MXPA06011772A - Medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona. - Google Patents
Medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona.Info
- Publication number
- MXPA06011772A MXPA06011772A MXPA06011772A MXPA06011772A MXPA06011772A MX PA06011772 A MXPA06011772 A MX PA06011772A MX PA06011772 A MXPA06011772 A MX PA06011772A MX PA06011772 A MXPA06011772 A MX PA06011772A MX PA06011772 A MXPA06011772 A MX PA06011772A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- naphthyridin
- substituted
- disease
- medicine
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- -1 5-substituted 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 10
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000001362 glutamatergic neuron Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 5
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YWEVENJWPJFBPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-thiophen-3-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C=12C=C(C=3ON=C(N=3)C3CC3)C(=O)NC2=CC=NC=1C=1C=CSC=1 YWEVENJWPJFBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037132 Subdural Chronic Hematoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- FYBIEHYXRQRQII-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CN=CC=2)=O)=N1 FYBIEHYXRQRQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZJGOWYKXCNHDD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2SC=CC=2)=O)=N1 PZJGOWYKXCNHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLUIKMNMEGJCAN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CN=CC=2)=O)=N1 XLUIKMNMEGJCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC=1N=CON=1 ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMWYAFRMHSTVTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C=C(C(=O)NC=3C=CN=2)C=2ON=C(C)N=2)=C1 DMWYAFRMHSTVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 19
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 17
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 17
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 17
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 17
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 15
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 14
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PWVBXMCHQAYIME-UHFFFAOYSA-N 1-(oxadiazol-4-yl)-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1N=NC(=C1)N1C(C=CC2=CN=CC=C12)=O PWVBXMCHQAYIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZZNDEBZVDHLIAN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=O)=N1 ZZNDEBZVDHLIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSCTADJHPRSNU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1C=C(C=1N=C(C)ON=1)C(=O)N2 MYSCTADJHPRSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010063743 Hypophagia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000007596 spatial working memory Effects 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La invencion proporciona una medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona de la formula general (I) util para el tratamiento de trastornos de la memoria acompanaos de enfermedades neuropsiquiatricas y otras enfermedades cognoscitivas; tambien se proporciona un metodo para el tratamiento de alguna de esas enfermedades, el cual comprende usar una combinacion de estos farmacos, y el uso del medicamento. (en la formula (I) (ver formula (I), Het es oxadiazolilo; R1 es atomo de hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, etc., y R2 es un atomo de hidrogeno, alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, arilo substituido o no substituido, etc).
Description
y el sistema límbico, y la función del metabolismo de energía cerebral también se reduce.. Especialmente la enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo cuyo síntoma es atenuación es principalmente la atenuación y pérdida de la memoria, y las funciones de dos o más sistemas neurotransmisores en los paciente con la enfermedad de Alzheimer tales como sistemas colinérgico, glutamatérgico, ácido ?-aminobutírico (de aquí en adelante, abreviado como "GABA"), neuropeptidérgico y monoaminérgico se disminuyen, por lo tanto, se presume que la principal causa de insuficiencia cognitiva es la disfunción de tales sistemas neurotransmisores [Ver Coyle, J. T., et al., "Science", (US) 1983, Vol. 219, p. 1184-1190; y Gottfries, C. G. , et al., "Psychopharmacology" , (DE) 1985, Vol. 86, p. 245-252]. Con base en la suposición mencionada arriba, especialmente en el conocimiento de que la disfunción marcada del sistema neurotransmisor colinérgico es una causa de insuficiencia cognitiva, algunos medicamentos que alivian los síntomas de la demencia al activar el sistema colinérgico se han desarrollado, y el clorohidrato de donepezil actual (de aquí en adelante abreviado como "donepezil"), clorohidrato de tacrina (de aquí en adelante abreviado como "tacrina"), tartrato de rivastigmina (de aquí en adelante abreviado como "rivastigmina" ) , bromohídrato de galantamina (de aquí en adelante abreviado como "galantamina") y así sucesivamente se usan en las aplicaciones clínicas. Estos medicamentos inhiben la acetilcolinesterasa, una enzima que cataboliza acetilcolina y por ello puede activar las neuronas colinérgicas intracerebrales . Donepezil, uno de los medicamento representativos entre estos,' se conoce para facilitar la insuficiencia cognitiva relacionada con la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, Ver "PDR Generics", (US) MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1998, p. 960-964), y recientemente también se reporta que el medicamento es eficiente para la insuficiencia cognitiva causada por demencia vascular (por ejemplo, ver Wilkinson, D., et al., "Neurology", (US) 2003, Vol . 61, No. 4, p. 479-486). Sin embargo, se conoce que un inhibidor de acetilcolinesterasa tiene un efecto lateral tal como convulsiones, náusea/vómito, diarrea, hipertensión, sudoración, ansiedad e insomnio, y la disociación entre la eficacia y el efecto lateral del mismo no es suficiente. Actualmente, Palmer, A. M. , "Trends in Pharmacological Science", (NL) 2002, Vol. 23, No. 9, p. 426-433 describe eficacias y efectos colaterales de varios inhibidores de acetilcolinesterasa; por ejemplo, tacrina muestra efectos de aliviar el ADAS-cog. (la enfermedad de Alzheimer evaluada en escala de la subescala cognitiva) y MMSE (mini examen de estado mental) pero también muestra hepatotoxicidad y disfunción gastrointestinal como efectos colaterales. Además, la referencia describe que donepazil muestra efectos de alivio de ADAS-cog. , MMSE, CIBIC (impresión basada en la entrevista con el médico de la escala de cambio) y estado clínico global, pero también muestra · náusea, vómito, o diarrea como efectos colaterales; rivastigmina muestra efectos de alivio de ADAS-cog. y estado clínico global, pero también muestra náusea, diarrea e hipopagia como efectos colaterales; y galantamina muestra efectos de alivio de ADAS- cog. , impresión global y actividades de la vida diaria, pero también muestra náusea, diarrea y hipofagia aguda como efectos colaterales. Además, también se hacen algunos intentos para desarrollar benzodiazepina (de aquí en adelante, opcionalmente abreviada como "BZP") agonistas inversos del receptor como el agente terapéutico para aliviar síntomas de demencia. Hasta aquí, muchos estudios se han hecho en la relación entre la manera de enlace a los receptores BZP y la actividad farmacológica del mismo, y luego los agonistas receptores BZP se desarrollan como fármacos antiansiedad, fármacos antidepresivos, fármacos para trastornos del dormir, fármacos antiepilepsia, y de aquí en adelante, ya que el agonista receptor BZP puede modificar funciones del receptor GABA-A. Sin embargo, se conoce que el agonista receptor BZP causa dismnesia (amnesia) como un efecto colateral. Por otro lado, el agonista inverso BZP se espera que tenga la acción anti-dismnesia (acción anti-amnesia) y para activar la función cerebral, ya que se sabe que el agonista inverso muestra acciones opuestas a aquellas del agonista receptor BZP y aumenta la actividad colinérgica que se relaciona considerablemente con la función cognit va. Como un ejemplo de tales compuestos, WO 99/003857 describe derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6- naftiridin-2 (1H) -ona de la siguiente fórmula (I) :
en donde Het es un grupo oxadiazolilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo cicloalquilmetilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido, que también describe que los compuestos muestran selectividad y alta afinidad para el receptor BZP y especialmente también tienen propiedades como el agonista inverso y por lo tanto se espera que sean útiles como el medicamento para tratar dismnesia asociada con demencia senil, demencia vascular y demencia de tipo Alzheimer o como el potenciador de la función cerebral. Además, para los propósitos de alivio de síntomas de demencia, el desarrollo de medicinas para prevenir o aliviar la hipofunción del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (de aquí en adelante, abreviado como "NMDA") se ha tratado también enfocado en la disminución de la neurona glutamatergica y receptor NMDA que es uno de los receptores de ácido glutámico. La WO 01/98300 describe derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) como un ejemplo de las medicinas anteriormente mencionadas. Esto también describe que el compuesto muestra un efecto notablemente potente en retardar o prevenir los progresos de degeneración neuronal causada por hipofunción del receptor NMDA y por lo tanto en mamíferos (que incluye el ser humano) los cuales son útiles para prevenir y/o tratar trastornos neurodegenerativos y neuropsiquíatricos asociados con hipofunción del receptor NMDA, tal como enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia (trastorno esquizofrénico) , .respectivamente .
Descripción Detallada de la Invención Problema a ser solucionado por la invención Se ha deseado investigar y desarrollar una medicina que tiene un efecto potente para tratar dismnesia (trastorno de memoria) y discapacidad cognitiva asociada con trastorno neurodegenerativo tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno cerebro vascular, y también tiene una característica excelente tal como efectos secundarios marcadamente bajos.
Medios para solucionar el problema Los inventores presentes han encontrado que el uso de una combinación que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la siguiente fórmula (I) el cual es un agonista inverso del receptor de benzodiazepina puede exhibir un efecto terapéutico inesperadamente potente (efecto promnésico) y la presente invención se ha completado con base en el nuevo hallazgo. Esto es, la invención proporciona una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5- substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) :
en donde Het es un grupo oxadiazolilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-al uilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo cicloalquilmetilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido, y sales de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo. El derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2(lH)-ona de la fórmula (I) usado en la presente incluye como un ejemplo preferido un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, o un grupo alquenilo C2-C3; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C6/ un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido. El ejemplo más preferido del compuesto incluye el compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C4; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, grupo fenilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido. Aun los ejemplos más preferidos del compuesto incluyen los siguientes compuestos . 3- (5-Etil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (2-metilciclo-propil) -1 , 6~naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il ) -5- (2-metilfenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (3-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -5- (2-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, .3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il ) -5- (4-piridil) -1,6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5-metil-l , 6-naftiridin- 2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-fluorofenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l, 2 , -oxadiazol-5-il ) -5- (3-metilfenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l,2, 4-oxadiazol~5-il) -5- (4-piridil) -1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona, y 3- (3-ciclopropil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona. Además, la presente invención proporciona un método para tratar dismnesia y discapacidad cognitiva asociada con enfermedades neuropsiquiátricas , las cuales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2(lH)-ona de la fórmula (I) y sales de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo para un paciente que padece del mismo . Además, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin- 2(lH)-ona de la fórmula (I) y sales de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo a un paciente que necesita de tal tratamiento. La sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) incluye, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tal como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfato, fosfato, etc. y sales de ácido orgánico tal como oxalato, maleato, fumarato, malonato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, metansulfonato, tosilato, etc. La porción de "grupo alquilo inferior" y "alquilo inferior" usada en la presente significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo tert-butilo, grupo pentilo, y grupo hexilo. El "grupo cicloalquilo inferior" significa un grupo cicloalquilo que tiene 3 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo , y grupo ciclohexilo, que puede ser opcionalmente substituidos por grupo (s) alquilo C1-C3 o un átomo (s) de halógeno. El "grupo alquenilo inferior" y "grupo alquinilo inferior" tiene una cadena de carbono recta o ramificada que comprende 2-6 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo propargilo, y grupo 2- metil-l-etinilo . El "grupo cicloalquenilo inferior" significa un grupo cicloalquenilo que tiene 5 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupo ciclohexenilo . La porción de "grupo alcoxi inferior" y "alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropiloxi , grupo butiloxi, grupo isobutiloxi, grupo tert-butiloxi, grupo pentiloxi, y grupo hexiloxi . La porción de "grupo arilo" y "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo naftilo, que puede opcionalmente tener 1-3 substituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo Ci~C3, grupos trifluorometilo, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3, grupos trifluorornetoxi , grupos cianó, grupos amino, y grupos nitro. El "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 hasta 2 hetero átomos que son el mismo o diferente y se seleccionan de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, e incluyen, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolil, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, y pirimidinilo, en donde tal grupo heterocíclico puede opcionalmente tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo Ci-C3, grupos hidroxi, grupos alcoxi Ci~C3 y grupos amino . Además, el "átomo de halógeno" significa átomo de fl or, átomo de cloro, átomos de bromo o átomo de yodo. El derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin- 2(lH)-ona de la fórmula (I) o la sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo, y el medicamento que lo comprende como un ingrediente activo se describen en WO 99/003857 ó WO 01/98300 y se pueden preparar por los métodos descritos en la presente. Se piensa que el inhibidor de acetilcolinesterasa activa la neurona colinérgica intracerebral por medio de inhibición de acetilcolinesterasa que es una enzima catabólica de acetilcolina y alivia la discapacidad cognitiva asociada con enfermedad de Alzheimer. El inhibidor de acetilcolinesterasa que se puede usar en la invención incluye cualquier inhibidor de acetilcolinesterasa conocido por una persona experta, y preferiblemente comercialmente disponibles, tal como donepezil, tacrina, rivastigmina y galantamina, y preferiblemente donepezilo.
Efecto de la Invención La administración concomitante (combinada) comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido- 3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo que puede producir más efecto me orador que lo esperado por una administración sencilla de cada medicamento. Esto es, la combinación que comprende ambos medicamentos, muestra un potente efecto me orador sinérgico en dismnesia causada por hipofunción de la neurona colinérgica. Además, un medicamento que comprende como un ingrediente activo un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo también muestra un efecto mej orador marcadamente potente en dismnesia causada por hipofunción de la neurona glutamatérgica la cual no se mejora por el inhibidor de acetilcolinesterasa. Por lo tanto, la combinación que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo puede traer un efecto sinérgico o complementario en dismnesia causada por hipofunción de la neurona colinérgica o la glutamatérgica, y es absolutamente útil. Además, la combinación que comprende cada cantidad terapéuticamente efectiva de ambos medicamentos aumenta la eficacia terapéutica del inhibidor de acetilcolinesterasa sinérgicamente complementario, y posteriormente la cantidad de inhibidor se puede disminuir. De tal modo, efectos laterales del inhibidor de acetilcolinesterasa se pueden reducir y adicionalmente la disminución del efecto terapéutico de cada medicamento durante la administración a largo plazo puede ser suprimida.
Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención De conformidad con la presente invención, una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se puede administrar a un paciente para tratar dismnesia (trastorno de memoria) y otras discapacidades cognitivas asociadas con enfermedades neurospsiquiátricas , especialmente demencia tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno cerebrovascular . La medicina que comprende la combinación de la invención no se limita especialmente con tal de que una medicina comprenda un inhibidor de acetilcolinesterasa y una medicina comprenda como un ingrediente activo un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se combinan cuando se administran. Los ejemplos de tales sistemas de administración combinados incluyen 1) administración de una formulación que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo; 2) administración simultánea de dos formulaciones que comprenden por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3- oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo por medio de la misma ruta; 3) la administración retardada en el tiempo de dos formulaciones comprende por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo por medio de la misma ruta en donde el orden de administración de ambas formulaciones es indefinido; 4) la administración simultánea de dos formulaciones comprende por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s ) 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo por medio de diferente ruta; 5) la administración retardada en el tiempo de dos formulaciones comprende por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3- oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo por medio de diferente ruta en donde el orden de administración de ambas formulaciones es indefinido; etc. El 2) ó 3) arriba mencionado está preferiblemente entre el l)-5) anterior . La "ruta" usada en la presente significa administración oral, intravenosa, intramuscular o percutánea u otra. En más detalle, es preferible que un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se formulan en diversas formulaciones orales tal como tableta y las formulaciones se administran simultáneamente o con un retraso de tiempo . Cada medicamento (formulación) usado en la presente tiene toxicidad baja y de tal modo puede ser administrado con seguridad a un paciente en una manera oral o parenteral . La dosis de cada medicamento de la invención en la combinación de" un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 ( 1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se podría definir el estándar del uso clínico general y se puede seleccionar opcionalmente considerando el sujeto a ser administrado, edad y peso del sujeto, síntoma del mismo, tiempo de administración, tipo de formulación, forma de administración, efecto de la combinación de los medicamentos, etc. Una dosis moderada de cada medicamento (ingrediente activo) es, por ejemplo, alrededor de 0.005 - 2 mg/kg de peso corporal/día para tratar dismnesia y otras discapacidades cognitivas asociadas con demencia, que se pueden administrar en un tiempo o varias veces al día. La medicina de la invención que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3~oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (iH)-ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se puede usar para tratar dismnesia asociada con demencia y esquizofrenia, y para tratar enfermedades neurospsiquiátricas causando discapacidad cognitiva. La demencia significa una enfermedad caracterizada por hipofunción de la neurona colinérgica o la glutamatérgica, que incluye trastornos neurodegenerativos tipo enfermedad de Alzheimer y trastornos cerebrovasculares. El trastorno neurodegenerativo incluye, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de cuerpo Lewy difusa, enfermedad neurológica traumática, ataxia espinocerebelar y síndrome de Do n . ¦ La demencia causada por trastorno cerebrovascular incluye, por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia intracerébral, embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea y hematoma subdural crónico.
Ejemplos De aquí en adelante, los métodos y resultados de los experimentos ' farmacológicos que usan una combinación de la invención que comprenden un inhibidor de acetilcolinesterasa y un compuesto típico de la fórmula (I) se ilustran, pero no se limitan a ello.
Experimentos Farmacológicos Los experimentos farmacológicos se llevaron a cabo con respecto a efecto aliviado en trastorno de memoria espacial (dismnesia) inducida por escopolamina (un antagonista competitivo para el receptor acetilcolina) y por MK-801 (un antagonista no competitivo para el receptor 1SJMDA, que es un subtipo de receptor de ácido glutámico) . Estos experimentos farmacológicos son útiles como un método de prueba para evaluar efectos terapéuticos en enfermedades neuropsiquiátricas que causan dismnesia y otras discapacidades cognitivas. Los reactivos, el inhibidor de acetilcolinesterasa y los compuestos de prueba representativos de la fórmula (I) usados en los experimentos farmacológicos fueron los compuestos siguientes . El bromohidrato de escopolandna (de aquí en adelante, abreviado como solo "escopolamina") se describe en, por ejemplo, Merck Index, 13a. Edición, 8481 (2001), y está también comercialmente disponible, (por ejemplo, Sigma Aldrich Japan) . MK-801 ( aleato de dizocilipina) se describe en, por ejemplo, Merck Index, 13a. Edición, 3422 (2001), y está también comercialmente disponible, (por ejemplo, Sigma Aldrich Japan) . Clorohidrato de donepezil se describe en, por ejemplo, Merck Index, 13 edición, 3453 (2001) como E-2020, y está también comercialmente disponible, (Aricept® Tablet, Eisai) . Compuesto de prueba A: 3- {5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -5- {3-etoxifenil ) -1 , 6-naftiridin-2 {1H) -ona (el compuesto en el Ejemplo 86 de WO 99/003857) . Compuesto de prueba B: 3- {3-ciclopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) ~5-{3-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona (el compuesto en el Ejemplo 247 de WO 99/003857) .
Método de prueba El experimento farmacológico para investigar el efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducida por escopolamina se llevó a cabo por administración sistémica a animales de conformidad con el siguiente método de Itoh, T. et al . Además , el experimento farmacológico para investigar el efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducida por MK-801 se llevó a cabo por administración sistémica a animales de conformidad con el siguiente método de Maurice, T. et al . La prueba de memoria espacial usa el aparato del laberinto en "Y" que se seleccionó para el experimento farmacológico es una prueba a utilizar la característica de comportamiento de animales para entrar en un brazo nuevo, evitar el brazo que entra justo antes (comportamiento alternativo) . Este método se utiliza comúnmente con objeto de estudiar la memoria de trabajo espacial.
Experimento 1 : Efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducido por escopolamina . Este experimento se llevó a cabo de conformidad con el método de Itoh, J. et al. [Eur. J. Pharmacol . , 236, pp. 341-345 (1993)]. Diez a doce ratones macho ddY pesando 28-34 g se usaron por un grupo en el experimento. Una solución de escopolamina en solución salina fisiológica (concentración: 0.06 mg/ml ) se administró subcutáneamente a ratones en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal, esto es, 0.6 mg/kg. Una hora antes de la administración de escopolamina, los grupos de ratones a los cuales cada compuesto de prueba debería administrarse de forma sencilla se trataron oralmente con compuesto' de prueba A, compuesto de prueba B o donepezil suspendido en solución de tragacanto 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 g. de peso corporal; el grupo de ratones al cual una combinación comprende cada compuesto de prueba y donepezil debería administrarse, se trató oralmente con una solución de mezcla de compuesto de prueba A ó B, y donepezil en un volumen de 1 mg/kg [esta dosis es un décimo de la dosis efectiva mínima (MED) en el cual el efecto mej orador importante de los compuestos de prueba en trastorno de memoria espacial inducido por escopolamina se observa en nivel importante 0.5% en el rango del comportamiento alternativo, y por lo tanto no afecta un efecto importante al comportamiento alternativo] suspendido en solución de tragacanto 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal; y los animales en el grupo de control con amnesia y el grupo de control con vehículo recibiendo oralmente una solución de tragacanto 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 de peso corporal. Sin embargo, el grupo de control con vehículo se inyectó con solución salina fisiológica en lugar de escopolamina. Treinta minutos después de la administración de escopolamina, los ratones se colocaron en el final del brazo A del aparato de laberinto Y el cual se compuso de tres brazos trapezoides acrílicos negros (ancho del fondo: 3 cm, altura de la pared lateral: 12 cm, ancho del techo abierto 10 cm, longitud: 40 cm) , en donde los tres brazos se conectaron en una punta de cada brazo para formar una forma Y y otras puntas se cerraron, y los tres brazos se diferenciaron por los nombres como A, B y C respectivamente, y se permitió que buscara el laberinto libremente durante 8 minutos. Cuando los ratones se comprobaron para entrar en un brazo en la longitud de no menos que 10 cm de la entrada del brazo, el nombre del brazo (A, B ó C) se registró. Para los datos finales conseguidos, la relación de los números del comportamiento alternativo al de las entradas (obtenido al restar 2 de los números totales de las entradas de los brazos) se estimó como la relación del comportamiento alternativo . En análisis estadístico, la relación de comportamiento alternativo en el grupo de control con amnesia se comparó con eso en el grupo de control con vehículo por la prueba de la suma del rango Wilcoxon y esto se comprobó si una amnesia importante se indujo en el grupo de control con amnesia. Después, la eficacia de los compuestos de prueba en uso sencillo o en uso combinado de los compuestos de prueba con donepezil se evaluó en la comparación entre el grupo de control con amnesia y los grupos de' administración s encilla usando cada uno el compuesto de prueba A, el compues to de prueba B ó donepezil ; o en la comparación entre el grupo de control con amnesia y los grupos de combinación del compuesto de prueba A ó B y donepezil , por la prueba de comparación m ltipl e Dunnett no paramétri ca . El cálculo es tadístico se llevó a cabo con sis tema SAS® (Reléase 8. 02 , SAS Institute Inc . ) y Paquete Preclínico Versión 5. 0 (SA Institute Japan Ltd. ) . La Tabla 1 muestra la dosis efectiva núnima (MED) de los compuestos de prueba para mejorar trastorno de memoria espacial inducido por escopolamina. La relación de comportamiento alternativo en el grupo de control con amnesia tratado tiene unan disminución importante de escopolamina a 39-46%, mientras que es 63-70% en el grupo de control con vehículo, y por lo tanto, esto confirmó que la hipof unción del sistema colinergico causa trastorno de memoria espacial .
Tabla 1 . Efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducida por escopolamina
# : Administración combinada con donepezil en un volumen de 1 mg/kg En el experimento de adminis tración sencilla del compues to ( s ) de prueba , el tras torno de memoria espacial inducido por escopolamina se mej oró significativamente cuando 0 . 3 mg/kg o más de compues to de prueba A se administró o cuando 0 . 1 mg/kg o más del compues to de prueba B se adminis tró . En la otra parte , el tras torno de memoria espacial inducida por escopolamina se mej oró signi ficativamente cuando 10 mg/kg o más de donepezil se adminis tró . A través de la administración concomitante (combinada) , esto es, en la combinación con 1 mg/kg de donepezil , que es la dosis en la cual el trastorno de memoria espacial inducida por escopolamina no se mejoró por administración sencilla del mismo, la dosis efectiva mínima (MED) del compuesto de prueba A se cambió a partir del 0 .3 mg/kg en la administración sencilla a 0. 03 mg/kg en la administración concomitante; y del compuesto de prueba B se cambió a partir de 0.1 mg/kg en la administración sencilla a 0. 01 mg/kg en la administración concomitante. La potencia de los compuestos de prueba se aumentó diez veces a través de la administración concomitante. Es decir, la administración concomitante llevó un efecto sinérgico en trastorno de memoria espacial mejorado inducido por escopolamina .
Experimento 2 : Efecto me j orador en el tras torno de memoria espacial inducido por MK- 801 . Es te experimento se llevó a cabo de conformidad con el método de Maurice, T. , et al. [Brain Res., 647, pp. 4-56 (1994) ] . Diez a doce ratones macho ddY pesaron 26-36. g se usaron por un grupo en el experimento. Una solución de MK-801 en solución salina fisiológica (concentración: 0.01 mg/ml) se administró subcutáneamente a ratones en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal, esto es, 0.1 mg/kg. Una hora antes de la administración MK-801, los grupos de ratones a los cuales cada compuesto de prueba deberia administrarse de forma sencilla se trataron oralmente con compuesto de prueba A, el compuesto de prueba B o donepezil suspendido en 0.5 % de solución de tragacanto en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal; y los animales en el grupo de control con amnesia y el grupo de control con vehículo oralmente recibe una solución de tragacanto al 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal. Sin embargo, el grupo de control con vehículo se inyectó con solución salina fisiológica en lugar de MK-801. Veinte minutos después de la administración de MK-801, los ratones se colocaron al final del brazo A del aparato de laberinto Y el cual se compuso de tres brazos trapezoides acrílicos negras (ancho del fondo: 3 cm, altura de la pared lateral: 12 cm, ancho del techo abierto: 10 cm, longitud: 40 cm) , en donde los tres brazos se conectaron en una punta de cada extremidad para formar una forma Y, y otras puntas se cerraron, y los tres brazos se diferenciaron por los nombres como A, B y C respectivamente, y se permite buscar libremente el laberinto durante 8 minutos . Cuando el ratón se comprobó que entra en el brazo a la longitud de no menos que 10 cm desde la entrada del brazo, el nombre del brazo (A, B o C) se registra. Para los datos finales obtenidos, la relación del número del comportamiento alternativo para las entradas (obtenido al restar 2 de los números totales de entrada del brazo) se estimó como la relación de comportamiento de la alteración. En análisis estadístico, la relación del comportamiento de la alteración en el grupo de control con amnesia se comparó con que en el grupo de control con vehículo por la prueba de suma de rango Wilcoxon y esto se comprobó si una amnesia importante se indujo en el grupo de control con amnesia. A continuación, la eficacia de los compuestos de prueba se evaluó en comparación entre el grupo de control con amnesia y cada grupo del compuesto de prueba A, compuesto de prueba B o donepezil por la prueba de comparación múltiple Dunnett no paramétrica. El cálculo estadístico se llevó a cabo con SAS® System (liberación 8.02, SAS Institute Inc.) y paquete preclínico Versión 5.0 (SAS Institute Japan Ltd.). La Tabla 2 muestra la dosis efectiva mínima (MED) de los compuestos de prueba para aliviar significativamente trastorno de memoria espacial inducido por MK-801. La relación del comportamiento de la alteración en el grupo de control con amnesia con MK-801 disminuye significativamente hasta 45-47%, mientras 65-73 % en el grupo de control con vehículo, y por lo tanto, se confirmó que la hipofunción de sistema glutamatergico causó trastorno de memoria espacial .
Tabla 2. Efecto mej orador en trastorno de memoria especial inducido por MK-801
El trastorno de memoria especial inducido por MK-801 fue aliviado significativamente cuando 0.3 mg/kg o más del compuesto de prueba A se administró o cuando 0.1 mg/kg o más del compuesto de prueba B se administró. Sin embargo, el trastorno de memoria especial inducido por MK-801 no fue aliviado por donepezil . Como esto es obvio de los experimentos 1 y 2, los derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2(lH)-ona de la fórmula (I) (compuestos de prueba representativos A y B) muestran un efecto me orador sinérgico marcado potente en dismnesia (trastorno de memoria) inducido por administración sistémica de escopolamina para animales a través de la administración concomitante con un inhibidor de acetilcolinesterasa. Adicionalmente, la administración sencilla de los compuestos antes mencionados se llevó como efecto mej orador marcadamente potente en dismnesia (trastorno de memoria) inducido por administración sistémica de K-801, que no puede mejorar por el inhibidor de acetilcolinesterasa (por ejemplo donepezil) .
APLICABILIDAD INDUSTRIAL La medicina de la presente invención comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de -la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo para tratar enfermedades neuropsiquiátricas especialmente demencia causada por dismnesia y otra discapacidad cognitiva caracterizada por hipofunción de la neurona colinérgica o la glutamatérgica. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (19)
- Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5- substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona caracterizada porque es de la fórmula (I) : en donde Het es un grupo oxadiazolilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo- cicloalquilmetilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido, y sales de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo.
- 2. La medicina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R1 de la fórmula (I) es un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, o un grupo alquenilo C2-C3; Y R2 de la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido.
- 3. La medicina de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizada porque R1 de la fórmula (I) es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C4; y R2 de la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, grupo fenilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido.
- 4., Una medicina caracterizada porque comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona seleccionado de: 3- (5-Etil-l, 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (2-metil-ciclopropil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -5-.(2-metilfenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -5- (2-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -5- (4-piridil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -5-metil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-fluorofenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l , 2, -oxadiazol-5-il ) -5- (3-metilfenil) -1, 6-naf iridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, y 3- (3-etil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -5- (4-piridil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo .
- 5. Una medicina caracterizada porque comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y 3- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -5- (3-metoxifenil) -1,6- naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo
- 6. Una medicina caracterizada porque comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y 3- ( 3-ciclopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) -5- (3-tienil ) -1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo.
- 7. La medicina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el inhibidor de acetilcolinesterasa es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de clorohidrato de donepezil, · clorohidrato de tacrina, tartrato de rivastigmina y bromohidrato de galantamina.
- 8. La medicina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el inhibidor de acetilcolinesterasa es clorohidrato de donepezil.
- 9. Un método para tratar la dismnesia y otras discapacidades cognitivas asociadas con enfermedades neuropsiquiátricas , caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la medicina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 a un paciente que padece de esto.'
- 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neuropsiquiátrica es demencia o esquizofrenia.
- 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la demencia es una enfermedad caracterizada por la hipofuncion de la neurona glutamatérgica o colinérgica.
- 12. El método de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porgue la demencia es una enfermedad causada por trastorno neurodegenerativo o trastorno cerebrovascular .
- 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de cuerpo Lewy difusa, enfermedad neurológica traumática, ataxia espinocerebelar o síndrome de Do n .
- 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue la enfermedad causada por trastorno cerebrovascular es infarto cerebral, hemorragia intracerebral , embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea y hematoma subdural crónico.
- 15. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la medicina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 a un paciente que necesita del mismo.
- 16. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 15, caracterizado porque el inhibidor de acetilcolinesterasa y el derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se administra simultáneamente o secuencialmente .
- 17. El uso de una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 6, para la manufactura de una medicina para tratar dismnesia y otros deterioros cognitivos asociados con enfermedades neuropsiquiátricas .
- 18. El uso de una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, para la manufactura de un medicamento para tratar demencia.
- 19. El uso de conformidad con la reivindicación 19 en donde la demencia es una enfermedad causada por enfermedad de Alzheimer o trastorno cerebrovascular .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004120406 | 2004-04-15 | ||
| PCT/JP2005/007159 WO2005099696A1 (ja) | 2004-04-15 | 2005-04-13 | アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５－置換－３－オキサジアゾリル－１，６－ナフチリジン－２（１ｈ）－オン誘導体とを組み合わせてなる医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06011772A true MXPA06011772A (es) | 2007-01-16 |
Family
ID=35149756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06011772A MXPA06011772A (es) | 2004-04-15 | 2005-04-13 | Medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080275075A1 (es) |
| EP (1) | EP1736155A4 (es) |
| JP (1) | JPWO2005099696A1 (es) |
| KR (1) | KR20070001272A (es) |
| CN (1) | CN1968693A (es) |
| AU (1) | AU2005232495A1 (es) |
| CA (1) | CA2562694A1 (es) |
| MX (1) | MXPA06011772A (es) |
| TW (1) | TW200533371A (es) |
| WO (1) | WO2005099696A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2931677B1 (fr) * | 2008-06-02 | 2010-08-20 | Sanofi Aventis | Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs |
| WO2010002451A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Naphthyridin derivatives |
| RU2438672C1 (ru) * | 2010-04-30 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Клевер Фарм" | Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) |
| CN110669044B (zh) * | 2019-09-09 | 2022-12-06 | 中国药科大学 | 多奈哌齐-噁二唑融合化合物及其制备方法与应用 |
| CN113880899B (zh) * | 2020-10-30 | 2023-06-23 | 杭州拉林智能科技有限公司 | 黄酮苷-有机胺类神经激动剂复盐化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1153097A (en) * | 1996-06-07 | 1998-01-05 | Eisai Co. Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production |
| ZA985870B (en) * | 1997-07-15 | 1999-01-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1, 6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives |
| GB9805561D0 (en) * | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Merck Sharp & Dohme | A combination of therapeutic agents |
| ATE345803T1 (de) * | 2000-03-03 | 2006-12-15 | Eisai Co Ltd | Neue methoden unter verwendung von cholinesteraseinhibitoren |
| TWI298068B (en) * | 2000-06-21 | 2008-06-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Pharmaceutical composition for schizophrenia |
| US20020151591A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-10-17 | Anabella Villalobos | Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders |
-
2005
- 2005-04-11 TW TW094111350A patent/TW200533371A/zh unknown
- 2005-04-13 KR KR1020067023865A patent/KR20070001272A/ko not_active Withdrawn
- 2005-04-13 CN CNA2005800192528A patent/CN1968693A/zh active Pending
- 2005-04-13 JP JP2006512356A patent/JPWO2005099696A1/ja not_active Withdrawn
- 2005-04-13 WO PCT/JP2005/007159 patent/WO2005099696A1/ja not_active Ceased
- 2005-04-13 AU AU2005232495A patent/AU2005232495A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-13 MX MXPA06011772A patent/MXPA06011772A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-13 US US11/578,037 patent/US20080275075A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-13 EP EP05730546A patent/EP1736155A4/en not_active Withdrawn
- 2005-04-13 CA CA002562694A patent/CA2562694A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1968693A (zh) | 2007-05-23 |
| TW200533371A (en) | 2005-10-16 |
| CA2562694A1 (en) | 2005-10-27 |
| EP1736155A4 (en) | 2009-06-17 |
| EP1736155A1 (en) | 2006-12-27 |
| AU2005232495A1 (en) | 2005-10-27 |
| WO2005099696A1 (ja) | 2005-10-27 |
| US20080275075A1 (en) | 2008-11-06 |
| JPWO2005099696A1 (ja) | 2008-03-06 |
| KR20070001272A (ko) | 2007-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10682354B2 (en) | Compositions and methods | |
| CN101969948B (zh) | 用于治疗认知缺损的药盒、组合物、产品或医药 | |
| TW201102387A (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds having multi-target activity | |
| MX2007011436A (es) | Ligando del receptor nicotinico neuronal 7 y composiciones antipsicoticas. | |
| JP2018065829A (ja) | シグマ受容体に仲介される障害を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法 | |
| KR101302898B1 (ko) | 니코틴성 아세틸콜린 알파 ７ 수용체 아고니스트의 조합물 | |
| JP2016514727A (ja) | 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ | |
| MXPA06011772A (es) | Medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona. | |
| JP3601898B2 (ja) | 薬物依存形成抑制剤 | |
| AU705031B2 (en) | Composition for treating pain | |
| RU2258506C2 (ru) | Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний | |
| EP1791541A2 (en) | Methods of treating mood disorders using benzisoxazole containing diazabicyclic compounds | |
| US20060079513A1 (en) | Methods and compositions including methscopolamine nitrate | |
| MXPA04012706A (es) | Tratamiento de combinacion para depresion y ansiedad. | |
| MXPA98004519A (es) | Composicion para tratar dolor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |