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MXPA06011763A - Analogos novedosos de fenantridina y sus usos como inhibidores de la hiperproliferacion de los linfocitos t y/o los queratinocitos. - Google Patents

Analogos novedosos de fenantridina y sus usos como inhibidores de la hiperproliferacion de los linfocitos t y/o los queratinocitos.

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Publication number
MXPA06011763A
MXPA06011763A MXPA06011763A MXPA06011763A MXPA06011763A MX PA06011763 A MXPA06011763 A MX PA06011763A MX PA06011763 A MXPA06011763 A MX PA06011763A MX PA06011763 A MXPA06011763 A MX PA06011763A MX PA06011763 A MXPA06011763 A MX PA06011763A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
heteroaryl
independently
aryl
Prior art date
Application number
MXPA06011763A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefano Pegoraro
Martin Lang
Juliane Feurle
Jurgen Krauss
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Publication of MXPA06011763A publication Critical patent/MXPA06011763A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de la formula general (IV) y (II) y sales y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos, (IV), (II), en donde X es C-R8 o N; y Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos: (Ia), (Ib), (Ic).

Description

ANÁLOGOS NOVEDOSOS DE FENANTRIDINA Y SUS USOS COMO INHIBIDORES DE LA HIPERPROLIFERACIÓN DE LOS LINFOCITOS T Y/O LOS QUERATINOCITOS La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), fórmula (II), fórmula (III) y fórmula (IV) , o una sal o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, para utilizarse como un medicamento. Además, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (II) y la fórmula (IV) o una sal o un derivado fisiológicamnte funcional o un estereoisómero de los mismos. Los compuestos de la invención son excepcionalmente útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la hiperproliferación anormal de las células en un mamífero, especialmente humanos. En particular, son útiles para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de los linfocitos T y/o los queratinocitos . Las enfermedades que están caracterizadas por la hiperproliferación de los queratinocitos dentro del significado de la presente invención, son enfermedades en donde los pacientes exhiben localmente o sobre todo el cuerpo una epidermis engrosada en comparación con la epidermis sana. Una epidermis engrosada se considera como una epidermis que está engrosada en comparación con la piel sana por al menos aproximadamente 10%, de manera preferida, aproximadamente 30%, en particular, aproximadamente 50% y de manera más preferida, aproximadamente 80%. Los métodos para medir el espesor de la epidermis se conocen por alguien con experiencia en la técnica. Wetzel et al. (Arch. Dermatol. Res., Abril 2003) describen, por ejemplo, la tomografía de coherencia óptica y Baulieu et al. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2000, 97:4279-4284), la medición ecográfica de la piel, ambos de los cuales representan métodos no invasivos para la medición del espesor de la epidermis. Además, el espesor de la epidermis puede determinarse histológicamente en sección de las biopsias de la piel, como se describe en, por ejemplo, El-Domyati et al., (Exp. Dermatol., 2002; 11:398-405) o Schopf et al. (J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 46:886-91). Puesto que la epidermis exhibe diferentes espesores en diferentes regiones de la piel, es necesario para una comparación del espesor de la epidermis sana y enferma, comparar los espesores respectivos de la epidermis en regiones similares de la piel. Además, hay cierta variación del espesor de la epidermis dentro de las mismas regiones de la piel entre dos individuos. Por lo tanto, se prefiere que el espesor de la epidermis se mida, por ejemplo, en la pierna izquierda y derecha de un individuo enfermo bajo la precondición de que no toda la piel esté afectada por la enfermedad. En general, las enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de los queratinocitos están acompañadas por un enrojecimiento de la región afectada de la piel, de manera que alguien con experiencia en la técnica puede distinguir regiones enfermas de la piel de los pacientes de las regiones sanas de la piel, basándose únicamente en el enrojecimiento. El espesor de la epidermis en las enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de los queratinocitos puede ocurrir, por ejemplo, sólo localmente, y puede ya ser detectable, como en la soriasis, en la piel de los pacientes con soriasis que no está afectada de manera discernible basándose en un enrojecimiento y una lesión, respectivamente. En los pacientes con soriasis, un engrosamiento adicional de la epidermis, sin embargo, es también detectable en las áreas afectadas de la piel (= lesión) . Los ejemplos de enfermedades, que están caracterizadas por hiperproliferación de los queratinocitos dentro del significado de la presente invención son soriasis, en particular soriasis vulgar, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis con hiperqueratosis epidermolítica e hiperqueratosis lenticularis perstans, así como queratosis pilaris, acné, cicatrización anormal, queloides e ictiosis. Particularmente, las enfermedades preferidas dentro del significado de la presente invención son la dermatitis atópica y soriasis, en particular, soriasis . La epidermis se forma principalmente de queratinocitos que igran lentamente de la membrana basal a la exterior. Durante este proceso, pasan de un estado proliferante hacia un estado diferenciado para finalmente morir. A continuación, los queratinocitos muertos forman la subqueratina en la superficie de la piel, que constantemente abriga células muertas. Mediante este proceso, se logra una regeneración constante de la piel. En las enfermedades que están caracterizadas por la hiperproliferación de los queratinocitos, el equilibrio entre la diferenciación y la proliferación de los queratinocitos se inclina hacia la proliferación, por lo que la epidermis, que comprende más queratinocitos, en particular, queratinocitos proliferantes, se engrosa de manera significativa. En tales enfermedades, las funciones de barrera distorsionadas se encuentran también con frecuencia, por lo que los superantígenos o los patógenos pueden penetrar la piel más fácilmente. Con frecuencia, una inflamación incrementada también se observa como por ejemplo, con la dermatitis atópica y la soriasis, que se acompaña entonces por el enrojecimiento de la piel ya mencionado. De manera sorprendente, se ha observado dentro de contexto de la presente invención, que los compuestos de la fórmula general (I) (II), (III) y (IV), o una sal o un derivado fisiológicamnte funcional o un estereoisómero de los mismos, tienen un efecto que inhibe la hiperproliferación de los linfocitos T y/o los queratinocitos. Este efecto incrementa, por una parte, la efectividad de los compuestos de la invención para las enfermedades, en donde el patrón de la enfermedad está caracterizado por una hiperproliferación de los queratinocitos y una hiperproliferación de los linfocitos T y por otra parte, abre la posibilidad de aplicar los compuestos para enfermedades que están caracterizadas principalmente por la hiperproliferación de los linfocitos T o la hiperproliferación de los queratinocitos. Las enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de los linfocitos T dentro del significado de la presente invención, son enfermedades en las cuales los pacientes, localmente o sobre todo el cuerpo, exhiben un número incrementado de linfocitos T proliferantes, en comparación con las regiones sanas del cuerpo. El número de linfocitos T proliferantes se considera incrementado, si la región del cuerpo en la región particular de la piel examinada comprende al menos aproximadamente 10%, de manera preferida, al menos aproximadamente 30%, en particular, aproximadamente 50%, de manera más preferida 100%, de manera aún más preferida 200% o más de linfocitos T proliferantes. El término "región del cuerpo" como se utiliza en la presente, puede comprender cualquier región y órgano, respectivamente, como por ejemplo, la piel, el sistema hematopoyético y los nodos linfáticos . El término "piel", comprende la epidermis, dermis y subcutis, sin embargo, en particular la epidermis. El número de linfocitos T proliferantes puede determinarse por una variedad de métodos conocidos en la técnica anterior. El número de linfocitos T en la fase S o G2, puede determinarse mediante, por ejemplo, tinción histológica de una biopsia de perforación de la piel o una suspensión de una sola célula obtenida de una biopsia de perforación de la piel puede examinarse mediante análisis FACS para las fases del ciclo celular de las células. Los ejemplos de enfermedades de la piel que están caracterizadas por la hiperproliferación de los linfocitos T dentro del significado de la presente invención, son soriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, dermatitis atópica, lupus eritematoso de la piel, liquen acuminado, der atomiositis de la piel, eczema atópico, morfea, escleroderma, soriasis vulgar, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa, alopecia areata del tipo Ofiasis, alopecia androgénica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, dermatitis por contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, membrana mucosa cicatrizante penfigoide, penfigoide ampollar, penfigoide de la membrana mucosa, dermatitis, dermatitis herpetiforme Duhring, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo acuta, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica ligera, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, eczema, exantema por fármacos fijo,-, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple, dermatitis perioral, vitíligo rosáceo y enfermedad del injerto versus el hospedero. En particular, la soriasis y la dermatitis atópica son enfermedades que estén caracterizadas por la hiperproliferación de los queratinocitos y de los linfocitos T y los compuestos de la presente invención son, por lo tanto, particularmente adecuados para la terapia de las mismas, puesto que atacan las enfermedades mediante al menos dos diferentes modos de acción. En la actualidad, sólo existen terapias insatisfactorias para el tratamiento de estas enfermedades, que con frecuencia son sólo efectivas en subpoblaciones de pacientes y las terapias existentes como aplicación tópica o sistémica de corticosteroides o ciclosporina en el caso de la dermatitis atópica o la soriasis, con frecuencia están acompañadas por severos efectos adversos. Existe, por lo tanto, la necesidad de nuevos medicamentos, de manera preferida, sin los efectos adversos para la terapia de estas enfermedades . La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I), o una sal o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, en donde A es -C(R3) (R4)-, o si R1 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2 o S03R2, entonces A es de manera independiente -S02- o -C(R3) (R4)-; X es C-R8 o N; Y es C-R9 o N; R1 es de manera independiente COR2, C02R2, COC02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R2 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R3 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -NR?:LCOR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo, R4 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -NR1:LCOR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; o R3 está ausente y R4 es S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido, o si R3 está ausente y R4 es O que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido, entonces R1 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2 o S03R2; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR?:LCOR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R9 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R11 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; para utilizarse como un medicamento. La presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula general (II) o una sal o un derivado fisiológicamnte funcional o un estereoisómero de los mismos, en donde X es C-R8 o N; R1 es de manera independiente COR2' , C02R2, COC02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo de C2-C6, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R2 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R2' es de manera independiente alquilo de C2-Cd, alquilamina, heteroarilo, o un grupo aromático que tiene cinco, o de siete a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , o un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes R"' , o un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E se define como S, O, NR' , SO, S02; R3 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo, o R19 está ausente y R3 es S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR1;LC0R2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R11 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo o heteroarilo; R19 es de manera independiente un sistema anular policíclico aromático, heteroarilo o cicloalquilo; R' es de manera independiente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", NH2, -NR^COR2, -N02, -NR11-S02-haloalquilo, -NR1;L-S02-alquilo, -S02-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; R" es de manera independiente H, -NH2, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; R"' es de manera independiente -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR'J -NR"-CO-haloalquilo, -N02, NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquílo, -S02-alquilo, -NR"-C0-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (III) o una sal o un derivado fisiológicamnte funcional o un estereoisómero de los mismos, en donde D es C -R8' o N; X es C-R8 o N; Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos: con la condición de que si Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos : ' ; R1 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R2 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R4 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R4' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R5 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR1:LC0R2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R4 está ausente y R5 es O o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; o R4' está ausente y R5 es 0 o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R5' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R5 está ausente y R5' es 0 o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R5" es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR:uCOR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R6' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R6 está ausente y R6' es O o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R7 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R6 está ausente y R7 es 0 o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR11C0R2, halógeno, -OH-,-. -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R8' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR?:LCOR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R11 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo o heteroarilo; R12 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, S03R2; R13 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, S03R2; R14 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, o R15 está ausente y R14 es 0 o dos 0, cada una cada uno que forma un enlace doble con el átomo de azufre del sistema anular al cual está unido; R15 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo; para utilizarse como un medicamento. La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (IV) o una sal o un derivado fisiológicamnte funcional o un estereoisómero de los mismos, en donde X es C-R8 o N; Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos: R5 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR^COR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R5' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o Rs está ausente y R5' es O o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR11COR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarílo; R12 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, S03R2; R13 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, S03R2; R14 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, o R15 está ausente y R14 es 0 o dos 0, cada uno que forma un enlace doble con el átomo de azufre del sistema anular al cual está unido; R15 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo; un grupo alquilo de C2-C6 denota un alquilo de C2-Cd lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-Cs lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se indica de otra manera, denota un alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo de C2-CT lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' ; el residuo de alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 puede seleccionarse del grupo que comprende -CH3/ -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hu, -C6H?3, -C(R' )3, -C2(R' )5, -CH2-C(R' )3, -C3(R' )7, -C2H4-C (R' ) 3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5/ -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH (CH3) 2, -CH(CH3)-C3H7/ -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3 , -CH=CH-CH2-CH=CH2 , -C ( CH3 ) =CH-CH=CH2 , -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C (CH3) 2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3, -C=C-C=C-CH3, -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2~C=CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C (CH3) =CH2, -C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C(CH3)-C=CH, -C=C-C (CH3) =CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH (CH3) -C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -CH (CH3) - C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C (CH3) 2-C2H5, -C (CH3) 2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C (CH3) 2, — C4H8_ CsCH, — C=C— C4Hg, — C3H6— C=C— CH3, — CH2— C=C— C3H7, -C2H4-C=C-C2H5; R' es de manera independiente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO~haloalquilo, -N02, -NR"-S02- haloalquilo, -NR"-S02-alquílo, -S02-alquilo, -NR"-CO- alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; R" es de manera independiente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, de manera preferida, de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E es O, S, SO, S02, N o NR", R" es como se definió anteriormente; el residuo cicloalquilo de C3-C8 puede seleccionarse del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-CsHg, -ciclo-CsH??, -ciclo-C7H?3, -ciclo-C8H15, morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es de manera preferida un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es de manera preferida -C(R10)3, -CR10 (R10' ) 2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5. -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10 (R10' ) 2, -CH2-CR10(R10' )R10", -C3(R10)7 o -C2H4-C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, de manera preferida F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxo denota un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es de manera preferida -OC(R10)3, -OCR10 (R10' ) 2, -OCR10(R10' )R10", -OC2(R10)5. -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10 (R10' ) 2, -OCH2-CR10(R10' )R10", -OC3(R10)7 u -OC2H4-C (R10) 3, en donde R10, R10' , R10" representan F, Cl, Br o I, de manera preferida F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un sistema anular policíclico aromático denota un sistema anular aromático, en el que dos o más grupos arilo y/o grupos heteroarilo están fusionados, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; el sistema anular policíclico aromático es de manera preferida 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es de manera preferida un grupo fenilo, -0-C6H4-R' , -m-C6H4-R' , p-C6H4-R' , l-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Por ejemplo, este grupo puede seleccionarse de un grupo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo, l-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2, 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2- furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3- piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, lH-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol- 3-ilo, tetrazolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo. Este grupo heterocíclico puede opcionalmente, estar sustituido con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), en una forma libre o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable de los mismos. El término "derivado fisiológicamente funcional" como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no son farmacéuticamente activos por sí mismos, pero que se transforman en su forma farmacéutica activa in vivo, es decir, en el sujeto al cual se administra el compuesto.
Los ejemplos de los derivados fisiológicamente funcionales son profármacos tales como aquéllos descritos a continuación en la presente solicitud. Además, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención, tales como los compuestos de fórmula (I), de fórmula (II), de fórmula (III) o de fórmula (IV) . Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse vía varios métodos . Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (I), en donde R1 y R4 son como se definió anteriormente y R3 es hidrógeno, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) , en donde R4 es como se definió anteriormente, con un agente condensador, por ejemplo oxacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ácido polifosfórico o cloruro de zinc (II) (reacción de Bischler-Napieralski, también llamada reacción de Pictet-Hubert, o reacción de Morgan-Walls) , la reducción posterior utilizando por ejemplo Sn/HCl, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, hidrógeno/platino, hidrógeno/óxido de platino (IV) , níquel raney y otros, y finalmente la reacción del derivado de dihidrofenantridina resultante utilizando un electrófilo R1-LG, en donde R1 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente cómo I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros. Tal proceso es por ejemplo, descrito en A. K. Sheinkman, A. P. Kucherenko, S. N. Baranov, Chem. Heterocycl. Compd. 1972, 8, 607-610 (Khim. Get. Soedin. 1972, 669-672). El paso de reducción puede realizarse de una manera enantioselectiva para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde un enantiómero está enriquecido . fórmula (V) fórmula (I), en donde R3 = H Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (I), en donde X = C-R8, Y = C-R9, R3 = H, y R8 es como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) , en donde R8 y R9 son como se definió anteriormente, con un compuesto organometálico R4-M, en donde R4 es como se definió anteriormente y M comprende un grupo como por ejemplo -Li, -Mgl, -MgBr, -MgCl, -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -B (alquil) 2 y otros, y la reacción posterior con un electrófilo R1-LG, en donde R1 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros fórmula (VI " fórmula (I), en donde R = H, X = C-R8, Y = C-R9 Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) , en donde R1= COR2 o C02R2 o (CO)20R2, A = CHR4, X = C-R8, Y = C-R9 y R2, R4, R8 y R9 son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) , en donde R8 y R9 son como se definió anteriormente, con un cloruro ácido R2C0C1 o un cloroformiato R20C0C1 o un cloruro del éster del ácido oxálico R20(C0)2C1, respectivamente, en donde R2 es como se definió anteriormente, y un nucleófilo R4-H o R4-M, en donde R4 es como se definió anteriormente y M comprende un grupo como por ejemplo, -Li, -Mgl, -MgBr, -MgCl, -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -B (alquil) 2 y otros. De manera preferida, R4-H es un indol o un pirrol o un éter de silil enol sustituido opcionalmente o no sustituido. Puede agregarse un ácido de Lewis como por ejemplo, SbCl5, TiCl4, BF3xOEt2, TMSOTf, InCl3 u otro. Tales reacciones se describen, por ejemplo, en H. E. Zaugg, Synthesis 1984, 85-110; A. K. Sheinkman, A. P. Kucherenko, S. N. Baranov, Chem. Heterocycl. Compd. 1972, 8, 607-610 (Khim. Get. Soedin. 1972, 669-672); A. K. Sheinkman, E. N. Nelin, V. P. Marshtupa, V. I. Rybachenko, Chem. Heterocycl. Compd. 1976, 12, 414-416 (Khim. Get. Soedin. 1976, 493-496); A. N. Kost, S. I. Su inov, "N-Acylpiridinium Salts", in Adv. Org. Chem. (Eds., H. Bdhme, H. G. Viehe), Parte 2, Wiley, 1979, 573-654. Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (I) pueden obtenerse utilizando un cloruro ácido enriquecido enantioméricamente R2C0C1 o un cloroformiato R2OCOCl, respectivamente, como un grupo auxiliar que puede reemplazarse posteriormente por un grupo R1. fórmula (VI ' fórmula ( I ) , en donde R = COR2, R3 = H, A CHR X = C-RB Y = C-R3 Otra posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) , en donde R3 = H, y R1, R4, X y Y son como se definió anteriormente, comprende el paso de oxidar un compuesto de fórmula (VII), y R' , X y Y son como se definió anteriormente, a la sal de N-acilfenantridinio correspondiente, utilizando por ejemplo, tetrafluoroborato de tritilo u otro agente oxidante, y la reacción posterior de esta sal con un nucleófilo R4-H o R4-M, en donde R4 es como se definió anteriormente y M comprende un grupo como por ejemplo, -Li, -Mgl, -MgBr, -MgCl, -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -B (alquil) 2 y otros, en la presencia o ausencia de un ácido de Lewis como por ejemplo, SbCl5, TiCl4, BF3xOEt2, TMSOTf, InCl3 u otros. Tal proceso se describe, por ejemplo, en M. Ludwig, K. Polborn, K. T. Wanner, Heterocycles 2003, 61, 299-326. Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (I) pueden obtenerse utilizando un grupo R1 enantioméricamente enriquecido, como un grupo auxiliar que puede reemplazarse posteriormente por otro grupo R1. fórmula (VII) fórmula ( I ) , en donde R3 = H Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (I), en donde A = CO y R1, X y Y son como se definió anteriormente comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de (XXVII) , en donde X y Y son como se definió anteriormente, con una base como hidruro de sodio, y la reacción posterior del intermediario con un electrófilo RX-LG, en donde R1 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros. Tal proceso se describe, por ejemplo, en D. Y. Curtin, J. H. Engelmann, Org. Chem. 1972, 37, 3439-3443 y en D. Y. Curtin, J. H. Engelmann, Tetrahedron Lett. 1968, 36, 3911-3913. fórmula (XXVII) fórmula (I), en donde A = CO Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse vía varios métodos. Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (II), en donde R1 y R19 son como se definió anteriormente y R3 = H comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) , en donde R19 y X son como se definió anteriormente, con un agente condensante como por ejemplo, oxicloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, ácido polifosfórico o cloruro de zinc (II) (reacción de Bischler-Napieralski, también llamada reacción de Pictet-Hubert o reacción de Morgan-Walls) , la reducción posterior utilizando por ejemplo, Sn/HCl, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, hidrógeno/platino, hidrógeno/óxido de platino (IV), níquel raney y otros, y finalmente la reacción del derivado de dihidrofenantridina resultantes utilizando un electrófilo R1-LG, en donde R1 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros. Tal proceso se describe por ejemplo, en A. K. Sheinkman, A. P. Kucherenko, S. N. Baranov, Chem. Heterocycl. Compd. 1972, 8, 607-610 (Khim. Get. Soedin. 1972, 669-672). El paso de la reducción puede realizarse de una manera enantioselectiva para obtener un compuesto de fórmula (I) , en donde un enantiómero se enriquece. fórmula (VIII) fórmula (II), en donde R 3 =_ H Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (II), 'en donde X = C-R8, R3 = H, y R8 y R19 son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) , en donde R8 es como se definió anteriormente, con un compuesto organometálico R19-M, en donde R19 es como se definió anteriormente y M comprende un grupo como por ejemplo, -Li, -Mgl, -MgBr, -MgCl, -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -B (alquil) 2 y otros, y la reacción posterior con un electrófilo R1-LG, en donde R1 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros. fórmula (IX) fórmula (II) , en donde R3 = H, X = C-R8 Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (II) , en donde R1= COR2 o C02R2 o ( C0) 20R% RJ H, X = C-R8 , y R2 , R8 y R19 son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) , en donde R8 es como se definió anteriormente, con un cloruro ácido R2C0C1 o un cloroformiato R20C0C1 o un cloruro del éster del ácido oxálico R20(C0)2C1, respectivamente, y un nucleófilo R19-H o R19-M, en donde R19 es como se definió anteriormente y M comprende un grupo como por ejemplo, -Li, -Mgl, -MgBr, -MgCl, -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -B (alquil) 2 y otros. De manera preferida, R19-H es un indol o un pirrol sustituido opcionalmente o no sustituido. Puede agregarse un ácido de Lewis como por ejemplo, SbCl5, TiCl4, BF3xOEt2, TMSOTf, InCl3 u otros. Tales reacciones se describen por ejemplo, en H. E. Zaugg, Synthesis 1984, 85-110; A. K. Sheinkman, A. P. Kucherenko, S. N. Baranov, Chem. Heterocycl. Compd. 1972, 8, 607-610 (Khim. Get. Soedin. 1972, 669-672); A. K. Sheinkman, E. N. Nelin, V. P. Marshtupa, V. I. Rybachenko, Chem. Heterocycl. Compd. 1976, 12, 414-416 (Khim. Get. Soedin. 1976, 493-496); A. N. Kost, S. I. Su inov, "N-Acylpiridinium Salts", en Adv. Org. Chem. (Eds., H. Bohme, H. G. Viehe) , Parte 2, Wiley, 1979, 573-654. Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (II) pueden obtenerse utilizando un cloruro ácido R2C0C1 o un cloroformiato R2OCOCl, enantioméricamente enriquecido respectivamente, como un grupo auxiliara que puede reemplazarse posteriormente por un grupo R1. fórmula ( IX) fórmula ( II ) , en donde R1 COR*" RJ H , X C-RB Otra posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (II) , en donde R3 = H, y R1 y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de oxidar un compuesto de fórmula (X) , en donde R1 y X son como se definió anteriormente, a la sal de N-acilfenantridinio correspondiente, utilizando por ejemplo, tetrafluoroborato de tritilo u otro agente oxidante, y la reacción posterior de esta sal con un nucleófilo R19-H o R19-M, en donde R19 es como se definió anteriormente, y M comprende un residuo como por ejemplo, -Li, -Mgl, -MgBr, -MgCl, -Znl, -ZnBr, -ZnCl, -B (alquil) 2 y otros, en la presencia o la ausencia de un ácido de Lewis como por ejemplo, SbCls, TiCl4, BF3xOEt2, TMSOTf, InCl3 u otros. Tal proceso se describe, por ejemplo, en M. Ludwig, K. Polborn, K. T. Wanner, Heterocycles 2003, 61, 299-326. Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (II) pueden obtenerse utilizando un grupo R1 enantioméricamente enriquecido como un grupo auxiliar que puede reemplazarse posteriormente por otro grupo R1. fórmula (X) fórmula (II), en donde R3 = H Los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse vía varios métodos. Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = N(R13)-NH-C(=0)- y R13, D y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI), en donde D y X son como se definió anteriormente y R18 es por ejemplo, OH, Cl o alcoxi, con un compuesto de fórmula (XII) , en donde X es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (XIII) . El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un electrófilo R13-LG, en donde R13 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, y posteriormente se somete a un acoplamiento cruzado intramocelular . Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como por ejemplo, la reacción de Ullmann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (Rld = R17 = I) , el acoplamiento cruzado de Suzuki (Rld = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R13, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, que se reemplaza con R13 después de la ciclización. Los compuestos de fórmula (III), en donde Z = N (R13) -NH-C (=0) - pueden someterse posteriormente a una alquilación o acilación adicional para obtener compuestos de fórmula (III), en donde Z = N (R13) -N (R12) -C(=0)-. fórmula (XI [ fórmula (XII ; fórmula (XIII) fórmula (XIII'. fórmula (III), Z Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = N (R13) -C (R4) (H) -C(=0)- y R13, R4, D y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) , en donde R4, D y X son como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, con un compuesto de fórmula (XV) para obtener un compuesto de fórmula (XVI), en donde R4 , D y X son como se definió anteriormente. El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un electrófilo R13-LG, en donde R13 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, y posteriormente someterlo a un acoplamiento cruzado intramocelular . Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como la reacción de Ull ann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (R16 = R17 = I) , el acoplamiento cruzado de Suzuki (R16 = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametíl-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R1S = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R13, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, qué se reemplaza con R13 después de la ciclización. fórmula (XIV) fórmula (XV) fórmula (XVI) fórmula (XVI) fórmula (III) , en donde Z Una ? posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = NR1-C (R4) (R5) -C(=0)- y R1, R4, R5, D y X son como se definió anteriormente comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII), en donde R1, R4, R5, D y X son como se definió anteriormente y LG es un grupo saliente como por ejemplo, F, Cl, Br, I, OH, 0(C=0)-arilo o O (C=0) -alquilo, con un ácido de Lewis o un ácido protónico tal como por ejemplo, A1C13, FeCl3, ZnCl2, Ln(OTf)3, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico y otros. Este paso se describe, por ejemplo, en W. Paterson, G. R. Proctor, J. Chem. Soc. 1962, 3468-3472. fórmula (XXVIII) fórmula (III), en donde Z = -N(R1)-C(R4) (R5)-C(=0)- Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = NR1-C(R4') (R5) -C(=0)- y R1, R4' , R5, D y X son como se definió anteriormente comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) , en donde R1, R4' , R5, D y X son como se definió anteriormente y LG es un grupo saliente como por ejemplo, F, Cl, Br, I, OH, 0(C=0)-arilo o 0(C=0)-alquilo, con un ácido de Lewis o un ácido protónico tal como por ejemplo, A1C13, FeCl3, ZnCl2, Ln(OTf)3, ácido polisfofórico, ácido sulfúrico y otros. Este paso se describe, por ejemplo en W. Paterson, G. R. Proctor, J. Chem. Soc. 1962, 3468-3472. fórmula (XXIX) fórmula (III) , en donde Z = -N(R1)-C(R4' ) (R5)-C(=0)- Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = N=C (R5 J -C (=0) - y R5", D y X son como se definió anteriormente comprende el paso de tratar un compuesto de fórmula (III) , en donde Z = N(S03R2)-CHR5"-C(=0)-, en donde R2, R5", D y X son como se definió anteriormente con una base, como por ejemplo, metanolato de sodio u otras. Tal proceso se describe, por ejemplo, en W. Paterson, G. R. Proctor, J. Chem. Soc. 1962, 3468-3472, o en T. Eicher, A. Kruse, Synthesis 1985, 612-619. fórmula (III), en donde fórmula (III) , en donde Z Z = -N(S03R2)-CHR5"-C(=0)- = -N=C(R5")-C(=0) Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = -S02-NH-NR12- y R12, D y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) , en donde X es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX) , en donde D y X son como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (XXI) . El compuesto de fórmula (XXI) se hace reaccionar con un electrófilo R12-LG, en donde R12 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, y posteriormente someterlo a un acoplamiento cruzado intramocelular . Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como la reacción de Ullmann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (R16 = R17 = I) , el acoplamiento cruzado de Suzuki (R16 = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-díoxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o Rld = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R12, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, que se reemplaza con R12 después de la ciclización. Los compuestos de fórmula (III), en donde Z = -S02-NH-NR12- pueden someterse posteriormente a una alquilación o acilación adicional para obtener los compuestos de fórmula (III), en donde Z = -S02-NR13-NR12- . fórmula (XIX fórmula (XX) fórmula (XXI) fórmula (XXI " fórmula ( III ) , en donde Z = -S02-NH-NR 12 Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (III), en donde Z = NR13-S02-C(R5) (R5')- y R5, R5' , R13, D y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII), en donde X, D, R5 y R5' son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XV) , en donde X es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (XXIII) . El compuesto de fórmula (XXIII) se hace reaccionar con un electrófilo R13-LG, en donde R13 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros y someterlo posteriormente a acoplamiento cruzado intramocelular . Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como la reacción de Ullmann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (Rld = R17 = I) , el acoplamiento cruzado de Suzuki (R16 = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R13, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, que se reemplaza con R13 después de la ciclización. fórmula (XXII) fórmula (XV) fórmula (XXIII) fórmula (XXIII) fórmula (III) , en donde Z = -NR13-S02-C(R5) (R5')- Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse mediante varios métodos. Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (IV), en donde Z = N(R13)-NH-C(=0)- y R13 y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) , en donde X es como se definió anteriormente y R18 es por ejemplo, OH, Cl, o alcoxi, con un compuesto de fórmula (XII) , en donde X es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (XVIII) . El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un electrófilo R13-LG, en donde R13 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, y someterlo posteriormente a un acoplamiento cruzado intramocelular .
Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como la reacción de Ullmann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (R16 = R17 = I), el acoplamiento cruzado de Suzuki (R16 = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R13, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, que se reemplaza con R13 después de la ciclización. Los compuestos de fórmula (IV), en donde Z =N (R13) -NH-C (=0) -pueden someterse posteriormente a una alquilación o acilación adicional para obtener los compuestos de fórmula (IV), en donde Z = N (R13) -N (R12) -C (=0) . fórmula (XVII) fórmula (XII) fórmula (XVIII ' fórmula (XVIII) fórmula (IV) , en donde Z = ~N(R13)-NH-C(=0)- Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (IV) , en donde Z = -S02-NHNR12 y R12 y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) , en donde X es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XII), en donde X es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (XXIV) . El compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un electrófilo R12-LG, en donde R12 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, y someterlo posteriormente a acoplamiento cruzado intramocelular . Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como la reacción de Ullmann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (R16 = R17 = I), el acoplamiento cruzado de Suzuki (R16 = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- ilo, y R = I, Br, Cl, seudohalógeno; o RXb = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R12, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, que se reemplaza con R12 después de la ciclización. Los compuestos de fórmula (IV) , en donde Z = -S02-NH-NR12-pueden someterse posteriormente a una alquilación o acilación adicional para obtener los compuestos de fórmula JV) , en donde Z = S02-NR13 NR12- fórmula (XIX) fórmula (XII) fórmula (XXIV) fórmula (XXIV) fórmula (IV) , en donde Z = -S02-NH-NR 12 Una posibilidad para la síntesis de los compuestos de fórmula (IV), en donde Z = NR13-S02-C (R5) (R5' ) - y R5, R5' , R13 y X son como se definió anteriormente, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) , en donde X, R5 y R5' son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XV) , en donde X es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (XXVI) . El compuesto de fórmula (XXVI) se hace reaccionar con un electrófilo R13-LG, en donde R13 es como se definió anteriormente y LG (grupo saliente) comprende un grupo saliente como I, Br, Cl, tosilo, triflilo, mesilo u otros, y se somete posteriormente a un acoplamiento cruzado intramocelular . Varios tipos de acoplamiento cruzado pueden aplicarse, tal como la reacción de Ullmann mediada por ejemplo, por cobre o níquel o derivados de paladio (R16 = R17 = I) , el acoplamiento cruzado de Suzuki (R16 = borono o dialquilborono o 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-ilo, y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o R16 = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = borono o dialquilborono o 4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) , acoplamiento cruzado de Stille (R16 = trialquilestanilo y R17 = I, Br, Cl, seudohalógeno; o Rld = I, Br, Cl, seudohalógeno, y R17 = trialquilestanilo) y otros. El orden de los pasos puede cambiarse. En lugar de R13, puede utilizarse un grupo protector, por ejemplo, alilo o acetilo o trifluoroacetilo u otro, que se reemplaza con R .13 después de la ciclización . fórmula (XXV) fórmula (XV) fórmula (XXVI ) fórmula (XXVI) fórmula (IV) , en donde Z = -NR13-S02-C(R5) (R5')- En una modalidad de la invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 es COR2, C02R2 o S02R2 y R2 es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, como fenilo sustituido opcionalmente. En una modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (I) , A = CR3R4. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (I), R3 es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (I) R4 es heteroarilo, de manera más preferida 3-indolilo.
En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (I) , X = CR8 y R8 es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (I) Y = CR9 y R9 es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (I) , R11 es H. En una modalidad particular preferida, en los compuestos de fórmula (I), X = CR8 y R8 es H y Y = CR9 y R9 es H y A =CR3R4 y R3 es H, y R4 es 3-indolilo. En una modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (I), X = CR8 y R8 es H y Y = CR9 y R9 es H y A CR3R4 y R3 es H y R4 es 3-indolilo y R1 es COR2 o C02R2. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II), R1 es COR2' , C02R2 o S02R2 y R2' es un grupo alquilo de C2-C6, arilo o heteroarilo, como fenilo sustituido y R2 es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, como fenilo sustituido opcionalmente. En una modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (II), R3 es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (II) R4 es heteroarilo, de manera más preferida 3-indolilo. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (II), X = CR8 y R8 es H.
En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (II) , R11 es H. En una modalidad particular preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II), X = CR8 y R8 es H y A = CR3R4 y R3 es H, y R4 es 3-indolilo. En una modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II), X = CR8 y R8 es H y A = CR3R4 y R3 es H, y R4 es 3-indolilo y R1 es COR2' o C02R2. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , R1 es COR2 o S02R2 y R2 es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo, como fenilo sustituido opcionalmente. En una modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III), Z es uno de los siguientes grupos: En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III), R4' y R5 son H y R6 está ausente y R7 es O que forma un doble enlace con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III) R5" es H, y R6 está ausente y R6' es O que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III), R13 es COR2 o S02R2 y R12 es H y R5 está ausente y R5' es 0 que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III) , R15 está ausente y R14 es 0 que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III), X = CR8 y R8 es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III) D = CR8' y R8' es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (III), R11 es H. En una modalidad particular preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) , X = CR8 y R8 es H y D = CR8 y R8' es H y R1 es COR2 o S02R2 y R2 es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo. En una modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (IV), Z es el siguiente grupo: En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (IV), R13 es COR2 o S02R2 y R12 es H y R5 está ausente y R5' es 0 que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (IV), R15 está ausente y R14 dos 0, cada uno que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (IV), X = CR8 y R8 es H. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (IV), R11 es H. En una modalidad particular preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (IV) Z es el siguiente grupo: y X = CR8 y R8 es H y R5 está ausente y R5' es 0 que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido y R12 es H y R13 es COR2 o C02R2 o S02R2. Los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), a ser utilizados de acuerdo con la invención formas sales con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sin limitación sales no tóxicas inorgánicas u orgánicas tales como acetato derivado del ácido acético, aconitato derivado del ácido aconítico, ascorbato derivado del ácido ascórbico, benzoato derivado del ácido benzoico, cinamato derivado del ácido cinámico, citrato derivado del ácido cítrico, embonato derivado del ácido embónico, enantato derivado del ácido heptanoico, formiato derivado del ácido fórmico, fumarato derivado del ácido fumárico, glutamato derivado del ácido glutámico, glicolato derivado del ácido glicólico, cloruro derivado del ácido clorhídrico, bromuro derivado del ácido bromhídrico, lactato derivado del ácido láctico, maleato derivado del ácido maleico, malonato derivado del ácido malónico, mandelato derivado del ácido mandélico, metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, naftalin-2-sulfonato derivado del ácido naftalin-2-sulfónico, nitrato derivado del ácido nítrico, perclorato derivado del ácido perclórico, fosfato derivado del ácido fosfórico, ftalato derivado del ácido ftálico, salicilato derivado del ácido salicílico, sorbato derivado del ácido sórbico, estearato derivado del ácido esteárico, succinato derivado del ácido succínico, sulfato derivado del ácido sulfúrico, tartrato derivado del ácido tartárico, toluen-p-sulfato derivado del ácido p-toluensulfónico y otros. Tales sales pueden producirse mediante métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica y descritos en la técnica anterior. Otras sales como el oxalato derivado del ácido oxálico, que no se considera farmacéuticamente aceptable pueden ser apropiadas como intermediarios para la producción de compuestos de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero del mismo. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) pueden utilizarse para tratar y/o prevenir enfermedades en las cuales los linfocitos T juegan un papel, especialmente trastornos inflamatorios y trastornos inmunes tales como la enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica (anemia hemolítica) , anemia perniciosa (anemia perniciosa) , aftas, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioscleróticos, osteoartritis, artritis reumatoide, aspermiogénesis, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechets, enfermedad de Boeck, enfermedad inflamatoria del intestino, linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, corioiditis, colitis ulcerosa, celiaquía, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes del tipo I dependiente de la insulina, diabetes juvenil, diabetes insípida idiopática, diabetes mellisis dependiente de la insulina, enfermedades diesmielinantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endoftalmia facoanafiláctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatía autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harriman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita de la audición, pérdida sensoneural de la audición, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, hemaglobinuria paroxismática, hipogonadismo, ileítis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, linfogranuloma maligno, ononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversa, mixedema idiomático primario, nefrosis, oftalmía simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis, polirradiculitis aguda, soriasis, púrpura, pioderma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, eclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia escénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermatozoides, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática, timoma, uveítis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, SCID y enfermedades asociadas con el virus de Epstein Barr tales como síndrome de Sjorgren, linfoma de los linfocitos B asociados con virus (SIDA o EBV) , enfermedades parasitarias tales como Leishmania, y estados de enfermedad inmunosuprimidos tales como infecciones virales después de transplantes de aloinjertos, SIDA, cáncer, hepatitis activa crónica, diabetes, síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos . Así en una modalidad, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula (I) , fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de los queratinocitos y/o los linfocitos T, especialmente trastornos inflamatorios y trastornos inmunes, de manera preferida seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica (anemia hemolítica) , anemia perniciosa (anemia perniciosa), aftas, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioscleróticos, osteoartritis, artritis reumatoide, aspermiogénesis, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechets, enfermedad de Boeck, enfermedad inflamatoria del intestino, linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, corioiditis, colitis ulcerosa, celiaquía, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes del tipo I dependiente de la insulina, diabetes juvenil, diabetes insípida idiopática, diabetes mellisis dependiente de la insulina, enfermedades diesmielinantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endoftalmia facoanafiláctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatía autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harriman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita de la audición, pérdida sensoneural de la audición, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, hemaglobinuria paroxismática, hipogonadismo, ileítis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, linfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversa, mixedema idiomático primario, nefrosis, oftalmía simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis, polírradiculitis aguda, soriasis, púrpura, pioderma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, eclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia escénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermatozoides, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática, timoma, uveítis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, SCID y enfermedades asociadas con el virus de Epstein Barr tales como síndrome de Sjorgren, linfoma de los linfocitos B asociados con virus (SIDA o EBV) , enfermedades parasitarias tales como Leishmania, y estados de enfermedad inmunosuprimidos tales como infecciones virales después de transplantes de aloinjertos, SIDA, cáncer, hepatitis activa crónica, diabetes, síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos . Además, la invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de enfermedades, que comprende la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos. En una modalidad preferida, la enfermedad para la cual los compuestos de la presente invención pueden utilizarse son enfermedades de la piel en las cuales los linfocitos T juegan un papel. Las enfermedades preferidas se seleccionan del grupo que consiste de soriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen acuminado, dermatomiositis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, soriasis vulgar, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa, alopecia areata del tipo ofiasis, alopecia androgenética, eczema alérgico por contacto, eczema irritante por contacto, eczema por contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide ampollar, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme de duhring, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo acuta, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica ligera, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, Eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple eriorale, dermatitis y "Enfermedad del Injerto versus el Hospedero", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula (I) , fórmula (II) , fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades de la piel en las cuales los linfocitos T juegan un papel; especialmente, de manera preferida, las enfermedades de la piel se seleccionan del grupo que consiste de soriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen acuminado, dermatomiositis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, soriasis vulgar, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa, alopecia areata del tipo ofiasis, alopecia androgenética, eczema alérgico por contacto, eczema irritante por contacto, eczema por contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide ampollar, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme de duhring, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo acuta, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica ligera, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, Eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple eriorale, dermatitis y "Enfermedad del Injerto versus el Hospedero", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo. Especialmente preferidas son las enfermedades de la piel en las cuales la hiperproliferación de los queratinocitos juega un papel. Las enfermedades especialmente preferidas son soriasis, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis como hiperqueratosis epider olítica, Hiperqueratosis Lenticularis Perstans, Queratosis pilaris e Ictiosis. En otra modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula (I) , fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades de la piel en las cuales la hiperproliferación de los queratinocitos juega un papel, especialmente de manera preferida, las enfermedades de la piel se seleccionan del grupo que consiste de soriasis, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis como hiperqueratosis epidermolítica, Hiperqueratosis Lenticularis Perstans, Queratosis pilaris e Ictiosis. "Tratamiento" de acuerdo con la presente invención, pretende significar el curado completo o parcial de una enfermedad, o alivio de una enfermedad o paro de la progresión de una enfermedad dada. Además, la invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de enfermedades que comprende la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos. En una modalidad preferida, las enfermedades están caracterizadas por la hiperproliferación de los queratinocitos y/o los linfocitos T, especialmente en trastornos inflamatorios y trastornos inmunes, de manera preferida seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, anemia hemolítica (anemia hemolítica) , anemia perniciosa (anemia perniciosa) , aftas, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioscleróticos, osteoartritis, artritis reumatoide, aspermiogénesis, asma bronquial, asma autoinmune, hemolisis autoinmune, enfermedad de Bechets, enfermedad de Boeck, enfermedad inflamatoria del intestino, linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, corioiditis, colitis ulcerosa, celiaquía, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes del tipo I dependiente de la insulina, diabetes juvenil, diabetes insípida idiopática, diabetes mellisis dependiente de la insulina, enfermedades diesmielinantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis, encefalomielitis alérgica, endoftalmia facoanafiláctica, enteritis alérgica, síndrome de enteropatía autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harriman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita de la audición, pérdida sensoneural de la audición, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, hemaglobinuria paroxismática, hipogonadismo, ileítis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, linfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversa, mixedema idiomático primario, nefrosis, oftalmía simpática, orquitis granulomatosa, pancreatitis, pénfigo, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis, polirradiculitis aguda, soriasis, púrpura, pioderma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, eclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia escénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermatozoides, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica idiopática, timoma, uveítis anterior aguda, vitíligo, SIDA, VIH, SCID y enfermedades asociadas con el virus de Epstein Barr tales como síndrome de Sjorgren, linfoma de los linfocitos B asociados con virus (SIDA o EBV) , enfermedades parasitarias tales como Leishmania, y estados de enfermedad inmunosuprimidos tales como infecciones virales después de transplantes de aloinjertos, SIDA, cáncer, hepatitis activa crónica, diabetes, síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos . En una modalidad más preferida, las enfermedades son enfermedades de la piel en las cuales los linfocito T juegan un papel, de manera preferida, las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de soriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen acuminado, dermatomiositis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, soriasis vulgar, soriasis capitis, soriasis guttata, soriasis inversa, alopecia areata del tipo ofiasis, alopecia androgenética, eczema alérgico por contacto, eczema irritante por contacto, eczema por contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide mucoso cicatrizante, penfigoide ampollar, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme de duhring, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo acuta, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica ligera, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, Eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple eriorale, dermatitis y "Enfermedad del Injerto versus el Hospedero", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo. En una modalidad aún más preferida, la enfermedad es una enfermedad de la piel en la cual la hiperproliferación de los queratinocitos juega un papel. Las enfermedades especialmente preferidas son soriasis, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis como hiperqueratosis epidermolítica, Hiperqueratosis Lenticularis Perstans, Queratosis pilaris e Ictiosis. Los compuestos de acuerdo con la invención y los medicamentos preparados con los mismos son generalmente útiles para el tratamiento de los trastornos de proliferación celular, para el tratamiento o la profilaxis, enfermedades y condiciones inmunológicas (como por ejemplo, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuroin unológicas, enfermedades autoinmunes y otras) . Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de enfermedades que son causadas por la proliferación de células malignas, tales como todas las formas de cáncer hematológico y sólido. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención y los medicamentos preparados con los mismos son generalmente útiles para la regulación de la activación celular, proliferación celular, supervivencia celular, diferenciación celular, ciclo celular, maduración celular y muerta celular o para inducir cambios sistémicos en el metabolismo, tales como cambios en el metabolismo del azúcar, lípidos o proteínas. También pueden utilizarse para apoyar la poyesis de la generación celular, incluyendo el crecimiento y la generación de las células sanguíneas (efecto prohematopoyético) después de la disminución o destrucción de las células, como la causada por ejemplo, por agentes tóxicos, radiación, inmunoterapia, defectos del crecimiento, mala nutrición, mala absorción, desregulación inmune, anemia y lo similar, o para proporcionar un control terapéutico de la generación y degradación del tejido, y modificación terapéutica de las células y el mantenimiento del tejido y la homeostasis de las células sanguíneas. Estas enfermedades y condiciones incluyen, de manera no exclusiva, cáncer como hematológicos (por ejemplo, leucemia, linfoma, mieloma) o tumores sólidos (por ejemplo, mama, próstata, hígado, vejiga, pulmón, esófago, estómago, colorrectal, genitourinario, gastrointestinal, piel, pancreático, cerebro, uterino, colón, cabeza y cuello y ovario, melanoma, astrocitoma, cáncer de pulmón de las células pequeñas, glioma, carcinoma de las células básales y escamosas, sarcomas como sarcoma de Kaposi y osteosarcoma) . Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse además para enfermedades que son causadas por la infestación de protozoarios en humanos y animales. Tales protozoarios patogénicos veterinarios y humanos son de manera preferida, parásitos activos intracelulares del tipo Apicomplexa o Sarcomastigophora, especialmente Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia y Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia y Tricho onadia. Estas sustancias activas o fármacos correspondientes son especialmente adecuados para el tratamiento de Paludismo tropical, causado por Plasmodium falciparum, Paludismo terciano, causado por Plasmodium viva? o Plasmodium ovale y para el tratamiento del Paludismo cuartano, causado por el Plasmodium malariae. También son adecuados para el tratamiento de la Toxoplasmosis, causada por el Toxoplasma gondii, Coccidiosis, causada por ejemplo por Isospora belli, Sarcosporidiosis intestinal, causada por Sarcocystis suihominis, disentería causada por Entamoeba histolytica, Criptosporidiosis, causada por Cryptosporidium parvum, enfermedad de Chargas, causada poro Trypanosoma cruzi, enfermedad el sueño, causada por Trypanosoma brucei rhodesiense o gambiense, las formas cutánea y visceral, así como otras formas de Leishmaniosis. También son adecuados para el tratamiento de animales infectados por protozoarios patogénicos veterinarios, como Theileria parva, el patógeno que causa la fiebre de la costa Este bovina, Trypanosoma congolense congolense o Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, patógenos que causan la enfermedad de Nagana en el ganado en África, Trypanosoma brutal evansi que causa Surra, Babesia bigemina, el patógeno que causa la fiebre de Texas en el ganado y búfalos, Babesia bovis, el patógeno que causa la Babesiosis bovina europea, así como la Babesiosis en perros, gatos y ovejas, patógenos de Sarcocystis ovicanis y ovi felis que causan la Sarcocistiosis en ovejas, ganado y cerdos, patógenos de Cryptosporidia, que causan la Crisporidiosis en el ganado y pájaros, especies de Eímeria e Isospora, patógenos que causan Coccidiosis en conejos, ganado, ovejas, cabras, cerdos y pájaros, especialmente en pollo y pavos. El uso de los compuestos de la presente invención se prefiere en particular para el tratamiento de infecciones por Coccidiosis o Paludismo, o para la preparación de un fármaco o alimento para el tratamiento de estas enfermedades. Este tratamiento puede ser profiláctico o curativo. En el tratamiento del paludismo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes antipaludismo. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse además para infecciones virales u otras infecciones causadas por ejemplo, por Pneumocystis carinii . Los compuestos de fórmula (I) , fórmula (II) , fórmula (III) o fórmula (IV) y sus sales farmacológicamente aceptables pueden administrarse a animales, de manera preferida a mamíferos, y en particular a humanos, perros y pollos como terapéuticos per se, como mezclas unos con otros o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permiten el uso enteral o parenteral y que como constituyente activo contiene una dosis efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) o una sal de los mismos, además de los excipientes y aditivos acostumbrados farmacéuticamente inocuos. Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) también pueden administrarse en la forma de sus sales, que se obtienen haciendo reaccionar los compuestos respectivos con ácidos o bases fisiológicamente aceptables. La producción de medicamentos que contienen los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) de acuerdo con la invención y su aplicación debe realizarse de acuerdo con métodos farmacéuticos bien conocidos . Aunque los compuestos de fórmula (I) , fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) de acuerdo con la invención para utilizarse en la terapia pueden administrarse en la forma del compuesto químico sin tratar, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/o otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. Tales sales de los compuestos pueden ser anhidras o solvatadas. En una modalidad preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden los compuestos de fórmula (I) , fórmula (II) , fórmula (III) o fórmula (IV) de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de la misma. Un medicamento de la invención puede ser aquéllos adecuados para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarteríal, intracerebral, intraocular) , o aquéllos en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, incluyendo administración con polvos y aerosoles líquidos, o mediante sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos que contienen el compuesto de la invención, matrices las cuales pueden estar en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los compuestos de acuerdo con la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, pueden colocarse en la forma de un medicamento o dosificaciones unitarias de los mismos. Tales formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenadas, formas den polvo y granulos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires y cápsulas llenas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para la administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tal medicamento y formas de dosificación unitaria de los mismos puede comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria pretendida a ser empleada . El compuesto útil de acuerdo con la invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos. Para preparar un medicamento a partir de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) , los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, bolsitas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de la tableta, o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido dividido finamente que está en una mezcla con el componente activo dividido finamente. En las tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao, y lo similar. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como el portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, que está así en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen bolsitas y pastillas para chupar. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, bolsitas y pastillas para chupar pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de un glicérido de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea en el mismo, tal como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto, solidificar. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas y rocíos que contienen además del ingrediente activo, portadores tales como son conocidos en la técnica como apropiados . Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas para la inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV) de acuerdo con la presente invención pueden formularse así para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección o por ejemplo, inyección de un bolo o infusión continua) y pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes con múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por un aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización de la solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes del uso. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas están las preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, a preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y lo similar. En una modalidad de la presente invención, el medicamento se aplica tópicamente o sistémicamente o vía una combinación de las dos rutas. En una modalidad especialmente preferida de la presente invención, el medicamento se aplica tópicamente. Esto reduce los posibles efectos laterales y limita el tratamiento necesario para aquellas áreas afectadas . De manera preferida, el medicamento se prepara en la forma de un ungüento, un gel, un yeso, una emulsión, una loción, una espuma, una crema de una fase mezclada o un sistema de emulsión anfifílico (fase aceite/agua-agua/aceite mezclada) , un liposoma, un transfersoma, una pasta o un polvo. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una ase acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y los lavados bucales comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o rocío. Las composiciones pueden proporcionarse en una forma de una sola dosis o con múltiples dosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto puede lograrse con el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso del rocío, esto puede lograrse por ejemplo, mediante una bomba de rocío de atomización dosificada. La administración al tracto respiratorio también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también de manera conveniente un tensoactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora. De manera alterna, los ingredientes pueden proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . De manera conveniente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, gelatina, o envases blister de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador. En las composiciones pretendidas para la administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo, del orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización.
Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están de manera preferida, en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiada del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, bolsita o pastilla para chupar misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. Las tabletas o las cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y la infusión continua son las composiciones preferidas . Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y la administración pueden encontrarse en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences {Maack Publishing Co . Easton, Pa . ) . Las composiciones farmacéuticas también pueden contener dos o más compuestos de la fórmula (I) , fórmula (II) , fórmula (III) o fórmula (IV) o sus sales farmacológicamente aceptables y también otras sustancias terapéuticamente activas. Así, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de un compuesto solo o en combinación con otros compuestos activos, por ejemplo, con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por lo que en el último caso se nota un efecto aditivo favorable, amplificante. Las cantidades adecuadas a ser administradas a humanos varían de 5 a 500 mg. Para preparar las preparaciones farmacéuticas, pueden utilizarse excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Para preparar pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para las cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, sucrosa, azúcar invertido, glucosa, polioles, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles o aceites vegetales. La dosis puede variar dentro de límites amplios y debe ser adecuada para las condiciones individuales en cada caso individual. Para los usos anteriores, la dosificación apropiada variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, sin embargo, se alcanzan resultados satisfactorios a proporciones de dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal del animal, de manera preferida 1 a 50 mg/kg. Las proporciones de dosificación adecuadas para mamíferos más grandes, por ejemplo, humanos, son del orden de aproximadamente 10 mg a 3 g/día, de manera conveniente, administrados una vez al día, en dosis divididas 2 a 4 veces al día o en una forma de liberación sostenida. En general, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 5000 mg, de manera preferida 50 a 500 mg, por humano individual es apropiada en el caso de la administración oral. En el caso de otras formas de dosificación, también, la dosis diaria está en intervalos similares. Para el suministro tópico, dependiendo de la permeabilidad de la piel, el tipo y la severidad de la enfermedad, y dependiendo del tipo de formulación y la frecuencia de la aplicación, diferentes concentraciones de los compuestos activos dentro del medicamento pueden ser suficientes para provocar un efecto terapéutico por la aplicación tópica. De manera preferida, la concentración de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero del mismo dentro de un medicamento de acuerdo con la invención está en el intervalo de entre 1 µmol/l y 100 mmol/l. Los siguientes ejemplos y figuras se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Deberá apreciarse por aquellos con experiencia en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan las técnicas descubiertas por los inventores como que funcionan bien en la práctica de la invención, y por lo tanto, pueden considerarse los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos con experiencia en la técnica deben a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que se describen sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención, como se expone en las reivindicaciones anexas. Todas las referencias citadas se incorporan en la presente como referencia.
Ejemplos Abreviaturas: min, minutos; h, horas; r.t., temperatura ambiente; n.d., no determinado; ?, seudo. Espectro RMN: Bruker Avance 300 MHz. El espectro se registró a 300 MHz ( "JÍ-RMN) y 75 MHz (13C-RMN) , respectivamente, utilizando el pico del solvente residual como un estándar interno (DMSO-d6, dH = 2.49 y dc = 39.70; CD3OD, dH = 3.31; CDC13, dH = 7.26; CD3CN, dH = 1.93). LC/ESI-MS analítico: 2 x Sistema de Suministro de Múltiples Solventes Waters 600. Ciclo de muestra de 50 µL. Columna, Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt) , 50 x 4.6 mm, con prefiltro de 2 µm (Merck) . Eluyente A, H20 + 0.1% HC02H; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5% de B a 100% de B en el transcurso de 5 minutos; flujo, 3 mL/minuto. Espectrómetro de masas con un solo cuadrupolo Waters LCZ con fuente de electrorrocío. Método MS, MS8minPM-80-800- 20V; exploración en modo de ion positivo/negativo, m/z 80- 800 en 1 segundo; capilaridad, 3.5 kV; voltaje de cono, 20 V; voltaje multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvación, 120°C y 350°C, respectivamente. Detector de ?Absorbancia Dual Waters 2487, ajustado a 254 nm. HPLC-MS preparativa: Sistema de Suministro de Múltiples Solventes Waters 600 con cabezales de bomba preparativos. Ciclo de muestra de 2000 µL o 5000 µL. Columna, Waters X-Terra RP18, 7 µm, 19 x 150 mm con cartucho de protección de 7 µm X-Terra RP 18, 19 x 10 mm; utilizado a una velocidad de flujo de 20 mL/minuto o YMC ODS-A, 120 A, 40 x 150 mm con cartucho de protección de 7 µm X-Terra RP18, 19 x 10 mm; utilizado a una velocidad de flujo de 50 mL/minuto. Solvente de constitución: MeCN - H20 - HC02H 80:20:0.05 (v:v:v). Eluyente A, H20 + 0.1% de HC02H; eluyente B, MeCN. Diferentes gradientes lineales de 5 - 100% de eluyente B, adaptado a la muestra. Volumen de a inyección: 500 µL - 2000 µL dependiendo de la muestra. Espectrómetro de masas con un solo cuadrupolo Waters ZQ con fuente de electrorrocío . Exploración en modo de ion positivo o negativo m/z 80 - 800 en 1 segundo; capilaridad, 3.5 kV o 3.0 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvación, 120°C y 350°C, respectivamente. Recolector de Fracciones II de Waters con recolección de la fracción accionada por la masa. Detector de arreglo de fotodiodo Waters 996.
Procedimiento General 1 (GP 1) . Síntesis de las 5-acil-5H-fenantridin-6-onas . La 5H-fenantridin-6-ona (1.0 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 mL) en una atmósfera de argón, y se agregaron unas gotas de dimetilformamida seca. Se agregó hidruro de sodio (1.1 mmoles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó lentamente una solución del cloruro de ácido carboxílico apropiado (1.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco, y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de éter de petróleo-acetato de etilo. Ejemplo 1: La 5-ciclobutancarbonil-5H- fenantridin-6-ona se preparó a partir de la 5H-fenantridin- 6-ona y el cloruro del ácido ciclobutancarboxílico de acuerdo con el GP 1. Rendimiento, 2%. ""?-RMN (CD3OD) : d = 1.95-2.09 (m, 1H) , 2.11-2.26 (m, 1H) , 2.36-2.55 (m, 4H) , 3.64 (?-quinteto, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.32 ("t", J = 7.5 Hz, 1H) , 7.37 ("t", J = 1 . 1 Hz, 1H) , 7.47 ("t", J = 7.5 Hz, 1H) , 7.53 ("t", J = 7.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H) ; (t)-ESI-MS: m/z = 278 [M+H]+, 196 [5H-fenantridin-6-ona+H] +. Ejemplo 2: La 5- ( uran-2-carbonil) -5H-fenantridin-6-ona se preparó a partir de la 5H-fenantridin-6-ona y el cloruro de 2-furoilo de acuerdo con el GP 1. Rendimiento, 2%. 1H-RMN (CD3OD) : d = 6.77 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.44 (ddd, J = J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.41 (ddd, J = J = 1 . 1 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.48 (ddd, J = J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.54 (ddd, J = J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.6 Hz, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J= 1.8 Hz, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H) ; (+) -ESI-MS: m/z = 290 [M+H]+.
Procedimiento General 2 (GP 2) . Síntesis en un recipiente de las 5-acil-5, 6-dihidrofenantridinas sustituidas en la posición 6. La fenantridina (1 minóles) se disolvió en tolueno seco, tetrahidrofurano seco o dimetilformamida seca (2 a 5 L) bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar a 0°C, se agregó gota a gota el cloruro ácido, o cloroformiato, o cloruro del éster del ácido oxálico apropiados, respectivamente (1 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se enfrió a 0°C nuevamente. Se agregó trietilamina (1 mmol), seguido por el nucleófilo apropiado (1 mmol) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Después de lavar las fases orgánicas combinadas con salmuera y de secar sobre Na2S04, el solvente se eliminó in vacuo . El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con un gradiente de éter de petróleo-acetato de etilo. En algunos casos, fue necesaria la purificación adicional mediante cromatografía en gel de sílice o HPLC preparativa . Nota. La trietilamina se omitió en algunos casos. Si se utiliza un reactivo de Grignard (1.5 mmoles) como un nucleófilo, la trietilamina siempre se omite.
Ejemplo 3: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H- fenantridin-5-il] -etanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 30%. 1H-RMN (CDC13) : d = 2.25 (s, 3H) , 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.10 (td, J= 7.7 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.12-7.17 (m, 2H) , 7.18-7.25 (m, 2H) , 7.31-7.48 (m, 3H) , 7.50 (s, 1H) , 7.73 (s, amplio, 1H) , 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.93-8.00 (m, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 339 [M+H]+, 222 [M-indol+H] Y Ejemplo 4: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin- 5-il] -fenil-metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de benzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 11%. 1H-RMN (DMSO-dg): d = 6.20 (dd, J = 2.5 Hz, J= 0.8 Hz, 1H) , 6.36 (s, amplio, 1H) , 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.99-7.08 (m, 2H) , 7.11 (ddd, J= J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.19-7.31 (m, 6H) , 7.37 ("t", * « 7.1 Hz, 1H) , 7.43 ("t", J « 7 Hz, 1H) , 7.54 ("t", J * 7 Hz, 2H) , 7.85-7.90 (m, 1H) , 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.10 ("d", J « 7.5 Hz, 1H) , 10.69 (s, 1H) ; (t)-ESI-MS: m/z = 401 [M+H]+, 284 [M-indol+H] Y Ejemplo 5: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -naf alen-1-il-metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 1-naftoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 2%. (+)-ESI-MS: m/z = 451 [M+H]+, 334 [M-indol+H] Y Ejemplo 6: La (4-Dimetilamino-fenil) - [6- (1H- indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 4-dimetilaminobenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 55%. (+)~ESI- MS: m/z = 444 [M+H]+, 327 [M-indol+H] +, 148. Ejemplo 7: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin- 5-il] - (4-trifluorometil-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 12%. """H-RMN (CD30D) : d = 6.19 (s, lH) , 6.28 (s, amplio, 1H) , 6.75 (t, amplio, J » 6.8 Hz, 1H) , 7.03-7.11 (m, 2H) , 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.20-7.25 (m, 1H) , 7.33-7.51 (m, 5H) , 7.52-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.99 (s, amplio, 1H) , 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+, 352 [M-indol+H] Y Ejemplo 8: La (4-ter-Butil-fenil) - [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 4-ter-butilbenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 34%. -"?-RMN (DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 9H), 6.20 (dd, J= 2.5 Hz, J = 0.8 Hz, lH) , 6.40 (d, amplio, J = 7 Hz, 1H) , 6.82 (t, J ~ 8 Hz, 1H) , 6.99-7.08 ( , 2H) , 7.11 (ddd, J = J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.14-7.19 (m, 3H) , 7.22-7.27 (m, 1H) , 7.30 ("d", J « 8.6 Hz, 2H) , 7.43 (ddd, J « J « 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, lH) , 7.50-7.57 ( , 2H) , 7.85-7.90 ( , lH) , 7.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 ("d", J» 7.5 Hz, 1H) , 10.69 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 457 [M+H]+, 340 [M-indol+H] +. Ejemplo 9: La [6- (lH-Indol-3-il) -dH-fenantridin- S-il] - (4-metoxi-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, 4-metoxicloruro de benzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 67%. ^-RMN (DMSO-d6) : d = 3.72 (s, 3H) , 6.20 (dd, J= 2.5 Hz, J= 0.8 Hz, 1H) , 6.39 (d, amplio, J = 8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.81-6.88 (m, 1H) , 6.98-7.08 (m, 2H) , 7.12 (ddd, J = J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.15-7.26 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.42 (ddd, J = J = 7.4 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.53 ("t", J * 7 Hz, 2H) , 7.90 ("d", J 8 7 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 7.9 Hz, J=1.3 Hz, 1H) , 8.09 ("d", J « 8 Hz, 1H) , 10.68 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 431 [M+H]+, 314 [M-indol+H] +. Ejemplo 10: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -m-tolil-metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de m-toluoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 13%. --?-RMN (CD3CN) : d = 2.22 (s, 3H) , 6.22 (dd, J = 2.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 6.41 (s, amplio, 1H) , 6.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.06-7.15 ( , 4H) , 7.15-7.21 (m, 2H) , 7.24-7.31 (m, 2H) , 7.43 (ddd, J = J = 7.3 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.47-7.59 (m, 2H) , 7.88 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.93-8.00 ( , 1H) , 8.04 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H) , 8.90 (s, amplio, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 415 [M+H]+, 298 [M-indol+H] Y Ejemplo 11: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin- 5-il] - (3-metoxi-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3-metoxibenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 84%. XH-RMN (CD3OD) : d = 3.62 (s, 3H), 6.19 (s, 1H) , 6.37 (s, amplio, 1H) , 6.71-6.86 (m, 3H) , 6.91 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.02-7.26 (m, 5H), 7.32 (s, amplio, 1H) , 7.39-7.48 (m, 2H) , 7.54 (td, J = 7.1 Hz, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, amplio, 1H) , 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 431 [M+H]+, 314 [M-indol+H] +. Ejemplo 12: La (3-Fluoro-fenil) - [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3-fluorobenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 41%. -JI-RMN (DMSO-d6) : d = 6.21 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 6.41 (s, amplio, 1H) , 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.99-7.11 (m, 3H) , 7.14 (ddd, J = J = 1 . 1 Hz, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.17-7.35 (m, 4H) , 7.43 (ddd, J= J= 7.4 Hz, J= 1.1 Hz, 1H) , 7.54 ("t", J = 7.2 Hz, 2H) , 7.85 ("d", J « 7 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 10.71 (s, amplio, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+, 302 [M-indol+H] +. Ejemplo 13: La (3-Bromo-fenil) - [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, 3-bromocloruro de benzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 22%. ^-RMN (DMSO-d6) : d = 6.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.41 (s, amplio, 1H) , 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.99-7.28 (m, 7H) , 7.40-7.48 ( , 2H) , 7.51-7.60 (m, 3H) , 7.84 ("d", J * 7 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 10.71 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 479 [M (79Br) +H]+, 362 [M (79Br) -indol+H] +. Ejemplo 14: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin- 5-il] - (3-trifluorometil-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 3%. """H-RMN (DMSO-de): d = 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.38 (s, amplio, 1H) , 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.01-7.10 ( , 2H) , 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.32 ( , 2H) , 7.40-7.60 ( , 6H) , 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.88 (d, amplio, J « 7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.73 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 469 [M+H]+, 352 [M-indol+H] +; (-)-ESI-MS: m/z = 467 [M-H] Y Ejemplo 15: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] - (3-trifluorometoxi-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3- (trifluorometoxi) enzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 16%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.37 (s, amplio, 1H) , 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.99-7.32 (m, 7H) , 7.35-7.48 (m, 3H) , 7.51-7.59 (m, 2H) , 7.85 ("d", J « 7 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 7.8 Hz, * = 1.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.72 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 485 [M+H] +, 368 [M-indol+H] +; (-)-ESI-MS: m/z = 483 [M-H]". Ejemplo 16: La (2, 4-Difluoro-fenil) - [6- (lH-indol- 3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2, 4-difluorobenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 25%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 6.18 (d, amplio, J = 1.4 Hz, 1H) , 6.34 (d, amplio, J « 5 Hz, 1H) , 6.82 (t, J » 7 Hz, 1H) , 6.99-7.18 (m, 5H) , 7.23-7.28 (m, 1H) , 7.32 (s, amplio, 1H) , 7.39-7.59 (m, 4H) , 7.85 (s, amplio, 1H) , 7.94 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.71 (s, 1H) ; (+ J-ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+, 320 [M-indol+H] +. Ejemplo 17: La (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 8%. 1H-RMN (CD3OD) : d = 6.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.29 (s, amplio, 1H) , 6.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.05-7.14 (m, 2H) , 7.16-7.27 (m, 2H) , 7.37 (s, amplio, 1H) , 7.42-7.52 (m, 2H) , 7.58 ("t", J * 7.3 Hz, 1H) , 7.77 (s, amplio, 2H), 7.96 (s, amplio, 1H) , 7.99 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 537 [M+H]+, 420 [M-indol+H] +; (-)-ESI-MS: m/z = 535 [M-H]".
Ejemplo 18: La (2-Bromo-5-metoxi-fenil) - [6- (1H- indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 30%. (+)-ESI-MS: m/z = 509 [M(79Br) +H] +, 392 [M (79Br) -indol+H] +. Ejemplo 19: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin- 5-il] - (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2- (trifluorometoxi) enzoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 31%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 6.16 (s, amplio, 1H), 6.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.00-7.12 (m, 4H) , 7.23-7.29 (m, 1H) , 7.36 (s, amplio, 1H) , 7.37-7.59 (m, 6H) , 7.85-7.95 (m, 2H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 10.68 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 485 [M+H]+, 368 [M-indol+H] +; (-)-ESI-MS: m/z = 483 [M-H]". Ejemplo 20: La (6-Cloro-piridin-3-il) - [6- (1H-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 6-cloronicotinoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 55%. XH-RMN (DMSO-de): d = 6.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6. 46 (s, amplio, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.99-7.09 (m, 2H) , 7.15-7.28 (m, 3H) , 7.40-7.48 ( , 2H) , 7.51-7.59 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J « 7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 10.73 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 436 [M (35C1) +H]+, 319 [M (35C1) -indol+H] +.
Ejemplo 21: La (2-Cloro-piridin-3-il) - [6- (1H- indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-cloronicotinoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 55%. ""?-RMN (DMSO-de): d = 6.18 (s, amplio, 1H) , 6.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.79 (t, J « 7 Hz, 1H) , 7.01-7.17 (m, 4H) , 7.23-7.30 (m, 1H) , 7.36-7.62 ( , 5H) , 7.88 (s, amplio, 1H) , 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, lH) , 8.37 (d, J = 4.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 10.72 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 436 [M(35C1)+H]+, 319 [M(35Cl)-indol+H] +. Ejemplo 22: La {6- [1- (2-Cloro-piridin-3-carbonil) -lH-indol-3-il] -6H-fenantridin-5-il}- (2-cloro-piridin-3-il) -metanona se obtuvo como un subproducto de la síntesis de la (2-cloro-piridin-3-il) - [6- (lH-indol-3-il) - 6H-fenantridin-5-il] -metanona. Rendimiento, 8%. (+) -ESl-MS : m/z = 575 [M(35C12)+H]+, 319 [M(35C1) -acilindol+H] Y Ejemplo 23: La Furan-2-il- [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-furoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 72%. aH-RMN (DMSO-d6) : d = 6.19 ("d", J = 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.95-7.08 (m, 3H) , 7.17-7.27 (m, 2H) , 7.41 ("t", J » 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H) , 7.63-7.65 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 10.70 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 391 [M+H]+, 274 [M-indol+H] Y Ejemplo 24: La [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin- 5-il] -tiofen-2-il-metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-tenoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 17%. XH-RMN (CD3OD) : d = 6.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.84-6.89 (m, 2H) , 6.91 (td, J = 3.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.02-7.11 ( , 2H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.50-7.56 (m, 2H) , 7.93 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.97-8.01 (m, 1H) , 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; (+ )-ESI-MS: m/z = 401 [M+H]+, 290 [M-indol+H] +. Ejemplo 25: La (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) - [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 1, 3-dimetilpirazol-5-carbonilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 7%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1.97 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 5.56 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H), 6.63 (s, amplio, 1H) , 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H) , J.14-7.30 ( , 3H) , 7.42 (t, J » 7.2 Hz, 1H) , 7.49-7.58 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.72 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 419 [M+H]+, 302 [M-indol+H]+. Ejemplo 26: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -2-metil-propan-l-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de isobutirilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 18%. (+)-ESI-MS: m/z = 367 [M+H]+, 250 [M-indol+H]+, 180. Ejemplo 27: La 1- [6- (l-Isobutiril-lH-indol-3-il) - 6H-fenantridin-5-il] -2-metilpropan-l-ona se obtuvo como un a subproducto de la síntesis de la 1- [ 6- (lH-indol-3-il) -6H- fenantridin-5-il] -2-metil-propan-l-ona (Ejemplo 26). Rendimiento, 23%. (+) -ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+, 250 [M-acilíndol+H]+, 180. Ejemplo 28: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -2-metil-pentan-l-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-metilvalerilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 6%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 0.53-0.80 (m, 3H) , 0.88-1.13 (m, 2H) , 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.29-1.47 (m, 2H) , 2.99-3.12 (m, 1H) , 6.08 (s, amplio, 1H) , 6.94-7.08 (m, 3H) , 7.16 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.20-7.31 (m, 3H) , 7.34-7.52 (m, 3H) , 7.68 (d, J-7.2 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 10.61 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 395 [M+H]+, 278 [M-indol+H] +. Ejemplo 29: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -nonan-1-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de pelargonilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 2%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-1.24 (m, 10H) , 1.44-1.58 (m, 2H) , 2.30-2.75 (m, 2H; se superpone con la señal del solvente), 6.08 (s, amplio, 1H) , 6.98 (td, J = 1 . 4 Hz, 1H) , 7.04 (td, J= 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H) , 7.20-7.33 ( , 3H) , 7.38 (td, J = 7.3 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 ( , 2H) , 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 437 [M+H]+, 320 [M-indol+H]+, 180. Ejemplo 30: La Ciclobutil- [6- (lH-indol-3-il) -6H- fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro del ácido ciclobutancarboxílico e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 11%. ^-RMN (DMSO-de): d = 1.48-1.62 (m, 1H) , 1.65-2.02 (m, 3H) , 2.15-2.41 (m, 2H) , 3.49-3.66 (m, 1H) , 6.07 (s, amplio, 1H) , 6.92-7.07 (m, 3H) , 7.16 (t, J « 7.5 Hz, 1H) , 7.19-7.30 (m, 3H) , 7.35-7.42 (m, 1H) , 7.43-7.52 ( , 2H) , 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 10.62 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 379 [M+H]+, 262 [M-indol+H] +, 180. Ejemplo 31: La Ciclopentil- [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro del ácido ciclopentancarboxílico e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 10%. ""?-RMN (DMSO-dg): d = 1.28-1.43 ( , 2H) , 1.47-1.75 (m, 4H) , 1.90-2.04 (m, 2H) , 3.14-3.26 ( , 1H) , 6.07 (s, amplio, 1H) , 6.95-7.10 (m, 3H) , 7.16 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.20-7.31 (m, 3H) , 7.35-7.42 (m, 1H) , 7.44-7.52 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 10.61 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 393 [M+H]+, 276 [M-indol+H]+, 180. Ejemplo 32: La Ciciohexil- [6- (lH-indol-3-il) -6H- fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro del ácido ciciohexancarboxílico e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 7%.
(+)-ESI-MS: m/z = 407 [M+H]+, 290 [M-indol+H]+, 180. Ejemplo 33: La 3-Ciclopentil-l- [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -propan-1-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3-ciclopentilpropionilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 5%. 1H-RMN (CD3OD) : d = 0.80-0.99 (m, 2H) , 1.27-1.70 ( , 9H) , 2.60 ("t", " ~ 7 Hz, 2H) , 6.08 (s, 1H) , 6.98-7.04 ( , 2H) , 7.07 (td, J « 7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.12 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.21 ("d", J » 7.4 Hz, 1H) , 7.26 ("t", J « 7.6 Hz, 1H) , 7.36-7.42 ( , 3H) , 7.45-7.52 (m, lH) , 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 1 . 1 ñz , 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 421 [M+H]+, 304 [M-indol+H]+, 180. Ejemplo 34: La 3-Ciclohexil-l- [6- (lH-indol-3-il) - 6H-fenantridin-5-il] -propan-1-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3-ciclohexilpropionilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 5.5%. aH-RMN (CD3OD) : d = 0.56-0.79 (m, 2H) , 0.86-1.09 ( , 4H) , 1.26-1.62 (m, 7H) , 2.47-2.70 ( , 2H) , 6.08 (s, lH) , 6.96-7.05 ( , 2H) , 7.07 (td, J = 7.2 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.13 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.21 ("d", * » 7.4 Hz, 1H) , 7.27 ("t", J» 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H) , 7.46-7.53 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H); (+)-ESI-MS: m/z = 435 [M+H]+, 318 [M-indol+H] +, 180. Ejemplo 35: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -3-fenil-propan-l-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de hidrocinamoilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 9%. aH-RMN (CD3OD) : d = 2.74-3.01 (m, 4H) , 6.05 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.92-7.10 (m, 8H) , 7.17-7.26 (m, 2H) , 7.32-7.40 (m, 3H) , 7.43-7.51 (m, 1H) , 7.78 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 429 [M+H]+, 312 [M-indol+H]+, 180. Ejemplo 36: El éster metílico del ácido 6-(lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-carboxílico se preparó a partir de fenantridina, cloroformiato de metilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 9%. (+)-ESI-MS: m/z = 355 [M+H]+, 238 [M-indol+H]+. Ejemplo 37: El éster metílico del ácido [6-(lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético se preparó a partir de fenantridina, cloruro de metil oxalilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 10%. 1H-RMN (DMSO-d6) : = 3.66 (s, 3H) , 6.18 (d, amplio, J* « 2 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 7.9 Hz, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.00-7.11 ( , 2H) , 7.14 (s, 1H) , 7.17 (td, J = 7.9 Hz, J= 1.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.44 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 10.77 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 383 [M+H]+, 266 [M-indol+H] Y Ejemplo 38: El éster etílico del ácido 6-(lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-carboxílico se preparó a partir de fenantridina, cloroformiato de etilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 50%. (+)-ESI-MS: m/z = 369 [M+H]+, 252 [M-indol+H]+. Ejemplo 39: El éster etílico del ácido [6-(lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético se preparó a partir de fenantridina, cloruro de etil oxalilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 2%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.12 (c, J= 7.1 Hz, 2H) , 6.19 (dd, J = 2.4 Hz, J = 0.6 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 7.9 Hz, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.01-7.11 (m, 2H) , 7.13 (s, lH) , 7.17 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.33 (td, J= 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.43 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.50-7.58 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 397 [M+H]+, 280 [M-indol+H] +. Ejemplo 40: La Furan-2-il- [6- (lH-pirrol-2-il) -6H- fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-furoilo y pirrol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 25%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 5.16 (s, 1H), 5.68 (c, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.52-6.59 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.11 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.22 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.39 (td, J= 7.4 Hz, J = 0.9 Hz, lH) , 7.44-7.54 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.91 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 10.61 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 274 [M-pirrol]+. Ejemplo 41: La (6-{5- [5- (Furan-2-carbonil) -5, 6-dihidro-fenantridin-6-il] -lH-pirrol-2-il}-6H-fenantridin-5-il) -furan-2-il-metanona se obtuvo como un subproducto de la síntesis de la furan-2-il- [6- (lH-pirrol-2-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona. Rendimiento, 8.8%.
(+)-ESI-MS: m/z = 274 (fragmento). Ejemplo 42: La (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [6- (lH-pirrol-2-il) -6H-fenantridin-5-il] -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo y pirrol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 12.5%. "JI-RMN (DMSO-d6): d = 5.21 (s, 1H) , 5.79 (c, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.59-6.63 (m, 1H) , 6.64 (s, amplio, 1H) , 6.84-7.09 (m, amplio, 2H) , 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.51 (t, J « 7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.86 (s, amplio, 2H) , 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 10.66 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 420 [M-pirrol]+. Ejemplo 43: La (6-{5- [5- (3, 5-Bis-trifluorometil- benzoil) -5, 6-dihidro-fenantridin-6-il] -lH-pirrol-2-il}-6H- fenantridin-5-il) - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -metanona se obtuvo como un subproducto de la síntesis de la (3,5- bis-trifluorometilfenil) - [ 6- (lH-pirrol-2-il) -6H- fenantridin-5-il] -metanona . Rendimiento, 7.1%. 1H-RMN (DMSO-de): d = 4.80 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 6.51 (s, amplio, 2H), 6.92 (s, amplio, 4H) , 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.84 (s, amplio, 4H) , 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 1 . 1 Hz, 2H) , 8.19 (s, 2H) , 10.58 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 420 (fragmento). Ejemplo 44: La 2- (5-Acetil-5, 6-dihidro-fenantridin-6-il) -ciclopentanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo y 1- (trimetilsililoxi) ciclopenteno de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 25%. ^-RMN (DMSO-de): d = 1.23-1.38 (m, 2H) , 1.43-1.61 (m, 1H) , 1.67-1.81 (m, 1H) , 1.81-2.27 (m, 6H) , 6.15 (s, 1H) , 7.21-7.56 (m, 6H) , 7.85-7.97 (m, 2H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 306 [M+H]+, 222, 180. Ejemplo 45: El éster metílico del ácido (5-acetil-5, 6-dihidro-fenantridin-6-il) -acético se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo y l-(ter- butildimetilsililoxi) -1-metoxieteno de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 43%. ^?-RMN (DMSO-d6) : d = 2.12 (s, amplio, 3H), 2.28-2.43 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 6.22 (s, amplio, 1H) , 7.28-7.56 ( , 6H) , 7.90-7.98 ( , 2H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 296 [M+H]+, 254, 222, 180. Ejemplo 46: Ácido (5-acetil-5 , 6-dihidro- fenantridin-6-il) -acético. A una solución del éster metílico del ácido (5-acetil-5, 6-dihidro-fenantridin-6-il) - acético (210 mg, 0.71 mmoles) disuelto en una mezcla de dioxano (10 mL) y agua (10 mL) , se le agregó LiOH x H20 (42 mg, 1 mmol) . La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas . Se le agregó ácido cítrico (solución al 5% en agua), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico (2 x) , agua (1 x) y salmuera (1 x) . Después de secar sobre MgS04, el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite incoloro que se solidificó al reposar a temperatura ambiente. Rendimiento, 70%. (+)-ESI-MS: m/z = 282 [M+H]+, 240, 222, 180. Ejemplo 47: El éster metílico del ácido [5- (3,5-bis-tri luorometil-benzoil) -5 , 6-dihidro-fenantridin-6-il] -acético se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 3, 5-bis (trifluorometil) -benzoilo y 1- (ter-butildimetilsililoxi) -1-metoxieteno de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 49% . ^-RMN (DMSO-d6) : d = 2.46 (dd, J = 14.5 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 6.03 (s, amplio, 1H) , 6.80 (s, amplio, 1H), 7.12 (s, amplio, 1H) , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.36-7.44 (m, 2H) , 7.46-7.53 ( , 1H) , 7.80 (s, amplio, 2H) , 8.03 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (s, amplio, 1H) ; (+) -ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+. Ejemplo 48: El ácido [5- (3,5-Bis-trifluorometil- benzoil) -5, 6-dihidro-fenantridin-6-il] -acético se preparó a partir del éster metílico del ácido [5-(3,5-bis- trifluorometil-benzoil) -5, 6-dihidrofenantridin-6-il] - acético siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 46. Rendimiento, 90%. ^-RMN (DMSO-d6) : d = 2.34 (dd, J = 15.1 Hz, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.54 (dd, J = 15.1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.05 (s, amplio, 1H) , 6.73 (s, amplio, 1H) , 7.16 (s, amplio, 1H) , 7.27-7.44 ( , 3H) , 7.45-7.53 (m, 1H) , 7.82 (s, amplio, 2H) , 8.05 ("t", J = 8 Hz, 2H) , 8.20 (s, amplio, 1H) , 12.41 (s, amplio, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 480 [M+H]+; (-)-ESI-MS: m/z = 478 [M-H]". Ejemplo 49: 2- (5-Acetil-5, 6-dihidro-fenantridin-6-il) -l-morfolin-4-il-etanona. El ácido 5-acetil-5, 6-dihidro-fenantridin-6-il) -acético (Ejemplo 46) (50 mg, 0.18 mmoles) y EDC (35 mg, 0.18 mmoles), se disolvieron en DMF. Después de enfriar a 4°C, se le agregó etildiisopropilamina (66 µL, 0.38 mmoles) y morfolina (16.5 µL, 0.18 mmoles). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de ácido acético al 5% (peso/volumen), el producto se extrajo varias veces con acetato de etilo. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano- metanol, para obtener el producto como un sólido incoloro. Rendimiento, 27%. (+)-ESI-MS: m/z = 351 [M+H]+, 222, 180. Ejemplo 50: La 2- [5- (3 , 5-Bis-trifluoro etil-benzoil) -5 , 6-dihidro-fenantridin-6-il] -1-morfolin-4-il-etanona se preparó a partir del ácido [5-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil) -5, 6-dihidro-fenantridin-6-il] - acético (Ejemplo 48) y morfolina, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49. Rendimiento, 28%. (+)-ESI-MS: m/z = 549 [M+H] Y Ejemplo 51: Ácido [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético. A una mezcla de LiOH x H20 (145 mg, 3.5 mmoles), agua (1.7 ml) y metanol (5 ml) , se le agregó el éster metílico del ácido [6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético (Ejemplo 37) (661 mg, 1.7 mmoles) . Después de calentar a 90°C durante 2 horas y enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se acidificó con HCl diluido. El producto se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y el solvente se eliminó para obtener un sólido amarillo. Rendimiento, 46%.
•"?-RMN (DMSO-d6); d = 6.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.98-7.10 (m, 3H) , 7.10-7.19 (m, 2H) , 7.23-7.32 (m, 2H) , 7.42 ("t", J « 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.56 ( , 2H) , 7.68 (d, J = 1 . 4 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H) , 10.74 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 369 [M+H]+, 295, 180; (-)-ESI-MS: m/z = 367 [M-H]", 295. Ejemplo 52: 2- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -N-metil-2-oxo-acetamida. El ácido [ 6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético (Ejemplo 51) (43.8 mg, 0.119 mmoles), se disolvió en dimetilformamida (0.2 mL) . Después de la adición de etildiisopropilamina (52 µL, 0.3 mmoles) y cloruro de metilamonio (8.0 mg, 0.119 mmoles), se agregaron HOBt (16 mg, 0.119 mmoles) y HBTU (45 mg, 0.119 mmoles), y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa. Rendimiento, no determinado. (+)-ESI-MS: m/z = 382 [M+H] J, 265 [M-indol]+; (-)-ESI-MS: m/z = 380 [M-H]". Ejemplo 53: La 2- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -N,N-dimetil-2-oxo-acetamida se preparó a partir del ácido [ 6- (lH-indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético (Ejemplo 51) y cloruro de dimetilamonio como se describió para el Ejemplo 52. Rendimiento, no determinado. (+)-ESI-MS: m/z = 279 [M-indol]+; (-)-ESI-MS: m/z = 394 [M-H]".
Ejemplo 54: La N,N-Dietil-2- [6- (lH-indol-3-il) - 6H-fenantridin-5-il] -2-oxoacetamida se preparó a partir del ácido [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético (Ejemplo 51) y dietilamina como se describió para el Ejemplo 52. Rendimiento, no determinado. (+)-ESI-MS: m/z = 307 [M-indol]+; ()-ESI-MS: m/z = 422 [M-H]". Ejemplo 55: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -2-morfolin-4-il-etan-l,2-diona se preparó a partir del ácido [ 6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] - oxo-acético (Ejemplo 51) y morfolina como se describió para el Ejemplo 52. Rendimiento, no determinado. (+)-ESI-MS: m/z = 321 [M-indol]+; (-)-ESI-MS: m/z = 436 [M-H]". Ejemplo 56: La 1- [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -2- (4-metil-piperacin-l-il) -etan-1 ,2-diona se preparó a partir del ácido [6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-il] -oxo-acético (Ejemplo 51) y la N-metilpiperacina como se describió para el Ejemplo 52. Rendimiento, no determinado. (+)-ESI-MS: m/z = 451 [M+H]+, 334 [M-indol]+; (-)-ESI-MS: m/z = 449 [M-H] Y Ejemplo 57: El éster 4-metoxi-fenílico del ácido 6- (lH-Indol-3-il) -6H-fenantridin-5-carboxílico se preparó a partir de fenantridina, cloroformiato de p-metoxifenilo e indol de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 13%. -"?-RMN (DMSO-de): d = 3.76 (s, 3H) , 6.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.00-7.11 (m, 3H) , 7.15-7.24 (m, 4H) , 7.24-7.31 ( , 1H) , 7.38-7.57 (m, 4H) , 7.72-7.78 (m, 1H) , 7.93-8.01 ( , 1H) , 8.04 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 10.74 (s, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 330 [M-indol]+. Ejemplo 58: La 2- (5-Acetil-5, 6-dihidro- fenantridin-6-il) -ciciohexanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo y 1- (trimetilsililoxi) ciciohexano de acuerdo con el GP 2.
Rendimiento, 9%. (+)-ESI-MS: m/z = 320 [M]+, 222, 180. Ejemplo 59: La 1- (6-Tiofen-2-il-6H-fenantridin-5-il) -etanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 13%. aH-RMN (CDC13) : d = 2.27 (s, 3H) , 6.52 (ddd, J = 3.5 Hz, J = J = 1.2 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H) , 7.22-7.49 (m, 6H) , 7.78-7.84 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 306 [M+H]+. Ejemplo 60: La 2- etil-l- (6-tiofen-2-il-6H-fenantridin-5-il) -propan-1-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de isobutirilo y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 30%. -"•H-RMN (DMSO-de): d = 0.77 (s, amplio, 3H) , 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 3.15-3.35 (m, 1H) , 6.49 (d, amplio, J « 3.5 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.08 (s, amplio, 1H) , 7.25 (dd, J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.27-7.36 (m, 3H) , 7.40 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.49 (td, J= 7.5 Hz, J= 1.4 Hz, 1H) , 7.57 (d, amplio, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.90-7.96 ( , 1H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 334 [M+H]+, 180. Ejemplo 61: La Ciclobutil- (6-tiofen-2-il-6H- fenantridin-5-il) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro del ácido ciclobutancarboxílico y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 22%. Hi-RMN (CDC13) : d = 1.70 (s, amplio, 1H) , 1.80-1.95 (m, 2H) , 2.14-2.37 (m, 2H) , 2.41-2.63 (m, 1H) , 3.48-3.67 (m, 1H) , 6.51 (d, amplio, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.70 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.99-7.06 (m, 1H) , 7.04 (dd, J = 5.0 Hz, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.20-7.30 ( , 3H) , 7.31-7.48 (m, 3H) , 7.76-7.82 ( , 1H) , 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 346 [M+H]+, 262, 180. Ejemplo 62: La (3-Fluoro-fenil) - (6-tiofen-2-il-6H-fenantridin-5-il) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de m-fluorobenzoilo y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 13%. aH-RMN (CDC13) : d = 6.57 (s, amplio, 1H) , 6.62 (d, amplio, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.01-7.24 (m, 7H) , 7.37-7.45 ( , 2H) , 7.46-7.56 ( , lH) , 7.81 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , (+)-ESI-MS: m/z = 386 [M+H] J. 302, 180, 123.
Ejemplo 63: La (2 ,5-Difluoro-fenil) - (6-tiofen-2- il-6H-fenantridin-5-il) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2, 5-difluorobenzoilo y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 50%. "Jl-RMN (CDC13) : d = 6.54-6.60 (m, 1H) , 6.63 (s, amplio, 1H) , 6.75 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.77-6.96 ( , 2H) , 6.97-7.06 (m, 1H) , 7.08 (dd, J = 5.0 Hz, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.18 ("t", J « 7 Hz, 2H) , 7.24-7.31 (m, 1H) , 7.36-7.54 (m, 3H) , 7.80 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 404 [M+H]+, 320.
Ejemplo 64: La 2-Metil-l- (6-tiofen-2-il-6H-fenantridin-5-il) -pentan-1-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-metilvalerilo y bromuro de tiofen-2-ilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 50%. -JI-RMN (CDCI3) : d = 0.44 (m, lH) , 0.80 (m, 2H) , 0.99 (m, 1H) , 1.09-1.34 (m, 3H) , 1.37-1.69 (m, 3H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.48 (d, amplio, J = 3.5 Hz, 0.4H), 6.51 (d, amplio, J = 3.5 Hz, 0.6H), 6.67-6.73 (m, 1H) , 7.04 (d, amplio, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.07-7.20 (m, 1H) , 7.20-7.31 ( , 3H) , 7.31-7.49 (m, 3H) , 7.77-7.82 (m, 1H) , 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H); (+)-ESI-MS: m/z = 362 [M+H]+, 180. Ejemplo 65: La 1- [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -6H- fenantridin-5-il] -etanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo y bromuro de 5-cloro-2- tienilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 78%. ---H-RMN (CDC13) : d = 2.15 (s, 3H) , 6.17 (dd, J = 3.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.00-7.11 (m, 2H) , 7.14-7.22 (m, 2H) , 7.23-7.39 (m, 2H) , 7.30-7.39 (m, 1H) , 7.67-7.72 ( , 1H) , 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 340 [M(35C1)+H]+, 222, 180. Ejemplo 66: La 1- [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -6H-fenantridin-5-il] -2-metil-propan-l-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de isobutirilo y bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 8%. "-?-RMN (CDC13) : d = 0.88 (s, amplio, 3H) , 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 3.22 (?-sept, J = 6.6 Hz, lH) , 6.26 (dd, J= 3.7 Hz, J= 1.0 Hz, 1H) , 6.50 (d, J= 3.7 Hz, 1H) , 7.06-7.21 (m, 2H) , 7.25-7.32 ( , 2H) , 7.34-7.39 (m, 2H) , 7.41-7.50 (m, 1H) , 7.78-7.84 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 1 . 1 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 368 [M (35C1) +H]+, 250, 180. Ejemplo 67: La 1- [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -6H-fenantridin-5-il] -2-metil-pentan-l-ona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2-metilvalerilo y bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 30%. 1H-RMN (CDC13) : d = 0.43 (m, 1H) , 0.80 (m, 2H) , 0.99 (m, 1H) , 1.09-1.35 (m, 3H) , 1.37-1.60 (m, 3H) , 3.03-3.20 (m, 1H) , 6.24 (dd, J = 3.8 Hz, J = 1.1 Hz, 0.4 H) , 6.27 (dd, J= 3.8 Hz, J = 1.1 Hz, 0.6H), 6.49 (d, J = 3.8 Hz, 0.4H), 6.50 (d, J = 3.8 Hz, 0.6H), 7.07-7.22 ( , 2H) , 7.23-7.32 (m, 4H) , 7.40-7.50 (m, 1H) , 7.77-7.83 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1 . 1 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 1 . 1 Hz, 0.4 H) ; (+)-ESI-MS: m/z - 396 [M (35C1) +H] +, 180. Ejemplo 68: La [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -6H-fenantridin-5-il] -ciclobutil-metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro del ácido ciclobutancarboxílico y bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 15%. XH-RMN (DMSO-de): d 1.43-2.02 (m, 4H) , 2.25 (s, amplio, 2H) , 3.63 (s, amplio, 1H) , 6.36 (s, amplio, 1H) , 6.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, amplio, 1H) , 7.24-7.48 (m, 3H) , 7.40 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, amplio, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (d, amplio, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.99 (d, amplio, J = 7.7 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: /z = 380 [M(35C1)+H]+, 262, 180. Ejemplo 69: La [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -6H-fenantridin-5-il] - (3-fluoro-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de m-fluorobenzoilo y bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 13%. ^?-RMN (DMSO-d6) : d = 6.47 (dd, J = 3.8 Hz, J = 0.9 Hz, 1H) , 6.63-6.71 ( , 1H) , 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H) , 7.03 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.15-7.39 (m, 4H) , 7.45 (td, J = 7.4 Hz, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.56 (td, J= 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J= 7.8 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 420 [M(35C1)+H]+, 302. Ejemplo 70: La [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -6H-fenantridin-5-il] - (2 , 5-difluoro-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de 2, 5-difluorobenzoilo y bromuro de 5-cloro-2-tienilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 40%. -"?-RMN (CDC13) : d = 6.39 (d, amplio, J = 2.9 Hz, 1H), 6.53-6.63 (m, 1H) , 6.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.77-7.10 (m, 3H) , 7.11-7.25 (m, 3H) , 7.36-7.45 (m, 2H) , 7.45-7.55 (m, lH) , 7.81 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 438 [M(35C1)+H]+, 320, 180. Ejemplo 71: La 1- (ß-Ciclopropil-dH-fenantridin-S-il) -etanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de acetilo y bromuro de ciclopropilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 16%. (+)-ESI-MS: m/z = 264 [M+H]+, 222. Ejemplo 72: La (6-Ciclopropil-6H-fenantridin-5-il) - (3-fluoro-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, cloruro de m-fluorobenzoilo y bromuro de ciclopropilmagnesio de acuerdo con el GP 2. Rendimiento, 16%. (+)-ESI-MS: m/z = 344 [M+H]+. Procedimiento General 3 (GP 3) . Síntesis de dosis pasos de las 5-acil-5, 6-dihidrofenantridinas sustituidas en la posición 6 y las 5-sulfonil-5, 6- dihidrofenantridinas sustituidas en la posición 6. Paso 1. Síntesis de las 5,6-dihidro- fenantridinas sustituidas en la posición 6. La fenantridina (2.0 mmoles) se disolvió en THF seco (2.5 mL) en un tubo de Schlenk bajo argón, y se le agregó el reactivo de Grignard apropiado (4.0 mmoles). La solución se agitó a 65°C durante 4.5 horas, a continuación se le agregó agua. El pH se ajustó entre 6 y 7 utilizando ácido clorhídrico diluido y a continuación la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Después de secar sobre Na2S04, el solvente se eliminó in vacuo . El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de éter de petróleo-acetato de etilo para proporcionar el producto. Por ejemplo, la 6-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5, 6-dihidro-fenantridina se obtuvo como un sólido amarillento. Rendimiento, 61%. -"?-RMN (DMSO-de): d = 5.47 (s, 1H) , 5.92 (s, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 6.62-6.76 ( , 3H) , 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00-7.07 ( , 2H) , 7.18 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.29 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 302 [M+H]+, 180.
Paso 2. Síntesis de las 5-acil-5, 6- dihidrofenantridinas sustituidas en la posición 6 y las 5- sulfonil-5, 6-dihidrofenantridinas sustituidas en la posición 6. A una solución de la 5, 6-dihidro-fenantridina sustituida en la posición 6 apropiada (0.5 mmoles) en THF seco (2 mL) , se le agregó trietilamina (0.6 mmoles), seguido por una cantidad catalítica de DMAP y el cloruro del ácido carboxílico o el cloruro de sulfonilo apropiado, respectivamente (0.55 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Si es necesario, se le agregó trietilamina y cloruro del ácido carboxílico o cloruro de sulfonilo adicional, respectivamente. Después de terminada, la mezcla se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de éter de petróleo-acetato de etilo para proporcionar el producto. En algunos casos, la purificación adicional mediante cromatografía en gel de sílice o HPLC preparativa fue necesaria. Ejemplo 73: La (6-Benzo[l,3]dioxol-5-il-6H-fenantridin-5-il) - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -metanona se preparó a partir de fenantridina, bromuro de 3,4-(metilendioxi) -fenilmagnesio y cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo de acuerdo con el GP 3. Rendimiento, 73% (paso 2). 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 5.91 (s, 2H) , 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.75-7.04 ( , 3H) , 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.44 (s, 2H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.09-8.18 (m, 2H) ; ( + )-ESI-MS: m/z = 300 [M-C6H3(CF3)2CO] + . Ejemplo 74: La (6-Benzo [l,3]dioxol-5-il-6H-fenant idin-5-il) -furan-2-il-metanona se preparó a partir de fenantridina, bromuro de 3, 4- (metilendioxi) fenilmagnesio y cloruro de 2-furoilo de acuerdo con el GP 3.
Rendimiento, 19% (paso 2). 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 5.90 (s, 2H), 6.40 (d, amplio, J = 8 Hz, 1H) , 6.54 (dd, J = 3.5 Hz, J= 1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, amplio, 1H) , 6.80-6.86 (m, 2H) , 7.10 (td, J= 7.7 Hz, J= 1.2 Hz, 1H) , 7.22 (td, J= 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.40-7.47 ( , 1H) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 7.65 (d, amplio, J » 1.5 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; (+) -ESI-MS: m/z = 396 [M+H]+, 274 [M-C7H502] +. Ejemplo 75: La (6-Benzo [l,3]dioxol-5-il-6H-fenantridin-5-il) -fenil-metanona se preparó a partir de fenantridina, bromuro de 3, 4- (metilendioxi) fenilmagnesio y cloruro de benzoilo de acuerdo con el GP 3. Rendimiento, 32% (paso 2). ^?-RMN (DMSO-d6): d = 5.90 (s, 2H) , 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, amplio, J= 7.4 Hz, 1H) , 6.64 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.82 (s, amplio, 1H) , 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23-7.35 (m, 4H) , 7.35-7.50 (m, 2H) , 7.51-7.61 (m, 2H) , 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 406 [M+H]+, 284 [M-C7H502] +. Ejemplo 76: La 6-Benzo [l,3]dioxol-5-il-5- (toluen- 4-sulfonil) -5, 6-dihidro-fenantridina se preparó a partir de fenantridina, bromuro de 3, 4- (metilendioxi) fenilmagnesio y cloruro de tosilo de acuerdo con el GP 3. Rendimiento, 2% (paso 2). (+)-ESI-MS: m/z = 456 [M+H]+, 334 [M-C7H502] +. Ejemplo 77: La 5- (4- etil-benzoil) -5H-fenantridin-6-ona se preparó a partir de la 5H-fenantridin- 6-ona y cloruro de toluoilo de acuerdo con el GP 1.
Rendimiento, 8%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 2.39 (s, 3H) , 6.95 (dd, J= 8.2 Hz, J= 1.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.42-7.52 (m, 2H) , 7.72 (ddd, J = 7.3 Hz, J = J = 0.9 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.97 (ddd, J = 7.2 Hz, J = J = 0.9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.59 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z 314 [M+H]+, 119. Procedimiento General 4 (GP 4) . Síntesis de las 5 , 6-dihidrodibenzo [b,d] -azepin-7-onas sustituidas en la posición 5. Paso 1. Preparación de las 2-bifenilsulfonamidas y las 2-bifenilamidas de acuerdo con W. Paterson, G. R.
Proctor, J. Chem. Soc . 1962; 3468-3472. La 2-bifenilamina (1 equivalente), se disolvió en piridina. Después de la adición del cloruro de sulfonilo (1.25 equivalentes) o el cloruro ácido apropiados (1.25 equivalentes), respectivamente, la mezcla se calentó durante 10 minutos a 140°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua y el producto se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, el solvente se eliminó in vacuo para obtener el producto crudo en un rendimiento casi cuantitativo. No se proporcionan los datos. Paso 2. Preparación de los N-2-bifenilil-N- sulfonilglicinatos de etilo y los N-2-bifenilil-N-acilglicinatos de etilo de acuerdo con W. Paterson, G. R.
Proctor, J. Chem . Soc. 1962, 3468-3472. La 2-bifenilsulfonamida cruda apropiada (1 equivalente) o la 2-bifenila ida (1 equivalente) , respectivamente, se suspendió en tolueno. Se agregó carbonato de potasio finamente molido (3 equivalentes) y bromoacetato de etilo (1.1 equivalentes) , y la mezcla se sometió a reflujo hasta su terminación (usualmente, 4 horas) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se lavó con cloroformo. El solvente se eliminó in vacuo . En la mayoría de los casos, la pureza fue suficiente para el siguiente paso. Los rendimientos de los productos crudos cubrieron un intervalo entre 75 y 100%. No se proporcionan los datos . Paso 3. Preparación de las N-2-bifenilil-N- sulfonilglicinas y las N-2-bifenilil-N-acilglicinas . El N- 2-bifenilil-N-sulfonilglicinato de etilo crudo (1 equivalente) o el N-2-bifenilil-N-acilglicinato de etilo (1 equivalente) apropiados, respectivamente, se suspendieron en metanol: agua = 3:1 (volumen/volumen) , c « 0.3 mol/L. Se agregó hidróxido de sodio (2 equivalentes) , y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta su terminación (usualmente, durante la noche) . Después de la acidificación con HCl diluido, el producto se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y el solvente se eliminó in vacuo . Los rendimientos de los productos crudos cubrieron un intervalo entre 70 y 98%. Los productos crudos se utilizaron en el siguiente paso sin purificación. Paso 4. Preparación de los cloruros de ácido y la ciclización de Friedel-Crafts posterior, de acuerdo con W. Paterson, G. R. Proctor, J. Chem . Soc. 1962, 3468-3472. La N-2-bifenilil-N-sulfonilglicina cruda o la N-2-bifenilil-N-acilglicina apropiada, respectivamente, se trató con cloruro de tionilo (15 equivalentes) a temperatura ambiente o a reflujo hasta su terminación. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en cloroformo (c = 0.6 mol/L) en un matraz de Schlenk bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar a -75°C en un baño de acetona/hielo seco, se agregó cloruro de aluminio (3.9 equivalentes), y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente dentro de 2 a 4 horas. Se agregó agua con hielo, y el producto se extrajo varias veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, NaOH 1 N frío, HCl 1 N y finalmente con agua. El solvente se eliminó in vacuo . La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con un gradiente de éter de petróleo-acetato de etilo. Ejemplo 78: La 5- (Toluen-4-sulfonil) -5, 6-dihidro-dibenzo[b,d] azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de tosilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4, como se describió originalmente por W. Paterson, G. R. Proctor, J. Chem . Soc. 1962, 3468-3472. El producto se cristalizó a partir de una pequeña cantidad de metanol. Rendimiento, 49.5% (paso 4). "^H-RMN (DMSO-d6) : d = 2.27 (s, 3H) , 4.56 (d, J = 19.6 Hz, 1H) , 5.07 (d, J = 19.6 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.19-7.26 (m, 3H) , 7.34-7.59 ( , 7H) ; (+) -ESI-MS: m/z = 364 [M+H]+. Ejemplo 79: La 5-Bencensulfonil-5 , 6-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de bencensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 23% (paso 4).
-^-RMN (CDCI3) : d = 4.39 (d, J = 19.7 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H) , 7.23-7.34 (m, 4H) , 7.35-7.44 (m, 2H) , 7.45-7.50 (m, 2H) , 7.54 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 350 [M+H]+. Ejemplo 80: La 5- (4-Cloro-bencensulfonil) -5, 6- dihidro-dibenzo[b,d]azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de p-clorobencensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 20% (paso 4). -"?-RMN (CDC13) : d = 4.40 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99-7.03 (m, 1H) , 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.33 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.57 (m, 5H) , 7.63-7.70 (m, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 384 [M (35C1) +H] +. Ejemplo 81: La N- [4- (7-Oxo-6,7-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-5-sulfonil) -fenil] -acetamida se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de N-acetilsulfanililo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 3% (paso 4). 1H-RMN (CDC13) : d = 2.20 (s, 3H) , 4.37 (d, J = 19.7 Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 19.7 Hz, 1H) , 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.17-7.23 (m, 5H) , 7.24-7.31 (m, 1H) , 7.37-7.44 (m, 2H) , 7.45-7.50 ( , 2H) , 7.55 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H) ; (+) -ESI-MS: m/z = 407 [M+H]+; (-)-ESI-MS: m/z = 405 [M-H] Ejemplo 82: La 5- (4-Bromo-bencensulfonil) -5, 6- dihidro-dibenzo[b,d]azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de p-bromobencensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 45% (paso 4). JH-RMN (CDC13) : d = 4.39 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 7.8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.34 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.37-7.56 (m, 5H) , 7.62-7.69 (m, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 428 [M (81Br)+H] + . Ejemplo 83: La 5- (4-Nitro-bencensulfonil) -5 , 6-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de p-nitrobencensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, < 1% (paso 4). aH-RMN (CDC13) : d = 4.45 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.27 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.34 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.3 8-7.45 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H) , 7.66-7.74 ( , 1H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H) . Ejemplo 84: La 5- (3,5-Bis-trifluorometil-bencensulfonil) -5, 6-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-7-ona de la 2-bifenilamina, cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) bencensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 16% (paso 4). 1H-RMN (CDCI3) : d = 4.47 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 5.37 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 7.8 Hz, J= 1.0 Hz, 1H) , 7.22 (td, J= 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.31 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.39-7.46 (m, 1H) , 7.49-7.60 (m, 3H) , 7.64-7.68 (m, 2H) , 7.69-7.77 (m, 2H) . Ejemplo 85: La 5- (3-Cloro-bencensulfonil) -5, 6- dihidro-dibenzo[b,d] azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de m-clorobencensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 14% (paso 4). 1H-RMN (CDC13) : d = 4.41 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 6.99-7.10 (m, 2H) , 7.18-7.24 ( , 3H) , 7.29 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.39-7.47 (m, 2H) , 7.48-7.58 (m, 3H) , 7.62-7.70 (m, 1H) . Ejemplo 86: La 5- (Tiofen-2-sulfonil) -5 , 6-dihidro-dibenzo[b,d] azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de 2-tiofensulfonilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 48% (paso 4). --?-RMN (CDC13) : d = 4.42 (d, J = 19.8 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 3.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 5.0 Hz, 1.3 Hz, 1H) , 7.32 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.43-7.54 (m, 4H) , 7.59-7.66 (m, 2H) ; (- )-ESI-MS: m/z = 356 [M+H] +. Ejemplo 87: La 5-Benzoil-5 , 6-dihidro-dibenzo[b,d]azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de benzoilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 5% (paso 4). 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 4.13 (d, J= 17.1 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 6.79 (d, amplio, J = 7.3 Hz, 2H) , 6.95-7.02 ( , 2H) , 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.18-7.28 ( , 2H) , 7.30-7.45 (m, 4H) , 7.45-7.54 (m, 1H) ; (+) -ESI-MS: m/z = 314 [M+H]+. Ejemplo 88: La 5- (3, 5-Bis-trifluorometil-benzoil) -5, 6-dihidro-dibenzo[b,d] azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de 3,5-bis (trifluorometil) benzoilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 16% (paso 4). 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 4.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 6.78-6.85 (m, 2H) , 7.03 (s, amplio, 2H) , 7.21 (dd, J = 7.7 Hz, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.24-7.35 (m, 2H) , 7.41 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.04 (s, amplio, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 450 [M+H]+, 422. Ejemplo 89: La 5- (3-Cloro-benzoil) -5 , 6-dihidro-dibenzo [b,d] azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de m-clorobenzoilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 16% (paso 4) . -J.-RMN (DMSO-d6): d = 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.51 ("t", J = 1.7 Hz, 1H) , 6.66 ("dt", J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H) , 7.08 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.26-7.40 ( , 5H) , 7.46 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz, 1H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 348 [M(35C1)+H]+, 320. Ejemplo 90: La 5- (4-Nitro-benzoil) -5, 6-dihidro- dibenzo[b,d]azepin-7-ona se preparó a partir de la 2- bifenilamina, cloruro de p-nitrobenzoilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, no determinado.
(+)-ESI-MS: m/z = 359 [M+H] +, 331. Ejemplo 91: La 5- (4-Metil-benzoil) -5 , 6-dihidro- dibenzo [b,d] azepin-7-ona se preparó a partir de la 2-bifenilamina, cloruro de toluoilo y bromoacetato de etilo de acuerdo con el GP 4. Rendimiento, 25% (paso 4). XH-RMN (DMSO-de): d = 2.20 (s, 3H) , 4.01 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 7.23 (dd, J = 7.2 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.29-7.53 (m, 7 H) ; (+)-ESI-MS: m/z = 328 [M+H]+, 300. Ejemplo 92 : Influencia de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la proliferación de queratinocitos Se sembraron 5xl03 queratinocitos HaCaT en 60 pozos de placas de 96 pozos en 2000 KBM/FCS al 10%, y se incubaron durante 24 horas a 37 °C. Los compuestos probados se disolvieron a 100 M en DMSO. Los artículos probados se diluyeron a continuación a una concentración de 25 µM en KBM/FCS con una concentración final de 1% de DMSO. Los compuestos probados, así como el control negativo para las células no estimuladas (KBM/1% de DMSO) y las células estimuladas (KBM/FCS/1% de DMSO) , se agregaron a los HaCaT por triplicado y se incubaron durante 48 horas. Al final del periodo de incubación, el medio se eliminó y el número de células se determinó con un Ensayo de Viabilidad del Título Celular de Promega (#G7571/G7572) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los compuestos de acuerdo con los Ejemplos 3, 4, 6, 7, 11, 12, 14, 17, 20, 21, 23, 26, 28, 30, 34, 35, 36 y 78 como compuestos de prueba, resultaron en una inhibición de la proliferación queratinocítica de más del 50% en comparación con los experimentos de control. Así, los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III o fórmula IV son adecuados para tratar enfermedades de la piel o enfermedades de la piel asociadas con la proliferación celular anormal. Ejemplo 93 : Influencia de los compuestos de acuerdo con la fórmula I a IV en la proliferación de los linfocitos T Las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) , se aislaron de la sangre periférica mediante centrifugación con un gradiente de Ficoll. Se suspendieron 1 x 106 PBMC/ l en RPMI/suero de becerro fetal al 10% (FCS) y se activaron con 10 µg/ml de anticuerpo anti-CD3 soluble durante 2 días. Posteriormente, las células se lavaron tres veces con ge aschen PBS y se resuspendieron en placas de 96 pozos en una concentración de 2 x 105 células/pozo. Las células se preincubaron con el compuesto de prueba (que contiene DMSO en una concentración final de 0.1%) durante 1 hora, y a continuación se estimularon nuevamente con 10 µg/ml de anticuerpo anti-CD3 soluble. Como controles positivos y negativos, se utilizaron los PBMC, estimulados con anti-CD3 soluble y PBMC no estimulados más 0.1% de DMSO. La adición de 0.1% de DMSO no tuvo efecto en la velocidad de proliferación. Después de otros 2 días de incubación, las células se incubaron con 1 µCi por pozo de [3H] -Timidina durante 18 horas. Las células se recolectaron utilizando un Recolector Mikro 96 (Skatron Instruments, Lier, Norwegen) . Los valores de cpm indicativos de la proliferación, se determinaron utilizando un Contador Packard Matrix 9600 (Canberra Packard, Schwadorf, Austria) . Los experimentos se hicieron con tres diferentes donadores humanos. Con el fin de determinar la EC50 de los compuestos de prueba, el valor de las células estimuladas con anti-CD3 más 0.1% de DMSO, se ajustó al 100%. Todos los otros valores se dividieron entre un valor del 100% con el fin de obtener un porcentaje relativo de inhibición. Los valores del porcentaje obtenidos se utilizaron para determinar los valores de EC50 utilizando una Gráfica Sigma. La EC50 de los compuestos de los Ejemplos 3, 12, 21, 23, 26, 28, 76, 79, 77, 78, 80, 81, 82, 83, 84, 86 estuvo por debajo de 25 µM. Así, los compuestos de fórmula I, fórmula II, fórmula III o fórmula IV son adecuados para tratar enfermedades inflamatorias o enfermedades asociadas con los linfocitos T.

Claims (9)

REIVINDICACIONES :
1. Un compuesto de la fórmula general (I) y sales y derivados fisiológicamente funcionales del mismo, en donde A es -C(R3) (R4)-, o si R1 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2 o S03R2, entonces A es de manera independiente -S02- o -C(R3) (R4) -; X es C-R8 o N; Y es C-R9 o N; R1 es de manera independiente COR2, C02R2, C0C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R2 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R3 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -NR1:LCOR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R4 es de manera independiente COR2, C02R , SOR , S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -NR'uCOR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; o R3 está ausente y R4 es S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido, o si R3 está ausente y R4 es 0 que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido, entonces R1 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2 o SO3R2; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2/ alquilamina, -NR1:LCOR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R9 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R11 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; en donde un grupo alquilo, si no se indica de otra manera, denota un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' ; en donde R' es de manera independiente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"- S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO- alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; en donde R" es de manera independiente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; en donde un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, de manera preferida, de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E es O, S, SO, S02, N o NR", R" es como se definió anteriormente; en donde un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es de manera preferida, un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; en donde un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; en donde un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de" cinco a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Este grupo heterocíclico puede opcionalmente, estar sustituido con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; para utilizarse como un medicamento.
2. Un compuesto de fórmula general (II) y sales y derivados fisiológicamente funcionales del mismo, en donde X es C-R8 o N; R1 es de manera independiente COR2' , C02R2, COC02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo de C2-C6, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R2 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R2' es de manera independiente alquilo de C2-C6, alquilamina, heteroarilo, o un grupo aromático que tiene cinco, o de siete a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , o un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes R"' , o un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E se define como S, 0, NR' , SO, S02; R3 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo, o R19 está ausente y R3 es S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR1:LC0R2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R9 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloaquiloxi, arilo o heteroarilo; R11 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo o heteroarilo; R19 es de manera independiente un sistema anular policíclico aromático, heteroarilo o cicloalquilo; R' es de manera independiente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", NH2, -NRnCOR2, -N02, -NR1:l-S02-haloalquilo, -NR1:L-S02-alquilo, -S02-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; R" es de manera independiente H, -NH2, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; R"' es de manera independiente -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquílo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; en donde un grupo alquilo de C2-C6 denota un alquilo de C2-C6 lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, que puede opcionalmente, estar sustituido con uno o más sustituyentes R'; en donde un grupo alquilo, si no se indica de otra manera, denota un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un alquinilo de C2-C5 lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' ; en donde R' es de manera independiente H, -C02R"J -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; en donde R" es de manera independiente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; en donde un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, de manera preferida, de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E es 0, S, SO, S02, N o NR", R" es como se definió anteriormente; en donde un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es de manera preferida, un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; en donde un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; en donde un sistema anular policíclico aromático denota un sistema anular aromático en el que dos o más grupos arilo y/o grupos heteroarílo están fusionados, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como O, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Este grupo heterocíclico puede opcionalmente, estar sustituido con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente .
3. Un compuesto de la fórmula general (III) y sales y derivados fisiológicamnte funcionales del mismo, en donde D es C -R8' o N; X es C-R8 o N; Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos: con la condición de que si Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos: , entonces D es C-R8' ; R1 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R2 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R4 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S0R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R4' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R5 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR1:LC0R2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R4 está ausente y R5 es O o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; o R4' está ausente y R5 es 0 o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R5' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R5 está ausente y R5' es 0 o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R5" es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR1:LC0R2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R6' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R6 está ausente y R6' es O o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R7 es de manera independiente COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R6 está ausente y R7 es 0 o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R8 es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, ~NR1:LCOR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R8' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NRxlCOR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R11 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo o heteroarilo; R12 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, SO3R2; R13 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, S03R2; R14 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, o R15 está ausente y R14 es 0 o dos 0, cada una cada uno que forma un enlace doble con el átomo de azufre del sistema anular al cual está unido; R15 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo; en donde un grupo alquilo, si no se indica de otra manera, denota un alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2~C6 lineal o ramificado o un alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' ; en donde R' es de manera independiente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; en donde R" es de manera independiente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; en donde un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, de manera preferida, de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E es 0, S, SO, S02, N o NR", R" es como se definió anteriormente; en donde un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es de manera preferida, un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; en donde un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; en donde un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como 0, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Este grupo heterocíclico puede opcionalmente, estar sustituido con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; para utilizarse como un medicamento.
4. Un compuesto de la fórmula general (IV) y sales y derivados fisiológicamente funcionales del mismo, en donde X es C-R8 o N; Z es de manera independiente uno de los siguientes grupos: R5 es de manera independiente H, COR2, C02R , SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR1:LCOR2, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; R5' es de manera independiente H, COR2, C02R2, SOR2, S02R2, SO3R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, heteroarilo; o R5 está ausente y R5' es O o S, que forma un enlace doble con el átomo de carbono del sistema anular al cual está unido; R8 es de manera independiente H, COR , C02R , SOR2, S02R2, S03R2, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NRnCOR2, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R12 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, SO3R2; R13 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, COR2, SOR2, S02R2, SO3R2; R14 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, o R15 está ausente y R14 es O o dos O, cada uno que forma un enlace doble con el átomo de azufre del sistema anular al cual está unido; R15 es de manera independiente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo; en donde un grupo alquilo, si no se indica de otra manera, denota un alquilo de Ci-Cd lineal o ramificado, de manera preferida, una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' ; en donde R' es de manera independiente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"- S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquílo, -S02-alquilo, -NR"-CO- alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, arilalquilo o heteroarilo; en donde R" es de manera independiente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o aminoalquilo; en donde un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, de manera preferida, de cuatro a ocho átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E es O, S, SO, S02, N o NR", R" es como se definió anteriormente; en donde un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es de manera preferida, un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; en donde un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, el grupo alquilo es como se definió anteriormente; en donde un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; en donde un sistema anular policíclico aromático denota un sistema anular aromático en el que dos o más grupos arilo y/o grupos heteroarilo están fusionados, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente; en donde un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo tal como 0, N, S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo. Este grupo heterocíclico puede opcionalmente, estar sustituido con uno o más sustituyentes R' , en donde R' es como se definió anteriormente.
5. El compuesto según la reivindicación 2, para utilizarse como un medicamento.
6. El compuesto según la reivindicación 4, para utilizarse como un medicamento.
7. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, si se desea, con adyuvantes y aditivos apropiados, para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y/o linfocitos T.
8. El uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de soriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen acuminado, dermatomiositis de la piel, eczema atópico, morfea, escleroderma, soriasis vulgar, soriasis capitís, soriasis guttata, soriasis inversa, alopecia areata del tipo ofiasis, alopecia androgénica, eczema alérgico por contacto, eczema irritante por contacto, eczema por contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, membrana mucosa cicatrizante penfigoide, penfigoide ampollar, penfigoide de la membrana mucosa, dermatitis, dermatitis herpetiforme Duhring, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo acuta, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimórfica ligera, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple, dermatitis perioral y "Enfermedad del Injerto versus el Hospedero", acné, rosácea, cicatrización, queloides y vitíligo.
9. El uso según la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de soriasis, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis con hiperqueratosis epidermolítica, Hiperqueratosis Lenticularis Perstans, Queratosis pilaris e Ictiosis .
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