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MXPA06011657A - Nuevos imidazoles. - Google Patents

Nuevos imidazoles.

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Publication number
MXPA06011657A
MXPA06011657A MXPA06011657A MXPA06011657A MXPA06011657A MX PA06011657 A MXPA06011657 A MX PA06011657A MX PA06011657 A MXPA06011657 A MX PA06011657A MX PA06011657 A MXPA06011657 A MX PA06011657A MX PA06011657 A MXPA06011657 A MX PA06011657A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
acid
fluoro
isopropyl
dihydroxy
Prior art date
Application number
MXPA06011657A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Louis Bolton
Bharat Kalidas Trivedi
Yuntao Song
Robert Michael Kennedy
Richard Henry Hutchings
Daniel Merritt Bowles
David Christopher Boyles
Walter Allen Howard Jr
William Keun-Chan Park
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA06011657A publication Critical patent/MXPA06011657A/es

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Abstract

Se proporcionan nuevos imidazoles; los compuestos son utiles como inhibidores de la HMGCo-A-reductasa; tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas de los compuestos; se proporcionan tambien metodos de preparacion y metodos de utilizacion de los compuestos.

Description

NUEVOS IMIDAZOLES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las concentraciones elevadas de colesterol en la sangre y de lípidos en la sangre son condiciones implicadas en la aparición de la ateroesclerosis. La conversión de HMG-CoA en mevalonato es una etapa inicial y limitante de la velocidad en la serie de reacciones de la biosíntesis del colesterol. Esta etapa es catalizada por la enzima HMG-CoA-reductasa. Es sabido que los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa son eficaces para disminuir los niveles plasmáticos sanguíneos del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en el ser humano (véase M.S. Brown and J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, n° 9, 515-517 (1981)). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL-C proporciona protección para la cardiopatía isquémica (véase Journal of the American Medical Association, 251, n° 3, 351-374 (1984)) Las estatinas son colectivamente agentes reductores de los lípidos. Las estatinas representativas incluyen atorvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatína y rosuvastatina. La atorvastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores selectivos y competitivos de la HMG-CoA-reductasa. Se han otorgado una serie de patentes que describen la atorvastatina. Éstas incluyen: las patentes de Estados Unidos números 4.681.893; 5.273.995 y 5.969.156, que se incorporan aquí como referencia.
Todas las estatinas interfieren, en diverso grado, en la conversión de la HMG-CoA en el precursor del colesterol mevalonato mediante la HMG-CoA-reductasa. Estos fármacos comparten muchas características, pero también presentan diferencias en los atributos farmacológicos que pueden contribuir a diferencias en la utilidad clínica y en la eficacia para modificar los factores lipidíeos de riesgo para la cardiopatía isquémica. (Clin. Cardiol. Bol. 26 (Suppl. III), III-32-III-38 (2003)). Algunas de las características farmacológicas deseables de la terapia con estatinas incluyen la potente inhibición reversible de la HMG-CoA-reductasa, la capacidad para producir grandes reducciones en el LDL-C y en el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no-HDL-C), la capacidad para aumentar el colesterol HDL (HDL-C), la selectividad de los tejidos, una farmacocínética óptima, la disponibilidad de dosificación una vez al día y un bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco. También resulta deseable la capacidad para disminuir las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) en la circulación, así como la capacidad de disminuir los niveles de triglicéridos.
En la actualidad, las estatinas más potentes muestran unos valores de IC50 in vitro, utilizando preparaciones del dominio catalítico de la HMG-CoA-reductasa humana purificada, de entre aproximadamente 5,4 y aproximadamente 8,0 nM. (Am. J. Cardiol. 2001; 87(suppl): 28B-32B; Atheroscer Suppl., 2002, 2:33-37). En general, las estatinas más potentes con respecto a la disminución de LDL-C también son las estatinas más potentes con respecto a la disminución de no-HDL-C. Por tanto, es deseable una actividad inhibidora máxima. Con respecto al HDL-C, las estatinas conocidas producen, en general, sólo unos aumentos moderados en el HDL-C. Por tanto, la capacidad para conseguir mayores aumentos del HDL-C también sería ventajosa. Con respecto a la selectividad de tejido, las diferencias entre las estatinas en la lipofilicídad o hidrofilicidad relativas pueden influir en la cinética del fármaco y en la selectividad de tejido. Los fármacos relativamente hidrófilos pueden presentar una reducción del acceso a las células no hepáticas, como resultado de una baja difusión pasiva y un aumento de la captación relativa de las células hepáticas mediante transporte iónico orgánico selectivo. Además, la solubilidad relativa en agua de un fármaco puede reducir la necesidad de un extenso metabolismo de la enzima citocromo P450 (CYP). Muchos fármacos, incluyendo las estatinas conocidas, son metabolizados por el sistema enzimático CYP3A4 (Arch. Intern. Med. 2000; 160:2273-2280; J. Am. Pharm. Assoc. 2000; 40:637-644). Por tanto, una hídrofilicidad relativa resulta deseable con la terapia de estatinas. Dos importantes variables farmacocinéticas para las estatinas son la biodisponiblidad y la semivida de eliminación. Resultaría ventajoso tener una estatina con una limitada disponibilidad sistémica para así minimizar cualquier riesgo potencial de efectos adversos sistémicos, mientras que, al mismo tiempo, tenga la suficiente disponibilidad sistémica para que se pueda observar cualquier efecto pleíotrópico en la vasculatura con el tratamiento de estatina. Estos efectos pleiotrópicos incluyen mejorar o restablecer la función endotelial, potenciar la estabilidad de las placas ateroescleróticas, reducir los niveles plasmáticos sanguíneos de ciertos marcadores de la inflamación, tales como la proteína C reactiva, disminuir el estrés oxidante, y reducir la inflamación vascular (Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001; 21:1712-1719; Heart Dis. 5(1):2-7, 2003). Además, sería ventajoso tener una estatina con una semivida de eliminación lo suficientemente larga como para maximizar la eficacia con respecto a la reducción de LDL-C. Por último, sería ventajoso tener una estatina que no sea metabolizada, ni sea mínimamente metabolizada, por los sistemas CYP 3A4, para minimizar de éste modo cualquier riesgo potencial de interacciones fármaco-fármaco cuando las estatinas se administran en asociación con otros fármacos. Por consiguiente, sería muy beneficioso proporcionar una estatina que tenga una combinación de propiedades deseables, incluyendo una alta potencia para inhibir la HMG-CoA-reductasa, la capacidad de producir grandes reducciones en el LDL-C y en el colesterol de lipoproteínas no de alta densidad, la capacidad para aumentar el colesterol HDL, una selectividad de efecto o captación en las células "hepáticas, una biodisponibilidad sistémica óptima, una prolongada semivida de eliminación, y la ausencia de metabolismo o un metabolismo mínimo a través del sistema CYP3A4, SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una nueva serie de imidazoles. Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la biosíntesis del colesterol. Por tanto, los compuestos son útiles como agentes terapéuticos para tratar la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y ateroesclerosis. Más en concreto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I, Fórmula I o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2 y R5 son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C Cß, cicloalquilo C3-Cs, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos; R4 es halógeno; H; alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquílo; opcíonalmente sustituidos; -S(O)nNR6R7; R8S(O)n"; -(CH2)nNR6R7; -(CH2)nCOOR'; -(CH2)nC(O)NR6R7; o -(CH2)nCOR'; R6 y R7 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcíonalmente sustituidos con arilo, heteroarilo, alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", SO2NR'R" o CN; -(CH2)nCOR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R" o -(CH2)nSO2R'; o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nSO2R', SO2NR'R" o CN; R8 es arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos; R y R" son cada uno independientemente H; alquilo C1-C12, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos; y n es 0-2. También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2 y R5 son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo Ci-Cd, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos; y R1 es H; OH; alquilo C C?2, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos; o NR6R7 en el que R6 y R7 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos, o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR*R", -(CH2)nSO2R\ SO2NR'R" o CN. También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R y R son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo Ci-Cd, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituidos; y R' es H; alquilo C -C?2, arilo o aralquilo, opcionalmente sustituidos. También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2, R4 y R5 son como se han definido antes. Además, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula: en la que R es H; alquilo C?-C?2, arilo o aralquilo; opcionalmente sustituidos y R es H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos. También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula: en la que R5 es H; halógeno; alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos; R6 y R7son cada uno independientemente H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos; o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcíonalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido; con arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-C10, cicloalquílo C3 - C8, halógeno, OR', -(CH2)n COOR'; -(CH2)nCONR'R", - (CH2)nSO2R1, SO2NR'R" o CN; y R8 es arilo, aralquilo, alquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I, Fórmula I o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2, R4 y R5 son como se han definido antes. Se proporciona además, el compuesto descrito anteriormente, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R5 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituidos. Se proporciona además, el compuesto en el que R5 es isopropilo o ciclopropilo. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R2 es alquilo d-Cß o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituidos. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R2 es ¡sopropilo. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R2 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R5 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R4 es -(CH2)nC(O)NR6R7. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R6 y R7 son cada uno independientemente H; arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos con alquilo inferior, halógeno, OR', (CH2)nCOOR\ -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nSO2R' o CN. Se proporciona además, el compuesto descrito anteriormente, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde uno de R6 y R7 es arilo, opcionalmente sustituido; y el otro de R6 y R7 es H. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoísómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde uno de R6 y R7 es fenilo, opcionalmente sustituido. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R6 y R7 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido; o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido. Se proporciona además, el compuesto descrito anteriormente, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R4 es R8 S(O)n. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R8 es fenilo opcionalmente sustituido; y n es 2. Se proporciona además, el compuesto descrito anteriormente, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R4 es -(CH2)pNR6R7. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R4 es -(CH2)nCOOR' o -(CH2)nCOR'. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R4 es halógeno; H; alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; opcionalmente sustituidos. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R4 es arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos. Se proporciona además, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito anteriormente donde la sal es una sal de sodio. Se proporciona además, el compuesto descrito anteriormente, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde R6 y R7 son cada uno independientemente H; -(CH2)nCOR'; -(CH2)nCOOR'; -(CH2)nCONR'R" o -(CH2)mSO2R'. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde uno de R6 y R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde uno de R6 y R7 es 4-fluorofenilo. Se proporciona además, el compuesto, una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, donde uno de R6 y R7 es bencilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)nSO2R\ SO2NR'R" o CN. Se proporciona además, un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito anteriormente. Se proporciona además, una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito anteriormente, la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco; o una de sus mezclas; y un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Se proporciona además, un método para inhibir la biosíntesis del colesterol en un mamífero que requiere la inhibición, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito anteriormente o la sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del profármaco. Se proporciona además, un método para reducir el colesterol LDL en un mamífero. Se proporciona además, un método para elevar el colesterol HDL en un mamífero. Se proporciona además, un método para tratar, prevenir o controlar la hiperlipidemia en un mamífero. Se proporciona además, un método para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia en un mamífero. Se proporciona además, un método para tratar, prevenir o controlar la hipertrigliceridemia en un mamífero. Se proporciona además, un método para tratar, prevenir o controlar la enfermedad de Alzheimer, BPH, diabetes o osteoporosis en un mamífero. Se proporciona además, un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R1, R2 y R5 son como se han definido antes. Se proporciona además, un compuesto que tiene la fórmula o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2, R5 y R' son como se han definido antes. Se proporciona además, un compuesto que tiene la fórmula: o una de sus sales, esteres, amidas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco, en la que R2, R4 y R5 son como se han definido antes.
Se proporciona además, la forma lactónica de un compuesto como se ha descrito antes, donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, R4 es -(CH2)nC(O)NR6R7, uno de R6 y R7 es aralquilo, opcionalmente sustituido, y el otro de R6 y R7 es H; y R5 es alquilo C-?-C6 o cicloalquilo C3-C8. Se proporcionan además, mezclas racémicas de todos los compuestos descritos en esta memoria. Se proporciona además, un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula b. a partir de un compuesto que tiene la fórmula a. a. que comprende las siguientes etapas: 1.) Hacer reaccionar el compuesto a. con un compuesto que tiene la fórmula c, O ORta10 en un disolvente; y opcionalmente hacer reaccionar el compuesto a. con un compuesto NHR6R7, en un disolvente, antes de la primera etapa; donde R2 y R5 son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos; R9es -OR6 o - NR6R7; R6 es H; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos con arilo, heteroarilo, alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)nSO2R', SO2NR'R" o CN; R7 es H; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustituidos con arilo, heteroarilo, alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR\ -(CH2)nCONR'R", (CH2)pSO2R', SO2NR'R" o CN; -(CH2)nCOR', -(CH2)nCOOR*, -(CH2)nCONR'R" o -(CH2)nSO2R'; o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halógeno, OR', - (CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nSO2R\ SO2NR'R" o CN; R y R" son cada uno independientemente H; alquilo C -C?2, arilo o aralquilo; opcionalmente sustituidos; n es 0-2; R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo C1-C10, C(O)R7, - SiR12R13R14 o R10 y R11 considerados juntos forman isopropilo; y R12, R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo Ci-Cß- Se proporciona además, un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula: en la que R1, R2 y R5 son como se han definido antes, que comprende las siguientes etapas: 1.) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula, a. en la que Ph es fenilo y Bn es bencilo, con un compuesto que tiene la fórmula, O CI^R5 b. en la que R5 es como se ha definido antes, en condiciones básicas, para formar un compuesto que tiene la fórmula; c. en la que R5 y Bn son como se han definido antes; 2.) hidrolizar el compuesto c y seguidamente hacer reaccionar el compuesto c hidrolizado con un compuesto R 52' \ Y O d. en el que R2 es como se ha definido antes, en condiciones básicas, para formar un compuesto e. en el que R2, R5 y Bn son como se han definido antes; 3.) hacer reaccionar el compuesto e con un compuesto que tiene la fórmula t para formar un compuesto f. en el que Bn, R y R son como se han definido antes; y realizar la hidrogenolisís del compuesto f para formar el compuesto. Además, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula: en la que R y R son como se han definido antes. Se proporciona también un compuesto que tiene la fórmula: D. en la que R5, R6, R7y R8 son como se han definido antes. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula I seleccionado del grupo que consiste en ácido (3R,5R)-7-[4-benc¡lcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-¡l]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)- imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2-(4-fluoro-fenil)-5- isopropil-imídazol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(bencil-etil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-im¡dazol- 1 -il]-3,5-dihidrox¡-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-[(p¡ridin-3-ilmetil)-carbamoil]- imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-piridin-3-¡l-etilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((R)-2-fenil-propilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-propilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-im¡dazol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((S)-1-metil-3-fenil-propilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-feníl)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-5-isopropil-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-((1S,2S)-2-hidroxi-1-metoximetil-2-fenil-etilcarbamoil)-5-isopropil-imidazol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-[2-(4-metoxi-fen¡l)- etílcarbamoil]-¡midazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-((S)-1-hidroximetil-2-fen¡l-etilcarbamoil)-5- ¡sopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidrox¡-heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-hidroximetil-2-(4- metilsulfanil-fenil)-etilcarbamoil]-5-isoprop¡l-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi- heptanoico; ácido (3R,5RJ-7-[4-[2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil- imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((S)-2-fenil-propilcarbamo¡l)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-5-isopropil-imidazol-1 -il}-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-ísopropil-imidazol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-píridin-4-il-etilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-((1 R^RÍ^-hidroxi-l-hidroximetil^-fenil-etilcarbamoil)-5-isopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-bencilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropíl-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3S,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-(tolueno-4-sulfonil)-imidazol-1- il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-etil-4-(4-fluorofenilcarbamoil)-imidazol-1- il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-bencilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-fenetilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-(4-fluorofenilcarbamoil)-im¡dazol- 1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-íl]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-bencilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-fenetilcarbamo¡l-im¡dazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenetilcarbamoil-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)- imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamoil-2-fenil-5-isopropil-imidazol-1-il]-3,5- dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(3-cloro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil- imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-(indan-1-ilcarbamoil)-5-isopropil-imidazol- 1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamoil-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-¡midazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y las sales, amidas, esteres y formas lactónicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula I, como se ha descrito antes, seleccionado del grupo que consiste en ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxí-heptanoico; y las sales, amidas, esteres y formas lactónicas farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención proporciona además una asociación de un compuesto de la fórmula I como se ha definido antes, o una de sus sales, amidas, esteres o lactonas farmacéuticamente aceptables, y de uno o más agentes adicionales farmacéuticamente activos. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se ha definido antes o una asociación como se ha definido antes, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención proporciona entre otros los siguientes compuestos: ácido (3R, 5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropiI-4-(3- fenil-pirrolidin-1-carbonil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(3-bencenosulfonil-pirrolidin-1-carbonil)-2-(4-fluoro-fenil)-5- isopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-sulfamoil-bencilcarbamo¡l)-im¡dazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y las sales, y formas lactónicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la presente invención proporciona entre otros los siguientes compuestos: ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-{[(3-fluorobencil)amino]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-{[(3,4-difluorobencil)amino]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidrox¡heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-{[(3-metoxibencil)amino]car-bonil}-1 H-imídazol-1 -il)-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-{[(3,4-dimetoxibencil)amino]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-{[(3-etoxibencil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro- fenil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-{[(2-metoxibencil)am¡no]car- bonil}-1 H-ímidazol-1 -il)-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-{[(2-metilbencil)amino]carbo- nil}-1 H-imidazol-1 -il)-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-{[(3-metilbencil)amino]carbo- níl}-1 H-imidazol-1 -il)-3,5-dihidroxíheptanoico; ácido (3R,5R)-7-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-{[(4-metilbencil)amino]carbo-nil}-1 H-imidazol-1 -il)-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-{[(4-cianobencil)amino]carbonil}-5-ciclopropil-2-(4-fIuorofe-nil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-{[(4-clorobencil)amino]carbonil}-5-ciclopropil-2-(4-fluorofe-nil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-{[(3-cianobencil)amino]carbonil}-5-ciclopropil-2-(4-fluorofe-nil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-[({4-[(dimetilamino)carbonil]bencil}amino)car-bonil]-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-{[(3-fluorobencil)(metil)amino]carbonil}-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-4-{[(3,4-difluorobencil)(metil)amino]carbonil}-2- (4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dih¡droxiheptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-({metíl[(1 R)-1 -feniletil]am¡- no}carbonil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidrox¡heptano¡co; ácido (3R,5R)-7-[4-{[(ciclohexilmetil)amino]carbonil}-5-ciclopropil-2-(4-fluorofe- nil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropíl-2-(4-fluorofenil)-4-({[2-(4-metoxifenil)etil]ami- no}carbonil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-({[2-(3-fluorofenil)etil]ami- no}carbonil)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidrox¡heptanoico; ácido (3R,5R)-7-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-{[(2-naftilmetil)amino]carbo- nil}-1H-imídazol-1-il)-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-4-({[(6-fenilp¡r¡din-3-il)metil]ami-no}carbonil)-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidrox¡heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[(bencilamino)carbonil]-2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[(bencilamino)carbonil]-5-ciclopropil-2-(6-metilpir¡d¡n-3-il)-1 H-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxiheptanoico; y las sales y formas lactónicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente ¡nvención engloba también cada uno de los compuestos de los epígrafes indicados en los ejemplos de esta memoria. El término "alquilo" como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de 1 a 11 átomos de carbono e ¡ncluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. El grupo alquilo puede estar también sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)o-2CF3, -Oarilo, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo C?-C6, -NR'R", NR'SO2R", NR'CONR'R", o -CONR'R" donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-Cß). El término "alquilo inferior" como se usa aquí se refiere a un subconjunto de alquilo que significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Opcionalmente, alquilo inferior se denomina "alquilo C?-C6" El término "haloalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquilo inferior, como se ha definido anteriormente, que lleva al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo, o 1,1,1 -trifluoroetilo y similares. Haloalquilo puede incluir también perfluoroalquilo en el que todos los hidrógenos de un grupo alquilo inferior están reemplazados con átomos de flúor. El término "alquenilo" significa un radical hidrocarburo insaturado lineal o ramificado de 2 a 12 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo, y similares.
El término "alquinilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un triple enlace e incluye, por ejemplo, 3-propinilo, 1-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 3-hexinílo, 3-heptinilo, 1 -octinilo, 1-noninilo, 1-decinilo, 1-undecinilo, 1-dodecinilo, y similares. El término "alquileno" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,1 -etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno, y similares. Los grupos alquileno de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2) 0-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo C Ce, NR'R", o -CONR'R", donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. Los grupos alquileno útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno El término "heteroátomo" como se usa aquí representa oxígeno, nitrógeno, o azufre (O, N, o S) así como sulfoxilo o sulfonilo (SO o SO2) a menos que se indique otra cosa. El término "cadena de hidrocarburo" como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo lineal de 2 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2) 0- 2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquiio d-Cß, NR'R" o -CONR'R", donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. El término "cadena de hidrocarburo-heteroátomo" como se usa aquí se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de carbono están reemplazados con un heteroátomo. La cadena de hidrocarburo-heteroátomo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2) o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo C?-C6, NR'R" o -CONR'R", donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. El término "heteroalquileno" como se utiliza aquí, se refiere a un radical alquileno como se ha definido anteriormente, que incluye uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre o nitrógeno (con la valencia completada por hidrógeno u oxígeno) en la cadena de carbonos o en la terminación de la cadena de carbonos.
Los términos "alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" como se usan aquí se refieren a O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido antes para "alquilo inferior." El término "arilo" como se usa aquí se refiere a un anillo aromático que está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)0-2CF3, -Oarilo, -OSO2R', nitro, ciano -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo C?-C6, -NR'R", NR'SO2R", NR'CONR'R", -Subalquilo, SO?-2arilo, SO2NR'R", o -CONR'R", donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-loro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetílfenilo, 3,4-dimetilfenilo, o similares. Además, el término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono, y que está sin sustituir o sustituido con hasta 4 de los grupos sustituyentes citados antes para alquilo, alquenilo, y alquinilo. El término aralquilo como se usa aquí significa arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes. El término "heteroarilo" significa un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos. El heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos enumerados para arilo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y quinazolinilo, y similares. Además, el término "heteroarilo" significa un anillo aromático mono-, bi-, o policíclico que incorpora uno o más (esto es, 1-4) heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, cuyo anillo mono-, bi-, o policíclico está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo C?-C6, -NR'R", -SO2alquílo, SO2arilo, SO2NR'R", o -CONR'R", donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. Los ejemplos incluyen además 1-, 2-, 4-, o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 1, 3-, o 5-triazolilo, 1-, 2-, o 3-tetrazolilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 1- o 2-piperazinilo, 2-, 3-, o 4-morfolinilo. Los ejemplos de compuestos heteroarilo bicíclicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, > bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 0 8-indolizínilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7- benzotienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7- bencímidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolinilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8- isoquinolinilo. El término heteroaralquilo, como se usa aquí, significa heteroarilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo como se ha definido antes. El término "heterociclo" significa un anillo saturado mono- o policíclico (esto es, bicíclico) que incorpora uno o más (esto es, 1-4) heteroátomos seleccionados entre N, O, y S. Se entiende que un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, -O(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2- alquilo C?-C6, -NR'R" o -CONR'R" donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C Cß). Los ejemplos de heterociclos monocíclicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, tietanilo, y oxetarilo. El término "anillo" como se usa aquí incluye heteroarilo, cicloalquilo o arilo y además ¡ncluye sus permutaciones monocíclicas y policíclicas condensadas.
El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo saturado. Además, el término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norpinanilo, o adamantilo. El anillo de cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de uno o más de los sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, tioalcoxi inferior; -(CH2)o-2CF3, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo d-Ce, -NR'R" o -CONR'R" donde R' y R" son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o se unen entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros; o N, R' y R" considerados juntos forman un anillo de 4-7 miembros. Los grupos alquilo útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo d-Cß), donde alquilo, arilo, y heteroarilo son como se han definido aquí. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen fluorociclopropilo, 2-yodociclobutilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetoxiciclohexilo, y 3-fenilciclopentilo. El término "cícloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos incluyen ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, y similares. El término "isómero" significa "estereoisómero" e " isómero geométrico " como se define más adelante. El término "estereoisómero" significa compuestos que tienen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras y epiméricas, así como sus racematos y mezclas. El término "isómero geométrico" significa compuestos que pueden existir en formas cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) así como sus mezclas. El símbolo "=" significa un doble enlace. El símbolo "n" significa un enlace a un grupo en el que se forma un anillo de 4 a 8 miembros. De forma típica, este símbolo aparecerá en parejas. Cuando un enlace a un sustituyente se representa cruzando el enlace que conecta 2 átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo, con la condición de que el átomo acepte el sustituyente sin violar su valencia. Cuando parece que hay varios átomos del sustituyente que se pueden unir al átomo del anillo, entonces es el primer átomo del sustituyente listado el que se une al anillo. Cuando un enlace desde un sustituyente se representa cruzando el enlace que conecta 2 átomos en un anillo del sustituyente, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado desde cualquier átomo en el anillo que esté disponible. Cuando un enlace se representa por una línea tal como "— " esto quiere representar que el enlace puede estar ausente o presente con la condición de que el compuesto resultante sea estable y de valencia satisfactoria. Si se crea un carbono asimétrico por dicho enlace, no tiene que estar implicada una estereoquímica particular. Los siguientes términos, como se utilizan aquí, tienen los significados indicados: RT o rt significa temperatura ambiente. MP (p.f.) significa punto de fusión. MS significa espectroscopia de masas. TLC significa cromatografía en capa fina. [S]at. significa saturado. [C]onc. significa concentrado. TBIA significa éster ferc-butílico del ácido [(4R,6R)-6-(2-amino- etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acét¡co. DCM significa diclorometano, que se utiliza de manera intercambiable con cloruro de metileno. NBS significa N- bromosuccinimida. "h" significa hora, "v/v" significa relación en volumen o "volumen a volumen". "Rf significa factor de retención. "Tf2O" o "TfO" significa anhídrido tríflico o C(F)3S(O)2OS(O)2C(F)3. Ac2O significa anhídrido acético. "Ulrifluorotol" o "TFT" significa trifluoro-metil-benceno. "DMF" significa dimetílformamida. "DCE" significa dicloroetano. "Bu" significa butilo. "Me" significa metilo. "Et" significa etilo. "DBU" significa 1,8-diazabiciclo- [5.4,0]undec-7-eno. "TBS" significa "TBDMS" o ferc-butildimetilsililo. "DMSO" significa dimetiisulfóxido. "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio. THF significa tetrahidrofurano. n-BuLi o Buli significa n-butil-litio. TFA significa ácido trifluoroacético. /-Pr significa isopropilo. [M]in significa minutos, ml o mL significa mililitro. "M" o "m" significa molar. "Bn" significa bencilo. "PyBOP" significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio. "OtBu" significa t-butoxi. "Ts" o "Tosilo" significa p-toluenosulfonilo. "PS-DIEA" significa diisopropiletilamina unida a poliestireno. "PS-NCO" significa resina de isocianato unido a poliestireno. "Ph" significa fenilo. Como se usa aquí, "hidrogenolisis" significa la escisión de un enlace químico por hidrógeno. "EDCl" o "EDC" significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbondiimida. "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinona. "DPP" o "DPPA" significa difenil-fosforil-azida. "HOBt" 1 -hidroxibenzotriazol. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la presente invención que cuando se administra a un paciente mejora los síntomas de híperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ateroesclerosis. Los términos sal, éster, amida, forma lactónica o profármaco farmacéuticamente aceptables como se usan aquí, se refieren a aquellas sales carboxilatos, sales de adición de aminoácidos, esteres, amidas, y profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, acorde con una relación razonable beneficio/riesgo, y eficaces para el uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "su forma o formas lactónicas" significa una forma I lactónica en anillo de seis miembros de los compuestos de la ¡nvención descritos aquí, como se ilustra a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones. El término "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácidos o bases inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicos, de los compuestos de la presente ¡nvención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina incluyendo, pero sin limitarse a ellos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, que se incorpora aquí como referencia.) La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base. Aunque la base libre puede diferir de la forma salina en términos de propiedades físicas, tal como solubilidad, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los objetivos de la presente invención. Los ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen esteres de alquilo Ci-Cß, en los que el grupo alquilo es de cadena lineal o ramificada. Los esteres aceptables incluyen también esteres de cicloalquilo C5-C7, así como esteres de arilalquilo como por ejemplo bencilo, pero sin limitarse a él. Se prefieren los esteres de alquilo CrC . Los esteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar según métodos convencionales. Los ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, (alquil C?-C6)aminas primarias y (dialquil C?-Ce)aminas secundarias, en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada.
En el caso de las aminas secundarias, la amina puede estar también en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, (alquil C?-C3)aminas primarias y (dialquil d-C2)aminas secundarias. Las amidas de los compuestos de la invención se pueden preparar según métodos convencionales. La presente invención contempla el uso de profármacos. Los "profármacos" pretenden incluir cualquier portador unido covalentemente que libera el fármaco activo original según la fórmula I in vivo. Además, el término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para dar el compuesto original de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión rigurosa en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carríers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Pres, 1987, que se incorporan ambas aquí como referencia. Los ejemplos de profármacos incluyen acetatos, formiatos, benzoatos derivados de alcoholes, y aminas presentes en los compuestos de la fórmula I. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro de la fórmula I y son proporcionados por esta invención. Ciertos compuestos de la presente ¡nvención pueden existir en forma no solvatada, así como en forma solvatada, incluyendo la forma hidratada. En general, la forma solvatada que incluye la forma hidratada es equivalente a la forma no solvatada, y pretende incluirse dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoisomérícas, enantioméricas y epiméricas, así como sus mezclas apropiadas. Los estereoisómeros se pueden obtener, si se desea, mediante métodos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales y mediante síntesis quiral. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos.
Los compuestos de la presente ¡nvención son adecuados para ser administrados a un paciente para el tratamiento, control, o prevención de, hipercolesteremia, hiperlipidemia, ateroesclerosis e hipertrigliceridemia. Los términos "tratamiento", "tratar", "controlar", "prevenir" y similares, se refieren a invertir, aliviar, o inhibir el progreso de la enfermedad o trastorno para el cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha enfermedad o trastorno. Como se utilizan . aquí, estos términos también incluyen, dependiendo del trastorno del paciente, prevenir la aparición de una enfermedad o trastorno, o de los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno, incluyendo reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno, o los síntomas asociados con ellos, antes de la afección por dicha enfermedad o trastorno. Esta prevención o reducción antes de la afección se refiere a la administración del compuesto de la invención a un sujeto que, en el momento de la administración, no está afectado por la enfermedad o trastorno. "Prevenir" engloba también prevenir la recurrencia de una enfermedad o trastorno o de los síntomas asociados con ellos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente por sí solos, o como parte de una composición que contiene otros componentes tales como excipientes, diluyentes y vehículos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones se pueden administrar a los seres humanos y a los animales por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, ungüentos o gotas), o como un aerosol bucal o nasal. Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva), y esteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antimicrobianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede resultar deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En estas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o con (a) agentes de carga o diluyentes como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes como, por ejemplo, glicerof; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (e) retardantes de la disolución como, por ejemplo, parafina; (f) acelerantes de la absorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas farmacéuticas pueden comprender también agentes tampón. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como agentes de carga en cápsulas de gelatina blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como los recubrimientos entéricos y otros muy conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes, y pueden ser también de tal composición que liberen el compuesto o compuestos activos en cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de impregnación que se pueden utilizar son sustancias poiiméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol ¡sopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de sorbitán y ácidos grasos o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición puede incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxído de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. Las composiciones para la administración rectal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura normal pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las formas farmacéuticas para la administración tópica de un compuesto de esta ¡nvención incluyen pomadas, polvos, aerosoles e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda ser requerido. También se contemplan dentro del alcance de esta ¡nvención las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones oftálmicas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente a unos niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg diarios. Para un adulto humano normal que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es preferible una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal diarios. Sin embargo, la dosificación específica utilizada puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de una serie de factores, incluyendo los requerimientos del paciente, la gravedad del trastorno que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. Los expertos en la técnica conocen bien la determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente concreto. Aspecto de las asociaciones de la invención Los compuestos de esta invención se pueden utilizar por sí solos o en asociación con los otros agentes farmacéuticos descritos aquí, en el tratamiento de las siguientes enfermedades/trastornos: dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis, enfermedad vascular periférica, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, lesiones por reperfusión, restenosis angioplástica, hipertensión, diabetes y complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad, angina de pecho inestable, enfermedad de Alzheimer, BPH, osteoporosis, enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica, disfunción ventricular, arritmia cardiaca, enfermedad vascular pulmonar, enfermedad renal-vascular, enfermedad renal, enfermedad vascular hemostática, trastornos autoinmunes, enfermedad pulmonar, enfermedad anti-oxidante, disfunción sexual, disfunción cognitiva, cáncer, rechazo de transplantes de órganos, psoriasis, endometriosis, y degeneración macular. Los compuestos de esta ¡nvención se pueden utilizar también junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes que aumentan el colesterol HDL, agentes que disminuyen los triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/trastornos descritos aquí. Un aspecto de las asociaciones de esta invención ¡ncluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta ¡nvención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos otro compuesto. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en asociación con inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la secreción de MTP/Apo B, u otros agentes que modulan el colesterol como fibratos, niacina, resinas de intercambio ¡ónico, antioxidantes, inhibidores de ACAT, activadores de PPAR, inhibidores de CETP o secuestrantes del ácido biliar. En un tratamiento de terapia de asociación, los compuestos de esta invención y las otras terapias de fármacos se administran a los mamíferos mediante métodos convencionales. El siguiente análisis describe más específicamente los diversos aspectos de las asociaciones de esta invención. Se puede utilizar cualquier inhibidor de la absorción de colesterol en una asociación de esta invención. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la absorción de colesterol según ensayos convencionales (por ejemplo, J. Lipid Res. (1993), 34: 377-395). Los inhibidores de la absorción de colesterol son conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 94/00480. Un ejemplo de un inhibidor de la absorción de colesterol recientemente aprobado es ZETIA™. Se puede utilizar cualquier inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol ("CETP") en un aspecto de las asociaciones de esta invención. Se cree que el efecto de un inhibidor de CETP sobre el perfil de lipoproteínas es anti-aterogénico. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad dicha inhibición determinando la cantidad de agente requerido para alterar los niveles de lípidos plasmáticos, por ejemplo, los niveles de colesterol HDL, los niveles de colesterol LDL, los niveles de colesterol VLDL o triglicéridos, en el plasma de ciertos mamíferos (por ejemplo, Crook eí al., Arteriosclerosis, 10, 625, 1990; patente de EEUU n° 6.140.343). Una diversidad de estos compuestos están descritos y referenciados a continuación, aunque los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de CETP. Por ejemplo, las patentes de EEUU n° 6.197.786, 6.723.752 y 6.723.753 (cuyas memorias descriptivas se incorporan aquí como referencia) describen inhibidores de la proteína de transferencia del éster colesterílico, composiciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores, y el uso de dichos inhibidores para elevar los niveles de ciertos lípidos plasmáticos, incluyendo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, y para disminuir los niveles de otros lípidos plasmáticos, tales como el colesterol LDL y los triglicéridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades que son exacerbadas por los niveles bajos de colesterol HDL y/o los niveles altos de colesterol LDL y de triglicéridos, tales como la ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares en algunos mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de inhibidores de CETP útiles incluyen los siguientes compuestos: éster etílico del ácido [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-benc¡l)-metoxicarbonil- amino]-2-etil-6-trifluoromet¡l-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico, que es conocido también como Torcetrapib™, y 3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenilH3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-bencil]-amino}-1 ,1 ,1-trifluoro-propan-2-ol. Muchos de los inhibidores de CETP de esta invención son poco solubles, y una forma farmacéutica que aumente la solubilidad facilita la administración de dichos compuestos. Una forma farmacéutica de este tipo es una forma farmacéutica que comprende (1) una dispersión amorfa sólida que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia del éster colesterílico (CETP) y un polímero que potencia la concentración de ácido; y (2) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa sensible a los ácidos. Esta forma farmacéutica está descrita más completamente en el documento USSN 10/739.567 titulado "Dosage Forms Comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA Reducíase inhibitor", cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Cualquier compuesto que activa o interactúa de otro modo con un receptor activado del proliferador de peroxisomas humanos ("PPAR") se puede usar en una asociación de esta ¡nvención. Se han aislado tres receptores activados del proliferador de peroxisomas de mamífero, y se denominan PPAR-alfa, PPAR-gamma, y PPAR-beta (también conocido como NUC1 o PPAR-delta). Los receptores PPAR-gamma se asocian con la regulación de la sensibilidad a la insulina y los niveles de glucosa sanguíneos. Los activadores PPAR-a se asocian con la disminución de los triglicéridos plasmáticos y del colesterol LDL. Se ha indicado que los activadores PPAR-ß aumentan los niveles de colesterol HDL y disminuyen los niveles de colesterol LDL. Por tanto, la activación sólo de PPAR-ß, o combinada con la activación simultánea de PPAR-a y/o PPAR-gamma, puede ser deseable en la formulación de un tratamiento para la dislipidemia en el que se aumentan los HDL y se disminuyen los LDL. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad la activación de PPAR mediante ensayos convencionales (por ejemplo, documentos US 2003/0225158 y US 2004/0157885). Una diversidad de estos compuestos se describen y referencian a continuación, aunque los expertos en la técnica conocerán otros activadores de PPAR. Las siguientes patentes y solicitudes de patentes publicadas, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia, son una muestra. El documento US 2003/0225158 describe compuestos que alteran la actividad PPAR y métodos que los utilizan como agentes terapéuticos para tratar, o prevenir la dislipidemia, hipercolesterolemia, obesidad, hipergiucemia, ateroesclerosis e hipertrigliceridemia. La patente de EEUU n° 6.710.063 describe activadores selectivos de PPAR delta. El documento US 2003/0171377 describe ciertos compuestos activadores de PPAR que son útiles como agentes antidiabéticos.
El documento US 2004/0157885 se refiere a agonistas de PPAR, en particular ciertos agonistas de PPAR-a, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos agonistas, y al uso de dichos agonistas para tratar la ateroesclerosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes, obesidad, osteoporosis y síndrome X o síndrome metabólico. Los ejemplos de compuestos activadores de PPAR útiles incluyen los siguientes compuestos: ácido [5-metoxi-2-met¡l-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-¡lmetilsulfanil)-fenox¡]- acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3'-triflorometil-bifenil-4-ilmetilsuifanil)-fenoxi]-acético; ácido [4-(4'fluoro-bifenil-4-ílmet¡lsulfanil)-5-metoxi-2-metil-fenox¡]-acét¡co; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]fenoxi}acé-tico; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)bencilsulfanil]fenoxi}acé-tico; ácido (4-{4-2-(3-fluorofenil)vinil]bencilsulfanil}-5-metoxi-2-metilfenox¡)acético; ácido [5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsuIfanil)-fenoxij-acético; ácido [5-metox¡-2-metil-4-(4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-3-ilmet¡lsulfanil)-fenoxi]-acético; ácido {5-metoxi-2-metil-4-[2-(4-trifluorometilbenciloxi)bencilsulfanil]fenoxi}acé-tico; ácido 3-{5-[2-(-5-metil-2 fenil-oxazol-4-il-etoxi]-indol-1-il}-prop¡ón¡co; ácido 3-{4[2-(5-metil-2- fenil-1 ,3-oxazol-4-il)etox¡-1 H-indazol-1 il}propanoico; ácido 2-metil-2-{3-[({2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]carbon¡l}amino)-metil]fenoxi}propiónico; ácido 1 -{3'-[2-5-metil-2-fenil-1 ,3-oxazol-4-il]-1 , 1 '-bifenil-3-il}oxi)ciclobutanocar- boxílico; éster 3-trifluorometilbencílico del ácido 3-[3-(1-carbox¡-1- metiletoxi)fenil]piperidin-1-carboxílico; ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-5-il}metil)sulfa- nil]fenoxi}acético; ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-¡l}met¡l)sulfa- nil]fe?oxi}acético; 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfan¡l]fenoxi}-acetato de metilo; ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-t¡azol-5-il}metil)sulfanil]feno-xijacético; ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fe-nil]-2-propenoico; ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 ,3-tiazol-5-il}metil)sulfa-nil]fenil}acético; ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fen¡l]-1,3-t¡azol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Cualquier inhibidor de la secreción de MTP/Apo B (secreción de proteínas microsómicas de transferencia de triglicéridos y/o apolipoproteína B) se puede utilizar en las asociaciones de la presente ¡nvención. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta inhibición según ensayos convencionales (por ejemplo, Wetterau, J. R., 1992, Science, 258:999). Una variedad de estos compuestos son conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo imputapríde (Bayer) y compuestos adicionales tales como los descritos en los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593. Cualquier inhibidor de ACAT puede ser útil en el aspecto de la terapia de asociación de la presente invención. Dicha inhibición puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica según ensayos estándar, tales como el método de Heider et ai. descrito en Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de estos compuestos, por ejemplo, la patente de EEUU n° 5.510.379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559 describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Los ejemplos de inhibidores de ACAT incluyen compuestos como avasimiba (Pfizer), CS-505 (Sankyo) y eflucimiba (Eli Lilly y Pierre Fabre). Un inhibidor de las lipasas puede ser útil en el aspecto de la terapia de asociación de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de las lipasas según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231). La lipasa pancreática media en la ruptura metabólica de los ácidos grasos a partir de triglicéridos en las posiciones del carbono 1 y 3. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima principal requerida para la absorción de los triglicéridos de la dieta, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y los otros trastornos relacionados. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la lipasa pancreática según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231). La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente diferenciada que es responsable de aproximadamente 10 % al 40 % de la digestión de las grasas de la dieta. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la lipasa gástrica según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231). Uri experto en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. Los inhibidores preferidos de las lipasas son aquellos inhibidores que se seleccionan del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolípstatina (oriistat), valilactona, esterastina, ebelactona A, y ebelactona B. El inhibidor de las lipasas, N-3-trifluorometilfenil-N'- 3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diferentes derivados de urea relacionados con el mismo, están descritos en la patente de Estados Unidos. No. 4.405.644. El inhibidor de lipasas, esteracina, se describe en las patentes de EEUU n° 4.189.438 y 4.242.453. El inhibidor de lipasas, ciclo-O,O'-[(1,6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, y las diferentes bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con ella, se pueden preparar como se describe en Petersen et ai., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). En la patente de Estados Unidos No. 4.598.089 se describen la lipstatina, lactona del ácido (2S,3S,5S,7Z,10Z)- 5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7, 10-hexadecanoico, y la tetrahidrolipstatína (oriistat), lactona del 1,3 ácido (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexa-decanoico, y los derivados de N-formilleucina diversamente sustituida y los estereoisómeros de los mismos. La tetrahidrolipstatina se puede preparar como se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y 5.643.874. El inhibidor de la lipasa pancreática FL-386, 1-[4-(2- metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]etanona, y los derivados de sulfonato sustituidos de forma diversa relacionados con él, se describen en la patente de EEUU n° 4.452.813. El inhibidor de la lipasa pancreática WAY-121898, 4- fenoxifenil-4-metilpiperid¡n-1-ilcarboxilato, y los diferentes esteres de carbamato y sales farmacéuticamente aceptables relacionados con él, se describen en las patentes de EEUU n° 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151. El inhibidor de la lipasa pancreática valilactona, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG147-CF2, se describen en Kitahara, eí al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Los inhibidores de las lipasas pancreáticas, ebelactona A y ebelactona B, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de Actinomycetes cepa MG7-G1, están descritos en Umezawa, eí al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos se describe en el documento japonés Kokai 08-143457, publicado el 4 de junio de 1996. Los secuestrantes de ácidos biliares, tales como Welchol®, Colestid®, LoCholest®, Questran® y derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®se pueden usar en las asociaciones de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden usar con compuestos anti-diabéticos. La diabetes puede ser tratada administrando a un paciente que tiene diabetes (en especial de tipo II), resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa o similares, o cualquier complicación diabética como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en asociación con otros agentes (por ejemplo, insulina) que se pueden utilizar para tratar la diabetes. Esto incluye las clases de agentes antidiabéticos (y los agentes específicos) descritos aquí. Cualquier inhibidor de la glucógeno-fosforilasa se puede utilizar en asociación con un compuesto de la fórmula I de la presente invención. La expresión "inhibidor de la glucógeno-fosforilasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucógeno en glucosa-1 -fosfato, que es catalizada por la enzima glucógeno-fosforilasa. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la glucógeno-fosforilasa según ensayos convencionales (por ejemplo, J. Med. Chem., 41 (1998) 2934-2938). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, incluyendo los descritos en los documentos WO 96/39384 y WO 96/39385. Cualquier inhibidor de la aldosa-reductasa se puede utilizar en asociación con un compuesto de la fórmula I de la presente ¡nvención. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la aldosa-reductasa según ensayos convencionales (por ejemplo, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980), "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la aldosa-reductasa. Cualquier inhibidor de la sorbitol-deshidrogenasa se puede utilizar en asociación con un compuesto de la fórmula I de la presente invención. La actividad de dicho inhibidor de la sorbitol-deshidrogenasa se determina fácilmente por los expertos en la técnica según ensayos estándar (por ejemplo, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Se conoce una diversidad de inhibidores de la sorbitol-deshidrogenasa, por ejemplo, las patentes de EEUU n° 5.728.704 y 5.866.578 describen compuestos y un método para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas mediante la inhibición de la enzima sorbitol-deshidrogenasa. Cualquier inhibidor de las glucosidasas se puede utilizar en asociación con un compuesto de la fórmula I de la presente ¡nvención. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de glucosidasas según ensayos convencionales (por ejemplo, Biochemistry (1969), 8: 4214). Un inhibidor de glucosidasas preferido, en general, incluye un inhibidor de amilasas. Un inhibidor de amilasas es un inhibidor de glucosidasas que inhibe la degradación enzimática del almidón o glucógeno para producir maltosa. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de las amilasas según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol., (1955), 1: 149). La inhibición de esta degradación enzimática es beneficiosa para reducir la cantidad de azúcares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y los concomitantes trastornos perjudiciales que se producen como resultado de ello. Un experto en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de glucosidasas, y se proporcionan ejemplos a continuación. Los inhibidores de glucosidasas preferidos son aquellos inhibidores seleccionados del grupo que consiste en acarbosa, adiposína, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. El inhibidor de glucosidasas, acarbosa, y los diferentes derivados de aminoazúcar relacionados con él, se describen en las patentes de EEUU n° 4.062.950 y 4.174.439, respectivamente. El inhibidor de glucosidasas, adiposina se describe en la patente de EEUU n° 4.254.256. El inhibidor de glucosidasas, voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidrox¡metil)etil]amino]-2-C-(hidroxi-metil)-D-epi-inositol, y los diferentes seudo-aminoazúcares N-sustituidos relacionados con el mismo, están descritos en la patente de Estados Unidos No. 4.701.559. El inhibidor de glucosidasas, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxiet¡l)-2-(h¡droximetil)-3,4,5-piperidintriol, y las diferentes 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con el mismo, están descritos en la patente de Estados Unidos No. 4.639.436. El inhibidor de glucosidasas, emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-tr¡hidroxi-2-(hidroximet¡l)piperidin]etoxi]-benzoato de etilo, los diferentes derivados relacionados con el mismo y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, están descritos en la patente de Estados Unidos No. 5.192.772. El inhibidor de glucosidasas, MDL-25637, 2,6-didesox¡-7-O-ß-D-glucop¡rano-sil-2,6-imino-D-glicero-L-gIuco-heptitol, los diferentes homodisacáridos relacionados con el mismo y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, están descritos en la patente de Estados Unidos No. 4.634.765. El inhibidor de glucosidasas, camiglibosa, metil-6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidrox¡-2-(h¡droximetil)piperidin]-a-D- glucopiranósido sesquihidrato, los derivados desoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las diferentes sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los métodos sintéticos para su preparación, están descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.157.116 y 5.504.078. El inhibidor de glucosidasas, salbostatina, y los diversos seudosacáridos relacionados con él, se describen en la patente de EEUU n° 5.091.524. Un experto en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de amilasas. El inhibidor de amilasas, tendamistat, y los diversos péptidos cíclicos relacionados con él, se describen en la patente de EEUU n° 4.451.455. El inhibidor de amilasas AI-3688, y los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con él, se describen en la patente de EEUU n° 4.623.714. El inhibidor de amilasas, trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, y los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con él, se describen en la patente de EEUU n° 4.273.765. Los compuestos anti-diabéticos adicionales, que se pueden usar en asociación con un compuesto de la fórmula I de la presente invención, incluyen, por ejemplo, los siguientes: biguanidas (por ejemplo, metformina), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas y glinidas), glitazonas, agonistas de PPAR-gamma no-glitazonas, agonistas de PPAR-ß, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de PDE5, inhibidores de GSK-3, antagonistas de glucagón, inhibidores de f-1,6-BPase (Metabasis/Sankyo), análogos de GLP-1 (AC 2993, conocido también como exendina-4), insulina y miméticos de la insulina (productos naturales Merck). Otros ejemplos incluirían inhibidores de PKC-.ß y rompedores de AGE. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en asociación con agentes antiobesidad. Cualquier agente antiobesidad se puede utilizar en estas asociaciones, y se proporcionan ejemplos aquí. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad antiobesidad según ensayos convencionales conocidos en la técnica. Los agentes antiobesidad adecuados incluyen fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina, fentermina, agonistas de receptor beta 3 adrenérgico, inhibidores de la proteína microsómica de transferencia de triglicéridos y secreción de apolipoproteína B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agentes serotoninérgicos, antagonistas del receptor de cannabinoides (por ejemplo, rimonabant (SR-141,716A)), agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasas (por ejemplo, tetrahidrolipstatina, esto es, oriistat), agonistas de bombesina, agentes anorexígenos (por ejemplo, un agonista de la bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y, tiroxina, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosteronas o sus análogos, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína que se une a urocortina, agonistas del receptor del péptído-1 tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (por ejemplo, Axokine™), proteínas humanas relacionadas con el gen agouti (AGRP), antagonistas del receptor ghrelin, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, y similares. Cualquier tiromimético se puede utilizar en asociación con los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad tiromimética según ensayos convencionales (por ejemplo, Atherosclerosis (1996), 126: 53-63). Los expertos en la técnica conocen una diversidad de agentes tiromiméticos, por ejemplo, los descritos en las patentes de EEUU n° 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468; y 5.569.674. Otros agentes antiobesidad incluyen síbutramína, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 4.929.629, y bromocriptina, que se puede preparar como se describe en las patentes de EEUU n° 3.752.814 y 3.752.888. Los agentes anti-resortivos (por ejemplo progestinas, polifosfonatos, bisfósfonato(s), agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógenos, combinaciones de estrógenos/progestina, PremarinR™, estrona, estriol o 17alfa- o 17beta-etinil-estradiol) se pueden usar conjuntamente con los compuestos de la fórmula I de la presente invención. Los ejemplos de progestinas se encuentran disponibles a partir de fuentes comerciales e incluyen: acetofenida de algestona, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona, didrogestérona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, y tigestol. Las progestínas preferidas son medroxiprogestrona, noretindrona y noretinodrel. Los ejemplos de polifosfonatos que inhiben la reabsorción ósea incluyen polifosfonatos del tipo descrito en la patente de EEUU n° 3.683.080, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Los polifosfonatos preferidos son difosfonatos germinales (también denominados bis-fosfonatos). El tiludronato disódico es un polifosfonato especialmente preferido. El ácido ¡bandrónico es un polífosfonato especialmente preferido. El alendronato y el resindronato son polifosfonatos especialmente preferidos. El ácido zoledrónico es un polifosfonato especialmente preferido. Otros polifosfonatos preferidos son el ácido 6-amino- 1-hidroxi-hexiliden-bis-fosfónico y el ácido 1-hidroxí-3-(metilpenti-* lamino)propiliden-bis-fosfónico. Los polífosfonatos se pueden administrar en forma del ácido, o de una sal soluble de metal alcalino o metal alcalino-térreo. También se incluyen los esteres hidrolizables de los polifosfonatos. Los ejemplos específicos incluyen ácido etano-1-hidroxi-1,1 -difosfónico, ácido metanodifosfónico, ácido pentan-1-hidroxi-1 ,1 -difosfónico, ácido metanodiclorodifosfónico, ácido metanohidroxidifosfónico, ácido etano-1- amino-1,1 -difosfónico, ácido etano-2-amino-1,1-difosfónico, ácido propano-3- amino-1-hidroxi-1,1 -difosfónico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxi- 1 , 1 -dífosfóníco, ácido propano-3,3-dimetil-3-amino-1 -hidroxi-1 , 1 -difosfónico, ácido fenilaminometanodifosfónico, ácido N,N-dimetilaminometanodifosfónico, ácido N-(2-hidroxietil)aminometanodifosfónico, ácido butano-4-amino-1- hidroxi-1,1 -difosfónico, ácido pentano-5-amino-1-hidroxi-1,1 -difosfónico, ácido hexano-6-amino-1-hidroxi-1,1 -difosfónico y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención se pueden asociar con un agonista/antagonista de los estrógenos de los mamíferos. Los antagonistas de los estrógenos se definen aquí como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos en un tejido de mamífero, y bloquear las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Tales actividades se determinan fácilmente por los expertos en la técnica de los ensayos estándar que incluyen ensayos de unión al receptor de estrógenos, métodos estándar histomorfométricos y densitométricos óseos (Eriksen E. F. ef al., Bone Histomorphometry, Raven Pres, New York, 1994, pages 1-74; Grier S. J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animáis, "Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Rav Absorptiometrv in Clinical Practice.. Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp.1-296). Más adelante se describen y referencian una variedad de estos compuestos. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el ácido 3- (4-(1,2-difen¡l-but-1-enil)fenil)acrílico, que se describe en Willson eí al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es tamoxifeno: (2-(4-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-etanamina: (Z)-2,2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxilato (1:1)) y los compuestos relacionados que se describen en la patente de EEUU n° 4.536.516, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Otro compuesto relacionado es el 4-hidroxitamoxifeno, que se describe en la patente de EEUU n° 4.623.660, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Un agonista/antagonista de estrógenos preferido es raloxifeno: (hidrocloruro de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidi-nil)etoxi)fenil)-metanona) que se describe en la patente de EEUU No. 4.418.068, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es toremifeno: (2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-etanamina: (Z)-2-hidrox¡- 1 ,2,3-propanotricarboxilato (1:1)) que se describe en la patente de EEUU No. 4.996.225, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es centcromano: 1-(2-((4- (-metoxi-2,2-dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-p¡rrolid¡na, que se describe en la patente de EEUU No. 3.822.287, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. También se prefiere el levormeloxifeno. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es idoxifeno: (E)-1-(2-(4-(1-(4-yodofenil)-2-fenílbut-1-enil)fenoxi)etil)pirrolidinona, que se describe en la patente de EEUU n° 4.839.155, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es 2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidin-1 -iletoxi)fenoxi]benzo[b]tiofen-6-ol, que se describe en la patente de EEUU n° 5.488.058, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es 6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-iletoxi)bencil)naftalen-2-ol, que se describe en la patente de EEUU n° 5.484.795, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidrox¡-2-(4-h¡droxi-fenil)-benzo[b]tio-fen-3-il)-metanona que está descrito, junto con los métodos de preparación, en la publicación de PCT no. WO 95/10513 cedida a Pfizer Inc., cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos incluyen los compuestos TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) y arazoxifeno. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos incluyen los compuestos descritos en la patente de EEUU n° 5.552.412, cedida junto con la presente, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia.
Los compuestos especialmente preferidos descritos en la patente mencionada son: cis-6-(4-fluoro-fen¡l)-5-(4-(2-p¡perid¡n-1-il-etoxi)-fenil)-5,6-7,8-tetrah¡dro- naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (también denominado lasofoxifeno); cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-l-íe'-pirrolidinoetoxi-S'-piridilJ^-fenil-e-hidroxi-I^.S^-tetrahídronaftaleno; l-í^-pirrolidinoetoxifeni ^-í^'-fluorofeni -e-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; c¡s-6-(4-h¡droxifenil)-5-(4-(2-piperidín-1-¡l-etox¡)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y 1-(4'-pirrolidinoletoxifen¡l)-2-fenil-6-h¡droxi-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinoleína. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos se describen en la patente de EEUU n° 4.133.814 (cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia). La patente de EEUU n° 4.133.814 describe derivados de 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno y 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-1 -óxido. Otros compuestos anti-osteoporosis, que se pueden utilizar en asociación con un compuesto de la fórmula I de la presente invención, incluyen, por ejemplo, los siguientes: hormona paratiroidea (PTH) (un agente anabólico óseo); secretagogos de la hormona paratiroidea (PTH) (véase, por ejemplo, la patente de EEUU n° 6.132.774), en particular antagonistas del receptor de calcio; calcitonina; y vitamina D y análogos de la vitamina D. Cualquier compuesto que sea un agente antíhipertensivo se puede utilizar en una asociación de esta invención. Tales compuestos incluyen amlodípino y compuestos relacionados de di idropiridina, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (" inhibidores de ACE"), antagonistas del receptor de angiotensina-ll, bloqueantes del receptor beta-adrenérgico y bloqueantes del receptor alfa-adrenérgico. Los expertos en la técnica pueden determinar dicha actividad antihipertensiva según ensayos convencionales (por ejemplo, medidas de la presión sanguínea). El amlodipino y los compuestos de dihidropiridina relacionados se describen en la patente de EEUU n° 4.572.909, que se incorpora aquí como referencia, como potentes agentes anti-isquémicos y antihipertensivos. La patente de EEUU n° 4.879.303, que se incorpora aquí como referencia, describe la sal de bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de amlodipino). El amlodipino y el besilato de amlodipino son bloqueantes del canal de calcio potentes y de larga duración. Como tales, el amlodipíno, el besilato de amlodipino y otras sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del amlodipino tienen utilidad como agentes antihipertensivos y como agentes anti-ísquémicos. El amlodipino y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables también se describen en la patente de EEUU n° 5.155.120 como útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El besilato de amlodipino se comercializa en la actualidad como Norvasc®. Los bloqueantes del canal de calcio que están dentro del alcance del aspecto de las asociaciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: bepridil, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 3.962.238 o en el documento de EEUU reotorgado n° 30.577; clentiazem, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 4.567.175; diltiazem, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 3.562; fendilina, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 3.262.977; galopamilo, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 3.261.859; mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamilo, aranipina, barnidipino, benidipíno, cilnidipino, efonidipino, elgodipino, felodipino, ¡sradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, cinnarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, y perhexilina. Todas las memorias descriptivas de estas patentes de EEUU se incorporan aquí como referencia. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ACE) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: alacepril, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 4.248.883; benazepril, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 4.410.520; captopril, ceronapril, delapril, enalapril, fosinopril, ¡madapril, lisinopril, moveltopri!, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, y trandolapril. Las memorias descriptivas de todas estas patentes de EEUU se incorporan aquí como referencia. Los antagonistas del receptor de angiotensina-ll (inhibidores de A-l I) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: candesartán, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 5.196.444; eprosartán, que se puede preparar como se describe en la patente de EEUU n° 5.185.351; irbesartán, losartán, y valsarían. Las memorias descriptivas de todas esías patentes de EEUU se incorporan aquí como referencia. Los bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (beía- o ß-bloqueanfes) que esíán denfro del alcance de esla ¡nvención incluyen, pero sin limiíarse a ellos: acebutolol, que se puede preparar como se describe en la pateníe de EEUU n° 3.857.952; alprenolol, amusalol, que se pueden preparar como se describe en la patente de EEUU n° 4.217.305; arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol. Las memorias descripfivas de todas estas patentes de EEUU se incorporan aquí como referencia. Los bloqueantes del receptor alfa-adrenérgico (alfa- o a-bloqueaníes) que esíán deníro del alcance de esía ¡nvención incluyen, pero sin limiíarse a ellos: amosulalol, que se puede preparar como se describe en la paleníe de EEUU n° 4.217.307; aroíinolol, que se puede preparar como se describe en la paíeníe de EEUU n° 3.932.400; dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina, labefolol, naftopidil, nicergolina, prazosina, íamsulosina, íolazolina, írimazosina, y yohimbina, que se pueden aislar a partir de fueníes naíurales según métodos bien conocidos por los expertos en la íécnica. Las memorias descripfivas de todas esías paíeníes de EEUU se incorporan aquí como referencia. Cualquier compuesío que es conocido como úfil en el írafamienfo de la enfermedad de Alzheimer se puede usar en las asociaciones de esfa invención. Esíos compuesíos incluyen inhibidores de la acetilcolina-esterasa. Los ejemplos de inhibidores de la acetilcolina-esíerasa conocidos incluyen donepezilo (Aricepí®), facrina (Cognex®), rivastigmina (Exelon®), y galantamina (Reminyl). Aricept® se describe en las siguientes patentes de EEUU, que se incorporan en su tofalidad aquí como referencia: 4.895.841, 5.985.864. 6.140.321, 6.245.911 y 6.372.760. Exelon® se describe en las paíeníes de EEUU n° 4.948.807 y 5.602.176, que se incorporan en su íoíalidad aquí como referencia. Cognex® se describe en las pafeníes de EEUU n° 4.631.286 y 4.816.456 (que se incorporan en su foíalidad aquí como referencia). Remynil® se describe en las pateníes de EEUU n° 4.663.318 y 6.099.863, que se incorporan en su folalidad aquí como referencia.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN La preseníe ¡nvención coníiene compuesíos que se pueden sinleíizar en una serie de maneras familiares para los expertos en la síníesis orgánica. Los compuesíos indicados aquí se pueden sinfelizar según los méíodos descritos a continuación, junto con métodos que un químico orgánico sintélico uííliza de forma lípíca, y combinaciones o variaciones de esíos méíodos, que, en general, son conocidos por los expertos en la íécnica de la química siníéíica. La vía sinféiica de los compuestos de la presente ¡nvención no se limifa a los métodos indicados a continuación. Un experto en la íécnica podrá usar los esquemas que siguen para sinfeíizar los compuesfos reivindicados en esía invención. Los compueslos individuales pueden requerir una manipulación de las condiciones para ajusfar los diversos grupos funcionales. Puede requerirse una diversidad de grupos profectores conocidos por los expertos en la íécnica. La purificación, si es necesaria, se puede realizar en una columna de gel de sílice eluida con el sisíema apropiado de disolveníes orgánicos. Además se puede emplear una HPLC de fase inversa o una recrisíalización. Las siguieníes descripciones no limilanfes muesíran también métodos para la síníesis de los compuestos de la invención. Los esquemas 1-3 se refieren a la preparación de compuestos de la ¡nvención que tienen la fórmula I en la que R2 es, por ejemplo, 4-fluorofenilo, R4 es, por ejemplo, bencilamida, y R5 es, por ejemplo, ¡sopropilo. Un procedimiento general para la preparación del precursor 4 de cicloadición se ¡lustra en el esquema 1. La síntesis de 4 comienza con una bromación selectiva del éster meíílico del ácido 4-fluorofenilacéíico comercialmeníe disponible por medio del método de Kikuchi, D. eí al (J. Org. Chem., 1998, 63, 6023) para dar el ésíer melílico del ácido bromo-(4-fluoro- fenil)-acéíico 1 racémico. La reacción de 1 con el ésfer terc-butílico del ácido [(4R, 6R)-6-(2-amino-eíil)-2,2-d¡meí¡l-[1 ,3]dioxan-4-il]-acéíico (Baumann, Kelvin L.; Bufler, Donald E.; Deering, Cari F.; Mennen, Kennefh E.; Millar, Alan; Nanninga, Thomas N.; Palmer, Charles W.; Rolh, Bruce D.; Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283) proporciona el aminoésíer 2 como una mezcla de diasíereoisómeros. La acilación de 2 y la saponificación del ¡nfermedio ésler meíílico 3 da el ácido {[2-((4R,6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-4-¡l)-etil]-isobutiril-amirio}-(4-fluoro-fenil)-acético, 4, que se aisla como una mezcla de diastereoisómeros.
Esquema 1 Los siguientes compuestos precursores de la cicloadición por ejemplo, se pueden preparar de manera similar: El esquema 2 ¡lusíra la preparación del imidazol 5 y del ácido imidazol-4-carboxílico 6. De esfe modo, de una manera similar a la descrifa por R. Huisgen eí al (Chem. Ber. 1971, 104, 1562), el iralamienfo del compuesío 4 con anhídrido acéíico en presencia de cianoformiaío de bencilo da el deseado ésíer bencílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbon¡lmeíil-2,2-dimeíil[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-¡soprop¡l-1 H-imidazol-4-carboxílíco 5. La hidrogenolisis de 5 da el ácido libre 6.
Esquema 2 Los siguieníes compuesíos se pueden preparar como se muesíra en el esquema 2, a partir de los cuales se pueden preparar íambién los correspondienfes ácidos libres.
El esquema 3 ilusíra la preparación del compuesío de imidazol 9 a partir del compuesto 6. Así, el ácido libre 6 se fransforma en el ésíer penfafluorofenílico 7. La reacción del compuesfo 7 con bencilamina y subsiguiente desprolección da el compuesfo lactona 8. La lacíona 8 se convierte en 9 por íraíamienfo con hidróxido de sodio.
Esquema 3 El esquema 4 ilusfra una preparación alíernaíiva de los compuesíos de la invención a partir del ácido carboxílico 6. Así, la activación in situ de 6 con PyBOP o EDCI/HOBt, o un ageníe acíivador similar, y el fralamienlo con 3-aminomeíil-piridina da la amida 10. La exposición de 10 a TFA proporciona la lacfona 11 que se convierte en 12 por íraíamienío con una base. Alíernaíivameníe, el producío de acoplamiento crudo 10 se puede convertir en la laclona 11 sin aislar. 20% TFA/CH2CI2 Esquema 4 El esquema 5 ilusíra la preparación de compuesíos de la invención que íienen la fórmula I en la que R2 es, por ejemplo, 4-fluorofenilo, R4 es una sulfona y R5 es, por ejemplo, ¡sopropilo. El esquema 5 es un ejemplo de la preparación de la sulfona 15 a partir del ácido carboxílico 4. De esíe modo, la reacción del compuesío 4 con cianuro de íosilo comercialmenfe disponible da el imidazol 13. La exposición de 13 a TFA proporciona la lacíona 14 que se convierte en 15 por frafamienío con una base. 20% TFA/CH2CI2 Esquema 5 El esquema 6 ¡lustra la preparación de 4-aminoimidazoles 21 a partir del ácido 16, donde R2, R5 y R6 son como se han definido antes. Así, la reacción del ácido 16 con difenilfosforil-azida, (DPPA), en presencia de alcohol bencílico proporciona 17. Esíe compuesto se transforma en el aminoimidazol 18 por hidrogenación catalííica. La acilación o sulfonilación del compuesío 18 da el compuesío 19. La exposición de 19 a TFA proporciona la lacfona 20 que se convierte en el compueslo 21 por íratamiento con una base.
X = CO, S02 TFA 20 21 Esquema 6 Una síníesis alíernafiva del ácido 1-[2-((4R, 6R)-6-terc-butoxicarbon¡lmeí¡l-2,2-dimeíil[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-¡midazol-4-carboxílico 6 se ¡lustra en el esquema 7. Así, el ésíer bencílico del ácido (benc¡dril¡den-amino)-acético 22, preparado por la condensación de bencidrilidenamina con ésíer bencílico de glicina, es acilado con cloruro de ¡sobulirilo según el méíodo de J. Singh eí al (Tefrahedron Letf. 1993, 34, 211). La hidrólisis subsiguiente da 23. Una segunda acilación se lleva a cabo haciendo reaccionar el 23 con cloruro de p-fluorobenzoilo en condiciones básicas para dar 24. La ciclodeshidraíación de 24 con ésíer terc-bufílico del ácido [(4R, 6R)-6-(2-amino-efil)-2,2-dimefil-[1,3]dioxan-4-il]-acéíico da el éster bencílico 25. La hidrogenolisis de 25 da el ácido libre 6.
Esquema 7 El esquema 8 es un ejemplo de la preparación del ácido 2-[[2-((4R, 6R)-6-terc-butoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíi![1 ,3]dioxan-4-il)-etil]-(4-fluoro-benzoil)-amino]-3-meíil-buíírico 31. Así, la reducción selecíiva del ésíer bencílico 26, preparado a partir de 3-meíil-2-oxo-butirato de sodio comercialmeníe disponible según el méíodo de Manfred Hesse eí al (Helvefica Chim. Acta, 2001, 84, 3766), con íriacefoxiborohidruro de sodio en eíanol a 0 °C da el ésler bencílico del ácido 2-hidroxi-3-mef¡l-butírico 27 racémico. El compuesto 27 se convierte en el correspondiente Iriflato 28 por tratamiento con anhídrido tríflico en presencia de 2,6-luíidina (Michael Walker, Teírahedron, 1997, 53, 14591). La reacción de 28 con ésíer ferc-bufílico del ácido [(4R, 6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimeíil-[1 ,3]dioxan-4-il]-acéíico proporciona el aminoéster 29 como una mezcla de diastereoisómeros que no se separan. La acilación de 29 y la hidrogenolisis del éster bencílico 30 resultante da el ácido 2-[[2-((4R, 6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2, 2-dimeíil [1,3] dioxan-4-il)-eí¡lj-(4-fluoro-benzoil)-amino]-3-mel¡l-buíírico, 31, como una mezcla de diaslereoisómeros.
Esquema 8 El esquema 9 ilusíra un método alíernafivo para la preparación del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-bufox¡carbonilmefil-2,2-dimeíil[1 ,3]dioxan-4-iI)- eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico 6. Así, la reacción de 31 con ésler bencílico del ácido bis(folueno-4-sulfonilamíno)acético 32, preparado por condensación de glioxalato de bencilo hidratado con p-foluenosulfonamida, en presencia de EDCl da el ésíer bencílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeí¡l-2,2-dimeíil-[1,3]d¡oxan-4-¡l)-eí¡l]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-im¡dazol-4-carboxílico 5. La hidrogenolisis de 5 da el ácido libre 6.
Esquema 9 El esquema 10 ilusíra un método alternativo para la preparación de la sal de sodio del ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-¡midazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico 9. Así la reacción de 31 con la bencilamida del ácido bis-(loluen-4-sulfonilamino)-acéfico 33 en presencia de EDCl da la bencilamida del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-buloxicarbon¡lmeíil-2,2-dimet¡l-[1,3]dioxan-4-il)-elil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico 34. La exposición de 34 a TFA proporciona la lacíona 8 que se convierte en 9 por Iratamiento con una base. La nueva bencilamida del ácido bis-(toluen-4-sulfonilamino)-acél¡co 33 se prepara en dos eíapas a partir de N.N'-dibencil-oxalamida comercíalmenle disponible.
I NaOH Esquema 10 El esquema 11 ilustra un método alternaíivo para la preparación de la sal de sodio del imidazol 9 a partir de la cetoamida 24. La trans- amidación de la cetoamida 24 con bencilamina da la cetobenzamida 35. El íraíamienlo de 35 con TBIA y ácido benzoico o ácido fenilacético en hepíano a 5 reflujo da el imidazol 34. La separación caíalizada por ácido del acetal da el diol 36, y la subsiguiente saponificación con hidróxido, seguida por condensación caíalizada por ácido da la lactona 8. La lactona 8 se convierte en la sal de sodio del imidazol 9 por fraíamienío con hidróxido de sodio acuoso. Alíernaíivameníe, el fraíamienío del diol 36 con NaOH dará 9 10 direcíameníe. Por recrisfalización de la sal de sodio 9 cruda se obíiene un maíerial de alfa pureza.
Bn=benc¡lo Esquema 11 El esquema 12 ilusíra un método alíernalivo para la preparación del imidazol 34. Como se muesíra en el esquema 12, el compuesío 38 reacciona con el compuesfo 39 para dar el compuesío 40 que se convierte en el ácido 41. El ácido 41 se acopla con una amina de elección bajo condiciones estándar de reacción para la formación de enlace pepíídico para obíener la amida 42 que posferiormeníe se convierte en el compuesío 43 en forma de una sal en condiciones acidas. El compuesto 44 se deriva del TBIA y un cloruro de ácido de elección. El compuesío 44 se íraía con cloruro de oxalilo en presencia de una base orgánica tal como 2,6-lutidina para formar ¡minocloruro in situ que reacciona con el compuesío 43 para dar el imidazol 34. 42 Esquema 12 El esquema 13 muesíra la preparación del compuesío 48 a partir del compuesío 7. El compuesío 7 se reduce selecíivameníe al alcohol 45 por íraíamienío con borohidruro de sodio. La oxidación de 45 con óxido de manganeso (IV) da el aldehido 46. La aminación reducíora de 46 seguida por sulfonilación y global proporciona la lacíona 47, que se convierte en 48 por Iratamiento con hidróxido de sodio.
Esquema 13 EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes muestran cómo llevar a cabo la presente invención. La vía sintéíica de los compuesíos de la preseníe invención no se limifa a los méíodos indicados a coníinuación. Un experto en la técnica podrá usar los esquemas que siguen para siníeíizar diferentes compueslos reivindicados en esía invención.
Los ejemplos 1-3 iluslran las preparaciones de compuestos intermedios útiles de la invención. Ejemplo 1 Ácido 2-rr2-((4R.6R)-6-terc-buíox¡carbon¡lmeí¡l-2.2-d¡meí¡l-p ,31d¡oxan-4-¡n-eíin-(4-fluoro-benzo¡l)-am¡nol-3-metil-butírico Eíapa A Ésíer bencílico del ácido 2-h¡droxi-3-meíil-buíírico Una solución a íemperaíura ambieníe de ésíer bencílico del ácido 3-melil-2-oxo-bufírico (20,0 g, 97 mmol), preparado según el méíodo de M. Hesse eí al (Helveíica Chimica Acia 2001, 84, 3766), en EtOH absoluto (400 ml), se trató con triaceíoxiborohidruro de sodio (25,0 g, 116 mmol) en porciones durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó y se observó desprendimiento de gas. Después de agitación a temperalura ambiente durante12 h, la mezcla de reacción se concenlró hasta una suspensión, se diluyó con agua (300 ml), se trató con NaHCO3 saturado (pH ~ 9), y se extrajo (2X) con hexano/EtOAc (150 ml, 3:1). Los extractos reunidos se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un aceite incoloro. La purificación por cromatografía rápida [SiO2, EtOAc/hexano 5-65 %] proporcionó el compuesto citado anteriormeníe como un líquido incoloro; rendimiento: 17,7 g (87 %); 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,03 (m, 1H), 3,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 6,2, 4,2 Hz, 1H) 5,15 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,21 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,38 (m, 5 H). Eíapa B Éster bencílico del ácido 3-meíil-2-írífluoromeíanosulfoniloxi-buíírico Según el método de M. Walker (Tetrahedron 1997, 53, 14591),) se enfrió a -78 °C una solución de éster bencílico del ácido 2-hidroxi-3-metil- butíríco (16,0 g, 76,8 mmol) y 2,6-lutidina (10,74 ml, 92 mmol) en CH2CI2 anhidro (300 ml y se írafó con anhídrido íríflico, goía a gofa duraníe un periodo de 5 minutos. Se agiíó la mezcla de reacción de color amarillo dorado a -78 °C duraníe 30 min, después se dejó calenlar a íemperaíura ambienfe. Después de agilar a temperatura ambiente durante 1,5 h, se vertió la mezcla de reacción sobre agua (150 ml) y se írató con HCl 1 M (150 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S?4) y se concentró hasta un aceite pardo amarillento. La purificación por cromatografía rápida [SÍO2, EtOAc/hexano 5-15 %] proporcionó el compuesto citado anteriormeníe como un líquido incoloro; rendimienío: 25,3 g (96 %); 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 0,93 (d, J = 8 Hz, 3 H), 1 ,05 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,41 (m, 1 H), 5,22 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,41 (m, 5 H). Eíapa C Éster bencílico del ácido 2-r2-((4R.6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2.2-dimetil-ri.3ídioxan-4-¡l)-eíilamino]-3-metil-butíríco Se trató con TEA (12,3 ml, 88 mmol) una solución de éster terc- butílico del ácido [(4R,6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acético (21 ,1 g, 77,1 mmol) y éster bencílico del ácido 3-metil-2- trifluoromelanosulfoniloxi-butírico (25 g, 73,5 mmol) en acetonitrilo anhidro Se dejó la mezcla resultante en agitación a temperaíura ambiente durante el fin de semana (60 h). Se concentró la mezcla de reacción hasta un aceite marrón, se vertió sobre agua (200 ml), se alcalinizó (pH >10) con NaOH 1 M, y se extrajo (2X) con hexano/EtOAc (1:1). Se reunieron los extractos, se lavaron con NH4CI saturado, se secaron (Na2S?4), y se concentraron hasta un aceite crudo. La purificación por cromatografía rápida [S¡O2, EtOAc/hexano 5-60 %] proporcionó el compuesto citado anteriormeníe como una mezcla de diasíereoisómeros; rendimienío: 30,6 g (89 %); Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 464 [M + H]+. Etapa D Éster bencílico del ácido 2-rr2-í(4R.6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimefíl-ri.3jd¡oxan-4-il)-et¡n-(4-fluoro-benzoil)-amino1-3-meí¡l-bulírico Se trató con cloruro de 4-fluorobenzoilo (8 ml, 67,9 mmol) una solución de éster bencílico del ácido 2-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-etilamino]-3-metil-butírico (30 g, 64,7 mmol) en piridina anhidra. La mezcla se calentó (36 °C). Se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró hasta una suspensión parda, se vertió sobre agua (250 ml), se alcalinizó (pH >10) con NaOH 1 M, y se extrajo (2X) con hexano/EtOAc (1:1). Se reunieron los exíracíos, se lavaron con NH4CI safurado, se secaron (Na2SO4), y se concenlraron hasfa un aceiíe crudo. La purificación por cromatografía rápida [SÍO2, EtOAc/hexano 5-45 %] proporcionó el compuesto citado anteriormeníe como una mezcla de diastereoisómeros; rendimiento: 34,7 g (94 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 496 [M+H]+- Análisis calculado para C8 8P^cp C, 63,01; H, 7,73; N, 2,83. Encontrado: C, 62,81; H, 7,82; N, 2,78. Etapa E Se hidrogenó una solución de éster bencílico del ácido 2-[[2- ((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmeíil-2,2-dimeí¡l-[1 ,3]dioxan-4-il)-eíil]-(4-fluoro- benzoil)-amino]-3-melil-buíírico (34,0 g, 58,0 mmol) en THF (200 ml) sobre Pd al 20 % /C (2,0 g) hasía que cesó la capfación de hidrógeno (10 h). Se filíró la solución a íravés de celila y se concenlró para dar el compuesío del epígrafe como una espuma incolora; rendimienío: 24,4 g (84 %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 586 [M + H]+. Ejemplo 2 Ácido 1 -r2-((4R.6R 6-terc-buíoxicarbonilmetil-2.2-dimetil-p .31dioxan-4-¡n-eí¡n-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Eíapa A Ésíer meíílico del ácido bromo-(4-fluoro-fenil)-acéfico Según el méíodo de Y. Ishii eí al (J. Org. Chem. 1998, 63, 6023), se añadió una solución de ésfer meíílico del ácido (4-fluoro-fenil)-acélico (25 g, 0,15 mol) en acelaío de eíilo (300 ml) a una solución acuosa de bromaío de sodio (67 g; 0,45 mol en 225 ml de agua). Se trató la mezcla bifásica con NaHSO3 1 M (450 ml) y se dejó agitando la reacción a temperafura ambieníe duraníe 6 h. Se separaron las fases, se lavó la capa orgánica con NaOH y NH4CI saturado, se secó (Na2SO4), y se concentró para dar un aceite amarillo. Se separó el material de partida residual por destilación a vacío (75 °C, < 0,1 mm de Hg); rendimiento: 22,6 g (62 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 247/249 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 3,8 (s, 3 H), 5,3 (s, 1 H), 7,0 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,5 (m, 2 H). Eíapa B Ester meiílico del ácido r2-((4R.6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2.2-dimeíil-f1.31d¡oxan-4-il)-etilamino1-(4-fluoro-feníl)-acéí¡co Una solución de ésfer ferc-buíílico del ácido [(4R, 6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimelil-[1,3]dioxan-4-il]-acético (26,3 g; 96 mmol) y éster metílico del ácido bromo-(4-fluoro-fenil)-acético (22,6 g; 92 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se trató con trieíilamina (18,5 g; 182 mmol). Después de 30 minutos se observó un precipiíado considerable. Se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró para separar el precipitado. Se concentró el filtrado a sequedad. Se disolvió el residuo en EíOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgSO4), y se conceníró para dar un aceite crudo. Se trituró el aceite con hexano para dar un sólido blanco que se recogió por filtración con vacío y se secó al aire; rendimiento: 38,1 g (95 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) 77/z 440 [M + H]+. Etapa C Éster metílico del ácido {f2-((4R,6R)-6-terc-bufoxicarbon¡lmef¡l-2.2-dimefíl- [1.31dioxan-4-il)-étip-isbbuíiril-amino>-(4-fluoro-fenil)-acéíico Una solución de éster metílico del ácido [2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmefil-2,2-dimefil-[1 ,3]dioxan-4-il)-eíilamino]-(4-fluoro-fenil)-acéíico (10 g; 23 mmol) y 2,6 lutidina (3,7 g; 34 mmol) en CH2CI2 (100 ml) se enfrió a -78 °C y se trató con cloruro de isobutirilo (2,46 g 23,1 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a lemperalura ambiente y se agitó durante la noche. Se trató la reacción con 100 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se separó la capa orgánica, se lavó con HCl 1 M, y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró hasta un producto vitreo crudo. La purificación por cromatografía rápida (EíOAc/hexano 0-60 %) dio el compuesío citado anteriormente como un aceite amarillo: rendimiento 9,71 g (96 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 510 [M + H]+. Etapa D Ácido r2-((4R.6R)-6-ferc-butoxicarbonilmeíil-2.2-dimeíil-ri.31dioxan-4-il)-eíip-¡sobufiril-aminoH4-fluoro-fenil)-acéíico Una solución de ésíer meíílico del ácido {[2-((4R,6R)-6-terc- bulox¡carbonilmefil-2,2-dimeíil-[1 ,3]dioxan-4-il)-efil]-¡sobuí¡r¡i-am¡no}-(4-fluoro- fenil)-acélico (9,71 g; 19,1 mmol) en THF: H2O (150 ml, 2:1) se íraíó con LíOH sólido (2 g; 95 mmol) y la mezcla resulfanfe se agitó a íemperaíura ambieníe durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con hexano-EtOAc (1:1). Se acidificó la capa acuosa con HCl 1 M (pH ~4) y se exfrajo con CH2CI2. Se reunieron las capas orgánicas, se secaron (MgSÜ4) y se conceníraron a sequedad. Se conceníró el residuo en éter dieíílico hasía que se obíuvo un sólido blanco. Rendimiento: 9,0 g (95 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 494 [M-H]". Etapa E Éster bencílico del ácido 1-r2-((4R.6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeí¡l-2.2-dimeí¡l-ri,31dioxan-4-il)-etin-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Se íraíó con anhídrido acéíico (0,228 ml, 2,4 mmol) una solución de ácido {[2-((4R,6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíil-[1 ,3]dioxan-4-il)-eíil]-¡sobuf¡ril-amino}-(4-fluoro-fenil)-acéíico (800 mg, 1,6 mmol) y cianoformialo de bencilo (520 mg, 3,2 mmol) en a,a,a-írifluorotolueno (5 ml). Se calentó a reflujo la mezcla resultante hasta que el análisis por TLC indicó la ausencia de material de partida (4 h). Se enfrió la mezcla de reacción a lemperalura ambiente, se concentró hasta un aceite amarillo claro, y se sometió a reparto entre EtOAc y NaHCO3 1 M. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S04), y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía rápida (SÍO2, EtOAc/hexano 10-75 %) proporcionó el producto deseado como un aceite; rendimiento: 293 mg (16 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 595 [M + H]+. Etapa F Se hidrogenó una solución de éster bencílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbon¡lmelil-2,2-dimetil-[1,3]d¡oxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imídazol-4-carboxílico (14,84 g, 24,95 mmol) en THF (200 mi) sobre Pd al 20 % /C hasta que cesó la captación de hidrógeno. Se filtró la solución a través de celita y se concentró para dar el compuesto del epígrafe como una espuma blanca; rendimiento: 12,2 g (97 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 505 [M+H]+; Análisis calculado para C27H37FN2?6: C, 64,27; H, 7,39; N, 5,55. Encontrado: C, 64,52; H, 7,53; N, 5,15. Ejemplo 3 Ácido 1-r2-((4R.6R)-6-terc-butox¡carbonilmeíil-2.2-dimeíil-p.31dioxan-4-in-eíin-2-(4-fluoro-feniD-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Etapa A Ésíer bencílico del ácido (bencidríliden-amino)-acéíico Se reunieron en CH2CI2 (250 ml), benzofenon-imina (100,0 g, 96 mmol) e hidrocloruro de benciléster de glicina (89,9 g, 496 mmol) y la mezcla resultante se agiíó a íemperaíura ambienle duraníe 24 h. Se filíró la mezcla de reacción para separar el NH4CI precipitado y se concentró el filtrado a presión reducida. Se recogió el residuo en EtOAc, se lavó con NaHCO3 1 M, se secó con (Na2SO4), y se concentró para dar un sólido casi blanco. La recristalízación en ElOAc-hexano caliente dio el producto deseado como placas incoloras; rendimiento: 123,6 g (76 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 330 [M+H]+; Análisis calculado para C22H19N1O2: C, 80,22; H, 5,81; N, 4,25. Encontrado: C, 80,16; H, 5,77; N, 4,22. Etapa B Hidrocloruro del éster bencílico del ácido 2-amino-4-mel¡l-3-oxo-pentenoico Una solución enfriada (baño de hielo seco-acetona) de KOtBu (6,81 g, 60,7 mmol, 60,7 ml de solución en THF) en THF anhidro (100 ml) se trató con éster bencílico del ácido (bencidriliden-amino)-acético (20,0 g, 60,7 mmol) como una solución en THF (10 ml). Después de 30 min, se añadió este mezcla por medio de una cánula a una solución enfriada (baño de hielo seco-acetona) de cloruro de isobutírilo (60,7 mmol, 6,41 ml) en THF (50 ml). Se dejó agitando la mezcla resultante durante 30 min, y después se sofocó con solución de HCl 3 N (30 ml). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se extrajo con éter (2 X 50 ml). Se concentró la solución acuosa a sequedad a presión reducida, se concentró dos veces en metanol, y se re-disolvió el residuo en metanol. Se separaron las sales insolubles por filtración y se concentró el filtrado a sequedad. Se disolvió el residuo en THF (20 ml) y se precipitó el compuesfo ciíado anteriormente por adición de éíer (50 ml); rendimiento: Especfro 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,30-7,37 (m, 5H), 5,18-5,29 (dd, J = 23,8, 12,2 Hz, 2H), 3,00-3,06 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz 3H); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 236 [M + Hf. Eíapa C Ésíer bencílico del ácido 2-(4-fluoro-benzo¡lamino)-4-meíil-3-oxo-peníenoico Una solución de hidrocloruro del ésíer bencílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-peníenoico (6,00 g, 22,1 mmol) en CH2CI2 (50 ml), enfriada en un baño de hielo-agua, se trató secuencialmente con cloruro de p-fluorobenzoilo (1,1 eq.), y TEA (2,2 eq.). Después de 2 h se diluyó la mezcla de reacción con EíOAc (25 ml) y se lavó secuencialmenfe con HCl 1 M, NaHCO 1 M, y agua. Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se conceníró a presión reducida para dar un líquido amarillo crudo que solidifica en reposo. La recrisíalización en éfer-hexano caliente dio el compuesío citado anteriormente como un sólido incoloro; rendimiento 5,8 g (72 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 358 [M+HJ+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,81 (dd, J = 7,0, 4,8 Hz, 2H), 7,38-7,29 (m, 5H), 7,09 dd, J = 8,5, 8,6 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 21,2, 12,2 Hz, 2H), 3,00-3,07 (m, 1 H), 1 ,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1 ,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa D Éster bencílico del ácido 1-f2-(6-íe?c-bufoximetil-2.2-dimeíil-f1.3Idioxan-4-il)-etil|-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Una solución de ésfer bencílico del ácido 2-(4-fluoro- benzoilamino)-4-mefil-3-oxo-peníenoico (1,50 g, 4,5 mmol), TBIA (1,5 eq.), y ácido acélico (glacial, 1,20 ml) en xileno se caleníó a 50 DC y se íraíó con ácido p-íoluenosulfónico. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 h usando una frampa de Dean-Síark cargada con a2SÜ . Se enfrió la mezcla de reacción y se conceníró a presión reducida para dar un residuo amorfo pardo claro. Se recogió este maíerial en EíOAc (25 ml), se lavó con HCl 1 M, NaHCO , agua, y salmuera, se secó (MgSO ), y se conceníró a presión reducida para dar un maíerial amorfo. La purificación por cromaíografía rápida (SiO2, EíOAc/hexano 0-20 %) dio el compueslo citado anteriormente como un producto vitreo ocre; rendimiento: 1,39 g (55,69 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 595 [M + Hf . Etapa E Se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2, Etapa F. El ejemplo 4 y el ejemplo 4A describen la preparación de compuestos de la invención en los que, por ejemplo, R2 es 4-fluorofenilo, R4 es -(CH2)nC(O)NR6R7, R5 es isopropilo, uno de R6 y R7 es H, el otro de R6 y R7 es aralquilo o heteroarilo, y n es 0. Ejemplo 4 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-bencilcarbamoil-imidazol-1-ip-3.5-dihidroxi-hepfanoafo de sodio Etapa A Ésíer peníafluorofenílico del ácido 1-[2-((4R.6R)-6-ferc-buíoxicarbonilmeíil-2.2-dimeíil-f1.3]d¡oxan-4-il)-ef¡n-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Una solución enfriada en hielo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-bufoxicarbonilmeíil-2,2-dimelil-[1,3]dioxan-4-¡l)-ef¡l]-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡soprop¡l-1H-im¡dazol-4-carboxílico (9,33 g, 18,5 mmol) y 2,6-luíidina (3,96 g, 37 mmol) en acefoniírilo (50 ml), se trató con frifluoroacefaío de pentafluorofenilo (7,77 g, 27,7 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 h y después se trató con HCl 1 M. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (Na2S04), y se concentró hasta un aceite crudo. La purificación por cromatografía rápida (EtOAc/hexano 5-40 %) proporcionó el compuesto citado anteriormente como un producto vitreo amarillo: rendimiento: 4,5 g (36 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 671 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,19 (dd, J = 11,5, 24,2 Hz, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 1 ,39(s, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,48 (m parcialmente oscurecido, 1H), 1,76 (m, 2 H), 2,25 (dd, J = 15,4, 6,3 Hz, 1 H), 2,40 (dd, J = 15,4, 6,8 Hz, 1 H), 3,38 (sepíete, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,19 (m, 2H), 7,13 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H). Etapa B Bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-feniD-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-íetrahidro-piran-2-ip-eíin-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Se añadió una solución de éster pentaf luorofen ílico del ácido 1-[2-((4R, 6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimetíl-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (1,0 ml, 0,298 mmol, 0,298 M en aceíoniírilo) a un tubo con tapón de rosca que coníiene bencilamina (95 mg, 0,89 mmol) y DIEA unido a resina (156 mg, carga 3,83 mmol/g) en aceíonitrilo (5 ml). Se dejó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, después se trató con isocianato unido a poliestireno (600 mg, carga 1,49 mmol/g) y se dejó agitando a temperaíura ambiente durante 6 h. Se separaron las resinas agotadas por filtración, enjuagando con MeOH y acetonitrilo, y se concentró el filtrado hasta un aceite crudo. La LC-MS es consistente con la amida deseada (APCI) m/z 594 [M+Hf. Se disolvió la amida cruda en CH2CI2 (4 ml), se íraíó con TFA puro (1,0 ml) y se dejó agiíando a femperafura ambieníe duraníe 30 min. Se concenlró la mezcla de reacción hasta un aceile, después se somefió a reparto entre CH2CI2 y agua y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 1 M (pH ~ 8). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO ), y se concentró hasta un producto vitreo crudo. La purificación por cromatografía rápida (SÍO2, EtOAc/hexano 60-100 %) dio un producto vitreo amarillo; rendimiento: 75 mg (52 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 480 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7,96 (br t, 1H), 7,57 - 7,60 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 4H), 7,19-7,25 (m, 3H), 4,49-4,58 (m, 1H), 4,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02-4,23 (m, 3H), 3,36 (septete, J - 7,1 Hz, 1H), 3,29 (br s, 1H), 2,57 (dd, J = 4,8, 17,5 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 1,7, 3,6, 17,5 Hz, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 3,1, 11,3, 17,3 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa C Se trató con NaOH acuoso (1 ,53 ml, 1 ,02 eq) una solución de la bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R, 4R)-4-hidroxi-6-oxo-feírahidro-p¡ran-2-il)-efil]-5-isopropil-1H-im¡dazol-4-carboxílico (75 mg, 0,15 mmol) en THF (4 ml). Se dejó agitando la mezcla de reacción a íemperaíura ambiente durante 30 min a cuyo tiempo el análisis por LC-MS indicó que el material de partida se había consumido. Se conceníró la muesfra hasía aproximadameníe 0,5 ml, se diluyó con agua (30 ml) y se liofilizó para dar un polvo incoloro; rendimienío: 79 mg (97 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 498 [M+Hf; Análisis calculado para 027^^^505^!/ 1,7H2O: C, 58,94; H, 6,30; N, 7,64. Enconlrado: C, 58,84; H, 6,07; N, 7,34. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 1,23 (m, 1 H); 1,40 (m, 7H), 1,57 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,78 (dd, J=15,14, 8,30 Hz, 1H); 1,97 (dd, J=15,14, 4,15 Hz, 1H); 3,35 (m parcialmente oscurecido, 1 H); 3,67 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,40 (d, J=6,35 Hz, 2H); 4,94 (s ancho, 1H); 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,50 (s ancho, 1H); 7,64 (m, 2H), 8,38 (br f, J=6,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 4A (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-¡sopropil-4-fenilcarbamoil-¡midazol-1-¡p-3.5- dihidroxi-hepíanoaío de sodio Etapa A Éster terc-buíílico del ácido r(4R.6R)-6-(2-(2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-4- [(p¡r¡din-3-¡lmetil)-carbamoip-imidazol-1-il}-eíil)-2,2-d¡meíil-[1,3|d¡oxan-4-¡l)-acéíico Una solución de ácido 1-{2-[(4R,6R)-6-íerc-buloxicarbonilmeí¡l-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il]-efil}-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (1,4 g; 2,8 mmol) en CH2CI2 se trató con PyBOP (1,44 g, 2,8 mmol), diisopropilefilamina (0,72g, 5,5 mmol), y 3-aminomeíílpiridina (0,6 g, 5,5 mmol). Se dejó agiíando la reacción a íemperaíura ambieníe duraníe 2 horas. Se lavó la mezcla de reacción con H2O, se secó (MgSO4), y se conceníró a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía rápida (SiO2; MeOH/EíOAc 0-10%) para dar un sólido blanco; rendimienío: 500 mg (30 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 595 [M + Hf . Eíapa B (Piridin-3-ilmeíiD-amida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡D-1-[2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6- oxo-íeírahidro-piran-2-il)-eíin-5-¡sopropil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Una solución de ésfer íerc-buíílico del ácido [(4R,6R)-6-(2-{2-(4- fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-[(piridin-3-¡lmeíil)-carbamoil]-imidazol-1-il}-eíil)-2,2- dimelil-[1,3]dioxan-4-i!]-acéfico (500 mg, 0,8 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se íraíó con TFA puro (1 ml) y se coníinuó agiíando duraníe 30 min. La mezcla de reacción se concenlró a sequedad, después se someíió a reparto eníre CH2CI2 y agua y se neufralizó cuidadosamente con NaHCO3 1 M (pH ~- 8). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S04), y se conceníró hasía un producto vííreo crudo. La purificación por cromaíografía rápida (S¡02, MeOH/EíOAc 0- 10 %) dio la lacíona como un sólido incoloro; rendimienío: 116 mg (29 %); Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 481 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,43 (m, 6 H), 1,58 (m, 1 H), 1,76 (d, J=13,0 Hz, 2 H), 1,88 (m, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,06 (dq, J=7,3, 7,2 Hz, 2 H), 4,24 (m, 2 H), 4,56 (m, 3 H), 7,12 (í, J=8,4 Hz, 2 H), 7,21 (dd, J=7,6, 5,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 2 H), 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,79 (í, =6,1 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H). Etapa C Se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4, Etapa C para dar un polvo incoloro; rendimiento: 102 mg (81 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 499 [M+Hf; Análisis calculado para C26H3F1N4?5Na?-2,65H2O: C, 54,95; H, 6,26; N, 9,86. Encontrado C, 55,03; H, 6,20; N, 9,46.
Ejemplo 5 (3S.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡p-5-isoprop¡l-4-(íolueno-4-sulfonip-im¡dazol-1-¡n-3.5-dihidroxi-hepfanoato de sodio Etapa A Éster terc-butílico del ácido ((4R.6R)-6-(2-r2-f4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(tolueno-4-sulfonil)-¡m¡dazol-1-¡p-eí¡l}-2.2-d¡meí¡l-ri.31dioxan-4-il)-acéíico Una solución de ácido {[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimelil-[1 ,3]dioxan-4-il)-eíil]-isobuíiril-amino}-(4-fluoro-fenil)-acéfico (250 mg; 0,5 mmol) y anhídrido acéíico (155 mg; 1,5 mmol) en íolueno (10 ml), se reunió con cianuro de p-íoluenosulfonilo (90 mg; 0,5 mmol) y se caleníó a reflujo duranle 1 hora. Después de enfriar a femperalura ambiente se lavó la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgSO4), y se concentró a sequedad. La purificación del residuo por MPLC (SÍO2; EtOAc/hexano 0-60 %) dio el compuesto citado anteriormente como una película amarilla; rendimiento:113 mg (36 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 615 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,23 (d, J=23,44 Hz, 6 H), 1,30 (m, 6 H), 1,37 (s, 9 H), 1,44 (m, 2 H), 2,24 (m, 5 H), 2,98 (septeíe, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,42 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 7,10 (m, 4 H), 7,21 (m, Hz, 2 H), 7,60 (dt, J=8,36, 1,80 Hz, 2 H). Etapa B (4R.6R)-6-(2-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-(tolueno-4-sulfon¡n-imidazol-1-in- etil}-4-h¡drox¡-tetrahidro-piran-2-ona Se preparó de una manera análoga al ejemplo 4A, Etapa B para dar un sólido blanco; rendimiento: 77 mg (87 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 501 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,29 (m, 6 H), 1 ,49 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1 ,69 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,55 (d, J=3,78 Hz, 2 H), 3,01 (septeíe, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,67 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,18 (m, 4 H), 7,54 (m, 2 H). Etapa C Se preparó el compuesíp .• del epígrafe siguiendo un procedimienlo análogo al descrito en el ejemplo 4, Etapa C, para dar un polvo incoloro; rendimiento: 66 mg (79 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 519 [M+Hf; Análisis calculado para C26H29FN2O6SNa- 1,55 H2O; Teórico: C, 54,93; H, 5,87; N, 4,93. Encontrado C, 54,54; H, 5,52; N, 4,77. Ejemplo 6 (3R.5R)-7-r4-Benciloxicarboníl-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-imidazol-1-ill-3.5- dihidroxi-heptanoaío de sodio Eíapa A Ésíer bencílico del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírahidro-piran-2-il)-eíin-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Una solución de ésíer bencílico del ácido 1-[2-((4R, 6R)-6-íerc-bufoxicarbon¡lmelil-2,2-dimeí¡l-[1,3]dioxan-4-il)-ef¡l]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (40 mg, 0,067 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 ml), se íraíó con TFA puro (1,0 mi) y se dejó agitando a femperafura ambieníe duraníe 30 min. Se concenfró la mezcla de reacción hasta un aceite, después se somelió a reparto enfre CH2CI2 y agua y se neuíralizó cuidadosamente con NaHCO3 1 M (pH ~ 8). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S04), y se conceníró hasía un producto vitreo crudo. La purificación por cromatografía rápida (SiO2, EtOAc/hexano 60-100 %) dio un producto vitreo incoloro; rendimiento: 30 mg (92 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 481 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7,54 - 7,58 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 3H), 7,20-7,24 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,51 (ddd, J = 3,6, 7,8, 15,6 Hz 1H), 4,05-4,22 (m, 3H), 3,40 (septeíe, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,35 (br s, 1 H), 2,57 (dd, J = 4,7, 17,4 Hz, 1 H), 2,38 (ddd, J = 1 ,7, 3,4, 17,4 Hz, 1H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1,69-1,75 (m, 1H), 1,61 (ddd, J = 2,9, 11,2, 14,1 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Eíapa B Se preparó el compuesío del epígrafe siguiendo un procedimiento análogo al descriío en el ejemplo 4, Eíapa C, para dar un polvo incoloro; rendimienío: 28 mg (90 %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 49 [M+Hf; Análisis calculado para C27H3oF?N2Na??6/1,3 H2O: C, 59,62; H, 6,04; N, 5,15. Enconírado: C, 59,28; H, 5,65; N, 4,89. Ejemplo 7 (3R.5R)-7-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-4-benc¡lcarbamoil-imidazol-1-il]-3.5-dihidroxi-heptanoato de sodio Etapa A N-Bencil-2-oxo-acetamida A una suspensión de N,N'-dibencil-L-fartramida (3,07 g, 9,35 mmol) en THF (30 ml) se añadió ácido peryódico (2,13 g, 9,35 mmol) en dos porciones a lo largo de 15 min. La mezcla resulíó ligeramente exoíérmica y se hizo homogénea lentamente. Después de 1 hora, se concenfró la solución para dar 5,0 g de una espuma de color naranja claro, que se recogió en EíOAc, se lavó con NaHCO3 saíurado (2x), salmuera, se secó sobre MgS?4, y se concenlró para dar una espuma amarilla que es una mezcla de aldehido e hidrato; rendimiento: 2,90 g (95 %); 1H NMR (aldehido) d 9,34 (s, 1H), 7,40- 7,20 (m, 5H), 4,51 (d, J = 6 Hz); %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 162 [M-H]". Eíapa B N-Bencil-2,2-bis-(íolueno-4-sulfonilam¡no)-acetamida A una solución de N-bencil-2-oxo-aceíamida cruda (2,80 g, 17,2 mmol) en íolueno (40 ml) se añadió p-foluenosulfonamida (2,94 g, 17,2 mmol).
Se calentó la mezcla en un baño de aceiíe e inicialmente se convirtió en homogénea, después se formó una gran caníidad de precipiíado blanco aníes de que la íemperaíura del baño de aceiíe alcanzara los 100 °C. Se calentó la mezcla a reflujo duraníe 1 hora con una írampa de Dean Síark. Se enfrió la mezcla y se filtró para obtener N-bencil-2,2-bis-(folueno-4-sulfonilamino)-aceíamida como un sólido casi blanco; rendimienío: 3,68 g (88 %); Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 486 [M-H]"; Análisis calculado para C23H25N3O5S2: C, 56,66; H, 5,17; N, 8,62. Enconírado: C, 56,85; H, 5,01; N, 8,58. Eíapa C Ésíer ferc-buíílico del ácido (6-(2-[4-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-im¡dazol-1-¡n-efil)-2.2-dimefil-p.31dioxan-4-il)-acéíico A una solución de ácido 2-[[2-((4R, 6R)-6-ferc- butoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-(4-fluoro-benzoil)-amino]-3- metil-buíírico (0,30 g, 0,605 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió EDC (0,128 g, 0,67 mmol) seguido por N-bencil-2,2-bis-(folueno-4-sulfonilam¡no)-aceíamida (0,44 g, 0,91 mmol). Se calentó la suspensión a 80-90 °C durante 90 min. Se añadieron EDC (45 mg, 0,4 eq.) y bis-sulfonamida (0,15 g, 0,5 eq.) adicionales y se continuó calentando durante 3 horas. Se enfrió la mezcla y se filtró, lavando con EtOAc. Se diluyó el filtrado con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 0,49 g de una espuma amarilla. La cromatografía rápida (30-40 % EtOAc/hexano) dio el compuesto del epígrafe como una espuma blanca; rendimiento: 0,13 g (36 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 594 [M+Hf. Etapa D Se preparó el compuesto del epígrafe mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 4A, Etapas B y C. Siguiendo un esquema de reacción análogo a los ejemplos 4 y 4A, se prepararon una variedad de esteres, lactonas y sales que tienen las siguientes variaciones en R2, R4 y R5 (ejemplos 8-93). Tales compuestos representalivos se citan a coníinuación junio con los datos que les caracterizan. Ejemplo 8 Ésíer meíílico del ácido 4-(fí1-r2-((4R.6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2.2-dimeíil-ri .31dioxan-4-il)-eí¡p-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carbonil1-amino}-meíi0-benzoico Se oblienen 255 mg (39 %) como un sólido blanco. Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 652 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,31 (s, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 1,43 (s, 9 H) 1,46 (m, 2 H) 1,51 (dd, J=7,02, 3,36 Hz, 6 H) 1,76 (m, 2 H) 2,33 (m, 2 H) 3,42 (sepí, =21,4, 14,3, 7,3 Hz, 1 H) 3,79 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,94 (m, 1 H) 4,18 (m, 2 H) 4,63 (d, J=6,23 Hz, 2 H) 7,13 (f, J=8,67 Hz, 2 H) 7,40 (d, =8,42 Hz, 2 H) 7,55 (dd, J=8,85, 531 Hz, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,97 (m, 2 H). Ejemplo 9 Ésíer terc-buiílico del ácido ((4R.6R)-6-(2-r4-(4-dimeí¡lsulfamoil-bencilcarbamo¡l)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-il1-eíil)-2.2-dimeíil-p ,31dioxan-4-i0-acét¡co Se obíienen 220 mg (44 %) como un sólido blanco. Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 701 [M-Hf 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 ,31 (s, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 1,43 (s, 9 H) 1,47 (m, 2 H) 1,51 (dd, - =7,1, 3,3 Hz, 6 H) 1,76 (m, 2 H) 2,33 (m, 2 H) 2,67 (s, 6 H) 3,43 (sepí, =13,9, 6,9, 6,8 Hz, 1 H) 3,80 (m, 1 H) 3,94 (m, 1 H) 4,20 (m, 2 H) 4,66 (d, J=6,35 Hz, 2 H) 7,15 (í, J=8,6 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,56 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 2 H) 7,71 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H). Ejemplo 10 Ésíer terc-buíílico del ácido ((4R.6R)-6-{2-[4-(3-dimeiilcarbamoil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-ip-eíil)-2.2-dímeíil- [1 ,31dioxan-4-il)-acéíico Se obíienen 143 mg (22 %) como un sólido blanco. Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 665 [M-Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,13 (q, J=11,80 Hz, 1 H) 1,31 (s, 3 H) 1,34 (s, 3 H) 1,42 (s, 9 H) 1,50 (dd, J=7,0, 3,5 Hz, 6 H) 1 ,74 (m, 2 H) 2,25 (dd, J=15,3, 6,3 Hz, 1 H) 2,40 (m, 1 H) 3,03 (m, 7 H) 3,42 (sepí, J=20,8, 13,8, 6,8 Hz, 1 H) 3,79 (m, 1 H) 3,93 (m, 1 H) 4,18 (m, 2 H) 4,59 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,12 (m, 2 H) 7,33 (m, 3 H) 7,54 (m, 2 H) 7,92 (m, 1 H) 10,03 (s, 1 H). Ejemplo 11 Ésíer terc-buíílico del ácido r(4R.6R)-6-(2-í2-(4-fluoro-fen¡n-5-isopropil-4-r3- (p¡perid¡n-1-carbon¡l)-benc¡lcarbamo¡n-imidazol-1-il)-eíil)-2.2-dimeíil- H ,31dioxan-4-ip-acéfico Se obíienen 124 mg (18%) como un sólido blanco. Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 705 [M-Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,15 (m, 2 H) 1,31 (s, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 1,43 (s, 9 H) 1,51 (dd, J=7,1, 3,5 Hz, 6 H) 1,56 (s, 2 H) 1,64 (s, 4 H) 1,75 (m, 2 H) 2,25 (dd, J=15,4, 6,2 Hz, 1 H) 2,40 (m, 1 H) 3,31 (s, 2 H) 3,42 (sepí, J=14,1, 6,9 Hz, 1 H) 3,67 (s, 2 H) 3,79 (m, 1 H) 3,93 (m, 1 H) 4,19 (m, 2 H) 4,60 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 7,16 (m, 2 H) 7,35 (m, 4 H) 7,55 (m, 2 H) 7,75 (s, 1 H). Ejemplo 12 Ésíer terc-buíílico del ácido l?4R.6R)-6-(2-(2-(4-fluoro-fenil)-5-¡soprop¡l-4-r3-(morfolin-4-carbonil)-bencilcarbamoip-imidazol-1-il)-eíil)-2.2-dimeíil- [1 ,31dioxan-4-ip-acét¡co Se oblienen 116 mg (17 %) como un sólido blanco. Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 707 [M-Hf . 1H MR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,16 (m, 2 H) 1,31 (s, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 1,44 (m, 10 H) 1,50 (dd, J=7,1 , 3,4 Hz, 6 H) 1,56 (s, 2 H) 1,76 (m, 2 H) 2,25 (m, J=15,4, 6,3 Hz, 1 H) 2,40 (m, J=15,4, 6,9 Hz, 1 H) 3,40 (m, J=20,9, 13,4, 6,9 Hz, 1 H) 3,60 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 3,79 (m, 2 H) 3,93 (m, 1 H) 4,18 (m, 2 H) 4,60 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,14 (m, 2 H) 7,27 (í, J=1,5 Hz, 1 H) 7,34 (m, 1 H) 7,40 (m, 2 H) 7,54 (m, 2 H) 7,76 (s, 1 H) Ejemplo 13 Éster terc-butílico del ácido ((4R.6R)-6-(2-r2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-metoxi-bencilcarbamoil)- ¡m¡dazol-1-il]-eíil)-2.2-dímeí¡l-[1.3]dioxan-4-il)-acéíico Se obtienen 472 mg (76 %) como un sólido blanco. Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 624 [M-Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,12 (m, 1 H) 1,30 (s, 3 H) 1,34 (s, 3 H) 1,45 (m, 10 H) 1,51 (dd, J=7,1, 3,5 Hz, 6 H) 1,73 (m, 2 H) 2,24 (dd, J=15,4, 6,3 Hz, 1 H) 2,39 (m, J=15,3, 6,8 Hz, 1 H) 3,43 (m, J=21 ,1, 15,1 , 7,0 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,79 (m, 1 H) 3,92 (m, 1 H) 4,15 (m, 2 H) 4,50 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 6,82 (m, 2 H) 7,11 (m, 2 H) 7,26 (m, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,62 (l, J=5,9 Hz, 1 H). Ejemplo 14 Ésíer meíílico del ácido 3-(íri-f2-((4R.6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeíil-2.2-d¡meí¡l-[1,3]d¡oxan-4-¡l)-eí¡p-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carbonil]-amino)-mefil)-benzoico Se obíienen 107 mg (8 %) como un sólido blanco. Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 652 [M-Hf. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 1 ,01 (m, 1 H) 1,19 (s, 3 H) 1,30 (s, 3 H) 1,36 (m, 10 H) 1,43 (dd, J=7,0, 1,4 Hz, 6 H) 1,64 (m, 2 H) 1,74 (m, 1 H) 2,20 (m, J=15,1, 7,8 Hz, 1 H) 3,40 (m, J=20,3, 13,3, 3,5 Hz, 1 H) 3,79 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) ,01 (m, 1 H) 4,17 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 7,18 (m, 2 H) 7,37 (f, J=7,7 Hz, 1 H) 7,57 (m, 3 H) 7,84 (m, 1 H) 7,96 (f, J=1,0 Hz, 1 H). Ejemplo 15 (2-Metoxi-etiD-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R,4RV4-hidroxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il)-eíip-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 448 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7,57 - 7,62 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 2H), 4,53 (ddd, J = 3,6, 8,0, 15,6 Hz 1H), 4,05-4,21 (m, 3H), 3,47 (m, 4H), 3,36 (sepíefe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,32 (br s, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 4,6, 17,3 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 1,8, 3,5, 17,3 Hz, 1H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,67 (ddd, J = 3,1, 11,3, 17,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 16 (4R.6R)-6-(2-r4-(1.3-Dih¡dro-¡soindol-2-carbonil)-2-(4-fluoro-feníl)-5-isopropil-imidazol-1-in-eíil>-4-hidroxi-íeírahidro-p¡ran-2-ona Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 492 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,53 (ddd, J = 3,9, 7,8, 15,6 Hz 1H), 4,05-4,28 (m, 3H), 3,41 (br s, 1H), 3,24 (septefe, J = 7,1 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 4,6, 17,6 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 1,4, 3,4, 17,3 Hz, 1H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,64 (ddd, J = 3,2, 11,5, 14,4 Hz, 1H), 1,39 (d aparente, J = 7,1 Hz, 6H). Ejemplo 17 Bencil-etil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilV1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírah¡dro-p¡ran-2-¡l)-eíill-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 508[M+Hf ; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7,53 - 7,63 (m, 2H), 7,16-7,59 (m, 7H), 4,69 (s, 2H), 4,50 (ddd, J = 3,9, 7,8, 15,6 Hz 1H), 4,00-4,24 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,56 (dt aparente, J = 4,4, 17,6 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 2H), 1,54-1,76 (m, 2H), 1,34 (f aparente, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13 (dt aparente, J = 7,1 , 13,9 Hz, 3H). Ejemplo 18 Fenilamida del ácido 2-(4-fluoro-feníl)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-fefrahídro-piran-2-ip-eíil]-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 466 [M + Hf . Ejemplo 19 (Bifen¡l-4-ilmeíil)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4RH4-hidroxi-6-oxo-teírahidro-p¡ran-2-il))-eíip-5-isopropil-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 556 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 8,02 (br í, J = 6,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 6H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,24-7,19 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 3H), 4,05-7,25 (m, 3H), 3,36 (sepíele, J = 7,1 Hz, 1H), 3,30 (br s oscurecido, 1H), 2,58 (dd, J = 4,6, 17,3 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J - 1,7, 3,4, 17,3 Hz, 1H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 3,2, 11,2, 14,4 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 20 3-Cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡n-1-r2-((2R.4RH4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-p¡ran-2-il))-etin-5-¡soprop¡l-1H-im¡dazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 532 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 8,04 (br í, J = 6,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, J - 2,2, 7,3 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H), 4,53 (ddd, J = 3,4, 7,8, 15,6 Hz 1H), 4.44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 3,35 (sepíete, J = 7,1 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1 H), 2,58 (dd, J = 4,6, 17,3 Hz, 1 H), 2,39 (ddd, J = 1 ,7, 3,4, 17,3 Hz, 1 H), 1 ,83-1,93 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 3,2, 11,2, 14,4 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 21 2.6-Difluoro-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡n-1-f2-((2R.4RV(4-hidroxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il))-eiin-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 516 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7,81 (br t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 2,2, 7,3 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,51 (ddd, J = 3,9, 7,6, 15,6 Hz 1H), 4,05-4,25 (m, 3H), 3,33 (septeíe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 2,56 (dd, J = 4,6, 17,3 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 1,4, 3,4, 17,3 Hz, 1H), 1 ,83-1,93 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,62 (ddd, J = 3,2, 11,2, 14,4 Hz, 1H), 1 ,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 22 3-Fluoro-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-(4-hidrox¡-6-oxo-íetrahidro-piran-2-il))-eíil1-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 498 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 8,02 (br l, J = 5,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 6,1, 7,8, 13,9 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 4,53 (ddd, J = 3,9, 7,6, 15,6 Hz 1H), 4,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 3,35 (sepíeíe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 2,58 (dd, J = 4,6, 17,3 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 1,4, 3,4, 17,3 Hz, 1H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 3,2, 11,2, 14,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 23 (5-Meíil-isoxazol-3-¡lmeíil)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-(4-hidrox¡-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il)-etin-5-isopropil-1H-¡midazol-4-carboxíl¡co Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 485 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7,95 (br í, J = 5,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 6,03 (m, 1H) 4,53 (ddd, J = 2,9, 8,0, 15,8 Hz 1H), 4,48 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 3,35 (sepíeíe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 2,58 (dd, J = 4,7, 17,4 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 1,7, 3,7, 17,5 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1 ,83-1 ,93 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 3,2, 11,5, 14,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 24 4-Fluoro-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-(4-hidroxi-6-oxo-teírah¡dro-p¡ran-2-il))-eí¡p-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 498 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 7,97 (br f, J = 6,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 4,53 (ddd, J = 4,2, 7,6, 15,6 Hz 1H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 3,35 (sepíeíe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,28 (br s, 1H), 2,57 (dd, J = 4,6, 17,6 Hz, 1H), 2,41 (ddd, J = 1,7, 3,4, 17,3 Hz, 1H), 1 ,83-1 ,93 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 1H), 1,63 (ddd, J = 3,2, 11,2, 17,3 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 25 6-{2-[2-((2R.4R)-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-fenil-piperazin-1-carbonil)-imidazol-1-¡p-eíil)-4-hidrox¡-tefrahidro-p¡ran-2-ona Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 535 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): .d 1,36 (d aparente, J=6,8 Hz, 6 H), 1 ,63 (dddJJ=14,2, 11,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,73 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J=17,4, 3,5, 1,7 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J=17,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,13 (m, 3 H), 3,19 (d, J=10,0 Hz, 2 H), 3,46 (s, 1 H), 3,72 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 4,51 (ddd, =15,5, 7,8, 3,7 Hz, 1 H), 6,85 (m,1 H), 6,96 (m, 2 H), 7,24 (m, 4 H), 7,62 (m, 2 H). Ejemplo 26 6-(2-r2-((4R.6R)-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1- carbon¡l)-im¡dazol-1-¡n-eí¡l}-4-h¡droxi-ieírahidro-piran-2-ona Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 536 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 1 ,36 (d aparente, J=7,0 Hz, 6 H), 1,63 (ddd, J=14,2, 11,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 1 ,90 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J=17,5, 3,6, 1,5 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J=17,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,14 (septeíe, J=7,0 Hz, 1 H), 3,49 (m, 3 H), 3,58 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 4,51 (ddd, J=15,3, 7,6, 3,7 Hz, 1 H), 6,65 (ddd, J=7,1 , 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,53 (ddd, =8,7, 7,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 8,13 (ddd, J=4,8, 1,9, 0,7 Hz, 1 H). Ejemplo 27 (2-Fenoxi-ef¡l)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((4R.6R)(4-hidroxi-6-oxo-íeírah¡dro-p¡ran-2-¡p-eíil]-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 510 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 1,48 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1 ,48 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,64 (ddd, J=14,2, 11,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 2,40 (ddd, =17,5, 3,6, 1 ,7 Hz, 1 H), 2,59 (dd, J=17,5, 4,6 Hz, 1 H), 3,37 (sepíefe, J=7,0 Hz, 1 H)„ 3,37 (br s, 1 H), 3,70 (q, J=5,8 Hz, 2 H), 4,14 (m, 5 H), 4,53 (ddd, J=15,5, 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 6,94 (m, 3 H), 7,26 (m, 4 H), 7,60 (m, 2 H), 7,75 (f, J=5,86 Hz, 1 H). Ejemplo 28 3,4-Dicloro-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenilM-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il)-eíin-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 548/550/552 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,65 (ddd, J=14,2, 11,2, 3,0 Hz, 1 H), 1,76 (m,1 H), 1,93 (m, 3 H), 2,40 (ddd, J = 17,4, 3,5, 1,7 Hz, 1 H), 2,59 (dd, =17,5, 4,64 Hz, 1 H), 3,36 (septeto, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 4,45 (d, =6,3 Hz, 2 H), 4,54 (ddd, J = 15,5, 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 7,45 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 8,09 (í, =6,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 29 (4R.6R)-6-f2-r4-r4-(2.4-Difluoro-fenil)-p¡perazin-1-carbonin-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-¡midazol-1-ip-eí¡l)-4-hidroxi-íeírahidro-p¡ran-2-ona Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 571 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,62 (ddd, J=14,2, 11,23, 3,0 Hz, 1 H), 1,73 (m, 1 H)„ 1,88 (m, 2 H), 2,39 (ddd, J=17,4, 3,5, 1,7 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J=17,5, 4,6 Hz, 1 H), 2,95 (m, 2 H)„ 3,02 (m, 2 H), 3,13 (sepíeíe, J=7,0 Hz, 1 H), 3,71 (m, 2 H), 3,82 (m, 2H), 4,12 (m, 3 H), 4,50 (ddd, J=15,3, 7,8, 3,6 Hz, 1 H) 6,90 (m, 2 H) 7,03 (id, J=9,2, 5,8 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2 H) 7,61 (m, 2 H). Ejemplo 30 Djbencílamída del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-íeírah¡dro-piran-2-¡l)-eíin-5-¡soprop¡l-1H-¡midazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 570 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d ppm 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,61 (ddd, J=14,2, 11,1, 3,1 Hz, 1 H), 1 ,72 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 2,38 (ddd, J=17,5, 3,6, 1,5 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J=17,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,14 (septete, =7,0 Hz, 1 H), 3,35 (br s, 1H), 4,13 (m, 3 H), 4,51 (m, J=7,8, 7,7, 7,7, 3,7 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,74 (s, 2 H), 7,27 (m, 12 H), 7,59 (m, 2 H). Ejemplo 31 ((R)-1-Fenil-el¡n-amída del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R,4R)-4-hidrox¡-6-oxo-tetrah¡dro-p¡ran-2-¡l)-et¡n-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 494 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d ppm 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,46 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,50 (d, =7,0 Hz, 3 H), 1,64 (ddd, =14,2, 11,3, 3,1 Hz, 1 H), 1,75 (m, =14,2, 3,6, 3,6, 1,9 Hz, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J=17,5, 3,6, 1,7 Hz, 1 H), 2,58 (dd, =17,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,34 (septele, =7,0 Hz, 1 H), 3,34 (br s oscurecido, 1H), 4,14 (m, 3 H), 4,53 (ddd, J=15,6, 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 7,62 (m, 2 H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H). Eiemolo 32 ((S)-1-Fenil-eiil)-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenin-1-r2-((2R.4RV4-hidroxi-6- oxo-teírah¡dro-p¡ran-2-il)-eí¡l]-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 494 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d ppm 1,4 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,5 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 1,5 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 1,6 (ddd, J=14,3, 11,4, 3,2 Hz, 1 H), 1,7 (m, J=14,3, 3,6, 3,6, 1,7 Hz, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 2,4 (ddd, J=17,5, 3,5, 1,7 Hz, 1 H), 2,6 (dd, J=17,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,3 (sepíeíe, J=7,0 Hz, 1 H), 4,1 (m, 3 H), 4,5 (ddd, J=15,6, 7,8, 3,7 Hz, 1 H), 5,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 3 H), 7,3 (m, 4 H), 7,6 (m, 2 H), 7,8 (br d, J=8,3 Hz, 1 H). Ejemplo 33 4-Meíanosulfonil-bencílamida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡l)-1-[2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-íeírah¡dro-p¡ran-2-¡l)-eíil]-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 558 [M + Hf .
Ejemplo 34 Fenílamida del ácido 5-eí¡l-2-(4-fluoro-feníl)-1-r2-((2R.4R)-4-h¡drox¡-6-oxo-íeírah¡dro-piran-2-il)-eíill-1H-¡midazol-4-carboxílico Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 452 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,32 (í, J=7,51 Hz, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H), 1,86 (m, 2 H), 2,39 (í, 1 H), 2,62 (m, 2 H), 3,15 (m, 1 H), 3,47 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,57 (m, 2 H), 7,68 (m, 2 H), 9,11 (s, 1 H). Ejemplo 35 Bencilamida del ácido 5-eí¡l-2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-p¡ran-2-¡p-éíin-1H-imidazol-4-carboxílico 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,16 (l, =6,6 Hz, 4 H), 1,30 (í, J=7,5 Hz, 1 H), 1,44 (m, 1 H), 1,74 (m, 4 H), 2,60 (m, 2 H), 3,12 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 7,56 (m, 2 H), 8,19 (f, =7,93 Hz, 1 H). Ejemplo 36 Feneíil-amida del ácido 5-ei¡l-2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-í(2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-íeírahidro-p¡ran-2-¡l)-eíip-1H-ímidazol-4-carboxíl¡co 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,41 (d, J=6,59 Hz, 3 H), 1 ,46 (m, 4 H), 1,63 (m, 1 H), 1 ,84 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,89 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 7,29 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,53 (m, 2 H). Ejemplo 37 -Fluoro-bencilamida del ácido 5-eíil-2-(4-fluoro-fen¡n-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi- -oxo-íeírahidro-piran-2-il)-etil]-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 484 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,30 (i, J=7,50 Hz, 2 H), 1,44 (m, 4 H), 1,62 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H), 2,60 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 3,69 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,53 (d, J=6,10 Hz, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,31 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 7,62 (í, J=4,70 Hz, 1 H). Ejemplo 38 Fenilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il)-elil]-5-propil-1H-imidazol-4-carboxílico Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 466 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,06 (í, =7,32 Hz, 3 H), 1 ,62 (m, 2 H), 1,77 (m, 3 H), 1,89 (m, J=14,29, 9,45, 9,45, 4,76 Hz, 1 H), 2,19 (s, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 3,08 (dd, =9,09, 6,65 Hz, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 4,56 (m, J=11,76, 9,29, 3,02, 3,02 Hz, 1 H), 7,07 (f, =7,44 Hz, 1 H), 7,21 (l, =8,66 Hz, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,58 (dd, =8,91, 5,25 Hz, 2 H), 7,66 (d, J=8,66 Hz, 2 H), 9,10 (s, 1 H). Ejemplo 39 Bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-f2-((2R,4R)-4-hidrox¡-6-oxo-íefrahidro-p??an-2-il)-efil1-5-propil-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 480 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,04 (f, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,59 (m, 1 H), 1,73 (m, 4 H), 1,86 (m, 1 H), 2,36 (s, 1 H), 2,57 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 4,06 (m, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,15 (í, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 7,32 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H). Ejemplo 40 Feneíil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡D-1-í2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírahidro-piran-2-il)-etil]-5-propil-1H-imidazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 494 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,04 (t, =7,32Hz, 3 H), 1,60 (m, 1 H), 1,69 (m, 3 H), 1,78 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 2,33 (s, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,33 (í, J=6,16 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H). Ejemplo 41 4-Fluoro-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡l)-1-[2-((2R.4RV4-hidroxi-6-oxo-tefrahidro-p¡ran-2-il)-efip-5-propil-1H-ímidazol-4-carboxílico Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 498 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,05 (t, J=7,32 Hz, 2 H), 1,69 (m, 4 H), 1,87 (m, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 3,39 (s, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 4,53 (d, J=5,98 Hz, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 7,71 (1, J=5,98 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H). Ejemplo 42 Fenilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-h¡drox¡-6-oxo-íeírahidro-píran-2-il)-eíil]-5-meíil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 438 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,39 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 2,00 (s, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 3,32 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 7,63 (d, J=7,57 Hz, 2 H). Ejemplo 43 Bencílamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-hidrox¡-6-oxo-tefrahidro-piran-2-il)-ef¡p-5-mefil-1H-imidazol-4-carboxílico Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 452 [M + Hf. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 ,63 (m, 1 H), 1,85 (m, 3 H), 2,59 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 3,11 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 7,19 (m, 2 H), 7,31 (m, 3 H), 7,51 (m, 2 H), 7,65 (l, J=5,86 Hz, 2 H). Ejemplo 44 Fenetil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírahidro-p¡ran-2-il)-eíip-5-meíil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 466 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3j d 1,41 (m, 2 H), 1 ,63 (m, 1 H), 1,82 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 2,61 (m, 4 H), 2,89 (m, 1 H), 3,11 (td, J=6,65, 3,66 Hz, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 7,19 (m, 4 H), 7,28 (m, 2 H), 7,43 (t, J = 6,16 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 10,04 (s, 1 H). Ejemplo 45 (Bifenil-3-ilmeíiD-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírah¡dro-p¡ran-2-¡l)-eíin-5-isopropil-1H-¡m¡dazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 556 [M + Hf . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,53 (d, J=7,02, Hz, 3 H), 1,53 (d, =7,02, Hz, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,74 (s, 1 H), 1,80 (m, 2 H), 1,92 (m, 1 H), 2,61 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,64 (d, J=5,86 Hz, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 7,48 (m, 4 H), 7,57 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H). Ejemplo 46 Feneiil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡l)-1-[2-((2R.4R 4-h¡droxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il)-eí¡l]-5-¡soprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 494 [M + Hf . Ejemplo 47 4-SulfamoJI-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-hidrox¡-6-oxo-íeírah¡dro-p¡ran-2-il)-eíip-5-meíil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 531 [M + Hf .
Ejemplo 48 Bencilamida del ácido 1-r2-((2R.4R)-4-h¡drox¡-6-oxo-íeírahidro-piran-2-¡h-eí¡p- 5-isoprop¡l-2-fenil-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 462 [M + Hf . Ejemplo 49 3-Cloro-bencJlamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-f2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-¡l)-eíin-5-¡soprop¡l-1H-¡midazol-4-carboxíl¡co Especlroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 514 [M + Hf . Ejemplo 50 lndan-1-ilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4RV4-hídrox¡-6-oxo-íeírahidro-piran-2-il)-eíil]-5-¡soprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 506 [M + H]+. Ejemplo 51 (4R.6R)-6-f2-r2-(4-Fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-(3-fenil-p¡rrolidin-1-carbonil)-¡midazol-1-¡p-eíil}-4-hidroxi-tetrahidro-p¡ran-2-ona Espectroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 520 [M + H]+. Ejemplo 52 (4R.6R)-6-f2-r4-(3-Bencenosulfon¡l-p¡rrolid¡n-1-carbon¡h-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isoprop¡l-¡midazol-1-in-eíil)-4-h¡drox¡-íeírahidro-piran-2-ona Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 584 [M + Hf . Ejemplo 53 4-Sulfamoil-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-í2-((2R.4R)-4-hidrox¡-6- oxo-íeírahidro-piran-2-il)-eíill-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 559 [M + Hf . Siguiendo un esquema análogo al descrito en el ejemplo 9, Etapa C se prepararon una variedad de sales de sodio a partir de las correspondieníes lacfonas que fienen las siguieníes variaciones en R2, R4 y R5 Ejemplo 54 (3R.5R)-7-r5-(4-Fluoro-fen¡l)-2-¡soprop¡l-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 482 [M-H]"; Análisis calculado para C26H29F?N3Na?O6 / 0,5 H2O/ 1,0 NaOH: C, 56,32; H, 5,63; N, 7,58. Encontrado: C, 56,64; H, 5,38; N, 7,41. Ejemplo 55 (3R,5R)-7-f2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-(2-metoxi-eíilcarbamoil)-imidazol-1- il]-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 464 [M-H]"; Análisis calculado para C23H3iF?N3Na1?6 / 0,5 H2O: C, 55,64; H, 6,50; N, 8,46. Enconírado: C, 55,86; H, 6,55; N, 8,33. Ejemplo 56 (3R.5R)-7-r4-(1.3-D¡hidro-iso¡ndol-2-carbon¡l)-2-(4-fluoro-fen¡n-5-isoprop¡l-imidazol-1-ip-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 508 [M-H]"; Análisis calculado para C28H3?F1N3Na??5 / 2,1 H2O: C, 59,06; H, 6,23; N, 7,38. Encontrado: C, 58,81; H, 6,09; N, 7,18 Ejemplo 57 (3R.5R)-7-f4-(Bencil-eíil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡soprop¡l- im¡dazol-1-¡p-3,5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 524 [M-H]"; Análisis calculado para / 1 ,0 H2O: C, 61,58; H, 6,59; N, 7,43. Enconírado: C, 61,20; H, 6,55; N, 7,23. Ejemplo 58 (3R.5R)-7-r4-r(Bifen¡l-4-ilmetin-carbamo¡p-2-(4-fluoro-fen¡n-5-isopropil-¡m¡dazol-1-¡p-3,5-dih¡drox¡-hepíanoaío de sodio Especfroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 572 [M-H]"; Análisis calculado para CssHssFiNsNa^s / 1,7 H2O: C, 63,29; H, 6,18; N, 6,71. Enconírado: C, 63,16; H, 6,11; N, 6,49.
Ejemplo 59 (3R.5R)-7-[4-(3-Cloro-4-fluoro-benc¡lcarbamo¡l)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil- im¡dazol-1-¡n-3.5-dih¡drox¡-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 548 [M-H]"; Análisis calculado para C27H29Cl?F2N3Na?O5 / 1,3 H2O: C, 54,47; H, 5,35; N, 7,06. Enconfrado: C, 54,57; H, 5,18; N, 6,85. Ejemplo 60 (3R.5R)-7-f4-(2.6-Difluoro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-im¡dazol-1-il]-3,5-dihidrox¡-hepíanoafo de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 532 [M-H]"; Análisis calculado para C27H29F3N3Na?O5 / 1 ,0 H2O: C, 56,54; H, 5,45; N, 7,33. Enconírado: C, 56,21; H, 5,42; N, 7,10.
Ejemplo 61 (3R.5R)-7-f4-(3-Fluoro-bencilcarbamo¡l)-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isoprop¡l-im¡dazol- 1-il]-3.5-dihidroxi-heptanoato de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCI) m/z 514 [M-H]"; Análisis calculado para C27H3oF2N3Na??5 / 1,0 H2O: C, 58,37; H, 5,81; N, 7,56.
Encontrado: C, 58,47; H, 5,76; N, 7,31. Ejemplo 62 (3R.5R)-7-(2-(4-Fluoro-fenin-5-¡sopropil-4-r(5-meíil-isoxazol-3-¡lmetíl)-carbamoin-¡midazol-1-il}-3.5-d¡h¡droxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCI) m/z 501 [M-H]"; Análisis calculado para C25H3oF1N4Na??6 / 2,0 H2O: C, 53,57; H, 6,11 ; N, 10,00. Enconírado: C, 53,17; H, 5,82; N, 9,71.
Ejemplo 63 (3R.5R)-7-r4-(4-Fluoro-benc¡lcarbamo¡l)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-imidazol- 1-¡l]-3.5-dihidrox¡-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 514 [M-H]"; Análisis calculado para C27H3oF2 3Na??5 / 1 ,3 H2O: C, 57,81; H, 5,86; N, 7,49.
Enconfrado: C, 57,81; H, 5,70; N, 7,24. Ejemplo 64 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-feníl)-5-isoprop¡l-4-(4-fen¡l-piperazin-1-carbonil)- imidazol-1-il1-3.5-dih¡droxi-hepíanoaío de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 551 [M-H]"; Análisis calculado para CaoH8Fil UNaiOd / 3,5 H2O: C, 56,51 ; H, 6,80; N, 8,79, Encontrado: C, 56,54; H, 6,66; N, 8,47.
Ejemplo 65 No hay ejemplo 65 Ejemplo 66 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenip-5-¡sopropil-4-(4-p¡ridin-2-il-piperazin-1-carbonip- ¡midazol-1-ip-3.5-dih¡droxi-hepíanoaío de sodio Especfroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 552 [M-H]"; Análisis calculado para CzgHss NsNaiOs / 3,0 H2O / 0,10 NaOH: C, 54,97; H, 6,54; N, 11,05. Enconírado: C, 54,81; H, 6,53; N, 10,76. Ejemplo 67 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fen¡p-5-isopropil-4-(2-fenoxi-eí¡lcarbamoip-imidazol-1- ¡p-3,5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 526 [M-H]"; Análisis calculado para C28H33F1N3N3ÍO6 / 3,0 H2O: C, 55,71; H, 6,51; N, 6,96.
Enconírado: C, 55,41; H, 6,39; N, 6,62. Ejemplo 68 (3R.5R)-7-r4-(3.4-Dicloro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil- imidazol-1-ip-3,5-dihidroxi-hepfanoafo de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 564/566 [M-H]"; Análisis calculado para C27H29CI2F?N3Na??5 / 3,0 H2O / 0,10 NaOH: C, 50,16; H, 5,47; N, 6,50. Enconlrado: C, 50,11; H, 5,07; N, 6,15. Ejemplo 69 (3R.5R)-7-f4-r4-(2.4-D¡fluoro-fenil)-p¡perazin-1-carbon¡n-2-(4-fluoro-fenip-5-isoprop¡l-¡m¡dazol-1-¡l]-3.5-dihidroxi-hepíanoato de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 587 [M-H]". Ejemplo 70 (3R.5R)-7-r4-D¡benc¡lcarbamo¡l-2-(4-fluoro-fen¡p-5-isoprop¡l-imidazol-1-¡n-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 586 [M-H]"; Análisis calculado para C34H37F?N3Na1?5 / 2,8 H2O: C, 61,86; H, 6,50; N, 6,37. Enconírado: C, 61,91; H, 6,14; N, 6,20. Ejemplo 71 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((R)-1-fenil-eíilcarbamoil)-imidazol-1-ip-3,5-d¡hídrox¡-hepíanoafo de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 510 [M-H]"; C^sHssFiNs aiO / 2,8 H2O / 0,15 NaOH: C, 57,88; H, 6,55; N, 7,23. Enconlrado: C, 57,88; H, 6,16; N, 6,92 Ejemplo 72 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((S)-1-fenil-eíilcarbamoil)-imidazol-1-ip-3,5-d¡hidrox¡-hepfanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) . m/z 510 [M-H]"; CzsHssFiNsNaiOg / 2,7 H2O / 0,30 NaOH: C, 56,60; H, 6,56; N, 7,07. Enconfrado: C, 56,55; H, 6,19; N, 6,68. Ejemplo 73 (3R,5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-¡sopropil-4-(4-metanosulfonil-bencilcarbamo¡l)-imidazol-1-¡p-3,5-dihidrox¡-heptanoato de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 576 [M+Hf; C28H33F1N3N3ÍO7S1 / 3,0 H2O: C, 51,61; H, 6,03; N, 6,45. Encontrado: C, 51,46; H, 5,70; N, 6,27. Ejemplo 74 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-et¡l-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-¡l]-3.5-dihidrox¡-heptanoato de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 470 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,23 (f, J=7,3 Hz, 3 H) 1,41 (m, 2 H) 1,54 (m, 1 H) 1,67 (m, 1 H) 1,84 (dd, =15,0, 8,3 Hz, 1 H) 2,02 (dd, J=15,0, 3,9 Hz, 1 H) 3,05 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 7,75 (m, 3 H), 9,64 (s, 1 H). Ejemplo 75 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenil)-5-eíil-4-benc¡lcarbamo¡l-¡midazol-1-il1-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 482 [M-H]"; Ejemplo 76 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-eí¡l-4-feneíilcarbamoil-im¡dazol-1-¡n-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 498 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (í, J=7,3 Hz, 3 H), 1,23 (m, 1 H), 1,51 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 1,81 (dd, J=15,0, 8,2 Hz, 1 H), 2,00 (dd, J=14,9, 4,2 Hz, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,30 (m, 4 H), 7,66 (m, 2 H), 7,87 (í, J=5,9 Hz, 1 H). Ejemplo 77 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-eíil-4-(4-fluorobencilcarbamoil)-¡m¡dazol-1-¡p-3,5-dihidroxi-heptanoato de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 502 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,16 (í, J=7,3 Hz, 1 H), 1,23 (m, 1 H), 1,39 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,83 (dd, J=15,1, 8,3 Hz, 1 H), 2,01 (dd, J=15,0, 4,0 Hz, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,37 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 4,88 (s, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,31 (m, 4 H), 7,68 (m, 2 H), 8,41 (í, J=6,4 Hz, 1 H). Ejemplo 78 (3R.5R)-7-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-propil-4-fen¡lcarbamoil-imidazol-1-il]-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 484 [M+Hf; Análisis calculado para C26H29FN3O5Na / 2,83 H2O: C, 56,11; H, 6,28; N, 7,55. Encontrado C, 56,50; H, 5,94; N, 7,15. Ejemplo 79 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fenil)-5-prop¡l-4-bencilcarbamoíl-¡midazol-1-¡n-3,5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especlroscopía de masas de baja resolución (APCl) /z 498 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,93 (í, J=7,3 Hz, 2 H), 1,18 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,53 (m, 4 H), 1,73 (dd, J=14,8, 8,1 Hz, 1 H), 1,93 (dd, J=14,8, 4,1 Hz, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,28 (s, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,39 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,30 (m, 5 H), 7,68 (m, 3 H), 8,35 (í, J=6,3 Hz, 1 H). Ejemplo 80 (3R15R)-7-[2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-propil-4-feneíilcarbamoil-im¡dazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoato de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 512 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,94 (t, =7,3 Hz, 2 H), 1,18 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,53 (m, 4 H), 1,74 (dd, J=14,9, 8,2 Hz, 1 H), 1,94 (dd, J=14,8, 4,0 Hz, 1 H), 2,79 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,29 (s, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,94 (m,1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 7,19 (m, 3 H), 7,29 (m, 4 H), 7,67 (m, 2 H), 7,87 (f, J=6,1 Hz, 1 H). Ejemplo 81 (3R,5R)-7-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-meiil-4-(4-fluorofenilcarbamoil)-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heplanoaío de sodio J= Especlroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 516 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,93 (í, 7,3 Hz, 3 H), 1,18 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,53 (m, 4 H), 1,73 (dd, J=15„ 8,1 Hz, 1 H), 1,93 (dd, J=14,8, 4,0 Hz, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 3,2 (s, 1 H), 3,56 (s, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,36 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,31 (m, 4 H), 7,67 (m, 2 H), 8,40 (í, J=6,4 Hz, 1 H) Ejemplo 82 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-meí¡l-4-fen¡lcarbamoil-imidazol-1-in-3,5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 456 [M+Hf; Ejemplo 83 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenip-5-meí¡l-4-bencilcarbamo¡l-¡midazol-1-¡n-3.5- dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) /z 470 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,22 (m, 1 H), 1,39 (m, 1 H), 1 ,54 (m, 1 H), 1,73 (m, 1 H), 1,94 (dd, =14,9, 3,9 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 3,00 (m, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,39 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 4,94 (s, 1 H), 7,20 m, 1 H), 7,30 (m, 4 H), 7,67 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,36 (í, J=6,3 Hz, 1 H). Ejemplo 84 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-metil-4-feneíilcarbamoil-imidazol-1-¡n-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especfroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 484 [M+Hf ?+.; 1 H? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,17 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H), 1,49 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,89 (dd, J=15,0, 4,0 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 3,52 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,26 (m, 4 H), 7,61 (m, 2 H), 7,83 (l, J=6,1 Hz, 1 H). Ejemplo 85 (3R.5R)-7-r4-r(Bifeníl-3-ilmefil)-carbamoin-2-(4-fluoro-fen¡n-5-¡sopropil-im¡dazol-1-ip-3,5-dih¡droxi-hepfanoafo de sodio Análisis calculado para C33H35FN3?5Na-8,48 H2O: C, 52,96; H, 7,00; N, 5,61. Enconírado C, 52,57; H, 7,06; N, 5,53. Ejemplo 86 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropíl-4-feneíilcarbamoil-¡midazol-1-il]-3.5-dihidroxí-hepíanoaío de sodio MS(C28H34FN3O5) buscado 510; enconírado 413,497. Análisis calculado para C28H33FN3?5Na-23,5 H2O: C, 35,14; H, 8,43; N, 4,39. Enconírado C, 35,13; H, 3,65; N, 2,97. Ejemplo 87 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fen¡p-5-meíil-4-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)-imidazol- 1-in-3.5-d¡hidrox¡-hepíanoaío de sodio Especfroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 549 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,17 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H), 1 ,49 (m, 1 H), 1 ,63 (m, 1 H), 1,70 (dd, J=15,0, 8,3 Hz, 1 H), 1,90 (dd, J=14,7, 4,0 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 3,24 (s, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 4,40 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,63 (m, 2 H), 7,70 (m, 2 H), 8,49 (í, J=6,2 Hz, 1 H). Ejemplo 88 (3R.5R)-7-f4-Bencilcarbamoil-2-fen¡l-5-¡sopropil-imidazol-1-¡l]-3.5-dihidrox¡-heptanoato de sodio Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 480 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,24 (m, 2 H), 1,40 (m, 6 H), 1,58 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,80 (dd, J=15,0, 8,3 Hz, 1 H), 1 ,98 (dd, J=15,1 , 4,0 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,41 (d, =6,3 Hz, 2 H), 4,92 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,29 (m, 4 H), 7,47 (m, 3 H), 7,59 (m, 2 H), 8,37 (l, J=6,4 Hz, 1 H). Ejemplo 89 (3R.5R)-7-[4-(3-Cloro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-in-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Especlroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 532 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0,97 (l, J = 7,5 Hz, 1 H), 1 ,18 (m, 1 H), 1,35 (m, 6 H), 1 ,63 (m, 1 H), 1,72 (dd, J = 14,9, 8,1 Hz, 1 H), 1,92 (dd, = 14,8, 4,0 Hz, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,33 (m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,91 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,28 (m, 4 H), 7,61 (m, 2 H), 8,49 (í, J = 6,4 Hz, 1 H). Ejemplo 90 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenil)-4-(¡ndan-1-ilcarbamoil)-5-¡sopropil-imidazol-1-¡l]- 3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 524 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,02 (m, 1 H), 1,12 (m, 1 H), 1,24 (m, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 1,45 (m, 6 H), 1,69 (m, 1 H), 1,78 (dd, J = 14,8, 8,1 Hz, 1 H), 1,97 (J = 14,8, 3,9 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 5,41 (m, 2 H), 7,17 (m, 2 H), 7,29 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H). Ejemplo 91 (3R,5R)-7-[2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-(3-fen¡l-pirrolidin-1-carbonil)- ¡midazol-1-ip-3,5-dihidroxi-hepfanoaío de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 538 [M+Hf; Ejemplo 92 (3R.5R)-7-f4-(3-Bencenosulfonil-pirrolidin-1-carbonil)-2-(4-fluoro-fenil)-5- isopropil-ím¡dazol-1-¡n-3.5-d¡hidrox¡-heptanoaío de sodio Especlroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 602 [M+Hf; Análisis calculado para C30H35FN3O7S Na 0,85 H2O: C, 56,39; H, 5,79; N, 6,58. Enconírado C, 56,39; H, 5,65; N, 6,36. Ejemplo 93 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-4-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)-imidazol-1-in-3.5-dihidroxi-heptanoato de sodio Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z ll [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1,00 (m, 3 H), 1,23 (m, 2 H), 1,39 (m, 6 H), 1,55 (m, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1 ,77 (dd, J=15,0, 8,2 Hz, 1 H), 1,97 (dd, J = 14,8, 4,0 Hz, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,74 (m, 2 H), 8,55 (t, J = 6,2 Hz, 1 H).
Ejemplo 94 (3R.5R)-7-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(meíanosulfon¡lamino-meí¡l)- ¡m¡dazol-1-ip-3,5-dih¡droxi-heptanoato de sodio Eíapa A Ésíer íerc-buíílico del ácido ((4R,6R)-6-(2-r2-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximeí¡l-5-isopropil-imidazol-1-in-eíil>-2.2-dimetil-[1.3]dioxan-4-ip-acético Una solución de éster pentafluorofenílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-bufoxicarbonilmefil-2,2-d¡meíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (4,0 g, 6,7 mmol) en EtOH absoluto (120 ml) se trató cuidadosamente con exceso de NaBH4 (2,5 g, 67 mmol) en porciones durante un periodo de 5 min. Se dejó agitando la mezcla de reacción a íemperaíura ambiente durante 48 h. Se trató cuidadosamente la mezcla de reacción con HOAc puro (2 ml) y se dejó agiíando duraníe 5 min. Se conceníró la mezcla hasta un aceite crudo y se someíió a reparto eníre EtOAc/ NaOH 1 M. Se separó la capa orgánica, se lavó (NH4CI saíurado), se secó (Na2SO4), y se conceníró hasta un aceite incoloro. El análisis por TLC indicó un componente principal (Rf = 0,17, (EfOAc, UV y KMnO4). La purificación por cromatografía rápida (S¡02, MeOH/EtOAc 5 %) dio el producío deseado como una espuma incolora; rendimienío: 2,03 g (61 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 491 [M+Hf; Análisis calculado para C2 H39F?N2?5: C, 66,10; H, 8,01; N, 5,71. Encontrado: C, 65,78; H, 8,01; N, 5,53. Etapa B Éster ferc-buíílico del ácido ((4R,6R)-6-f2-f2-(4-fluoro-fen¡n-4-formil-5-isopropil-¡midazol-1-in-etil)-2.2-d¡metil-p.31dioxan-4-¡l)-acético Una solución de ésfer íerc-buíílico del ácido ((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-4-hidroximefil-5-¡soprop¡l-imidazol-1-¡l]-eíil}-2,2-dimef¡l-[1 ,3]dioxan- 4-¡l)-acéíico (6,0 g, 12 mmol) en CH2CI2 anhidro (60 ml) se íraló con exceso de óxido de manganeso (IV) (11 g, 122 mmol). Se agiíó vigorosamente la mezcla de reacción heterogénea a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El análisis por TLC (EtOAc, 100 %) indicó el consumo completo del material de partida (Rf = 0,17) y un nuevo componente no polar (Rf = 0,70). Se filtró la mezcla de reacción a través de celita, se concentró hasta un producto vitreo incoloro y se secó con alto vacío para dar el producfo deseado; rendimiento: 5,82 g (97 %)', Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 490 [M+Hf; Análisis calculado para C27H37F?N2O5: C, 66,37; H, 7,63; N, 5,73. Enconírado: C, 66,42; H, 7,83; N, 5,73. Etapa C N-(2-(4-Fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-¡n-eíin-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-ilmeíil)-meíanosulfonamida.
Una solución de ésler terc-butílico del ácido ((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-4-formil-5-isopropil-im¡dazol-1-¡l]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acético (1,5 g, mmol) en metanol (50 ml) saturado con amoniaco, se hidrogenó sobre níquel Raney (0,5 g). Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró para dar el éster terc-butílico del ácido ((4R,6R)-6-{2-[4-aminometil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-¡midazol-1-il]-etil}-2,2-d¡met¡l-[1,3]dio-xan-4-il)-acético crudo como un producto vitreo; Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 491 [M + Hf . Una porción de este material (300 mg, 0,61 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se trató secuencialmente con 2,6-lutidina (98 mg, 0,91 mmol) y cloruro de metanosulfonilo puro (77 mg, 0,67 mmol). Se dejó agitando la mezcla resultante a temperaíura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta un aceite y se sometió a reparto eníre EíOAc y NaHC03 safurado. Se separó la capa orgánica, se lavó con NH CI saíurado, se secó (Na2SO4), y se conceníró para dar el ésíer íerc-buf ílico del ácido ((4R,6R)-6-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4- (melanosulfonilamino-met¡l)-imidazol-1-il]-etil}-2,2-dimetil-[1,3]d¡oxan-4-il)-acético como un sólido crudo; Especfroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 568 [M + Hf . Se recogió la amida cruda en CH2CI2 (4 ml) y se írafó con TFA puro (1 ml). Se dejó agiíando la mezcla de reacción a lemperalura ambiente durante 120 min, después se diluyó con trifluorometilbenceno (5 ml) y se concentró hasla un aceite crudo. Se sometió el aceite a reparto entre EtOAc y agua. Se ajustó cuidadosamente la capa acuosa a pH ~8 por la adición de NaHCO3 saturado y se separó la capa orgánica, se lavó con NH CI saíurado, se secó (Na2SO4), y se concentró hasta un sólido crudo. La purificación por cromatografía rápida [SÍO2, MeOH/EtOAc 0-10 %] proporcionó la lactona deseada, un sólido de color crema, que se mantuvo bajo alto vacío (durante la noche); rendimiento: 63 mg (22 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 454 [M+Hf; Análisis calculado para C21H28F1N3O5S1 0,2 C4H8O2: C, 55,57; H, 6,33; N, 8,92.
Encontrado: C, 55,76; H, 6,22; N, 8,77. Etapa D Una solución de N-(2-(4-fluoro-feníl)-1-r2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-eí¡p-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-ilmetil}-metanosulfonamída (58 mg, 0,12 mmol) en THF (5 ml) se trató con NaOH acuoso (1,12 ml, 0,12 mmol, 0,114 M). Se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente y se controló por HPLC el consumo del material de partida. Se concentró la muestra hasta aproximadamente 2 ml de volumen total, después se diluyó con agua (5 ml) y se liofilizó para dar un polvo incoloro; rendimiento: 63 mg (100 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 472 [M+Hf; Análisis calculado para C2iH29F?N3 a?O6S? 1 ,5 H2O: C, 48,45; H, 6,20; N, 8,07. Encontrado: C, 48,44; H, 6,13; N, 7,92. Ejemplo 95 2-(4-Fluoro-fenil)-N-f2-(4-fluoro-fen¡l)-1-r2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-telrahidro-piran-2-il)-et¡l -5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-ilmetil)-acetamida Partiendo de ésíer ferc-bulílíco del ácido ((4R, 6R)-6-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-4-formil-5-isopropil-imidazol-1-il]-eíil}-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-acéíico, se preparó esíe compuesío de una manera similar a la descriía para el ejemplo 94, Elapa C. Especfroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 512 [M+Hf. Ejemplo 96 4-Cloro-N-f2-(4-fluoro-fen¡l)-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-letrah¡dro-p¡ran-2-¡n-etil]-5-isoprop¡l-1H-imídazol-4-ilmetil)-benzam¡da Partiendo de ésler terc-bulílico del ácido ((4R,6R)-6-{2-[2-(4- fluoro-fenil)-4-formil-5-isopropil-imidazol-1-il]-et¡l}-2,2-d¡met¡l-[1,3]dioxan-4-il)- acéíico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 94, Etapa C. Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 514 [M+Hf; Análisis calculado para C27H29CI1F1N3O4: C, 63,09; H, 5,69; N, 8,18. Encontrado: C, 62,96; H, 5,66; N, 8,17. Ejemplo 97 Ácido 1-r2-((4R.6R)-6-terc-butox¡carbonilmelil-2.2-dimeiil-ri.31dioxan-4-il)-eíin-2-(3.4-difluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Etapa A Éster bencílico del ácido 2-(3,4-difluoro-benzoilamino)-4-metil-3-oxo-pentanoico Partiendo del hidrocloruro de éster bencílico del ácido 2-amino- 4-metil-3-oxo-pentanoico, se preparó el compuesto citado anteriormeníe siguiendo un procedimiento análogo al descriío en el ejemplo 3, Etapa C. La recristalización en MTBE-hexano caliente dio el produelo deseado como un sólido incoloro. Rendimiento (84 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 376 [M+Hf; Análisis calculado para C2oH?9F2N1O4: C, 64,00; H, 5,10; N, 3,73. Encontrado: C, 64,01 , H, 5,01; N, 3,75. Etapa B Éster bencílico del ácido 1-í2-((4R,6R)-6-íerc-butox¡carbonilmetil-2,2-d¡metil- f1.3]dioxan-4-il)-etil]-2-(3.4-difluoro-fenil)-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo del ésíer bencílico del ácido 2-(3,4-difluoro- benzoilam¡no)-4-metil-3-oxo-penfanoico (3,0g, 8,0 mmol) se preparó el compuesto citado anteriormente siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3, Etapa D. La purificación por cromatografía rápida (SiO2, EtOAc/hexano 10-50 %) dio el producto deseado como un producto vitreo ámbar. Rendimienío: 2,2 g (44 %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 613 [M+Hf ;f ; Análisis calculado para C27H37F?N2?6: C, 66,65; H, 6,91; N, 4,57. Enconírado: C, 66,41 , H, 6,93; N, 4,23. Etapa C Partiendo de éster bencílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(3,4-difluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazoÍ-4-carboxílico (2,1 g, 3,4 mmol), se preparó el compuesío del epígrafe siguiendo un procedimienío análogo al descriío en el ejemplo 2, Etapa F. Rendimienío: 2,2 g (44 %); Especlroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 523 [M+Hf; Análisis calculado para C27H36F2N2?6: C, 62,06; H, 6,94; N, 5,36,. Enconfrado: C, 62,44; H, 7,02; N, 5,09. Ejemplo 98 Ácido 1-r2-((4R.6R)-6-ferc-buíox¡carbonilmeí¡l-2.2-dimeí¡l-[1.31d¡oxan-4-il)-eí¡n- 2-(4-fluoro-3-ír¡fluorometil-fen¡p-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Etapa A Éster bencílico del ácido 2-(4-fluoro-3-ír¡fluorometil-benzoilamino)-4-meíil-3- oxo-pentanoico Partiendo de hidrocloruro del ésíer bencílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-peníanoico se preparó el compuesío citado anteriormente siguiendo un procedimienío análogo al descriío en el ejemplo 3, Eíapa O La recristalización en MTBE-hexano caliente dio el producío deseado como un sólido incoloro. Rendimienío: (48 %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 426 [M+Hf; Análisis calculado para C2?H19F4N??4: C, 59,30; H, 4,50; N, 3,29. Enconfrado: C, 59,00; H, 4,41 ; N, 3,36. Etapa B Ésier bencílico del ácido 1-f2-((4R.6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeí¡l-2,2-dimeíil-ri.3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-3-ír¡fluoromeíil-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílíco Partiendo del ésler bencílico del ácido 2-(4-fluoro-3-írifluorometil-benzoilamino)-4-melil-3-oxo-peníanoico (3,5 g, 8,2 mmol) se preparó el compuesto citado anteriormente siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 3, Etapa D. La purificación por cromatografía rápida (SÍO2, EtOAc/hexano 25-40 %) dio el producto deseado como una espuma incolora. Rendimiento: 3,3 g (61 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) /z 663 [M+Hf; Análisis calculado para C35H42F4N2O6: C, 63,43; H, 6,39; N, 4,23. Encontrado: C, 63,42; H, 6,39; N, 4,13. Etapa C Partiendo de ésler bencílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-ísopropil-1H-imidazol-4-carboxíl¡co (3,2 g, 4,8 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2, Etapa F. Rendimiento: 2,6 g (94%); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 573 [M+Hf; Análisis calculado para C2 H36F2N2O6: C, 58,73; H, 6,34; N, 4,89. Encontrado: C, 58,82; H, 6,37; N, 4,69. Ejemplo 99 Ácido 1-r2-((4R.6R)-6-ferc-butoxicarbonilmeí¡l-2.2-d¡metil-p .31dioxan-4-in-etin- 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico Etapa A Éster bencílico del ácido 3-c¡cloprop¡l-2-(4-fluoro-benzoilam¡no)-3-oxo- propiónico Se cargó un matraz de 500 ml de fondo redondo con terc- butóxido de potasio (9,4 g, 83 mmol) y THF (150 ml). Se enfrió la solución, bajo nitrógeno, en un baño de hielo-salmuera y se trató con una solución de ésler bencílico del ácido (bencidriliden-amino)-acéíico (25,0 g, 79,5 mmol) en THF (150 ml). Se agitó la solución de color naranja rojizo durante 1 h a 0 °C y después se pasó con una cánula a una solución a -78 °C de cloruro de ciclopropanocarbonilo (8,33 g, 79,7 mmol) en THF (400 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a -78 °C, y después se sofocó con HCl 3 M (75 ml, 225 mmol). Se separó el baño frío y se dejó en reposo la mezcla de reacción durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción en vacío para producir un residuo oleoso amarillo. Se disolvió el residuo en agua (200 ml) y se extrajo con hexano (2 x 100 ml). Se ajustó la capa acuosa a pH >8 mediante la adición cuidadosa de NaHCO3 sólido. Se añadió EtOAc (300 ml), se enfrió la mezcla bifásica en un baño de hielo-salmuera, y se trató la mezcla enfriada con cloruro de 4-fluorobenzoilo (12,6 g, 79,7 mmol). Se dejó que se calentara la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante la noche. Se separó la capa orgánica, se lavó con HCl 1 M y NH CI saíurado, se secó (Na2SO4), y se conceníró hasía un aceiíe crudo que se solidificó en reposo. Se recristalizó el producto crudo en un mínimo de EtOH al 95 % caliente para dar agujas incoloras que se recogieron por filtración con vacío. El material purificado se secó en vacío. Rendimiento: 14,2 g (52 %); punto de fusión = 94,5-96 °C; Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 354[M+Hf ; Análisis calculado para C20H18F1N1O4. Teórico: C, 67,67; H, 5,11 ; N, 3,94. Enconírado: C, 67,48; H, 5,12; N, 3,90. Eíapa B Ésíer bencílico del ácido 1-r2-((4R.6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2.2-dimeíil- [1.3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-ciclopropil-1H-im¡dazol-4-carboxílico Una mezcla de éster bencílico del ácido 3-ciclopropil-2-(4-fluoro-benzoilamino)-3-oxo-propiónico (6,0 g, 17 mmol), éster ferc-buf ílico del ácido [(4R,6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-íl]-acéfico (TBIA) (9,2 g, 33,8 mmol), ácido benzoico (6,19 g, 50,7 mmol), y ácido p-toluenosulfónico (0,29 g, 1,7 mmol) en n-heptano (150 ml), se calentó a reflujo durante 65 h con separación de agua (trampa de Dean-Stark). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml), y se lavó con NaOH 1 M (2 X 150 ml) y NH4CI saturado, se secó (Na2SO ) y se concentró hasta un aceite pardo amarillento. La purificación por cromatografía rápida [SiO2, acetaío de eíilo/hexano 10-50 %] proporcionó el producto deseado como un producto vitreo amarillo que se secó con alto vacío. Rendimiento: 2,1 g (21 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 593 [M+Hf; Análisis calculado para C34H41FÍN2O6.' C, 68,90; H, 6,97; N, 4,73. Encontrado: C, 68,66; H, 7,01; N, 4,64. Etapa C Partiendo de ésíer bencílico del ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmefil-2,2-dimefil-[1 ,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-5- ciclopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (2,0 g, 3,4 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo un procedimiento análogo al descriío en el ejemplo 2, Eíapa F. Rendimienío: 1 ,69 g (99 %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 503 [M+Hf; Análisis calculado para C27H35F?N2O6: C, 64,53; H, 7,02; N, 5,57. Encontrado: C, 63,99; H, 7,38; N, 5,25. Ejemplo 100 BencilamJda del ácido 2-(3.4-d¡fluoro-fenin-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírahidro-piran-2-il)-eí¡n-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico Una solución a temperaíura ambiente de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-bufoxicarbon¡lmetil-2,2-dimeí¡l-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(3,4-d¡fluoro-feniI)-5-isopropil-1H-¡midazol-4-carboxíl¡co (522 mg, 1,0 mmol) en DMF seca (20 ml), se íraíó con EDCl (290 mg, 1,5 mmol) y HOBt (200 mg, 1,5 mmol). Después de agitar duranle 20 min, se añadió bencilamina pura (128 mg, 1,2 mmol) y se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Un análisis por LC-MS de la mezcla de reacción cruda indicó una masa que corresponde al producto esperado [M+Hf = 612. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (150 ml) y se exírajo con EtOAc (3X). Se reunieron los exíracíos, se lavaron con agua (2X) y NH CI saíurado (2X), se secaron (Na2S04) y se conceníraron hasía una espuma incolora. Se recogió la amida cruda en CH2CI2 (20 ml), se trató con TFA puro (5 ml), y se dejó agitando a íemperaíura ambieníe duraníe 30 min a cuyo liempo un análisis por LC-MS indicó que no quedaba material de partida y una nueva masa correspondiente a la lacfona esperada [M+Hf = 498. Se concentró la mezcla de reacción a sequedad y el residuo se sometió a reparto enlre ElOAc y NaHC?3 .1 M (pH ~ 8). Se separó la capa orgánica, se lavó con NH CI safurado, se secó' (Na2SO4), y se concenfró hasta un aceite. La purificación por cromatografía rápida (sílice, EtOAc/hexano 50-100 %) proporcionó la lactona como un producto vitreo incoloro. Rendimiento: 302 mg (61 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 498 [M+Hf; H NMR (400 MHz, CD3CN) d 1,44 (d, J=1,46 Hz, 3 H), 1,46 (d, J=1,46 Hz, 3 H), 1,63 (ddd, J=14,40, 11 ,23, 3,17 Hz, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 1,88 (m, 2 H), 2,38 (ddd, J=17,58, 3,66, 1,71 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J=17,58, 4,64 Hz, 1 H), 3,27 (d, J=3,17 Hz, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 4,16 (m, 3 H), 4,50 (m, 3 H), 7,30 (m, 7 H), 7,50 (m, 1 H), 7,95 (br t, J=6,35 Hz, 1 H). Ejemplo 101 Éster metílico del ácido 4-r({2-(3.4-difluoro-fenil)-1-[2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-eíin-5-isopropil-1H-imidazol-4-carbonil)-amino)-met¡n-benzoico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimelil-[1 ,3]dioxan-4-¡l)-etil]-2-(3,4-difluoro-fenil)-5-isopropiI-1 H-imidazol-4-carboxílico (522 mg, 1,0 mmol) se preparó el compuesto del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 332 mg (59 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 556 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 1 ,45 (d, J=1 ,71 Hz, 3 H), 1,46 (d, J=1,46 Hz, 3 H), 1,65 (ddd, J=14,40, 11 ,47, 3,17 Hz, 1 H), 1 ,76 (m, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 2,39 (ddd, J=17,58, 3,42, 1,71 Hz, 1 H), 2,58 (dd, =17,33, 4,39 Hz, 1 H), 3,26 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 4,17 (m, 3 H), 4,51 (m, 1 H), 4,56 (d, J=6,35 Hz, 2 H), 7,39 (m, 4 H), 7,52 (m, 1 H), 7,94 (m, 2 H), 8,06 (br t, 1 H). Ejemplo 102 4-Metox¡-benc¡lamida del ácido 2-(3.4-difluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etill-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmetil-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(3,4-difluoro-fenil)-5-isopropil-1H-¡midazol-4- carboxílico (522 mg, 1 ,0 mmol) se preparó el compuesto del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 335 mg (63 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 528 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 1,45 (d, =1 ,46 Hz, 3 H), 1,47 (d, J=1,46 Hz, 3 H), 1,64 (ddd, J=14,40, 11,23, 2,93 Hz, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,88 (m, 2 H), 2,39 (ddd, J=17,33, 3,42, 1 ,46 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J=17,58, 4,64 Hz, 1 H), 3,28 (d, J=3,17 Hz, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,75 (m, 3 H), 4,17 (m, 3 H), 4,41 (d, J=6,35 Hz, 2 H), 4,51 (ddd, J=15,87, 8,06, 3,91 Hz, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,89 (br t, J=6,35 Hz, 1 H). Ejemplo 103 Bencilamida del ácido 5-cicloprop¡l-2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-íeírahidro-piran-2-¡l)-eíil]-1H-imídazol-4-carboxíl¡co Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimelil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (4,85 g, 9,65 mmol) se preparó el compuesto del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 2,11 g (42 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 478 [M+Hf; Análisis calculado para C27H28F1N3?2 /0,40 C4H8O2: C, 66,99; H, 6,13; N, 8,19. Encontrado: C, 66,63; H, 6,10; N, 8,22. Ejemplo 104 4-Metoxibencilamida del ácido 5-cicloprop¡l-2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R.4R)-4-hidrox¡-6-oxo-teírahidro-piran-2-il)-et¡n-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmeíil-2,2-dimef il-[1 ,3]dioxan-4-il)-efil]-5-ciclopropil-2-(4-fIuoro-fenil)-1 H-imídazol-4-carboxílico (500 mg, 1 ,0 mmol) se preparó el compuesío del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 243 mg (48 %); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 508[M+Hf ; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 0,97 (m, 2 H), 1,06 (m, 2 H), 1,63 (ddd, J=14,40, 11,23, 3,17 Hz, 1 H), 1,76 (m, 2 H), 1,94 (m oscurecido, 2 H), 2,39 (ddd, =17,57, 3,66, 1,71 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J=17,33, 4,64 Hz, 1 H), 3,26 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,16 (m, J=2,44 Hz, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 4,40 (d, J=6,34 Hz, 2 H), ,50 (m, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 7,23 (m, 4 H), 7,60 (m, 2 H), 7,76 (br í, J=5,86 Hz, 1 H). Ejemplo 105 Bencil-mef ¡I-amida del ácido 5-ciclopropíl-2-(4-fluoro-fenil)-1-f2-((2R,4R)-4- h¡droxi-6-oxo-íeírah¡dro-p¡ran-2-¡l)-eí¡n-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-efil]-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (700 mg, 1,39 mmol) se preparó el compueslo del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 298 mg (43 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 492 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 0,66 (m, 2 H), 0,94 (m, 2 H), 1 ,72 (m, 3 H), 1 ,97 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,58 (ddd, J=17,34, 4,64, 3,17 Hz, 1 H), 2,93 (d, J=5,37 Hz, 3 H), 3,32 (br t, J=3,42 Hz, 1 H), 4,24 (m, 3 H), 4,55 (m, 1 H), 4,68 (d, J=7,33 Hz, 2 H), 7,25 (m, 5 H), 7,39 (d, J=4,15 Hz, 2 H), 7,62 (m, 2 H). Ejemplo 106 Bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-3-írifluoromet¡l-fenip-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etin-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmefil-2,2-dimetil-[1,3]dioxán-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílíco (500 mg, 0,87 mmol) se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 167 mg (35 %); Especfroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 548 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 1,46 (d, J=1 ,46 Hz, 3 H), 1,48 (d, =1,71 Hz, 3 H), 1,63 (ddd, J=14,40, 11 ,47, 2,93 Hz, 1 H), 1,75 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 2,38 (ddd, J=17,58, 3,42, 1,71 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J=17,58, 4,64 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,18 (m, 3 H), 4,49 (m, 3 H), 7,23 (m, 1 H), 7,30 (m, 4 H), 7,42 (m, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 8,01 (l, =6,35 Hz, 1 H). Ejemplo 107 Ésler metílico del ácido 4-ffí2-(4-fluoro-3-tr¡fluorometil-fen¡l)-1-r2-((2R.4R)-4-hidrox¡-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-et¡n-5-isopropil-1H-ímidazol-4-carbonil}-amino)-metil]-benzoico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (500 mg, 0,87 mmol) se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 186 mg (35 %); Especlroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 606 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 1 ,45 (d, =2,20 Hz, 3 H), 1,47 (d, J=2,20 Hz, 3 H), 1,64 (ddd, J=14,16, 11,23, 2,93 Hz, 1 H), 1,75 (d, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 2,38 (ddd, J=17,58, 3,42, 1 ,71 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J=17,33, 4,39 Hz, 1 H), 3,36 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,18 (m, 3 H), 4,50 (m, 3 H), 7,39 (m, 3 H), 7,86 (ddd, J=7,32, 4,88, 1,95 Hz, 1 H), 7,90 (m, 3 H), 8,19 (t, J=6,35 Hz, 1 H). Ejemplo 108 4-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-h¡droxi-6-oxo-telrahidro-piran-2-il)-etip-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimet¡l-[1,3]dioxan-4-il)-et¡l]-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (500 mg, 0,87 mmol) se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 239 mg (47 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 578 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d 1,46 (d, J=1 ,71 Hz, 3 H), 1 ,48 (d, J=1 ,71 Hz, 3 H), 1,63 (ddd, J=14,28, 11,35, 2,93 Hz, 1 H), 1,74 (m,1 H), 1,89 (m, 2 H), 2,38 (ddd, J=17,58, 3,42, 1 ,71 Hz, 1 H), 3,35 (m,1 H), 3,40 (d, J=3,17 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,16 (m, 3 H), 4,40 (d, J=6,35 Hz, 2 H), 4,49 (m,1 H), 6,84 (m, 2 H), 7,22 (m, 2 H), 7,41 (dd, J=10,25, 8,79 Hz, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,90 (dd, J=6,84, 2,20 Hz, 1 H), 7,97 (t, J=6,23 Hz, 1 H). Ejemplo 109 Bencilamída del ácido 2-(2.4-d¡fluoro-fen¡l)-5-isoprop¡l-1-r2-((S)-6-oxo-3.6-d¡hidro-2H-piran-2-il)-etin-1H-imidazol-4-carboxílico Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(2,4-difluoro-feníl)-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico (234 mg, 0,44 mmol) se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 100. Rendimiento: 121 mg (54 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 498 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d ppm (d, J=7,08 Hz, 6 H), 1,59 (ddd, =14,28, 11,35, 3,17 Hz, 1 H), 1,70 (m, J=14,31, 3,59, 3,59, 1,95 Hz, 1 H), 1,82 (m, 2 H), 2,37 (ddd, =17,46, 3,54, 1,46 Hz, 1 H), 2,55 (dd, =17,33, 4,64 Hz, 1 H), 3,12 (s, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 4,04 (m, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 4,44 (m,1-H), 4,50 (d, J=6,35 Hz, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 7,48 (m, 1 H), 7,90 (br t, =6,10 Hz, 1 H). Ejemplo 110 (3R.5R)-7- 4-Benc¡lcarbamoil-5-c¡clopropil-2-(4-fluoro-fen¡l)-¡midazol-1-¡p-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Partiendo de bencilamida del ácido 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-eíil]-1H-im¡dazol-4-carboxílico (1,52 g, 3,18 mmol) se preparó el compuesto del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 4, Etapa C. Rendimiento: 1 ,69 g (100 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 496 [M+Hf; Análisis calculado para C27H29F?N3Na??5/1,4H2?: C, 59,75; H, 5,91; N, 7,74.
Encontrado: C, 59,75; H, 5,75; N, 7,65. Ejemplo 111 (3R.5R)-7-r5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fen¡l)-4-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-im¡dazol-1-ip-3.5-d¡hidroxi-heptanoaío de sodio Partiendo de 4-meíoxibencílamida del ácido 5-ciclopropil-2-(4- fluoro-feníl)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-íeírah¡dro-p¡ran-2-il)-eí¡l]-1H- imidazoI-4-carboxílico (1,66 g, 3,28 mmol) se preparó el compuesto del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 4, Etapa C. Rendimiento: 1,79 g (99 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 526 [M+Hf; Análisis calculado para C28H3iF1N3Na1O6/0,9 H2O: C, 59,65; H, 5,86; N, 7,45. Encontrado: C, 59,69; H, 5,79; N, 7,40. Ejemplo 112 (3R.5R)-7-f4-(Bencil-met¡l-carbamoil)-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-imidazol-1-ip-3,5-dih¡drox¡-hepfanoafo de sodio Partiendo de bencil-melil-amida del ácido 5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-teírahidro-piran-2-il)-eí¡l]-1H-imidazol-4-carboxílico (288 mg, 0,58 mmol) se preparó el compuesto del epígrafe de una manera similar a la descrita para el ejemplo 4, Etapa C.
Rendimiento: 305 mg (97 %); Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 510 [M+Hf; Análisis calculado para C28H3iF1N3Na??5 /1,9H2?: C, 59,44; H, 6,20; N, 7,43. Encontrado: C, 59,43; H, 5,93; N, 7,39.
Ejemplo 113 (3R.5R)-7-f4-Bencilcarbamoil-2-(4-cloro-fen¡l)-5-isopropil-imidazol-1-il]-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Eíapa A Éster meíílico del ácido (benc¡driliden-am¡no)-acéí¡co Se reunieron benzofenon-imina (51 g, 273 mmol, Aldrich Chemical Co.), hidrocloruro de mefilésfer de glicina (35 g, 279 mmol, Aldrich Chemical Co.) y dicloromefano (340 ml) en un mafraz de 500 ml de fondo redondo en aímósfera de argón. Se agitó la mezcla durante 72 horas a íemperafura ambienfe. Se separaron los sólidos por filtración con vacío, lavando con éter dietílico. Se concentró la solución hasta un aceite amarillo pálido a presión reducida. Se diluyó el aceite con éíer dietílico (250 ml), se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró y se concenlró hasta un jarabe amarillo pálido. El producío precipita al secar con vacío para dar 64,9 g de cristales prismálicos de color amarillo pálido. MS (APCl) m/z 254 [M+Hf.; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3,73 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,29-7,51 (m, 6H), 7,66 (m, 2H).
Etapa B Éster meíílico del ácido 2-(4-cloro-benzoilam¡no)-4-meí¡l-3-oxo-peníanoico A un malraz de 3 bocas de fondo redondo (equipado con un agitador en la parte superior, línea de N2 y lermopares) cargado con terc- buíóxido de poíasio (124 ml,1 ,0 M en THF, Aldrich Chemical Co.) a -30 °C, se añadió ésíer meíílico del ácido (bencidrilíden-am¡no)-acéíico (21 g, 82,9 mmol). Se agiíó la mezcla de reacción a -30 °C duraníe 30 minulos con presión posiíiva de nitrógeno, y después se añadió cloruro de isobutirilo (9,9 g, 91,2 mmol en 20 ml THF) medianíe un embudo de adición con igualador de presión, gofa a gofa, a lo largo de 30 minuíos. Se agiíó la reacción durante 1 hora más a íemperafura fría y se sofocó con HCl (55 ml, 3,0 M). Se agiíó la suspensión amarilla precipitada duraníe 15 minutos, y después se conceníró a presión reducida hasla un volumen mínimo. Se diluyó el residuo con agua (30 ml) y se lavó dos veces esta mezcla con éter dietílico (150 ml). Se devolvió la fase acuosa al matraz de reacción de 3 bocas, se enfrió a 2 °C y se alcalinizó (pH 9) mediante la adición lenta de bicarbonato de sodio puro. Se añadió acetaío de etilo (150 ml), se equilibró la mezcla a 2 °C con agitación, y después se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (15,4 g, 87,1 mmol en 5 ml de THF) mediante un embudo de adición con igualador de presión para mantener la temperalura por debajo de 5 °C. Después de 40 minutos de agitación, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación. Se separó la fase acuosa y se descartó. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un polvo amarillo. La purificación por cromatografía rápida (SiO2, 15 %- 60 % acetato de etilo en hexano) dio 12,05 g de un polvo blanco voluminoso como el producto deseado. MS (APCl) m/z 298 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,13 (septeíe, J = 6,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 5,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 8,01 (m, H intercambiado parcialmente ). Etapa C N-(1-Bencilcarbamoil-3-metil-2-oxo-butil)-4-cloro-benzamida A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-cIoro-benzoilamino)-4-metil-3-oxo-peníanoico (12,0 g, 40,3 mmol) en N-metilpirrolidinona (70 ml), se añadieron bencilamina (4,8 g, 44,3 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. Se agitó la mezcla y se calentó a 160 °C durante 2 horas, después se enfrió y se vertió sobre agua fría (500 ml). Se extrajo dos veces la suspensión resultante con acetato de etilo (150 ml). Se lavó dos veces la fase orgánica con solución de HCl al 5 %, una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un polvo casi blanco. Se secó el polvo durante la noche en estufa de vacío a 40 °C hasta un peso estable de 10,3 g del producto deseado y éster. (APCl) m/z 371 [M-H]". Etapa D (3R,5R)-7-f4-Bencilcarbamo¡l-2-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-¡p-3.5-dihidroxi-heptanoato de sodio A una solución de N-(1-bencilcarbamoil-3-metil-2-oxo-butil)-4- cloro-benzamida (9,9 g, 26,7 mmol) en /7-heptano (80 ml), se añadieron éster terc-butílico del ácido [(4R,6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimeíil-[1,3]d¡oxan-4-il]- acético (15 g, 53 mmol en 20 ml de hepíano), ácido benzoico (9,8 g, 80 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. Se adaptaron una írampa de Dean-Sfark llena con hepíano, un condensador, una línea de niírógeno gas y se calentó la mezcla con agitación a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperaíura ambiente y se concentró a presión reducida hasta una suspensión. Se disolvió la mezcla en acetato de etilo (100 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml), agua (3 x 100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un producto vitreo naranja rojizo. Se purificó por cromatografía rápida (SiO2, acetato de etilo al 10 %-50 % en hexano) para recuperar 4,8 g de producto vitreo amarillo como la imidazol-amida protegida. Se disolvió el producto vitreo en ácido trifluoroacéíico al 25 % en dicloromeíano (30 ml) y se agiíó a temperalura ambienle duraníe 1,6 horas, después se sofocó y se alcalinizó con solución 1 M de NaOH (pH 11). Se concenlró la mezcla hasta un volumen mínimo y se purificó por fase reversa (C18 semi-esférica, 100- 80 % de agua//7-propanol al 3 % en acetoniírilo) y se liofilizó para recuperar 1 ,92 g de polvo casi blanco como el produelo deseado. MS (APCl) m/z 514 [M+Hf; Análisis calculado para C27H3?CI1N3Na?O5/1 ,0 H2O: C, 58,53; H, 6,00; N, 7,58.
Enconírado: C, 58,49; H, 6,17; N, 7,40. Ejemplo 114 (3R.5R)-7-f2-(4-Cloro-fenil)-5-isopropil-4-(3-meloxi-bencilcarbamoil)-imidazol- 1-ip-3.5-dih¡droxi-heptanoato de sodio Partiendo de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-benzoilamino)-4-metíl-3-oxo-pentanoico se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 113 (Etapas C y D). MS (APCl) m/z 544 [M+Hf; Análisis calculado para .ld H2O: C, 57,32; H, 6,06; N, 7,16. Encontrado: C, 57,22; H, 5,88; N, 7,01. Ejemplo 115 (3R,5R)-7-[4-Bencilcarbamo¡l-5-isopropil-2-(4-metoxi-fenil)-imidazol-1-il]-3.5-dihidroxi-heptanoaío de sodio Partiendo de ésíer bencílico del ácido (bencidriliden-amino)-acético se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 113 (Etapas B, C y D). MS (APCl) m/z 510 [M+Hf; Análisis calculado para C28H34N3Na?O6/1,95 H2O: C, 59,34; H, 6,74; N, 7,41. Enconírado: C, 59,36; H, 6,62; N, 7,33. Ejemplo 116 (3R.5R)-3.5-Dihidrox¡-7-[5-¡sopropil-4-(3-melox¡-bencílcarbamoil)-2-(4-metox¡-fen¡l)-¡midazol-1-ip-heptanoato de sodio Partiendo de éster bencílico del ácido (bencidriliden-amino)-acético, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 113 (Etapas B, C y D). MS (APCl) m/z 540 [M+Hf; Análisis calculado para C29H36N3Na?O7/1 ,35 H2O: C, 59,45; H, 6,66; N, 7,17. Encontrado: C, 59,37; H, 6,72; N, 7,16. Ejemplo 117 (3R.5R)-3.5-D¡h¡droxi-7-[5-isopropil-4-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-meloxi-fen¡l)-imidazol-1-¡l]-heptanoato de sodio Partiendo de éster metílico del ácido (bencidriliden-amino)- acético, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 113 (Etapas B, C y D). MS (APCl) m/z 540 [M+Hf; Análisis calculado para C29H36N3Na1O7/1 ,30 H2O: C, 59,54; H, 6,65; N, 7,18. Encontrado: C, 59,60; H, 6,74; N, 7,14. Ejemplo 118 (3R.5R)-7-[4-r2-(3-Cloro-fenil)-etilcarbamoin-2-(4-fluoro-fen¡n-5-isopropil-imidazol-1-il -3.5-dihidroxi-heptanoato de sodio Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimefil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (300 mg, 0,59 mmol), EDCl (170 mg, 0,89 mmol), y HOBt-monohidrafo (140 mg, 0,89 mmol), en dicloromeíano (2 ml). Se añadió 2-(3-cloro-fenil)-etilamina (102 mg, 0,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo se sometió a reparto enfre acetaío de eíilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró hasta un producto vitreo amarillo. El producto vitreo crudo se disolvió en una solución de ácido trifluoroacéíico al 30 % en CH2CI2 (4 ml) y se agitó duraníe 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción (baño de hielo) se diluyó con agua, se alcalinizó por la adición de NaOH 1 M, y se concenfró a presión reducida hasla un volumen mínimo. La purificación por cromaíografía en columna (C18, CH3CN/agua, 0 a 80 % (3 % /7-propanol)) y liofilización dio el produelo deseado como un polvo casi blanco: Rendimiento 233 mg; MS (APCl) m/z 546 [M+Hf; Análisis calculado para C28H32Cl?F1N3Na?O5/1,0 H2O: C, 57,30; H, 5,71; N, 7,22. Encontrado: C, 57,39; H, 5,85; N, 7,17. Ejemplo 119 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-isoprop¡l-4-((1S.2R)-2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-imidazol-1 -il]-3,5-d¡hidroxi-heptanoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fIuoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 524 [M+Hf; Análisis calculado para C29H33F1N3Na?O5 /1 ,2 H2O: C, 61 ,41; H, 6,29; N, 7,41. Encontrado: C, 61,20; H, 5,92; N, 7,44. Ejemplo 120 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fen¡n-4-((1R.2R)-2-hidroxi-1-h¡droximetil-2-fenil-et¡lcarbamoil)-5-¡sopropil-imidazol-1-¡p-3.5-dihidrox¡-heptanoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 558 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Metanol- D4) d ppm 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (dt, parcialmente oscurecido, J = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,51 (dt, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 14,9, 5,4 Hz, 1H), 3,30 (septete, parcialmente oscurecido, J = 7,1 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,93 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,56 (m, 2H). Ejemplo 121 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropíl-4-((R)-2-fenil-prop¡lcarbamoil)- im¡dazol-1-ip-3.5-d¡hidroxi-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-butoxicarbonilmeíil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó esíe compuesío de una manera similar a la descriía para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 526 [M+Hf; Análisis calculado para C29H35F?N3Na??5 1,70 H2O: C, 60,24; H, 6,69; N, 7,27. Enconfrado: C, 60,00; H, 6,38; N, 7,15. Ejemplo 122 (3R.5R)-7-r4-[2-(4-Cloro-fen¡l)-1-hidroximeíil-eíilcarbamo¡n-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isoprop¡l-im¡dazol-1-il]-3.5-dihidroxi-heptanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 576 [M+Hf; Análisis calculado para C29H34Cl?F? 3Na?O6 1,34 H2O: C, 55,98; H, 5,94; N, 6,75. Encontrado: C, 55,59; H, 5,94; N, 6,68. Ejemplo 123 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-4-((S)-1-met¡l-3-fenil-propilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heptanoafo de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíil-[1,3]d¡oxan-4-¡l)-eíil]-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó esíe compuesfo de una manera similar a la descriía para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 540 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Meíanol-D4) d ppm 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,43 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 6H), 1,51 (dt, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 2,16 (dd, J = 15,2, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 14,9, 5,1 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,39 (sepíeíe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 4,14 (ddd, J = 14,7, 11,1, 5,3 Hz, 1H), 7,01-7,23 (m, 7H), 7,55 (m, 2H).
Ejemplo 124 (3R.5R)-7-(2-(4-Fluoro-fenip-4-í2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamo¡p-5-isoprop¡l- ¡m¡dazol-1-il}-3,5-dihidrox¡-hepíanoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-bufoxicarbonilmefil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó esíe compuesfo de una manera similar a la descriía para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 530 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Mefanol-D4) d ppm 1,39 (d, J = 7,1, Hz, 3H), 1,40 (d, J = 7,1, Hz, 3H), 1,42 (í, parcialmente oscurecido, J = 4,9 Hz, 1H), 1,51 (di, J = 13,9, 8,3 Hz, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H), 2,81 (í, J = 7,3 Hz, 2H), 3,35 (septeíe, J = 6,8 Hz, 1H), 3,48 (f, J = 7,3 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,13 (ddd, J = 14,8, 11,1, 5,1 Hz, 1H), 6,83 (Id, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (df, J = 10,1, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 3H), 7,49-7,57 (m, 2H). Ejemplo 125 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenil)-4-((1S.2S)-2-hidroxi-1-meioximeíil-2-fenil-eiilcarbamoil)-5-isopropil-imidazol-1 -ip-3,5-dih¡drox¡-hepianoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-1H-imidazól-4-carboxílíco, se preparó esíe compuesío de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 572 [M+Hf; 1 H NMR (400 MHz, Metanol- D4) d ppm 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43 (dt, J = 13,9, 4,8 Hz, 1H), 1,53 (dt, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,18 (dd, J - 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 15,1 , 5,4 Hz, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,32 (septefe, parcialmente oscurecido, J = 6,8 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 9,5, 6,6 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (td, J = 6,0, 5,1, 4,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,12-7,25 (m, 5H), 7,34 (d aparente, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H). Ejemplo 126 (3R.5R)-7-{2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-r2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-imidazol-1-il)-3.5-dihídroxi-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-buíoxicárbonilmeíil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-etíl]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 542 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Metanol- D4) d ppm 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1 ,14 (m, parcialmente oscurecido, 1H), 1 ,51 (di, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 14,9, 5,1 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (sepíete, parcialmente oscurecido, J - 6,8 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,91 (m, parcialmeníe oscurecido, 1H), 3,98 (dd, J = 10,7, 5,1 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 16,1, 11,5, 5,1 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,52 (m, 2H). Ejemplo 127 (3R.5R)-7-(2-(4-Fluoro-fenil)-4-[(S)-2-hidroxí-1-h¡droximet¡l-2-(4-meíilsulfanil-fen¡p-et¡lcarbamo¡l]-5-¡sopropil-im¡dazol-1-il}-3.5-dih¡drox¡-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-etil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 604 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Metanol- D4) d ppm 1,25 (dd, J = 6,8, 4,9 Hz, 3H), 1,36 (dd, J = 7,1, 2,7 Hz, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,16 (ddd, J = 15,1, 7,5, 1,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 15,2, 5,4, 2,1 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 3,29 (m, parcialmente oscurecido, 1H), 3,52 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 0.66H), 3,60 (dd, J = 11,5, 4,2 Hz, 0,33H), 3,68 (dd, parcialmente oscurecido, J =11,2, 6,6 Hz, 0,66H), 3,65 (m, oscurecido, 1H), 3,77 (dd, J = 11,5, 5,9 Hz, 0.33H), 3,87-4,01 (m, 2H), 4,07-4,21 (m, 2H), 4,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 2H). Ejemplo 128 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((S)-2-fenil-propilcarbamoin-im¡dazol-1-il]-3.5-d¡hidroxi-heptanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíil-[1 ,3]dioxan-4-il)-efil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita en el documento PF-02309081-02. MS (APCl) m/z 526 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Metanol-D4) d ppm 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36-1,44 (m, 7H), 1,51 (di, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 14,9, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,1, 5,4 Hz, 1H), 2,95 (sexteto, J = 7,1 Hz, 1H), 3,28-3,50 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 4,12 (ddd, J = 14,8, 11,1 , 5,1 Hz, 1H), 7,06-7,25 (m, 7H), 7,50 (m, 2H), 7,63 (t, J = 6,0 Hz, H amídico parcialmente intercambiado).
Ejemplo 129 (3R.5R)-7-r2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-¡sopropil-4-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-imidazol-1-ip-3.5-dihidrox¡-heptanoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-4-il)-eí¡l]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 513 [M+Hf; Análisis calculado para C27H32F?N4Na?O5 1,6 H2O: C, 57,56; H, 6,30; N, 9,94. Encontrado: C, 57,49; H, 6,00; N, 9,84. Ejemplo 130 (3R.5R)-7-{2-(4-Fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-r2-(4-s?lfamoil-fen¡l)-eíilcarbamoip- . imidazol-1-il)-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2,2- dimefil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-ísopropil-1H-¡midazol-4- carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCIf m/z 591 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Metanol-D4) d ppm 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (m, parcialmeníe oscurecido, 1H), 1,51 (di, J = 13,8, 8,1 Hz, 1H), 1,62 (m, 1H), 1 ,74 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,0, 5,4 Hz, 1H), 2,88 (í, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (sepíeie, J = 7,1 Hz, 1H), 3,51 (í, J = 7,3 Hz, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,98 (dd aparente, J = 10,9, 5,0 Hz, 1H), 4,13 (ddd aparente, J = 15,1, 11,2, 5,1 Hz, 1H), 7,17 (t aparente, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (m 2H), 7,74 (d aparente, J = 8,3 Hz, 2H). Ejemplo 131 (3R.5R)-7-r4-((R)-1-Carbamoil-2-fenil-etilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-imidazol-1-il]-3.5-dihidroxi-heptanoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmetil-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico, se preparó esíe compuesío de una manera similar a la descriía para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 555 [M+Hf; Análisis calculado para C29H34F? 4 a1?6/2,8 H2O: C, 55,55; H, 6,37; N, 8,94. Enconírado: C, 55,20; H, 6,29; N, 8,77. Ejemplo 132 (3R.5R)-7-[2-(4-Fluoro-fenin-5-isopropil-4-(2-p¡ridin-3-il-etilcarbamo¡n-¡midazol-1-¡p-3.5-dihidroxi-heptanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmefil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 513 [M+Hf; Análisis calculado para C27H32F?N4Na??5/1,0 H2O: C, 58,69; H, 6,20; N, 10,14. Encontrado: C, 58,46; H, 6,28; N, 10,00. Ejemplo 133 (3R.5R)-7-(2-(4-Fluoro-fen¡l)-4-r2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoill-5-isoprop¡l-¡midazol-1-il}-3.5-d¡hidroxi-heptanoato de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-im¡dazol-4- carboxílico, se preparó esíe compuesío de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 530 [M+Hf; Análisis calculado para C28H32F2N3N ?O5/0,95 H2O: C, 59,14; H, 6,01; N, 7,39. Encontrado: C, 58,97; H, 5,90; N, 7,30. Ejemplo 134 (3R.5R)-7-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(1-metil-3-fenil-propilcarbamoip-imidazol-1-¡l]-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-íerc-buíoxicarbonilmeíil-2,2-dimeíil-[1,3]dioxan-4-il)-efil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó esíe compuesfo de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 540 [M+Hf; Análisis calculado para C3oH37F?N3Na??5/1,85 H2O: C, 60,56; H, 6,90; N, 7,06. Enconírado: C, 60,43; H, 6,97; N, 7,00. Ejemplo 135 (3R.5R)-7-r4-((S)-1-Bencil-2-h¡droxi-eíilcarbamoip-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-im¡dazol-1-il]-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-terc-butoxicarbonilmeíil-2,2-dimet¡l-[1,3]d¡oxan-4-il)-et¡l]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 542 [M+Hf ; 1H NMR (400 MHz, Meíanol-D4) d ppm 1 ,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (m, parcialmeníe oscurecido, 1H), 1,51 (di, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 1 ,61 (m, 1H), 1 ,72 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,1, 5,1 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 13,7, 7,6 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 3,33 (sepíeíe, J = 7,1 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,19 (m, 6H), 7,56 (m, 2H). Ejemplo 136 (3R.5R)-7-f2-(4-Fluoro-fenil)-5-isopropil-4-r2-(3-meioxi-fenil)-eíilcarbamoill- ¡midazol-1-il}-3.5-d¡hidrox¡-hepíanoaío de sodio Partiendo de ácido 1-[2-((4R,6R)-6-ferc-butoxicarbonilmet il-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-eíil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropíl-1H-imidazol-4-carboxílico, se preparó este compuesto de una manera similar a la descrita para el ejemplo 118. MS (APCl) m/z 542 [M+Hf; 1H NMR (400 MHz, Metanol-D4) d ppm 1 ,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,40 (m, parcialmeníe oscurecido, 1H), 1,51 (di, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 1,61 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 15,1, 7,8, 1H), 2,22 (dd, J = 15,1, 5,1, 1H), 2,75 (i, aparente, J = 7,6 Hz, 2H), 3,35 (septeto, J = 7,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 8,1, 6,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 4,12 (ddd, J = 14,6, 11 ,0, 4,9 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,3, 2,7, 1 ,0 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,51 (m, 2H). Ejemplo 137 (3R.5R)-7-[4-Benc¡loxicarbonilamino-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-¡midazol-1-in- 3.5-díhidroxi-hepíanoaío de sodio Etapa A Éster íerc-buíílico del ácido (4R.6RH6-{2-í4-benciloxicarbonilam¡no-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-¡m¡dazol-1-in-et¡l}-2.2-d¡meiíl-[1,3]d¡oxan-4-il)-acét¡co A una solución de ácido (4R,6R)-1-[-2-(6-íerc-buíoxicarbonilmetil-2,2-dimeíil-[1 ,3]dioxan-4-il)-ef il]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (5,0 g, 9,9 mmol) (ejemplo 2) en 125 ml de tolueno, se añadió difenilfosforil-azida (DPPA) (2,4 ml, 3,0 g, 11 mmol), seguida por trieíilamina (2,2 ml, 1,6 g, 7,2 mmol). Se mantuvo a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas y después se enfrió a temperalura ambiente. Se añadió alcohol bencílico (1,5 ml, 1,6 g, 15 mmol) y después se agitó la mezcla de reacción durante 3 días. Se evaporó la mezcla de reacción para dar un aceite pardo, que se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, acetato de etilo al 60 % en hexano, elución en gradiente) para obíener 0,78 g (32 % chr) del producto deseado como un sólido ocre pegajoso: MS (APCI+) m/z 610; H1 NMR (400 MHz DMSO-cfe) d 8,60, 7,10-7,70, 5,05, 3,75- 4,10, 2,90, 2,10-2,30, 0,95-1 ,70. Etapa B Éster bencílico del ácido (4.6)-(2-(4-fluoro-fen¡l)-1-f2-(4-h¡drox¡-6-oxo- teirahidro-p¡ran-2-il)-etin-5-isopropil-1H-imidazol-4-ilVcarbámico A una solución de ésler íerc-butílico del ácido (4R,6R)-(6-{2-[4- benciloxicarbonilamino-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-il]-etil}-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acético (0,49 g, 0,80 mmol) en 20 ml de dicloromeíano, se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético (7,5 g, 65 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperaíura ambiente durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con 200 ml de diclorometano y 100 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta pH=9. Se separó la capa orgánica, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y después se evaporó el filtrado para obtener un sólido espumoso amarillo claro. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, acetato de etilo al 95 % en metanol) dio 269 mg (68 %) del producto deseado como un sólido espumoso amarillo claro: punto de fusión 86-90 °C; MS (APCI+) m/z 496. Etapa C (3R.5R)-7-r4-Bencilox¡carbon¡lam¡no-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-im¡dazol-1-ip- 3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio A una solución de ésfer bencílico del ácido (4R,6R)-{2-(4-fluoro-fen¡l)-1-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-p¡ran-2-¡l)-etil]-5-isopropil-1H-imidazol-4-il}-carbámico (0,24 g, 0,47 mmol) en 6 ml de metanol se añadieron 0,51 ml de una solución acuosa 1,028 N de NaOH (0,02 g, 0,52 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperaíura ambieníe durante 3 horas y después se evaporó con vacío para dar un aceite amarillo, que se trituró en 50 ml de éter dietílico anhidro a temperaíura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla para recoger un sólido, que se enjuagó con éter dietílico anhidro y después se secó para dar 198 mg (78 %) del producto deseado como un sólido casi blanco: MS (APCI+) m/z 514; H1 NMR (400 MHz DMSO-cfe) d 8,65, 7,20-7,60, 5,05, 4,90, 3,80-4,10, 3,50-3,70, 2,90, 1,1-1,95 Los ejemplos 138-423 se tabulan en las siguientes Tabla I (lactonas) y Tabla II (sales). Los datos de NMR para cada uno de los compuestos de los siguientes ejemplos son acordes con su estrucfura molecular. TABLA I Ester metílico del ácido 4-[({2-(4-fluoro-fenil)-1- [2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2- 227 538 il)-etil]-5-isopropil-1H-imidazol-4-carbonii}- amino)-metil]-benzoico 2-(4-Fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-h¡droxi-6- oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H- 228 imidazol-4-carboxílico del ácido [(1S,2S)-2- 586 hidroxi-1-hidroximet¡l-2-(4-metilsulfan¡l-fenil)- etill-amida ((S)-1-Bencil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2- (4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo- 229 524 tetrahidro-piran-2-¡l)-etil]-5-¡sopropil-1H- imidazol-4-carboxílico (2-Piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-(4-fluoro- fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxp-tetra idro- 230 495 piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1 H-imidazol-4- carboxílico (2,4-Difluoro-bencil)-metil-amida del ácido 2- (4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo- 231 530 tetrahidro-piran-2-i -etil]-5-isopropii-1H- imidazol-4-carboxílico 3-Metil-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)- 232 1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran- 494 2-íl)-etil]-5-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico. 3- etoxi-4-metil-bencilamida del ácido 2-(4- fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo- 233 524 tetrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H- imidazol-4-carboxílico Metil-(4-metil-bencil)-amida del ácido 2-(4- fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4- idroxi-6-oxo- 234 508 tetrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isoprop¡l-1H- imidazol-4-carboxílico 4-Dimetilcarbamoil-bencilamida del ácido 2-(4- fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo- 235 551 tetrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H- imidazol-4-carboxíl¡co 3-Cloro-4-metil-bencilamida del ácido 2-(4- fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidrox¡-6-oxo- 236 tetrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H- imidazol-4-carboxílico Ester metílico del ácido 4-[({2-(4-fluoro-3- trifiuorometil-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6- 237 606 oxo-tétrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H- imidazol-4-carDonil}-amino)-metil1-benzoico 4-Piridin-2-il-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro- fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro- 238 557 piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H-imidazol-4- carboxílico (2-Fenil-piridin-3-ilmetil)-am¡da del ácido 2- (4- fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo- 239 557 tetrahidro-piran-2-il)-etil]-5-isopropil-1H- imidazol-4-carboxílico (4R,6R)-6-{2-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-240 (2-feriil-pirrolidin-1-carbonil)-imidazol-1-il]-etil}- 520 4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona TABLA II Ejemplo 424 (3R.5R)-7-r4-Benc¡lcarbamoil-2-(4-fluorofenip-5-isoprop¡l-imidazol-1-in-3.5-dihidroxi-hepíanoaío de sodio Eíapa A Ésíer bencílico del ácido (bencidril¡denamino)-acético Un mafraz de 5 liíros de fondo redondo, de 3 bocas, se equipó con un agitador mecánico, una sonda de íemperafura J-KEM, y un adaptador de enlrada de N2 conectado a un borbofeador. Se cargó el mafraz de fondo redondo con hidrocloruro de éster bencílico de glicina (505,2 g, 2,51 mol, 1,0 eq.) y CH2CI2 (3,0 litros). La mezcla de reacción blanca lechosa, se trató con benzofenon-imina (471 ,1 g, 97 %, 2,6 mol, 1,00 eq.) y se observó un exotermo (+ 4,5 °C). Se agiíó la mezcla de reacción a 20 °C durante 3 h y la TLC (aceíaío de elilo al 50 % en hepíano) mosíró frazas del material de partida. Se añadió benzofenon-imina adicional (25,0 g, 0,14 mol) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 15 h a 20 °C. La TLC confirmó que la reacción era completa. Se filtró esta mezcla a través de un lecho corto de Celita para separar el cloruro de amonio, y la torta del filtro se lavó con CH2CI2 (1,5 litros). Se concentraron los filtrados en vacío para producir un sólido blanco que se secó en vacío para dar el producto deseado crudo: 878,7 g (106 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 7,53-7,25 (m, 13H), 7,12 (dd, 2H), 5,10 (s, 2H), y 4,17 (s, 2H).
Pureza por HPLC: > 95 %. Etapa B Hidrocloruro de éster bencílico del ácido 2-amino-4-meíil-3-oxo-pentanoico Un matraz de 3 litros de fondo redondo, de 3 bocas, se equipó con una barra de agitación magnética, una sonda de temperaíura J-KEM, un embudo de adición, y un adapíador de enírada de N2 conectado a un borboíeador. Se cargó el maíraz con terc-buíóxido de poíasio (112,0 g, 998 mmol, 1,53 eq.) y THF (750 ml). La suspensión blanca se enfrió a -70 °C y se íraíó con ésfer bencílico del ácido (bencidrilidenamino)-acéíico (215,0 g, 658 mmol, 1,00 eq.) como una solución en THF (700 ml). Se agiíó la solución de color naranja durante 30 min a -70 °C y después se íransfirió medianíe una cánula a una solución de cloruro de isobuíírilo (100,0 ml, 101 g, 947 mmol, 1,45 eq.) en THF (200 ml) a -70 °C. La velocidad de adición fue tal que la temperafura de reacción no subió de -50 °C. Una vez compleía la adición, la mezcla de reacción se maníuvo a -50 °C duraníe 1 h, y después se caleníó a -30 °C. A este íemperaíura, se sofocó la reacción con HCl 3 M (670 ml, 2,0 mol, 3,1 eq.). Se separó el baño frío, y se agitó la mezcla de reacción a 20 °C duranle 15 h. Se concenlró la mezcla de reacción en vacío para producir un residuo amarillo que se disolvió de nuevo en agua (400 ml). Se separó el producfo secundario benzofenona por exlracción con éter dietílico (2 x 400 mi), y se concentró la capa acuosa en vacío para producir un residuo amarillo claro que se concentró dos veces en el evaporador rotatorio en metanol (2 x 500 ml) para separar azeotrópicameníe el agua. El residuo resultante se re-disolvió después en metanol anhidro (500 ml) y se separó el cloruro de potasio (KCl, ~82,0 g) por filtración en vacío. El filtrado amarillo claro se concentró en vacío para producir un residuo amarillo claro (16, 143,1 g, 81 %). 1H-NMR (DMSO-de): 9,08 (s, 3H, NH3CI), 7,41-7,31 (m, 5H), 5,48 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,05 (sept, 1H), 1,08 (d, 3H, CH3), y 0,90 (d, 3H, CH3). Pureza por HPLC: 88,2 %. MS: (M-HCI)= 235. Este residuo crudo 16 se puede recristalizar en una relación 1:1 p/p de 16 crudo a agua para dar el compuesío 16 con una pureza por HPLC > 99 %.
Etapa C Éster bencílico del ácido 2-(4-fluorobenzoilamino)-4-meíil-3-oxo-peníano¡co Un matraz de 5 litros de fondo redondo, de 4 bocas, se equipó con una sonda de temperaíura J-KEM y un agitador mecánico. Se cargó el matraz con hidrocloruro de éster bencílico del ácido 2-amino-4-metil-3-oxo-pentanoico (427,8 g, 99,6 % de pureza por HPLC, 1,57 mol) y CH2CI2 (1,0 litros). La solución resultante se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de carbonato de potasio (546 g, 3,95 mol, 2,51 eq.) en agua desionizada (1,5 litros) para producir una mezcla de reacción cremosa. La temperatura del matraz se mantuvo por debajo de 5 °C durante la adición del carbonaío de potasio. Después, se íraíó la mezcla con una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (209 ml, 276 g, 1,74 mol, 1,11 eq.) en CH2CI2 (500 ml) a 0 °C a una velocidad íal que la íemperafura del maíraz se maníuvo por debajo de 5 °C. La TLC (50 % de acételo de elilo/50 % de hexano) demostró que la reacción era completa después de 20 min y una separación de fases dio la capa orgánica amarilla del fondo que contiene el producto. Se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (1 x 750 ml) y se descartó. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con HCl 0,2 M (1 x 90 ml), se lavaron con agua (1 x 2 litros, desionizada), se secaron sobre MgSO4, y se filtraron. El filtrado amarillo se concentró en vacío para producir un sólido amarillo claro (583,5 g, 104 %) que se recristalizó en una mezcla a reflujo de MTBE (1 litro) y hepíano (2,5 litros) para dar un sólido, que se recogió por filtración y se lavó con heptano (2 x 0,5 litros). Este material se secó en vacío (35 °C) durante 12 h para dar el producío deseado como un sólido casi blanco: 504,0 g, (90 %); 1H NMR (CDCb): 7,86 (m, 2H), 7,41-7,10 (m, 7H), 5,59 (d, 1H), 5,27 (dd, 2H), 3,05 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), y 1,19 (d, 3H); 19F-NMR (CDCI3): -107,54; Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 358 [M + H]+. Etapa D N-(1-Benc¡lcarbamoil-3-metil-2-oxo-butil)-4-fluorobenzam¡da Un matraz de 3 litros de fondo redondo de 4 bocas, se equipó con una sonda de íemperaíura J-KEM, un agitador magnético, a condensador conectado a un borboteador mediante un adapíador de enírada de N2, y un embudo de adición. Se cargó el maíraz con ésíer bencílico del ácido 2-(4-fluorobenzoilamino)-4-meíil-3-oxo-peníanoico (200,0 g, 0,56 mol, 1,00 eq.) y NMP (850 ml). La solución resultante se caleníó a 160 °C y se íraíó en una porción con bencilamina pura (65,0 ml, 31 ,48 g, 0,29 mol, 1,05 eq.). Se maniuvo la mezcla de reacción a 160 °C duranle 3 h, la TLC y la HPLC (50:50 acetato de etilo/hexano) mostraron el producto deseado y muy poco material de partida. Se enfrió la mezcla de reacción a 75 °C y se separó la NMP (~600 ml) por destilación en vacío. La mezcla de reacción concentrada se vertió en porciones sobre una solución fría de salmuera (1,5 litros; aproximadamente 1:2 en hielo/agua) y se diluyó con acetaío de efilo (1 litro). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetaío de eíilo (1 x 500 ml). El filtrado de acetaío de eíílo reunido se concenlró en vacío para producir un sólido beige (-284 g). La 1 H-NMR íodavía mosíró NMP en el residuo sólido. El residuo sólido se re-disolvió en aceíato de elilo (1,5 litros) y se lavó con solución semisaturada de salmuera (2 x 2 litros; 1 litro de salmuera saturada). Se recogió la capa orgánica y se concentró en vacío para producir un sólido amarillo claro (-254 g). La 1H-NMR mostró muy poca NMP en el sólido crudo. Usando un agitador mecánico, el sólido crudo (-254 g) se recristalizó con EtOH absoluto (700 ml) y agua desionizada (700 ml) para producir un sólido casi blanco. Se recogió por filtración el sólido casi blanco y se secó al aire en la campana de gases durante 15 h. El sólido casi blanco (-400 g, húmedo) se volvió a suspender en una solución de etanol absoluto (600 ml) y agua desionizada (600 ml), se recogió por filtración, y se secó en vacío a 75 °C (16 h) para dar el producto deseado como un sólido casi blanco: (112,3 g, 56 % de rendimiento, 90 % de pureza por HPLC); 1H-NMR (CDCI3): 7,83 (m, 2H), 7,78, (d, 1H), 7,41-7,10 (m, 6H), 5,33 (d, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), y 1 ,10 (m, 6H); 19F-NMR (CDCI3): -106,95; Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 357 [M + H]+. Etapa E Éster ferc-buíílico del ácido r(4R.6R)-6-(2-amino-etin-2.2-dimetil-l"1 ,31dioxan-4-¡p-acético Un reactor de acero inoxidable de 19 lif ros se cargó con 250 g de Ra-Ni, ésíer ferc-buíílico del ácido ((4R,6R)-6-cianomeíil-2,2-dimefil-[1 ,3]dioxan-4-il)-acético (1,0 kg, 3,71 mol), íolueno (6 litros), metanol (675 ml), y con NH3 6,5 M /MeOH (800 ml). Se cerró herméticamente el reactor, se ajustó la presión a 3,5 bar con N2, y se purgó 3 veces con 3,5 bar de N2. Se purgó el reactor con H2 a 3,5 bar fres veces sin agiíación. Después se presurizó el reacíor a 3,5 bar con H2, se agiíó la reacción duraníe 2-6 h, y se observó un pequeño exoíermo de 30 a 40 °C. Se conlinuó la agitación hasta que cesó la captación de H2, y después se agitó la mezcla de reacción a 30 a 40 °C duraníe 30 min más. Se enfrió la mezcla de 20 a 25 °C, se cortaron la fueníe de H2 y el agitador, y se venteó el H2 desde el reacíor. Se conectó el agitador y se purgó el reacíor de acero inoxidable con N2 a 3,5 bar 3 veces. El catalizador Ni gastado se filtró bajo un lecho de nitrógeno, y el reactor de acero inoxidable y el lecho del catalizador gastado se lavaron con tolueno (250 ml). Los filtrados reunidos se concentraron hasta un volumen aproximado de 500 ml a una temperaíura máxima de 55 °C con vacío. [Nota: se rompió el vacío con nitrógeno]. Se añadió una solución saturada de cloruro de sodio y se agitó durante 10 minutos bajo nitrógeno. Se paró la agitación y se separaron las fases. Se descartó la capa inferior acuosa, y se concentró la capa orgánica para producir el producto deseado como un aceite amarillo: (1,054 kg, 104 %, -7 % tolueno residual); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 4,23- 4,19 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,74 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,58-1,41 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (s, 6H), 0,89 (s, 9H); Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 273 [M + H]+. Eíapa F Bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-r2-((2R.4R)-4-hidroxi-6-oxo-íeírah¡dro-piran-2-il)-eíin-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico En un malraz de 2 litros de fondo redondo, de 3 bocas, provisto con un agitador mecánico, una conexión a una manta de calentamienlo/J- KEM, y una trampa de Dean-Stark (con condensador), se cargó una mezcla de ?/-(1-bencilcarbamoil-3-met¡l-2-oxo-buíil)-4-fluorobenzamida (123,0 g, 345,1 mmol), ácido benzoico (63,0 g, 517,5 mmol, 1,5 eq.), y hepíano (700 ml). Se íraíó esía suspensión con éster terc-bulílico del ácido [(4R,6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acético (119,4 g, 414,0 mmol, 1,2 eq.). Se purgó el reactor con nitrógeno, después se calentó a reflujo (aproximadamente 99 °C) durante 14 h con el fin de separar azeotrópicamente el agua formada durante la reacción. Después de 14 h, quedaba un pequeña cantidad de material de partida como se vio por TLC (1:1 heptano:aceíaío de eíilo). Se añadió al reacíor una pequeña porción de TBIA (5,0 g, 18,0 mmol, 0,06 eq.), y se agitó la mezcla a reflujo durante otras 2 h, después de lo cual la TLC demosíró que no quedaba más maíerial de partida. Se enfrió el reactor a 30 °C, y se disolvieron completamente los contenidos con acetato de etilo (600 ml), se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 400 ml), se lavaron con cloruro de sodio acuoso al 10 %, y después se concentraron en vacío para dar 400,1 g de un sólido oleoso de color naranja muy pegajoso. Se recogió este sólido sobre MeOH (600 ml) mientras se calentaba a 40 °C (difícil de disolver). Se cargó la solución con una solución premezclada de HCl concentrado (136 g) en agua (400 ml), y la solución restante se volvió a calentar a 40 °C y se mantuvo a esta íemperaíura durante más de 2 h. Las paredes del reaclor se lavaron con MeOH (20 ml) y la TLC después de 1 h adicional demosíró principalmente éster terc-butílico de diol. Se añadió a la mezcla de reacción MTBE (500 ml), seguido por la adición lenta (-10 min) de una solución premezclada de NaOH (110 g) en agua (200 ml). El pH de la mezcla en este punto fue 13,0, y la temperatura del matraz subió hasta casi 50 °C. Se agitó la reacción y se enfrió lentamente a 23 °C a lo largo de 2 h, después de cuyo tiempo la TLC (acetato de etilo:heptano 6:1) demostró que todo el éster ferc-butílico se había consumido (solamente quedaba la línea base). Se diluyó la mezcla con más MTBE (1 litro) y agua (500 ml), y se separaron las fases. La capa acuosa del fondo que contiene el producto se extrajo de nuevo con MTBE (500 ml) y se apartó a un lado. Las capas de MTBE reunidas se lavaron vigorosamente con solución de NaOH al 5 % (200 ml), y después se descartaron. Los extractos acuosos se reunieron y se concentraron por destilación hasta aproximadamente 1/2 volumen en el evaporador rotatorio. usando vacío total a 70 °C (PRECAUCIÓN! Es posible que haya sacudidas violentas; se debe usar un matraz de fondo redondo grande y una trampa para las sacudidas durante esta concentración). Después se agitó la mezcla a 23 °C y se trató con HCl 6 N (200 ml, añadidos en 1 min), en cuyo punto la mezcla se volvió turbia. El pH de esta suspensión fue 7,0 (el pH se midió con un peachímetro). Se añadió a esta mezcla acetato de etilo (800 ml), y se agitó la mezcla vigorosamente. Se trató después la mezcla con HCl 6 N hasta que el pH de la capa acuosa (separación de fases; capa inferior) fue 5,5. En total, se añadió HCl 6 N adicional (75 ml) para alcanzar este pH. Se separaron las capas y la capa orgánica superior se dejó a un lado. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml) y después se descartó. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y después se conceníraron en vacío para dar 175 g de un aceiíe naranja que formó una ligera espuma bajo vacío. Se añadió a esta mezcla HCl al 1 % (1 ml) y tolueno (900 ml), y se calentó a reflujo la mezcla de reacción con una trampa de Dean-Stark durante 2,5 h [Nota: No se disuelve completamente hasta casi llegar al reflujo]. La TLC mostró una conversión limpia a lactona. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C, y se separó el tolueno mediante un evaporador rotatorio para dar 171 g de un aceite pardo que se solidificó bajo vacío durante 2 h. Este sólido se recogió en dicloromeíano (60 ml) y se añadió la solución a la parte superior de una columna de 900 g de gel de sílice que fue pre-empaquetada en acetato de etilo/hepíano 4:1. Una solución de aceíaío de eíilo/hepíano 4:1 (4 liíros) eluyó ¡nicialmente una impureza púrpura de alio R (0,8), seguido por la elución de lacíona limpia mediante el paso eventual a aceíato de etilo puro con otros 12 litros. Se cargó acetato de etilo adicional (6 litros) hasta que se eluyó completamente el producto como se indica por TLC (acetato de etilo/hepfano 5:1). Las fracciones 3-6 (500 ml cada una) contenían la impureza púrpura, y las fracciones 10-22 se reunieron y se conceníraron para obíener 103,5 g de un aceite gris oscuro que formó un residuo espumoso ocre mieníras se secaba bajo vacío. La NMR de este residuo mosíró contaminación con ácido benzoico, por lo que esíe producto crudo se re-disolvió en acetato de eíilo (500 ml), se lavó con solución safurada de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml), seguido por lavado con 100 ml de agua. El disolvente orgánico se concentró en vacío para dar el producto deseado como un sólido amorfo espumoso de color ocre claro: (88,4 g 53 % en 4 etapas reunidas); 1H-NMR (CDCI3): 7,61 (m, 2H), 7,34-7,22 (m, 7H), 4,57 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (p, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), y 1 ,43 (d, 6H); 19F-NMR (CDCI3): -113,66; Especíroscopía de masas de baja resolución (APCl) m/z 480 [M+H]+ Eíapa G Un matraz de 3 litros de fondo redondo, de 3 bocas, equipado con una trampa de Dean-Stark grande (400 ml) (con un condensador) y con una sonda de temperatura J-KEM, se cargó con bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-eíil]-5-isopropil-1H-imidazol-4-carboxílico (88,4 g, 184 mmol) y NaOH 1 M (180,3 ml, 180,3 mmol, 0,98 eq., basado en la pureza por HPLC de lacíona 23, 98 % de pureza en este caso). Se diluyó la mezcla resultante con agua (750 ml) y se calentó a 60 °C durante 2 h para ayudar a la disolución/conversión de la lactona en la sal de sodio. Después de 2 h, la TLC (acetaío de etilo al 100 %) mostró el consumo casi completo de lactona (Rf = 0,5). Se calentó la solución bifásica a reflujo (-95 °C) para separar azeofrópicamenle el agua (-700 ml, algo de agua se pierde a íravés de la parte superior del condensador) a lo largo de 3 h. La suspensión blanca réstenle se diluyó con íolueno (500 ml) y se copcenlró en vacío para producir un residuo beige (-110 g). El residuo crudo se transfirió a la estufa de vacío a 80 °C durante 12 h bajo una corriente de nitrógeno para obtener un sólido blanco (92,2 g). En un matraz Erlenmeyer de 2 litros de boca ancha con una suave corriente de nitrógeno, se disolvió este sólido en MeOH a reflujo (900 ml) con agitación vigorosa. Se concentró la solución separando por ebullición el metanol hasta que quedaron aproximadamente 800 ml de volumen total. Durante el reflujo, se añadió gota a gota 2-propanol (500 ml) a lo largo de 60 min (de forma que el volumen total sigue siendo -800 ml; esío es, cuando se seguía separando por ebullición el metanol, se añadió 2-propanol a la misma velocidad para mantener un volumen constante de la mezcla de reacción), durante cuyo tiempo la solución a reflujo empezó a precipitar la sal de sodio. Después de completar la adición, la mezcla se manfuvo a reflujo hasta que el volumen total llegó a 700 ml, tras lo cual se quitó el calentamiento (la agitación continuó), y se enfrió la suspensión a 23 °C (sin control, no se usó una rampa de temperaíura). El sólido blanco brillante, voluminoso se filíró sobre un embudo de vidrio fritado, y la torta del filtro se lavó con 2-propanol (100 ml). La torta del filtro se secó por succión bajo una corriente de nitrógeno durante 0,5 h para dar 135 g de torta húmeda que se puso en la estufa de vacío a 75 °C durante 12 h bajo una ligera purga de nitrógeno para obtener 67,7 g de un sólido blanco, voluminoso. 1H-NMR (CD3OD): d ppm 1 ,48 (m, 7 H), 1,58 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 2,23 (dd, J=15,04, 7,42 Hz, 1 H), 2,29 (dd, =15,24, 5,47 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 4,11-3,92 (m, 2 H), 4,21 (ddd, J=14,85, 11,33, 5,08 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 7,33-7,19 (m, 7 H), 7,62 (m, 2 H); 19F-NMR (CD3OD): -113,83; Espectroscopia de masas de baja resolución (APCl) m/z 498 [M+Hf; Análisis calculado para C27H3iF1N3Na1O5: C, 62,42; H, 6,01; N, 8,09; Na, 4,40, Encontrado: C, 62,32; H, 5,93; N, 8,05; Na, 4,39; IR(puro) vmax= 1657, 1574, 1512, 1411 , 1223, 846, y 700 crrf1.
FORMULACIONES Los compuesíos de la presente ¡nvención incluyendo los descritos aquí en los ejemplos y todos los compuestos de la fórmula I, denominados de aquí en adelante como "compuesto(s)", se pueden adminisírar solos o en asociación con uno o más agenles terapéuticos. Éstos incluyen, por ejemplo, otros agentes para tratar, prevenir o controlar la dislipidemia, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipergiucemia, hipercolesteremia, hiperlipidemia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, o hiperinsulinemia. Por tanto, los compuestos son adecuados para su formulación para una administración conveniente a los mamíferos para la prevención y tratamiento de estos trasfornos. Los siguientes ejemplos ¡lustran más a fondo las formulaciones típicas de los compuestos proporcionados por la ¡nvención. Formulación 1 Los ingredientes anteriores se mezclan y se disuelven en la solución salina para la adminisíración ¡níravenosa a un paciente.
Formulación 2 Los ingredientes se mezclan hasta uniformidad y se comprimen en comprimidos que sean adecuados para la administración oral a un paciente. Formulación 3 Los ingredientes se reúnen y se muelen para obíener material adecuado para llenar cápsulas de gelatina dura para administrar a un paciente.
Formulación 4 Los ingredientes se combinan mediante fusión y después se vierten sobre moldes que contienen 2,5 g de peso total. Aunque se han ilustrado y descrito modalidades de la invención, no se pretende que estas modalidades ilustren y describan todas las posibles formas de la invención. En efecto, el texto utilizado en la memoria descriptiva es texto de descripción y no de limitación, y se entiende que pueden realizarse diferentes cambios sin apartarse del espíriíu y alcance de la invención.
ENSAYOS BIOLÓGICOS Los compuesfos de la invención han demosírado una inhibición de la HMG Co-A-reduclasa en ensayos convencionales empleados habilualmenfe por los expertos en la técnica. (Véase, por ejemplo, J. of Lipid Research 1998; 39:75-84; Analytical Biochemistry, 1991; 196:211-214; RR 740-01077 Pharmacology 8-nov-82). Por consiguiente, esíos compuesfos y las formulaciones que comprenden dichos compueslos son úíiles para íratar, controlar o prevenir, entre otros, la hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o ateroesclerosis. A) Ensayo in vitro Procedimiento de aislamiento de microsomas de hígado de raía: Se alimentaron rafas macho Charles River Sprague-Dawley con colestíramina al 2,5% en dietas de pienso para ratas durante 5 días antes de su sacrificio. Los hígados se trifuraron y se homogeneizaron en una solución de homogeneización de sacarosa en un baño de hielo 10 veces. Los homogenafos se diluyeron hasta un volumen final de 200 ml, y se cenírifugaron duraníe 15 min en una cenírífuga Sorvall a 5 °C, 10.000 rpm (12.000 x G). La capa grasa superior se reíiró y el sobrenadante se decantó en tubos frescos. Se repitió esta etapa una vez más antes de transferir el sobrenadante a tubos de ultracenfrífuga y se centrifugaron a 36,000 rpm (105,000 x G) durante una hora a 5°C. El sobrenadante resultante se descartó y el sedimento se añadió a un total de 15 ml de KH2PO4 0,2 M. Los sedimentos se homogeneizaron con suavidad a mano aproximadamente 10 veces. Las muestras se reunieron y se diluyeron en un total de 60 ml de íampón. La conceníración de proteínas del homogenaío se determinó medianíe el méíodo de Lowry ufilizando un kil de BCA (ácido bicinconíníco) de Pierce Chemical Company. Se maníuvieron congeladas partes alícuofas de 1 ml de microsomas en nilrógeno líquido. Ensayo de la HMGCoA (3-hidroxi-3-melilqlutaril CoA reductasa: Materiales y métodos: La [3-14C]-HMGCoA (57,0 mCi/mmol) se obtuvo de Amersham Biosciences, UK. La HMGCoA, mevalonolactona, ß-NADPH (Fosfato de Dinucleótido ß-Nicotinamida-Adenina, forma reducida) se obluvieron de Sigma Chemical Co. La resina AG 1-8X se obtuvo de Bio-Rad Laboratory. 1. Sobre cada pocilio de una placa Corning de 96 pocilios, se puso 1 µl de dimetiisulfóxido (DMSO) o 1 µl de DMSO que contiene un compuesto de ensayo a una concentración suficiente para dar una conceníración final de ensayo entre 0,1 nM a 1 mM. Se añadió a cada pocilio un volumen de 34 µl de tampón (NaH2PO4 100 mM, imidazol 10 mM y EDTA 10 mM), (ácido etilendiaminofeíraacéíico) que contiene 50 µg/ml de microsomas de hígado de rata. Después de incubación durante 30 min sobre hielo, se añadieron 15 µl de 14C-HMGCoA (0,024 DCi) con NADPH 15 mM, DTT 25 mM, (Ditioíreiíol) y se incubó a 37 °C duraníe 45 min adicionales. La reacción se terminó por la adición de 10 µl de HCl seguido por 5 µl de mevalonolaclona. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante la noche para permitir la lactonización del mevalonato hasta mevalonolactona. Las muestras incubadas se aplicaron a columnas que contienen 300 µl de resina de cambio aniónico AG1-X8 en una placa filtrante Corning. Los eluatos se recogieron en placas de captura de 96 pocilios Corning. Se añadió cóctel de centelleo (Ultima-Flo-M) a cada pocilio y las placas se contaron en un contador Trilux Microbeta. Los valores de IC50 se calcularon con el programa informático GraphPad (Prism).
Procedimienío: 2. Añadir 1 µl de DMSO o compuestos a ios pocilios según el protocolo 3. Añadir 35 µl de tampón de incubación con los microsomas de rata a cada pocilio. Incubar durante 30 min a 4 °C 4. Añadir 15 µl de 14C-HMGCoA. Incubar durante 45 min a 37 °C 5. Añadir 10 µl de reactivo de terminación HCl 6. Añadir 5 µl de mevelonolactona. Incubar durante la noche a femperaíura ambienfe. 7. Aplicar el contenido a la resina de intercambio aniónico AG 1-X8 en una placa de filtración Corning. 8. Recoger el eluato en una placa de captura Corning. 9. Añadir el cóctel de centelleo Ultima-Flo-M. 10. Contar en un contador Trilux Microbeta. µ 11. Calcular los valores de ICso- Los compuestos de la invención presentan un intervalo de valores de IC50 menor que aproximadameníe 500 nM en el ensayo in vitro mencionado. Los compuesíos preferidos de la invención muestran un intervalo de valores de IC50 menor que aproximadamente 100 nM. Los compuesíos más preferidos de la invención muesfran un intervalo de valores de IC50 menor que aproximadamente 20 nM. Véanse, por ejemplo, los compuestos de: ejemplo 4, que tiene un IC50 de 7,9 nM, ejemplo 62, que tiene un IC50 de 7,2 nM, ejemplo 69, que tiene un IC50 de 2,2 nM, ejemplo 103, que tiene un IC50 de 50,4 nM, ejemplo 104, que tiene un IC50 de 75,8 nM, ejemplo 110, que tiene un IC50 de 1,38 nM, ejemplo 111 , que tiene un IC50 de 1,17 nM, y ejemplo 112, que tiene un IC50 de 8,39 nM. B) Ensayo en células Protocolo para la biosíntesis de esteróles en hepatocifos de rafa: Culíivo celular, tratamiento de los compuestos y mareaje de las células: Hepatociíos de raía congelados obtenidos de XenoTech (n° de catálogo N400572) se sembraron en placas de 6 pocilios recubiertas con colágeno I a una densidad de 105 células/por pocilio. Se cullivaron las células en DMEM, (medio Eagle modificado por Dulbecco) (Gibco, #11054-020) que coníiene 10 % de FBS (suero fetal bovino) y HEPES 10 mM, (ácido N-2-hidroxietil-piperazin-N1-2-etanosulfónico) (Gibco # 15630-080) durante 24 horas. Las células se pre-incubaron con los compuestos duraníe 4 horas y después se marcaron incubando en medio que coníiene 1 uCi/por ml de 1 C-ácido acéíico durante 4 horas adicionales. Después del mareaje, se lavaron las células dos veces con MOPS 5 mM, solución de (ácido 3-[N-morfolino]pro-panosulfónico) que coníiene NaCI 150 mM y EDTA 1 mM y se recogió en el íampón de lisis que confiene 10 % de KOH y 80 % (vol) de efanol. Exíracción de colesíerol y análisis de los datos: Con el fin de separar el colesterol marcado de los lípidos no-colesterol marcados, los lisados celulares se sometieron a saponificación a 60 °C durante 2 horas. Se reunieron después los lisados con 0,5 volúmenes de H2O y 2 volúmenes de hexano, seguido por 30 minulos de agiíación vigorosa. Después de la separación de las dos fases, se recogió la solución de la fase superior y se reunió con 5 volúmenes de cóctel de ceníelleo. La canlidad de 14C-colesterol se cuantificó mediante recuento de ceníelleo líquido. Los valores de IC50 se calcularon con el programa ¡nformálico GraphPad (Prism 3.03). Los compuesíos de la invención presentan un intervalo de valores de IC50 menor que aproximadamente 1000 nM en el ensayo en células mencionado. Los compuestos preferidos de la invención muestran un intervalo de valores de IC50 menor que aproximadamente 100 nM. Véanse, por ejemplo, los compuestos de: ejemplo 4, que tiene un IC50 de 0,42 nM, ejemplo 62, que tiene un IC50 de 0,58 nM, ejemplo 69, que fiene un IC50 de 0,18 nM, ejemplo 103, que íiene un IC50 de 0,0880 nM, ejemplo 110, que fiene un IC50 de 0,218 nM, ejemplo 111, que íiene un IC50 de 0,146 nM, y ejemplo 112, que íiene un IC50 de 1,15 nM. C.) Protocolo para la biosíntesis de esteróles en mioblasfos L6 de rafa: Culíivo celular, tratamiento de los compuestos y mareaje de las células: Los mioblastos L6 de raía, obíenidos de ATCC (CRL-1458), se cultivaron en maíraces de culíivo venf ¡lados T-150 y se sembraron en placas de culíivo de 12 pocilios a una densidad de 60.000 células por pocilio. Se culíivaron las células en DMEM, (medio Eagle modificado por Dulbecco) (Gibco, #10567-014) que coníiene 10 % de FBS (suero fetal bovino) inactivado por calor (Gibco # 10082-139) durante 72 horas hasta alcanzar la confluencia. Las células se pre-incubaron en los medios con el compuesto y 0,2 % de DMSO (dimetiisulfóxido) durante 3 horas y después se marcaron incubando en medio que coníiene el compuesfo, 0,2 % de DMSO y 1 mCi/por ml de 14C-ácido acéíico durante 3 horas adicionales. Después del mareaje, se lavaron las células una vez con 1x PBS (Gibco #14190-144), después se usaron durante la noche a 4 °C en íampón que conf ¡ene 10 % de KOH y 78 % (vol) de etanol. Exfracción de colesferol y análisis de los dalos: Las uniones esféricas de los lípidos se hidrolizaron por saponificación de los lisados a 60 °C duranle 2 horas. Los esteróles (incluyendo el colesterol) se extrajeron de los lisados saponificados combinando con 3 volúmenes de hexano y mezclando con una pipeta 6 veces. La solución de la fase orgánica superior se recogió y se reunió con un volumen igual de KOH 1 N en metanol al 50 %, y se mezcló con una pipeta 6 veces. La fase orgánica superior se recogió en una placa recubierta con un centelleador (Wallac, n° 1450-501) y los hexanos se eliminaron mediante evaporación a temperatura ambiente durante 3 horas. La cantidad de 14C-colesterol se cuant|ficó mediante recuento de centelleo en un lector de placas Trilux 1450 (Wallac). Los valores de IC50 se calcularon a partir del porcentaje de inhibiciones con relación a los controles negativos frente a la concentración del compuesto, con el asistente de funciones del programa de análisis de datos Microsoft Excel 2000 utilizando un modelo de curva de inhibición sigmoidea con la fórmula: y = Bmax (1-(xn/Kn+xn)) + y2 en la que K es la IC50 para la curva de inhibición, X es la concentración de inhibidor, Y es la respuesta que se eslá inhibiendo, y Bmax+Y2 es la respuesía limitante a medida que X se acerca a cero. Los compuestos de la invención tienen un valor L6 IC50 mayor que aproximadamente 100 nM en el mioblasto de rata L6 mencionado. Véanse, por ejemplo, los compuestos de: ejemplo 4, que tiene un L6 IC50 de 3069 nM, ejemplo 62, que tiene un L6 IC50 de 703 nM, ejemplo 69, que tiene un L6 IC50 de 159 nM, ejemplo 110,que tiene un L6 IC50 de 632 nM, ejemplo 111, que tiene un L6 IC50 de 6400 nM, y ejemplo 112, que íiene un L6 IC50 de 73.500 nM. Los compuestos preferidos de la invención muesfran una selecfividad de hepatocitos mayor que aproximadamente 1000 ((IC50 en L6/IC50 en hepatocifos de rata) > 1000), y tienen un valor de IC50 en L6 mayor que aproximadamente 1000 nM.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesío que íiene la fórmula I, o una de sus sales, esteres, amidas o estereoisómeros farmacéuíicameníe aceptables, en la que: R2 y R5 son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heíeroarilo o heíeroaralquilo; opcionalmeníe suslituidos; R4 es halógeno; H; alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heíeroarilo o heíeroaralquilo; opcionalmente susíituidos; -(CH )pC(O)NR6R7; R8S(O)n";
-(CH2)nNR6R7; -(CH2)nCOOR'; o -(CH2)nCOR'; R6 y R7 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3- C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustiíuidos con arilo, heteroarilo, alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)nSO2R', SO2NR'R" o CN; -(CH2)nCOOR', -(CH2)pCONR'R" o -(CH2)nSO2R'; o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que confiene opcionalmenfe hasta dos heteroáíomos seleccionados eníre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmenfe susíifuido con arilo, aralquilo, heferoarilo, heíeroaralquilo, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R", SO2NR'R" o CN; R8 es arilo, aralquilo, alquilo, heíeroarilo, o heíeroaralquilo; opcionalmenfe susíiíuidos; R y R" son cada uno independientemente H; alquilo C1-C12, arilo o aralquilo, opcionalmente sustiluidos; y n es 0-2. 2.- El compuesío de la fórmula I de la reivindicación 1, una de sus sales, esteres, amidas o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables donde R2 es arilo, arálquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente susíiíuidos.
3.- El compuesío de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, una de sus sales, esteres, amidas o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables donde R4 es -(CH2)nC(O)NR6R7.
4.- El compuesto de. la reivindicación 2, una de sus sales, esteres, amidas o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables donde R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
5.- El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 3, una de sus sales, esteres, amidas o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables donde uno de R6 y R7 es aralquilo, opcionalmente susfituido; y el oíro de R6 y R7 es H.
6.- El compuesto de la reivindicación 5, una de sus sales, ésíeres, amidas o esíereoisómeros farmacéulicamente aceptables donde uno de R6 y R7 es bencilo, opcionalmente sustifuido.
7.- El compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1, una de sus sales, esteres, amidas o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables donde R5 es isopropilo o ciclopropilo.
8.- Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1, donde la sal es una sal de sodio.
9.- Una forma lactónica de un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula C: C. en la que R2, R4 y R5 son como se han definido en la reivindicación 1.
10.- La forma lactónica de la reivindicación 9, en la que R2 es fenilo opcionalmente sustifuido con uno o más halógenos, R4 es -(CH2)nC(O)NR6R7, uno de R6 y R7 es aralquilo, opcionalmente sustifuido, y el otro de R6 y R7 es H; y R5 es alquilo Ci-Cß o cicloalquilo C3-C8.
11.- Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula b. a partir de un compuesío que tiene la fórmula a. que comprende las siguientes etapas: 1.) Hacer reaccionar el compuesto a. con un compuesto que tiene la fórmula c, en un disolvente; y opcionalmente hacer reaccionar el compuesto a. con un compuesto ?HR6R7, en un disolvente, antes de la primera etapa; donde R2 y R5 son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmente sustiíuidos; R9es -OR6 o - ?R6R7; R6 es H; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; opcionalmeníe susíiíuidos con arilo, heíeroarilo, alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCONR'R", (CH2)nSO2R', SO2NR'R" o CN; R7 es H; alquilo C1-C-10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heíeroarilo o heíeroaralquilo; opcionalmenle suslituídos con arilo, heteroarilo, alquilo inferior, halógeno, OR', -(CH2)nCOOR\ -(CH2)nCONR'R", (CH2)nSO2R*, SO2NR'R" o CN; -(CH2)nCOR\ -(CH2)nCOOR', -(CH2)nCONR'R" o -(CH2)nSO2R'; o N, R6 y R7 considerados juntos forman un anillo de 4-11 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustiíuído con arilo, aralquilo, heferoarilo, heíeroaralquilo, alquilo CrC10, cicloalquilo C3-C8, halógeno, OR', - -(CH2)nCONR'R", -(CH2)nSO2R', SO2NR'R" o CN; R y R" son cada uno independientemente H; alquilo C C^, arilo o aralquilo; opcionalmeníe sustituidos; n es 0-2; R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo C-i-C-m, C(O)R7, -SiR12R13R14 o R10 y R11 considerados juntos forman isopropilo; y R12, R13 y R14 son cada uno independientemente alquilo C-?-C6.
12.- Un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: ácido (3R,5R)-7-[4-benc¡lcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-¡l]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)- imídazol-1-il]-3,5-dih¡droxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoil-im¡dazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2-(4-fluoro-fenil)-5- isopropil-imidazol-1 -il]-3,5-díhidroxi-hepfanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(bencil-eíil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol- 1 -il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-[(piridin-3-ilmetil)-carbamo¡l]-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-4-(2-p¡r¡din-3-il-etilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((R)-2-fenil-propilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-propilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-[2-(4-sulfamoil-fenil)-eíilcarba-moil]-imidazol-1-¡l}-3,5-dihidroxi-hepfanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-((S)-1-metil-3-fenil-propilcarba-mo¡l)-im¡dazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-eíilcarbamoil]-5-isopropil-¡midazol-1-il}-3,5-dihidrox¡-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-f luoro-fenil)-4-((1 S,2S)-2-hidroxi-1 -metoximeíil-2-fenil-eíilcarbamoil)-5-isopropil-imidazol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-4-[2-(4-metoxi-fen¡l)-elilcarba- moil]-imidazol-1-il}-3,5-díhidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-((S)-1-h¡drox¡metíl-2-fenil-ef¡lcarbamoil)- 5isopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-[(1 S,2S)-2-hídrox¡-1 -hidroximetil-2-(4- meíilsulfanil-fenil)-eíilcarbamoil]-5-isopropil-im¡dazol-1-¡l}-3,5-dihidroxi- hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[2-(4-cloro-fenil)-eíilcarbamoil]-2-(4-fluóro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepfano¡co; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isoprop¡l-4-((S)-2-fenil-propilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepfanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-[2-(3-metoxi-fenil)-eíilcarba-moil]-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-5-isopro-pil-imidazol-1-il}-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heplano¡co; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-(2-piridin-4-il-elilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-((1 R,2R)-2-hidroxi-1-hidroximeíil-2-fenil-etilcarbamoil)-5-isopropil-imidazol-1-íl]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-bencilcarbamoil-imidazol-1-¡l]- 3,5-dihidroxi-hepfanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]- 3,5-dihidroxi-heplanoico; ácido (3S,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-¡sopropil-4-(folueno-4-sulfonil)-¡midazol-1- il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-f luoro-fenil)-5-etil-4-(4-fluorofenilcarbamoil)-imidazol-1 - il]-3,5-díhidrox¡-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-bencilcarbamoil-¡midazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-feneíilcarbamoil-imidazol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4-(4-fluorofenilcarbamoil)-imidazol- 1 -il]-3,5-d¡h¡droxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-fenilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-4-bencilcarbamoil-¡midazol-1-¡l]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-meííl-4-feneíilcarbamoil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-hepfanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-[(bifenil-3-ilmelil)-carbamoil]-2-(4-fluoro-fen¡l)-5-isopropil-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4-fenetilcarbamoil-imidazoI-1-il]- 3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-mefil-4-(4-sulfamoil-bencilcarbamoil)- imidazol-1-¡l]-3,5-dih¡droxi-heplanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamoil-2-fenil-5-isopropil-im¡dazol-1-il]-3,5- dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-(3-cloro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil- ¡m¡dazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-(indan-1-ilcarbamoil)-5-¡sopropil-imidazol- 1 -íl]-3,5-dih¡droxi-heptanoico; ácido (3R,5R)-7-[4-benciicarbamoil-5-ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-imidazol-1 -il]- 3,5-dihidroxi-hepíanoico; ácido (3R,5R)-7-[5-ciclopropíl-2-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-heplanoico; y las sales y formas lactónicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13.- El compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 respectivamente, seleccionado del grupo que consiste en ácido (3R,5R)-7-[4-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-imidazol-1 -il]-3,5-dihidroxi-heptanoico; y las sales y formas tectónicas farmacéuticamente aceptables del mismo.
14.- Una asociación del compuesto o la sal o forma lactónica farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 respectivamente, y uno o más agentes adicionales farmacéuticamente activos.
15.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 respectivamente, o la asociación como se ha definido en la reivindicación 14; y un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente acepíable.
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