MXPA06011526A - Metodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona metodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o trastornos inflamatorios.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS CAMPO DE A INVENCIÓN En términos generales esta invención se relaciona con el uso de moduladores de CD3, como los anticuerpos anti-CD3, para inducir tolerancia inmunológica y modulación de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o trastornos inflamatorios .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema inmune es bastante complejo y está estrictamente regulado, cuenta con muchas vías alternativas capaces de compensar deficiencias en otras partes del sistema. Sin embargo, hay ocasiones en las que, si se activa, la respuesta inmune se convierte en una causa de enfermedad o de otras condiciones indeseables. Estas enfermedades o condiciones indeseables son, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos después de trasplantes, alergia a antígenos inocuos, psoriasis, enfermedades inflamatorias crónicas como ateroesclerosis e inflamación en general. En estos casos y otros que involucran una respuesta inmune inapropiada o indeseable, existe la necesidad clínica de inmunosupresión. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones que se puedan utilizar en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos de origen .inmunológico .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención tiene como base el descubrimiento de que la modulación de la expresión o actividad de CD3 da lugar a la inhibición de la inflamación en un modelo de uveitis clínica en rata y a una disminución en el desarrollo de placa ateroesclerótica en un modelo de ateroesclerosis clínica en ratón. Por lo tanto, la invención describe métodos para prevenir o inhibir la inflamación en un tejido corporal, ün tejido inflamado se caracteriza, en general, por enrojecimiento, dolor e hinchazón. La uveitis se caracteriza por una disminución de la agudeza visual, presencia de células y turbidez (fibrina, proteínas desnaturalizadas) en la cámara anterior y en el vitreo (parte posterior del ojo) . EL tejido incluye tejido ocular, por ejemplo, úvea o tejido cardiaco, por ejemplo, una vena, una arteria o un capilar. La inflamación se inhibe al exponer una célula o un tejido a un modulador de CD3 en una cantidad que produzca una disminución en la producción de una citosina proinflamatoria, un aumento en una citosina antiinflamatoria o en una cantidad que produzca tolerancia inmunológica. La invención proporciona métodos para inhibir la formación de placa ateroesclerótica por exposición de una célula que exprese CD3 a un modulador de CD3. La placa ateroesclerótica se inhibe para que después de la exposición al modulador de CD3 la cantidad de placa asociada con la pared arterial se reduzca en comparación con la cantidad de placa presente antes de la exposición al inhibidor de CD3. La célula es cualquier célula que tenga la capacidad de expresar CD3, por ejemplo, un linfocito como la célula T. La célula T es una célula T circulante, por ejemplo, en la sangre o en el sistema linfático. Como alternativa, la célula T está dentro de un tejido, por ejemplo, ganglios linfáticos, conductos linfáticos, vasos linfáticos y bazo. El tejido es un tejido inflamado (o un tejido que está en riesgo de inflamarse) . El término "exposición" significa que la célula o tejido se ponen en contacto con el modulador de CD3. La célula o tejido entran en contacto en forma directa o indirecta (es decir, en forma sistémica) . La célula se pone en contacto in vivo, in vitro o ex vivo. La invención también describe métodos para prevenir o aliviar un síntoma de un trastorno inflamatorio, el método consiste en identificar un sujeto que padece un trastorno inflamatorio o está en riesgo de desarrollarlo y administrarle un modulador de CD3. ün modulador de CD3 es un compuesto que disminuye la expresión o actividad del CD3. Las actividades del CD3 incluyen la activación de la células T. Los métodos para medir la activación de las células T son muy conocidos en la técnica. Los moduladores de CD3 incluyen, por ejemplo, los anticuerpos anti-CD3. Los moduladores de CD3 se administran solos o en combinación con otro agente antiinflamatorio o medicamento inmunosupresor que se use para tratar un trastorno inflamatorio. Por ejemplo, el modulador de CD3 se administra con un corticosteroide, una estatina, con beta interferón, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) , metotrexato, ciclosporina A o medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) . El sujeto es un mamífero, por ejemplo, personas, ratones, ratas, perros, gatos, vacas, caballos y cerdos. El sujeto padece un trastorno inflamatorio o está en riesgo de desarrollarlo. Los trastornos inflamatorios incluyen: inflamación cardiovascular, inflamación ocular, gastrointestinal, inflamación hepática, inflamación pulmonar, trastornos autoinmunes o inflamación muscular. Un sujeto que padece un trastorno inflamatorio o está en riesgo de desarrollarlo se identifica por los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, examen macroscópico del tejido o detección en el tejido o la sangre de la inflamación asociada. Los síntomas de la inflamación incluyen dolor, enrojecimiento e hinchazón del tejido afectado.

A menos que se indique de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que para los expertos en la técnica a la cual pertenece la invención. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen aquí se pueden usar para poner en práctica o probar la presente invención, los métodos y materiales adecuados se describen más adelante. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas se consideran en su totalidad incorporadas a la presente, como referencia. En caso de conflicto, la presente especificación incluye definiciones que servirán de control. Por otra parte, los materiales, métodos y ejemplos sólo son ilustrativos y no tienen una finalidad limitativa. Otras particularidades y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de sus reivindicaciones .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que representa los efectos clínicos e histológicos de la terapia anti-CD3 en un modelo de uveitis en rata. La Figura 2 es una gráfica que representa el efecto inhibidor de la terapia anti-CD3 sobre el desarrollo de la placa ateroesclerótica en la raíz aórtica de ratón.

La Figura 3 es una gráfica que representa el efecto inhibidor de la terapia anti-CD3 en el avance de lesiones ateroescleróticas en ratón.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE A INVENCIÓN En parte, la invención se basa en el descubrimiento de que la modulación de la expresión o actividad de CD3 da lugar a una disminución de la respuesta inmune y a un efecto antiinflamatorio. De manera más específica, la administración de un anticuerpo anti-CD3 da como resultado una reducción de los signos y síntomas asociados con la uveitis y una disminución en el desarrollo de placa ateroesclerótica. El CD3 es un complejo que tiene al menos cinco polipéptidos unidos a membrana en linfocitos T maduros, que están asociados en forma no covalente entre sí y también con el receptor de célula T. El complejo CD3 incluye las cadenas gamma, delta, epsilon, zeta y eta (también conocidas como subunidades) . Cuando el antígeno se une al receptor de célula T, el complejo CD3 transduce las señales activadoras al citoplasma de la célula T.

Moduladores de CD3 Un modulador de CD3 es un agente que modula la expresión o actividad del CD3. Por modulación se entiende que el agente promueve, aumenta, disminuye o neutraliza la expresión o actividad del CD3. La actividad del CD3 incluye, por ejemplo, transducir una señal de activación de célula T. La activación de la célula T se define por un aumento del cGMP { cyclic guanosine monophospha te o monofosfato de guanosina cíclico) intracelular mediado por calcio o un aumento en los receptores de superficie celular para IL-2 (interleucina 2) . Por ejemplo, un aumento en la activación de células T se caracteriza por una disminución del cGMP intracelular mediado por calcio y/o de los receptores de IL-2 en presencia del compuesto, en comparación con su ausencia. El cGMP intracelular se mide, por ejemplo, mediante inmunoensayo competitivo o un ensayo de centelleo por proximidad con los estuches de prueba comerciales disponibles. Los receptores de superficie celular de IL-2 se miden, por ejemplo, por determinación de la unión a un receptor del anticuerpo del receptor de IL-2 como un anticuerpo PC61. Un modulador de CD3 incluye, por ejemplo, anticuerpos anti-CD3 o fragmentos de los mismos. De manera opcional, el anticuerpo anti-CD3 es un anticuerpo anti-CD3 de cadena simple, un anticuerpo anti-CD3 biespecífico o un anticuerpo anti-CD3 heteroconjugado. El anticuerpo es un anticuerpo anti-CD3 activador, es decir, induce la actividad del CD3. Como alternativa, el anticuerpo es un anticuerpo anti-CD3 neutralizante, es decir, reduce la actividad del CD3. Los anticuerpos anti-CD3 son muy conocidos en la técnica. Los anticuerpos anti-CD3 ejemplificativos incluyen, entre otros, 0KT3, G4.18, 145-2C11, Leu4, HIT3a, BC3, SK7, SP34, RIV-9 y UCHT1. De preferencia, el anticuerpo anti-CD3 se une a los mismos epítopos que los anticuerpos 0KT3, G4.18, 145-2C11, Leu4, HIT3a, BC3, SK7, SP34, RIV-9 y UCHT1. De preferencia, el anticuerpo es humanizado o equinizado para reducir la respuesta inmune al del hospedero al anticuerpo. Los expertos en la técnica reconocerán que es posible determinar sin excesiva experimentación si un anticuerpo tiene los mismos epítopes que un anticuerpo anti-CD3 OKT3, G4.18, 145-2C11, Leu4, HIT3a, BC3, SK7, SP34, RIV-9 y UCHTl comprobando si el primero les impide a los últimos unirse a un polipéptido de antígeno CD3 u otro polipéptido de antígeno de superficie de célula T. El polipéptido de antígeno CD3 es, por ejemplo, el polipéptido epsilon de CD3 acomplejado con otro polipéptido de subunidad de CD3 (por ejemplo, cadenas gamma, delta, epsilon, zeta o eta) . Si el anticuerpo que se analiza compite con un anticuerpo de la invención, lo cual se manifiesta como una disminución en la unión del anticuerpo de la invención, entonces los dos anticuerpos se unen al mismo epítope o a uno muy similar.

Otra manera de determinar si un anticuerpo tiene la especificidad de un anticuerpo de la invención es preincubar el anticuerpo de la invención con el polipéptido del antígeno CD3 o el polipéptido del antígeno de superficie de célula T con el cual es normalmente reactivo y luego agregar el anticuerpo que se va a analizar para determinar si este anticuerpo se inhibe en cuanto a su habilidad para unirse al polipéptido del antígeno de superficie de célula T o de CD3. Si se inhibe el anticuerpo que se analiza, entonces es totalmente probable que tenga la misma especificidad epitópica o ésta sea funcionalmente equivalente a la del anticuerpo de la invención. En el sentido que se utiliza en la presente, el término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina y a porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina (Ig) , es decir, moléculas que contienen un punto de unión al antígeno a través del cual se unen específicamente al antígeno (es decir, inmunorreaccionan con el mismo) . Estos anticuerpos incluyen los anticuerpos policlonales, monoclonales, de cadena simple, fragmentos Fab, Fab' y F(ab')2 y una biblioteca de expresión de Fab. De preferencia, el anticuerpo es un anticuerpo totalmente humano. Los términos "se une específicamente" o "inmunorreacciona con" se refiere a que al anticuerpo reacciona con uno o más determinantes antigénicos del antígeno deseado y no reacciona con (es decir, se une) otro polipéptido o se une con un nivel de afinidad mucho menor (Kd > 10~6) con otros polipéptidos. En el sentido que se utiliza en la presente, el término "epítope" incluye cualquier determinante de proteína capaz unirse de manera específica a una inmunoglobulina, un fragmento scFv o un receptor de célula T. El término "epítope" incluye cualquier determinante de proteína capaz unirse de manera específica a una inmunoglobulina o un receptor de célula T. Los determinantes epitópicos constan por lo general de agrupamientos de superficie químicamente activos de moléculas como aminoácidos o cadenas laterales de azúcar y normalmente tienen características tridimensionales específicas, así como características específicas de carga. Se dice que un anticuerpo se une de manera específica a un antígeno cuando la constante de disociación es < 1 µM; de preferencia < 100 nM y con la máxima preferencia < 10 nM. En el sentido que se utiliza en la presente, los términos "unión inmunológica" y "propiedades de unión inmunológica" se refieren a las interacciones no covalentes del tipo de las que se presentan entre una molécula de inmunoglobulina y un antígeno para el cual esta inmunoglobulina es específica. La potencia o afinidad de las interacciones de la unión inmunológica se pueden expresar en términos de la constante de disociación (Kd) de la interacción, en donde una Kd menor representa mayor afinidad. Las propiedades de la unión inmunológica de polipéptidos selectos, se cuantifican mediante métodos que son muy conocidos en la técnica. Uno de estos métodos implica medir las velocidades de formación y disociación de complejo antígeno-punto de unión/antígeno, en donde esas velocidades dependen de las concentraciones de los componentes del complejo, la afinidad de la interacción y los parámetros geométricos que influyen por igual en la velocidad en ambas direcciones. De este modo, tanto la "constante de velocidad on" (Kon) como la "constante de velocidad off" (KQff) se pueden determinar calculando las concentraciones y las velocidades reales de asociación y disociación. (Véase Nature 361:186-87 (1993)). La relación Kon/Koff permite la cancelación de todos los parámetros que no están relacionados con la afinidad y es igual a la constante de disociación Kd. (Véase, en general, Davies et al . (1990) Annual Rev. Biochem. 59:439-472). Se dice que un anticuerpo de la presente invención se une específicamente a un epítope de CD3 cuando la constante de unión en equilibrio (Kd) es <.l µm, de preferencia < 100 nM, con mayor preferencia < 10 nM y con la máxima preferencia D 100 pM a 1 pM aproximadamente, determinadas por métodos como los ensayos de unión a radioligando o ensayos similares conocidos para los expertos en la técnica.

Es deseable modificar el anticuerpo de la invención con respecto a la función efectora, para aumentar la eficacia del mismo en el tratamiento de enfermedades inmunes. Por ejemplo, se puede (n) introducir residuo (s) de cisteína en la región Fc y con ello inducir en esta región la formación del enlace disulfuro entre las cadenas. El anticuerpo hemodimérico generado de esta manera puede tener una mejor capacidad de internalización y/o mayor exterminación celular mediada por el complemento y mayor citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC) . (Véase, Carón et al . , J. Exp. Med., 176:1191-1195(1992) y Shopes, J. Immunol., 148:2918-2922(1992)). Como alternativa, un anticuerpo se puede manipular genéticamente de tal manera que tenga dos regiones Fc y de este modo se intensifique la lisis del complemento y las capacidades ADCC. (Véase, Stevenson et al . , Anti-Cancer Drug Design, 3:219-230(1989)). Los anticuerpos se purifican mediante técnicas muy conocidas, por ejemplo, cromatografía por afinidad con proteína A o proteína G que proporciona principalmente la fracción IgG del suero inmune. Después o como alternativa, el antígeno específico, diana de la inmunoglobulina observada, se puede inmovilizar en una columna para purificar el anticuerpo inmunoespecífico cor cromatografía de inmunoafinidad. La purificación de inmunoglobulinas la describe, por ejemplo, D. Wilkinson (The Scientist, publicado por The Scientist, Inc., Filadelfia, PA, Volumen. 14, Núm. 8 (Abril 17, 2000), págs. 25-28).

Métodos terapéuticos La inflamación se inhibe al exponer, por ejemplo, hacer que entren en contacto un tejido o una célula que expresa CD3 con un modulador de CD3, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD3. Una célula que expresa CD3 es, por ejemplo, un linfocito como la célula T. Las células T incluyen las células citotóxicas T, las células auxiliares T (por ejemplo, Thl y Th2 ) y las células T asesinas naturales. Los tejidos por tratar incluyen tejido gastrointestinal, por ejemplo, tejido intestinal, tejido cardiaco, por ejemplo, una vena, arteria o capilar, tejido pulmonar, tejido dérmico, tejido ocular, por ejemplo, iris, cuerpo ciliar, coroides o tejido hepático. La inhibición de la inflamación se puede caracterizar por una reducción del enrojecimiento, dolor e hinchazón del tejido tratado en comparación con un tejido que no se ha puesto en contacto con un modulador de CD3. Como alternativa, con respecto a la uveitis, la inhibición de la inflamación se caracteriza por un aumento en la agudeza visual y una disminución de las células y la turbidez (fibrina proteínas desnaturalizadas) cámaras anterior y posterior del ojo. Los tejidos y células se ponen en contacto directo con un modulador de CD3. Como alternativa, el modulador de CD3 se administra en forma sistémica. Los moduladores de CD3 se administran en una cantidad suficiente para disminuir (es decir, inhibir) la producción de citocinas proinflamatorias o promotoras de inflamación. Una citocina proinflamatoria es una citocina que induce una respuesta inflamatoria. Una citocina proinflamatoria incluye, por ejemplo, interleucina (IL)-l, factor de necrosis tumoral (TNF), IL-17, IL-8 y la proteína inflamatoria 1 alfa de macrófago (MIP-1 alfa) . Como alternativa, los moduladores de CD3 se administran en una cantidad suficiente para aumentar (es decir, promover) la producción de citocinas antiinflamatorias. Una citocina antiinflamatoria es una citocina que reduce la respuesta inflamatoria. De manera más específica, la citocina antiinflamatoria controla la respuesta de la citocina proinflamatoria y regula respuesta inmune. Las citocinas antiinflamatorias incluyen, por ejemplo, el antagonista del receptor de interleucina (IL)-l, TGFß, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 e IL-13. Las citocinas se detectan, por ejemplo, en el suero, plasma o tejido. La producción de citocinas se mide con los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la producción de citocinas se determina mediante inmunoensayo específico para una citocina proinflamatoria o una citocina antiinflamatoria.

La respuesta inflamatoria se evalúa morfológicamente por observación del tejido dañado, el enrojecimiento localizado, hinchazón del área afectada, células y turbidez en el vitreo y en la cámara anterior del ojo. Como alternativa, la respuesta inflamatoria se evalúa por medición de la proteína c reactiva o la IL-1 en el tejido, suero o plasma. La observación de la cuenta inicial de leucocitos también indicará una disminución de la inflamación. Como alternativa, la inflamación se reduce al exponer un tejido o una célula que expresa CD3 a un modulador de CD3 en una cantidad suficiente para redistribuir y/o eliminar el complejo CD3-receptor de célula T o el complejo CD3 en la superficie de una célula, por ejemplo, un linfocito. Por ejemplo, la célula que expresa CD3 se expone con un modulador de CD3 en una cantidad suficiente para modular, es decir, reducir el contacto entre la célula y la célula que expresa CD3. La disminución del nivel de expresión en la superficie celular o la actividad de TcR en la célula significa que se reduce la cantidad o función del TcR (receptor de célula T) . La modulación del nivel de expresión en la superficie celular o la actividad del CD3 significa que se altera la cantidad de CD3 en la superficie celular o su función, por ejemplo, se reduce. La cantidad de CD3 o el TcR expresado en la membrana plasmática de la célula se reduce, por ejemplo, por internalización de CD3 o del TcR al contacto de la célula con el modulador de CD3. Como alternativa, al contacto de una célula con el modulador de CD3 el CD3 se enmascara. La redistribución y/o eliminación del complejo CD3-rece?tor de célula T en la superficie celular da como resultado la supresión inmunológica o tolerancia inmune. La supresión inmunológica es la incapacidad para generar una respuesta inmune general a todos los antígenos lo que conduce al alivio de uno o más síntomas de un trastorno autoinmune o a una disminución en la respuesta inflamatoria. La supresión inmunológica es reversible una vez que se suspende el tratamiento con el modulador de CD3. Así, la supresión inmunológica es particularmente útil para tratar o aliviar los síntomas de un trastorno inflamatorio agudo. Por el contrario, la tolerancia inmune es la incapacidad para generar una respuesta inmune a un antígeno específico lo que conduce al alivio de uno o más síntomas de un trastorno autoinmune o a una disminución de la respuesta inflamatoria, que se mantiene a largo plazo una vez que el tratamiento se suspende. La tolerancia inmunológica se mantiene durante al menos 1 semana, 1, 3 ó 6 meses, 1, 2 ó 5 años o más después de que el tratamiento se suspende. De este modo, la tolerancia inmunológica es útil en particular para tratar o aliviar los síntomas de un trastorno crónico inflamatorio.

La tolerancia inmunológica a largo plazo se puede lograr a través de mecanismos solubles como la citocinas ' o por contacto directo célula-célula, que involucra en forma no exclusiva Granzyme A, Granzyme B y/o Perforin. La formación de la placa ateroesclerótica en una arteria, por ejemplo, la pared arterial, se reduce o se previene al administrarle a un sujeto un modulador de CD3. La placa es una combinación de colesterol, otras materias grasas, calcio y componentes de la sangre que se acumulan dentro de la pared arterial. Una reducción de la placa ateroesclerótica se define por una disminución del estrechamiento luminal, es decir, un aumento del lumen. La amplitud luminal se mide por medio de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, angiografía de contraste y análisis sonográfico Doppler. Los métodos son útiles para aliviar los síntomas de una variedad de trastornos inflamatorios o trastornos autoinmunes. El trastorno inflamatorio es agudo o crónico. Los trastornos inflamatorios incluyen inflamación cardiovascular (por ejemplo, ateroesclerosis, accidente cerebrovascular) , inflamación gastrointestinal, trastornos inflamatorios hepáticos, inflamación pulmonar (por ejemplo, asma, lesión pulmonar inducida por respirador) , inflamación renal, inflamación ocular (por ejemplo, uveitis), inflamación pancreática, inflamación genitourinaria, trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer) , alergia (por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, alergias y trastornos de la piel (por ejemplo, urticaria/ronchas, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, soriasis), alergias por alimentos, alergias por medicamentos, alergias a insectos, mastocitosis), inflamación esquelética (por ejemplo, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías) , infección (por ejemplo, infecciones bacterianas o virales); trastornos inflamatorios de la cavidad bucal (por ejemplo, perodontitis, gingivitis o somatitis) ; y trasplantes (por ejemplo, rechazo de aloinjertos o xenoinjertos o tolerancia materno-fetal) . Las enfermedades autoinmunes incluyen, por ejemplo, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, que es una enfermedad viral con un componente autoinmune) , alopecia areata, espondilits anquilosante, síndrome antifosfolipídico, enfermedad autoinmune de Addison, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED o autoimmune inner ear disease) , síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS o autoimmune lymphoprolifera tive syndrome) , púrpura trombocitopénica autoinmune (ATP o autoimmune thrombocytopenic purpura) , enfermedad de Behcet, cardiomiopatía, celiaquía-dermatitis hepetiforme; síndrome de disfunción inmune en fatiga crónica (CFIDS o chronic fa tigue immune dysfunction syndrome) , polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIPD o chronic inflamma tory demyelinating polyneuropathy) , penfigoide cicatricial, enfermedad de crioaglutinina, síndrome de Crest, enfermedad de Crohn, enfermedad de Degos, dermatomiositis juvenil, lupus discoide, crioglobulinemia mixta esencial, fibromialgia-fibromiositis, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopenia idiopática (ITP o idiopathic thrombocytopenia purpura) , nefropatía IgA, diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis crónica juvenil (enfermedad de Still) , artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Méniere, enfermedad de tejido conectivo mixto, esclerosis múltiple, miastenia grave, anemia perniciosa, poliartritis nodular, policondritis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, agammaglobulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, soriasis, artritis psoriática, fenómenos de Raynaud, síndrome de Reiter, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva (PSS o progressive systemic sclerosis) , también conocida como esclerosis sistémica (SS o systemic sclerosis) , síndrome de Sjógren, síndrome del "hombre rígido" ( stiff- man) , lupus eritematoso sistémico, arteritis Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, colitis ulcerativa, uveitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener. Los métodos aquí descritos dan lugar a una reducción de la gravedad o al alivio de uno o más síntomas de un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune como las que se describen en la presente. La eficacia del tratamiento se determina mediante cualesquier método de los que se conocen para el diagnóstico o tratamiento del trastorno inflamatorio particular. El alivio de uno o más de los síntomas del trastorno inflamatorio o la enfermedad autoinmune indica que el compuesto confiere u8n beneficio clínico. Los trastornos inflamatorios y autoinmunes los diagnostica y/o vigila, por lo general, un médico o un veterinario mediante la metodología estándar.

Uveitis La uveitis se define como la inflamación de la uvea, la uvea consta de tres estructuras: el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. El iris es la estructura colorida que rodea la pupila, visible en la parte frontal del ojo. El cuerpo ciliar es la estructura que contiene músculo y está ubicada detrás del iris que enfoca el cristalino. La coroides es una capa que contiene vasos sanguíneos que reviste la parte trasera del ojo y está ubicada entre la retina y la esclerótica. Los síntomas de la uveitis incluyen: agudeza visual reducida, células y turbidez (fibrina, proteínas desnaturalizadas) en las cámaras anterior y posterior del ojo y vasculitis de los vasos de la retina. Es posible que el iris se adhiera a la cápsulas del cristalino (sinequia posterior) o con menos frecuencia a la córnea periférica (sinequia anterior) . Por otra parte, se pueden observar nodulos granulomatosos dentro del estroma del iris. La presión intraocular en el ojo afectado se reduce al principio debido a hipotonía secretora del cuerpo ciliar. Sin embargo, en la medida que la reacción persiste, se pueden acumular productos inflamatorios en el trabéculo. Si los residuos se acumula en forma significativa y si el cuerpo ciliar sigue con la expulsión secretora normal, la presión puede aumentar en forma crítica y producir glaucoma uveítico secundario. La uveitis se diagnostica mediante un examen oftalmológico realizado por un médico o un veterinario.

Vasculitis La vasculitis es una inflamación de los vasos sanguíneos. La inflamación es una condición en la que el tejido se daña porque las células sanguíneas entran a los tejidos. Éstas en su mayoría son leucocitos que circulan y funcionan como principal defensa contra la infección.

Normalmente, los glóbulos blancos destruyen las bacterias y los virus. Sin embargo, también pueden dañar el tejido normal si lo invaden. La vasculitis puede afectar vasos sanguíneos pequeños (capilares) , los vasos sanguíneos medios (arteriolas o vénulas) o los vasos sanguíneos grandes (arterias y venas) . La vasculitis puede causar muchos síntomas diferentes dependiendo de los tejidos que estén involucrados y de la gravedad del daño en el tejido. Algunos pacientes que no están enfermos notan manchas ocasionales en su piel. Otros están muy enfermos y presentan síntomas sistémicos y lesiones importantes en órganos. Los síntomas incluyen fiebre, malestar general (decaimiento) , dolor muscular y de articulaciones, poco apetito, pérdida de peso, fatiga, petequias, púrpura, pueden aparecer áreas de piel muerta como úlceras (en especial alrededor de los tobillos) , dolor en articulaciones y franca artritis con dolor, hinchazón y ardor en las articulaciones, cefaleas, alteraciones del comportamiento, confusión, convulsiones, accidente cerebrovascular, entumecimiento y hormigueo. El diagnóstico de la vasculitis tiene como base el historial médico de la persona, los síntomas actuales, un examen físico completo y los resultados de pruebas de laboratorio especializadas. Las anormalidades de la sangre que con frecuencia se presentan en la vasculitis incluyen: sedimentación elevada, anemia, cuenta elevada de leucocitos y cuenta elevada de plaquetas. Las pruebas de sangre también se pueden usar para identificar en la circulación complejos inmunes o anticuerpos que causan vasculitis y determinar si los niveles del complemento son anormales.

Ateroesclerosis La ateroesclerosis da lugar a la acumulación de depósitos de substancias grasas, colesterol, productos de desecho celular y calcio en el revestimiento interior de una arteria (es decir, formación de placa) y tiene un componente inflamatorio significativo. A la larga, este tejido graso puede erosionar la pared arterial, disminuir su elasticidad (flexibilidad) e interferir con el flujo sanguíneo. La placa también se puede romper y generar residuos que se desplazan hacia al frente de la corriente dentro de una arteria. Esta es una causa común de infarto cardiaco y accidente cerebrovascular. También se pueden formar coágulos alrededor de los depósitos de placa e interferir después con el flujo sanguíneo y aumentar el riesgo si se desprenden y se desplazan al corazón, los pulmones o el cerebro. Con frecuencia, la ateroesclerosis no manifiesta síntomas hasta que el flujo dentro de los vasos sanguíneos se ha comprometido gravemente. Los síntomas típicos de la ateroesclerosis incluyen dolor torácico cuando está implicada una arteria coronaria o dolor en la pierna cuando está implicada una arteria de la pierna. Algunos síntomas se presentan sólo bajo esfuerzo. Sin embargo, en algunas personas se pueden presentar en reposo. Los factores de riesgo incluyen: el hábito de fumar, la diabetes, obesidad, alto nivel de colesterol, una dieta alta en grasas y tener una historia personal o familiar de enfermedad de cardiopatías . La enfermedad cerebrovascular, la enfermedad cerebrovascular periférica, la hipertensión y la enfermedad renal que implique diálisis, también son trastornos que pueden estar asociados con la ateroesclerosis .

Administración terapéutica La invención incluye administrar a un sujeto, por ejemplo, una persona o un caballo, una composición que contiene un modulador de CD3 (en la presente, denominado "compuesto terapéutico"). Una cantidad de un compuesto terapéutico es de preferencia de aproximadamente 0.1 mg/kg a 150 mg/kg. Las dosis eficaces varían, como lo admiten los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, los excipientes empelados y la coadministración con otros tratamientos terapéuticos, entre los que se incluyen, el uso de otros agentes antiinflamatorios o agentes terapéuticos para tratar, prevenir o aliviar un síntoma de un trastorno inflamatorio particular. El régimen terapéutico se aplica mediante los métodos estándar, cuando se identifica un mamífero, por ejemplo, un paciente humano o equino que padece (o está en riesgo de desarrollar) un trastorno inflamatorio o trastornos autoinmunes . El compuesto farmacéutico se administra a estos individuos a través de los métodos conocidos en la técnica. De preferencia, el compuesto se administra por vía oral, rectal, nasal, tópica o parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, intraperitoneal, intramuscular e intravenosa. El compuesto se administra de manera profiláctica o después de detectar un evento inflamatorio como una crisis asmática o una reacción alérgica. Como opción, el compuesto se formula como componente de una mezcla de medicamentos para tratar trastornos inflamatorios. Ejemplos de formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas del principio activo en solución salina isotónica, una solución de glucosa al 5% u otro excipiente de uso común farmacéuticamente aceptable. Los agentes estabilizantes comunes como la PVP (polivinilpirrolidona) o las ciclodextrinas también se utilizan como excipientes farmacéuticos para el suministro de compuestos terapéuticos. Los compuestos terapéuticos aquí descritos se formulan como composiciones susceptibles de administrarse por otras vías, utilizando los métodos convencionales. Por ejemplo, un compuesto terapéutico inhibidor, se formula como cápsulas o tabletas para administración oral. Las cápsulas pueden contener cualquier material común farmacéuticamente aceptable como gelatina o celulosa. Las tabletas se pueden formular según los procedimientos convencionales por compresión de mezclas de un compuesto terapéutico con un portador sólido y un lubricante. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen almidón, azúcares y bentonita. El compuesto se administra en forma de tabletas con capa entérica o cápsulas que contienen un aglutinante, por ejemplo, lactosa o manitol, una carga convencional y un agente para el tableteado. Otras formulaciones incluyen: ungüento, supositorio, pasta, spray, parche, crema, gel, esponja reabsorbible o espuma. Estas formulaciones se producen con métodos muy conocidos en la técnica. Los compuestos terapéuticos son eficaces al hacer contacto directo con el tejido afectado. En consecuencia, el compuesto se administra por vía tópica. Por ejemplo, para tratar dermatitis por contacto, el compuesto se aplica al área afectada de la piel. Como alternativa, un compuesto terapéutico se administra sistémicamente. Por otra parte, los compuestos se administran implantando en el sujeto (de manera directa en un órgano como el intestino o el hígado o por vía subcutánea) de un sólido o matriz reabsorbible que lentamente libera el compuesto en los tejidos adyacentes o circundantes . Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos inflamatorios gastrointestinales, el compuesto se administra sistémicamente o en forma local y directa en el tejido gástrico. En la administración sistémica, el compuesto se administra por vía intravenosa, rectal u oral. Para administración local, una oblea o una esponja reabsorbible impregnada con el compuesto, se coloca en contacto directo con el tejido gástrico. El compuesto o mezcla de compuestos se liberan lentamente in vivo por difusión del medicamento que se libera de la oblea y la erosión de la matriz polimérica. La inflamación del hígado (es decir, hepatitis) se trata, por ejemplo, por infusión en la vasculatura del hígado de una solución que contiene el compuesto. La infusión intraperitoneal o lavado es útil para reducir la inflamación intraperitoneal generalizada o prevenir la inflamación después de una intervención quirúrgica. Para el tratamiento de la inflamación neurológica, el compuesto se administra por vía intravenosa o intratecal (es decir, por infusión directa en el líquido cefalorraquídeo) . Para administración local, una oblea o esponja reabsorbible impregnada con el compuesto, se coloca en contacto directo con el tejido del CNS (sistema nervioso central) . El compuesto o mezcla de compuestos se liberan lentamente in vivo por difusión del medicamento que se libera de la oblea y la erosión de la matriz polimérica. Como alternativa, el compuesto se infunde en el cerebro o el líquido cefalorraquídeo mediante los métodos conocidos . Por ejemplo, un anillo para perforación craneal (burr hole) con un catéter que se usará como puerto de inyección, se coloca en una posición tal que se ajuste a una perforación taladrada en el cráneo. Con una aguja o estilete insertado a través de un septum colocado en la parte superior del anillo de la perforación craneal, se accede a un reservorio de líquido conectado al catéter. Una unidad de catéter (por ejemplo, la unidad que se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5,954,687) presenta una trayectoria de flujo de líquido adecuada para la transferencia de fluidos hacia una ubicación elegida o desde la misma, cerca o dentro del cerebro, que permite la administración del medicamento durante un período de tiempo. Para el tratamiento de la inflamación cardiaca, el compuesto se administra, por ejemplo, al tejido cardiaco por inyección intracoronaria directa a través de la pared torácica o por medio de un catéter percutáneo estándar, con base en métodos que cumplen con los lineamientos fluoroscópicos para inyección directa en tejidos como el miocardio o la infusión de un inhibidor con un stent o catéter que se inserta en una luz corporal. Para administrar el compuesto, se usan varios tipos de catéter coronario o catéteres de perfusión. Como alternativa, el compuesto se deposita o se impregna en un stent que se coloca en un vaso coronario. La inflamación pulmonar se trata, por ejemplo, administrando el compuesto por inhalación. Los compuestos se suministran en forma de aerosol a partir de un recipiente o despachador presurizado que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas como dióxido de carbono o un nebulizador . La inflamación ocular se trata, por ejemplo, administrando el compuesto por vía tópica en el ojo. Los compuestos se suministran, por ejemplo, en forma de gel, líquido o ungüento. Los ungüentos, geles o líquidos para gotas, se pueden suministrar mediante los sistemas de suministro ocular conocidos en la técnica, como los aplicadores o goteros. Como alternativa, los compuestos se suministran en un implante polimérico que se coloca bajo la conjuntiva del ojo. Como opción, los compuestos se suministran en forma sistémica. La vasculitis se trata a través de una vía específica para el área afectada. En general, la vasculitis se trata en forma sistémica por administración intravenosa del modulador de CD3.

Los moduladores de CD3 también se administran junto con uno o más compuestos terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente antiinflamatorio o un agente inmunosupresor. Por ejemplo, el modulador de CD3 se administra en combinación con cualquier terapia, entre una variedad de las mismas, conocida para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o trastornos inflamatorios. Las terapias conocidas que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o trastornos inflamatorios y que se utilizan con los métodos de la invención, incluyen entre otras, metotrexato, ciclosporina A (incluida, por ejemplo, la microemulsión de ciclosporina y tracolimus) , corticosteroides, estatinas, beta interferón, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y los medicamentos antirreumáticos que modifican a enfermedad (DMARDs) . Las substancias terapéuticas adicionales se administran antes, después o en forma simultánea a la administración de un modulador de CD3. El efecto benéfico de la combinación incluye, entre otros efectos, la acción simultánea farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de los agentes terapéuticos . La administración de estos agentes terapéuticos combinados, por lo general, se lleva a cabo durante un lapso de tiempo definido (normalmente, minutos, horas, días o semanas, dependiendo de la combinación seleccionada). La "terapia de combinación", por lo general no está destinada, aunque podría estarlo, a abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes onoterapéuticos individuales que incidental y arbitrariamente formen las combinaciones de la presente invención. La "terapia de combinación tiene como finalidad abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra a diferente tiempo, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los mismos, de manera prácticamente simultánea. La administración prácticamente simultánea se puede llevar a cabo, por ejemplo, administrando al sujeto una sola cápsula que tenga una proporción establecida de cada agente terapéutico o varias cápsulas individuales para cada uno de estos agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos se pueden administrar por la misma o por diferentes vías. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se puede administrar por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se pueden administrar por vía oral. Por ejemplo, como alternativa, todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar por inyección intravenosa. La secuencia en la que los agentes terapéuticos se administren no es muy crítica. La "terapia de combinación" también abarca la administración de los agentes terapéuticos como ya se describió y en combinación con otros ingredientes biológicamente activos y con terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía o tratamiento con radiación) . Cuando la terapia de combinación incluye un tratamiento no farmacológico, éste se puede llevar a cabo en cualquier tiempo que convenga siempre que se logre el efecto benéfico de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto benéfico aun se logra cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, tal vez días o incluso semanas. Para evaluar si un paciente se beneficia de la administración de un anticuerpo anti-CD3, solo o en combinación, se podrían examinar los síntomas del paciente y/o la respuesta inmune antes y después del tratamiento con el anticuerpo. Por ejemplo, los síntomas del paciente se pueden determinar por medición de un síntoma particular o de un grupo de síntomas, antes y después del tratamiento con un anticuerpo anti-CD3. Por ejemplo, se podrían medir y vigilar síntomas como fiebre, dolor articular, debilidad muscular, mediante cualquiera de las técnicas de medición estándar conocidas en la técnica. En un tratamiento satisfactorio, el estado del paciente habrá mejorado (es decir, los valores de medición habrán disminuido o el tiempo de avance sostenido habrá aumentado) . Por ejemplo, en el tratamiento de uveitis, los anticuerpos anti-CD3 se pueden administrar, por ejemplo, junto con corticosteroides, metotrexato, ciclosporina A, ciclofosfamida y/o estatinas. Del mismo modo, los pacientes con enfermedades como la enfermedad de Crohn o la soriasis, se pueden tratar con una combinación de un anticuerpo anti-CD3 de la invención y Remicaid (Infliximab) y/o Humira (Adalimubab) . En el tratamiento de artritis reumatoide, los anticuerpos anti-CD3 se coadministran con corticosteroides, metotrexato, Ciclosporina A, estatinas, Remicade (Infliximab) , Enbrel (Etanercept) y/o Humira (Adalimubab) . Los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir una combinación de un anti-CD3 con, por ejemplo, glatiramer (Copaxone) , Inferieron beta-la (Avonex) , Inferieron beta-la (Rebif) , Inferieron beta-Ib (Betaseron o Betaferon) , Mitoxantrona (Novantrone) , Dexametasona (Decadron) , Metilprednisolona (Depo-Medrol) y/o Prednisona (Deltasone) y/o estatinas. A los pacientes con diabetes tipo I o diabetes autoinmune latente en adulto (LADA o Latent Autoimmune Diabetes in the Adult) también se les administra un segundo agente, por ejemplo, GLP-1 o un compuesto de reposo de célula beta (es decir, un compuesto que reduce o de alguna forma inhibe la liberación de insulina, por ejemplo, compuestos que abren los canales de potasio) . Por otra parte, los moduladores de CD3 se administran al paciente de manera profiláctica (es decir, antes de la aparición de la enfermedad autoinmune y/o el trastorno inflamatorio) o terapéutica (es decir, durante el curso de la enfermedad autoinmune y/o el trastorno inflamatorio) . En los métodos de la invención, los moduladores se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un modulador de CD3 se refiere a la cantidad necesaria para lograr un objetivo terapéutico, por ejemplo, el tratamiento de una enfermedad autoinmune y/o un trastorno inflamatorio o aliviar un síntoma asociado con una enfermedad autoinmune y/o un trastorno inflamatorio. Todas la publicaciones y documentos de patentes citadas en la presente, se consideran parte de la misma como referencia, como si se indicara que cada una de las publicaciones o documentos se consideran parte de la presente, como referencia. La referencia a publicaciones y documentos de patentes no significa la aceptación de que algo es técnica anterior pertinente, ni constituye una aceptación del contenido o fecha de la misma. Una vez que la invención se ha presentado como descripción escrita, los expertos en la técnica reconocerán que la invención se puede llevar a la práctica en una variedad de modalidades y que la descripción anterior y los ejemplos siguientes tienen fines ilustrativos y no limitativos de las reivindicaciones .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Anticuerpos anti-CD3 en el tratamiento de uveitis Los anticuerpos anti-CD3 de la invención incluyen cualquiera entre una variedad de anticuerpos monoclonales (mAb) que reconocen CD3, como por ejemplo, 0KT3, SP34, UCHTI o 64.1 (Véase, June et al . , J. Immunol . 136:3945-3952(1986); Yang, et al . , J. Immunol . 137:1097-1100(1986); y Hayward, et al . , Im unol. 64:87-92(1988)). Un anticuerpo monoclonal de ratón anti-CD3 de rata purificado (BD Pharmingen), denominado anticuerpo G4.18, se probó en un modelo de uveitis inducible en rata, tal como se describe, por ejemplo, en Wildner G, Diedrichs-Mohring M., Thurau SR., Eur. J. Immunol. 32 (1) :299-306 (2002) ; y en Wildner G., Diedrichs-Mohring M., Int. Im unol. 15 (8) : 927-35 (2003) . El anticuerpo G4.18 reacciona con un antígeno de superficie celular CD3 asociado con un receptor de célula T, que se encuentra en timocitos, linfocitos T periféricos y células T epidérmicas. (Véase, por ejemplo, Nicolls M.R., et al . , Transplantation 55:459-468(1993); Nelson, D.J., et al . , J.Exp.Med. 179:203-212(1994); Morris D.L., y W. J.Komocsar, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 37:37-46(1997). Para evaluar los efectos de la terapia anti-CD3 en la uveitis, se indujo uveitis autoinmune experimental (EAU) en rata, mediante un proceso de transferencia intraperitoneal (i.p.) de células T. En particular, el día 0, ratas Lewis hembras (con peso aproximado de 140 g cada una), n=3 ratas/grupo, recibieron una inyección i.p. de 2.4 x 106 células L37 transfectadas con PDSAg-2/3 derivado del autoantígeno antígeno S (SAg) retiniano. 30 minutos antes y en los días 1, 2 y 3 después de transferir las células T transgénicas para inducir la EAU, las ratas recibieron inyecciones i.p. de 300 µl de una solución salina amortiguada de fosfato (PBS) (Grupo 1) o anticuerpo G4.18 en 300 µl de PBS (Grupo 2). Cada grupo se observó diariamente para detectar indicios clínicos de uveitis . Los criterios de calificación clínica utilizados en la presente, consideran sólo inflamación en la parte anterior del ojo evaluada con un oftalmoscopio, tal como se describe por ejemplo, en de Smet et al . , J. Autoimmun., Vol. 6:587(1993). Los criterios de calificación clínica utilizados en los experimentos aquí descritos, se muestran en el cuadro A.

Cuadro A: Criterios de calificación clínica *hipopion = sedimentación de leucocitos en el fondo de la cámara anterior, es decir, un depósito blanco En el día 12 se terminó el experimento y se realizó en cada rata la evaluación histológica de la destrucción retiniana. Los criterios histológicos aquí descritos consideran sólo la destrucción de la retina, según se evalúan en el día 9 las criosecciones postratamiento, tal como se describe, por ejemplo, en de Smet et al . , J. Autoim un., Vol. 6:587(1993). Los criterios de calificación histológica usados en los experimentos aquí descritos, se muestran a continuación en el Cuadro B: Cuadro B: Criterios de calificación histológica Los signos clínicos de la uveitis comienzan a aparecer en el día 3 del experimento que se describe en la presente. La Figura 1 es una gráfica que representa los efectos histológicos y clínicos (determinados con los criterios de calificación clínica descritos en los Cuadros A y B) del avance de la uveitis en ratas que recibieron PBS (Grupo 1) y ratas que recibieron el anticuerpo anti-CD3 (Grupo 2) . Los resultados presentados aquí se reportan como la media de las calificaciones máximas de todos los ojos del grupo durante todo el tiempo de observación.

EJEMPLO 2 : anticuerpos anti-CD3 en el tratamiento de la ateroesclerosis Los efectos de los anticuerpos anti-CD3 en el tratamiento de la ateroesclerosis se evaluaron mediante un anticuerpo anti-CD3 de ratón de hámster. Los experimentos que se describen aquí se diseñaron para evaluar el efecto de la terapia anti-CD3 en el desarrollo de la placa ateroesclerótica y también el efecto de la terapia anti-CD3 en el avance de lesiones ateroescleróticas establecidas. Una línea celular que produce fragmentos F(ab')2 de anticuerpo monoclonal 145 2C11 de hámster, que se unen a CD3e de ratón (es decir, a la cadena epsilon del complejo CD3 murino) se utilizó para evaluar los efectos de la terapia anti-CD3. Se utilizaron ratones macho de 10 semanas de edad LDLR-/-C57BL/6L/6 como modelo de ateroesclerosis in vivo . Para el análisis histológico y de la placa ateroesclerótica y también para la proliferación y análisis de citocinas, los ratones de una carnada se alimentaron con una dieta alta en colesterol (1.2% de colesterol, 0% de colato) durante 13 o 24 semanas. Se administró anti-CD3F(ab')2 (50 µg/ratón/día) por vía intravenosa (i.v.) durante 5 días consecutivos comenzando 1 semana antes (n=5) (para evaluar el efecto del anticuerpo anti-CD3 en el desarrollo de la placa ateroesclerótica) o 13 semanas (n=9) después de iniciar la dieta alta en colesterol (para evaluar el efecto del anticuerpo anti-CD3 en el avance de lesiones ateroescleróticas establecidas) . Los ratones de control (n=5 para la dieta de 13 semanas; n=6 para la dieta de 24 semanas) se inyectaron en paralelo con PBS. Las lesiones ateroescleróticas dentro de la aorta torácico-abdominal y el seno aórtico se analizaron con colorante Sudan IV para detectar el depósito de lípidos (Figuras 2 y 3) . Para cada raíz aórtica se calculó un promedio de deposición de lípidos obtenido de 6 secciones (5 µm) separadas entre sí por 50 µm. La cuantificación de la deposición de lípidos se realizó con un analizador de imagen computarizado que utiliza el software MetaMorphd (Zeiss) . Los resultados presentados aquí se expresan como la media ± s.e.m. (error estándar de la media) . Las diferencias entre los valores se consideraron significativas a P<0.05 con la prueba T bilateral de Student. Como se muestra en la Figura 2, la terapia anti-CD3 inhibió el desarrollo de la placa ateroesclerótica en el ratón. Por otra parte, la Figura 3 demuestra que la terapia anti-CD3 también redujo (es decir, inhibió) el avance del desarrollo de la placa ateroesclerótica en lesiones establecidas .

OTRAS MODALIDADES Aun cuando la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior tiene como fin ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones quedan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES: 1. Un método para tratar o aliviar un síntoma de un trastorno inflamatorio, que consiste en identificar a un sujeto que padece el trastorno inflamatorio o está en riesgo de desarrollarlo y administrarle un anticuerpo anti-CD3.
2. 2. El método según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-CD3 se administra en una cantidad suficiente para inhibir la expresión de una citocina inflamatoria o aumentar la expresión de una citocina antiinflamatoria.
3. 3. El método según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-CD3 se administra en una cantidad suficiente para inducir supresión inmunológica.
4. 4. El método según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo anti-CD3 se administra en una cantidad suficiente para inducir tolerancia inmunológica.
5. 5. El método según la reivindicación 1, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
6. 6. El método según la reivindicación 5, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal totalmente humano .
7. 7. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno inflamatorio es un trastorno inflamatorio crónico o un trastorno inflamatorio agudo.
8. 8. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno inflamatorio es una enfermedad autoinmune.
9. 9. El método según la reivindicación 1, en donde el trastorno inflamatorio es uveitis, vasculitis o ateroesclerosis .
10. 10. El método según la reivindicación 1, en donde el sujeto es un humano o un equino.
11. 11. El método según la reivindicación 1, que también comprende administrar al sujeto un agente antiinflamatorio o un agente inmunosupresor.
12. 12. El método según la reivindicación 11, en donde el agente antiinflamatorio o el agente inmunosupresor es corticosteroide, estatina, beta interferón, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) , metotrexato, ciclosporina A o medicamentos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARDs) .
13. 13. El método según la reivindicación 12, en donde la ciclosporina A es una microemulsión de ciclosporina o tracolimus .
14. 14. Un método para reducir la formación de la placa ateroesclerótica en una arteria, el método consiste en administrarle a un sujeto un anticuerpo anti-CD3.
15. 15. El método según la reivindicación 14, en donde el anticuerpo anti-CD3 se administra en una cantidad suficiente para inhibir la expresión de una citocina inflamatoria o aumentar la expresión de una citocina antiinflamatoria en el tejido arterial.
16. 16. El método según la reivindicación 15, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
17. 17. El método según la reivindicación 16, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal totalmente humano.
18. 18. Un método para inhibir inflamación en tejido, que consiste en exponer un tejido inflamado a un anticuerpo anti-CD3.
19. 19. El método según la reivindicación 18, en donde el anticuerpo anti-CD3 se administra en una cantidad suficiente para inhibir la expresión de una citocina inflamatoria o aumentar la expresión de una citocina antiinflamatoria en el tejido inflamado.
20. 20. El método según la reivindicación 18, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
21. 21. El método según la reivindicación 20, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal totalmente humano .
22. 22. El método según la reivindicación 18, en donde el tejido vascular es tejido ocular.