MXPA06011320A

MXPA06011320A - Metodo de sintesis y aislamiento de n-desmetilclozapina solida y sus formas cristalinas.

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Publication number: MXPA06011320A
Application number: MXPA06011320A
Authority: MX
Inventors: Fritz Blatter; Bo-Ragnar Tolf; Mikkel Boas Thygesen; Jorg Berghausen
Original assignee: Acadia Pharm Inc
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2007-03-21
Also published as: WO2006001866A3; US20060199808A1; AU2005257768A1; WO2006001866A2; JP2007536216A; CA2560671A1; RU2006138497A; CN1950346A; KR20070007888A; ZA200608856B; US20060205714A1; EP1756070A2; US20050282800A1; BRPI0509524A

Abstract

Se describen aqui las Formas cristalinas A, B, C, D, y E de N-desmetilclozapina, metodos para preparar las mismas, composiciones farmaceuticas que comprenden las mismas, y metodos de tratamiento terapeutico que involucran formas polimorficas de N-desmetilclozapina.

Description

MÉTODO DE SÍNTESIS Y AISLAMIENTO DE N-DESMETILCLOZAPINA SÓLIDA Y SUS FORMAS CRISTALINAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/558,881, presentada en abril 1, 2004, por Bo- Ragnar Tolf, y título "METHOD OF SYNTHESIS AND ISOLATION OF POLYMORPHS OF N-DESMETILCLOZAPINA" , toda la descripción de la cual aquí se incorpora por referencia completamente . CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a diversas formas cristalinas de N-desmetilclozapina, a procesos para la preparación de la misma, y a métodos para tratar enfermedades utilizando la misma. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las acciones fisiológicas de la hormona/neurotransmisora acetilcolina están mediadas en parte por receptores de acetilcolina muscarínicos . Los receptores muscarínicos comprenden una familia de cinco proteínas de transmembrana (MI-M5) que median señalización modulatoria lenta, en células y tejidos que expresan estos genes. Los receptores muscarínicos son los objetivos de una cantidad de agentes útiles terapéuticamente. Periféricamente, receptores muscarínicos median las acciones de acetilcolina en el sistema nervioso parasimpático. Los agonistas receptores muscarínicos de acción periférica, son terapéuticamente útiles para reducir presión intra-ocular en pacientes con glaucoma. Compuestos que potencian las acciones centrales de acetilcolina al igual que los agonistas receptores muscarínicos de acción central ambos han demostrado utilidad clínica en el tratamiento de una cantidad de enfermedades neurosiquiátricas . Las acciones de acetilcolina se terminan por degradación de la molécula por las enzimas acetilcolinesterasa. Inhibición de estas enzimas dentro del sistema nervioso central lleva a concentraciones incrementadas de acetilcolina en los receptores muscarínicos . Una cantidad de inhibidores de acetilcolinesterasa se han desarrollado y están en uso clínico rutinario como agentes de mejora cognitiva en demencia. Una cantidad de agonistas muscarínicos de acción central han sido el objeto de pruebas clínicas. Uno de estos, xanomelina, han mostrado que poseen eficacia para controlar psicosis y perturbaciones de comportamiento relacionadas observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, recientemente se ha demostrado que la xanomelina es eficaz para tratar esquizofrenia. De manera interesante, exhibe eficacia contra tanto síntomas positivos como negativos y no induce efectos motrices adversos en estudios clínicos iniciales en esquizofrénicos. Estos datos sugieren que los compuestos con propiedades agonistas de receptor muscarínico, probablemente son eficaces para tratar las perturbaciones de comportamiento comunes a enfermedades neurodegenerativas tales como Enfermedad de Alzheimer y como antipsicóticos para tratar psicosis humana, pero solo si se toleran en estas poblaciones de paciente. Adicionalmente, los agonistas receptores muscarínicos han mostrado actividad en modelos pre-clínicos de estados de dolor neuropático. La N-desmetilclozapina (NDMC) , también conocida por su nombre químico 8-cloro-ll- (1-piperazinil) -5H-dibenzo [b,e] - [1,4] diazepina, tiene la siguiente fórmula: NDMC ha mostrado que es eficaz en el tratamiento de psicosis y otros desórdenes neurosiquiátricos . Ver, la publicación internacional WO 2004/064753 y Dave Weiner et al., Psychopharmacology 2004,177, 207-216, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia totalmente . Varios métodos para sintetizar NDMC también se han descrito. Ver, por ejemplo la publicación internacional WO 2004/064753, patente alemana No. 2316438, y Ben Capuano, Molecules 1999,4, 329-332, todos los cuales aquí se incorporan por referencia totalmente. Sin embargo hay necesidad en la técnica por NDMC cristalina de alta pureza, y métodos para preparar la misma, para la preparación de composiciones farmacéuticas . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Aquí se describen formas cristalinas A, B, C, D y E de N-desmetilclozapina, métodos para preparar las mismas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, y métodos para tratamiento terapéutico que involucran formas polimórficas de N-desmetilclozapina. En un aspecto, aquí se describe una N-desmetilclozapina cristalina. En otro aspecto, aquí se describe una composición de materia que comprende N-desmetilclozapina cristalina.

En otro aspecto, se describe aquí una N- desmetilclozapina cristalina substancialmente libre de N- desmetilclozapina amorfa. En una modalidad, la N- desmetilclozapina cristalina comprende menos de N- desmetilclozapina amorfa al 30%. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina comprende menos de 25% de N-desmetilclozapina amorfa. En otra modalidad, la N- desmetilclozapina cristalina comprende menos de 20% de N- desmetilclozapina amorfa. En otra modalidad, la N- desmetilclozapina cristalina comprende menos de 15% de N-desmetilclozapina amorfa. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina comprende menos de 10% de N-desmetilclozapina amorfa. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina comprende menos de 5% de N-desmetilclozapina amorfa. En otro aspecto, aquí se describe una N-desmetilclozapina cristalina Forma A. En una modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 9.9, 6.9, 6.5, 6.3, 6.1, 5.57, 5.09, 4.94, 4.61, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.45, 3.33, 3.21, 3.08, 3.03, 2.80 y 2.67 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 6.5, 6.3, 5.57, 5.09, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.33, 3.21, y 3.08 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 5.57, 5.09, 4.01, 3.66, 3.55, 3.21, y 3.08 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 8.9, 12.8, 13.6, 14.0, 14.6, 15.9, 17.4, 17.9, 19.2, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 25.8, 26.7, 27.8, 29.0, 29.4, 32.0, y 33.5 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 13.6, 14.0, 15.9, 17.4, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 26.7, 27.8, y 29.0 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 15.9, 17.4, 22.1, 24.35, 25.1, y 27.8 2 ? . En otro aspecto, se describe aquí una ?-desmetilclozapina cristalina Forma B. En una modalidad, la ?-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.48, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.36, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, y 2.34 (Á) . En otra modalidad, la ?- desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, y 2.34 (Á) son particularmente característicos. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 7.1, 5.94, 5.30, 5.17, 4.17, 3.93, 3.72, 3.68, 3.44, 3.26, y 3.06(Á). En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 19.8, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 26.5, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, y 38.5 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 9 . 9 , 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, y 38.5 ° 2 ? . En . otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 12.5, 14.9, 16.7, 17.2, 21.3, 22.6, 23.9, 24.2, 25.9, 27.3, 29.1 ° 2 ? .

En otro aspecto, aquí se describe una N- desmetilclozapina cristalina Forma C. En una modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos X con espaciamiento de interplanares de 14.2, 13.7, 12.2, 11.7, 7.9, 6.9, 6.4, 5.83, 5.42, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94 y 3.63 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con espaciamientos interplanares de 12.2, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94 y 3.63 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con espaciamiento de interplanares de 4.95, 4.59, 4.46 y 3.94 (A). En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 6.2, 6.5, 7.2, 7.6, 11.3, 12.8, 13.9, 15.2, 16.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5 y 24.5 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 7.2, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5 y 24.5 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 17.9, 19.3, 19.9 y 22.5 ° 2 ? . En otro aspecto, aquí se describe una N-desmetilclozapina cristalina Forma D. En una modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.6, 7.6, 7.0, 6.4, 6.1, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, y 2.71 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.6, 7.0, 6.4, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, y 2.71 (Á) . En otra modalidad, la N-des etilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 7.0, 5.24, 5.03, 4.20, 4.04, 3.80, 3.70, 3.63, 3.37, y 3.04 (Á) son más características. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 10.3, 11.6, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, y 33.0 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 10.3, 12.6, 13.8, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, y 33.0 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 12.6, 16.9, 17.6, 21.1, 22.0, 23.4, 24.0, 24.5, 26.4, y 29.3 ° 2 ? . En otro aspecto, aquí se describe una N- desmetilclozapina cristalina Forma E. En una modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 12.6, 11.8, 11.0, 7.3, 7.0, 6.7, 6.4, 5.90, 5.60, 5.35, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 3.75, 3.37, y 3.00 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, y 3.75 (Á) . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 4.95, 4.62, y 4.44 (Á) son más característicos. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 7.0, 7.5, 8.0, 12.1, 12.7, 13.3, 13.9, 15.0, 15.8, 16.6, 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 23.7, 26.4, y 29.7 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, y 23.7 ° 2 ? . En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 17.9, 19.2, y 20.0 ° 2 ? . En otro aspecto, se describe aquí una composición farmacéutica que comprende N- desmetilclozapina cristalina y un portador, eluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina está substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma A. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma B. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma C. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma D. En otra modalidad, la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma E. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de N-desmetilclozapina Forma A. La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de N-desmetilclozapina Forma B (monohidrato) . La Figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de N-desmetilclozapina Forma C.

La Figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de N-desmetilclozapina Forma D. La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de N-desmetilclozapina Forma E. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sintesis de N-desmetilclozapina En el primer aspecto, aquí se describe un proceso para la preparación de 8-cloro-ll- (1-piperazinil) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin (N-desmetil-clozapina, NDMC) de la fórmula I que comprende reaccionar un compuesto de la fórmula II con piperazina en la presencia de una sal de metal como ácido de Lewis y un solvente inerte, en donde de preferencia el solvente comprende un anillo aromático. En algunas modalidades, hay una proporción molar uno-a-uno entre la cantidad de piperazina y la cantidad del compuesto de la fórmula II . En otras modalidades, se emplea piperazina en exceso. En ciertas de estas modalidades, la piperizina se agrega en al menos 6 equivalentes, o al menos 8 equivalentes o al menos 10 equivalentes de la cantidad del compuesto de la fórmula II. En ciertas modalidades, el anillo aromático del solvente está sin sustituir. En otras modalidades, el anillo aromático está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cloro, flúor, 0.-0.0 alquilo, C1-C10 alcoxi, y ariloxi. En algunas modalidades, el solvente se elige del grupo que consiste de benceno, fluorobenceno, difluorobenceno, clorobenceno, diclorobenceno, tolueno, xileno, metoxibenceno, y dimetoxibenceno . En otra modalidad, el solvente es anisol . Una amplia variedad de sales de metal como ácidos de Lewis son adecuados para utilizar en los procesos aquí descritos. En algunas modalidades, el catión de metal de la sal de metal se elige del grupo que consiste de B, Al, Sn, Pb, Sb, Bi, Ti, Zr y Hf . En algunas modalidades, el metal es Ti. En modalidades adicionales, el Ti está en su cuarto estado de oxidación, es decir está presente como Ti (IV) . En algunas modalidades, el anión de la sal de metal es la base conjugada de un ácido inorgánico u orgánico seleccionado del grupo que consiste de HCl, HBr, Hl, H2S04, HN03, H3P04, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencen sulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencen fosfónico. En especial se prefiere halogenuros tales como cloruros y bromuros. En algunas modalidades, la sal de metal es TiCl . El ácido de Lewis puede estar presente en cantidades equivalentes al compuesto de la Fórmula II . En algunas modalidades, el ácido de Lewis está presente en exceso. En ciertas de estas modalidades, el ácido de Lewis está presente en al menos 1.5 equivalentes, o al menos 2 equivalentes, o al menos 3 equivalentes del compuesto de la fórmula II. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 50 a 200 grados C y de preferencia 80 a 150 grados C . Los procesos aquí descritos pueden llevarse a cabo para alimentar un reactor conveniente a aproximadamente la temperatura ambiente con el solvente seguido por la adición de ácido de Lewis y después piperazina. La suspensión resultante después se calienta a una temperatura en el intervalo de 40 a 70 grados C. El compuesto de la fórmula II después se agrega a esta temperatura. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula II se agrega en porciones y bajo enfriamiento externo para evitar una temperatura interna superior debido a una reacción exotérmica. En otras modalidades, toda la cantidad del compuesto de la fórmula II a reaccionarse se agrega de inmediato. Todavía en otras modalidades, el compuesto de la fórmula II se agrega a la mezcla de reacción antes de piperazina. Todavía en otras modalidades, el ácido de Lewis se agrega antes de piperazina. En modalidades adicionales, el ácido de Lewis es el último ingrediente agregado a la mezcla de reacción. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción puede calentarse a una temperatura de hasta 200 grados C y agitarse a esta temperatura por un periodo de tiempo hasta que la reacción se completa. El tiempo de reacción puede durar hasta 6 horas. Sin embargo, en algunas modalidades, el tiempo de reacción dura hasta 2 horas. En modalidades adicionales, el tiempo de reacción dura más de 6 horas. En algunas modalidades, la reacción se detiene antes de que llegue a terminación. La proporción de conversión del compuesto de la fórmula II puede determinarse por HPLC, o cualquier otra herramienta de caracterización, tal como TLC, UV-Vis, NMR, o IR, para definir la terminación de la reacción de preferencia a aproximadamente 99% de conversión o más. Después de las etapas anteriores, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura aproximada de -10 a 5 grados C y base, tal como óxidos o hidróxidos de metales alcalinos o alcalino térreos tales como LiOH, NaOH, KOH, CaO, MgO, Mg(OH)2, o un carbonato de metal alcalino terreo tal como Na2C03, NaHC03, K2C03, KHC03, se agregan a la mezcla de reacción. La cantidad de la base está en exceso por ejemplo de hasta 6 equivalentes, del ácido de Lewis. El ácido de Lewis de esta manera se convierte a una sal filtrable, que después se separa por filtración. La N-desmetilclozapina deseada después se extrae y purifica por cristalización y adicionalmente se seca. N-desmetilclozapina se obtiene como un sólido amarillo que muestra diferentes intervalos de fusión dependiendo esencialmente de las condiciones de secado y el contenido de agua del producto. N-desmetilclozapina cristalina En otro aspecto, aquí se describe N-desmetilclozapina cristalina. En otro aspecto, aquí se describe una composición de materia que comprende N-desmetilclozapina cristalina. Todavía en otro aspecto, aquí se describe N-desmetilclozapina cristalina substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa. En algunas modalidades, por "substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa" se entiende que la muestra de N-desmetilclozapina comprende menos de 30% N-desmetilclozapina amorfa. En otras modalidades, por "substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa" se entiende que la nuestra de N-desmetilclozapina comprende menos que 25% de N-desmetilclozapina amorfa. En otras modalidades, por "substancialmente libre de N- desmetilclozapina amorfa" se entiende que la muestra de N-desmetilclozapina comprende menos de 20% de N-desmetilclozapina amorfa. En otras modalidades, por "substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa" se entiende que la muestra de N-desmetilclozapina comprende menos de 15% de N-desmetilclozapina amorfa. En otras modalidades, por "substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa" se entiende que la muestra de N-desmetilclozapina comprende menos de 10% de N-desmetilclozapina amorfa. En otras modalidades, por "substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa" se entiende que la muestra de N-desmetilclozapina comprende menos de 5% de N-desmetilclozapina amorfa. En ciertas modalidades, la N-demetilclozapina cristalina tiene un intervalo de fusión de 176.4 - 177.6 grados C. En algunas modalidades, el intervalo de fusión se determina con un aparato de punto de fusión B-545. Polimorfos de N-desmetilclozapina cristalina En otro aspecto, aquí se describen en diversos polimorfos de N-desmetilclozapina cristalina. En comparación con la forma amorfa conocida de N-desmetilclozapina, estos polimorfos son sorprendentemente más fáciles de manejar y exhiben mayor pureza y más larga vida útil en almacenamiento. Debido a su pureza y facilidad de manejo, estos polimorfos son mejor adecuados para utilizarse en composiciones farmacéuticas. Forma A En un aspecto, aquí se describe la N- desmetilclozapina Forma A. N-desmetilclozapina Forma A produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos d interplanales de 9.9, 6.9, 6.5, 6.3, 6.1, 5.57, 5.09, 4.94, 4.61, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.45, 3.33, 3.21, 3.08, 3.03, 2.80, y 2.67 (Á) . De estos los espaciamientos d de 6.5, 6.3, 5.57, 5.09, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.33, 3.21, y 3.08 (A) son particularmente característicos. De estos los espaciamientos d de 5.57, 5.09, 4.01, 3.66, 3.55, 3.21, y 3.08 (A) son más característicos. La N-desmetilclozapina Forma A también se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones en 8.9, 12.8, 13.6, 14.0, 14.6, 15.9, 17.4, 17.9, 19.2, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 25.8, 26.7, 27.8, 29.0, 29.4, 32.0, y 33.5 °2T. De estas reflexiones 13.6, 14.0, 15.9, 17.4, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 26.7, 27.8, y 29.0 ° 2 ? son particularmente características. De estas, las reflexiones en 15.9, 17.4, 22.1, 24.35, 25.1, y 27.8 ° 2 ? son más características . En algunas modalidades, la N-desmetilclozapina Forma A exhibe una punta de fusión de de 177 grados C, determinado con calorimetría de exploración diferencial (DSC Differential Scanning Calori etry) a una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto. La entalpia de fusión es de aproximadamente 96 J/g. Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo para N-desmetilclozapina Forma A se dan en la Tabla 1, siguiente y en la Figura 1. Tabla 1 : Espaciamientos D para N-desmetilclozapina Forma A Aquí y a continuación las abreviaturas en paréntesis significan: (vs) = intensidad muy fuerte; (s) intensidad fuerte; (m) = intensidad media; (w) intensidad débil y (vw) = intensidad muy débil. La N-desmetilclozapina Forma A se forma a temperaturas ambiente y exhibe excelentes propiedades de estabilidad física y química. La Forma A es incluso muy estable bajo atmósfera húmeda. No se convierte a las formas hidratadas u otras formas cristalinas aún cuando se almacena a humedad relativa elevada tal como 75% o 90%, en aire a temperatura elevada. La Forma A muestra mayor solubilidad en agua que la forma cristalina B. La Forma A puede prepararse como un polvo sólido con un intervalo de tamaño de partículas medio deseado que es típicamente esta en el rango de 1 µm a aproximadamente 500 µm. La Forma A es especialmente conveniente para la formulación de drogas sólidas, debido a que el manejo no requiere uso de una atmósfera inerte. Forma B En otro aspecto, aquí se describe la N-desmetilclozapina Forma B. La N-desmetilclozapina Forma B es una forma hidratada que tiene un contenido de agua de aproximadamente 5.4%, que corresponde al monohidrato. La N-desmetilclozapina Forma B produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con espaciamientos d interplanares de 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.48, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.36, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, y 2.34 (Á) . De estos, los espaciamientos d de 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, y 2.34 (Á) son particularmente característicos. De estos, los espaciamientos d de 7.1, 5.94, 5.30, 5.17, 4.17, 3.93, 3.72, 3.68, 3.44, 3.26, y 3.06 (A) son más característicos.

La N-desmetilclozapina Forma B también se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 19.8, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 26.5, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, y 38.5 20. De estas, las reflexiones en 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, y 38.5 20 son particularmente características. De estas, reflexiones en 12.5, 14.9, 16.7, 17.2, 21.3, 22.6, 23.9, 24.2, 25.9, 27.3, 29.1 °2 ? son más características. Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo para la N-desmetilclozapina Forma B se dan en la Tabla 2, siguiente y la Figura 2. Tabla 2 : Espaciamientos D para la forma B La Forma B es un hidrato muy estable incluso cuando se almacena a humedad relativa en aire elevada tal como 75% o 90% y a temperatura elevada. No se observó conversión a otras formas cristalinas o hidratos. El punto de fusión de la Forma B es 149 grados C, determinado por calorimetría de exploración diferencial (DSC = Differential Scanning Calorimetry) a una velocidad de calentamiento de 10 grados C/minuto. La Forma B es especialmente soluble en agua. La Forma B puede prepararse como un sólido polvo con un intervalo de tamaño de partículas promedio deseado que típicamente está en el intervalo de 1 µm a aproximadamente 500 µm.

La Forma B es especialmente conveniente para la formulación de las drogas sólidas, debido a que el manejo no requiere el uso de atmósfera inerte . También se encontró que las formas cristalinas A y B pueden formarse como mezclas cuando se preparan de acuerdo con el proceso de esta invención o cuando se cristalina bajo condiciones húmedas. Estas mezclas son también muy estables y por lo tanto especialmente convenientes para la formulación de drogas sólidas . Otro objeto de la invención es una composición que comprende una mezcla de la forma cristalina A y la forma cristalina B de N-desmetilclozapina monohidrato. La proporción de estas dos formas no es crítica. Forma C En otro aspecto, aquí se describe N- desmetilclozapina Forma C. N-desmetilclozapina Forma grados C puede obtenerse, cuando una solución de N-desmetilclozapina en solventes polares o mezclas de solventes se evapora completamente . La N-desmetilclozapina Forma C produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con espaciamientos d interplanares de 14.2, 13.7, 12.2, 11.7, 7.9, 4.59, 6.9, 6.4, 5.83, 5.42, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, y 4.59 (Á) . De estos, los espaciamientos d de 12.2, 4.59, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, 3.63, y 4.59 (A) son particularmente característicos. De estas, los espaciamientos d de 4.59, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, y 4.59 (A) son más característicos. La N-desmetilclozapina Forma grados C también se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 6.2, 6.5, 7.2, 7.6, 11.3, 19.3, 12.8, 13.9, 15.2, 16.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, y 19.3 °2 ? . De estas, reflexiones de 7.2, 19.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, y 19.3 ° 2 ? son particularmente característicos. De estas, reflexiones de 19.3, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, y 19.3 ° 2 ? son más característicos . Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo para N-desmetilclozapina Forma C se dan en la Tabla 3 siguiente y en la Figura 3. Tabla 3 : Espaciamientos D para la forma C Forma D En otro aspecto, se describe aquí la N- desmetilclozapina Forma D. La N-desmetilclozapina Forma B puede transformarse en una Forma D bajo condiciones de deshidratación controlada. La N-desmetilclozapina Forma D produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con espaciamientos d interplanares de 8.6, 7.6, 7.0, 6.4, 6.1, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, y 2.71 (A). De estos, los espaciamientos d de 8.6, 7.0, 6.4, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, y 2.71 (A) son particularmente característicos. De estos, los espaciamientos d de 7.0, 5.24, 5.03, 4.20, 4.04, 3.80, 3.70, 3.63, 3.37, y 3.04 (A), son más característicos. N-desmetilclozapina Forma D también se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 10.3, 11.6, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, y 33.0 ° 2 ? . De estas, reflexiones en 10.3, 12.6, 13.8, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, y 33.0 ° 2 ? son particularmente característicos. De estas, las reflexiones en 12.6, 16.9, 17.6, 21.1, 22.0, 23.4, 24.0, 24.5, 26.4, y 29.3 ° 2 ? son más características. Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo para N-desmetilclozapina Forma D se dan en la Tabla 4, siguiente y en la Figura 4. Tabla 4 : Espaciamientos D para la forma D Ángulo [°2?] Espaciamientos Intensidad (cualitativa) d [A] 10.3 8.6 m La N-desmetilclozapina Forma D es estable bajo exclusión de humedad y a temperatura ambiente . La N- desmetilclozapina Forma B se forma en horas, cuando N- desmetilclozapina Forma D se contacta con la humedad. N- desmetilclozapina Forma D muestra una solubilidad satisfactoria en solventes y puede emplearse como material de partida para la preparación de otras formas cristalinas . Forma E En otro aspecto, aquí se describe la N- desmetilclozapina Forma E. La N-desmetilclozapina Forma E puede obtenerse, cuando el solvente tetrahidrofurano se evapora completamente a temperatura ambiente . N-desmetilclozapina Forma E produce un patrón de difracción de rayos X en polvo con espaciamientos d interplanares de 12.6, 11.8, 11.0, 7.3, 7.0, 6.7, 6.4, 5.90, 5.60, 5.35, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 3.75, 3.37, y 3.00 (A). De estos, los espaciamientos d de 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, y 3.75 (A) son particularmente característicos. De estos, los espaciamientos d de 4.95, 4.62, y 4.44 (A) son más característicos. N-desmetilclozapina Forma E también se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo con reflexiones en 7.0 , 7.5, 8.0, 12.1, 12.7, 13.3, 13.9, 15.0, 15.8, 16.6, 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 23.7, 26.4, y 29.7 ° 2 ? . De estas reflexiones en y 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, y 23.7 ° 2 ? son particularmente característicos. De estas, las reflexiones de 17.9, 19.2, y 20.0 ° 2 ? son más características. Los datos del análisis de difracción de rayos X en polvo para N-desmetilclozapina Forma E, se dan en la Tabla 5 siguiente y en la Figura 5. Tabla 5 ¡ Espaciamientos D para la forma E Para la preparación de las formas polimorfas aquí descritas, pueden emplearse técnicas de cristalización bien conocidas en la especialidad, tales como agitación de una suspensión (equilibrio de fase) precipitación, re-cristaliización, evaporación, métodos de sorción de solvente tipo agua o descomposición de solvatos. Soluciones diluidas, saturadas o super saturadas pueden emplearse para cristalización, con o sin siembra con agentes de nucleación convenientes . Temperaturas de hasta 100 grados C pueden utilizarse para formar las soluciones . Enfriamiento para iniciar la cristalización y precipitación hasta -100 grados C y de preferencia hasta -30 grados C puede aplicarse. Materiales de partida amorfos o cristalinos pueden utilizarse para preparar soluciones o suspensiones para la preparación de formas más estables y para lograr superiores concentraciones en las soluciones . Los procesos pueden llevarse a cabo con o sin siembra. Preparación de forma de cristal A En una modalidad, la N-desmetilclozapina Forma A se prepara al disolver N-desmetilclozapina cristalina o amorfa en un solvente o mezcla de solventes conveniente y cristalizar el producto por enfriamiento, evaporación parcial de solvente o adición sin solventes . El procedimiento de preferencia se lleva a cabo bajo condiciones que excluyen la humedad para evitar contaminación con un hidrato. Mezclas de la Forma A y monohidrato Forma B pueden formase en la presencia de humedad o agua en un solvente . La Forma A también puede prepararse por equilibro de fases en solventes convenientes y temperaturas ambiente. Ejemplos de solventes convenientes incluyen, pero no están limitados a etilacetato, acetonitrilo, heptano, etanol o sus mezclas. Ejemplos sin-solventes convenientes incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ciciohexano, metilciclohexano y éteres alifáticos tales como t-butil metil éter.

Evaporación con solvente puede lograrse al vacío o en una corriente de gas inerte seco tal como una corriente de aire o una corriente de nitrógeno. La disolución puede llevarse a cabo al calentar una suspensión a temperatura de hasta 120 grados C o de preferencia hasta 80 grados C, hasta que se obtiene una solución clara. Aquí se describe un proceso para la preparación de N-desmetilclozapina Forma A al disolver cualquier forma de estado sólido incluyendo la forma amorfa de N-desmetilclozapina en un solvente conveniente, que está substancialmente libre de agua, opcionalmente evaporar parte del solvente y/o agregando un anti-solvente no-polar para precipitar N-desmetilclozapina Forma A, o enfriar la solución para cristalizar y precipitar N-desmetilclozapina Forma A. El solvente de preferencia es un alcohol alifático tal como un alcohol C?-C5, un éster de ácido carboxílico alifático y alcohol tal como C2-C4 alquil esteres de ácido acético, o C2-C6 cetona alifática tal como acetona, metil propil cetona, dietil cetona o metil i- o t-butil cetona. Anti-solvente no-polar de preferencia es un hidrocarburo alifática tal como éter de petróleo, pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciciohexano o metilciclohexano, o un éter alifático tal como dietil éter, metil propil éter o dibutil éter.

En una modalidad, aquí se describe un proceso para la preparación de N-desmetilclozapina Forma A comprende a) disolver N-desmetilclozapina sólida en un solvente seleccionado del grupo que consiste de etil acetato, acetonitrilo, etanol, propanol, butanol y heptano, o en mezclas de al menos dos de los solventes, b) cristalizar N-desmetilclozapina ya sea por enfriamiento, evaporación parcial de solvente o adición de un no-solvente, en donde el no-solvente se elige del grupo que consiste de metil ciciohexano, heptano y metil t-butil éter, o una combinación de enfriamiento, evaporación parcial de solvente, y adición de un no-solvente, y c) separar por filtración N-desmetilclozapina Forma A y retirar el solvente residual. La concentración de N-desmetilclozapina en la solución puede ser 5 a 50 y de preferencia 10 a 40 por ciento en peso de la solución. La disolución puede llevarse a cabo al calentar una suspensión de hasta 60 grados C hasta que se forme una solución clara. Por "enfriamiento" se entiende reducir la temperatura de la mezcla a aproximadamente -20 a 10 grados C y más preferiblemente -10 a 5 grados C. Por "evaporación parcial" se entiende retirar aproximadamente cuando menos 10 y hasta aproximadamente 70 por ciento en peso, de preferencia al menos 20 y hasta 60 por ciento en peso, y más de preferencia al menos 30 y hasta 50 por ciento en peso del solvente o mezcla de solventes . La cantidad de no-solvente se agregado puede estar en un intervalo de 5 y hasta 60 por ciento en peso y más preferiblemente 10 a 40 por ciento en peso, del solvente empleado. El solvente residual puede retirarse al vacío, en un flujo de gas inerte o ambos. La Forma A también puede prepararse por equilibrio de fase en agitación de una suspensión de N-desmetilclozapina sólida en solventes o mezclas de solventes tal como heptano/etil acetato o t-butil metil éter a una temperatura de aproximadamente 10 a 30 grados C y de preferencia 15 a 25 grados C por un tiempo suficiente para formar la N-desmetilclozapina Forma A. El tratamiento puede aplicarse por hasta 100, de preferencia hasta 50 y más preferible hasta 30 horas. Preparación de forma de cristalina B En otro aspecto, aquí se describe un proceso de la preparación de N-desmetilclozapina Forma B que comprende a) disolver N-desmetilclozapina sólida en un solvente y precipitar los sólidos a temperatura ambiente por la adición de agua; o b) agitar una suspensión de N-desmetilclozapina sólidas en agua o en una mezcla de agua y un solvente, y c) retirar el agua o la mezcla de agua y un solvente a sequedad, o separar por filtración N- desmetilclozapina Forma B y retirar agua residual o la mezcla de solvente y agua. La concentración de N-desmetilclozapina en la solución puede ser de 5 a 50 y de preferencia 10 a 40 por ciento en peso de la solución. La disolución puede llevarse a cabo al calentar una suspensión hasta 60 grados C, hasta la formación de una solución clara. Antes de la adición de agua, la mezcla en la etapa a) se enfría a temperaturas ambiente que de preferencia son de aproximadamente 20 a 25 grados C. La mezcla se enfría más hasta aproximadamente 2 a 15 grados C y de preferencia 5 a 10 grados C, después de la adición de agua por un periodo de tiempo, por ejemplo, por hasta 50 y de preferencia hasta 30 horas. El tiempo de agitación de la etapa b) puede ser hasta 100, de preferencia hasta 50 y más preferiblemente hasta 10 horas. La temperatura en la etapa b) puede ser aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia 20 a 30 grados C. La remoción de solvente y agua de preferencia se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente mientras que se aplica vacío, un flujo de gas inerte seco o ambos. Los mismos métodos pueden aplicarse para secar el filtrado. Preparación de forma de cristal C En otro aspecto, aquí se describe un proceso para la preparación de N-desmetilclozapina Forma C, que comprende disolver N-desmetilclozapina sólida en un solvente polar o mezcla de solventes, y evaporar lentamente el solvente o mezcla de solventes a temperatura ambiente hasta sequedad. Una mezcla de solvente preferida es etanol y metil-isobutil cetona (5: l a l: 5 v/v) . La concentración de N-desmetilclozapina en la solución puede ser de 3 a 30 y de preferencia 5 a 20 por ciento en peso. La evaporación puede llevarse a cabo bajo presión reducida y/o por exposición a un flujo de gas inerte seco tal como nitrógeno seco. El gasto de flujo del gas inerte puede estar en el intervalo de 1 a 20 y de preferencia 5 a 15 mL/minuto. Preparación de forma de cristal D Mientras que N-desmetilclozapina Forma B es muy estable bajo condiciones normales y a temperaturas ambiente, es inestable a temperaturas elevadas o bajo nitrógeno seco. Bajo estas condiciones, N-desmetilclozapina Forma B pierde su agua y se transforma en N-desmetilclozapina Forma D.

De esta manera, en otro aspecto, se describe aquí un proceso para la preparación de N- desmetilclozapina Forma D que comprende calentar N- desmetilclozapina Forma B a temperaturas de 35 a 80 grados C. La temperatura de tratamiento de preferencia es de 40 a 70 grados C. El tiempo de exposición al calor puede ser de 1 a 5 y de preferencia 2 a 4 horas. Preparación de Forma cristal E En un aspecto adicional, aquí se describe un proceso para la preparación de N-desmetilclozapina Forma E, que comprende disolución de N-desmetilclozapina sólida en un éter alifático y evaporar lentamente el solvente o mezcla de solventes a temperatura ambiente hasta sequedad. Un solvente preferido es tetrahidrofurano. La concentración de N-desmetilclozapina en la solución puede ser de 3 a 25 y de preferencia 5 a 20 por ciento en peso. La evaporación puede llevarse a cabo bajo presión reducida y/o por exposición a flujo de gas inerte seco tal como un nitrógeno seco. El gasto de flujo del gas inerte puede estar en el intervalo desde 1 a 20 y de preferencia 5 a 15 mL/minutos . Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable o una combinación de los mismos; y N- desmetilclozapina Forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E. El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiples técnicas para administrar un compuesto existen en la especialidad, incluyendo pero no limitad a administración oral, inyección, aerosol, parenteral y tópica. Composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicíclico y semejantes. El término "portador" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, dimetil sulfóxido (DMSO) es un portador comúnmente empleado ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo. El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés así como estabilizan la forma biológicamente activa del compuesto. Sales disueltas en soluciones amortiguadoras se utilizan como diluyentes en la técnica. Una solución amortiguadora comúnmente empleada es salino amortiguado con fosfato debido a que imita las condiciones de la sangre humana. Ya que las sales amortiguadoras pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente amortiguado modifica raramente la actividad biológica de un compuesto. El término "fisiológicamente acceptable" define un portador o diluyente que no revoca La actividad biológica y propiedades del compuesto. Las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación, o portadores o excipientes convenientes . Técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ava edición, 1990. Rutas convenientes de administración pueden ser por ejemplo administración oral, rectal, transmucosal o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares . En forma alterna, se puede administrar el compuesto en una forma local en vez de sistémica, por ejemplo mediante inyección del compuesto directamente en el área renal o cardíaca, a menudo en una formulación de liberación sostenida o de depósito. Además, se puede administrar la droga en un sistema de suministro de droga dirigido, por ejemplo en un liposoma revestido con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas pueden dirigirse a y absorberse selectivamente por el órgano. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse en una forma que por si misma se conoce, por ejemplo mediante mezclado convencional, procesos de disolución, granulación, producción de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o tableteado. Composiciones farmacéuticas para utilizar de acuerdo con la presente invención de esta manera pueden formularse en una forma convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Una formulación adecuada depende de la ruta de administración selecta. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores y excipientes pueden emplearse como adecuados y que se entienden en la técnica; por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, anterior. Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadoras fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador de salino fisiológico. Para administración transmucosal, penetrantes apropiados a la barrera a permearse se utilizan en la formulación. Estos penetrantes en general se conocen en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, fangos, suspensiones y semejantes para ingestión oral por un paciente a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al mezclar uno o más excipientes sólidos con combinación farmacéutica de la invención, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesar la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares convenientes si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas . Excipientes convenientes en particular son rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes tales como polivinil pirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos convenientes. Para este propósito, pueden emplearse soluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes o mezclas de solventes orgánicos convenientes . Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Preparaciones farmacéuticas que pueden emplearse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por opresión elaboradas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por opresión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como la lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos convenientes, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen glicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deberán estar en dosis adecuadas para esta administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención, se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol de empaques a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor conveniente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas conveniente. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina para utilizar en un inhalador o insuflador pueden formularse, que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo conveniente tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección de bolo o infusión continua. Formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o recipientes de múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizante y/o dispersantes. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos, pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosa apropiada. Solventes o vehículos lipofílicos convenientes incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como etil oleato triglicéridos o liposomas . Suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetil celulosa sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes convenientes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas . En forma alterna, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo conveniente, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril, antes de uso. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de prolongada acción pueden administrarse por implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos convenientes (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble . Un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema co-solvente que comprende alcohol benzílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. Un sistema co-solvente común empleado es el sistema cosolvente VPD, que es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del surfactante no polar Polysorbate 80^, y 65% p/v de polietilen glicol 300, consituidas a volumen en etanol absoluto. En forma natural, las proporciones de un sistema co-solvente pueden variarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componente co-solventes puede variarse: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden emplearse en lugar de POLYSORBATE 80MR; el tamaño de fracción de polietilen glicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar polietilen glicol, por ejemplo polivinil pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir dextrosa. En forma alterna, otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden emplearse. Liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para drogas hidrofóbicas . Ciertos solventes orgánicos tales como dimetiisulfóxido también pueden emplearse, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden suministrarse utilizando un sistema de liberación sostenida tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas cuantas semanas hasta más de 100 días . Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para estabilización de proteína . Muchos de los compuestos empleados en la combinación farmacéutica de la invención puede proporcionarse como tales con contra-iones farmacéuticamente compatibles . Sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros protónicos que las formas ácido libre o base correspondientes .

Composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizar en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto efectivo para evitar, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos con destreza en la técnica, en especial a la luz de la descripción detallada que aquí se proporciona. La formulación exacta, ruta de administración y dosis de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden seleccionarse por el medico individual en vista de la condición del paciente (ver por ejemplo, Fingí et al . 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1). Típicamente, el rango de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0.5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosis puede ser una sola o una serie de dos o más suministradas en el curso de uno o más días, según se requiera por el paciente. Hay que notar que para casi todos los compuestos específicos mencionados en la presente descripción, se han establecido dosis humanas para tratamiento de al menos una condición. De esta manera, en la mayoría de los casos, la presente invención utilizará esas mismas dosis, o dosis que están entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferible entre aproximadamente 25% y 250% de la dosis humana establecida. Cuando no se establece dosis para humanos, como se da en el caso para compuestos farmacéuticos recientemente descubiertos, una dosis para humanos conveniente puede inferirse a partir de valores ED50 o ID50 u otros valores apropiados derivados de estudios in Vitro o in vivo según se califique por los estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales . Aunque la dosis exacta se determinará en una base droga-por-droga, en la mayoría de los casos, pueden realizarse algunas generalizaciones respecto a la dosis.

El régimen de dosis diaria para un paciente adulto humano puede ser por ejemplo una dosis oral de entre 0.1 mg y 500 mg de cada ingrediente, de preferencia entre 1 mg y 250 mg, por ejemplo 5 a 200 mg o una dosis intravenosa subcutánea o intramuscular de cada ingrediente entre 0.01 mg y 100 mg, de preferencia entre 0.1 mg y 60 mg, por ejemplo 1 a 40 mg de cada ingrediente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas calculada como la base libre, la composición se administra 1 a 4 veces por día. En forma alterna, las composiciones de la invención pueden administrarse por infusión intravenosa continua, de preferencia a una dosis de cada ingrediente de hasta 400 mg por día. De esta manera, la dosis diaria total por administración oral de cada ingrediente, típicamente estará en el intervalo de 1 a 2000 mg y la dosis diaria total por administración parenteral, típicamente se hará en el rango de 0.1 a 400 mg. Convenientemente los compuestos se administrarán por un periodo de terapia continua, por ejemplo por una semana o más o por meses o años . La cantidad de dosis e intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles de plasma de la porción activa, que son suficientes para mantener los efectos de modulación, o concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variará para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vi tro . Dosis necesarias para lograr MEC dependerán de características individuales y ruta de administración. Sin embargo, ensayos HPLC o bio-ensayos pueden utilizarse para determinar las concentraciones en plasma. El intervalo de dosis también puede determinarse utilizando valor MEC. Composiciones habrán de administrarse utilizando un régimen que mantiene niveles en plasma sobre la MEC por 10-90% del tiempo de preferencia entre 30-90% y más preferiblemente entre 50- 90%. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva de la droga puede no relacionarse con la concentración de plasma. La cantidad de la composición administrada por supuesto dependerá del sujeto a tratar, del peso del sujeto, la severidad de la afección, la forma de administración y el juicio del médico que receta. Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un empaque o dispositivo surtidor, que puede contener una o más formas de dosis unitaria que contienen el ingrediente activo. El empaque puede por ejemplo comprender hojas delgadas de metal o plástico tal como un empaque de plástico transparente. El empaque o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración. El empaque o surtidor también puede estar acompañado con un aviso asociado con el recipiente en la forma prescrita por un agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, este aviso refleja aprobación por la agencia o la forma de la droga para administración en humanos o en veterinaria. Este aviso por ejemplo puede ser el etiquetado aprobado por la administración de drogas y alimentos de los E.U.A (U. S. Food and Drug Administration) para drogas de receta o el inserto de producto aprobado. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible también puede preparase, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para tratamiento de una condición indicada. La cantidad de formas de cristal de N- desmetilclozapina sustancialmente depende el tipo de formulación y dosis deseadas durante periodos de tiempo de administración. La cantidad de una formulación oral puede ser de 0.1 a 500 mg, de preferencia 0.5 a 300 mg, y más preferiblemente 1 a 100 mg. Formulaciones orales pueden ser formulaciones sólidas tales como cápsulas, tabletas, pildoras y pastillas o formulaciones líquidas tales como suspensiones, elíxires y jarabes acuosos. Formulaciones sólidas y liquidas abarcan también la incorporación de formas de cristal de N-desmetilclozapina de acuerdo con la invención en alimento líquido o sólido. Líquidos también puede abarcar soluciones de N-desmetilclozapina para aplicaciones parenterales tales como infusión o inyección. La forma de cristal de acuerdo con la invención puede emplearse directamente como polvo (partículas micronizadas) , granulos, suspensiones o soluciones o puede combinarse conjunto con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables para mezclar los componentes y dividirlos finamente de manera opcional y después llenar cápsulas, compuestas por ejemplo de gelatina dura o suave, comprimir tabletas, pildoras o pastillas o suspenderlas o disolverlas en portadores para suspensión, elíxires y jarabes. Los revestimientos puede aplicarse después de compresión para formar pildoras. Ingredientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los diversos tipos de formulación y pueden por ejemplo ser aglutinantes tales como polímeros naturales o sintéticos, excipientes, lubricantes, surfactantes, agentes endulzantes y saborizantes, materiales de revestimiento, conservadores colorantes, espesantes, adyuvantes, agentes anti-microbianos, antioxidantes y portadores para los diversos tipos de formulación. Ejemplos para aglutinantes son, tragacanto, acacia, almidón, gelatina, y polímeros biológicos degradables tales como homo- o co-poliésteres de ácidos dicarboxílicos, alquilen glicoles, polialquilen glicoles y/o ácidos hidroxil carboxílico alifáticos, homo- o copoliamidas de ácidos dicarboxílicos, alquilen diaminas, y/o ácidos amino carboxílicos alifáticos; copolímeros de poliéster-poliamida correspondientes, polianhídridos, poliortoésteres, polifosfazeno y policarbonatos. Los polímeros biológicos degradables pueden ser lineales, ramificados o entrelazados. Ejemplos específicos son ácido poli-glicólico, ácido poli-láctico, y poli-d,l- lactida/glicólido. Otros ejemplos de polímeros son polímeros solubles en agua tales como polioxaalquilenos (polioxaetileno, polioxapropileno y sus polímeros mixtos, poli-acrilamidas y poli-acrilamidas hidroxilalquiladas, ácido poli-maléico y esteres o sus amidas, ácido poli-acrílico y esteres o sus amidas, poli-vinilalcohol y sus esteres o éteres, poli-vinilimidazol, poli-vinilpirolidona, y polímeros naturales tales como quitosana . Ejemplos de excipientes son fosfatos tales como fosfato dicálcico. Ejemplos de lubricantes son aceites, grasas, ceras naturales o sintéticas o sales de ácido grasos como esterato de magnesio. Surfactantes pueden ser aniónicos, catiónicos, anfotéricos o neutros. Ejemplos de surfactantes son lecitina, fosfolípidos, octal sulfato, decil sulfato, dodecil sulfato, tetradecil sulfato, hexadecil sulfato y octadecil sulfato, oleato de Na o caprato de Na, ácido l-acilaminoetan-2-sulfónico, tales como ácido 1-octanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1- decanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1- dodecanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1- tetradecanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1- hexadecanoilaminoetan-2-sulfónico, y ácido 1- octadecanoilaminoetan-2-sulfónico, y ácido taurocólico y ácido taurodeoxicólico, ácidos biliares y sus sales, tales como ácido cólico, ácido deoxicólico y glicocolatos de sodio, caprato de sodio y laurato de sodio, oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, cetil sulfato de sodio, aceite de resino sulfatado y dioctilsulfosuccinato de sodio, cocamidopropilbetaína y laurilbetaina, alcoholes graos, colesteroles, mono- o di-estearato de glicerol, mono- o di-oleato de glicerol y mono- o di-palmitato de glicerol, y polioxietilen estearato. Ejemplos de agentes endulzantes son sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame. Ejemplos de agentes saborizantes son menta, aceite de gaulteria o sabores de frutas como sabor cereza o naranja. Ejemplos de materiales de revestimiento son gelatina, cera, laca, azúcar o polímeros biológicamente degradables . Ejemplos de conservadores son metil o propilparabenos, ácido sórbico, clorobutanol, fenol y timerosal .

Ej emplos de adyuvantes son fragancias . Ejemplos de espesantes con polímeros sintéticos, ácidos grasos y sales de ácidos grasos y esteres y alcoholes grasos . Ejemplos de antioxidantes son vitaminas, tales como vitamina A, vitamina C, vitamina D o vitamina E, extractos vegetales o aceite de pescado. Ejemplos de portadores líquidos son agua, alcoholes tales como etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicoles líquidos, tríacetina y aceites.

Ejemplos para portadores sólidos son talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y semejantes. La formulación de acuerdo con la invención también puede contener agentes isotónicos, tales como azúcares amortiguadores o cloruro de sodio. La forma hidrato B también puede formularse como tableta efervescente o polvo, que se desintegra en un ambiente acuoso para proporcionar una solución para beber. Un jarabe o elíxir puede contener el polimorfo de la invención, sacarosa o fructuosa como agente endulzante un conservador como metilparabeno, un colorante y un agente saborizante. Formulaciones de liberación lenta también pueden prepararse a partir del polimorfo aquí descrito a fin de lograr una liberación controlada del agente activo en contacto con los fluidos corporales en el extracto gastrointestinal, y proporcionar un nivel sustancialmente constante y efectivo del agente activo en el plasma sanguíneo. La forma cristalina puede incrustarse para este propósito en una matriz de polímero de un polímero biológico degradable, un polímero soluble en agua o una mezcla de ambos, y surfactantes opcionalmente conveniente. La incrustación puede significar en este contexto la incorporación de micropartículas en una matriz de polímero. Formulaciones de liberación controlada también se obtienen a través de encapsulación de micropartículas dispersas o microgotitas emulsificadas mediante tecnologías de revestimiento en emulsión o dispersión conocidas. Las formas de cristal de esta invención, también son útiles para administrar una combinación de agentes terapéuticos efectivos a un animal . Esta terapia de combinación puede llevarse a cabo al utilizar al menos un agente terapéutico adicional que puede dispersarse o disolverse adicionalmente en una formulación. La forma de cristal de esta invención y sus formulaciones respectivamente también pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos que son efectivos para tratar una condición determinada para proporcionar una terapia de combinación.

La forma de cristal y la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, son altamente convenientes para tratamiento efectivo de enfermedad neurosiquiátricas incluyendo psicosis, desordenes afectivos, demencia, dolor neuropático y glaucoma. Aquí se describe un método para suministrar N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E a un anfitrión, que comprende administrar a un anfitrión, una cantidad efectiva de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E . Además aquí se describe el uso de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E para fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades neurosiquiátricas incluyendo psicosis, desordenes afectivos, demencia, dolor neuropático y glaucoma. Aquí se describe un método para tratar psicosis que comprende: identificar a un sujeto que sufre de uno o más síntomas de psicosis; y contactar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E; con lo que uno o más síntomas de psicosis se mejoran. En una modalidad, el sujeto es humano. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una sola dosis . En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis . En una modalidad, el método además comprende contactar al sujeto con un agente terapéutico adicional. En una modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional subsecuente a contacto con N-desmetilclozapina. En otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional antes de contactar con N-desmetilclozapina. Todavía en otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional sustancialmente en forma simultánea con N-desmetilclozapina. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina dual, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina ÍA, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos . También aquí se describe un método para tratar desórdenes afectivos que comprende : identificar a un sujeto que sufre de uno o más síntomas de un desorden afectivo; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E al sujeto, con lo que el uno o más síntomas del desorden afectivo se mejoran. En una modalidad, el sujeto es humano. En una modalidad el desorden afectivo es depresión. En otra modalidad, el desorden afectivo es manía. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una sola dosis . En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis. En una modalidad, el método además comprende administrar al sujeto un agente terapéutico adicional. En una modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional subsecuente al contacto con N-desmetilclozapina. En otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional antes de contactar con N-desmetilclozapina. Todavía en otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional, sustancialmente en forma simultánea con N-desmetilclozapina. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina duales, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina ÍA, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos . También se describe aquí un método para tratar demencia, que comprende: identificar a un sujeto que sufre uno o más síntomas de demencia; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E al sujeto, con lo que se produce el efecto químico deseado. En una modalidad, el sujeto es humano. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una sola dosis. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis . En una modalidad, la demencia se manifiesta como un deterioro cognoscitivo. En otra modalidad, la demencia se manifiesta como una perturbación de comportamiento. En una modalidad, el método además comprende administrar al sujeto un agente terapéutico adicional. En una modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional subsecuente al contacto con N-desmetilclozapina. En otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional antes del contacto con N-desmetilclozapina. Todavía en otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional sustancialmente en forma simultánea con N-desmetilclozapina. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de recaptación o reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina duales, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina 1A, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos. También se describe aquí un método para tratar dolor neuropático que comprende: identificar a un sujeto que sufre de uno o más síntomas de dolor neuropático; y contactar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E, con lo que los síntomas de dolor neuropático se reducen. En una modalidad, el sujeto es humano. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una sola dosis. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis. En una modalidad, el método además comprende contactar al sujeto con un agente terapéutico adicional. En una modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional subsecuente al contacto con N-desmetilclozapina. En otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional antes de contacto con N-desmetilclozapina. Todavía en otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional sustancialmente en forma simultánea con N-desmetilclozapina. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina duales, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina ÍA, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos. También aquí se describe un método para tratar glaucoma, que comprende: identificar a un sujeto que sufre de uno o más síntomas de glaucoma, y contactar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de N- desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E, con lo que los síntomas de glaucoma se reducen. En una modalidad, el sujeto es humano. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una sola dosis. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis. En algunas modalidades, los síntomas de glaucoma se eligen del grupo que consiste de presión intraocular elevada, daño al nervio óptico y campos de visión disminuidos. En una modalidad, el método además comprende contactar al sujeto con un agente terapéutico adicional. En una modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional subsecuente al contacto con N-desmetilclozapina. En otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional antes de contacto con N- desmetilclozapina. Todavía en otra modalidad, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional sustancialmente en forma simultánea con N-desmetilclozapina. En algunas modalidades, el terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina dual, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina 1A, antiepilépticos, prostenoides y agonistas alfa y beta adrenérgicos . También se describe aquí una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E y un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina dual, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina 1A, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de una fenotiazina, fenilbutilpiperadina, debenzapina, benzisoxidilo, y sales de litio. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de clorpromazina (Thorazine1^) , mesoridazina (Serentil™1) , proclorperazina (CompazineMR) , tiorridazina (Mellaril"11) , haloperidol (HaldolMR) , pimozida (OrapMR) , clozapina (ClozarilMR) , loxapina (LoxitaneMR) , olanzapina (ZyprexaMR) , quetiapina (SeroquelMR) , risperidona (RisperidalMR) , ziprasidona (GeodonMR) , carbonato de litio, Aripiprazol (Abilify) , Clozapina, Clozaril, Compazina, Etrafon, Geodón, Haldol, Inapsina, Loxitañe, Melaril, Moban, Navano, Olanzapina (Zyprexa) , Orap, Permitil, Prolixin, Fenergan, Quetiapen (Seroquel) , Reglan, Risperdal, Serentil, Seroquel, Stelazina, Taractan, Torazina, Triavil, Trilafon, Zyprexa, y sus sales farmacéuticamente aceptables . En algunas modalidades, el inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo se elige del grupo que consiste de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopra , sibutramina, duloxetina, venlafaxina, y sus sales y prodrogas farmacéuticamente aceptables . En algunas modalidades, el inhibidor de reabsorción de norepinefrina se elige del grupo que consiste de tionisoxetina y reboxetina. En algunas modalidades, el inhibidor de reabsorción de serotonina y norepinefrina dual se elige del grupo que consiste de duloxetina, milnacripran y fluvoxamina. En algunas modalidades, el agonista de dopamina se elige del grupo que consiste de cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida, ropinirol, pramipexol, L-DOPA y bromocriptina. En un modalidad, los agonistas de serotonina inversa seleccionados del grupo que consiste de N- (l-metilpiperidin-4-il) -N- (4-flourofenilmetil) -N' - (4- (2- metilpropiloxi) fenilmetil) carbamida, MDL 100, 907, SR-43694B (eplivanserina) , ritanserina, cetanserina, mianserina, cinanserina, mirtazepina, ciproheptadina y cinarizina. Una modalidad de la presente invención incluye, un método para tratar deterioro cognoscitivo que comprende identificar un sujeto que requiere mejora de conocimiento y administrar una cantidad de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E al sujeto, que es terapéuticamente efectiva para mejorar el conocimiento del sujeto.

En algunos aspectos de esta modalidad, el sujeto es humano. En algunos aspectos de esta modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de N- desmetilclozapina en la forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E se administra como una sola dosis. En otros aspectos de esta modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis. En aspectos adicionales de esta modalidad, el método además comprende contactar al sujeto con un agente terapéutico adicional. Por ejemplo, el sujeto puede contactarse con el agente terapéutico adicional subsecuente al contacto con N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E. En forma alterna, el sujeto puede contactarse con el agente terapéutico adicional antes del contacto con N-desmetilclozapina . En algunos casos, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional, sustancialmente en forma simultánea con N-desmetilclozapina. En algunos casos, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina duales, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina ÍA, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos . En algunos casos de esta modalidad, el sujeto sufre de una condición seleccionada del grupo que consiste de alucinaciones, pensamiento desordenado, perturbación de comportamiento, agresión, tendencias suicidas, manía, anhedonia o incapacidad de experimentar placer, disminución del afecto, desórdenes afectivos, depresión, manía, demencia, dolor neuropático, glaucoma y dos o más de cualquiera de las condiciones anteriores . Otra modalidad de la presente invención incluye un método para mejorar al menos un síntoma de una condición, en donde es benéfico el incrementar el nivel de actividad de un receptor muscarínico Ml, que comprende determinar que un sujeto se beneficie de un nivel incrementado de actividad de un receptor muscarínico Ml y administrar una cantidad de N-desmetilclozapina en forma cristalina A, Forma B, Forma C, Forma D, o Forma E que es terapéuticamente efectivo para aumentar el nivel de actividad del receptor muscarínico Ml y mejorar al menos este síntoma para el sujeto. En algún aspecto de esta modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de N- desmetilclozapina, se administra como una sola dosis. En otros aspectos de esta modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de N-desmetilclozapina se administra como una pluralidad de dosis. En adicionales aspectos de esta modalidad, el método además comprende contactar al sujeto con un agente terapéutico adicional. Por ejemplo, el sujeto puede contactarse con el agente terapéutico adicional subsecuente al contacto con N-desmetilclozapina. En forma alterna, el sujeto puede ser contactado con el agente terapéutico adicional antes del contacto con N-desmetilclozapina. En algunos casos, el sujeto se contacta con el agente terapéutico adicional de forma sustancialmente simultánea con N-desmetilclozapina. En algunos casos, el agente terapéutico adicional se elige del grupo que consiste de inhibidores de reabsorción de monoamina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina duales, agonistas de dopamina, agentes antipsicóticos, agonistas de serotonina inversa, antagonistas de serotonina, agonistas de serotonina 2 inversa, antagonistas de serotonina 2, agonistas de serotonina ÍA, antagonistas muscarínicos de acción periférica y antiepilépticos . En algunos aspectos de esta modalidad, el sujeto sufre de una condición seleccionada del grupo que consiste de alucinaciones, delirios, pensamiento desordenado, perturbación del comportamiento, agresión, tendencias suicidas, manía, anhedonia, disminución de afecto, desórdenes afectivos, depresión, manía, demencia, dolor neuropático, glaucoma y dos o más de cualquiera de las condiciones anteriores . EJEMPLOS A) Preparación de N-desmetilclozapina Ej emplo Al : Acoplamiento de piperazina Un reactor esmaltado de 100 L se carga con anisol (16 L) a 20 grados C de temperatura interior y TiCl (1.064 kg, 1.37 equivalentes) se agrega. El tanque de alimentación se enjuaga con anisol (210 mL) . Piperazina (2.113 kg, 6 equivalentes) se agrega y la suspensión café resultante se calienta a 55 grados C de temperatura interna. No se observa reacción isotérmica significante. El compuesto de la fórmula II (1.001 kg, 1 equivalente) se agrega a 55-60 grados C de temperatura interior en porciones durante 30 minutos. Ocurre una reacción exotérmica después de la adición de la primera porción y la temperatura interior aumenta a 65 grados C (enfriamiento externo a 5 grados C se aplica) . Después de completarse la adición, la mezcla de reacción café se calienta a 125 grados C de temperatura de chaqueta (120- 124 grados C temperatura interior) y agita por 4.5 a esta temperatura. En control de proceso por HPLC muestra una conversión de 99%. Filtración de sales de titanio La mezcla de reacción se enfría a 2 grados C de temperatura interior. NaOH (30%, 2.4 L, 5.5 equivalentes) se agrega a esta temperatura durante 80 minutos (ocurre una reacción exotérmica) . Después de completarse la adición, la suspensión resultante se calienta a 22 grados C de temperatura interior durante 60 minutos. Las sales de titanio forman un sólido granulado bien filtrable, que se separa por filtración sobre un cojín de celite (filtro de presión de 10 L) . El reactor y la torta de filtro se lavan con t-butil metil éter (TBME, 10 L) . El filtrado café (29 L) se lava con NaOH (0.1 M, 7 L) . Procesamiento extractivo La fase orgánica se extrae con HCl en tres porciones (1 M, 8+7+3.5 L) . Las capas acuosas acídicas se combinan y lavan con TBME (4.5 L) . TBME (6.5 L) se agrega a la fase acuosa y el pH se ajusta a 13 por adición de NaOH (30%, 2.5 L) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con TBME (6 L) . Las capas de TBME combinadas se lavan con salmuera semisaturada en dos porciones (2x4 L) , después se filtran sobre un filtro de presión de 10 L cargado con Na2S04 (3.97 kg) . La torta filtro se lava con TBME en porciones (9 L en total) . Cristalización de TBME Los filtrados combinados (aproximadamente 25 L) se concentran bajo presión reducida (350 mbar, 45 grados C temperatura de chaqueta) a un volumen residual de aproximadamente 1.5 L. La solución espesa café residual se calienta a 40 grados C de temperatura interior, luego enfría a -1 grados C. Una suspensión amarilla espesa se forma, que se diluye con TBME (2 L) . Agitación a esta temperatura se continúa por aproximadamente 60 minutos. La suspensión se separa por filtración (presión de filtro 10 L, 1200 mbar) . Los sólidos se secan en un evaporador rotatorio bajo presión reducida a 80 grados C por aproximadamente 7 h. La operación produce 542.11 g de un sólido amarillo, que contiene aproximadamente 3.75 por ciento en peso de TBME como se determina por NMR. Fango en agua y secado final . El sólido amarillo se suspende en agua (5.5 L) y la mezcla se agita 20 horas a 22 grados C a temperatura interior. El sólido se separa por filtración (filtro de presión de 10 L, 1200 mbar) . La torta filtro se enjuaga con agua en porciones (en total 4 L) . El producto se seca por 3 días en el filtro en una corriente de nitrógeno, y después se seca adicionalmente bajo presión reducida (<20 mbar) , a 60 grados C de temperatura de baño por 5 horas, para dar 427.71 g de N- desmetilclozapina como un sólido amarillo (33% con base en la cantidad de 8-cloro-ll-oxo-10, ll-dihidro-5H- dibenzo-1, 4 -diazepina) . El rango de fusión del producto es 110.6-124.1 C y el producto sólido es un producto no cristalino y amorfo, como se ilustra por medición de difracción de rayos X en polvo. Ej emplo A2 : Un reactor esmaltado de 640 L se carga con anisol (390 L) a 20 grados C temperatura interior y TiCl4 (20.4 kg, 12 L, 1.1 equivalentes) se agregan. El tanque de alimentación se enjuaga con anisol (5 L) para retirar todo TiCl4. Piperazina (50.66 kg, 6 equivalentes) se agrega y la suspensión café resultante se calienta a 55 grados C temperatura interior. A 54 grados C temperatura interior se observa una reacción exotérmica y la temperatura interior sube a 65 grados C. Enfriamiento externo 20 grados C se aplica. 8-cloro-ll-oxo-10, 11-dihidro-5H-dibenzo-l, 4- diazepina (compuesto de la formula II, 23.9 kg, 1 equivalente) se agrega a 55-60 grados C en temperatura interior en porciones durante 40 minutos. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción café se calienta a 125 grados C a temperatura y chaqueta (120-124C temperatura interior) y agita por 4.5 h a esta temperatura (suspensión café espesa) . En control de proceso por HPLC muestra una conversión de 99%. Filtración de sales de titanio La mezcla de reacción se enfría a -2 grados C a temperatura interior, NaOH (30%, 47 L, 4.8 equivalentes) se agrega durante 5.5 horas, manteniendo la temperatura interior inferior a 5 grados C por enfriamiento externo a -30 grados C. La mezcla de reacción se agita a 1 C por aproximadamente 8 horas, después se calienta a 20 grados C sobre aproximadamente 3 horas (suspensión verde espesa) . El sólido se separa por filtración sobre un cojín de celite (utilizando dos filtros de presión de 50 L) . Un total de aproximadamente 500 L de TBME se emplea para la filtración y lavado. Los filtrados combinados de 840 L se lavan en dos porciones con 75 L de NaOH 0.1 M cada uno . Procesamiento Extractivo La fase orgánica se divide en dos partes de aproximadamente 420 L cada una. Cada parte se extrae con HCl (1 M, 2x73 L+ 24 L) en tres porciones. Todas las capas acuosas acídicas se combinan. TBME (107 L) se agrega y la mezcla se agita por aproximadamente 20 minutos a 20 grados C. Se forma un precipitado. Adición de agua (210 L) y TBME (50 L) no mejora la separación de capas. NaOH (30%, 50 L) se agrega para ajustar el pH a 14. El sólido se disuelve y las capas se separan. La capa TBME café que contiene productos se separa y la capa acuosa se extrae con TBME (147 L) . Las capas orgánicas se combinan y lavan con salmuera semisaturada (2x73 L) en dos porciones. Se forma un precipitado durante lavado con la segunda porción, y la separación de capas no es posible. Adicional TBME (145 L) se agrega bajo filtración, pero el sólido no se disuelve. Etil acetato (225 L) se agrega a la mezcla en el reactor, pero el sólido no se disuelve por completo. La mezcla se divide en dos partes : una parte consiste de una mezcla de tres fases de agua, fase orgánica y precipitado, y una segunda parte que consiste de una fase orgánica clara. El reactor se carga de nuevo con la primer parte, y etil acetato (135 L) y agua (40 L) se agregan. Los sólidos no se disuelven. TBME (74 L) y NaOH (1.5 M, 105 L) se agregan a la mezcla en el reactor y la filtración se continúa. El sólido todavía no se disuelve. La mezcla se separa por filtración (170 L filtro de presión) para obtener una torta filtro amarilla (8.4 kg de material húmedo) y un filtrado de dos fases, que pueden separarse muy bien. La fase orgánica se combina con la fase orgánica clara previamente obtenida (en total 828 L) y concentra bajo presión reducida (330-230 mbar) a una temperatura de chaqueta de 40-45 grados C. El producto se precipita en la mezcla durante la destilación. Cuando un volumen residual 500 L se alcanza, el sólido previamente filtrado (8.4 kg) se agrega a la mezcla en el reactor. Un total de 700 L de solvente se separan por destilación. Cristalización a partir de etil acetato/TBME La suspensión amarilla espesa se diluye con etil acetato (32 L) y TBME (60 L) . La suspensión se calienta a reflujo, después se enfría a 5 grados C a temperatura interior durante 3 horas y agita a esta temperatura por 45 minutos más. El sólido se separa por filtración (170 L filtro de presión, 1-3 bar de presión) . La torta filtro húmeda se seca bajo una corriente de nitrógeno sobre 96 horas. Esto produce 23.58 kg de sólido amarillo. Cristalización de impurezas de etil acetato/TBME En un esfuerzo para cristalizar selectivamente impurezas, un reactor de 640L se carga con el sólido anterior (23.58 kg) y una mezcla de TBME/etil acetato (10:1, 472 L) se agrega. La suspensión resultante se calienta al reflujo (temperatura y chaqueta: 70 grados C) y agita a esta temperatura por 1 hora. La suspensión se enfría a 0 grados C durante 3 h. El sólido amarillo (18.57 kg) se separa por filtración. El producto cristaliza con impurezas. Extracción con ácido acético El reactor esmaltado de 160 L se carga con una fracción de sólido anterior (2.500 kg de los 18.57 kg) y con diclorometano (50 L) . La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente por 50 minutos. Ácido acético acuoso (5% v/v, 22 L) se agrega y la agitación se continúa por 15 minutos . La capa acuosa se separa y la capa orgánica se extrae una segunda vez con ácido acético acuoso (5% v/v, 10 L) . Diclorometano (25 L) se agrega a las capas acuosas acídicas combinadas y el pH se ajusta a 14 por la adición de NaOH (30%, 4 L) . La capa orgánica café se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (13 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (13 L) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04 (16.9 kg) , filtra a través de un filtro en línea y lava con diclorometano (15 L) . Cristalización a partir de diclorometano/ metilciclohexano Los filtrados se concentran a un volumen residual de 10 L. La solución café resultante se calienta al reflujo y metilciclohexano (MCH, 15 L) se agrega bajo reflujo. La solución amarilla clara resultante se enfría lentamente a -7 grados C a temperatura y chaqueta durante 7 horas para obtener una suspensión amarilla, que se agita a -5 grados C a temperatura interior por 60 minutos más. El sólido se separa por filtración, lava con MCH enfriado (10 L) y seca en una corriente de nitrógeno por 2 horas . El secado se continúa en un evaporador rotatorio bajo presión reducida a 80 grados C por 3 horas . Fango en agua y secado final Un reactor de 160 1 se carga con el producto cristalizado anterior (1.5 kg) y agua (16 L) , y la suspensión amarilla se agita a 25 grados C por 1.5 horas. La suspensión se filtra durante 20 horas. La torta filtro se lava con agua (10 L + 5 L) y seca en el filtro bajo una corriente de nitrógeno por 24 horas. El secado se continúa en un evaporador rotatorio a 80 grados C de temperatura de baño (<2 mbar) por 17 horas para dar 1.363 kg del producto como un sólido amarillo (4.5% rendimiento, con base en 23.9 kg 8-cloro-ll-oxo-10, 11-dihidro-5H-dibenzo-l, -diazepina) . El rango de fusión del producto es 176.4-177.6 grados C y el producto sólido es cristalino y la mezcla de las formas A y B de cristal (monohidrato) se ilustra por difracción de rayos X en polvo y comparación del patrón con las formas A y B de cristal puro. El producto sólido a continuación se denomina "producto A2".

B) Preparación de forma de cristal A Ej emplo Bl : 100 mg de producto A2 se suspenden en 1.5 mL de etil acetato y calientan a 60 grados C. Una solución amarilla clara se forma que se enfría a 5 grados C y almacena a esta temperatura por 3 días . Ya que no se observa cristalización ante almacenamiento en un refrigerador, 1.5 mL de heptano se agrega a la temperatura ambiente y se precipita un producto amarillo sólido. El sólido se separa por filtración y seca a temperatura ambiente en un flujo de aire seco por 1 día. El sólido cristalino seco es la forma A de cristal. Ejemplo B2 : Una suspensión de 80 mg producto A2 en 1.5 mL acetonitrilo, se calienta a 60 grados C. Una solución amarilla clara se forma, que se enfría a 5 grados C y almacena a esta temperatura por 3 días . El precipitado cristalino formado se separa por filtración y seca a temperatura ambiente en un flujo de aire seco por 1 día. El sólido cristalino seco es la forma de cristal A. Ej emplo B3 : 250 mg de producto A2 se suspenden en 4.0 mL de heptano/etil acetato (3:1) y calientan a 60 grados C. Se forma una solución amarilla, que se separa por filtración y luego enfría a 20 grados C. El precipitado se agita a 20 grados C por aproximadamente 2 horas, filtra y seca a temperatura ambiente en un flujo de aire seco por 1 día. El sólido cristalino seco es la forma de cristal A. Rendimiento: 139 mg forma A. El patrón de difracción de rayos X en polvo se ilustra en la figura 1, y los picos característicos en 2 ? con los valores de espaciamiento D correspondientes en Á que se dan en la tabla 1. El punto de fusión se determina por DSC de 177 grados C, y el entape de fusión es de aproximadamente 96 J/g. Ej emplo B4 : 300 mg de producto A2 se suspenden en 10.0 mL de acetonitrilo y calientan a 60 grados C. Se forma una solución amarilla que se filtra. El volumen se reduce a aproximadamente 4.0 mL en un evaporador a 45 grados C. La suspensión amarilla oscura obtenida se enfría a temperatura ambiente y agita por aproximadamente dos días . El precipitado se separa por filtración y después se seca a 40 grados C en un flujo de aire seco por 4 horas . El sólido cristalino seco es la forma A de cristal. Ejemplo B5 : 154 mg de producto A2 se suspenden en 3.0 mL de heptano y calientan a 60 grados C. 1.0 mL de etanol se agregan para obtener una solución clara. La solución se enfría a temperatura ambiente, pero no ocurre cristalización. 3.0 mL de heptano se agregan y la mitad del volumen se evapora bajo una corriente de nitrógeno seco, con lo que un precipitado cristalino se forma a temperatura ambiente . El sólido cristalino se filtra después de un día de almacenamiento y seca a 40 grados C en un flujo de aire seco por 4 horas. El sólido cristalino seco es la forma de cristal A. C) Preparación de la forma cristal B (monohidrato) Ejemplo Cl : 154 mg de producto A2 se disuelven en 5.0 mL acetonitrilo a temperatura ambiente y 12 mL de agua se agregan. La suspensión formada se almacena a 5 grados C por 3 días, pero no ocurres cristalización. El solvente y agua se evaporan bajo nitrógeno y el residuo se seca en un flujo de aire seco a temperatura por 8 horas. El producto obtenido muestra en un experimento termogravimétrico una pérdida de agua de 5.3 por ciento en peso, indicando formación de un monohidrato cristalino de N-desmetilclozapina. El patrón de difracción de rayos X en polvo se ilustra en la Figura 2, y los picos característicos en 2 ? con los valores de espaciamiento D correspondientes en Á, se dan en la tabla 2. El punto de fusión se determina por DSC de 149 grados C con un entape de fusión de aproximadamente 135 J/g. Ej emplo C2 : 60 mg de producto A2 se suspenden en 2 L de agua y agitan a 23 grados C por 22 horas. El sólido se separa por filtración y seca en un flujo de aire seco a temperatura ambiente por 8 horas . El sólido cristalino seco es la forma de cristal B. Ej emplo C3 : 100 mg de producto A2 are se suspenden en 1.5 mL de agua/metanol (9:1 v/v) y agitan a 23 grados C por 22 horas. El sólido se separa por filtración y seca al aire a temperatura ambiente por 8 horas . El sólido cristalino obtenido es la forma de cristal B. D) Preparación de forma de cristal B. Ej emplo Di : 450 mg de producto A2 se disuelven en una mezcla de 3.0 mL de etanol y 2.0 mL de metil-isobutil cetona. La solución obtenida se filtra y la mezcla de solventes se evapora lentamente bajo nitrógeno seco a un flujo de aproximadamente 10 mL/min a temperatura ambiente . El sólido obtenido se investiga por difracción de rayos X en polvo y muestra que se obtiene una forma de cristal C. La forma C obtenida aparentemente contiene algo de material amorfo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se ilustra en la Figura 4 y los picos característicos en 2 ? con los valores de espaciamiento D correspondientes en Á se dan en la tabla 4.

E) Preparación de forma de cristal D Ejemplo El: Aproximadamente 40 mg de la forma de cristal B preparada de acuerdo con el Ejemplo C3 , se llenan en el contendedor de muestra de difracción de rayos X en polvo y se tratan a temperatura ambiente bajo un ligero flujo de nitrógeno seco (aproximadamente 30 mL/min) en un recipiente cerrado, por 6 días. Una nueva forma de cristal D se obtiene. El patrón de difracción de rayos X en polvo registrado bajo nitrógeno seco se ilustra en la Figura 4, y los picos característicos en 2 ? con los valores de espaciamiento D correspondientes en Á se dan en la tabla 4. Ej emplo E2 : 126 mg en forma de cristal B preparada de acuerdo con el ej emplo C3 , se tratan por 3 horas bajo presión reducida (1 mbar) a 45 grados C. El sólido cristalino seco se investiga por espectroscopia Raman inmediatamente después de preparación y se identifica como forma de cristal D. Ej emplo E3 : 1009 mg en forma de cristal B preparada de acuerdo con el ejemplo C3 se secan al vacío a 80 grados C por aproximadamente 3 horas . El sólido cristalino seco se investiga por espectroscopia Raman inmediatamente después de preparación y se identifica como una mezcla que contiene aproximadamente 90 % de la forma de cristal D y aproximadamente 10% de forma de cristal A. F) Preparación de forma de cristal E Ejemplo Fl : 148 mg de producto A2 se disuelven en 2.0 mL de tetrahidrofurano (THF) y la solución obtenida se filtra. El solvente luego se evapora lentamente bajo nitrógeno seco a un flujo de aproximadamente 10 mL/min a temperatura ambiente. El sólido obtenido se investiga por difracción de rayos X en polvo y muestra que se obtiene una forma E. La forma E obtenida aparentemente contiene algo de material amorfo. El patrón de difracción de rayos X en polvo se ilustra en la Figura 5 y los picos característicos en 2 T con los valores de espaciamiento d correspondientes en Á se dan en la tabla 5. Experimental : Difracción de rayos X en polvo (PXRD) : PXRD se realiza en un difractométro de rayos X en polvo Philips 1710 utilizando radiación CUKQ.. Espaciamientos D se calculan a partir de los valores 2 ? utilizando la longitud de onda de 1.54060 A. En general, valores 2 ? están dentro de un error de +/- 0.1-0.2. El error experimental en los valores de espaciamiento d por lo tanto depende de la ubicación de pico. Las formas B y D se caracterizan en un difractómetro de rayos X en polvo Philips X'PERT utilizando los soportes de muestra PTK que se obtienen de Antón Paar, Inc. (Austria) . Patrones PXRD se recolectan en una cámara de medición cerrada bajo humedad relativa controlada o bajo nitrógeno seco, respectivamente. Calorimetría de exploración diferencial : Perkin Elmer de DSC 7 en bandeja de muestra de oro sellada bajo nitrógeno para caracterización de forma A y sellan bajo aproximadamente 50% de humedad relativa para caracterización de la forma B. Velocidad de calentamiento 10 K/min. Espectroscopia FT-Raman. Bruker RFS100.

Excitación Nd:YAG 1064 nm, energía de láser 100 mW, detector Ge, 64 exploraciones, intervalo 25-3500 cm"1, resolución 2 cm""1 .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una N-desmetilclozapina cristalina seleccionada del grupo que consiste en Forma A, Forma B y Forma D. 2. Una composición de materia que comprende N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1. 3. Una N-desmetilclozapina cristalina substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa. 4. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque comprende menos de 30% de N-desmetilclozapina amorfa. 5. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende menos de 25% de N-desmetilclozapina amorfa. 6. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque comprende menos de 20% de N-desmetilclozapina amorfa. 7. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende menos de 15% de N-desmetilclozapina amorfa. 8. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque comprende menos de 10% de N-desmetilclozapina amorfa. 9. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende menos de 5% de N-desmetilclozapina amorfa. 10. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 9.9, 6.9, 6.5, 6.3, 6.1, 5.57, 5.09, 4.94, 4.61, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.45, 3.33, 3.21, 3.08, 3.03, 2.80, y 2.67 (Á) . 11. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 6.5,6.3, 5.57,5.09, 4.47, 4.38, 4.01, 3.74, 3.66, 3.55, 3.33, 3.21, y 3.08 (Á) . 12. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 5.57, 5.09, 4.01, 3.66, 3.55,3.21, y 3.08 (A) . 13. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 8.9, 12.8, 13.6, 14.0, 14.6, 15.9, 17.4, 17.9, 19.2, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 25.8, 26.7, 27.8, 29.0, 29.4, 32.0, y 33.5 ° 2 ? . 14. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 13.6, 14.0, 15.9, 17.4, 19.9, 20.3, 22.1, 23.8, 24.35, 25.1, 26.7, y 29.0°26>. 15. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 15.9, 17.4, 22.1, 24.35, 25.1, y 27.8°26>. 16. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.48, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.36, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, y 2.34 (Á) . 17. Una N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.9, 7.7, 7.1, 6.5, 5.94, 5.85, 5.76, 5.30, 5.17, 4.90, 4.67, 4.17, 3.93, 3.87, 3.72, 3.68, 3.55, 3.44, 3.26, 3.20, 3.06, 2.75, 2.73, 2.49, 2.45, 2.37, y 2.34 (A) son particularmente característicos. 18. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 7.1, 5.94, 5.30, 5.17, 4.17,3.93, 3.72,3.68, 3.44,3.26, y 3.06 (Á) . 19. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 9.9, 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 19.8, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 26.5, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, y 38.5 ° 2 ? . 20. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 9 . 9 , 11.4, 12.5, 13.7, 14.9, 15.1, 15.4, 16.7, 17.2, 18.1, 19.0, 21.3, 22.6, 23.0, 23.9, 24.2, 25.0, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1, 32.5, 32.8, 36.0, 36.7, 38.0, y 38.5 ° 2 ? . 21. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 12.5, 14.9, 16.7, 17.2, 21.3, 22.6, 23.9, 24.2, 25.9, 27.3, 27.9, 29.1 ° 2 ? . 22. Una N-desmetilclozapina cristalina Forma C. 23. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 22 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 14.2, 13.7, 12.2, 11.7, 7.9, 6.9, 6.4, 5.83, 5.42, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94 y 3.63 (Á) . 24. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 22 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 12.2, 5.17, 4.95, 4.59, 4.46, 3.94, y 3.63 (A) . 25. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 22 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 4.95, 4.59, 4.46 y 3.94 (A). 26. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 22 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 6.2, 6.5, 7.2, 7.6, 11.3, 12.8, 13.9, 15.2, 16.3, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5 y ° 2 ? . 27. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 22 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 7.2, 17.1, 17.9, 19.3, 19.9, 22.5, 24.5, y 19.3 ° 2 ? . 28. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 22 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 17.9, 19.3, 19.9, y 22.5 °2 ? . 29 . La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.6, 7.6, 7.0, 6.4, 6.1, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, y 2.71 (Á) . 30. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 8.6, 7.0, 6.4, 5.81, 5.52, 5.24, 5.03, 4.95, 4.73, 4.20, 4.04, 3.90, 3.80, 3.70, 3.63, 3.50, 3.42, 3.37, 3.33, 3.26, 3.20, 3.13, 3.04, y 2.71 (Á) . 31. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 7.0, 5.24, 5.03, 4.20, 4.04, 3.80, 3.70, 3.63, 3.37, y 3.04 (A) son los más característicos. 32. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 10.3, 11.6, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, y 33.0 ° 2 ? . 33. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 10.3, 12.6, 13.8, 14.5, 15.2, 16.0, 16.9, 17.6, 17.9, 18.7, 21.1, 22.0, 22.8, 23.4, 24.0, 24.5, 25.4, 26.1, 26.4, 26.8, 27.3, 27.8, 28.5, 29.3, y 33.0 °2 ? . 34. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 1 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 12.6, 16.9, 17.6, 21.1, 22.0, 23.4, 24.0, 24.5, 26.4, y 29.3 ° 2 ? . 35. Una N-desmetilclozapina cristalina Forma E. 36. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 35 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 12.6, 11.8, 11.0, 7.3, 7.0, 6.7, 6.4, 5.90, 5.60, 5.35, 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, 3.75, 3.37, y 3.00 (A). 37. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 35 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 4.95, 4.62, 4.44, 4.01, 3.94, y 3.75 (Á) . 38. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 35 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con espaciamientos-d interplanares de 4.95, 4.62 y 4.44 (Á) . 39. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 35 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 7.0, 7.5, 8.0, 12.1, 12.7, 13.3, 13.9, 15.0, 15.8, 16.6, 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, 23.7, 26.4, y 29.7 ° 2 ? . 40. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 35 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 17.9, 19.2, 20.0, 22.1, 22.6, y 23.7 ° 2 ? . 41. La N-desmetilclozapina cristalina de conformidad con la reivindicación 35 que produce un patrón de difracción de rayos-X en polvo con reflexiones a 17.9, 19.2, y 20.0 ° 2 ? . 42. Una composición farmacéutica que comprende N-desmetilclozapina cristalina y un portador, eluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . 43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la N-desmetilclozapina cristalina está substancialmente libre de N-desmetilclozapina amorfa. 44. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la N- desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma A. 45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la N- desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma B. 46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la N-des etilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma C. 47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma D. 48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma E. 49. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la N-desmetilclozapina cristalina es una mezcla de la Forma A y Forma B . 50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma D. 51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la N-desmetilclozapina cristalina es N-desmetilclozapina Forma E.