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MXPA06011017A - Moduladores canabinoides de tetrahidro-indazol. - Google Patents

Moduladores canabinoides de tetrahidro-indazol.

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Publication number
MXPA06011017A
MXPA06011017A MXPA06011017A MXPA06011017A MXPA06011017A MX PA06011017 A MXPA06011017 A MX PA06011017A MX PA06011017 A MXPA06011017 A MX PA06011017A MX PA06011017 A MXPA06011017 A MX PA06011017A MX PA06011017 A MXPA06011017 A MX PA06011017A
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MX
Mexico
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compound
phenyl
hydroxy
optionally substituted
halogen
Prior art date
Application number
MXPA06011017A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael P Wachter
Bharat Lagu
Fina Liotta
Meng Pan
Mingde Xia
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965110&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06011017(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MXPA06011017A publication Critical patent/MXPA06011017A/es

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Abstract

La presente invencion describe un compuesto modulador canabinoide de tetrahidro-indazol de formula I: (ver formula (I)) y un metodo para uso en el tratamiento, alivio o prevencion de un sindrome, trastorno o enfermedad mediado por el receptor canabinoide.

Description

MODULADORES CANABINO1DES DE TETRAHIDRO-INDAZOL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta presente solicitud reclama beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. de Serie 60/555890, presentada el 24 de Marzo de 2004, la cual se incorpora en este documento por referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos moduladores canabinoides (CB) de tetrahidro-indazol y un método para uso en el tratamiento, alivio o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el receptor canabinoide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Antes del descubrimiento de los receptores CB1 y CB2 canabinoides, el término canabinoide se usó para describir los componentes biológicamente activos de cannabis sativa, el más abundante de los cuales son el delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) y canabidiol.
THC Canabidiol El THC es moderadamente parcialmente potente contra los receptores CB1 y CB2 y se considera el "canabinoide clásico", un término ahora usado para referirse a otros análogos y derivados que están estructuralmente relacionados al núcleo THC dibenzopirano tricíclico. El término "canabinoide no clásico" se refiere a agonistas canabinoides estructuralmente relacionados al canabidiol. Las investigaciones farmacológicas se han concentrado en moduladores del receptor CB selectivos de la clase estructural pirazol, las cuales incluyen SR141716A (la sal de monoclorhidrato de SR 141716) y SR 144528. El SR 141716A es el primer antagonista del receptor CB1 potente y selectivo.
SR 141716 SR 144528 Moduladores canabinoides de pirazol son una entre las muchas clases estructurales diferentes las cuales han ayudado al desarrollo de farmacología CB, han ayudado a determinar los efectos biológicos mediados por los receptores canabinoides, conduciendo a refinamientos adicionales de compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en el futuro. Ciertos compuestos (que incluyen SR 141716, SR 144528 y similares), que se clasifican originalmente como antagonistas selectivos se consideran ahora por actuar como "agonistas inversos" en lugar de antagonistas puros. Los antagonistas inversos tienen la capacidad para disminuir el nivel constitutivo de la activación del receptor en la ausencia de un agonista en lugar de únicamente bloquear la activación inducida por el enlace agonista al receptor. La actividad constitutiva de los receptores CB tienen implicaciones importantes puesto que hay un nivel de señalización continúa para tanto CB1 como CB2 aún en la ausencia de un agonista. Por ejemplo, los niveles de proteína CB1 incrementan el SR 141716A y sensibilizan las células hacia la acción agonista, así indicando que el agonista inverso puede ser otra clase de ligandos usados para modular el sistema endocanabinoide y las trayectorias de señalización corriente abajo activadas por los receptores CB. Los avances en la síntesis de CB y ligandos canabimiméticos han llevado más allá el desarrollo de la farmacología del receptor y proporciona evidencia para la existencia de sub-tipos del receptor canabinoide adicional. Sin embargo, hay todavía una necesidad continúa para la identificación y desarrollo de moduladores canabinoides del receptor CB1 o CB2 para el tratamiento de una variedad de síndromes, trastornos y enfermedades modulados por el receptor CB.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a un compuesto de fórmula en donde las líneas punteadas entre las posiciones 2-3 y posiciones 3a-7a de la fórmula I representan ubicaciones para dos enlaces dobles presentes cuando X-1R1 está presente; las líneas punteadas entre las posiciones 3-3a y posiciones 7a-1 en la fórmula I representan ubicaciones para dos enlaces dobles presentes cuando X2R2 está presente; la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R en la fórmula I representa ubicaciones para un enlace doble; Xi está ausente, o es alquileno inferior; X2 está ausente, o es alquileno inferior; en donde únicamente uno de X-iR-i y X2R2 está presente; X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R está ausente, X4 está ausente, o es alquileno inferior; cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 están presente, X4 está ausente; X5 está ausente, o es alquileno inferior; R-i se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo de C3-C12, o heterociclilo, cualquiera de los cuales son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones por halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo de C3-C12, o heterociclilo, cualquiera de los cuales son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones por halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R3 es cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 esta ausente, R4 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o cicloalquilo de C3-C?2 opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi o halógeno; cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está presente, R4 es CH-arilo en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH- heterocicliclo en donde heterocicliclo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior, alquileno-hidroxi inferior; carboxi, alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo; NHR10; - C(O)NRnR11a; -O-C-(O)R12; oxo; o -C(O)R13; RQ está ausente, o es -CH(R6a)-; R6a es hidrógeno; alquilo inferior; o arilo opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo; R7 es alcoxi inferior; arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, -NH(R6a), ariloxi, arialcoxi o aril-alquileno inferior; cicloalquilo de C3-C?2 opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno inferior opcionalmente sustituido en arilo por uno o más hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o aril-alquileno inferior; heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi o arilalcoxi; Rs, Rßa, R9 y R?a son cada uno individualmente hidrógeno, alquilo inferior; - NHR15; arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi o arilalcoxi; cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi, arilalcoxi, o alquileno inferior; o heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o ariialcoxi; R-io es hidrógeno, alcoxicarbonilo de CrC10 opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, halógeno o arilo; -C(0)CF3; -SO2-NR Ri4a; -C(O)-heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, halógeno o arilo; -C(O)NR14R 4a; -SO2-arilo; -SO2R14; o SO2NR-?4R-? a; R11, R-iia, R12, R-I3, R14 Y Ri4a Y R15 son cada uno individualmente hidrógeno, alquilo de C-pC-io; heterociclilo; cicloalquilo de C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, halógeno -SO2-N(R6a)2, heterociclilo o aril-alquileno inferior; Zi está ausente; -NH-; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones por arilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo o arilo; o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde Xi está ausente, o es alquileno inferior, y R-i es cicloalquilo de C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está ausente; X4 está ausente, o es alquileno inferior; y, R4 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alcoxi inferior o halógeno; heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por halógeno; o cicloalquilo de C3-C8. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está ausente; X4 está ausente; y R4 es hidrógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es -R6C(0)NHZ2Rg; Re está ausente; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi o halógeno; y, R es arilo opcionalmente sustituido por . uno o más hidroxi, halógeno, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), alquilo inferior, alcoxi inferior o arilalcoxi; cicloalquilo de C5-C12 opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, halógeno o alcoxicarbonilo inferior; o heterociclilo; Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es -R6C(0)Z1R7; R6 está ausente; y, R7 es alcoxi inferior; arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, alcoxi inferior, - NH(R6a) o arilalcoxi; cicloalquilo de C3-C-?2 opcionaimente sustituido por uno o más alquilo inferior, alquilo inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior-alquileno inferior, hidroxi-alquileno, arilalcoxi-alquileno inferior opcionalmente sustituido en arilo por uno o más halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxícarbonilo o alcoxi inferior-alquileno inferior. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde X3 es alquilideno inferior; R3 es -SO2NHR8; y Re es arilo o cicloalquilo de C5-C12. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde X2 está ausente, o es alquileno inferior; y R2 es cicloalquilo de C3-C-?2; o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está presente, X4 está ausente; y, R4 es CH-arilo en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo en donde heterociclilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está presente, X4 está ausente; y R4 es CH-arilo en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo, en donde heterociclilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está presente, X está ausente; y, R4 es CH-fenilo, CH-tienilo o CH-furilo, en donde fenilo, tienilo o furilo es cada uno opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde X5 está ausente; y R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; hidroxi-alquileno inferior; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; arilo-alcoxicarbonilo; NHR10; -C(0)NRnRna; -O-C(O)-R12; u oxo. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en donde R- es hidrógeno; alcoxicarbonilo de CrC10; -C(O)CF3; -C(0)-heterociclilo; -C(O)NR 4Ri4a; o -S02NR14Ri4a; y en donde Rn, R11a, R12, Ru y Rúa son cada uno individualmente hidrógeno; alquilo de C C?o; o arilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, heterociclilo o arilo-alquíleno inferior. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (la) n donde R1X1, X3R3, X4R4 y X5R5 son independientemente seleccionados de Comp. XiRi X3R3 X5R5 X4 4 1 fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H hi biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 2 (4-OCH3)- C(O)NHN[(CH2CH3K2-OCH3-fenilo)] H H fenilo 3 (4-OCH3)- C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(3-OCH2- H H fenilo fenil)fenilo 5 (4-OCH3)- C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OH)fenilo H H fenilo 7 (4-OCH3)- C(O)NH(CH2)2-(4-NH2)fenilo H H fenilo 9 (4-OCH3)- C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H fenilo biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 10 (4-F)feni!o C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3-biciclo[2.2. IJhept- H H 2-ilo 11 (4-CH3)- C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3-biciclo[2.2. Ijhept- H H fenilo 2-ilo Comp. -?R? X3R3 X5R5 X4R4 12 (4-CI)-fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 13 (4-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H CH3 biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 14 (4-F)fenilo C(O)NHCH2-6,6-(CH3)2- H H biciclo[3.1.1]hept-2-ilo 15 (4-F)fenilo C(O)NH-ciclooctilo H H 16 (2-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 17 (2-F)feni!o C(O)NHCH2-6,6-(CH3)2- H H biciclo[3.1.1]hept-2-ilo 18 (3-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 19 (3-F)fenilo C(O)NHCH2-6,6-(CH3)2- H H biciclo[3.1.1]hept-2-ilo 20 (4-F)fenilo C(O)NH-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo H H "" ' 21 (4-F)fenilo C(O)NH-1 ,7,7-{CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 22 (4-F)fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-2-ilo H H 23 (4-F)fenilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 24 (4-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H ciciohexilo biciclo[2.2.1]hept-2-ilo Comp. X1R1 X5R5 X4R4 25 ciciohexilo C(O)NH-1 ,7,7-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 26 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H 27 cicioheptilo C(0)NH-(2R)-1,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 28 ciciohexilo C(O)NH-2-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 29 CH2-fenilo C(O)NHNH(ciclohexilo) H H 30 (4-F)fenilo C(O)NHNH(ciclohexilo) H H 31 ciciohexilo C(O)NHNH(ciclohexilo) H H 32 ciciohexilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H H 33 (4-F)fenilo C(O)NH-(1S,2R)-2-C02CH2CH3- H H ciciohexilo 34 (4-F)fenilo C(O)NH-(1 R,2R)-2-CO2CH2CH3- H H ciciohexilo 35 (4-F)fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo H H 36 ciciohexilo C(O)NH-(1S,2R)-2-C02CH2CH3- H H ciciohexilo 7 ciciohexilo C(O)NH-azepan-1-ilo H H 8 CH2-fenilo C(O)NH-(1S*,2R*)-2-CO2CH2CH3- H H ciciohexilo Comp . X-|R? X3R3 X5R5 X4R4 39 CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1 -ilo H H 40 ciciohexilo C(O)NH-2-CH2OH- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 41 CH2-fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo H H 43 CH2-fenilo C(O)NH-2-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 4 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-1 -ilo H H 5 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H H 6 ciciohexilo C(O)NH-8-CH3-8-aza- H H biciclo[3.2.1]oct-3-ilo 7 ciciohexilo C(O)NH-2-CH2OH- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 8 ciciohexilo C(O)NH-(1 R*,2S*)-2-CH2OH- H H ciclohexilo 9 ciciohexilo C(O)NH-(1 R*,2R*)-2-CH2OH- H H ciclohexilo 0 ciciohexilo (CH2)2C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 1 ciciohexilo (CH2)2C(O)NH-(1 R*,2R*)-2- H H CH2OH-ciclohexilo 2 ciciohexilo (CH2)2C(O)NH-(2S,3R)-2-CH2OH- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 3 ciciohexilo (CH2)2C(O)NHCH(CH3)- H H adamantan-1-ilo Comp. Xi i X3R3 X5R5 X4 4 54 ciciohexilo (CH2)2C(O)NH-(2S,3R)-2- H Fi CO2CH2CH3-bicic!o[2.2.1 ]hept-3- ilo 55 ciciohexilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3-5,6,7,8- H H tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tien-2- ilo 56 ciciohexilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3-5,6- H H dihidro-4H-ciclopenta(b)tien-2-ilo 57 ciciohexilo C(O)NH-2-CO2CH2CH3-ciclopent- H H 1-en-1-ilo 58 ciciohexilo C(O)NH-(1 R,2S)-2-CO2CH2CH3- H H ciclopentilo 59 ciciohexilo C(O)NH-(1S,2S)-2-CO2CH2CH3- H H ciciohexilo 60 ciciohexilo C(O)NH-(1 S*,2R*)-2-CH2OH- H Cl ciciohexilo 61 ciciohexilo C(0)NH-(1S*, 2R*)-2- H Cl CO2CH2CH3-ciclopentilo 62 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H Cl 63 ciciohexilo C(O)NH-(2S*,3R*)-2-CO2CH2CH3- H Cl biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 64 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H Cl 65 ciciohexilo CH2C(CH3)2C(0)NHCH(CH3)- H H adamantan-1-iio 66 ciciohexilo CH2C(CH3)2C(O)NH-adamantan- H H 2-ilo Comp. X*R X33Rf :3 X44RR,4 67 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-CO2- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo CH2CH3 68 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 6-CO2- H CH2CH3 69 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1 - 6-CO2- H ilo CH2CH3 70 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 6-CO2- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo CH2CH3 71 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 4-CO2- H CH2CH3 72 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1 - 4-CO2- H ¡lo CH2CH3 73 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 4-CO2- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo CH2CH3 74 cicioheptilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 75 CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4- H H OH)fenilo 76 CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2H)CH2-(4-OCH2- H H fenil)fenilo 77 ciciohexilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4- H H OH)fenilo 8 ciciohexilo C(O)NHCH(CO2H)CH2-(4-OCH2- H H fenil)fenilo 9 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5- H CO2CH2- fenilo Comp. X33Rr 3 X5R5 X4R4 80 CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4- H H OCH2-fenil)fenilo 81 Ciciohexilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4- H H OCH2-fenil)fenilo 82 CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(3,4- H H (OH)2-fenilo) 83 CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-1 H- H H indol-3-ilo 85 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHCO2- H C(CH3)3 86 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-NHCO2- H biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo C(CH3)3 87 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)- H CF3 88 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NH- H 89 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)- H N(CH3)2 90 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)- H morfolin-4- ilo 92 ciclohexiio C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-NH2 H biciclo[2.2.l]hept-2-ilo 3 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-OH H bici o[2.2.1 ]hept-2-ilo 4 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-OC(O)- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo CH3 Comp. ÍRÍ 95 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)NH- H [1 ,2,4]- triazol-4-ilo 96 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-oxo H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 97 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-oxo H ilo 98 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(CH3)3 H 99 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-C(CH3)3 H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 100 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1 - 5-C(CH3)3 H ilo 101 ciciohexilo C(O)NH-octahidro-2,5-metano- 5-C(CH3)3 H pentalen-3a-ilo 102 ciciohexilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H 103 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)- H N[(CH3)- fenilo] 104 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NH- H SO2CH3 105 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHSO2- H (4-CH3)- fenilo 06 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHSO2- H N(CH3)2 Comp. X*R X3R3 X5R5 4 4 ~?07 ciciohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2- H H CH2OCH2CH3-bic¡cio[2.2.1]hept- 3-ilo 108 ciciohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CH2OCH2-(2- H H Br-fenilo)-biciclo[2.2.1 ]hept-3-ilo 109 fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(CH3)3 H 110 fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-C(CH3)3 H ilo 111 fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-C(CH3)3 H bíciclo[2.2.1]hept-2-ilo 112 fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1 -ilo 5-C(CH3)3 H 113 fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H 114 fenilo C(O)NHCH(CH3)-(1 R)- 5-C(CH3)3 H ciciohexilo 115 fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2- H CH2CH3 116 fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-C02- H 117 fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 5-CO2- H CH2CH3 118 fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo 5-CO2- H CH2CH3 19 CH2-fenilo C(O)NH-6-CO2CH2CH3-ciclohex- H H 3-en-1-ilo Comp. X1R1 120 ciciohexilo C(O)NH-6-CO2CH2CH3-ciclohex- H OCH3 3-en-1-ilo 122 CH2- C(O)NH-adamantan-2-ilo H H ciclohexilo 123 CH2- C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- H H ciclohexilo ilo 124 CH2- C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H ciclohexilo biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 125 CH2-(4- C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H CH3)-fenilo biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 126 CH2-(4- C(O)NH-2-CO2CH2CH3- H H CH3)-fenilo biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 127 CH2-fenilo C(O)NH-ciclooctilo H H 128 ciciohexilo C(O)NH-ciclooctilo H H 129 (2,4-CI2- C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H fenilo biciclo[2.2.l]hept-2-ilo 130 (2,4-CI2- C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H fenilo biciclo[2.2.1]hept-3-i!o 131 (2,4-Clz)- C(O)NH-adamantan-2-ilo H H fenilo 132 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-CO2- H 133 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-CO2H H ilo 134 (2,4-Clz- C(O)NH-azepan-1-ilo H H fenilo Comp. X<R X3R3 X5R5 X4R4 135 CH2-fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1 -ilo H H 136 CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H H 137 ciciohexilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3- 5-CO2- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo CH2CH3 138 ciciohexilo C(O)NH-3-CH2OH- 5-CO2H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 139 (2,4-CI2- C(O)NH-adamantan-1-ilo H H fenilo 141 (2,4-CI2)- C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H H fenilo 143 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-CH2OH H ilo 144 (4-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H fenilo biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 145 (4-F)fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H fenilo 146 (4-F)fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- H fenilo ilo 147 (4-F)fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H fenilo biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 148 CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-CO2- H ilo CH2CH3 149 CH2-fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-CO2- H bicic!o[2.2.1]hept-2-ilo CH2CH3 Comp. X1R1 X3R3 X5R5 X4R4 "?50 (4-F)fenilo C(O)NH-adamantan-1 -ilo H (CH2)2- fenilo 151 (4-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H (CH2)2- biciclo[2.2.1]hept-2-ilo fenilo 152 (4-F)fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H H (CH2)2- fenilo 153 (4-F)fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- HH (CH2)2- ilo fenilo 154 (4-F)feniIo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- HH (CH2)2- biciclo[2.2.1]hept-3-ilo fenilo 155 CH2-fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-CO2H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 156 CH2-fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 6-CO2- H CH2CH3 .157 CH2-fenilo C(O)NH-octahidro-2,5-metano- 6-CO2- H pentalen-3a-ilo CH2CH3 158 CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 4-CO2- H CH2CH3 159 CH2-fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 4-CO2- H CH2CH3 160 piridin-2-ilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.l]hept-2-ilo 161 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- H OCH3 ilo 162 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H OCH3 163 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- H OH ilo Comp. X1R1 X3R3 X5R5 X4R4 "?64 ciciohexilo C(O)NH-(2S*,3R*)-2- H OH CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1 ]hept-3- ilo 165 (4-F)fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo H fenilo 166 CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5-C02H H ilo 167 CH2-fenilo C(O)NH-(2R*,3S*)-2- H H C(O)NHCH2CH3- biciclo[2.2.1]hept-3-i!o 168 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-CO2H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 169 cicioheptilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo CO2CH3 170 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-C(O)- H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo NH2 171 CH2-fenilo C(O)NH-1-CO2CH2CH3- H H piperidin-4-ilo 172 (4-F)fenilo C(O)NH-1-CO2H-ciclohexilo H H 173 ciciohexilo C(O)NHCH2-piridin-3-ilo H H 174 CH2-fenilo C(O)NH(CH2)2-morfolin-4-¡lo H H 175 CH2-fenilo C(O)NH(CH2)2-morfolin-4-o H H 176 ciciohexilo C(O)NHCH2C(O)-(4-OCH3)fenilo H H Comp. X R< X3R3 X5R5 X4 4 77 ciciohexilo C(0)NHCH2C(O)-(4-Br)fenilo H H 178 ciciohexilo NHC(O)nafthalen-2-ilo H H 179 ciciohexilo NHC(O)adamantan-1-ilo H H 180 ciciohexilo NHC(O)ciclohexilo H H 181 ciciohexilo NHC(0)naftalen-1-ilo H H 182 ciciohexilo NHC(O)NH-adamantan-1-ilo H H 183 ciciohexilo C(O)NH-1 ,2,3,4-tetrahidro- H H naftalen-1 -ilo 184 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-ciclohexilo H H 185 ciciohexilo C(O)NHCH2CH(OH)-cicIohexilo H H 186 ciciohexilo NHC(O)fenilo H H 187 ciciohexilo C(0)NHCH2C(O)-ciclohexilo H H 188 ciciohexilo C(0)NHCH2C(O)-fenilo H H 189 CH2-fenilo C(O)NHCH2-ciclohexilo H H 191 (4-F)fenilo C(0)NH-(2S*,3R*)-2- H CH2CH3 C02CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-3- ilo Comp. X^ X3R3 X5R5 X4R4 192 (4-F)fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H CH2CH3 biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo 193 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-ciclopentilo H H 194 CH2-fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.l]hept-2-ilo 195 ciciohexilo C(O)NHCH-(R-CH3)-ciclohexilo H H 196 ciciohexilo C(O)NHCH-(5-CH3)-fenilo H H 197 ciciohexilo C(O)NHCH-(R-CH3)-feniIo H H 198 CH2-fenilo C(O)NHCH-(R-CH3)-ciclohexilo H H 199 CH2-fenilo C(O)NHCH-(R-CH3)-fen¡Io H H 200 CH2-fenilo C(O)NHCH-(S-CH3)-fenilo H H 201 CH2-feniIo C(O)NHCH-(S-CH3)-ciclohexilo H H 202 (4-F)fenilo C(O)NH-(2S)-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 203 ciciohexilo C(O)N[(CH2CH3)[CH(R- H H CH3)ciciohexiIo]] 204 ciciohexilo C(O)NHCH-(R-CH2CH3)-fenilo H H 205 ciciohexilo NHC(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2,2,1]hept-2-ilo Comp. X1R1 X3R3 X5R5 X4R4 "206 CH2-fenilo C(O)NH-(2R*,3S'*)-2- H H CO2CH2CH3-b¡ciclo[2.2.1]hept-5- en-3-ilo 207 ciciohexilo C(O)NH-(2S*)-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 208 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2- H CH2CH3 209 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5R*-CO2- H CH2CH3 210 CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2- H CH2CH3 211 CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2- H CH2CH3 212 ciciohexilo C(O)NHCH-(R*-CH3)- H H adamantan-1-ilo 213 ciciohexilo C(O)NHCH-(S*-CH3)- H H adamantan-1-ilo 214 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5R*-CO2- H ilo CH2CH3 215 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- 5S*-C02- H ilo CH2CH3 16 ciciohexilo C(O)NH-(2S*,3S*)-2-CH3-6,6- H H (CH3)2-biciclo[3.1.1]hept-3-ilo 17 CH2-fenilo C(O)NH-(2R*)-1,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 18 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2- H CH3 19 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5R*-CO2- H CH Comp. XiRi X5 SRG S X4R4 220 fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5R*-CO2- H biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo CH2CH3 222 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2- H CH2CH3 223 ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2H H 224 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1 5-C(O)NH2 H ilo 225 ciciohexilo C(O)NH-1-aza-biciclo[2.2.2]oct - H H 3-ilo 226 CH2-fen¡! C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2- H CH2CH3 218 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)NH- H C(CH3)2- CH2- C(CH3)3 229 ciciohexilo C(O)NH-pi?eridin-1-¡lo 5-CO2- H CH2CH3 230 CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 6-C02- H CH CH3 231 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2CH3 H 232 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2- H CH(CH3)2 2933 c HicHiophhePxYií'llon C C.(fOCi)WNHM--aadriaammaannttaann--2V--iUlon 5-CO2- H CH(CH3)3 234 ciciohexilo C(O)NHCH(CH2CH3)-ciclohexilo H H Comp. X1R1 X3R3 X5R5 X4R4 235 ciciohexilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- 5-C(O)- H biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo N(CH3)2 236 ciciohexilo C(O)NH(CH2)2-(2-OCH3)fenilo H H 237 CH2-fenilo C(O)NH(CH2)2-(2-OCH3)fenilo H H 238 fenilo C(O)NH(CH2)2-(2-OCH3)fenilo H H 239 CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2H H 240 ciciohexilo C(O)NHCH2CH(OH)-(4-Br)fenilo H H 241 ciciohexilo C(O)NHCH2CH(OH)-(4- H H OCH3)fenilo 242 CH(CH3)- C(O)NHCH2-ciclohexilo H H fenilo 243 CH(CH3)- C(O)NH-adamantan-2-ilo H H fenilo 244 CH(CH3)- C(O)NH-adamantan-1-ilo H H fenilo 245 ciciohexilo C(O)NH-2-CH3-ciclohexilo H H 246 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-cicloheptilo H H 247 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-ciclobutilo H H 248 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)-(1 R,4R)-4- H H CH3-ciclohexilo Comp. X1R1 X4R4 249 CH(CH3)- C(O)NHCH(CH3)-ciclohexilo Ti Ti fenilo 250 CH(CH3)- C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H fenilo biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 251 ciciohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)- 5-CO2- H ciclohexilo CH2CH3 252 ciciohexilo C(O)NH-(2R*,3R*)-2-CH3-6,6- H H (CH3)2-biciclo[3.1.1]hept-3-ilo 253 CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-fenilo H fenilo 254 CH2-fenilo C(O)NH-3-CH2OCH3-pirrolidin-1- H fenilo ilo 255 CH2-fenilo C(O)NH-fenilo H fenilo 256 CH2-fenilo C(O)NH-CH(CH3)-fenilo 5-CO2- H CH2CH3 257 ciciohexilo C(O)NH-CH(CH3)-fenilo 5-CO2- H CH2CH3 258 (4-F)fenilo (CH)2-SO2NH-CH(CH3)-fenilo H (CH2)2- fenilo 259 (4-F)fenilo (CH)2-SO2NH-CH(CH3)- H (CH2)2- ciciohexilo fenilo 260 CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(R-CH3)-fenilo H H 261 CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(S-CH3)-fenilo H H 262 CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(R-CH3)- H H ciciohexilo Comp. XIRÍ X33R"V3 263 CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(S-CH3)- H H ciclohexilo 264 CH2-fenilo C(O)NH-1-CO2C(CH3)3- H H piperidin-4-ilo 265 CH2-fenilo C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H fenilo biciclo[2.2.l]hept-2-ilo 266 CH2-feniio C(O)NH-piperidin-1-ilo H fenilo 267 CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-ciclohexilo H fenilo 268 CH2-fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo H fenilo 269 ciciohexilo C(O)NH-(1 R,2R)-2-CO2CH2CH3- H H ciciohexilo 272 CH2-fenilo C(O)NH-(2R-CO2CH2CH3)-(R)- H H ciciohexilo 274 CH2-fenilo C(O)NH-(2R *, 3S*)-2- CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1 ]hept-3- ilo 276 CH2-fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ilo 278 ciciohexilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 279 ciciohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ilo 280 ciciohexilo C(0)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3- H H biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-3-ilo Comp. 281 ciciohexilo CH2C(CH3)2C(O)NH-(2S,3R)-2- H H CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-3- ilo 282 ciciohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H OCH; biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 283 (2,4-CI2)- C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1- H H fenilo ilo 284 ciciohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)- 6-CO2- H ciciohexilo CH2CH3 285 ciciohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)- 4-CO2- H ciciohexilo CH2CH3 286 ciciohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)- 5-NHCO2- H ciciohexilo C(CH3)3 287 (2,4-CI2)- C(O)NH-piperidin-1-ilo H H fenilo 288 ciciohexilo C(O)NHCH-(R-CH3)-fenilo 5-CO2- H CH2CH3 89 CH2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-ciclohexilo 5-CO2- H 99 (4-F)fenilo C(O)NHNH(ciclooctilo) H H 00 ciciohexilo C(O)NHNH(ciclooctilo) H H 01 ciciohexilo C(O)NH-6-CO2CH2CH3-ciclohex- H H 3-en-1-ilo 02 ciciohexilo C(O)NH-(2S*,3R*)-2-CH2OH- H H biciclo[2.2.1]hept-3-ilo Comp. X R X5 5 X44R« . 303 ciciohexilo C(O)NHCH2-piridin-4-ilo H H 304 ciciohexilo C(O)NHCH2-ciclohexilo H H 305 CH2-fenilo (CH)2-C(O)NH-CH(5-CH3)- H H fenilo 306 CH2-fenilo (CH)2-C(O)NH-CH(R-CH3)- H H fenilo 312 (2,4-CI2)- C(O)NHCH(R-CH3)-fenilo H (3-OCH3> fenilo fenilo 313 (2,4-CI2)- C(O)NHCH(S-CH2OH)-fenilo H (3-OCH3 fenilo fenilo 314 (2,4-CI2)- C(O)NHCH(R-CH2OH)-fenilo H (3-OCH3)- fenilo fenilo 315 (2,4-CI2)- C(O)NHCH(R-CH2CI)-fenilo H (3-OCH3)- fenilo fenilo 316 (2,4-CI2- C(O)NHCH(S-CH2CI)-fenilo H (3-OCH3)- fenilo fenilo 17 (2,4-F2)- C(O)NHCH(R-CH3)-fenilo H (3-OCH3)- fenilo fenílo 18 (2,4-F2)- C(O)NHCH(R-CH2OH)-fenilo H (3-OCHj)- fenilo fenilo 26 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)- H N(CH2- fenilo)2 27 ciciohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)NH- H (CH2)2CH3 Comp. XÍRT X3R3 X5R5 X4 4 328 ciciohexilo C(O)N(CH3)CH(R- H H CH3)ciclohexilo 329 ciciohexilo C(O)N[CH(CH3)2]CH(R-CH3)- H H ciciohexilo 330 ciciohexilo C(O)NHCH(CH3)CH2-ciclohexilo H H 331 ciciohexilo C(O)NHCH(fenilo)-ciclohexilo H H 332 ciciohexilo CH2CH(CO2CH2CH3)(2-OCH3)- H H fenilo 333 ciciohexilo CH2CH(2-OCH3-fenilo)-C(O)NH- H H 1 ,3,3-(CH3)3-biciclo[2.2.1]hept-2- ilo 334 ciciohexilo NHC(O)NH-CH(CH3)-ciclohexilo H H 335 CH2-fenilo C(O)N(CH3)(fenilo) H fenilo 336 ciciohexilo NHSO2-(4-CH3)fenilo H H 337 CH2-fenilo NHC(O) NH-adamantan-1-ilo H H 338 CH2-fenilo NHC(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- H H biciclo[2.2.1]hept-2-ilo formas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ib) donde X2R2, X3R3 y X5R5 son independientemente seleccionados de Comp. X2R2 X5R5 X3 3R "^:3 (4-OCH3)- H C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4- fenilo OCH2-fenilo)fenilo (4-OCH3)- H C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4- fenilo OH)fenilo 8 (4-OCH3)- H C(O)NH(CH2)2-(4-NH2)fen¡lo fenilo 2 CH2-fen¡lo H C(O)NH-(2- CO2CH2CH3)biciclo[2.2.1 ]hept-3- ilo 4 ciciohexilo 5-NHCO2C(CH3)3 C(O)NH-adamantan-2-ilo 1 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-adamantan-1 -ilo 21 (4-OCH3)- H C(O)N-(CH2CH3)-(2-OCH3)fenilo fenilo 40 (2,4-CI2)- H C(O)NH-adamantan-1 -ilo fenilo 42 (2,4-CI2)- H C(O)NHCH2-adamantan-1 -ilo fenilo 90 ciciohexilo 5-CO2CH2CH3 C(0)NHCH(CH3)-adamantan-1 -ilo Comp. X2R2 X5R5 X33R" 3 221 ciciohexilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-adamantan-2-ilo 227 CH2-fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-octahidro-2,5-metano- pentalen-3a-iio 270 CH2-fenilo H C(O)NH-(1 S*,2R*)-2-CO2CH2CH3- ciclohexilo 271 CH2-fenilo H C(O)NH-(15,25)-2-CO2CH2CH3- ciclohexilo 273 CH2-fenilo H C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3- biciclo[2.2.1]hept-3-ilo 275 CH2-fenilo H C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ilo 277 CH2-fenilo H C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3- biciclo[2.2.1 ]hept-5-en-3-ilo 322 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-1 ,3,3-(CH3)3- biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 323 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NHCH2-adamantan-1 -ilo 324 fenilo S-CO2CH2CH3 C(O)NH-adamantan-2-ilo 325 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo y formas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (le) en donde X-1R1, X3R3 y R4 son ir Fórmula (ic) 3nte seleccionados de Comp. X1R1 290 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 291 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo CI2)fenilo 292 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-(1 S,2R,4R)-1 -CH3-3.3- CI2)fenilo (CH3)2-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo 293 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 294 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)-fenilo CI2)fenilo 295 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 296 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-fenilo CI2)fenilo 297 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 298 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo CI2)fenilo Comp. X1R1 X3R3 307 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-fenilo CI2)fenilo 308 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)-fenilo CI2)fenilo 309 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 310 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NHNH-(4-S02NH2)fenilo CI2)fenilo 311 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NHNH-piridin-4-ilo CI2)fenilo 319 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NHCH2-piridin-2-ilo CI2)fenilo 320 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NHCH(CH3)-piridin-2-ilo CI2)fenilo 321 (2,4- CH-(4-CI)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 339 (2,4- CH-(4-F)fenilo C(O)NH-azepan-1-iIo CI2)fenilo 340 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo CI2)fenilo 341 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 342 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 343 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo CI )fenilo 344 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2-piperidin-1-ilo CI2)fenilo Comp. XiR* Ri X33R« 3 345 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo CI2)fenilo 346 (2,4- CH-tien-2-ilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 347 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 348 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-azepan-1 -ilo CI2)fenilo 349 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-2,6-(CH3) -piperidin-1-ilo CI2)fenilo 350 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 351 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 352 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 353 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo CI2)fenilo 354 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo CI2)fenilo 355 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-(R-CH)(CH2OH)-fenilo CI2)fenilo 356 (2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-(S-CH)(CH2OH)fenilo CI2)fenilo 357 .(2,4- CH-tien-3-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo CI2)fenilo 358 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-feniIo CI2)fenilo Comp. XIRÍ Ri 359 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo CI2)fenilo 360 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 361 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 362 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 363 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo CI2)fenilo 364 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 365 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 366 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-(R-CH)(CH2OH)-fenilo CI2)fenilo 367 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-(S-CH)(CH2OH)-fenilo CI2)fenilo 368 (2,4- CH-fur-3-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo CI2)fenilo 369 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 370 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexilo CI2)feniIo 371 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo CI2)fenilo 372 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo CI2)fenilo Comp. X1R1 R1 X33Rr :3 373 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo CI2)feniIo 374 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 375 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2-piper¡d¡n-1-ilo CI2)fenilo 376 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 377 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo CI2)fenilo 378 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-(R-CH)(CH2OH)-fenilo CI2)fenilo 379 (2,4- CH-fur-2-ilo C(O)NH-(S-CH)(CH2OH)-fenilo CI2)fenilo 380 (2,4- CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 381 (2,4- CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-piridin-2-ilo CI2)fenilo 382 (2,4- CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 383 (2,4- CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-fenilo CI2)fenilo 384 (2,4- CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-piperidin-1 -ilo CI2)fenilo 385 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 386 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo CI2)fenilo Comp. X1R1 X3R3 387 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 388 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo CI2)fenilo 389 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 390 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 391 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-iIo C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexilo- " CI2)fenilo 392 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo CI2)fenilo 393 (2,4- CH-(5-CI)tien-2-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo CI2)fenilo 394 (2,4- CH-(5-Br)tien-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 395 (2,4- CH-(5-Br)tien-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo CI2)fenilo 396 (2,4- CH-(5-Br)fur-2-ilo C(O)NH-hexahidro- CI2)fenilo ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 397 (2,4- CH-(5-Br)fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo CI2)fenilo 398 (2,4- CH-(5-Br)fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo CI2)fenilo 399 (2,4- CH-(3-Br)tien-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2-piperidin-1-ilo CI2)fenilo 400 (2,4- CH-(4-Br)tien-3-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo CI2)fenilo y formas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto seleccionado de: 1 £1/378 MH+ 2 E.M46MH* 3 £\/540MEf 4 £\/540MH* 5 £?/450 H+ 6 EM 450 MH+ 7 EU391MH* 8 £U391 MH+ £\/408.1MH*" 10 EM 396.1 Mtt 11 £\/ 392 MH4" 12 £ 412 MH+ £\/410MH+ 14 EM396MF? 15 £U 370 MH* 16 EU 396 MH+ £\/396MH+ 18 £ 396MH+ 19 EM 396 MH+ 20 £\/354MH+ £U396MH' 22 £\/ 422 MH+ 23 £\/426.2 MH+ 24 £\/478 H+ Q/4I0.1 MU* 27 £ 384.1 MH+ 28 £1/414.1 MH* + 26 H+ 1 4.2 MH' 34 £ 414MH+ 35 £1/ 357.2 MH+ MH" 3 B/418MH+ 40 EM 372.1 MH+ 7 £1/345.1 MH+ 38 S/410MH+ 41 £ 353MH+ 42 EM 411 MH+ 43 EM All MH+ 44 EM 382.1 MH4" 45 £\/382.l MH 46£?/371MH+ 47 E. 386MH4 48 £ 360.1 MH+ £1/ 360.1 MH+ 50 Ejemplo 15 £ 388.1MH+ 52£\/400MH+ 53 £ 442.1 MH+ 54 RM 442 MH+ 55 KM 470 MH* 56 KM 442 MH+ 73 EM 456 MH+ 74 EM 398 MH+ 75 EM 434.2 MH+ 76 EM 510.2 77 EM 426.2 MH+ 78 EM 502.3 MH+ 79 EM 516 MH+ 80 EM 524.2 MH+ 81 EM 516.3 MH+ 82 EM 450 MH+ 83 EM 457 MH+ 84 EM 497 MH+ 5 EM 497 MH+ 86 Ejemplo S 87 EM 493 MH+ 88 EM 455 MH+ Eem lo 9 90EM510 H+ 91 EM 448 MH S Eem lo» 94 EM 442 MH* 95 EM 492 MH+ MH+ 98 EM 438 MH+ 99 EM 440 MH* 101 E 424MH+ 102 EM452MH* 103 EM 530 MH 104 EM475MH+ EM551 MH+ 106 EM504MH* 107 EM 400.3 MH+ 108 EM 542.2 MH+ 25 EM 406 MH* 126 EM436MH+ 127 E 366MH4" 128 EM358MH* 9 EM446MH* 130 EM476MH* 131 EM 444.1 MH4- 132 EM 482 MH* 3 EM 454 MH* 134 EM 407 MH* 135 EM 404.2 MH* 136 EM 390 MH* EM486MH* 138 EM430MH4" 139 EM 444.1 MH+ 140 EM 444.1 MH* IMH* 141 EM458MH* 142 EM 458.1 MH* 143 Ejemplo 19 144 EM 472. 8 EM 490 MH* 145 EM 484.1 MH* 146 EM 498.2 MH4" 147 EM 502.1 MH* 14 150 EM 498.2 MH4" 151 EM 500.2 MH* .2 MH* 4 EM464MH EM 526.3 MH* 154 EM 530.2 MH+ 155 EM 436 MH* 156 EM 476 MH* 160 EM 379 MH* 57 E 448 MH* 158 EM 462.3 MH* 159 EM476 H 163 EM 425.8 MH* 164 Ejemplo 24 EM440MH* 1 EM412MH* 5 EM 470.2 MH* 166 EM 462 MH+ 167 EM 421 MH* MH* 169 EM442 H+ 170 EM 27MH4" 171 EM 411 MH* 172 EM 386.2 MH* Ejemplo 4 173 EM 339 MH* 174 EM369 MH* 175 E 370MH* 176 EM 445 MH* 178 Ejemplo 6 179 EM382MH 180 EM 330 MH* 183 EM378MH* 184 MS 358 MHT 181 EM374MH 182 Ejemplo 27 85 EM 374 MH* 186 EM 324 MH* 187 EM 372 MH* 188 EM 366 MH* 210 EM 462 MH* 211 EM 462 MH* 212 EM 410 MH* 209 Ejemplo 1 MH 214 EM 482 MH* 215 EM482MH * 25 EM 357 MH* 226 EM 462 MH* 227 EM 448 MH* 228 Ejemplo 7 249 Ejemplo 3 250 EM 406 MH* 251 EM 430 MH* 252 EM 384 MH* 253 EM 436 MH* 254 EM 445 MH* 255 EM 408 MH* 256 EM 432 MH* 260 E| emplo 257 EM 424 MH* 258 Ejemplo 20 259 E|emplo 20 61 EM 422.1 MH* 262 EM 428.2 MH* 263 EM 428.1 MH* 264 EM 439 MH* 271 E 410MH* 272 EM 10MH EM 402.1 MH* 270 EM410MH* H* EM 422 MH.* 275 EM 420 MH* MH* 280 EM412.1 MH* 77 EM 420.1 MH* 278 EM 414.2 MH* 279 EM 412 MH* 281 EM 470.1 MH* 282 EM444MH* 283 EM 472.1 MH* 284 EM430MH* 85 EM 430 MH* 286 EM 473 MH* 287 EM 393.1 MH* 288 EM 424 MH* 9 EM438MH* 290 EM515 H* 291 EM51 MH* 292 EM568MH* 3 EM 542 MH* 294 EM 536 MH* 295 EM 526 MH* 296 EM 520 MH* 297 Ejemplo 10 298 EM 501 MH* 299 EM 385 MH* 300 Ejemplo : 305 EM 386 MH* 306 Ejemplo 12 307 EM 536 MH* 308 EM 520 MH* 09 EM 526 MH* 310 EM 586 MH* 311 EM 508 MH* 312 EM 520 MH* MH* MH* 328 Ejemplo 17 * 326 EM 505 MH* 327 EM467 MH* EM 400 MH* 330 EM 372 MH* 331 Ejemplo 18 353 EM 507.9 MH* 354 EM 507.9 MH* 355 EM 524.1 MH* 356 EM 524.1 MH* 357 EM 473.1 MH* 358 EM 492.1 MH* 359 EM 492.1 MH* 360 EM 498 MH* 369 EM 498 MH* 370 EM 498.1 MH* 371 EM 492.1 MH* 372 EM 492 MH* 381 EM 581 MH* 382 EM 586 MH* 383 EM580MH* 385 EM 549 MH* 386 EM 544 MH* 388 EM 537.1 MH* 391 EM548 MH* 392 EM542 MH* 393 EM 506.9 MH* 394 EM 550.9 MH* 395 EM 564.9 MH* 396 EM 577.1 MH* 397 EM 571.8 MH* 398 EM578 MH* 399 EM 595.0 MH* 400 EM 567.0 MH* y formas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otro ejemplo de la presente invención es un compuesto seleccionado de: 24 EM 478 MH* 36 E 402.1 MH* 62 E 416 H* 67 EM456MH* 83 E 457MH* 87 EM 493 MH* 89 Ejemplo 9 92 Ejemplo X EM 530 MH* 106 EM 504 MHT Eiempl S * 163 EM 425.8 MH* EM 424 MH* * 2 MH* 3 EM 436 MH* 297 E,«nplo lf> 327 EM467MH* 338 EM 407 MH* * 7 EM509 MH* * M 544 MH* MH* MH* 95 EM 564.9 MH* 398 EM 578 MH* 399 EM 595.0 MH* 400 FM 567.0 MH* y formas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otro ejemplo de la presente invención es un compuesto seleccionado de: 24 EM478MH* 36 EM 02.! MH* 62 EM416MH* 67 EM 456 MH* 83 EM457 MH* 154 EM 530.2 MH* 162 EM 412 MH*' 163 EM 425.8 MH* 192 EM424 H* 194 Ejemplo 2 226 EM 462 MH* 253 EM 436 MH* 256 EM 432 MH* 261 EM 422.1 MH* 290 EM 515 MH* 292 EM 568 MH* 293 EM542MH* 295EM526MH* 296 EM520MH* 297 Ejemplo 10 298 EM 501 MH* 305 EM386 MH* 307 EM 536 MH* 320 EM 537 MH* 38 EM407MH* 353 EM507. MH* 364 EM 472.1 MH* 374EM471MH* 84 EM 559 MH* 386 EM 544 MH* 394 EM 550.9 MH* 398 EM 578 MH* 99 EM 595.0 MH* 400 EM 567.0 MH* y formas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otro ejemplo de la presente invención es un compuesto seleccionado de: 36 EM 402. I MH* 83 EM 457 MH* 154 EM 530.2 MH* 194 Example 2 253 EM 436 MH* 295 EM 526 MH* 297 Example 10 298 E 501 MH 320 EM 537 MH* 338 EM 407 MH 364 EM 472.1 MH* 384 EM 559 MH* 386 EM 544 MH* 398 EM 578 MH* 399 EM595.0 MH* 400 EM 567.0 MH* y formas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Definiciones Como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquilo" significa radicales de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de hasta 10 átomos de carbono. Alquilo típicamente incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. El término "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede ser cualquier átomo de carbono alquilo o alquilo inferior y, cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono. El término "alquileno" significa un grupo enlazante de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de hasta 10 átomos de carbono, con ello el grupo enlazante se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno cada uno de dos átomos de carbono. Alquileno típicamente incluye, pero no se limita a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno y similares. El término "alquileno inferior" significa un grupo enlazante alquileno de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede ser cualquier átomo de carbono de alquileno o alquileno inferior y, cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono. El término "alquileno" significa un grupo enlazante alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace formado entre dos átomos de carbono adyacentes, en donde el doble enlace se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno cada uno de los dos átomos de carbono. Los átomos se pueden orientar alrededor del doble enlace en ya sea la conformación cis(E) o trans(Z). Alquilideno típicamente incluye, pero no se limita a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, (2-propenilideno) de alilideno, (2-butenileno) de crotileno, (3-metil-2-butenileno) de prenileno y similares. El término "alquilideno inferior" significa un grupo radical o enlazante de 1 a 4 átomos de carbono. El punto de unión puede ser cualquier átomo de carbono alquilideno o alquilideno inferior y, cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pude colocar en cualquier átomo de carbono. El término "alcoxi" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 10 átomos de carbono unidos vía un átomo de oxígeno, con ello el punto de unión se forma por la remoción del átomo de hidrógeno de un sustituyentes de hidróxido en un radical original. El término "alcoxi inferior" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono alcoxi. El término "cicloalquilo" significa un grupo enlazante o radical de sistema de anillo de hidrocarburo, parcialmente insaturado monocíclico, policíclico o puenteado. Un anillo de 3 a 20 átomos de carbono se puede designar para cicloalquilo de C3-20; un anillo de 3 a 12 átomos de carbono se puede designar para cicloalquilo C3-?2, un anillo de 3 a 8 átomos de carbono se puede designar para cicloalquilo C3-8 y similares. Cicloalquilo típicamente incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, ciclooctilo, indanilo, indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenilo, fluorenilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octenilo, biciclo[3.2.1]octenilo, adamantilo, octahidro-4,7-metano-1 H-indenilo, octahidro-2,5-metano-pentalenilo y similares. Cuando se sustituyen adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono del anillo. El término "heterocíclico" significa un grupo enlazante o radicar de sistema de anillo de hidrocarburo, parcialmente insaturado o insaturado, monocíclico, policíclico o puenteado, en donde al menos un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado con uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O u S. Un sistema de anillo heterocíclico además incluye un sistema de anillo que tiene hasta 4 elementos en el anillo del átomo de nitrógeno o un sistema de anillo que tiene de 0 a 3 elementos del anillo del átomo de nitrógeno y 1 elemento del anillo del átomo de oxígeno o azufre. Cuando se permite por valencias disponibles, hasta dos elementos del anillo adyacente pueden ser un heteroátomo, en donde un heteroátomo es nitrógeno y el otro se selecciona de N, O u S. Un radical heterocíclico se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de nitrógeno o carbono único. Un grupo enlazante heterociclilo se deriva por la remoción de dos átomos de hidrógeno cada uno de ya sea átomos del anillo de carbono o nitrógeno. Heterocicliclo típicamente incluye, pero no se limita a, furilo, tienilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, 2-imidazolinilo (también referido como 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), ¡midazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b]fu rilo, benzo[b]tienilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalzinilo, quínazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, hexahidro-1 ,4-diazepinilo, 1 ,3-benzodioxolilo (también se conoce as 1 ,3-metiloendioxifenilo), 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinilo (también se conoce como 1 ,4-etiloendioxifenilo), benzo-dihidro- furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzo-dihidro-tienilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H- ciclohepta(6)tienilo, 5,6,7-trihidrO-4H-ciclohexa(b)tienilo, 5,6-dihidro-4H- ciclopenta(b)tienilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 8-aza- biciclo[3.2.1]octilo, 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo y similares. El término "arilo" significa un grupo enlazante o radical del sistema del anillo de hidrocarburo insaturado, electrón p conjugado monocíclico o policíclico de 6, 9, 10 ó 14 átomos de carbono. Un radical arilo se deriva por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de carbono único. Un grupo enlazante arileno se deriva por la remoción de dos átomos de hidrógeno cada uno de dos átomos del anillo de carbono. Arilo típicamente incluye, pero no se limita a, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares. El término "carboxi" significa un grupo enlazante de la fórmula -C(O)- o -C(=0)-. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical de la fórmula -C(O)O-alquilo. El término "carboxi" significa un radical de la fórmula -COOH o -CO2H. El término "ariloxi" significa un radical de la fórmula -O-arilo. El término "ariloxicarbonilo" significa un radical de la fórmula -C(O)O-arilo. El término "arialcoxicarbonilo" significa un radical de la fórmula - C(O)O-alquil-arilo. El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "sustituido" significa uno o más átomos de hidrógeno en una molécula central que ha sido reemplazada con uno o más radicales o grupos enlazantes, en donde el grupo enlazante, por la definición es también sustituido adicionalmente. El término "seleccionado independientemente" significa una o más variables sustituyentes que están presentes en una combinación especifica (por ejemplo, grupos de sustituyentes comúnmente que aparecen en una lista tabular). La nomenclatura sustituyente usada en la descripción de la presente invención se deriva usando reglas de nomenclatura bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, lUPAC).
Preparaciones farmacéuticas y métodos de uso Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Formas de sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997, Enero 66(1 ), p1 ) incluyen sales acídicas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales acídicas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfóníco, ciclohexansulfámico, saccarínico o trifluoroacético. Sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen y no se limitan a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propan-1 ,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trimetano o "TRIS"), amoníaco, benzatino, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, potasio-t-butóxido, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, sodio-2-etilhexanoato (SEH), hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o zinc. La presente invención incluye dentro de su alcance, profármacos y metabolitos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos y metabolitos será derivatizados funcionales de los compuestos que son ya convertibles in vivo en un compuesto activo. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar los significados para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descrita en este documento con un compuesto específicamente descrito o un compuesto, o profármaco o metabolito del mismo, el cual será obviamente incluido dentro del alcance de la invención aunque no específicamente descrito para ciertos compuestos actuales. El término "profármaco" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado funcional de un compuesto de la invención (o una sal del mismo), en donde el profármaco puede ser: 1) un precursor relativamente activo el cual se convierte in vivo a un componente de profármaco activo; 2) un precursor relativamente inactivo el cual se convierte in vivo a un componente de profármaco activo; o 3) un componente relativamente menos activo del compuesto que contribuye a actividad terapéuticamente biológica después llegar a estar disponible in vivo (es decir, como un metabolito). Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen en, por ejemplo, "Desiqn of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. El término "metabolito" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado de metabolito de un compuesto de ia invención (o sal del mismo), en donde el derivado es un componente relativamente menos activo del compuesto que contribuye a actividad biológica terapéutica después de llegar a estar disponible in vivo. La presente invención contempla compuestos de varios isómeros y mezclas de los mismos. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma posición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o química. Tales sustancias tienen el mismo número de y clase de átomos pero difieren en estructura. La diferencia estructural puede estar en ia constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar la luz plana o polarizada (estereoisómeros). El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de idéntica constitución que difieren en el arreglo de sus átomos en espacios. Los enantiómeros y diastereómeros son estereoisómeros en donde un átomo de carbono asimétricamente sustituidos actúa como un centro quiral. El término "quiral" se refiere a una molécula que no es superpuesta en su imagen reflejada, que implica la ausencia de un eje y un plano o centro de asimetría. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes reflejadas entre sí y no son superpuestas. El término "diastereómero" se refiere a estereosiómeros que no se relacionan como imágenes reflejadas. Los símbolos "R" y "S" representa la configuración de sustituyentes al rededor de átomos de carbono quirales. Los símbolos "R" y "S" denotan la configuración relativa de sustituyentes al rededor de átomos de carbono quirales. El término "racemato" o "mezcla racémica", se refiere a un compuesto de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde el compuesto está desprovisto de actividad óptica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al cual una molécula quiral o mezcla no racémica de moléculas quirales, rotan el plano de luz polarizada. El término "isómero geométrico", se refiere a isómeros que difieren en la orientación de átomos sustituyentes en relación a un enlace doble carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo o en un sistema bicíclico puenteado. Los átomos sustituyentes (distintos de H), en cada lado de un enlace doble de carbono-carbono, pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración "E" (lado opuesto) o "silla", los sustituyentes están en lados opuestos en relación al enlace doble carbono-carbono; en la configuración "Z" (mismos lados) o "bote", los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación al enlace doble carbono-carbono. Los átomos sustituyentes (distintos de H), unidos a un anillo carbocíclico, pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos en relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans", son designados "cis/trans". Los átomos sustituyentes (distintos de H), unidos a un sistema bicíclico puenteado, pueden estar en una configuración "endo" o "exo". En la configuración "endo", los sustituyentes se unen en un punto de puente (no una cabeza de puente), hacia el más largo de los dos puentes restantes; en la configuración "exo", los sustituyentes se unen en un punto de puente hacia el más pequeño de los dos puentes restantes.
Se entiende que los varios estereoisómeros sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos, usados para preparar compuestos de la presente invención, están ya sea comercialmente disponibles, pueden ser preparados sintéticamente de materiales de partida comercialmente disponibles, o pueden ser preparados como mezclas isoméricos y después obtenerse como isómeros resueltos usando técnicas bien conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Las descripciones isoméricas "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "cis", "trans", "exo" y "endo", son usadas como se describe en este documento, para indicar configuración(es) de átomo(s) con relación a un núcleo de molécula y están propuestos para ser usados como se define en la literatura (lUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Sección E), Puré App. Chem., 1976, 45: 13-30). Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como isómeros individuales por ya sea síntesis específica del isómero o resueltos de una mezcla isomérica. Las técnicas convencionales de resolución incluyen, formar la base libre de cada isómero de un par isomérico usando una sal ópticamente activa (seguida, por cristalización fraccional y regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral) o resolución de una mezcla isomérica de ya sea un material de partida o un producto final usando TLC preparativa (cromatografía de capa delgada) o una columna HPCL quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tales, están propuestas para ser incluidas en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos); o solventes orgánicos comunes, y taies también están propuestos para ser abarcados dentro del alcance de esta invención. Durante cualquiera de los procedimientos para preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos o sensibles o cualquiera de las moléculas relacionadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Uso Terapéutico Los receptores canabinoides CB1 y CB2, pertenecen a la familia del receptor acoplado a la proteína G (GCPR), una super-familia del receptor, con un patrón distintivo de siete dominios de la transmembrana, los cuales inhiben los canales de calcio tipo N y/o adenilato ciclasa para inhibir los canales de calcio tipo Q. Los receptores CB1 están presentes en el SNC, predominantemente expresados en regiones del cerebro asociadas con la memoria y movimiento, tal como el hipocampo (almacenamiento de memoria), cerebelo (coordinación de función motora, postura y balance), ganglio basal (control de movimiento), hipotálamo (regulación térmica, liberación neuroendócrina, apetito), médula espinal (nocicepción), corteza cerebral (emesis), y regiones periféricas tales como órganos linfoides (inmunidad innata y mediada celular), células del músculo suave vascular (presión sanguínea), tracto gastrointestinal (duodeno, íleo, y plexus mientéricos para control de emesis), células del músculo suave del pulmón (broncodilatación), cuerpos ciliares de los ojos (presión intraocular). Los receptores CB2 parecen ser principalmente expresados periféricamente en el tejido linfoide (inmunidad innata y mediada celular), terminales nerviosas periféricas (sistema nervioso periférico), células inmunes de los bazos (modulación del sistema inmune) y retine (presión intraocular) y en el CNS en ARNm de células del granulo cerebelar (coordinación de la función motora). La evidencia farmacológica y fisiológica, también sugiere que pueden existir otros subtipos del receptor canabinoide que aún han sido clonados y caracterizados. En donde la activación o inhibición de un receptor CB parece mediar varios síndromes, trastornos o enfermedades, las áreas potenciales de aplicación clínica incluyen, pero no se limitan a, control del apetito, regulación del metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con reducción del glaucoma, tratamiento de trastornos del humor y sociales tratamiento de trastornos relacionados con ataques apopíéjicos, tratamiento para trastornos de abuso de sustancia, mejoramiento del aprendizaje, cognición y memoria, control de contracción de órgano y espasmos musculares, tratamiento de trastornos respiratorios, tratamiento de actividad locomotora o trastornos de movimiento, tratamiento de trastornos inmunes y de inflamación, regulación del crecimiento celular, uso en manejo de dolor, uso como un agente neuroprotector y similares. De este modo, los moduladores del receptor canabinoide, que incluyen los compuestos de ia fórmula (I), (la), (Ib) o (le) de la presente invención, son útiles para tratar, aliviar o prevenir el síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor canabinoide, que incluye pero no se limita a, control del apetito, regulación del metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con el glaucoma, dolor, trastornos de humor y sociales, trastornos relacionados con ataques apopléjicos, trastornos por abuso de sustancia, trastornos de aprendizaje, cognición y/o memoria, trastornos respiratorios, trastornos de actividad locomotora, trastornos de movimiento, trastornos inmunes o trastornos de inflamación, control de contracción de órgano y espasmos musculares, mejoramiento del aprendizaje, cognición y/o memora, regulación del crecimiento celular, proporcionando neuroprotección y similares. La presente invención se dirige a un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). La presente invención se dirige a un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor canabinoide en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (la), (ib) o (le) o profármaco, metabolito o composición del mismo. La presente invención se dirige a un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor canabinoide en un sujeto en necesitad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico. La presente invención se dirige a un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor canabinoide en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (la), (Ib) ó (le) y un agente terapéutico. Los agentes terapéuticos contemplados para uso en un producto y/o terapia de combinación de la presente invención, incluyen un agente anticonvulsionante o un agente anticonceptivo. Los agentes anticonvulsionantes incluyen y no se limitan a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los agentes anticonceptivos incluyen, y no se limitan a, tales como anticonceptivos solamente de progestína y anticonceptivos que incluyen tanto un componente de progestina como un componente de estrógeno. La invención además incluye una composición farmacéutica en donde el anticonceptivo es un anticonceptivo oral, y en donde el anticonceptivo adicionalmente incluye un componente de ácido fólico. La invención también incluye un método de anticoncepción en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto una composición, en donde la composición comprende un anticonceptivo y un compuesto antagonista o agonista inverso del receptor CB1 de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le), en donde la composición reduce la urgencia de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto en la pérdida de peso. La presente invención incluye moduladores del receptor canabinoide útiles para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB. La utilidad de un compuesto de la presente invención o composiciones del mismo como un modulador CB, se puede determinar de conformidad con los métodos descritos en este documento. El alcance de tal uso incluye tratar, aliviar o prevenir una pluralidad de síndromes, trastornos o enfermedades mediadas por el receptor CB. La presente invención también se dirige a un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad, está relacionada con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma, trastornos sociales y de humor, ataques de apoplejía, abuso de sustancia, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órgano o espasmos musculares, trastornos respiratorios, actividad locomotora o trastornos de movimiento, trastornos de inflamación e inmunes, crecimiento celular no regulado, manejo de dolor, neuroprotección y similares. Un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le), para uso como un modulador del receptor CB incluye un compuesto que tiene una constante de inhibición media (IC50) para la actividad de enlace al receptor CB, de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. Un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le), para uso como un modulador del receptor CB de la invención incluye un compuesto que tiene una un IC50 agonista CB1 para la actividad de enlace agonista de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. Un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le), para uso como un modulador del receptor CB de la invención, incluye un compuesto que tiene un IC50 antagonista CB1 para actividad de enlace antagonista CB1 de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. Un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le) para uso como un modulador del receptor CB de la invención, incluye un compuesto que tiene un IC50 agonista inverso CB1 para la actividad de enlace del agonista inverso CB1 de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. Un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le) para uso como un modulador del receptor CB de la invención, incluye un compuesto que tiene un IC 0 agonista CB2 para la actividad de enlace agonista CB2 de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. Un compuesto de fórmulas (I); (la), (Ib) o (le) para uso como un modulador del receptor CB de la invención, incluye un compuesto que tiene un IC50 antagonista CB2 para la actividad de enlace antagonista de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. Un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le) para uso como un modulador del receptor CB de la invención, incluye un compuesto que tiene un IC50 agonista inverso CB2 para la actividad de enlace agonista inverso CB2 de entre aproximadamente 5 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 µM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM hasta aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 0.1 nM; o aproximadamente 1 nM. El término "receptor canabinoide" se refiere a cualquiera de los conocidos o hasta ahora subtipos desconocidos de las clases de receptores canabinoides que se pueden unir por un compuesto modulador canabinoide de la presente invención; en particular, un receptor canabinoide seleccionado del grupo que consiste de un receptor CB1 y un receptor CB2. El término "modulador", además se refiere al uso de un compuesto de la invención como un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor CB. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o composición del mismo, en donde el receptor canabinoide es un receptor CB1 ó CB2; y, el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un agente terapéutico, tal como un anticonvulsionante o agente anticonceptivo o composición del mismo, en donde el receptor canabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor. Se debe entender que los agentes anticonceptivos adecuados para uso en el producto y/o terapia de combinación, no están limitados a anticonceptivos orales, sino también incluyen otros anticonceptivos comúnmente disponibles, tales como aquellos que son administrados trasdérmicamente, por inyección o vía implante. Excepto como se especifica adicionalmente, "un producto y/o terapia de combinación", significa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas (I), (la), (Ib) o (le) en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Las dosificaciones del compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos se ajustan cuando se combinan para lograr una cantidad efectiva. El término "sujeto" como se usa en este documento, se refiere a un paciente, el cual puede ser animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, el cual ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación y está en riesgo de (o susceptible a) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB. El término "administrar" es par ser interpretado de conformidad con los métodos de la presente invención. Tales métodos incluyen administrar terapéuticamente o profilácticamente, una cantidad efectiva de una composición o medicamento de la presente invención, a diferentes tiempos durante el curso de una terapia o concurrentemente como un producto en una forma de combinación. Preferiblemente, puede ocurrir administración antes de la manifestación de síntomas característicos de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB, de manera tal que el síndrome, trastorno o enfermedad, se trata, alivia o previene o de otro modo retarda en su progreso. Los métodos de la presente invención son además entendidos por abarcar todos los regímenes de tratamiento terapéutico o profiláctico usados por aquellos expertos en la técnica. El término "cantidad efectiva", se refiere a tal cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en el sistema del tejido, animal o humano, que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, el cual incluye alivio de los síntomas del síndrome, trastorno o enfermedad a ser tratada. La cantidad efectiva de un compuesto de la invención es desde aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg/ día. En donde la presente invención se dirige a la administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un anticonvulsionante o agente anticonceptivo, el término "cantidad efectiva", significa que la cantidad de la combinación de agentes se toma en conjunto, ya que el efecto combinado provoca la respuesta biológica o médica deseada. Como aquellos expertos en la técnica apreciarán, las cantidades efectivas de los componentes que comprenden el producto de combinación, pueden ser independientemente optimizadas y combinadas para lograr un resultado sinergístico con ello, la patología se reduce más de lo que podría ser si los componentes del producto de combinación se usan solos. Por ejemplo, la cantidad efectiva de un producto y/o terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) y topiramato, podría ser la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de topiramanto que cuando se toma en conjunto o secuencialmente, tiene un efecto combinado que es efectivo. Además se reconocerá por un experto en la técnica, que en el caso de un producto y/o terapia de combinación con una cantidad efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/o la cantidad del anticonvulsionante (por ejemplo, topiramato), individualmente puede o no puede ser efectiva. En donde la presente invención se dirige a la administración de un producto y/o terapia de combinación, el presente método y el anticonvulsionante o agente anticonceptivo pueden ser co-administrados por cualquiera de los medios adecuados, simultáneamente, secuencialmente o en composición farmacéutica única. En donde el(los) compuesto(s) presente(s) y los componentes del anticonvulsionante o agente anticonceptivo son administrados separadamente, el número de dosificaciones de cada compuesto(s) dadas por día, puede no ser necesariamente la misma, por ejemplo, en donde un compuesto puede tener una duración mayor de actividad y por lo tanto, se administrará menos frecuentemente. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) anticonvulsionante(s) o agente(s) anticonceptivos, se pueden administrar vía la misma o diferentes rutas de administración. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) anticonvulsionante(s) o agente(s) anticonceptivo(s) se pueden administrar vía la misma o diferentes rutas de administración. Ejemplos adecuados de métodos de administración son oralmente, intravenosa (iv), intramuscular (im), y subcutánea (se). Los compuestos pueden también ser administrados directamente al sistema nervioso incluyendo, pero no limitado a intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o rutas peri- espinales de administración por suministro vía agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombas. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el anticonvulsionante(s) o agente(s) anticonceptivo(s), se pueden administrar de conformidad con regímenes simultáneos o alternos, y al mismo o diferentes tiempos durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o únicas. Las dosificaciones óptimas a ser administradas, pueden ser fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la intensidad de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyen el sexo, edad, peso, dieta, tiempo de administración y enfermedades concomitantes del paciente, resultarán en la necesidad de ajustar las dosificaciones. El término "síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB", se refiere a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con una respuesta biológica mediada por un receptor CB, de manera tal que existe una incomodidad o expectación de vida incrementada al organismo. Los síndromes, trastornos o enfermedades mediados por el receptor CB1 , pueden ocurrir en tanto animales como humanos e incluyen, síndromes, trastornos o enfermedades del apetito, metabolismo, diabetes, obesidad, presión intraocular asociada con glaucoma, social, humor, ataque de apoplejía, abuso de sustancia, aprendizaje, cognición, memoria, contracción de órgano, espasmo muscular, respiratorio, actividad locomotora, movimiento, inmune, inflamación, crecimiento celular, dolor o neurodegenerativos. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen, obesidad, condición de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito desregulado y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen, obesidad como un resultado de genética, dieta, volumen de absorción de alimento, síndrome metabólico, trastorno o enfermedad, trastorno o enfermedad hipotálmica, edad, actividad reducida, distribución anormal de masa adiposa, distribución anormal de compartimiento adiposo y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo, incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, heatomegalia, esteatosis, niveles anormales de aminotransferencia de alanina, inflamación, aterosclerosis y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la diabetes, incluyen disregulación de glucosa, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad y similares.
La diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina), es un trastorno metabólico (es decir, síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo), en el cual, la disregulación de la glucosa y la resistencia a la insulina resultan en complicaciones médicas a largo plazo, crónicas, para tanto adolescentes como adultos, afectando los ojos, riñones, nervios y bazos sanguíneos y puede conducir a ceguera, enfermedad renal de etapa terminal, infarto al miocardio o amputación de extremidades y similares. La disregulación de glucosa incluye la capacidad para elaborar insulina suficiente (secreción anormal de insulina) y la incapacidad para efectivamente usar insulina (resistencia a la acción de la insulina en órganos y tejidos objetivos). Los individuos que sufren de diabetes mellitus tipo II, tienen una deficiencia de insulina relativa. Esto es, en tales individuos, los niveles de insulina del plasma son normales a altos en términos absolutos, aunque son inferiores que los predichos para el nivel de glucosa en el plasma que esta presente. La diabetes mellitus tipo II, se caracteriza por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en el plasma persistentemente elevado o hiperglicemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión. Estas complicaciones micro y macro-vasculares, pueden conducir a ceguera, enfermedades renales de etapa termina, amputación de extremidades e infarto al miocardio.
Síndrome de Resistencia a la Insulina (IRS) (también referido como Síndrome X, Síndrome Metabólico o Síndrome Metabólico X), es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes Tipo II y enfermedades cardiovasculares que incluyen, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia (por ejemplo, triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo y similares), hipertensión y obesidad. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el humor o sociales, incluyen depresión, ansiedad, psicosis, trastornos afectivos sociales o trastornos cognitivos y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el abuso de sustancia, incluyen abuso de fármaco, abstención de fármaco, abuso de alcohol, abstención de alcohol, abstención de nicotina, abuso de cocaína, abstención de cocaína, abuso de heroína, abstención de heroína y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aprendizaje, cognición o memoria, incluyen pérdida o deterioro de memoria como un resultado de la edad, enfermedad, efectos colaterales de medicaciones (eventos adversos) y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades de espasmos musculares incluyen, esclerosis múltiple, parálisis cerebral y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades de la actividad y movimiento locomotor incluyen, apoplejía, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados, respiratorios incluyen, trastorno obstructivo pulmonar crónico, enfisema, asma, bronquitis y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la inflamación o inmunes incluyen, alergia, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia, dolor neuropático crónico y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el crecimiento celular incluyen, proliferación de células de mamífero disreguladas, proliferación de células de cáncer de mama, proliferación de células de cáncer de próstata y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el dolor incluyen, dolor mediado por la trayectoria periférica y central, dolor de hueso y articulación, dolor asociado con los dolores de cabeza por migraña, dolor por cáncer, contracturas menstruales, dolor de parto y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados neurodegenerativos incluyen, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia, daño bioquímico secundario o isquemia, colateral a lesión cerebral o craneal traumática, inflamación cerebral, lesión de ojos o apoplejía y similares. La presente invención también incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista del receptor canabinoide en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista canabinoide de la presente invención o una composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad, mediado por el agonista del receptor canabinoide en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista canabinoide de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso canabinoide de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso canabinoide de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso canabinoide de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del antagonista canabinoide de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del antagonista canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor canabinoide, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto del antagonista canabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto agonista CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto agonista CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB1 de la presente invención, en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo.
La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación, con uno o más anticonceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo o relacionado con la obesidad relacionado con el apetito, mediado por el agonista inverso del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo o relacionado con la obesidad relacionado con el apetito, mediado por el agonista inverso del receptor CB1 , en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o combinación del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo o relacionado con la obesidad relacionado con el apetito, mediado por el agonista inverso del receptor CB1, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito que incluyen, obesidad, condición de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito desregulado y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad que incluyen, obesidad como un resultado de genética, dieta, volumen de absorción de alimento, síndrome metabólico, trastorno o enfermedad, trastorno o enfermedad hipotálmica, edad, actividad reducida, distribución anormal de masa adiposa, distribución anormal del compartimiento adiposo y similares. Síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo que incluyen, síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anormales de aminotransferasa de alanina, inflamación, aterosclerosis y similares. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor CB1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto antagonista CB1 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor CB1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del antagonista CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor CB1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del antagonista CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir el síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el agonista del receptor CB2, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto agonista CB2 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista del receptor CB2 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto agonista inverso CB2 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del agonista inverso CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor CB2 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del antagonista CB2 de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el antagonista del receptor CB2 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto del antagonista CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con obesidad, o un síndrome trastorno o enfermedad relacionado con aprendizaje, cognición o memoria, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o composición del mismo. La presente invención incluye un método para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con obesidad, o un síndrome trastorno o enfermedad relacionado con aprendizaje, cognición o memoria, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsionante o composición del mismo. La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende, una mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable opcional. La presente invención incluye una composición o medicamento farmacéutico que comprende, una mezcla de dos o más compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable opcional. La presente invención también incluye una composición o medicamento farmacéutico que comprende, una mezcla de un compuesto de fórmula (I), un anticonvulsionante y un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para tratar un sujeto que sufre de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con obesidad, o síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con aprendizaje, cognición o memoria. Los anticonvulsionantes útiles en los métodos y composiciones de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (le), incluyen pero no se limitan a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. El topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, es actualmente comercializado para el tratamiento de ataques de apoplejía en pacientes con epilepsia parcial y ataques de apoplejía simples y complejos, en pacientes con ataques de apoplejía primarios o secundarios generalizados en los Estados Unidos, Europa y la mayoría de otros mercados alrededor del mundo. El topiramato es actualmente disponible para la administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg ó 200 mg de agente activo, y tanto 15 mg como 25 mg de cápsulas para espolvorear para administración oral como capsulas completas o abiertas y espolvoreadas sobre alimentos blandos. La Patente Estadounidense No. 4,513,006, incorporada en este documento por referencia, describe topiramato y análogos de topiramato, su manufactura y uso para tratar epilepsia. Adicionalmente, el topiramato puede también ser elaborado por los procedimientos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,242,942 y 5,384,327, las cuales se incorporan en este documento por referencia. El término "análogos de topiramato", como se usa en este documento, se refiere a los compuestos de sulfamato de fórmula (I), los cuales se describen en la Patente Estadounidense No. 4,513,006 (véase por ejemplo, columna 1 , líneas 35-65 del documento U.S. 4,513,006). Para uso en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (le), se puede administrar topiramato (o un análogo de topiramato), en la escala de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 mg diariamente, preferiblemente en la escala de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 650 mg diariamente, más preferiblemente, en la escala de aproximadamente 15 hasta aproximadamente 325 mg una vez o dos veces diariamente.
La carbamazepina, 5H-dibenz[b/]azepin-5-carboxamida, es un anticonvulsionante y analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponible para administración oral como tabletas masticables de 100 mg, tabletas de 200 mg, tabletas XR (de liberación extendida) de 100, 200 y 400 mg, y como una suspensión de 100 mg/5 ml (cucharadita); Patente Estadounidense No. 2,948,718, en este documento incorporada por referencia en su totalidad, describe carbamazepina y sus métodos de uso. Para uso en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (le), la carbamazepina se puede administrar en la escala de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 1200 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 400 mg/día. El ácido valproico, ácido 2-propilpentanoico o ácido dipropilacético, son un agente antiepiléptico comercialmente disponible como cápsulas elásticas suaves que contienen 250 mg de ácido valproico, y como jarabe, contienen el equivalente de 250 mg de ácido valproico por 5 ml como la sal sódica. El ácido valproico y varias sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la Patente Estadounidense No. 4,699,927, la cual se incorpora por referencia en este documento en su totalidad. Para uso en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (le), el ácido valproico se puede administrar en la escala de aproximadamente 250 hasta aproximadamente 2500 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 1000 mg/día. La lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, es un fármaco antiepiléptico comercialmente disponible para administración oral como tabletas que contienen 25 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de lamotrigina, y como tabletas dispersables masticables que contienen 2 mg, 5 mg ó 25 mg de lamotrigina. La lamotrigina y sus usos son descritas en la Patente Estadounidense No. 4,486,354, incorporada en este documento por referencia en su totalidad. Para uso en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (le), la lamotrigina se puede administrar en la escala de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 600 mg/día en una o dos dosis; preferiblemente, aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mg/día; más preferiblemente, aproximadamente 200 mg/día. La gabapentina ácido 1-(aminometil)ciclohexanacético, es comercialmente disponible para el tratamiento adyuntivo de epilepsia y para neuralgia postherpética en adultos, como cápsulas que contienen 100 mg, 300 mg, y 400 de gabapentina, tabletas revestidas de película que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina y una solución oral que contiene 250 mg/5 ml de gabapentina. La gabapentina y sus métodos de uso se describen en la Patente Estadounidense No. 4,024,175 y 4,087,544, en este documento incorporada por referencia en su totalidad. Para uso en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (le), la gabapentina se puede administrar en la escala de aproximadamente 300 hasta aproximadamente 3600 mg/día en dos a tres dosis divididas; preferiblemente, aproximadamente 300 hasta aproximadamente 1800 mg/día; más preferiblemente, aproximadamente 900 mg/día. La Fenitoína sódica, sal sódica de 5,5-difenilhidantoína, es un anticonvulsionante, la cual es comercialmente disponible para administración oral como cápsulas que contienen 100 mg, 200 mg ó 300 mg de fenitoína sódica. Para uso en los métodos de la presente invención en combinación con un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib) ó (le), la fenitoína sódica se puede administrar en la escala de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg/día; más preferiblemente, aproximadamente 300 mg/día. La presente invención también incluye una composición o medicamento farmacéutico que comprende, una mezcla de un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (le), uno o más anticonceptivos y un portador farmacéuticamente aceptable. Los anticonceptivos adecuados para uso en un producto y/o terapia de combinación incluyen, por ejemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, y ORTHO EVRA®, todos disponibles de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Se debe entender que los anticonceptivos adecuados para uso en la invención, abarcan aquellos anticonceptivos que incluyen un componente de ácido fólico. El tabaquismo y/o obesidad, se han identificado como factores de riesgo en mujeres que toman anticonceptivos orales. Los antagonistas del receptor CB1 y agonistas inversos, se han encontrado ser agentes terapéuticos útiles para reducir la urgencia para fumar y para asistir pacientes con trastornos alimenticios para perder peso. Por consiguiente, la invención además incluye un método para reducir los factores de riesgo asociados con el tabaquismo y/o obesidad para mujeres que toman anticonceptivos por co-administración con un anticonceptivo al menos uno de un compuesto antagonista del receptor CB1 y/ agonista inverso del receptor CB1 de fórmula (I), (la), (Ib) o (le). El uso de tales compuestos o una composición o medicamento farmacéutico del mismo, es para reducir el deseo a fumar y/o asistir en la pérdida de peso para pacientes que toman anticonceptivos. El término "composición", se refiere a un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La invención además comprende mezclar uno o más compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable; e, incluye aquellas composiciones que resultan de tal procedimiento. Los procedimientos contemplados incluyen técnicas farmacéuticas tanto tradicionales como modernas. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden, alternativamente o en adición a un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (le), comprender una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib) o (le) o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de tal compuesto o sal, en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. El término "medicamento", se refiere a un producto para uso en el tratamiento, alivio o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor canabinoide. "Portador farmacéuticamente aceptable", significa entidades moleculares y composiciones que son de suficiente pureza y calidad para uso en la formulación de una composición de la invención y que, cuando se administra apropiadamente a un animal o un humano, no producen una reacción adversa, alérgica u otra inconveniente. Puesto que usos tanto clínicos como veterinarios son igualmente incluidos dentro del alcance de la presente invención, una formulación farmacéuticamente aceptable podría incluir una formulación de composición o medicamento para uso ya sea clínico o veterinario. La presente invención incluye un procedimiento para elaborar la composición o medicamento que comprende mezclar cualquiera de los compuestos presentes y un portador farmacéuticamente aceptable e incluye aquellas composiciones o medicamentos que resultan de tal procedimiento.
Los procedimientos contemplados incluyen técnicas farmacéuticas tanto convencionales como no convencionales. Otros ejemplos incluyen una composición o medicamento que comprende una mezcla de al menos dos de los compuestos presentes en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones o medicamentos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de unidad de dosificación dependiendo del método de administración; en donde tales métodos incluyen (sin limitación), oral, sublingual, nasal (inhalada o insuflada), transdérmica, rectal, vaginal, tópica (con o sin oclusión), intravenosa (bolo o infusión) o para inyección (intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intratumoralmente o parenteralmente), usando una forma de dosificación adecuada bien conocida por aquellos de habilidad ordinaria en el área de administración farmacéutica. Por consiguiente, el término "unidad de dosificación" o "forma de dosificación", se usan alternativamente para referirse a (sin limitación), una tableta, pildora, cápsula, solución, jarabe, elixir, emulsión, suspensión, supositorio, polvo, granulo o solución estéril, emulsión o suspensión (para inyección de una ampolleta o usando un dispositivo tal como un auto-inyector o para uso como un aerosol, rocío o gotas). Además, la composición se puede proporcionar en una forma adecuada para administración semanalmente o mensualmente (por ejemplo, como una sal insoluble del compuesto activo (tal como la sal de decanoato), adaptada para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular).
En la preparación de una forma de dosificación, el ingrediente activo principal (tal como un compuesto de la presente invención o una sal, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo farmacéuticamente aceptable), se mezcla opcionalmente con uno o más portadores farmacéuticos (tales como un almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante, deslizante, aglutinante, agente desintegrante y similares), uno o más excipientes farmacéuticos inertes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes, saborizantes, preservativos, agentes colorantes, jarabes y similares), uno o más ingredientes de tableteo convencional (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, cualquiera de una variedad de gomas y similares) y un diluyente (tal como agua y similares), para formar una composición homogénea (con ello, el ingrediente activo es dispersado o suspendido uniformemente a través de la mezcla), el cual puede ser fácilmente subdividido en unidades de dosificación que contienen cantidades iguales de un compuesto de la presente invención. Aglutinantes incluyen sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales (tales como glucosa, beta-lactosa y similares), endulzantes de maíz y gomas sintéticas y naturales (tales como acacia, tragacanto, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares). Los agentes desintegrantes incluyen sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Debido a la facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral ventajosa, en donde se emplean los portadores sólidos farmacéuticos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas entéricas o revestidas con película o azúcar por técnicas estándares. Las tabletas también se pueden revestir o de otro modo, formar en compuestos para proporcionar un efecto terapéutico prolongado. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, con ello, el componente externo está en la forma de una envoltura sobre el componente inerte. Los dos componentes pueden además, ser separados por una capa, la cual resiste la desintegración en el estómago (tal como una capa entérica) y permite al componente interno, pasar intacto en el duodeno o una capa, la cual retarda o sostiene la liberación. Se pueden usar una variedad de materiales de revestimiento o capas entéricas y no entéricas (tales como ácidos poliméricos, goma laca, alcohol cetílico, acetato de celulosa y similares) o combinaciones de los mismos. Las formas líquidas en las cuales un compuesto de la presente invención se puede incorporar para administración oral incluyen (sin limitación), soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas (usando un agente de suspensión o dispersión de goma natural o sintético adecuado, tal como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilceluíosa, polivinilpirrolidona, gelatina y similares), emulsiones saborizadas (usando un aceite comestible adecuado tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de maní y similares), elixires y otras formas líquidas similares con una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables. Como también se conoce en la técnica, los compuestos pueden ser alternativamente administrados parenteralmente vía inyección. Para administración parenteral, soluciones estériles o suspensiones inyectables pueden ser vehículos parenterales, en donde los portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares, se pueden emplear. Las soluciones estériles son un vehículo parenteral preferido. Las preparaciones isotónicas que contienen de manera general preservativos adecuados, se emplean cuando se desea la administración intravenosa. Una formulación parenteral puede consistir del ingrediente activo disuelto en o mezclado con un portador líquido inerte apropiado. Portadores líquidos aceptables comprenden solventes acuosos y similares y otros ingredientes opcionales para ayudar en la solubilidad o preservación. Tales solventes acuosos incluyen agua estéril, solución ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se puede emplear un aceite no volátil estéril como un agente solvente. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y similares), solventes orgánicos (tales como solketal, glicerol, formilo y similares), preservativos, isotonizadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes calmantes del dolor y similares. Se prepara una formulación parenteral disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el portador líquido, con ello, la unidad de dosificación final contiene desde 0.005 hasta 10% en peso del ingrediente activo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar intranasalmente usando un vehículo intranasal adecuado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar tópicamente usando un vehículo transdérmico tópico adecuado o parche transdérmico. La administración vía un sistema de suministro transdérmico requiere un régimen de dosificación continuo en lugar de intermitente. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar vía una composición de liberación lenta o disolución rápida, en donde la composición incluye un portador de liberación lenta o disolución rápida biodegradable (tal como un portador polímero y similares) y un compuesto de la invención. Los portadores de liberación lenta o disolución rápida son bien conocidos en la técnica y se usan para formar complejos que capturan en estos, un compuesto(s) y ya sea se degradan/disuelven rápidamente o ientamente en un ambiente adecuado (por ejemplo, acuoso, acídico, básico, etc.). Tales partículas son útiles debido a que se degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan el(los) compuesto(s) activo(s) en estos. El tamaño de partícula de un compuesto de la presente invención, portador o excipiente usado en tal composición, se puede ajustar óptimamente usando técnicas conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica.
La presente invención incluye una composición de un compuesto presente o profármaco del mismo, presente en una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva, necesaria para el alivio sintomático a un sujeto en necesidad del mismo. Una cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente de un compuesto o profármaco presente del mismo, puede variar desde aproximadamente 0.01 ng hasta aproximadamente 1 g y puede ser constituido en cualquier forma adecuada para el método de administración y régimen seleccionado para el sujeto. Dependiendo del sujeto y enfermedad a ser tratada, la cantidad efectiva profilácticamente o terapéuticamente para una persona de peso corporal promedio desde aproximadamente 70 kg por día, puede variar desde aproximadamente 0.01 µg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg; desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg; desde aproximadamente 0.5 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o, desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg. Una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva y método y régimen de administración, puede ser fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica, y variará dependiendo de los factores asociados con el paciente particular a ser tratado (edad, peso, dieta y tiempo de administración), la severidad de condición a ser tratada, el compuesto y unidad de dosificación a ser empleada, el modo de administración y la potencia de la preparación. La(s) unidad(es) de dosificación se pueden administrar para lograr la cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva en un régimen desde aproximadamente una vez por día hasta aproximadamente 5 veces por día. La unidad de dosificación preferida para administración oral es una tableta que contiene 0.01 , 0.015, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 ó 500 mg del ingrediente activo.
Métodos sintéticos Los compuestos representativos de la presente invención, se pueden sintetizar de conformidad con los esquemas sintéticos generales descritos abajo y se ilustran más particularmente en los ejemplos sintéticos específicos siguientes. Los esquemas generales y ejemplos específicos, se ofrecen por medio de ilustración; la invención no se debe construir para ser limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. Los métodos para preparar los varios materiales de partida usados en los esquemas y ejemplos, están también dentro de la habilidad de las personas expertas en la técnica. No se han hecho intentos para optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones de ejemplo. Un experto en la técnica podrá saber como incrementar tales rendimientos a través de las variaciones de rutina en tiempos, temperaturas, solventes y/o reactivos de reacción. Los términos usados en la descripción de la invención, son comúnmente usados y conocidos por aquellos expertos en la técnica. Cuando se usa en este documento, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Boc terc-butoxicarbonilo Comp compuesto DMF N,N-dimetilformamida EtOAc acetato de etilo Et2O éter anhidro KOH hidróxido de potasio LHMDS hexametildisilano de litio LiOH hidróxido de litio min/hr(s)/d(s)/pf minuto/hora(s)/día(s)/punto de fusión N2 nitrógeno TA/ta/t.a. temperatura ambiente TEA o Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Excepto en donde se indica, todos los reactivos, solventes y materiales de partida son comercialmente disponibles y se usan sin purificación adicional. En donde se usa un componente particular o pieza de equipo, los cuales también son comercialmente disponibles.
ESQUEMA A Síntesis de Compuestos de Tetrahidro-lndazol Una ciciohexanona opcionalmente sustituida Compuesto A1 en solución (con uno o más de Et2O, THF y similares), es rápidamente agregada a una solución de reactivo (que contiene una mezcla de LHMDS y similares, en uno o más de Et2O o THF y similares) a una temperatura de aproximadamente -78°C por aproximadamente 40 minutos. Se agregó entonces éster di-etílico del ácido oxálico opcionalmente sustituido, Compuesto A2 en solución (con Et2O y similares), a la mezcla del Compuesto A1. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -78°C por aproximadamente 1 hora, después se dejó calentar a t.a. durante un periodo de tiempo de 12 horas adicionales. La reacción se apagó (usando NH CI saturad, HCl 1 N y similares) y la capa orgánica se extrajo (con uno o más de EtOAc, Et2O y similares) y se lavó (con salmuera y similares), después se separó y secó (con sulfato de sodio anhidro y similares). El extracto se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un éster alquilo del ácido oxo-(2-oxo-cicIohexil)-acético opcionalmente sustituido, Compuesto A3, como un producto crudo usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se agregó clorhidrato de hidrazina sustituida Compuesto A4 y K2CO3 (carbonato de potasio) al Compuesto A3 en solución (con uno o más de MeOH, EtOH, CH2CI2 y similares) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se concentró y diluyó (con uno o más de agua, EtOAc (acetato de etilo) y similares). La capa orgánica se lavó, se separó y se secó, después se filtró y concentró in vacuo para dar un producto crudo del Compuesto A5 como una mezcla de isómeros, en donde está presente una mezcla de isómeros X-\R< y X2R2. La porción sustituyente XaRa en el Compuesto A4, representa la posibilidad que, después de la separación, el grupo amino sustituido se puede encontrar ya sea en la posición N1 como X-jR-i o en la posición N2 como X2R2- El clorhidrato de hidrazina o diclorhidrato Compuesto A4, se puede convertir a la base libre por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En los ejemplos de la presente invención, la base libre se prepara ya sea in situ (como se conoce por propósitos ilustrativos en este Esquema) o separadamente (entonces agregado a la mezcla de reacción), por reacción con K2CO3.
Como se ilustra en este Esquema, el Compuesto A4 se puede además, sustituir con una variedad de sustituyentes XaRa (como se define previamente en este documento). En muchos casos, la hidrazina sustituida Compuesto A4, es comercialmente disponible. Cuando no es comercialmente disponible, se puede preparar un compuesto A4 particularmente sustituido por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Más específicamente, una porción XaRa sustituyente halogenada, se hace reaccionar con una solución de hidrato de hidrazina a reflujo, y se usa sin purificación adicional como el Compuesto A4 (como se describe más completamente en el Ejemplo 3).
La mezcla isomérica Compuesto A5, se separa vía cromatografía instantánea (eluida con una mezcla de solvente adecuado tal como EtOAc:hexano al 20% ó 30% y similares), para proporcionar un isómero mayor purificado A6 y un isómero menor Compuesto A7. El isómero mayor Compuesto A6, es sustituido en la posición N1 con X^ (X2R2 es necesariamente ausente). El isómero menor Compuesto A7, es sustituido en la posición N2 con X2R2 (en donde X-1R1 está ausente).
El isómero mayor separado Compuesto A6, se trata con una solución de reactivo (tal como una mezcla de NaOH en un solvente tal como THF o agua y similares) y se agita durante la noche. La reacción se apaga y extrae con un solvente (tal como CH2CI2, EtOAc, y similares). La capa orgánica se seca, filtra y concentra in vacuo para dar el Compuesto A8.
Un reactivo (tal como SOCI2 (cloruro de tionilo) y similares) en un solvente (tal como CH2CI2 y similares), se agrega al compuesto A8 a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla de reacción se agita a temperatura de reflujo por aproximadamente 15 min, entonces se concentra in vacuo para proporcionar el intermediario de cloruro ácido correspondiente Compuesto A9.
Compuesto A9 (opcionalmente en solución con TEA (trietilamina) y similares, se agrega a una solución de una amina sustituida Compuesto A10 (en un solvente tal como CH2CI2 y similares) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno inerte. En general, el Compuesto A10 es una amina sustituida comercialmente disponible. Cuando no está comercialmente disponible, se puede preparar una amina particularmente sustituida Compuesto A10, por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La mezcla del Compuesto A9/A10 se agita a aproximadamente t.a. por un periodo de tiempo, después se diluye (con una mezcla de agua y CH2CI2 y similares). La capa orgánica se separa y seca, después se filtra y concentra in vacuo para proporcionar un producto crudo. El producto se purifica vía cromatografía instantánea (eluido con una mezcla de solvente tal como EtOAc en hexanos al 20% ó 30%), para proporcionar un Compuesto A11 objetivo. Para propósitos de ilustración en este Esquema, la porción sustituyente X3R3 Compuesto A11 , incorpora la porción C(O) del sustituyente C3 del Compuesto A9 y la porción -NH- del Compuesto A10, en donde X3 está ausente y R3 es ya sea -(R6)C(O)Z|R7 ó -(R6)C(0)N(R9a)Z2R9, y en donde R6 está ausente.
ESQUEMA B Se agregó una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio ((/ Bu)4NBr) a una solución del Compuesto A9 (en un solvente tal como DCE (dicloroetano) y similares) a 0°C. Se agregó una solución saturada de NaN3 (azida de sodio) (en agua) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 0.5 horas, después se diluyó (con uno o más de agua fría, CH2CI2 y similares). La capa orgánica se lavó (con uno o más de agua, salmuera y similares) y se secó (usando sulfato de sodio), después se filtró y concentró para dar una azida Compuesto B1.
Se agregó í-BuOH (íerc-butanol) a una solución del Compuesto B1 (en un solvente tal como CH2CI2 y similares) y la mezcla se sometió a reflujo por aproximadamente 48 horas. El producto de reacción se concentró y purificó vía columna en gel de sílice (eluido con una mezcla de solvente tal como EtOAc en hexano al 10%) para dar una amina Boc-protegida Compuesto B2.
Se agregó TFA a una solución del Compuesto B2 (en un solvente tal como CH2CI2 y similares) y la mezcla se agitó durante la noche. El producto de reacción se concentró y el residuo se disolvió (en un solvente tal como CH2CI2 y similares) y se lavó (con uno o más de NaOH 1 N, agua y similares) y se secó (usando sulfato de sodio), después se filtró y concentró para dar una amina Compuesto B3.
El compuesto B3 (opcionalmente en solución con TEA y similares) se agregó a una solución de una amina sustituida Compuesto B4 (en un solvente tal como CH2CI2 y similares) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla se agitó a t.a. por aproximadamente 4 horas, después se concentró y purificó vía columna de gel de sílice purificada (eluida con una mezcla de solvente tal como EtOAc en hexano al 15%, 20% ó 30%) para proporcionar el Compuesto A11 objetivo. Para propósitos de ilustración en este Esquema, la porción sustituyente X3R3 Compuesto A11 , incorpora la porción NH del sustituyente C3 del Compuesto B3 y la porción R?C(O) del Compuesto B4, en donde X3 es un -NH- y R3 es ya sea -(R6)C(O)Z,R7, -SO2(NR8)R8a, ó -(R6)C(O)N(R9a)Z2R9, y en donde R6 está ausente. Los ejemplos sintéticos que siguen en este documento, describen más completamente la preparación de compuestos particulares incluidos dentro del alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 Ester etílico del ácido (5S)-3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxílico (Comp. 208) Ester etílico del ácido (5R)-3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxílico (Comp. 209) Se agregó éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico Compuesto 1a (3.4 g, 0.02 mol), a LHMDS (20 ml, 1 M en THF, 0.02 mol) en THF (15 ml) a aproximadamente -78°C bajo N2 y se agitó a -78°C por 40 minutos. Después, se transfirió éster di-terc-butílico del ácido oxálico Compuesto 1 b (4.04 g, 0.02 mol) en THF (15 ml) en la mezcla vía cánula. La mezcla se agitó por 1 hora a -78°C y 2 horas a t.a. La reacción se apagó con NH CI saturado y el producto se concentró in vacuo, después se extrajo usando EtOAc (30 ml). Se evaporó EtOAc para proporcionar un éster etílico del ácido 3-terc-butoxioxalil-4-oxo-ciclohexancarboxílico Compuesto 1 c (5.0 g), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El Compuesto 1c crudo (2.98 g), se agitó con clorhidrato de ciciohexil hidrazina Compuesto 1d (1.51 g, 0.01 mol) y K2CO3 (0.69 g, 0.005 mol) en CH2CI2 (30 ml) bajo N2 a t.a. durante la noche y después se lavó con agua. El producto crudo fue cromatográficamente purificado (eluido con EtOAc en hexano al 30%) para proporcionar una mezcla de un isómero mayor Compuesto 1e (2.5 g, 66.5% de rendimiento del Compuesto 1a) y un isómero menor Compuesto 1f (0.3 g, 8.0% rendimiento del Compuesto 1 a). Compuesto 1e: EM m/z 377 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 4.18 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.95 (1 H, m), 3.14 (1 H, m), 2.82 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.21 (1 H, m), 1.89 (6H, m), 1.66 (1H, m), 1.58 (9H, s), 1.29 (4H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz). Compuesto 1f: EM m/z 377 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 5.02 (1 H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.09 (1 H, m), 2.82 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.21 (1 H, m), 1.91 (6H, m), 1.69 (1 H, m), 1.58 (9H, s), 1.25-1.45 (4H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
El isómero mayor separado Compuesto 1e (4.2 g, 11.16 mMol), se trató con solución de TFA/CH2CI2 al 50% (20 ml) durante aproximadamente un periodo de 8 horas (durante la noche). El solvente se evaporó y ei residuo se lavó con CH2CI2 para dar éster 5-etílico del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol-3,5-dicarboxílico Compuesto 1g (3.6 g, 100% de rendimiento) como un sólido. Compuesto 1g: EM m/z 321 (M+H)+; 343 (M+Na)+; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (1 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.85 (4H, m), 2.3 (1 H, m), 1.92 (6H, m), 1.72 (1 H, m), 1.32 (7H, m).
El Compuesto 1g (3.6 g, 11.2 mMol), se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (14 ml, 190 mMol) y se sometió a reflujo por aproximadamente 15 minutos para formar un intermediario de cloruro ácido. El intermediario además se hizo reaccionar con un clorhidrato de 2- adamantanamina Compuesto 1 h (2.09 gms, 11.16 mMol) en CH2CI2. El producto crudo proporcionado fue cromatográficamente purificado (eluido con EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar un éster etílico del ácido 3- (adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5- carboxílico Compuesto 1 i (3.2 g, 63% de rendimiento) como un racemato sólido.
El Compuesto 1 i racémico fue enantioméricamente separado vía cromatografía en columna quiral (eluido con hexano al 90% en IPA), para proporcionar un (S)-enantiómero Compuesto 208 y un (R)-enantiómero Compuesto 209. EM m/z 454 (M+H)+, 476 (M+Na)+; IR (KBr): 3419, 2908, 1732, 1668 crrf1; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.22 ( H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (1 H, m), 3.32 (1 H, dd, J = 16.4, 5.3 Hz), 2.83 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.20 (1 H, m), 1.88 (23H, m), 1.32 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) d: 175.5, 162.8, 141.5, 138.3, 116.6, 60.8, 58.7, 52.9, 40.4, 38.0, 37.6, 33.0, 32.9, 32.54, 32.51 , 32.47, 27.7, 27.6, 25.9, 25. 5, 25.3, 24.9, 21.1 , 14.6; Anal. Caled para C27H39N3O3: C, 71.49; H, 8.67; N, 9.26. Encontrado: C, 71.32; H, 8.77; N, 9.07.
EJEMPLO 2 (1,3,3-trimetil-biciclor2,2,nhept-2.il)-amida del ácido 1-bencil-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico (Comp. 194) Se agregó ciciohexanona Compuesto 2a (20.54 g, 0.25 mol) en Et2O (100 ml) , a una solución de LHMDS (250 ml, 0.25 mol) en Et2O (400 ml) a -78°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se mantuvo a -78°C y se agitó por 60 minutos. Se agregó dietiloxilato Compuesto 2b (36.53 g, 0.25 mMol) en Et2O (100 ml) a la mezcla, la cual se agitó a -78°C por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. durante 3 horas y la reacción se apagó con HCl 1 N (150 ml). La capa orgánica se extrajo con Et2O (200 ml), se lavó con salmuera y se separó, después se secó con sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró in vacuo para dar 48.50 g, 95% de éster etílico del ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético Compuesto 2c, como un sólido amarillo. El compuesto 2c se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agregó diclorhidrato de benzilhidrazina Compuesto 2d (1.75 g, 9.0 mMol) y K2CO3 (2.77 g, 19.5 mMol) a una solución del Compuesto 2c (1.88 g, 8.85 mMol) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se diluyó con H2O (100 ml) y EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un producto como un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 20% en hexano), proporcionó un isómero mayor del éster etílico del ácido 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 2e (1.51 g, 60%) y un isómero menor del éster etílico del ácido 2-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxílico Compuesto 2f como un aceite incoloro.
Se agregó NaOH 1 n (10 ml) al Compuesto 2e (0.30 g, 1.05 mMol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó por 30 horas, se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar ácido 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3- carboxílico Compuesto 2g (0.190 g, 70%) como un sólido blanco. Se agregó cloruro de tionilo (0.17 g, 0.39 mMol) a una solución del ácido carboxíiico Compuesto 2g (0.15 g, 0.55 mMol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó por 3 horas y se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro ácido correspondiente Compuesto 2h en rendimiento cuantitativo.
Se agregaron NEt3 (trietilamina) (0.10 g, 0.98 mMol) y cloruro ácido Compuesto 2h (0.17 g, 0.39 mMol) a una solución de clorhidrato de 1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina Compuesto 2i (0.071 g, 0.39 mMol) (preparado de L(-)-fencona comercialmente disponible, como se describe en Suchocki JA; May EL; Martin TJ; Clifford G; Martin, BR, J. Med Chem., 1991 , 34, 1003) en CH2CI2 (100 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2.
La reacción se agitó a t.a. por 3 horas, después se diluyó con agua (10 ml) y CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna (eluida con EtOAc al 20% en hexanos), proporcionó el Compuesto 194 (0.09 g, 41%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.14-7.09 (m, 2H), 7.03-6.99 (d,. J=12 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1 H), 2.44-2.40 (m, 1 H), 1.80-1.70 (m, 7H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1 H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). EM m/z 392 (M+).
EJEMPLO 3 1f(1S)-1-ciclohexil-et¡n-amida del ácido 1-(1-fenil-etil)-4,5,6 -tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 249) Se agregó 1-bromoetilbenceno Compuesto 3a (8.0 ml, 58.0 mMol) a una solución de hidrato de hidrazina Compuesto 3b (20 ml) en THF (80 ml), la cual entonces se calentó a reflujo por 8 horas. El solvente se removió in vacuo y se agregó Et2O (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió in vacuo para proporcionar (l-fenil-etil)-hidrazina. Compuesto 3c como un aceite pálido (5.8 g), usado en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 137 (M+H, 70%), 105 (M-NHNH2, 100%).
Se agregó éster etílico del ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético Compuesto 2c (3.97 g, 20.0 mMol) a una solución que contiene el Compuesto 3c crudo (5.8 g, 29.0 mMol) y K2CO3 (0.2 g) en MeOH (40 ml). La suspensión se agitó a t.a. por 48 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se separó y secó sobre Na2SO para proporcionar el Compuesto 3d como un aceite rojo (4.6 g), usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z 321 (M+Na, 100%).
Se disolvió el Compuesto 3d en solución de KOH (5.6 g, 100 mMol) en THF (40 ml) y agua (60 ml). La .solución resultante se agitó a t.a. por 12 horas, seguida por remoción del THF in vacuo. La solución acuosa se extrajo con Et2O para remover impurezas. La capa acuosa entonces se acidificó con HCl 6N y se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S0 . El solvente se removió in vacuo para proporcionar ácido 1-(1-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 3e como un sólido amarillo pálido. EM m/z (modo +ve) 293 (M+Na, 100%), EM m/z (modo -ve) 269 (M+H, 100%).
Se disolvió el Compuesto 3e (2.0 g, 7.4 mMol) en CH2CI2 (15 ml) y se trató con SOCI2 (8.0g). La solución resultante se calentó a reflujo por 3 horas, seguida por remoción del solvente in vacuo para proporcionar cloruro de 1-(1-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carbonilo Compuesto 3f como un aceite amarillo parduzco.
Se agregó una solución del Compuesto 3f (0.06 g, 0.2 mMol) en CH2CI2 (1 ml), a una solución comercialmente disponible de (S)-l-ciclohexil-etilamina Compuesto 3g (0.03 ml. 0.18 mMol) en CH2CÍ2 (2 ml) y trietilamina (0.1 ml, 0.8 mMol) a 0°C. La suspensión resultante se agitó por 2 horas, después la reacción se apagó con agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O.
La capa orgánica se lavó con NaOH al 10% y salmuera, después se separó y secó sobre Na2SO4. El solvente se removió in vacuo y el producto crudo se purificó por TLC preparativa (1:1 hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto 249 como una mezcla de diastereómeros en un aceite marrón. EM m/z 380 (M+) (M+H, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.12-7.29 (m, 3H), 6.95-7.06 (m, 2H), 6.70 (br d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.27 (q, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.84-4.01 (m, 1 H), 2.72 (br t, 2 H), 2.30-2.45 (br m, 1 H), 2.12-2.26 (br m, 1 H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.48-1.86 (br m, 8H), 1.27-1.42 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.90- 1.25 (br m, 6H).
EJEMPLO 4 r2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-et¡pamida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 241) Se preparó el Compuesto 176 de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2; reemplazando el Compuesto 2d con ciclohexil-hidrazina Compuesto 5a, y usando 2-amino-1-(4-metoxi-fenil)-etanona como Compuesto 2i). Se agregó NaBH4 (borohidruro de sodio) (0.05 g, 1.25 mMol) en una porción a una solución del Compuesto 176 (0.08 g, 0.2 mMol) en MeOH (2 ml) y THF (8 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. por 4 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se separó, después se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se removió para proporcionar el producto crudo el cual entonces se purificó por TLC preparativa en gel de sílice (hexano/EtOAc al 3:2, Rf = 0.35) para proporcionar el Compuesto 241 (29.8 mg, 75%) como un sólido pegajoso. EM m/z 420 (M+Na, 30%), 380 (M-H2O, 100%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.25 (br s, 1 H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.75-4.83 (m, 1 H), 3.82-3.98 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 1 H), 3.33-3.47 (m, 1 H), 2.70 (br t, 2 H), 2.48 (br t, 2 H), 1.58-1.90 (m, 10H), 1.18-1.39 (m, 4H).
EJEMPLO 5 Ciclohexilmetilamina del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 3-carboxílico (Comp. 304) Para este ejemplo, se preparó el Compuesto 2c como sigue: LHMDS (100 ml de solución 1.0 M en THF), se agregó a un matras de bola de 500 ml y se enfrió a -78°C. Se agregó ciciohexanona Compuesto 2a (10.36 ml, 100 mMol) en 20 ml de THF por goteo y la mezcla se agitó a -78°C por 1 hora.
La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a t.a. durante la noche. La mezcla entonces se concentró y se recuperó en EtOAc (500 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 200 ml), seguida por agua (2 x 200 ml). La capa orgánica se separó, después se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. La capa orgánica se separó, después se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró.
El solvente se evaporó para proporcionar un éster Compuesto 2c (15 g, 75.7%) como un aceite naranja. El Compuesto 2c (1.98 g, 10 mMol) se recuperó en EtOH (40 ml) y se agregó clorhidrato de ciciohexil hidrazina Compuesto 1d (1.5 g, 10 mMol) y K2CO3 (1.38 g, 10 mMol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se filtró y se lavó con EtOH (20 ml). Lo filtrado combinado se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluida con EtOAc al 20% en hexano) para dar una mezcla de un isómero mayor Compuesto 5b y un isómero menor Compuesto 5c (2.3 g, 83%).
El isómero mayor Compuesto 5b (0.81 g, 2.92 mMol), se disolvió en una solución de MeOH (24 ml) y THF (8 ml) y se agregó LiOH acuoso (0.52 g, LiOH en 8 ml de H2O). La mezcla se agitó a t.a. por 4 horas, después se concentró y diluyó con agua (100 ml). La solución acuosa resultante se lavó con EtOAc en hexano (1 :1 en 50 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 4 usando HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar un ácido Compuesto 5d (0.7 g, 96%). Se disolvió el Compuesto 5d (0.4 g, 1.6 mMol) en 10 ml de CH2CI2 (cloruro de metileno) y se trató con SOCI2 (cloruro de tionilo ) (0.3 ml). La solución resultante se calentó a reflujo por 3 horas y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 0.36 g (84%) del cloruro ácido Compuesto 5e.
Se agregó el cloruro ácido Compuesto 5e (0.08 g, 0.3 mMol) de ciclohexilmetilamina Compuesto 5f (0.08 ml, 0.6 mMol) en 2 ml de CH2CI2 y trietilamina (0.125 ml, 0.9 mMol). La suspensión resultante se agitó a t.a. por 2 horas y después se diluyó con 10 ml de CH2CI2. La mezcla resultante se lavó 5 con HCl 1 N (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluida con EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar una amida Compuesto 304 (90 mg, 88%). EM m/z 344 (M+). 10 EJEMPLO 6 (1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-amida del ácido naftalen-2- carboxílico (Comp. 178 Se agregó bromuro de tetrabutilamonio ((p-Bu)4NBr) (10 mg) en una cantidad catalítica a una solución de cloruro de 1-ciclohexil-4,5,6,7- tetrahidro-1 H-indazol-3-carbonilo Compuesto 5e (0.134 g, 0.5 mMol) en DCE 0 (dicloroetano) (5 ml) a 0°C. Se agregó entonces NaN3 (azida de sodio) (0.5 ml de solución saturada en agua) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó por 0.5 horas antes de ser diluida con agua fría y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró para dar una azida Compuesto 6a (0.11 g, 80%).
A una solución de azida Compuesto 6a (0.2 g, 0.73 mMol) en 5 ml de CH2CI2, se agregó í-BuOH (terc-butanol) (1 g, 13.5 mMol). La mezcla resultante se sometió a reflujo por 48 horas antes de ser concentrada. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (eluida con EtOAc al 10% en hexanos) para dar una amina Boc-protegida Compuesto 6b (0.15 g, 64%).
A una solución del Compuesto 6b (0.15 g, 0.47 mMol) en 9 ml de CH2CI2 se agregó 2 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró. El producto crudo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró para dar el Compuesto 6c (0.127 g, 93%).
Se agregó cloruro de naftalen-2-carbonilo Compuesto 5d (5 mg, 0.026 mMoi) y TEA (0.01 ml, 0.072 mMol), a una solución del Compuesto 6c (5 mg, 0.023 mMol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. por 4 horas, después se concentró y purificó en una columna en gel de sílice (eluida con EtOAc al 15% en hexanos), para dar el Compuesto 178 (5.1 mg, 60%). EM m/z 374 (M+).
EJEMPLO 7 Acido 3-(adamantan-2-ilcarbamaoil)-1 -ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- indazol-5-carboxílico (Comp. 223) 5-f(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida1 de 3-adamantan-2-ilamida del ácido 1- ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3,5-dicarboxílico (Comp. 228) El éster etílico del ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazoI-5-carboxílico Compuesto 1 i (100 mg, 0.22 mMol), se agregó a una solución de monohidrato de LiOH (hidróxido de litio) (46 mg) en una relación 3:1 :1 de THF:MeOH:agua (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche a t.a. y después se concentró in vacuo. El residuo se neutralizó con HCl 1 N para dar el Compuesto 223 (87 mg, 93%) como un precipitado blanco. EM m/z 496 (M+H)\ 448 (M+Na)+; 1H RMN (CDCI3 , 300 MHz) d: 7.26 (1 H, b), 4.21 (1 H, m), 3.91 (1H, m), 3.31 (1 H, m), 2.93 (1 H, m), 2.75 (3H, m), 2.21 (1H, m), 1.88 (23H, m), 1.35 (2H, m).
Se agregó cloruro de tionilo (1 ml) al Compuesto 223 (10 mg, 0.023 mMol) y la mezcla se sometió a reflujo por 10 minutos. Se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se lavó con CH2CI2. Se agregó 1 ,1 ,3,3-tetrametil-butilamina Compuesto 7a (6 mg, 0.046 mMol) al residuo en CH2CI2 y la mezcla se agitó por 70 minutos, se lavó con HCl 1N y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano) para dar el Compuesto 228 (8 mg, 63.5%) como un sólido blanco. EM m/z 537 (M+H)+, 559 (M+Na)+; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.26 (1 H, b), 5.42 (1 H, b), 4.19 (1 H, m), 3.90 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.79 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.21 (1 H, m), 1.7-2.1 (23H, m), 1.42 (4H, m), 1.19 (3H, s), 1.02 (9H, s), 0.97 (3H, s).
EJEMPLO 8 Ester terc-butílico del ácido f1-ciclohexil-3-(1,3,3-trimetil- biciclof2.2.inhept-2-ilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-ip- carbámico (Comp. 86) (1,3,3,-trimetil-biciclof2.2.1.lhept-2-il)-amida del ácido 5-amino-1- ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico (Comp. 92) (1,3,3,-trimetil-biciclof2.2.1.1hept-2-il)-amida del ácido 1-ciclohexil-5- hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 93) De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2, una solución del éster terc-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico 15 Compuesto 8a en éter, se usó en lugar de ciciohexanona Compuesto 2a y se llevó adelante para producir éster etílico del ácido (5-terc-butoxicarbonilamino- 2-oxo-ciclohexil)-oxo-acético Compuesto 8b.
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se usó el Compuesto 8b en lugar de éster etílico del ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético Compuesto 2c y se usó la ciciohexil-hidrazina Compuesto 1d, en lugar de diclorhidrato de bencilhidrazina Compuesto 2d para producir un isómero mayor del éster etílico del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol- 3-carboxílico Compuesto 8c y un isómero menos del éster etílico del ácido 5- terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3- carboxílico Compuesto 8d.
Usando el procedimiento del Ejemplo2, se usó el Compuesto 8c en lugar del éster etílico del ácido 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 2e para producir el ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 8e.
Usando el procedimiento del Ejemplo 24, se usó el Compuesto 8e en lugar de ácido 1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 24a y se usó clorhidrato de 1 ,3,3-trimetil- biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina Compuesto 2i en lugar del éster etílico del ácido (2S,3R)-3-amino-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico Compuesto 24b, para producir el Compuesto 86.
Se agregó éster Compuesto 86 (0.1 g, 0.2 mMol) a una solución de TFA al 50% en CH2CI2 (2 ml). La mezcla se agitó por 3 horas y el solvente se evaporó para dar el Compuesto 92 (0.1 g, rendimiento del 98%) como una sal de TFA. EM m/z 399 (M+H)+, 421 (M+Na)+. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.05 (1 H, b), 6.03 (3H, b), 3.86 (1 H, m), 3.64 (1 H, m), 3.42 (1 H, m), 2.89 (2H, m), 2.69 (1 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.65-1.95 (11 H, m), 1.18-1.41 (8H, m), 1.05 (3H, s), 1.02 (3H, s), 0.82 (3H, s).
El Compuesto 92 (0.1 g, 0.2 mMol) se agregó a una solución de NaNO2 (27 mg, 0.4 mMol) en ácido acético (3 ml) a 0°C. La mezcla se agitó por 2 horas y el producto se corrió en TLC prep. (EtOAc al 30% en hexanos) para dar el Compuesto 93 (22 mg, rendimiento del 28%). EM m/z 400 (M+H)+, 422 (M+Na)+. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.02 (1 H, b), 4.19 (1 H, m), 3.90 (1 H, m), 3.72 (1 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.81 (3H, m), 2.61 (1 H, m), 1.89 (7H, m), 1.70 (4H, m), 1.34 (4H, m), 1.21 (3H, m), 1.13 (3H, s), 1.09 (3H, s), 0.82 (3H, s).
EJEMPLO 9 Adamantan-2-ilamida del ácido 1-ciclohexil-5-(3,3-dimetil-ureido)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 89) Se agregó cloruro de dimetilcarbamilo Compuesto 9b (0.56 mL, 6 mMol) por goteo, a una solución del Compuesto 9a (0.8 g, 2 mMol) (preparado similarmente al Compuesto 92 usando el procedimiento del Ejemplo 8) y TEA (0.3 g, 3 mMol) en CH2CI2 (10 ml). La mezcla se agitó por 2 horas y la reacción se apagó con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y el CH2CI2 se evaporó. El producto crudo se purificó vía cromatografía en columna (usando EtOAc como el eluyente) para dar el Compuesto 89 (0.8 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. EM m/z 468 (M+H)+, 490 (M+Na)+. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.26 (1 H, b), 4.32 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.19 (1 H, m), 4.07 (1 H, m), 3.92 (1 H, m), 3.21 (1 H, dd, J= 16.0, 5.2 Hz), 2.88 (6H, s), 2.65 (2H, m), 2.15 (1 H, m), 2.02 (2H, m), 1.90 (16H, m), 1.75 (6H, m), 1.32 (2H, m).
EJEMPLO 10 Piperidin-1 -ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 297) Se agregó solución acuosa de KOH (0.25 g en 4.4 ml de agua) al p-fluorobenzaldehído Compuesto 10a (1.04 ml, 10 mMol) y la mezcla se calentó a 65°C. Se agregó ciciohexanona Compuesto 2a (1.03 ml, 10 mMol) por goteo durante 10 min y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 5 horas, después se enfrió a t.a. y se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (26 ml) y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar un producto crudo el cual entonces se purificó por columna en gel de sílice (eluido con EtOAc al 6% en hexano) para dar 2-(4-fluoro-benciliden)-ciclohexanona Compuesto 10b (1.1 g, 54%).
Se agregó ciciohexanona Compuesto 10b (1.1 g, 5.4 mMol) en THF (5 ml) por goteo a una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (5.4 mL de solución 1.0M en THF) en THF (10 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C por 1 hora, después se agregó lentamente oxalato dietílico Compuesto 2b (0.732 mL, 5.4 mMol) en THF (5 ml) a -78°C. La mezcla se concentró, se recuperó en EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se separó, después se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar el éster etílico del ácido [3-(4-fluoro-benciliden)-2-oxo-ciclohexil]-oxo-acét¡co Compuesto 10c (1.4 g, 85%) como un aceite naranja, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El Compuesto 10c (1.4 g, 4.62 mmol) se recuperó en etanol (30 ml), después se agregó clorhidrato de (2,4-diclorofenil)-hidrazina anhidra Compuesto 10d (0.99 g, 4.62 mMol) y K2CO3 (1.28 g, 9.24 mMol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche, después se filtró y se lavó con etanol (20 ml). Lo filtrado combinado se concentró y purificó en una columna en gel de sílice (eluida con EtOAc al 20% en hexano para dar el éster etílico del ácido 1-(2,4,-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benciliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Compuesto 10e (0.8 g, 39%).
Se disolvió el éster etílico Compuesto 10e (0.8 g, 1.8 mMol) en THF (18 ml). Se agregó LiOH acuoso (hidróxido de litio) (0.26 g en 6 ml), después etanol (2 ml) y la mezcla se agitó a t.a, por 24 horas, después se concentró, diluyó con agua (25 ml) y acidificó a pH 4 usando HCl 1 N. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar un ácido Compuesto 10f (0.74 g, 98%).
El compuesto ácido 10f (0.74 g, 1.77 mMol) se recuperó en CH2CI2 (5 ml), después se trató con cloruro de tionilo (1 ml, 14.1 mMol). La solución se calentó a reflujo por 3 horas, el solvente se removió in vacuo para obtener el cloruro ácido Compuesto 10g (0.76 g, 99%).
Se agregó el Compuesto 10g (0.044 g, 0.1 mMol) a una solución de 1-aminopiperidina comercialmente disponible Compuesto 10h (0.021 ml, 0.2 mMol) en CH2CI2 (2 ml) y trietilamina (0.055 mg, 0.4 mMol). La suspensión se agitó, después se diluyó y se lavó. La capa orgánica se secó, concentró y purificó en una columna en gel de sílice (eluida con EtOAc al 40% en hexano), para proporcionar el Compuesto 297 (40 mg, 80.2%). EM m/z 499 (MH+); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.57-7.41 (m, 4H), 7.07-6.92 (m, 4H), 5.89 (s, 1 H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 6H), 1.45-1. 36 (m, 2H). Se disolvió el Compuesto 297 (100 mg, 0.2 mMol) en CH2CI2 (2 ml) y se agregó lentamente una solución de HCl 1N en éster (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. por 1 hora, después se concentró y lavó con éter (3X). El éter restante se removió in vacuo para proporcionar el Compuesto 297 (95 mg, 89%) como una sal de clorhidrato). EM m/z 499 (MH+); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz), d 9.33 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.46 (s, 2H), 7.06-6.93 (m, 4H), 5.93 (s, 1 H), 4.20-3. 61 (pico amplio, 4H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.78-2.52 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 8H).
EJEMPLO 11 r(1R)-1-fenil-et¡n-amida del ácido 2-(1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 3-il)-etensulfónico (Comp. 260) Se agregó ciciohexanona Compuesto 2a (1.37 g, 14.0 mMol) en THF (5 ml) por goteo a una solución de LHMDS (16.0 ml, 16.0 mMol) en THF anhidro (25 ml) a -78°C bajo una atmósfera de N2. La solución se agitó a -78°C por aproximadamente 1 hora. Se agregó entonces por goteo, dimetoxiacetato de metilo Compuesto 11a (1.88 g, 14.0 mMol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a t.a. durante un periodo de aproximadamente 15 horas, después la reacción se apagó con agua (5 ml). La capa orgánica se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para dar un producto crudo como un aceite. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 10% en hexano), para proporcionar 2-(2,2-dimetoxi-acetil)- ciclohexanona Compuesto 11 b (1.82 g, 65%).
Se agregó diclorhidrato de benzilhidrazina Compuesto 11c (1.75 g, 9.00 mMol) y K2C03 (1.51 g, 10.92 mMol) a una solución del Compuesto 1 1 b (1.80 g, 9.10 mMol) en MeOH (50 ml) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante la noche mientras se calentaba a t.a., después la reacción se apagó con agua (20 ml). La capa orgánica se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo como un aceite. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 20% en hexano), para proporcionar 1-bencil-3-dimetoximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol Compuesto 11d (1.80 g, 70%) como un aceite incoloro.
Se agregó HCl 3N (8 ml) a una solución del Compuesto 11d (1.70 g, 5.9 mMol) en acetona (50 ml) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas mientras se calentaba a t.a., después la reacción se apagó con agua (20 ml), se neutralizó a pH 7 con K2C03 y se diluyó con CH2CI2 (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó y secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carbaldehído Compuesto 11e (1.35 g, 95%) como un aceite incoloro.
Se agregó cloruro de metansulfonilo Compuesto 11f1 (2.0 g, 17 mMol) y TEA (2.43 mL, 17.46 mMol), a una solución de (1 R)-1-fenil-etilamina Compuesto Hf2 (1.75 g, 17.5 mMol) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 3 horas mientras se calentaba a t.a., entonces la reacción se apagó con agua (5 ml). La capa orgánica se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar la N-(1-fenil-etil)-metansulfonamida correspondiente Compuesto 11f3 como un aceite.
Se agregó, di-íerc-butildicarbonato de (Boc)20 (4.57 g, 21.0 mMol) y DMAP (8 mg), a una solución de metansulfonamida Compuesto 11f3 en CH2CI2 (10 ml) a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante la noche mientras se calentaba a t.a., después la reacción se apagó con una solución saturada de NaHC03 (bicarbonato de sodio) (10 ml). La capa orgánica se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un producto de metansulfonamida Boc-protegido. El producto se purificó por cromatografía instantánea (eluida con EtOA al 10% en hexano) para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)[(1 R)-1-fenil-etil]-carbámico Compuesto 11f (3.89 g, 80%) como un aceite incoloro.
Adaptando un procedimiento publicado (Tozer MJ, Woolford AJA and Linney IA, Synlett, 1998, 2, 186-188) para obtener el compuesto objetivo, se agregó una solución 1M de KOtBu (terc-butóxido de potasio) en THF (0.75 ml, 0.75 mMol) por goteo a una solución del éster Compuesto 11f (0.070 g, 0.250 mMol) en THF anhidro (5 ml) a -78°C bajo una atmósfera de N2. Después de 45 minutos, el Compuesto 11e (0.060 g, 0.250 mMol) diluido en THF (3 ml) se agregó por goteo. La solución se hizo reaccionar durante un periodo de 15 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua (50 ml). La capa orgánica se diluyó con EtOAc (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo. El producto se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc ai 20% en hexano), para dar el Compuesto 260 (0.079 g (75%) como un sólido blanco. EM m/z 422 (MH+); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.56 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 8H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.42 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.61-4.11 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 1.55 (d, J= 6.5 Hz, 3H).
EJEMPL0 12 3-(1 -bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-in-N-[(1 R)-1 -fenil-etill- acrilamida (Comp. 306) Se sintetizó éster terc-butílico del ácido acetil-(l-fenil-etil)-carbámico Compuesto 12a, usando el procedimiento del Ejemplo 12, reemplazando cloruro de mesilo Compuesto 11f1 en cloruro de acetilo Compuesto 12a1.
Se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido acetil-(l-fenil-etil)-carbámico, con el Compuesto 12a, usando el procedimiento del Ejemplo 12, para proporcionar el Compuesto 306 (0.067 g, 70%) como un sólido blanco. EM m/z 386 (MH+). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.56 (d, J= 15.8 Hz, 1 H), 7.35-7.23 (m, 8H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.42 (d, J= 15.8 Hz, 1 H), 5.77-5.11 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 5.30-5.23 (m, 1 H), 5.21 (s, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.74- 1.71 (m, 4H), 1.54 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
EJEMPLO 13 Ester etílico del ácido 3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-ii)-2- (2-metoxi-fenil)-propiónico (Comp. 332) Se agregó clorhidrato de ciclohexilhidrazina Compuesto 1 d (6.0 g, 46.5 mMol) y K2CO3 (9.0 g, 65.0 mMol), a una solución del Compuesto 2c (10.10 g, 50.95 mMol) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante la noche, se concentró a sequedad, después se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, secón con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 10% en hexano), proporcionó éster etílico del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 13a (12.2 g, 44.14 mMol, 95%) como un aceite amarillo.
El esquema anterior, en donde el Compuesto 13a se toma al Compuesto 332 usando las condiciones y reactivos indicados, describen el uso de un procedimiento publicado (Murray WV, Hadden SK, Wachter MP, J. Het Chewn., 1990, 27, 1933-40; Patente Estadounidense 4,826,868; Patente Estadounidense 4,898,952; Patente Estadounidense 5,051 ,518; Patente Estadounidense 5,164,381 y Patente Estadounidense 5,242,940), para producir el Compuesto 332 objetivo. EM m/z 411 (MH+).
EJEMPLO 14 3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-in-2-(2-metoxi-fenil)-N- (1,3,3-trímetil-biciclor2.2.1lhept-2-il)-propionamida (Comp. 333) Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se agregó NaOH 1N (10 ml) a una solución del éster Compuesto 336 (0.295 g, 0.72 mMol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó por 30 horas, se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, después se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un ácido carboxílico Compuesto 14a (0.150 g, 54%) como un sólido blanco.
Se agregó cloruro de tionilo (0.25 g, 2.16 mMol), a una solución del Compuesto 14a (0.15 g, 0.39 mMol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 3 horas y se concentró in vacuo para proporcionar el Compuesto 14b.
Se agregó trietilamina (0.16 g, 1.58 mMol) y Compuesto 14b (0.075 g, 0.63 mMol), a una solución del Compuesto 2i (0.12 g, 0.63 mMol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. por 3 horas, después se diluyó con agua (10 ml) y CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 20% en hexanos), proporcionó el Compuesto 333 (0.039 g, 33%) como un sólido blanco. EM m/z 518 (MH+).
EJEMPLO 15 3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-N-(1,3,3-trimetil- biciclof2.2.phept-2-il)-propionamida (Comp. 250) Se derivó el ácido carboxílico Compuesto 15a usando un procedimiento publicado (como se describe en Murray WV, Wachter MP, Barton D and Forero-Kelly Y, Synthesis, 1991 , 01, 18-20) usando ciciohexanona como el material de partida y se llevó adelante usando el procedimiento del Ejemplo 2 para proporcionar ácido 3-(1-ciclohexil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-propiónico Compuesto 15b. EM m/z 277 (MH+).
Se agregó cloruro de tionilo (1.94 g, 16.41 mMol) a una solución del Compuesto 15b (1.51 g, 5.47 mMol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 3 horas y se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro ácido correspondiente Compuesto 15c.
Se agregó trietilamina (0.16 g, 1.58 mMol) y cloruro ácido Compuesto 15c (0.15 g, 0.50 mMol) a una solución del Compuesto 2i (0.8 g, 0.50 mMol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. por 3 horas, después se diluyó con agua (10 ml) y CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 20% en hexano), proporcionó el Compuesto 50 (0.05 g, 24%) como un sólido blanco. EM m/z 412 (MH+).
EJEMPLO 16 N-adamantan-2-il-3-(il-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-2,2- dimetil-propionamida (Comp. 66) Se derivó ácido 3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-2,2-dimetil-propiónico Compuesto 16a, por el procedimiento descrito en la Patente Estadounidense 5,051 ,518, con ello, se usó ciciohexanona Compuesto 2a como el material de partida y se llevó adelante. EM m/z 305 (MH+). Se agregó cloruro de tionilo (0.28 g, 2.40 mMol) a una solución del ácido Compuesto 16a (0.24 g, 0.80 mMol) en CH2CI2 (5 ml) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 3 horas y se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro ácido correspondiente Compuesto 16b.
Se agregó trietilamina (0.05 g, 0.50 mMol) y cloruro ácido Compuesto 16b (0.70 g, 0.60 mMol), a una solución de 2-adamantanamina Compuesto 1 h (0.03 g, 0.20 mMol) en CH2CI2 (5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. por 3 horas, después se diluyó con agua (10 ml) y CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 20% en hexanos), proporcionó el Compuesto 66 (0.032 g, 37%) como un sólido blanco. EM m/z 438 (MH+).
EJEMPLO 17 r(1R)-1-ciclohex¡l-et¡n-metilamida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carboxíl¡co (Comp. 328) Se agregó formiato de etilo (1.2 ml, 15.0 mMol) a un matraz de bola que contiene (1 R)-1-ciclohexil-etiiamina Compuesto 17a (1.27 g, 10 mMol) a 0°C y la mezcla se agitó a t.a. por 15 horas. Se removió el exceso de formiato de etilo in vacuo para obtener N-[(1 R)-1-ciclohexil-etil]-formam¡da Compuesto 17b (1.55 g), como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 156 (MH+).
Una solución de LAH en THF (1.0 M, 15 mL, 15 mMol), se agregó por goteo vía jeringa a una solución del Compuesto 17b (1.55 g, 10 mMol) en THF anhidro a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo por 8 horas y se proporcionó una suspensión grisácea. La suspensión se enfrió a 0°C y la reacción se apagó cuidadosamente por una adición secuencial de agua (0.6 ml), NaOH 2N (0.6 ml) y agua (2.0 ml). Se produjo un residuo blanco, después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con Et20 (20 ml). El solvente de lo filtrado combinado se removió in vacuo para proporcionar [(1R)-1-ciclohexil-etil]metilamina Compuesto 17c (1.1 g, 72%) como un aceite amarillo pálido, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 142 (MH+).
El cloruro ácido Compuesto 5e (0.04 g, 0.15 mMol), se agregó a una solución de metilamina Compuesto 17c (0.05 g, 0.035 mMol) en CH2CI2 (2 ml) y trietilamina (0.06 ml, 0.5 mMol). La suspensión resultante se agitó a t.a. por 2 horas, se diluyó con CH2CI2 (10 ml), después se lavó con HCl 1 N (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluida con EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar el Compuesto 328 (44 mg, 80%). EM m/z 372 (MH+).
EJEMPLO 18 (ciclohexil-fenil)metilamida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-3-carboxílico (Comp. 331) Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.48 g, 6.7 mMol) y acetato de sodio (1.4 g, 10.2 mMol), a un matraz de bola que contiene ciciohexil-fenil-metanona Compuesto 18a (0.97 g, 5.1 mMol) en MeOH (30 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. por 1.5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHC03, después salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S?4, se decantó y el solvente removió in vacuo para proporcionar oxima de ciciohexil-fenil-metanona Compuesto 18b (1.0 g) como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 204 (M+).
Una solución del Compuesto 18b (0.45 g, 0.22 mMol) en THF anhidro (10 ml), se agregó por goteo vía jeringa a una suspensión de LAH (0.5 g, 1.3 mMol) en THF (20 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo por 8 horas y proporcionó una suspensión grisácea. La suspensión se enfrió a 0°C y la reacción se apagó cuidadosamente por adición secuencial de agua (0.5 ml), NaOH 2N (0.5 ml) y agua (1.5 ml). Se produjo un residuo blanco, después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con Et20 (20 ml). El solvente de lo filtrado combinado, se removió in vacuo para proporcionar C-cicIohexil-C-fenil-metilamina Compuesto 18c (0.38 g, 91%) como un aceite amarillo pálido, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 190 (MH+).
Usando el procedimiento del Ejemplo 5, se hizo reaccionar el Compuesto 18c con cloruro ácido Compuesto 5e para proporcionar el Compuesto 331.
EJEMPLO 19 (1-adamantan-1-il-etil)-amida del ácido 1-ciclohexii-5-hidroximetil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-carboxilico (Comp. 143) El Compuesto 132 (preparado de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 , reemplazando el Compuesto 1h con 1-adamantan-1-il-etilamina) (25.0 mg, 0.052 mMol), L¡BH4 (borohidruro de litio) (2.0 mg, 0.092 mMol) y metanol (0.01 ml) en éter (3.0 ml), se sometió a reflujo por 0.5 horas. La reacción se apagó con HCl 1 N (2.0 ml). La capa orgánica se concentró, extrajo con DCM (diclorometano) (2 x 5.0 ml) y se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó para dar el Compuesto 143 (22.0 mg, 96%) como un sólido blanco. EM m/z 440 (MH+), 462 (MNa+); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 6.71 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.82 (2H, m), 3.62 (IH, m), 3.41 (IH, m), 2.99 (1 H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 2.65 (1 H, m), 2.47 (1 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.03 (1 H, m), 1.83 (10H, m), 1.52 (14H, m), 1.25 (4H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz).
EJEMPLO 20 (1-fenil-etiD-amida del ácido 2-f1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-in-etensulfónico (Comp. 258) (1-ciclohexil-etiO-amida del ácido 2-f1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-3-¡n-etensulfónico (Comp. 259) Se agregó ciclohexilamina Compuesto 20a (4.64 g, 46.50 mmol) a una solución de ciciohexanona Compuesto 2a (4.0 g, 46.50 mmol) en benceno (100 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se sometió a reflujo a 80°C por 5 horas, usando un aparato Dean Stark para la remoción de agua, y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por destilación en presión aspiradora para proporcionar ciclohexil-ciclohexiliden-amina Compuesto 20b (7.33 g, 88%) como un aceite claro.
Se agregó s-BuLi (28.0 ml, 1.3 M) lentamente a una solución del Compuesto 20b (7.0 g) en THF (50 ml) a -78°C. La mezcla se agitó por 1 hora a -78°C y después se agregó (2-cloro-etil)-benceno Compuesto 20c (5.11 g, 36.4 mmol) en THF (10 ml) por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 24 horas mientras se calentó a t.a. La reacción se apagó con HCl 1 N (5 ml), después se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 10% en hexanos), proporcionó 2-fenetil-ciclohexanona Compuesto 20d (4.05 g, 20.0 mMol, 58%) como un aceite amarillo.
El Compuesto 20d se llevó adelante en lugar del Compuesto 2a usando el procedimiento del Ejemplo 11 para proporcionar 2-(2,2-dimetox¡-acetil)-6-fenetil-ciclohexanona Compuesto 20e.
Usando el procedimiento del Ejemplo 10, se usó el Compuesto 20e en lugar de éster etílico del ácido [3-(4-fluoro-benciliden)-2-oxo-ciclohexil]-oxo-acético 10c y se usó (4-fluoro-fenil)-hidrazina Compuesto 20f en lugar de (2,4,-dicloro-fenil)-hidrazina Compuesto 10d, para proporcionar 1-[1(4-fluoro- fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]-2,2-dimetoxi-etanona Compuesto 20g.
Usando el procedimiento del Ejemplo 11 , se usó el Compuesto 20g en lugar del éster etílico del ácido [3-(4-fluoro-benciliden)-2-oxo-ciclohexil]-oxo-acético Compuesto 11d para proporcionar 1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazoI-3-carbaldehído Compuesto 20h.
Usando el procedimiento del Ejemplo 11 , se usó el Compuesto 20h en lugar de 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carbaldehído Compuesto 11e y se usó éster terc-butílico del ácido (metilsulfoniI)(1 -fenil-etil)-carbámico Compuesto 20i en lugar de éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)[(1 R)-1-fenil-etil]-carbámico Compuesto 11f para proporcionar el Compuesto 258.
Usando el procedimiento del Ejemplo 11 , se usó el Compuesto 20h en lugar de 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carbaldehído Compuesto 11e y se usó éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)(1- ciclohexil-etil)-carbámico 20j, en lugar del éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)[(1 R)-1-fenil-etil]-carbámico Compuesto 11f, para proporcionar el Compuesto 259.
EJEMPLO 21 N'-ciclooctil-hidrazina del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 3-carboxílico (Comp. 300) De conformidad con un procedimiento publicado, se hizo reaccionar ciclooctanona Compuesto 21a con éster terc-butílico del ácido hidrazincarboxílico para producir un éster terc-butílico del ácido N'-ciclooctiliden-hidrazincarboxílico intermediario Compuesto 21 b (como se describe en Ghali NK and Venton DL, J. Org. Chem., 1981 , 46, 5413). De conformidad con el procedimiento publicado, se llevo adelante el Compuesto 21b para proporcionar clorhidrato de ciclooctil-hidrazina Compuesto 21c.
De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 5, se hizo reaccionar el cloruro del ácido Compuesto 5e con el Compuesto 21c en una solución de CH2CI2 y trietilamina, para proporcionar un compuesto amina 300. EM m/z 345.1 (MH+).
EJEMPLO 22 (1,3,3-trimetil-biciclof2.2.nhept-2-il)-amida del ácido 1-ciclohexil-5-oxo- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 96) De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2, una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona Compuesto 22a en éter, se agregó a una solución de LHMDS en éter a -78°C. El dietiloxalato Compuesto 2b, se agregó a la mezcla y se hizo reaccionar para producir un éster etílico del ácido oxo-(8-oxo-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-7-il)-acético Compuesto 22b.
De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 , se hizo reaccionar el Compuesto 22 con una solución de clorhidrato de ciciohexil hidrazina Compuesto 1d y K2CO3 en CH CI para producir éster etílico del ácido (N-8-ciclohexil-1 ,4-dioxa-espiro[4.6]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-10-il)carboxílico Compuesto 22c.
De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 8, se usó el Compuesto 22c en lugar de éster etílico del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-1 -ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 8c y se llevó adelante para proporcionar (1 ,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida del ácido (N-8-ciclohexil-1 ,4-dioxa-espiro[4.6]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-10-il)-carboxílico Se agregó HCl 2N (5 equiv.) a una solución del Compuesto 22d (0.030 g, 0.068 mMol) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla se agitó por 1 hora mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua (2 ml), se neutralizó a pH 7 con K2CO3 y diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto se concentro in vacuo para proporcionar el Compuesto 96 (0.021 g, 79%) como un aceite incoloro. EM m/z 398 (MH+).
EJEMPLO 23 f(1S,2R)-2-hidroximetil-ciclohex¡p-amida del ácido 7-cloro-1-ciclohexil- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 60) Se preparó ácido 1-ciclohexi!-7-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-¡ndazol-3-carboxílico Compuesto 23a, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2, en donde se usó 2-metoxi-ciclohexanona en lugar del Compuesto 2a como el material de partida. Se agregó cloruro de tionilo (0.20 g, 1.7 mmol) a una solución del Compuesto 23a (0.15 g, 0.55 mmol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 3 horas a 35°C, se enfrió a temperatura ambiente, después se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro de 7-cloro-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3- carbonilo Compuesto 23b.
Se agregó NEt3 (trietilamina (0.10 g, 0.98 mMol) y el Compuesto 23b (0.06, 0.20 mMol) a una solución de clorhidrato de (1 R, 2S)-2-(amino-ciclohexil)-metanol Compuesto 23c (0.064 g, 0.39 mMol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. por 3 horas, después se diluyó con agua (10 ml) y CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y concentró in vacuo, para proporcionar un producto crudo. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 20% en hexanos), proporcionó el Compuesto 60 (0.034 g, 45%) como un sólido blanco. EM m/z 394 (MH+).
EJEMPLO 24 Ester etílico del ácido (2S-3R)-3-r(1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-indazol-3-carbonil)-amino1-biciclor2.2.nheptan-2-carboxílico (Comp. 164) Se hidrolizó cloruro de 7-cloro-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- indazol-3-carbonilo Compuesto 23b, para proporcionar el ácido 1-ciclohexil-7- hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico Compuesto 24a.
Se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0.15 g, 0.81 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (8 mg) y éster etílico del ácido (2S,3R)-3-amino-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico Compuesto 24a (0.059 g, 0.27 mmol), a una solución de ácido 1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílco Compuesto 24a (0.071 g, 0.27 mmol) en 5 ml de CH2CI2 a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 6 horas mientras se mantenía caliente a t.a, después se concentró in vacuo y purificó por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 15% en hexano), para proporcionar el Compuesto 164 (0.075 g, 65%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 25 f(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etin-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3- metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carboxílico (Comp. 313) De conformidad con el Procedimiento del Ejemplo 2, se llevó adelante una solución de 2-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanona Compuesto 25a (comercialmente disponible) en éter, en lugar del Compuesto 2a para producir cloruro de 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 3-carbonilo Compuesto 25b.
De conformidad con el procedimiento del Ejemplo 2, se hizo reaccionar trietilamina y el Compuesto 25b con (1S)-2-amino-feni!-etanol Compuesto 25c en CH2CI2 para proporcionar el compuesto amida 313.
EJEMPLO 26 [(1S)-2-cloro-1-fenil-etip-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi- fenil)-4,5,6 -tetrahidro-1H-indazol-3-carboxpico (Comp. 316) Se agregó cloruro de tionilo (0.01 g, 0.08 mmol) a una solución del Compuesto 313 (0.02 g, 0.04 mmol) en CH2CI2 5 ml a 0°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó por 2 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente, después se concentró in vacuo para proporcionar el cloruro ácido correspondiente. La purificación por cromatografía instantánea (eluida con EtOAc al 20% en hexano), proporcionó el Compuesto 316 (0.036 g, 95%) como un sólido blanco. EM m/z 554 (MH+).
EJEMPLO 27 1-adamantan-1-il-3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-urea (Comp. 182) Se agregó 1-isocianato-adamantano Compuesto 27b (4.6 mg, 0.026 mMol) y trietilamina (0.01 ml, 0.072 mMol), a una solución de 1- ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il-amina Compuesto 6c (5 mg, 0.023 mMol) (Preparado usando el procedimiento del Ejemplo 6). La mezcla se agitó a t.a. por 4 horas. La mezcla entonces se concentró y purificó en una columna en gel de sílice (eluida con EtOAc/hexanos al 15%) para dar el compuesto 82 (5.5 mg, 60%). EM m/z 397 (MH+). Los compuestos adicionales se pueden elaborar de conformidad con los métodos sintéticos de la presente invención, por uno de habilidad en la técnica, difiriendo solamente en materiales de partida, reactivos y condiciones posibles usadas en los métodos presentes.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los siguientes ejemplos ilustran que los compuestos de la presente invención, son moduladores del receptor CB útiles para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el receptor canabinoide en un sujeto en necesidad del mismo.
EJEMPLO 1 Ensayo de Enlace para Agonistas Inversos o Agonistas CB1 ó CB2 Se expresaron establemente, receptores CB1 y CB2 humanos en células SK-N-MC transfectadas con pcADN3 CB-1 (humano) o pcADN3 CB-2 (humano). Las células se hicieron crecer en frascos de cultivo celular T- 180 bajo condiciones estándares de cultivo celular a 37°C en una atmósfera de C02 al 5%. Las células se colectaron por tripsinización y se homogenizaron en un regulador de pH de homogenización (10 mM de Tris, 0.2 mM de MgCI2, 5 mM de KCl, con inhibidores de proteasa, aprotinina, leupeptina, pepstatina A y bacitracina) y se centrifugaron (2000 g). El sobrenadante fue entonces centrifugado en 2M de sacarosa (31 ,300 g) para producir una pelotilla de membrana semi-purificada. La pelotilla se resuspendió en homogenización y se almacenó a -80°C. Al día del ensayo, la pelotilla se descongeló en hielo y se diluyó en regulador de pH de ensayo (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCI2, 2. 5 mM de EDTA, 0.5 mg/ml de albúmina de suero bovino libre de ácido graso, pH 7.5). La membrana diluida se agregó con regulador de pH, compuesto de prueba o estándar y el radioligando [H3] -CP-55,940 (0.2 nM) a las cavidades de una placa de polipropileno de 96 cavidades. Se midió el enlace no específico en cavidades que contienen 10 uM de WIN 55,212. La placa se cubrió e incubó por 90 minutos a 30°C. Los contenidos entonces se aspiraron en una placa inferior de filtro Unifilter GF/C Packard prehumedecida con polietilenimina al 0.5%. La cavidades de la placa de polipropileno se enjuagaron y aspiraron siete veces con una solución de salina al 0.9%-Tween 20 al 0.5%. La placa de Unifiltro se secó, se agregó un cóctel de escintilación a cada cavidad y los conteos que representan el enlace se cuantificaron en un contador de escintilación TopCount.
Resultados de Enlace del Receptor CB1 y CB2 Los valores de enlace IC5o para compuesto probados, se calcularon por regresión lineal y se obtuvieron de estudios en los cuales se usaron concentraciones variadas del compuesto.
CUADRO 1a IC?n de Enlace al Recept or CB1 Canabinoide (µM) Comp. IC50 Comp. IC50 Comp. IC50 Comp. IC50 1 0.3767 5 6.8 6 6.75 7 3.1 9 0.3383 10 0.045 11 0.2854 12 0.1485 13 0.1084 14 0.216 15 0.2413 16 0.1851 17 0.1682 18 0.0918 19 0.114 20 0.169 21 0.044 22 1.03 23 1.8 24 3.81 Comp. IC50 Comp. IC5Q Comp. !C50 Comp. IC50 25 0.0753 26 0.7233 27 0.108 28 0.85 29 0.7897 30 7.885 31 1.694 32 0.02 33 0.058 34 0.1356 35 0.7 36 0.1053 37 0.0693 38 0.006 39 0.009 40 1.44 41 0.049 42 10.7 43 0.014 44 0.079 45 0.04 47 22.6 48 0.249 49 0.15 50 0.255 51 15.2 52 6.26 53 6.12 54 11.4 57 10.897 58 0.736 59 0.34 60 5.235 61 2.195 62 0.28 63 13.655 64 0.41 66 3.59 67 0.3 68 0.4633 69 0.22 70 0.125 71 0.53 72 8.4 73 0.76 74 0.015 75 0.0237 76 1.96 77 0.052 78 4.6 79 0.03 80 0.23 81 0.49 82 0.7 83 0.038 84 0.4 85 0.6 87 0.855 38 2.4 89 3.7 90 1.84 92 1.6 93 1.15 94 1.78 95 6.4 96 9.5 97 9.7 98 20.5 99 0.96 102 30.9 103 2 104 17.1 105 8.5 106 12.7 107 0.91 108 2.4 119 0.006 120 2.46 122 0.004 123 0.0075 124 0.007 125 0.026 126 0.597 127 0.0099 128 0.01 129 0.0057 130 0.4 131 0.03 132 2.9 133 12 134 0.4 135 0.67 Comp. IC50 Comp. IC50 Comp. IC50 Comp. IC50 136 0.0008 137 3.95 139 0.16 140 0.89 141 0.3 142 0.6 143 2.4 144 0.22 145 0.95 147 2.075 148 0.013 149 0.067 150 0.13 151 0.59 152 0.34 153 1.39 154 0.06 156 0.097 157 0.03 158 0.013 159 0.74 161 5.235 162 0.635 163 4.77 164 6.01 167 1.66 169 0.43 171 0.64 173 0.444 175 2.16 177 10.45 179 7.3 180 0.7 181 0.3 183 0.05 184 0.05 185 0.9 187 3.69 189 0.01 190 1.62 192 0.06 193 0.12 194 0.0001 195 0.1 196 0.125 197 0.98 198 0.1 199 0.019 200 0.008 201 0.0017 202 0.1147 203 0.59 204 0.8 205 1.58 206 0.097 207 0.0824 208 0.66 209 0.26 210 0.335 211 0.005 212 0.26 213 0.95 214 1.23 216 2.8 217 0.0026 218 0.4 219 0.1 221 3.29 222 0.28 223 169.9 224 1.5 226 0.0079 227 2.77 230 0.01 231 0.6375 232 2.4 233 1.6 234 0.23 235 3.6 236 25.35 237 0.89 238 25.1 241 3.4 242 0.3 243 0.13 244 0.3 245 0.02 246 2.27 247 0.26 248 0.16 249 0.05 250 0.07 252 0.04 253 0.025 256 0.26 265 0.096 Comp. IC50 Comp. IC50 Comp. 1C50 Comp IC 50 267 0.15 269 0.191 270 3.1 271 6.2 272 0.086 273 1.59 274 0.0187 275 0.323 276 0.1.35 277 1.3 278 0.4025 279 3.8 280 3.6 281 19.66 282 11.805 283 0.1 284 0.35 285 2.9 287 2.5 289 0.88 290 0.025 291 0.18 292 0.033 293 0.006 294 0.11 295 0.003 296 0.005 297 0.013 298 0.064 301 0.024 304 0.16 305 9.8 308 0.019 309 0.047 320 0.014 321 0.23 328 5.1 329 1.7 330 1.9 331 3 332 3.9 333 5.7 334 12.5 336 45 338 1.35 339 0.008 340 0.016 341 0.02 342 0.041 343 0.037 344 0.053 345 0.07 346 0.033 347 0.018 348 0.011 349 0.04 350 0.017 351 0.012 353 0.016 356 0.077 357 0.021 358 0.013 360 0.012 362 0.038 363 0.013 364 0.016 365 0.016 368 0.039 369 0.042 371 0.039 373 0.02 374 0.019 376 0.016 377 0.043 380 0.032 381 0.015 382 0.005 383 0.01 384 0.021 385 0.007 386 0.011 387 0.033 388 0.015 389 0.014 390 0.02 393 0.043 394 0.077 395 0.071 396 0.052 397 0.059 398 0.048 CUADRO 1b ICsn de Enlace al Receptor CB2 Canabinoide (uM) Comp. ÍC50 Comp. IC50 Comp. IC50 Comp. IC50 1 0.0135 2 1.57 3 0.4285 4 3.69 5 0.2915 6 0.3665 7 3.575 8 21.22 9 0.0119 10 0.006 11 0.0406 12 0.0214 13 0.0065 14. 0.0309 15 0.0538 16 0.0054 17 0.0045 18 0.0036 19 0.013 20 0.0352 21 0.011 22 0.143 23 0.1 24 6.82 25 0.0016 26 0.015 27 0.003 28 0.0075 29 0.1146 30 1.465 31 0.195 32 0.0069 33 0.008 34 0.0409 35 0.094 36 0.0128 37 0.112 38 0.0033 39 0.006 40 0.2147 41 0.0348 42 0.64 43 0.001 44 0.0024 45 0.0056 46 9.2 47 4.885 48 0.0553 49 0.0728 50 0.013 51 8.4177 52 4.9 53 0.23 54 6.05 55 7.9 56 20 57 2.2 58 0.1705 59 0.07 60 0.515 61 0.19 62 0.005 63 3.295 64 0.03 66 1.4 67 0.0155 68 0.057 69 0.0027 70 0.016 71 0.5 72 4.1 73 0.295 74 0.0014 75 0.0007 77 0.003 78 1.21 79 0.01 80 0.17 81 0.02 82 0.2 83 0.02 85 0.082 86 0.275 87 0.0266 88 0.087 89 0.0014 90 1.12 92 0.09 93 0.02 94 0.02 97 0.03 99 0.25 Comp. IC50 Comp. IC 50 Comp. IC50 Comp. IC50 104 0.2 107 1.4 111 0.17 113 0.77 114 0.53 115 0.18 116 0.99 117 0.37 118 0.4 119 0.01 120 0.875 121 6.27 122 0.0015 123 0.0046 124 0.016 125 0.0022 126 0.593 127 0.0039 129 0.0017 130 0.005 131 0.01 132 0.0255 133 1.34 134 0.3 135 0.02 136 0.0005 137 1.55 138 11.8 139 0.3 140 3.4 141 0.14 142 0.4 143 1.26 144 0.04 145 1.1 147 1.79 148 0.03 149 0.008 150 0.04 151 0.03 152 0.2. 153 0.06 154 0.37 156 0.002 157 0.002 158 0.009 159 0.13 160 3.5 161 0.775 162 0.11 163 0.21 164 0.49 165 0.8 166 1.7 167 0.028 169 0.017 170 0.3 171 0.3 173 0.526 174 16 175 1.56 176 4 177 2.4 178 2.9 179 0.7 180 1.7 181 1.6 182 0.028 183 0.0069 184 0.02 185 0.12 186 2.29 187 1.6 188 5.1 189 0.01 190 4.5 191 0.19 192 0.002 193 0.005 194 0.0002 195 0.02 193 0.12 197 0.8 198 0.0057 199 0.01 200 0.001 201 0.002 202 0.0045 203 0.24 204 0.01 205 0.07 206 0.0141 207 0.0016 208 0.014 209 0.2 210 0.008 211 0.0007 212 0.074 213 0.2 214 0.0153 215 0.2 216 0.07 217 0.0001 218 0.003 Comp. IC50 Comp. IC 50 Comp. IC50 Comp. IC 50 219 0.004 220 0.23 221 0.46 222 0.0049 223 2.9 224 1.2 225 0.65 226 0.0055 227 1.1535 228 0.25 229 1.3 230 0.001 232 0.03 233 0.88 234 0.01 235 1.4 236 0.94 237 0.1513 238 3.7225 239 0.3 240 1.7 241 0.5 242 1.6 243 0.004 244 0.079 245 0.002 246 0.09 247 0.047 248 0.02 250 0.0056 251 0.0028 252 0.048 253 0.3 256 0.3 265 0.041 267 0.27 269 0.0386 270 1.8 271 2.6 272 0.07 273 0.414 274 0.0016 275 1.3 276 0.25 277 3.3 278 0.0375 279 0.83 280 0.679 281 16.5 282 3.805 283 0.1 284 0.045 285 2.4 286 2.7 287 2.1 289 0.4 290 1 291 1.7 292 0.06 293 0.6 294 0.7 299 5.5167 301 0.033 302 9.41 304 0.02 305 7.2 306 1.8 321 0.6 328 1.6 329 0.02 330 0.03 331 0.098 332 1.9 333 2.9 334 0.98 336 2.7 337 0.08 338 0.027 EJEMPLO 2 Ensayo a Base de Célula Funcional para Efectos del Agonista Inverso y Agonista CB1 ó CB2 en la Actividad de Adenilato Ciclasa Intra-Celular Los receptores CB1 y CB2 son receptores acoplados a la proteína G (GPCR), los cuales influencian la función celular con la proteína G.
Estos receptores modulan la actividad de adenilato ciclasa intracelular, la cual en cambio, produce el mensajero de la señal intracelular AMP cíclica (cAMP). En la línea base, o durante condiciones de enlace a no ligandos, estos receptores son constitutivamente activos y tónicamente suprimen la actividad de adenilato ciclasa. El enlace de un agonista causa activación del receptor adiciona y produce supresor adicional de la actividad de adenilato ciclasa. El enlace de un agonista inverso inhibe la actividad constitutiva de los receptores y resulta en un incremento en la actividad de adenilato ciclasa. Monitoreando la actividad intracelular de adenilato cinasa, se puede determinar la capacidad de los compuestos para actuar como agonistas o agonistas inversos.
Ensayo Se evaluaron los compuestos de prueba en células SK-N-MC las cuales, usando procedimientos estándares de transfección, fueron establemente transfectadas con ADNc humano, para el receptor pcADN3- CRE ß-gal y pcADN3 CB1 (humano) o pcADN3 CB2 (humano). Expresando CRE ß-gal, las células producen ß-galactosidasa en respuesta a la activación del promotor CRE por cAMP. Las células que expresan CRE ß-gal y ya sea el receptor CB1 ó CB2 humano, producirán menos ß-galactosidasa cuando se tratan con un agonista CB1/CB2 y producirán más ß-galactosidasa cuando se trata con un agonista inverso CB1/CB2.
Crecimiento celular Las células se hicieron crecer en placas de 96 cavidades bajo condiciones de cultivo celular estándar a 37°C en una atmósfera de C0 al 5%. Después de 3 días, la media se removió y un compuesto de prueba en la media (en donde la media se suplemento con 2 mM de L-glutamina, 1 M de piruvato de sodio, 0.1% de ácido graso bajo FBS (suero bovino fetal) y antibióticos), se agregó a la célula. Las placas se incubaron por 30 minutos a 37°C y las placas celulares entonces se trataron con forscolina durante un periodo de 4-6 horas, después se lavaron y sometieron a lisis. Se cuantificó la actividad de ß-galactosidasa usando reactivos de kits comercialmente disponibles (Promega Corp. Madison, Wl) y un Lector de Placa Vmax (Molecular Devices, Inc.).
Cambio mediado por el receptor CB1 en la expresión CRE ß-gal (cuadro 2a y 2b) Para células que expresan CRE ß-gal y el receptor CB1 , los agonistas CB1 reducen la actividad ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos CB1 incrementan la actividad ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis. El cambio en la actividad ß-galactosidasa se determinó estableciendo un valor de actividad de célula tratada a 100% y que expresa la actividad ß-galactosidasa medida en una célula tratada con el compuesto correspondiente, como un porcentaje de la actividad de célula tratada con vehículo.
Resultados del Receptor CB1 Los valores EC50 para compuestos probados, se calcularon por regresión lineal y se obtuvieron de estudios en los cuales, se usaron las concentraciones variantes del compuesto.
CUADRO 2a ECgn del Agonista Inverso Funcional del Receptor CB1 (µM) Comp. EC50 Comp. EC50 Comp. EC50 Comp. EC50 2 1.51 7 3.876 9 2.755 28 2.03 43 0.2947 67 0.5242 70 1 73 1.742 91 3.371 144 0.1759 146 1.515 147 0.1525 151 0.8008 165 1.034 167 3.36 169 0.05 220 0.399 253 1.94 256 0.25 258 0.48 259 0.61 290 0.044 291 0.01 292 0.009 Comp. EC50 Comp. EC50 Comp. EC50 Comp. EC 50 293 0.025 294 0.14 295 <0.03 296 0.013 297 0.005 298 0.004 305 0.63 307 0.1 309 0.081 312 0.036 316 0.046 319 0.05 320 0.001 321 0.133 CUADRO 2b ECgo Agonista Funcional del Receptor CB1 (µM) Comp. EC50 Comp. EC50 33 0.135 226 0.52 38 0.103 338 0.0060 222 0.1945 Cambio mediado por el receptor CB2 en la expresión CRE ß-gal (cuadro 2c y 2d) Para células que expresan CRE ß-gal y el receptor CB2, los agonistas CB2 reducen la actividad ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos CB2 incrementan la actividad ß-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis. El cambio en la actividad ß-galactosidasa se determinó estableciendo un valor de actividad de célula tratada a 100% y que expresa la actividad ß-galactosidasa medida en una célula tratada con el compuesto correspondiente, como un porcentaje de la actividad de célula tratada con vehículo.
Resultado de Enlace al Receptor CB2 Los valores EC50 para compuestos probados, se calcularon por regresión lineal y se obtuvieron de estudios en los cuales, se usaron las concentraciones variantes del compuesto.
CUADRO 2c ECgo del Agonista Inverso Funcional del Receptor CB2 (µM) Comp. EC50 Comp. EC50 Comp. EC50 3 0.19 67 0.023 70 0.0459 116 0.5 149 0.0079 156 0.035 157 0.0015 208 0.0086 209 0.074 211 0.016 214 0.12 215 0.22 218 0.006 219 0.32 220 0.22 222 0.033 226 0.065 231 0.035 232 0.36 251 0.023 284 0.35 CUADRO 2d EC50 del Agonista Funcional del Receptor CB2 (uM) Comp. EC50 Comp. EC50 Comp. EC50 1 0.015 10 0.0019 13 0.0041 18 0.0027 26 0.011 28 0.33 32 0.047 35 0.035 36 0.005 37 0.01 40 0.031 44 0.029 62 0.00057 75 0.0001 87 0.25 Comp. EC5p Comp. EC 50 Comp. EC 50 94 0.025 122 0.037 123 0.0075 154 0.009 184 0.1 195 0.0055 207 0.01 212 0.0037 217 0.000052 278 0.00078 338 0.00000082 EJEMPLO 3 Efecto de Tratamiento Sub-Crónico en el Consumo de Alimento y Ganancia de Peso Corporal en Ratas Sprague-Dawlev El efecto de administración diaria de un compuesto de la invención, se probó en ratas macho Spregue-Dawley. Los animales en cada grupo de dosis (n=6/grupo) se administraron oralmente con una dosis diaria de ya sea un compuesto de prueba (a una dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg) o vehículo (PEG-400 al 50% en agua destilada) en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal inmediatamente antes del comienzo de la fase oscura cada día por un periodo de 7 días. El consumo de alimento fue electrónicamente monitoreado durante la fase oscura y de luz que sigue después de la dosis (24 horas totales). El efecto en la absorción de alimento se expresó como el cambio de porcentaje del alimento total consumido en el periodo de 24 horas después de la dosificación al alimento total consumido en el periodo de 24 horas antes de la dosificación.
Efecto en el consumo total de alimento Los animales en todos los tres niveles de dosis del compuesto de prueba, tienen un decremento dependiente relativamente de la dosis en alimento total consumido, comparado con animales dosificados con vehículo al final del periodo de tratamiento.
Efecto en ganacia de peso corporal Los animales en todos los tres niveles de dosis del compuesto de prueba, tienen un decremento dependiente de la dosis en ia ganancia de peso corporal, comparado con los animales en el grupo que comió el vehículo durante el periodo de tratamiento.
EJEMPLO 4 Efecto de Tratamiento Agudo en Consumo de Alimento en Ratas Sprague-Dawley El efecto de administración de dosis única, aguda, de un compuesto de la presente invención, se probó en ratas macho Sprague-Dawley. Los animales en cada grupo de dosis (n=6/grupo), fueron administrados oralmente en una dosis única de ya sea un compuesto de prueba (en una dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg) o vehículo (PEG-400 al 50% en agua destilada) en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal inmediatamente antes del comienzo de la fase oscura.
El consumo de alimento fue electrónicamente monitoreado durante la fase oscura y de luz antes de la dosificación y la fase oscura y de luz que sigue a la dosificación (48 horas totales). El efecto en la absorción de alimento se expresó como el cambio de porcentaje del alimento total consumido en el periodo de 24 horas después de la dosificación al alimento total consumido en el periodo de 24 horas antes de la dosificación.
Efecto en el consumo total de alimento Los animales se administraron con una dosis única del compuesto de prueba y todos los tres niveles de dosis tienen un incremento dependiente de la dosis en el alimento total consumido comparado con animales administrados con una dosis única de vehículo (valor p 0.05 por 30 mg/kg de nivel de dosis).
EJEMPLO 5 Efecto de Tratamiento Crónico en el Peso Corporal y de la Almohadilla Adiposa Epididimal en ratas Sprague-Dawley El efecto de la administración diaria de un compuesto de la presente invención, se probó en ratas macho Sprague-Dawley. Los animales fueron alimentados con alimento (10% de Kcal) que contiene ya sea un compuesto de prueba (alimento de prueba) o vehículo (alimento de vehículo) durante un periodo de tratamiento de 28 días. El alimento probado se formuló basado en el consumo diario estimado necesario para lograr un nivel de dosis de 1 , 3 10 ó 30 mg/kg.
Efecto en la ganacia de peso corporal Los animales en los grupos de alimentos probados tienen un decremento dependiente de la dosis en la ganancia de peso corporal comparados con los animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento.
Efecto en el peso de la almohadilla adiposa epididimal Los animales en los grupos de alimento de prueba tienen un decremento dependiente relativamente de la dosis en el peso de la almohadilla adiposa epididimal, comparado con los animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (valor p <0.01 para el nivel de dosis de 30 mg/kg).
EJEMPLO 6 Efecto de Tratamiento Agudo en el Consumo de Alimento y Conteo de Comida en Ratón Ob/Ob El efecto de la administración de dosis única, aguda de un compuesto de la presente invención, se probó en ratones obesos hiperfágicos ob/ob. Los animales en cada grupo de dosis (n=8/grupo) fueron oralmente administrados con una dosis única de ya sea un compuesto de prueba (a una dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg) o vehículo (PEG-400 al 50% en agua destilada) en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal, inmediatamente antes del comienzo de la fase oscura. El consumo de alimento fue electrónicamente monitoreado durante la fase de oscuridad y luz, antes de la dosificación y la fase de oscuridad y luz que sigue a la dosificación (48 horas totales). El efecto en la absorción de alimento se expresó como el cambio de porcentaje del alimento total consumido en el periodo de 24 horas después de la dosificación al alimento total consumido en el periodo de 24 horas previo a la dosificación.
Efecto en el consumo total de alimento Los animales administrados con una dosis única del compuesto de prueba en todos los tres niveles de dosis, tienen un decremento dependiente relativamente de la dosis en el alimento total consumido, comparado con animales administrados con una dosis de vehículo único (ANOVA de una forma valor p <0.05) y una tendencia hacia abajo en el conteo de comida total.
EJEMPLO 7 Efecto de Tratamiento Crónico en Ganancia de Peso Corporal, Distribución Adiposa, Consumo de Energía y Actividad Locomotora en Ratones Ob/Ob.
El efecto de administración diaria de un compuesto de la presente invención se probó en ratones ob/ob. Los ratones fueron alimentados con alimento que contiene ya sea un compuesto de prueba (alimento de prueba) o vehículo (alimento de vehículo) durante un periodo de tratamiento de 26 días. El alimento de prueba se formuló basado en el consumo diario estimado necesario para lograr un nivel de dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg.
Efecto en ganancia de peso corporal Los animales en los grupos con alimento de prueba de 10 ó 30 mg/kg, tienen un decremento dependiente de la dosis en la ganancia de peso corporal comparado con los animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento.
Efecto en la distribución adiposa La distribución adiposa se midió por tomografía computarizada cuantitativa para ratones en el grupo con alimento de prueba de 30 mg/kg. Los animales en el grupo con alimento de prueba tienen una masa total inferior (medida por la sección transversal abdominal), una masa adiposa inferior y compartimentos adiposos viscerales reducidos, comparados con los animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p < 0.05). La masa delgada para los animales con alimento de prueba, fueron relativamente inafectados.
Efecto en el consumo de energía y actividad locomotora El consumo de energía se midió por mediciones de calorimetría indirecta durante las fases tanto de luz u oscuras para ratones en el grupo con alimento de prueba de 30 mg/kg. Los animales en el grupo con alimento de prueba, tienen un cociente respiratorio disminuid (CO2/O2), que sugiere un cambio en la fuerza del combustible primario de carbohidratos a ácidos grasos, un metabolismo de energía incrementado (O2) y actividad motora espontánea ligeramente incrementada (determinada por el consumo del movimiento a lo largo de los ejes X, Y y Z), comparados con animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05).
EJEMPLO 8 Efecto de Tratamiento Crónico en el Peso Corporal, y de Hígado y Almohadilla Adiposa Epididimal, Distribución Adiposa, Consumo de Energía y Actividad Locomotora y Triglicéridos del Plasma y Niveles de Colesteroi en Ratones con Obesidad Inducida por la Dieta El efecto de la administración diaria de un compuesto de la presente invención, se probó en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO). La obesidad se indujo por alimentación de alimento "alto en grasas" (60% de Kcal) a ratones no deficientes de leptina durante un periodo de 4 meses. Los ratones con DIO así producido, fueron entonces alimentados con alimento "alto en grasas" que contiene ya sea un compuesto de prueba (alimento de prueba) o vehículo (alimento de vehículo) durante un periodo de tratamiento de 28 días. El alimento de prueba se formuló basado en el consumo diario estimado necesario para lograr un nivel de dosis de 1 , 3, 10 ó 30 mg/kg.
Efecto en la ganacia de peso corporal Los animales en los cuatro grupos con alimento de prueba tienen un decremento dependiente de la dosis en la ganancia de peso corporal, comparado con animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento.
Efecto en el peso de la almohadilla adiposa epididimal Los animales en todos los cuatro grupos con alimento de prueba han mantenido ya sea, el peso de la almohadilla de grasa epididimal o pérdida de peso, comparado con animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05).
Efecto de peso del hígado y contenido de grasa Los animales en todos los cuatro grupos con alimento de prueba ya sea mantienen relativamente el mismo peso del hígado o pierden peso comparado con los animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05). Los animales en los grupos con alimento de prueba de 10 y 30 mg/kg, probados para el contenido de grasa del hígado, también tienen un decremento en el contenido de grasa (como porcentaje de área total de hígado), comparado con animales en el grupo de alimento de vehículo, durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05).
Efecto en distribución adiposa La distribución adiposa se midió por tomografía computarizada cuantitativa para ratones en el grupo con alimento de prueba de 30 mg/kg. Los animales en el grupo con alimento de prueba tienen una masa total inferior (medida por la sección transversal abdominal), una masa adiposa disminuida y compartimientos adiposos viscerales reducidos comparados con animales en el grupo de alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05). La masa delgada para los animales con alimento de prueba fue relativamente no afectada.
Efecto en el consumo de energia y actividad locomotora El consumo de energía se midió por mediciones de calorimetría indirecta, durante fases tanto de luz como oscuras por ratones en el grupo con alimento de prueba de 30 mg/kg. Los animales en el grupo con alimento de prueba tienen un cociente respiratorio disminuido (C02/C02), sugiriendo un cambio en la fuente de combustible primaria de carbohidratos a ácidos grasos, un metabolismo de energía incrementado (02) y relativamente sin incremento en la actividad motora espontánea (como se determina por la suma de movimientos a lo largo de los ejes X, Y y Z), comparados con animales en el grupo de alimento de vehículo, durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05).
Efecto en los niveles de colesterol y trigliceridos del plasma Los animales en todos los cuatro grupos con alimento de prueba, tienen un nivel de triglicéridos de plasma disminuidos, comparados con animales en el grupo con alimento de vehículo durante el periodo de tratamiento (ANOVA de una forma valor p <0.05) y una tendencia hacia abajo en el colesterol total.
Se entiende que la descripción precedente de la invención y varios ejemplos de la misma, han enfatizado ciertos aspectos. Numerosos otros equivalentes no específicamente elaborados en o discutidos, pueden sin embargo, caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención o las siguientes reivindicaciones y están propuestos para ser incluidos.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de conformidad con la fórmula I: caracterizado porque: las líneas punteadas entre las posiciones 2-3 y posiciones 3a-7a de la fórmula I representan ubicaciones para dos enlaces dobles presentes cuando X1R1 está presente; las líneas punteadas entre las posiciones 3-3a y posiciones 7a-1 en la fórmula I representan ubicaciones 5 para dos enlaces dobles presentes cuando X2R2 está presente; la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 en la fórmula I representa ubicaciones para un enlace doble; X-i está ausente, o es alquileno inferior; X2 está ausente, o es alquileno inferior; en donde únicamente uno de X1R1 y X2R2 está presente; X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está ausente, X4 está ausente, o es alquileno inferior; cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R están presente, X está ausente; X5 está ausente, o es alquileno inferior; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo de C3- Ci2, o heterociclilo, cualquiera de los cuales son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones por halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo de C3-C12, o heterociclilo, cualquiera de los cuales son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones por halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R3 es cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 esta ausente, R4 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o cicloalquilo de C3-C-i2 opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi o halógeno; cuando la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está presente, R4 es CH-arilo en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterocicliclo en donde heterocicliclo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior, alquileno-hidroxi inferior; carboxi, alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalcoxicarbonilo; NHR?0; -C(O)NRnR11a; -0-C-(0)R12; oxo; o -C(0)R13; R6 está ausente, o es -CH(R6a)-; Rda es hidrógeno; alquilo inferior; o arilo opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo; R es alcoxi inferior; arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, -NH(R6a), ariloxi, arialcoxi o aril-alquileno inferior; cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno inferior opcionalmente sustituido en arilo por uno o más hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o aril-alquileno inferior; heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi o arilalcoxi; R8, Rsa, RT y R9a son cada uno individualmente hidrógeno, alquilo inferior; - NHR15; arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, -NH(R6a), -S02-NH(R6a), alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi o arilalcoxi; cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno, ariloxi, arilalcoxi, o alquileno inferior; o heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; R 0 es hidrógeno, alcoxicarbonilo de C C-io opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, halógeno o arilo; -C(0)CF3; -S02-NR14R14a; -C(0)-heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, halógeno o arilo; -C(0)NR?4R? a; -S02-arilo; -S02R?4; o S02NR?4R?4a; Rn, Rua, R12. R13. R14 y i4a y R15 son cada uno individualmente hidrógeno, alquilo de C C10; heterociclilo; cicloalquilo de C3-Ci2; o arilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, halógeno -S02-N(R6a)2, heterociclilo o aril-alquileno inferior; Z-i está ausente; -NH-; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones por arilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo o arilo; o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X-i está ausente, o es alquileno inferior, y R<¡ es cicloalquilo de C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está ausente; X está ausente, o es alquileno inferior; y, R es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; halógeno; arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alcoxi inferior o halógeno; heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por halógeno; o cicloalquilo de C3-C8.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está ausente; X4 está ausente; y R es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -R6C(0)NHZ2Rg.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R6 está ausente; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi o halógeno; y, R9 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, halógeno, -NH(R6a), -S?2-NH(R6a), alquilo inferior, alcoxi inferior o arilalcoxi; cicloalquilo de C5-C12 opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, halógeno o alcoxicarbonilo inferior; o heterociclilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -R6C(0)Z?R7.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R6 está ausente; y, R es alcoxi inferior; arilo opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi, alcoxi inferior, -NH(R6a) o arilalcoxi; cicloalquilo de C3-C12 opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alquilo inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior-alquileno inferior, hidroxi-alquileno, arilalcoxi-alquileno inferior opcionalmente sustituido en arilo por uno o más halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, alcoxicarbonilo o alcoxi inferior-alquileno inferior.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X3 es alquilideno inferior; R3 es -S02NHR8; y R8 es arilo o cicloalquilo de C5-C12.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X2, esta ausente, o es alquileno inferior; y R2 es cicloalquilo de C3-Ci2; o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la línea punteada entre las posiciones 7 y X4R4 está presente, X4 está ausente; y, R4 es CH-arilo en donde arilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo en donde heterociclilo es opcionalmente sustituido en una o más posiciones por hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque arilo y heterociclilo es cada uno opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque arilo es fenilo y heterociclilo es tienilo o furilo, en donde fenilo, tienilo o furilo es cada uno opcionalmente sustituido en una o más posiciones por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X5 está ausente; y R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior, hidroxi-alquileno inferior, carboxi; alcoxicarbonilo inferior, arilo-alcoxicarbonilo; NHR10; -C(0)NRnR11a; -0-C(0)-R?2; u oxo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R10 es hidrógeno; alcoxicarbonilo de C-?-C?0; -C(0)CF3; -C(0)-heterociclilo; -C(0)NR14R14a; o -S02NR14R14a; y en donde R11 f Rna, R12, i4 y i4a son cada uno individualmente hidrógeno; alquilo de C C?o", o arilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, heterociclilo o arilo-alquileno inferior.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: c y formas farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: y formas del mismo farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por el receptor canabinoide en un sujeto.
19. El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el receptor canabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
20. El uso que se reclama la reivindicación 18, en donde el síndrome, trastorno o enfermedad se relaciona a apetito, metabolismo, diabetes, glaucoma, ataques de apoplejía, abuso de sustancia, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órgano o espasmo muscular, trastornos respiratorios, actividad locomotora o trastornos de movimiento, trastornos inmunes o inflamatorios, crecimiento celular no regulado, manejo de dolor o neuroprotección.
21. El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde la cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , es desde aproximadamente 0.001 mg/kg/día hasta aproximadamente 300 mg/kg/día.
22. El uso de un compuesto agonista inverso CB1 de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo o relacionado con la obesidad, relacionado con el apetito, mediado por el agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto.
23. El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde la cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , es desde aproximadamente 0.001 mg/kg/día hasta aproximadamente 300 mg/kg/día.
24. El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde la combinación de un compusto de conformidad con la reivindicación 1 y un agente terapéutico es administrable adicionalmente al sujeto.
25. El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde el agente terapéutico es un anticonvulsionante o un agente anticonceptivo.
26. El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde el anticonvulsionante es topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpropico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
27. El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde el agente anticonceptivo es un anticonceptivo solamente de progestina, un anticonceptivo que tiene un componente de progestina y un componente de estrógeno, o un anticonceptivo oralmente que tiene un componente de ácido fólico.
28. El uso de un anticonceptivo y un antagonista o agonista inverso del receptor CB1 de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para reducir la urgencia de fumar en un sujeto y/o ayudar al sujeto en la pérdida de peso.
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