MXPA06010520A - Derivados de tiofeno sustituidos como agentes anticancerosos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a los nuevos compuestos de cinco miembros sustituidos y a las sales farmaceuticamente aceptables, eteres o profarmacos de los mismos, las composiciones de los nuevos compuestos junto con los portadores farmaceuticamente aceptables, y los usos de los nuevos compuestos. Los compuestos de la invencion tienen la siguiente formula general (I).

Description

DERIVADOS DE TIOFENO SUSTITUIDOS COMO AGENTES ANTICANCEROSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos heterocícucos de 5 miembros, sustituidos y a las sales farmacéuticamente aceptables, esteres o profármacos de los mismos, a las composiciones de estos compuestos junto con los portadores farmacéuticamente aceptables y los usos de estos compuestos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN REFERENCIAS Las siguientes publicaciones y literatura son citadas en esta solicitud: Alessi, D.R.; Caudwell, F.B.; Andjelkovic, M. ; Hemmings, B.A.; Cohén, P. (1996) Molecular basis for the substrate specificity of protein kinase B; comparison with MAPKAP kinase-1 and p70 S6 kinase. FEBS Lett. 399:333-38. Brazil, D.P. y Hemmings, B.A. (2001) Ten years of protein kinase B signalling: a hard Akt to follow. Trends Biochem. Sel 26:657-64. Don, J., Stelzer, G. (2002) The expanding fa ily of CREB/CREM transcription factors that are involved with spermatogenesis . 187:115-24. Harris, T.K. (2003) PDKl and PKB/Akt: ideal targets for development of new strategies to structure-based drug EEF:175235 design. IUBMB Life. 55:117-26. Lewin, B. ed. (1997) Genes VI, Oxford University Press. Lawlor, M.A. y Alessi, D.R. (2001) PKB/Akt: a key mediator of cell proliferation, survi al and insulin responses. J Cell Sci. 114:2903-10. Luo, J. ; Manning, B.D.; Cantley, L.C. (2003) Targeting the Pl3K-Akt pathway in human cáncer: rationale and promise.

Cáncer Cell. 4:257-62. Obata, T.; Yaffe, M.B.; Lepare, G.G.; Piro, E.T.; Maegawa, H.; Kashiwagi, A.; Kikkawa, R.; Cantley, L.C. (2000) Peptide and protein library screening defines optimal substrate motifs for AKT/PKB. J. Biol. Chem. 275:36108- 15. Powell, D.J.; Hajduch, E.; Kular, G.; Húndal, H.S. (2003) Ceramide disables 3- phosphoinositide binding to the pleckstrin homology domain of protein kinase B (PKB) /Akt by a PKCzeta-dependent mechanism. Mol. Cell. Biol. 23:7794-808. Radin, N.S. (2003) Killing tumours by ceramide-induced apoptosis: a critique of available drugs. Biochem. J. 371:243-56. Scheid, M.P. y Woodgett, J.R. (2003) Unravelling the activation mechanisms of protein kinase B/Akt. FEBS Lett. 546:108-12. Staal, S.P. y Hartley, J. W. (1988) Thymic lymphoma induction by the AKT8 murine retrovirus. J. Exp. Med. 167:1259-64. Tierney, E.P., Tulac, S., Huang, S.T., and Giudice, L.C. (2003) Activation of the protein kinase A pathway in human endometrial stromal cells reveáis seguential categorical gene regulation. Physiol. Genomics. 16:47- 66. Vitari, A. O; Deak, M. ; Collins, B.J.; Morrice, N. ; Prescott, A.R.; Phelan, A.; Humphreys, S.; Alessi, D.R. ; (2003) WNK15 the kinase mutated in an inherited high blood pressure syndrome, is a novel PKB/Akt eubstrate. Biochem. J. (Nov 11, 2003, publicación electrónica antes de la versión impresa) . Watson, J.D. et ah, eds. (1987) Molecular Biology of the Gene, Ben amin/Cummings Pub. Co., Inc. Montagnoli, A. et al. (2004) Cdc7 inhibition reve is a p53- dependent replication checkpoint that is defective in cáncer cells. Cáncer Res. 64:7110-16. Woo, R.A. and Poon, R. Y. (2003) Cyclin-dependent kinases and S phase control in mammalian cells. Cell Cycle 2:316-24. Semple, J. W. y Duncker, B.P. (2004; Biotechnol. Adv. 22:621- 31. Walker, M.G. (2001) Drug target discovery by gene expression analysis: cell cycle genes. Curr. Cáncer Drug Targets. 1:73-83. Todas las publicaciones anteriormente identificadas son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad al mismo grado como si cada publicación individual fuera específica e individualmente incorporada por referencia en su totalidad. Cinasa Akt vAkt primeramente identificada como un oncogen viral, derivado de células, presente en el retrovirus de la leucemia murina transformante, AKT8 (Staal y Hartley, 1988) . El virus fue inusual en su habilidad para transformar células epiteliales de pulmón de visón pero no otras células, tales como los fibroblastos NIH3T3, sugiriendo la presencia de un nuevo oncogen específico del tipo celular. El homólogo humano de la cinasa Akt viral es una cinasa proteica de serina/treonina que pertenece a la superfamilia de cinasa proteica AGC, fue nombrada la proteína cinasa B por su similitud a las cinasas proteicas A y C, dando origen al sistema.de nomenclatura actual "PKB/Akt" (Brazil y Hemmings, 2001; y referencias en ésta) . Akt mostró posteriormente que es mediadora -de eventos corriente abajo asociados con la 3-cinasa del fosfatidilinositol (PI3K),. que es reclutada hacia la membrana plasmática en respuesta a factores de crecimiento (incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF) , factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de células madre o pluripotenciales, y factor de crecimiento endotelial vascular) , citocinas (incluyendo interleucinas 2, 3, 4, 5 y 8) , insulina, bradicinina, RANTES, y endotelina, así como la adherencia a la matriz extracelular (ECM) y diversas formas de tensión celular (por ejemplo, hipoxia y choque térmico) (Lawlor y A essi, 2001; Brazil y Hemmings, 2001; Scheid y Woodgett, 2003) . En la membrana plasmática, PI3K convierte el 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (Ptdlns (4, 5) 2; PIP2) al segundo mensajero lipídico, 3, 4, 5-trifosfato de fosfatidilinositol (Ptdlns (3, 4, 5) P3; PIP3). PIP3, o su producto de desintegración, el 3, 4-bisfosfato de fosfatidilinositol (Ptdlns (3 , 4) P3; PI(3,4)P2), recluta Akt hacia la membrana plasmática vía la región de homología de pleckstrina (PH) N-terminal de PKB. PKB enlazado a la membrana es activado por la fosforilación de sitios múltiples, particularmente dentro del rizo T de activación del dominio catalítico central. PKB fosforilado participa luego en un número de eventos de señalización corriente abajo (3') relacionados a la regulación del sitio celular, a la supervivencia, la motilidad y el desarrollo (Lawlor y Alessi, 2001; Scheid y Woodgett, 2003). Estos procesos son esenciales para la función de las células normales. Además, las mutaciones y/o la expresión aberrante de los polipéptidos que afectan la actividad y/o la producción de PBK fosforilado, han estado implicados en el cáncer humano (Luo et al., 2003). En particular, se ha encontrado AKT en cáncer de ovario, de mama y de colon (Id) . Han sido ahora identificados al menos tres homólogos celulares (por ejemplo, Aktl/PKBa, Akt2/PKBß, y Akt3/PKB?) (Lawlor y Alessi, 2001; Scheid y Woodgett, 2003). Además de la región PH, se sabe que estas proteínas poseen un dominio de acoplamiento (HM) para su cinasa de activación corriente arriba (5')/ cinasa dependiente de 3-fosfoinosituro (PDK1) , también una cinasa de la familia AGC. El dominio HM también parece funcionar como un sitio para otros medios de regulación alostérica (Scheid y Woodgett, 2003). La fosforilación de Thr308, situada dentro del rizo T de activación, parece ser realizada por PDK1, y es necesaria para la función de PKB. La fosforilación en Ser473, localizado en el dominio hidrofóbico C-terminal de PKB, es también importante para la actividad máxima de PKB, aunque el mecanismo de fosforilación no es claro (Brazil y Hemmings, 2001; Scheid y Woodgett, 2003) . Han sido identificados o propuestos numerosos sustratos de Akt, incluyendo el miembro de la familia apoptótica Bcl-2 (BAD) ; la familia FOXO del factor de la transcripción de cabeza de tenedor, que son mediadores de la apoptosis a través de FasL y Bím; la 3 '-fosfatasa asociada al cáncer, PTEN; el producto 1 del gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA-1) ; la proteína de enlace del elemento respondedor a cAMP (CREB) ; la sintasa del óxido nítrico endotelial (eNOS) ; inhibidor de NFKB (I-KB) ; con la proteína cinasa 1 No K (Lys) (WNKl) , un gen relacionado a la hipertensión enlazado al pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII) (Vitari et al. 2003); y otros, sugiriendo que Akt juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento celular (Brazil y Hemmings, 2001; Luo et at, 2003) . Una alteración común, observada en una gama de diferentes cánceres avanzados, es la mutación del gen PTEN, un gen que está vinculado con la regulación celular y la apoptosis (muerte celular programada) . PTEN es la lipidofosfatasa que inactiva PIP3 y apaga PDKl y Akt. Las mutaciones en el gen PTEN son documentadas en cánceres de mama, próstata, endometrio, ovario, colon, melanoma, glioblastoma, y linfoma. Los modelos animales han mostrado que la pérdida solo de una copia del gen PTEN es suficiente para interrumpir la señalización celular y comenzar el proceso de crecimiento celular descontrolado. Todos estos cánceres mutados en PTEN tienen AKT activado y son indicaciones naturales para un AKT terapéutico.

Una secuencia de consenso de enlace a PKB ha sido predicha por Alessi y colaboradores (Alessi et al., 1996); no obstante, una secuencia flanqueante afecta significativamente la habilidad de PKB para forsforilar los sustratos peptídicos que albergan la secuencia de consenso (Obata et al., 2000). En consecuencia, la especificidad del sustrato PKB/Akt debe depender de las interacciones proteína-proteína, además del reconocimiento de secuencias primarias de aminoácidos (Luo et al., 2003); acentuando la especificidad del reconocimiento del sustrato PKB/Akt. Han sido desarrollados los inhibidores de cinasa exitosos, para el uso clínico, incluyendo los inhibidores que interfieren con la fosforilación del receptor de tirosina-cinasa (RTK) de los receptores Erb2/HER2, PDGF, BCR- Abl, y c-KIT. Los inhibidores de PI3K son también disponibles, para el uso en investigación, y han mostrado que inhiben el crecimiento tumoral (Luo et al., 2003; y referencias en ésta) . Desafortunadamente, los objetivos de tales inhibidores se encuentran corriente arriba de PKB/Akt y la inhibición de estos objetivos produce efectos de amplio intervalo sobre las vías bioquímicas celulares . El alto grado de similitud estructural entre las cinasas de AGC, incluyendo PKB/Akt y PDKl, ha obstaculizado los esfuerzos para identificar inhibidores de cinasa que se dirijan a tales cinasas corriente abajo, que podrían afectar presumiblemente únicamente un subgrupo de las vías bioquímicas moduladas por las cinasas corriente abajo. Las estructuras parciales de rayos X de los dominios de cinasa de PBK/Akt y PDKl han sido reportadas; sin embargo, tales estructuras no revelan las estructuras de los dominios de PH respectivos, que es probable que sea en un sitio objetivo preferido para los inhibidores específicos de PKB/Akt y/o PDKl (Harris, 2003) . Mientras que el esfingolípido de origen natural, la ceramida, parece prevenir la interacción de PIP3 con la región PH de PKB/Akt (Powell et al., 2003) y ha sido utilizado como un fármaco anti-canceroso, los efectos observados de las ceramidas son algunas veces contradictorios, potencialmente de corta vida y pobremente entendidos (Radin, 2003). En consecuencia, existe la necesidad para inhibidores específicos de las cinasas tales como PKB/Akt. Proteína cinasa A Muchas hormonas peptídicas, por ejemplo, la hormona estimulante del folículo (FSH) , funciona por la motivación de la actividad de la adenilato-ciclasa, que es enlazado a la superficie interna de la membrana plasmática. El nivel relativo de la actividad de adenilato-ciclasa en una célula controla la cantidad de AMP cíclico (cAMP) , que sirve como un "segundo mensajero" para la transducción corriente abajo (3') de la señal de la hormona peptídica (Watson et al., 1987 en la página 982) . La proteína cinasa A (PKA) normalmente se localiza hacia la membrana plasmática vía la subunidad reguladora "R" de PKA. Sin embargo, cuando está presente a concentraciones intracelulares elevadas, cAMP se enlaza a la subunidad R reguladora de PKA, y libera la porción catalítica de la proteína cinasa. PKA activada se transloca luego hacia el núcleo donde ésta activa un número de sustratos, incluyendo la proteína de enlace al elemento de respuesta al cAMP (CREB) , el modulador del elemento que responde a cAMP (CREM) , y el factor de transcripción de activación (ATF) (Lewin, 1996 en las páginas 1081-82; Don y Stelzer, 2002). En el caso de CREB, la fosforilación incluso en un residuo de Ser (típicamente Ser-133) incrementa su afinidad por el elemento de respuesta a cAMP (CRE) , encontrado en un número de genes, incluyendo pero no limitados a los reguladores del sitio celular, proteasas de matriz extracelular (ECM) , proteínas de tráfico de colesterol, neuropéptidos, genes inmunes, miembros de la familia del factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , proteínas de señalización hormonal, proteínas de transducción de señales y otras proteínas asociadas con el crecimiento celular, la diferenciación, reproducción, y espermatogénesis. Las proteínas que son subreguladas por cAMP incluyen las ciclinas B y E2 , la proteína 5 de enlace al factor de crecimiento similar a insulina (IGFBP-5), el colágeno a tipo XVI, lipocortina III, 1-cinurenina-hidrolasa, la proteína relacionada al encrespado, NF-KB, y la proteína de enlace a la actina/tropomiosina/calmodulina (Tierney et al., 2003). CDC7 La cinasa CDC7, en un complejo con una subunidad reguladora DBF4, es requerida para el inicio de la replicación del ADN en eucariotes . CDC7 parece ser necesaria para el "disparo" o "encendido" de los origines del inicio de la replicación, mediante reclutamiento de las enzimas apropiadas hacia los sitios de indicación. CDC7 ha estado implicada en la señalización del punto de verificación de la fase S, corriente abajo de las cinasas ATR y Chkl. El papel biológico de CDC7 ha sido estudiado en varios sistemas modelo. En levadura, la inactivación de CDC7 da como resultado la detención del crecimiento después de la terminación de la replicación del ADN subsiguiente. Los estudios en levaduras sugieren también un papel para CDC7 en la eiosis, respuestas del punto -de verificación y mantenimiento y reparación de la estructura cromosómica. En contraste, la inactivación condicional de CDC7 en células madre embrionarias de ratón no diferenciadas conducen a la detección -del crecimiento, acompañada por el cese de la síntesis -del ADN por venir, sugiriendo que CDC7 es requerido incluso después del inicio de la síntesis del ADN. La pérdida de la función de CDC7 también induce reparación e inhibición recombinatoria de la cinasa CDC2, dando como resultado tarde o temprano la apoptosis dependiente de p53. Las proteínas de mantenimiento del minicromosoma (MCM) parecen ser los sustratos fisiológicos mayores de CDC7. La pérdida parcial de la expresión de la cinasa CDC7 da como resultado el crecimiento retardado a los niveles celular y del cuerpo entero, mientras que los niveles elevados de la cinasa CDC7 son observados en células cancerosas . La última observación hace a la cinasa CDC7 un objetivo atractivo para los inhibidores de cinasa de molécula pequeña (Montagnoli, A. et al, 2004; Woo, R.A. y Poon, R. Y., 2003; Semple, J. W. y Duncker, B.P., 2004). El análisis de expresión de genes utilizando microarreglos, ha identificado a CDC7 como un fármaco objetivo (Walter, M.G., 2001). Es por lo tanto bien conocido que PKB/Akt, PKA5 y CDC7 inextricablemente vinculados al crecimiento celular, diferenciación, disfunción y la supervivencia celulares. En consecuencia, existe la necesidad para inhibidores específicos de las cinasas tales como PKB/Akt, PKA y CDC7. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a los compuestos derivados heterocíclicos de 5 miembros, sustituidos representados por la fórmula I: en donde: El anillo A es un heteroarilo que contiene nitrógeno, que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo son átomos de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de cero o uno; R se seleccionada del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) hidroxilo, ..c) alquilo, d) alquilo sustituido, e) cicloalquilo, f) cicloalquilo sustituido, g) -S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquilo sustituido, h) alcoxilo, i) carboxilo, j) éster de carboxilo, k) nitro, 1) arilo, m) arilo sustituido, n) heteroarilo, o) heteroarilo sustituido, p) heterociclilo, q) heterociclilo sustituido, r) acilamino, y s) acilo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) halo, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) tiol, f) amino, g) amino sustituido, h) alcoxilo, i) alcoxi sustituido, j) ariloxi, k) ariloxi sustituido, 1) heteroariloxi, m) heteroariloxi sustituido, n) alquiltio, o) alquiltio sustituido, p) -C(=0)NR8R8, en donde cada R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, o cada R8 puede ser opcionalmente unido junto el átomo de nitrógeno sobresaliente a éste, para formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido, q) -NHC(=0)-R9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, r) arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, s) heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, y t) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con . 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, arilo, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente del otro grupo alquilo; es un número entero igual a 0, 1 ó 2 ; R2 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de,: a) hidrógeno, b) cicloalquilo, c) cicloalquilo sustituido, d) heterociclilo, e) heterociclilo sustituido, f) arilo, g) arilo sustituido, h) heteroarilo, i) heteroarilo sustituido, j ) alquilo sustituido de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, k) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, 1) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, m) alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, n) hidroxilo, o) amino, p) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y q) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente del otro grupo alquilo, con la condición de que cuando uno de R2 o R4 sea ciclbalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, entonces el otro de R2 ó R4 es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y c) -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)p-Z opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquileno con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: i. alquilo de 1 a -5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, ii . alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con l a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, amino (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -disustituido en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, con la condición de que la sustitución del hidroxilo, no sea dependiente para un átomo de carbono de vinilo del alquenilo sustituido, iii . alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, amino (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -disustituido en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alguilo, con la condición de que la sustitución del hidroxilo, no sea dependiente para un átomo de carbono del acetileno del alquinilo sustituido, iv. cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, v. espirocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, vi. carboxilo, vii. esteres de carboxilo, viii. halo, ix. hidroxilo, x. alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, xi . amino, xii. (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, xiii (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, xiv arilo, y xv. he erociclilo; Z se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo, b) alquilo sustituido, c) alquilamino, d) alcoxi, e) alcoxi sustituido, f) cicloalquilo, g) heterociclilo, h) heterociclilo sustituido, i) arilo, j) arilo sustituido, k) heteroarilo, y 1) heteroarilo sustituido; p es un número entero de cero o uno; Q se selecciona del grupo que consiste de: a) -C(X')NR6-, b) -CH2NRb-, c) -NR6-C(X')-, d) -NR6C(X' )0-, e) -NR6C(X')NR6-, f) -OC(X' )NR6-, g) -C(X')0-, h) -CR6=CR6- , i) -C=C-, j) -S(0)2NR6-, y k) -S(0)NR6-, en donde X' se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre, y cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, o R6 junto con Q y el átomo de carbono enlazado a éstos, y junto con R4 y el átomo de carbono enlazado a éstos, se unen para formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido, con la condición de que cuando Q sea -C(0)NH-, entonces R3 no sea alquilo de 2 átomos de carbono adicionalmente sustituido con al menos un grupo -C(O) en la posición beta al grupo -C(0)NH-, con la condición adicional de que cuando Q sea -S(0)2NH-, entonces R3 no sea alquilo de 2 átomos de carbono adicionalmente sustituido con al menos un grupo -C(O); W se selecciona del que consiste de -O-, -S-, -SO-, y -S02~; con la condición de que cuando el anillo A sea pirimidina y Q sea -C(0)NR6-; entonces R4 no sea arilo o heteroarilo; O las sales farmacéuticamente aceptables, esteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula I y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para tratar a un paciente o mamífero que sufre de un trastorno mediado, al menos en parte, por CDC7, PKA y/o Akt. De este modo, la presente invención proporciona los métodos de tratamiento de un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I (incluyendo mezclas del mismo) . En una modalidad, el trastorno mediado, al menos en parte, por CDC7, PKA y/o Akt es un trastorno proliferativo celular. El trastorno proliferativo celular puede ser cáncer. En otra modalidad más, el cáncer puede ser un tumor o un neoplasma, seleccionado del grupo que consiste de carcinomas, adenocarcinomas y sarcomas . En otra modalidad más, el cáncer puede ser seleccionado del grupo que consiste de crecimiento de tumores sólidos/malignidades, carcinoma de células mixoides y redondas, tumores localmente avanzados, carcinoma de tejido suave humano, metástasis cancerosos, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas esofágicas, carcinoma oral, linfoma -cutáneo de células T, linfoma tipo Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de la corteza adrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de células no pequeñas, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, malignidades del tracto genital femenino, malignidades del tracto genital masculino, cánceres del riñon, cáncer de cerebro, cánceres de hueso, cánceres de piel, cáncer de tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de vesícula biliar, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitoma, y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad adicional, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de enfermedades mediadas por la angiogénesis, tumores benignos, neuromas acústicos, neurofibromas, granulomas pirogénicos, cáncer del tracto biliar, coriocarcinoma, cáncer esofágico, cáncer gástrico, neoplasmas intraepiteliales, cáncer de pulmón, neuroblastomas, leucemia mielogénica crónica, leucemia mielogénica aguda y mieloma múltiple. En otros aspectos adicionales, la presente invención proporciona los métodos para tratar un trastorno mediado, al menos en parte, por Akt en un paciente mamífero, que comprende administrarle a dicho paciente, una cantidad del compuesto de la fórmula I, efectivo para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el paciente, ya sea solo o en combinación con al menos un agente anticanceroso adicional . En otro aspecto más, la presente invención proporciona los métodos para tratar un trastorno mediado, al menos en parte, por PKA en un paciente mamífero, que comprende administrarle a dicho paciente, una cantidad del compuesto de la fórmula I, efectivo para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el paciente, ya sea solo o en combinación con al menos un agente anticanceroso adicional . En otros aspectos adicionales, la presente invención, proporciona los métodos para tratar un trastorno mediado, al menos en parte por CDC7 en un paciente mamífero, que comprende administrarle a dicho paciente, una cantidad del compuesto de la fórmula I, efectivo para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el paciente, ya sea solo o en combinación con al menos un agente anticanceroso adicional . Un compuesto o composición de esta invención puede ser administrado al mamífero por una ruta adecuada, tal como oralmente, intravenosamente, parenteralmente, transdérmicamente, tópicamente, rectalmente, o intranasalmente . Los pacientes mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos y otros primates, mascotas o animales de compañía, tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos, animales de granja, tales como caballos, cerdos, ovejas y reses.

Modalidades preferidas En una modalidad preferida, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de: En donde R, R1, R5, n y m son como se definen en la presente y t es 0 ó 1. Preferentemente, W es azufre. Los grupos R preferidos se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, acilamino, heteroarilo, nitro, arilo, -S02R7, éster de carboxilo y acilo. Los grupos R particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste de: 2- {metilamino) et-l-ilo, 2- (N-metilpiperazin-N' -il)et-l-ilo, 2- (N-metilpirrol-2-il) et-l-ilo, 2- (N-morfolino) et-l-ilo, 2- (piperidin-N-il) et-l-ilo, 2- (piridin-2-il) et-l-ilo, 2- (piridin-3-il) et-l-ilo, 2- (piridin-4-il) et-l-ilo, 2- (S) -fenilciclopropilo, 2-aminoet-l-ilo, 2-hidroxiet-l-ilo, 2-fenilet-l-ilo, 2-espirociclopropil-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, 3- (imidazol-N-il)prop-l-ilo, 3- (N-metilpiperazin-N1 -il)prop-l-ilo, 3- (N-morfolino)prop-l-ilo, 3-aminobut-l-ilo, 3-aminoprop-1-ilo, 5-carboxi-4- (R, S) -aminopent-1-ilo, aminocarbonilo, bencilo, bencilaminocarbonilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, dimetilaminocarbonilo, etilo, etilaminocarbonilo, hidrógeno, metilo, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, metilcarbonilo, neopentilo, nitro, fenilo, fenilaminocarbonilo, propilo, propilaminocarbonilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilo, piridin-4-ilmetilo, y S02CH3. Preferentemente, R5 es hidrógeno o metilo. Los grupos R1 preferidos se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(=0)NR9, y -NHC(=0)-R9, en donde R9 se selecciona de hidrógeno o metilo. Más preferentemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, aminocarbonilo, y metilcarbonilamino . Preferentemente, R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, y alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con arilo o amino. Más preferentemente, R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, amino, hidroxilo, metoxi, benciloxí, y 2-aminoetoxi. Preferentemente, R3 es -(alquilen de 1 a 5 átomos de carbono)P-Z, donde p es 0 ó 1. Cuando p es 1, la cadena de alquileno es preferentemente no sustituida o sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, amino, amino no sustituido, o amino disustituido, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, espirocicloaquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxilo, esteres de carboxilo, hidroxilo, amino, heterociclilo y arilo. Todavía más preferentemente cuando p es 1, la cadena de alquileno está no sustituida o sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, y 2-hidroxietilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, ammo, aminometilo, carboxilo, dimetilamino, dimetilaminometilo, etilo, metilo, metilcarboxilo, morfolino, hidroximetilo, fenilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, propilo, espirociclobutilo, y espirociclopropilo . En otras modalidades preferidas, Z se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilo, amino, alquilamino, y dialquilamino. El R3 particularmente preferido se selecciona del grupo que consiste de: (2-fluoro-4-metoxifenil) et-l-ilo, (2-fluoro-4-metilfenil) et-l-ilo, ti(4-clorofenil) ciclobut-1-il]metilo, ti(4-clorofenil) cicloprop-1-il] etilo, lo(1-aminoetil) -4-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilo, l- ((2-aminoetil) -lH-benzoimidazol-2-ilo, ?- ((2-aminoetil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, l- ((2-aminoetil) -4-metoxi-lH-bencimidazol-2-ilo, l- ((2-aminoetil) -4-fenil-lH-bencimidazol-2-ilo, l- ((2-aminoetil) -7-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, l- ((2-metilpropil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, l- ((3 , 3-dimetilbutil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, ?- ((3-aminopropil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, l- ((4-clorofenil) -3- (N-metilamino)prop-l-ilo, ?- ((4-clorofenil) -3- (N,N-dimetilamino)prop-l-ilo, ?- ((4-clorofenil) -3-hidroxiprop-l-ilo, l- ((aminometil) -2- (2, -diclorofenil) et-l-ilo, ?- ((R) -1- (2,4-diclorobencil) -4- (dimetilamino)but-2-ilo, ?- ((R) -1- (2 , 4-diclorobencil) -4- (metilamino) but-2-ilo, ?- ((R) -1- (2 , 4-diclorobencil) -4-aminobut-2-ilo, ?- ((R)-2-(2,4-diclorofenil)-l-metilet-l-ilo, l- ((R) -4-fluorofenil) et-l-ilo, ?- ((R) -amino-1- (2, 4-diclorobencil)et-l-ilo, l- ((R) -aminometil-2- (2, -diclorofenil) t-l-ilo, l- ((R) -hidroximetil-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, ?- ((R, S) -carboxil-2- (254-diclorofenil) et-l-ilo, ?- ((R, S) -hidroximetil- 1-fenilmetilo, 1- (R, S) -hidroximetil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (R, S) -hidroximetil-2-fenilet-1-ilo, 1- (R, S) -metilcarboxil-2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (R, S) -fenil-2-fenilet-1-ilo, 1- (S) -1- (2 , 4-diclorobencil) -4- (dimetilamino) but-2-ilo, 1- (S) -1- (2,4-diclorobencil) -4- (metilamino) but-2-ilo, 1- (S) -1- (2, 4-diclorobencil)-4-amino-but-2-ilo, 1- (S) -amino-1- (2 , 4-diclorobencil) et-l~ilo, 1- (S) -aminometil-2- (lH-indol-3-il) et-l-ilo, 1- (S) -aminometil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (S) -aminométil-2- (indol-3-il) et-l-ilo, 1- (S) -dimetilamino-2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (S) -dimetilaminometil-2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilo, l-aminoetil-4-metoxibenzoimidazol-2-ilo, l-aminometil-2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, l-aminometil-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, l-aminometil-4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, l-bencilpirrolidin-3-ilo, l-dimetilamino-3- (2 , 4-diclorofenil)prop-2-ilo, l-etil-4-clorobenzoimidazol-2-ilo, l-hidroximetil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, l-hidroximetil-2-metilprop-l-ilo, l-isobutil-4-clorobenzoimidazol-2-ilo, l-metil-2-hidroxiet-l-ilo, l-metil-4-clorobenzoimidazol-2-ilo, l-metilbenzoimidazol-2-ilo, 1-fenil-l- (4-clorofenil)metilo, l-fenil-2-hidroxiet-l-ilo, 2-(2,4-diclorofenil)but-l-ilo, 2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, 2- (2 , 4-diclorofenil)pent-l-ilo, 2- (2, 4-diclorofenil)pent-4-en-l-ilo, 2- (2, 4-diclorofenil)pent-4-in-l-ilo, 2-(2,4-diclorofenil)prop-l-ilo, 2- (2, 5-dimetoxifenil) et-l-ilo, 2- (2 , 6-diclorofenil) et-l-ilo, 2- (2-clorofenil) et-l-ilo, 2- (3 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 2- (3 , 4-dimetoxifenil) et-l-ilo, 2- (3-clorofenil) et-l-ilo, 2- (3-fluorofenil) et-l-ilo, 2- (3-metoxifenil) et-l-ilo, 2- (4-aminofenil) et-l-ilo, 2- (4-aminosulfonilfenil) et-l-ilo, 2- (4-bifenil) et-l-ilo, 2- (4-bromofenil) etli-1-ilo, 2- (4-clorofenil)et-l-ilo, 2- (4-ethoxyfenil) et-l-ilo, 2- (4-etilfenil) et-l-ilo, 2- (4-fluorofenil) et-l-ilo, 2- (4-metoxifenil) et-l-ilo, 2- (4-metilfenil) et-l-ilo, 2- (4-fenoxifenil) et-l-ilo, 2- (N-metilpiperazin-N1 -il) et-l-ilo, 2- (N-metilpirrol-2-il) et-l-ilo, 2- (N-morfolino) et-l-ilo, 2- (piperidin-1-il) et-l-ilo, 2- (piperidin-3-il) et-l-ilo, 2- (piridin-2-il) et-l-ilo, 2- (piridin-4-il) et-l-ilo, 2- (R) - (N-morfolino) -2-fenilet-1-ilo, 2- (R) -amino-3- (indol-3-il)prop-l-ilo, 2- (R) -hidroxiindan-1-ilo, 2- (R)-metil-2-fenilet-l-ilo, 2- (R, S) -amino-2-fenilet-l-ilo, 2- (R, S) -hidroxi-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, 2- (R, S) -metil-2-fenilet-1-ilo, 2- (S) -amino-3- (indol-3-il)prop-l-ilo, 2-(S)-metil-2-fenilet-l-ilo, 2- (trifluorometil) -4-fluorofenilmetilo, 2 , 4-diclorobencilo, 2, 4-diclorofenilmetilo, 2, 2-dimetil-5-benciltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-difenilet-l-ilo, 2 , 4-diclorobencilo, 2 , 4-difluorobencilo, 2 , 5-difluorobencilo, 2-aminobenzotiazol-4-ilo, 2-aminoet-l-ilo, 2-clorobencilo, 2-dimetilaminoet-l-ilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-6-aminobencilo, 2-metoxibencilo, 2-metil-4-clorofenilmetilo, 2-metilbencilo, -2-fenetil, 2-fenilbencilo, 2-piperidin-N-ilbencilo, 3- (4-fluorofenil) prop-1-ilo, 3- (pirrol-N-il)prop-l-ilo, 3 , 4-diclorobencilo, 3 , 5-diclorobencilo, 3 , 5-difluorobencilo, 3-amino-l- (4-clorofenil)prop-l-ilo, 3-bro obencilo, 3-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 4- (2-clorofenil) tiazol-2-ilo, 4- (3 , 4-difluorofenil) tiazol-2-ilo, 4- (3-clorofenil) tiazol-2-ilo, 4- (4-metoxifenil) tiazol-2-ilo, 4- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4- (piridin-2-il) tiazol-2-ilo, 4- (piridin-3-il) tiazol-2-ilo, 4- (trifluorometoxi) -6- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4- (trifluorometil) -6- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4, 6-diclorobenzotiazol-2-ilo, 4, 6-difluorobenzotiazol-2-ilo, 4-amino-2- (4-clorofenil)but-l-ilo, 4-aminobencilo, 4-aminosulfonilbencilo, 4-bromo-6- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4-bromo-6-isopropil-benzotiazol-2-ilo, 4-bromobenzotiazol-2-ilo, 4-bromobencilo, 4-cloro- [2- (S) -2- (aminopropanoil) aminometil] enzotiazol-2-ilo, 4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-5-metilcarboxil-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- ( { [2- (S) -2-amino-3-fenilpropanoil] amino}metil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (2-aminoetil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (2-nitroetil)ben-zotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (dimetilaminometil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (metilaminometil) enzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (metilcarbonilaminometil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (trifluorometoxi)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (trifluorometil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- [ (2-amino) etilaminocarbonil]benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-{ [ (aminometilcarbonil) amino]metil}benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-aminometilbenzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-hidroximetilbenzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-metilaminometilbenzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-metiltiazol-2-ilo, 4-cloro-6-N-morfolinometil-benzotiazol-2-ilo, 4-cloró-7-aminometil-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-7thidroximetil-benzotiazol-2-ilo, 4-clorobenzotiazol-2-ilo, 4-clorobenzoxazol-2-ilo, 4-clorobencilo, 4-dimetilaminobencilo, 4--fluorobencilo, 4-fluorobenzotiazol-2-ilo, 4-fluorobencilo, 4-fluorofenilo, 4~fluorofenilmetilo, 4-hidroxi-2- (4-clorofenil)but-l-ilo, 4-hidroxibenzotiazol-2-ilo, 4-hidroxibenzotiazol-4-ilo, 4-metoxi-6- (metilaminometil)benzotiazol-1-ilo, 4-metoxibenzotiazol-2-ilo, 4-metoxitiazol-2-ilo, 4-metil-6-aminometil-benzotiazol-2-ilo, 4-metilbencilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 4-feniltiazol-2-ilo, 5- (2-bromotiofen -5-il) tiazol-2-ilo, 5- (3-bromo-4-metoxifenil) tiazol-2-ilo, 5-clorobenzoimidazol-2-ilo, 5-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-aminometil-8-cloroquinolin-2-ilo,. 6-aminometil-benzotiazol-2-ilo, 6-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-fluorobenzotiazol-2-ilo, 7-clorobenzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiofen -2-ilo, bencilo, hidrógeno, indan-1-ilo, naftalen-1-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, pirimidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, y tiofen-2-ilmetilo . Los grupos Q preferidos, incluyen -C(0)NH-, NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0-, -CH2NH-, -C (0)N (CH2CH2NH2) - , -C (0) N (CH3 ) - , -S02NH-, -C(0)0-, -CH=CH-, y -C=C- . En otra modalidad preferida, R6 junto con Q y el átomo de carbono enlazado a éste y junto con R4 y el átomo de carbono enlazado a éste, se unen para formar un heterociclilo sustituido, más preferentemente, se unen para formar una 5,6-dihidropirimidin-4-ona. Preferentemente, R6 es hidrógeno, o alquilo sustituido de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con amino. Modalidades Alternativas Esta invención está dirigida a los compuestos derivados heterocíclicos de cinco miembros sustituido, representados por la fórmula IA: en donde: R se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) hidroxilo, c) alquilo, d) alquilo sustituido, e) cicloalquilo, f) cicloalquilo sustituido, g) -S02R5 en donde R5 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquilo sustituido, h) alcoxi, i) éster carboxilo j) nitro, k) arilo, 1) arilo sustituido, m) heteroarilo, n) heteroarilo sustituido, o) aciloamino, y p) acilo; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) halo, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) tiol, f) amino, g) amino sustituido, h) alcoxi, i) alcoxi sustituido, j ) ariloxi , k) ariloxi sustituido, 1) heteroariloxi, m) heteroariloxi sustituido, n) alquiltio, o) alquiltio sustituido, p) -C(=0)NR"R", en donde cada R" es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o cada R" puede ser opcionalmente unido junto con el átomo de nitrógeno sobresaliente a éste, para formar un heterociclilo, q) -NHC(=0)-R", en donde R" es como se definió anteriormente, r) arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido, y s) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente del otro grupo alquilo; es un número entero igual a 0 , 1 ó 2 ; R2 y R2' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) cicloalquilo, c) heterociclilo, d) arilo, e) heteroarilo, f) alquilo de 1 a . 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y {alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, g) alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, h) alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, i) alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sústituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, j) hidroxilo, k) amino, 1) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido; y ) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, con la condición de que cuando uno de R2 o R2' sea cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, entonces el otro de R2 o R2' es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y b) -(alquilen de 1 a 5 átomos de carbono)p-Z opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquileno con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: i . alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente de otro grupo alquilo, ii. alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente de otro grupo alquilo, iii. alquinilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, steres de carboxilo, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente de otro grupo alquilo, iv. cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, v. espirocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono , vi. carboxilo, vii. esteres de carboxilo, viii. halo, ix. hidroxilo, x. alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, xi . amino , xii. (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido , xiii. (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, y xiv. heterociclilo; Z se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo, b) alquilo sustituido, c) alquilamino, d) alcoxi, e) alcoxi sustituido, f) cicloalquilo, g) heterociclilo, h) heterociclilo sustituido, i) arilo, j) arilo sustituido, k) heteroarilo, y 1) heteroarilo sustituido; p es cero o uno; Q se selecciona del grupo que consiste de: a) -C(X')NR6-, b) -CH2NR6-, c) -NR6C(X')-, d) -NR6C(X' )0-, e) -NR6C(X' )NR-, y f) -OC(X')NR6-, en donde X' se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre, y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, con la condición de que cuando Q sea -C (0)NH- , entonces R3 no sea alquilo de 2 átomos de carbono adicionalmente sustituido -con al menos un grupo -C(O); W se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -SO-, y -S02~; cada X es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -CH-, -CR1 en donde R1 es como se definió anteriormente, o nitrógeno, con la condición de que al menos un X sea nitrógeno; y Y se selecciona del grupo que consiste de -CH- , -CR1 en donde R1 es como se definió anteriormente, y nitrógeno con la condición de que cuando Y sea nitrógeno, ambos X sean nitrógeno, con la condición de que cuando Y sea -CH- o -CR1 y Q sea -C(0)NR6-, entonces R2 ' no sea arilo o heteroarilo; O las sales, esteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos ejemplares de la invención Los derivados heterocíclicos de 5 miembros, sustituidos dentro del alcance de esta invención, son ejemplificados por aquellos descritos en las tablas 1 a la 5 como sigue. En las siguientes tablas, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Ph" se refiere a fenilo.

TABLA 1 * El Compuesto 108 es 2,4-tiofeno. * El Compuesto 145 contiene una 1, 3 , 5-triazina en lugar de la pirimidina.

TABLA 2 TABLA 3 TABLA 4 TABLA 5 Los ejemplos específicos dentro del alcance de esta invención pueden ser encontrados en la Tabla 6 en la sección de ejemplos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y Panorama General Como se discutió anteriormente, la presente invención está dirigida a nuevos compuestos heterocíclicos sustituidos de cinco miembros. Se entiende también que la terminología utilizada en la presente es para fines de describir las modalidades únicamente y no está destinada a limitar el alcance de la presente invención. Se debe notar que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "uno" y "el", "la" incluyen los referentes plurales, a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo. En esta especificación y en las reivindicaciones siguientes, se hará referencia a un número de términos que serán definidos para tener los siguientes significados: A no ser que se definan de otro modo en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "alquilo" se refiere a los grupos hidrocarbilo alifáticos saturados, monovalentes, que tienen de 1 a 5 átomos de carbono y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 , y preferentemente 1 a 2, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalguilo, cicloalquilo sustituido, espirocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Alquileno" se refiere a los grupos hidrocarbilo alifáticos saturados, divalentes, que tienen preferentemente de 1 a 5 y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, que son ya sea de cadena lineal o ramificada. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2~) , n-propileno (-CH2CH2CH2-) , iso-propileno (-CH2CH(CH3)-) y similares. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" que incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, . n-pentoxi y similares . "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O-sustituido" .

"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(0)-, (alquil sustituido) -C (0) -, alquenil-C- (0) -, (alquenil sustituido) -C (0) -, alquinil-C (0) -, (alquinil sustituido) -C(0)-, cicloalquil-C (0) -, (cicloalquil sustituido) -C (O) -, aril-C(O)-, (aril sustituido) -C (0) -, heteroaril-C (O) -, (heteroaril sustituido) -C (0) -, heterocíclico-C (0) -, y (heterocíclico sustituido) -C (0) -, en donde los grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Acilamino" se refiere al grupo -C(0)NR10R10 en donde cada R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alguilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde cada R10 está unido para formar, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo o anillo heterocíclico sustituido en donde los grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C (0)0-, (alquil sustituido) -C (0)0-, alquenil-C- (0)0-, (alquenil sustituido) -C (0)0-, alquinil-C (0) 0-, (alquinil sustituido) -C(0)0-, aril-C(0)-0-, (aril sustituido) -C (0) -0-, cicloalquil-C(0)0-, (cicloalquil sustituido) -C (0)0-, heteroaril-C (0) 0-, (heteroaril sustituido) -C (0)0-, heterocíclico-C (0) 0-, y (heterocíclico sustituido) -C (0)0-, en donde los grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Alquenilo" se refiere a los grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, y que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de instauración de alquenilo. Tales grupos son ejemplificados por vinilo, alilo, but-3-en-l-ilo, y similares . "Alquenilo sustituido" se refiere a los grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consisten de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, con la condición de que cualquier sustitución del hidroxilo no sea acoplada a un átomo de carbono del vinilo (insaturado) . "Alquinilo" se refiere a los grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y ' preferentemente 2 a 3 átomos de carbono que tienen al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de instauración de alquinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a los grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consisten de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido, con la condición de que cualquier sustitución del hidroxilo no sea acoplada a un átomo de carbono del vinilo (insaturado) . "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Ciano" se refiere al grupo -CN. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR10R10, en donde cada R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde cada R10 se unen entre sí, con el átomo de nitrógeno enlazados a éstos, para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que ambos R10 no sean hidrógeno. Cuando R10 es hidrógeno y el otro R10 es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces denominado en la presente como alquilamino. Cuando ambos de R10 son alquilo, el grupo amino sustituido es alguna vez denominado en la presente como dialquilamino . Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que R10 es hidrógeno, pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino sustituido, se entiende que ningún R10 es hidrógeno. "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NR1:LC (O) alquilo, -NR C (O) (alquilo sustituido), NR1:LC(0) cicloalquilo, -NR1:LC (0) (cicloalquilo sustituido), NR1:LC(0) alquenilo, -NR?aC (0) (alquenilo sustituido), NR1:LC(0) alquinilo, -NRUC (0) (alquinilo sustituido), NR1:LC(0) arilo, -NR1:LC(0) (arilo sustituido), NR1:LC(0) heteroarilo, -NR1:LC (0) (heteroarilo sustituido), NR1:LC(0) heterocíclico, y -NRa?C ( ) (heterocíclico sustituido), en donde R11 es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Nitro" se refiere al grupo -N02. "Arilo" o "Ar" se refiere al grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -on-7-ilo y similares) con la condición de que el punto de enlace esté en un átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" se refiere a los grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo _ que consiste de hidroxilo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituidlo, ariloxi, arilo sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo, -ciano, tiol, alquiltio, 'alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroarilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminosulfonilo (NH2-S02-) , y aminosulfonilo sustituido. "Ariloxi" se refiere al grupo -0- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" se refiere a los grupos aril-0- sustituidos. "Carboxilo" se refiere a -COOH o las sales del mismo . "Ester de carboxilo" se refiere a los grupos - C (O) O-alquilo, -C (0) 0- (alquilo sustituido), -C (O) -arilo, y -C (0)0- (arilo sustituido), en donde el alquilo, alquilo sustituido y arilo sustituido son como se definen en la presente. "Cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simples o múltiples que incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares. "Espirocicloalquilo" se refiere a los grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un átomo simple que es el único miembro común de los anillos) , como es ejemplificado por la siguiente estructura: "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un cicloalquilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) , tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo', esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Cicloalcoxi" se refiere a los grupos -0-cicloalquilo. "Cicloalcoxi sustituido" se refiere a los grupos cicloalquilo -O-sustituidos . "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, y preferentemente es flúor o cloro. "Hidroxilo" se refiere al grupo -OH. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo simple (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo, con la condición de que el punto de enlace sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo, El término "heteroarilo que contiene nitrógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo en donde al menos un átomo del anillo es un nitrógeno y preferentemente, en donde de 1 a 6 átomos del anillo son nitrógenos. En algunas modalidades, de 1 a 4 átomos del anillo son nitrógeno. "Heteroarilo sustituido" se refiere a los grupos heteroarilo que son sustituidos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de sustituyentes definidos para el arilo sustituido. "Heteroariloxi" se refiere a los grupos -0-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo heteroarilo-O-sustituido . "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un anillo simple o múltiples anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo, en donde, en los sistemas de anillo fusionado, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, con la condición de que el punto de enlace sea a través del anillo heterocíclico . "Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a los grupos heterociclilo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes como se definen para el cicloalquilo sustituido. Los ejemplos de heterociclilo y heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares. Se debe notar que cuando se hace referencia a los grupos heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, cualesquiera átomos de nitrógeno o azufre que puedan estar presentes pueden estar opcionalmente oxidados . "Tiol" se refiere al grupo -SH. "Alquiltio" o "alquiltioéter" o "alcoxitio" se refiere al grupo -S-alquilo. "Alquiltio sustituido" o "alquiltioéter sustituido" o "alcoxitio sustituido" se refiere al grupo alquilo-S-sustituido. "Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde el arilo es como se definió anteriormente. "Ariltio sustituido" se refiere al grupo arilo-S-sustituido, donde el arilo sustituido es como se definió anteriormente. "Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo, donde el heteroarilo es como se definió anteriormente. "Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo heteroarilo-S-eustituido, donde el heteroariltio sustituido es como se definió anteriormente. "Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterocíclico y "heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo heterocíclico-S-sustituido, en donde el heterocíclico y el heterocíclico sustituido son como se definieron anteriormente . "Heterocicliloxi" se refiere al grupo heterociclil-O- y "heterociclil sustituido-O- se refiere al grupo heterociclil-O-sustituido donde el heterociclilo y el heterociclilo sustituido son como se definieron anteriormente. "Cicloalquiltio" se refiere al grupo -S-cicloalquilo y "cicloalquiltio sustituido" se refiere al grupo cicloalquilo-S-sustituido, donde el cicloalquilo y el cicloalquilo sustituido son como se definieron anteriormente. "Actividad biológica" como se utiliza en la presente, se refiere a una concentración de inhibición cuando se prueba en al menos uno de los ensayos descritos en los ejemplos 22 al 25. Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de ácidos no tóxicos o de metales alcalino tórreos de los compuestos de la fórmula I. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la fórmula I, o mediante reacción separada de los grupos funcionales básicos o ácidos con un ácido o bases orgánico o inorgánico, adecuado, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no están limitadas a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como los haluros de alquilo, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo, sulfatos de dialquilo como los sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo, haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo, haluros de aralquilo como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite son obtenidos con esto. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido succínico, y ácido cítrico. Las sales por adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la fórmula I, o separados mediante la reacción de las porciones ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas, cationes basados en metales alcalinos y alcalino tórreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares. Así como los cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo pero no limitados a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina,. dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de las sales por adición de base, incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los esteres que pueden hidrolizarse in vivo e incluyen aquellos que se desintegran en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados, incluyen por ejemplo, aquellos derivados de los ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente, los ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de esteres particulares incluyen, pero no están limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad .indebida, sin irritación, respuesta alérgica y similares, conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas anfotéricas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Es proporcionada una discusión en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design,' American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales son incorporadas por referencia en la presente. Como se utiliza en la presente, los términos "agente anticanceroso" o "agente para el tratamiento del cáncer" se refieren a los agentes que incluyen, a manera de ejemplo únicamente, agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas) ; polipéptidos (por ejemplo, enzimas) ; fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticancerosos;- toxinas y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferonas e interleucinas, etc.); agentes de in unoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido todo-trans-retinoico, etc.); reactivos de terapia génica; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; inhibidores de la angiogénesis, y similares. Otros numerosos agentes están muy dentro del panorama de una persona experta en la técnica. Se debe entender que en todos' los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega por definición de los sustituyentes con sustituyentes seleccionados para si mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente el cual está por si mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados para la inclusión en la presente. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está constreñida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -aril sustituido- (aril sustituido) -arilo sustituido. Similarmente, se entiende que las definiciones anteriores no están destinadas a incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor o un grupo hidroxilo en posición alfa a la instauración etilénica o acetilénica) . Tales patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos para la persona experta en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden mostrar estereoisomerismo en virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos o quirales en los compuestos. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos . Algunos de los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar como resultado los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono asimétricamente sustituido, particular, o un estereoisómero simple. Como resultado, las mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros, enantiómeros simples, así como diastereoisómeros simples de los compuestos de la invención son incluidos en la presente invención. Los términos configuración "S" y "R" , como se utilizan en la presente, son como se definen por IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, " Puré Appl Chem. 45:13-30, 1976. Los enantiómeros deseados pueden ser obtenidos mediante síntesis quiral a partir de materiales iniciales quirales, comercialmente disponibles, mediante métodos bien conocidos en la materia, pueden ser obtenidos a partir de mezclas de los enantiómeros, mediante la separación del enantiómero deseado mediante el uso de técnicas conocidas. Los compuestos de la invención pueden también mostrar isomerismos geométricos. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen porciones alquenilo y alquenilenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos individuales y los estereoisómeros y mezclas de los mismos. Preparación de los Compuestos Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles, utilizando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciará que donde son dadas las condiciones del proceso típicas o preferidas (por ejemplo, las temperatura de reacción, los tiempos, las proporciones molares de los reactivos, solventes, presiones) pueden ser también utilizadas otras condiciones de proceso, a nos ser que se indique de otro modo . Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o con el solvente utilizado, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experta en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. Adicionalmente, como será aparente por aquellos expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas . Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores son descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups en Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en ésta. Además, los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros quirales. En consecuencia, si se desea, tales compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, por ejemplo, como enantiómeros y diastereoisómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos los estereoisómeros tales (y mezclas enriquecidas) son incluidos dentro del alcance de esta invención, a no ser que se indique de otro modo. Los estereoisómeros puros (o mez-clas enriquecidas) pueden ser preparadas utilizando, por ejemplo, materiales iniciales ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden ser separadas utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y similares. A no ser que se indique de otro modo, los reactivos utilizados en los siguientes ejemplos son comercialmente disponibles y pueden ser adquiridos, por ejemplo, de Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, Wl, EUA). Los compuestos de la invención pueden sintetizados de acuerdo al esquema de reacción 1 siguiente. El compuesto IB puede ser formado mediante el acoplamiento del ácido carboxílico 1A con una amina de la fórmula NH2R3, bajo una variedad de condiciones de formación de amida, conocidas. La exposición de la metilcetona IB a 1.5 equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida en tolueno a reflujo a 110SC, produce la amida viniloga 1C. La amida 1C puede ser luego adicionalmente tratada a 80SC por aproximadamente 16 horas con 2 equivalentes de la sal de HCl de la guanidina de la fórmula H2NC (=NR)NH2, bajo condiciones básicas con una base adecuada tal como 2.1 equivalentes de NaOEt/EtOH para dar las 5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamidas .

Esquema de reacción 1 Síntesis de la 5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamidas 1A 1B 1C 1D en donde R y R3 son como se definen en la presente. Alternativamente, el anillo de pirimidina puede ser funcionarizado vía la pirimidina activada 2B como se muestra en el esquema de reacción 2. La amida viniloga 1C es condensada en un solvente adecuado tal como piridina a 100SC por 3 días, con el hemisulfato de S-metil-isotiurea (3 equivalentes de H2NC(=NH)SMe en 0.5 equivalentes de H2S0) para formar el sulfuro 2A, que es luego oxidado a temperatura ambiente por 14 horas hasta la sulfona 2B con 2 equivalentes del ácido m-cloroperoxibenzoico en solvente, tal como cloruro de metileno, y se hace reaccionar con la amina apropiada de la fórmula RNH2 en 1,4-dioxano a 110SC desde aproximadamente 4 hasta 14 horas para dar ID.

Esquema de Reacción 2 2A 2B en donde R y R son como se definen en la presente. Además, los compuestos del tipo ID pueden ser también sintetizados mediante el ensamblaje del anillo de pirimidina primeramente, seguido por la introducción de la porción carboxamida como se muestra en el esquema de reacción 3. lA es tratado con 2.5. equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida en tolueno a reflujo a 110aC por 15 horas, lo cual produjo 3A. La amida viniloga 3A se hace reaccionar con dos equivalentes de la sal de HCl de una guanidina de la fórmula HNC(=NR)NH2 bajo condiciones básicas utilizando una base adecuada tal como NaOEt/EtOH a 70aC por aproximadamente 15 horas para formar el éster etílico 3B. El producto de la reacción previa se condensa lu«go con la amina NH2R3 en 0.5 equivalentes -de NaOMe en metanol a 70SC por 2 días para dar la amida ID.

Esquema de reacción 3 1A 3A 3B Las tiofen-carboxamidas pueden ser también sintetizadas como se muestra en el esquema de reacción 4. El bistriflato 4B, formado mediante la reacción de 4A con hidruro de sodio y anhídrido tríflico en DCM a temperatura ambiente por 60 horas. El ácido carboxílico 4C se hace reaccionar con un equivalente de carbonil-diimidazol en THF a temperatura ambiente por aproximadamente 12 horas, y luego se acopla con una amina apropiada, NH2R3, para producir la amida 4D. Los materiales iniciales de amina adecuados incluyen hidroxilamina, alquilamino, nitroamina, H2N-CN, y similares. 1.1 equivalente de Bistriflato 4B es acoplado al ácido borónico 4D vía una reacción de Suzuki catalizada por paladio (0.5 eq. Pd(dppf)2) (2 equivalentes de DIEA, THF a 80aC por 12 horas) para producir el triflato 4E. La adición de una amina (5 equivalentes de RNH2 o RRaNH en THF) hasta 4E bajo condiciones de reflujo por aproximadamente 16 horas da la pirimidina 4F.

Esquema de reacción 4 4A 4B 4C 4D en donde R R1 y R3 son como se definen en la presente . El acoplamiento mediado por paladio para formar el enlace pirimidina-tiofeno, también permite el acceso a los tiofenos sustituidos con piridinilo como se muestran en el esquema de reacción 5, en donde un equivalente del ácido borónico 4D es acoplado utilizando un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3) en 2.6 equivalentes carbonato de sodio (2M acuoso) hasta 2-coloro-4-yodopiridina, 5A por 18 horas a 70fiC. El desplazamiento del cloruro resultante con un exceso de 5-45 equivalentes de la amina, RRaNH en THF a 150°C por 2 días, da la 5- (2-aminopiridin-4-il) tiofen-2-carboxamidas .

Esquema de reacción 5 Síntesis de la 5-(2-aminopiridin-4-il)tiofen-2-carboxamidas 5A 5B 5C en donde R y R3 son como se definen en la presente. Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de 4- (5-aminotien-2-il)pirimidin~2-amina pueden ser sintetizados como se muestran en el esquema de reacción 6. El éster 6A es tratado con 10 equivalentes de hidracina en un solvente tal como metanol a 70SC por 16 horas para formar la acil-hidrazina 6B. La acil-hidrazina es luego convertida a la acil-azida 6C utilizando 1.05 equivalentes de HCl (0.6 M acuoso) y 1 equivalente de NaN02 (4.0 M acuoso) en ácido acético a 0°C por 30 minutos. El compuesto 6C sufre un reacomodo cuando es calentado para formar un isocianato que se puede hacer luego reaccionar con una amina (xilenos a 130SC por 30 minutos, seguidos por 3 eguivalentes de R3NH2 por 1 hora a 130SC) , alcohol (xilenos a 130eC por 30 minutos, seguidos por 3 equivalentes de R3OH a 130SC por 1 hora) o ácido (6 equivalentes de HCl, 1.5 M acuoso, a 100eC por 16 horas) para producir la urea 6D, el carbamato 6E, o la amina 6F, respectivos. El compuesto 6F puede ser además acilado, tal como con R3C (=0)OC(=0) -imidazol para producir la amida 6G. Esquema de reacción 6 Síntesis de los derivados de 4- (5-aminotien-2-il)pirimidin-2- amina 6C 6D 6E 6G en donde R y R3 son como se definen en la presente. Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de 5- (2^aminopirimidin-4-il) tiofen-3-carboxamida pueden ser sintetizados como se muestran en el esquema de reacción 7, en donde el 3-bromotiofeno 7C es litiado y apagado con dióxido de carbono. El ácido 7D resultante puede ser además acoplado con una amina para producir la amida 7E correspondiente. Esquema de reacción 7 5- (2-aminopirimidin-4-il)tiofen-3-carboxamida 7D TE en donde R y R3 son como se definen en la presente. Los compuestos de la invención que contienen el núcleo de 5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-aminometil pueden ser sintetizados como se muestra más adelante en el esquema de reacción 8. Después de la funcionalización del nucleófilo 8A con 2 , 4-dicloropirimidina utilizando (PPh3)Pd(0), en THF a 702C, el grupo acetal es eliminado bajo condiciones acidas y luego expuesto a una amina para formar la imina correspondiente vía el aldehido 8C. La imina del aldehido 8C es convertida a la amina 8D bajo condiciones de aminación reductora. El desplazamiento del cloruro 8D conduce a la amina deseada 8E. Esquema de reacción 8 Síntesis de los 5- (2-aminopirimidin-4-il)tiofen-2- aminometanos 8C 8D 8E Los compuestos de la invención que contienen un núcleo de 5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-sulfonamida pueden ser sintetizados como se muestra más adelante en el esquema 9 . El cloruro de sulfonilo 9 A, comercialmente disponible de Maybridge (Maybridge, Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW, Inglaterra) , se pone en contacto con una amina R3NH2 en donde R3 = 4-clorofenetilo, seguido con la oxidación con ácido meta-cloroperoxibenzoico para dar el compuesto 9B. El desplazamiento del sulfonato con una amina da la sulfonamida 9C. Esquema de reacción 9 Síntesis de las 5-(2-aminopirimidin-4-il)tiofen-2- sulfonami as La ejemplificación adicional de los protocolos sintéticos para elaborar los compuestos, se proporciona en los ejemplos. Formulaciones farmacéuticas Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención son usualmente administrados en la forma de composiciones farmacéuticas.

Estos compuestos pueden ser administrados mediante una variedad de rutas, incluyendo las rutas oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal e intranasal. Estos compuestos son efectivos como composiciones inyectables y orales. Tales composiciones son preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y comprenden al menos un compuesto activo. Esta invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más compuestos de la presente invención anteriormente asociados con portadores farmacéuticamente aceptables . En la elaboración de las composiciones de esta invención, el ingrediente activo es usualmente mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador, que puede estar en la forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. El excipiente empleado es típicamente adecuado para la administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, éste puede ser como un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo o portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sacos, bolsas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que -contienen por ejemplo, hasta 10% -en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles . En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste es ordinariamente molido hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula es normalmente ajustado mediante la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelul?sa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y suspensores; agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar una liberación rápida sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. La cantidad del componente activo, que es el compuesto de acuerdo a la presente invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria del mismo, pueden ser variadas o ajustadas .ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y de la concentración deseada. Las composiciones son preferentemente formuladas en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 g, usualmente aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, ocasionalmente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una unidad predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferentemente, el compuesto de la presente invención anterior es empleado a no más de 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferentemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, con el resto que es el o los portadores farmacéuticamente inertes .

El compuesto activo es efectivo en un amplio intervalo de dosis y es en general administrado en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. Se entenderá no obstante, que la cantidad del compuesto efectivamente administrado será determinado por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que va a ser tratada, la severidad de la condición que va a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto efectivo administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares . En el uso terapéutico para el tratamiento, o combate de la inflamación en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos serán administrados mediante cualquier ruta apropiadas, tales como oralmente, tópicamente, transdérmicamente y/o parenteralmente a una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o un nivel sanguíneo del compuesto activo en el animal que sufre tratamiento, que será terapéuticamente efectiva. En general, tal cantidad terapéuticamente efectiva de dosis del componente activo {por ejemplo una dosis efectiva) estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, más preferentemente aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.

Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo es dispersado uniformemente a todo lo largo de la composición, de modo que la composición puede ser fácilmente subdividida en formas de dosis unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas . Esta preformulación sólida es luego subdividida en formas de dosis unitaria ' del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o de otro modo compuestas para proporcionar una forma de dosis que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, estando el último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o sea r-etardado en liberación. Pueden ser utilizados una variedad de materiales para tales capas por recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos, con materiales tales como goma arábiga, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales pueden ser incorporadas las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables como se describen anteriormente. Preferentemente, las composiciones son administradas mediante la ruta respiratoria, oral o nasal para el efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes preferentemente farmacéuticamente aceptables pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede ser acoplado a una mascarilla' facial, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o en polvo pueden ser administradas, preferentemente oral o nasalmente, a partir de dispositivos que distribuyen la formulación de una manera apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención. Ejemplo de formulación 1 Se formulan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores son mezclados y rellenados dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg. Ejemplo de formulación 2 ' Una fórmula de tableta es preparada utilizando los siguientes ingredientes : Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas, cada una pesando 240 mg. Ejemplo de formulación 3 Una formulación para inhalación de polvo seco es preparada conteniendo los siguientes componentes : Ingrediente Cantidad (mg/cápsula). Ingrediente activo 5 Lactosa 95 El ingrediente activo es mezclado con lactosa y la mezcla es agregada a un aparato de inhalación de polvo seco. Ejemplo de formulación 4 Se preparan como . sigue tabletas que contienen cada una 30 mg del ingrediente activo: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg (como una solución al 10% en agua estéril) Carboximetilalmidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 20 y se mezclan perfectamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se hacen luego pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 16. Los granulos producidos así son secados de 50 a 60eC y se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 16. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 30, se agregan luego a los granulos, los cuales después del mezclado son comprimidos en una máquina tableteadota para producir tabletas que pesan cada una 120 mg. Ejemplo de formulación 5 Se elaboran, cápsulas, cada una contiendo 40 mg del medicamento, como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 20 y se rellenan dentro de cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg. Ejemplo de formulación 6 Se elaboran supositorios, cada uno conteniendo 25 mg del ingrediente activo: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25.0 mg Glicéridos de ácidos grasos Saturados hasta 2,000 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos, utilizando el calor necesario mínimo. La mezcla se vacía luego en un molde para supositorios de capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar. Ejemplo de formulación 7 Se elaboran como sigue suspensiones, cada una contiendo 50 mg del medicamento por dosis de 5 ml : Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50.0 mg (11%) Celulosa microcristalina (89%) Sucrosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color q.v Agua purificada hasta 5.0 ml El ingrediente activo, la sucrosa y la goma de xantano, se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 10 y se mezclan con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y al carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el saborizante y el color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Se agrega luego suficiente agua para producir el volumen requerido. Ejemplo de formulación 8 Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente, activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano de malla No. 20 y se llenan dentro de cápsulas de gelatina dura eri cantidades de 425.0 mg. Ejemplo de formulación 9 Se puede preparar una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz 1.0 ml Ejemplo de formulación 10 Se puede preparar una formulación tópica como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina suave blanca a 100 g La parafina suave blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. El ingrediente activo es agregado y la agitación se continúa hasta que se dispersa. La mezcla es luego enfriada hasta que se solidifica. Ejemplo de formulación 11 Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 250.0 mg Solución salina isotónica 1000 ml Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de distribución transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden ser utilizados para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para la distribución de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver por ejemplo la Patente de los Estados Unidos No. 5,023,252, expedida el 11 de Junio de 1991, incorporada por referencia en la presente. Tales parches pueden ser construidos para la distribución continua, pulsátil o a demanda de los agentes farmacéuticos . Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas usualmente involucran la colocación de un catéter de administración de fármaco dentro del sistema ventricular del hospedero para desviar la barrera sangre-cerebro. Un sistema de distribución implantable de este tipo, utilizado para el transporte de factores biológicos a las regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,011,472, la cual es incorporada por referencia en la presente. Las técnicas indirectas, las cuales son en general preferidas, usualmente involucran la formulación de la composición para proporcionar latencia del fármaco por la conversión de los fármacos hidrofílicos a fármacos solubles en lípido . La latencia es en general lograda a través del bloqueo de los grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato y amino primario presentes sobre el fármaco, para hacer al fármaco más soluble en lípido, y adecuado para el transporte a través de la barrera sangre-cerebro. Alternativamente, la distribución de los fármacos hidrofílicos puede ser aumentada por infusión intraarterial de soluciones hipertónicas, las cuales pueden abrir transitoriamente la barrera sangre-cerebro . Otras formulaciones adecuadas para el uso en la presente invención pueden ser encontradas en Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17 ed. (1985) . Como se anotó anteriormente, los compuestos descritos en la presente son adecuados para el uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos descritos anteriormente. Además, con el fin de aumentar la vida media in vivo en suero del compuesto administrado, los compuestos pueden ser encapsulados, introducidos dentro del núcleo de los liposomas, preparados como un coloide, o pueden ser empleadas otras técnicas convencionales las cuales proporcionan una vida media prolongada en suero, de los compuestos . Son disponibles una variedad de métodos para preparar liposomas, como se describen por ejemplo, Szoka, et al, Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente. Administración Los compuestos de. la presente invención son útiles para inhibir la actividad de Akt en células eucarióticas . La activación de Akt es asociada con un número de eventos corriente arriba, incluyendo aquellos mediados por la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) , que es reclutada hacia la membrana plasmática en respuesta a diversos factores de crecimiento, citocinas, insulina, bradicinina, RANTES, y endotelina. La activación de Akt está también asociada con el acoplamiento de la matriz extracelular (ECM) y diversas formas de tensión celular (por ejemplo, hipoxia y choque térmico) . Los sustratos PKB conocidos incluyen, pero no están limitados a, el miembro de la familia apoptótica Bcl-2 (BAD) ; la familia FOXO de factores de transcripción de cabeza de tenedor, que son mediadores de la apoptosis a través de FasL y Bim; la 3 '-fosfatasa asociada al cáncer, PTEN; el producto génico 1 de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA-1) ; la proteína de enlace al elemento de respuesta al cAMP (CREB) ; la sintasa endotelial del óxido nítrico (eNOS) ; el inhibidor de NFKB (I-KB) ; con la proteína cinasa 1 No K (Lys) (WNKl) , un gen relacionado a la hipertensión ligado al pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII) (Vitari et al. 2003); y otras proteínas asociadas con el desarrollo celular y el cáncer. En vista del número de sustratos de Akt ya identificados, y la prevalencia de estos sustratos en trastornos proliferativos celulares tales como el cáncer, se espera que serán también identificados los sustratos de Akt adicionales, asociados al cáncer. La habilidad para inhibir la actividad de Akt permitirá la modulación de la actividad de los sustratos de Akt, incluyendo aquellos listados en la presente. Ya que se sabe que los sustratos de Akt están asociados con formas específicas del cáncer, tales como BRCA-1, o que se cree están en general asociados con la inhibición de la apoptosis, tales como Bcl-2, la habilidad para inhibir Akt tendrá efectos benéficos en la prevención o tratamiento de la proliferación celular descontrolada, incluyendo el cáncer. La invención será útil para el tratamiento de cánceres que aparecen en mamíferos, utilizando los compuestos y/o composiciones de la presente invención. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos y otros primates, mascotas o animales de compañía, tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos, y animales de granja, tales como caballos, cerdos, ovejas y reses . Similarmente, se sabe que PKA activa la expresión de genes asociados con la regulación del ciclo celular, el tráfico del colesterol, la señalización de hormonas, y la transducción de señales, y que se sabe activan las proteasas de matriz extracelular (ECM), neuropéptidos , genes inmunes, miembros de la familia del factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , y otras proteínas asociadas con la espermatogénesis, el crecimiento celular, la diferenciación y reproducción celulares (Tierney et al., 2003). La habilidad para modular la actividad de PKA permitirá la modulación de la actividad de los sustratos de PKA, incluyendo aquellos listados en la presente. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en el tratamiento de los trastornos mediados, al menos en parte, por CDC7. CDC7 es encontrado en niveles elevados en células cancerosas. Como tal, se contempla que los compuestos de la invención modulen la actividad de CDC7, por ejemplo, mediante la inhibición de la enzima. Los tumores o neoplasmas incluyen los crecimientos de células tisulares en los cuales la multiplicación de las células es descontrolada y progresiva. Algunos de tales crecimientos son benignos, pero otros son denominados "malignos" y pueden conducir a muerte del organismo. Los neoplasmas malignos o "cánceres" son distinguidos de los crecimientos benignos en que, además de mostrar proliferación celular agresiva, éstos pueden invadir tejidos vecinos y realizar metástasis. Además, los neoplasmas malignos están caracterizados porque éstos muestran una mayor pérdida de diferenciación (mayor "desdiferenciación") y organización con relación a otros y a los tejidos circunvecinos. Esta propiedad es llamada "anaplasia" . Los tumores o neoplasmas que se espera sean tratables por los compuestos y/o composiciones de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, tumores sólidos, por ejemplo, carcinomas, adenocarcinomas y sarcomas. Los carcinomas incluyen aquellos neoplasmas malignos derivados de células epiteliales que se infiltran (invaden) los tejidos vecinos y dan origen a las metástasis. Los adenocarcin?mas son carcinomas derivados del tejido granular, o provenientes de tejidos que forman estructuras grandulares reconocibles . Otra amplia categoría de cánceres incluyen los sarcomas, lbs cuales, son tumores cuyas células están incrustadas en una sustancia fibrilar u homogénea como el tejido conectivo embrionario. En particular, la invención es útil para tratar cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario,, cáncer pancreático, glioblastoma, melanoma, etc. Los' compuestos de la invención pueden ser distribuidos a un animal, tal como un paciente humano, mediante uno o más métodos y/o utilizando una o más composiciones farmacéuticas, algunas de las cuales son descritas en la presente. Otros métodos para distribuir agentes farmacológicos benéficos a humanos y otros animales, son bien conocidos en la técnica. Los compuestos que tienen actividad biológica deseada pueden ser modificados como sea necesario para proporcionar las composiciones deseadas, tales .como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad) , o la habilidad para ser detectados en aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ser evaluada en una variedad de formas tales como mediante la medición de la vida media de los compuestos durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humano. Para fines de diagnóstico, una amplia variedad de marcadores pueden ser enlazados a los compuestos, los cuales proporcionan directa o indirectamente, una señal detectable. De este modo, los compuestos y/o composiciones de la presente invención pueden ser modificados en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales mientras que todavía conservan actividad biológica. Además, pueden ser introducidos diversos sitios reactivos para enlazarse a las partículas, a sustratos sólidos, macromoléculas y similares. Los compuestos marcados pueden ser utilizados en una variedad de aplicaciones in vivo o in vitro. Puede ser empleada una amplia variedad de marcadores, tales como radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos emisores gama tales como el tecnecio 99 o el indio 111) , flúorescedores (por ejemplo fluoresceína) , enzimas, sustratos enzimáticos, cofactores enzimáticos, inhibidores de enzimas, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminiscentes, y similares. Aquellos de experiencia ordinaria en lá técnica sabrán de otros marcadores adecuados para enlazarse a los complejos, o serán capaces de averiguar tales utilizando experimentación rutinaria. El enlace de estos marcadores es logrado utilizando técnicas estándares comunes para aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para el uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos. Las formulaciones adecuadas para el uso en la presente invención son encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985). La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tales como la profilaxis o la terapia, el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones son administradas a un paciente que sufre ya de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos para detener parcialmente la progresión de los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones . Una cantidad adecuada para lograr esto es definida como la "dosis terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de enfermedad que se trate, así como del juicio del médico que atiende, dependiendo de los factores tales como severidad de la enfermedad, el trastorno o condición, la edad, el peso y la condición general del paciente, y similares. Los compuestos administrados a un paciente están típicamente en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas mediante técnicas convencionales de esterilización, o pueden ser esterilizadas por filtración. Las soluciones acuosas resultantes pueden ser empaquetadas para el uso como tales, o liofilizadas, siendo combinada la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará típicamente entre aproximadamente 3 y 11, más preferentemente de aproximadamente 5 a 9 y lo más preferentemente de aproximadamente 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores darán como resultado la formación de sales farmacéuticas . La dosis terapéutica de los compuestos y/o composiciones de la presente invención variará de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para la administración oral, la dosis típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferentemente aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. En una alternativa, para la administración intravenosa, la dosis estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 10,000 µg por kilogramo de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 500 µg hasta aproximadamente 5000 µg por kilogramo de peso corporal. Las rutas alternativas de administración contempladas incluyen, pero no están limitadas a, intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas desde las curvas de dosis-respuesta derivadas de los sistemas de prueba modelo in vitro en animales . En general, los compuestos y/o las composiciones de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares . La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos puede ser determinada mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva para 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y éste puede ser expresado como la proporción LD5o/ED50. Los compuestos que muestran altos índices terapéuticos son preferidos . Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden ser utilizados en la formulación de una gama de dosis para el uso en humanos . La dosis de tales compuestos cae preferentemente dentro de un intervalo de las concentraciones en circulación que incluye la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o composición utilizada en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Una dosis puede ser formulada en modelos animales para lograr un intervalo de concentración plasmática en circulación que incluye la IC50 (la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media máxima de la actividad) como se determina por el cultivo celular. Tal información puede ser utilizada para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden ser medidos, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución. Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos son •ofrecidos para ilustrar esta invención y no deben ser considerados de ningún modo como limitantes del alcance de esta invención. A no ser que se indique de otro modo, todas las temperaturas están en grados Celsius. EJEMPLOS Con referencia a los ejemplos siguientes, los compuestos de la presente invención fueron sintetizados utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, los cuales son conocidos en la técnica. Los compuestos y/o intermediarios fueron caracterizados por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) utilizando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un Módulo de Separación 2690 (Milford, MA) . Las columnas analíticas fueron la fase inversa Altima C-18, de 4.6 x 250 mm de Altech (Deerfield, IL) . Se utilizó una elución en gradiente, comenzando típicamente con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando hasta 100% de acetonitrilo en un periodo de 40 minutos. Todos los solventes contenían 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA). Los compuestos fueron detectados mediante absorción de luz ultravioleta (UV) ya sea a 220 ó 254 nm. Los solventes para la HPLC fueron de Burdick y Jackson (Muskegan, MI) , o Fisher Scientific (Pittsburg, PA) . En algunos casos, la pureza fue evaluada mediante cromatografía en capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) utilizando placas de gel de sílice reforzadas con vidrio plástico, tales como, por ejemplo, las hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel IB2-F. Los resultados de la TLC fueron fácilmente detectados visualmente bajo luz ultravioleta, o mediante el empleo de vapor de yodo bien conocido, y otras diversas técnicas de tinción. El análisis espectrométrico de masa fue realizado sobre uno de dos instrumentos LCMS: un sistema Waters (Alliance HT HPLC y un espectrómetro de masa Micromass ZQ; columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema solvente: 5-95% (ó 35-95%, ó 65-95% ó 95-95%) de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; velocidad de flujo 0.8 ml/minuto; intervalo de peso molecular 500-1500; voltaje del cono 20 V; temperatura de la columna 40SC) o un Sistema Hewlett Packard (HPLC Series 1100; columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema solvente: 1-95% de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; velocidad de flujo 0.4 ml/min; intervalo de peso molecular 150-850; voltaje del cono 50 V; temperatura de la columna 30°C) . Todas las masas fueron reportadas como aquellos de los iones progenitores protonados . El análisis de GCMS es realizado sobre un ' instrumento de Hewlett Packar (cromatógrafo de gases de la serie HP6890 con un detector selectivo de masa 5973; volumen del inyector: 1 µl; temperatura inicial de la columna: 50SC; temperatura final de la columna: 250aC; tiempo de elevación: 20 minutos; velocidad de flujo del gas: 1 ml/minuto; columna: 5% de fenilmetilsiloxano, Modelo No. HP 190915-443, dimensiones: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) . El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) fue realizado sobre algunos de los compuestos con un instrumento de RMN Varian de 300 MHz (Palo Alto, CA) . La referencia espectral fue ya sea TMS o el desplazamiento químico conocido del solvente. Algunas muestras de los solventes fueron corridas a temperaturas elevadas (por ejemplo 75aC) para promover la solubilidad incrementada de la muestra. La pureza de algunos compuestos de la invención es evaluada mediante análisis elemental Desert Analytics, Tucson, AZ) . Los puntos de fusión son determinados sobre un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA) . Las separaciones preparativas fueron llevadas a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP- Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA) , y mediante i cromatografía instantánea -en columna utilizando un material de empaquetamiento de gel de sílice (malla 230-400) , o mediante HPLC utilizando una columna de fase inversa C-18. Los solventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y la cromatografía instantánea en columna fueron diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Los solventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa fueron concentraciones variantes de acetonitrilo y agua con 0.1% de ácido trifluoroacético . A no ser que se indique de otro modo, todas las temperaturas están en grados centígrados. También, en estos ejemplos, y en otros sitios, las abreviaturas tienen los siguientes significados: aq acuoso Boc20 = dicarbonato de di-terbutilo BuLi = butil-litio CDI = N,N' -carbonildiimidazol d = día • DCM = diclorometano DIEA = diisopropiletilamina DMAP = dimetilaminopiridina DMF-DMA = dimetilformamida-dimetilacetal DMSO = sulfóxido de dimetilo EDTA = ácido etilendiamintetraacético eq. = equivalencia o equivalente ES/MS espectroscopia de masa de electrorrocío Et3N . trietilamina EtOH etanol g gramo GCMS cromatografía de masa de cromatógrafo de gases h hora HOAc ácido acético HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta resolución kg kilogramo 1 litro M molar m/z proporción de masa/carga mCPBA ácido m-cloroperoxibenzoico MeOH metanol mg miligramo ml mililitro mol mol N normal nM nanomolar NaOEt etóxido de sodio NaOMe metóxido de sodio nBuLi n-butil-litio Pd(dppf)2 paladio-l,l'-bis (difenilfosfino) ferroceno Pd(PPh3)4 Tetrakis (trifenilfosfina)palladio (0) PyBrop hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio ta = temperatura ambiente Tf = triflato THF = tetrahidrofurano v/v = volumen/volumen µM = micromolar Los siguientes ejemplos contienen los compuestos numerados. Los números empleados en los ejemplos no corresponden a los números en las tablas 1-6. Ejemplo 1 Síntesis de la N-[2- (fluorofenil) etil]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida Faso 1: Condensación a lá amida (2) Se agregó 1.00 equivalente de N,N'-carbonildiimidazol a una solución 0.25 M del compuesto 1 en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó por dos horas a temperatura ambiente. Se agregó 1.00 equivalente de 4- fluorofenetilamina y la reacción se agitó 4 horas adicionales a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se redisolvió en diclorometano y se lavó sucesivamente con agua y. salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar el compuesto 2. ES/MS m/z 292 (MH+) , C?5H?4FN02S = 291 g/mol. Paso 2: Formación de amida viniloga (3) El dimetilacetal de la dimetilformamida (1.50 equivalentes) se agregó a una solución 0.30 M del compuesto 1 (1.00 equivalente) en tolueno anhidro. La reacción se calentó a reflujo por 15 horas y luego se regresó a la temperatura ambiente. El producto se precipitó mediante la adición de éter :hexanos 1:1 y se aisló mediante filtración a vacío. La torta de filtro prensa se enjuagó con éter:hexanos 1:1 adicional y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 3 como un sólido de color tostado. ES/MS m/z 347 (MH+) , C?8H?9FN202S = 346 g/mol. Paso 3: Formación del anillo de pirimidina (4) 2.10 equivalentes de etóxido de sodio y 2.00 equivalentes de clorhidrato de metilguanidina se agregaron a una suspensión 0.2 M del compuesto 3 (1.00 equivalente) en etanol absoluto. La reacción se agitó a 80aC por dos días y luego se regresó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 96:4) para dar el compuesto 4. ES/MS m/z 357 (MH+) , C18H17FN4OS = 356 g/mol. Ejemplo 2 Síntesis de la N-[2- (2, 4-diclorofenil) etil]-5- {2-[(2- hidroxietil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida Paso 1: Formación del anillo de pirimidina (5) NOTA: "El compuesto 3" como se lista aquí .fue preparado de una manera similar a la N-[2-(4-fluorofenil) etil]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida excepto que: (1) en el paso 1 se utilizó 2,4-diclorofeniletilamina en lugar de 4-fluorofeniletilamina y (2) la reacción se agitó a 50SC después de la adición de la amina al intermediario acilimidazolida. El compuesto 3 (1.00 equivalente) fue agregado a una solución 1.2 M del hemilsulfato de S-metilisotiurea (3.00 equivalentes) en agua¡piridina 4:1 a 100SC. La mezcla se agitó a 100aC por 3 días. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos : acetato de etilo: diclorometano 1:1:1) para dar el compuesto (5). ES/MS m/z 424, 426 (MH+) , C18H15C12N30S2 = 424 g/mol. Paso 2: Oxidación a la sulfona (6) Se agregaron 2.00 equivalentes del ácido meta-cloroperoxibenzoico a una solución 0.25 M del compuesto 5 en diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos :acetato de etilo :diclorometano 1:1:1) para dar el compuesto 6. ES/MS m/z 456, 458 (MH+) , 08H?5Cl2N303S2 = 456 g/mol. Paso 3. Desplazamiento de la sulfona por la amina (4) Se agregó etanolamina (R = CH2CH2OH, 2.00 equivalentes) a una solución 0.5 M del compuesto 6 {1.00 equivalentes) en 1,4-dioxano. La reacción se calentó a reflujo por 4 horas y luego se regresó hasta la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa dio el compuesto 4. ES/MS m/z 437, 439 (MH+) , C?9H?8Cl2N402S = 437 g/mol . Ejemplo 3 Síntesis de la 5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- (2- feniletil)tiofen-2-carboxami a 1 7 Paso 1: Formación de la amida viniloga (7) 2.50 equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida se agregaron a una solución 0.30 M del compuesto 1 (1.00 equivalente) en tolueno anhidro. La reacción se calentó a reflujo por 15 horas, y luego se regresó a la temperatura ambiente. El producto se precipitó mediante la adición de éter:hexanos 1:1 y se aisló mediante filtración a vacío. La torta de filtro prensa se enjuagó con éter:hexanos 1:1 adicional y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 7 como un sólido de color tostado. ES/MS m/z 240 (MH+) , CnH?3N03S = 239 g/mol. Paso 2: Ciclización a la aminopirimidina (8) 2.10 equivalentes de etóxido de sodio y clorhidrato de metilguanidina (R = Me, 2.00 equivalentes) se agregaron a una solución 0.2 M del compuesto 7 (1.00 equivalente) en etanol absoluto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70aC por 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La suspensión, se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 8. ES/MS m/z 264 (MH+) , C12H13N3O2S = 263 g/mol. Paso 3: Condensación a la amida (9) Método A Fenetilamina (R3 = fenetilo, 2.50 equivalentes) y 0.500 equivalentes de metóxido de sodio se. agregaron a una solución 0.2 M del compuesto 8 (R = Me, 1.00 equivalente) en metanol. La reacción se calentó a reflujo por 2 días y luego se regresó a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa dio el compuesto 9. ES/MS m/z 339 (MH+) , C?8H18N4OS = 33'8 g/mol. Método B Se agregaron 2.00 equivalentes de hidruro de sodio a una solución 1.1 M de 2-amino-4-clorobenzotiazol (R3 = 4-clorobenzotiaxol-2-ilo, 2.20 equivalentes) en N,N'-dimetilformamida. La mezcla se agitó por 15 minutos. Se agregó gota a gota en 20 minutos una solución 0.5 M del compuesto 8 (R = Me, 1.00 equivalente) en N,N'-dimetilformamida. La reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente y luego se apagó por la adición de agua. La purificación mediante HPLC de fase inversa dio el compuesto 9. ES/MS m/z 402, 404 (MH+) , Ci7H?2ClN5OS2 = 402 g/mol.

Ejemplo 4 Síntesis de la N- (4-metoxi-l,3-benzotiazol-2-il)-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida 12 13 paso 4 paso 3 14 Paso 1: Protección como carbamato de t-butilo (11) 1.20 equivalentes de di-ter-butildicarbonato, 0.200 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina y 1.20 equivalentes de trietilamina se agregaron a una solución 0.5 M del compuesto 10 en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 11 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 364 (MH+) , O7H2?N30S = 363 g/mol . Paso 2: Saponificación al ácido carboxílico (12) 2.00 eguivalentes de hidróxido de sodio acuoso se agregaron a una solución de 0.2 M del compuesto 11 en etanol . La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso diluido y salmuera. La fase orgánica se lavó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 11 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 336 {MH+) , O5H17N3O4S = 335 g/mol. Paso 3: Condensación a la amida (13) 1.00 equivalente de N,N' -carbonildiimidazol se agregó a una solución 0.2 M del compuesto 12 en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó por 1 hora a 502C. La solución se regresó a la temperatura ambiente, y se agregó 2-amino-4-metoxibenzotiazol (R3 = 4-metoxibenzotiazol-2~ilo, 1.10 equivalentes). La solución se agitó 15 horas adicionales a 50aC. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en diclorometano . y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 13 que pudo ser purificado adicionalmente por cromatografía instantánea. ES/MS m/z 498 (MH+) , C23H23N504S2 = 497 g/mol . Paso 4: Desprotección a la amina libre (14) 30 equivalentes de ácido clorhídrico acuoso se agregaron a una solución 0.1 M del compuesto 13 en metanol. La mezcla se agitó a 502C por 4 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con carbonato de sodio acuoso 1 M y salmuera. La fase orgánica se lavó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 14. ES/MS m/z 398 (MH+) , C?8H?5N502S2 = 397 g/mol.

Ejemplo 5 Síntesis del N- (4-fluorobencil)-N'-{5-{2- (metilamino) irimidin-4-il}tien-2-il}urea, 5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il}tien-2-ilcarbamato de 4- fluorobencilo y 3- (4-fluorofenil) -N-{5-{2- (metilamino)pirimidin-4-il]tien-2-il}propanamida paso l aso 2 10 15 p paso 4 20 Paso 1: Conversión a la acil-hidrazida (15) 10.0 equivalentes de hidrato de hidrazina se agregaron a una suspensión 0.5 M del compuesto 10 en metanol. La mezcla se calentó a reflujo por 14 horas y se regreso a la temperatura ambiente. El producto se precipitó por la adición de agua, y se recolectó por filtración a vacío. La torta de filtro prensa se enjuagó con metanol y se secó en un desecador para dar el compuesto 15. ES/MS m/z 250 (MH+) , C10H11N5OS = 249 g/mol. Paso 2: Conversión de la acil-hidrazida a la carbonilazida (16) Una solución acuosa 0.6 M de ácido clorhídrico (1.05 eguivalentes) se agregó a una suspensión 1.1 M del compuesto 15 en ácido acético glacial. Se agregó gota a gota en 30 minutos una solución acuosa 4.0 M del nitrito de sodio (1.00 equivalente). La suspensión se diluyó con 1 volumen de agua y se filtró. El sólido se suspendió en agua, y el pH se ajustó a 7-8 con hidróxido de sodio acuoso 6 M. El precipitado se recolectó mediante filtración a vacío y se enjuagó con agua. El sólido amarillo se secó en un desecador para dar el compuesto 16. ES/MS m/z 261 (MH+) , Ci0H8N6OS = 260 g/mol . Paso 3a: Conversión de la carbonilazida a la urea (17), N- (4-fluorobencil) -N'-{5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il}tien-2- il)urea Una solución 0.2 M del compuesto 16 (1.00 equivalente) en xilenos se agitó a 130SC por 30 minutos. Se agregó 4-fluorobencilamina (R3 = 4-fluorobencilo, 2.00 equivalentes), y la mezcla se agitó 1 hora adicional a 130aC. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida.

El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 17. ES/MS m/z 358 (MH+) , O7H?6FN50S = 357 g/mol. Paso 3b: Conversión de la carbonilazida al carbamato (18), 5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il}tien-2-ilcarbamato de 4- fluorobencilo Una solución de 0.2 M del compuesto 16 (1.00 equivalente) en xilenos se agitó a 130aC por 30 minutos. Se agregó 4-fluorobencilalcohol (R3 = 4-fluorobencilo, 2.00 equivalentes) y la mezcla se agitó 1 hora adicional a 130aC. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 18. ES/MS m/z 359 (MH+) , C?7H?5FN02S = 358 g/mol. Paso 3c: Reacomodo de la carbonil-azida a la amina (19) Una suspensión 0.25 M del compuesto 16 (1.00 equivalentes) en ácido clorhídrico acuoso 1.5 M, se agitó a 100aC por 14 horas. El pH de la mezcla se agitó a 9 con hidróxido de sodio acuoso 6 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica sa secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 94:6) para dar el compuesto 19. ES/MS m/z 207 (MH+) , C9H10N4S = 20€ g/mol.

Paso 4: Condensación a la amida (20), 3- (4-fluorofenil) -N- {5-{2- (metilamino)pirimidin-4-il]tien-2-il}propanamida Se agregó 1.0 equivalente de N,N'-carbonildiimidazol a una solución 0.25 M del ácido 4-fluorofenilpropiónico (R3 = 4-fluorofenetilo, 1.00 equivalente) en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó por 1 hora a 50aC. Se agregó un equivalente del compuesto 19, y la reacción se agitó 2 horas adicionales a 50aC. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El. material se redisolvió en diclorometano y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 20. ES/MS m/z 357 (MH+) , Ci8H?7FN4OS = 356 g/mol. Ejemplo 6 Síntesis de la N-[2- (4-fluorofenil)etil]-5-[5-metil-2- (metilamino)DÍrimidin-4-illtiofen-2-carboxamida Timina 21 (HO)2B (HO)2B. X OH XH N,HR3 22 paso 2 23 24 Paso 1: Condensación a las amidas (22) Se agregó 1.00 equivalente de N,N'-carbonildiimidazol a una solución 0.28 M del ácido 5- (dihidroxiboril) -2-tiofencarboxílico en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó 4-fluorofeniletilamina (R3 = 4-fluorofenetilo, 1.00 equivalente), y la reacción se agitó 12 horas adicionales a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 22. ES/MS m/z 294 (MH+) , C?3H?3BFN03S = 293 g/mol. Paso 2: Acoplamiento de Suzuki a las amidas (23) Se agregaron 0.05 equivalentes de pd(dppf)2, a una solución 0.34 M del compuesto 22 (R3 = 4-fluorofenetilo, 1.00 equivalentes) y el compuesto 21 (R1 = Me, 1.1 equivalente) en tetrahidrofurano anhidro, seguido por la adición de 2.0 equivalentes de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó a 80aC por 12 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, con metabisulfito de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por Biotage utilizando 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 23. ES/MS m/z 490 (MH+) , C?9H?5F4N304S2 = 489 g/mol . Paso 3 : Formación del anillo de aminopirimidina para dar la N-[2- (4-fluorofenil)etil]-5-[5-metil-2- (metilamino)pirimidin-4- il]tiofen-2-carboxamida (24) La mezcla de metilamina (R = Me, 2.0 M en tetrahidrofurano, 5.0 equivalentes) y el compuesto 23 (R1 = Me; R3 = 4-fluorofenetilo, 1.0 equivalente) se calentó en un baño de aceite a 150aC por 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por Biotage utilizando 60% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 24. ES/MS m/z 371 (MH+) , C?9H?9FN4OS = 370 g/mol. Ejemplo 7 Síntesis de la N-[2- (4-fluorofenil)etil]-5-[2- (metilamino)piridin-4-il]tiofen-2-carboxamida paso l 25 paso 2 26 Paso 1: Acoplamiento de Suzuki a las amidas (25) 0.5 equivalentes de Pd(PPh3)4 se agregó a una solución 0.37 M del compuesto 22 (R3 = 4-fluorofenetilo, 1.0 equivalente), 1.2 equivalentes de 2-cloro-4-yodopiridina y carbonato de sodio (2.0 M en agua, 2.6 equivalentes) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se purgó con Argón y se calentó a 70aC por 18 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se redisolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material se purificó por Biotage utilizando 40% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 25. ES/MS m/z 361 (MH+) , C?8H?4ClFN2OS = 360 g/mol. Paso 3: Formación del anillo de aminopirimidina (26) La mezcla de metilamina (2.0 M en tetrahidrofurano, 45 equivalentes) y el compuesto 25 (1.0 equivalente) se calentó en un baño de aceite a 150aC por 2 días. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio al 5% y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por Biotage utilizando 90% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 26. ES/MS m/z 356 (MH+) , C?9H18FN3OS = 355 g/mol.

Ejemplo 8 Síntesis de la N-[2- (2, 4-diclorofenil)etil]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-3-carboxamida Paso 1: Formación de la amida viniloga (27) Se agregaron 2.50 equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida a una solución 0.48 M de 2-acetil-4-bromotiofeno (1.00 equivalente) en tolueno anhidro. La reacción se calentó a reflujo por 20 horas y luego se regresó a la temperatura ambiente. El producto se precipitó por la adición de éter:hexanos 1:1 y se aisló mediante filtración a vacío. La torta de filtro prensa se enjuagó con éter:hexanos 1:1 adicional, y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 27. ES/MS m/z 260 (MH+) . Paso 2: Formación del anillo de pirimidina (28) 2.-0 equivalentes de etóxido de sodio y clorhidrato de metilguanidina (R = Me, 2.00 equivalentes) se agregaron a una suspensión de 0.25 M del compuesto 27 (1.00 equivalente) en etanol absoluto. La reacción se agitó a 75aC por 18 horas y luego se regresó a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se trituró con hexano y se filtró para dar el compuesto 28. ES/MS m/z 270 (MH+) . Paso 3. Formación del ácido carboxílico (29) BuLi (2.5 M en hexano, 2.5 equivalentes) se agregó a la mezcla del compuesto 28 (R = Me, 1.0 equivalentes) en THF/éter (1:1) a -78aC, en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78aC por otros 10 minutos. Se purgó C02 dentro de la solución de reacción en un periodo de 40 minutos. La reacción se regresó luego a la temperatura ambiente y se agitó por 12 horas . La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa de ácido acético fría (5.0 equivalentes). Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se purificó para dar el producto deseado 29. ES/MS m/z 236 (MH+) . Paso 4: Formación del enlace amida para dar N-[2-(2,4- diclorofenil)etil]-5-[2-(metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-3- carboxa ida (30) Se agregaron 3.0 equivalentes de diisopropiletilamina a una mezcla del compuesto 29 (R = Me, 1.0 equivalente) PyBrop (1.2 equivalente) HOBt en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y se agregó a la solución 2 , 4-diclorofenetilamina 5 (R3 = 2, 4-diclorofenetilo, 1.2 eguivalentes). La solución de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de 10 sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante HPLC de fase inversa dio el compuesto 30. ES/MS m/z 407 (MH+) , O8H?6Cl2N40S = 406 g/mol. Ejemplo 9 Síntesis de la 4-[5- ( {[2- ( 4 -clorofenil ) etil]amino}metil ) tien-2- 15 il]-N-metilpirimidin-2-amina 31 32 „,- 35 R = Me 25 36 = H Paso 1: Acoplamiento de Negishi a la 4- (2 -tienil) pirimidina (32) A una solución 0.50 M desgasificada de 2,4-dicloropirimidina (1.0 equivalente) y el bromuro de 5- (1,3-dioxolan-2-il) -2-tienilzinc 31 (1.0 equivalente) en tetrahidrofurano se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.050 equivalentes). La mezcla se agitó por 16 horas a 70aC y luego se regresó a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa 0.5 M de pH 9 de EDTA y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo:diclorometano 1:1:1) para dar el compuesto 32. ES/MS m/z 269 (MH+) , CnH9ClN202S = 269 g/mol . Paso 2: Desprotección del dioxolano al aldehido (33) Se agregaron 6.0 eguivalentes de ácido clorhídrico acuoso a una suspensión 0.10 M del compuesto 32 en acetona. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en éter y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y el aldehido crudo 33 se utilizo sin purificación adicional. ES/MS m/z 225 (MH+) , C9H5C1N20S = 225 g/mol . Paso 3: Aminación reductiva a la amina (34) 1.1 equivalente de 4-clorofenetilamina se agregó a una solución de 0.15 M del compuesto 33 (1.0 equivalente) en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo por 4.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en metanol para hacer una solución 0.15 M. Se agregó 1.3 equivalentes de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a 2 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 96:4) para dar el compuesto 34. ES/MS m/z 364 (MH+) , C?7H15Cl2N3S = 364 g/mol. Paso 4: Sustitución nucleofílica a la 2-aminopirimidina (35) y (36) Una solución 0.05 M del compuesto 34 (1.0 equivalente) en una solución 2.0 M de metilamina (R = Me) en 40 equivalentes de tetrahidrofurano se calentó a reflujo toda la noche. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 35, 4-[5- ( {[2- (4-clorofenil) etil]amino}metil) tien-2-il]-N-metilpirimidin-2-amina. ES/MS m/z 359 (MH+) , C?8H?9ClN4S = 359 g/mol.

Alternativamente, una solución 0.05 M del compuesto 34 (1.0 equivalente) en 1, -dioxano:hidróxido de amonio 1:1 se calentó a reflujo toda la noche. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 36, 4-[5- ( {[2- (4-clorofenil) etil]amino}metil) tien-2-il]pirimidin-2-amina. ES/MS m/z 345 (MH+) , C17H?7ClN4S = 345 g/mol . Ejemplo 10 Síntesis de la 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-[2- (2,4- diclorofenil)etil]tiofen-2-sulfonamida y la N-[2-(4- clorofenil)etil]] -5-[2- (metilamino) irimidin-4-il]tiofen-2- sulfonamida Paso 1: Formación de la sulfonamida (38) 1.0 equivalente de 4-clorofenetilamina y 1.0 equivalente de trietilami-na se agregaron a una solución 0.20 M del cloruro de 5-[2- (metilito)pirimidin-4-il]tiofen-2- sulfonilo 37 (1.0 equivalente) en diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . Se agregaron 3 equivalentes del ácido meta-clororoperoxibenzoico y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas adicionales . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso 1 M y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo 38 se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 458 (MH+) , C?7H?6ClN304S3 = 458 g/mol. Paso 2: Sustitución nucleofílica a la aminopirimidina (39) y (40) Una solución 2.0 M de metilamina (5.0 eguivalentes, R = Me) se agregó a una solución 0.20 M del compuesto 38 (1.0 equivalente) en 1,4-dioxano y se agitó a 70aC toda la noche. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 39, N-[2- (4-clorofenil)etil]-5-[2-(metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-2-sulfonamida. ES/MS m/z 409 (MH+) , C17H17CIN4O2S2 = 409 g/mol. Alternativamente, se agregó hidróxido de amonio (15 equivalentes, R = H) a una solución 0.20 M del compuesto '38 (1.0 equivalente) en 1,4-dioxano y se calentó a reflujo toda la noche. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto 40, 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-[2- (2, 4-diclorofenil) etil]tiofen-2-sulfonamida. ES/MS m/z 395 (MH+) , C?6Hi5ClN402S2 = 395 g/mol. Ejemplo 11 Síntesis de la 3-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-6-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y la 6-(2-aminopirimidin-4-il)-3-[2-(2,4- diclorofenil)etil]tieno[3,2-d]]pirimidin-4-(3H)-ona paso 2 47 Paso 1: Bromación del tiofeno (42) Se agregaron 3.00 equivalentes del tribromuro de feniltrimetilamonio y 4.00 equivalentes de carbonato de calcio a una solución 0.3 M del éster metílico del ácido 3-aminotiofen-2-carboxílico 41. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se filtró. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía (hexanos : acetato de etilo 1:1) para dar el bromuro deseado 43. ES/MS m/z 236, 238 (MH+) , C6H6BrN02S = 236 g/mol. Paso 2: Ciclización a la amida (43) 2.00 equivalentes del dimetilacetal de dimetilformamida se agregaron a una solución 0.5 M del compuesto 42 en xilenos. La mezcla se agitó por 2 días a 130-135aC. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en 1,4-dioxano para hacer una solución 0.3 M. Se agregó 2,4-diclorofenetilamina (1.00 equivalente) y ácido p-toluensulfónico (0.02 equivalentes) y la reacción se agitó 21 horas adicionales a 100aC. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (hexanos: acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto 43. ES/MS m/z 403, 405 (MH+) , d4H9BrCl2N2OS = 404 g/mol.

Paso 3: Sonogashira y Desprotección a alquino (44) 1.2 equivalentes de trimetilsililacetileno, 0.04 equivalentes de diclorobis (trifenilfosfina)paladio, y 0.06 equivalentes de yoduro de cobre se agregaron a una solución desgasificada del bromuro 43 en tetrahidrofurano: trietilamina 2:1. La mezcla se agitó por 16 horas a 70aC y luego se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró y se volvió a disolver para hacer una solución 0.05 M en metanol. Se agregaron 2.0 equivalentes de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró para dar el alquino deseado 44. ES/MS m/z 349 (MH+) , C?6H10Cl2N2OS = 349 g/mol. Paso 4: Hidratación a la cetona (45) Una solución acuosa 2.0 N de ácido sulfúrico (20 equivalentes) se agregó a una solución 0.05 M del alquino 44 en 1,4-dioxano. La mezcla se calentó a reflujo por 16 horas y se regresó a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía para dar la cetona deseada 45. ES/MS m/z 367 (MH+) , C?6H?2Cl2N202S = 367 g/mol ; Paso 5: Formación de la amida viniloga (46) 2.0 equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida se agregaron a una solución 0.20 M del compuesto 45 (1.0 equivalente) en tolueno anhidro. La reacción se calentó a reflujo por 40 horas y luego se regresó a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La amida 46 se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 422 (MH+) , O9H?7Cl2N302S = 422 g/mol. Paso 6: Formación del anillo de pirimidina (47) 3.0 equivalentes de etóxido de sodio y clorhidrato de metilguanidina (R = Me, 3.0 equivalentes) o clorhidrato de guanidina (R = H, 3.0 eguivalentes) se agregó a una suspensión 0.2 M del compuesto 46 en etanol absoluto. La reacción se agitó a 70SC por 2 días y luego se regresó a la temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar 47. Los siguientes datos son para R = Me. ES/MS m/z 432 (MH+) , C19H?5Cl2N5OS = 432 g/mol.

Ejemplo 12 Síntesis de la 3-amino-N-[2- (2, 4-diclorofenil) etil]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida 52 54 53 Paso 1: Sonogashira y Desprotección del alquileno (52) 1.2 equivalentes de trimetilsililacetileno, 0.O4 equivalentes de diclorobis (trifenilfosfina)paladio y 0.06 equivalentes de yoduro de cobre se agregaron a una solución desgasificada del bromuro 51 en tetrahidrofurano : trietilamina 2:1. La mezcla se agitó por 16 horas a 702C y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró y se volvió a disolver para elaborar una solución 0.05 M en metanol . Se agregaron 2.00 equivalentes de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El . residuo se redisolvió en diclorometano, se lavó secuencialmente con agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró para dar el alquino deseado 52. ES/MS m/z 182 (MH+) , C8H7N2OS = 181 g/mol. Paso 2: Hidratación a la cetona y desprotección como carbamato de t-butilo (53) Una solución acuosa 2.0 N de 20 equivalentes de ácido sulfúrico, se agregó a una solución 0.05 M del alquino 52 en 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a 80aC por 16 horas y se regresó a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. 2.50 equivalentes de di-ter-butildicarbonato y 0.200 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina se agregaron a una solución 0.3 M del material crudo en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 2:1) para dar la cetona deseada 53. ES/MS m/z 400 (MH+) , C?8H25N07S = 399 g/mol. Paso 3: Formación de la amida viniloga (54) 2.5 equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida se agregaron a una solución 0.20 M del compuesto 53 (1.0 equivalente) en tolueno anhidro. La reacción se calentó a' reflujo por 18 horas y luego se regresó a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La amida 54 se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 455 (MH+) , C2?H30N2O7S = 454 g/mol : Paso 4: Formación de la aminopirimidina (55) 4.1 equivalentes de etóxido de sodio y 4.0 equivalentes del clorhidrato de metilguanidina se agregaron a una suspensión de 0.2 M del compuesto 54 en etanol absoluto. La reacción se agitó a 70aC por 3 días y luego se regresó a la temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La aminopirimidina 55 se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 4-65 (MH+) , C2?H28N406S = 464 g/mol. Paso 5: Protección como carbamato de t-butilo (56) 3.0 equivalentes de di-ter-butildicarbonato, 2.0 equivalentes de trietilamina y 0.20 equivalentes de 4- dimetilaminopiridina 55 se agregaron a una solución de 0.2 M del material crudo en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 1:1) para dar el producto deseado 56. ES/MS m/z 565 (MH+) , C26H36N408S = 564 g/mol . Paso 6: Saponificación al ácido carboxílico (57) Una solución acuosa 1.0 M de 3.0 equivalentes de hidróxido de sodio se agregó a una solución 0.1 M del carbamato de t-butilo 56 en etanol. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con HCl acuoso diluido y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El ácido carboxílico 56 se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 551 (MH+) , C23H34N08S = 550 g/mol . Paso 7: Condensación a la amida (58) Se agregó 1.0 equivalente de N,N' -carbonildiimidazol a una solución 0.1 M del ácido carboxílico 57 en tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó por 3 horas a 60aC. La solución se regresó a la temperatura ambiente; y se agregó 1.0 equivalente de 2, 4-diclorofenetilamina. La solución se agitó 3 días a 602C. La mezcla se regresó a la temperatura ambiente y se diluyó con volumen de metanol y 2 volúmenes de ácido clorhídrico acuoso 3M.

La mezcla se agitó a 60aC por 3 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto final 58. ES/MS m/z 422 (MH+) , C?8H?7Cl2N5OS = 422 g/mol. Ejemplo 13 Síntesis de la 4-{5-[(E)-2-(4-cloro-l,3-benzotiazol-2- il)vinil]tien-2-il}pirimidin-2-amina y la 4- {5-[(4-cloro-l, 3- benzotiazol-2-il ) etinil]tien-2-il}pirimidin-2 -amina 63 67 Paso 1: Formación de la amida vinologa (62) Se agregaron 2.50 equivalentes del dimetilacetal de la dimetilformamida a una solución de 0.30 M del compuesto 61 (1.00 equivalente) en tolueno anhidro. La reacción se calentó a reflujo por 15 horas y luego se regresó a la temperatura ambiente. El producto se precipitó mediante la adición de éter: exanos 1:1 y se aisló mediante filtración a vacío. La torta de filtro prensa se enjuagó con éter:hexanos 1:1 adicional y luego se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 62 como un sólido de color tostado. ES/MS m/z 260,262 (MH+) , C9H?0BrNOS = 260 g/mol. Paso 2: Ciclización a la aminopirimidina (63) Se agregaron 2.10 equivalentes de etóxido de sodio y 2.00 equivalentes de clorhidrato de metilguanidina a una solución 0.2 M del compuesto 62 (1.00 equivalente) en etanol absoluto a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70aC por 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La suspensión se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 63. ES/MS m/z 256, 258 (MH+) , C?2H13N302S - 256 g/mol . Paso 3: Sonogashira y Desprotección a alquino (64) 1.5 equivalentes de trimetilsililacetileno, 0.04 equivalentes de diclorobis (trif nilfosfina)paladio y 0.6 equivalentes' de yoduro de cobre se agregaron a una solución desgasificada del bromuro 63 en tetrahidrofurano: trietilamina 2:1. La mezcla se agitó por 16 horas a 70aC y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se concentró y se volvió a disolver para hacer una solución 0.07 M en metanol . Se agregaron 2.00 equivalentes de carbonato de potasio, y la mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía para dar el alquilo deseado 64. ES/MS m/z 202 (MH+) , C?0H7N3S = 201 g/mol. Paso 4: Reducción a alqueno (66) Se agregaron la quinolina (0.20 equivalentes por masa) y el catalizador de Lindlar (0.10 equivalentes por masa) a una suspensión 0.05 M del alquino 64 en acetato de etilo. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche, se filtró y se concentró. El alqueno 66 se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 204 (MH+) , O0H7N3S = 203 g/mol. Paso 5: Acoplamiento catalizado por paladio (65 y 67) El alquino 64 del paso 3 o bien el alqueno 66 el paso 4 se mezcló con 2-bromo-4-clorobenzotiazol (1.0 equivalente), diciclohexilmetilamina (1.1 equivalentes), tri-t-butilfosfina (0.03 equivalentes) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.015 equivalentes) y dioxano en un frasco para microondas. La mezcla se sometió a microondas a 190aC por 8 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un tapón de sílice, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto deseado 65 ó 67. Ejemplo 14 Síntesis de la N-[(lS)-2-amino-l-(2,4-diclorobencil)etilo]-5- (2-amino-lH-imidazol-4-il)tiofen-2-carboxamida paso 71 72 75 76 Paso 1: Bromación a la alfa-bromocetona (72) A una solución 0.75 M del éster etílico del ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico 71 (1.0 equivalente) en 1,4-dioxano se agregó un equivalente de bromo. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó éter. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar la alfa-bromocetona 72. El material crudo se utilizó sin purificación adicional. Paso 2: Ciclización al acetamidoimidazol (73) La alfa-bromoacetona 72 fue disuelta en acetonitrilo. Se agregaron 2.50 equivalentes de 1-acetilguanidina. La mezcla se agitó a 80aC por 6 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en DCM, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el acetamidoimidazol 73. El material se purificó mediante cromatografía instantánea (acetona:hexanos 1:1). ES/MS m/z 280 (MH+) , C?2H?3N303S = 279 g/mol. Paso 3: Escisión del grupo acetilo (74) 3.0 equivalentes de ácido sulfúrico acuoso 2.0 N se agregó a una solución 0.3 M del compuesto 73 en metanol. La mezcla se agitó 18 horas a 70aC. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en DCM, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 74. El material se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 238 (MH+) , C?0HnN3O2S = 237 g/mol . Paso 4: Protección como carbamato de t-butilo (75) 3.0 equivalentes de di-ter-butildicarbonato y 0.20 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina se agregaron a una solución 0.3 M del compuesto 74 en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 2:1) para proporcionar el carbamato de t-butilo 75. ES/MS m/z 538 (MH+) , C25H35N308S = 537 g/mol. Paso 5: Saponificación al ácido carboxílico (76) 4.0 equivalentes de hidróxido de potasio acuoso se agregaron a una solución 0.2 M del carbamato de t-butilo 75 en etanol . La mezcla se agitó por 5 días a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El pH se ajustó aproximadamente 3 con HCl acuoso. Se agregó diclorometano. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un desecador para dar el ácido carboxílico 76 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 410 (MH+) , C?8H23N306S = 409 g/mol. Paso 6: Condensación a la amida (77) 1.0 equivalentes de N,N' -carbonildiimidazol se agregó a una solución 0.2 M del ácido carboxílico 76 en N,N- dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó 1.1 equivalente de 1-azidometil-2- (2, 4-diclorofenil) etanamina. La solución se agitó 16 horas adicionales a 50aC para proporcionar la amida 77. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos: acetato de etilo 1:2). ES/MS m/z 636, 638 (MH+) , C27H31C1N705S = 636 g/mol. Paso 7: Hidrogenación y Desprotección (78) A una solución 0.05 M desgasificada de la amida 77 en metanol se agregó 10% de paladio sobre carbono (0.10 eguivalentes en masa). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas . La mezcla se filtró y se trató con un volumen igual de ácido clorhídrico acuoso 3.0 M a 50SC por 3 horas. El material se concentró y se purificó mediante - HPLC para dar el producto deseado 78. Ejemplo 15 Síntesis de los derivados de la 2-amino-4-tiofenil-pirimidina Paso 1: Protección como carbamato de t-butilo (81) 1.20 equivalentes de di-ter-butildicarbonato, 0.200 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina, y 1.20 equivalentes de trietilamina se agregaron en una solución 0.5 M del compuesto 80 (R = H, Me) en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 81 que se utilizó sin purificación adicional, ES/MS m/z 364 (MH+) , O7H2?N30S = 363 g/mol. Paso 2: Saponificación al ácido carboxílico (82) 2.00 equivalentes de hidróxido de sodio acuoso se agregaron a una solución 0.2 M del carbamato de t-butilo 81 en etanol. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El pH se ajustó a 3-4 con HCl acuoso. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un desecador para dar el ácido carboxílico 82 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 336 (MH+) , C?5H17N304S = 335 g/mol . Paso 3. Condensación a la amida (83) 1.00 equivalente de N,N' -carbonildiimidazol se agregó a una solución 0.2 M del ácido carboxílico en 1,4-dioxano anhidro. La mezcla se agitó por 3 horas a 60aC. La solución se regresó a temperatura ambiente y se agregó 1.1 eguivalentes de la amina apropiada. La solución se agitó a 16 horas adicionales de 60 a 100aC. La mezcla se regresó a la temperatura ambiente y se diluyó con volumen de metanol y 2 volúmenes de ácido clorhídrico acuoso 3 M. La mezcla se agitó a 60aC por 18 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto final 83 (R3 es como se define en la presente) . Paso 4 : Paso adicional opcional Cuando R3 fue el sustituyente aminometildiclorofenetilo se necesitó un paso adicional. El material del paso previo no fue purificado. En vez de esto éste fue disuelto nuevamente en metanol y lavado a chorro con gas inerte. Se agregó paladio sobre carbono (0.1 equivalentes en masa) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas. La mezcla se filtró y luego se concentró y se purificó por HPLC. El aminometilo fue protegido con el azidometilo. Este paso redujo la azida a la amina primaria Ejemplo 16 Síntesis de la N-[(1S) -2-amino-l-(2,4-diclorobencil)etil]-5- piridin-4-iltiofen-2-carboxamida 87 86 paso 3 R = ( lS) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil ) etilo Además de sintetizar el compuesto del título, esta síntesis fue empleada para sintetizar otros 2-heteroariltiofenos, pirazoles, y aminopiridinas y acilaminopiridinas de esta invención. Paso 1: Acoplamiento de Negishi a la 4- (2-tienil)piridina (85) A una solución desgasificada 0.50 M de 4-bromopiridina (1.0 equivalente) y 1.0 equivalente del bromuro de 5-etoxicarbonil-2-tienilzinc 84 en tetrahidrofurano, se agregó 0.050 equivalentes de tetra is (trifenilfosfina) paladio (0) . La mezcla se agitó por 16 horas a 70aC y luego se regresó a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa 0.5 M de pH 9 de EDTA y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos :acetato de etilo: diclorometano 1:1:1) para dar el compuesto 2. ES/MS m/z 234 (MH+) , O2HnN02S = 233 g/mol. Paso 2: Saponificación al ácido carboxílico (86) 2.00 equivalentes del hidróxido de sodio acuoso se agregaron a una solución de 0.2 M del éster 85 en etanol. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El pH se ajustó a 3-4 con HCl acuoso. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un desecador para dar el ácido carboxílico 86 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 206 (MH+) , C?0H7NO2S = 205 g/mol. Paso opcional 2': Uso para la síntesis de la 5-[2- (acetilamino)piridin-4-il]-N-[(lS)-2-amino-l-(2,4- diclorobencil)etil]tiofen-2-carboxamida Al 2-fluoro-4- (ácido tien-2-il-5-carboxílico) se agregó una solución de 0.5 M de NH3 en 2.0 equivalentes de dioxano y un volumen igual de hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se agitó en un recipiente sellado a 120aC por 3 días. La mezcla se concentró y se utilizó sin purificación adicional. A una solución de 0.1 M del material crudo se agregó 1.5 equivalentes de anhídrido acético y 2.5 equivalentes de diisopropiletilamina. La mezcla se calentó a reflujo por' 4 días a 100aC. La mezcla se regresó a la temperatura ambiente y se diluyó con agua. El pH de la mezcla se ajustó a 3-4 y se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se utilizó sin purificación adicional . Paso 3: Condensación a la amida (87) Se agregó 1.00 equivalente de N,N'-carbonildiimidazol a una solución 0.2 M del ácido carboxílico 86 en 1,4-dioxano anhidro. La mezcla se agitó por 3 horas a 60aC. La solución se regresó a la temperatura ambiente; y se agregó 1.1 equivalente de la amina apropiada. La solución se agitó 16 horas adicionales de 60 a 100aC. La mezcla se regresó a la temperatura ambiente^ y se diluyó con 5 volúmenes de metanol. El recipiente de reacción se inundó con argón. Se agregó 10% de paladio sobre carbono catalítico. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 horas, se inundó con argón y se filtró. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto final 87. ES/MS m/z 406 (MH+) , C19H?7Cl2N3OS = 406 g/mol.

Ejemplo 17 Síntesis de 2-amino-4-clorobenzo[d]tiazol-5-carbonitrilo 91 92 93 96 95 94 El compuesto del título fue un intermediario útil en la preparación de los compuestos de la invención. Paso 1: Síntesis del isotiocianato (92) 1.1 equivalente de tiofosgeno se agregó a una suspensión de 0.5 M del 4-amino-3-clorobenztiazol 91 (1.00 equivalente) en tolueno. La mezcla se agitó a 110aC por 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto 92 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 195 (MH+) , C8H3C1N2S = 194 g/mol . Paso 2: Síntesis de la tiourea (93) 1.0 equivalente del compuesto 92 se suspendió en 1,4-dioxano. Se agregaron 2.0 equivalentes de hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen original y luego se filtró. El precipitado se enjuagó con éter y luego se secó en desecador mientras estaba bajo presión reducida para dar el compuesto 93. ES/MS m/z 212 (MH+) , C8H6C1N3S = 211 g/mol. Paso 3: Ciclización del 6-cianobenztiazol (94) Una solución 0.6 M de bromo (1.5 equivalentes) en cloroformo se agregó en 15 minutos a una suspensión de 0.4 M del compuesto 93 (1.0 equivalente) en cloroformo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 75aC por 16 horas y luego se regresó a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó y se trituró hasta obtener un polvo fino. Este material se regresó al filtrado. Se agregó bromo adicional (0.5 equivalentes); y la mezcla se agitó a 75aC por 46 horas.

La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se enjuagó con éter y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 94 como su sal de HBr. ES/MS m/z 210 (MH+) , C8H4ClN3S = 209 g/mol. Paso 4: Reducción del 6-aminometilbenzotiazol (95) 1.00 equivalente del compuesto 94 se agregó a una suspensión 0.4 M de hidruro de litio-aluminio (4.00 equivalentes) en éter a 0SC. La suspensión se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se regresó a 0aC y se apagó con agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se ajustó a pH 10-11 y luego se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 95 que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 214 (MH+) , C8H8C1N3S = 213 g/mol. Paso 5: Conversión al N-Boc-aminometilbenzotiazol (96) Se agregó 1.00 equivalente de di-terbutil-dicarbonato a una suspensión de 0.1 M del compuesto 95 en tetrahidrofurano y se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano : acetato de etilo :metanol 48:48:4) para dar el compuesto 96. ES/MS m/z 314 (MH+), C13H16CIN3O2S = 313 g/mol. Ejemplo 18 Síntesis de la 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-(4-cloro-l-metil- lH-bencimidazol-2-il)tiofen-2-carboxamida Esta síntesis fue también empleada para elaborar os siguientes compuestos: 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l-etil-lH-bencimidazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-cloro-l- (3 , 3-dimetilbutil) -1H-bencimidazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; y 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l-isobutil-lH-bencimidazol-2-il) tiofen-2-carboxamida. Paso 1: Aminación reductiva (96) La mezcla de 1.0 equivalente de la 3-cloro-2-nitroanilina 95 y 1.2 equivalentes de aldehido en diclorometano se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó 1.2 equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio, seguido por la adición de 1.2 equivalentes de ácido acético. La reacción se agitó 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El compuesto crudo se purificó por Biotage utilizando 15% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 96. Paso 2: Hidrogenación (97) Se agregó Raney-Ni (25% p/p, enjuagado con agua y metanol) a una solución del compuesto 96 en metanol. Luego se hizo burbujear hidrógeno dentro de la mezcla de reacción por 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se filtró a través de Celite. La torta de filtro prensa se enjuagó con metanol y la solución metanólica combinada se concentró baj o presión reducida para dar el producto deseado 97 . Paso 3: Formación del 4-cloro-l-alquil-lH-bencimidazol (98) A una solución de bromuro de cianógeno en acetonitrilo y agua (1:10 v/v) se agregó el compuesto 97 en metanol . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Se agregó bicarbonato de sodio saturado a la solución para ajustar el pH a 8. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se filtró y se concentró. El producto crudo se trituró con hexano y se filtró para dar el producto deseado 98. Paso 4: Concentración a la amida (100) 1.1 equivalente de N,N' -carbonildiimidazol se agregó a una solución 0.1 M del ácido carboxílico 99 (1.0 equivalente) en THF anhidro. La mezcla se agitó por 1.5 horas a 50aC. La solución se regresó a la temperatura ambiente; y se agregó 4-cloro-l-alquil-lH-bencimidazol 98 (1.1 equivalente) . La solución se agitó 15 horas a 50SC. La mezcla se regresó a la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante Biotage utilizando 60% de acetato de etilo en hexano para dar el producto protegido con N-Boc, que se trató con ácido trifluoroacético al 60% en diclorometano, 1 hora a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto final 100. Ejemplo 19 Síntesis de la N- (4-cloro-l,3-benzotiazol-2-il) -3-hidroxi-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxamida 111 111-A 101 102 Paso 1: Formación del ácido carboxílico (111-A) El compuesto 111 sufrió la reacción descrita en el paso 7 del ejemplo 20, para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente 111-A. Paso 2: Condensación a la amida (101) Se agregaron hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrop, 1.5 equivalentes) y N-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.5 equivalentes) a una solución 0.2 M del ácido carboxílico 111-A (1.0 equivalente), 2-amino-4-clorobenzotiazol (4.0 equivalentes) N,N-diisopropiletilamina (2.0 equivalentes) en THF anhidro. La mezcla se agitó 12 horas a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El compuesto crudo se trituró con acetato de etilo y hexano (1:1, v/v) y luego se filtró para dar el producto 101. ES/MS m/z 432/434 (MH+) , C?8H14ClN502S2 = 431 g/mol. Paso 3: De-metilación (102) A una solución 0.1 M de tricloruro de aluminio (12 equivalentes) en etanotiol a 0aC se agregó una suspensión de 101 en diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un producto sólido amarillo 102. ES/MS m/z 418/420 (MH+) , O7H12ClN502S2 = 418 g/mol.

Ejemplo 20 Síntesis de diversos intermediarios útiles en los compuestos de la invención Paso 1: Bromación (104) 3.0 equivalentes de . tribromuro de fenil-trimetilamonio se agregaron a una solución de 1.0 equivalente del metil-3-hidroxitiofen-2-carboxilato 103 en metanol y diclorometano (1:1 v/v). Esto fue seguido por la adición de 4.00 equivalentes de carbonato de calcio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La suspensión de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Biotage utilizando acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto 104. GC/MS 237 (M+) , C6H5Br03S = 237 g/mol. Paso 2: Reacción de Mitsunobu para metoxitiofeno (105) 1.05 equivalentes de trifenilfosfina se agregó a una solución de 1.5 equivalentes de metanol en THF a 0aC bajo atmósfera de argón. Ésta se agitó a 0aC por 30 minutos y se formó una solución clara. Se agregó luego lentamente 1.5 equivalentes de azodicarboxilato de dietilo a la solución de reacción a 0SC y la solución amarillo resultante se agitó a 0aC por 1 hora. Se agregó 1.0 equivalente del compuesto 104 en THF y la reacción se agitó a 0aC por 1 hora y a temperatura ambiente por 10 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante Biotage utilizando 5% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 105. ES/MS m/z 250/252 (MH+) , C7H7Br03S = 251 g/mol. Paso 3: Reacción de Sonogashira para el TMS acetileno (106) A una solución del 105 (1.0 equivalente) en THF y trietilamina (2:1, v/v), a temperatura ambiente bajo atmósfera de Argón, se agregó diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (0.12 equivalentes) y yoduro de cobre (I) (0.2 equivalentes), respectivamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó lentamente (trimetilsilil) acetileno (6.0 eguivalentes) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a 70aC por 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con THF, y se filtró a través de gel de sílice. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante Biotage utilizando 4% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 106. GC/MS 268 (M+) , C12H16O3SSÍ = 268 g/mol. Paso 4: De-trimetisililación (107) El fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 2.0 equivalentes) se agregó a una solución de 106 (1.0 equivalente) en THF a 0aC. La mezcla se agitó a 0aC por 24 horas y los datos de CGMS indicaron terminación de la reacción. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró. El producto crudo se purificó mediante Biotage utilizando 5% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto 107. GC/MS 196 (M+) , C9H803S = 196 g/mol. Paso 5: Reemplazo del alquino (108) Una de solución 107 (1.0 equivalente) en- ácido trifluoroacético al 25% en diclorometano, se agitó a temperatura ambiente por 4 horas . Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se agregaron 0.1 equivalente de cloruro de tetrabutilamonio y diclorometano/agua (3:1) al residuo, seguido por la adición de hidróxido de potasio 1.0 M para llevar el pH de la fase acuosa = 10. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron diclorometano y agua a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante Biotage utilizando acetato de etilo al 8% en hexano para dar el compuesto 108. GC/MS 214 (M+) , C9H?0O4S = 214 g/mol. Paso 6: Adición del anillo de pirimidina (109) El compuesto 109 fue sintetizado siguiendo el paso 1 y el paso 2 del ejemplo 3 y el paso 1 del ejemplo 4. Paso 7: Saponificación al ácido carboxílico (110) Una solución acuosa a 0.1 M de 3.0 equivalentes de hidróxido de sodio se agregó a una solución de 109 (1.0 equivalente) en etanol. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con HCl acuoso diluido y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 110. El material se utilizó sin purificación adicional. ES/MS m/z 366 (MH+) , C?6H?9N305S = 365 g/mol.

Ejemplo 21 Síntesis de los derivados de 3-hidroxitiofeno Este esquema de reacción fue útil para elaborar los intermediarios en donde la posición 3 del tiofeno estaba sustituida.

Paso 1: Reducción del éter (112) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 19, el compuesto 111 reducido al alcohol correspondiente 112. Paso 2: Reacción de Mitsunobu (113) El compuesto 112 sufrió la reacción descrita en el paso 2 del ejemplo 20, para proporcionar el éter 113 correspondiente. Paso 3: Saponificación al ácido carboxílico (114) El compuesto 113 sufrió la saponificación descrita en el paso 7 del ejemplo 20, para proporcionar el compuesto 114. Los compuestos en la tabla 6 siguiente pueden ser preparados utilizando la metodología descrita en los ejemplos previos, los materiales iniciales utilizados en la síntesis son reconocibles para una persona de experiencia en la técnica y son comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos. Los compuestos fueron nombrados utilizando ACD/Name Batch Versión 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Notario; www.acdlabs.com.

Ejemplo 22 Ensayos de actividad de cinasa Akt3 La actividad de la cinasa Akt3 fue medida utilizando ya sea un ensayo radiométrico basado en [?33-P]-ATP o un ensayo de fluorescencia resuelto en el tiempo, basado en anticuerpo, que mide el nivel de fosforilación de un péptido marcado con biotina en presencia de la cinasa Akt3. Los reactivos utilizados en estos ensayos, y los procedimientos para la realización de los ensayos, se describen más adelante. Los siguientes reactivos fueron utilizados en los ensayos : Akt3 humana recombinante: proteína Akt3 de longitud completa, con marcador de His fue expresado en células de insecto y purificado sobre una resina de afinidad de Ni . Sustrato de biotina-péptido: Biotina- Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Pro-Arg-Ala-Ala-Thr-Phe-NH2 (American Peptide Company, Sunnyvale, CA) ; SEQ ID NO: 2. Anticuerpo de conejo anti-fosfopéptido, purificado por afinidad. Anticuerpo anti-conejo marcado con Eu-Nl DELFIA (PerkinElmer, Foster City, CA) Solución de mejoramiento DELFIA (PerkinElmer, Foster City, CA) [?33P]-ATP (PerkinElmer, Foster City, CA) Amortiguador de ensayo: (Tris-HCl 50 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, MnCl2 5 mM, BGP 5 mM, DTT 2 mM, y BSA 0.01%) Ensayo de fluorescencia resuelto en el tiempo Los compuestos de prueba fueron diluidos en DMSO hasta 50 veces la concentración de ensayo final. 2 µl de cada compuesto de prueba diluido fueron luego transferidos a una placa de 96 pozos y diluidos con el amortiguador de ensayo recién preparado hasta un volumen final de 25 µl. Se agregaron luego a los compuestos de prueba diluidos, 50 µl del amortiguador de ensayo que comprendían la enzima Akt3 3 nM y el sustrato de biotina-péptido 1 µM. La reacción se inició por la adición de 25 µl de ATP 800 nM en el amortiguador de ensayo, dando como resultado concentraciones finales de enzima .1.5 mM, sustrato de biotina-péptido 0.5 µM, y ATP 200 nM. Las reacciones se dejaron proceder por 60 minutos y luego se detuvieron por la adición de EDTA hasta una concentración final de 30 mM. 100 µl de cada reacción se transfirieron a una placa de Neutravidina negra de 96 pozos (Pierce Biotechnology, Rockford, Illinois) . Las placas ' fueron lavadas después de 1 hora, y se agregó el anticuerpo primario anti-fosfopéptido. Después de 1 hora de incubación, las placas fueron nuevamente lavadas, seguido por la adición del anticuerpo anti-conejo marcado con Eu-Nl DELFIA por 1 hora. Un lavado final fue seguido por la adición de 100 µl de la solución de mejoramiento DELFIA (PerkinElmer, Foster City, CA) , acompañado por 3-5 minutos de agitación. La fluorescencia resuelta en el tiempo fue luego medido utilizando un instrumento Wallac Víctor 2 (PerkinElmer) . Ensayo radiométrico basado en [?33]-ATP Los ensayos . radiométricos fueron realizados utilizando condiciones similares a aquellas descritas para el ensayo de fluorescencia resuelto en el tiempo, excepto que se agregó el [?33]-ATP, al inicio de cada reacción hasta una concentración final de 5 µCi/ml. Las reacciones fueron detenidas por la adición de EDTA y 100 µl de cada reacción fueron transferidos a Flashplates recubiertas con estreptavidina de 96 pozos (PerkinElmer) , para capturar el sustrato biotina-péptido. Después de 1 hora, las placas fueron lavadas, selladas, y la cantidad de 33P incorporado se midió utilizando el contador de placa Wallac MicroBeta Trilux. Los compuestos de la invención inhiben CDC7, Akt y/o PKA. Para probar las propiedades inhibitorias, los compuestos son evaluados como se describe en el ejemplo precedente para Akt, ejemplo 23 para PKA y ejemplo 24 ó 25 para CDC7. Una medición de la inhibición es IC50, definida como la concentración de la composición a la cual la actividad de la cinasa, ya sea CDC7, Akt y/o PKA es disminuida en un cincuenta por ciento. - Los compuestos preferidos tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 1 mM, con modalidades preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 25 µM, con modalidades particularmente preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 1000 nM, y con las modalidades más preferidas que tienen valor de IC50 de menos de aproximadamente 100 nM. Ejemplo 23 Ensayos de actividad de PKA Los compuestos son probados en los ensayos de cinasa libre de células utilizando PKA comercialmente disponible (Upstate # 14-440) hasta una concentración final de enzima de 0.1 mM y un sustrato biotinilado PKA (Upstate # 12-394) hasta una concentración final de 0.5 µM en un amortiguador que contiene Tris-HCl 30 mM pH 7.5, cloruro de magnesio 30 mM, DTT 1.4 mM, EGTA 7 mM, fosfato de beta-glicerol 25 mM, y 0.035% de BSA. El volumen de reacción final es de 150 µl, con una concentración de DMSO de 1%. Las reacciones son hechas a 1 µM en ATP no marcado y 1.6 nM en [?33]-ATP, luego se incuban por una hora a temperatura ambiente. El sustrato fosforilado es capturado sobre una placa de 96 pozos, recubierta con estreptavidina blanca, por una hora, la cual es luego lavada cuatro veces. El fluido de cintilación es agregado y las placas son selladas y contadas utilizando un contador de cintilación. Como se estableció anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden también inhibir PKA. Para probar las propiedades^ inhibitorias, los compuestos son probados como se describe en el ejemplo precedente. Los compuestos preferidos tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 1 mM, con las modalidades preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 25 µM, con las modalidades particularmente preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 1000 nM, y con las modalidades preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 100 nM. Ejemplo 24 Ensayo para seleccionar los inhibidores de CDC7 Los siguientes reactivos fueron utilizados directamente en el ensayo, o utilizados para preparar las soluciones descritas, en seguida: enzima CDC7/DBF4, sustrato de Biotina-MCM2 , Hepes 1 M, pH 7.2-7.5, MgCl2 1 M, DTT 1 M, PBS 1 M, 100 mg/ml de Leupeptina, 10 mg/ml de BSA al 1% en PBS, ATP 100 mM, Tris 1 M, pH 7.5, NaCl 4 M, EDTA 0.5 M, Tween 20, Anticuerpo Rx-MCM2 pSerlOd BL1539 (1 mg/ml) (dilución 1:4000) (Bethyl, A300-094A) , Equipo de detección de puntos AlphaScreen Protein A 500 (PerkinElmer, 6760671C) , Microplacas opacas blancas de 384 pozos (PerkinElmer, 6007290), Amortiguador (10 mg/ml (1%) BSA/H20 destilada), 20% de Tween 20, Amortiguador de ensayo (Hepes 50 mM, MgCl2, DTT 1 mM, 10 µg/ml de Leupeptina y 0.2 mg/ml de BSA), y Amortiguador de detección (Tris 25 mM, NaCl 400 M, EDTA 100 mM, 0.3% de BSA en PBS, 0.05% de Tween 20) . Soluciones de reserva 40x de los compuestos que van a ser probados para las actividades del inhibidor CDC7 y las soluciones de reserva de estauroporina, un inhibidor de cinasa de origen natural, se prepararon en amortiguador para el uso en el ensayo. Se prepararon diversas concentraciones conocidas de la estauroporina. 0.5 µl de cada solución de reserva del compuesto de prueba se transfirieron a los "pozos de prueba" de una placa de ensayo de 384 pozos. 1 µl de cada solución de estauroporina fue similarmente transferido a los "pozos control de estauroporina" . 5 µl de una solución de EDTA 0.5 M y 4% de DMSO se transfirieron a los "pozos antecedentes". 1 µl de una solución que contenía 30% de DMSO se transfirió a los "pozos totales" . 10 µl de una solución que contiene la enzima CDC7/DBF4 (0.2 µg/ml) y sustrato biotina-MCM2 (0.125 µg/ml) se transfirió a cada pozo. 10 µl del ATP 0.5 µM se transfirieron luego a cada pozo para iniciar las reacciones . Las placas fueron luego incubadas por 1 hora sobre un agitador de placas. La mezcla de detección fue preparada en fresco y mantenida bajo condiciones de baja luz mediante la dilución de esferas donadoras recubiertas con estreptavidina y esferas aceptoras conjugadas a la proteína A, a 54 µg/ml en amortiguador de detección junto con el anticuerpo específico de pSerl08 a una dilución de 1:4,000. Al final de la incubación de 1 hora, se transfirieron 10 µl de la mezcla de detección a cada pozo, bajo condiciones de baja luz, para detener la reacción. Las placas fueron además incubadas en la oscuridad por 4 horas, luego leídas con un Instrumento de Fusión Perkin Elmer para determinar las cantidades relativas del sustrato de Biotina MCM2, fosforilado resultante de la actividad enzimática CDC7/DBF4. La cantidad de inhibición producida por los diversos compuestos de prueba fue comparada a la cantidad de inhibición producida por las diversas concentraciones conocidas, de la estaurosporina, para determinar la actividad inhibitoria relativa de cada compuesto de prueba. La señal fondo antecedente producida por las pequeñas cantidades de DMSO (presentes en los reactivos suministrados en el equipo de detección) fue determinada con base en los "pozos antecedentes", descritos anteriormente, y en consecuencia sustraídos. De esta manera, la cantidad de inhibición de la CDC7 por cada uno de los compuestos probados, fue también determinada. Ejemplo 25 Ensayo para seleccionar los inhibidores de CDC7 Los siguientes reactivos fueron utilizados directamente en el ensayo o utilizados para preparar las soluciones descritas en seguida: enzima CDC7/DBF4, sustrato de Biotina-MCM2 , Hepes 1 M, pH 7.2-7.5, MgCl2 1 M, •DTT 1 M, PBS 1 M, 100 mg/ml de Leupeptina, 10 mg/ml de BSA al 1% en PBS, ATP 100 mM, Tris 1 M, pH 7.5, NaCl 4 M, EDTA 0.5 M, Tween 20, Anticuerpo Rx-MCM2 pSerl08 BL1539 (1 mg/ml) (dilución 1:4000) (Bethyl, A300-094A) , Equipo de detección de puntos AlphaScreen Protein A 500 (PerkinElmer, 6760671C) , Microplacas opacas blancas de 384 pozos (PerkinElmer, 6007290) , Amortiguador (10 mg/ml (1%) BSA/H20 destilada) , 20% de Tween 20, Amortiguador de ensayo (Hepes 50 mM, MgCl2, DTT 1 mM, 10 µg/ml de Leupeptina y 0.2 mg/ml de BSA) , y Amortiguador de detección (Tris 25 mM, NaCl 400 mM, EDTA 100 mM, 0.3% de BSA en PBS, 0.05% de Tween 20) . Soluciones de reserva 40x de los compuestos que van a ser probados para las actividades del inhibidor CDC7 y las soluciones de reserva de estauroporina, un inhibidor de cinasa de origen natural, se prepararon en amortiguador para el uso en el ensayo. Se prepararon diversas concentraciones conocidas de la estauroporina. 0.5 µl de cada solución de reserva del compuesto de prueba se transfirieron a los "pozos de prueba" de una placa de ensayo de 384 pozos. 1 µl de cada solución de estauroporina fue similarmente transferido a los "pozos control de estauroporina" . 5 µl de una solución de EDTA 0.5 M y 4% de DMSO se transfirieron a los "pozos antecedentes". 1 µl de una solución que contenía 30% de DMSO se transfirió a los "pozos totales". 10 µl de una solución que contiene la enzima CDC7/DBF4 (0.2 µg/ml) y sustrato biotina-MCM2 (0.125 µg/ml) se transfirió a cada pozo. 10 µl del ATP 0.5 µM se transfirieron luego a cada pozo para iniciar las reacciones. Las placas fueron luego incubadas por 1 hora sobre un agitador de placas . La mezcla de detección fue preparada en fresco y mantenida bajo condiciones de baja luz mediante la dilución de esferas donadoras recubiertas con estreptavidina y esferas aceptoras conjugadas a - la proteína A, a 54 µg/ml en amortiguador de detección junto con un anticuerpo específica de treonina fosforilada (Cell Signalling, 9381) a una dilución 1:4,000. Al final de la incubación de 1 hora, se transfirieron 10 µl de la Mezcla de Detección a cada pozo, bajo condiciones de baja luz, para detener la reacción. Las placas fueron adicionalmente incubadas en la oscuridad por 4 horas, luego leídas con un instrumento de fusión Perkin Elmer para determinar las cantidades relativas del sustrato biotina-MCM2 fosforilado, resultante de la actividad de la enzima CDC7/DBF4. La cantidad de inhibición producida por los diversos compuestos de prueba fue comparada a la cantidad de la inhibición producida por las diversas concentraciones conocidas de estauroporina, para determinar la actividad inhibitoria relativa de cada compuesto de prueba. La señal antecedente producida por pequeñas cantidades de DMSO (presentes en los reactivos suministrados en el equipo de detección) se determinó con base en los "pozos antecedentes", descritos anteriormente, y en consecuencia sustraídos. De esta manera, se determinó la cantidad de inhibición de la cinasa CDC7 por cada uno de los compuestos probados . Como se estableció anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden también inhibir CDC7. Para probar las propiedades inhibitorias, los compuestos son probados como se describe en los dos ejemplos precedentes. Los ejemplos preferidos tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 1 M, con las modalidades preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 25 µM, con modalidades particularmente preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 1000 nM, y con las modalidades más preferidas que tienen valores de IC50 de menos de aproximadamente 100 nM. A partir de la descripción anterior, ocurrirán diversas modificaciones y cambios en la composición y método, para aquellos expertos en la técnica. Todas las modificaciones que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, están destinadas a ser incluidas en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto representado por la fórmula I: caracterizado porque: el anillo A es un heteroarilo que contiene nitrógeno, que comprende 5 ó 6 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo son átomos de nitrógeno; n es un número entero seleccionado de cero o uno; R se selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) hidroxilo, c) alquilo, d) alquilo sustituido, e) cicloalquilo, f) cicloalquilo sustituido, g) -S02R7, en donde R7 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquilo sustituido, h) alcoxilo, i) carboxilo, j) éster de carboxilo, k) nitro, ' 1) arilo, m) arilo sustituido, n) heteroarilo, o) heteroarilo sustituido, p) heterociclilo, q) heterociclilo sustituido, r) acilamino, y s) acilo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) halo, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) tiol, f) amino, g) amino sustituido, h) alcoxilo, i) alcoxi sustituido, j) ariloxi, k) ariloxi sustituido, 1) heteroariloxi, m) heteroariloxi sustituido, n) alquiltio, o) alquiltio sustituido, p) -C(=0)NR8R8, en donde cada R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, o cada R8 puede ser opcionalmente unido junto el átomo de nitrógeno sobresaliente a éste, para formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido, q) -NHC(=0)-R9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, r) arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, s) heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituidos, y t) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, amino, arilo, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente del otro grupo alquilo; m es un número entero igual a 0 , 1 ó 2 ; R2 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) cicloalquilo, c) cicloalquilo sustituido, d) heterociclilo, e) heterociclilo sustituido, f) arilo, g) arilo sustituido, h) heteroarilo, i) heteroarilo sustituido, j ) alquilo sustituido de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, k) alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, 1) alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, m) alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, n) hidroxilo, o) amino, p) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y q) (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independientemente del otro grupo alquilo, con la condición de que cuando uno de R2 o R4 sea cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, entonces el otro de R2 ó R4 es hidrógeno; R3 se' selecciona del grupo que consiste de: a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y c) -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)p-Z opcionalmente sustituido sobre la cadena de alquileno con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: i . alquilo de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, amino, (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, ii . alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, amino (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -disustituido en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, con la condición de que la sustitución del hidroxilo, no sea dependiente para un átomo de carbono de vinilo del alquenilo sustituido, iii. alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, esteres de carboxilo, amino (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -monosustituido, y (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -disustituido en donde cada grupo alquilo es independiente del otro grupo alquilo, con la condición de que la sustitución del hidroxilo, no sea dependiente para un átomo de carbono del acetileno del alquinilo sustituido, iv. cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, v. espirocicloalquilo- de 3 a 6 átomos de carbono, vi. carboxilo, vii. esteres de carboxilo, viii. halo, ix. hidroxilo, x. alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, xi . amino, xii. (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino monosustituido, xiii (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) -amino disustituido, xiv arilo, y xv. heterociclilo; Z se selecciona del grupo que consiste de: a) alquilo, b) alquilo sustituido, c) alquilamino, d) alcoxi, e) alcoxi sustituido, f) cicloalquilo, g) heterociclilo, h) heterociclilo sustituido, i) arilo, j) arilo suetituido, k) heteroarilo, y 1) heteroarilo sustituido; p es un número entero de cero o uno; Q se selecciona del grupo que consiste de: a) -C(X')NR6-, b) -CH2NR6-, C) -NR -C(X' )-, d) -NRbC(X' )0-, e) -NR6C(X' )NR -, f) -OC(X')NRb g) -C(X')0-, h) -CR6=CR6- , i) -C=C-, j) -S(0)2NR6- k) -S(0)NR6-, en donde X' se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre, y cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, o R6 junto con Q y el átomo de carbono enlazado a éstos, y junto con R4 y el átomo de carbono enlazado a éstos, se unen para formar un heterociclilo o heterociclilo sustituido, con la condición de que cuando Q sea -C(0)NH-, entonces R3 no sea alquilo de 2 átomos de carbono adicionalmente sustituido con al menos un grupo -C(0) en la posición beta al grupo -C(0)NH-, con la condición adicional de que cuando Q sea -S(0)2NH-, entonces R3 no sea alquilo de 2 átomos de carbono adicionalmente sustituido con al menos un grupo -C(0); W se selecciona del que consiste de -O-, -S-, -SO-, y -S02-; con la condición de que cuando el anillo A sea pirimidina y Q sea -C(0)NR6-; entonces R4 no sea arilo o heteroarilo; O las sales farmacéuticamente aceptables, esteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A se selecciona del grupo que consiste de la fórmula IA, IB, IC, ID, IE e IF: en donde R, R1, R5, n y m son como se definen en la presente y t es 0 ó 1. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, acilamino, heteroarilo, nitro, arilo, -S02R7, en donde R7 es hidrógeno o metilo, éster de carboxilo y acilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R se selecciona de: 2- (metilamino) et-l-ilo, 2- (N-metilpiperazin-N' -il) et-l-ilo, 2- (N-metilpirrol-2-il) et-l-ilo, . 2- (N-morfolino) et-l-ilo, 2- (piperidin-N-il)et-l-ilo, 2- (piridin-2-il) et-l-ilo, 2- (piridin-3-il) et-l-ilo, 2- (piridin-4-il ) et-l-ilo , 2- ( S) -fenilciclopropilo, 2-aminoet-l-ilo , 2-hidroxiet-l-ilo , 2-fenilet-l-ilo, 2-espirociclopropil-2- ( 4-clorof enil ) et-l-ilo , 3- ( imidazol -N-il ) prop-l-ilo, 3 - (N-metilpiperazin-N ' -il ) prop-1-ilo , 3- (N- orfolino) prop-l-ilo , 3 -aminobut-l-ilo, 3-aminoprop-l-ilo , 5-carboxi-4- (R, S) -aminopent-1-ilo , aminocarbonilo, bencilo, bencilaminocarbonilo, butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, di etilaminocarbonilo, etilo, etilaminocarbonilo, hidrógeno, metilo, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, metilcarbonilo, neopentilo, nitro, fenilo, fenilaminocarbonilo, propilo, propilaminocarbonilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo , piridin-4-ilo, piridin-4-ilmetilo , y S02CH3 . 5 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(=0)NR8R8, y -NHC(=0)-R9. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, aminocarbonilo y metilcarbonilamino . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amino, y alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con arilo o amino 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 y R4 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, amino, hidroxilo, metoxi, benciloxi, y 2-aminoetoxi. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es -(alquilen de 1 a 5 átomos de carbono)P-Z, donde p es 0 ó 1. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque p es 1, y la cadena de alquileno es no sustituida o sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido con hidroxilo, amino, amino mono sustituido, o amino disustituido, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono, espirocicloaquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxilo, esteres de carboxilo, hidroxilo, amino, heterociclilo y arilo . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la cadena de alquileno está no sustituida o sustituida con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, y 2-hidroxietilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, amino, aminometilo, carboxilo, dimetilamino, dimetilaminometilo, etilo, metilo, metilcarboxilo, morfolino, hidroximetilo, fenilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, propilo, espirociclobutilo, y espirociclopropilo . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilo, amino, alquilamino, y dialquilamino. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de: (2-fluoro-4-metoxifenil) et-l-ilo, (2-fluoro-4-metilfenil) et-l-ilo, [1- (4-clorofenil) ciclobut-1-il]metilo, [1- (4-clorofenil) cicloprop-l-il]metilo, 1- (1-aminoetil) -4-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilo, 1- (2-aminoetil) -lH-benzoimidazol-2-ilo, 1- (2-aminoetil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (2-aminoetil) -4-metoxi-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (2-aminoétil) -4-f enil-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (2-aminoetil) -7-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (2-metilpropil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (3 , 3-dimetilbutil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (3-aminopropil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, 1- (4-clorofenil) -3- (N-metilamino)prop-l-ilo, 1- (4-clorofenil) -3- (N,N-dimetilamino)prop-l-ilo, 1- (4-clorofenil)-3-hidroxiprop-l-ilo, 1- (aminometil) -2- (2 , 4-diclorof enil) et-l-ilo, 1- (R) -1- (2 , 4-diclorobencil) -4- (dimetilamino) but-2-ilo, 1- (R) -1- (2, 4-diclorobencil) -4- (metilamino) but-2-ilo, 1- (R) -1- (2,4-diclorobencil) -4-aminobut-2-ilo, l-(R)-2-(2,4-diclorofenil)-l-metilet-l-ilo, 1- (R) -4-f luorof enil) et-l-ilo, 1- (R) -amino-1- (2, 4-diclorobencil) et-l-ilo, 1- (R) -aminometil- 2- (2, -diclorof enil) et-l-ilo, 1- (R) -hidroximetil-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, 1- (R, S) -carboxil-2- (254-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (R, S) -hidroximetil- 1-fenilmetilo, 1- (R, S) -hidroximetil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (R, S) -hidroximetil-2-fenilet-1-ilo, 1- (R, S) -metilcarboxil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (R, S) -fenil-2-fenilet-1-ilo, 1- (S) -1- (2, 4-diclorobencil)-4- (dimetilamino)but-2-ilo, 1- (S) -1- (2, 4-diclorobencil) -4- (metilamino)but-2-ilo, 1- (S) -1- (2,4-diclorobencil) -4-amino-but-2-ilo, 1- (S) -amino-1- (2 , 4-diclorobencil) et-l-ilo, 1- (S) -aminometil-2- (lH-indol-3-il) et-l-ilo, 1- (S) -aminometil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, l-(S)-aminometil-2-(indol-3-il) et-l-ilo, 1- (S) -dimetilamino-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1- (S) -dimetilaminometil-2- (2 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilo, l-aminoetil-4-metoxibenzoimidazol-2-ilo, l-aminometil-2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, l-aminometil-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, l-aminometil-4-cloro-lH-bencimidazol-2-ilo, l-bencilpirrolidin-3-ilo, l-dimetilamino-3- (2, 4-diclorofenil)prop-2-ilo, l-etil-4-clorobenzoimidazol-2-ilo, l-hidroximetil-2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, l-hidroximetil-2-metilprop-l-ilo, l-isobutil-4-clorobenzoimidazol-2-ilo, l-metil-2~hidroxiet-l-ilo, l-metil-4-clorobenzoimidazol-2-ilo, l-metilbenzoimidazol-2-ilo, 1-fenil-l- (4-clorofenil)metilo, l-fenil-2-hidroxiet-l-ilo, 2- (2, 4-diclorofenil)but-l-ilo, 2- (2, 4-diclorofenil) et-l-ilo, 2- (2 , -diclorofenil)pent-l-ilo, 2- (2 , 4-diclorofenil)pent-4-en-l-ilo, 2- (2 , 4-diclorofenil)pent-4-in-l-ilo, 2- (2, -diclorofenil)prop-l-ilo, 2- (2, 5-dimetoxifenil) et-l-ilo, 2- (2 , 6-diclorofenil) et-l-ilo, 2- (2-clorofenil) et-l-ilo, 2- (3 , 4-diclorofenil) et-l-ilo, 2- (3 , 4-dimetoxifenil) et-l-ilo, 2- (3-clorofenil) et-l-ilo, 2- (3-fluorofenil) et-l-ilo, 2- (3-metoxifenil) et-l-ilo, 2- (4-aminofenil) et-l-ilo, 2- (4-aminosulfonilfenil) et-l-ilo, 2- (4-bifenil) et-l-ilo, 2- ( -bromofenil) etli-1-ilo, 2- (4-clorofenil) et-l-ilo, 2- (4-ethoxyfenil) et-l-ilo, 2- (4-etilfenil) et-l-ilo, 2- (4-fluorofenil) et-l-ilo, 2- (4-metoxifenil) et-l-ilo, 2- (4-metilfenil) et-l-ilo, 2- (4-fenoxifenil) et-l-ilo, 2- (N-metilpiperazin-N'-il) et-l-ilo, 2- (N-metilpirrol-2-il) et-l-ilo, 2- (N-morfolino) et-l-ilo, 2- (piperidin-1-il) et-l-ilo, 2- (piperidin-3-il) et-l-ilo, 2- (piridin-2-il) et-l-ilo, 2- (piridin-4-il) et-l-ilo, 2- (R) - (N-morfolino) -2-fenilet-1-ilo, 2- (R) -amino-3- (indol-3-il)prop-l-ilo, 2- (R) -hidroxiindan-1-ilo, 2- (R) -metil-2-fenilet-l-ilo, 2- (R,S)-amino-2-fenilet-l-ilo, 2- (R, S) -hidroxi-2- (4-clorofenil) et-l-ilo, 2- (R, S) -metil-2-fenilet-1-ilo, 2- (S) -amino-3- (indol-3-il)prop-l-ilo, 2- (S) -metil-2-fenilet-l-ilo, 2- (trifluorometil) -4-fluorofenilmetilo, 2, 4-diclorobencilo, 2 , 4-diclorofenilmetilo, 2 , 2-dimetil-5-benciltetrahidropiran-4-ilo, 2,2-difenilet-l-ilo, 2 , 4-diclorobencilo, 2 , 4-difluorobencilo, 2, 5-difluorobencilo, 2-aminobenzotiazol-4-ilo, 2-aminoet-l-ilo, 2-clorobencilo, 2-dimetilaminoet-l-ilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-6-aminobencilo, 2-metoxibencilo, 2-metil-4-clorofenilmetilo, 2-metilbencilo, 2-fenetil, 2-fenilbencilo, 2-piperidin-N-ilbencilo, 3- (4-fluorofenil)prop-l-ilo, 3- (pirrol-N-il)prop-l-ilo, 3 , 4-diclorobencilo, 3 , 5-diclorobencilo, 3, 5-difluorobencilo, 3-amino-l- (4-clorofenil)prop-l-ilo, 3-bromobencilo, 3-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 4- (2-clorofenil) tiazol-2-ilo, 4- (3, 4-difluorofenil) tiazol-2-ilo, 4- (3-clorofenil) tiazol-2-ilo, 4- (4-metoxifenil) tiazol-2-ilo, 4- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4- (piridin-2-il) tiazol-2-ilo, 4- (piridin-3-il) tiazol-2-ilo, 4- (trifluorometoxi) -6- (aminometil) benzotiazol-2-ilo, - 4- (trifluorometil) -6- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4, 6-diclorobenzotiazol-2-ilo, 4, 6-difluorobenzotiazol-2-ilo, 4-amino-2- (4-clorofenil)but-l-ilo, 4-aminobencilo, 4-aminosulfonilbencilo, 4-bromo-6- (aminometil)benzotiazol-2-ilo, 4-bromo-6-isopropil-benzotiazol-2-ilo, 4-bromobenzotiazol-2-ilo, 4-bromobencilo, 4-cloro- [2- (S) -2- (aminopropanoil) aminometil]benzotiazol-2- ilo, 4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-5-metilcarboxil-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- ( { [2- (S) -2-amino-3- fenilpropanoil] amino}metil ) benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (2-aminoetil ) benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (2-nitroetil ) benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (dimetilaminometil ) benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (metilaminometil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (metilcarbonilaminometil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (trifluorometoxi)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- (trifluorometil)benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6- [ (2-amino) etilaminocarbonil]benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-{ [ (aminometilcarbonil) amino]metil}benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-aminometilbenzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-hidroximetilbenzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-metilaminometilbenzotiazol-2-ilo, 4-cloro-6-metiltiazol-2-ilo, 4-cloro-6-N-morfolinometil-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-7-aminometil-benzotiazol-2-ilo, 4-cloro-7-hidroximetil-benzotiazol-2-ilo, 4-clorobenzotiazol-2-ilo, 4-clorobenzoxazol-2-ilo, 4-clorobencilo, 4-dimetilaminobencilo, 4-fluorobencilo, 4-fluorobenzotiazol-2-ilo, 4-fluorobencilo, 4-fluorofenilo, 4-fluorofenilmetilo, 4-hidroxi-2- (4-clorofenil)but-l-ilo, 4-hidroxibenzotiazol-2-ilo, 4-hidroxibenzotiazol-4-ilo, 4-metoxi-6- (metilaminometil) benzotiazol-l-ilo, 4-metoxibenzotiazol-2-ilo, 4-metoxitiazol-2-ilo, 4-metil-6-aminometil-benzotiazol-2-ilo, 4-metilbencilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 4-feniltiazol-2-ilo, 5- (2-bromotiof en ~5?l ) tiazol-2-ilo, 5- (3-bromo-4-metoxifenil) tiazol-2-ilo, 5-clorobenzoimidazol-2-ilo, 5-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-aminometil-8-cloroquinolin-2-ilo, 6-aminometil-benzotiazol-2-ilo, 6-clorobenzotiazol-2-ilo, 6-fluorobenzotiazol-2-ilo, 7-clorobenzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, ' benzotiazol-6-ilo, benzotiofen -2-ilo, bencilo, hidrógeno, indan-1-ilo, naf alen-1-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, pirimidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-6-ilo, y tiofen-2-ilmetilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, NHC(0)0-, -CH2NH-, -C (0)N(CH2CH2NH2) - , -C (0)N{CH3) -, -S02NH-, - C(0)0-, -CH=CH-, y -C=C- . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 junto con Q y el átomo de carbono enlazado a éste y junto con R4 y el átomo de carbono 'enlazado a éste, se unen para formar un heterociclilo substituido . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el heterociclilo sustituido es 5, 6-dihidropirimidin-4-ona. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con amino . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es -S. 21. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (2-feniletil) tiofen-2-carboxamida; N- (4-fluorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5-{2- [ (metilsulfonil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-clorofenil) etil] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-bromofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida,• N- {2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil}-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2-fluorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2-metoxifenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (3-fluorofenil) etil] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (3-metoxifenil) etil] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- [ (2S) -2-fenilpropil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2, 6-diclorofenil) etil] -5- [2- (metilamino) irimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (3,4-diclorofenil)etil]-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [3- (4-fluorofenil) propil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[2- (2,4-diclorofenil)etil]-5- [2- (etilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen- 2-carboxamida; N- [2- (2, 4-diclorofenil)etil]-5- [2- (neopentilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (ciclopropilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (ciclobutilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4- (aminosulfonil) bencil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4- il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] -N- (tien-2-ilmetil) tiofen-2-carboxamida; . N-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil]metil}-5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] -N- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil] tiofen-2-carboxami a; N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-{2-[ (2-hidroxietil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N-[2- (4-fluorofenil)etil]-5- [5-metil-2- (metilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (4-fluorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (2-clorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (3-clorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (4-clorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (2, 4-difluorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (254-diclorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen- 2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (2-morfolin-4-il-2-feniletil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- (1-naftilmetil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] -N- (2-fenilpropil) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2-clorofenil) etil] -5- [2- (metilamino) irimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (3-clorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[l-(4-clorobencil)-2-hidroxietil]~5-[2~ (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- [ (2R) -2-fenilpropil] tiofen-2-carboxamida; N- [ (2S) -2-amino-2-feniletil]-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2-clorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (3-clorobencil) tiofen-2-carboxamid ; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-clorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2 , 4-difluorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il ) -N- (2 , 5 -di fluorobencil) tiofen-2-c arboxami da ; 5- (2-aminopirimidin-4-il ) -N- (3 J5-difluorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-2-fluorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2, 4-diclorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (3, 4-diclorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (3, 5-diclorobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2-clorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5-(2-aminopirimidin-4-il)-N-[2-(3-clorofenil)etil]tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (4-clorofenil etil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (3 , 4-diclorofenil) etil] tiofen- 2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2 , 6-diclorofenil) etil] tiofen- 2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [ (2R) -2-fenilpropil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [ (2S) -2-fenilpropil] tiofen-2-carboxami a; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2-fenilpropil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-{ [1- (4-clorofenil) ciclopropil]metil}tiofen-2-carboxamida; 5 - (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) etil] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -1- (2 , 4-diclorobencil) -2-hidroxietil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-clorofenil) -4-hidroxibutil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (2S)-2-amino-2-feniletil]-5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2-metilbeiizil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-metilbencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-ammopirimidin-4-il) -N- (2-metoxibencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (3-metoxibencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (3-bromobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-bromobencil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2-hidroxi-l-feniletil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il)-N-[2-(2-fluoro-4-metilfenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2-fluoro-4-metoxifenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [ (2R) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxietil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2, 4-diclorofenil)propil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2, 4-diclorofenil)butil] tiofen-2-carboxamida; 5-(2-aminopirimidin-4-il)-N-[2- (2,4-diclorofenil)pentil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2, 4-diclorofenil)pent-4-enil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-[2- (2, 4-diclorofenil)pent-4-inil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-l, 3-benzotiazol-2-iltiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l,3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5-(2-aminopirimidin-4-il)-N-{ [l-(4-clorofenil) ciclobutil]metil}tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il)-N-[ (1S)-1- (2, 4-diclorobencil) -2-hidroxietil] tiofen-2-carboxamida; 2, 4-dicloro-N- ({5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2-il}carbonil) -L-fenilalaninato de metilo; N- [ (lS)-l-bencil-2-hidroxietil] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -2-hidroxi-l-feniletil]-5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4-amino-2- (4-clorofenil)butil] -5- [2- (metilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2, 4-diclorobencil) -2-hidroxietil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [1- (2 , 4-diclorobencil) -2-hidroxietil] tiofen-2-carboxamida; 2, 4-dicloro-N- ( {5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tien-2-il} carbonil) -L-fenilalanina; N- (4-cloro-2-metilbencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-2-metilbencil) tiofen-2-carboxamida; N-[2-amino-l- (4-clorobencil)etil]-5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (4-clorofenil) -3- (dimetilamino) ropil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [1- (4-clorofenil) -3- (metilamino) propil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [1- (4-clorofenil) -3- (dimetilamino) propil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (1, l'-bifenil-2-ilmetil) tiofen-2-carboxamida; N- [3-amino-l- (4-clorofenil)propil] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2-amino-l- (2, 4-diclorobencil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (4-metil-l, 3-benzotiazol- 2-il) tiofen-2-carboxamida; N- (4-metoxi-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (4-fluorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (etilamino)pirimidin-4-il]-N- [2- (4-fuorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -N-metil-5- [2- (metilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (IR) -2- (2 , 4-diclorofenil) -1-metiletil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[2-amino-l- (2, 4-diclorobencil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-3-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -7-cloro-lH-bencimidazol-2-il] -5- [2-(metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (IR) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (IR) -1- (2 , 4-diclorobencil) -3- (metilamino) propil] -5- [2- (metilaminó)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxami a; N- [ (IR) -1- (2 , 4-diclorobencil) -3- (dimetilamino)propil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[ (1S)-1- (2,4-diclorobencil) -3- (metilamino)propil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -1- (2 , 4-diclorobencil) -3- (dimetilamino)propil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (lR)-3-amino-l- (2 , 4-diclorobencil) ropil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -3-amino-l- (2 , 4-diclorobencil)propil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (2-aminoetil) -N- (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -2-amino-l- (2, 4-diclorobencil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (IR) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil)etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -1- (2 , 4-diclorobencil) -2- (dimetilamino) til] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [ (1S)-1- (2, 4-diclorobencil) -2- (dimetilamino) etil] tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -N-metil-5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-(4,6-difluoro-l,3-benzotiazol-2-il)-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- [1- (3-aminopropil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -4-metoxi-lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil)'-4-metoxi-lH-be?cimidázol-2-il]-5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N-quinolin-2-iltiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-metoxi-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 3-amino-N-[ (1S)-1- (2, 4-diclorobencil) -2- (dimetilamino) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -1- (2, 4-diclorobencil)-2- (dimetilamino) etil] -3-metoxi-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-metoxi-l, 3-benzotbiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 3-amino-N- (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (hidroximetil) -2-metilpropil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (2-hidroxi-l-metiletil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (dimetilamino) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (2-aminoetil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N-pirrolidin-3-iltiofen-2-carbóxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N-piperidin-3-iltiofen-2-carboxamida; N-[ (2S)-2-amino-3-(lH-indol-3-il)propil]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[ (lS)-2-amino-l-(lH-indol-3-ilmetil)etil]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; - N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- [4- (metilamino) -1,3, 5-triazin-2-il] tiofen-2-carboxamida; 3- [2- (2, 4-diclorofenil)etil]-6- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tieno [3, 2-d]pirimidin-4 (3H) -ona; 6- (2-aminopirimidin-4-il)-3-[2- (2,4-diclorofenil) etil] tieno [3, 2-d]pirimidin- (3H) -ona; N- [1- (2-aminoetil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-il] -5- {2- aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [1- (3-aminopropil) -4-cloro-lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l-etil-lH-bencimidazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4-cloro-l- (3 , 3-dimetilbutil) -lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 3-amino-N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l-isobutil-lH-bencimidazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -4-etoxi-lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -4-etoxi-lH-bencimidazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2-aminoetil) -4-fenil-lH-bencimidazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[l-(2-aminoetil)-4-fenil-lH-bencimidazol-2-il]-5-(2-amÍB0pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- (2-amino-6-fluorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [1- (2, 4-diclorobencil) -2- (dimetilamino) etil] -3-hidroxi-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiof n-2-carboxamida; N~ [ (1S) -2-amino-l- (lH-indol-3-ilmetil) etil] -3-metoxi-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (l-bencilpirrolidin-3-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4- il] tiofen-2-carboxami a; N- [ (1S) -2-amino-l- (2, 4-diclorobencil) etil] -3- (benciloxi) -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4-cloro-l,3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N-{4-cloro-7~ [ (metilamino)metil] -1, 3-benzotiazol-2-il}-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxami a; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-cloro-6- (hidroximetil) -1,3-benzotiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4-cloro-7~ (hidroximetil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5~ [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4-metil-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [7- (aminometil) -4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (4-bromo-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilaminoJpirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4-cloro-6- (morfolin-4-ilmetil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-clor.o-6- (morfolin-4-ilmetil) - 1, 3-benzotiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) tiofen- 2-carboxamida; N- (5-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[4~(3-clorofenil)-l,3-tiazol-2-il]-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamid ; N- [4- (3 , 4-difluorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; .. N- [5- (3-bromo-4-metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (5-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il)-N- [4- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4- (4-metoxifenil) -1, 3-tiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4- (3 , 4-difluorofenil) -1,3-tiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [5- (3-bromo-4-metoxifenil) -1,3-tiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4- (2-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4- (2-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; N-{4-cloro-6- [ (dimetilamino)metil] -1, 3-benzotiazol-2-il}-5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-{4-cloro-6- [ (dimetilamino)metil]

1 , 3-benzotiazol-2-il}tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il)-N- (4-bromo-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il)-N- (4-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4, 6-dicloro-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (7-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- (2-aminoetil) -4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-cloro-6- (2-nitroetil) -1,3-benzotiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (4-piridin-2-il-l, 3-tiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-piridin-2-il-l, 3-tiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- (4-piridin-3-il-l, 3-tiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-piridin-3-il-l, 3-tiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- (2-aminoetil) -4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4-cloro-6- (2-nitroetil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 4-cloro-N-metil-2- [ ( {5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2-il}carbonil) amino] -1, 3-benzotiazol-6-carboxamida; N- (2-aminoetil) -4-cloro-2- [ ( {5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2-il}carbonil) amino] -1,3-benzotiazol-6-carboxamida; N- (2-aminoetil) -2- ( { [5- (2-aminopirimidin-4-il) tien-2-il] carbonil} amino) -4-cloro-l , 3-benzotiazol-6-carboxamida; N- {4-cloro-6- [ (metilamino) metil] -1, 3-benzotiazol-2-il} -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il ) -N- {4-cloro-6- [ (metilamino) metil] - 1 , 3-benzotiazol-2-il} tiof en-2 -carboxamida; 4-cloro-2- [ ( {5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tien-2-il}carbonil) amino] -1 , 3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo;

2- ( { [5- (2-aminopirimidin-4-il) tien-2-il] carbonil}amino) -4-cloro-1, 3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo; N- (4-cloro-6-metil-l , 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-6-metil-l, 3-benzotiazol- 2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l, 3-benzoxazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- ( { [ (2S) -2-aminopropanoil] amino}metil) -4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4-bromo-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-{4-metoxi-6- [ (metilamino)metil] -1, 3-benzotiazol-2-il}-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-{4-metoxi-6- [ (metilamino)metil] - 1, 3-benzotiazol-2-il}tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l,3-benzoxazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[6-({ [ (2S) -2-amino-3-fenilpropanoil]amino}metil) -4-cloro-l,3-benzotiazol-2-il]-5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N-(6-{ [ (aminoacetil) amino]metil}-4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N-{6- [ (acetilamino)metil] -4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il}-5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-il] - 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-il] - 5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [4-cloro-6- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il)-N- [4-cloro-6- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; N- [4-cloro-6- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-cloro-6- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -4-bromo-l, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxami a; N- (4-bromo-6-isopropil-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-bromo-6-isopropil-l, 3-benzotiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- [4- (aminometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- (2-aminopirimidin- -4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [4- (aminometil) -1, 3-benzotiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [6- (aminometil) -8-cloroquinolin-2-il] -5- (2-aminopirimidin- 4-il) tiofen-2-carboxamida; N-t (lS)-2-amino-l-(2,4-diclorobencil)etil]-3-metoxi-5-[2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (5-bencil-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- [5-metil-2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- [2- (nitroamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-anilinopirimidin-4-il)-N- [2- (4-fluorofenil) etil] tiofen- 2-carboxamida; 4- [5- ( { [2- (4-fluorofenil) etil] amino}carbonil) tien-2-il]pirimidin-2-ilcarbamato de metilo; 5- (2-{ [ (dimetilamino) carbonil] amino}pirimidin-4-il) -N- [2- (4-fluorofenil') etil] tiofen-2-carbóxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- (2-{ [ (metilamino) carbonil] amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (acetilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (4-fluorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (4-metilfenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-etilfenil) etil] -5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-metoxifenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[2-(l,l'-bifenil-4~il)etil]-5-[2-(metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-etoxifenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- [2- (4-fenoxifenil) etil] tiofen-2-carboxamida,- N- [2- (2, 5-dimetoxifenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-[2- (3,4-dimetoxifenil)etil]-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (dimetilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (4-fluorofenil)etil] tiofen-2-carboxamida; N- (4-fluorofenil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2,4-diclorofenil)etil]-5- [2- (dimetilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5-{2- [ (aminocarbonil) amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2,4-diclorofenil)etil]-5- [2- (propilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (butilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5-{2- [ (ciclopropilmetil) amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (bencilamino)pirimidin-4-il]-N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (ciclopentilamino)pirimidin-4-il] -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (2-morfolin-4-iletil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- (2-{ [3- (4-metilpiperazin-l-il) ropil] amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (2-piperidin-l-iletil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (2-feniletil) amino]pirimidin-4-il} tiofen-2-car oxami a; N-lH-bencimidazol-2-il-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-l, 3-benzotiazol-2-il-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (6-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)piri idin- 4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (6-fluoro-l,3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-l,3-benzotiazol-6-il-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N-quinolin-3-iltiofen-2-carboxami a; 5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] -N-quinolin-6-iltiofen-2-carboxamida; N- [5- (5-bromotien-2-il) -1 , 3-tiazol-2-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (piridin-2-ilmetil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (piridin-3-ilmetil) tiofen- 2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- (piridin-4-ilmetil) tiofen- 2-carboxamida; 5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] -N- (2-piridin-2-iletil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- (2-piridin-4-iletil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (2-piperidin-1-iletil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- [2- (4-metilpiperazin-l-il) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il]-N- (2-morfolin-4-iletil) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- [3- (lH-pirrol-1- il)propil] tiofen-2-carboxamida; 5-{2- [ (aminocarbonil) amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (4- fluorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5-{2- [ (2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5-{2- [ (3-aminopropil) amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5-{2-[ (4-aminobutil) amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N-6-{4-[5-({ [2- (2, 4-diclorofenil) etil] amino}carbonil) tien-2-il]pirimidin-2-il}-L-lisina; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- [2- (piridin-4-ilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- (2-{ [ (2S) -2-fenilciclopropil] amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- {2- [ (piridin-2-ilmetil) amino]pirimidin-4-il} tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (piridin-3-ilmetil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; • N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- {2- [ (piridin-4-ilmetil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (2-piridin-2-iletil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5-{2- [ (2-piridin-3-yletil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida.; N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-{2-[ (2-piridin-4-iletil) amino]pirimidin-4-il}tiofen-2-carboxamida; 5- [2- ( { [1- (4-clorofenil) ciclopropil]metil}amino) pirimidin-4-il] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-5-(2-{[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)etil]amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2,4-diclorofenil)etil]-5- (2-{ [2- (4-metilpiperazin-l-il)etil]amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- (2-{ [3- (lH-imidazol-1-il)propil]amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- (1, 2-difeniletil) -5- [2- (metilammo)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (2, 2-difeniletil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- (2- { [ (metilamino) carbonil] amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- (2- { [ (etilamino) carbonil] amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -5- (2- { [ (propilamino) carbonil] amino}pirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2-piridin-3-iletil) tiofen-2-carboxamida; 5-{2- [ (anilinocarbonil) amino]pirimidin-4-il}-N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-{ [ (bencilamino) carbonil]amino}pirimidin-4-il) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen-2-carboxami a; N- (4-aminobencil) -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4- ( imetilamino)bencil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-aminofenil) etil] -5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N-lH-bencimidazol-2-iltiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (l-metil-lH-bencimidazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- [ (2R) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-iltiofen-2-carboxamida; N- [ (4-clorofenil) (fenil)metil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil) bencil] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (lH-bencimidazol-2- ilmetil) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin- -il) -N- (l-benzotien-2-ilmetil) tiofen-2- carboxamida; N- (5-cloro-lH-bencimidazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l-metil-lH-bencimidazol- 2-il) tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l-metil-lH-bencimidazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l-etil-lH-bencimidazol- 2-il) tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [4-cloro-l- (3 , 3-dimetilbutil) -1H-bencimidazol-2-il] tiofen-2-carboxamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-cloro-l-isobutil-lH-bencimidazol-2-il) tiofen-2-carboxamida; N- (4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2-il) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] -N- (2-piperidin-l-ilbencil) tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) -3-metoxi-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il)-3-hidroxi-5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tiof en-2 -carboxamida ; 3- (2-aminoetoxi) -N- (4-cloro-l , 3-benzotiazol-2-il) -5- [2-(m.etilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxamida;

3- (4-fluorofenil) -N-{5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2- il}propanamida; 3- (2, 4-diclorofenil) -N-{5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tien- 2-il}propanamida; 5. N- [5- (2-aminopirimidin-4-il) tien-2-il] -3- (2,4- diclorofenil)propanamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2-ilcarbamato de bencilo 4-fluorobencil-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2- i1carbamato; 0 (2R)-2-amino-3- (lH~indol-3-il)propil-5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2-ilcarbamato; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-2-ilcarbamato de (2S)-2- amino-3- (lH-indol-3-il)propilo; N- (4-fluorobencil) -N' -{5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tien-5 2-il}urea; N- (2,4-diclorobencil)-N'-{5- [2- (metilamino)pirimidin-4- il] tien-2-il}urea; 4- [5- ( { [2- (4-fluorofenil) etil] amino}metil) tien-2-il] -N- metilpirimidin-2-amina; 4- [5- ( { [2- ( -clorofenil)etil] amino}metil) tien-2-il] -N- metilpirimidin-2-amina; 4- [5- ( { [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] amino}metil) tien-2-il] -N- metilpirimidin-2-amina; 4- [5- ( { [2- (4-clorofenil) etil] amino}metil) tien-2-il]pirimidin- 2-amina;

4-cloro-N- ( {5- [2- (metilamino) pirimidin-4-il] tien-2-il}metil) - 1, 3-benzotiazol-2-amina; N-{ [5- (2-aminopirimidin-4-il) tien-2-il]metil}-4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-amina; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-sulfonamida; N- [2- (4-clorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-sulfonamida; N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-sulfonamida; N- (4-fluorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-sulfonamida; N- (2, 4-diclorobencil) -5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen- 2-sulfonamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (4-fluorofenil) etil] tiofen-2-sulfonamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] tiofen- 2-sulfonamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (4-fluorobencil) tiofen-2-sulfonamida; 5- (2-aminopirimidin-4-il) -N- (2, 4-diclorobencil) tiofen-2-sulfonamida; 5- [2- (metilamino)pirimidin-4-il] tiofen-2-carboxilato de 2-amino-1, 3-benzotiazol-4-ilo; 2-amino-l, 3-benzotiazol-4-il-5- (2-aminopirimidin-4-il) tiofen- 2-carboxilato; 4- {5- [ (E) -2- (4-cloro-l , 3-benzotiazol-2-il) vinil] tien-2- il}pirimidin-2-amina; 4-{5- [ (4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-il) etinil] tien-2-il}pirimidin-2-amina; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- [2- (metilamino)piridin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (2, 4-diclorofenil)etil] -5- [2- (metilamino)piridin-4-il] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- (2-{ [2- (metilamino) etil]amino}piridin-4-il) tiofen-2-carboxamida;

5- [2- (acetilamino)piridin-4-il]-N-[ (1S) -2-amino-l- (2,4-diclorobencil) etil] tiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5-piridin-4-iltiofen-2-carboxamida; 4- [5- ( { [2- (4-fluorofenil) etil] mino}carbonil) tien-2-il]piridin-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- [

6- (metilamino)piridin-2-il] tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -2-amino-l- (2, 4-diclorobencil) etil] -5-piridin-4-iltiofen-2-carboxamida; N- [2- (4-fluorofenil) etil] -5- (lH-pirazol-3-il) tiofen-2-carboxami a; N- [ (1S) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil) etil] -5- (lH-pirazol-4-il) tiofen-2-carboxamida; N- [ (1S) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil) etil] -5- (2-amino-lH- imidazol-4-il) tiofen-2-carboxamida; 5- [2- (acetilamino) -lH-imidazol-4-il] -N- [ (1S) -2-amino-l- (2 , 4-diclorobencil) etil] tiofen-2-carboxamida; y N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] -5-pirimidin-4-iltiofen-2-carboxamida. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una mezcla del mismo, y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptables . 23. Un método para el tratamiento de un paciente mamífero que sufre de un trastorno mediado, al menos en parte, por CDC7, PKA y/o Akt, el método está caracterizado porque comprende administrarle a un paciente que sufre de un trastorno mediado, al menos en parte, por CDC7, PKA y/o Akt, una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 22. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el método comprende además administrar agentes anticancerosos adicionales . 25. Un método para inhibir PKA en un paciente que sufre de un trastorno mediado, al menos en parte por PKA, el método está caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 22. 2 . El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el trastorno es cáncer. 27. Un método para inhibir /Akt en un paciente que sufre de un trastorno mediado, al menos en parte, por Akt, el método está caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 22. 28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno es cáncer. 29. Un método para inhibir CDC7 en un paciente que sufre de un trastorno mediado, al menos en parte, por CDC7, el método está caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 22. ;.. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el trastorno es cáncer.