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MXPA06010542A - Derivados de carbolina tetra-ciclica para la inhibicion de angiogenesis. - Google Patents

Derivados de carbolina tetra-ciclica para la inhibicion de angiogenesis.

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MXPA06010542A
MXPA06010542A MXPA06010542A MXPA06010542A MXPA06010542A MX PA06010542 A MXPA06010542 A MX PA06010542A MX PA06010542 A MXPA06010542 A MX PA06010542A MX PA06010542 A MXPA06010542 A MX PA06010542A MX PA06010542 A MXPA06010542 A MX PA06010542A
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MX
Mexico
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group
optionally substituted
alkyl
halogen
groups
Prior art date
Application number
MXPA06010542A
Other languages
English (en)
Inventor
Hongyan Qi
Young-Choon Moon
Liangxian Cao
Nadarajan Tamilarasu
William Joseph Lennox
Donald Thomas Corson
Original Assignee
Ptc Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ptc Therapeutics Inc filed Critical Ptc Therapeutics Inc
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Abstract

De acuerdo con la presente invencion, han sido identificados los derivados tetra-ciclicos de carbolina que inhiben la expresion de VEGF post-transcripcionalmente, y se han proporcionado metodos para su uso; en un aspecto de la invencion, se proporcionan estos compuestos utiles en la inhibicion de la produccion de VEGF, en la inhibicion de angiogenesis, y/o en el tratamiento de cancer, retinopatia diabetica o degeneracion macular exudativa; en otro aspecto de la invencion, se proporcionan metodos para la inhibicion de la produccion de VEGF, la inhibicion de angiogenesis, y/o el tratamiento de cancer, retinopatia diabetica o degeneracion macular exudativa utilizando los compuestos de la invencion.

Description

DERIVADOS DE CARBOLINA TETRA-CICLICA PARA LA INHIBICIÓN DE ANGIOGENESIS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de y prioridad a la Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/552,724, presentada el 15 de Marzo de 2004, dicha solicitud se incorpora en este documento por referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y compuestos para inhibir la angiogénesis. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos y compuestos para inhibir la angiogénesis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La angiogénesis aberrante juega un papel crítico en la patogénesis de numerosas enfermedades, que incluyen trastornos malignos, isquémicos, inflamatorios e inmunes (Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Ferrara, Semin. Oncol., 29 (6 Suppl 16): 10-4 (2002)). Los mejores conocidos de estos trastornos son cáncer, degeneración macular exudativa y retinopatía diabética (DR), las últimas dos las cuales son causas principales de ceguera en los Estados Unidos (Witmer et al., Prog. Retín Eyes Res., 22(1 ): 1-29 (2003), Clark et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2:448-459 (2003)). Durante la última década, el entendimiento de las bases moleculares de la angiogénesis ha crecido considerablemente. Se han identificado numerosas citocinas y factores de crecimiento que estimulan la angiogénesis, tales como el VEGF, FGF-2, PDGF, IGF-1 , TGF, TNF-a, G-CSF (Ferrera et al., Nat Med., 5(12): 1359-64 (1999), Kerbel et al., Nat. Rev. Cáncer, 2(10): 727-39 (2002), Rofstad et al., Cáncer Res., 60(17): 4932-8 (2000)). Entre estos factores de crecimiento, el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) juega un papel central en la angiogénesis (Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16): 10-4 (2002)). El VEGF, también conocido como VEGF-A, fue inicialmente identificado por su capacidad para inducir permeabilidad vascular y promover proliferación celular endotelial vascular (Leung et al., Sciences, 246: 1306-1309 (1989), Plouet ef al., EMBO J., 8: 3801-3806 (1989), Connolly ef al., J. Biol. Chem., 264: 20017-20024 (1989)). El VEGF se codifica por un gen único que da origen a cuatro isoformas por empalme alternativo (Tischer ef al., J. Biol. Chem., 266: 11947-11954 (1991)). Todas las cuatro ¡soformas portan el mismo 5'-UTR rico en GC e inusualmente largo, así como también un 3'-UTR que incluye múltiples determinantes de estabilidad del ARN. Los receptores del VEGFR-2 (también conocidos como KDR o Flk-1 ) y VEGFR-1 (previamente conocido como Flt1), reconocen la forma dimérica del VEGF (Ortega et al., Front. Biosci., 4: D141-52 (1999), Sato et al., Annals of New York Academy of Sciences, 902: 201-207, (2000)). El receptor del VEGFR-2 altamente específico se expresa en células endoteliales. El VEGF que se enlaza al receptor VEGFR-2 activa la actividad tirosina cinasa del receptor, que conduce a proliferación celular endotelial, diferenciación y formación de bazos primitivos (Shalaby et al., Nature, 376: 62-66, (1995)). El VEGFR-1 inhibe el crecimiento celular endotelial, ya sea actuando como un señuelo o suprimiendo trayectorias de señalización a través del VEGFR-2 (Fong et al., Nature, 376: 66-70 (1995)). Durante 30 años atrás, se propuso que la inhibición de la angiogénesis de tumor podría ser un procedimiento efectivo para el tratamiento de cáncer (Folkman, N. Engl. J. Med., 285(21 ): 1182-6(1971 )). El VEGF y su receptor han demostrado tener un papel central en la angiogénesis de tumor, especialmente en las primeras etapas de crecimiento de tumor (Hanahan et al., Cell, 86: 353-364, 1996)). De hecho, los niveles incrementados de expresión del VEGF han sido correlacionados con densidad de microbazos en tejidos de tumor primario (Gasparini et al., J. Nati. Cáncer Inst., 89: 139-147 (1997)). Sin embargo, niveles incrementados del transcripto del VEGF se encuentran en virtualmente todos los tumores sólidos comunes (Ferrara et al., Endocr. Rev., 18: 4-25, (1997)). En general, los pacientes que portan tumor, tienen niveles elevados del VEGF, comparados con aquellos en individuos libres de tumor, y niveles elevados del VEGF en suero/plasma están asociados con escaso pronóstico (Dirix et al., Br. J. Cáncer, 76: 238-243 (1997)).
Consistente con el papel del VEGF en la angiogénesis de tumor, las células troncales embriónicas nulas del VEGF, muestran una capacidad dramáticamente reducida para formar tumores en ratones desnudos (Carmeliet et al., Nature, 380: 435-439 (1996)). Evidencias directas para la implicación del VEGF en tumorigenésis se demostraron usando anticuerpos específicos contra el VEGF en injertos heterológos humanos implantados en ratones desnudos (Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993), Hichlin ef al., Drug Discovery Today, 6: 517-528 (2001)). En estos estudios, la inhibición de crecimiento de tumor se correlaciona positivamente con formación disminuida de bazos en los tumores tratados con anticuerpo. Experimentos subsecuentes usando los receptores solubles, establecen la importancia de la actividad del VEGF en crecimiento de tumor (Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1 ): 49-58 (1998)), y demuestran que la inactivación del VEGF por tratamiento de anticuerpo específico, directamente resulta en una supresión casi completa de neovascularización asociada al tumor (Borgstrom et al., Prostate, 35: 1-10 (1998), Yuan ef al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 93: 14765-14770 (1996)). En degeneración macular exudativa y retinopatía diabética, experimentos pre-clínicos y ensayos clínicos, han demostrado que la sobre producción del VEGF es crítica para neurovascularización coroidal o retinal aberrante (revisado en Witmer et al., Prog. Retín Eye Res., 22(1): 1-29 (2003)). Se han obtenido evidencias que niveles del VEGF intra-ocular están fuertemente correlacionados con neovascularización retinal/coroidal activa (CNV) en pacientes con enfermedades tales como retinopatía diabética y degeneración macular de forma húmeda (Funatsu ef al., Am. J. Ophthalmol., 133(4): 537-43 (2002), Lip ef al., Ophthalmology, 108(4): 705-10 (2001)). Además, estudios que usan ratones transgénicos demostraron que la sobreexpresión del VEGF en células epiteliales de pigmento retinal o células fotoreceptoras, resulta en neovascularización coroidal o retinal (Schwesinger et al., Am. J. Pathol., 158(3): 1161-72 (2001 ), Ohno-Matsui et al., Am. J. Pathol., 160(2): 711-9 (2002)). En estudios recientes los anticuerpos de neutralización, receptor soluble, antagonistas del receptor o ARNsi, tienen eficacia demostrada en la reducción de formación de bazos sanguíneos mediados por el VEGF en modelos animales y en la clínica (Eyetech Study Group, 22(2): 143-52 (2002), Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3): 338-46 (2002); Shen ef al., Lab Invest., 82(2): 167-82 (2002), Honda et al., Gene Ther., 7(11 ): 978-85 (2000), Saishin et al., J. Cell Physiol., 195(2): 241-8 (2003)). La expresión del VEGF se regula por un número de factores y agentes que incluyen citocinas, factores de crecimiento, hormonas y químicos esteroides y mutaciones, que modulan la actividad de oncogenes tales como ras o el gen VHL supresor de tumor (Maxwell et al., Nature, 399: 271-275 (1999), Rak et al., Cáncer Res., 60: 490-498 (2000)). Sin embargo, la hipoxia es la señal fisiológica más significante para regular la expresión del VEGF. La hipoxia resulta en expresión mejorada del VEGF incrementando tanto la relación de trascripción como la estabilidad del transcripto del VEGF (Ikeda et al., J. Biol. Chem. 270: 19761-19766 (1995), Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18: 3112-3119 (1998), Levy et al., J. Biol. Chem. 271 : 2746-2753 (1996)). El factor 1 a inducible por la hipoxia (HIF-1 a), es un factor de transcripción que incrementa la expresión del gen del VEGF en células que se someten a hipoxia unidas al elemento de respuesta de hipoxia (HRE) localizada en el promotor del VEGF (Liu ef al., Cerc. Res., 11: 638-643 (1995), Semenza, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 5: 551 -578 (1999)). La estabilidad del ARNm del VEGF es también mayormente mejorada como una consecuencia del enlace de factores a elementos en el 3'-UTR (Goldberg et al., J. Biol. Cell. J. Biol. Chem., 277/16): 13635-40 (2002)). Además, el inicio de la traducción del transcripto del VEGF es singularmente regulada. Bajo condiciones hipóxicas, la traducción de la mayoría de transcriptos celulares mediada por procedimientos de iniciación de la traducción dependiente de cap, es mayormente deteriorada (Kraggerud et al., Anticancer Res., 15: 683-686 (1995)). El inicio de la traducción del ARNm del VEGF, sin embargo, es única bajo condiciones hipóxicas en que son mediadas vía un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) dentro del 5'UTR del VEGF (Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18: 31 12-3119 (1998), Levy et al., J. Biol. Chem. 271 : 2746-2753 (1996), Huez et al., Mol. Cell. Biol., 18: 6178-6190 (1998), Akiri ef al., Oncogene, 17: 227-236 (1998)). Existe un cuerpo grande de evidencia experimental que indica que el crecimiento de tumor se puede inhibir por la prevención de neovascularización (Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1): 49-58 (1998), Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999)). Los bazos de tumor son generalmente inmaduros y constantemente se someten a remodelación (Carmeliet, Nat. Med., 9(6): 653-60 (2003), Carmeliet et al., Nature, 407: 249-257 (2000)). La angiogénesis activa y aberrante es el resultado de una ruptura en el balance normal de factores proangiogénicos y anti-angiogénicos, que incluyen varias citocinas, factores de crecimiento y hormonas esteroides. No obstante, la complejidad de la regulación de angiogénesis de tumor, la evidencia acumulada indica que dirigir un factor proangiogénico único debe ser suficiente para inhibir la angiogénesis de tumor y suprimir el crecimiento del tumor (Kim et al., Nature, 362: 841-844 (1993), Millauer ef al., Nature, 367: 576-579 (1994), Fong et al., Cáncer Res., 59: 99-106 (1999)). Entre muchos objetivos de angiogénesis, el VEGF y su receptor son más atractivos (Carmeliet, Nat. Med., 9(6): 653-60 (2003), Ortega et al., Font. Biosci., 4: D141-52 (1999)). Como se notó anteriormente, el tratamiento con un anticuerpo monoclonal específicamente que se dirige al VEGF, inhibe el crecimiento de tumores en injertos heterólogos humanos implantados en ratones desnudos. Subsecuentemente, se han probado varios procedimientos designados para inactivar la señalización del VEGF en modelos de tumor y han probado ser altamente efectivos en un intervalo amplio de líneas celulares de tumor que incluyen carcinomas, sarcomas y gliomas (Ferrara et al., Endocr. Rev., 18: 4-25, 1997), Kim ef al., Nature, 362: 841 :844 (1993), Millauer et al., Nature, 367: 576-579 (1994), Fong et al., Cáncer Res., 59: 99- 106 (1999), Geng ef al., Cáncer Res., 61 : 2413-2419 (2001 )). Además, la inhibición del VEGF por anticuerpo anti-VEGF no resulta en efectos colaterales significantes en roedores o primates completamente desarrollados (Ryan et al., Toxicol. Pathol., 27: 78-86 (1999), Ferrara et al., Nat. Med., 4:336-340 (1998)). En conjunto, estos resultados indican que el VEGF es un objetivo válido para el desarrollo de terapia de tumor. De hecho, un número de ensayos clínicos están en marcha usando inhibidores del VEGF (Matter, Drug Discovery Today, 6: 1005-1024 (2001 ), Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6: 517-528 (2001 )). Aunque varios factores pro-angiogénicos están implicados en la patología de la degeneración macular exudativa relacionada con la edad, el VEGF parece ser el más crítico en la patogénesis y desarrollo de esta enfermedad (Witmer et al., Prog. Retín Eye Res., 22(1): 1-29 (2003), Holash ef al., Science, 284: 1994-1998 (1999)). Los datos de los experimentos preclínicos y ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo del VEGF solo es suficiente para aliviar o estabilizar el progreso de la enfermedad (Eyetech Study Group, 22(2): 143-52 (2002), Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3): 338-46 (2002), Shen ef al., Lab Invest., 82(2): 167-82 (2002), Honda et al., Gene Ther., 7(11 ): 978-85 (2000), Saishin et al., J. Cell Physiol., 19(2): 241-8 (2003)). Por ejemplo, la inhibición de la señalización del VEGFR por un inhibidor de tirosina cinasa específico, es suficiente para completamente prevenir la neovascularización retinal en una retinopatía murina de modelo prematuro (Ozaki H, Seo MS, Ozaki ef al., Am., J. Pathol., 156(2): 697-707 (2000)). Además, recientemente se ha demostrado que las ARNs de interferencia pequeñas (ARNsi) dirigidas contra el VEGF murino, significantemente inhiben la neovascularización ocular después de la fotocoagulación láser en un modelo de ratón (Reich et al., Mol. Vis. 30; 9:210-6 (2003)). Estos resultados indican que se logra la inhibición selectiva de expresión del VEGF y ofrece validación de este procedimiento para el tratamiento de enfermedades neovasculares oculares tales como degeneración macular exudativa y retinopatía diabética. Se han usado tres procedimientos para inhibir la actividad del VEGF, que incluyen (1 ) neutralización de la actividad del VEGF usando un receptor del VEGF soluble, específico del anticuerpo u oligos aptámeros contra la interacción del VEGF/VEGFR (Kim et al., Nature, 362: 841-844 (1993), Lin ef al., Cell Growth Differ., 9(1 ): 49-58 (1998), Borgstrom et al., Prostate, 35: 1-10 (1998), Zhu et al., Invest. New Drugs, 17: 195-212 (1999), Millauer ef al., Nature, 367: 576-579 (1994), Asano et al., Jpn, J. Cáncer Res., 90(1 ): 93-100 (1999), Brekken et al., Cáncer Res., 60(18): 5117-24 (2000)); (2) la inhibición de la transducción de señal medida por el VEGFR por inhibidores de tirosina cinasa de molécula pequeña específica (Fong ef al., Cáncer Res., 59: 99-106 (1999), Wedge et al., Cáncer Res., 60(4): 970-5 (2000), Laird et al., Cáncer Res., 60(15): 4152-60 (2000)); y (3) inhibición de la expresión del VEGF/VEGFR usando ARNsi o ribozima antisentido (Reich et al., Mol. Vis. 30; 9:210-6 (2003), Parry ef al., Nucleic Acids Res., 27: 2569-2577 (1999), Ellis et al., Surgey, 120: 871-878 (1996), Filleur ef al., Cáncer Res., 63(14): 3919-22 (2003)). Aunque todos estos procedimientos muestran inhibición significante de angiogénesis in vivo, todos poseen limitaciones significantes. Por ejemplo, las proteínas terapéuticas (anticuerpo y receptores solubles) u oligos (ARNsi y ribozima antisentido), son moléculas grandes con escasa permeabilidad que usualmente requieren administración parenteral y son costosas para producir. Para el tratamiento de neovascularización ocular crónica, inyecciones múltiples pueden ser imprácticas debido a complicaciones potenciales tales como desprendimiento de retina e infección relacionada al procedimiento. Sin embargo, los inhibidores de tirosina cinasa tienen el potencial para especificidad limitada. El VEGF es constitutivamente expresado a un nivel bajo en ojos normales y otros tejidos y así, puede ser nocivo para suprimir completamente la función del VEGF por administración sistémicamente de inhibidores de anticuerpo o tirosina cinasa, especialmente para pacientes con AMD y RD, muchos de los cuales también son hipertensos (Giles ef al., Cáncer, 97(8): 1920-8 (2003), Sugimoto ef al., J. Biol. Chem., 278(15): 12605-8 (2003), Bergsland et al., American Society of Clinical Oncology 36ava. Annual Meeting, 20-23 de Mayo de 2000, New Orleans, LA, USA, Resumen 939), DeVore et al., American Society of Clinical Oncology 36ava Annual Meeting, 20-23 de Mayo de 2000, New Orleans, LA, USA, Resumen 1896). De este modo, permanece una necesidad para desarrollar, caracterizar y optimizar moléculas conducentes para el desarrollo de nuevos fármacos anti-angiogénesis. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar tales compuestos. Todos los documentos referidos en la presente se incorporan por referencia en la presente solicitud como se expone completamente en este documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se han identificado compuestos que inhiben la expresión del VEGF post-transcripcional, y se proporcionan métodos para su uso. En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (I), los cuales son útiles en la inhibición de la producción del VEGF, en la inhibición de angiogénesis, y/o en el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética o degeneración macular exudativa. En otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para la inhibición de producción del VEG, la inhibición de angiogénesis y/o el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, inflamación crónica, otras enfermedades y trastornos relacionados con la inflamación crónica, obesidad o degeneración macular exudativa usando los compuestos descritos en este documento. En una modalidad, la invención se dirige a métodos para inhibir la producción del VEGF que comprenden administrar una cantidad que inhibe la expresión del VEGF de al menos un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. En otra modalidad, se proporcionan métodos para inhibir la angiogénesis que comprenden, administrar una cantidad anti-angiogénica de al menos un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, inflamación crónica, otras enfermedades y trastornos relacionados con la inflamación crónica, obesidad o degeneración macular exudativa que comprenden, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. Estos y otros aspectos serán más claramente entendidos con referencia a las siguientes modalidades y descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra la inhibición de la expresión del VEGF por ciertos compuestos de la invención. La figura 2 ilustra que la actividad de fosfodiesterasa 5 (PDE-5) no es afectada por ciertos compuestos de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La sobre-regulación aberrante del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), un factor clave para angiogénesis, es un importante contribuidor en la patogénesis de los estados de enfermedad tales como cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, inflamación crónica, y otras enfermedades y trastornos relacionados con la inflamación crónica, obesidad o degeneración macular exudativa. De conformidad con la presente invención, se han identificado los compuestos que inhiben la expresión del VEGF post-transcripcional y se proporcionan métodos para su uso. Los compuestos de la invención tienen actividad nanomolar a sub-nanomolar para la inhibición de la expresión del VEGF.
A. Compuestos de la Invención En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos los cuales son útiles en la inhibición de la producción del VEGF, en la inhibición de angiogénesis y/o en el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética o degeneración macular exudativa. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención específicamente inhiben la producción del VEGF, mientras en otras modalidades, los compuestos de la invención inhiben la expresión del VEGF así como de otros factores de angiogénesis tales como FGF-2. En este sentido, el inhibidor pan-angiogénico puede ser preferido en los métodos para inhibir el crecimiento del tumor, mientras los inhibidores específicos del VEGF se pueden preferir para el tratamiento de trastornos neovasculares oculares (Eyetech Study Group, 22(2): 143-52 (2002)). Los compuestos de la invención son generalmente quirales y como tales, pueden existir como mezclas racémicas o como composiciones enantioméricamente puras. Por ejemplo, los compuestos pueden existir como isómeros (R,R), (R,S), (S,R) o (S,S) en composiciones enantiómericamente puras. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son los isómeros 10R, 3aR; los 10R, 3aS; los 10S, 3aR; o los 10S, 3aS1 , y más preferiblemente los isómeros 10S, 3aR. Como se usa en este documento, "enantioméricamente puro" se refiere a las composiciones que consisten sustancialmente de un isómero único, preferiblemente que consisten de 90%, 92%, 95%, 98%, 99% o 100% de un isómero único. Compuestos preferidos de la presente invención, útiles en la inhibición de la producción del VEGF son aquellos de Fórmula (I) como se muestra abajo.
(I) en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de Ci a C6l o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C10; W es un átomo de oxígeno o azufre; Ri es un grupo alquilo de C-i a Ce; un grupo heteroarilo; un grupo arilo de C6 a Cío, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R0 seleccionados independientemente; Ro es n halógeno; alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno seleccionados independientemente; un heterociclo de 5 a 12 elementos, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci a C6; un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino, en donde el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6; un grupo amido; un grupo éster; o grupo -ORa; Ra es hidrógeno; o alquilo de C-i a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi de C-i a C , heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclo de 5 a 10 elementos, o grupos amino; en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo -C(O)-Rc o un alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C-¡ a C6 seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxi de Ci a C ; R2 es un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; grupo alquenilo de C2 a C8; un grupo alquilo de Ci a Cs, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi de Ci a C , heterociclo de 5 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, arilo de Ce a Ce opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb o -C(O)-O-Rc seleccionados independientemente; o un grupo arilo de C6 a do, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb seleccionados independientemente; R es halógeno; ciano; nitro; un alcoxi de Ci a C4; un alquilo de Ci a C6, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; -O-C-(O)-Rc; o un grupo -C(0)-0-Rc; y Rc es un grupo hidroxilo o alquilo de C-i a C6. Como será evidente por un experto en la técnica, los compuestos de Fórmula (I) comprenden al menos dos estereocentros (por ejemplo, en el sustituyente Ri), y pueden existir como una mezcla racémica o como una composición enantioméricamente pura. Como se discute anteriormente, en una modalidad preferida, los compuestos de Fórmula (I) están en una composición enantioméricamente pura. Más particularmente, en una modalidad preferida, los compuestos de la invención son los isómeros 5R, 11aR; los 5R, 11aS; los 5S, 11aR; o los 5S, 11 aS, y más preferiblemente el isómero 5S, 11aR. En este sentido, los compuestos de la invención pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que consisten esencialmente del isómero 5; 11 aR; el 5R, 11 aS; el 5S, 11 aR; o el 5S, 11 aS, y más preferiblemente el isómero 5S, 11aR. Como se usa en este documento, el término "alquilo" generalmente se refiere a radicales de hidrocarbilo saturados de configuración lineal, ramificada o cíclica que incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciciohexilo, n-heptilo, octilo, n-octilo y similares. En algunas modalidades, alquilo sustituido puede incluir grupos alquilo de Ci a C8, C-i a C6 o Ci a C4.
El grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno o alcoxi. Por ejemplo, el grupo alquilo puede ser haloalquilo, dihaloalquilo o trihaloalquilo. Como se usa en este documento, "alquenilo" generalmente se refiere a radicales alqueno lineales, ramificados o cíclicos que tienen uno o más enlaces doble carbono-carbono, tales como grupos alquenilo de C2 a C8 y C2 a C6, que incluyen 3-propenilo. Como se usa en este documento, "alquinilo" generalmente se refiere a radicales alquino lineales, ramificados o cíclicos que tienen uno o más enlaces triple carbono-carbono, tales como grupos alquinilo de C2 a C8 y C2 C6, que incluyen hex-3-ina. Como se usa en este documento, "arilo" se refiere a una estructura de anillo aromático carbocíclico. Incluido en el alcance de grupos arilo están anillos aromáticos que tienen de cinco a veinte átomos de carbono.
Las estructuras de anillo arilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras del anillo, tales como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen estructuras de anillo fenilo, totilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo (es decir, fenantreno) y naftilo (es decir, naftaleno). En ciertas modalidades, el grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido. Como se usa en este documento, "heteroarilo" se refiere a estructuras de anillo aromático cíclico en las cuales uno o más átomos en el anillo, el (los) heteroátomo(s), son un elemento distinto a carbono. Los heteroátomos son típicamente átomos O, S o N. Incluidos dentro del alcance de heteroarilo e independientemente seleccionables, son estructuras del anillo heteroarilo O, N y S. La estructura del anillo puede incluir compuestos que tienen una o más estructuras, tales como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo se pueden seleccionar de los grupos heteroarilo que contienen uno o más heteroátomos, dos o más heteroátomos, tres o más heteroátomos, o cuatro o más heteroátomos. La estructura de anillo heteroarilo se puede seleccionar de aquellas que contienen cinco o más átomos, seis o más átomos u ocho o más átomos. Ejemplos de estructuras de anillo heteroarilo incluyen: acridina, bencimidazol, benzoxazol, benzodioxal, benzofurano, dihidro-cromen-4-onli, 1 ,3-diazina, 1 ,2-diazina, 1 ,2-diazol, 1 ,4-diazanaftaleno, furano, furazan, imidazol, indol, isoxasol, isoquinolina, isotiazol, isoindolilo, oxazol, purina, piridazina, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinoxalina, tiazol, tiofeno, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazina, tetrazol y quinazolina. En ciertas modalidades, el heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido. Como se usa en este documento, "heterociclo" se refiere a estructuras de anillo cíclico en las cuales uno o más átomos en el anillo, el (los) heteroátomo(s), es un elemento distinto a carbono. Heteroátomos son típicamente átomos de O, S o N. Incluidos dentro del alcance de heterociclo, e independientemente seleccionables, están estructuras de anillo heterociclo O, N y S. La estructura del anillo puede incluir compuestos que tienen una o más estructuras del anillo, tales como compuestos mono-, bi- o tricíclicos. En algunas modalidades, los grupos heterociclo se pueden seleccionar de grupos heterociclo que contienen uno o más heteroátomos, dos o más heteroátomos, tres o más heteroátomos o cuatro o más heteroátomos. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo y similares. En ciertas modalidades, el heterociclo puede opcionalmente ser sustituido. Como se usa en este documento, "alcanoilo" generalmente se refiere a un grupo con la estructura -C(O)-R. En ciertas modalidades, R puede ser hidrógeno, alquilo, un grupo 4-morfolinilo, o un grupo tiazoleamino. Como se usa en este documento, "alcoxi" generalmente se refiere a un grupo con la estructura -O-R. En ciertas modalidades, R puede ser un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo de Ci a C5. Para propósitos de esta invención, sustituyentes halo pueden ser independientemente seleccionados de los halógenos tales como flúor, cloro, bromo, yodo y astatina. En ciertas modalidades preferidas, X puede ser hidrógeno, metilo, metoxi o un halógeno, preferiblemente metilo o un halógeno, y más preferiblemente metilo, bromuro o cloruro. Ri puede ser preferiblemente un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con al menos un grupo R0. Ro puede entonces ser preferiblemente hidroxilo, un alquilo de C-i a C6, un alcoxi, o un halógeno, más preferiblemente metoxi, propilo o halógeno, y más preferiblemente metoxi, cloruro o fluoruro. Alternativamente, R0 puede ser preferiblemente -ORa, en donde Ra es un alquilo de Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo, más preferiblemente Ra es metilo o etil-piperidina. Alternativamente, R<\ puede ser un grupo benzodioxol. R2 puede ser preferiblemente un grupo cicloalquilo de C3 a C6. En otra modalidad, R2 es preferiblemente un heteroarilo, más preferiblemente un grupo piridina. Alternativamente, R2 puede ser preferiblemente un grupo arilo de Ce a C8, opcionalmente sustituido con al menos un grupo Rb. Grupos Rb preferidos son fluoruro, metilo, iso-butilo y metoxi. Sustituyentes Ri preferidos incluyen los siguientes, en donde el * indica el enlace de unión a la molécula de andamiaje.
Un sustituyente Ri preferido incluye los siguientes, en donde el indica el enlace de la unión a la molécula de andamiaje.
Sustituyentes R2 preferidos incluyen los siguientes, en donde el indica el enlace de unión a la molécula de andamiaje.
Otros sustituyentes R2 preferidos incluyen los siguientes; en donde el * indica el enlace de unión a la molécula de andamiaje.
Una clase preferida de compuestos dentro de la Fórmula (I) incluye aquellos compuestos de Fórmula (l-a) como se muestra abajo. en donde: X, W, R2, Ro es como se describe anteriormente con respecto a la Fórmula (I), que incluye modalidades preferidas; y m es 0. 1 , 2 ó 3. Otra clase preferida de compuestos dentro del alcance de la invención incluye los compuestos de Fórmula (l-b) como se muestra abajo.
(I-b) en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de Ci a Ce, o un alcoxi de d a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8. W es un átomo de oxígeno o azufre; R-i es un grupo alquilo de C-i a C8; un grupo heteroarilo; o un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con al menos un grupo R0; Ro es un halógeno; un alquilo de Ci a Ce, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; o -ORa; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo aminoalquilo; un grupo amida; un grupo éster. Ra es hidrógeno; un alquilo de Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo; R2 es un grupo alquileno de C2 a C4, un grupo alquilo de Ci a C8, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8 o un grupo alcoxi; un grupo heteroarilo de C6 a C8; o un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb¡ Rb es un halógeno; un grupo alquilo de C-i a Cío, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; un grupo alcoxi; o un grupo -C(O)0-Rc; y Rc es un alquilo de Ci a C6. También incluidos dentro del alcance de la invención están sales, hidratos, solvatos, caltratos, polimorfos, racematos y estereoisómeros de los compuestos farmacéuticamente aceptables descritos en este documento. Para los propósitos de esta invención, en donde una o más funcionalidades acompañantes X, R-i, R2, R0> Ra, Rb, c y W, se incorporan en una molécula de Fórmula (I), que incluyen Formulas (l-a) y (l-b), cada funcionalidad que aparece en cualquier ubicación dentro de la descripción puede ser seleccionada independientemente, e independientemente ser sustituida como sea apropiado. Además, en donde un sustituyente más genérico se muestra para cualquier posición en las moléculas de la presente invención, se entenderá que el sustituyente genérico se puede reemplazar con sustituyentes más específicos, y las moléculas resultantes están dentro del alcance de las moléculas de la presente invención. Compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes: 10 11 12 En ciertas modalidades, compuestos preferidos incluyen aquellos con un EC50 en el ensayo ELISA del VEGF descrito en el Ejemplo 2 de menos de aproximadamente 2 uM, más preferiblemente entre aproximadamente 2 uM y aproximadamente 0.04 uM (200 nM a 40 nM); más preferiblemente de aproximadamente 0.04 uM hasta aproximadamente 0.008 uM a (40 nM hasta 8 nM); y más preferiblemente menos de aproximadamente 0.008 uM (<8 nM). Compuestos particularmente preferidos son los Compuestos Nos: 1-27, particularmente 1 , 2, 8, 14, 16 y 17. En una modalidad, los compuestos preferidos de la invención forman una mezcla racémica, y en otra modalidad, los compuestos de la invención están en composición enantioméricamente pura. Más preferiblemente, los compuestos de la invención son isómeros 5S, 11aR, en una composición enantioméricamente pura. Los compuestos anteriores se listan únicamente para proporcionar ejemplos que pueden ser usados en los métodos de la invención. Basados en la presente descripción, el experto en la técnica reconocerá otros compuestos pensados para ser incluidos dentro del alcance de la invención actualmente reivindicada que serán útiles en los métodos descritos en este documento.
B. Preparación de Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se pueden producir en cualquier manera conocida en la técnica. Por medio de ejemplo, los compuestos de la invención se pueden preparar de conformidad con los siguientes esquemas de reacción generales. Más específicamente, el Esquema de Reacción 1 se puede usar para elaborar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 R3 = H, Me, Et Más particularmente, en ciertas modalidades, métodos ejemplares del Esquema de Reacción 1 para preparar compuestos preferidos de Fórmula (I-a) involucran la formación de productos/intermediarios de reacción Pictet-Spengler de amina libre, como se describe abajo en el Procedimiento I.
PROCEDIMIENTO I B En una modalidad, el Procedimiento 1 puede involucrar agregar un aldehido deseado (B) a una suspensión de HCl de triptofano 5-sustituido (A) en ácido sulfúrico 0.1 N. La solución puede entonces ser agitada aproximadamente a 110°C - 120°C en un recipiente de reacción cerrado hasta que la reacción es suficientemente completada, por ejemplo, por aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 20 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se puede enfriar a temperatura ambiente y se puede filtrar la sal precipitada. El residuo filtrado después se puede lavar con éter, EtOAc o una mezcla de DCM y DMF y se seca para dar el producto (III) como una sal del ácido correspondiente. Alternativamente, se puede agregar un aldehido (B) deseado a una suspensión de triptofano 5-sustituido (A) en ácido acético y se somete a reflujo hasta que la reacción es suficientemente completa, por ejemplo, por aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 20 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se puede enfriar a temperatura ambiente y la sal del ácido correspondiente se puede filtrar. El residuo filtrado después se puede lavar con ácido acético seguido por DCM y se seca para dar el producto (C) como una sal. La amina libre (C) se puede obtener por extracción con EtOAc y lavar con hidróxido de amonio acuso ó 1 M de hidróxido de sodio acuoso. El producto/intermediario de la reacción de amina libre, o su sal, entonces se puede usar para formar otros compuestos preferidos de Fórmula la. En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invención se pueden resolver por composiciones enantioméricamente puras o sintetizadas como composiciones enantioméricamente puras usando cualquier método conocido en la técnica. Por medio del ejemplo, compuestos de la invención se pueden resolver por cristalización directa de mezclas enantioméricas, por formación de sal diastereomérica de enantiómeros, por la formación y separación de diastereómeros o por resolución enzimática de una mezcla racémica. Por medio de ejemplo, los compuestos enantioméricamente puros de la invención se pueden sintetizar de materiales de partida enantioméricamente puros en una manera similar a aquellos ilustrados en el Esquema de Reacción II o Esquema de Reacción III (véase, por ejemplo, procedimiento en Jet J ofPep and Pro Res, 130(1), 13-21 (1987).
ESQUEMA DE REACCIÓN II ESQUEMA DE REACCIÓN III Se pueden usar estas y otras metodologías de reacción en la preparación de los compuestos de la invención, como se reconoce por el experto en la técnica. Serán aparentes varias modificaciones a los esquemas de reacción y procedimientos anteriores por un experto en la técnica, y la invención no se limita específicamente por el método para preparar los compuestos de la invención.
C. Métodos de la Invención En otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para la inhibición de producción del VEGF, la inhibición de angiogénesis y/o el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, inflamación crónica y otras enfermedades y trastornos relacionados a inflamación crónica, obesidad o degeneración macular exudativa usando los compuestos descritos en este documento. En una modalidad, la invención se dirige a métodos para inhibir la producción del VEG que comprenden, administrar una cantidad para inhibir la expresión del VEGF de al menos un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. En otra modalidad, se proporcionan métodos para inhibir la angiogénesis, que comprenden, administrar una cantidad anti-angiogénica de al menos un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. En toda vía otra modalidad, se proporcionar métodos para tratar cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, inflamación, otras enfermedades y trastornos relacionados a inflamación crónica, obesidad, degeneración macular exudativa, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. Sin pretender ser limitados por teoría, se cree que los métodos de la presente invención actúan a través de una combinación de mecanismos que modulan la actividad del VEGF. En modalidades preferidas, los métodos de la invención comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención, en donde el compuesto es un isómero 10S, 3aR.
De acuerdo a los métodos de la invención, el (los) compuesto(s) se puede(n) administrar al sujeto vía cualquier ruta de suministro de fármaco conocida en la técnica. Rutas de administración ejemplares específicas incluyen oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión), intracerebral, transdermal y pulmonar. Los términos "cantidad inhibidora del VEGF", "cantidad anti-angiogénica" y "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usan en este documento, se refieren a un agente farmacéutico para tratar, aliviar o prevenir la enfermedad o condición identificada, o para presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto se puede detectar mediante, por ejemplo, los ensayos descritos en los siguientes ejemplos. La cantidad efectiva precisa por un sujeto dependerá del peso corporal del sujeto, tamaño y salud; la naturaleza y magnitud de la condición; y el terapéutico o combinaciones de terapéuticos seleccionados para administración. Se pueden determinar cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada por experimentación de rutina, que está dentro de la experiencia y juicio del médico. Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar ¡nicialmente ya se en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, usualmente ratas, ratones, conejos, perros o cobayos. El modelo animal también se puede usar para determinar el intervalo de concentración apropiada y ruta de administración. Tal información entonces se puede usar para determinar las dosis y rutas útiles de administración en humanos. Se puede determinar la eficacia terapéutica/profiláctica y toxicidad por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y LD50 (la dosis letal a 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación, ED50/LD5o. Se prefieren composiciones farmacéuticas que presentan grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivos celulares y estudios animales se pueden usar en la formulación de una escala de dosificaciones para uso humano. La dosificación contenida en tales composiciones, está preferiblemente dentro del intervalo de concentraciones de circulación que incluyen un ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, sensibilidad del paciente, y la ruta de administración. Más específicamente, las relaciones concentración-efecto biológico observadas con respecto a los compuestos de la presente invención, indican una concentración de plasma objetivo que varía de aproximadamente 0.1 µg/ml hasta aproximadamente 100 µg/ml, preferiblemente de aproximadamente 5 µl/ml hasta aproximadamente 50 µg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 5 µg/ml hasta aproximadamente 10 µg/ml. Para lograr tales concentraciones de plasma, los compuestos de la invención se pueden administrar a dosis que varían de 0.1 µg hasta 100,000 mg, dependiendo de la ruta de administración. Se proporcionan guías para dosificaciones particulares y métodos de suministro en la literatura y generalmente disponibles para practicantes en la técnica. En general, la dosis estarán en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 10 g/día, o aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 3 g /día, o aproximadamente 0.3 g hasta aproximadamente 3 g/día, o aproximadamente 0.5 g hasta aproximadamente 2 g /día, en dosis única, dividida o continúa para pacientes que pesan entre aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 kg (dicha dosis se puede ajustar para pacientes por debajo o por arriba de este intervalo de peso, particularmente niños bajo 40 kg). La dosificación exacta será determinada por el practicante, en vista de factores relacionados al sujeto que requiere el tratamiento. La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes de agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Los factores los cuales se puede tomar en cuenta, incluyen la severidad del estado de enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinación(es) de fármaco(s), sensibilidades de reacción y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de actuación prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y relación de separación de la formulación particular.
D. Metabolitos de los Compuestos de la Invención También caen dentro de alcance de la presente invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en este documento. Tales productos pueden resultar por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares de los compuestos administrados, principalmente debido a los procedimientos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un tejido de mamífero o un mamífero por un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos típicamente se identifican preparando un compuesto radio-etiquetado (por ejemplo, C14 o H3) de la invención, administrado en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 mg/kg) a un mamífero tal como rata, ratón, cobayo, mono o al hombre, dejando tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (típicamente aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas) y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos son fácilmente aislados puesto que son etiquetados (otros son aislados por el uso de anticuerpos capaces de enlazar epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan en forma convencional, por ejemplo por, análisis MS o NMR. En general, el análisis del metabolito se puede hacer en la misma forma como los estudios convencionales de metabolismo del fármaco, bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los productos de conversión, tan pronto como no se encuentren de otro modo in vivo, son empleados en ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la invención aún si no poseen actividad biológica propia.
E. Composiciones Farmacéuticas de la Invención Mientras es posible para los compuestos de la presente invención ser administrados puros, puede ser preferible formular los compuestos como composiciones farmacéuticas. Tal como, en aún otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas útiles en los métodos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables como portadores, solventes, estabilizadores, adyuvantes, diluyentes, etc., dependiendo del modo particular de administración y forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas deben ser generalmente formuladas para lograr un pH fisiológicamente compatible, y pueden variar desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 11 , preferiblemente aproximadamente pH 3 hasta aproximadamente pH 7, dependiendo de la formulación y ruta de administración. En modalidades alternativas, se puede preferir que el pH se ajuste a un intervalo de aproximadamente pH 5.0 hasta aproximadamente pH 8.0. Más particularmente, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una combinación de compuestos de la presente invención, o pueden incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento de cáncer, retinopatía diabética o degeneración macular exudativa. Formulaciones de la presente invención, por ejemplo, para administración parenteral u oral, son más típicamente sólidas, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, mientras las formulaciones inhalables para administración pulmonar son generalmente líquidos o polvos, con formulaciones en polvo siendo generalmente preferidas. Una composición farmacéutica preferida de la invención puede también ser formulada como un sólido liofilizado que es reconstituido con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración. Se pueden formular composiciones farmacéuticas alternativas como jarabes, cremas, ungüentos, tabletas y similares. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable ", se refiere a un excipiente para administración de un agente farmacéutico, tal como los compuestos de la presente invención. El término se refiere a cualquier excipiente que se puede administrar sin toxicidad excesiva. Se determinan excipientes farmacéuticamente aceptables en parte por la composición particular a ser administrada, así como por el método particular usado para administrar la composición. Por lo tanto, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences). Excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas lentamente metabolizadas, grandes, tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácido y partículas de virus inactivos. Otros excipientes ejemplares incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes tales como EDTA; carbohidratos tales como dextrinas, hidroxialquilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido esteárico; líquidos tales como aceites, agua, salina, glicerol y etanol; agentes humectantes o emulsificantes; sustancias reguladoras del pH; y similares. Los liposomas también se incluyen dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular en cualquier forma adecuada para el método de administración propuesto. Cuando se piensa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones no acuosas, polvos o granulos dispersables (que incluyen partículas o nanopartículas micronizadas), emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos, para proporcionar una preparación apetitosa. Excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para uso en conjunto con tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, calcio o carbonato de sodio, lactosa, calcio o fosfato de sodio; agentes desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio, povidona reticulada, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser revestidas o pueden ser no revestidas por técnicas conocidas que incluyen, microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y con ello, proporcionar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de tiempo retardado tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol solo o con una cera. Las formulaciones para uso oral pueden también estar presentes como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, celulosa, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con medios no acuosos o aceitosos, tales como glicerina, propilen glicol, polietilen glicol, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de la presente invención en mezcla con al menos un excipiente adecuado farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de una suspensión. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión por la adición de excipientes adecuados. Excipientes adecuados para uso en conjunto con suspensiones incluyen agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de acacia, agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos que se originan de forma natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxiacetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato sorbían de polioxietileno); y agentes espesantes, tales como carbómero, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden también contener uno o más preservativos tales como ácido acético, metilo y/o p-hidroxi-benzoato de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite, en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de maní, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas que se origina de forma natural, tales como goma de acacia y goma de tragacanto; fosfátidos que se originan de forma natural, tales como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan; y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. La emulsión puede también contener agentes endulzantes o saborizantes. Los jarabes o elixires se pueden formular con agentes endulzantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un preservativo, un saborizante o un agente colorante. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una emulsión acuosa inyectable estéril o suspensión oleaginosa. Esta emulsión o suspensión se puede formular de conformidad con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una emulsión o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1 ,2-propan-diol. La preparación inyectable estéril también puede ser preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear aceites estables estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite estable suave se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, pueden igualmente ser usados en la preparación de inyectables. Generalmente, los compuestos de la presente invención útiles en los métodos de la presente invención son sustancialmente insolubles en agua y son escasamente solubles en más solventes próticos y en aceites vegetales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, los compuestos son generalmente solubles en ácidos grasos de cadena media (por ejemplo, ácidos caprílico y cáprico) o triglicéridos y tienen alta solubilidad en esteres de propilen glicol de ácidos grasos de cadena media. También contemplados en la invención están compuestos los cuales se han modificado por sustituciones o adiciones de porciones químicas o bioquímicas las cuales se hacen más adecuadas para suministro (por ejemplo, solubilidad incrementada, bioactividad, sabor agradable, reacciones adversas disminuidas, etc.), por ejemplo por esterificación, glicosilación, PEGilación, etc. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se pueden formular para administración oral en una formulación adecuada basada en lípidos, para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones basadas en lípidos pueden generalmente mejorar la biodisponibilidad oral de tales compuestos. Con tal, una composición farmacéutica preferida de la invención comprende una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de: ácidos grasos de cadena media o esteres de propilen glicol de los mismos (por ejemplo, esteres de propilen glicol de ácidos grasoso comestibles tales como ácidos grasos caprílicos y cápricos) y agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables tales como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40. En una modalidad preferida alterna, se pueden agregar ciclodextrinas como mejoradores de solubilidad. Ciclodextrinas preferidas incluyen hidroxipropilo, hidroxietilo, glucósilo, derivados de maltosilo y matotriosilo de a-, ß- y ?-ciclodextrina. Un mejorador de solubilidad de ciclodextrina particularmente preferido es hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBC), el cual puede ser agregado a cualquiera de las composiciones anteriormente mencionadas para mejorar adicionalmente las características de solubilidad acuosa de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la composición comprende 0.1% hasta 20% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, más preferiblemente, 1 % hasta 15% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, y aún más preferiblemente de 2.5% hasta 10% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina. La cantidad de mejorador de solubilidad empleado dependerá de la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición.
F. Terapia de Combinación También es posible combinar cualquier compuesto de la presente invención con uno o más de otros ingredientes activos útiles en el tratamiento de cáncer, que incluyen compuestos en una forma de dosificación unitaria, o en formas de dosificación separadas propuestas para administración simultánea o secuencial a un paciente en necesidad del tratamiento. Cuando se administra esencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. En una modalidad alternativa, es posible administrar uno o más compuestos de la presente invención y uno o más ingredientes activos adicionales por rutas diferentes. El experto en la técnica reconocerá que una variedad de ingredientes activos se pueden administrar en combinación con los compuestos de la presente invención, que pueden actuar para aumentar o mejorar sinergísticamente la actividad anti-angiogénesis y/o inhibición del VEGF de los compuestos de la invención. De conformidad con los métodos de la invención, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1) co-formulada y administrada o suministrada simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrada por alternancia o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministra en terapia de alternancia, los métodos de la invención pueden comprende administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución separada, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas, o por diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administran secuencialmente una dosificación efectiva de cada ingrediente activo, es decir, serialmente, mientras en terapia simultánea, las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran juntas. También se pueden usar varias secuencias de terapia de combinación intermitente. Para ayudar al entendimiento de la presente invención, se incluyen los siguientes Ejemplos. Los experimentos que se refieren a esta invención no deben, por supuesto, ser construidos como específicamente limitantes de la invención y tales variaciones de la invención, ahora conocidas o posteriormente desarrolladas, las cuales están dentro del alcance de un experto en la técnica, se consideran por caer dentro del alcance de la invención como se describe en este documento y aquí posteriormente reivindicada.
EJEMPLOS La presente invención es descrita en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, los cuales se ofrecen para ilustrar más completamente la invención, pero no deben ser construidos como limitantes del alcance de la misma. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la invención, y la prueba de estos compuestos in vitro y/o in vivo. Aquellos expertos en la técnica entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas descritas por los inventores para funcionar bien en la práctica de la invención, y como tales, constituyen formas preferidas para la práctica de la misma. Sin embargo, se debe apreciar que aquellos de habilidad en la técnica, deben en vista de la presente invención, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en los métodos específicos que se describen y todavía obtener un resultado igual o similar sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.
EJEMPL0 1 Preparación de compuestos de la invención Se pueden preparar compuestos de Fórmula I de conformidad con el Esquema de Reacción 1. Por medio del ejemplo, se pueden preparar los compuestos 23, 33, 35 y 40 como sigue. Otros compuestos preferidos de la invención, tales como aquellos en el Cuadro 4 abajo, se pueden preparar similarmente.
EJEMPLO 1A Síntesis del Compuesto 2 (racémico).
De conformidad con el Esquema de Reacción 1 , se agregó p-anisaldehído (2.16 g, 15.9 mmol) a una suspensión de 5-Bromotriptofano (3 g, 10.6 mmol) en 100 ml de ácido acético a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se calentó a reflujo por aproximadamente 125°C en baño de aceite de silicio y se mantuvo a esta temperatura por aproximadamente 3 horas 20 minutos. La solución resultante se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con diclorometano, éter dietílico y hexano para proporcionar un sólido marrón en polvo. Las sales de ácido resultante del producto deseado entonces se colectaron y se lavaron con hexanos tres veces y después, se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. El sólido marrón se suspendió en 60 ml de acetona. La suspensión se trató con trietilamina (14.37 mmol, 2 ml) e isocianato de ciciohexilo (2.03 g, 14.37 mmol, 2.04 ml) para dar una solución homogénea.
La mezcla de reacción se sometió a reflujo por aproximadamente 2.5 horas a aproximadamente 70°C, y después se concentró bajo vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con 10% hasta 15% hasta 20% de EtOAc en hexano para proporcionar 4.13 g del producto deseado (82%). EM (MH+) m/z = 525.23, Ta: 4.23.
EJEMPLO 1B Síntesis del Compuesto 14 isocianato de ciciohexilo 2-Butanona, TEA De conformidad con el Esquema de Reacción 1 , se agregó p-anisaldehído (0.18 mi, 1.5 mmol) a 5-bromotriptofano (283 mg, 1.0 mmol) en AcOH (1.5 ml) y se calentó por aproximadamente 110°C en un tubo tapado. Los sólidos se disolvieron en calentamiento. Después de aproximadamente 2.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un rotoevaporador. El residuo aceitoso espeso se agitó en CH3CN (2 ml) y se precipitó un sólido parduzco. El sólido se filtró y se lavó con CH3CN (2x) para dar 5 como un polvo marrón ligero, 0.20 g, 50% de rendimiento. El producto fue 95% puro por LC-MS, contaminado con 3% de 4 y 2% de p-anisaldehído, y se usó sin purificación adicional. EM (ES+) m/z: 401/403.13, Ta: 2.45 min. A una solución de 5 (55.5 mg, 1.5 mmol) en 2-butanona (1.5 ml) y TEA (0.2 ml) se agregó ciciohexilisocianato. La mezcla se calentó a 100°C en un tubo tapado. Después de 2 horas, la mezcla de reacción de enfrió a temperatura ambiente en un rotoevaporador. El residuo se sometió a cromatografía con EtOAc en cloruro de metileno al 2% para dar 6 como un polvo blanco, 45 mg, 59% de rendimiento. EM(ES+) m/z: 508/510.23, Ta: 4.20 min.
EJEMPLO 1C Síntesis del Compuesto 16 3 (+/-) De conformidad con el Esquema de Reacción I, se agregó p-anisaldehído (0.25 ml, 2.0 mmol) a una suspensión de 1 (218 mg, 1.0 mmol) en 0.1 N de H2SO4 (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 100°C durante la noche. La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente, se filtró, lo sólido se lavó con agua (2x), hexanos (3x) y éter (2x), y se secó en aire para dar 2 como un polvo de color bronceado, 320 mg, 95% de rendimiento. El producto se contaminó con p-anisaldehído 4.7% por LC-MS, y se usó sin purificación adicional. EM (ES+) m/z: 337.25, Ta: 2.36 min. Después se agregó tioisocianato de ciciohexilo (28 µl, 0.2 mmol) a una mezcla de 2 (67 mg, 0.2 mmol) en acetona (2.0 ml) y DMSO (0.4 ml) en un tubo roscado de 10 ml. El tubo se tapó y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70°C (temperatura en bloque de calentamiento) por aproximadamente 36 horas. La mezcla de reacción después se concentró a sequedad y se sometió a cromatografía (EtOAc en hexanos al 10%) para dar 3 (Compuesto 16) como un sólido amarillento, 55 mg, 60% de rendimiento. EM (ES+) m/z 460.27, Ta: 6.64 min.
EJEMPLO 1D Síntesis del Compuesto 17 Nuevamente, de conformidad con el Esquema de Reacción I, se sintetizó el compuesto 11 del compuesto 7 (0.72 g, 3.0 mmol) y piperonal, resultando en un rendimiento de 0.87 g, 79% de rendimiento de 8. El producto 8 es 96% puro por CL-EM y se usó sin purificación adicional. EM (ES+) m/z: 371.18. Después se agregó SOCI2 (0.15 ml, 2.0 mmol) a una suspensión de 8 (0.66 g, 1.78 mmol) en MeOH a temperatura ambiente. Los sólidos se disolvieron y la solución resultante se calentó a aproximadamente 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un rotoevaporador a sequedad. El producto crudo 9 se usó para la síntesis de 10 sin purificación adicional. Después se agregó TEA (0.74 ml, 5.34 mmol) a una suspensión del 9 crudo en CH2CI2 a aproximadamente 0°C, resultando en una solución transparente. Se agregó cloruro de cloroacetilo (0.34 ml, 4.27 mmol) a la solución. Después de aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y sometieron a cromatografía con EtOAc en cloruro de metileno al 5% para dar 10 como un aceite parduzco (0.63 g, 77% del rendimiento total de 8). EM (ES+) m/z: 461.16, Ta: 3.56 min. Después se agregó ciclohexilamina (34 µl, 0.3 mmol) a una solución de 10 (46 mg, 0.1 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un rotoevaporador. El residuo se sometió a cromatografía con EtOAc en cloruro de metileno al 5% para dar 11 como un polvo blanco (23 mg, 47% de rendimiento). EM (ES+) m/z: 492.31 , Ta: 3.57 min.
EJEMPLO 1E Preparación de Materiales de Partida Quirales Los compuestos de la invención pueden opcionalmente ser preparados como composiciones enantioméricamente puras usando materiales de partida enantioméricamente puros, preferiblemente preparados como sigue.
Resolución enzimática de 5-Bromo-triptofano De conformidad con el esquema de reacción II, se disolvió un éster racémico (4.15 g, 13.34 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y se diluyó con agua (120 mi). El pH de la mezcla se ajustó a 7.0 usando 1 N de HCl. Se agregaron cloruro de potasio (230 mg) y a-quimiotripsina (40 mg). El pH de la mezcla se mantuvo a 7.0 usando 0.5N de NaOH a través de la solución usando un titulador automático. La reacción se monitoreo por LC-MS. Después de aproximadamente 3 horas, se agregó a-quimiotripsina (30 mg), y se completó por hidrólisis asimétrica en aproximadamente otras 3 horas. La mezcla turbia blanca resultante se concentró en rotoevaporador para remover acetonitrilo, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se basificó a pH = 12-13 por 5N de NaOH. La mezcla después se filtró a través de celite. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con 0.5 N de NaOH, se secaron sobre Na2SO y se concentraron para dar el isómero D no hidrolizado como un sólido de color bronceado, 1.97 g, 48% de rendimiento. Cromatografía quiral, 97% puro y >99% ee. Las capas acuosas combinadas se acidificaron a pH = 6.0. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua (2x) y se secó en un homo (95°C) para dar el isómero S, 1.54 g, 42% de rendimiento. LC-MS: 100% puro.
Síntesis quiral de 5-Bromo-triptofano Alternativamente, los materiales de partida enantioméricamente puros, se pueden sintetizar de conformidad con el Esquema de Reacción III como sigue (véase, por ejemplo Taniguchi, M.; Hiño, T. Tetrahedron 1981 , 37, 1487; Iré, ; Ishida, A.; Nakamura, T.; Oh-Ishi, T. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2126).
Se puede también preparar Éster 5-Bromo-(D)-triptofano de metilo a través de la misma secuencia.
EJEMPLO 2 Ensayo para Evaluar el Efecto en la Expresión Endógena del VEGF Inducible por Hipoxia La capacidad de los compuestos de la invención para modular expresión endógena del VEGF inducible por hipoxia, se puede analizar como sigue. Los niveles de proteína del VEGF se pueden monitorear por un ensayo ELISA (R & D Systems). Brevemente, las células HeLa se pueden cultivar por 24-48 horas bajo condiciones hipóxicas (O2 al 1 %, CO2 al 5%, balanceado con nitrógeno) en la presencia o ausencia de un compuesto de la invención. El medio acondicionado se puede someter a ensayo por ELISA, y se calcula la concentración de VEGF de la curva ELISA estándar de cada ensayo. Se puede realizar un análisis de respuesta a dosis usando el ensayo ELISA y condiciones descritas anteriormente. Las condiciones para ELISA de respuesta a la dosis son análogas a aquellas descritas anteriormente. Se pueden analizar series de, por ejemplo, siete diferentes concentraciones. En paralelo, se puede realizar ensayo de citotoxicidad de respuesta a la dosis usando CelITiter Glo (Promega) bajo las mismas condiciones como el ELISA para asegurar que la inhibición de la expresión VEGF no es debido a la citotoxicidad. Se pueden trazar las curvas de respuesta a la dosis usando inhibición de porcentaje contra la concentración del compuesto, y los valores EC50 y CC5o se pueden generar para cada compuesto con la inhibición máxima mostrada como 100% y la inhibición mínima como 0%. Compuestos preferidos de la invención tendrán un EC50 de menos de 50, preferiblemente menos de 10, más preferible menos de 2, aún más preferible menos de 0.5, y aún más preferible menos de 0.01. La Figura 1 muestra la capacidad de un compuesto típico de la invención, el Compuesto No. 2 inhibe la producción endógena del VEGF en células de tumor bajo condiciones hipóxicas. El EC50 de ELISA es 0.0025, mientras su CC50 (0.22 µM citotoxicidad) es mayor de 20 nm. El EC50 para una serie de compuestos preferidos de la invención se proporciona en el Cuadro 4.
CUADRO 4 En donde: 1 estrella, > 1 uM (1000 nM) 2 estrellas, 0.2 hasta 1 uM (200 nM a 1000 nM) 3 estrellas, 0.04 uM hasta 0.2 uM (40 nM hasta 200 nM) 4 estrellas, 0.08 uM hasta 0.04 uM (8 nM hasta 40 nM) 5 estrellas, < 0.008 uM (<1 nM) EJEMPLO 3 Compuestos de la Invención Inhiben la Expresión del VEGF y Crecimiento del Tumor en un Modelo PD de Crecimiento del Tumor In Vivo Los compuestos de la invención también muestran actividad en el siguiente modelo farmacodinámico para valorar los niveles del VEGF intratumoral. Brevemente, las células HT1080 (línea celular de fibrosarcoma humano) se pueden implantar subcutáneamente en ratones desnudos. Después de siete días, a los ratones se les puede administrar compuestos oralmente a un intervalo de dosificación deseado, por ejemplo 200 mg/día, por cada día. Los tumores después se cortan de los ratones y se homogenizan en regulador de pH Tris-HCl que contiene inhibidores de proteinasa. Moulder ef al., Cáncer Res. 61(24): 8887-95 (2001 ). Los niveles del VEGF intratumoral subsecuentemente se miden usando un kit de ELISA para VEGF humano (R & D System). Las concentraciones de proteínas de lo homogenizado se miden con un kit de ensayo para proteína Bio-Rad y los niveles de VEGF intratumoral se normalizan a las concentraciones de proteína. Los compuestos preferidos de la invención, cuando se usan por una semana en un tumor de 100 mm3, generalmente inhiben el crecimiento del tumor por al menos 50%, comparado a los grupos control tratados con vehículo (datos no mostrados).
EJEMPLO 4 Compuestos de la Invención que no Afectan la Actividad del PDE5.
Los compuestos de la invención se prueban para valorar su efecto en actividad fosfodiesterasa 5 (PDE5). El efecto en la actividad PDE5 se determina usando el kit de Ensayo de Polarización Fluorescente Altamente Eficiente (HEFP) de Molecular Devices. El ensayo HEFP mide la actividad de PDE-5 usando derivados etiquetados con fluoresceína de cGMP como un sustrato. Cuando se hidroliza por PDE-5, los derivados de cGMP etiquetados con fluoresceína son capaces de unirse a un reactivo de unión. El complejo de sustrato cGMP:reactivo de unión resulta en un estado fluorescente altamente polarizado. La FIG. 2, muestra los resultados de los compuestos de la invención en actividad PDE-5. Después de la combinación PDE5 recombinante (CalBioChem) y el sustrato cGMP, la mezcla se incuba a temperatura ambiente por 45 minutos en la presencia o ausencia de compuestos o un control positivo (Tadalafil). La reacción se detiene en la adición del reactivo de unión. La polarización fluorescente se determina en un Viewlux usando una regulación recomendada para el fabricante. Como es evidente de la FIG. 2, los compuestos de la invención no inhiben la actividad de PDE-5 en comparación al control positivo. Todas las publicaciones y publicaciones de patentes citadas en este documento se incorporan por referencia a la misma magnitud con si cada publicación individual o solicitud de patente sea específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia. A pesar de ciertas modalidades se han descrito en detalle anteriormente, aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica claramente entenderán que son posibles muchas modificaciones en las modalidades sin apartarse de las enseñanzas de las mismas. Todas las modificaciones están propuestas para ser abarcadas dentro de las reivindicaciones de la invención.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto de Fórmula I, (i) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, ponmorto, racemato o estereoisómero de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de Ci a C6, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a do; W es un átomo de oxígeno o azufre; Ri es un grupo alquilo de Ci a C8; un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; un grupo arilo de C6 a do, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R0 seleccionados independientemente; R0 es un halógeno; un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno seleccionados independientemente; un heterociclo de 5 a 12 elementos, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C-i a C6; un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino, en donde el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6; un grupo amido; un grupo éster; o grupo -ORa; Ra es hidrógeno; o un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi de C-, a C , heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclo de 5 a 10 elementos, o grupos amino; en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo -C(O)-Rc o un alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1 a C6 seleccionados independientemente opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxi de Ci a C4; R2 es un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; grupo alquenilo de C2 a C8; un grupo alquilo de C-i a C8, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi C-i a C4, heterociclo de 5 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, arilo de C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb o -C(O)-O-Rc seleccionados independientemente; o un grupo arilo de C6 a C-io, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R seleccionados independientemente; Rb es halógeno; ciano; nitro; un alcoxi de Ci a C4; un alquilo de Ci a C6, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; -O-C-(O)-Rc; o un grupo -C(O)-O-Rc; y Rc es un grupo hidroxilo o alquilo de Ci a C6, en la elaboración de un medicamento para inhibir la producción del VEGF en un sujeto.
2. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es hidrógeno, metilo, metoxi o un halógeno.
3. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R-¡ es un grupo arilo de Ce a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ro seleccionados independientemente.
4. El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde R0 es un alcoxi de Ci a C4 y halógeno.
5. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R2 es un grupo cicloalquilo de C3 a Ce o un heteroarilo de 5 a 12 elementos.
6. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R2 es un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb seleccionados independientemente.
7. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto es un compuesto de Fórmula (l-a) (I-a) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero del compuesto farmacéuticamente aceptable; en donde: m es 0. 1 , 2 ó 3.
8. El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto es un isómero 10S, 3aR de un compuesto de fórmula (l-a).
9. El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (l-b), (I-b) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero del compuesto farmacéuticamente aceptable; en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de Ci a C6, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8; W es un átomo de oxígeno o azufre; RT es un grupo alquilo de C-i a C8; un grupo heteroarilo; o un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con al menos un grupo Ro; Ro es un halógeno; un alquilo de C1 a C6, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; o -ORa; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo aminoalquilo; un grupo amida; un grupo éster; Ra es hidrógeno; un alquilo de C1 a Ce, opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo; R2 es un grupo alquileno de C2 a C4, un grupo alquilo de C1 a C8, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8 o un grupo alcoxi; un grupo heteroarilo de C6 a C8; o un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb,' Rb es un halógeno; un grupo alquilo de C-i a Ce, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; un grupo alcoxi; o un grupo -C(O)O-Rc; y Rc es un alquilo de C1 a C6.
10. El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el compuesto es un isómero 10S, 3aR de un compuesto de Fórmula (l-b).
11. El uso de un compuesto de Fórmula I: (i) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de C-] a C6, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C?0; W es un átomo de oxígeno o azufre; R-i es un grupo alquilo de Ci a C8; un grupo heteroarilo; o un grupo arilo de C6 a C10, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R0 seleccionados independientemente; Ro es un halógeno; un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno seleccionados independientemente; un heterociclo de 5 a 12 elementos, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci a C6; un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino, en donde el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6; un grupo amido; un grupo éster; o grupo -ORa; Ra es hidrógeno; o un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi de Ci a C4, heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclo de 5 a 10 elementos, o grupos amino; en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo -C(O)-Rc o un alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de C-i a C6 seleccionados independientemente opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxi de C- a C4; R2 es un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; grupo alquenilo de C2 a C8; un grupo alquilo de Ci a C8, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi Ci a C , heterociclo de 5 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, arilo de C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb o -C(O)-O-Rc; o un grupo arilo de C6 a Cío, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb seleccionados independientemente; Rb es halógeno; ciano; nitro; un alcoxi de Ci a C4; un alquilo de Ci a Ce, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; -O-C-(O)-Rc; o un grupo -C(O)-O-Rc; y Rc es un grupo hidroxilo o alquilo de Ci a Ce, en la elaboración de un medicamento para inhibir angiogénesis en un sujeto.
12. El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde X es hidrógeno, metilo, metoxí o un halógeno.
13. El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde Ri es un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ro seleccionados independientemente.
14. El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde Ro es un alcoxi de O] a C4 y halógeno.
15. El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde R2 es un grupo cicloalquilo de C3 a C6 o un heteroarilo de 5 a 12 elementos.
16. El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde R2 es un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb independientemente seleccionados.
17. El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (l-a), o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero del compuesto farmacéuticamente aceptable; en donde: m es 0. 1 , 2 ó 3.
18. El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el compuesto es un isómero 10S, 3aR de un compuesto de fórmula (l-a).
19. El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (l-b), (I-b) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero del compuesto farmacéuticamente aceptable; en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de C-i a C6, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de Ce a C8; W es un átomo de oxígeno o azufre; Ri es un grupo alquilo de Ci a C8; un grupo heteroarilo; o un grupo arilo de Ce a C8, opcionalmente sustituido con al menos un grupo R0; Ro es un halógeno; un alquilo de C-i a C6, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; o -ORa; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo aminoalquilo; un grupo amida; un grupo éster; Ra es hidrógeno; un alquilo de C-i a C6, opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo; R2 es un grupo alquileno de C2 a C , un grupo alquilo de Ci a C8, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8 o un grupo alcoxi; un grupo heteroarilo de C6 a C8; o un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R ; Rb es un halógeno; un grupo alquilo de Ci a C6, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; un grupo alcoxi; o un grupo -C(O)O-Rc; y Rc es un alquilo de Ci a C6.
20. El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el compuesto de un isómero 10S, 3aR del compuesto de fórmula (l-b).
21. El uso de un compuesto de Fórmula I, (I) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de Ci a C6, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C10; W es un átomo de oxígeno o azufre; Ri es un grupo alquilo de Ci a C8; un grupo heteroarilo; un grupo arilo de C6 a Cío, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ro seleccionados independientemente; R0 es un halógeno; un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno seleccionados independientemente; un heterociclo de 5 a 12 elementos, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci a C6; un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino, en donde el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6; un grupo amido; un grupo éster; o grupo -ORa; Ra es hidrógeno; o un alquilo de C-i a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi de C-i a C , heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclo de 5 a 10 elementos, o grupos amino; en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo -C(O)-Rc o un alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6 seleccionados independientemente opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxi de d a C4; R2 es un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; grupo alquenilo de C2 a C8; un grupo alquilo de C-i a C8, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi Ci a C , heterociclo de 5 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, arilo de C a C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R o -C(O)-O-Rc seleccionados independientemente; o un grupo arilo de C6 a do, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb seleccionados independientemente; Rb es halógeno; ciano; nitro; un alcoxi de Ci a C4; un alquilo de Ci a C6, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; -O-C-(O)-Rc; o un grupo -C(O)-O-Rc; y Rc es un grupo hidroxilo o alquilo de d a C6, en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o trastornos en un sujeto, dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ateroesclerosis, obesidad, inflamación crónica y degeneración macular exudativa.
22. El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde X es hidrógeno, metilo, metoxi o un halógeno.
23. El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde Ri es un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ro seleccionados independientemente.
24. El uso que se reclama en la reivindicación 23, en donde Ro es un alcoxi de d a C y halógeno.
25. El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde R2 es un grupo cicloalquilo de C3 a C6 o un heteroarilo de 5 a 12 elementos.
26. El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde R2 es un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb seleccionados independientemente.
27. El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (l-a), (I-a) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero del compuesto farmacéuticamente aceptable; en donde: m es 0. 1 , 2 ó 3. 28 El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde el compuesto es un isómero 10S, 3aR de un compuesto de fórmula (l-a). 29. El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (l-b), (I-b) o una sal, hidrato, solvato, clatrato, polimorfo, racemato o estereoisómero del compuesto farmacéuticamente aceptable; en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de d a C6, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8; W es un átomo de oxígeno o azufre; Ri es un grupo alquilo de Ci a C8; un grupo heteroarilo; o un grupo arilo de C6 a C8, opcionalmente sustituido con al menos un grupo R0; Ro es un halógeno; un alquilo de Ci a C6, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; o -ORa; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo aminoalquilo; un grupo amida; un grupo éster; Ra es hidrógeno; un alquilo de Ci a C6, opcionalmente sustituido con un grupo heterociclo; R2 es un grupo alquileno de C2 a C4, un grupo alquilo de Ci a C8, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a C8 o un grupo alcoxi; un grupo heteroarilo de C6 a C8; o un grupo arilo de C a C8, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb; Rb es un halógeno; un grupo alquilo de Ci a C , opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; un grupo alcoxi; o un grupo -C(O)O-Rc; y Rc es un alquilo de Ci a C6. 30. El uso que se reclama en la reivindicación 29, en donde el compuesto de un isómero 10S, 3aR del compuesto de fórmula (l-b). 31. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (i) un agente farmacéutico que consiste esencialmente de un isómero 10S, 3aR de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula I, (i) o una sal, hidrato, solvato o clatrato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable, en donde: X es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo alquilo de Ci a Ce, o un alcoxi de Ci a C5, opcionalmente sustituido con un grupo arilo de C6 a d0; W es un átomo de oxígeno o azufre; Ri es un grupo alquilo de Ci a C8; un grupo heteroarilo; o un grupo arilo de C6 a Cío, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R0 seleccionados independientemente; Ro es un halógeno; un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno seleccionados independientemente; un heterociclo de 5 a 12 elementos, en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci a C6; un grupo heteroarilo de 5 a 12 elementos; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino, en donde el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6; un grupo amido; un grupo éster; o grupo -ORa; Ra es hidrógeno; o un alquilo de Ci a C6, en donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi de Ci a C4, heteroarilo de 5 a 10 elementos, heterociclo de 5 a 10 elementos, o grupos amino; en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con un grupo -C(O)-Rc o un alquilo de Ci a C6 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; y el grupo amino es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C6 seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxi de Ci a C4; R2 es un grupo héteroarilo de 5 a 12 elementos; grupo alquenilo de C2 a C8; un grupo alquilo de C1 a C8, en donde el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados independientemente, alcoxi C1 a C , heterociclo de 5 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, arilo de C6 a C8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb o -C(O)-O-Rc seleccionados independientemente; o un grupo arilo de C6 a Cío, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rb seleccionados independientemente; Rb es halógeno; ciano; nitro; un alcoxi de C1 a C4; un alquilo de C1 a Ce, en donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno; -0-C-(O)-Rc; o un grupo -C(O)-O-Rc; y Rc es un grupo hidroxilo o alquilo de C1 a e- 32. Un compuesto, caracterizado porque tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de:
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