MXPA06009377A - Composiciones y metodos para regulacion del sueno. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones y metodos para la regulacion de sueno y ritmos circadianos. Las composiciones son suplementos nutritivos que contienen melatonina y una o mas vitaminas que realzan la eficacia de melatonina. Las vitaminas preferidas incluyen el acido folico, riboflavina (vitamina B2), cobalamina (vitamina B12) o piridoxina (vitamina B6). Las composiciones regulan el sueno en forma benefica y ventajosa cuando se administran a un individuo y son administradas a un humano o animal que sufre de sueno o ritmo circadiano irregular o son administradas en prevision del desarrollo de tal irregularidad.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA REGULACIÓN DEL SUEÑO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones nutricionales que contienen melatonina y más específicamente se refiere a composiciones de melatonina y a métodos para la regulación del sueño. ANTECEDENTES El sueño, o la suspensión periódica natural de la conciencia, durante el cual se restauran las energías del cuerpo y la mente, es un componente esencial de la vida humana. Por mucho tiempo ha sido' claro que el sueño es crucial para sostener la función normal y el bienestar mental y físico de todos los animales . La sabiduría o el sentido común parcialmente basado en las experiencias humanas de todos los días y compartido por miembros de las comunidades científicas y médicas y los legos por igual, es que el sueño es una oportunidad para que el cuerpo humano obtenga reparación muy necesaria. Los tipos de reparación durante el sueño incluyen la reparación física, tal como la reparación de músculos desgarrados, limpieza de órganos, etc., y la reparación psicológica tal como asentar los recuerdos, trabajar ansiedad, etc. Es bien conocido que el sueño ocurre naturalmente en respuesta a la duración de la vigilia y está regulado por una cantidad de procesos en el cerebro. Entre más esté despierta una persona, más fuerte es su deseo por dormir. Sin embargo', es el cerebro quien controla la sincronización del sueño y la vigilia durante el ciclo día-noche a través de un mecanismo fisiológico generalmente referido como reloj circadiano o biológico (ver por ejemplo "Let Sleep Work for You", National Sleep Foundation, Washington, D. C. (2003)). Los ritmos biológicos diarios, incluyendo los ciclos de sueño-vigilia, en general se refieren como ritmos circadianos . Los relojes circadianos se conoce que existen en mamíferos, plantas, hongos, insectos, etc., y operan en un ciclo aproximado de 24 horas, que corresponde con el ciclo de día-noche de la tierra. Los mecanismos moleculares subyacentes a los relojes biológicos se comprender mejor en Drosophila, una mosca de las frutas, e involucran un criptócromo de proteínas sensible a la luz y un sistema complejo de proteínas cuya transcripción, traducción y degradación están reguladas intrincadamente en respuesta a la luz del día o a la ausencia de la luz del día. En mamíferos es menos bien comprendido el proceso que en otros organismos. Sin embargo, se ha establecido que el mecanismo de reloj maestro en mamíferos está asociado con el núcleo supraquiasmático (SCN), un grupo distinto de alrededor de 10,000 células ubicadas en el hipotálamo del cerebro. Relojes periféricos, ubicados en todas las células están regulados por el SCN. Receptores de luz en la retina están conectados al SCN a través de una ruta denominada el tracto retinohipotalámico . Recientes estudios sugieren que los receptores de luz reciben señales de las células de la retina (varillas y conos) y pasan las señales ya sea a áreas de visión del cerebro o directamente a SCN. El SCN envía entonces las señales a los relojes en . el resto del cuerpo. Tanto las proteínas elanopsina y criptócromo se han sugerido como proteínas sensibles a la luz candidatas en mamíferos. Sin embargo, las rutas circadianas del cerebro de un mamífero incluyendo las del Homo sapiens, quedan por ser simplificadas (Barinaga, "How the Brain's Clock Gets Daily Enlighten ent" Science 295: 955 (2002)). De esta manera, a pesar de una presencia familiar y persuasiva del sueño en la vida humana y un cuerpo extenso de investigación del sueño, los detalles de la maquinaria para la regulación del sueño se desconocen en este momento. De manera interesante, la función exacta del sueño también se considera desconocida, aún cuando el sueño se ha implicado por ejemplo en los cambios cerebrales plásticos subyacentes al aprendizaje y la memoria (Maquest, "The Role of Sleep in Learning and Memory" Science 294: 1048-1052 (2001)). También, la así denominada "arquitectura del sueño", o patrones pronosticables de la actividad del cerebro, se alternan aproximadamente cada 90 minutos entre sueño de movimiento rápido de los ojos (REM = rapid-eye movement) y movimiento no rápido de los ojos (NREM = non-rapid eye movement) a través de un periodo típico de 8 horas, son bien conocidos como el hecho de que tanto los estados REM como NREM son importantes para experimentar la calidad de sueño . Mientras que los mecanismos exactos que regulan el sueño en los humanos no podrán ser revelados por muchos años, deben dirigirse métodos y tácticas para tratar las perturbaciones y problemas del sueño en una base día-a-día para una cantidad significante de individuos quienes requieren sueño continuo y restaurador a fin de sentirse renovados y alertas durante sus periodos de vigilia. Las perturbaciones del sueño son comunes en humanos y llevan a una variedad de problemas físicos y mentales en una porción significante de la población. El sondeo de la Fundación Nacional para el Sueño 2002 (The 2002 National Sleep Foundation (NSF) ) "Sleep in America" reveló que 74% de adultos americanos experimentan un problema del sueño unas cuantas noches a la semana o más . De acuerdo con algunas fuentes, 32% de los veteranos de la Guerra del Golfo Pérsico mencionaron perturbación del sueño como uno de sus 7 fundamentales males después de regresar del Golfo Pérsico. Las interrupciones del sueño llevaron por ejemplo a dificultades por dolor, fatiga, memoria y de pensamiento, dificultad en mantenerse alerta, falta de energía, irritabilidad y un estado anímico generalmente desequilibrado con dificultad para manejar la tensión. La falta de sueño también pone en riesgo de lesión y accidentes, tales como aquellos provocados por quedarse dormido mientras que se opera maquinaria, con aproximadamente 100,000 colisiones de vehículos relacionados con el sueño que resultan en aproximadamente 1,500 muertes cada año. Además, el sueño interrumpido lleva a mal desempeño en el trabajo, dificultad en llevarse con otras personas, problemas para completar una tarea, mala concentración, incapacidad en tomar decisiones y un aumento en la frecuencia de acciones no seguras. Sueño insuficiente también puede hacer difícil el hacer ejercicio y puede reducir el beneficio de las hormonas que se liberan durante el sueño. Además, cantidades inadecuadas del sueño suprimen al sistema inmune, de esta manera incrementando la susceptibilidad a enfermedad y de acuerdo con algo de investigación, se incrementa el riesgo de desarrollar obesidad y diabetes e impactar al envejecimiento ("Let Sleep Work for You" , National Sleep Foundation, Washington, D. C. (2003)) . La pérdida de productividad debido a la somnolencia, se ha estimado que cuesta a la economía nacional tanto como 100,000 millones anualmente ("When You Cannot Sleep. ABCs of ZZZs, National Sleep Foundation, Washington, D. C. (2003)). Se conoce comúnmente y se reporta por fuentes de autoridad, tales como aquellas publicadas por la Fundación Nacional del Sueño (National Sleep Foundation) que las causas de interrupción del sueño son múltiples y variadas (ver por ejemplo, When You Cannot Sleep. ABCs of ZZZs, National Sleep Foundation, Washington, D. C. (2003) , citas de las cuales se mencionan en esta sección) . Un grupo de causas son factores psicológicos, con la tensión que es la causa primaria de dificultades de sueño a corto plazo. Disparadores comunes incluyen presiones relacionadas con la escuela o con el trabajo, un problema familiar o del matrimonio, y una seria enfermedad o muerte en la familia. Mientras que la mayoría de los problemas del sueño desaparecen cuando termina la situación de tensión, si no se manejan adecuadamente problemas del sueño a corto plazo, pueden persistir por mucho tiempo después que haya terminado la tensión original . Otro grupo común de causas son elementos de tensión del estilo de vida, incluyendo el consumo de alcohol o cafeína y otros estimulantes, ejercitar cerca de la hora de dormir, después de un programa irregular matutino y nocturno, y trabajar o hacer otras actividades intensas mentalmente, justo antes o después de irse a dormir . Una fuente adicional de perturbación del sueño incluye interrupciones del ciclo día-noche normales, cambio de turno de trabajo y cansancio causado por la diferencia de horario entre diferentes zonas, que a menudo provocan perturbaciones en los ritmos circadianos. Aproximadamente 20% de los empleados en los E.U.A. son trabajadores de turno. Es más probable dos a cinco veces que empleados con horarios regulares diurnos, se queden dormidos en el trabajo. El "cansancio causado por la diferencia de horario entre diferentes zonas" se emplea comúnmente para referirse a la incapacidad de dormir provocada por viaje a través de varias zonas de horarios. Entre otros interruptores del sueño están interferencias ambientales tales como una habitación que es demasiado caliente, fría, ruidosa o muy iluminada, interrupciones por niños u otros miembros de la familia o ruido excesivo. Factores ambientales a menudo son problemáticos particularmente para personas involucradas en acciones militares activas o pacientes de hospitales . Una cantidad de problemas físicos también interfieren con la capacidad en quedar dormido o permanecer dormido. Por ejemplo, la artritis y otras condiciones que provocan dolor, dolor de espalda o incomodidad, pueden hacer difícil el sueño. En recuperación post-quirúrgica, interrupciones del sueño debidas a dolor e incomodidad, presentan un problema particular debido a que el sueño interrumpido se considera que interfiere con el sanado. Desórdenes que provocan movimientos involuntarios de las extremidades durante el sueño, tales como el síndrome de piernas inquietas, interrumpen los patrones normales del sueño y también es probable que hagan al sueño menos refrescante, resultando en somnolencia diurna. Para mujeres, el embarazo y los cambios hormonales incluyendo aquellos que provoca el síndrome premenstrual (PMS = premenstrual syndrome) o la menopausia, y sus acompañantes bochornos pueden interrumpir el sueño. Además, ciertos medicamentos tales como descongestivos, esteroides y algunas medicinas para alta presión sanguínea, asma o depresión, pueden provocar dificultades del sueño como un efecto secundario adverso.

De acuerdo con la National Sleep Foundation, ciertos individuos son particularmente vulnerables a sueño interrumpido, incluyendo pero no limitados a estudiantes, trabajadores de turno, viajeros y personas que sufren de tensión aguda, depresión o dolor crónico ("When You Cannot Sleep. ABCs of ZZZs, National Sleep Foundation, Washington, D. C. (2003)). Empleados que trabajan largas horas o múltiples trabajos pueden encontrar su sueño menos refrescante. Quinceañeros pueden tener dificultad en quedar dormidos hasta muy noche y algunos despiertan temprano la siguiente mañana. Muchos adultos jóvenes se mantienen despiertos en horas relativamente irregulares y como grupo, reportan proporciones superiores de insatisfacción con el sueño obtenido. La obesidad y el exceso de peso corporal también pueden incrementar el riesgo de insomnio . Adultos mayores también tienen dificultad frecuente con el sueño. Con la edad avanzada, la cantidad total de sueño requerida en un periodo de 24 horas no se reduce, pero los interruptores comunes del sueño tales como salud deteriorada, dolores y uso incrementado de medicamentos, son predominantes. En adultos mayores, las perturbaciones del ciclo sueño-vigilia y desequilibrios en sueño de base circadiana, también son amplios . La producción de melatonina endógena reducida que es secundaria al proceso de envejecimiento, puede provocar estas interrupciones del sueño . En vista de lo anterior, es evidente que las perturbaciones del sueño son un problema predominante y serio en la población humana. Las perturbaciones del sueño actualmente se contraatacan utilizando una variedad de recursos y enfoques, incluyendo modificaciones en el estilo de vida, tratamientos de comportamiento, medicamentos y suplementos nutritivos . Medicamentos de drogas recetadas que promueven el sueño, incluyen hipnóticos, antidepresivos y drogas anti-ansiedad. Todos los medicamentos de receta disponibles pueden provocar serios efectos secundarios tales como por ejemplo insomnio de rebote, que ocurre cuando una persona deja de tomar un medicamento recetado y experimenta una o dos noches de insomnio que son peores que las experimentadas antes del tratamiento. Otro efecto secundario al tratamiento médico es el desarrollo de una adicción al medicamento. Los efectos benéficos de una droga recetada para insomnio pueden no ceder cuando se desea, resultando en somnolencia diurna, deterioro de la concentración y excesiva sedación. También, ciertos medicamentos antiinsomnio no pueden combinarse con otros sedativos tales como alcohol y deberán evitarse por personas con ciertas condiciones médicas. Los auxiliares del sueño que están disponibles sin receta o "promotores del sueño" de venta de mostrador (OTC = over-the-counter) tales como antihistamínicos y analgésicos, promueven el sueño en virtud de sus propiedades sedantes , pero son tendientes a muchos de los mismos efectos indeseables que las recetas de auxiliares del sueño. Entre la selección actualmente disponible de auxiliares para el sueño sin receta, están ciertos suplementos nutricionales. Cuando se administran, usualmente por ingestión oral, estos suplementos nutricionales proporcionan un cantidad incrementada de una sustancia que ya sea ocurre en la naturaleza en un cuerpo humano o está contenida comúnmente en un alimento consumido por los humanos. Este suplemento nutricional es la melatonina, que es el producto principal de la glándula pineal de mamíferos . La melatonina actúa como un representante interno de la noche. La producción se confina a las horas de oscuridad tanto por un ritmo circadiano en fase apropiada de estímulo pineal como por sensibilidad extrema de síntesis de melatonina pineal para inhibición por luz (J. Arendt, MELATONIN AND THE MAMMALIAN PINEAL GLAND [Chapman & Hall, Cambridge, 1995] ) . La producción de melatonina se induce por la percepción de oscuridad como se transmite de los ojos a la glándula pineal entre los dos hemisferios del cerebro.

La glándula pineal de una persona normal produce aproximadamente 500 mcg (microgramos) de melatonina diariamente. Sin embargo, a partir de los 12 años de edad, o incluso antes, la producción de esta hormona clave va en descenso uniforme. En un octagenario, la cantidad de melatonina producida es bastante nominal . La producción de melatonina endógena reducida puede provocar perturbaciones en el ciclo de sueño-vigilia y los desequilibrios de sueño de base circadiana. La melatonina actualmente está disponible comercialmente como un tratamiento para insomnio. En los E.U.A. está disponible sin receta, en forma sublingual y de tabletas. Desafortunadamente, los resultados de diversos estudios conducidos para evaluar las propiedades promotoras del sueño de las composiciones de melatonina actualmente disponibles, han sido inconsistentes y muchos carecen de criterios objetivos para evaluar las mejoras en el sueño. Estudios que han contenido criterios objetivo fallan en mostrar que es demostrable el beneficio de la melatonina para promover el sueño. En vista de lo anterior, hay una necesidad clara no resuelta por tratamientos para regular el sueño, específicamente tratamientos efectivos que promueven sueño sano y contraatacan las perturbaciones del sueño sin provocar efectos secundarios adversos tales como insomnio de rebote, sedación excesiva, somnolencia inapropiada, pérdida de concentración o formación de hábito. Particularmente, se requieren composiciones que regulan en forma confiable, consistente y benéfica el sueño o los ritmos circadianos, o ambos, en un individuo tal como un humano o un animal . Se desean composiciones que regulan el sueño en pacientes con perturbaciones del ciclo sueño-vigilia y desequilibrios de ritmo circadiano. Se requieren composiciones que induzcan el sueño así como aquellas que ayuden a un paciente a permanecer dormido. Los adultos mayores en particular requieren estas composiciones. También, adultos mayores requieren de composiciones que ayuden a contraatacar producción de melatonina endógena reducida asociada con el envej ecimiento . COMPENDIO La presente invención resuelve las necesidades no realizadas anteriores, al proporcionar composiciones y métodos para utilizar las composiciones para regular el sueño y ritmo circadiano. Las composiciones aquí descritas son suplementos nutricionales que contienen melatonina y una o más vitaminas que mejoran la efectividad de la melatonina. Vitaminas preferidas incluyen ácido fólico y riboflavina (vitamina B2) . Las composiciones preferidas contienen tanto ácido fólico como riboflavina. Opcionalmente las composiciones también contienen cobalamina (vitamina B12) o piridoxina (vitamina Bs) o ambas. Las composiciones aquí descritas, cuando se administran a un humano o animal, regulan en forma benéfica y ventajosa el sueño y promueven el establecimiento y mantenimiento de ritmos circadianos o biológicos . Estos ritmos incluyen una habilidad para dormir y para despertar de acuerdo con el ciclo de díanoche actual o designado. En algunas modalidades, las composiciones se administran a un humano o animal que sufra de un irregular sueño o ritmo circadiano o pueden administrarse en anticipación al desarrollo de esta irregularidad. En una modalidad, las composiciones aquí descritas pueden administrarse a adultos mayores que sufren de desequilibrios en el ciclo sueño-vigilia y perturbaciones el ritmo circadiano. En otra modalidad, las composiciones se administran para contraatacar producción de melatonina endógena reducida, asociada con el envejecimiento. En un aspecto de la presente invención, las composiciones aquí descritas contraatacan una deficiencia de melatonina asociada con el envejecimiento. En otro aspecto, las composiciones contraatacan simultáneamente las deficiencias de melatonina y vitaminas asociadas con el envejecimiento.

De esta manera, en algunas modalidades, las composiciones son útiles para contraatacar deficiencias fundamentales en la población de edad. Las composiciones aquí descritas, cuando se administran a un humano o un animal, inducen sueño, mantienen el sueño o ambos. Cuando se administran a un individuo, las composiciones regulan los ritmos de sueño y circadianos de forma más confiable y consistente que la melatonina sola. La combinación de melatonina y vitaminas reduce variaciones en bio-respuesta y facilita una respuesta biológica a la melatonina. En una modalidad, la composición facilita la biosíntesis de melatonina endógena. Además, en algunos aspectos y modalidades, las composiciones se procesan en forma más rápida y más eficiente después de administración, que las composiciones convencionales . Las composiciones inducen el sueño más rápido, más eficientemente' o en forma más consistente o cualquier combinación de los mismos, que las composiciones convencionales . En otros aspectos y modalidades, las composiciones son de retardo en tiempo, de liberación retardada, o formulaciones de liberación lenta. En las formulaciones retardadas en tiempo, los ingredientes activos se van a revestir para retardar su liberación, por ejemplo en el tracto digestivo y evitar un rápido metabolismo de primer paso por el hígado, asegurando de esta manera más ingrediente activo en el sitio objetivo. La liberación retardada de los ingredientes activos asegura el mantener el sueño . En una modalidad preferida, se combinan melatonina, riboflavina y ácido fólico. En otra modalidad preferida, se combinan melatonina, cobalamina y piridoxina. En una modalidad más preferida, se combinan melatonina, riboflavina, cobalamina y piridoxina. En un aspecto, las composiciones se formulan para contener altas dosis de cobalamina. La combinación proporciona un efecto sinergístiso inesperado, novedoso y benéfico, ya que cantidades más pequeñas de melatonina se administran para lograr el mismo o un efecto mejorado para regular el sueño, cuando se comparan con las cantidades de melatonina que se proporcionan en composiciones de suplementos nutritivos actualmente disponibles y los efectos que logran. La presente invención también proporciona un método para regular el sueño o ritmos circadianos en un humano o animal, que comprende administrar al humano o animal una composición nutritiva novedosa que comprende melatonina y una vitamina, tal como pero no limitado a cobalamina, ácido fólico, riboflavina o piridoxina. La composición puede ser una composición de liberación rápida o de liberación retardada, y comprende diversos ingredientes inactivos, revestimientos o cubiertas. El método para regular el sueño o ritmos circadianos proporcionado aquí es un método para inducir el sueño, mantener el sueño o ambos . El método también puede afectar ventajosamente la habilidad de un humano o un animal para estar despierto alerta o ambos cuando no está durmiendo. El método también puede regular ventajosamente la capacidad de un humano o un animal para quedar dormido, despertar o ambos en un programa deseado. La presente invención también proporciona un método para regular una respuesta biológica de un humano o animal a la melatonina, que comprende administrar al humano o animal una composición que comprende melatonina, cobalamina y una vitamina, en donde la vitamina es ácido fólico, riboflavina o piridoxina. Un método para afectar ventajosamente la síntesis o utilización o ambos de melatonina en un humano o animal, comprende administrar las proporciones novedosas aquí descritas, también está dentro de los objetivos y modalidades de la presente invención. Un método para contraatacar disminución, relacionada con la edad, de la producción de melatonina endógena en un humano o un animal, al administrar composiciones novedosas aquí descritas y también se prevé y cae dentro del alcance de la presente invención.

También se proporciona un método para modular la actividad de melatonína en una composición nutricional, que comprende combinar melatonina y una vitamina en la composición. Las vitaminas convenientes incluyen pero no están limitadas a cobalamina, ácido fólico, riboflavina o piridoxina. La actividad de melatonina en una composición nutritiva puede además modularse por adición de ingredientes activos, revestimientos y semejantes. La presente invención también permite el uso de composiciones novedosas en la preparación de un suplemento útil para regular el sueño o ritmos circadianos en un humano o un animal . La presente invención también proporciona el uso de las composiciones novedosas en la preparación de un suplemento para regular una respuesta biológica de un humano o un animal a la melatonina. La presente invención también permite el uso de las composiciones novedosas en la preparación de un suplemento para regular síntesis de melatonina, regulación o ambas en un humano o animal . También aguí se proporciona el uso de las composiciones en la preparación de un suplemento para contraatacar disminución relacionada a la edad en producción de melatonina endógena en un humano o animal .

Estos y otros objetivos de la presente invención serán aparentes después de leer la siguiente descripción detallada de las modalidades descritas y las reivindicaciones anexas . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se proporcionan composiciones y métodos para utilizar las composiciones para regular el sueño y ritmos circadianos. Las composiciones aquí descritas son suplementos nutricionales que contienen melatonina y una o más vitaminas que mejoran la efectividad para regular el ritmo circadiano o regular el sueño de la melatonina.

Vitaminas preferidas incluyen ácido fólico (un miembro del complejo de vitamina B) y riboflavina (vitamina B2) .

Más preferiblemente, las composiciones contienen melatonina, ácido fólico y riboflavina. Modalidades de las composiciones nutricionales también contienen las vitaminas cobalamina (vitamina B12) , piridoxina (vitamina B6) o una combinación de ambas. En una modalidad preferida, las composiciones nutricionales contienen melatonina, ácido fólico, riboflavina, cobalamina y piridoxina. Las composiciones nutricionales también contienen en cualquier combinación rellenos diluyentes o desintegrantes u otros ingredientes inactivos. Las composiciones nutricíonales se preparan como formulaciones convencionales, de liberación rápida o liberación retardada. De acuerdo con esto, las composiciones pueden comprender los agentes que facilitan la liberación o frenan la liberación de los ingredientes. De acuerdo con los métodos, las composiciones aquí descritas se administran a un humano o animal por rutas convencionales de administración, en cualquier forma conocida por aquellos con destreza en la técnica. De preferencia, las composiciones están en forma de tableta o cápsula y se administran oralmente. Las composiciones se administran en una cantidad suficiente para regulan en forma benéfica y ventajosa el sueño o ritmos circadianos. Las composiciones pueden administrarse a un humano o animal que sufre de sueño irregular o pueden administrarse en anticipación al desarrollo de esta irregularidad. Las composiciones pueden administrarse para contraatacar el desequilibrio del ciclo sueño-vigilia o perturbaciones de ritmos circadianos o ambos asociados con la edad, cambio de turno, cansancio causado por la diferencia de horario entre diferentes zonas, o cualquier otra causa. En un aspecto, las composiciones se administran para contraatacar las perturbaciones del sueño asociadas con la edad. En otro aspecto, las composiciones se administran para contraatacar la deficiencia de melatonina asociada con la edad. En algunas modalidades, composiciones proporcionan suplemento nutricional de melatonina. En otras modalidades, las composiciones proporcionan suplemento nutritivo para ayudar en la síntesis de melatonina endógena. En otras modalidades, las composiciones facilitan la utilización y efectos de la melatonina endógena o suplementaria. Las composiciones también contraatacan deficiencias de vitaminas, proporcionan suplemento de vitaminas benéfico o ambos . ' Como se emplea aquí, el término "regulación del sueño" denota modulación del sueño en cualquier forma, incluyendo pero no limitado a, una habilidad por quedar dormido, permanecer dormido por un cierto periodo de tiempo, particularmente por un periodo de tiempo requerido para lograr el beneficio de las cualidades de restauración del sueño, habilidad para dormir de acuerdo con un ciclo de sueño normal que comprende sueño REM y no-REM, o cualquier combinación de los anteriores . En otro aspecto, las composiciones aquí descritas promueven en forma benéfica y ventajosa el establecimiento y mantenimiento de ritmos circadianos o biológicos en un individuo. Estos ritmos incluyen pero no están limitados a una habilidad por dormir y permanecer despierto, de acuerdo con un ciclo día-noche actual o designado. En particular las composiciones aquí descritas ayudan en forma benéfica y ventajosa en establecer y mantener ritmos circadianos y ciclos de sueño-vigilia, en individuos cuyos ritmos y ciclos se perturban debido a cualquier causa fisiológica, psicológica o de estilo de vida, incluyendo pero no limitadas a, edad, cansancio causado por diferencia de horario entre diferentes zonas, cambio de turno, horarios irregulares, ansiedad o depresión. Las composiciones aquí descritas regulan el sueño y ritmos circadíanos en forma más confiable y consistente cuando se administran a un individuo que las composiciones de suplementos nutritivos convencionales que contienen melatonina sola. La combinación de melatonina y vitaminas, particularmente riboflavina y ácido fólico, reduce variaciones en la biorespuesta observada en individuos que actualmente reciben tabletas de melatonina convencionales y facilita una respuesta biológica a la melatonina. Además, en algunas modalidades, las composiciones que se proporcionan aquí son procesadas en forma más rápida y más eficiente por el cuerpo humano después de administración, de esta manera facilitando una inducción eficiente del sueño. En otras modalidades, las composiciones son formulaciones retardadas en tiempo, de liberación retardada o de liberación lenta. En las formulaciones retardadas en tiempo, los ingredientes activos se revisten para retardar su liberación, por ejemplo en el tracto digestivo y evitar un rápido metabolismo de primer paso por el hígado, asegurando de esta manera más ingrediente activo en el sitio objetivo. La liberación retardada de los ingredientes activos facilita el mantenimiento del sueño. Tanto los componentes de liberación rápida como los de liberación retardada pueden combinarse en la misma composición. Composición de Melatonina Aunque no se desee estar ligado por lo siguiente, se considera que la combinación única de melatonina y la una o más vitaminas aquí descritas sinergizan tanto las rutas circadianas dependientes de luz como las independientes de la luz. Por lo tanto, las composiciones y métodos que aquí se proporcionan son altamente eficientes, y se requiere menos melatonina para lograr el efecto terapéutico deseado, cuando se comparan con los suplementos de dieta a base de melatonina convencionales. La concentración preferida de melatonina en la composición a administrarse a un adulto humano es menos que 5 mg por peso . Los foto-receptores son sensores especializados del cuerpo que responden o producen una respuesta a estímulos de luz. La visión está mediada en el ojo del mamífero por foto-receptores (varillas para visión en blanco y negro) y conos (visión en color) . Los foto- receptores adicionalmente se ha identificado que sincronizan el ritmo circadiano innato al ciclo de luz- oscuridad solar (Provencio, I, Rollag, M. D., Castrucci, A. M. , Fotoreceptive net in the mammalian retina, Nature 415: 493-4 (2002); van der Horest, G. T. J. , Muitjens, M. , Kobayashi, K, y colaboradores, Mammalian Cyl and Cry 2 son are essential for maintenance of circadian rhythms, Nature 398: 626-30 (1999); Griffin, E. A., Jr . , Staknís, D., Weitz, C. J. , Light-independent role of Cryl and Cry2 in the mammalian circadian clock, Science 286: 768-71 (1999) . Estos receptores son receptores bastante distintos de aquellos que median la visión. Estos foto-receptores están compuestos por una proteína (melanopsina) y los productos protésicos sensibles a la luz, metiltetrahidrofolato (MTHF) y flavina adenosina dinucleótido. (Hsu, D. S., Zhao, X., Zhao, S, Putative human blue-light photoreceptors hCRYl and hCRY2 are flavoproteins. Biochemistry 35: 13871-7 (1996)). El metiltetrahidrofolato sirve la función de recolección de luz y la flavina participa en la reacción iónica redox de ritmicidad circadiana dependiente de luz. (Cashmore, A.R. , Jarillo, J.A. , Wu, Y.-J., Liu, D., Cryptochromes : Blue-light receptors for plants and animáis, Science 284:760-65 (1999) ) . La melatonina ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los E.U.A. (FDA = Federal Drug Administration) para el tratamiento de desórdenes de sueño en pacientes que carecen de la percepción de luz. (Czeisler, S.A., Shanahan, T.L., Klerman, E.B., et al , Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to light. New England J Med 332:6-11 (1999); Palm, L., Blenno , G. , Wetterberg L., Long term melatonin treatment in blind children and young adults with circadian sleep-wake disturbances . Dev. Med. Child Neurol . 39:319 (1997)). La dosificación farmacológica de melatonina proporciona una señal circadiana independiente de la luz. En otras palabras, cuando los pacientes carecen de la percepción de la luz se tratan con una dosis de melatonina, el cuerpo actúa como si la luz estuviera ausente y se induce el sueño. (Sanear, A., Cryptochrome : the second fotoactive pigment in the eye and its role in circadian photoreception. Ann . Rev. Biochem. 69: 31-67 (2000)) En individuos normales, los niveles de melatonina aumentan durante la noche y disminuyen durante el día. Este aumento natural de concentraciones de melatonina en el cuerpo en la ausencia de la luz del día, facilita el inicio del sueño.

La melatonina es la hormona reguladora de sueño principal en el cuerpo. Normalmente se excreta con ciclos día/noche. Entre las edades de 20 y 70, los adultos experimentan aproximadamente 37% de disminución en la producción de melatonina diaria. (Zeitzer, J. M., Daniels, J. E., Duffy, J. F., et al . Do plasma melatonin concentrations decline with age? Am . J. Med. 107: 432 (1999) . De esta manera, la deficiencia de melatonina es una deficiencia fundamental asociada con al edad. El suplemento de melatonina resuelve en forma benéfica esta deficiencia en general, y de manera más específica, mitiga las perturbaciones del ciclo de sueño-vigilia y los desequilibrios de sueño de base circadiana asociados con la reducción relacionada a la edad de la producción de melatonina endógena. Como suplemento, la melatonina exhibe tanto propiedades de desplazamiento de fase como promoción de sueño. (Zisapel, N. The use of melatonin for the treatment of insomnia. Biol. Signáis. Recept . 8:84 (1999); Suhner, A, Schlagenhauf , P, Hofer, I, et, al. Effectiveness and tolerability of melatonin andzolipidem for the alleviation of jet lag. Aviat. Space Environ. Med. 72: 638 (2001)) Exogenous melatonin taken in the late afternoon will generally produce a phase advance (moves the body clock forward) (Lewy, A. J. , Sack, R. L., Blood, M. L., et al. Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans, since its effect is additive with that of endogenous melatonin. (In: CIRCADIAN CLOCKS AND THEIR ADJUSTMENT, Ciba Foundation Symposium 183. Wiley, Chichester (1995) . p. 303)) . Sin embargo, cuando se administra temprano en la mañana, la melatonina exógena provocará un retardo de fase (desplaza el reloj corporal hacia atrás) al antagonizar el efecto de la luz brillante. Debido a que la melatonina ha estado disponible sin receta en muchos países como un suplemento de dieta y no se ha dirigido como un producto farmacéutico comercialmente exitoso, se han auspiciado pocos estudios de la melatonina . Como tal , hay datos relativamente limitados en la eficacia, dosis, sincronización y efectos secundarios. Sin embargo, una revisión sistémica se realizó para analizar diez pruebas aleatorias, controladas por placebo (RCTs) , que estiman los efectos de melatonina en el cansancio producido por la diferencia de horario entre diferentes zonas (Herxheimer, A, Petrie, KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Datábase Syst. Rev. CD001520 (2002)). Ocho de estas pruebas encontraron menos cansancio producido por la diferencia de horario entre diferentes zonas, después de administración de melatonina. Cuatro pruebas reportaron calificaciones globales de cansancio provocado por la diferencia de horario entre diferentes zonas (0 = sin cansancio, (100 = cansancio extremo) ) que pueden ser combinados: melatonina redujo la calificación promedio para vuelos hacia el este (31 contra 51 después de placebo; reducción absoluta de 20 [95 por ciento CI-28 a-11] ) ; para vuelos hacia el oeste (dos RCTs) la melatonina también reduce la calificación promedio (22 contra 41 después de placebo; reducción absoluta de 19 [95 por ciento CI-27 a-7] ) . Los dos estudios en las revisión sistemática que no mostraron beneficio con melatonina pudieron haber tenido problemas metodológicos con la selección de paciente y la sincronización de la evaluación de resultados . Más pruebas de melatonina han empleado dosis que contienen 5 mg o más. Un estudio que utiliza una dosis de 8 mg tuvo resultados similares a aquellos que utilizan 5 mg (Claustrat, B., Brun, J. , David, M. , et al . Melatonin and jet lag: confirmatory result using a simplified protocol. Biol. Psychiatry. 32: 705 (1992)).

Un estudio, que compara dosis de 5 mg y 0.5 mg (liberación rápida) encontró que la dosis menor fue casi tan efectiva como la dosis superior para síntomas de cansancio provocado por la diferencia de horario entre diferentes zonas, no relacionado al sueño. Sin embargo, la dosis superior tuvo un mayor efecto en la calidad del sueño y latencía del sueño que la dosis menor. Una melatonina de liberación lenta (2 mg) fue menos efectiva que cualquiera de 5 mg o 0.5 mg (liberación rápida) , sugiriendo que un pulso de melatonina es importante para la eficacia. (Suhner, A., Schlagenhauf, P., Johnson, R. , et al . , Comparative study to determine the optimal melatonin dosage form for the alleviatíon of jet lag. Chronobiol . Int . 15:655 (1998)). Efectos secundarios de melatonina reportados en pruebas incluyen somnolencia diurna, mareo, dolor de cabeza y pérdida de apetito. Sin embargo, es difícil saber si estos fueron efectos secundarios de droga actuales o fueron síntomas del cansancio causado por la diferencia de horario entre diferentes zonas subyacente. "Cabeza pesada", desorientación, náusea y problemas gastrointestinales no especificados, también se notaron. En un estudio, un hombre desarrolló dificultad para tragar y respirar 20 minutos después de la primer dosis de melatonina (Spitzer, R.L., Termna, M. , Williams, J.B., et al, Jet lag: clinical features, validation of a new syndrome-specific scale, and lack of response to melatonin in a randomized, double trial. Am . J. Psychiatry 156:1392 (1999)).

Se incluye melatonina en las composiciones aquí descritas con base en los resultados históricos de seguridad y eficacia tales como aquellos descritos anteriormente. Sin embargo, las concentraciones de melatonina en las composiciones aquí descritas, en general son menores que aquellas comúnmente presentes en suplementos de dieta de melatonina convencionales y de preferencia son de 5 mg o menos por peso. Por lo tanto, las composiciones de melatonina aquí descritas exhiben menores efectos secundarios . Ha sido descubierto en forma inesperada que una menor concentración de melatonina logrará o excederá el efecto benéfico observado ante administración de concentraciones convencionales en suplementos de melatonina (5 mg o más) si la melatonina se combina con vitaminas particulares, como se describe aquí . Ácido fólico o folato, se incluye en una modalidad preferida de la composición aquí descrita a un nivel para asegurar disponibilidad adecuada de folato en el entorno de dieta substancial inadecuada. Estudios numerosos han documentado la presencia de folato insuficiente en dieta debido a pérdidas en la preparación de alimentos, almacenamiento, interacciones de vitamina-mineral-droga, así como la concurrencia de los desórdenes de sueño y deficiencia de folato en los mayores.

(Campbell, C. "New York State Nutrition" Cornell Univeresity, Ithaca, New York (1992)). En una composición preferida, la cobalamina (vitamina B12) se incluye. En un aspecto, el suplemento de cobalamina evita el enmascarar la deficiencia de B12 que puede ocurrir con reemplazo de folato . En una modalidad, el suplemento de cobalamina impide anemia perniciosa. La anemia perniciosa típicamente se provoca por la disminución o ausencia de secreción de ácidos estomacales, con falla consecuente de la mucosa gástrica para secretar el factor intrínsico necesario para la absorción de vitamina B12, caracterizado por una gran reducción en el número de glóbulos rojos y un aumento en su tamaño . El suplemento de folato puede enmascarar anemia perniciosa en un paciente. El administrar cobalamina junto con folato resuelve este problema. En una modalidad, piridoxina se incluye para evitar absorción de cobalamina disminuida así como bajos niveles en sangre y hepáticos, que se ven en la deficiencia de piridoxina. La incorporación tanto de cobalamina como piridoxina en una modalidad preferida de la composición aquí descrita, limita la probabilidad de un evento neurológico catastrófico tal como degeneración combinada sub-aguda de la región dorsal y lateral de la médula espinal (Green, R., Kinsella, L. J. Editorial: Current concepts in the diagnosis of cobalamin deficiency. Neurology 45: 143-510 (1995)) . Esta lesión es específica para deficiencia cobalamina y puede estar presente en forma aguda si folato está repleto sin cobalamina . La inclusión de piridoxina en una modalidad preferida de la composición aquí descrita mejora la síntesis normal de melatonina, en donde la piridoxina es importante como un cofactor. Consecuentemente, la deficiencia de piridoxina inhibe síntesis de melatonina. Por lo tanto, drogas que agotan piridoxina también pueden inhibir la síntesis de melatonina. Estas drogas incluyen anticonceptivos orales, estrógenos, hidralazina, diuréticos de bucle, penicilamina y teofilina. Además, los beta-bloqueadores y benzodiazepinas pueden agotar la melatonina por inhibición de enzimas . Ingredientes Activos Como se emplea aquí, el término "agente activo" o "ingrediente activo" es un componente de una forma de dosis que realiza una función biológica cuando se administra o induce o afecta (mejora o inhibe) un proceso fisiológico de alguna manera. "Actividad" es la capacidad por realizar la función, o para inducir o afectar el proceso. Agentes e ingredientes activos se distinguen de excipientes tales como portadores, vehículos, díluyentes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, rellenos y otros auxiliares de formulación y componentes de encapsulación o de otra forma protectores . Un ingrediente inactivo es cualquier componente de una forma de dosificación diferente al ingrediente activo. Habrá de entenderse que ingredientes inactivos pueden modular el comportamiento de los ingredientes activos antes o después de administración a un humano o animal, tales como pero no limitados a, afectar el suministro, liberación adsorción, degradación, excreción, y semejantes. Habrá de entenderse que ingredientes inactivos pueden afectar las características de la composición, tales como, pero no limitadas a, sabor, color, olor, textura, integridad, propiedades mecánicas, solubilidad, y semejantes. Habrá de entenderse que ingredientes activos pueden conferir propiedades novedosas y ventajosas en la composición y método de su uso. En una modalidad preferida, los ingredientes activos en la composición son melatonina, ácido fólico, riboflavina, cobalamina y piridoxina. La melatonina es un producto de la glándula pineal y también se refiere como melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, 5-metoxi-N-acetiltriptamina, N- [2- (5-metoxi-lH-indol-3-il) etilo] , 3- (N-Acetil- 2 - aminoetil ) -5-metoxi indol , o N- [2 - ( 5-Metoxi- lH- indol-3 -ilo] . La melatonina tiene la fórmula empírica C13H16N202 . La estructura química de melatonina se proporciona a continuación : Acido fólico es un miembro del complejo de vitamina B y es el término colectivo para ácidos pteroilglutámicos y sus conjugados de ácido oligoglutámico . El término "ácido fólico" incluye folato, que es una sal o éster de ácido fólico. Las mejores fuentes de dieta de ácido fólico son hígado, levadura de cerveceros y vegetales de hojas verdes oscuras . El ácido fólico se pierde fácilmente cuando los alimentos se almacenan inadecuadamente por demasiado tiempo, se cocinan en exceso, sobre calientan y recalientan. La riboflavina también se conoce como vitamina B, Pequeñas cantidades de riboflavina se distribuyen en una cantidad de alimentos. Las fuentes de riboflavina más concentradas son productos de leche, hígado, y vegetales verdes oscuros . La riboflavina se destruye fácilmente en la presencia de luz o bicarbonato de sodio, la cobalamina también se conoce como cobalamina, cianocobalamina o vitamina B12. Alimentos de origen animal y vegetales fermentados son las únicas fuentes de dieta de cobalamina. Algo de pérdida de vitamina ocurre a temperaturas de cocción sobre 100 grados C . La piridoxina también se conoce como piridoxal , piridoxamina o vitamina B6. Las mejores fuentes de piridoxina son alimentos ricos en proteína. Estos incluyen carne magra o carne sin grasa, germen de trigo, levadura de cerveceros, aves, pescado, frijol de soya, granos secos cocidos, guisantes y cacahuates. Tanto como 70 por ciento de la vitamina se pierde cuando el agua de cocción se descarta o los alimentos se congelan. La dosis preferida para administración de la composición a un humano o animal, se ajusta para adaptar al humano o animal a quien se administra la composición y los propósitos de un método particular durante el cual se administra la composición y varía con ciertos factores tales como salud, edad, peso y metabolismo del humano o animal . La concentración preferida de melatonina en la composición es de aproximadamente 0.1 a 20 mg; la concentración preferida de ácido fólico en la composición es de 0.1 a 20 mg; la concentración preferida de riboflavina en la composición es de aproximadamente 1 a 300 mg; la concentración preferida de cobalamina de estar presente en la composición es de aproximadamente de 1 a 3000 microgramos (mcg) ; y la concentración preferida de piridoxina, de estar presente en las composición es 2 a 50 mg. Mas preferiblemente, la concentración de melatonina es de aproximadamente 0.1 a menos de 5 mg; la concentración preferida de ácido fólico es de aproximadamente 0.4 a 10 mg; la concentración preferida de riboflavina es de aproximadamente 100 a 200 mg; la concentración preferida de cobalamina es de aproximadamente 6 a 200 mcg; y la concentración preferida de piridoxina es de aproximadamente 15 a 35 mg. Mas preferiblemente, la composición nutricional contiene 1 mg melatonina, 2.5 mg de ácido fólico, 150 mg de riboflavina, 50 mcg de cobalamina; y 25 mg de piridoxina. Formulaciones Ejemplares En una modalidad preferida, la composición contiene menos de 5 mg de melatonina. Las composiciones ejemplares son como sigue: Composición 1 Composición 2 Composición 3 Melatonina 1 mg Melatonina 3 mg Melatonina 3 mg Ácido fólico Ácido fólico Ácido fólico 2.5 mg 2.5 mg • 2.5 mg Riboflavina 150 mg Riboflavina 150 mg Riboflavina 150 mg Cobalamina 50 mcg Cobalamina 50 mcg Cobalamina 2.5 mg Piridoxina 25 mg Piridoxina 25 mg Piridoxina 25 mg Las composiciones ejemplares pueden además comprender ingredientes inactivos tales como, pero no limitados a: inulina (un diluyente); crospovidona (desintegrante) ; estearato de magnesio (un lubricante) , o sus combinaciones. Las composiciones ejemplares además pueden comprender cubiertas tales como cubiertas de cápsula de hipromelosa. Una modalidad de la composición se formula como sigue : Melatonina 3 mg Ácido fólico 2.5 mg Riboflavina 150 mg Cobalamina 2.5 mg Piridoxina 25 mg Inulina 62 mg (diluyente) Crospovidona 6 mg (desintegrante) Estearato de Magnesio 1.25 mg (lubricante) Cubierta de cápsula de hipromelosa una de cada una. Las composiciones ejemplares están disponibles tanto como formas de liberación rápida como liberación retardada en tiempo. Como ejemplos, las composiciones están disponibles como cápsulas de liberación rápida y de liberación retardada. La formulación retardada en tiempo puede utilizar un proceso de revestimiento entérico de los ingredientes activos para evitar metabolismos de primer paso rápido por el hígado, asegurando de esta manera más ingrediente activo de sitio objetivo tal como -_el cerebro. En un adulto humano, la melatonina tiene una vida media relativamente corta de aproximadamente 45 minutos. El revestimiento entérico asegura una liberación retardada de ingredientes activos. A su vez, la liberación retardada lleva a mayor duración de la acción de melatonina en un individuo, facilitando esta manera tanto inducción del sueño como mantenimiento del sueño. Como un ejemplo, una formulación de liberación retardada en tiempo puede tener un revestimiento basado en celulosa o basado en beta-caroteno, o una combinación de los mismos. Habrá de entenderse que los revestimientos no se limitan a los anteriores y diversos revestimientos e ingredientes de suministro o sus combinaciones, pueden emplearse en las composiciones que aquí se proporcionan para lograr el patrón deseado de liberación cuando se administra a un humano o animal . Suministro de Droga El término "vehículo de suministro" es una composición que contiene uno o más agentes activos y se diseña para liberar el agente activo en una forma particular, ya sea por dispersión inmediata de los agentes en el sistema digestivo, o liberar los agentes en una forma de liberación lenta. El término abarca micro-esferas porosas, micro-cápsulas, perlas porosas entrelazadas y liposomas que contiene uno o más ingredientes activos secuestrados dentro de cavidades internas o espacios porosos . El término también incluye sistemas de suministro osmótico, tabletas revestidas o cápsulas que incluyen micro-esferas no porosas, micro-cápsulas y liposomas y agentes activos dispersos dentro de matrices poliméricas. Una forma de dosis puede incluir uno o más vehículos de suministro. Suministro "controlado" o "sostenido" o "de liberación en tiempo" son términos equivalentes que describen el tipo de suministro de agente activo que ocurre cuando el agente activo se libera de un vehículo de suministro a una velocidad evaluable y manipulable sobre un periodo de tiempo, que en general está en el orden de minutos, horas o días, típicamente en el intervalo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente a tres días, en vez de dispersarse inmediatamente ante entrada al tracto digestivo o ante contacto con fluido gástrico. Una velocidad de liberación controlada puede variar como una función de una multiplicidad de factores. Factores que influencian la velocidad de suministro en liberación controlada incluyen el tamaño de partículas, composición, porosidad, estructura de carga y grado de hidratación del vehículo de suministro y el o los ingredientes activos, la acidez del ambiente (ya sea interno o externo al vehículo de suministro) y la solubilidad del agente activo en el ambiente fisiológico, es decir la ubicación particular sobre el tracto digestivo. Suministro "dirigido" o "específico de sitio" significa que la preparación farmacéutica se formula para limitar la liberación de sus contenidos en una cantidad apropiada al sitio en donde ocurre la liberación. El término se refiere en particular al agente activo, cuyo suministro específico de sitio implementa el desempeño del a función terapéutica en un sitio específico dentro del cuerpo del sujeto a quien se administra la preparación. Cantidad terapéuticamente efectiva La frase "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para producir un resultado terapéutico. En general, el resultado terapéutico es una mejora objetiva o subjetiva de una enfermedad o condición, que se logra al inducir o mejorar un proceso fisiológico, bloquear o inhibir un proceso fisiológico o en términos generales realizar una función biológica que ayuda o contribuye a la eliminación o abatimiento de la enfermedad o condición. Como se emplea aquí, el término "forma de dosis unitaria" se refiere a una composición pretendida para una sola administración, para tratar a un sujeto que sufre de una enfermedad o una condición médica. Cada forma de dosis unitaria típicamente comprende cada uno de los ingredientes activos de esta invención más excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de forma de dosis unitarias son tabletas individuales, cápsulas individuales, polvos a granel y soluciones, emulsiones o suspensiones líquidas. El tratamiento de la enfermedad o condición puede requerir administración periódica de formas de dosis unitarios, por ejemplo: una forma de dosis unitaria dos o más veces al día. Una con cada comida, una cada cuatro u otra de intervalo o solo una al día. La expresión "forma de dosis unitaria oral" indica una forma dosis unitaria diseñada para tomarse oralmente . En una modalidad preferida, formas de dosis unitarias de la composiciones de melatonina se consumen oralmente, incluyendo pero no limitadas a tabletas, cápsulas, pildoras, pastillas, obleas, polvos, líquidos, emulsiones, suspensiones, soluciones y semejantes. Sin embargo, composiciones administradas por otras rutas de administración tales como rocíos nasales, parches y supositorios y todos se prevén y caen dentro del alcance de la presente invención. En forma alterna, la composición se incluye en un alimento o en una bebida, tal como, pero no limitada a una barra o batido de suplemento de dieta. La composición se administra por cualquier ruta apropiada, incluyendo pero no limitada a oralmente (por ejemplo bucal o sublingualmente), en forma transcutánea o transdérmica, rectalmente, como un supositorio o un enema, tópica, parenteral, subcutánea, subdérmica intramuscular, intraperitoneal, intravesicular, intraarticular, intravenosa, intra dérmica, intracraneal, intralesional, intratecal, intratumular, intraocular, ocular, aerosólica, intrapulmonar, intraespinal , intraprostática, sublingualmente o por colocación dentro de cavidades del cuerpo, inhalación nasal, inhalación pulmonar, impresión en la piel y electroporación, en forma intrauterina vaginal, en una cavidad corporal administrada en forma quirúrgica o administrada en el lumen o parénquima de un órgano, y en la medula ósea. Técnicas útiles en las diversas formas de administración mencionadas anteriormente incluyen pero no están limitadas a aplicación tópica, ingestión, administración quirúrgica, inyecciones, rocíos, dispositivos de suministro transdérmico, bombas osmóticas, electrodeposición directa en un sitio deseado u otros medios familiares para una persona con destreza en área en la especialidad. Sitios de aplicación pueden ser externos tales como la epidermis, o internos por ejemplo una cápsula de articulación o en algún otro lugar. El método preferido de administración es por administración oral de una tableta. La frase "substancialmente homogénea", cuando se una para describir una formulación (o porción de una formulación) que contiene una combinación de componentes, significa que los componentes, aunque cada uno puede ser en forma de partículas o polvo, se mezclan completamente de manera tal que los componentes individuales no se dividen en capas discretas o forman gradientes de concentración dentro de la formulación. Las formas de dosis de la composición que se proporcionan aquí, se formulan para administración a diversas velocidades . La administración de una forma de dosis antes de un periodo de sueño deseado se prefiere. Una liberación más lente, mas sostenida de los agentes activos pueden lograrse al colocar los agentes activos en uno o más vehículos de suministro que retardan de manera inherente la velocidad de liberación. Ejemplos de estos vehículos de suministro incluyen matrices poliméricas que mantienen su integridad estructural por un periodo de tiempo entes de disolverse, o que resiste la disolución en el estómago pero quedan fácilmente disponibles en el ambiente post-gástrico por la alcalinidad del intestino, o por la acción de metabolitos y enzimas que están presentes solo en el intestino. La preparación y el uso de matrices poliméricas diseñadas para liberación sostenida de droga es bien conocida. Ejemplos se describen en la patente de los E. U. A. No. 5,238,714 (agosto 24, 1993) a Wallace et al . ; Bechtel, W. , Radiology 161: 601-604 (1986); y Tice et al . , EPO 0302582 (Feb . 8, 1989). La selección de la matriz polimérica más apropiada para una formulación particular puede ser regulada por el uso pretendido de la formulación. Matrices polimérica preferidas son polímeros hinchados con agua, hidrofílicos, tales como hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, polietilen óxido, y partículas bio-erosionables porosas preparadas a partir de alginato y quitosana que se han entrelazado iónicamente .

Una liberación prolongada post-gástrica retardada de los ingredientes activos en el intestino delgado (duodeno, íleon, yeyuno) también pueden lograrse al circunscribir los agentes activos o circunscribir polímeros hinchados con agua hidrofílicos que contiene los agentes activos en una películas entérica (resistente a ácido) . Una clase de agentes resistentes a ácido adecuada para este propósito es aquella descrita en Eury et al . , patente de los E.U.A No. 5,316,774 con título "Blocked Polymeric Particles Having Interna! Pore Networks for Delivering Active Substances to Selected Environments" . Las formulaciones descritas en esta patente consisten de partículas porosas cuyos poros contienen un ingrediente activo y un polímero que actúa como un agente bloqueador, que degrada y libera el ingrediente activo ante exposición ya sea a pH bajo o alto o a cambios en concentración iónica. Los materiales entéricos mas efectivos incluyen poliácidos que tienen un pKa desde aproximadamente tres a cinco. Ejemplos de estos materiales son mezclas de ácidos grasos, polímeros y copolímeros de ácido metacrílico, etil celulosa y celulosa acetal ftalatos . Ejemplos específicos son copolímeros de ácido metacrílico que se venden bajo el MR nombre EUDRAGIT ; disponible de Rohm Tech, Inc., Maiden, Mass., U.S.A.; y el látex celulosa acetato ftalato AQUATERIC ; (g) , disponible de FMC Corporation, New York, N. Y., U.S.A., y productos similares disponibles de Eastman-Kodak Co . , Rochester, N. Y., U.S.A. Películas resistentes a ácidos de estos tipos son particularmente útiles para confinar la liberación del lactato de magnesio y citrato de magnesio al ambiente post-gástrico . Películas resistentes a ácidos pueden aplicarse como revestimiento sobre partículas individuales de los componentes de la formulación, con las partículas revestidas y después opcionalmente comprimidas en tabletas . Una película resistente a ácido también puede aplicarse como una capa de revestimiento de toda una tableta o una porción de la tableta, en donde cada tableta es una forma de dosis unitaria sencilla. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por técnicas farmacéuticas convencionales . Estas técnicas incluyen la etapa de llevar en asociación las composiciones que contienen el ingrediente activo y uno o mas portadores o excipientes farmacéuticos, en forma liquida o sólida en una sola dosis o una dosis repetida después de un cierto intervalo de tiempo. Por lo tanto, las formas de dosis de la composición opcionalmente incluyen uno o más excipientes convenientes y farmacéuticamente aceptables tales como pero no limitados a etil celulosa, celulosa acetato ftalatos, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, glucosa, sacarosa, carbonato y semejantes. Estos excipientes sirven a una variedad de funciones como se indicó anteriormente como portadores, vehículos, diluyentes, aglutinantes y otros auxiliares de formulación. Modalidad de la presente invención incluyen métodos para regular ritmos de sueño o circadianos en un humano o animal que comprenden administrar al humano o animal, novedosas composiciones nutricionales que aquí se proporcionan. Los métodos para regular el sueño y ritmos circadianos que se proporcionan aquí incluyen métodos para inducir el sueño y métodos para mantener el sueño o ambos. Los método también pueden regular ventajosamente la capacidad de un humano o animal para estar despierto o alerta o ambos durante horas de despertar, para quedar dormido, despertar o ambos en un horario deseado. También incluidos dentro de las novedades de la presente invención están métodos para regular una respuesta biológica de un humano o un animal a melatonina, que comprende administrar al humano o animal las composiciones novedosas aquí descritas . Un método para modular la actividad de melatonina en una composición nutricional, que comprende combinar melatonina y la vitamina de la composición, también se incluye dentro de las modalidades de la presente invención. Un método para afectar ventajosamente la síntesis o utilización o ambos de melatonina en un humano o en un animal, comprende administrar composiciones novedosas aquí descritas, también están dentro de las modalidades de la presente invención. Todas las publicaciones solicitudes de patentes, patentes y otras referencias citadas y documentos aquí mencionados, se incorporan por referencia en su totalidad. La descripción anterior de se proporciona para describir e ilustrar diversas y preferidas modalidades de la presente invención y numerosas modificaciones o alteraciones pueden realizarse, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición para regular sueño o ritmos circadianos en un humano o un animal, que comprende melatoninaa, ácido fólico, riboflavina, cobalamina, y piridoxina .
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende menos de aproximadamente 5 mg de melatonina por forma de dosis unitaria.
3. 3. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende entre aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 3 mg de cobalamina por forma de dosis unitaria.
4. 4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg de cobalamina por forma de dosis unitaria.
5. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende entre aproximadamente 15 mg a aproximadamente 35 mg de piridoxina por forma de dosis unitaria.
6. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende entre aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 10 mg de ácido fólico por forma de dosis unitaria.
7. 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de riboflavina por forma de dosis unitaria.
8. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende aproximadamente 3 mg de melatonina por forma de dosis unitaria.
9. 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende aproximadamente 1 mg de melatonina por forma de dosis unitaria .
10. 10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende aproximadamente 3 mg de melatonina, aproximadamente 2.5 mg de ácido fólico, aproximadamente 150 mg de riboflavina, aproximadamente 2.5 mg de cobalamina y aproximadamente 25 mg de piridoxina por forma de dosis unitaria .
11. 11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque además comprende un ingrediente inactivo, en donde el ingrediente inactivo es inulina, crospovidona, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropil metilcelulosa) o combinaciones de los mismos.
12. 12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la composición es una composición de liberación rápida, una composición de liberación retardada, o una combinación de las mismas .
13. 13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque además comprende una capa o revestimiento.
14. 14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la capa o revestimiento comprende celulosa, beta-caroteno, o una combinación de los mismos.
15. 15. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la preparación de un suplemento útil para regular sueño o ritmos circadianos en un humano o un animal .
16. 16. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la preparación de un suplemento para regular una respuesta biológica de un humano o un animal a melatonina.
17. 17. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para regular síntesis de melatonina, su regulación, o ambas, en un humano o un animal .
18. 18. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la preparación de un suplemento para contraatacar la disminución relacionada con la edad en la producción de melatonina endógena en un humano o un animal .
19. 19. Un método para regular sueño o ritmos circadianos en un humano o animal que comprende administrar al humano o animal una composición nutritiva que comprende melatonina, cobalamina, y una vitamina, en donde la vitamina es el ácido fólico, la riboflavina, o piridoxina.
20. 20. El método de la reivindicación 19, en donde la composición comprende menos de aproximadamente 5 mg de melatonina por forma de dosis unitaria.
21. 21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-20, en donde la composición comprende entre aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 3 mg de cobalamina por forma de dosis unitaria.
22. 22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en donde la composición comprende entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg de cobalamina por forma de dosis unitaria.
23. 23. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-22, en donde la composición comprende entre aproximadamente 15 mg a aproximadamente 35 mg de piridoxína por forma de dosis unitaria.
24. 24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-23, en donde la composición comprende entre aproximadamente 0.4 mg a aproximadamente 10 mg de ácido fólico por forma de dosis unitaria.
25. 25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-24, en donde la composición comprende entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de riboflavina por forma de dosis unitaria.
26. 26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-25, en donde la composición comprende aproximadamente 3 mg de melatonina, aproximadamente 2.5 mg de ácido fólico, aproximadamente 150 mg de riboflavina, aproximadamente 2.5 mg de cobalamina y aproximadamente 25 mg de piridoxina por forma de dosis unitaria.
27. 27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-26, en donde la regulación del sueño induce el sueño o mantiene el sueño.
28. 28. Un método para regular una respuesta biológica de un humano o un animal a melatonina que comprende la administración al humano o animal de una composición que comprende melatonina, cobalamina y una vitamina, en donde la vitamina es ácido fólico, riboflavina, o piridoxina.
29. 29. El método de la reivindicación 28, en donde la respuesta biológica es la inducción de sueño o una capacidad de permanecer dormido.