MXPA06008598A

MXPA06008598A - Composiciones que comprenden inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida e inhibidor de actividad enzimatica del citocromo p450.

Info

Publication number: MXPA06008598A
Application number: MXPA06008598A
Authority: MX
Inventors: Evan Burr Smith
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-17
Publication date: 2006-08-28
Also published as: WO2005082364A1; CA2555173A1; EP1713478A1; AU2005216712A1; BRPI0506498A; TW200530204A; CO5700739A2; US20050171037A1; IL176675A0; NO20063826L; JP2007519706A; AR047584A1; RU2006127429A; KR20060127939A

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para mejorar la farmacocinetica de ciertos compuestos utiles como inhibidores de la enzima proteasa del VIH inhibiendo la actividad enzimatica del citocromo P450; la presente invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden ciertos compuestos que son utiles como inhibidores de la enzima proteasa del VIH y al menos un agente que inhibe la actividad enzimatica del citocromo P450.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN INHIBIDOR DE LA PROTEASA DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA E INHIBIDOR DE ACTIVIDAD ENZIMATICA DEL CITOCROMO P450 Esta solicitud reclama prioridad de las solicitudes provisionales de Estados Unidos Nos. 60/540,746, presentada el 30 de Enero de 2004, y 60/614,997, presentada el 1 de Octubre de 2004, las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para mejorar la farmacocinética de ciertos compuestos útiles como inhibidores de la enzima proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) inhibiendo la actividad enzimática del citocromo P450. La presente ¡nvención también se refiere a composiciones que comprenden ciertos compuestos que son útiles como inhibidores de la enzima proteasa del VIH y al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450. El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) causa una destrucción gradual del sistema inmune del cuerpo, así como un deterioro progresivo de los sistemas nerviosos central y periférico. Desde su reconocimiento inicial, en los primeros años de la década de 1980, el SIDA se ha extendido rápidamente y ahora ha alcanzado proporciones epidémicas dentro de un segmento de la población relativamente limitado. La intensa investigación ha conducido al descubrimiento del agente responsable, el retrovirus T-linfotrópico III (HTLV-III), ahora más comúnmente denominado virus de la inmunodeficiencia humana o VIH. El VIH es un miembro de la clase de virus conocida como retrovirus. El genoma retroviral está compuesto de ARN que se convierte en ADN por transcripción inversa. Este ADN retroviral se integra luego establemente en el cromosoma de la célula hospedero y, empleando los procesos replicativos de las células hospederos, produce nuevas partículas retrovirales y avanza la infección a otras células. El VIH parece tener una afinidad particular para los linfocitos T-4 humanos que desempeñan una función vital en el sistema inmune del cuerpo. La infección por VIH de estas células sanguíneas empobrece está población de glóbulos blancos. Finalmente, el sistema inmune se hace inoperante e ineficaz contra diversas enfermedades oportunistas, tales como, entre otras, la neumonía carini neumocística, el sarcoma de Kaposi, y el cáncer del sistema linfático. Aunque el mecanismo exacto de la formación y actuación del virus VIH no está comprendido, la identificación del virus ha conducido a progresos en el control de la enfermedad. Por ejemplo, el fármaco azidotimidina (AZT) se ha encontrado eficaz para inhibir la transcripción inversa del genoma retroviral del virus VIH, proporcionando así una medida de control, aunque no una curación, para los pacientes que sufren SIDA. La investigación continúa para hallar nuevos fármacos que puedan curar o al menos proporcionar una medida mejorada de control del mortífero virus VIH.

La replicación retroviral implica habitualmente el procesamiento post-translacional de poliproteínas. Este procesamiento se consigue por la enzima proteasa del VIH codificada viralmente. Esto proporciona polipéptidos maduros que subsecuentemente ayudan a la formación y función del virus infeccioso. Si este procesamiento molecular es suprimido, entonces se termina la producción normal del VIH. Por lo tanto, los inhibidores de la proteasa del VIH pueden funcionar como agentes virales anti-VIH. La proteasa del VIH es uno de los productos traducidos del gen pol de ¡a proteína estructural del VIH. Esta proteasa retroviral escinde específicamente otros polipéptidos estructurales en sitios discretos para liberar estas proteínas estructurales y enzimas nuevamente activadas, con lo cual hace al virión competente en la replicación. Como tal, la inhibición de la proteasa del VIH por compuestos potentes puede impedir la integración proviral de los linfocitos T infectados durante la fase temprana del ciclo vital del VIH-1 , así como inhibir el procesamiento proteoiítico viral duraníe su etapa tardía. Adicionalmente, los inhibidores de proteasa pueden tener las ventajas de estar más fácilmente disponibles, mayor duración de vida en el virus, y ser menos tóxicos que los fármacos actualmente disponibles, debido a su especificidad para la proteasa retroviral. Los tratamientos en curso de los individuos infectados por el VIH con compuestos que inhiben la proteasa del VIH han conducido al desarrollo de virus mutantes que poseen proteasas que son resistentes al efecto inhibidor de estos compuestos. Así, para ser eficaces, los nuevos inhibidores de la proteasa del VIH deben ser eficaces no sólo contra las cepas de tipo salvaje del VIH, sino que también deben demostrar eficacia contra las cepas mutantes recientemente emergentes que son resistentes a los inhibidores de proteasa comercialmente disponibles. Por consiguiente, continúan siendo necesarios nuevos inhibidores que tengan como objetivo la proteasa del VIH, tanto de cepas de tipo salvaje como de mutantes del VIH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de (4R)-/V-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)am¡no]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-t¡azolidin-4-carboxamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzo¡l)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-t¡azol¡din-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicha (4f?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolid¡n-4-carboxamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutano¡l}-3,3-dimet¡l-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimet¡l-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-?rolinamida, o una de sus sales o solvaíos farmacéuticamente aceptables, y al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-d¡met¡l-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-proiinamida en un mamífero, en donde dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-met¡lbenzo¡l)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-d¡metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de ?/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-d¡metilbenzo¡l)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una composición que comprende N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de ?/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida en un mamífero, en donde dicha A/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimeíilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoi!}-3,3-dimTtil-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoii)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4f?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidiOxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 se elige de ritonavir y delavirdina. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2- h¡droxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzo¡l)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-fen¡lbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzo¡l)am¡no]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es ritonavir. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,d-dimetilbenzoil)am'ino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimeíi!-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-met¡lbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-?-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4R)-/V-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es ritonavir y dicho ritonavir se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de /V-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimet¡l-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-?-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4 )-/V-alil--3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es ritonavir y dicho ritonavir se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimet¡l-?-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoi!)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxam¡da en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es ritonavir y dicho ritonavir se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar ia farmacocinética de N-etii-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimet¡l-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es delavirdina.

En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de ?/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimet¡lbenzoil)amino]-4-fen¡lbutanoil}-3,3-dimet¡l-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2-met¡lbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4f?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzo¡l)amino]-4-fen¡lbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazoI¡d¡n-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es delavirdina y se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetiIbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-feniIbutanoil}-3,3-dimetil-?-(2,2,2-tr¡fluoroetii)-L-proiinam¡da o (4R)-/V-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolid¡n-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es delavirdina y se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos para mejorar la farmacocinética de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzo¡l)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L- prolinamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil) amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida o (4f?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzo¡l)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en un mamífero, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es delavirdina y se administra a dicho mamífero en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos de acuerdo con cualquiera de los méíodos descritos anteriormeníe, en donde dicha administración es secuencial. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan méíodos de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en donde dicha adminisíración es simulíánea. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos de acuerdo con cualquiera de ios métodos descritos anteriormeníe, en donde dicha administración se realiza una vez al día. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en donde dicha administración se realiza dos veces al día. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, en donde dicha administración se realiza tres veces al día.

En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meí¡lbenzoil)am¡no]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimeíil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente acepíables, y al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450, están presentes en una cantidad suficiente para que la (4/?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-mef¡lbenzo¡l)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida esté presente en el plasma de dicho mamífero en una concentración de aproximadamente 0.001 µM a aproximadamente 10 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha (4R)-?/-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbulanoii}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxam¡da es de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 5 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha (4/?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-tiazol¡din-4-carboxamida es de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 2.5 µM duraníe al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración.

En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha concentración en plasma de dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-mefilbenzoil)amino]-4-fenilbulanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida es de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 2.5 µM duraníe al menos aproximadamente 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha (4/?)-N-a!il-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida es de aproximadamente 0.02 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadameníe 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida es de aproximadamente 0.025 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha 4,4-difluoro-1- {(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-?-(2,2,2-frifluoroetil)-L-prolinamida o una de sus sales o solvaíos farmacéuficameníe acepfables, y al menos un agente que inhibe la actividad enzimáíica del citocromo P450, están presentes en una cantidad suficiente para que la 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2-mefilbenzoil)am¡no]-4-fenilbuíanoil}-3,3-d¡meíil-N-(2,2,2-írifluoroefii)-L-prolinamida esté presente en el plasma de dicho mamífero en una concentración de aproximadameníe 0.001 µM a aproximadameníe 10 µM duraníe al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha concentración en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-írifluoroetil)-L-prolinamida es de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 5 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)am¡no]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida es de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 2.5 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzo¡l)amino]-4-fen¡lbuíanoil}-3,3-dimefil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L- prolinamida es aproximadamente 0.01 µM a aproximadameníe 2.5 µM duraníe al menos aproximadameníe 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimelil-N-(2,2,2-írifluoroetil)-L-prolinamida es de aproximadamente 0.02 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-tr¡fluoroeíil)-L-prolinamida es de aproximadamente 0.025 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimeíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida o una de sus sales o solvaíos farmacéuticamente acepíables, y al menos un agente que inhibe la acíividad enzimáfica del ciíocromo P450, eslán presentes en una cantidad suficiente para que la N-eíil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2,5-dimeíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida esté preseníe en el plasma de dicho mamífero en una conceníración de aproximadamente 0.001 µM a aproximadamente 10 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-d¡metil-L-prolinamida es de aproximadameníe 0.01 µM a aproximadamente 5 µM duraníe al menos aproximadameníe 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha conceníración en plasma de dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-L-prol¡namida es de aproximadameníe 0.01 µM a aproximadamente 2.5 µM duraníe al menos aproximadamente 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbulano¡l}-3,3-d¡metil-L-prolinamida es de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 2.5 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración en plasma de dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5- dimeíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida es de aproximadameníe 0.02 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha conceníración en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meí¡lbenzoil)am¡no]-4-fenilbulano¡l}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-frifluoroelil)-L-prolinamida es de aproximadameníe 0.025 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-h¡droxi-2-meí¡lbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-liazolidin-4-carboxamida, o una de sus sales o solvaíos farmacéuíicameníe acepíables, y dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática dei ciíocromo P450, esíán presentes en una caníidad suficiente para que la conceníración media en plasma de dicha (4f?)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-mefilbenzoil)amino]-4-fen¡lbuíanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida en dicho mamífero esíé en el iníervalo de aproximadamente 0.001 µM a aproximadamente 10 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbulanoil}-5,5-dimelil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida en dicho mamífero esfá en el iníervalo de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 2.5 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha conceníración media en plasma de dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida en dicho mamífero está en el intervalo de aproximadamente 0.01 µM a aproximadameníe 2.0 µM duraníe al menos aproximadameníe 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha conceníración media en piasma de dicha (4ft)-N-al¡l-3{(2S,3S)-2-h¡droxi-3-[(3-hidroxi-2-mefilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-d¡meíil-1 ,3-í¡azolidin-4-carboxamida en dicho mamífero esfá en el intervalo de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 1.5 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida en dicho mamífero esíá en el intervalo de aproximadameníe 0.02 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormeníe, en donde 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fen¡lbuíanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceplables, y dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzirnática del citocromo P450, están presentes en una cantidad suficiente para que la concentración media en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimet¡l-N-(2,2,2-trifluoroeíil)-L-prolinamida en dicho mamífero esíé en el intervalo de aproximadamente 0.001 µM a aproximadamente 10 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadameníe 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe ¡nvención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[(3-hidrox¡-2-met¡lbenzo¡l)aminol-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimelil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida en dicho mamífero está en el intervalo de aproximadameníe 0.01 µM a aproximadameníe 2.5 µM duraníe al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración.

En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concenlración media en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida en dicho mamífero está en el intervalo de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 2.0 µM duraníe al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimelil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida en dicho mamífero esíá en el iníervalo de aproximadameníe 0.01 µM a aproximadameníe 1.5 µM duraníe al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha conceníración media en plasma de dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-mel¡lbenzoil)amino]-4-fenilbulanoil}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida en dicho mamífero está en el intervalo de aproximadamente 0.02 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha ? -eíil-4,4- difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimeíilbenzoil)am¡no]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuíicameníe aceptables, y dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450, están presentes en una cantidad suficiente para que la conceníración media en plasma de dicha N-eíil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-h¡droxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida en dicho mamífero esté en el intervalo de aproximadamente 0.001 µM a aproximadameníe 10 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha ?/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida en dicho mamífero está en ei intervalo de aproximadameníe 0.01 µM a aproximadameníe 2.5 µM duraníe al menos aproximadamente 6 a aproximadameníe 24 horas después de dicha adminisíración. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2,5-dimeíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida en dicho mamífero esíá en el iníervalo de aproximadameníe 0.01 µM a aproximadamente 2.0 µM duraníe al menos aproximadameníe 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha concentración media en plasma de dicha N-elil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimefilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida en dicho mamífero está en el intervalo de aproximadamente 0.01 µM a aproximadameníe 1.5 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de dicha administración. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicha conceníración media en plasma de dicha N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimeíilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida en dicho mamífero esíá en el intervalo de aproximadamente 0.02 µM a aproximadamente 1 µM durante al menos aproximadamente 6 a aproximadameníe 24 horas después de dicha adminisfración. En un aspecto de la preseníe ¡nvención se proporcionan méíodos como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 se elige de ritonavir o delavirdina. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del ciíocromo P450 es riíonavir.

En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimáíica del cilocromo P450 es délavirdina. En un aspecto de la presente invención se proporcionan métodos como se han descrito anteriormeníe, en donde dicho citocromo P450 es la isoforma 3A4. En un aspecto de la preseníe ¡nvención se proporcionan composiciones que comprenden (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meti¡benzoil)arpino3-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimeí¡l-1 ,3-íiazol¡din-4-carboxamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuíicameníe acepfables, y al menos un agente que inhibe la aclividad enzimática del citocromo P450. En un aspecto de la preseníe ¡nvención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la acíividad enzimática del citocromo P450 se elige de ritonavir o delavirdina. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es riíonavir. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimáfica del ciíocromo P450 es delavirdina.

En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicho citocromo P450 es la isoforma 3A4. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y ritonavir están presentes en una relación de aproximadamente 1 :1 a aproximadameníe 20:1 en peso. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fen¡lbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y riíonavir esíán presentes en una relación de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 en peso. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)am¡no]-4-fen¡lbuíanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y ritonavir están presentes en una relación molar de aproximadamente 1 :0.1 a aproximadamente 10:1. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, que comprenden 4,4- difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimefil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéulicameníe acepíables, y al menos un agente que inhibe la acíividad enzimáíica del ciíocromo P450. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descriío anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la aclividad enzimáíica del ciíocromo P450 se selecciona de riíonavir y delavirdina. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es rilonavir. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrilo aníeriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la acíividad enzimáíica del citocromo P450 es delavirdina. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descriío aníeriormente, en donde dicho citocromo P450 es la isoforma 3A4. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoii}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-írifluoroet¡l)-L-prolinamida, o una de sus sales o solvaíos farmacéuíicamenle acepíables, y rifonavir esíán presentes en una relación de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 20:1 en peso. En un aspecto de la presente ¡nvención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2-meíilbenzoil)amino]-4-fen¡lbuíano¡l}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente acepíables, y riíonavir esíán presentes en una relación de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 en peso. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-ír¡fluoroeíil)-L-prolinamida, o una de sus sales o solvaíos farmacéuíicameníe acepfables, y ritonavir esíán presentes en una relación molar de aproximadamente 1 :0.1 a aproximadamente 10:1. En un aspecto de ia presente invención se proporcionan composiciones que comprenden N-eíil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimet¡lbenzoil)amino]-4-fen¡lbutanoil}-3,3-dimeíil-L-prolinamida, o una de sus sales o solvaíos farmacéuíicamente aceptables, y al menos un agente que inhibe la acíividad enzimáíica del cifocromo P450. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormeníe, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimáíica del ciíocromo P450 se elige de ritonavir y delavirdina.

En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimáíica del ciíocromo P450 es riíonavir. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descriío aníeriormeníe, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es delavirdina. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormeníe, en donde dicho ciíocromo P450 es la isoforma 3A4. En un aspecto de la preseníe invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormeníe, en donde dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-feniibutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida, o una de sus sales o solvaíos farmacéulicamente aceptables, y ritonavir están presentes en una relación de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1 en peso. En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicha (4R)-/V-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzo¡l)am¡no]-4-fen¡lbutano¡l}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida, o una de sus sales o solvaios farmacéuficameníe aceptables, y ritonavir esíán presentes en una relación de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 10:1 en peso.

En un aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones como se han descrito anteriormente, en donde dicha (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y ritonavir están presentes en una relación molar de aproximadamente 1 :0.1 a aproximadamente 10:1. Las expresiones "cantidad inhibidora del citocromo P450" y "cantidad inhibidora de la actividad enzimática del citocromo P450", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a una cantidad de un compuesío requerida para disminuir la acíividad de las enzimas citocromo P450 o una ¡soforma particular de la enzima citocromo P450 en presencia de dicho compuesto. Tanto un compuesto particular que disminuye la acíividad de la enzima citocromo P450, como la cantidad de dicho compuesto requerida para hacerlo así, pueden determinarse por métodos conocidos por los expertos en ia técnica y ios métodos descritos en ia presente memoria. Los términos "inhibir" o "inhibición", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a la disminución de la acíividad de la enzima o enzimas cilocromo P450, empleando un agente que es capaz de disminuir dicha actividad in vitro o in vivo, después de la administración a un mamífero, tal como un ser humano. Dicha inhibición puede tener lugar por el compuesío que se une direcíameníe a la enzima o enzimas citocromo P450. Además, la actividad de dichas enzimas citocromo P450 puede ser disminuida en presencia de dicho compuesío cuando no íiene lugar dicha unión direcía eníre la enzima y el compuesío. Además, dicha inhibición puede ser compeíiliva, no compeíiíiva, o incompeíifiva, como se describe en T.F. Wolf, Handbook of Drug Meíabolism, Marcel Dekker, Inc. New York, 1999. Dicha inhibición puede determinarse empleando sistemas in vitro o in vivo, o una combinación de ambos, empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Tal como se usa en la presente memoria, el término "biodisponibilidad" se refiere a la disponibilidad sistémica de una caníidad dada de compuesío químico adminisírado a un mamífero. La biodisponibilidad puede determinarse midiendo el área bajo la curva (AUC) o ¡a concentración máxima (Cma?) en suero o plasma de la forma inalterada de un compuesío después de la administración de dicho compuesto a un mamífero. La AUC es una determinación del área bajo la curva que representa gráficamente la conceníración en suero o plasma de un compuesío a lo largo del eje de ordenadas (eje Y) frente al liempo represeníado a lo largo del eje de abscisas (eje X). Generalmente, ia AUC para un compuesto particular puede calcularse empleando métodos conocidos por los expertos en la técnica y como se describe en G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, V. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996. El valor Cmax se define como la concentración máxima del compuesto conseguida en el suero o plasma de un mamífero después de la administración del compuesto a dicho mamífero. El valor Cmax de un compuesto particular puede medirse empleando méíodos conocidos por los expertos en la técnica. La frase "biodisponibilidad creciente", tal como se usa en la presente memoria significa que la disponibilidad sisíémica de un primer compuesto, medida como AUC o Cmax, en un mamífero es mayor cuando se co-adminisíra con un compuesío de la presente invención que cuando no tiene lugar dicha co-adminisíración. Los términos "adminisíración", "administrar", "dosificación" y "dosis", tal como se usan en ia presente memoria, se refieren al suministro de un compuesto, o una de sus sales o solvatos farmacéuticameníe aceptables o de una composición farmacéutica que coníiene el compuesto o una de sus sales o soivatos farmacéuticamente acepíables, a un mamífero de íal modo que el compuesto es absorbido en el suero o plasma del mamífero. Los términos "co-adminisíración" o "co-adminisírar", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a la adminisíración de un primer compuesío y un compuesto de la preseníe ¡nvención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticameníe aceptables. Dicha co-adminisfración puede realizarse de lal modo que el primer compuesto y el compuesto de ia presente invención sean parte de la misma composición o parte de la misma forma de dosificación unitaria. La co-administración también incluye administrar por separado un primer compuesto y un compuesto de la presente invención, pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los dos componentes, si se administran por separado, no requieren necesariamente ser administrados esencialmente al mismo tiempo, aunque si se desea, puede ser así. Así pues, la co-administración incluye por ejemplo, administrar un primer compuesto y un compuesto de la presente invención como dosificaciones o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. La co-administración también incluye la adminisíración separada en diferentes tiempos y en cualquier orden. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" tal como se usa en la presente memoria, al menos que se indique olra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden esíar presentes en los compuestos de la presente invención. El término "solvalo", íal como se usa en la preseníe memoria, pretende significar un compuesío de la presente invención en una forma tal, que una molécula de solvente está asociada a una molécula de la preseníe invención. Esíá específicamente considerado que en la preseníe invención una molécula de solvente pueda estar asociada a una molécula de la presente invención, tal como un hidrato. Además, está específicamente considerado que en la presente invención más de una molécula de solvente pueda eslar asociada con una molécula de la preseníe invención, íal como un dihidralo. Adicionaimente, esíá específicamente considerado que en la preseníe invención menos de una molécula de solvente pueda esíar asociada con una molécula de la presente invención, tal como un hemihidrato. Además, los solvatos de la presente invención se consideran como solvatos de compuestos de la preseníe invención que reíienen la eficacia biológica de la forma no hidraíada de los compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un "solvaío" pretende significar una forma de solvaío farmacéuíicameníe aceptable de un compuesto especificado que retiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Ejemplos de dichos solvaíos, incluyen, pero sin limiíación, compueslos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, elanolamina o sus mezclas. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del derivado especificado que contiene aniones farmacológicamente acepíables y no es biológicamente o de otro modo indeseable. Ejemplos de sales farmacéuticameníe aceptables incluyen, pero sin limifación, las sales aceíaío, acrilaío, bencenosulfonaío, benzoato (íales como clorobenzoato, metilbenzoafo, diniírobenzoaío, hidroxibenzoaío y meíoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, buíin-1 ,4-dioalo, edeíafo calcico, camsilaío, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulanalo, citrato, decanoato, diclorhidrato, fosfato diácido, edeíafo, edisliafo, esíolaío, esilaío, elilsuccinaío, formiaío, fumaralo, gluceptato, gluconaío, gluíamaío, glicolafo, glicolilarsanilaío, hepíanoaío, hexin-1 ,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, ?-hidroxibuíiraío, yoduro, isobutirato, isoíionaío, lacíalo, lacíobionaío, lauralo, malaío, maleafo, malonaío, mandelaío, mesilaío, meíafosfaío, meíano-sulfonato, metilsulfaío, fosfato monoácido, mucaío, napsilaío, naftalen-1-sulfonalo, nafíalen-2-sulfonaío, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonaío), palmiíaío, paníotenato, fenilaceíaíos, fenilbuíiraío, fenilpropionaío, ftalaío, fosfato/difosfato, poligalacluronaío, propanosulfonaío, propionato, propiolaío, pirofosfaío, pirosulfaío, salicilato, estearaío, subaceíaío, suberaío, succinalo, sulfato, sulfonato, sulfito, tanaío, íartraío, íeoclafo, íosilaío, írieíioyoduro y valerato. Los expertos en la técnica han de entender que los compuestos de la presente invención, o sus sales o solvaíos farmacéuíicameníe acepíables, pueden existir en diferentes formas polimorfas o cristalinas, todas las cuales se pretenden que estén denfro del alcance de la presente invención y de las fórmulas especificadas. Además, los compueslos de la presente invención, y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden existir como tautómeros, todos los cuales se pretenden que estén dentro del amplio alcance de la presente ¡nvención. La administración de los compuestos, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, puede realizarse de acuerdo con cualquier modo adecuado de administración disponible para un experto en la técnica. Ejemplos de modo adecuados de adminisíración incluyen: oral, nasal, pareníeral, tópica, íransdérmica, recial, o por inhalación o pulverización. Por ejemplo, dicho suminisíro puede realizarse administrando por vía oral un primer compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero, tal como un ser humano.

Además, el primer compuesto y un compuesto de la presente invención, y cualquier compuesto adicional, pueden administrarse en la forma de una formulación farmacéuticamente aceptable que contiene portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Altemaíivamente, el primer compuesto y un compuesto de la fórmula (I), o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, puede administrarse a un mamífero por oirás vías de adminisfración, incluyendo, pero sin limiíación, infravenosa, tópica, sublingual, parenteral, recial, o por inhalación o pulverización. Dicha adminisíración alternativa puede realizarse con el primer compuesto y un compuesto de la presente invención solos o en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos, farmacéulicamente aceptables. Además, la presente invención considera específicamente que el primer compuesto y el compuesto de la presente invención puedan co-adminisírarse empleando formas diferentes de adminisíración para cada uno. Por ejemplo, el primer compuesto puede administrarse por vía tópica, mieníras que el compuesío de fórmula (I), o una de sus sales o solvaíos farmacéuíicameníe acepíables, puede administrarse por vía oral. La formulación y la ruta de adminisíración preferidas del primer compuesto y el compuesto de la presente invención, a un mamífero dependerán de la edad y estado del mamífero, el estado que se trate, la identidad del primer compuesto, la identidad del compuesto de la preseníe invención y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. La formulación y vía de adminislración pueden ser determinadas por un experto en la técnica sin experimeníación indebida. Los métodos acepíables de preparar formas farmacéuíicas adecuadas de las composiciones farmacéuíicas son conocidos o pueden deíerminarse habitualmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéulicas se pueden preparar siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéuíica que implica etapas tales como mezclado, granulación, y cuando sea necesaria compresión para formar comprimidos, o mezclado, relleno y disolución de los ingredieníes según sea apropiado para obtener los producios deseados para la adminisíración oral, parenleral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural y/o rectal. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir excipientes, diluyentes, vehículos y portadores adecuados, así como otros agentes farmacéuticameníe acíivos, dependiendo del uso al que están destinadas. En las composiciones farmacéuíicas se pueden emplear portadores, diluyeníes, vehículos o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables. Portadores sólidos ilustrativos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, acacia, esíearalo de magnesio y ácido esteárico. Portadores líquidos iiusírativos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El portador o diluyenfe puede incluir un material adecuado de liberación prolongada, lal como monoeslearaío de glicerilo, o diestearato de glicerilo, solo o junto con una cera. Cuando se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril, (por ejemplo, solución), o una suspensión líquida acuosa o no acuosa. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto acíivo son conocidos, o serán evidentes para los expertos en esía técnica. Por ejemplo, véase Reminqíon's Pharmaceuíical Sciences, Mack Publishing Company, Easíer, Pa. 15a Edición (1975). Se apreciará que las dosificaciones reales de los compueslos de la preseníe invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, usadas en las composiciones farmacéuticas de esta invención se seleccionarán de acuerdo con las propiedades del agente particular que se use, la composición particular formulada, el modo de adminisíración, el siíio particular, el hospedero y ei estado que se va a tratar. Las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la íécnica empleando ensayos de determinación de dosificación. Para adminisíración oral, por ejemplo, una dosis que puede emplearse es de aproximadameníe 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadameníe 50 mg/kg de peso corporal, con cursos de íraíamientos repetidos a intervalos apropiados.

La cantidad y femporización de administración de los compuestos, se basará, naturalmente, en el criterio del médico encargado de la prescripción. Por tanto, debido a la variabilidad de un sujeto a oíro, las dosificaciones proporcionadas son una directriz y un experto en la técnica puede valorar las dosis del agente para conseguir la actividad que considera apropiada para el sujeto individual. Al considerar el grado de aclividad deseado, un experto en la técnica debe tener en cuenta un equilibrio entre una variedad de factores, íales como la función cogniíiva, la edad del paciento, la presencia de enfermedades preexisíeníes, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovasculares). Las composiciones de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por íanío, los compuestos de esta invención pueden adminisírarse individualmente o junto con el primer compuesto en cualquier forma de dosificación convencional. Para administración por vía oral, una composición farmacéuíica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que confienen diversos excipientes, tales como citrato de sodio, carbonato de sodio y fosfato de calcio, se emplean junto con diversos desintegrantes, tales como almidón y preferiblemente almidón de papa o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes son muy útiles para fines de formación de comprimidos, lales como esíearafo de magnesio, laurilsulfalo de sodio y íalco. También se emplean composiciones sólidas de un lipo similar como rellenos en cápsulas de gelaíina blandas y duras rellenas; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilengiicol, glicerina y diversas combinaciones análogas de los anteriores. Para fines de adminislración pareníeral, pueden emplearse soluciones en aceite de ajonjolí o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Dichas soluciones acuosas pueden esfar reguladas de pH adecuadamente, si es necesario, y el diluyeníe líquido se hace primeramente isoíónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para inyección intravenosa, iníramuscular, subcuíánea e inlraperitoneal. A esíe respecto, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por medio de técnicas eslándares conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración íransdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas diluidas y estériles (usualmenfe en una conceníración de aproximadameníe 0.1 % a 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores. Los métodos para preparar las diversas composiciones farmacéulicas con una cierta canlidad de ingrediente activo son conocidos, o serán evidentes teniendo en cuenta de esta descripción, para los expertos en esta técnica. Por ejemplo, véase Remingíon's Pharmaceuíical Sciences, Mack Publiehing Company, Easíer, Pa. 15a Edición (1975). Los compueslos de la preseníe invención pueden adminisírarse en combinación con un agente o agentes adicional(es) para ei tratamiento de un mamífero, tai como un ser humano, que padece una infección con el virus VIH, SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC, por sus iniciales en inglés AIDS-related complex), o cualquier otra enfermedad o estado que esté relacionado con el virus VIH. Los agentes que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente ¡nvención incluyen, pero sin limitación, los que son útiles como inhibidores de proleasa dei VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la íranscriplasa inversa del VIH, inhibidores de la iníegrasa del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de fusión del VIH, compuesíos úfiles como inmunomoduladores, compuestos que inhiben el virus VIH por un mecanismo desconocido, compuestos úíiles para el íraíamiento del virus de herpes, compuestos úíiles como anli-infecciosos, y oíros como se describe más adelante. Los compuestos útiles como inhibidores de proteasa del VIH que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, 141 W94 (amprenavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, saquinavir (invirasa), TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MMK-944, VX-478, indinavir, íipranavir, TMC-114, DPC-681 , DPC-684, fosamprevir calcio (Lexiva), los derivados de bencenosulfonamida descriíos en WO 03053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005. Compuesíos úíiles como inhibidores de la enzima íranscripíasa inversa que pueden emplearse en combinación con los compuesíos de la preseníe invención incluyen, pero sin limifación, abacavir, FTC, GS-840, lamivudina, adefovir dipivoxil, beía-fluoro-ddA, zalciíabina, didanosina, esíavudina, zidovudina, fenofovir, amdoxovir, SPD-754, SPD-756, ricivir, reverseí (DPC-817), MIV-210 (FLG), beía-L-Fd4C (ACH-126443), M1V-310 (alovudina, FLT), dOTC, DADP, entecavir, GS-7340, emfriciíabina, alovudina. Compuesíos útiles como inhibidores no nucleosídicos de la enzima transcripíasa inversa del VIH que pueden emplearse en combinación con los compuesíos de la preseníe invención incluyen, pero sin limiíación, efavirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961 , TMC-120, capravirina, GW-678248, GW- 695634, calanolida, y los derivados de pirimidona íricíclicos descritos en WO 03062238. Compueslos útiles como inhibidores de CCR5 que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, TAK-779, SC-351125, SCH-D, UK-427857, PRO-140, y GW-873140 (Ono-4128, AK-602). Compuestos útiles como inhibidores de la enzima integrasa del VIH que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente ¡nvención incluyen, pero sin limitación, GW-810781 , derivados de 1 ,5-naftiridin-3-carboxamida descritos en WO 03062204, los compuesíos descriíos en WO 03047564, los compuesíos descritos en WO 03049690, y los derivados de 5-hidroximipirimidin-4-carboxam¡da descritos en WO 03035076. Los inhibidores de fusión para el tratamiento del VIH que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin iimitación, enfuvirtida (T-20), T-1249, AMD-3100, y los compuesíos íricíclicos fusionados descritos en JP 2003171381. Oíros compuesíos que son inhibidores úíiles del VIH que pueden emplearse en combinación con los compuesíos de la preseníe invención incluyen, pero sin limitación, CD4 soluble, TNX-355, PRO-542, BMS-806, tenofovir disoproxil fumaralo, y los compuestos descritos en JP 2003119137. Compuestos útiles en el tratamiento o atención de ia infección por virus distintos del VIH, que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limiíación, aciclovir, fomivirsen, penciclovir, HPMPC, oxeíanocina G, AL-721 , cidofovir, inmunoglobina de cifomegalovirus, citovene, fomivganciclovir, famciclovir, foscarnet sodio, Isis 2922, KNI-272, valaciclovir, virazol ribavirina, valganciclovir, Me-609, PCL-016. Compueslos que acíúan como inmunomoduladores y pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente ¡nvención incluyen, pero sin limiíación, AD-439, AD-519, interferón alfa, AS-101 , bropirimina, acemanano, CL246.738, EL10, FP-21399, interferón gamma, facíor de estimulación de colonias de granuíocitos-macrófagos, facíor IL-12, inmunoglobulina iníravenosa, IMREG-1 , IMREG-2, imutiol-dietil-ditio-carbamato, interferón alfa-2, metionina-encefalina, MTP-PE, factor de estimulación de colonias de granulocitos, remune, rCD4. CD4 humano recombinante soluble, interferón alfa-2, SK&F106528, ihimopentina T4 soluble, factor de necrosis tumoral (TNF), tucaresol, interferón beta recombinante humano, e interferón alfa n-3. Agentes anti-infecciosos que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, atovaquona, azilromicina, claritromicina, trimetoprima, trovafloxacina, pirimetamina, daunorrubicina, clindamicina con primaquina, fluconazol, pastill, omidil, eflomiíina, pentamidina, rifabutina, espiramicina, intraconazol-R51211 , trimetrexato, daunorrubicina, eritropoyetina humana recombinante, hormona del crecimiento humana recombinante, acetato de megestrol, testerona, y nutrición enteral total.

Anlifúngicos que pueden emplearse en combinación con los compuesíos de la preseníe invención incluyen, pero sin limitación, anidulafungina, C31G, caspofungina, DB-289, fluconazol, itraconazol, ceíoconazol, micafungina, posaconazol, y voriconazol. Oíros compuestos que pueden emplearse en combinación con los compuesíos de la preseníe invención incluyen, pero sin limiíación, acmanano, ansamicina, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, Cl-1012, sulfato de curdlano, sulfato de dextrano, STOCRINE EL 10, hipericina, iobucavir, novapren, secuencia octapeptídica del péptído T, fosfonoformiato írisódico, probucol, y RBC-CD4. Además, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con agentes aníiproliferalivos para íraíamieníos de esíados íales como el sarcoma de Kaposi. Dichos agentes incluyen, pero sin limiíación, inhibidores de meíalo-proíeasas de maíriz, A-007, bevacizumab, BMS-275291 , halofuginona, iníerieucina-12, rituximab, paciitaxel, porfimer sodio, rebimastat, y COL-3. La elección particular un ageníe o agentes adicional(es) dependerá de cierto número de factores que incluyen, pero sin limiíación, el esíado del mamífero que se trata, el estado o esfados particulares) que se trata(n), la ideníidad del compuesío o compueslos de la preseníe invención y el ageníe o agentes adicionales, y la identidad de cualquier compuesto adicional que se use para tratar el mamífero. La elección particular del compuesto o compuestos de la invención y el agente o agentes adicional(es) está dentro del conocimiento de un experto en la técnica y puede hacerse sin experimeníación indebida. Los compuesíos de la presente invención pueden administrarse en combinación con cualquiera de los agentes adicionales anteriores para el íraíamienlo de un mamífero, íal como un ser humano, que esíá padeciendo una infección por el virus VIH, SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC), o cualquier oíra enfermedad o esíado que esté relacionado con la infección por el virus VIH. Dicha combinación puede adminislrarse a un mamífero de íal modo que en la misma formulación esíán presentes un compuesto o compuesíos de la preseníe invención en calidad de los agentes adicionales descriíos anteriormente. Alternativamente, dicha combinación puede administrarse a un mamífero que padece infección por el virus VIH, de tal modo que el compuesto o compuestos de la présenle invención eslé(n) presente(s) en una formulación que esté separada de la formulación en la que se encuentra ei agente adicional. Si el compuesto o compuestos de la presente ¡nvención se administran por separado del agente adicional, dicha adminisíración puede tener lugar concomitanfemeníe o secuencialmente con un apropiado periodo entre ellas. La elección de si se ha de incluir el compuesto o compuestos de la preseníe invención en la misma formulación que el ageníe o agentes adicíonaí(es) esíá deníro del conocimiento de un experto en la técnica. Los compuestos de la preseníe ¡nvención pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, los descritos en la preseníe memoria, y los descritos en las soliciíudes de patente de Esíados Unidos, en íramiíación junio con la preseníe, Nos. 10/166957 (presentada el 11 de Junio de 2002), 10/166979 (presentada el 11 de Junio de 2002), 10/729645 (presentada el 4 de Diciembre de 2003), 10/728602 (presentada el 4 de Diciembre de 2003), 60/504018 (presentada el 17 de Septiembre de 2003), 60/527470 (presentada el 4 de Septiembre de 2003), 60/591364 (preseníada el 26 de Julio de 2004), y 60/527477 (presentada el 4 de Diciembre de 2003), todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. El ritonavir y la deiavirdina son comerciaimeníe disponibles o pueden ser preparados por un experto en la técnica empleando métodos conocidos.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, íanío la (4R)-/V-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoii}-5,5-dimeíil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida como la 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida se administraron en forma de una dispersión sólida, secada por pulverización que contenía 90% en peso de compuesío y 10% en peso de acetato-succinaío de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS). Las dispersiones secadas por pulverización que contenían (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzo¡l)amino]-4-fenilbulanoil}-5,5-dimefil-1 ,3-liazolidin-4-carboxamida, 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzo¡l) am¡no]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida y N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida pueden prepararse por métodos conocidos por personas con experiencia en la técnica, los descritos en la presente memoria, y los descriíos en la soliciludes de Eslados Unidos, en framiíación junto con la presente, Nos. 60/528381 (preseníada el 9 de Diciembre de 2003), 60/542352 (preseníada el 6 de Febrero de 2004), y 60/591351 (preseníada el 26 de Julio de 2004), todas la cuales se incorporan en la presente como referencia para este fin.

EJEMPLO 1 Administración de ia (4R)-N-alil-3{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-mefilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-5,5-dimef¡l-1 ,3-íiazolidín-4-carboxamida (Compuesto A) soio o en combinación con el éster 5-íiazoiilmetílico del ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1 -metileíil)-1 -[2-(1 -metileíil)-4-íiazolil]-3,6-dioxo-8, 11 -bis(fenilmeíil)-2,4,7,12-íeíraazaíridecan-13-oico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11 R*)] (ritonavir). A un total de 30 sujetos humanos se les administró una dosis única de 100 mg, 300 mg, 800 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg o 3000 mg de una composición secada por pulverización que contenía 90% en peso del Compuesto A amorfo y 10% en peso de acetalo-succinaío de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), en condiciones de alimentación de acuerdo con el programa que se encuentra en el cuadro I. Adicionalmente, a un total de 12 sujetos humanos se le administró una combinación de 400 mg u 800 mg de una composición secada por pulverización, que comprendía 90% en peso del Compuesto A amorfo y 10% en peso de acetato-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), y ritonavir, de acuerdo con lo siguiente: 1 ) a t = 0 horas, una dosis de 100 mg de ritonavir; 2) a t = 12 horas, una composición secada por pulverización que comprendía 90% en peso de Compuesto A amorfo y 10% en peso de acetato-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), y una dosis de 100 mg de ritonavir; y 3) a t = 24 horas, una dosis de 100 mg de ritonavir. Se tomaron muestras de plasma de cada sujeto en los siguientes íiempos predeterminados: antes de la dosis (0 horas) y después de la dosis a 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 36 y 48 horas. Cada muesíra de plasma se analizó para determinar la presencia del Compuesto A y se determinaron para cada sujeto los siguientes parámetros farmacocinéticos para el Compuesto A: área bajo ia curva (AUC) de conceníración-íiempo desde el íiempo 0 exírapolada hasía el infinito, la conceníración máxima (Cma?) observada en el plasma, el tiempo de aparición de la primera Cmax denominado (Tmax), la semivida (t/2) en plasma en fase terminal y la cantidad acumulativa de fármaco inalterado recuperado en la orina expresado como porceníaje de la dosis adminisírada (Ae%). Los datos farmacocinéticos para la administración del Compuesto A solo o en combinación con ritonavir se presentan en el cuadro I siguiente.

CUADRO I Resumen de los datos farmacocinéticos del Compuesto A después de la administración por vía oral de una sola dosis con y sin ritonavir (100 mg cada 12 horas para 3 dosis) en condiciones de alimentación Nota: ND = no determinada, Ae% = caníidad acumulaíiva de fármaco inalterado recuperado en la orina expresado como porcenfaje de la dosis adminisírada, AUC = área bajo la curva de conceníración-liempo desde el tiempo 0 hasta el infinito después de la dosificación, Cma? = conceníración máxima observada de fármaco después de la administración de una sola dosis, Tmax = tiempo en alcanzar la Cmax. ty2 = semivida en piasma en fase terminal. 3 Medias geométricas b Medianas 0 Medias ariíméíicas d N = 3 (los valores de t% para 3 sujetos no se consideraron fiables y por lo íanto se excluyeron del resumen) e N = 5 (el valor de t/2 para 1 sujeto no se consideró fiable y por lo tanto se excluyó del resumen) f El Compuesío A se adminisíró con la 2a dosis de ritonavir (100 mg cada 12 horas durante 3 dosis). El valor medio de ly2 para el grupo de dosis de 100 mg se calculó a partir de íres sujetos. Los valores t/2 para los tres sujetos en este nivel de dosis no se consideraron fiables debido a defectuosas estimaciones de la constante de velocidad en fase terminal a partir de las regresiones (valores de r2 menores que 0.9) y por lo íanío no se incluyen en el resumen esíadístico. Similarmente, el valor ty2 para un sujeto en el grupo de dosis de 800 mg no se consideró fiable debido a una defecíuosa esíimación de la constante de velocidad en fase terminal a partir de las regresiones (valores de r2 menores que 0.9) y por lo íanlo no se incluyen en el resumen esíadísíico.

EJEMPLO 2 Administración de 4,4-difiuoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡- 2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíil-/V-(2,2,2-írifIuoroeíil)-L-prolinamida (compuesto B) solo o en combinación con el éster 5-tiazolilmetílico del ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metilefiI)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8, 11 -bis(fenilmetil)-2,4,7, 12-letraazatridecan-13-oico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11 R*)] (ritonavir). A un total de 21 sujetos humanos se les administró una dosis única de 300 mg, 800 mg, 900 MG, 1800 mg, o 3600 mg de una composición secada por pulverización que contenía 90% en peso del Compuesto B amorfo y 10% en peso de aceíaío-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), en condiciones de ayuno. Adicionalmente, a un total de 12 sujetos humanos se le administró una combinación de 300 mg o 450 mg de una composición secada por pulverización, que comprendía 90% en peso del Compuesío B amorfo y 10% en peso de aceíato-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), y riíonavir, de acuerdo con lo siguiente: 1 ) a í = 0 horas, una dosis de 100 mg de riíonavir; 2) a í = 12 horas, una composición secada por pulverización que comprendía 90% en peso de Compuesto B amorfo y 10% en peso de acetaío-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), y una dosis de 100 mg de ritonavir; y 3) a t = 24 horas, una dosis de 100 mg de ritonavir. Se tomaron muestras de plasma de cada sujeto en los siguientes tiempos predeterminados: antes de la dosis (0 horas) y después de la dosis a 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 y 48 horas. Cada mueslra de plasma se analizó para determinar la presencia del Compuesío B y se determinaron para cada sujeto los siguientes parámetros farmacocinéticos para el Compuesto B: área bajo la curva (AUC) de concentración-tiempo desde el liempo 0 exfrapolada hasía el infinito, la concentración máxima (Cma?) observada en el plasma, el tiempo de aparición de la primera Cma? denominado (Tmax), la semivida (ty2) en plasma en fase terminal y la canlidad acumulaliva de fármaco inalterado recuperado en la orina expresado como porceníaje de la dosis adminisírada (Ae%). Los datos farmacocinéíicos para la administración del Compuesto B solo o en combinación con ritonavir se presentan en el cuadro II siguiente.

CUADRO II Resumen de los datos farmacocinéticos del Compuesto B después de la administración por vía oral de una sola dosis en condiciones de ayuno y con ritonavir (100 mg cada 12 horas para 3 dosis) en condiciones de alimentación Nota: Ae% = cantidad acumulativa de fármaco inalterado recuperado en la orina expresado como porcentaje de la dosis adminisírada, AUC = área bajo la curva de conceníración-fiempo desde el liempo 0 hasía el infinito después de la dosificación, CL/F = espacio oral aparente, Cma? = concentración máxima observada de fármaco después de la adminisíración de una sola dosis, Tmax = íiempo para alcanzar la Cmax, ty2 = semivida en plasma en fase terminal. a La dosis activa es 90% de la dosis folal b Media geométrica c Mediana d Media aritmética e El compuesto B se administró con la 2a dosis de ritonavir (100 mg cada 12 horas durante 3 dosis).

En los ejemplos descritos más adelante, a no ser que se indique otra cosa, todas las temperaíuras de la siguiente descripción eslán en grados Celsius (°C) y todas las partes y porcenlajes esíán en peso, a no ser que se indique oíra cosa. Los diversos materiales de partida y oíros reacíivos se adquirieron a proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se usaron sin purificación, a no ser que se indique otra cosa. Las reacciones expuestas a continuación se realizaron bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo seco, a temperaíura ambiente (a no ser que se indique otra cosa), en solventes anhidros. La cromatografía en capa delgada analííica se realizó en 254 placas de gel de sílice con respaldo de vidrio a 15.55 °C (Analíech (0.025 mm)) y eluidas con relaciones de solventes apropiadas (v/v).Las mezclas de reacción se analizaron por cromatografía de iíquidos a aiía presión (HPLC) o cromatografía en capa delgada (TLC) y su terminación se juzgó por el consumo del material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por tinción con ácido fosfomolíbdico o tinción con yodo. Los especlros de 1H RMN se regisíraron en un instrumento Bruker que funcionaba a 300 MHz y los espectros de 13C-RMN se registraron a 75 MHz. Los especíros de RMN se obíuvieron de soluciones en DMSO-de o CDCI3 (expresados en ppm), usando cloroformo como pafrón de referencia (7.25 ppm y 77.00 ppm) o DMSO-d6 ((2,50 ppm y 39.52 ppm)). Se usaron oíros solventes para RMN en caso de necesitarlos, Cuando se describen las mulíiplicidades de los picos se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete; d = doblete; í = íriplete; m = multiplete; br = ensanchado; dd = doblete de dobletes; dt = doblete de íripletes; Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se describen en Hertzios. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrómetro Pekín-Elmer FT-IR en aceites puros, o en pelets de KBr, o en forma de soluciones en CDCI3 y cuando se describen se expresan en números de ondas (cm"1). Los especíros de masas se obíuvieron usando LC/MS o APCI. Todos los punios de fusión (p.f.) están sin corregir. Todos los productos finales tenían una pureza mayor del 95% (por HPLC a longitudes de onda de 220 nm y 264 nm). En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa meíilo, "F" significa fenilo, (PhO)2POCI significa fosfato de clorodifenilo, "HCl" significa ácido clorhídrico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Na2C03n significa carbonato de sodio; "NaOH" significa hidróxido de sodio, "NaCi" significa cloruro de sodio, "NEí3" significa triefilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIC" significa didiclohexilcarbodiimida, "HOBl" significa hidroxi-benzoíriazol, "H20" significa agua, "NaHCO3" significa hidrógeno-carbonato de sodio, "K2CO3" significa carbonato de poíasio, "MeOH" significa meíanol, "i-PrOAc" significa acetato de isopropilo, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "AcCI" significa cloruro de aceíilo, "CH2CI2" significa cloruro de metileno, "MTBE" significa metil-l-buíil-éter, DMF significa dimeíilformamida, "SOCI2" significa cloruro de íionilo, "H3PO4" significa ácido fosfórico, "CH3SO3H" significa ácido metanosulfónico, "AcO2" significa anhídrido acético, "CH3CN" significa acetonitrilo, y "KOH" significa hidróxido de potasio.

EJEMPLO 3 Preparación de éster terc-butíiico del ácido (4R)-4-alilcarbamoil-5,5- dimetil-tiazolidin-3-carboxílico El éster terc-buíílico del ácido (4R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimetil-liazoIidin-3-dicarboxílico (que puede prepararse por el méíodo de Ikunaka, M. et al., Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1201 : Mimoto, T. eí al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1789, y Mimofo T. eí al., soliciíud de patente europea 0574135A1 (1993), 250 g; 0.957 mol) se añadió a un matraz de 5 I purgado con argón y se disolvió en EtOAc (1.25 iitros). La solución se enfrió a 2°C y luego se añadió en una sola porción (PhO)2POCI (208 mi; 1.00 mol). Se añadió NEí3 (280 mi; 2.01 moles) gofa a gofa mediante un embudo de adición y la suspensión resultante se agitó luego a 0°C. Siete minutos más tarde se añadió gofa a goía alilamina (7.54 mi; 1 .00 mol). Se reíiró el baño de hielo y se dejó la caleníar la suspensión a femperaíura ambieníe. Media hora más farde se añadió HCl 1 N (750 mi; 0.750 mol). La mezcla se fransfirió a un embudo de separación de 4 I usando EíOAc (50 mi) para lavado. Las capas se separaron. La fracción orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso al 7.2% (2 x 1.25 I), y luego se transfirió a un maíraz de desíilación de 3 I y se diluyó con EtOAc (400 mi). La solución se secó azeotrópicameníe y se conceníró a un volumen de 800 mL por destilación de EtOAc a una atmósfera. Después de enfriar a 25°C, la solución en EtOA resulíaníe transparente y amarillenta del éster terc-butílico de ácido (4R)-4-a!ilcarbamoil-5,5-dimetil-íiazolidin-3-carboxílico se llevó direcíamenfe a la eíapa siguiente. Una parte alícuota se separó y concentró para dar éster terc-buíílico del ácido (4R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimeíil-íiazolid¡n-3-carboxíl¡co en forma de un sólido amarillo crislalino: p. f. = 94 - 98°C, 1H RMN (300 MHz, CDCI3); d 6.12 (br s, 1 H), 5.88 (app ddí, J = 102, 17.1 , 5.6 Hz, 1 H), 5.28 (app dq, J = 17.1 , 1.5 Hz, 1 H), 5.18 (app dd, J = 1.2, 10.2 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.14 (br s, 1 H), 3.95 (br f, J = 5.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCb) d 170.0, 154.0, 134.4, 116.9, 82.0, 73.3, 54.0, 48.7, 42.0, 30.6, 28.6, 24.6; MS (Cl) m/z 301.1599 (301.1586 calculado para C14H25N2O3S, M + H+); análisis elemeníal calculado para C14H24N2O3S: C, 55.97; H, 8.05; N, 9.32; enconírado: C, 56.11 ; H, 8.01 ; N, 9.11.

EJEMPLO 4 Preparación de la alilamida del ácido (4R)-5,5-dimetil-tiazolidin-4- carboxílico Acido metanosulfónico (155 mi; 2.39 moles) se añadió gota a gota a la solución en EtOAc de éster terc-buíílico del ácido (4R)-4-aiiicarbamoii-5,5-dimeíii-iiazolidin-3-carboxílico en un matraz de 3 I. Después de agitar a temperalura ambieníe durante la noche, la solución se enfrió a 7°C y se vertió H2O (400 mi) en el matraz. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 4 I [usando H2O (30 mi) para lavado] y se separaron las capas. La fracción orgánica se extrajo con H2O (190 mi). Los extractos reunidos de H2O se transfirieron a un matraz de 5 l y se enfrió a 8°C. El pH se ajustó desde 0.4 a 9.3 usando NaOH 3 N (-1.05 I). Se vertió en ei maíraz 2-metiltetrahidrofurano (1.55 I), seguido por la adición de NaCI (150 g). El baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperaíura ambieníe. El pH se volvió a ajusfar a 9.0 usando NaOH 3 N (~1 mi). La mezcla se íransfirió a un embudo de separación de 4 I, usando 2-metilíeirahidrofurano (50 mi) para lavado, y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (950 mi). Los extractos orgánicos se filtraron a vacío a través de Celiíe direclameníe en un maíraz de desíilación de 5 I, usando 2-meíilíelrahidrofurano (200 mi) para lavado. La solución se secó azeotrópicamenfe y se conceníró hasía un volumen de 1.2 1 por desíilación de 2-metilleírahidrofurano a una atmósfera. Se concentró y pesó una parte alícuota medida, que mostró que en la solución estaban presentes 161 g de la alilamida del ácido (4R)-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico [84% del éster 3-íerc-bufílico del ácido (4R)-5,5-dimetil-tiazolidin-3,4-dicarboxílico]. Esía solución se llevó luego direcíamenle a la eíapa siguiente. La parte alícuoía concentrada de lo anterior proporcionó alilamida del ácido (4R)-5,5-dimetil-íiazolidin-4-carboxílico en forma de un sólido crisíalino: p. f. = 45 - 47°C, 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.73 (br s, 1 H), 5.87 (app ddt, J = 10.2, 17.1 , 5.7 Hz, 1 H), 5.17 - 5.27 (m, 2H), 4.27 (AB q, JAB = 9.7 Hz, ?v = 22.5 Hz, 2H), 2.94 (app tt, J = 1.5, 5.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 1 H), 1.74 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 169.7, 134.4, 116.9, 74.8, 57.2, 51.6, 41.9, 29.1 , 27.3; MS (Cl) m/z 201.1063 (201.1062 calculado para C9H17N2OS, M + H+); análisis elemental calculado para C9H 6N2OS: C, 53.97; H, 8.05; N, 13.99; encontrado: C, 53.93; H, 8.09; N, 14.07.

EJEMPLO 5 Preparación de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-2- hidroxi-4-fenil-butírico Acido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (que puede prepararse de acuerdo con el método de Pedrosa eí al., Tetrahedron Asymm. 2001 , 12, 347; M. Shibasaki et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6123; y Ikunaka, M. et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1201 ; 185 g; 948 mmoles) se añadió a un matraz de 5 I y se suspendió en THF (695 mi). En el matraz se vertió H2O (695 mi), seguido por NEí3 (277 mi; 1990 mmoles). Después de agiíar durante 45 minutos, la solución se enfrió a 6°C. Luego se añadió gofa a gofa una solución de ésíer 3-clorocarbonil-2-mefil-fenílico del ácido acético (201 g; 948 mmoles) en THF (350 mi). Media hora más tarde, el pH se ajustó desde 8.7 a 2.5 con HCl 6 N (-170 mi). Se añadió NaCI (46 g) sólido, el baño de hielo se retiró luego y la mezcla se agitó vigorosamente mieníras que se calentó a íemperaíura ambieníe. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 4 I, usando THF/H2O 1 :1 (50 mi) para la transferencia, y luego se retiró la fase acuosa inferior. La fracción orgánica se transfirió a un matraz de destilación de 5 I, y luego se diluyó con THF (2.5 I) de nueva aportación. La solución se secó azeoírópicameníe y se conceníró hasfa un volumen de 1.3 I por desíilación de THF a una aímósfera. Para compleíar el secado azeoírópico, se añadió THF (2.0 I) de nueva aportación y la solución se concentró hasta 1.85 l por destilación a una atmósfera y luego se mantuvo a 55°C. Se añadió n-heptano (230 mi) gofa a gola medianíe un embudo de adición y la solución se sembró inmediaíamente. Después de que se hubo iniciado la cristalización, se añadió gota a gota n-heptano adicional (95 mi). La suspensión de crislales resulfaníe se agitó vigorosamente durante 7 minutos. Se añadió luego n-heplano adicional (1.52 I) en forma de una corriente lenía. La suspensión de crisíales se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó duraníe la noche. La suspensión se filtró a vacío y la torta de filtración se lavó luego con n-heptano/THF 1 :1 (700 mi). Después de secar en un horno a vacío a 45-50°C, se obluvieron 324 g (92%) de ácido (2S,3S)-3-(3-aceíoxi-2-meíil-benzo¡lam¡no)-2-hidroxi-4-fenil-butír¡co en forma de un sólido crisfalino coníaminado con -7 % en moles de Eí3N- HCl: p. f. = 189 -191°C, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.65 (br, s, 1 H), 3.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 6H), 7.07 (dd, J = 1.1 , 8.0 Hz, 1 H), 7.00, (dd, J = 1.1 , 7.5 Hz), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.92 (app dd, J = 2.9, 13.9 Hz, 1 H), 2.76 (app dd, J = 11.4, 13.9 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 174.4, 169.3, 168.1 , 149.5, 139.7, 139.4, 129.5, 128.3, 127.9, 126.5, 126.3, 124.8, 123.3, 73.2, 53.5, 35.4, 20.8, 12.6; MS (Cl) m/z 372.1464 (372.1447 calculado para C20H22NO6, M + H+); Análisis elemeníal calculado para C20H2-?NO6 H21NO6- 0.07 Eí N- HCl: C, 64.34; H, 5.86; N, 3.95; Cl, 0.70; Enconírado: C, 64.27; H, 5.79; N, 3.96; Cl; 0.86.

EJEMPLO 6 Preparación del éster 3-{(1S,2S)-3-r(4R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimetil- tiazolidin-3-ill-1-bencil-2-hidroxi-3-oxo-propilcarbamoil)-2-metil-fenil?co del ácido acético Acido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-fenil-butírico (271 g; 731 mmol) se añadió a un mafraz de 5 I que contenía una solución de alilamida del ácido (4R)-5,5-dimeíil-íiazolidin-4-carboxílico (161 g; 804 mmoles) en 2-metilteírahidrofurano (solución loíal 1.20 I), al mismo íiempo que se usó 2-meíilíeírahidrofurano (500 mi) para lavado. Se añadió HOBt- H2O (32.6 g; 241 mmoies), usando 2-meliiíetrahidrofurano (50 mi) para lavado. La suspensión blanca se dejó bajo agitación a temperaíura ambieníe durante 10 minutos. Se añadió diisopropilcarbodiimida (119 mi; 760 moles) en tres porciones (40 mi + 40 mi + 39 mi) a intervalos de 30 minutos. Una hora después de la adición final de DIC, se añadió Celiíe (100 g) y la suspensión se dejó bajo agiíación a íemperaíura ambieníe duraníe 3 horas. La mezcla se filíró a vacío, mienlras que se usó 2-meíilíeírahidrofurano (400 mi) para limpiar sobre los sólidos y lavar la torta de filtración resultante. El filtrado se transfirió a un embudo de separación de 4 I, usando 2-metiltetrahidrofurano (50 mi) para lavado. La solución se lavó con HCl 1 N (1.25 I), y luego con una solución acuosa de NaHCO3 (27 g), NaCI (134 g) y H2O (1.25 I). La fase orgánica resultante se transfirió a un matraz de destilación de 3 I y la solución se redujo luego a un volumen de 1.12 I por destilación de 2-metilíeírahidrofurano a una atmósfera. La solución se diluyó luego con 2-melilíeírahidrofurano (230 mi) para llevar el volumen total a 1.35 I Después de enfriar la solución a 23°C, la solución de éster 3-{(1 S,2S)-3-[(4R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimeíil-íiazolidin-3-¡l]-1-bencil-2-h¡droxi-3-oxo-?ro?ilcarbamoil}-2-metil-fenílico de ácido acético crudo cruda se usó directamente en la eíapa siguiente.

EJEMPIO 7 Preparación de alilamida del ácido (4R)-3-iY2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi- 2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butirin-5.5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílíco MeOH (330 mi) y K2CO3 (66.9 g; 484 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución en 2-metilíelrahidrofurano de éster 3- {(1 S,2S)-3-[(4R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimefil-íiazolidin-3-il]-1-bencil-2-hidroxi-3-oxo-propilcarbamoil)-2-melil-fenílico de ácido acético crudo (cantidad teórica 405 g; 731 mmoles) en un maíraz de 3 I a temperatura ambiente. Dos horas y media más tarde, se añadió K2C03 adicional (20 g; 144 mmoles). Tres horas más tarde la mezcla de reacción se filtró a vacío sobre una almohadilla de Celite, usando 2-metiltetrahidrofurano/MeOH 4:1 (330 mi) para aclarar sobre los sólidos y lavar la torta de filtración. El filtrado se transfirió a un embudo de separación de 6 I, usando 2-metilíeírahidrofurano/MeOH 4:1 (80 mi) para lavado. La solución se diluyó con i-PrOAc (1.66 I) y luego se lavó con una solución de NaCI (83.0 g) en H2O (1.60 I). La fracción orgánica se lavó con HCl 0.5 N (1.66 I) y luego con una solución acuosa salurada de NaCI (400 mi). La fracción orgánica resultante se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 4 i y se añadió MgSO (120 g). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró a vacío directamente en un matraz de destilación de 5 I, usando i-PrOAc/2-metilfeírahidrofurano 2:1 (600 mi) para lavar el embudo de separación y el matraz Erlenmeyer y lavar el MgSO4. El 2-mefilíeírahidrofurano se desplazó por desalación a una aímósfera con adición simultánea de i-PrOAc en cinco porciones (se usó un toíal de 3.60 I), mieníras se mantenía un volumen mínimo en el recipiente de -2.50 I. La mezcla de crisíalización resulíaníe se enfrió a 75°C y se mantuvo a esta temperaíura durante 30 minutos. La suspensión se dejó luego enfriar lentamente a temperaturaiente durante la noche. La suspensión se filtró a vacío, usando i-PrOAc (600 mi) para transferir y lavar los crisíales. Después de secar en un horno a vacío a 40°C, se obíuvieron 204 g (54% de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzo¡lamino)-2-hidroxi-4-fenil-bulírico) de alilamida del ácido (4R)-3-(2S,3S)-2-h¡droxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-buíiril]-5,5- dimeíil-íiazolidin-4-carboxílico cristalina. Este material se recristalizó como se describe a confinuación.

EJEMPLO 8 Recristalización de alilamida del ácido (4R)-3-|T2S,3S)-2-hidroxi-3-(3- hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butirill-5, 5-dimetil-tiazolidin-4- carboxílico Se añadió alilamida del ácido (4R)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-met¡l-benzo¡lam¡no)-4-fenil-buíiril]-5,5-dimefil-íiazolidin-4-carboxílico (193 g, 378 mmoles) a un matraz de 5 I y se luego se suspendió en EtOAc (1.28 I). Después de calentar la suspensión a 76°C, se añadió MeOH (68 mi) y la temperatura interna se redujo luego a 70°C. A la solución se añadió n-heptano (810 mi) gota a gota, mientras que la temperaíura interna se mantenía a 70°C. Después que se completó la adición de n-heptano, la suspensión de cristales resultante se manluvo a 70 °C durante 30 minutos, y se luego se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró a vacío, usando EtOAc/n-heptano 1.6:1 (500 mi) para transferir y lavar los cristales. Los cristales se secaron luego en un horno a vacío a 45°C para dar 162 g (recuperación 84%) de alilamida de ácido (4R)-3-[(2S,3S)-2-hidrox¡-3-(3--hidroxi-2-mefil-benzoilamino)-4-fenil-buíiril]-5,5-dimeíil- íiazoIidin-4-carboxílico purificada en forma de un sólido amarillo crislalino: p. f. = 173 -175 °C, la 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) mostró una mezcla - 10:1 de rotámeros, resonancias de roíámeros principales d 9.35 (s, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.13 - 7.38 (m, 5H), 6.96 (í, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.87 (m, 1 H), 5.45 (br d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.98 - 5.27 (m, 4H), 4.38 - 4.52 (m, 3H), 3.58 - 3.86 (m, 2H), 2.68 - 2.90 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) [resonancias características de rotámeros secundarios d 9.36 (s), 8.21 (d, J = 10.5 Hz), 7.82, (5, J = 5.8 Hz), 4.89 (s), 4.78 (AB q, JAB = 9.8 Hz, ?v = 27.1 Hz), 4.17 - 4.24 (m), 2.93 - 3.01 (m), 1.87 (s), 1.41 (s); la 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) mostró una mezcla de rotámeros - 10:1 , resonancia de rotámeros principales d 170.4, 169.5, 168.2, 155.7, 139.6, 139.4, 135.5, 135.4, 129.9, 128.2, 126.2, 126.1 , 121.9, 117.8, 115.6, 72.4, 72.1 , 3.1, 51.4, 48.2, 41.3, 34.2, 30.5, 25.0, 12.6 [resonancias caracterísíicas de roíámeros secundarios d 171.4, 169.7, 168.6, 139.0, 129.5, 128.4, 70.6, 54.2, 49.1, 41.5, 31.4, 24.8]; MS (Cl) m/z 512.2224 (512.2219 calculado para C27H3 N3O5S, M + H+), análisis elemeníal calculado para C27H33N3O5S: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.22; encontrado: C, 63.19; H, 6.52; N, 8.10.

EJEMPLO 9 Preparación de clorhidrato de alilamida del ácido (R)-5,5-dimetil- tiazolidin-4-carboxílico Una solución del éster 3-terc-butílico del ácido (R)-5,5-dimetil-tiazolidin-3,4-dicarboxílico (105 kg, 402 moles) y aceíaío de eíilo (690 I) se írató con fosfato de ciorodifenilo (113 kg, 422 moles) y se luego se enfrió a 0 °C. Se añadió NEt3 (85.5 kg, 844 moles) mientras que la temperatura se mantenía a 5°C, y la mezcla se mantuvo luego a esta temperaíura duraníe 2 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C, y luego se añadió alilamina (24.1 kg, 422 moles) mientras que la temperaíura se mantenía a 5°C. La mezcla se calentó a 20°C y luego la reacción se sofocó con HCl acuoso al 10 % p/p (310 I). Después de la separación de las capas, la fracción orgánica se lavó con 8.6% en p/p de Na2CO3 acuoso (710 I). Después de la separación de las capas, la fracción acuosa se exírajo con aceíafo de etilo (315 I). Los extractos de acetato de etilo reunidos que contenían el producto se secaron por destilación azeotrópica a una aímósfera, mientras que se mantenía un volumen mínimo en el recipiente de aproximadamente 315 I. La suspensión resultante de éster lerc-buíílíco del ácido (R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimeíil-íiazolidin-3-carboxílico se enfrió a 5°C. Una solución a 13 % en p/p de HCl anhidro (36.8 kg, 1008 moles) en acelafo de eíilo (263 I) se enfrió a 5 °C y luego se añadió a la suspensión de ésfer terc-butílico del ácido (R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimetil-íiazolidin-3carboxílico mienlras que la lemperaíura se mantenía a 15°C. La suspensión resultante se mantuvo a 20°C durante 19 horas, y luego se enfrió y se maníuvo a 5°C durante 2 horas. La suspensión se filíró luego, usando acetato de etilo frío durante el lavado. La torta húmeda se secó a vacío a 45 °C para dar 90.5 kg (95.2 %) de clorhidrato de alilamida del ácido (R)-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (app t, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.82 (ddt, J = 10.4, 17.2, 5.2 Hz, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.10 - 5.14 (m, 1 H), 4.38 (AB q, JAB = 9.8 Hz, ?v = 14.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 1 H), 3.72 - 3.91 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 161.7, 132.2, 114.0.67.9, 51.4, 43.5, 39.3, 25.3, 24.3; MS (Cl) m/z 201.1070 (201.1062 calculado para C9H17N2OS, M + H+); análisis elemenlal calculado parar C9H-? CIN2OS: C, 45.65; H, 7.24; N, 11.83; Ci, 14.97; enconírado: C, 45.41 ; H, 7.33; N, 11.69; Cl, 15.22.

EJEMPLO 10 Preparación de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2-metil- benzoilamino)-4-fenil-butíríco Una mezcla de ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fen¡l-butírico (1 10 kg, 563 moles), NaCI (195 kg), y THF (413 I) se cargó con NEí3 (120 kg, 1 183 moles) y H20 (414 I) a íemperaíura ambiente. La mezcla resulíante se enfrió a 0°C. Se añadió éster 3-clorocarbonil-2-metilfenílico del ácido acéíico (120 kg, 563 moles) a un reactor separado y se luego se disolvió en THF (185 I). La solución resultante de éster 3-clorocarbonil-2-metil-fenilíco del ácido acéíico se enfrió a 10°C, y se luego se añadió a la mezcla ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico mientras que se mantenía la temperatura <10°C durante ia adición. La mezcia bifásica resultante se agitó a 5°C durante 1 hora, y luego se ajustó a pH 2.5-3.0 con HCl concenírado (62 kg). La mezcia se calentó luego a 25°C, y se separaron las capas. La fracción de THF resultante, que contenía ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-meíil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-fenil-buíírico, se concentró parcialmente por destilación a una atmósfera. El THF se reemplazó luego con acetato de etilo por destilación a una atmósfera, mientras que se mantenía un volumen mínimo en el recipiente de 1500 I. La solución resultante se enfrió a 25°C, y luego se cargó con anhídrido acético (74.8 kg, 733 moles) y ácido metanosulfónico (10.8 kg, 112 moles). La mezcla se calentó a 70 °C duraníe aproximadameníe 3 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, y se luego se sofocó con H2O (1320 I) mientras que la temperatura se mantenía a 20°C. Después retirar la capa acuosa, la fracción orgánica se cargó con acetato de etilo (658 I) y H2O (563 I). Después de agitación, se retiró la fase acuosa. La fracción orgánica se lavó dos veces con 13 % en p/p de NaCI acuoso (2 x 650 I). Las fracción orgánica se concentró parcialmente y secó por destilación a vacío (70-140 mm de Hg) hasta un volumen de aproximadamente 1500 I. La solución resultante se calentó a 40°C, y luego se cargó con n-heptano (1042 I) mientras que ¡a temperaíura se mantenía a 40°C. La solución se sembró con ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-{3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butír¡co (0.1 kg), y luego se añadió lentamente n-heptano adicional (437 I). La mezcla de cristalización se mantuvo a 40°C durante 1 hora. Se añadió n-heptano adicional (175 I) mientras que se mantuvo la temperaíura a 40°C. La suspensión crisíalina se enfrió y se maníuvo a 25°C duraníe 1 hora, luego a 0°C duraníe 2 horas. La suspensión se filtró, usando n-heptano para el lavado. La torta húmeda se secó bajo vacío a 55°C para dar 174 kg (74.5%) de ácido (2S,3S)-2-acetox¡-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butírico en forma de un sólido blanco: p. f. = 152 -154°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21 - 7.35 (m, 5H), 7.13 (app t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.01 (app dr J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (app d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 3.07 (dd, J = 5.5, 14.6 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 10.0, 14.5 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 170.4, 170.2, 169.6, 169.5, 149.5, 137.81 , 136.5, 129.2, 128.6, 128.4, 127.0, 126.6, 124.5, 123.7, 73.1 , 50.9, 35.9, 20.6, 20.5, 12.4; análisis elemental calculado para C22H23N0 : C, 63.92; H, 5.61 ; N, 3.39; encontrado: C, 64.22; H, 5.68; N, 3.33; MS (Cl) m/z 414.1572 (414.1553 calculado para C22H24NO7, M + H*).

Preparación de (4R)-N-alil-3- (2S,3S)-2-hidroxi-3-r(3-hidroxi-2- metilbenzoil) amino)-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4- carboxamida 1. KOH, MeOH, CH3CN 2. Cristalizar Una solución de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-aceíoxi-2-melil- benzoilamino)-4-fenil-butírico (140 kg, 339 moles), CH3CN (560 I), y piridina (64.3 kg, 813 moles) se enfrió a 15°C. Se cargó SOCI2 (44.3 kg, 373 moles) mieníras que se mantenía la temperatura a 15°C. La mezcla se mantuvo a 15°C durante 1 hora. Un reactor separado se cargó con clorhidrato de alilamida del ácido (R)-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico (96.6 kg, 408 moles), CH3CN (254 I), y piridina (29.5 kg, 373 moles), y luego se enfrió a 15°C. La solución de cloruro de ácido (2S,3S)-2-aceíoxi-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenil-butírico se añadió a la solución de alilamida del ácido (R)-5,5-dimetil-tiazolidin-4-carboxílico, mienlras que la íemperatura se mantenía a 15°C. La mezcla se mantuvo a 15°C durante 6 horas. Un reactor separado se cargó con KOH (167 kg, 2709 moles) y meíanol (280 I) usando a una camisa de enfriamiento a 0°C. La solución resultante de KOH/metanol se enfrió a 5°C. La mezcla cruda de ésíer 3-{(1 S,2S)-2-aceíoxi-3-[(R)-4-alilcarbamoil-5,5-dimetil-tiazolidin-3-il]-1 -bencil-3-oxo-propilcarbamoiI}-2-metil-fenílico del ácido acéíico se añadió a la solución de KOH/meíanol mieníras que la íemperafura se mantenía a 10°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se mantuvo a 25°C durante 3 horas. La mezcla se cargó con H2O (840 I) y acetato de etilo (840 I), y luego fue seguido por acidificación a pH 5-6.5 con ácido HCl concentrado (85 kg) mientras que ia temperaíura se mantenía a 20°C. Las capas resultantes se separaron. La fracción orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso al 6.8% en peso (770 I), una solución acuosa de HCI/NaCI (H2O: 875 I; HCl concentrado: 207 kg; NaCI 56 kg), NaHCO3 acuoso al 8.5 % en peso (322 I), y luego con NaCI acuoso al 3.98% en peso (728 I). La fracción orgánica resultante se concentró parcialmente por destilación a una atmósfera. El solvente se cambió con acetato de etilo por destilación continua y la temperaíura del recipiente se mantuvo a > 70°C. Se añadió acetato de etilo de tal modo que el volumen del recipiente permaneció aproximadamente 840 I. La solución se enfrió luego a 20°C y se maníuvo a esta temperaíura hasta que se observó cristalización. Se añadió n-heptano (280 I) y la suspensión se agitó a 15°C durante 4 horas. Los cristales se enfriaron usando acetato de etilo/n-hepíano 2.4:1 (v/v) frío para el lavado. La loria húmeda se secó bajo vacío a 45°C para dar alilamida del ácido (R)-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-meíil-benzoilamino)-4-fenil-butiril)-5,5-dimeíil-íiazolidin-4-carboxílico crudo. La decoloración y recristalización se realizaron como sigue: Una mezcla de alilamida del ácido (R)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoi¡amino)-4-fenii-butiriij-5,5-dimeíil-íiazolidin-4-carboxílico crudo, carbón ADP (21 kg), Supercel (3 kg), y aceíaío de eíilo (780 I) se calentó a 70°C. Se añadió CH3OH (40 I) a la mezcla. La mezcla se filtró, y el filtrado transparente resultante se calentó a reflujo a una atmósfera para comenzar la desíilación. El CH3OH se desplazó como sigue: se cargó acéfalo de eíilo (388 I) mienlras que se mantenía el volumen del recipiente en aproximadamente 840 i y a 70°C. La solución se cargó ientamente con n-hepíano (316 I), mieníras que la íemperaíura se mantenía a 70°C. La mezcla se enfrió luego a 20°C y se maníuvo a esía íemperaíura duraníe 4 horas. Los cristales se filtraron, usando acetato de etilo/n-heptano 2.1 :1 (v/v) frío para el lavado. La torta húmeda se secó bajo vacío a 45°C para dar 103 kg (59.6%) de alilamida del ácido (4R)-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metil-benzoilamino)-4-fenii-butiril]-5,5-dimefil-tiazolidin-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo cristalino: p. f. = 173 - 175°C, la 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) mostró una mezcla de roíámeros, - 10:1 , resonancias de los rofámeros principales d 9.35 (s, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.13 - 7.38 (m, 5H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.87 (m, 1 H), 5.45 (br d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.98 - 5.27 (m, 4H), 4.38 - 4.52 (m, 3H), 3.58 - 3.86 (m, 2H), 2.68 -2.90 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H) [resonancias caracíerísíicas de rofámeros secundarios d 9.36 (s), 8.21 (d, J = 10.5 Hz), 7.82 (5, J = 5.8 Hz), 4.89 (s), 4.78 (AS q, JAB = 9.8 Hz, ?v = 27.1 Hz), 4.17 - 4.24 (m), 2.93 - 3.01 (m), 1.87 (s), 1.41 (s)]; la 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) rposíro una mezcla ue roíarneros ~ 10:1 , resonancia ue roíameros principales d 170.4, 169.5, 168.2, 155.7, 139.6, 139.4, 135.5, 135.4, 129.9, 128.2, 126.2, 126.1 , 121.9, 117.8, 115.6, 72.4, 72.1 , 53.1 51.4, 48.2, 41.3, 34.2, 30.5, 25.0, 12.6 [resonancias características de rotámeros secundarios d 171.4, 169.7, 168.6, 139.0, 129.5, 128.4, 70.6, 54.2, 49.1 , 41.5, 31.4, 24.8] MS (Cl) m/z 512.2224 (512.2219 calculado para C27H34N3O5S, M + H+), Análisis elemeníal calculado para C27H33N3O5S: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.22; Enconírado: C, 63.19; H, 6.52; N, 8.10.

EJEMPIO 12 Preparación de clorhidrato del ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil- butírico HCl gaseoso (51 g, 1.4 mol) se burbujeó en una suspensión de ácido (2S,3S)-3-íerc-buíoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (163 g, 551 mmoles) y CH2CI2 (2.0 l) a 0°C. La suspensión blancuzca resultante se dejó calentar a íemperaíura ambieníe y se agiíó duraníe la noche. El análisis por 1H RMN de una parte alícuota concentrada mostró una conversión a producto de aproximadamente 95%. La suspensión se enfrió a °C, y se burbujeó HCl gaseoso adicional (46 g, 1.3 mol) en la suspensión. Después de calentar hasta la temperaíura ambiente, la suspensión se agitó durante la noche. La suspensión se filtró a vacío, el sólido se lavó con CH2Ci2 (200 mi), y el sólido se secó luego en un horno a vacío a 45°C durante 24 horas para dar 129 g (100%) de clorhidrato del ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-buíírico en forma de un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.05 (br s, 1 H), 8.25 (br s, 3H), 7.22-7.34 (m, 5H), 4.41 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.66 (br s, 1 H), 2.84 (porción AB de ABX, JAX = 11.0 Hz, JB? = 2.8 Hz, ?v = 19.6 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 172,4, 136.6, 129.8, 128.7, 127.1 , 69.6, 55.0, 33.6; MS (Cl) m/z 196.0979 (196.0974 calculado para C10H?4NO3, M - Cl").

EJEMPLO 13 Preparación de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil-benzoilamino)-2- hidroxi-4-fenil-butírico Se añadió NEí3 (186 ml, 1 .34 moles) a una suspensión de clorhidrato del ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-feniibutírico (100 g, 432 mmol), H2O (320 ml). y íeírahidrofurano (320 ml). La suspensión se enfrió a 4°C y se añadió gofa a goía una solución de ésíer 3-clorocarbonil-2-meíil-fenílico de ácido acéíico (93.6 g, 440 mmoles) y THF (160 ml). La solución resultante se calentó a temperalura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se enfrió a 10°C y el pH se ajustó a 2.0 usando HCl 6N (87 ml). Se añadió (NaCi (25 g) y teírahidrofurano (200 mi), y la mezcla se caleníó a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fracción de telrahidrofurano se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concenfró hasía un volumen de 330 ml usando un evaporador rolaforio, y luego se diluyó con íetrahidrofurano (230 ml). Se añadió lentamente n-heptano (1 .2 l) y la suspensión blanca resultante de sólido se agitó a temperaíura ambieníe durante la noche. La suspensión se filtró a vacío, el sólido se lavó con n-heptano (2 x 500 ml), y la sólido se secó en un horno a vacío a 45°C durante 24 horas para dar 150 g (93.6%) de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2-metil- benzoilamino )-2-hidroxi-4-feniI-butírico en forma de un sólido blanco que estaba contaminado con -7.7% en moles de Et3N- HCl: p. f. = 189 - 191°C, 1H RMN 300 MHz, DMSO-d6) d 12.65 (br s, 1 H), 3.80 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 6H), 7.07 (dd, J = 1.1 , 8.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 1.1 , 7.5 Hz), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.92 (app dd, J = 2.9, 13.9 Hz, 1 H), 2.76 (app dd, J = 11.4, 13.9 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 174.4, 169.3, 168.1 , 149.5, 139.7, 139.4, 129.5, 128.3, 127.9, 126.5, 126.3, 124.8, 123.3, 73.2, 53.5, 35.4, 20.8, 12.6; MS (Ci) m/z 372.1464 (372.1447 calculado para C2oH22NO6, M + H+).

EJEMPLO 14 Preparación de una dispersión secada por pulverización de (4 ?)-N-alil-3- {(2S,3S)-2-hidroxi-3-r(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino )-4-fenilbutanoil>- 5,5-dimetil-1,3-tiazoÍidin-4-carboxamida Se formó una solución de pulverización que contenía 300 g (4f?)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutano¡l)-5,5-dimetil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida, 33.3 g de acetato-succinato de hidroxipropil-metil-celulosa (HPMCAS), y 3000 g metanol como sigue. El HPMCAS y el metanol se reunieron en un recipiente y se mezclaron duraníe aproximadamente 2 horas, permiíiendo que se disolviera el HPMCAS. La mezcla resulíaníe tenía una ligera íurbidez después de que se había añadido la caníidad compleía de polímero. A coníinuación se añadió directamente a esta mezcla (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbulanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-íiazolidin-4-carboxamida, y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Esta mezcla se filtró luego haciéndola pasar a través de un tamiz de malla 250 µm para reíirar cualquier material insoluble de la mezcla, formándose así la solución de pulverización. La solución de pulverización se bombeó usando una bomba de alfa presión en un secador de pulverización (un secador de pulverización transportable Niro tipo XP con un recipiente de proceso de alimentación de líquidos ("PSD-1"), equipado con una boquilla de presión (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body) (SK 76-16). El PSD-1 esíaba equipado con una extensión de cámara de 22.86 cm. La extensión de cámara de 22.86 cm se añadió al secador de pulverización para incrementar la longitud vertical del secador. La longiíud añadida aumentó el tiempo de permanencia dentro del secador, que permitió que el producto se secara antes de llegar a la sección angular del secador por pulverización. El secador por pulverización íambién eslaba equipado con una placa difusora circular 316 SS con agujeros perforados de 0.1587 cm, que tenían un área abierta de 1 %. Esta pequeña área abierta dirigió el flujo del gas de secado para minimizar la recirculación del producto dentro del secador por pulverización. La boquilla asentó el flujo con la placa difusora durante la operación. Se usó una bomba de alia presión Bran + Lubbe para suminisírar líquido a la boquilla. La bomba iba seguida por un amortiguador de pulsaciones para minimizar las pulsaciones de la boquilla.

La solución de pulverización se bombeó al secador de pulverización a aproximadamente 180 g/minutos a una presión de 14.06 kg/cm2. El gas de secado (por ejemplo, nilrógeno) se hizo circular a íravés de la placa difusora a una temperatura de entrada de 200°C. El solvente evaporado y el gas de secado salían del secador por pulverización a una temperaíura de 60°C. La dispersión amorfa sólida resullaníe se recogió en un ciclón. La dispersión sólida amorfa formada usando el méíodo anterior se secó posteriormente usando a un secador de bandejas por convección marca Gruenberg de un solo paso que funciono a 40°C durante 6 horas. Después del secado, ¡a dispersión se equilibró luego con aire ambiente y humedad (20°C/50% de HR) duraníe 8 horas.

EJEMPLO 15 Preparación del clorhidrato de la (2,2,2-trifluoro-etiQ-amída del ácido (2S)-4,4-difiuoro-3,3-dimetil-pirrolidin-2-carboxíiico Se añadió leníameníe NEí3 (75.2 9, 743 mmoles) a una solución a 10°C de ésíer 1-íerc-buíílico del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimeíil-pirrolidina-1.2-dicarboxílico (98.3 g, 352 mmoles), fosfato de clorodifenilo (101 g, 376 mmoles), y acetato de etilo (1.0 I). La mezcla se calentó a temperaíura ambiente durante 45 minutos, y luego se enfrió a 10°C. Se añadió lentamente 2,2,2-trifluoroetilamina (39.5 g, 399 mmoles) y la mezcla resulíante se agitó a temperatura ambiente durante 2.75 horas. Se añadió ácido cítrico acuoso al 20% (1.0 I) y se separaron las capas resultantes. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 500 ml), y luego con NaCI acuoso saturado (300 ml). La fracción orgánica resulíaníe se conceníró hasía un peso de 900 g usando a evaporador roíaíorio. Una solución de HCl 3 N /acefaío de etilo (500 ml) se añadió al concentrado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo (100 ml), y luego se secó en un horno a vacío a 55°C para dar 98.0 g (93.9%) de clorhidrato de la (2,2,2-trifluoro-eíil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidin-2-carboxílico; en forma de un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (br s, 2H), 9.50 (í, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.17-4.33 (m, 2H), 3.68 - 4.02 (m, 3H), 1.23 (app d, J = 2.1 Hz, 3H), 0.97 (app d, J = 2.0 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 165.6, 127.9 (dd, JCF = 250.2, 257.2 Hz), 125.6 (q, JCF = 279.0 Hz), 64.8, 48.2 (t, JCF = 33.4 Hz), 45.7 (t JCF = 21.2 Hz), 18.2 (d, JCF = 7.5 Hz), 17.2 (app dd, JCF = 2.3, 5.8 Hz); MS (Cl) m/z 261.1015 (261.1026 calculado para C9H14N2OF5, M - HCl + H+); análisis elemeníal calculado para C9H-?4N2OCIF5: C, 36.44; H, 4.76; N, 9.44; Cl, 11.95; F, 32.02; enconirado: C, 36.45; H, 4.86; N, 9.43; Cl, 12.06; F, 32.15.

EJEMPLO 16 Preparación de 4,4-difluoro-1 -((2S,3S)-2-hidroxi-3-r(3-hidroxi-2- metilbenzoil)amino1-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-trlfluoroetil)-L- prolinamida Se añadió piridina (149 S, 1.89 moles) a una solución de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2-meí¡l-benzoilamino)-4-fenil-butírico (193 g, 468 rnmoles) y acetonitrilo (1.6 I) a temperatura ambiente, y la mezcla se enfrió luego a 10°C. Se añadió durante 15 minutos una solución de SOCI2 (62.3 g, 523 rnmoles) y aceíoniírilo (50 ml)., y luego se discontinuó el enfriamiento. 15 minutos más tarde, se añadió SOCI2 adicional (0.80 g, 6.7 mmoles). Después de agitar a temperalura ambiente durante 25 minutos, la mezcla se enfrió a 10°C. Se añadió en porciones durante 15 minutos clorhidrato de la (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimeíil-pirroIidin-2-carboxílico; procedente de la Síntesis 3 (139 g, 468 mmoles). La mezcla se calentó a temperaíura ambiente durante 1 hora, y luego se enfrió a 10°C. Luego se añadió durante 10 minutos a 5°C una solución de KOH (85% por análisis;186 g, 2.82 moles) y metanol (1.1 I), seguido por la adición de K2CO3 (51.8 g, 375 mmoles). La mezcla se calentó a temperaíura ambiente durante 1 hora, y luego se conceníró hasta un peso de 1 .5 kg usando a evaporador rotatorio. La mezcla resultante se repartió eníre HCl 0.5 N (1.6 I) y aceíafo de etilo (1.4 I), y se separaron las capas. La fracción orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado (1.4 I), HCl 0.5 N (1.6 I), y luego H2O (1.4 I). La fracción orgánica se concentró hasta un sólido húmedo usando un evaporador rotatorio, y luego se secó adicionalmente en un horno a vacío a 50°C durante 24 horas. El sólido resultante se disolvió en etanol absoluto (800 ml), y luego se concentró en un evaporador rotatorio. El sólido resultante se disolvió de nuevo en etanol (600 ml), y luego se concentró en un evaporador rotatorio, y luego se secó en un horno a vacío a 50°C durante 24 horas. El sólido se disolvió en etanol y luego se añadió lentamente HCl 0.11 N (620 ml). Se añadió lentamente H2O (950 ml) y la suspensión de cristales resultante se agitó durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con etanol/H2O (1 :3, 200 ml), y secó en un horno a vacío a 55°C para dar 259 g (96.9%) del compuesto dei epígrafe en forma de sóiido: La 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) mostró una mezcla -20:1 de rotámeros. Resonancia de rotámeros principales d 9.34 (s, 1 H), 8.66 (app t, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.15-7.35 (m, 5H), 6.96 (app t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.26-4.54 (m, 5H), 3.81-4.07 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1 H), 2.71 (app dd, J = 10.5, 13.6 Hz, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H) [resonancias características de rotámeros secundarios d 8.62 (5, J = 6.5 Hz), 5.35 (d, J = 7.6 Hz), 1.86 (s)]; la 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) mostró una mezcla de rotámeros -20:1 , Resonancia de rotámeros principales d 171.5, 169.6, 168.6, 155.7, 139.6, 139.4, 129.8, 128.2, 127.9 (dd, JCF = 251.7, 253.5 Hz), 126.2, 126.0, 125.0 (q, JCF = 279.2 Hz), 121.8, 117.9, 115.6.73.2.68.3, 53.0, 51.4 (t, JCF = 32.6 Hz), 43.8 (t, JCF = 20.8 Hz), 34.5, 22.4 (d, JCF = 4.1 Hz), 16.9 (d, JCF = 7.3 Hz), 12.5 [resonancias características de rotámeros secundarios d 171.7, 139.1 , 129.5, 68.7, 47.0 (t), 16.5 (d)]; MS (Cl) m/z 572.2189 (527.2184 calculado para C27H3?N3O5F5, M + H+); análisis elemental calculado para C27H3oN3?5F5: C, 56.74; H, 5.29; N, 7.35; F, 16.62; encontrado: C, 56.50; H, 5.50; N, 7.15; F, 16.36.

EJEMPLO 17 Preparación de una dispersión secada por pulverización de 4,4-difluoro- l-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(f3-hidrox¡-2-metiibenzoii)aminol-4-fenilbutanoil>- 3,3-dimetil-N-( 2,2,2-trifluoroetil)-L-prolinamida Una dispersión sólida amorfa que contenía 90% en peso de 4,4-difIuoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-meíilbenzoil)amino)-4-feniibuía-noil}-3,3-dimeíil-N-(2,2,2-írifluoroeiil)-L-prolinamida y 10 % en peso de HEPMCAS-M (AQUOT-MG, vendido por Shin Etsu), se preparó como sigue. Primeramente, se formó una solución de pulverización que contenía 39.0 g de 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)am¡no]-4-fen¡lbu- íanoil}-3,3-dimetil-N-(2,2,2-írifluoroeíil)-L-prolinamida, 4.34 g de HPMCAS-M, y 390 g de metanol, como sigue. El HPMAS-M se añadió a metanol en un recipiente y se agitó. A continuación se añadió directamente a esta mezcla 4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbuta-noil}-3I3-dimetil-N-(2,2,2-írifluoroetil)-L-prolinamida, y la mezcla se agiíó duraníe un lofal de 2 horas. La mezcla resulíante tenía una ligera íurbidez después de que se habían añadido y disuelto todos los ingredientes. La solución se añadió a un depósito y se presurizó usando nitrógeno comprimido para pasar la solución a través de un filtro en ¡mea (tamaño de malla 140 µm) y luego a un atomizador con vórtice de presión (boquilla de presión Sclick n° 1 ) siíuado en una cámara de secado por pulverización como se ha descriío en el ejemplo 14. La solución de pulverización se presurizó a una presión manoméírica de aproximadamente 5.27 kg/cm2, y un caudal de aproximadameníe 10 g/minuto. El gas de secado (nilrógeno) eníraba en ia cámara de secado por pulverización a un caudal de aproximadamente 400 g/minufos y una íemperaíura de enírada de aproximadamente 125°C. El solvente evaporado y el gas seco salían del secador por pulverización a una temperatura de 60°C. La dispersión de sólido amorfo resultante se recogió en un ciclón. La dispersión de sólido amorfo formada usando el método anterior se secó posteriormente usando un secador de bandejas por convección marca Gruenberg de un solo paso que funcionó a 40°C/15% de HR durante 6 horas. Después del secado, la dispersión se equilibró luego con aire ambieníe y humedad (20°C/50% de HR) duraníe 2 horas.

EJEMPLO 18 Preparación de ácido 3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoico.

Piridina (34.0 ml, 419 mmoles) y anhídrido acético (150 ml, 1.59 rnoiesj se anauieron secuenciaimenie a una suspensión de acido -iiiuroxi-2,5-dimetil-benzoico (211 g, 1.27 mol) en tolueno (1.05 I). La mezcla se calentó a 50°C bajo argón duraníe 6 horas. Se discontinuó el calentamiento y, mientras la mezcla estaba todavía caliente, se añadió n-hepíano (2.10 I). La mezcla se dejó enfriar y se agiíó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró, usando n-heptano para lavado y el sólido se secó en un horno a vacío a 50°C para dar 212 g (80.1%) de ácido 3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoico en forma de un sólido amarillo claro: p. f. = 153-154°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.5 (br s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 169.3, 168.8, 149.9, 136.3, 132.9, 128.4, 128.0, 126.3, 20.8, 20.5, 13.1 ; MS (Cl) m/z 209.0822 (209.0814 calculado para CnH13O4, M + H+); análisis elemeníal calculado para CnH1204: C, 63.45; H, 5.81 ; enconírado: C, 63.54; H. 5.88.

EJEMPLO 19 Preparación de éster 3-clorocarbonil-2,5-dimetil-fenílico del ácido acético Se añadió SOCI2 (80.0 ml, 1.09 mol) a una suspensión de ácido 3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoico (206 g, 990 mmoles), DMF (4.0 ml), y CH2CI2 (1 .03 I). La mezcla resultante se agitó a íemperaíura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió n-hepíano (1.03 I), seguido por la adición lenía de NaHCO3 acuoso saíurado (2.06 I), y luego se separaron la capas. La fracción orgánica se lavó con NaCI acuoso saturado (100 I), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró con un evaporador rotatorio para dar 193 g (86.2%) de ésíer 3-clorocarbonil-2,5-dimefil-fenílico del ácido acéfico en forma de un sólido amarillo ciaro: p. f. = 52-54°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.92 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz; CDCI3) d 169.4, 167.7, 150.1 , 137.3, 134.7.132.0, 130.2, 129.1 , 21.2, 21.1 , 13.7; análisis elemeníal calculado para C11H11O3CI: C, 58.29; H, 4.89; enconírado: C, 58.64; H, 4.89.

EJEMPLO 20 Preparación de ácido (2S, 3S)-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilamino)-2- hidrox?-4-fenil-butírico Se añadió NEt3 (265 ml, 1.88 mol) a una suspensión de ácido (2S,3S)-3-am¡no-2-hidro_xi-4-fenil-butírico (175 g, 896 mmoles), íetrahidrofurano (875 ml), y H20 (875 ml) a íemperaíura ambieníe. La solución resulíaníe se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente una solución de éster 3-clorocarbonil-2,5-dimetil-fenílico del ácido acético (193 g, 854 mmoles) y teírahidrofurano (430 ml). Una hora más larde, se añadió H2O (225 ml), seguido por la adición lenía de HCl 3 N (390 ml). La mezcla resulíante se dejó calenlar lentamente hasta la temperatura ambiente con agitación durante la noche. El sóiido se filtró, usando H2O (430 ml) durante el lavado. Después de secar en un horno a vacío a 50°C, se obtuvieron 301 g (91.5%) de ácido (2S,3S)-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil-benzoilam¡no)-2-hidrox¡-4-fenil-butírico en forma de un sólido blanco que eslaba confaminado con - 8 % en moles de Et3N- HCl: p. f. = 220-224°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.65 (br s, 1 H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, H), 7.15-7.30 (m, 5H), 6.89 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 5.63 (br s, 1 H), 4.39-4.50 (m, 1 H), 4.07 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 2.91 (app dd, J = 3.0, 14.0 Hz, 1 H), 2.74 (app dd, J = 11.1 , 14.1 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) [resonancias características de Et3N- HCI: d 3.09 (q, J = 7.3 Hz), 1.18 (t, J = 7.3 Hz)]; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 174.4, 169.2, 168.2, 149.4, 139.4, 135.9, 129.5, 128.3, 126.3, 125.6, 124.7, 123.5, 73.2, 53.5, 35.4, 20.8, 20.6, 12.2 [resonancias caracíerísíicas de Et3N- HCl: d 45.9, 8.8]; MS (Cl) m/z 386.1600 (386.1604 calculado para C21H24NO6, M + H+); análisis elemental calculado para C2?H23NO6- 0.08 Et3N- HCl: C, 65.08; H, 6.17; N, 3.82; encontrado: C, 64.88; H, 6.10; N, 3.68.

EJEMPLO 21 Preparación de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-acetoxi-2,5-dimetil- benzoilamino)-4-fenil-butírico Se añadió secuencialmente ácido meíanosulfónico (16.5 ml, 253 mmoles) y anhídrido acéíico (91.0 ml, 960 mmoles) a una suspensión de ácido (2S,3S)-3-(3-aceíoxi-2,5-dimeíil-benzoilamino)-2-hidroxi-4-feniI-butír¡co (296 g, 768 mmoles) en aceíato de etilo (3.00 I) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75°C durante 2 horas, y la solución resultante se enfrió luego a temperatura ambiente. La solución se lavó secuencialmente con H20 (2.0 I), NaCI acuoso semi-saturado (2.0 I), y luego con NaCI acuoso saíurado (1.0 I).

La fracción orgánica resultante se concentró a aproximadamente la mitad del volumen por desíilación a una aímósfera. El calentamiento se discontinuó y la solución se dejó enfriar hasta la temperafura ambiente para dar una suspensión. Se añadió n-heptano (3.0 I) y la suspensión se agiíó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, usando acetato de etilo/n-heptano 1 :2 (1.5 I) duraníe el lavado. Después de secar en un horno a vacío a 50°C, se obíuvieron 316 g (96.3%) de ácido (2S,3S)-2-acefoxi-3-(3-acetoxi-2,5-dimetiI-benzoilamino)-4-fenil-buíírico en forma de un sólido blanco: p. f. = 185-186CC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.3 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19-7.34 (m, 5H), 6.91 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.11 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.61-4.72 (m, 1 H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1 .73 (s,3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 110.3, 169.7, 169.2, 168.5, 149.4, 139.1 , 138.5, 136.1 , 129.4, 128.5, 126.6, 125.4, 124.7, 123.8, 73.9, 51.1 , 35.2, 20.9, 20.8, 20.6, 12.1 ; MS (Cl) m/z 428.1713 (428.1709 calculado para C23H26N07, M + H+]; análisis elemental calculado para C23H25NO7: C, 64.63; H, 5.90; N, 3.28; encontrado: C, 64.79; H, 5.96; N, 3.15.

EJEMPLO 22 Preparación de clorhidrato de etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3- dimetü-pirrolidin-2-carboxílico Se añadió fosfato de clorodifenilo (38.4 ml, 185 mmoles) a una solución de éster 1 -terc-buíílico de ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimelil-pirrolid¡n- 1.2-dicarboxíiico (48.8 g. 175 mmoles) en acetato de eíilo (490 ml) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota NEf.3 (51.0 ml. 367 mmoles). El enfriamiento se discontinuó y la suspensión resultante se dejó calentar hasta la íemperaíura ambiente y se agitó durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 0°C, y se añadió lentameníe H2NEt (96.0 ml de una solución 2.0 M en íetrahidrofurano, 192 mmoles). La mezcla resulíante se dejó caieníar hasía ia íemperafura ambieníe y se agiíó duraníe 2 horas. Se añadió ácido cíírico acuoso al 20% (490 ml) y luego se separaron las capas. La fracción acuosa se exírajo con aceíaío de eíilo (125 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con NaHC03 acuoso saíurado (490 ml), y luego se separaron las capas. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (125 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con NaCI acuoso saturado (250 ml), se secaron sobre MgSO4, y luego se concentraron a un volumen de - 500 ml usando un evaporador rotatorio. Se añadió HCl concentrado (61.0 ml, 734 mmoles), y la solución se agitó a temperaíura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se secó azeotrópicamenle con acéfalo de eíilo (3 x 250 ml) por destilación a una atmósfera. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró, usando acetato de etilo (100 ml) durante el lavado. Después de secar bajo vacío a temperaíura ambieníe, se obíuvieron 37.4 g (88.2%) de clorhidrato de efilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimelil-pirrolidin-2-carboxílico en forma de un sólido blanco: p. f. = 238-239°C (con descomposición); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6 10.3 (br s, 2H), 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.08-3.34 (m, 2H), 1 ,21 (app d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (app d, J = 2.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 163.8, 128.1 (dd, JCF = 248.6, 255.5 Hz), 64.8, 48.1 (t, JCF = 33.7 Hz), 45.5 (í, JCF = 20.8 Hz), 34.3, 18.3 (d, JCF = 7.4 Hz), 17.4 (app dd, JCF = 2.1 , 5.4 Hz), 14.8; MS (Cl) m/z 207.1317 (207.1309 calculado para C9H17N2OF2, M - HCl + H+); análisis elemeníal calculado para C9H17CIF2N2O: C, 44.54; H, 7.06; N, 11.54; F, 15.66; encontrado: C, 44.40; H, 7.06; N, 11.65; F, 15.61.

EJEMPLO 23 Preparación de éster 3-{(1S,2S)-2-acetoxi-1-bencil-3-r(2S)-2-etilcarbamoil- 4,4-difluoro-3,3-dimetil-pirrolidin-1-in-3-oxo-propilcarbamoil}-2.5-dimetil- fenílico del ácido acético Se añadió gota a gota SOCI2 (1.90 ml, 25.8 mmoles) a una solución de ácido (2S,3S)-2-acetoxi-3-(3-aceíoxi-2,5-dimeíil-benzoiiamino)-4-fenil-butírico (10.0 g, 23.5 mmoles), piridina (7.60 ml, 93.9 mmoles), y CH3CN (90.0 ml). La solución resulíante se dejó caleníar hasfa la íemperaíura ambiente durante 1 hora, y luego se enfrió a 0°C. Se añadió en una porción clorhidrato de etilamida del ácido (2S)-4,4-difluoro-3,3-dimeíiI-pirrolidin-2-carboxílico (5.71 g, 23.5 mmoles). La solución resultante se dejó calentar hasta la íemperaíura ambieníe y se agiíó duraníe 2.5 horas. Se añadió NaHC03 (110 ml) acuoso safurado y melil-í-butil-éfer (110 ml), y se separaron las capas resultantes. La fracción orgánica resultante se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 20% (90 ml), NaHCO3 (70 ml) acuoso saturado, y NaCI acuoso saturado (70 ml). Se añadió carbón activo (14 g) a la fracción orgánica resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró sobre Celite, usando metil-t-buíil-éíer duraníe el lavado. El filírado se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró a un volumen de - 90 ml usando un evaporador rotatorio. Esta solución de éster 3-{(1S,2S)- 2-aceíoxi-1-bencil-3-[(2S)-2-eíilcarbamoil-4,4-difluoro-3,3-dimetil-plrrolid¡n-1-il]-3-oxo-propilcarbamoil-2,5-dimetil-fenílico del ácido acético crudo se llevó directamente a la etapa siguiente. Los datos analííicos se obtuvieron concentrando una muestra de esta solución: p. f. = 88-93°C; la 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) mostró una mezcla de rotámeros -10:1. Resonancias de los rotámeros principales: d 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.02 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18-7.42 (m, 5H), 6.92 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H}, 4.41-4.66 (m, 2H), 4.19-4.32 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 2H), 2.95 (app dd, J = 2.4, 13.8 Hz, 1 H), 2.78 (app dd, J = 11.7.13.8 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.22 (brs, 3H), 1.07 (br s, 3H), 1.04 (í, J = 7.2 Hz, 3H) [resonancias caracíerísíicas de los rolámeros secundarios: d 7.76-7.87 (m), 6.72 (s), 5.46 (d, J = 3.7 Hz), 2.07 (s), 1.79 (s)); la 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) moslró una mezcla de roíámeros - 10:1. Resonancia de roíámeros principales: d 170.5, 169.2, 169.0, 166.8, 166.7, 149.4, 139.1 , 138.8, 136.1 , 129.7, 128.3, 127.8 (dd, JCF = 251.2, 254.9 Hz), 126.5, 125.7, 124.7, 123.9, 73.3, 68.2, 51.4, 43.9 (t, JCF = 20.5 Hz), 33.8, 33.4, 22.0 (d, JCF = 6.0 Hz), 20.8, 20.5, 17.6 (d, JCF = 7.0 Hz), 15.0, 12.2 [resonancias características de rotámeros secundarios: d 169.5, 168.9, 167.0, 149.5, 138.7, 129.3, 128.5, 125.4, 124.8, 124.2, 34.1 , 21.2, 14.7]; MS (Cl) m/z 616.2859 (616.2834 calculado para C32H40N3O7F2, M + H+); análisis elemental calculado para C32H39F2N3O7: C, 62.43; H, 6.38; N, 6.83; F, 6.17; encontrado: C, 62.08; H, 6.68; N, 6.53; F, 5.85.

EJEMPLO 24 Preparación de N-etil-4.4-difluoro-1- (2S,3S)-2-hidroxi-3-f(3-hidroxi-2,5- dimetilbenzoil)amino1-4-fenilbutanoil}-3.3-dimetil-L-prolinamida Se añadió metanol (30.0 ml) y K2CO3 (7.16 g, 51.7 mmoles) a la solución en meíil-í-buíil-éíer de éster 3-{(1S,2S)-2-aceíoxi-1-benci!-3-[(2S)-2-eíilcarbamoil-4,4-difluoro-3,3-dimeíil-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propilcarbamoil}-2,5-dimetil-fenílico de ácido acéíico (procedente de lo anterior) a íemperaíura ambiente. Después de agiíar duraníe 2 horas, la solución resulíaníe amarilla se diluyó con acelaío de efilo (140 ml), HCl 1 N (50 ml), y HCl 0.5 N (140 ml), y luego se separaron la capas. La fracción orgánica resultante se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado (90 mi), HCl 0.5 N (70 ml), H2O (140 ml), y NaCI acuoso saturado (70 ml). Las fracciones orgánicas se concentraron luego hasta un volumen de -100 ml por destilación a una aímósfera, y la solución resullante se enfrió luego a temperatura ambiente. Se añadió lentamente diisopropil-éter (190 ml), y la suspensión cristalina resultante se agitó durante la noche a temperaíura ambieníe. La suspensión se filtró, usando diisopropil-éter (50 ml) duraníe el lavado. Después de secar bajo vacío, se obtuvieron 9.88 g (79.1%) de ?/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidrox¡-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbuíanoil}-3,3-dimeíii-L- prolinamida en forma de un sólido blanco: p. f. = 208-214°C; 1H RMN (300 MHz. DMSO-d6) mostró una mezcla de rotámeros - 9:1. Resonancia de rotámeros principales: d 9.21 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.90 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.15-7.39 (m, 5H), 6.62 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.95-4.50 (m, 5H), 3.02-3.22 (m, 2H), 2.89 (app dd, J = 2.0, 13.5 Hz, 1 H), 2.72 (app dd, J = 10.4, 13.4 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (í, J = 7.2 Hz, 3H) [resonancias Ucti duiei ISU CJS uß luia eiua seuunucu iua. u ?. l o (u, J — o. / pZj, i .ou \t, o — 5.7 Hz), 6.34 (s), 5.31 (d, J = 7.6 Hz), 4.73 (s), 1.81 (s); la 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) mosíró una mezcla de roíámeros -9:1. Resonancia de roíámeros principales: d 171.0, 169.6, 167.2, 155.5, 139.7, 139.1 , 135.1 , 129.8, 128.2, 128.1 (dd, JCF = 251.4, 254.0 Hz), 126.2, 118.7, 118.6, 116.2, 72.8, 68.5, 53.1 , 51.5 (í, JCF = 32.0 Hz), 43.7 (í, JCF = 20.5 Hz), 34.2, 33.8, 22.5 (d, JCF = 4.7 Hz), 20.9, 17.4 (d, JCF = 7.3 Hz), 15.1 , 12.2 [resonancias caracíerísíicas de rotámeros secundarios: d 171.8, 169.7, 168.0, 138.8, 129.5, 23.1 , 14.9; MS (Cl) m/z 532.2614 (532.2623 calculado para C28H36N3?5F2, M + H+); análisis elemental calculado para C28H35F2N3?5: C, 63.26; H, 6.64; N, 7.90; F, 7.15; encontrado: C, 63.20; H, 6.67; N, 7.87; F, 7.07.

EJEMPLO 25 Preparación de una dispersión secada por pulverización de N-etil-4,4- difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-r(3-hidroxi-2,5-dimetilbe-nzoil)amino1-4- fenilbutanoill-3,3-dimetil-L-prolinamida Una dispersión sólida amorfa que contenía 90% en peso de A/-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida y 10% en peso de HPMCAS-M (AQOAT-MG adquirida a Shin Etsu), se preparó como sigue. Primeramente se formó una solución de pulverización que contenía 9.0% en peso de N-etil-4,4-difluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzo¡l)amino]-4-fenilbula-noil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, 1.0% en peso de HPMCAS-M, y 90.0% en peso de meíanol como sigue. El HPMCAS-M se añadió a meíanol en un recipiente y se agitó. A continuación, se añadió directamente a esta mezcla la A/-etil-4,4-d¡fluoro-1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2,5-dimetilbenzoil)-amino]-4-fenilbutanoil}-3,3-dimetil-L-prolinamida, y la mezcla se agitó durante un total de 2 horas. La mezcla resultante tenía una ligera turbidez después de que se habían añadido y disuelto todos los ingredientes. La solución se añadió a un depósito y se presurizó usando nitrógeno comprimido para pasar la solución a través de un filtro en línea (tamaño de malla 140 µm) y luego a un atomizador con presión-vórtice (boquilla de presión Sclick n° 1 ) situado en una cámara de secado por pulverización como se ha descrito en el ejemplo 14. La solución de pulverización se presurizó a una presión manoméírica de aproximadamente 5.27 kg/cm2, y un caudal de aproximadameníe 10 g/minuío. El gas de secado (niírógeno) enlraba en la cámara de secado por pulverización a un caudal de aproximadamente 400 g/minutos y una temperatura de entrada de aproximadamente 125°C. El solvente evaporado y el gas seco salían del secador por pulverización a una temperaíura de 60°C. La dispersión de sólido amorfo resultante se recogió en un ciclón. La dispersión de sólido amorfo formada usando el método anterior se secó posteriormente empleando 40°C/5% de HR durante un mínimo de 10 horas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una composición que comprende (4R)-/V-alil-3- {(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimet¡l-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida, o una sal o solvaío farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar un medicamento, dicho medicamento se administra en combinación con por lo menos un ágete que inhibe ¡a actividad enzimática del citocromo P450, en donde dicho agente mejora la farmacocinética de la (4R)-?/-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-h¡drox¡-2-meíilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimeíil-1 ,3-tiazol¡din-4-carboxam¡da en un mamífero.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho al menos un agente que inhibe ia actividad enzimática dei ciíocromo P450 se elige eníre ritonavir y delavirdina.

3.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 es ritonavir.

4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho al menos un ageníe que inhibe la acíividad enzimáíica del ciíocromo P450 es delavirdina.

5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento y dicho al menos un agente que inhibe la acíividad enzimálica del citocromo P450 se administran por separado.

6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento y dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del ciíocromo P450 se administran secuencialmente. 7 '.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho medicamento y dicho al menos un agente que inhibe la auuvlüau s? ?_??? i icui a uci IIU Í UI ?U G H-U ac aui i unión ai i oimunai icai noi uc 8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho medicamento y dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 se administran una vez al día. 9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho medicamento y dicho al menos un agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 se administran dos veces ai día. 10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho medicamento y dicho agente que inhibe la actividad enzimática del citocromo P450 se administran tres veces al día.