MXPA06008154A - Intermediarios de quinolina de los inhibidores de receptor de tirosina quinasas y la sintesis de los mismos - Google Patents
Intermediarios de quinolina de los inhibidores de receptor de tirosina quinasas y la sintesis de los mismosInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a métodos para preparar compuestos de quinolina-4-sustituida como intermedios en la fabricación de inhibidores de receptor de tirosina cinasa y compuestos intermediarios que se utilizan en los mismos métodos, en donde el compuesto de quinolina-4-sustituida tiene la siguiente fórmula general (I):(ver fórmula (I)) en donde las sustituciones en LG", PG, A, G, R1 y R4 se señalan en la especificación.
Description
INTERMEDIARIOS DE QUINOLINA DE INHIBIDORES DE RECEPTORES DE TIROSINA QUINASAS Y LA SÍNTESIS DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención está dirigida a métodos de preparación de compuestos de quinolina 4-sustituida como intermediarios en la elaboración de inhibidores de receptores de tirosina quinasas y los compuestos intermediarios utilizados en dichos métodos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las proteína tirosina quinasas (PTK) son críticas para la regulación del crecimiento celular y la diferenciación. Una clase general de PTK comprende los receptores de tirosina quinasas de (RTK). Una vez activadas, habitualmente a través de unión de un ligando, una RTK inicia las señales para diversas actividades, tal como el crecimiento celular y la replicación. Las RTK comprenden una de las más grandes familias de PTK y presentan diversas actividades biológicas. Hasta el presente, se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Una de dichas subfamilias es la familia "HER" de RTK, que incluye el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4). Bajo determinadas condiciones, distintos estudios han demostrado que, como resultado ya sea una mutación o sobreexpresión, estas RTK se pueden subsensibilizar; cuyo resultado es una proliferación celular descontrolada que puede conducir al crecimiento de tumores y distintos tipos de cáncer (Wilks, A. F., Adv. Cáncer Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)). Por ejemplo, la sobreexpresión del producto de la quinasa de receptores de los oncogenes ErbB2 se ha asociado con cáncer de mama y ovario en humanos (Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) y Science, 235, 177 (1987)). Además, la desregulación de la EGFR quinasa se ha asociado con tumores epidermoides (Reiss, M., et al., Cáncer Res., 51 , 6254 (1991 )), tumores de mama (Mac as, A. et al., Antlcancer Res., 7, 459 (1987)) y tumores que comprometen otros órganos importantes (Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991 )). Se sabe también que estas RTK están comprometidas en los procesos cruciales para el progreso de tumores, tal como apoptosis, angiogénesis y metástasis. Por ello, los inhibidores de estas RTK son potencialmente de valor terapéutico para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular descontrolado o anormal. Por consiguiente, muchos de los estudios más recientes tratan del desarrollo de inhibidores específicos de RTK como potenciales agentes terapéuticos anticancerosos (por ejemplo, Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) y Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)). Los derivados quinolina son conocidos por ser compuestos intermediarios importantes en la síntesis de inhibidores de RTK. Por ejemplo, en las siguientes Patentes de EE.UU., se describen derivados de quinolina y se establece que los compuestos están comprometidos en la inhibición de la actividad PTK: 6,288,082 (11 de septiembre, 2001) y 6,297,258 (2 de octubre, 2001). Además, en el arte se conocen diversos métodos para la preparación de derivados quinolina, pero estos métodos presentan serias limitaciones. Uno de dichos métodos es la reacción de ciclación térmica. (Sabnis, R.W., et al., J. Hetero. Chem., 29, 65 (1992); Mehta, N.C., et al., J. Ind. Chem. Soc, 55(2), 193 (1978); Bredereck, H., et al., Chem. Ber., 98(4), 1081 (1965); Salón, J., et al., fur Chem., 131 , 293 (2000)). Si bien es de uso común, este método requiere de condiciones de temperatura alta, lo cual limita su uso en la producción a gran escala de quinolina y de derivados de quinolina. Este método también requiere de condiciones de gran dilución, que dan como resultado una disminución generalizada en el rendimiento. Aún más, los rendimientos de las reacciones de ciclación térmica son típicamente del 50% o menos. Otra limitación es que muchas de las reacciones usadas en la preparación de los derivados de quinolina a menudo generan productos secundarios indeseados. Por ejemplo, la reacción de cloración empleada en la preparación de derivados de quinolina tiene la contra de generar un alquitrán viscoso y productos de descomposición que son difíciles de limpiar y eliminar, lo cual da como resultado rendimientos muy variables, típicamente en un rango entre 24-64%. Recientemente, se han comenzado a investigar otros métodos para la preparación de derivados de quinolina. Uno de dichos métodos comprende el uso de metodología asistida por microondas para la preparación de quinolonas a partir de aminas aromáticas. (Dave, C. G., et al., Ind. J. Chem., 41 B, 650 (2002)). Sin embargo, estos métodos más nuevos también sufren de las mismas limitaciones que se mencionaran previamente, tal como el requerimiento de condiciones de temperatura alta. Por consiguiente, persiste la necesidad de nuevos compuestos quinolina en la preparación de inhibidores de RTK y de métodos de preparación dichos compuestos quinolina sin las limitaciones mencionadas. En particular, persiste la necesidad de métodos de preparación de dichos compuestos quinolina sin el requisito de condiciones de temperatura alta.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con métodos de preparación de compuestos de quinolina 4-sustituida como intermediarios en la elaboración de inhibidores de RTK y con los intermediarios utilizados en dichos métodos.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención es un método de preparación de un compuesto quinolina 4-sustituida que comprende el
paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): con un reactivo de fórmula POLG'3, donde LG' es halo, para proveer un compuesto de fórmula (I):
donde LG es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato, LG" es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato o halógeno; PG es un grupo protector seleccionado del grupo formado por acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Fenoc, benzamida, Teoc e imidas cíclicas, tal como ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol; A es O, NR o S, R es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y G, R1 y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoíloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamida de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
(C<R6)2)P /
(GÍRefeJp
Rr(C(Rß) 2)g-Y-, Rr(C(R6) 2)P-M-(C(R6)2)k-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y- o Ri y R4 son como se definieron precedentemente y G es R2- NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R-i, R4 0 G están ubicados
sobre átomos de carbono contiguos entonces se pueden tomar juntos como el
radical divalente -O-C(R6) 2-O; Y es un radical divalente seleccionado del grupo formado por
«a (CHzJa , O , y H -
R7 es — NR6R6> — OR6, — J, — N(R6)3+, o — NR6(OR6); M es >NR6, —O—, >N— (C(R6)2)PNR6R6, o >N— (C(R6)2)P— OR6;
W es >NR6, — O — o es un enlace; Het se selecciona del grupo formado por morfolino, tiomorfolino,
S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina,
aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina,
tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano,
dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano y H donde Het está opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono con hidroxi, — N(R6)2, o — ORß, opcionalmente mono o di-sustituido en e! carbono con los radicales monovalentes — (C(R6)2)s OR6 o — (C(R6)2)S N(Rß)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes — O — o — O(C(R6)2)s O-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más entre halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azida, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo formado por
R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
R7-(C(R6)2)s- R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, RsRg-CH- Het-(C(R6)2)q— W-(C(R6)2)r— ; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilcarboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
R7— (C(R6)2)s— , R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-,R8R9-CH- M— (C(R6)2)r— o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R8 y R9 son cada uno, independientemente, — (C(R6)2)rNR6R6, o — (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es un alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0ó 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r=1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; x= 0-3;
y = 0-1 ; z = 0-3; o una sal del mismo. La presente invención también está dirigida a un método para sintetizar un compuesto de fórmula (Vlll):
(Vlll), que comprende los pasos de: a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I):
(I) con un reactivo nucleofílico de fórmula HZ-(CH2)n-X; o b (i), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
(ll), con un reactivo nucleofílico de fórmula HZ-(CH2)n-X para formar un compuesto de fórmula (IX):
(ix); y b(ii). ciclar el compuesto de fórmula (IX) con un reactivo de fórmula POLG' para producir el compuesto de fórmula (Vlll). donde LG, LG\ LG", PG, A, G, Ri y R son como se definieron precedentemente, y Z can be NR', O o S, n es 0 ó 1 , y X puede ser cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, donde dicho anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino, o X puede ser un sistema de anillos arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O — O, S — S, o S — O y donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente mono- di-, tri- o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino, o X puede ser un radical de la siguiente fórmula:
donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; donde dicho anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino, T está unido a un carbono de A y es: — NH(CH2)m -, — O(CH2)m — — S(CH2)m — , — NR(CH2)m — , — (CH2)m (CH2)m NH-, — (CH2)m O-, -(CH2)m S- o -(CH2)mNR-, y L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di- o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquílamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcox¡ de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino o L puede ser un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con la condición que el anillo heteroarilo no contenga enlaces O — O, S — S o S — O, y donde el anillo heteroarilo está opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino. En otro aspecto, la presente invención es un compuesto aril-2-propenamida intermediario usado en el método precedente de preparación de un compuesto quinolina 4-sustituida de fórmula (I), donde dicho compuesto aril-2-propenamida es de la siguiente fórmula (II):
donde LG, PG, A, G, R-i y R4 son como se definieron precedentemente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (Vlll) se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción o modificaciones de los mismos. En los siguientes esquemas de reacción LG, LG', LG", X, PG, A, G, R-i y R4 se seleccionan entre los grupos definidos precedentemente. El esquema 1 ¡lustra realizaciones preferidas del método de preparación de un compuesto quinolina 4-sustituida.
ESQUEMA 1
£V)
En el Esquema 1 , LG, LG', LG", PG, A, G, Ri y R4 son como se definieron precedentemente. Los compuestos quinolina de la presente ¡nvención poseen un grupo protector (PG) seleccionado del grupo formado por acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Trac, Fenoc, benzamida, Teoc e imidas cíclicas tal como ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol en la A sustituida unida en la posición 6 de los sistema de anillos quinolina. El método de preparación de los compuestos quinolina de la presente invención presente múltiples ventajas diferentes con respecto a los métodos anteriores de preparación de compuestos con un núcleo de quinolina. Más significativamente, no es necesario un paso de ciclación a temperatura alta (por ejemplo, 250 °C) en el método de la invención. Además, el presente método genera poco o ningún alquitrán insoluble y viscoso; y se minimiza la formación de productos de descomposición. Aún más, este método reduce la cantidad de pasos necesarios para preparar los compuestos quinolina deseados. El método que se muestra en el Esquema 1 muestra que el compuesto de fórmula (II) puede ser convertido en un compuesto de fórmula (I) por formación del intermediario (Vil). Sin embargo, también se puede aislar el intermediario de la fórmula (Vil). Por ello, este método permite la formación de un compuesto quinolina con diversos grupos salientes en la posición 4. Estos compuestos quinolina pueden ser sustituidos luego por reacción de los mismos con un reactivo nucleofílico. Con estas ventajas, el presente método supera muchas de las limitaciones de los métodos anteriores, obteniéndose como resultado una mayor producción y una manera más eficaz en cuanto al costo para preparar los compuestos con núcleo de quinolina para su uso en la elaboración de inhibidores de RTK. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I), (II) y (Vlll) son sometidos a las siguientes condiciones: Cuando Rß es un alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado. Además, cuando Y es — N R6 — y R7 es — N R6 Rß, — N(R6)3+, o — N R6 (O Re), entonces g = 2-6; cuando M es — O — y R7 es — O R6 entonces p = 1-4; cuando Y es — N R6 — entonces k = 2-4; cuando Y es — O — y M o W es — O — entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno entonces q = 2-4; y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno e Y es — O — o — N R6 — entonces k = 2-4. A los efectos de esta invención, el término "alquilo" incluye grupos alquilo lineales y ramificados, que pueden contener tanto como 12 átomos de carbono. Preferentemente, el grupo alquilo contiene entre 1 a 6 átomos de carbono, aunque se prefiere aún más que sea de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático que contiene un enlace doble e incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Dichos grupos alquenilo pueden existir en sus configuraciones E o Z; los compuestos de esta invención incluyen ambas configuraciones. El término "alquinilo" incluye grupos de cadena lineal y ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono con al menos un triple enlace. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos alicíclicos que poseen de 3 a 12 átomos de carbono e incluye a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbomilo o adamantilo. A los efectos de esta invención, el término "arilo" se define como an grupo hidrocarbonado aromático y puede estar sustituido o no sustituido. El grupo arilo contiene preferentemente entre 6 y 12 átomos de carbono y se puede seleccionar entre, a modo de ejemplo, los siguientes grupos: fenilo, -naftilo, ß-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo o fenantrenilo. El grupo arilo puede estar opcionalmente mono-, di-, tri- o tetrasustituido con sustituyentes seleccionados entre, a modo de ejemplo, el grupo formado por alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoropropilo, amino, alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltio, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2N(alquil)2 , -CO2H, CO2NH2) CO2NH-alquilo y -CO2N(alquil)o2. Los sustituyentes preferidos para arilos y heteroarilos incluyen: alquilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilalquilo y alquilarilo. A los efectos de esta invención, el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos (monocíclicos o bicíclicos), donde los grupos heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por S, N y O, e incluyen, a modo de ejemplo: (1 ) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 -metil-1 ,2,4-triazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, pirrolidinilo; (2) un heterociclo aromático bicíclico, donde el anillo fenilo, piridina, pirimidina o piridizina está: (i) fusionado a un anillo heterocíclíco aromático de 6 miembros (insaturado) que contiene un átomo de nitrógeno; (ii) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (insaturado) que contiene dos átomos de nitrógeno; (iii) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (insaturado) que contiene un átomo de nitrógeno junto con ya sea un átomo de oxígeno o uno de azufre; o (¡v) fusionado a un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros (insaturado) que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S. Preferentemente, el grupo heteroarilo bicíclico contiene 8 a 12 átomos de carbono. A los efectos de esta invención, el término "alcoxi" se define como C-i-Ce-alquil-O-; donde el término alquilo es como se definió previamente. A los efectos de esta invención, el término "alcanoíloximetilo" se define como -CH2OC(O)R, donde R es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los términos "alquilaminoalcoxi" y "dialquilaminoalcoxi" se refieren a grupos alquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que está unido a un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, el grupo dialquilaminoalcoxi consiste de 3 a 10 átomos de carbono y un grupo alquilaminoalcoxi consiste de 2 a 9 átomos de carbono. A los efectos de esta invención, el término "alquiltio" se define como CrC6-alquil-S. A los efectos de esta invención, "alcoxialquilo" y "alquiltioalquilo" indican un grupo alquilo según se definió previamente que además está sustituido con un alcoxi o alquiltio según se definió previamente. Un grupo alcoxialquilo preferido es alcoximetilo (por ejemplo alcoxi-CH2-). A los efectos de esta invención, el término "hidroxi" se define como un grupo HO-. Aún más, a los efectos de esta invención, el término "hidroxialquilo" se define como un grupo HO-alquil-, donde el grupo alquilo consiste de 1 a 6 carbonos. A los efectos de esta invención, el término "benzoílamino" se define como un grupo Ph-OC(O)NH-. Los términos "monoalquilamino" y "dialquilamino" se refieren a porciones que contienen uno o dos grupos alquilo, donde la cadena alquilo es de 1 a 6 carbonos y los grupos pueden ser iguales o diferentes. Los términos "monoalquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" se refieren a porciones monoalquilamino y dialquilamino con uno o dos grupos alquilo (iguales o diferentes) unidos al átomo de nitrógeno que está unido a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente, el grupo dialquilaminoalquilo consiste de 3 a 10 átomos de carbono y el grupo alquilaminoalquilo consiste de 2 a 9 átomos de carbono. A los efectos de esta ¡nvención, el término "mercapto" se define como un grupo -SH. A los efectos de esta invención, el término "carboxi" se define como un grupo -COOH. A los efectos de esta invención, el término "alquenoílamino" y "alquinoílamino" se definen como un grupo -NH-COOR, donde R es alquenilo o alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono. A los efectos de esta ¡nvención, el término "carboalcoxi" se define como -CO2R, donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. A los efectos de esta ¡nvención, el término "carboalquilo" se define como -COR, donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. A los efectos de esta invención, el término "carboxialquilo" se define como un grupo HOOCR-, donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. A los efectos de esta ¡nvención, el término "carboalcoxialquilo" se define como un grupo -R-CO2-R', donde R y R' son alquilo y juntos comprenden entre 2 y 7 átomos de carbono. A los efectos de esta invención, el término "aminoalquilo" se define como H2N-alquilo, donde el grupo alquilo consiste de 1 a 5 átomos de carbono.
"Azida" es un radical de la fórmula -N3. A los efectos de esta invención, el término "alcanoílamino" se define como un grupo -NH-COOR, donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un "acilo" es un radical de la fórmula -(C = O)-alquilo o -(C = O)-perfluoroalquilo, donde el radical alquilo o el radical perfluoroalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos preferidos incluyen sin limitaciones, acetilo, propionilo, butirilo, trifluoroacetilo. A los efectos de esta invención, el término "alquilsulfinilo" se define como un radical R'SO-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un alquilsulfonilo es un radical R'SO2-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilsulfonamida, alquenilsulfonamida, alquinilsulfonamida son radicales R'SO2NH-, donde R' es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o un radical alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente. El término "sustituyente" se utiliza en la presente para hacer referencia a un radical que puede ser un átomo, un grupo funcional o un grupo que reemplaza un radical hidrógeno en una molécula. A menos que expresamente se defina lo contrario, se considera que cualesquiera de los sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, hidroxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, oxo, alquiltio, mercapto, haloalquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariltio, acilo, -CO2-alquilo, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo, -SO2NH-(alquil)2, -CO2H, -CO2NH2, -CO2NH-alquilo y -C02N-(alquil)2. A los efectos de esta invención, un "halógeno" es uno de los elementos de no metales perteneciente al grupo Vil A de la tabla periódica.
Por consiguiente, un halógeno de la presente ¡nvención es un grupo monovalente que deriva de flúor, cloro, bromo, yodo o astatina. Los halógenos preferidos se seleccionan del grupo formado por cloro, flúor y bromo. A los efectos de esta invención, el término "sustituido" se refiere al caso en que un radical hidrógeno de una molécula ha sido reemplazado por otro radical que puede ser un átomo, un grupo funcional o un grupo; estos radicales se denominan en su conjunto como "sustituyentes." A los efectos de esta invención, el término "grupo protector" se refiere a un grupo introducido en una molécula para proteger un grupo funcional sensible o una posición específica en la molécula contra cualquier reacción cuando la molécula es expuesta a reactivos o condiciones para transformar o hacer reaccionar otra parte de la molécula. A continuación, se puede eliminar el grupo protector. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos en el arte e incluyen grupos lábiles a ácidos, lábiles a bases, eliminables por luz o eliminables bajo condiciones neutras. Véase, por ejemplo, Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, págs. 218-288
(1985), cuyo contenido se incorpora en este documento a modo de referencia. En la presente invención, los grupos protectores adecuados son grupos acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Fenoc, benzamida, Teoc e imidas cíclicas, tal como ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol. En una realización preferida, el grupo protector es acilo. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden originar estereoisómeros, tal como enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros de la presente invención reciben sus nombres de acuerdo con el sistema de Cahn-lngold-Prelog. Aunque se muestran sin tener en cuenta la estereoquímica en las fórmulas (I), (II) y (Vlll), la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales posibles; así como las mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros R y S (mezclas escalémicas que son mezclas de cantidades desiguales de enantiómeros) o sales de los mismos. Se debe tener en cuenta que los estereoisómeros de la invención que presentan la misma configuración relativa en un centro quiral puede no obstante tener diferentes designaciones R y S dependiendo de la sustitución en el centro quiral indicado. El método descrito precedentemente también incluye la preparación y formación de sales de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (Vlll). Como una base que es, la quinolina puede formar diversas sales acidas. Las sales de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (Vlll) se pueden obtener fácilmente mediante métodos conocidos por los especialistas en el arte. A los efectos de esta ¡nvención, las sales son aquellas que derivan de ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos orgánicos e inorgánicos pueden ser cualquiera de los ácidos acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y ácidos aceptables similares conocidos. Los ácidos minerales comunes son HCl, HSO y HNO3. Estas listas solamente se ofrecen para proveer ejemplos y no pretenden ser exhaustivos. Por lo tanto, no se debe considerar que la presente invención se limita a estos ejemplos.
SÍNTESIS GENERAL
ESQUEMA 1
El esquema 1 ilustra, en parte, la síntesis de un compuesto quinolina 4-sustituida de fórmula (I) a partir del compuesto aril-2-propenamida protegido inicial de fórmula (II). Tal como se muestra en el Esquema 1 , se trata el compuesto aril-2-propenamida de fórmula (II) con un haluro de fosforilo mediante una reacción de Bischler-Napieralski, que da como resultado un compuesto de fórmula (I) que es halogenado en la posición 4. Véase Bischler, A., Napieralski, B, Ber., 26, 1903 (1893), incorporada en la presente a modo de referencia, por una descripción general de la reacción de Bischler-Napieralski. Sin embargo, también se puede aislar el compuesto intermediario de fórmula (Vil), con lo cual se obtiene la síntesis de la quinolina con, ya sea, un grupo morfolino, mesilato, tosilato o triflato en la posición 4. Esta anilinquinolina protegida se puede hacer reaccionar además para formar una quinolina 4-sustituida en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido metilsulfónico, clorhidrato de piridinio, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético, y un reactivo nucleofílico de fórmula HZ-(CH2)nX, donde Z puede ser NR', O o S, n es 0 ó , y X puede ser un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, donde dicho anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino, o X puede ser un sistema de anillos arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O — O, S — S o S — O y donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente mono- di-, tri o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2.-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino, o X puede ser un radical de la siguiente fórmula: /YTY donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; donde dicho anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoílamino, T está unido a un carbono de A y es: -NH(CH2)m -, -0(CH2)m - -S(CH2)m -, -NR(CH2)m -, — (CH2)m (CH2)m NH-, — (CH2)m O—, — (CH2)m S-, o — (CH2)mNR — , y L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di- o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoaiquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoílamino, o L puede ser un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, con la condición que el anillo heteroarilo no contenga enlaces O — O, S — S o S — O, y donde el anillo heteroarilo está opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoílamino. En otra realización preferida, el haluro de fosforilo usado en la reacción de Bischler-Napieralski anterior es cloruro de fosforilo. A los efectos de esta invención, un grupo saliente es un átomo lábil o un grupo de átomos lábiles que pueden tener carga, o no, que se separan durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Para el método anterior, los grupos salientes adecuados pueden ser halo, morfolino, o-mesilo, o-tosilo o triflato. En una realización preferida, el grupo saliente es morfolino. Tal como se muestra en el Esquema 1 , el compuesto aril-2-propenamida de la fórmula (ll) se puede preparar por diversas vías de reacción, como se describe en los siguientes esquemas 2 y 3.
ESQUEMA 2
El esquema 2 ilustra una vía para formar un compuesto aril-2-propenamida de fórmula (II) seguido de la síntesis de un compuesto 4-quinolina halogenado de fórmula (I). Tal como se muestra en el Esquema 2, las arilaminas se hacen reaccionar con ortoformiato para preparar arilformimidatos. Los arilformimidatos se condensan luego con compuestos metileno activos (por ejemplo, cianoacetilmoríolino para proveer las aril-2-propenamidas de fórmula (II). La reacción de Bischler-Napieralski, junto con el tratamiento de las aril-2-propenamidas con un haluro de fosforilo (por ejemplo, cloruro de fosforilo) da como resultado quinolinas 4-halogenadas (por ejemplo, 4-cloroquinolinas).
ESQUEMA 3
El esquema 3 ilustra una segunda vía para formar un compuesto aril-2-propenamida de fórmula (II) seguido de la síntesis de un compuesto quinolina 4-halogenado de fórmula (I).
Tal como se muestra en el Esquema 3, los compuestos metileno activos (por ejemplo, cianoacetilmorfolino) se condensan con ortoformiato para producir compuestos derivados de alcoximetileno. Estos compuestos derivados de alcoximetileno se hacen reaccionar luego con arilaminas para obtener las aril-2-propenamidas de fórmula (II). La reacción de Bischler-Napieralski, junto con el tratamiento de las aril-2-propenamidas con un haluro de fosforilo (por ejemplo, cloruro de fosforilo) da como resultado quinolinas 4-halogenadas (por ejemplo, 4-cloroquinolinas). Los siguientes ejemplos se ofrecen a fin de ayudar a lograr una mayor comprensión de la invención y no pretenden, ni deben, considerarse como limitaciones en modo alguno de la invención definida en las reivindicaciones que se definen a continuación de los mismos.
EJEMPL0 1 Síntesis de 6-acetamida-4-cloro-3-ciano-7-etoxiquinolina.
Preparación de 4-cianoacetilmorfolino. Se cargó un balón de 4 bocas de 500 ml con morfolino (77 g, 0.088 mol). Se agregó cianoacetato de Etilo (100.0 g, 0.088 mol). Después del agregado, se agitó la mezcla de reacción. La mezcla se volvió progresivamente de color amarillo a claro. La mezcla se calentó a 100-110 °C durante 3.0 horas. Se formó un sólido después de enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (150 ml) y heptanos (300 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido se filtró luego de lo cual se obtuvieron 95.2 g (71 % de rendimiento) de 4-cianoacetilmorfolino. 1H NMR: d (DMSO-d6) 4.02 (s, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.55 (m, 4H);
3.45 (m, 2H).
Preparación de propenamida. Se cargó un balón de 4 bocas de 250 ml con 4-cianoacetilmorfolino ( 7.21 g, 0.047 mol), anilina (10.0 g, 0.051 mol) e IPA (72 ml). El balón se equipó con un agitador, una termocupla y protección con N2. La mezcla se calentó a 50-60°C. Se agregó la primera de tres porciones de ortoformiato de trietilo (7.8 ml). Después de una hora, se agregó la segunda porción de ortoformiato de trietilo (7.8 ml). Finalmente, después de otra hora, se agregó la tercera porción de ortoformiato de trietilo (7.8 ml). La solución resultante se mantuvo a 80 °C durante 21 horas. Se formaron sólidos de color marrón después de enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se lavó con IPA (2 x 15 ml) y se seco obteniendo 8.43 g (51% de rendimiento) del compuesto deseado. 1H NMR: d (DMSO-d6) 10.69 (d, 1 H); 8.93 (s, 1 H,), 8.30 (d, 1 H),
7.82 (d, 1H); 6.86 (dd, 1 H); 4.13 (q, 2H); 3.61 (m, 8H); 2.07 (s, 3H); 1.37 (t, 3H).
Preparación de 6-acetamida-4-cloro-3-ciano-7-etoxiquinolina. En un balón de 3 bocas de 50 ml equipado con un agitador, una sonda para medir la temperatura, un condensador y protección con nitrógeno se cargó propenamida (2.0 g, 5.58 mmol) y se suspendió en acetonitrilo (16 ml). La mezcla se calentó a 60-65 °C y se agregó por gotas oxicloruro de fósforo (2.57 g, 1.56 ml, 3.0 eq, d = 1.645 g/ml) durante 2 min. La mezcla se volvió clara y rojo profundo dentro de los 30 min. La mezcla se mantuvo durante 14 horas y luego se enfrió a 0-15 °C. Se agregó agua (5 ml) para mantener la temperatura del contenido < 20 °C. El pH se ajustó en 8-10 usando ya sea carbonato de potasio acuoso 8% o hidróxido de sodio acuoso 50%. La mezcla puede ser tratada bajo las distintas condiciones de aislamiento y purificación que se enumeran a continuación: 1. El solvente orgánico se elimina con un evaporador rotatorio. Se agrega tolueno (20 ml) a la mezcla que se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se filtra y lava con agua (25 ml) y heptano (2 x 25 ml). Los sólidos se secan durante la noche a 55-60 °C bajo vacío completo para obtener el producto crudo. 2. Como alternativa, se agrega acetato de isopropilo (30 ml) y se agita la mezcla por un mínimo de 30 min. Se volvió a comprobar el pH para asegurar que se mantenía en un valor de 8-10. Se puede agregar carbonato de potasio acuoso si fuera necesario. Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml) y salina (30 ml). A la fase orgánica se agregó gel de sílice 60 (30 g) y la mezcla se agitó por un mínimo de 30 min. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (30 ml). La fase orgánica se concentró hasta sequedad para obtener el compuesto crudo. Este trabajo de aislamiento y purificación aún deja pequeñas cantidades de impurezas polares en el producto.
Claims (25)
1.- Un método de preparación de un compuesto quinolina 4-sustituida que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II): di) con un reactivo de fórmula POLG'3, donde LG' es halo, para proveer un compuesto de la siguiente fórmula (I): donde; LG es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato; LG" es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato y halógeno; PG es un grupo protector seleccionado del grupo formado por acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Fenoc, benzamida, Teoc, ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol; A es O, NR o S; R es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y G, Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoíloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamida de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
R?-(0(RHMP-N N-tCf?airifc-Y ^Fa-c-y-tcoyzifc-? -
R7-(C(R6) 2)g-Y-, R7-(C(R6) 2)p-M-(C(R6)2)k-Y- o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o R, y R4 son como se definieron precedentemente y G es R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R-i, R4 o G están ubicados sobre átomos de carbono contiguos entonces se pueden tomar juntos como el radical divalente -O-C(R6) 2-O; Y es un radical divalente seleccionado del grupo formado por 6 <CH;áa . O , y N R7 es — NR6R6, — OR6, — J, — N(R6)3+, o — NR6(OR6); M es >NR6, — O— , >N— (C(R6)2)PNR6R6, o >N— (C(R6)2)P— OR6; W es >NR6, —O— o es un enlace; Het se selecciona del grupo formado por morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, ¡midazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano, y
H donde Het está opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono o nitrógeno con Re, opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono con hidroxi, —
N(R6)2, o — ORT, opcionalmente mono o di-sustituido en el carbono con los radicales monovalentes: — (C(R6)2)S OR6 o — (C(R6)2)S N(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con los radicales divalentes — O — o — O(C(Rß)2)s O — ; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azida, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo formado por
R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
R7-(C(R6)2)S-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-, M-(C(R6)2) -, o Het — (C(R6)2)q — W — (C(R6)2)r — ; 5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilcarboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r-, R8R9_CH-, M-(C(R6)2)r-, o Het— (C(R6)2)q— W— (C(R6)2)r— ; R8, y R9 son cada uno, independientemente — (C(R6)2)rNR6R6, o — (C(Rß)2)r OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es un alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1 ; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2- 4; x = 0-3; y = 0-1 ; z = 0-3; o una sal del mismo. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque LG' es cloro. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende el paso de sustituir el grupo LG" en un compuesto de fórmula (I) con un nucleófilo. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende el paso de formar el compuesto de fórmula (II) por condensación de un compuesto metileno activo de fórmula (IV): con un compuesto arilformimidato de fórmula (lll)Y) (" donde LG, PG, A y G son como se definieron previamente. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque LG es morfolino, PG es acilo, A es amino y G es etoxi. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende el paso de formar el arilformimidato por reacción de una arilamina de fórmula (V):
(V) con ortoformiato, donde PG, A y G son como se definieron previamente. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto arilamina es N-(4-amino-2-etoxifenil)acetamida. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el ortoformiato es ortoformiato de trietilo. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende el paso de formar el compuesto de fórmula (II) por reacción de un compuesto alcoximetileno de fórmula (VI):
(VI) con una arilamina de fórmula (V):
(V) donde LG, PG, A y G son como se definieron previamente. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque LG es morfolino, PG es acilo, A es amino y G es etoxi. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende el paso de formar el compuesto alcoximetileno por condensación de un compuesto metileno activo de fórmula
(IV) con ortoformiato, donde LG es como se definió previamente. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el compuesto metileno activo es morfolincianoacetato.
13.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el ortoformiato es ortoformiato de trietilo.
14.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con cloruro de fosforilo tiene lugar a una temperatura en el rango de 60 a 100 °C.
15.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque un compuesto de la siguiente fórmula (Vil): es un intermediario que se formó luego de la reacción de un compuesto de fórmula (II) con POLG'3, pero antes de la formación de un compuesto de fórmula (I), donde LG, LG', PG, A, G, R-i y R4 son como se definieron previamente.
16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque LG es morfolino.
17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (Vil) es N-[3-ciano-7-etoxi-4-(4-morfolinil)-6-quinolinil]acetamida.
18.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es N-[4-cloro-3-ciano-7-hidroxi-6-quinolinil]acetamida.
19.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (II) es morfolincianoenamina.
20.- Un método de preparación de un compuesto quinolina 4-sustituida de la siguiente fórmula (Vlll): (Vlll) donde dicho método comprende los pasos de: a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (l): (i) con un reactivo nucleofílico de fórmula HZ-(CH2)n-X; o b(i). hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): (ll) con un reactivo nucleofílico de fórmula HZ-(CH2)n-X para formar un compuesto de fórmula (IX): (IX); y b(ii). ciclar el compuesto de fórmula (IX) con un reactivo de fórmula POLG' para producir el compuesto de fórmula (Vlll); donde: LG es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato; LG' es halo; LG" es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo, triflato y halógeno; PG es un grupo protector seleccionado del grupo formado por acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Fenoc, benzamida, Teoc e imidas cíclicas tal como ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirrol; A es O, NR o S; R es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y G, Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoíloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamida de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoíIo, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-d¡alquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R7-(C(R6) 2)g-Y-, R7-(C(R6) 2)p-M-(C(R6)2)k-Y- o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o R, y R son como se definieron precedentemente y G es R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes Ri, R4 o G están ubicados sobre átomos de carbono contiguos entonces se pueden tomar juntos como un radical divalente -O-C(R6) 2-O; Y es un radical divalente seleccionado del grupo formado por Re |CHáa , O , y N ; R7 es — NR6R6, — OR6, — J, — N(R6)3+, o — NR6(OR6); M es >NR6, —O—, >N— (C(R6)2)PNR6R6, o >N— (C(R6)2)P--OR6; W es >NR6, —O— o es un enlace; Het se selecciona del grupo formado por morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxolano, tetrahidropirano y H donde Het está opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido en el carbono con hidroxi, — N(R6)2 o — ORß, opcionalmente mono o di-sustituido en el carbono con los radicales monovalentes — (C(R6)2)s OR6 o — (C(R6)2)S N(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes — O — o — O(C(R6)2)s O — ; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más entre halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azida, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo formado por R3 S S B R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, Rt-(C(R6)2)S-, Rt-(C(R6)2)P— M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-, M-(C(R6)2)^-, o Het — (C(Re)2)q — W — (C(R6)2)r — ; R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilcarboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)P— M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-, M-(C(R6)2)r— o Het — (C(R6)2)q — W — (C(R6)2)r — ; R8 y Rg son cada uno, independientemente — (C(R6)2)rNR6R6 o — (C(R6)2)r OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es un alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1 ; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; x = 0-3; y = 0-1 ; z = 0-3; Z puede ser NR', O o S; n es 0 ó 1 ; y X puede ser cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, donde dicho anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino, o X puede ser un sistema de anillos arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, con la condición que el anillo heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O — O, S — S, o S — O y donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente mono- di-, tri- o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcox¡ de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoílamino, o X puede ser un radical de la siguiente fórmula: YYTY donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; donde dicho anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, y benzoílamino, T está unido a un carbono de A y es: — NH(CH2)m -, — O(CH2)m -, -S(CH2)m — , -NR(CH2)m — , — (CH2)m (CH2)m NH-, — (CH2)m O-, -(CH2)m S— , o — (CH2)mNR— , y L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino, o L puede ser un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, con la condición que el anillo heteroarilo no contenga enlaces O — O, S — S, o S — O, y donde el anillo heteroarilo está opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azida, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoílamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoílamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoílamino; o una sal del mismo.
21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque LG' es cloro.
22.- Un compuesto de la siguiente fórmula (II): d) donde; LG es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por morfolino, o-mesilo, o-tosilo o triflato; o PG es un grupo protector seleccionado del grupo formado por acilo, CH3OC(O)-, EtOC(O)-, Fmoc, trifluoroacetamida, Troc, Fenoc, benzamida, Teoc e imidas cíclicas tal como ftalimida, maleimida y 2,5-dimetilpirroi; A es O, NR o S; R es H, alquilo, alquenilo o alquinilo; y G, Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoíloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoíloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoíloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamida de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamida de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R -ÍQR?tí -N N-(G(RHHIC-Y Rr(C(R6) 2)g-Y-, R7-(C(R6) 2)p-M-(C(R6)2)k-Y- o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; o R^ y R son como se definieron precedentemente y G es R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes Ri, R o G están ubicados sobre átomos de carbono contiguos entonces se pueden tomar juntos como el radical divalente -O-C(R6)2-O; Y es un radical divalente seleccionado del grupo formado por (CH^a . O . y N- Z R7 es — NR6R6, — OR6, — , — N(R6)3+ o — R6(OR6); M es >NR6, —O—, >N— (C(R6)2)PNR6R6, o >N— (C(R6)2)P— OR6; W es >NR6, —O— o es un enlace; Het se selecciona del grupo formado por morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,3-dioxoIano, tetrahidropirano y H donde Het está opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono o nitrógeno con Rß, opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono con hidroxi, — N(Rß)2, o — OR6, opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono con los radicales monovalentes — (C(R6)2)s OR6 o — (C(R6)2)s N(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes — O — o — O(C(R6)2)s O — ; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más entre halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azida, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoíloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoílamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la condición que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo formado por R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(R6)2)S— , R7-(C(R6)2)P— M-(C(R6)2)r-, R8R9— CH-, M-(C(R6)2) -, o Het — (C(Rß)2)q — — (C(R6)2)r — ; s es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilcarboalquilo de 2-7 átomos de carbono, Rt-(C(R6)2)S— , Rt-(C(R6)2)P— M— (C(R6)2)^- , R8Rg-CH-, M-(C(R6)2),— , o Het — (C(Rß)2)q — — (C(R6)2)r — ; R8 y Rg son cada uno, independientemente — (C(R6)2)rNR6R6 o — (C(R6)2)r OR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es un alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1 ; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1 ; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; x = 0-3;y = 0-1 ;z = 0-3; o una sal del mismo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende las siguientes condiciones: cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y además con la condición que cuando Y es — N R6 — y R7 es — N R6 R6, — (R6)3+ o — N R6 (O Rß), entonces g = 2-6; cuando M es — O — y R7 es — O R6, entonces p = 1-4; cuando Y es — N R6 — , entonces k = 2-4; cuando Y es — O — y M o W es — O — , entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno e Y es — O — o — N R6 — , entonces k = 2-4.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque LG es morfolino.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque PG es acilo, A es amino, G es etoxi, R-i es H y R es H.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/537,329 | 2004-01-16 |
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| MXPA06008154A true MXPA06008154A (es) | 2006-12-13 |
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