MXPA06007435A - Forma de cristal del compuesto quinolina y procedimiento para su produccion - Google Patents

Abstract

Se presenta un método para producir una sustancia de fármaco de pitavastatina cálcica cristalina de excelente estabilidad;en la producción de un compuesto (pitavastatina cálcica) representado por la fórmula (1) (ver fórmula (1)):se ajusta el contenido de agua a un nivel de 5 a 15%y se controla que la forma de cristal sea la forma de cristal A, para obtener asíuna sustancia de fármaco de excelente estabilidad.

Description

FORMA DE CRISTAL DEL COMPUESTO QUINOLINA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una forma de cristal de pitavastatina calcica conocida por un nombre químico bis[(3R,5S,6E)-7-(2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil)-3,5-dihidroxi-6-heptenoato] monocálcico, el cual es útil para el tratamiento de hiperlipemia, como inhibidor de HMG-CoA reductasa, a un procedimiento para su producción y a una composición farmacéutica que comprende este compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se refiere a pitavastatina calcica en forma de cristal, que está caracterizada por que contiene de 5 a 15% (p/p) de agua y la cual es útil como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos, desde el punto de vista de la estabilidad, etc., a un procedimiento para su producción y a una composición farmacéutica que lo contiene.

TÉCNICA ANTERIOR La pitavastatina calcica (véanse los documentos de patente 1 , 2 y 3) es comercialmente obtenible como agente de tratamiento antihiperlipémico, y se ha informado ya acerca de su método de producción, método de resolución óptica que emplea a-metilbencilamina ópticamente activa (véase el documento de patente 4 y el documento no de patente 1).

Conocidos como métodos para producir el compuesto de la fórmula (3) como el material de partida, son: • separación cromatográfica de columna que emplea una columna de separación de isómeros ópticos (véase el documento de patente 5), • síntesis asimétrica (véanse los documentos de patente 6 y 7), • método de someter a reducción de síntesis química un compuesto de la fórmula (4) que se puede producir usando sintón quiral (véase el documento de patente 8) • método de someter a reducción de síntesis biológica un compuesto de la fórmula (4) (véase el documento de patente 9), y • resolución óptica que emplea una enzima (véase el documento de patente 10). en la cual R es un grupo alquilo de C1-4. en la cual R es un grupo alquilo de C-?-4. Documento de patente 1 : JP-A-1 -279866 Documento de patente 2: EP304063A Documento de patente 3: patente de E.U.A. No. 5,011 ,930 Documento de patente 4: JP-A-5-148237 Documento de patente 5: WO95/23125 Documento de patente 6: WO03/042180 Documento de patente 7: JP-A-8-092217 Documento de patente 8: JP-A-8-127585 Documento de patente 9: JP-A-2002-300897 Documento de patente 10: JP-A-13-352996 Documento no de patente 1 : Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9 (1999), p. 2977 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se necesita una sustancia de fármaco para productos farmacéuticos que tenga alta calidad y una forma de cristal estable desde el punto de vista del almacenamiento y se requiere adicionalmente que sea durable para la producción a gran escala. Sin embargo, en el método convencional para producir pitavastatina calcica, no se ha dado a conocer lo referente al contenido de agua o la forma de cristal. Se ha hallado que si la pitavastatina calcica (forma de cristal A) se somete a secado de la manera usual, la cristalinidad disminuirá a un estado cercano al estado amorfo, como se muestra en la figura 2, cuando el contenido de agua resulta ser a lo mucho 4%, incluso con uno que muestra la difracción de rayos X a través de polvo, como se muestra en la figura 1 , antes del secado. Además, se ha hallado que la pitavastatina calcica que se ha hecho amorfa tiene estabilidad muy deficiente durante el almacenamiento, como se muestra en el cuadro 1.

CUADRO 1 Datos de estabilidad de la sustancia de fármaco (influencia del contenido de agua) Es un objeto de la presente invención proveer una sustancia de fármaco cristalina de pitavastatina calcica, la cual sea estable, incluso si no se almacena en condiciones especiales de almacenamiento y además para hacer posible la producción industrial en masa. Los presentes inventores han efectuado un estudio extenso sobre la interrelación entre la humedad y la estabilidad de la sustancia de fármaco y como resultado han hallado que se puede mejorar notablemente la estabilidad de la pitavastatina calcica, controlando el contenido de agua en la sustancia de fármaco dentro de un intervalo específico. Además, se ha hallado que hay tres tipos de forma de cristal que tienen el mismo contenido de agua y, entre ellos, el cristal (forma de cristal A) caracterizado por la difracción de rayos X a través de polvo, que se mide usando rayos CuKa, es muy preferido como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos. Se ha efectuado la presente invención sobre la base de estos descubrimientos. Específicamente, la presente invención provee: 1. El cristal (forma de cristal A) de un compuesto de la fórmula d): el cual contiene de 5 a 15% de agua y el cual muestra, en su difracción de rayos X a través de polvo, que se mide usando radiación de CuKa, un pico que tiene una intensidad relativa de más de 25% a un ángulo de difracción (2T) de 30.16°. 2. Un procedimiento para producir el cristal (forma de cristal A) como se define en el artículo 1 , el cual comprende añadir un compuesto de calcio a un compuesto de la fórmula (2): en la cual M+ representa un ion de metal alcalino, disuelto en agua o en un alcohol de C1-4 que contiene por lo menos 60% de agua. 3. Un método para producir una sustancia de fármaco del cristal (forma de cristal A) como se define en el artículo 1 , el cual comprende ajustar el contenido de agua a un nivel de 5 a 15%. 4. Una composición farmacéutica que contiene el cristal (forma de cristal A) como se define en el artículo 1. Los dos tipos de formas de cristal diferentes de la forma de cristal A están representados por las formas de cristal B y C, pero ninguno de ellos muestra picos a los ángulos de difracción de 10.40°, 13.20° y 30.16° característicos de la forma de cristal A, indicando así que son polimorfos de cristal. Fue evidente que son deficientes en cuanto a capacidad de filtración, requieren condiciones estrictas de secado (que es probable que experimenten un cambio en la forma de cristal durante el secado), es probable que incluyan una sustancia inorgánica, tal como NaCI, y no son necesariamente capaces de mantener la capacidad de reproducción en el control de la forma de cristal. Así, hay muchos inconvenientes desde el punto de vista del método de producción industrial y la forma de cristal A es la mejor como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X a través de polvo de la forma de cristal A, en que el contenido de agua es del 8.78%. La figura 2 es un patrón de difracción de rayos X a través de polvo; cuando se usan los cristales en la figura 1 , se secan para hacer que el contenido de agua sea del 3.76%.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Ahora, se describirá con detalle la presente invención. La pitavastatina calcica que tiene forma de cristal A está caracterizada por su patrón de difracción de rayos X a través de polvo. Ángulo de difracción (29) (") Distribución de rejilla d Intensidad relativa (>25%) 4.96 17.7999 35.9 6.72 13.1423 55.1 9.08 9.7314 33.3 10.40 8.4991 34.8 10.88 8.1248 27.3 13.20 6.7020 27.8 13.60 6.5053 48.8 13.96 6.3387 60.0 18.32 4.8386 56.7 20.68 4.2915 100.0 21.52 4.1259 57.4 23.64 3.7604 41.3 24.12 3.6866 45.0 27.00 3.2996 28.5 30.16 2.9607 30.6 Aparatos Aparato de medición por difracción de rayos X a través de polvo: MXLabo (fabricado por MacScience). Fuente de rayos: Cu, longitud de onda: 1.54056A, goniómetro: goniómetro vertical. Monocrómetro: usado, medios auxiliares: Ninguno, voltaje de tubo de rayos X: 50.0 KV, corriente de tubo: 30.0 mA.

Método de medición Antes de la medición, se somete a prueba la alineación del tubo de rayos X, usando silicio (sustancia usual). Se ponen aproximadamente 100 mg de una muestra sobre una placa de vidrio para la muestra y se aplana, seguido esto por la medición en las siguientes condiciones. Intervalo de datos: de 3.0400 a 40.0000 grados. Número de puntos de datos: 925. Eje de exploración: 2T/T, ángulo del eje ?: ningún ajuste. Intervalo de muestreo: 0.0400 grados. Velocidad de exploración: 4,800 grados/minuto. La presente invención provee también un procedimiento de producción para controlar la pitavastatina calcica para que tenga forma de cristal A.

El material de partida es una sal de metal alcalino de pitavastatina mostrada por la fórmula (2) y el metal alcalino puede ser, por ejemplo, litio, sodio o potasio, preferiblemente sodio. Como el compuesto de calcio, se puede preferir cloruro de calcio o acetato de calcio y su cantidad está dentro de un intervalo de 0.3 a 3 moles, preferiblemente de 0.5 a 2 moles, por mol del compuesto de la fórmula (2). La sal de metal alcalino de pitavastatina de la fórmula (2) no debe estar necesariamente aislada. Por ejemplo, se puede producir la sal de Ca, según resulta de la reacción de hidrolización, por ejemplo un compuesto de la fórmula (3).

Como solvente a usar, se prefiere agua o alcohol de C1-4 que contiene por lo menos 60% de agua. El alcohol de C-?- puede ser, por ejemplo, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, alcohol isobutílico, alcohol sec-butílico o alcohol ter-butílico. La cantidad de solvente a usar, está usualmente dentro de un intervalo de 3 a 100 veces en masa, preferiblemente dentro del intervalo de 5 a 30 veces en masa, a la cantidad del compuesto de la fórmula (2). La temperatura de cristalización no está particularmente limitada, pero está usualmente dentro de un intervalo de -10 a 70°C, preferiblemente dentro de un intervalo de -5 a 40°C, más preferiblemente dentro de un intervalo de 0 a 20°C. El tiempo de cristalización no está particularmente limitado, pero un tiempo de cristalización de aproximadamente 30 minutos a 15 horas es usualmente suficiente. Como método de cristalización, se puede mencionar, por ejemplo, un método de llevar a cabo la cristalización en un estado de reposo o un método de llevar a cabo la cristalización con agitación. Sin embargo, se prefiere llevar a cabo la cristalización con agitación. Además, se pueden usar cristales de semilla de la forma de cristal A, según requiera el caso. Luego se filtrarán y secarán los cristales precipitados. En la presente ¡nvención, es muy importante ajustar el contenido de agua. La temperatura de secado no está particularmente limitada, pero está preferiblemente dentro de un intervalo de 15 a 40°C.

Se ajusta el contenido de agua, de manera que esté finalmente dentro de un intervalo de 5 a 15% (p/p), preferiblemente dentro de un intervalo de 7 a 15% (p/p), más preferiblemente dentro de un intervalo de 7 a 13% (p/p), muy preferiblemente dentro de un intervalo de 9 a 13% (p/p). Se pulverizará la pitavastatina calcica obtenida y se usará luego como sustancia de fármaco para productos farmacéuticos. La administración del compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, administración parenteral en la forma de fármaco de inyección (inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal), un ungüento, un supositorio, un aerosol o similar, o administración oral en forma de tabletas, cápsulas, granulos, pildoras, un fármaco en jarabe, un fármaco líquido, un fármaco en emulsión o un fármaco en suspensión. Una composición farmacéutica o de medicina veterinaria que contiene el compuesto de la presente invención contiene de aproximadamente 0.001 a 30%, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 10% del compuesto de la presente invención, con base en el peso de la composición total. Además del compuesto de la presente ¡nvención o la composición que contiene tal compuesto, se pueden incorporar otros compuestos farmacéuticamente activos o de de medicina veterinaria. La dosificación clínica del compuesto de la presente invención puede variar, dependiendo por ejemplo de la edad, el peso corporal, la sensibilidad del paciente o la gravedad del síntoma: Sin embargo, la dosificación eficaz está usualmente en un nivel de 0.03 a 100 mg, preferiblemente de 0.01 a 10 mg, al día para un adulto. Sin embargo, si es necesario, se puede emplear una dosificación fuera de este intervalo. Se puede formular el compuesto de la presente invención para su administración de acuerdo con un método común para la preparación de medicinas. Específicamente, se pueden formular tabletas, cápsulas, granulos o pildoras para su administración oral, usando, por ejemplo, un excipiente, tal como sacarosa, lactosa, glucosa, almidón o manitol; un aglutinante, tal como hidroxipropilcelulosa, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, metilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como almidón, carboximetilcelulosa, o su sal de calcio, celulosa de cristal fino, o polietilenglicol; un lubricante, tal como talco, estearato de magnesio o de calcio, o sílice; un agente lubricante, tal como laurato de sodio o glicerol. Se puede preparar un fármaco de inyección, un fármaco líquido, un fármaco en emulsión, un fármaco en suspensión, un fármaco en jarabe o un fármaco en aerosol, usando, por ejemplo, un solvente para el ingrediente activo, tal como agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol o polietilenglicol; un agente tensioactivo, tal como éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, éster de ácido graso de polioxietileno, éter de polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado o lecitina; un agente de suspensión, tal como sal de sodio de carboximetilo, o un derivado de celulosa, tal como metilcelulosa, tragacanto, un caucho natural, tal como goma arábiga; un conservador, tal como p-hidroxibenzoato, cloruro de benzalconio o una sal de ácido sórbico.

Para un ungüento que es una formulación del tipo de absorción percutánea, se puede usar, por ejemplo, petrolato blanco, parafina líquida, un alcohol superior, ungüento de macrogol, ungüento hidrófilo o un material de base de gel acuoso. Se puede preparar un supositorio, usando por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, lanolina, triglicérido de ácido graso, aceite de coco o polisorbato. Ahora, se describirá la presente invención con mayor detalle con referencia a un ejemplo. Sin embargo, se debe entender que la presente invención no está restringida de alguna manera al ejemplo específico. Se preparó el compuesto (5) usado en el ejemplo de acuerdo con el método dado a conocer en el documento W095/23125.

EJEMPLO 1 Se disolvió 2.71 kg (6.03 moles) del compuesto (5) en 50 kg de etanol con agitación y, después de confirmar que la solución era una solución uniforme, se añadió 58.5 kg de agua. Después de enfriarla de -3 a 3°C, se añadió a la misma gota a gota 3.37 litros de una solución acuosa de hidróxido de sodio a 2 moles/litro, seguido esto por agitación a la misma temperatura durante 3 horas para completar la reacción hidrolítica. A fin de introducir la cantidad entera de la solución acuosa de hidróxido de sodio al sistema de reacción, se usó 4.70 kg de agua. Se destiló la mezcla de reacción bajo presión reducida para remover el solvente y, después de remover 52.2 kg de etanol/agua, se ajustó la temperatura interna a 10 y hasta 20°C. A la solución concentrada obtenida se le añadió gota a gota una solución acuosa de cloruro de calcio preparada por separado (CaCI2 al 95% 775 g/agua 39.3 kg, 5.53 moles) durante un período de 2 horas. A fin de introducir la cantidad entera de la solución acuosa de cloruro de calcio al sistema de reacción, se usó 4.70 kg de agua. Después de la terminación de la adición gota a gota, se continuó la agitación a la misma temperatura durante 12 horas, enseguida de lo cual se reunieron por filtración los cristales precipitados. Se lavaron los cristales con 72.3 kg de agua y se secaron luego bajo presión reducida en un secador a 40°C, mientras se ponía atención a la temperatura del producto, hasta que el contenido de agua se convirtió al 10%, para obtener 2.80 kg (rendimiento: 95%) de pitavastatina calcica como cristales blancos. Se midió la difracción de rayos X a través de polvo para confirmar que los cristales eran de forma de cristal A.

Aplicabilidad industrial De acuerdo con la presente invención, se ha establecido un método industrial para producir una sustancia de fármaco cristalina de pitavastatina calcica de excelente estabilidad.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un cristal (forma de cristal A) de un compuesto de la fórmula (1 ): el cual contiene de 5 a 15% de agua y el cual muestra, en su difracción de rayos X a través de polvo, que se mide usando radiación de CuKa, un pico que tiene una intensidad relativa de más de 25% a un ángulo de difracción (2T) de 30.16°.

2.- Un procedimiento para producir un cristal (forma de cristal A) como el que se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende añadir un compuesto de calcio a un compuesto de la fórmula (2): en la cual M+ representa un ion de metal alcalino, disuelto en agua o en un alcohol de C1- que contiene por lo menos 60% de agua.

3.- Un método para producir una sustancia de fármaco de un cristal (forma de cristal A) como el que se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende ajustar el contenido de agua a un nivel de 5 a 15%.

4.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un cristal (forma de cristal A) como el que se reclama en la reivindicación 1.