MXPA06007474A

MXPA06007474A - Dispositivo osmotico que contiene una sal de venlafaxina y una sal que posee un ion en comun.

Info

Publication number: MXPA06007474A
Application number: MXPA06007474A
Authority: MX
Inventors: Ethel C Feleder; Glenn A Meyer; Marcelo A Ricci; Marcelo F Befumo; Joaquina Faour; Ana C Pastini
Original assignee: Osmotica Corp
Priority date: 2003-12-29
Filing date: 2005-01-03
Publication date: 2007-03-07
Also published as: US8293799B2; CA2551751C; EP1714641A2; ES2343020T3; WO2006056145A3; ATE460926T1; DE602005019980D1; EP1714641B1; AR047355A1; CA2551751A1; EP1714641B8; WO2006056145A2; US20050163851A1

Abstract

Los dispositivos osmoticos de la presente invencion incluyen un unico nucleo que comprende una sal de una droga y una sal osmotica, donde la sal de droga y la sal osmotica poseen un ion en comun. La tasa de liberacion de la droga activa es reducida, y el perfil de liberacion de la droga activa es modificado, pasando de un perfil de liberacion de primer orden a un perfil de liberacion de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, al incrementar la cantidad de cloruro de sodio en el nucleo del dispositivo. En una realizacion el cloruro de sodio es utilizado para modificar un perfil de liberacion controlada a un perfil de liberacion controlada y retrasada.

Description

DISPOSITIVO OSMÓTICO QUE CONTIENE UNA SAL DE VENLAFAXINA Y UNA SAL QUE POSEE UN ION EN COMÚN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece a un dispositivo osmótico que contiene una droga activa y una sal osmótica en el núcleo, donde la proporción de liberación de la droga activa es reducida y el perfil de liberación de la droga activa es modificado por el incremento de la cantidad de la sal osmótica en el núcleo. En una realización, el dispositivo osmótico contiene clorhidrato de venlafaxina y cloruro de sodio en el núcleo. Dependiendo de la cantidad de cloruro de sodio presente en el núcleo, el dispositivo osmótico es capaz de proveer una liberación sigmoidal, de cero orden o de pseudo cero orden de clorhidrato de venlafaxina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los dispositivos osmóticos han demostrado ser útiles en la liberación de agentes activos tales como medicinas, nutrientes, productos alimenticios, pesticidas, herbicidas, germicidas, algaecidas, reactivos químicos, y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes, al ambiente de uso de manera controlada por periodos prolongados de tiempo. Los dispositivos conocidos incluyen tabletas, pastillas, pildoras o cápsulas y otros que utilizan la presión osmótica para controlar la liberación del agente activo contenido en el núcleo del dispositivo osmótico. Algunos dispositivos osmóticos también pueden incluir capas que comprenden uno o más materiales que están sujetos a la erosión o que se disuelven lentamente en el ambiente de uso, dispensando de esta manera gradualmente el agente activo. Las sales osmóticas que muestran una presión osmótica gradiente contra un fluido externo a través de la pared semipermeable de los dispositivos osmóticos han sido utilizadas en el núcleo de los dispositivos osmóticos por mucho tiempo. Las Patentes Estadounidenses Nro . 3.977.404, Nro . 4.008.719, ?ro . 4.014.334, ?ro . 4.034.758, y ?ro . 4.077.407 otorgadas a Theeuwes y col., Nro . 4.036.227 y ?ro. 4.093.708 otorgadas a Zaffaroni y col., describen que las sales osmóticas se utilizan mezcladas con un agente que posee solubilidad limitada en el fluido externo donde la sal osmótica forma una solución saturada que contiene el agente que es liberado osmóticamente desde el dispositivo. Las sales osmóticas son utilizadas homogéneamente o heterogéneamente mezclando la sal osmótica o una mezcla de ellas con el agente activo, ya sea antes de que se carguen el reservorio o por mezclado después de que son cargadas en el reservorio. Durante la operación, la sal osmótica atrae el fluido en el dispositivo produciendo una solución de la sal osmótica que se libera desde el dispositivo concomítantemente transportando agente no disueltos y disueltos al exterior del dispositivo. Las Patentes Estadounidenses Nro. 6.248.359 y Nro . 6.599.532 otorgadas a Faour, y Nro . 6.569.456, Nro . 6.572.890, ?ro. 6.599.284, ?ro. 6.599.532, ?ro. 6.605.302, y Nro . 6.613.357 otorgadas a Faour y col., y ?ro. 6.521.255 otorgada a Vergez y col., describen que las sales osmóticas ayudarán tanto en la suspensión o disolución de la droga activa del núcleo. Las sales osmóticas pueden ser incorporadas al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la liberación de la droga activa del mismo. Todas las patentes mencionadas no revelan que la proporción de liberación del agente activo es reducida y el perfil de liberación de la droga activa es modificado por el incremento de la cantidad de la sal osmótica en el núcleo. La liberación controlada de agentes activos desde el dispositivo osmótico puede ocurrir según diferentes perfiles de liberación: primer orden, pseudo primer orden, cero orden, pseudo cero orden, sigmoidal, retrasado, proporción constante de liberación, pulsátil y algunas combinaciones de los mismos. Típicamente, una droga debe tener una solubilidad que se encuentre en el rango de 50- 300 mg/ml para poder ser liberada efectivamente por un dispositivo osmótico. Es de conocimiento general que las sales de drogas altamente solubles son difíciles de formular en dispositivos osmóticos. Cuanto más solubles son, generalmente más difíciles de formular en dispositivos osmóticos. Esto se debe a que las sales de drogas tienden a disolverse demasiado rápido permitiendo de esta manera la liberación prematura de la droga, descarga de la droga o una liberación rápida en vez de controlada de la droga. Según McClelland y col. ( Pharm . Res . (1991), 8(1), 88-92), las drogas con una solubilidad en agua <50 mg/ml deben ser liberadas por un dispositivo osmótico de manera controlada para que 95% de la carga de droga se libere según una cinética de cero orden. Las drogas con una solubilidad en agua alta (por ejemplo, >300 mg/ml) deben ser liberadas por un dispositivo osmótico de manera controlada para que un pequeño porcentaje de la carga de droga se libere según una cinética de cero orden. Por lo tanto, McClelland y col . proponen una modulación de la solubilidad de la droga en un intento por cambiar el perfil de liberación de la droga de un primer orden a un cero orden. En una realización particular, McClelland y col. demuestran la modulación de la solubilidad de diltiazem con cloruro de sodio en un dispositivo osmótico. Debido a la complejidad de las interacciones que ocurren dentro del núcleo de un dispositivo osmótico, no se ha desarrollado ninguna postura aplicable generalmente para controlar y reducir la disolución de drogas muy solubles en agua. La utilización de cloruro de sodio como osmoagente en el dispositivo osmótico es ampliamente conocida. El arte generalmente muestra que el incremento de la cantidad de osmoagente resulta en un incremento de la presión osmótica y por lo tanto un aumento en la proporción de liberación de la droga desde el núcleo del dispositivo osmótico. El arte previo revela dispositivos osmóticos que tienen un núcleo bicapa o multicapa, donde al menos una de las capas es de "empuje" o "movimiento" que comprende cloruro de sodio en combinación con un osmopolímero o un polímero hinchable en agua. El cloruro de sodio permite que ingrese agua dentro de la matriz polimérica, de esta manera humedeciendo e hinchando el polímero. Se conoce un dispositivo osmótico que posee un núcleo unitario que comprende una sal farmacéuticamente aceptable en combinación con cloruro de sodio y otros excipientes . En particular, el arte revela dispositivos osmóticos que poseen un núcleo unitario que comprende drogas tales como clorhidrato de pseudoefedrina (Johnson y col . en la Patente Estadounidense Nro . 6.537.573; Faour y col. en la Patente Estadounidense Nro . 6.004.582; Hamel y col. en Patente Estadounidense ?ro. 4.801.461; Chen y col. en las Patentes Estadounidenses ?ro. 5.458.887, ?ro. 5.654.005, y ?ro. 5.558.879), clorhidrato de venlafaxina (Faour y col. en la Patente Estadounidense ?ro. 6.352.721), metanosulfato de reboxetina (Seroff y col. en la Patente Estadounidense ?ro. 6.387.403), carbamazepina (Puthli y col. en la Patentes Estadounidense Nro . 6.534.090), rofecoxib (Faour y col. en la Patente Estadounidense ?ro. 6.491.949), monohidrato de cisapride (Faour y col. en la Patente Estadounidense Nro . 6.004.582), nifedipina (K-ettel oit y col. en la Patente Estadounidense ?ro. 6.294.201); y otras drogas (Chen y col. en las Patentes Estadounidenses ?ro. 5.736.159 y 5.837.379) en combinación con cloruro de sodio y otros excipientes . El arte también revela dispositivos osmóticos que poseen núcleos bicapa o multicapa, donde una de las capas incluye una droga y cloruro de sodio entre otros excipientes (Wong y col. en la Patente Estadounidense ?ro. 5.785.994; Kuczyns i y col. en la Patente Estadounidense ?ro. 5.866.164). Los dispositivos osmóticos que poseen un núcleo bicapa que comprende una droga activa y cloruro de sodio en la capa que contiene la droga se revelan en la Patente Estadounidense ?ro. 6.352.721 otorgada a Faour, la cual describe alrededor de tres dispositivos osmóticos que contienen una capa del núcleo que comprende clorhidrato de venlafaxina y cloruro de sodio, cisapride y cloruro de sodio y nifedipina y cloruro de sodio, respectivamente; las Patentes Estadounidenses Nro. 5.674.895, Nro. 5.840.754, Nro . 5.912.268, Nro . 6.124.355, ?ro. 6.262.115 y la Solicitud de Patente Estadounidense ?ro. 20010005728, otorgadas a Guittard y col., y la Solicitud de Patente Estadounidense ?ro. 20010009995 otorgada a Gupta y col., revelan una capa del núcleo que comprende oxibutinina y cloruro de sodio, y la Patente Estadounidense ?ro. 6.387.403 otorgada a Seroff y col., revela una capa del núcleo que comprende metanosulfato de reboxetina y cloruro de sodio. Los documentos internacionales WO03/039519 y WO03/039436 otorgados a Vergez y col., describen dispositivos osmóticos que comprenden núcleos bicapa que comprenden una droga en cada capa del núcleo; las composiciones con droga en la capa que comprenden cloruro de sodio se ejemplifican, donde el cloruro de sodio está entre los osmoagentes que ayudarán tanto en la suspensión como en la disolución de las drogas activas del núcleo. Los dispositivos osmóticos que poseen núcleos multicapa se revelan en la Patente Estadounidense Nro . 5.785.994 otorgada a Wong y col . , donde una de las capas incluye una droga, como clorhidrato de diltiazem y cloruro de potasio entre otros excipientes. En todas las Patentes mencionadas anteriormente, la sal osmótica se revela como un osmoagente que incrementa la presión osmótica del núcleo atrayendo fluido dentro del dispositivo, y produciendo por lo tanto una solución o suspensión de la droga activa que luego se libera del dispositivo a una proporción incrementada. Ninguna de las Patentes mencionadas revela que la proporción de liberación de la droga activa es reducida y que el perfil de liberación de la droga activa se modifica al incrementar la cantidad de sal osmótica en el núcleo . Los porcentajes de peso del cloruro de sodio y de la droga, como se revelan en el arte previo, son muy variables. Sin embargo, el arte no es consistente con relación al uso de cloruro de sodio en los dispositivos osmóticos. amakrishna y col. (Pharmazie (2001), 56(12), 958-962) describen que incrementar la cantidad de cloruro de sodio presente en el núcleo de un dispositivo osmótico es responsable primariamente de la disminución de la proporción de la liberación, del retraso de la liberación inicial y de afectar la liberación de cero orden del naproxeno sódico. McClelland y col. (1991) revelan que la liberación de clorhidrato de diltiazem desde un dispositivo osmótico disminuye al incrementar la cantidad de cloruro de sodio agregado al núcleo del dispositivo osmótico. También informaron que el perfil de liberación puede ser modificado de pasando de un perfil de liberación de primer orden a un perfil de liberación de segundo orden. Sin embargo, es de particular interés que McClelland y col . afirman específicamente que el cloruro de sodio debe estar presente en la forma de liberación controlada como cristales de cloruro de sodio recubiertos con butirato acetato de celulosa para formar pequeñas bombas osmóticas. Ellos afirman, "Este diseño de bomba-en-una-bomba fue necesario para prevenir la rápida reducción, y la gran variación de la concentración presente, del agente modulador de la solubilidad (cloruro de sodio) dentro del ambiente del núcleo de la tableta de clorhidrato de diltiazem." De esta manera, McClelland y col. muestran que el efecto deseado provisto por el cloruro de sodio no puede ser alcanzado con los cristales de cloruro de sodio no recubiertos . El arte previo revela el uso de cloruro de sodio para reducir la proporción de la liberación o reducir el tiempo de liberación de una sal de droga desde un dispositivo de liberación controlada recubierto. Lin y col. (J. Pharm. Sci . (2002), 91(9), 2040-2046) revelan que incrementar la cantidad de cloruro de sodio presente en el núcleo de una tableta de etilcelulosa recubierta por compresión reduce el tiempo a la liberación inicial de la droga.

De esta manera, el arte en esta área es impredecible, lo que significa que uno no puede predecir con certeza, o a priori , si incrementar la cantidad de cloruro de sodio en una bomba osmótica que contiene una sal de droga disminuirá o incrementará la proporción de liberación de la sal de droga. Esto es particularmente verdadero para combinaciones de sal de droga y sales osmóticas. La venlafaxina, ha sido estudiada para el tratamiento de depresión y síntomas de ansiedad. EFFEXOR XR™ (clorhidrato de venlafaxina) se encuentra comercialmente disponible en una forma de dosificación en cápsulas de liberación extendida por Wyeth Ayerst en dosis de 37,5, 75, y 150 mg. La cápsula se describe en la Patente Estadounidense Nro. 4.535.186. EFFEXOR XR™ está indicado para el tratamiento de depresión y desorden generalizado de ansiedad. La depresión clínica es un desorden caracterizado por una baja autoestima, culpa, autoreproche, introversión, tristeza, desesperación, desórdenes del sueño, desórdenes alimenticios, o desaliento. La depresión generalmente baja las funciones de una persona o las disminuye. La ansiedad es un desorden caracterizado por respuestas a la anticipación de peligros irreales o imaginarios. Se manifiesta con un incremento de los latidos del corazón, alteración en la respiración, sudor, temblores, debilidad o fatiga. La depresión mayor y la ansiedad ocurren en más pacientes de manera concomitante que por separado. Cuando estos desórdenes ocurren juntos, están asociados con más síntomas severos, incremento de la disfunción, un curso crónico prolongado, respuestas pobres, y una mayor incidencia de suicidios. La Patente Estadounidense Nro. 6.572.890 otorgada a Faour y col . revela un dispositivo osmótico que contiene venlafaxina de liberación controlada en el núcleo en combinación con un agente antipsicótico en el recubrimiento externo de liberación rápida. Las composiciones ejemplificadas de único núcleo contienen venlafaxina pero no contienen cloruro de sodio. Los osmoagentes utilizados en el núcleo ayudan tanto en la suspensión como en la disolución de la venlafaxina del núcleo, y también pueden ser incorporados al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la liberación de venlafaxina del mismo. El cloruro de sodio no es utilizado para reducir la proporción de liberación y modificar el perfil de liberación de venlafaxina. Se conoce en el campo de los dispositivos osmóticos que cambiar el perfil de liberación de una droga puede tener un efecto sobre el beneficio clínico observado en un paciente al cual se le administra el dispositivo osmótico. Dependiendo de la droga que se administre, la enfermedad o desorden que se trate, la respuesta clínica observada en un sujeto y otras consideraciones, un perfil de liberación controlada particular será elegido por proveer un beneficio clínico esperado. En algunos casos, un perfil de liberación de cero orden es elegido mientras que en otros se observa un perfil de liberación de primer orden o un perfil de liberación sigmoidal . Los dispositivos osmóticos preparados con dos o más capas que proveen un perfil de liberación deseado pueden ser difíciles de producir y requieren maquinaria especializada. Por lo tanto, sería una mejora en el arte proveer una forma de dosificación de liberación controlada que sea de fácil preparación y que produzca la liberación deseada o el perfil de liberación deseado para una sal de clorhidrato soluble o insoluble de un agente activo al modificar la cantidad de cloruro de sodio en el núcleo del dispositivo osmótico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención provee un método para reducir la liberación de la sal de droga desde el núcleo de un dispositivo osmótico. La droga, que es una base orgánica, está presente como sal farmacéuticamente aceptable, tal como las formadas por una droga que contiene amina que forma una sal compleja con un ácido mineral. En realizaciones particulares, la droga es una sal clorhidrato. En una realización, la droga es una sal de venlafaxina, especialmente clorhidrato de venlafaxina, y la sal osmótica es una sal de metal alcalino de un ácido mineral, especialmente cloruro de sodio o cloruro de potasio . La sal de droga es generalmente una sal de ácido mineral de la droga. El método requiere el paso de incluir en un núcleo que contiene droga una cantidad de sal osmótica, especialmente cloruro de sodio, suficiente para reducir la proporción de liberación de la sal de droga y modificar el perfil de liberación de la droga activa. La sal de droga está presente en una cantidad suficiente para proveer una liberación de sal de droga sigmoidal, de pseudo cero orden o de cero orden. Por ejemplo, una primera cantidad de cloruro de sodio provee una primera tasa de liberación y una segunda cantidad mayor de cloruro de sodio provee una tasa de liberación más lenta en dos dispositivos osmóticos similares . La invención también incluye un dispositivo osmótico con un núcleo que comprende una sal de droga, una sal osmótica, y al menos otro excipiente farmacéutico, donde la sal de droga y la sal osmótica poseen un ion en común. La sal osmótica está presente en una cantidad suficiente para hacer más lenta la tasa de liberación de la droga comparada con la tasa de liberación de la droga de otra forma de dosificación similar que contiene una cantidad menor o excluye la sal osmótica. Esta conducta ocurre solamente después de que la cantidad de cloruro de sodio presente haya excedido un radio molar particular con respecto a la droga. La sal osmótica también puede retrasar la liberación inicial de la droga comparado con otro dispositivo osmótico similar que contiene una cantidad menor de sal osmótica. El presente dispositivo osmótico supera muchas de las desventajas inherentes al arte previo relacionado con los dispositivos osmóticos ya que es capaz de proveer una liberación sigmoidal, de pseudo cero orden o de cero orden de una sal de droga muy soluble en agua desde un dispositivo osmótico. La forma de dosificación de la invención incluye opcionalmente una liberación retrasada de la sal de droga, donde el retraso en la liberación se debe a la cantidad de cloruro de sodio presente en la forma de dosificación . Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas realizaciones donde: a) la droga es clorhidrato de venlafaxina o un análogo o derivado; b) la droga se libera desde el dispositivo osmótico según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal luego de la exposición a un ambiente de uso; c) la droga se libera según un perfil de liberación controlada de cero orden o pseudo cero orden durante un período predeterminado de horas luego de la exposición a un ambiente de uso; d) la liberación inicial de la droga es retrasada por un período predeterminado de horas luego de la exposición del dispositivo a un ambiente de uso; e) la sal osmótica presente en la forma de dosificación no está recubierta con un material que retrasa o reduce su disolución en un ambiente de uso; f) la sal osmótica es cloruro de sodio; g) la administración oral del dispositivo osmótico que contiene venlafaxina produce una menor incidencia de efectos adversos emergentes del tratamiento típicamente asociados con la administración de venlafaxina con otros dispositivos osmóticos; h) el dispositivo osmótico de venlafaxina además comprende una segunda droga activa en el núcleo; 24) la segunda droga activa en el núcleo es un antagonista del receptor NMDA seleccionado del grupo formado por amantadina, memantina e ifenprodil; y i) la segunda droga activa en el núcleo es amantadina . Un aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: Un núcleo unitario que comprende - una sal de venlafaxina, uno o más excipientes y una sal osmótica donde el peso radio de la sal de venlafaxina con la sal osmótica se encuentra en el rango de 0,35:1 a 150:1; y Una membrana que rodea el núcleo y tiene uno o más pasajes en la misma; Donde la sal de droga se libera a través de uno o más pasajes según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, opcionalmente donde la liberación de la sal de venlafaxina se retrasa por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso de uso, y donde la sal de droga y la sal osmótica tienen un ion común. Otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: Un núcleo unitario que comprende una mezcla de sal clorhidrato de una droga, uno o más excipientes y cloruro de sodio, donde los cristales de cloruro de sodio no están recubiertos con butirato acetato de celulosa; y Una membrana que rodea el núcleo y tiene uno o más pasajes en la misma; Donde la sal de droga se libera a través de uno o más pasajes según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, donde opcionalmente la liberación de la sal de venlafaxina se retrasa por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso de uso, y donde la droga no es pseudoefedrina u oxibutinina.

Aún otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: Un núcleo unitario que comprende clorhidrato de venlafaxina, uno o más excipientes, y cloruro de sodio; y Una membrana que rodea el núcleo y tiene uno o más pasajes en la misma, la membrana tiene una porosidad controlada o permeabilidad que se adapta para cooperar con el cloruro de sodio para proveer un perfil de liberación predeterminado para el clorhidrato de venlafaxina; Donde el cloruro de sodio está presente en una cantidad suficiente para que el clorhidrato de venlafaxina se libere a través de uno o más pasajes según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, donde opcionalmente la liberación de la sal de venlafaxina se retrasa por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso de uso . El dispositivo osmótico también puede ser utilizado en un método para tratar o prevenir un desorden, enfermedad o síntoma que responde a la terapia con venlafaxina. El método comprende el paso de: Administrar a un sujeto un dispositivo osmótico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde los efectos colaterales observados en un sujeto son de menor ocurrencia o severidad que los efectos colaterales observados en el mismo sujeto al que se le administró otro dispositivo osmótico que comprende sustancialmente la misma cantidad de clorhidrato de venlafaxina pero que libera clorhidrato de venlafaxina según un perfil de liberación diferente. Otras características, ventajas y realizaciones de la invención serán evidentes para aquellos con conocimientos en el arte por las siguientes descripciones, ejemplos que la acompañan y reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos son parte de la presente especificación y están incluidos para demostrar ampliamente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a uno o más de los dibujos en combinación con la detallada descripción de las realizaciones específicas aquí presentadas. La FIG. 1 muestra un perfil de liberación in vi tro de clorhidrato de venlafaxina de un dispositivo osmótico ejemplificativo que comprende un recubrimiento A realizado según el Ejemplo 1. La FIG. 2 muestra un perfil de liberación in vi tro de clorhidrato de venlafaxina de un dispositivo osmótico ejemplificativo que comprende un recubrimiento B realizado según el ejemplo 1.

La FIG. 3 y 4 muestran las curvas concentración plasmática promedio-tiempo para venlafaxina y su metabolito respectivamente, provistos por la administración de las formulaciones TI, T2 , T3 y la referencia Effexor XR® . La FIG. 5 y 6 muestran las fluctuaciones pico-valle de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de venlafaxina y su metabolito activo respectivamente, obtenidas por simulación por superposición no-paramétrica de curvas de dosis única utilizando las formulaciones TI, T2, T3 y Effexor XR® .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a las siguientes definiciones aquí provistas. Se entiende por "liberación inmediata" una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos a no más de aproximadamente 30 minutos una vez que comenzó la liberación y la liberación comienza dentro de un segundo a no más de aproximadamente 15 minutos después de la administración. Se entiende por "liberación rápida" la liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de 1 a 59 minutos ó de 1 minuto a 3 horas una vez que comenzó la liberación y la liberación puede comenzar dentro de unos minutos luego de la administración o luego de la finalización de un período de retraso después de la administración. Se entiende por "liberación controlada" la liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de aproximadamente ocho horas a aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Un dispositivo de liberación controlada puede ser un dispositivo de liberación sostenida o liberación extendida. Se entiende por "liberación sostenida" la liberación controlada de un agente activo para mantener un nivel constante de droga en la sangre o en el tejido blanco de un sujeto al cual se administra el dispositivo. Se entiende por "liberación extendida" la liberación controlada de un agente activo desde una forma de dosificación a un ambiente por un período extendido de tiempo. Un dispositivo de liberación controlada generalmente produce al menos una reducción a la mitad en la frecuencia de dosificación comparado con la droga presente en una forma de dosificación convencional (por ejemplo, una solución o formas de dosificación sólidas convencionales de liberación rápida) . Una forma de dosificación de liberación retrasada y controlada es aquella que provee una liberación retrasada de una droga seguida por una liberación controlada de la droga. Se entiende por liberación retrasada cualquier técnica de formulación donde la liberación de la sustancia activa desde la forma de dosificación se modifica para que ocurra un tiempo después del que lo haría un producto de liberación inmediata convencional. En otras palabras, el comienzo de la liberación controlada de la droga está retrasado por un período de tiempo inicial . El período de retraso es, por lo general, de aproximadamente 5 minutos a 10 horas, ó 30 minutos a 10 horas, ó 1 horas a 10 horas. Un perfil de liberación de cero orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de droga por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de pseudo-cero orden es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de cero orden. Un perfil de liberación de primer orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje constante de una carga de droga inicial por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de pseudo-primer orden es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Se entiende por "núcleo unitario" el núcleo de un dispositivo osmótico que no está dividido en dos o más capas o láminas . Se considera el núcleo como la composición encerrada dentro de la membrana semipermeable del dispositivo osmótico. El clorhidrato de venlafaxina se encuentra comercialmente disponible en compañías tales como Uquifa México S.A. de C.V. (Morelos, México), Teva Group (Beer Sheva) , y Alembic Ltd (Gujarat, India) . La invención provee la administración de venlafaxina en sus formas de base libre, ácido libre, racémico, ópticamente puro, estereoisomeria y/o sales farmacéuticamente aceptables. Como se lo utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos revelados donde el compuesto terapéutico se modifica al realizar sales acidas o base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas orgánicas o minerales de venlafaxina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, las sales convencionales no tóxicas, por ejemplo, de ácidos no tóxicos inorgánicos y orgánicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas con ácidos orgánicos tales como aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, benzenosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el art-e . Listas de sales apropiadas se encuentran en textos tales como Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985; pag. 1418. cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Los perfiles de liberación del dispositivo osmótico en tabletas de la invención variarán según la cantidad de sal osmótica, especialmente cloruro de sodio, presente en el núcleo. La Figura 1 muestra perfiles de disolución in vitro de clorhidrato de venlafaxina para el ' dispositivo osmótico en tabletas descripto en el Ejemplo 1. El ensayo in vitro fue realizado en un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) en 800 ml de agua destilada con una agitación fija de 50 revoluciones por minuto, en una temperatura constante de 37+0.5° C. Las muestras fueron estudiadas por cromatografía líquida de alta presión. Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 0 % de cloruro de sodio y recubrimiento A (Fig. 1, Ai) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 20 % de cloruro de sodio y recubrimiento A (Fig. 1, A2) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 52 % de cloruro de sodio y recubrimiento A (Fig. 1, A3) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 0 % de cloruro de sodio y recubrimiento B (Fig. 2, Bx) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 5 % de cloruro de sodio y recubrimiento B (Fig. 2, B2) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 10 % de cloruro de sodio y recubrimiento B (Fig. 2, B3) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 20 % de cloruro de sodio y recubrimiento B (Fig. 2, B4) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

Los perfiles de liberación obtenidos para las seis tabletas (#1 - #6) de la formulación que contiene 30 % de cloruro de sodio y recubrimiento B (Fig. 2, B5) se describen en la tabla a continuación, que detalla la cantidad de venlafaxina liberada en los puntos de tiempo indicados, una vez que el dispositivo osmótico fue expuesto al medio líquido de liberación.

El incremento de la cantidad de cloruro de sodio en el núcleo recubierto con las formulaciones de recubrimiento A y B del dispositivo osmótico en tabletas de venlafaxina del Ejemplo 1 reduce la proporción de liberación de venlafaxina y modifica el perfil de liberación de venlafaxina pasando de un perfil de liberación de primer orden a un perfil de liberación sigmoidal como se muestra en las figuras 1 y 2 respectivamente . Los valores establecidos en las tablas anteriores son números aproximados . Dependiendo de las condiciones de medición como así también del ensayo utilizados para determinar esos valores, estos pueden tener un desvío estándar (DE) de ± 5% ó ± 10% del valor indicado. El dispositivo osmótico de la invención puede comprender un recubrimiento soluble y/o erosionable en agua, inerte o que contiene droga. El recubrimiento soluble y/o erosionable en agua, inerte o que contiene droga generalmente comprenderá un material inerte y no tóxico que es al menos parcialmente, y de manera opcional, sustancial y completamente soluble o erosionable en el ambiente de uso. La selección de materiales apropiados para los recubrimientos solubles en agua inertes o que contienen droga dependerá de la proporción de liberación deseada de la droga desde el recubrimiento que contiene droga y de la separación deseada de liberación de droga desde el núcleo versus el recubrimiento que contiene droga. Un recubrimiento de disolución rápida será soluble en la cavidad bucal y/o en la parte superior del tracto Gl, como el estómago, duodeno, yeyuno o la parte alta del intestino delgado. Materiales ejemplificativos se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 4.576.604 otorgada a Guittard y col. y Nro. 4.673.405 otorgada a Guittard y col., y Nro. 6.004.582 otorgada a Faour y col. y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets Volume I, 2nd Edi tion. (A. Lieberman. ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), cuyas descripciones relevantes se incorporan aquí como referencia. En algunas realizaciones, el recubrimiento de disolución rápida será soluble en la saliva, jugos gástricos y fluidos acídicos .

Los materiales que son apropiados para fabricar los recubrimientos de la invención solubles y/o erosionables en agua incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gomas polisacáridas solubles en agua tales como carragenina, fucoidano, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano; sales de gomas polisacáridas solubles en agua tales como alginato de sodio, tragacanto sódico, y goma gatato de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua donde el grupo alquilo es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; celulosas sintéticas solubles en agua formadoras de láminas tales como metilcelulosa y los derivados de celulosa hidroxialquil metilcelulosa tales como metilcelulosa y sus derivados de celulosa hidroxialquil metilcelulosa tales como un miembro seleccionado del grupo consistente de hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, e hidroxibutil metilcelulosa; croscarmelosa sódica; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otros materiales formadores de láminas que pueden ser utilizados para este propósito incluyen polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo. El recubrimiento soluble en agua puede comprender otros excipientes farmacéuticos que pueden alterar o no la manera en que se comporta el recubrimiento soluble en agua. El artesano con conocimientos comunes en el arte reconocerá que los materiales mencionados anteriormente incluyen polímeros formadores de películas . Otros materiales que pueden ser utilizados en los recubrimientos solubles y/o erosionables en agua incluyen hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero de polietileno-acetato de vinilo (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) , MMA, terpolímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de N,N'-bis (metacriloiloxietiloxicarbonilamina) -azobenceno, azopolímeros, sistema de recubrimiento entérico de liberación a tiempo (Time Clock® de Pharmaceuticals Profiles, Ltd., UK) y pectinato de calcio puede ser incluido en el recubrimiento soluble en agua. El recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua que cubre la pared semipermeable y bloquea el pasaje está fabricado con materiales sintéticos o naturales, los cuales a través de disolución selectiva o erosión, permitirán que el pasaje se desbloquee permitiendo, de esta manera, que comience el proceso de liberación osmótica. Este recubrimiento soluble en agua de disolución lenta o rápida puede ser impermeable a un primer fluido externo, mientras que soluble a un segundo fluido externo. Esta propiedad puede ayudar a conseguir una liberación controlada y selectiva del compuesto activo del núcleo. En algunas realizaciones, el recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua será insoluble en el fluido de un primer ambiente de uso, como los jugos gástricos, los fluidos acídicos o los líquidos polares, y será soluble o erosionable en el fluido del segundo ambiente de uso, como los jugos intestinales, sustancialmente neutral al pH o fluidos básicos, o líquidos apolares . Una amplia variedad de otros materiales poliméricos son conocidos por poseer estas diferentes propiedades de solubilidad y pueden ser incluidos en el recubrimiento soluble en agua. Estos materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acetato de celulosa ftalato (CAP) , acetato de celulosa trimelletato (CAT) , acetato de polivinilo ftalato (PVAP) , hidroxipropil metilcelulos.a ftalatb (HP) , copolímero de polimetacrilato etilacrilato (1:1) (MA-EA) , copolímero de polimetacrilato metilmetacrilato (1:1) (MA-MMA) , copolímero de polimetacrilato metilmetacrilato (1:2), Eudragit™ L-30-D (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L-100-55 (MA-EA, 1:1), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS) , Coateric™ (PVAP) , Aquateric™ (CAP) , AQOAT™ (HPMCAS) y combinaciones de los mismos. El recubrimiento soluble en agua también puede comprender ayudantes de disolución, modificadores de estabilidad y mejoradores de la bioabsorción. Un material polimérico opcional para utilizar en el recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua incluye materiales entéricos resistentes a la acción de los fluidos gástricos evitando la permeación a través de la pared semipermeable mientras uno o más de los materiales del núcleo son solubilizados en el tracto intestinal permitiendo de esa manera que comience la liberación de la droga del núcleo por la presión osmótica que comienza. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requerimientos es el copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, como el material provisto por BASF bajo su marca registrada Kollidon VA64 , mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. El recubrimiento soluble y/o erosionable en agua también puede comprender povidona, provista por BASF bajo su marca registrada Kollidon K 30, y hidroxipropil metilcelulosa, provista por Dow bajo su marca registrada Methocel E-15. Los materiales pueden ser preparados en soluciones con diferentes concentraciones de polímeros según la viscosidad deseada de la solución. Por ejemplo, un 10% P/V de solución acuosa de Kollidon™ K 30 tiene una viscosidad de aproximadamente 5,5-8,5 cps a 20 °C, y un 2% P/V de solución acuosa de Methocel™ E-15 tiene una viscosidad de aproximadamente 13-18 cps a 20 °C. El recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua puede comprender también otros materiales apropiados que son sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y los cuales lograrán la liberación entérica o colónica. Para este propósito, el recubrimiento inerte soluble y/o erosionable en agua puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, desintegran o cambian su estructura en el estómago y durante el período de tiempo que el dispositivo osmótico reside en el estómago. Algunos materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo formado por (a) queratina, queratina sandarac-tolu, salol (salicilato fenílico) , salol beta-naftilbenzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolu, salol con goma mástic, salol y ácido esteárico y salol laqueado; (b) un miembro seleccionado del grupo formado por proteína formolada, gelatina formolada y gelatina formolada entrecruzada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo formado por ácido mirístico - aceite de castor hidrogenado - colesterol, ácido esteárico - grasa de oveja, ácido esteárico - bálsamo de tolu, y ácido esteárico - aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo formado por laca, laca amoniada, laca amoniada - salol, laca - grasa de lana, laca - acetil alcohol, laca - ácido esteárico - bálsamo de tolu, y laca estearato n- butílico; (e) un miembro seleccionado del grupo formado por ácido abiético, metil abictato, benzoína, bálsamo de tolu, sandarac, mástic con tolu y mástic con tolu, y mástic con acetil alcohol; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido de metacrilato y metilésteres de ácido metacrílico, resinas acrílicas " copoliméricas de ácido metacrílico y alquilésteres de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y alquilésteres de ácido alcacrílico, resinas acrílicas como el copolímero dimetilaminoetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacrilato de peso molecular 150.000, copolímero ácido metacrílico-metilmetacrilato 50:50 de 135.000 de peso molecular, copolímero ácido metacrílico-metilmetacrilato 30:70 de 135,000 de peso molecular, ácido metacrílico-dimetilaminoetilo-metacrilato-etilacrilato de 750.000 de peso molecular, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de 1.000.000 de peso molecular y etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato de 550.000 de peso molecular; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo formado por acetil ftalato de celulosa, diacetil ftalato de celulosa, triacetil ftalato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa sódica, ftalato de éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de metilcelulosa, éster de celulosa- éter de ftalato, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales álcalis de ftalato acetato de celulosa, sales alcalino-térreas de ftalato acetato de celulosa, sal calcio de ftalato acetato de celulosa, sal amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, dietilftalato ftalato acetato de polivinilo, dibutil ftalato, dialquil ftalato en el cual el grupo alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilos lineales o ramificados, aril ftalatos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. La membrana semipermeable del dispositivo osmótico está formada por un material sustancialmente permeable al pasaje de fluido desde el ambiente de uso hacia el núcleo y sustancialmente impermeable al pasaje del agente activo desde el núcleo. Para este fin sirven muchos materiales comunes capaces de formar una membrana semipermeable, conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte de las ciencias farmacéuticas. Algunos ejemplos de dichos materiales son los esteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha descubierto que funciona especialmente bien una membrana que comprende acetato de celulosa (AC) y polietilénglicol (PEG) , en particular PEG 400, en combinación con los otros materiales requeridos para el presente dispositivo osmótico. Esta combinación particular de AC y PEG provee una membrana semipermeable que le da al dispositivo osmótico un perfil de liberación muy bien controlado con respecto al agente activo del núcleo y que retiene su integridad química y física en el ambiente de uso. La proporción de AC:PEG generalmente está aproximadamente entre el 50 y 99% por peso de AC y aproximadamente entre el 50 y el 1% por peso de PEG, y alrededor del 95% por peso de AC y alrededor del 5% por peso de PEG. Esta relación puede modificarse para alterar la permeabilidad y consecuentemente el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales apropiados pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de celulosas aciladas como el acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y sus combinaciones. Muchos polímeros apropiados incluyen los descriptos en la patente argentina Nro. 199.301, la patente estadounidense Nro. 6.004.582 y en las referencias aquí citadas, los que se incorporan a la presente invención como referencia. Entre los materiales representativos se incluye un miembro del grupo formado por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcalinatos de mono, di y tricelulosas, aroilatos de mono, di y tricelulosas, y similares. Algunos ejemplos de polímeros incluyen acetatos de celulosa con un grado de sustitución (G.S.) de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta 21%; acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 32 al 39,8%; diacetato de celulosa con un G.S. de entre 1 y 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa con un G.S. de entre 2 y 3 y un contenido de acetilo de 35 a 44.8%; y similares. Entre los polímeros celulósicos más específicos se incluyen propionato de celulosa con un G.S. de 1,8 y un contenido de propionilo de entre 39,2 y 45% y un contenido de hidróxilo de entre 2,8 y 5,4%; butirato acetato de celulosa con un G.S. de 1,8, un contenido de acetilo de entre 13 y 15% y un contenido de butirilo de entre 34 y 39%, butirato acetato de celulosa con un contenido de acetilo entre 2 y 29%, un contenido de butirilo de entre 17 y 53% y un contenido de hidróxilo de entre 0,5 y 4,7%; triacilatos de celulosa con un G.S. de entre 2,9 y 3, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioclanoato de celulosa; diacilatos de celulosa con un G.S. de entre 2,2 y 2,6 tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioclanoato de celulosa, dipental de celulosa y semejantes. Algunos polímeros adicionales semipermeables son dimetilacetato de acetaldehído, etilcarbamato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa para uso en ambientes con un pH bajo, metilcarbamato acetato de celulosa, dimetilaminoacetato acetato de celulosa, poliamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables, poliestirenos sulfonados semipermeables, polímeros semipermeables selectivamente entrecruzados formados por coprecipitación de un polianión y un policatión tal como se describe en las Patentes Estadounidenses Nro. 3.173.876, Nro. 3.276.586, Nro. 3.541.005, Nro. 3.541.006 y Nro. 3.546.142; polímeros semipermeables como los descriptos por Loeb y Sourirajan en la Patente Estadounidense Nro. 3.133.132; derivados de poliestireno levemente entrecruzados; sulfonato de sodio de poliestireno entrecruzado; cloruro de polivinilbenziltrimetil amonio entrecruzado, polímeros semipermeables con una permeabilidad a los fluidos de entre 10-5 y 10"1 (ce .mil/cm2.hr. atm) expresada como diferencia en atmósferas de presión osmótica o hidrostática a través de la membrana semipermeable. Éstos y otros polímeros son descriptos en las Patentes Estadounidenses Nro. 3.845.770, Nro. 3.916.899, Nro. 4.765.989 y ?ro. 4.160.020, y en el libro Handbook of Common Polymers (Scott, J.R. y Roff, W.J. eds.; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio) Los plastificantes también pueden ser incluidos en el presente dispositivo para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en las capas o núcleo del dispositivo. Como se lo utiliza aquí, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de hacer descender la temperatura de mezcla o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio del polímero en el que han sido incluidos, por lo tanto bajando su temperatura de transición vitrea o temperatura de punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante dote al dispositivo osmótico de la invención con ciertas propiedades físicas ventajosas. Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular con hidróxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, polipropilénglicol , polímeros de bloques múltiples, polímeros de único bloque, polietilénglicol de bajo peso molecular, plastificantes tipo éster citratos, triacetina, propilénglicol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilénglicol, 1, 2-butilénglicol , 2 , 3-butilénglicol , estirénglicol, dietilénglicol, trietilénglicol, tetraetilénglicol y otros compuestos de polietilénglicol, éter de monopropilénglicol monoisopropilo, éter de propilénglicol monoetilo, éter de etilénglicol monoetilo, éter de dietilénglicol monoetilo, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están disponibles comercialmente en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co . También ha sido contemplado y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes sea utilizada en la presente formulación. Los plastificantes de base PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, como los expuestos en Poly {ethyl ene glycol) Chemistry: Bio technical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed. ; Plenum Press, NY) , cuyo contenido íntegro se incorpora aquí como referencia.

Una realización alternativa de la invención incluye formador/es de poros en la pared para formar pasajes adicionales en el tiempo. La liberación de un agente activo desde el núcleo puede ser retrasada de manera que el perfil de liberación del agente activo mostrará una liberación retrasada y controlada. Tal dispositivo sería un dispositivo de liberación controlada retrasada. El dispositivo osmótico de la invención comprende por lo menos un pasaje (poro, orificio o apertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. El pasaje puede hacerse de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos de formación de pasajes en una membrana semipermeable. Tales métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable con una mecha o un láser, 2) incluir un material soluble en agua dentro de la composición que forma la membrana semipermeable de manera tal que cuando el dispositivo osmótico esté en un ambiente acuoso se forme un poro, 3) perforar la membrana semipermeable con un punzón, ó 4) perforar la lámina semipermeable con un punzón para comprimidos con una punta tipo aguja. El pasaje puede atravesar la pared semipermeable y una o más de las otras láminas que recubran la membrana semipermeable o ubicarse entre la membrana semipermeable y el núcleo. Al pasaje o los pasajes se les puede dar la forma deseada. En algunas realizaciones el pasaje se perfora con láser y se le da forma oval, elíptica, de ranura, hendidura, cruz o círculo. Los métodos para formar pasajes en las membranas semipermeables de los dispositivos osmóticos se describen en las Patentes Estadounidenses Nro. 4.088.864 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4.016.880 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 3.916.899 otorgada a Theeuwes y col., ?ro. 4.285.987 otorgada a Ayer y col., Nro. 4.783.337 otorgada a Wong y col., Nro. 5.558.879 otorgada a Chen y col., Nro. 4.801.461 otorgada a Hamel y col. y Nro. 3.845.770 otorgada a Theeuwes y col . , cuyas descripciones son aquí incorporadas como referencias . El pasaje preformado en la pared es generalmente realizado por medios mecánicos, tales como perforación por láser o taladro, o cualquier otro método similar conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte. El pasaje generalmente se forma por perforación láser controlada, utilizando un aparato similar al descripto en Theeuwes y col. 864, cuya entera descripción de incorpora aquí como referencia. Realizaciones específicas del método de perforación láser controlado variarán de acuerdo con el equipo utilizado. El equipo láser de Theeuwes y col. ? 864 puede ser modificado como se describe aquí para preparar dispositivos osmóticos según la invención. Otro equipo láser apropiado, y métodos de uso del mismo, se describe en Emerton y col. 793 y Roy 771, cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia. El proceso y sistema de Faour (Publicación de Patente Estadounidense Preotorgada Nro. 2002/0099361) también puede ser utilizado para formar el pasaje preformado y/o marcar la pared. Un pasaje preformado puede ser realizado para que mantenga sustancialmente su tamaño durante el uso del dispositivo o puede ser realizado para incrementar su tamaño durante el uso de la forma de dosificación. Se pueden utilizar pasajes preformados de diferentes tamaños, formar y funciones. El pasaje preformado en la pared puede disolverse o rasgarse de una manera predeterminada o aleatoria, y la forma del pasaje preformado luego del agrandamiento puede ser tal que se asemeje a una forma predeterminada o aleatoria. El límite hasta el cual el pasaje aumenta de tamaño puede estar relacionado con la viscosidad, peso molecular o grado de sustitución de por lo menos un excipiente. Generalmente, aumentar la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de un excipiente incrementará el límite hasta el cual el pasaje puede aumentar de tamaño.

Un dispositivo de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más pasajes preformados incluyendo dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más pasajes preformados. Sólo es necesario que los pasajes preformados juntos se adapten para permitir la liberación controlada de los ingredientes del núcleo durante el uso . El núcleo del dispositivo osmótico de la presente invención comprenderá un agente activo y un agente osmótico y además puede comprender muchos otros materiales que aquí se describen. La cantidad de agente activo presente puede variar como se describe anteriormente para el recubrimiento externo. Generalmente, el agente activo estará presente en una cantidad que se encuentra en el rango de 0,1-99,9% por peso del núcleo no recubierto. Los rangos específicos variarán según el agente activo utilizado y la intención de uso del dispositivo osmótico.

Cuando el agente activo tiene una solubilidad limitada en el ambiente de uso, se agregan solutos osmóticamente efectivos, es decir osmoagentes, que son capaces de ser total o parcialmente solubilizados en el fluido. Estos osmoagentes sirven en la disolución o la suspensión del agente activo del núcleo. Entre los osmoagentes se incluye, por ejemplo, compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, succinato de magnesio, succinato de sodio, butirato de sodio, fumarato de sodio, benzenosulfonato de sodio, toluenosulfonato de sodio, metanosulfonato de sodio y sus combinaciones y otros materiales similares o equivalentes ampliamente conocidos en el arte. La Patente Estadounidense Nro. 4.077.407 otorgada a Theeuwes y col., cuyo contenido es aquí incorporado como referencia, describe osmoagentes apropiados . Estos osmoagentes también pueden ser incorporados en el núcleo del dispositivo osmótico para controlar la liberación del agente activo del mismo. Cuando el agente es (los componentes del núcleo son) sólo parcial o incompletamente soluble en el fluido de un ambiente de uso, puede ser liberado como una suspensión siempre que suficiente fluido haya sido absorbido por el núcleo para formar una suspensión. Cuando el agente activo es (los componentes del núcleo son) soluble en el fluido, el agente activo es liberado como líquido.

Uno o más osmopolímeros también pueden ser agregados al núcleo del dispositivo para ayudar en la liberación de los agentes activos. Los osmopolímeros son muy conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte de los dispositivos osmóticos y se encuentran descriptos en patentes y literatura científica. Ejemplos de osmopolímeros incluyen polímeros hidrofílicos que se hinchan en contacto con el agua. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o animal, o sintéticos-. Ejemplos de osmopolímeros incluyen: metacrilatos de poli (hidroxialquilo) con peso molecular de 30.000 a 5.000.000, polivinilpirrolidona con peso molecular de 10.000 a 360.000, hidrogeles aniónicos y catiónicos, complejos polielectrolitos, polivinil alcohol con bajo residuo de acetato, opcionalmente cruzado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído con un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar cruzado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de N-vinyllactams, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímeros en bloque de polioxibutileno-polietileno, goma carob, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de polipéptidos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímero del ácido acrílico Carbopol con peso molecular de 250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros cruzados de anhídrido maleico indeno, ácidos poliacrílicos Good-Rite™ con peso molecular de 80.000 a 200.000, polímeros de óxido de polietileno Polyox™ con peso molecular de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de almidón injertados, y polímero polisacárido acrilato Aqua-Keeps™. Estos materiales se hinchan o expanden a un estado de equilibrio cuando son expuestos al agua o a otros fluidos biológicos. Esta expansión de volumen es utilizada para forzar físicamente al agente farmacéutico hacia afuera a través de las aberturas que se han formado en la pared, cubierta o recubrimiento durante la manufactura. Un agente activo insoluble en agua se libera primariamente como partículas insolubles, las cuales tienen una limitada biodisponibilidad. Ejemplos de osmopolímeros se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 5.422.123; Nro. 4.783.337; Nro. 4.765.989; Nro. 4.612.008; Nro. 4.327.725; Nro. 4.609.374; Nro. 4.036.228; Nro. 4.992.278; Nro. 4.160.020; Nro. 4.615.698. Los osmopolímeros generalmente se hinchan o expanden a un grado muy extenso, generalmente mostrando un incremento del volumen de 2 a 60 veces. Los osmopolímeros pueden ser no cruzados o cruzados. Los polímeros hidrofílicos hinchables son, en una realización, levemente cruzados, como los cruzados formados por uniones covalentes o iónicas . El dispositivo osmótico de la invención también pueden comprender un absorbente, antioxidante, agente búfer, colorante, saborizante, agente endulzante, antiadherente, aglutinante, diluyente, excipiente para compresión directa, desintegrante, deslizante, lubricante, opacante y/o agente de pulido. Como se lo utiliza aquí, el término "absorbente" se refiere a aquellos agentes capaces de mantener otras moléculas en su superficie por medios físicos o químicos (quimioabsorción) . Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón en polvo y carbón activado y otros materiales conocidos por aquellas personas con conocimientos comunes en el arte . Como se lo utiliza aquí, el término "antioxidante" se refiere a aquellos agentes que inhiben la oxidación y sirven para prevenir el deterioro de preparaciones por proceso oxidativo. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxibutil anisol, hidroxibutil tolueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol , propilgalato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellas personas con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "agente buffer" se refiere a un compuesto utilizado para resistir al cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali . Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidratado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte . Como se lo utiliza aquí, el término "agente endulzante" se refiere a un compuesto utilizado para impartir sabor dulce a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sucrosa, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte . Como se lo utiliza aquí, el término "antiadherente" se refiere a un agente que previene la adhesión de los ingredientes de la formulación a los punzones y moldes en una máquina de fabricación de tabletas durante el proceso de producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, glicerilbehenato, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "aglutinante" se refiere a una sustancia utilizada para causar la adhesión de las partículas de polvo en la granulación de la tableta. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ejemplo NuTab™) , etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Cuando se lo requiera, un aglutinante también puede ser incluido en el presente dispositivo. Otros ejemplos de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilénglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127) , colágeno, albúmina, gelatina, solventes celulósicos no acuosos, combinaciones de los mismos y otros conocidos por aquellos con conocimientos. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilénglicol , copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilenosorbitano, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "diluyente" o "carga" se refiere a una sustancia inerte empleada como material de relleno para crear la masa de relleno deseada, las propiedades de fluidez y características de compresión en la preparación de tabletas y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa misrocristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "excipiente de compresión directa" se refiere a un compuesto utilizado en la compresión directa de las formulaciones de tableta. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ejemplo Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte . Como se lo utiliza aquí, el término "deslizante" se refiere a agentes empleados en las formulaciones de cápsulas y tabletas para promover la fluidez de la granulación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "lubricante" designa sustancias que se emplean en las formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la compresión de las tabletas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "opacante" se refiere a un compuesto empleado para recubrir una tableta o cápsula con un recubrimiento opaco. Puede ser empleado aisladamente o en combinación con un colorante. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "agente de pulido" se refiere a un compuesto empleado para dotar a las tabletas recubiertas con un brillo atractivo. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "desintegrante" se refiere a un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la disgregación de la masa sólida en partículas pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, y los almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, como bentonita, celulosa microcristalina (por ej . Avicel) , carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (por ej .

Amberlite) , alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "colorante" se refiere a un compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, a las tabletas) . Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo ?° 20, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Azul ?° 2, D&C Verde N° 5, D&C Naranja N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo, óxido férrico, rojo, otros colorantes FD&C y otros colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante que se emplee puede variar según se desee . Como se lo utiliza aquí, el término "saborizante" se refiere a un compuesto empleado para dar un sabor y, a veces, un aroma placentero, a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y otras combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera.

Sabores que han demostrado ser particularmente útiles incluyen los comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y de chicle y mezclas de estos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluido el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad que deseen aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son los de uva y cereza y los sabores de cítricos como la naranja. El presente dispositivo también puede emplear uno o más agentes surfactantes activos conocidos o cosolventes que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo o las capas de la tableta. Está contemplado que el dispositivo osmótico de la invención también puede incluir aceites, por ejemplo, aceites no volátiles tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y esteres de ácidos grasos tales como etil oleato, isopropil miristato, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados . También pueden ser mezclados con alcoholes tal como etanol, isopropanol, hexadecil alcohol, glicerol y propilénglicol; con cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1, 3-dioxolane-4-metanol ; con éteres tales como polietilénglicol 450, con hidrocarburos del petróleo tales como aceite mineral y vaselina; con agua o con mezclas de los mismos; con o sin el agregado de un surfactante farmacéutico apropiado, un agente de suspensión o un agente emulsificante. Jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para preparaciones con detergentes. Jabones adecuados incluyen ácidos grasos, metales alcalinos, amoníaco y sales de trietanolamina. Detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefinas, sulfatos de alquilo, olefinas, éteres y monoglicéridos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de grasas aminadas, ácidos grasos alcanolamidas y copolímero de polioxielileno-bloque-polipropileno; detergentes anfotéricos, por ejemplo alquilo beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2- alquilimidazolino; y sus mezclas. Varios otros componentes, no listados más arriba, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización del perfil de liberación deseado del agente activo incluyendo, como ejemplo y sin ser limitantes, gliceril monoestearato, nylon, butirato de acetato de celulosa, d, ácido 1-poliláctico, 1, 6-hexanodiamina, dietilénetriamina, almidones, almidones derivados, monoglicéridos acetilados, coacervado de gelatina, copolímero de poliestireno-ácido maleico, glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3-metacrilato de butilénglicol, dimetacrilato de etilénglicol e hidrogeles de metacrilatos . Debe quedar entendido que, compuestos utilizados en el arte de las formulaciones farmacéuticas generalmente tienen una variedad de funciones o propósitos. Por ello, si un compuesto es aquí mencionado una sola vez o es utilizado aquí para definir más de un término, su propósito o función no debería limitarse solamente al propósito/s o función/es mencionadas. La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son apropiadas para utilizar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurable en una relación riesgo/beneficio razonable. La cantidad de compuesto terapéutico incorporado en cada dispositivo será al menos una o más unidad de dosis y puede ser seleccionado según los principios conocidos de farmacia. Una cantidad efectiva del compuesto terapéutico es específicamente contemplada. Con el término "cantidad efectiva", se entiende que, con respecto a, por ejemplo, drogas farmacéuticas, una cantidad farmacéuticamente efectiva es contemplada. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de droga o de sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando es administrada a un paciente. El término "unidad de la forma de dosificación" es utilizado aquí para significar un dispositivo que contiene una cantidad del compuesto terapéutico, de forma que dicha cantidad es tal que una o más unidades predeterminadas pueden ser provistas como una única administración terapéutica. El dispositivo de la invención puede ser preparado según los métodos que aquí se describen o según los métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, según una técnica de manufactura, el agente activo y los excipientes que forman el núcleo pueden ser mezclados en forma sólida, semisólida o gelatinosa, luego humedecidos y tamizados a través de mallas específicas para obtener un granulado. El granulado luego se seca en un secador y se comprime, por ejemplo, con punzones para formar los núcleos no recubiertos . Los núcleos comprimidos y no recubiertos son luego recubiertos con una solución de materiales apropiados que formarán la pared. Subsecuentemente, la pared que rodea cada núcleo se perfora con, por ejemplo, un equipo láser para formar el pasaje preformado de la manera previamente descrita. Si se lo desea, el dispositivo de la invención puede ser recubierto con un recubrimiento final como generalmente se hace en el arte para proveer el brillo, color, gusto y otras características estéticas deseadas. Los materiales apropiados para la preparación del recubrimiento final son muy conocidos en el arte y se encuentran en las descripciones de muchas de las referencias citadas e incorporadas como referencia. La forma de dosificación de la invención es utilizada en varios métodos para tratar enfermedades, desórdenes y/o síntomas que tienen respuesta a la terapia con venlafaxina. Se entiende por "respuesta a la terapia con venlafaxina" que la frecuencia de ocurrencia o severidad del síntoma, desorden o enfermedad no deseado se reduce en un sujeto luego de la administración de una o más formas de dosificación de la invención durante un período de tiempo suficiente, por ejemplo, un día, 2 a 4 días, una semana, 2 a 3 semanas, un mes, 2 a 6 meses o más, para obtener el resultado deseado.

Los síntomas, desórdenes y/o enfermedades que tienen respuesta a la terapia con venlafaxina incluyen, pero no se limitan a, desórdenes afectivos tales como depresión, desorden bipolar y desorden maníaco, déficit de atención, déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, desórdenes de las funciones cerebrales, obesidad y aumento de peso, incontinencia, demencia, fibromialgia, agorafobia, trastorno obsesivo compulsivo, desorden de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, Síndrome de Gilíes de la Tourette, calor vasomotor, adicción a la cocaína y alcohol, disfunción sexual, trastorno de personalidad borderline, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Raynaud, y desordenes relacionados. La forma de dosificación de venlafaxina de la invención mejora la eficacia y la confianza del paciente al proveer una mejor tolerancia a dosis superiores sin efectos adversos. El método provee un mejor perfil de seguridad en términos de los sistemas gastrointestinal (nausea, constipación, anorexia, vómitos, flatulencia) , sistema nervioso (somnolencia, boca seca, mareos, insomnio, nerviosismo, sueños anormales, temblores), sentidos especiales (visión borrosa) , urogenital (eyaculación anormal, impotencia) , cardiovascular (hipertensión sostenida, calores súbitos) , cuerpo en general (astenia) , parámetros bioquímicos y dermatológicos (sudoración) . Por lo tanto, la forma de dosificación de venlafaxina de la invención mejora el perfil de efectos colaterales al reducir la frecuencia de la ocurrencia o severidad de los efectos colaterales indicados. En general, el uso del dispositivo osmótico proveerá un método para tratar o prevenir un desorden, enfermedad o síntoma que tiene respuesta a la terapia con venlafaxina, donde existe una baja incidencia de eventos adversos comparado con cualquier otro dispositivo osmótico. En algunos sujetos, el dispositivo osmótico provee una reducción de la incidencia de los eventos adversos que generalmente aparecen al inicio de la terapia y durante la terapia crónica, donde los eventos adversos generalmente llevan a la discontinuación del tratamiento. En el estudio abierto, randomizado, de grupos paralelos llevado a cabo como se describe en el Ejemplo 3, el perfil de seguridad de dispositivo osmótica de venlafaxina de la invención mostró una reducción en la frecuencia de ocurrencia o severidad de náusea, vómitos y/o mareos. Generalmente la venlafaxina puede ser administrada en una dosis inicial de 37,5 mg/día durante 4 a 7 días para permitir a los pacientes nuevos ajustar la medicación antes de aumentar la dosis en pacientes que no respondan a la dosis inicial. Los aumentos de dosis se realizan en intervalos no inferiores a 4 días. El dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención puede proveer al paciente un esquema de titulación para la terapia inicial, es decir los intervalos de titulación son más cortos que los intervalos de titulación permitidos por las formas de dosificación de venlafaxina que liberan venlafaxina según un perfil de liberación- diferente. El dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención puede proveer al paciente la posibilidad de recibir una dosis terapéutica mayor al inicio de la terapia y/o una dosis máxima superior según se necesite, evitando y/o reduciendo el período de titilación. En el arte se conoce que la venlafaxina (VFX) posee un metabolito farmacéuticamente activo 0-desmetilvenlafaxina (ODV) . El esquema de tratamiento del dispositivo osmótico de la invención mejora la eficacia de la venlafaxina al administrar a un paciente un esquema de tratamiento más corto que logra respuestas terapéuticas de manera más rápida que si el paciente recibiera otro esquema de tratamiento con una forma de dosificación diferente que contiene la misma cantidad de VFX. De esta manera, la eficacia en las concentraciones plasmáticas se logra de manera más rápida tanto para la VFX como para el ODV. Así, el dispositivo osmótico produce un comienzo de la acción más rápido comparado con cualquier otra forma de dosificación que contenga venlafaxina utilizada para tratar o prevenir cualquier desorden, enfermedad o síntoma que tiene respuesta a la terapia con venlafaxina. El tiempo de espera para la actividad terapéutica es generalmente reducido por el uso de este dispositivo osmótico . El estudio de biodisponibilidad descripto en el Ejemplo 2 se realizó para investigar el comportamiento farmacocinético de tres formulaciones de 150 mg de las tabletas osmóticas de venlafaxina del Ejemplo 1 que contienen 10% (formulación TI) , 20% (formulación T2) y 30% (formulación T3) de cloruro de sodio en el núcleo respectivamente, comparado con el producto de referencia Effexor XR 150mg (formulación R) . Las muestras de sangre se tomaron previo a la dosis y luego de 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 20; 24; 28; 36; 48; 72 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y su metabolito activo desmetilvenlafaxina se determinaron por un método HPLC con detección de fluorescencia (límite de cuantificación de 1,0 ng/ml). La Tabla 1 muestra los principales parámetros farmacocinéticos (promedio ITJE, n=14) observados para venlafaxina y su metabolito activo que reflejan el alcance de la absorción por ABC, la tasa y alcance de absorción por Cmax y la tasa de absorción por Tmax . Tabla 1 Formulación Tmax ABC Cmax H ng*h/ml ng/ml Venlafaxina Effexor XR 6,80 ±1,01 1701,7 ±1106,79 90,4 ±38,20 TI 11,20 ±1,97 1846,4 ±1145,63 70,5 ±34,28 T2 15,47 ±4,03 1970,1 ±1201,20 69,8 ±33,85 T3 17,07 ±5,50 2124,7 ±1418,90 71,3 ±41,08 O-Desmetilvenlafaxina Effexor XR 10,13 ±2,67 3664,4 ±1400,73 131,0 ±54,38 TI 15,33 ±3,98 3634,7 ±1344,35 121,1 ±50,04 T2 18,67 ±5,33 3574,1 ±1322,04 107,9 ±48,45 T3 20,00 ±5,86 3484,2 ±1703,97 109,5 ±58,17 Las Figs . 3 y 4 muestran las curvas promedio de concentración-tiempo en plasma para venlafaxina y su metabolito respectivamente, provistas por la administración de las formulaciones test TI, T2 , T3 y la formulación de referencia Effexor XR® . La Tabla 2 muestra las relaciones test/referencia y los intervalos de confianza al 90% calculados a partir de los parámetros log-transformados según un 7?N0VA para diseños cruzados.

Tabla 2 Formulación Venlafaxina O-desmetilvenlafaxina ABC Cmax ABC Cmax TI 108,14 77,37 98,65 91,35 89,06 - 131,32 69,55 - 86,08 85,16 - 114,27 80,50 - 103,65 T2 110,77 74,79 96,29 81,17 90,80 - 135,13 67,24 - 83,19 83,16 - 111,50 71,55 - 92,07 T3 112,45 72,46 88,33 79,52 92,26 - 137,05 65,14 - 80,59 76,32-102,24 70,10 - 90,20 Las relaciones test/referencia mostraron una reducción estadísticamente significativa en Cmax para TI, T2 y T3 comparado con el producto comercial de referencia Effexor XR, sin ninguna diferencia estadísticamente significativa del alcance de absorción medido por ABC. Adicionalmente, se registró un incremento significativo de Tmax para venlafaxina y su metabolito activo. Según los valores de Tmax registrados en sujetos sanos, estas formulaciones osmóticas fueron capaces de liberar la droga a lo lardo de todo el tracto Gl, incluido el colon.

Una simulación en estado estacionario por superposición no paramétrica de curvas de única dosis sugiere que los niveles terapéuticos de venlafaxina y su metabolito activo serían alcanzados por las formulaciones osmóticas TI, T2 , y T3 con una gran reducción, de hasta 3 veces, en las fluctuaciones pico-valle de las concentraciones plasmáticas, como se muestra en la Tabla 3 y las Figs. 5 y 6. Tabla 3 Formulación ABC Cmax Cmin Gav Fluctuación ng*h/ml ng/ml Ng/ml ng/ml % O-desmetilvenlafaxina Effexor XR 3556,5 191,8 97,2 148,2 63,8 TI 3516,9 172,2 114,2 146,5 39,6 T2 3366,8 166,9 118,5 140,3 34,5 T3 3209,7 152,9 113,1 133,7 29,7 Venlafaxina Effexor XR 1698,6 113,8 37,2 70,8 108,3 TI 1716,9 91,9 48,1 71,5 61,2 T2 1848,1 99,2 59,3 77,0 51,8 T3 1933,2 92,1 67,9 80,6 30,1 Debido al perfil de liberación de VFX provisto por el dispositivo osmótico, puede proveer una interacción droga- droga menor a otros dispositivo osmótico que comprende la misma cantidad de VFX pero que libera VFX según un perfil diferente. De esta manera, se puede coadministrar a los pacientes venlafaxina y otra droga según sus requerimientos terapéuticos mientras que minimiza la duración de la interacción droga-droga. La prueba de esta ventaja se obtiene al administrar a un sujeto dos combinaciones de forma de dosificación diferentes en distintos puntos de tiempo: una primera combinación comprende una primera forma de dosificación y un dispositivo osmótico según la invención; y una segunda combinación comprende la primera forma de dosificación y otra forma de dosificación que libera VFX según un perfil de liberación diferente al provisto por el dispositivo osmótico presente. Cuando se administra al sujeto la primera combinación, el sujeto sufrirá menos interacciones droga-droga que el que sufriría si se le administrara la segunda combinación. La invención incluye un dispositivo osmótico para la administración combinada de venlafaxina y una segunda droga activa en forma de liberación controlada desde el núcleo, por ejemplo un antagonista al receptor NMDA seleccionado del grupo formado por amantadita, memantina e ifenprodil . La coadministración de antidepresivos tales como venlafaxina, con antagonistas al receptor NMDA, tal como amantadita, puede inducir una actividad antidepresiva más pronunciada que con los tratamientos antidepresivos solos (Rogóz et al . , (Eur. Neuropsychopharmacol . 11, Suppl. 2, S47, P.1.23, 2001). Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de algunas de las muchas realizaciones contempladas en la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden utilizarse para preparar dispositivos osmóticos según la .invención.

EJEMPLO 1 El dispositivo osmótico en tabletas de venlafaxina HCl de 75 mg y 150 mg que comprende recubrimiento A, y 0,20 y 52% de cloruro de sodio en el núcleo, y el dispositivo osmótico en tabletas de venlafaxina HCl de 75 mg y 150 mg que comprende recubrimiento B y 0, 5, 10, 15, y 30 % de cloruro de sodio en el núcleo fueron fabricados con el siguiente método general . El clorhidrato de venlafaxina (42,43 mg y 169,7 mg) , un diluyente (0-150 mg) , y un aglutinante (10-18 mg) , primero fueron tamizados individualmente para unificar su tamaño utilizando un Molino Quadro Cornil a menos de 1.000 rpm, y luego se mezclaron con cloruro de sodio previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 25 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación se inicia con el agregado de una solución que contiene un plastificante de bajo peso molecular (2-15 mg) y un plastificante de peso molecular más alto (0-85 mg) en agua purificada para los granulos. El granulado húmedo se tamizó en un Quadro Comil a una velocidad inferior a 1000 rpm, y luego se secó en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos se molieron utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Después, una mezcla de deslizante (0,2-5 mg) y un lubricante (1-7 mg) , previamente tamizados a través de una malla de 100, se agregó y se mezcló por aproximadamente 15 minutos . La mezcla resultante se comprimió en una compresora con punzones de 8.0 mm de diámetro para formar los núcleos no cubiertos . El peso promedio de los núcleos no recubiertos de la dosis de 75 mg fue de aproximadamente 210 a 300 mg. El peso promedio de los núcleos no recubiertos de la dosis de 150 mg fue de aproximadamente 310 a 300 mg . Los núcleos no recubíertos de la dosis de 75 mg luego fueron recubiertos con un recubrimiento A preparado de la siguiente manera: una solución que contiene éster de celulosa 1 (11-18,5 mg) , éster de celulosa 2 (6,5-12 mg) , y plastificante de bajo peso molecular (1-3 mg) en una mezcla de cloruro de metileno y metanol para formar núcleos recubiertos por una membrana semipermeable . La membrana del recubrimiento pesó aproximadamente entre 24 y 28,14 mg. Los núcleos no recubiertos de la dosis de 150 mg luego fueron recubiertos con un recubrimiento B preparado de la siguiente manera: una solución que contiene éster de celulosa 1 (4,5-8 mg) , éster de celulosa 2 (15-20 mg) , y un plastificante de bajo peso molecular (1-3 mg) en una mezcla de acetona y agua purificada para formar los núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. La membrana del recubrimiento pesó aproximadamente entre 21,50 y 27,9 mg. La membrana semipermeable del recubrimiento de cada núcleo fue luego perforada con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm a través del recubrimiento semipermeable. En una realización, el aglutinante es seleccionado del grupo formado por polivinilpirrolidona, povidona, carboximetilcelulosa sódica, ácido algíníco, polietilénglicol, goma guar, polisacáridos, arcilla de bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, polipropilénglicol , y óxido de polietileno; el éster de celulosa es seleccionado del grupo formado por acetato de celulosa, acilato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa, y acetato de celulosa ftalato; el plastificante es seleccionado del grupo formado por polietilénglicol, polímero de bajo peso molecular, éster de citrato, triacetina, propilénglicol, glicerina, sorbitol lactato, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, y dibutilsebacato; el lubricante es seleccionado del grupo formado por estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc; el diluyente es seleccionado del grupo formado por celulosa microcristalina, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato de calcio dibásico, y carbonato de calcio; y el deslizante es seleccionado del grupo formado por sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal y silicio hidrogel.

EJEMPLO 2 El siguiente método es utilizado para administrar tres dispositivos osmóticos de venlafaxina diferentes del Ejemplo 1 a pacientes humanos y para evaluar su performance in vivo. La biodisponibilidad del dispositivo osmótico se evalúa utilizando un estudio farmacocinético de dosis única, cruzado, randomizado con una semana de lavado. Las tabletas osmóticas de tres formulaciones de (150 mg de venlafaxina) según el Ejemplo 1 y que contienen 10% (formulación TI) , 20% (formulación T2) y 30% (formulación T3) de cloruro de sodio en el núcleo respectivamente se comparan con EFFEXOR XR. Sujetos sanos internados (no fumadores entre 21 y 50 años) fueron separados aleatoriamente en grupos con la misma cantidad. Cada grupo recibe las formulaciones mencionadas, una por período. Se toman muestras de sangre periódicamente de 0 a 48 horas después de la administración y se obtienen inmediatamente alícuotas de plasma y se almacenan a -20° C para posterior análisis por HPLC para determinar el contenido de VFX y ODV. Se calculan los siguientes parámetros farmacocinéticos de las curvas de concentración plasmática para cada formulación y cada sujeto: área bajo la curva de 0 a 48 horas (ABC0-t) y extrapolado a infinito (ABC0-inf) ; concentración máxima de VFX y ODV en plasma (Cmax) ; y tiempo en alcanzar Cmax (Tmax) . Se realizan comparaciones estadísticas utilizando Analysis of Variance (ANOVA) para el diseño cruzado. Se evalúa la seguridad mediante exámenes físicos, signos vitales, análisis de laboratorio, electrocardiograma, medición ambulatoria de la presión sanguínea y registro de eventos adversos . Se calcula específicamente la incidencia de eventos adversos gastrointestinales, del sistema nervioso, urogenitales, cardiovasculares y dermatológicos. Un Cmax bajo o un Tmax mayor tanto para VFX como para ODV, o una menor incidencia de eventos adversos entre el dispositivo osmótico de venlafaxína del Ejemplo 1 y EFFEXOR XR son indicativos de una mejora en la formulación.

EJEMPLO 3 Un estudio abierto, randomizado, de grupo paralelo se realiza en sujetos adultos para comparar el perfil de seguridad del dispositivo osmótico de venlafaxina de la invención vs Effexor XR. Se administró a pacientes con diagnóstico de desorden depresivo mayor según el DSM IV el dispositivo osmótico de venlafaxina de 150 mg de la invención y Effexor XR de 150 mg durante 4 semanas, para ambas dosificaciones. Las evaluaciones de seguridad se realizan semanalmente, especialmente en la relacionado a la aparición de nausea, constipación, anorexia, vómitos, somnolencia, boca seca, mareos, insomnio, nerviosismo, temblores, visión borrosa, eyaculación anormal, impotencia, disfunción sexual, hipertensión sostenida, calores súbitos, astenia, y/o sudoración. Se utilizan escalas estándar para la medición de cada parámetro. La Escala Visual Análoga 0-100mm y la Escala Likert de 5 puntos se utilizan para nausea, anorexia, mareos, boca seca y sudoración. El Inventario Sexual de Rush (cuestionario SI-NO con cinco Escalas Visual Análoga) se utiliza para los desórdenes sexuales. La Escala de Atenas se utiliza para insomnio y la Escala de Epworth se utiliza para la somnolencia. Menor incidencia de cualquiera de los eventos adversos mencionados, discontinuación y/o abandono debido a asuntos de seguridad son indicativos de una mejora en el perfil de seguridad del dispositivo osmótico.

EJEMPLO 4 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen venlafaxina (150 y 200 mg) y amantadina (100 mg) en capas separadas apiladas en el núcleo del dispositivo osmótico. Las formulaciones de dispositivos osmóticos contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas: Venlafaxina clorhidrato, amantadina clorhidrato, manitol, celulosa microcristalina PH 101, y povidona K-90 primero fueron individualmente tamizados para unificar el tamaño utilizando un Quadro Comil a menos de 500 rpm, en una granuladota mezcladota por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea.

El proceso de granulación se inicia por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo mezclando continuamente para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo secos a granulos. La granulación húmeda se tamizó a través de Quadro Comil a una velocidad menor a 500 rpm, y luego se secó en un lecho estático a 50° C para reducir la humedad. Luego, los granulos secos fueron molidos utilizando un Quadro Comil con una malla de R991µ a menos de 1000 rpm para reducción de tamaño. Luego, una mezcla de estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal, previamente tamizados a través de una malla de 40, se agregó y se mezcló por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió en una compresora con punzones de 10,5-12 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos. El peso promedio de los núcleos no recubiertos fue de aproximadamente 450 a 650 mg. Una composición osmótica de recubrimiento se preparó de la siguiente manera: éster de celulosa y polietilénglicol se mezclaron en acetona y agua purificada. La mezcla se aplicó por rocío sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. La membrana de recubrimiento de cada núcleo luego fue perforada con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm a través del recubrimiento semipermeable .

Una composición final de recubrimiento se preparó de la siguiente manera: se mezcló Opadry en agua. La mezcla se aplicó por rocío sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. Lo que antecede es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Será apreciado que, si bien realizaciones específicas de la invención han sido aquí descriptas con propósito de ilustración, se pueden realizar numerosos cambios sin alejarse del concepto y del alcance de esta invención. De acuerdo con ello, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las realizaciones aquí descriptas y reivindicadas pueden ser llevadas a cabo y ejecutadas sin necesidad de excesiva experimentación y bajo la luz de las descripciones aquí presentadas.

Claims

REIVINDICACIONES Un dispositivo osmótico que comprende: a) un núcleo unitario que comprende una sal de venlafaxina, uno o más excipientes y una sal osmótica donde el peso radio de la sal de venlafaxina a la sal osmótica se encuentra en el rango de 0,35:1 a 150:1; y b) una membrana que rodea el núcleo y que posee uno o más pasajes en la misma; donde la sal de droga se libera a través de uno o más pasajes según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo-cero orden o sigmoidal, donde opcionalmente la liberación de la sal de venlafaxina se retrasa por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso de uso, y donde la sal de droga y la sal osmótica poseen un ion en común. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de venlafaxina es una sal de ácido mineral de venlafaxina, y la sal osmótica es una sal de metal alcalino. El dispositivo osmótico de la reivindicación 2, caracterizado porque la sal de metal alcalino es cloruro de sodio y el ácido mineral es cloruro de hidrógeno. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de venlafaxina es una sal acida orgánica de venlafaxina, y la sal osmótica es una sal orgánica. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de venlafaxina es succinato de venlafaxina y la sal osmótica es succinato de sodio o succinato de magnesio. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de venlafaxina es fumarato de venlafaxina y la sal osmótica es fumarato de sodio. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de venlafaxina es citrato de venlafaxina y la sal osmótica es citrato de sodio. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de venlafaxina es butirato de venlafaxina y la sal osmótica es butirato de sodio. Un dispositivo osmótico que comprende: a) un núcleo unitario que comprende una mezcla de una sal de clorhidrato de una droga, uno o más excipientes y cloruro de sodio, donde los cristales del cloruro de sodio no están recubiertos con butirato acetato de celulosa; y b) una membrana que rodea el 'núcleo y que posee uno o más pasajes en la misma; donde .la sal de droga se libera a través de uno o más pasajes según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal , donde opcionalmente la liberación de la sal de venlafaxina se retrasa por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso de uso, y donde la droga no es pseudoefedrina u oxibutinina. 10. El dispositivo osmótico de la reivindicación 9, caracterizado porque la droga es venlafaxina. 11. Un dispositivo osmótico que comprende: a) un núcleo unitario que comprende clorhidrato de venlafaxina, uno o más excipientes, y cloruro de sodio; y b) una membrana que rodea el núcleo y que posee uno o más pasajes en la misma. La membrana tiene una porosidad controlada o permeabilidad adaptada para cooperar con el cloruro de sodio para proveer un perfil de liberación predeterminado de clorhidrato de venlafaxina; donde el cloruro de sodio está presente en una cantidad suficiente de manera que el clorhidrato de venlafaxina se libera a través de uno o más pasajes según un perfil de liberación controlada de cero orden, pseudo cero orden o sigmoidal, donde opcionalmente la liberación de la venlafaxina se retrasa por un período de tiempo, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso de uso. 2. Un método para tratar o prevenir un desorden, enfermedad o síntoma que tiene respuesta a la terapia con venlafaxina. El método comprende el paso de administrar a un sujeto un dispositivo osmótico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde uno o más de los efectos colaterales observados son de menor ocurrencia o severidad que aquellos observados en el mismo sujeto al que se le administró otra forma de dosificación que comprende sustancialmente la misma cantidad de clorhidrato de venlafaxina pero que libera el clorhidrato de venlafaxina según un perfil de liberación diferente. 13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque los efectos colaterales son náusea, constipación, anorexia, vómitos, flatulencia, somnolencia, boca seca, mareos, insomnio, nerviosismo, sueños anormales, temblor, visión borrosa, eyaculación anormal, impotencia, disfunción sexual, hipertensión sostenida, calores súbitos, astenia, y/o sudoración. 14. Un método para tratar o prevenir un desorden, enfermedad o síntoma que tiene respuesta a la terapia con venlafaxina. El método comprende el paso de administrar a un sujeto un dispositivo osmótico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde los intervalos de titulación observados en el sujeto son más cortos que los intervalos de titulación observados en el mismo sujeto al que se le administró otra forma de dosificación que comprende sustancialmente la misma cantidad de clorhidrato" de venlafaxina pero que libera el clorhidrato de venlafaxina según un perfil de liberación diferente. . Un método para tratar o prevenir un desorden, enfermedad o síntoma que tiene respuesta a la terapia con venlafaxina. El método comprende el paso de administrar a un sujeto un dispositivo osmótico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde las fluctuaciones pico-valle de las concentraciones plasmáticas observadas en el sujeto son menores que las fluctuaciones pico-valle de las concentraciones plasmáticas observadas en el mismo sujeto al que se le administró otra forma de dosificación que comprende sustancialmente la misma cantidad de venlafaxina pero que libera la venlafaxina según un perfil de liberación diferente. . Un método para reducir las interacciones droga-droga en un sujeto que comprende el paso de administrar a un sujeto una primera forma de dosificación que comprende una primera droga y un dispositivo osmótico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en lugar de administrar al sujeto la primera forma de dosificación que comprende la primera droga y otra forma de dosificación que comprende sustancialmente la misma cantidad de venlafaxina pero que libera la venlafaxina según un perfil de liberación diferente, obteniendo, de esta manera, en el sujeto un perfil de liberación de venlafaxina que conduce a producir menos interacciones droga-droga entre la primera droga y la venlafaxina. 17. El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 1, 10 u 11, caracterizado porque además comprende una segunda droga activa en el núcleo. 18. El dispositivo osmótico de la reivindicación 17, caracterizado porque la segunda droga activa es amantadina. 19. Un método para tratar o prevenir un desorden, enfermedad o síntoma que tiene respuesta a la terapia con venlafaxina. El método comprende el paso de administrar a un sujeto un dispositivo osmótico según la reivindicación 18. 20. Un método para proveer una concentración plasmática terapéutica en sangre de VFX durante un período de 24 horas con reducción de náuseas y tmesis debido a la administración de una formulación de liberación controlada que provee un nivel plasmático pico de venlafaxina en aproximadamente 9 a aproximadamente 28 horas .