MXPA06007054A

MXPA06007054A - Metodos para tratar una enfermedad.

Info

Publication number: MXPA06007054A
Application number: MXPA06007054A
Authority: MX
Inventors: Andrew Napper; Peter Distefano; Jeffrey Hixon; Thomas Mcdonagh; Rory Curtis
Original assignee: Elixir Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2007-04-17
Also published as: US20050250794A1; CA2550091A1; EP1694323A2; EP1694323A4; WO2005060711A2; WO2005060711A3; JP2007515429A

Abstract

Aqui se describen compuestos heterociclicos de la formula (I); 8II), (III); y (IV) y metodos para tratar enfermedades al administrar un compuesto de la formula (I), (II), (III) o (IV). Ejemplos de enfermedades incluyen enfermedades neoplasticas, enfermedades relacionadas a las celulas grasas, problemas neurodegenerativos y problemas metabolicas.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud norteamericana no. de serie 60/530,945, presentada el 19 de diciembre de 2003, cuyo contenido total se incorpora como referencia aquí. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proteína Sir2 es una desacetilasa que usa NAD como un cofactor (Imai et al. , 2000; Moazed, 2001 ; Smith et al, 2000; Tanner et al., 2000; Tanny y Moazed, 2001 ). Contrariamente a otras desacetilasas, de las cuales muchas participan en el silenciamiento de los genes, Sir2 es insensible a los inhibidores de desacetilasa histona como tricostatina A (TSA) (Imai, et al. , 2000; Landry et al. 2000a; Smith et al. , 2000). Los moduladores de la actividad de sirtuina serán útiles en la modulación de varios procesos celulares incluyendo por ejemplo, la reparación del daño al ADN, la apoptosis, la oncogénesis, el silenciamienfo genético y la senescencia, entre otros. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos heterocícHcos substituidos, composiciones que contiene los compuestos y métodos para usar los compuestos y composiciones con los compuestos. Los compuestos y las composiciones que los contienen son útiles para retardar las enfermedades o los síntomas de las enfermedades, incluyendo aquellas mediadas por la sirtuina, por ejemplo la desacetilación mediada por SIRT1 . En un aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo, por ejemplo una enfermedad descrita aquí. El método incluye administrar al individuo una cantidad efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I): fórmula (I) en la cual: R1 es H, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbonoJarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R2 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R5; R2 es H , halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con 5 a 10 átomos de carbono, afalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R2 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R6; cada una de R3 y R4 independientemente son H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de a 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3R9, sulfato, S(O)N(R9)2, S(O)2N(R9)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonil.o con ele 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo 0 alcoxiaminocarbonilo, cada una de las cuales está substituida independientemente con una o más R7; cada una de R5 y R6 es independientemente halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, oxo, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3R9, sulfato, S(O)N(R9)2, S(O)2N(R9)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, i tioalcoxícarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo; cada una de R7 independientemente entre sí son alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterociclilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono; cada una de las cuales está opcionalmente substituida con 1 -4 R10; X es NR8, O, o S; R8 es H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroarilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a " 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterociclilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono; R9 es H o alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R10 es independientemente halo, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, amino, ciano, amido o aminocarbonilo.

En algunas modalidades R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo _ con de 6 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades R1 y R2 tomados conjuntamente con Q los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1 o 2 alquilos con de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos . de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, substituido con alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades R1 es arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, 20 heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades R1 es arilo con de 6 a 10 átomos de . carbono. 25 En ciertas modalidades R2 es H, halo, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono o haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades R3 es carboxi, ciano, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltioilcarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo. En otras modalidades R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo. En otras modalidades R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En ciertos casos R3 es H, tioalcoxi o tioariloxi. Todavía en otras modalidades R4 es nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido. En todavía otras modalidades R4 es amino o alternativamente amido. En algunos casos R4 es aminocarbonilalquilo. En ciertos casos el amino del aminocarbonilalquilo está sustituido, por ejemplo con arilo, arilalquilo, alquilo, etc. En cada caso, el sustituyente puede estar sustituido adicionalmente, por ejemplo con halo, hidroxi o alcoxi. En algunas modalidades R3 es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 es amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido. En ciertas modalidades X es S. En ciertas modalidades X es NR8. En ciertos casos, R8 es H, • alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o arilalquilo con de 7 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades R1 es arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarílo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o cuando se toman conjuntamente con R2 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R2 es H, halo, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o cuando se toma conjuntamente con R1 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiamínocarbonilo. R4 es amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido, y X es S. En ciertas modalidades R1 y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidas forman un cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido, y X es S. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo, por ejemplo una enfermedad descrita aquí. El método incluye administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula (II): fórmula (II) en la cual R1 son H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de a 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3(R13), sulfato, S(O)N(R13)2, S(O)2N(R13)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo; cada una de las cuales está substituida independientemente con una o más R14; R12 son H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquílamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de a 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3(R3), sulfato, S(O)N(R3)2, S(O)2N(R3)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazínocarbonilo, alquil hidrazinocarbonílo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonílo, cada una de las cuales está substituida independientemente con una o más R15; R13 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono; arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono o cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R14 es hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H, sulfato, S(O)NH2, S(O)2NH2, fosfato, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonílo; R15 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilalcoxi con de 6 a 1 0 átomos de carbono, o heteroarilalcoxi con de 5 a 10 átomos de carbono; Z es NR16 ,O, o S; cada Y es independientemente N o CR18; R16 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heferoalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono; o una de R11 o R12 y R16 forman una porción cíclica que contiene 4 a 6 átomos de carbono, 1 -3 de nitrógeno, 0-2 de oxígeno y 0-2 de azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con R17; R17 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 8 átomos de carbono, oxo, mercapto, ti?alcoxi, SO3H, sulfato, S(O)NH2, S(O)2NH2, fosfato, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; y R 8 es H, halo o alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades Z es NR16. En ciertas modalidades Z es NR16, y R16 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono.

En ciertas modalidades R 6 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, substituido con uno o más de halo, alquilo o alcoxi. En ciertas modalidades R1 1 es mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3(R13) , sulfato, S(O)N(R13)2, S(O)2N(R13)2. En ciertas modalidades R11 es tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi. En ciertas modalidades R11 es tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi; substituido coi uno o más de acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo. En ciertas modalidades R 1 es tioalcoxi substituido con uno o más de amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 á 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades R1 1 es tioalcoxi substituido con aminocarbonilo. En ciertas modalidades R12 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades R12 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono. En ciertas modalidades R12 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido con uno o mas de halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades R 2 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido con ariloxi. En algunas modalidades cada Y es N. En algunas modalidades R11 es tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi; sustituido con uno o más de acilo, amido aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil ami?ocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarboniio; R12 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o más de entre halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono Z es NR16; cada Y es N; y R16 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, substituido con uno o más de halo, alquilo o alcoxi. En todavía otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo. El método incluye el administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula (lll): . fórmula (lll) en la cual R21 es halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R22 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R25; R22 es halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R21 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R26; R23 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono; R24 es, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 . átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, acilo o amidilo, cada uno opcionalmente substituido con R27; cada R26 y R26 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclillo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenllo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, oxo, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H , sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R27 es halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, oxo, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiami?ocarbonilo; • R28 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; Q es S , O, ó NR29; R29 es H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono; . P es N o CR30; y R30 es H ó alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades R21 y R22 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas modalidades R21 y R22 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono. En ciertas modalidades R23 es hidroxi, alquilo con 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, amino, alquil amino con 1 a 6 átomos de carbono, diaiquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono o acilo. En ciertas modalidades R23 es cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades R24 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi.

En ciertas modalidades R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi, tioariloxi o tioheteroariloxi. En ciertas modalidades R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi; y R27 es carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo. En algunas modalidades R24 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono o tioalcoxi substituido con carboxi, carboxilato, amidilo, o aminocarbonilo. En algunas modalidades Q es S. En algunas modalidades P es N. En algunas modalidades R21 y R22, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R23 es hidroxí, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con 5 de 5 a 10 átomos de carbono, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, díalquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, o acilo; R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi, tioariloxi o tioheteroariloxi; R27 es carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino 0 con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos 15 de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; Q es S; y P es N. 20 En algunas modalidades R21 y R22, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R23 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo con 25. de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono o dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono; R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi, tioariloxi o tioheteroariloxi; R27 es carboxi, carboxilato, SO3H , sulfato, S(O)N(R 8)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono; Q es S; y P es N. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo. El método incluye el administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula (IV): fórmula IV en la cual R41 es H, halo, hidroxi, alquilo con 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, hetorarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, o tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con una o más R44; R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquilo con 5 a 10 átomos de carbono, heterociclo con de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heteorcicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con de 1 a 4 R45; o R44 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 1 0 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H, sulfato, S(O)N(R46)2, S(O)2N(R46)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R45 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, oxo, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi , tioheteroariloxi, SO3H, sulfato, S(O)N(R46)2, S(O)2N(R46)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R46 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, , alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; y M es NR47, S u O; R47 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alqµenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono.

En ciertas modalidades R42 y R43 juntos con los átomo ^de carbono a los cuales están unidos forman arilo con de 6 a 10 carbono, heteroarilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono. En ciertas modalidades R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman fenilo. En ciertas modalidades R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman fenilo, y están substituidas con halo o alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades R41 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, y R44 es H, halo, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, acilo, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino oon de 1 a 6 átomos de carbono, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, ó alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades M es O. En algunas modalidades R41 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, y R44 es acilo, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, o alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono. R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, ó heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono; y M es O. En algunos casos, un compuesto descrito aquí reduce la actividad de un factor de trascripción FOXO tal como FoxO1 o FoxO3. El compuesto puede ser administrado en una cantidad efectiva para mejorar cuando menos un síntoma patológico. La enfermedad o desorden puede ser por ejemplo un desorden asociado a la edad, un desorden geriátrico, un desorden que tiene un factor de susceptibilidad asociada a la edad, un desorden neoplástico, un desorden no neoplástico, un desorden neurológico, un desorden cardiovascular, un desorden metabólico, un desorden dermatológico, una condición dermatológica. En una modalidad la enfermedad o el desorden puede ser una enfermedad o un desorden neurodegenerativo o que puede ser provocado parcialmente por la agregación de poluglutamina, por ejemplo la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinalbulbular (SBMA o enfermedad de Kennedy) atrofia dentatorubropalidoluisiana (DRPLA), ataxia espinocerebelar 1 (SCA1 ), ataxia espinocerebelar 2 (SCA2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD;SCA3); ataxia espinocerebelar 6 (SCA6), ataxia espinocerebelar 7 (SCA7), y ataxia espinocerebelar 12 (SCA12). La enfermedad neurodegenerativa puede ser Parkinson o Alzheimer. La enfermedad o el desorden puede estar asociado con o promovidos cuando menos parcialmente por la sirtuina, por ejemplo la enfermedad o el desorden puede estar asociado o ser promovido cuando menos parcialmente por medio de desacetilación promovida por sirtuina, por ejemplo excesiva actividad sirtuina o niveles excesivos de p53, FoxO1 o FoxO3 desacetilados. La sirtuina puede ser SIT1 , por ejemplo SIRT1 humana. La enfermedad o el desorden puede ser cáncer. La cantidad puede ser por ejemplo la efectiva para reducir el cáncer o la masa de células tumorales, el riesgo de metástasis, la tasa de crecimiento celular tumoral. La cantidad puede ser efectiva para modular (por ejemplo aumentar) la apoptosis. La enfermedad o el desorden puede ser una enfermedad metabólica tal como el síndrome metabólico la diabetes (por ejemplo la diabetes tipo I o tipo II). La cantidad puede ser por ejemplo la efectiva para reducir los niveles de glucosa. En algunos casos la enfermedad o el desorden se relaciona a una enfermedad metabólica, tal como los problemas cardíacos relacionados a la diabetes. La enfermedad o el desorden puede ser un desorden relacionado a la grasa tal como obesidad o dislipidemia o hiperlipidemia. La cantidad puede ser por ejemplo efectiva para reducir el peso en un individuo o prevenir el aumento de peso en un individuo. La enfermedad o el desorden puede ser una enfermedad neurológica tal como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson. La cantidad puede ser por ejemplo la efectiva para reducir uno o varios de los síntomas del problema neurológico.

El método puede incluir administrar el compuesto mas de una vez, por ejemplo administrar repetidamente el compuesto. El compuesto-puede ser administrado en uno o más bolos o continuamente. El compuesto puede ser administrado desde afuera (por ejemplo por inyección, ingestión, inhalación, etc.), o desde adentro, por ejemplo por medio de un dispositivo implantado. El método puede incluir un régimen que incluye en aumentar o reducir las dosis del compuesto. El método puede incluir administrar el compuesto localmente. La cantidad puede ser efectiva para aumentar la acetilación de un substrato de sirtuina (por ejemplo una proteína nuclear, por ejemplo una histona o un factor de transcripción, por ejemplo p53, FoxO1 , o FoxO3) en cuando menos algunas de las células del individuo. El individuo puede ser un mamífero, por ejemplo un humano. Puede identificarse que el individuo necesita ese tratamiento o prevención. El método además incluye el identificar un individuo en necesidad de ese tratamiento, por ejemplo al evaluar la actividad de sirtuina en una célula del individuo, evaluar la identidad del nucleótido en un ácido nucleico del sujeto que codifica a una sirtuina, evaluar la presencia de células neoplásticas o el crecimiento neoplástico (por ejemplo un tumor) en un individuo, por ejemplo una biopsia del tumor. El método además puede incluir el monitoreo del individuo, por ejemplo tomar imágenes del individuo, evaluar el tamaño del tumor en un individuo, evaluar la actividad de sirtuina en una célula del individuo, o evaluar los efectos laterales en el individuo, por ejemplo el funcionamiento renal. En un aspecto, está invención se refiere a un método para tratar o prevenir un desorden en un individuo, por ejemplo un desorden descrito aquí. El método incluye administrar al individuo una cantidad efectiva de un compuesto mostrado en las tablas 1 , 2 o 3. Ei compuesto puede preferentemente inhibir la sirtuina SIRT1 en relación a la sirtuina no SIRT1 , por ejemplo cuando menos una preferencia de 1 .5, 2, 5 o 10 veces. El compuesto preferentemente puede inhibir otro objetivo, por ejemplo otra sirtuina. El compuesto puede tener una K¡ para SI RT1 que es menor a 500, 100, 50 o 40 nM. La cantidad puede ser efectiva para mejorar cuando menos un síntoma de la enfermedad. La enfermedad o el desorden pueden ser por ejemplo a la edad, un desorden geriátrico, un desorden que tiene un factor de susceptibilidad asociada a la edad, un desorden neoplástico, un desorden no neoplástico, un desorden neurológico, un desorden cardiovascular, un desorden metabólico, un desorden dermatológico, una condición dermatológica. En una modalidad la enfermedad o el desorden puede ser una enfermedad o un desorden neurodegenerativo o que puede ser provocado parcialmente por la agregación de poluglutamina, por ejemplo la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinalbulbular (SBMA o enfermedad de Kennedy) atrofia dentatorubropalidoluisiana (DRPLA), ataxia espinocerebelar 1 (SCA1 ), ataxia espinocerebelar 2 (SCA2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD;SCA3); ataxia espinocerebelar 6 (SCA6), ataxia espinocerebelar 7 (SCA7), y ataxia espinocerebelar 12 (SCA12). La enfermedad neurodegenerativa puede ser Parkinson o Alzheimer. La enfermedad o el desorden puede estar asociado con o promovidos cuando menos parcialmente por la sirtuina, por ejemplo la enfermedad o el desorden puede estar asociado o ser promovido cuando menos parcialmente por medio de desacetilación promovida por sirtuina, por ejemplo excesiva actividad sirtuina o niveles excesivos de p53. La sirtuina puede ser SIT1 , por ejemplo SIRT1 humana. La enfermedad o el desorden puede ser cáncer. La cantidad puede ser por ejemplo la efectiva para reducir el cáncer o la masa de células tumorales, el riesgo de metástasis, la tasa de crecimiento celular tumoral. La cantidad puede ser efectiva para modular (por ejemplo aumentar) la apoptosis. El método puede incluir administrar el compuesto mas de una vez, por ejemplo administrar repetidamente el compuesto. El compuesto puede ser administrado en uno o más bolos o continuamente. El compuesto puede ser administrado desde afuera (por ejemplo , por inyección, ingestión, inhalación, etc.), o desde adentro, por ejemplo por medio de un dispositivo implantado. El método puede incluir un régimen que incluye en aumentar o reducir las dosis del compuesto. El método puede incluir administrar el compuesto localmente. La cantidad puede ser efectiva para aumentar la acetilación de un substrato de sirtuina (por ejemplo una proteína nuclear, por ejemplo una histona o un factor de transcripción, por ejemplo p53, FoxO1 , o FoxO3) en cuando menos algunas de las células del individuo. El individuo puede ser un mamífero, por ejemplo un humano. Puede identificarse que el individuo necesita ese tratamiento o prevención. El método además incluye además incluye el identificar un individuo en necesidad de ese tratamiento, por ejemplo al evaluar la actividad de sirtuina en una célula del individuo, evaluar la identidad del nucleótido en un ácido nucleico del sujeto que codifica a una sirtuina, evaluar la presencia de células neoplásticas o el crecimiento neoplástico (por ejemplo un tumor) en un individuo, por ejemplo una biopsia del tumor. El método además puede incluir el monitoreo del individuo, por ejemplo tomar imágenes del individuo, evaluar el tamaño del tumor en un individuo, evaluar la actividad de sirtuina en una célula del individuo, o evaluar los efectos laterales en el individuo, por ejemplo el funcionamiento renal. En' otro aspecto, la invención se refiere a un método para inhibir la desacetilación de un sustrato provocada por la sirtuina. El método incluye poner en contacto una sirtuina con un compuesto o composición descrita aquí. La inhibición puede ocurrir in vitro, un medio libre de células, en un cultivo celular, o en un organismo por ejemplo un mamífero, preferentemente un humano. En otro aspecto esta invención presenta una composición farmacéutica que incluye un compuesto que tiene la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (ll l) o fórmula (IV) tal como se describe aquí. En algunos casos, la composición además incluye, por ejemplo un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto esta invención presenta una composición farmacéutica que incluye un compuesto mostrado en las tablas 1 , 2 o 3. La composición además incluye por ejemplo un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto esta invención se refiere a un método para inhibir la desacetilación promovida por la sirtuina de un sustrato, tal como un factor de transcripción de FoxO. El método incluye poner en contacto una sirtuina con un compuesto de la fórmula (I). La inhibición puede ocurrir in vitro, en un medio libre de células, en un cultivo celular o en un organismo, por ejemplo un mamífero, preferentemente un humano. En otro aspecto esta invención se refiere a un método para evaluar una pluralidad de compuestos, el método incluye: a) proporcionar la . librería de un compuesto que comprende una pluralidad de compuestos, cada uno tiene una formula de un compuesto descrito aquí, y b) para cada una de una pluralidad de compuestos desde la librería, i) poner en contacto el compuesto a una proteína de prueba de sirtuina que presenta un dominio de desactilasa de una sirtuina, y ii) evaluar la interacción entre los compuestos y la proteína de prueba de slrtuina en la presencia del compuesto. Ejemplos adicionales de las modalidades se describen a continuación. En una modalidad la evaluación de la interacción entre el compuesto y la proteína de prueba de sirtuina consiste en evaluar la actividad enzimática de la proteína de prueba de la sirtuina.

En una modalidad, la evaluación de la interacción entre el compuesto y la proteína de prueba de sirtuina incluye evaluar una interacción de enlace entre le compuesto y la proteína de prueba de sirtuina. El método puede además incluir el seleccionar, en base a los resultados de la evaluación, un compuesto que modula la actividad de desacetilasa para un sustrato. El sustrato puede ser un aminoácido lisina acetilado, un factor de trascripción (por ejemplo p53, FoxO1 o FoxO3) o un peptido acetilado, una histona acetilada o un peptido acetilado. El método también puede incluir el seleccionar, en base a los resultados de la evaluación, un compuesto que modula la actividad de desacetilasa de sirtuina de un sustrato. El método también puede incluir el seleccionar, en base a los resultados de la evaluación, un compuesto que modula la actividad de sirtuina. En un aspecto esta invención se refiere a un conjugado que incluye: un agente de señalización y un compuesto, en donde el agente de señalización y el compuesto están ligados de forma covalente, y el compuesto tiene una formula descrita aquí. Las modalidades incluyen una o más de las siguientes. El agente de señalización puede ser un anticuerpo por ejemplo específico para una proteína superficial de la célula, por ejemplo un antígeno específico al cáncer. El agente de señalización puede ser un péptido sintético. El agente de señalización puede ser un dominio de una proteína que ocurre de manera natural. En otro aspecto, la invención se refiere a un equipo que incluye: un compuesto descrito aquí, e instrucciones de uso para tratar una enfermedad descrita aquí. El equipo puede además incluir un material impreso que comprende una descripción de la estructura del nombre del compuesto. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para analizar o diseñar estructuras, el método incluye: proporcionar una imagen o estructura generada por computadora (preferentemente una imagen o estructura tridimensional) para un compuesto descrito aquí, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II o lll, proporcionar una imagen generada por computadora o una estructura (preferentemente una imagen o estructura tridimensional) para un segundo compuesto, por ejemplo otro compuesto descrito aquí, (por ejemplo un compuesto de la fórmula 1, II o ni, NAD) o un objetivo, por ejemplo una sirtuina (por ejemplo sirtuina humana, por ejemplo SIRT1 , SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 o SIRT7) o una molécula fuera del objetivo, por ejemplo una sirtuina diferente a SIRT1 , SIRT2 o SIRT3, o una desacetilada de histona sin sirtuina; y comparar la estructura de los compuestos primero y segundo, por ejemplo, un parámetro relacionado al ángulo de enlace, una distancia inter- o intramolecular, la posición de un átomo o una porción; por ejemplo un compuesto de primera o de segunda generación, por ejemplo la capacidad predicha del compuesto para interactuar o inhibir una molécula en el objetivo o fuera del objetivo. En una modalidad preferida, la estructura se evalúa posteriormente in vitro, in vivo o in silico con la molécula en el objetivo o fuera del objetivo. En otro aspecto, la invención se refiere a una base de datos que incluye: información acerca de o que identifica a la estructura, información acerca de la actividad de la estructura, por ejemplo in vitro, in vivo o in silico, por ejemplo cuando menos 5, 10, 50 o 100 registros. En un aspecto esta invención se refiere a una base de datos, que incluye una pluralidad de registros, cada registro tiene: a) información acerca de o que identifica a un compuesto que tiene una estructura descrita aquí, por ejemplo una estructura de la formula I, I I o l ll ; y b) información acerca de un parámetro de un paciente, el parámetro se refiere a una enfermedad neoplástica o neurodegenerativa, por ejemplo un parámetro de un paciente. En un aspecto, esta invención se refiere a un método para evaluar un compuesto, el método incluye: proporcionar un primer compuesto que tiene una estructura de una fórmula descrita aquí, o un registro de datos que tiene información acerca de la estructura; proporcionar un segundo compuesto que tiene una estructura de una formula descrita aquí o que no tiene la fórmula descrita aquí, o un registro de datos que tiene información acerca de la estructura; evaluar un primer compuesto y el segundo compuesto, por ejemplo in vitro, in vivo o in silico; y comparar la capacidad de un segundo compuesto a interactuar por ejemplo para inhibir una sirtuina, por ejemplo SI RT1 , con un primer compuesto evaluando así la capacidad del segundo compuesto para interactuar con SIRT1 . En otros aspectos, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas presentes y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede contener un agente terapéutico adicional, por ejemplo un agente anti-tumoral o un agente patológico neurodegenerativo. También dentro, del alcance de esta ¡nvención se encuentra el uso de tal composición para la manufactura de un medicamento para el uso antes mencionado. En otro aspecto, la invención es un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por una proliferación celular indeseada, por ejemplo cáncer, por ejemplo cáncer dependiente de p53 o un cáncer independiente de p53, en un individuo. El método ¡ncluye administrar un antagonista SIRT1 . Por ejemplo el antagonista SIRT1 puede ser uno o más de los siguientes: antisentido de SIRT1 , RNAi, un anticuerpo, un intracuerpo, y otros compuestos identificados por un método descrito aquí, por ejemplo los compuestos que inducen la apoptosis en una célula que expresa SIRT1 . En una modalidad preferida el método incluye administrar un antagonista SIRT1 en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo un agente terapéutico o agente para tratar la proliferación celular indeseada. Los agentes terapéuticos incluyen por ejemplo uno o más de un agente quimioterapéutico, un radioisótopo y una citotoxina.

Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen taxol, citocalasina B, grmaicidina D, mitomicina, etoposida, tenoposida, vincristina, vinblastina, colquicina, busulfano, cispalatino, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxi antracin diona, mitoxantrona, mitramícina, clorambucilo gemcitabina, actinomicina, procaina, tetracaina, lidocaina, propranolol, puromicina, maytansinoides, y sus análogos u homólogos, y compuestos que incluyen esos agentes como componente. Los agentes terapéuticos adicionales, incluyen pero no se limitan a antimetabolitos (por ejemplo metrotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracilo decarbazina) , agentes alquilantes (por ejemplo meclorretamina, tioepa clorambucilo, CC- 1065, melfalan, carmustina (BSNU) y lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cis-diclorodiamina platino (II) (DPD) cisplatina), antraciclinas (por ejemplo danorubicina (antes conocida como daunomicina) y doxorubicina), antibióticos (por ejemplo dactinomicina (antes conocida como actinomicina), bleomicina, mitramicina, y antramicina (AMC)), agentes antimicóticos (por ejemplo vincristina, vinblastina, taxol y maytansinoides), y compuestos que incluyen esos agentes como componente. Los radioisótopos pueden incluir emisores alfa, beta y/o gamma. Ejemplos de -radioisótopos incluyen 212Bi, 213B¡, 131l , 211At, 186Re, 90Y y 1 17Lu. El antagonista SIRT1 y los agentes terapéuticos pueden administrase simultánea o secuencialmente. También dentro del alcance de esta invención se encuentra un producto empacado. El producto empacado incluye un contenedor, uno de los compuestos antes mencionados en el contenedor y una leyenda (por ejemplo una etiqueta o inserto) asociado con el contenedor e indicando la administración del compuesto para tratar cáncer o desordenes, enfermedades o síntomas patológicos neurodegenerativos, incluyendo cualquiera de los antes delineados. El individuo puede ser un mamífero, preferentemente un humano. El individuo también puede se un individuo no humano, por ejemplo un modelo animal. En ciertas modalidades el método puede además incluir el identificar aun individuo. La identificación del individuo que necesite ese tratamiento puede realizarse en juicio de una persona o un profesional en el cuidado de la salud y puede, ser subjetiva (por ejemplo la opinión) u objetiva (por ejemplo medido por medio de una prueba o un método diagnóstico). El término "mamífero" incluye organismos tales como ratones, ratas, vacas, borregos, cerdos, conejos, cabras, y caballos, monos, perros, gatos y preferentemente humanos. El término "tratamiento" o "tratado" se refiere a administrar un compuesto descrito aquí a un individuo con el propósito de curar, aliviar, sanar, alterar, remediar, mejorar, o afectar una enfermedad, por ejemplo una infección, los síntomas de la enfermedad o la predisposición a la enfermedad. Una cantidad efectiva del compuesto descrito antes puede encontrarse en el rango de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, alternativamente de entre aproximadamente 1 a 50 mg/kg. Las dosis efectivas también pueden variar dependiendo de la ruta de administración, así como la posibilidad de usarse con otros agentes. El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos que puede ser una cadena recta o ramificada, que contenga el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo alquilo con de 1 a 12 átomos de carbono indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por halo, e ¡ncluye porciones de alquilo en las cuales todos los hidrógenos han sido reemplazados por halo (por ejemplo, perfluoroaquilo). Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a cualquier porción en la cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo arilo. Aralquilo ¡ncluye grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo. Ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen como beneilo, 2-feniletilo, 3-feilpropilo, 9-fluorenilo, benzohidrilo y tritilo. El término "alquileno" se refiere a alquilo divalente, por ejemplo -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-. El término "alquenilo", se refiere a cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas que contienen de 2 a 12 átomos de carbono y que tienen uno o más enlaces dobles. Ejemplos de los grupos alquenilo incluyen pero no se limitan a alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de doble enlace puede opcionalmente ser el punto de unión del sustituyente de alque.nilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contenga de 2-12 átomos de carbono y que esté caracterizado porque tiene uno o más enlaces triples, Ejemplos de alquinilo incluyen pero no se limita a etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de triple enlace puede opcionalmente ser el punto de unión de los sustituyentes de alquinilo. El término "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a los radicales -NH(alquilo) y -NH(alquilo)2 respectivamente. El término "aralquilamino" se refiere a un radical -NH(aralquilo). El término alquilaminoalquilo se refiere al radical (alquil)NH-alquilo; el término dialquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil)2N-alquilo. El término ' "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "mercapto" se refiere a un radical SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-alquilo. El término tioariloxi se refiere a un radical -S-arilo. El término "arilo" se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático, en el cual cualquier átomo del anillo que pueda estar substituido (por ejemplo por uno o más sustituyentes).

Ejemplos de porciones de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "cicloalquilo" como se emplea aquí incluye grupos hidrocarburos cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos con de 3 a 12 . átomos de carbono. Cualquier átomo de carbono puede estar substituido (por ejemplo por uno o varios substituyentes). Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados que comparten un átomo de carbono común. Ejemplos de porciones de cicloalquilo incluyen pero no están limitados ciclopropilo, ciciohexilo, metilclclohexilo, adamantilo y norbornilo. El término "heterociclilo" se refiere a sistemas de anillos no aromáticos monocíclicos de 3 a 10 miembros, bicíclicos de 8 a 12 miembros, o tricíclicos con de 1 1 a 14 miembros, que tienen de de 1 a 3 heteroátomos si son monocílcios, 1 a 6 heteroátomos si son bicíclicos, o 1 - 9 heteroátomos de son bicíclicos, los heteroátomos son seleccionados de O, N, o S (por ejemplo átomos de carbono y 1 -3, 1 -6 o 1 -9 heteroátomos de N, o S, si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente). El heteroátomo puede opcionalmente ser el punto de unión del sustituyente heterocíclico. Cualquier átomo del anillo puede estar substituido (por ejemplo por medio de uno o más sustituyentes). Los grupos heterociclicos pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Ejemplos de heterociclilos incluyen pero no se limita a tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperdinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo, quinolinilo y pirrolidinilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo parcialmente insaturados no aromáticos, cíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, preferentemente 5 a 8 átomos de carbono. El carbono insaturado puede opcionalmente ser el punto de unión del cicloalquenilo. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por medio de uno o más sustituyentes). Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Ejemplos de porciones de cicloalquenilo incluyen pero no se limitan a, ciciohexenilo, ciclohexadienilo o norbornenilo. El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo parcialmente saturado no aromático, monocíclico con de 5-10 átomos de carbono, bicíclico de 8 a 12 miembros, o tricíclicio de 1 1 -14 miembros con 1 -3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es trícíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S (por ejemplo átomos de carbono y 1 -3, 1 -6 o 1 -9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente). Los carbonos insaturados o el heteroátomo pueden opcionalmente ser le punto de unión del sustituyente de heterocicloalquénilo. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo por uno o más sustituyentes).

Los grupos heterocicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común, ejemplos de heterocicloalquenilo incluyen pero no se limitan a tetrahidropiridilo e dihidropiranilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico con de 5-8 átomos de carbono, bicíclico de 8 a 12 miembros, o tricíclico de 1 1 -14 miembros con 1 -3 heteroátomos si es monocíclico, 1 -6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N o S (por ejemplo átomos de carbono y 1 -3, 1 -6 o 1 -9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente). Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por ejemplo por uno o más sustituyentes). El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno, que forma un carbonilo cuando se une a un carbono, un N-óxido cuando se une a nitrógeno, y un sulfóxido o una sulfona cuando se enlaza al azufre. El término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede además estar sustituido (por ejemplo uno o más sustituyentes). El término "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "hidrazinocarbonilo" , "hidroxiaminocarbonilo", y "tioalcoxicarbonílo", se refiere a los radicales -C(O)NH2, -C(O)O(alquilo), -C(O)NHNH2, -C(O)NHOH , y -C(O)S(alquilo) respectivamente. El término "amidino" se refiere a un radical -NHC(O)-, en donde N es el punto de unión. El término "sustituyente" se refiere a un grupo "sustituido" de un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclico, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, o heteroarilo en cualquier átomo de ese grupo. Cualquier átomo puede estar sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen sin limitación, alquilo (por ejemplo un alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12 átomos de carbono de cadena recta o ramificada), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, al.quenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O- en la cual los oxígenos se enlazan a los átomos vecinos), etilendioxi, oxo, tioxo (por ejemplo C=S), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(O)nalquilo (en donde n es 0-2), S(O)n arilo (en donde n es 0-2), S(O)n heteroarilo (en donde n es 0-2), S(O)n heterociclilo (en donde en es 0-2), amina (mono-, dr-alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y sus combinaciones), éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, .aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y sus combinaciones), sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo y sus combinaciones). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientes cualquier uno o un subgrupo de los sustituyentes antes mencionados. En otro aspecto, un sustituyente puede estar el mismo sustituido con uno cualquiera de los sustituyentes adicionales. Los detalles de uno o más sustituyentes de la invención se indican en la siguiente descripción. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra gráficas IC50 para los compuestos 32-'38. La figura 2 muestra ensayos de gel que muestra la acetilacíón de la tubulina en la presencia del compuesto 8. DESCRIPCIÓN DETALLADA Estructura de los compuestos ejemplares Compuestos ejemplares que pueden ser utilizados (por ejemplo en un método descrito antes) tienen una fórmula general (I), (II), (lll) o (IV) y contienen un núcleo sustituido cíclico (por ejemplo pentacíclico o hexacíclico) o policíclico que contiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre como un átomo constituyente del o de los anillos.

Fórmula (I) Fórmula (I I) Fórmula (lll) Fórmula (IV) Cualquier átomo de carbono del anillo puede estar sustituido. El núcleo cíclico o policíclico puede estar parcial o completamente saturado, esto es con uno o dos enlaces dobles respectivamente. Un subgrupo preferido de compuestos de la fórmula (I) incluye aquellos que tienen un anillo que está fusionado al núcleo pentacíclico, por ejemplo R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, y R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forma un cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono (por ejemplo con 5, 6 o 7 átomos de carbono), heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono (por ejemplo 5,6, o 7 átomos de carbono), arilo con de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo 6,8 o 10 átomos de carbono), o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo con de 5 a 6 átomos de carbono). Las combinaciones de anillo fusionado pueden incluir sin limitación alguna de las siguientes: Cada uno de los sistemas de anillo fusionados pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes que pueden incluir sin limitación halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 átomos de carbono), haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono (1,2,3,4,5,6 átomos de carbono), alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 átomos de carbono), haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono (1,2,3,4,5,6 átomos de carbono), arilo con de 6 a 10 átomos de carbono (6,7,8,9,10 átomos de carbono), heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono (5,6,7,8,9,10 átomos de carbono), aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono (7,8,9,10,11,12, átomos de carbono), heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono (7,8,9,10,11,12, átomos de carbono), heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono (3,4,5,6,7,8 átomos de carbono), alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12, átomos de carbono), alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12, átomos de carbono), cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono (5,6,7,8,9,10 átomos de carbono), heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono (5,6,7,8,9,10 átomos de carbono), carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono (1,2,3,4,5,6 átomos de carbono), dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono (1,2,3,4,5,6 átomos de carbono), mercapto, SO3H, sulfato, S(O)NH2, S(O)2NH2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono (1 ,2,3,4 átomos de carbono), oxo, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonílo con de 1 a 6 átomos de carbono (1 ,2, 3,4,5,6 átomos de carbono), dialquilaminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono (1 ,2,3,4,5,6 átomos de carbono), alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono (1 ,2,3,4,5,6,7,8,9, 10 átomos de carbono), tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono (1 ,2,3,4,5,6,7,8,9, 1 0 átomos de carbono), hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono (1 ,2,3,4,5,6 átomos de carbono), hidroxiaminocarbonilo, etc. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono (1 ,2,3,4,5,6,7,8,9, 10 átomos de carbono), aminocarbonilo y amido. El patrón de sustitución puede seleccionarse tal como se desee. Otro subgrupo preferido de compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos en los cuales R1 y R2 son alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo en el cual ambos R1 y R2 son ambos CH3). En todavía otro subgrupo preferido de los compuestos de la fórmula (I), R3 es un aminocarbonilo sustituido o insustituido y R4 es un amido sustituido con un sustituyente. En todavía otro subgrupo preferido de los compuestos de la fórmula (I), X es S. Un subgrupo preferido de compuestos de la fórmula (II) incluyen aquellos que tengan un núcleo de triazol (esto es X es NR16 y ambas Y son N). Otro subgrupo preferido de compuestos incluye aquellos en donde R1 1 es un tioalcoxi sustituido. En donde R1 1 es tioalcoxi, los sustituyentes preferidos incluyen aminocarbonilo. Un ejemplo de un subgrupo preferido se provee a continuación.

Otro subgrupo preferido de modalidades preferidas ¡ncluye aquellas en las cuales R12 es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y alquilo sustituido con heteroariloxi o ariloxi. Cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido. Otro subgrupo de modalidades preferidas incluye aquellas en las cuales X es NR7 y R7 es arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Un subgrupo preferido de compuestos de la fórmula (l l l) incluye cuando menos uno aquellos que tienen los siguientes grupos policíclicos: F N El núcleo policiclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Un subgrupo referido de compuestos de la fórmula (IV) incluyen aquellos que tienen el siguiente núcleo policíclico: M El núcleo policíclico puede sustituirse con uno o más sustituyentes adecuados. Otros ejemplos de modalidades se muestran en las siguientes estructuras junto con los ejemplos representativos de la actividad de Sir2. Tabla 1 : Actividad de triazolas (concentración en µM) Tabla 2: Actividad de compuestos representativos (concentración en µM) Tabla 3: Actividad de los compuestos representativos * Los compuestos que tienen una actividad designada con A tienen un IC 0 de menos de 1.0 µM. Los compuestos que tienen una actividad designada con B tienen un IC50 de entre 1.0 µM y 10.0 µM. Los compuestos que tienen una actividad designada con C tienen un IC50 de mayor a 10.0 µM. Los compuestos designados con D no fueron probados en este ensayo. Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por lá invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable" como se usa aquí se refiere a los compuestos que poseen la suficiente estabilidad para permitir su manufactura y que mantienen la integridad de los compuestos durante un periodo de tiempo suficiente para que sena útiles para los propósitos aquí detallados (por ejemplo la administración profiláctica a un individuo). Los compuestos que pueden ser útiles para pone en práctica esta invención pueden ser identificados tanto in vitro (a base de células o no) como in vivo. Una descripción de esos métodos se da en los ejemplos. Síntesis de compuestos En muchos casos, los compuestos descritos aquí o sus precursores pueden comprarse comercialmente por ejemplo de Asinex, Moscú, Rusia; Bionet, Camelford. , Inglaterra: ChemDiv, San Diego, CA; Comgenex, Budapest, Hungría; Enamine, Kiev, Ucrania; I F Lab, Ucrania; Interbioscreen, Moscú, Rusia; Maybridege, Tintagel, UK: ; Specs, Países Bajos; Timtec, Newark; DE; Vitas-M, Lab, Moscú, Rusia. Alternativamente, los compuestos descritos aquí pueden sintetizarse por medio de métodos convencionales. Como puede apreciarse por los expertos en la técnica, los métodos para sintetizar los compuestos de las presentes fórmulas serán evidentes para aquellos con experiencia normal en la técnica. Alternativamente, los compuestos descritos aquí pueden sintetizarse por medio de métodos convencionales. Como puede apreciarse por los expertos en la técnica, los métodos para sintetizar los compuestos de las presentes fórmulas serán evidentes para aquellos con experiencia normal en la técnica.

Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas pueden ser realizadas en una secuencia alternada u orden para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodolog ías de grupos de protección (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos son conocidos en la téncia e incluyen por ejemplo aquellos descritos en R. Larock, Coprenhensive Organic, VCH Publishers (1989); T.W. Greenér y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Edición, John Wiley and Sons (1991 ); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organics Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Orgnaic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y sus susbsecuentes ediciones. Los compuestos descritos aquí pueden ser separados de la mezcla de reacción y purificados adicionalmente por medio de métodos tales como cromatografía de columna, cromatografía de líquidos a alta presión, o recristalización. Las técnicas útiles para la separación de isómeros, por ejemplo estereoisómeros se encuentran dentro de la experiencia en la técnica y son descritos por Eliel, E.L. ; Wllen, S. H.; Mander, L. N. Stereochemistry of Organic Compounds, Wlley Interscience, NY, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiomeros sencillos, diastereomeros individuales mezclas diastereoméricas. Todas esas formas isoméricas de esos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden contener enlaces (por ejemplo enlaces carbono- carbono) en los cuales la rotación del enlace se restringe alrededor de una unión particular, por ejemplo la restricción que resulta de la presencia de un anillo o de un enlace doble. De acuerdo con esto, todos los isométoso cís/trans e isómeros E/Z se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden también estar representados en múltiples formas tautoméricas, en tales casos la invención expresamente incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos aquí, aun cuando solo se representa una única forma tautomérica (por ejemplo alquilación de un sistema anular puede dar como resultado la alquilación en múltiples puntos, la invención expresamente ¡ncluye tales productos de reacción). Todas esas formas isoméricas de esos compuestos se incluyen expresamente en la presente ¡nvención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos aquí se incluyen expresamente en la presente ¡nvención. Los compuestos de la invención incluyen los propios compuestos así como sus sales o profármacos, si es aplicable. Una sal por ejemplo puede formarse entre un anión y un sustituyente cargado de forma positiva (por ejemplo un amino) o un compuesto descrito aquí. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metansulfonato, trifluoroacetato y acetato. De igual manera puede formarse una sal entre un catión y un sustituyente cargado negativamente (por ejemplo un carboxilato) o un compuesto descrito aquí. Los cationes adecuados incluyen iones de sodio, potasio, magnesio, calcio y un catión de amonio tal como un ion de tetrametilamonip. Ejemplos de profármacos incluyen esteres u otros derivados farmacéuticamente aceptables que después de la administración a un sujeto son capaces de proporcionar compuestos activos. Los compuestos de esta invención pueden modificarse al agregar funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas seleccionadas, esto es al señalizar un tejido particular. Esas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo la sangre, el sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por medio de inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción. En una modalidad alternativa, los compuestos descritos aquí pueden usarse como plataformas o puentes que pueden ser utilizados en las técnicas de química combinatoria para la preparación de derivados y/o librerías químicas de compuestos. Esos derivados y librerías de compuestos tienen actividad biológica y son útiles para identificar y diseñar los compuestos que posean una actividad particular. Las técnicas combinatorias adecuadas para utilizar los compuestos descritos aquí son conocidas en la técnica tal como lo ejemplifica Obrecht, D. y Villalgrodo, J.M. , Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small- Mollecular-Weight Compound Librarles, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998) y estas incluyen técnicas de síntesis tales como "dividir y reunir" o "paralelas", las técnicas de fase sólida y de fase de solución, y las técnicas de codificación (ver por ejemplo, Czarnik, Á:W: , Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1 , 60). Así una modalidad se refiere a un método para usar los compuestos descritos aquí para generar derivados o librerías químicas que consiste en: 1 ) proporcionar un cuerpo que contenga una pluralidad de pozos; 2) proporcionar uno o más compuestos identificados por medio de métodos descritos aquí en cada pozo; 3) proporcionar una o más sustancias químicas adicionales en cada pozo; 4) aislar el o los productos de cada pozo. Una modalidad alternativa se refiere a un método para usar el compuesto descrito aquí para generar derivados o librerías . químicas que consisten en: 1 ) proporcionar uno o más compuestos descritos aquí unidos a un soporte sólido, 2) tratar el uno o más compuestos identificados por los métodos descritos aquí, unidos a un soporte sólido con uno o más substancias químicas adicionales, 3) aislar el uno o más productos resultantes del soporte sólido. En los métodos descritos antes, "etiquetas" o porciones identificadoras o etíquetadoras pueden unidas y/o retiradas de los compuestos descritos aquí o sus derivados, para facilitar el seguimiento, la identificación o el aislamiento de los productos deseados o sus intermedios. Esas porciones son conocidas en la técnica los productos químicos usados en los métodos antes mencionados pueden incluir por ejemplo solventes reactivos, catalizadores, reactivos de grupos de protección y grupos de desprotección y similares. Ejemplos de esos químicos son aquellos que aparecen en los diferentes textos y tratados sobre química sintética y de grupos de protección. Sirtuinas Las sirtuinas son miembros de la familia de genes de - Reguladores de Información, Silenciosos (SIR). Las sirtuinas son proteínas que incluyen un dominio SIR2 tal como se define como secuencias aminoácidas que se califican como coincidencias en la familia Pfam "SIR2" - PF02146. Esta familia se menciona en la base de datos INTERPRO como descripción INTERPO (entrada IPR003000). Para identificar la presencia de un dominio "SIR"" en una secuencia de proteína, y hacer la determinación que un polipéptido o una proteína de interés tiene un perfil particular, la secuencia aminoácida de la proteína puede buscarse en la base de datos Pfam de HMM (por ejemplo la base de datos Pfa, versión 9) usando los parámetros normales (htpp://www. sanger.ac.uk/Software/Pfam/HMM_search). El dominio SIR2 se indexa en Pfam como PF02146 y en I NTERPRO como la descripción de INTERPRO (entrada IPR003000). Por ejemplo el programa hmmsf. que está disponible como parte del paquete HMMER de programas de búsqueda, es un programa por omisión específico a una familia para MILPAT0063 y un calificación de 15 es la calificación de umbral por omisión para determinar una coincidencia. Alternativamente, la calificación de umbral para determinar una coincidencia puede reducirse (por ejemplo a 8 bits). Una descripción de la base de datos Pfam puede encontrarse en "The Pfam Protein Families Datábase" Baterman A, Birney E. Cerruti L. , Durbin R. Etwiller L. , Eddy SR, Griffiths-Jones S, Howe KL, Marshall M. , Sonnhammer EL (2002) Nucleic Acids Research 30(1 ):276-280 y Sonhammer et al. (1997) Proteins 28(3):405-420 y una descipción detallada de HMM puede encontrarse por ejemplo en Gribskov et al. (1990) Meth. Enzymol. 183: 146-159, Griskov et al (1987) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 84:4355-4358; Krog et al. (1994) J. Mol. Biol. 235:1501 -1531 ; y Schultz et al. (1 993) Protein Sci. 2:305-314. Las proteínas codificadas por los miembros de la familia genética SIR2 pueden mostrar una alta conservación de la secuencia en un dominio de núcleo con 250 aminoácidos. Un gen bien caracterizado en esta familia es S. cerevisiáe SI R2, que está involucrada en el silencio de los sitios genéticos (loci) HM que contienen información que especifica ei tipo de complemento de la levadura, los efectos de la posición de telomero y el añejamiento celular (Guarente, 1999; Karberlein ef al. 1999; Shore 2000). La proteína Sir2 de levadura pertenece a una familia de desacetilasas de histona (revisado en Guarente, 2000; Shore, 2000). La proteína Sir2 es una desacetilasa que puede usar NAD como un cofactor (Imai eí al. ,2000; Moazed, 2001 ; Smit et al., 2000; Tanner ef al. 2000; Tanny y Moazed, 2001 ). Contrariamente a otras desacetilasas, muchas de las cuales están involucradas en un silenciamiento genético. Sir2 es relativamente insensible a los inhibidores de desacetilasa de histona como tricostatina A (TSA)(lmai et al. 2000; Landry et al. 2000a; Smith ef al, 2000). Los homólogos Sir2 de mamíferos , tal como SIRT1 , tienen una actividad de desacetilsa dependiente de NAD (Imia ef al. 2000; Smith et al, 2000). Las sirtuinas de mamíferos ejemplares incluyen SIRT1 , SIRT2 y SI RT3, por ejemplo SIRT1 , SIRT2 y SI RT3 humanas. Un compuesto descrito aquí puede inhibir una o más actividades de una sirtuina de mamífero, por ejemplo, SIRT1 , SIRT2 o SIRT3, por ejemplo una K¡ de menos de 500, 200, 100, 50 o 40 nM. Por ejemplo el compuesto puede inhibir la actividad de desacetilasa, por ejemplo con respecto a un substrato natural o artificial, por ejemplo un sustrato descrito aquí, por ejemplo de la siguiente forma, por ejemplo de la siguiente forma. Los substratos naturales para SIRT1 incluyen histonas y p53. Las proteínas SIRT1 se enlaza a un número de otras proteínas, referidas aquí como "socios de enlaces SIRT1 ". Por ejemplo SI RT1 se enlaza a p53 y tiene un papel importante en la trayectoria p53, por ejemplo K370, K371 , K372, K381 y/o K382 de p53o un péptido que incluye una o más lisinas. Por ejemplo, el péptido puede tener una longitud de entre 5 y 15 aminoácidos. Las proteínas SIRT1 pueden también desacetilar histonas. Por ejemplo, SIRT1 puede desacetilar lisinas 9 o 14 de histona H3 o pequeños péptidos que incluyen una o más de esas lisinas. La desacetilación de histona altera la estructura local de cromatina y consecuentemente puede regular la transcripción de un gen en esa vecindad. Muchos de los socios de enlace SIRT1 son factores de transcripción, por ejemplo proteínas que reconocen los sitios de ADN específicos. La interacción entre SIRT1 y los socios de enlace SIRT1 pueden proporcionar SI RT1 a regiones específicas de un genoma y puede dar como resultado en una manifestación de substratos, por ejemplo histona y actores de transcripción localizados a una región específica. Los sustratos naturales para SIRT2 incluyen tubulina, por ejemplo alfa-tubulina. Ver por ejemplo North et al. Mol. Cell. 2003 Feb; 1 1 (2):437-44. Los sustratos ejemplares incluyen un péptido que incluyen lisina 40 de alfa-tubulina. Todavía otros substratos de sirtuiina ejemplares incluyen citrocroma c y uno de sus pepetidos aceitlados. Los términos "proteína SIRT1 " y "polipéptido SIRT1 " se usan de forma intercambiable y se refieren a un polipéptido que es cuando menos 25% idéntica al dominio catalítico de SIRT1 conservados con 250 aminoácidos, los residuos aminoácidos 258 a 451 de SEQ. I D. NO: -1 . La SEQ. ID. No. 1 muestra la secuencia aminoácida de la SIRT1 humana. En modalidades preferidas, un polipéptido SI RT1 puede ser cuando menos 30,40,50,60,70, 80,85, 90, 95, 99% homólogo a la SEQ ID. No. 1 o la secuencia aminoácida o la secuencia aminoácida entre los residuos aminoácidos 258 a 451 de SEQ ID NO: 1 . En otras modalidades, el polipéptido SIRT1 puede se run fragmento, por ejemplo un fragmento de SIRT1 capaz de una o más de las siguientes: desacetilar un substrato en la presencia de NAD y/o un análogo NAD y es capaz de enlazarse a una proteína objetivo, por ejemplo un factor de transcripción. Esas funciones pueden ser evaluadas por ejemplo por medio de los métodos descritos aquí. En otras modalidades, el polipéptido SIRT1 puede ser un polipéptido SIRT1 de "longitud total". El término "longitud total" como se usa aquí se refiere a un polipéptido que tiene cuando menos la longitud del polipéptido SIRT1 que ocurre naturalmente (u otras proteínas descritas aquí). Un polipéptido SIRT1 de "longitud total" o un fragmento del mismo puede incluir también otras secuencias, por ejemplo una etiqueta de purificación u otro compuesto unido, por ejemplo un fluoroforo unido o un cofactor. El término "polipéptidos SIRT1 " también puede incluir secuencias o variantes que incluyen una o más sustituciones, por ejemplo entre una y diez sustituciones. Con respecto al miembro de la familia Sir2 que ocurre naturalmente. Una "actividad SI RT1 " se refiere a una o más actividades de SIRT1 , por ejemplo desacetilación de un substrato (por ejemplo un aminoácido, un péptido, o una proteína), por ejemplo los factores de transcripción (por ejemplo p53) o proteínas de histona (por ejemplo en la presencia de un cofactor tal como NAD y/o un análogo NAD) y enlace a un objetivo, por ejemplo una proteína objetivo, por ejemplo factor de trascripción. Como se usa aquí una "porción biológicamente activa" o un "dominio funcional" de una proteína incluye un fragmento de una proteína de interés que participa en una interacción, por ejemplo una interacción de enlace o catalítica. Una interacción intermolecular puede se runa interacción de enlace específica o una interacción enzimátíca (por ejemplo la interacción puede ser transitoria y un enlace covalente se forma o se interrumpe). Una interacción molécula puede ser entre una proteína y otro compuesto, o entre una primera molécula y una segunda molécula de la proteína (por ejemplo una interacción de dimerización). Las porciones/los dominios funcionales biológicamente activos de una proteína incluye péptidos que comprenden secuencias aminoácidas suficientemente homologas o derivadas de la secuencia aminoácida de la proteína que incluye menos aminoácidos que la proteína natural con longitud total, y que presenta cuando menos una actividad de la proteína natural. Las porciones/ los dominios funcionales biológicamente activos pueden ser identificados por medio de una variedad de técnicas que incluyen análisis de truncado, mutagénesis dirigida al sitio, y proteólisis. Los mutantes o fragmentos proteolítícos pueden ser estudiados en su actividad por medio de ensayos bioquímicos o biológicos apropiados (por ejemplo ensayos genéticos). En algunas modalidades, un dominio funcional es independientemente doblado. Típicamente, las porciones biológicamente activas comprenden un dominio o patrón con cuando menos una actividad de una proteína por ejemplo SIRT1. Un dominio ejemplar es el dominio catalítico de núcleo SIRT1. Una porción/un dominio funcional biológicamente activo de una proteína puede ser un polipéptido que tiene por ejemplo 10,25,50,100,200 o más aminoácidos de longitud. Las porciones biológicamente activas/dominio funcional de una proteína puede usarse como objetivos para desarrollar agentes que modulan SIRT1. Los siguientes son secuencias SIR ejemplares: >sp|Q96EB6|sirtuina de desacetilasa dependiente de SIR1_HUMAN NAD 1 (EC 3.5.1.-)(hSIRT1)(Hsir2)(proteína similar a SIR2 1) - Homo sapiens (humano).

I^JDEAMjMjQ QGSPa^GMJREJ SSPA^EPLRKRPRSDGPßLERSPQSPGG?JlPERSV ?DBDBDDEÍ3EESEE!A? ?GYm5I?LLFG EIITNí3 HSCSS SEDS?SHñSSSOTTPRP NTIED2LVKLLQECK?CE ITLTGI^^ YFRIF&RPPB'KF KEiyPGQ QPSI.Ce PIMiSDKSGKLLSifYX? ID EQ AGIQ I? DCOTlIMELCfíRS GEY?K CCNFv^ KNVGSS SE?QIE TS^^ SEDD¥LSSSSCGSNSDSGTCQS 'SLEBPl^DESErEEF^GI(EDEPDVPERy3G?GFGTD GDDQSAINBAISVKQEVTDi^KI?PSH S (SEQ ID NO:l) >sp|Q8IXJ6|sirtuina de desacetilasa dependiente de SIR2_HUMAN NAD 2 (EC 3.5.1.-)(similar a SIRT2)(proteína similar a SIR2 2) - Homo sapiens (humano).

MAEPDPSHPLETQAGKV EAQDSDSDSEGGAAGGEADMDF SN FSQTLSLGSQKERIíI© EL LEGVAR?MQSERCRRVI CJuVGAG? ST SAGIPDFRS PSTGLYDHLEKYH PYPEAIFE XSYFK?HPEP FAI^^LYPGQFKPTICHYP R LKD ^^ ED VEAHGTFYTSHCVSASCRHEYPLSW EKIFSEVTP CEDCQS VÍCPDIVFFGESLP j FFSCMQSDFLKv ^ LVMGTS QVQPFASLISKñPIíSTPRLLINKEKAGQSDPFLGMI MGLGGGMDFDSKE YimVA LGECDQGCL?LAELLGWKKELEDLVRREHASlDAQSGAGV PMPSTáASPKKSPPPAKDEARTTEREKPQ (SEQ ID NO: 2) >sp|Q9?TG7|sirtuina de desacetilasa dependiente de SIR3_HUMA? ?AD 3, precursor mitrocondrial (EC 3.5.1.-) (proteína similar a SIR2 3) (hSIRT3)- Homo sapiens (humano). MAFWGWRAAAALRLWGRVVERVEAGGG¥GPFQACGCRLV GGRDDVSAGLRGSHGARGEP 3ÚDPARP QRPPRPEVPRAFRRQPRAAAPSFFFSSIKGGRRSISFSVGASSWGSGGSSBK GKLS QD¥AE IRARACQRVV¥MV-GAG1S PSGIPDFRSPGSG YS?? QQY LPYP AIF ELPFFFH?PKPFFTIiMÍE YPGlíYKPISFyTHYFLRLLHDlíGLLLRLYTQKIDGLERVSGIP AS LVEAHGTFASATC VCQRPFPGEDIRADVMADRVPRCPVCTGVV PD1VFFGEP PQ RFL HWDFPMADLLLI GTS EVEPFASLTEAVRSSVPRLLINRDLVGPLA HPRSRDV AQLGD¥VHGVESLVELLGWTEEMRD VQRETGKLDGPDK (SEQ ID NO: 3) >sp|Q9Y6E7|siríuina de desacetilasa dependiente de SIR4_HUMA? ?AD 4, (EC 3.5.1.-) (proteína similar a SIR24)- Homo sapiens (humano).

MK SFALTFRS?KGRWIANPSQFCSKASIGLFVPASPPI^ TGAGISTESGIPDYRSEK G YARTDRRPIQHGDFVRSAP?RQRYWAR?FVGWPQFSSHQ P PMiWALST Bia^K CTLV?Q?VDALHTKAGSRRLTELHGCMDRVIjC DCGEQTPRGV LQERFQV?J^TWSAEAHG &PDGDVF SEEQVRSFQVPTCVQCGGH KPDYTFGDTV?P NSRCGE PLIDPC (SEQ ID NO.-4) >sp|Q9?XA8|sirtuina de desacetilasa dependiente de SIR5_HUMA? ?AD 5, (EC 3.5.1.-) (proteína similar a SIR25)- Homo sapiens (humano). MRPLQIVPSRIÍI SQ YCGLKPPASTRNQI C KMARPSSSMADFRKFFA AKHIVIISGAG VSAESGVPTFRGAGGYWRKWQAQDLATP AFAH?PSRVWEFYHYRREVMGSK?PMAGHRA IAECETRLGKQGRRV ? TQHIDELERKAG K LLEIHGSLF TRCTSCGVVAE?ÍY1CSPI CPA SGKGAPEPGTQDASIPVEKLPRCEEAGCGGLÍ.RPHVVWFGE?LDPAILEEVDREI1A 5 • HCDLCLVVGTSSWYPAAMFAPQYAARGVPVAEFl?rTETTPAT?RFRFHFQGPCGTT PEA IAC?EE?ETVS (SEQ ID NO: 5) >sp|Q8?6T7|sirtuina de desacetilasa dependiente de SIR6_HUMA? ?AD 6, (EC 3.5.1.-) (proteína similar a SIR26)- Homo sapiens (humano). SVNYAAG SPYADKGKCGLPE?FDPPEE ER VtfEIiAR Ví^QSSSV¥FHTGAGISTASG l Q IPDFRGPHGWJTMEERTIAPKFDTTFESARPTQTHSíALVQI^RVGL RFIiVSQ?VDGLHV RSGFPRDIQLL?lE HGH F¥EECAKCKTQrV'RDTVVGTMGIi ?TGR CTVAKaRGLRACRGE LRDTI D EDS PDRDLALADEASRNAD S 1 TLGTS QI PSG?LPIATKR GORLVIVM EESPTRIMGSIPAGPKQEPCAQHHGSEPASPKRERPTSPAPHRPPÍRVKAKAVPS (SEQ . ID NO: 6) 15 >sp|Q9?RC8|sirtuina de desacetilasa dependiente de SIR7_HUMA? ?AD 7, (EC 3.5.1.-) (proteína similar a SIR27)- Homo sapiens (humano). MAAGGLSRSEREAAERVRR RE?QQRERLRQVSRII.R ?AAERSAEEGRLLAESADIiVTE LQGRSRRREGLKRRQEEVCDDPEELRGKVREIíASAVRHAKYIrWYTGAGISTAASIPDYR GPNG roL Q^RS SAADLSEA?PTL HMSITRiaEQKDVQHVVSQNCDG H RSGl PR AXSELHGK YIE CTSCVP?REYVRYFDVTERT.ASJHRHQ,?GRTCHKCGTQIÍRDTIVHFG 20 ERGTLGQPI??WEAATEftAS F KDD LIOSGKCTDVM ímEIiG EIP SR QDPIFSLATP GBE SHS KSi CRSREEAPPGJDRGAPIÍSSAPILGG FGRGCTKRT R K¥T (SEQ ID NO?7)' • Compuestos ejemplares descritos aquí pueden inhibir la actividad de SIRT1 o un dominio funcional del mismo en cuando menos 25 10,20,25,30,50, 80 o 90%, con respecto a un sustrato natural o artificial descrito aquí. Por ejemplo los compuestos pueden tener una Ki menor a 500, 200, 100 o 50 nM. Un compuesto descrito aquí puede también modular un complejo entre una sirutina y un factor de transcripción, por ejemplo aumentar o reducir la formación, la deformación y/o la estabilidad de complejos. Los complejos ejemplares de sirtuiina-TF incluyen Sir2-PCAF, SI R2-MyoD, Sir2-PCAF-MyoD y Sir2-p53. Un compuesto descrito aquí también puede modular la expresión de un gen regulado por Sír2, por ejemplo un gen descrito en la tabla 1 de Fulco et al. (2003) Mol. Cell. 12:51 -62. Ensayos in vitro En algunas modalidades la interacción con por ejemplo el enlace de SIRT1 puede ensayarse in vitro. La mezcla de reacción puede incluir un cofactor SIRT1 tal como NAD y/o un análogo NAD. En otras modalidades, la mezcla de reacción puede incluir una pareja de enlace SIRT1 , por ejemplo un factor de transcripción, por ejemplo p53, o un factor de transcripción diferente a p53, y los compuestos pueden ser examinados, por ejemplo en un ensayo in vitro , para evaluar la capacidad de un compuesto de prueba para modular la interacción entre SIRT1 y una pareja de enlace SIRT1 , por ejemplo un factor de trascripción. Este tipo de ensayo puede lograrse por ejemplo al acoplar uno de los componentes con un radioisótopo o etiqueta enzimática de tal forma que el enlace del componente etiquetado al otro puede ser determinado al detectar el compuesto etiquetado en un complejo. Un componente puede ser etiquetado con 125l . 35S, 14C o 3H , ya sea directa o indirectamente, y el radioisótopo detectado por medio del conteo directo de la radioemisión o por medio de conteo de centelleo. Alternativamente un componente puede se etiquetado enzimáticamente con por ejemplo peroxidasa de rábano, fosfatasa alcalina, o luciferasa, y la etiqueta enzimática detectada por medio de la determinación de conversión de un substrato apropiado al producto. Los ensayos de competencia pueden también usarse para evaluar una interacción física entre un compuesto de prueba y un objetivo. Los ensayos libres de células preparan una mezcla de reacción de la proteína objetivo (por ejemplo SI RT1 ) y el compuesto de prueba bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para permitir que los dos componentes interactúen y se enlaces, así formando un complejo que puede retirarse y/o detectarse. La interacción entre las dos moléculas también puede detectarse, por ejemplo usando un ensayo de fluorescencia en el cual cuando menos una molécula es etiquetada por fluorescencia. Un ejemplo de ese ensayo incluye la transferencia de energía de fluorescencia (FET o FRET para la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia) (ver por ejemplo, Lakowicz et al. patente norteamericana no. 5,631 , 169; Stavrianopoulos, et al. patente norteamericana no. 4,868, 103). Una etiqueta fluorfora en la primera molécula "donadora" se selecciona de tal forma que su energía de fluorescencia emitida será absorbida por medio de una etiqueta fluorescente en una segunda molécula "aceptora", que a su vez es capaz de fluorescer debido a la energía absorbida. Alternativamente la molécula de proteína "donadora" puede simplemente utilizar la energía fluorescente natural de los residuos de triptofano. Se seleccionan etiquetas que emiten diferentes longitudes de onda luminosas, de tal forma que la etiqueta de la molécula "aceptora" puede diferenciarse de la del "donador". Ya que la eficiencia de la transferencia de la energía entre las etiquetas se refiere a la distancia que separa las moléculas, la relación espacial entre las moléculas puede determinarse. En una situación en la cual se realiza el enlace entre las moléculas, la emisión fluorescente de la etiqueta de la molécula "aceptora" en el ensayo debe ser máxima. Un evento de enlace FET puede ser medido de forma conveniente por medios de detección fluprométricos estándar bien conocidos en la técnica (por ejemplo usando un fluorimetro). Otro ejemplo de un ensayo de fluorescencia es la polarización de fluorescencia (FP). Para FP solo un componente necesita ser etiquetado. Una interacción de enlace se detecta por medio de un cambio en el tamaño molecular del componente etiquetado. El cambio de tamaño altera la tasa de descenso del componente en solución y se detecta como un cambo en FP. Ver por ejemplo Nasir et al (1999) Comb cherm HTS 2: 177-190; Jameson et al. (1995) Metjos Enzymol. 246:28.3; Seethala et al. , (1998) Anal. Biochem. 255:257. La polarización de fluorescencia puede monitorearse en placas de múltiples placas, por ejemplo usando el lector Tecan Polarion™. Ver por ejemplo et al. (2000) Journal of Biomolecular Screening 5:77-88; y Shoeman, et al. (1999) 38, 16802-16809. En otras modalidades, la determinación de la capacidad de la proteína SIRT1 para enlazarse a una molécula objetivo puede lograrse usando in análisis de interacción biomolecular en tiempo real (BIA) (ver por ejemplo Sjolander, S y Urbaniczky, C. (1 991 ) Anal. Chem. 63:2338-2345 y Szabo et al. (1 995) Curr. Opin. Struct. BU. 5:699-705). "Resonancia de plasmona superficial" o "BIA" detexta las interacciones bioespecíficas en tiempo real, sin etiquetar ninguno de los interactuantes (por ejemplo BIAcore). Cambios en la masa en la superficie de enlace (que indica un evento de enlace) da como resultado alteraciones del índice de refracción de la luz cerca de la superficie (el fenómeno óptico de la resonancia superficial de plasmona (SPR)), dando como resultado una señal detectable que puede usarse como una indicación de las reacciones en tiempo real entre moléculas biológicas. En una modalidad SIRT1 está anclada a la fase sólida. Los complejos SI RT1 / compuesto de prueba anclados en la fase sólida pueden ser detectados al final de la reacción, por ejemplo la reacción de enlace. Por ejemplo SIRT1 puede anclarse en una superficie sólida, y el compuesto de prueba (que no está anclado), puede ser etiquetado directa o indirectamente con las etiquetas detectables descritas aquí. Puede ser deseable inmovilizar ya sea el SIRT1 o un anticuerpo anti-SIRT1 para facilitarla separación de las formas complejas de las no complejas de una o ambas proteínas, así como realizar la automatización del ensayo. El enlace de un compuesto de prueba a una proteína SIRT1 , o la interacción de una proteína SI RT1 con un segundo componente en la presencia y ausencia de un compuesto candidato, puede lograrse en cualquier recipiente adecuado para contener a los reactivos. Ejemplos de esos recipientes incluyen placas de microtitulación, tubos de ensayo, y tubos microcentrífugos. En una modalidad puede proveerse una proteína de fusión la cual agrega un dominio que permite que una o ambas proteínas se enlacen a una matriz. Por ejemplo las proteínas de fusión g!utation-S-transferasa/SI RT1 o las proteínas de fusión glutation-S-transferasa/objetivo pueden ser adsorbidas en granulos de sefarosa de glutation (Sigma Chemical, St. Louis, MO) o placas de microtitulación derivadas de glutation, que entonces se combinan con el compuesto de prueba o el compuesto de prueba y ya sea la proteína objetiva no adsorbida o la proteína SRT1 , y la mezcla incubada bajo condiciones que conducen a la formación de complejos (por ejemplo bajo las condiciones fisiológicas para la sal y el pH). Después de la incubación, los granulos o los pozos de la placa de microtitulación se lavan para retirar componentes no ligados, la matriz inmovilizada en el caso de los granulos, complejo determinado ya sea directa o indirectamente, por ejemplo como se describe antes. Alternativamente los complejos pueden ser disociados de la matriz, y el nivel de enlace o actividad de SI RT1 se determina usando técnicas estándar. Otras técnicas para inmovilizar cualquier proteína SIRT1 o una molécula objetivo en las matrices incluyen el uso deel conjugado de biotina y estreptavidina. La proteína SIRT1 biotinilada o las moléculas objetivo pueden prepararse desde biotin-NHS (N-hdiroxi-succinimida) usando técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo el equipo de biotinilación, Pierce Chemicals, Rockford, IL) y se inmoviliza en los pozos de las plazas de 96 pozos recubiertas con estreptavidina (Pierce Chemical). Con el fin de conducir el ensayo, el componente no inmovilizado se agrega a la superficie recubierta que contiene I componente anclado. Después de que se completa la reacción, se retiran los componentes no reaccionados (por ejemplo por medio de lavado) bajo condiciones tales que cualquier complejo formado permanecerá inmovilizado en la superficie del sólido. La detección de los complejos anclados sobre la superficie sólida puede lograrse de varias formas.

Cuando el componente no inmovilizado previamente está previamente etiquetado, la detección de la etiqueta inmovilizada en la superficie indica que se formaron los complejos. En donde el componente previamente no inmovilizado no está pre-etiquetado, una etiqueta indirecta puede usarse para detectar complejos anclados en la superficie, por ejemplo un anticuerpo anti-lg etiquetado) En una modalidad, este ensayo se realiza utilizando anticuerpos reactivos con una proteína SIRT1 o moléculas objetivo pero que no interfieren con el enlace de la proteína SIRT1 a su molécula objetivo. Esos anticuerpos pueden derivarse en pozos de la placa, y el objetivo no ligado o la proteína SI RT1 atrapada en los pozos por medio de conjugado de anticuerpos. Los métodos para detectar esos complejos además de los descritos antes para los complejos inmovilizados con GST, incluye inmunodetección de complejos usando anticuerpos que reaccionan con la proteína SIRT1 o la molécula objetivo, así como los ensayos ligados con enzimas que se basan en detectar una actividad enzimática asociada con la proteína SIRT1 o la molécula objetivo. Alternativamente, los ensayos libres de células pueden conducirse en una fase líquida. En tal ensayo, los productos de reacción se separan de los componentes sin reaccionar, por medio de cualquier número de técnicas estándar, incluyendo pero sin limitarse a: centrifugación diferencial (ver, por ejemplo Rivas G y Minton, A. P. (1993) Trends Biochem Sci 18:284-7); cromatografía (cromatografía por filtrado de gel, cromatografía por intercambio de iones); electroforesis (ver por ejemplo Ausubel, F. et al. , editores. Current Protocols in Molecular Biology, J. Wiley, Nueva York). Esas resinas y técnicas cromatográficas son conocidas para los expertos en la técnica (ver por ejemplo Heegard, N. H. , (1998) J. Mol. Recognit 1 1 : 141 -8; Hage, D.S . , y Tweed S.A. (1997) ;'. CHROMA TOGR. b Biomed Sci Appl. 699:499-525). Además la transferencia de energía de fluorescencia también puede utilizarse convenientemente, como se describe aquí para detectar sin posterior purificación del complejo de la solución. En una modalidad preferida, el ensayo incluye poner en contacto a la proteína SI RT1 o una porción biológicamente activa de la misma con un compuesto conocido que se enlaza a SIRT1 para formar una mezcla de ensayo, poner en contacto la mezcla de ensayo con un compuesto de prueba, y determinar la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína SI RT1 , en donde la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con la proteína SIRT1 incluye determinar la capacidad del compuesto de prueba para ligarse de forma preferencial al SIRT1 o porción biológicamente activa de la misma, o para modular la actividad de una molécula objetivo, en comparación con el compuesto conocido. Un método de ensayo ejemplar incluye un formato de 1536 pozo del ensayo enzimático SirT1 que se basa en el principio de ensayo comercial "Fluor-de-Lys" de Biomol, que es fuorogépo (www.biomol.com/store/Product Data PDFs/ak500.pdf). En este ensayo, la desacetilación de la función e-amíno del residuo de lisilo se acopla a un a etapa de desarrollo fluorgénico que depende de la funcionalidad e-amino no bloqueada y genera aminometilcumarina fluorescente. La fluorescencia puede leerse en un lector macroscópico comercial. Ensayos adicionales Un compuesto o librería de compuestos descrito aquí también puede evaluarse usando uno de los siguientes sistemas de modelo para una enfermedad o un. desorden, y otros modelos conocidos de una enfermedad o desorden descrito aquí. Modelos para evaluar el efecto de un compuesto de prueba sobre la atrofia muscular, incluyen por ejemplo: 1 ) la pérdida de masa muscular gastrocnemius medio de rata resultante de la denervación, por ejemplo al cortar el nervio ciático derecho a mitad del muslo; 2) la pérdida de masa muscular gastrocnemius medio de rata resultante de la inmovilización, por ejemplo al fijar la articulación de la pantorrilla derecha a 90 grados de flexión; 3) la pérdida de masa muscular gastrocnemius medio de rata resultante de la suspensión del miembro posterior, (ver por ejemplo documento U.S. 2003-0129686); 4) atrofia muscular del esqueleto resultante del tratamiento con citocina caquéctica, interlecuina-1 (IL-1) (R.N. Cooney, S.R. Kimball, T.C. Vary, Shock 7, 1 -16 (1997)); y 5) atrofia muscular esquelética resultante del tratamiento con el glucocorticoide, dexametasona (A.L. Goldberg, J. Biol. Chem. 244, 3223-9 (1969)). Los modelos 1 ,2 y 3 inducen la atrofia muscular al alterar la actividad neural y/o la carga externa que un músculo experimenta a diferentes grados. Los modelos 4 y 5 inducen la atrofia sin afectar directamente esos parámetros. MS (encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)), por ejemplo como se describe por Goverman et al. , Cell. 72:551 -60 (1993) , y los modelos con primates estudiados por Brok et al, Immunol. Rev. 1 83: 173-85 (2001 ). Los modelos animales ejemplares para AMD (degeneración macular relacionada a la edad) incluyen: un modelo de ratón inducido con láser que simula la degeneración macular exudativa (húmeda), Bora et al. , Proc. Nati. Acad. Sci. EE. UU. ; 100:2679-84 (2003) , un ratón transgénico que expresa una forma mutada de catepsina D, dando como resultado características asociadas con la forma de "atrofia geográfica" se AMD (Rakoczy ET AL. Am. J. Pathoi. 161 : 1515-24 (2002)); y un ratón transgénico que sobreexpresa VEGF en el epitelio de pigmento retinal que da como resultado CNV. Schwesinger et al. , Am. J. Pathol. 158: 1 161 -72 (2001 ). Modelos animales ejemplares del mal de Parkinson incluyen primates que se adquieren el mal de Parkinson por medio del tratamiento con la neurotoxina dopaminérgica 1 -meti!-4-fenil 1 ,2,3,6-tetrahdiropiridina (MPTP) (ver por ejemplo la solicitud norteamericana 20030055231 y Wichmann et al. , Ann. N.Y. Acad. Sci., 991 : 199-213 (2003); ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina (por ejemplo Lab. Anim. Sci, 49: 363-71 (1999)); y modelos con invertebrados transgénicos (por ejemplo Lakso et al. , J. Nuerochem. , 86: 165-72 (2003) y Link, Mech. Ageing Dev. , 122: 1639-49 (2001 )). Los modelos moleculares ejemplares de la diabetes tipo II incluyen: un ratón transgénico que tiene Nkx-.2.2 o Nkx-6.1 defectuoso; (ÜS 6, 127,598); rata Zucker Diabetic Fatty fa/fa (ZDF). (US 6569832); y monos Rhesus, que espontáneamente desarrollaron obesidad y subsecuentemente presentaron frecuentemente diabetes tipo 2 (Hotta et al. , Diabetes, 50: 1 126-33 (2001 ); y un ratón transgénico con un receptor dominante negativo IGF-I (KR-IGF-IR) que tiene resistencia a la insulina similar a la diabetes tipo 2. Modelos animales y celulares ejemplares para la neuropatía incluyen: neuropatía sensorial motora inducida por vincrstina en ratones (Solicitud US 54201 12) o conejos (Ogawa et al, Neutotoxicology, 21_501 -1 1 (2000)); una rata diabética (STZ) estotozotocinica para el estudio de la neuropatía autonómica (Schmidt et al. , Am. J . Pathol. , 163-21 -8 (2003)); y un ratón con neuropatía motora progresiva (pmn) (Martin et al. Genomics, 75:9-16 (2001 )). Relaciones estructura-actividad y diseño a base de la estructura. También es posible usar relaciones estructura actividad (SAR) y principios de diseño a base de la estructura para producir un compuesto que interactúe con sirtuina, por ejemplo antagoniza o agoniza una sirtuina. Las SAR proporciona la información acerca de la actividad de los compuestos relacionados en cuando menos un ensayo relevante. Las correlaciones se realizan entre las características estructurales de un compuesto de interés y una actividad. Por ejemplo puede ser posible el evaluar SAR para una familia de compuestos relacionados a un compuesto descrito aquí para identificar una o más características estructurales requeridas para la actividad del agonista. Una librería de compuestos puede entonces producirse químicamente la cual varíe esas características. En otro ejemplo se produce y evalúa in vitro o in vivo, un único compuesto que se predice interactúa. El diseño en base a la estructura incluye determinar un modelo estructural de la interacción física de un dominio funcional de una sirtuina y un compuesto. El modelo estructural puede indicar como el compuesto puede ser dirigido, por ejemplo para mejorar la interacción o reducir la interacciones ' desfavorables. La interacción del compuesto con la sirtuina puede identificarse por ejemplo por medio de la solución de una estructura cristal, RMN, o un modelado a base de computadora, por ejemplo métodos de apilamiento. Ver por ejemplo Ewing et al. J. Comput Aided Mol Des. 1001 mayo; 1 5(5):41 1 -28. Tanto el método SAR y el diseño a base de la estructura así como otros métodos, pueden ser usados para identificar un farmacoforo. Un farmacóforo se define como un arreglo tridimensional (3D) distinto de los grupos químicos. La selección de esos grupos puede ser favorable para la actividad biológica. Ya que una molécula farmacéuticamente activa debe interactuar con una o más estructuras moleculares dentro del cuerpo de un individuo para ser efectiva, y las propiedades funcionales deseadas de la molécula se derivan de esas interacciones, cada compuesto activo debe contener un arreglo distinto de los grupos químicos que permiten que ocurra esta interacción. Los grupos químicos, comúnmente llamados centro del descriptor, puede representarse por (a) un átomo o grupo de átomos; (b) seudo-átomos por ejemplo un centro de un anillo o el centro de masa de una molécula; (c) vectores, por ejemplo pares atómicos, direcciones de pares de electrones solos, o los normales a un plano. Una vez formulado un farmacóforo puede ser usado para buscar una base de datos del compuesto químico, por ejemplo para aquellos que tienen una estructura compatible con el faracoforo. Ver por ejemplo, el documento de patente US 6,343,257; Y.C. Martin, 3D datábase Searching in Drug Design, J . Med. Chem. 35, 2145(1992(; y A.C.. Food y J .S. Masón, ThreeDimensional Structure datábase Searches, Reviews in Comp. chem. 7, 67 (1996). Las búsquedas en las bases de datos no solo se basan en la información de las propiedades químicas, sino también en la información geométrica precisa. Los métodos basados en computadora pueden usar búsqueda en la base de datos para encontrar plantillas coincidentes; Y.C. Martin, Datábase searching in drug design, J. Medicin Chemistry, vol. 35, págs. 2145-54 (1992) que se incorpora como referencia. Los métodos existentes para buscar en las bases de datos 2-D y 3-D de los compuestos son aplicables. Lederle of American Cyanamid (Pear River, N.Y.) es pionero en la búsqueda de fórmulas moleculares, la búsqueda 3D y los vectores de tendencia de bases de datos. Los vendedores comerciales y otros grupos de investigación también proporcionan capacidades de búsqueda (MACSS-3D, Molecular Design Ltd. (San Leandro, Cajif.); CAVEAT, Lauri, G. et al. , University of California (berkeley, Calif.); CHEM-X, Chemical Design, Inc. (Mahwah, N.J.)). El software de esas búsquedas puede usarse para analizar las bases de datos de compuestos farmacéuticos potenciales indexados por su estructura química y geométrica significante (por ejemplo en Standard Drugs File (Derwent Publciations Ltd, Londres; Inglaterra), la base de ' datos Bielstein (Bielstein Information, Frankfurt Alemania o Chicago) , y la base de datos de registro químico (CAS, Columbus, Ohio)). Una vez que se identifica un compuesto que coincide con el farmacoforo, su actividad puede ser probado in vitro, in vivo o in silico, por ejemplo para el enlace a una sirutina o dominio de la misma. En una modalidad, un compuesto que es un agonista o un agonista candidato, por ejemplo, un compuesto descrito en Nature 2003, septiembre 1 1 ; 425 (6954): 191 -1 96 puede modificarse para identificar un antagonista, por ejemplo usando el método descrito aquí. Por ejemplo una librería de compuestos relacionados puede prepararse y la librería puede examinarse en un ensayo que se describe aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos desales de ácidos adeucaods incluyen acetato, adipato, a Iginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, digluconato, dodecilsulfonato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicolato, hemisuldato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bormhidrato, yohohidrato, 2-hdiroxietansuIfonato, lactato, maleato, malonato, metasulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no es farmacéuticamente aceptable por si mismo, puede emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la ¡nvención y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), sales de amonio y N-(alquil) +. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno base de los compuestos descritos aquí. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite pueden obtenerse por medio de esa cuaternización. Las formas salinas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas pueden ser sales aminoácidas de grupos carboxi (por ejemplo sales de L-arginina, L-lisina, L-histidina). Los compuestos de las fórmulas descritas aquí, pueden por ejemplo adm inistrarse por medio de inyección, intravenosamente, intraarterial, subdermícamente, intraperitonealmente, intramuscularmente o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosicamente, tópicamente en una preparación oftálmica, o por medio de inhalación, con una dosis en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosis entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del fármaco particular. Los métodos contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o la composición de compuestos que logran el efecto deseado o determinado. Típicamente las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas desde aproximadamente 1 a 6 veces al día o alternativamente como infusión continua. Esa administración puede usarse como terapia crónica o agua. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del anfitrión tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente esas preparaciones contienen de aproxiamdamente 20 a 80% de compuesto activo. Pueden requerirse dosis mayores o menores a aquellas indicadas antes. Las dosis y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular pueden depender de una variedad de factores, como la actividad del compuesto específico usado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la severidad y el curso de lá enfermedad , la condición o los síntomas, la disposición del paciente hacia la enfermedad, condición o síntoma, y el juicio del médico tratante. Después de la mejora de una condición del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención que va a ser administrada, si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o la frecuencia de administración o ambos pueden ser reducidas como función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la condición mejorada se retiene cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado. Los pacientes pueden sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base á largo plazo después de la recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Las composiciones delineadas aquí incluyen los compuestos de las fórmulas antes indicadas, así como los agentes terapéuticos adicionales si están presentes en cantidades efectivas para lograrla modulación de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad, incluyendo los descritos aquí, El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o a un adyuvante que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica y no es tóxica cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una cantidad terapéutica del compuesto. Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención, incluyen pero no se limitan a intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de de fármacos auto-emulsificantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, los tensoactivos usados en las formas de dosificación farmacéuticas tales como Tween y otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, substancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos tales como ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sal o electrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrofosfato disóico, hidrofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicado de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a- ß y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrina, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-ß-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden usarse ventajosamente para mejorar el suministro de los compuestos de las fórmulas descritas aquí. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por medio de rocío por inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un deposito implantado, preferentemente por medio de administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. En algunos casos el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos farmacéuticamente aceptables, bases o amortiguadores para mejoraf la estabilidad del compuesto o su forma de suministro. El término parenteral como se usa aquí incluye técnicas de de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraateriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraniales. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril por ejemplo como una suspensión inyectable estéril acuosa o aceitosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tal como por ejemplo Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además los aceites estériles fijos se usan convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para est epropósito, cualqueir aceite fijo balndo peude empelarse incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como los ácidos oléicos y sus derivados gliceridos son útiles en la preparación de sustancias inyectables como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Esas soluciones o suspensiones aceitosas pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, o celulosa de carboximetilo o agentes dispersante similares que comúnmente se usan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones o suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente usados tales como Tweens o Spans y/o otros agentes emulsificantes similares o promotores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la manufactura de formas de dosificación sólidas, líquidas farmacéuticamente aceptables pueden también usarse para los propósitos de la formulación. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptables incluyendo pero sin limitarse a cápsulas tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para el uso oral, los portadores que comúnmente se usan incluyen lactosa y almidón dé maíz. Típicamente también se agregan agente lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa se combina con agentes emulsificantes y/o de suspensión. Si se desea ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes pueden agregarse. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración oral. Esas composiciones pueden prepararse al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Esos materiales incluyen pero no se limitan a manteca de cacao, cera de abeja, y polietileno glicoles. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento desea incluye áreas y órganos fácilmente accesibles por medio de aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disuelt?s en un portador. Los portadores para la administración de los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cerca emulsificante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsificantes. Los portadores adecuados incluyen pero no se limitan a aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisobrato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse también tópicamente al tracto intestinal inferior por medio de una formulación de supositorio retal o en forma de enema adecuada. Los parches trandérmicos tópicos también se incluyen en la invención. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por medio de aerosol o inhalación nasal. Esas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y puede prepararse como soluciones salinas, empleando alcohol bencílico u otros conservadores, Los promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Una composición que tiene el compuesto de las fórmulas presentadas y un agente adicional (por ejemplo un agente terapéutico) puede administrarse usando un dispositivo implantable. Los dispositivos implantables y la tecnología relacionada son conocidos en la técnica y son útiles como sistemas de suministro en los cuales se desea un suministro liberado en el tiempo de compuestos o composiciones delineados aquí. Adicionalmente, el sistema de suministro por medio de un dispositivo implantable es útil para señalizar puntos específicos del suministro del compuesto o la composición (por ejemplo sitios, órganos localizados). Negrin et al. , Biomaterials, 22(6): 563(2001 ). La tecnolog ía de liberación programada que incluye el suministro alternado también pueden usarse en esta invención. Por ejemplo, las formulaciones de liberación programada se basa en las tecnolog ías poliméricas, las técnicas de liberación prolongada y las técnicas de encapsulación (por ejemplo poliméricas, liposómicas) también pueden usarse para el suministro de ios compuestos y las composiciones delineadas aquí. También dentro de la ¡nvención se incluye un parche para suministrar las combinaciones quimioterapéuticas activas. Un parche incluye una capa de material (por ejemplo una capa polimérica, de tela, gasa, venda) y el compuesto de las fórmulas tal como se delinea aquí. Un lado de la capa de material puede tener una capa de protección adherida para resistir el paso del compuesto o las composiciones. Un lado de la capa de material puede tener una capa de protección adherida para resistir el paso de los compuestos o las composiciones. El parche puede adicionalmente incluir un adhesivo para sostener el parche en su lugar sobre un individuo. Un adhesivo es una composición, incluyendo aquella de origen natural o sintético, que cuando se pone en contacto con la piel de un individuo, temporalmente se adhiere a la piel. Puede ser resistente al agua. El adhesivo puede ser colocado en el parche para mantenerlo en contacto con la piel del individuo durante un periodo de tiempo prolongado.

El adhesivo puede tener un grosor, o una resistencia adhesiva, de tal forma que sostiene al dispositivo en un lugar sujeto a un contacto incidental, sin embargo, después de un acto afirmativo (por ejemplo, rasgado, desprendimiento u otro retiro intencional) el adhesivo da salida para la presión externa colocado en el dispositivo o en el propio adhesivo, y permite la ruptura del contacto de adhesión. El adhesivo puede ser sensible a la presión, esto es puede permitir la colocación del adhesivo (y que el dispositivo se adhiera a la piel) contra la piel por medio de la aplicación de presión (por ejemplo al empujar, frotar) sobre el adhesivo o el dispositivo. Cuando las composiciones de esta invención consisten de una combinación del compuesto de las fórmulas descritas aquí y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto y el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosis de entre aproximadamente 1 a 1 00%, y más preferentemente entre aproximadamente 5 y 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden ser administrados por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, desde los compuestos de esta invención. Alternativamente, aquellos agentes pueden ser parte de una forma de dosis individual, mezclado con los compuestos de esta invención en una única composición. Enfermedades Neoplásticas Los compuestos de esta invención pueden usarse en el tratamiento del cáncer. Como se usa aquí los términos "cáncer", "híperprollferativa", "maligno" y. "neoplástica" se usan intercambiablemente y se refiere a aquellas células que presenten un estado o condición anormal caracterizados por una rápida proliferación o neoplasma. Los términos incluyen todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogénicos, tejidos metastáticos o células, tejidos u órganos transformados malignamente sin importar el tipo histopatológico o la etapa de invasión. Las células "hiperpoliferativas patológicas" se presentan en estados patológicos caracterizados por un crecimiento de tumores malignos. El significado médico común del término "neoplasia" se refiere a "nuevo crecimiento celular" que da como resultado una perdida de respuesta a los controles normales del crecimiento, por ejemplo el crecimiento células neoplástico. Sin embargo como se usa aquí los términos neoplasia e hiperplasia pueden ser usadas de forma intercambiable, como su contexto revelará refiriéndose en general a células que experimentan tasas de crecimiento celular anormal. Las neoplasias y hiperplasia incluyen "tumores" que pueden ser benignos, premalignos o malignos. Ejemplos de enfermedades cancerosas incluyen pero no se limitan a tumores sólidos, tumores de tejidos blandos y lesiones metastáticas. Ejemplos de los tumores sólidos incluyen aquellos malignos, por ejemplo sarcomas, adenocarcinomas y carcinomas, de varios sistemas de órganos, tales como aquellos que afectan los pulmones, los senos, linfoides, gastrointestinales (por ejemplo colón), y el tracto genitourinario (por ejemplo renal, células uroteliales), faringe, próstata, ovario así como adenocarcinomas que incluyen tumores malignos tales como la mayoría de los cánceres de colón , rectales el carcinoma de células renales, cáncer hepático, carcinoma de células no pequeñas del pulmón, cáncer del intestino delgado, etc. Las lesiones metastáticas de los cánceres antes mencionadas también pueden tratarse o prevenirse usando un compuesto descrito aquí. El presente método puede ser útil para tratar tumores malignos de diferentes sistemas de órganos, tales como aquellos que afectan a los pulmones, mama, linfoide, gastrointestinal (por ejemplo . colón), y tracto genitourinario, próstata, ovario, faringe, así como adenocarcinomas que incluyen tumores malignos como la mayoría de los cánceres de colón, el carcinoma de células renales, cáncer de próstata y/o tumores testiculares, carcinoma de célula no pequeña del pulmón, cáncer del intestino delgado y cáncer de esófago. Tumores sólidos ejemplares que pueden incluirse incluyen: fibrosarcoma, mixosacroma, liposarcoma, condrosacroma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colón, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, " adenocarcinomas, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatóma, carcinoma de ductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma de células pequeñas pulmonares, carcinoma de células no pequeñas pulmonares, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astorcitoma, medloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústica, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. El término "carcinoma" es reconocido por aquellos con experiencia en la técnica y se refiere a tumores malignos de los tejidos epiteliales o endocrinos incluyendo los carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas del sistema genitourinarios, carcinomas testiculares, carcinomas de mama, carcinomas prostáticas, carcinomas del sistema endocrino, y melanomas. Los carcinomas ejemplares incluyen aquellos que incluyen tumores malignos compuestos de tejidos cervicales, pulmonares, prostéticos, mama, cabeza y cuello, colón y ovario. El término también incluye carcinosarcomas, por ejemplo que incluyen tumores malignos compuestos de tejidos carcinomatosos y sarcomatosos. Un "adenocaricnoma" se refiere a un carcinoma derivado de tejido glandular o en el cual las células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles. El término "sarcoma" es reconocido por aquellos expertos en la técnica y se refiere a tumores malignos de derivación mesenquimal. El presente método puede usarse para inhibir la proliferación de células hiperplásticas/neoplásticas de origen hematopoyético, por ejemplo que surge de linajes mieloide, linfoide o eritroide o sus células precursoras. Por ejemplo, la invención contempla el tratamiento de varios problemas mieloides, incluyendo pero sin limitarse a leucemia promieloide (APML), leucemia mielogena aguda (AML) y leucemia mielogena crónica(CML) (revisada en Vaickus, L. (1991 ) Crit. Rev. in Oncol. /Hematol. 1 1 :267-97). Tumores malignos linfoides que pueden ser tratados por medio del presente método, incluyen pero no se limitan a la leucemia linfoblástica aguda (ALL), que incluye el linaje B ALL y el linaje T ALL, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de células peludas (HLL) y macroglobulenia de Waldenstrom (WM). Las formas adicionales de linfomas malignas incluyen, pero no se limitan a linfoma no de Hodgkin y sus variantes, linfomas de célula T periféricos, leucemia/linfoma ce célula T adulta (ATL), linfoma de célula T cutánea (CTCL), leucemia linfocítica granular grande (LGF) y enfermedad de Hodgkin. Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa compleja que da como resultado la pérdida irreversible de neuronas y es un ejemplo de una enfermedad neurodegenerativa que tiene síntomas causados cuando menos parcialmente por la agregación de proteínas. Un compuesto descrito aquí puede usarse para mejorar cuando menos un síntoma de un individuo que tiene AD. (Lendon et al. JAMA 227:825 (1997)). Mutaciones en esas proteínas han mostrado que mejoran el procesamiento proteolítico del APP por medio de una vía intracelular que produce Aß. La regulación aberrante del porcesamiento Aß puede ser centra para la formación de placas amiloides y el consecuente daño neuronal asociado con las placas. Una variedad de criterios incluyendo criterios genéticos, bioquímicas, fisiológicas y cognítivos, puede usarse para usarse para evaluar AD en un sujeto. Los s íntomas y el diagnóstico de AD son conocidos para los practicantes médicos. Algunos síntomas ejemplares y marcadores de AD se presentan a continuación. La información acerca de esas y otras indicaciones que se sabe están ' asociadas con AD pueden usarse como un "parámetro relacionado con AD". Un parámetro relacionado a AD puede incluir información cualitativa o cuantitativa. Un ejemplo de la información cuantitativa es un valor numérico de una o más dimensiones, por ejemplo una concentración de una proteína o de un mapa tomográfico La información cualitativa puede incluir una determinación por ejemplo el comentario de un médico o un resultado binario ("si'Y'no") etc. Un parámetro relacionado a AD incluye información que indica que el individuo no ha sido diagnosticado con AD o tiene una indicación parcialr de AD, por ejemplo un resultado de una prueba cognitiva que no es típica de AD o un polimorfismo APOE genético no asociado con AD. La reducción cognitiva progresiva es un sello de AD.

Esta reducción puede presentarse como un declive en la memoria, juicio, toma de decisiones, orientación hacia el medio ambiente físico y el lenguaje (Nussbaum y Ellis, New Eng. J. Med.. 348(14): 1356-1364 (2003)).

. La exclusión de otras formas de demencia puede ayudar a la realización de un diagnóstico de AD. La muerte neuronal conduce a una atrofia cerebral progresiva en los pacientes AD. Técnicas de formación de imágenes (por ejemplo formación de imágenes por resonancia magnética, o tomografía computada) pueden usarse para detectar lesiones asociadas con AD en el cerebro y/o atrofia cerebral. Los pacientes AD pueden exhibir anormalidades bioquímicas que son el resultado de la patología de la enfermedad. Por ejemplo, los niveles de la proteína tau en el fluido cerebroespinal es elevado en pacientes AD (Andreasen, et al. Arch. Neurol. 58:49-350 (2001 )). Los niveles del péptido amiloide beta 42 (Aß42) pueden reducirse en CSF en pacientes (Galasko, D. et al. Arch.

Neurol. 55:937-945 (1 998)). Los niveles de Aß42 puede aumentarse en el plasma de los pacientes AD (Ertekein-Taner, N. etl al. Science 290-2203-2304 (2000)). Las técnicas para detectar las anormalidades bioquímicas en una muestra de un individuo incluyen métodos celulares, inmunológicos y otros biológicos conocidos en la técnica. Para una guía general ver por ejemplo las técnicas descritas por Sambrook & Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a. edición, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (2001 ), Ausubel eí al. Current Protocols in Molecular Biology (Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1 9899, (Hariow E. y Lañe, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, cold Sprting Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY) y sus ediciones actualizadas. Por ejemplo los anticuerpos y otras inmunoglobulinas y otros ligantes de enlace específico pueden usarse para detectar una biomolécula, por ejemplo una proteína u otro antígeno asociado con AD. Por ejemplo uno o más anticuerpos específicos pueden usarse para examinar una muestra. Varios formatos son posibles, por ejemplo ELISA, ensayos en base de fluorescencia, Western blots, y arreglos de proteínas. Los métodos para producir arreglos de polipéptidos se describen en la técnica por ejemplo en De Wildtet al. (2000). Nature Biotech, 18, 989-994: Lueking et al. (1999) , Anal. Biochem. 270, 103-1 1 1 ; Ge, H. (2000). Nucleic Acids Res. 28, e3, l-VI I I; MacBeath, G. y Schreiber, S. L. (2000). Science 289, 1760-1 763; y WO 99/51 773A1 . Las proteínas también pueden analizarse usando espectroscopia de masa, cromatografía, electroforesis, interacción enzimática o usando sondas que detectan las modificaciones post-translacionales (por ejemplo una fosforilación, ubiquitinación, glicosilación, metilación o acetilación). La expresión de los ácidos nucleicos puede detectarse en células de un individuo, por ejemplo retiradas por medio de cirugía, extracción, post-mortem y otro tipo de toma de muestras (por ejemplo sangre, CSF). La expresión de uno o más genes puede se revaluada por ejemplo por medio de técnicas a base de hibridización, por ejemplo análisis Northern, RT-PCR, SAGE, y arreglos de ácidos nucleicos. Los arreglos de ácidos nucleicos son útiles para perfilar múltiples especies de mARN en una muestra. Un arreglo de ácido nucleico puede generarse por medio de varios métodos, por ejemplo por medio de métodos fotolitrográficos (ver por ejemplo las patentes norteamericanas nos. 5, 143,854; 5,510,270; y 5,527,681 ), métodos mecánicos (por ejemplo métodos de flujo directo como los que se describen en la patente norteamericana no. 5,384,261 ), los métodos a base de horquillas (por ejemplo el descrito en la patente norteamericana 5,288,514) y técnicas a base de granulados (por ejemplo el descrito en la PCT US/93/04145). Los metabolitos que están asociados con AD pueden detectarse por medio de una variedad de medios, incluyendo ensayos acoplados con enzimas, el uso de precursores etiquetados y la resonancia magnética nuclear (RMN). Por ejemplo la resonancia magnética nuclear puede usarse para determinar las concentraciones relativas de compuestos a base de fosfato en una muestra, por ejemplo los niveles de creatina. Otros parámetros etaolicos tales como el estado redox, la concentración de iones (por ejemplo Ca2+)(por ejemplo usando tintes sensibles a los iones), y el potencial de membrana pueden también detectarse (por ejemplo usando la tecnología de marcado de zona).. La información acerca de un marcador asociado a AD puede registrarse y/o almacenarse en un formato legible por computadora. Típicamente la información está ligada a una referencia acerca del individuo y también se asocia (directa o indirectamente) con información acerca de la identidad de uno o más nucleótidos en un gene que codifica una sirtuina en el individuo. En una modalidad, se usa un modelo animal no humano de AD (por ejemplo un modelo de ratón), por ejemplo para evaluar un compuesto de un régimen terapéutico, por ejemplo de un compuesto descrito aquí. Por ejemplo la patente US 6,509,515 describe un modelo animal que es naturalmente capaz de ser usado con pruebas de aprendizaje y memoria. El animal expresa una secuencia de proteína precursora de amiloide (APP) en un nivel en el cual los tejidos cerebrales de tal forma que el animal desarrolla un desorden neurológico progresivo dentro de un periodo de tiempo corto desde el nacimiento, generalmente en el transcurso de un año desde el nacimiento, preferentemente dentro de 2 a 6 meses, desde el nacimiento. La secuencia de proteína APP se introduce en el animal, o un ancestro del animal, en una etapa embriónica, preferentemente la célula, o el oocito fertilizado, la etapa y generalmente no después de aproximadamente de la etapa de 8 células. El cigoto o el embrión entonces se desarrolla a término en una hembra seudo-embarazada de forma forzada. Los genes de proteína de precursor de amiloide se introducen en un embrión de animal para ser incorporado cromosómicamente en un estado que da como resultado una expresión super-endógena de la proteína precursora de amiloide y el desarrollo de una enfermedad neurológico progresiva en las áreas corticolímbicas del cerebro, áreas del cerebro que están prominentemente afectados en estados patológicos neurológicos progresivos tal como AD. La gliosis y las manifestaciones clínicas en enfermedades neurológicas de modelos animales transgénicos.

Los aspectos progresivos de la enfermedad neurológica se caracterizan por medio un reducido comportamiento exploraotrio y/o locomotor y una absorción/utilización reducida de 2-dexociglucosa y gliosis hipertrófica en las regiones cortico-límbicas del cerebro. Además los cambios que se observan son similares a aquellos que se observan en algunos animales envejecidos. Otros modelos animales también se describen en las patentes norteamericanas 5,387,742; 5,877,399; 6,358,752; y 6, 187,992. Mal de Parkinson El mal de Parkinson incluye la neurodegeneración de neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra que da como resultado en la degeneración del sistema de dopamina nigroestriatal que regula la función motora. Esta patología a su vez conduce a disfunciones motoras (ver por ejemplo Lotharius et al. , Nat. Rev. Neurosci., 3:932-42 (2002):) Los síntomas motores ejemplares incluyen: aquinesia, postura inclinada, dificultad para andar, inestabilidad en la postura, catalepsia, rigidez muscular y tremor. Los síntomas no motores ejemplares incluyen: depresión, falta de motivación, pasividad, demencia y función gastrointestinal (ver por ejemplo Fahn, Ann. N.Y. Acad. Sci. , 991 : 1 -14 (2003) y Pfeiffer, Lancet Neurol. , 2: 107-16 (2003)) el mal de Parkinson ha sido observado en 0.5 a 1 por ciento de personas 65 a 69 años de edad y 1 a 3 por ciento entre personas de 80 años de edad y más (ver por ejemplo Nussbaum et al. , N. Engl. J. Med. , 348: 1356-64 (2003)). Un compuesto descrito aquí puede usarse para mejorar cuando menos un síntoma de un sujeto que tiene mal de Parkinson. Los marcadores moleculares del mal de Parkinson incluyen reducción en decarboxilasa de L-aminoácido (AADC). (ver por ejemplo solicitud norteamericana 20020172664); pérdida del contenido de dopamina en las neuronas nigoestriales (ver por ejemplo Fahn, Ann. N.Y. Acad. Sci. , 991 : 1 -14 (2003) y Lotharius etal. , Nat. Rev. Neurosci. , 3:932-42 (2002)). En algunos casos familiares, PD se enlaza a mutaciones en genes individuales que codifican a las proteínas alfa-sunucleina y parquina (una ligasa de ubiquitina E3) (por ejemplo Riess et al. , J. Neurol. 250 Suppl. 1 :13-10 (2003) y Nussbaum et al. , N. Engl. J. Med. , 348: 1356-64 (2003)). Una mutación en sentido erróneo en un gen de hidrolasa de ubiquitina terminal C específico a las neuronas también se asocia al mal de Parkinson ' (por ejemplo Nussbaum et al. N. Engl. J. Med. , 348: 1356-64 (2003)). Un compuesto o librería de compuestos descritos aquí pueden ser evaluados en un modelo animal no humano del mal de Parkinson. Los modelos animales ejemplares del mal de Parkinson incluye primates que se volvieron parkinsonianos por medio del tratamiento con la neurotoxina dopaminérgica 1-metil-3-fenil 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (ver por ejemplo la solicitud norteamericana 20030055231 y Wichmann et al. , Ann. N.Y. Acad, Sci. , 991 : 199-213 (2003); ratas lesionadas con 6- 5 hidroxidopamina (por ejemplo Lab.Amin.Sci. , 49:363-71 (1999)); y modelos de invertebrados transgénicos (por ejemplo Lakso et al., J. Neurochem. , 86:165-72 (2003) y Link, Mech. Ageing Dev. , 122: 1639-49 (2001 )). Evaluación de la agregación de poliglutamina Una variedad de ensayos libres de células, ensayos en base a 10 células, y ensayos en organismos están disponibles para evaluar la agregación de poliglutamina, por ejemplo la agregación de poliglutamina de Huntingtin. Algunos ejemplos se describen por ejemplo en US 2003- 0109476. Los ensayos (por ejemplo libres de células, a base de células, 15 o en organismos) pueden incluir -una proteína reportera que incluye un región de repetición de poliglutamina que tiene cuando menos 35 poliglutaminas. La proteína reportera puede ser fácilmente detectable, por ejemplo por medio de fluorescencia. Por ejemplo la proteína se conjuga a un fluoroforo, por ejemplo isotiocianato de fluoresceina (FITC), 20 aloficocianina (APC), R-ficoeritrina (PE=, porteína de clorofila peridinoina (PerCP), Rojo de Texas, Cy3, Cy5, Cy7 o un fluorófero en tándem de energ ía de resonancia fluorescente tal como PerCP-Cy5.5, PE-Cy5, PE- Cy5.5, PE-Cy7, PE-rojo Texas y APC-Cy7. En otro ejemplo la proteína es "intrínsecamente fluorescente" porque tiene un cromóforo completamente 25. ' codificado por su secuencia aminoácida y puede fluorescer sin requerir un cofactor o substrato. Por ejemplo, la proteína puede incluir un cromóforo similar a una proteína fluorescente verde (GFP). Como se usa aquí, "cromóforo tipo GFP" significa una porción de proteína fluorescente intrínseca que consiste de un barril ß de 1 1 tiras con una hélice central a, la hélice central tiene un sistema de resonancia p conjugado que incluye dos sistemas anulares aromáticos y el puente entre ellos. el cromóforo similar GFP puede seleccionarse de los cromóforos similares a GFP encontrados en las proteínas naturales, tales como A. victoria GFP (número de acceso al banco genético GenBank AAA27721 ), Renilla reniformis GFP. FP 583 (número de acceso al banco genético GenBank AF168419)(DsRed), FP593 (AF27271 1 ), FP483 (AF168429), FP484 (AF168424), FP595 (AF246709), FP486 (AF168421 ), FP538 (AF168423) y FP506 (AF168422) y solo necesita incluir la cantidad de proteína natura para retener la fluorescencia intrínseca del cromoforo. Los métodos para determinar el dominio m ínimo . requerido para la fluorescencia son conocidos en la técnica. Li et al. , J. Biol. Chem. 272.28546-.28549 (1997). Alternativamente, el cromófero tipo GFP puede seleccionarse de los cromóferos tipo GFP modificados de aquellos que se encuentran en |a naturaleza. Típicamente, esas modificaciones están hechas para mejorar la producción recombinante en los sistemas de expresión heterólogos (con o sin cambio en la secuencia de la proteína), para alterar los espectros de excitación y/o emisión de espectros de la proteína natural, para facilitar o como, una consecuencia de la clonación, o son una consecuencia fortuita de la investigación científica. Los métodos de ingeniería tales como los cormóforos tipo GFP modificados y probar la actividad de fluorescencia, tanto solos y como parte de fusiones de proteína, son bien conocidos en la técnica. Una variedad de esos cromóforos modificados están disponibles comercialmente y pueden usarse 5 fácilmente en las proteínas de fusión de la presente invención. Por ejemplo, EGFP ("GFP mejorado"); Cormack et al. , Gene 173:33-38 (1996); patentes norteamericanas nos. 6,090,91 9 y 5,804,387, es una variante optimizada de codón humano desplazado a lo rojo de GFP que ha sido modificado para la fluorescencia más brillante, mayor expresión en las 10 células mamíferas, y para un espectro de excitación optimizado para su uso de citómetros de flujo. EEGFP puede útilmente contribuir un cromóforo tipo GFP a las proteínas de fusión que además incluyen una región de poliglutamina. Una variedad de vectores EGFP. Tanto plásmidos y virales, están disponibles comercialmente (Clontech Labs, Palo Alto, 15 Calif. EE. UU.). Se conocen además otras proteínas GFP modificadas. Ver por ejemplo Heim et al. Curr. Biol. 6: 178-182 (1996); Cormack et al., Gene 173:33-38 (1996), BFP2, ÉYFP ("proteína fluorescente amarilla mejorada"); EBFP, Ormo et al. , Science 273: 1392-1395 (1996), Heikal et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97: 1 1 996-12001 (2000). ECFP ("proteína fluorescente 20. de ciano mejorada")(Clontech Labs, Palo Alto, California, EE. UU.). El cromóforo tipo GFP puede extraerse de otro GFP modificado, incluyendo los descritos en las patentes norteamericanas nos. 6, 124, 128; 6,096,865; 6,090,919; 60,066,476; 6.054,321 ; 6,027,8881 ; 5,968,750; 5,874,304; 4,804,387; 5,777,079: 5,741 ,668 y 5,625,048. 25 En una modalidad una proteína reportera que incluye una región de repetición de poliglutamina que tiene cuando menos 35 poliglutaminas, se usa en un ensayo a base de células. En un ejemplo, pueden usarse los linajes celulares neuronales PC12 que tienen una construcción conformada para expresar una proteína codificada por un exon 1 de gen HD que contiene codones repetidos alternados fusionados a un gen GFP mejorado (proteína fluorescente verde). Ver por ejemplo Boado et al. J . Pharmacol. and Experimental Therapeutics 295(1 ): 239-243 (2000) y Kazantsev et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96: 1 1404-09 (1999). La expresión de este gen conduce a la apariencia de la fluorescencia verde colocalizada en el sitio en el que la proteína se agrega. El gen de fusión GFP de exon 1 del gen HD está bajo el control de un promotor inducible regulado por muristerona. Una construcción particular tiene aproximadamente 46 repeticiones de glutamina (codificada por CAÁ o CAG). Otras construcciones tiene por ejemplo 1 03 repeticiones de glutamina. Laas células PC12 se cultivan en DMEM, suero de caballo al 5% (inactivado por calor), 2.5% FBS y 1 % PenStrep, y se mantienen en bajas cantidades de zeocina y G418. Las células se inoculan en placas de 24 pozos recubiertos con cubiertas de poli-L-lisina, a una densidad de 5.105 células/ml en medio sin ninguna selección. Se agrega muristerona después de la incubación durante la noche para inducir la expresión del exon de gen HD 1 -GFP. Las células pueden ponerse en contacto con un compuesto de prueba, por ejemplo antes o después de la inoculación y antes o después de la inducción. Los datos pueden ser adquiridos en un Axioscopia invertido 100 M Zeiss con un microscopio conofocal Zeiss 510 LSM y un láser de argón coherente Krypton y un láser de neón helio. Las muestras pueden cargarse en sistemas de cámaras con vidrio de cobertura Lab-Tek II para mejorar la formación de imágenes. El número de agregaciones Huntingtin-GFP dentro del campo de vista del objetivo se cuenta en experimentos independientes (por ejemplo cuando menos tres o siete experimentos independientes). Otros medios ejemplares para evaluar las muestras incluyen un aparato de alta potencia tal como el sistema Amersham Biosciences IN Cell Analysis System and Cellomics™ ArrayScan HSC System que permite la localización subcelular y la concentración de porciones marcadas fluorescentemente que van a ser detectadas y cuantificadas, tanto estáticamente como cinéticamente. Ver también, la patente norteamericana no. 5,989,835. Otros linajes celulares de mamíferos ejemplares incluyen: un linaje celular CHO y un linaje de 293 células. Por ejemplo las células CHO con copias integradas del exon 1 del gen HD con aproximadamente 103Q repeticiones fusionada a GFP como construcción de fusión que codifica al exon 1 Q103-GFP del gen HD producen una visible agregación GFP en la membrana nuclear, detectable por medio de microscopio, mientras que las células CHO con copias integradas de construcciones de fusión que codifican al exon 1 W24-GFP del gen HD en células CHO no producen a una agregación GFP visible en la membrana nuclear. En otro ejemplo pueden usarse 293 células con copias integradas del exon 1 del gen HD que contiene 84 repeticiones CAG. Existen varios sistemas de modelos animales para la enfermedad de Hunington. Ver por ejemplo, Broullet, Functional Neurology 1 5(4):239-251 (2000); Ona et al. Nature 399:263-267 (1999). Bates et al. Hum Mol Genet. 6(1 0): 1633-7 (1 997); Hansson et al. J. of Neurochemistry 78:694-703; y Rubinsztein, D.C. , Trends in Genetics, vol. 1 8, no. 4, págs. 202-209 (una revisión en varios animales y modelos no humanos de HD). En una modalidad, el animal es un ratón transgénico que puede expresar (cuando menos una célula) una proteína Hungtingtina humana, o una porción de la misma, con por ejemplo cuando menos 36 glutaminas (por ejemplo codificadas por las repeticiones CAG (alternativamente cualquier número de repeticiones CAG pueden ser CAÁ) en el segmento de repetición CAG del exon 1 codificando al tracto de poliglutamina). Un ejemplo de esas cepas de ratones transgénicos es el linaje R6/2 (Mangiarini et al. Cell 87:493-506 (1996)). Los ratones R6/2 son ratones transgénicos con la enfermedad de Huntington, que sobre expresan el exon uno del gen humano de HD (bajo el control del promotor endógeno). El exon uno del gen humano de HD tiene longitudes de repetición de CAG/poliglutalina expandidas (150 repeticiones CAG en promedio). Esos ratones desarrollan una enfermedad neurológica progresiva finalmente fatal con muchas características de la enfermedad de Huntington ' humana. Los agregados anormales constituidos parcialmente por la parte terminal N de Huntingtina (codificada por el exon 1 de HD) se observan en ratones R6/2, tanto en el citoplasma y en los núcleos de las células (Davies et al. Cell 90: 537-548 (1997)). Por ejemplo ia proteína Huntingtina humana en el animal transgénico es codificado por un gen que incluye cuando menos 55 repeticiones CAG y más preferentemente aproximadamente 1 50 repeticiones CAG. Esos animales transgénicos pueden desarrollar un fenotipo similar a la enfermedad de Huntington . Esos ratones transgéncios se caracterizan por un reducido aumento de peso, una vida reducida y problemas motores caracterizados por problemas al caminar, tremor durante el reposo, temblor e hiperactividad de 8 a 1 0 semanas después de nacido (por ejemplo la cepa R6/2; ver Mangiarini et al. Cell 87: 493-506 (1 996)). El fenotipo empeora progresivamente hacia la hipo quinesia. Los cerebros de esos ratones transgénicos también demuestran las anormalidades neuroquímicas e histológicas, tal como cambios en los receptores neuotransmisores (glutamato, dopaminérgicos), reducida concentración de N-acetilaspartato (un marcador de la integridad neuronal) y estriatum reducido y tamaño del cerebro. De acuerdo con esto, la evaluación puede incluir la determinación de parámetros relacionados a los niveles neurotransmisores, los niveles de los receptores de neurotransmisores, el tamaño del cerebro y el tamaño de estriatum . Además los agregados anormales que contienen la parte transgénica de una proteína de longitud completa Huntingtina humana están presentes en el tejido cerebral de esos animales (por ejemplo la cepa de ratón transgénica R6/2). Ver por ejemplo Mangiarini et al. Cell 87: 493-506 (1996), Davies et al. Cell 90: 537-548 (1997), Brouillet, Functional Neurology 1 5(4):239-251 (2000) y Cha et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95: 6480-6485 (1998). Para probar el efecto de los compuestos de prueba, por ejemplo un compuesto descrito aquí o presente en una librería descrita aquí en una modelo animal, diferentes concentraciones de compuestos de prueba se administran al animal transgénico, por ejemplo al inyectar el compuesto de prueba en la circulación del animal. En una modalidad, el avance de los síntomas similares a la enfermedad de Huntington, por ejemplo los descritos antes para el modelo de ratón, entonces se monitorea para determinar si ei tratamiento con el compuesto de prueba da como resultado la reducción o el retraso de los síntomas. En otra modalidad se monitorea la desagregación de la los agregados de proteína de Huntingtina en esos animales. El animal entonces puede se sacrificado y se obtienen rebanadas cerebrales. Las rebanadas cerebrales entonces se analizan en búsqueda de la presencia de agregados que contengan la proteína Huntingtina humana transgénica, o una porción de la misma. Este análisis puede incluir, por ejemplo teñir las rebanadas de tejido cerebral con un anticuerpo anti-Hungtingtina y agregar un anticuerpo secundario conjugado con FITC que reconoce el anticuerpo anti-Huntingtina (por ejemplo el anticuerpo anti-Hungtintina es el anticuerpo anti-humano de ratón y el anticuerpo secundario es específico para el anticuerpo humano) y visualizar los agregados de proteína por medio de microscopio fluorescente. . También existe un sisíema de Drosophiiia melanogaster para la enfermedad de Huntington. Ver por ejemplo Steffan et al, NAture 413:739-743 (2001 ) y marsh et al. , Human Molecular Genetics 9: 13:25 (2000). Por ejemplo una Dosophila transgénica puede se modificada para que exprese la proteína Huntingtina humana, una porción de la misma (tal como exón 1 ), o una porteína dé fusión que contenga la proteína Hungtintina humana, una porción de la misma con por ejemplo una región de poliglutamina que incluye cuando menos 36 glutaminas (por ejemplo codificada por repeticiones CAG (preferentemente 51 repeticiones o más)(alternativamente, cualquier número de repeticiones CAG puede ser CAÁ)). La región de poliglutamina puede ser codificada por un segmento de repetición CAG del exon 1 que codifique al tracto poli Q. Esas moscas transgénicas también pueden ser modificadas para expresar la proteína Hungtingtina humana, una porción de la misma (tal como exon 1 ), o una proteína de fusión que contiene la proteína Hungtingtina humana, o una porción de la misma, en neuronas por ejemplo en el ojo de la Drosophila. El compuesto de prueba (por ejemplo diferentes concentraciones del compuesto de prueba) o un compuesto descrito aquí puede ser administrado a Drosophila transgénica, por ejemplo al aplicar las composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto al animal o alimentar el compuesto como parte del alimento. La administración del compuesto puede ocurrir en varas etapas del ciclo de vida de la Drosophila. El animal puede ser monitoreado para determinar si el tratamiento con el compuesto da como resultado la reducción el retraso de ios síntomas similares a la enfermedad de Huntington, se monitorean la desagregación de los agregados de proteína Hungtingtina, o la reducida letalidad y/o degeneración de las neuronas fotoreceptoras. La neurodegeneración debida a la expresión de la proteína Hungtintina humana, una porción de la misma (tal como el exon 1 ), o una proteína de fusión que consiste de la proteína Hungtingtina humana, o una porción de la misma, se observa fácilmente en el ojo compuesto de la mosca, que está compuesto de un arreglo trapezoidal regular de siete rabdomeros visibles (estructuras subcelulares colectoras de luz) producido por las neuronas fotoreceptoras de cada Drosophila ommatidum. La expresión de la proteína huntingtina humana, una porción de la misma (tal como exon 1 ), o una proteína de fusión que contiene la proteína Huntingtina humana, o una porción del mismo, conduce a una pérdida progresiva de rabdomeros. Así, un animal al cual se administra el compuesto de prueba puede ser evaluado para la degeneración neuronal. Morely et al. (2002) Proc. nat. Acad. USA vol. 99:10417 describe un sistema C. elegans para evaluar la agregación de proteínas relacionada al mal de Huntington. Evaluación de la enfermedad de Huntington Un compuesto descrito aquí puede ser usado para mejorar cuando menos un síntoma de la enfermedad de Huntington en un individuo. Existen una variedad de métodos para evaluar y/o monitorear la enfermedad de Huntington. Se conoce una variedad de síntomas clínicos y los indicios para las enfermedades. La enfermedad de Huntington provoca un desorden de movimiento, dificultades psiquiátricas y cambios cognoscitivos. El grado, la edad de inicio, y manifestación de esos síntomas puede variar. El problema de movimiento puede incluido movimientos rápidos aleatorios tipo baile llamado corea. Un método para evaluar la enfermedad de Huníington usa la escala de calificación de la enfermedad de Huntington unificada (UNDRS). También es posible usar pruebas individuales solas o en combinación para evaluar si se mejora cuando menos un síntoma de la enfermedad de Huntington. La UNDRS se describe en Movement Disorders (vol. 1 1 : 136-142, 1996) y Marder et al. Neurology (54:457-458, 2000). La UNDRS cuantifica la severidad de la enfermedad de Huntington. Se divide en múltiples subsecciones: motora, cognoscitiva, de comportamiento, funcional. En una modalidad una sola subsección se usa para evaluar a un individuo. Las calificaciones pueden calcularse al sumar las diferentes preguntas de cada sección. Algunas secciones (tales como corea y distonia) pueden incluir calificar cada una de las siguientes las extremidades, la cara, la zona buco-oral-lingual, y el tronco por separado. Las evaluaciones motoras ejemplares incluyen: seguimiento ocular, sacudida ocular, velocidad de la sacudida ocular, disartria, protuberancia de la lengua, habilidad para golpear los dedos, pronatación/supinación, secuencia de palmadas de primer mano, rigidez de los brazos, brdiquinesia, distonia máxima (tronco, extremidades superior e inferior), corea máxima (por ejemplo del íronco, la cara, las extremidades superiores e inferiores), problemas del anda, caminata en tándem y retropulsión. Un tratamiento puede cambiar un cambio en la calificación motora total 4 (TMS-4), una sub-escala del UHDRS, por ejemplo durante un periodo de un año. Diabetes La invención proporciona méíodos para tratar y prevenir la diabetes. Ejemplos de la diabetes incluyen diabetes mellitus dependiente de la insulina y diabetes no dependieníe de la insulina. Por ejemplo el méíodo incluye adminisírar a un pacieníe que íenga diabeíes o que esíé en riesgo de coníraer diabeíes, un compuesío descriío aquí. En algunos casos, un pacieníe puede ser ideníificado como en riesgo de desarrollar diabeíes por íener una mala íolerancia a la glucosa (IGT) o hiperglicemia en ayunas. Por ejemplo un compuesfo descriío aquí puede ser adminisírado a un individuo en una caníidad íerapéuíicameníe efecíiva para disminuir la glucogénesis, mejorar el conírol glicémico (esío es reducir la glucosa sanguínea en ayunas), o normalizar la sensibilidad a la insulina. El compuesío puede ser adminisírado a un individuo qué sufra de diabeíes u obesidad. La diabeíes melliíus dependieníe de la insulina ('diabeíes íipo 1 ) es una enfermedad auíoinmune, en donde la insuliíis conduce a la desírucción de las células pancreáíicas J. En el momenío del inicio clínico de la diabeíes melliíus íipo 1 , un número imporíaníe de células b producíoras de insulina se destruyen y solo el 1 5% al 40% aun son capaces de producir insulina (McCulloch et al. (1 991 ) Diabetes 40: 673-679). La falla en las células b da como resultado una dependencia durante íoda la vida de inyecciones diarias de insulina y una exposición a las complicaciones agudas y posíeriores de la enfermedad. La diabeíes melliíus íipo 2 es una enfermedad meíabólica de la homeosíasis de glucosa caracíerizada por la hiperglicemia, o alio nivel de azúcar en la sangre, como resulíado de la acción defecíuosa de la insulina que se manifiesta como resistencia a la insulina, secreción defectuosa de la insulina o ambas. Un pacieníe con diabeíes melliíus íipo 2 íiene un mefabolismo anormal de los carbohidraíos, los lípidos y las proleínas asociadas con la resisíencia a la insulina y/o la mala secreción de la insulina. La enfermedad conduce a la desfrucción de las células pancreáíicas beía y eveníualmeníe a una deficiencia absoluta de la insulina. Sin la insulina, en la sangre permanecen altos niveles de glucosa. Los efectos a largo plazo de la alta glucosa en la sangre incluyen ceguera, fallas renales, y baja circulación sanguínea en esas áreas que conducen a amputaciones de los pies y las pantorrillas. La deíección íemprana es crííica para prevenir que los pacieníes lleguen a esa severidad. La mayoría de los pacienfes con diabeíes íienen la forma no dependieníe de la insulina de diabeíes, normalmente llamada diabetes mellitus tipo 2. La invención también incluye métodos para traíar enfermedades relacionadas o resulfaníes de la diabeíes, por ejemplo daño orgánico final, gasíroparesis diabéíica, neuropaíia diabéíica, arriímia cardiaca, eíc. Los modelos moleculares ejemplares de la diabeíes íipo II incluyen: un raíón fransgénico que íenga Nkx-2.2 o Nkx-6.1 defecíuosos (US 6, 127,598); ); raía Zucker Diabeíic Faííy fa/fa (ZDF). (US 6569832); y monos Rhesus, que esponíáneameníe desarrollaron obesidad y subsecuenfemente presentaron frecuentemeníe diabetes tipo 2 (Hotía eí al. , Diabeíes, 50: 1 126-33 (2001 ); y un rafón íransgénico con un receptor dominante negativo IGF-I (KR-IGF-I R) que íiene resisíencia a la insulina similar a la diabeíes íipo 2. Síndrome meíabólico La invención proporciona un méíodo para fraíar el síndrome metabólico, incluyendo administrar a un individuo una cantidad de un compuesío descriío aquí. El síndrome meíabólico (por ejemplo síndrome X) se caracíeriza por un grupo de facíores de riesgos meíabólicos en una persona. Incluyen: obesidad ceníral (excesivo íejido adiposo en y alrededor del abdomen), dislipidemia aíerogénica (problemas de la grasa sanguínea - principalmeníe alíos íriglicéridos y bajo colesíerol HDL - que provocan la acumulación de plaqueías en las paredes aríeriales); resisíencia a la insulina o iníolerancia a la glucosa (el cuerpo no puede usar de forma apropiada la insulina o el azúcar sanguíneo); esíado proírombótico (por ejemplo alto nivel de fibrinógeno o plasminógeno [-1] en la sangre); alta presión sanguínea (esto es hipertensión) (130/85 mmHg o mayor) y estado proinflamaíorio (por ejemplo elevada proíeína reacíiva C de alia sensibilidad en la sangre). Las causas básicas de esíe síndrome son sobrepeso/obesidad, inacíividad física y facíores genéíicos. Las personas con síndrome meíabólico esíán en un riesgo mayor de enfermedades cardiacas coronarias, oirás enfermedades relacionadas a las acumulaciones de plaqueías en las paredes aríeriales (por ejemplo infarío y enfermedades vasculares periféricas) y diabetes tipo 2. El síndrome meíabólico esíá cercanamente asociado a un desorden metabólico generalizado llamado resisíencia a la insulina, en el cual el cuerpo no puede usar la insulina de forma eficienfe. Problemas relacionados con las células grasas La invención proporciona un méíodo para mejorar la adipogénesis que consisíe en administrar a un individuo un compuesto descrito aquí, por ejemplo, el individuo puede tener bajo peso, tener un coníenido reducido de grasa, o requerir células grasas adicionales, ya sea localmente (por ejemplo en un lugar tópico tal como la piel de la cara) o sistemáíicameníe. Los compueslos íambién pueden ulilizarse para modular una célula grasa, por ejemplo un adiposiío, por ejemplo la diferenciación de un adiposito. Por ejemplo, un compuésío descrito aqu í puede ser administrado en una cantidad eficieníe para prevenir la acumulación de grasa en un esíado normal o patológico. Los desordenes relacionados a los adipocitos incluyen obesidad. "Obesidad" se refiere a una condición en la cual un individuo tiene un índice de masa corporal mayor o igual a 30. Wl "sobrepeso" se refiere a una condición en la cual un individuo íiene un índice de masa corporal mayor o igual a 30. "Sobrepeso" se refiere a una condición en la cual un individuo íiene un índice de masa corporal mayor o igual a 25.0. El índice de masa corporal y otras definiciones están de acuerdo con "NIH Clinical Guidelines on the Ideníificaíion and Evaluafion, and Treaíment of Overweighí and Obesiíy in Adults" (1 998). En particular la obesidad puede conducir a la diabetes tipo II en fases sucesivas. Clínicameníe esas fases pueden caracterizarse como tolerancia normal a la glucosa, mala tolerancia a la glucosa, diabeíes hiperinsulinémica y diabéíes hipoinsulinémica. Tal que un daño progresivo al almacenamiento de glucosa se correlaciona con una elevación en la glicemia basal. Ejemplos de otros desordenes relacionados con las células grasas incluyen dislipidemia e hiperlipidemia (incluyendo íriglicéridos alíos, alíos LDL, alíos niveles de ácidos grasos). Los modelos ejemplares para el iratamienio de la obesidad incluyen dos sistemas de modelos animales primarios: 1 ) obesidad inducida por la dieta (DIO) provocada por alimeníar a los roedores un confenido de la ingesfa calórica con un coníenido de aproximadameníe el 60% de grasa. Los animales fraíados duraníe hasía 12-16 semanas con esíe íipo de dieía aumeníaron subsíancialmenfe de peso )aumenío >50%), acumularos masa grasa en exceso, se volvieron hiperglicémicos, hiperinsulinémicos y resisíeníes a la insulina. En esíe modelo los compuesfos pueden ser íraíados antes del inicio de la dieta o en cualquier momento durante el desarrollo de la obesidad. 2) ratones mutaníes db/db (muíaníe esponfáneo del recepfor de lepíina). Esos animales presentan un fenotipo similar que los animales DIO solo que más severos con respecto a sus diferentes lecturas. Los animales pueden ser íraíados de manera similar al modelo DIO. Como una lecíura subrogada de la acíividad del inhibidor SirT1 , las animales hermanas pueden ser sacrificadas duraníe el régimen de íratamiento y puede determinarse bioquímicamente el estado de acetilación elevada de las proteínas FoxO1 en varios tejidos, tal como el hígado, los músculos y los tejidos adiposos blancos. Degeneración macular relacionada a la edad (AMD) El compuesto descriío aquí puede ser usado para íraíar AMD. La degeneración macular incluye una variedad de enfermedades caracíerizadas por una pérdida progresiva de la visión ceníral asociada con las anormalidades en la membrana de Brunch y el epifelio reíinal pigmentado (ver por ejemplo la solicitud norfeamericana 20030138798). AMD ocurre en 1 .2% de la población eníre 52 y 64 años de edad y 20% de los pacieníes con una edad mayor a 75. (Ver por ejemplo la solicitud noríeamericana 20030087880) la degeneración macular ocurre en dos formas, "aírófica" (forma "no exudaíiva" o "seca") y la forma "exudaíiva" (forma "húmeda"). Una forma menos común de AMD es la "AMD aírófia", que se debe a las células RPE muerías (soliciíud norfeamericana 20030093064). Los síníomas de AMD incluyen: líneas recías en el campo de visión aparecen curvas; las leíras en libros, revisías y periódicos se observan borrosas; y los espacios negros o vacíos bloquean el ceníro de visión (ver por ejemplo la solicifud norleamericana 20030065020). Los marcadores moleculares ejemplares que pueden usarse para evaluar un esíaíus AMD incluyen: la secuencia de ácido nucleico de un gen que codifica a FBNL o una secuencia aminoácida de la proíeína FBNL: 345 Arg>Trp y 362 Arg>Gln; (ver por ejemplo la soliciíud norfeamericana 20030138798); aumeníos en el pigmenío A2E, N-eíinil-N-retinilideno efanolamina, que finalmeníe conduce a la liberación de cifocroma c en el cifoplasma (soliciíud norteamericana 20030050283); auto-aníicuerpos confra varias moléculas asociadas a la degeneración macular incluyendo fibulin-3, viíronecíina, ß-crisíalina A2, ß-crisíalina A3, ß-crisíalina A4, ß-cristalina S, calreticulina, 14-3-3 profeína epsilon, seroíransferrina, albúmina, queraíina, carboxilasa de piruvaío, o villin 2 (ver por ejemplo, la solicitud norteamericana 20030017501 ); actividad anormal o nivel de moléculas de írayecíorias complemeníarias que incluyen clusíerina, complejo C6 o C5b-9 (ver por ejemplo la solicitud norteamericana 20020015957); y la acumulación del pigmento lipofuscina en lisosomas de las células epiteliales del pigmento reíinal (RPE) (Sufer eí al, J Biol Chem. 275:39625-30 (2000)). Reparación de Tejidos Un compuesío descriío aquí íambién puede usarse para modular la reparación del íejido o el esíado del fejido. I mplemeníaciones ejemplares para la reparación del íejido incluyen la curación de heridas, quemaduras ulceras (por ejemplo úlceras en un diabéfico, por ejemplo ulceras en el pie diabéíico), heridas quirúrgicas, y abrasiones. El méíodo puede reducir cuando menos un síníoma del fejido. Por ejemplo el méíodo incluye adminisírar (por ejemplo local o sisfémicamenfe) una caníidad efecfiva de un compuesío descriío aquí. Un compueslo puede ser usado para una enfermedad o desorden dermaíológico. Atrofia muscular esquelética La atrofia muscular incluye, numerosos desordenes y enfermedades neuromusculares, metabólicas, inmunológicas y neurológicas así como desnuírición, deficiencia nutricional, tensión metabólica, diabetes, envejecimiento, distrofia muscular o miopatía. La aírofia muscular ocurre duraníe el proceso de añejamienío. La afrofia muscular ocurre duraníe el proceso de añejamienío. La aírofia muscular íambién resulía del uso reducido o el desuso del músculo. Los síníomas incluyen una declinación en la masa de tejido muscular esquelético. En los machos humanos, la masa muscular declina en un tercio eníre las edades de 50 y 80. Algunas caracferíslicas moleculares de la aírofia muscular incluyen la sobreregulación de las ligasas de ubiquiíina, y la perdida de profeínas miofibrilares (Furuno eí al. , J. Biol. chem. , 265:8550-8557, 1990). La rupíura de esas proíeínas puede ser seguida por ejemplo al medir la producción de 3-meíil-hisíidina, que es un consíifuyeníe específico de acíina y en cieríos músculos de miosina (Goodman, Biochem , J. 241 : 121 -12, 1987 y Lowell et al, Metabolism , 35: 1 121 -1 12, 1986; Stein y Schulter, Am. J. Physiol. Endocrinol. Meíab. 272: E688-E696, 1997). La liberación de creaíina cinasa (un marcador del daño celular) (Jackson ef.al. , Neurology, 41 : 101 -104, 1991) íambién puede ser indicaíivo. Esclerosis múltiple La esclerosis múlíiple (MS) es una enfermedad neuromuscular caracferizada por la degeneración inflamaforia focal y auíoinmune de la maíeria blanca cerebral. La maferia blanca se inflama, la inflamación es seguida por la destrucción de m.ielina (formando "lesiones" que se marcan por medio de una infiltración de numerosas células inmunes, especialmente los linfociíos de las células T y los macrofagos. La MS puede causar una reducción o un bloqueo compleío de la íransmisión de impulsos nerviosos y así, una función corporal disminuida o perdida. Un pacieníe que liene MS puede íener una de una variedad de grados de MS (por ejemplo MS recayenfe-remiíenfe, MS primario progresivo, MS secundario progresivo y varianíe de Marburg de MS). Los síníomas pueden incluir problemas de visión íal como visfa borrosa o doble, disíorsión de color rojo-verde, y aún ceguera en un ojo, debilidad muscular en las exíremidades, problemas de coordinación y balance, espasticidad muscular, fatiga muscular, parestesias, sensaciones anormales pasajeras tales como entumecimiento, adormecimienfo o sensaciones de "hormigueo", y en los peores casos parálisis parcial o compleía. Aproximadameníe la miíad de las personas que sufren de MS íambién experimenían daños cognosciíivos, íales como por ejemplo conceníración, aíención, memoria y/o razonamienío bajos (ver por ejemplo US 2003-01 30357 y 2003-0092089). Los marcadores moleculares de Ms incluyen un número de facíores genéíicos, por ejemplo el haploíipo caucásico DRB*1 501 -DQA1 *Q120-BQB1 *0602 (soliciíud noríeamericana 200301 13752), una muíación puníual en el recepíor de la proíeína íirosina fosfaíasa íipo C (soliciíud noríeamericana 200301 13752), la ausencia de la proíeína SAG-1 íipo naíivo, la presencia de la proíeína muíada SARG-1 , o ausencia o muíación en los ácidos nucleicos que codifican a SARG-1 íipo naíivo (ver por ejemplo soliciíud noríeamericana 200301 13752) y los indicadores de proíeína, por ejemplo el auío-aníicuerpo de la profeína básica de mielina en el fluido cerebroespinal (ver por ejemplo soliciíud noríeamericana 20030092089). Los modelos celulares y animales de MS incluyen modelos de rafón íransgénicos para MS crónica (encefalomiliíis auloinmune experimeníal (EAE)), por ejemplo fal como lo describe Goverman eí al. , Cell. 72:551 -60 (1993), y modelos de primaíes como los esíudiados por Brok ef al. , Immunol. rev. , 183: 173-85 (2001 ). Esclerosis lateral amiotrófica (ALS: Enfermedad de Lour Gehring) Un compuesto descrito aquí puede ser usado para modular ALS. ALS se refiere a un clase de desordenes que incluyen a las neuronas motoras superiores e inferiores. La incidencia de ALS aumenía substancialmeníe en los adulfos mayores. Esos desordenes eslán caracíerizado por anormalidades paíológicas mayores e incluyen degeneración selecíiva y progresiva de las neuronas moíoras inferiores en la médula espinal y las neuronas mofores superiores en la coríeza cerebral dando como resulíado ola mueríe de las neuronas moforas, lo que produce que los músculos bajo su conírol se debiliten y desgasten conduciendo a parálisis. Ejemplos de problemas ALS incluyen ALS clásica (que íípicameníe afecta tanío las neuronas moíoras inferiores como las superiores), esclerosis laleral primaria (PLS, que típicamente afecta solo las neuronas motores superiores), la parálisis bulbar progresiva (PBP o inicio bulbar, una versión de ALS que típicameníe empieza con dificulíades para íragar, masíicar y hablar), aírofia muscular progresiva (PMA, que íípicameníe solo aféela las neuronas moíores inferiores) o ALS familiar (una versión genética de ALS), o una combinación de esas condiciones (ver por ejemplo, solicitud norteamericana 20020198236 y solicitud norteamericana 20030130357). El estalus ALS de un individuo puede ser evaluado por medio de exámenes neurológicos u oíros medios, lales como MR1 , FVC, MUÑE etc. (ver por ejemplo solicitud norteamericana 20030130357). Los síntomas incluyen debilidad muscular en manos, brazos, piernas; dificultad para tragar o respirar; temblor (fasciculación) y espasmos musculares; y uso reducido de las extremidades. La invención incluye administrar un agente que module el eje IGF-1/GH en una cantidad efectiva para aliviar no o más de los síntomas ALS, por ejemplo un individuo que los presente o que esté en riesgo.

Lo métodos para evaluar el estado ALS de un individuo pueden incluir evaluar la proteína o el gen del "transporlador de aminoácidos exciíaníes tipo 2" (EAAT2), la proteína o el gen de dlsmutasa de superóxido de cobre-zinc (SOD1 ), la actividad del complejo mitocondrial I, los niveles de poliaminas, íales como puíraceina, espermina y espermidina, acíividad de decarboxilasa de ornifina, y un gen que codifica al regulador puíaíivo de GTPasa (ver Naf. Geneí. , 29(2): 166-73 (2001 )). Las células y los animales para evaluar el efecío de un compuesío con un esíado ALS incluyen un raíón que íiene un gen SOD alíerado, por ejemplo un raíón fransgénico SOD1 -G93A que poría un número variable de copias de la muíación humana G93A SOD impulsada por el promofor endógeno, un raíón íransgénico SOD1 -G85R (Bruijn eí al. Neuron, 18(2):327-38 (1997)); cepas C. elegans que expresan SOD1 humana muíanle (Oeda eí al. , Hum Mol. Geneí. , 10:2013-23 (2001 )); y Drosophila que expresa mulacioens en la dismutasa de superóxido Cu/Zn (SOD). (Philipps et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 92:8574-78 (1995). y McCabe, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 92:8533-34 (1995)). Neuropatía Un compuesto descrito aquí puede usarse para modular una neuropatía. Una neuropatía puede incluir una disfunción nerviosa central o periférica provocada por una enfermedad sistémica, una condición hereditaria o un agente tóxico que afecte los nervios motores, sensoriales, sensomotores o autonómicos (ver por ejemplo la solicitud norteamericana 20030013771 ). Los síntomas pueden variar dependiendo de la causa del daño nervioso y los tipos particulares de nervios afectados. Por ejemplo los síntomas de la neuropatía motora incluyen torpeza ai realizar tareas físicas o debilidad muscular, cansancio después de una actividad menor, dificultad al pararse o caminar y atenuación o ausencia de un reflejo neuromuscular. (solicitud norteamericana 20030013771 ) los síntomas de la neuropatía autonómica incluyen constipación, irregularidades cardiacas y atenuación de los reflejos hipotensores posfurales. (solicitud norteamericana 20030013771 ), los síntomas de la neuropatía sensorial incluyen dolor y adormecimiento; cosquilleo en las manos, piernas o pies; o extremada sensibilidad al tacto, y los síntomas de retinopafia incluyen visión borrosa, pérdida repeníina de la vista, puntos negros y punios brillaníes. El síndrome de Guillan-Barr es un íipo de neuropaíía mofora que generalmeníe ocurre de dos a íres semanas después de una enfermedad íipo gripe o cualquier oíra infección. Los síníomas incluyen debilidad ascendente, empezando la debilidad en las extremidades inferiores y ascendeníe a las exíremidades superiores. También se presenía una elevación del nivel proteínico en el fluido espinal sin un aumenío en el número de células blancas (solicifud norteamericana 20030083242). Desordenes Los. desordenes adicionales para los cuales pueden ser úíiles y sus definiciones incluyen los siguientes: Un "desorden asociado con la edad" o "desorden relacionado a la edad" es una enfermedad ó desorden cuya incidencia es cuando menos 1.5 veces mayor entre los individuos humanos mayores a 60 años de edad en relación a los individuos humanos entre las edades de 30-40 años, en el momento de presentar esía soliciíud y en una población seleccionada mayor a 100,000 individuos. Una población preferida es una población de los Esíados Unidos. Una población puede resfringirse por género y/o la eínia a la que perfenece. Un "desorden geriáírico" es una enfermedad o desorden cuya incidencia en el momenío de de preseníar esía solícifud y en una población seleccionada mayor a 100,000 individuos, es cuando menos del 70 en los individuos humanos mayores a 70 años. En una modalidad, el desorden geriáírico es un desorden difereníe a cáncer o a un desorden cardiopulmonar. Una población preferida es una población de los Esíados Unidos. Una población puede resíringirse por género y/o la eínia a la que períenece. ' Un desorden que íiene un "facfor de susceptibilidad asociado a la edad" se refiere a una enfermedad o desorden cuyo causa es provocada por algo externo, pero que su severidad o sus síntomas aumentan substancialmenfe en los individuos humanos mayores a los 60 años en relación a los individuos humanos con edades entre 30-40 en el momento de de presentar esta solicitud y en una población de los Estados Unidos.

Por ejemplo la neumonía es causada por paíógenos, pero la severidad de la enfermedad es mayor en humanos con una edad de 60 años en relación a los individuos humanos entre las edades de 30-40 años de edad. Un "desorden neoplástico" es una enfermedad o desorden caracterizado .por las células que tienen la capacidad de crecer o replicarse auíónomameníe, por ejemplo un esfado o condición anormal caracíerizada pro el crecimiento celular proliferativo. Una "desorden neoplástico asociado con la edad" es un desorden neoplástico que íambién en un desorden asociado con la edad. Un "desorden no-neoplásíico" es una enfermedad o un desorden caracíerizado por células que íienen la capacidad de crecimienío o replicación auíónoma. Un "desorden no-neoplásíico asociado con la edad" es un desorden no neoplástico que también es un desorden asociado a la edad. Un "desorden neurológico" es una enfermedad o un desorden caracterizado por una anormalidad o malfuncionamiento de las células neuronales o de las células de soporte neuronal (por ejemplo glia o músculo). La enfermedad o el desorden pueden afectar al sisíema nervioso ceníral o periférico. Los desordenes neurológicos ejemplares incluyen neuropaíias, aírofía muscular esqueléíica y enfermedades neurodegeneraíivas, por ejemplo una- enfermedad neurodegenerafiva provocada cuando menos parcialmeníe por medio de la agregación de poiigluíamina o una enfermedad neurodegenerativa diferente a la causada cuando menos parcialmeníe por la agregación de la poliglufamina. Las enfermedades neurodegeneraíivas ejemplares incluyen neuropafias, aírofia músculo-esquelélica y enfermedades neurodegeneraíivas, por ejemplo una enfermedad neurodegeneraíiva provocada parcialmeníe por medio de la agregación de poligluíamina o una enfermedad neurodegenerativa diferente a la causada cuando menos parcialmente por la agregación de poligluíamina. Enfermedades neurodegeneraíivos ejemplares incluyen: Alzheimer, esclerosis laíeral amioírofica (ALS), y mal de Parkinson. Un "desorden neurológico asociado a la edad" es un desorden neurológico que íambién es un desorden asociado a la edad. Un "desorden cardiovascular" es una enfermedad o desorden caracíerizado por una anormalidad o malfuncionamienío del sisíema cardiovascular, por ejemplo corazón, pulmones o vasos sanguíneos. Ejemplos de desordenes cardiovasculares incluyen: arrifmias cardiacas, falla cardiaca congesfiva crónica, infarfo isquémico, enfermedad arferial coronaria, presión sanguínea elevada (esfo es hiperlensión), y cardiomiopaíia. Un "desorden cardiovascular asociado con la edad" es un desorden cardiovascular que íambién es un desorden asociado con la edad. Un "desorden meíabólico" es una enfermedad o un desorden caracíerizado por una anormalidad o malfuncionamienío del meíabolismo. Una caíegoría de las enfermedades meíabólicas son los desordenes del meíabolismo de la glucosa o de la insulina. Un "desorden meíabólico asociado a la edad" es un desorden meíabólico que íambién es un desorden asociado a la edad. Un "desorden dermaíológico" es una enfermedad o desorden caracíerizado por una anormalidad o malfuncionamienío de la piel. Una "condición de íejido dermaíológica" se refiere a la piel y cualquier íejido inferior a la piel (por ejemplo íejido de soporíe) que coníribuye al funcionamiento de la piel y/o a su apariencia, por ejemplo su apariencia cosméíica. Enfermedades y desordenes ejemplares que son relevantes para ciertas implementaciones incluyen: cáncer (por ejemplo cáncer de mama, cáncer colo-rectal, CCL, CML, cáncer de próstata); atrofia músculo-esqueléíica; diabeíes iniciada en la edad adulfa; nefropaíía diabéíica, neuropaíía (por ejemplo neuropaíía sensorial, neuropaíía aufonómica, neuropatía motora, retinopaíía); obesidad; resorción ósea, degeneración macular relacionada a la edad, ALS, Alzheimer, parálisis de Bell, aíeroesclerosis, desordenes cardiovasculares (por ejemplo arriímias cardiacas, falla cardiaca congestiva crónica, infarto isquémico, enfermedad aríerial coronaria, y cardiomiopaíía), fallas renales crónicas, diabeíes fipo 2, ulceras, caíaraías, presbiopia, glomerulonefrifis, síndorme dé Guillan-barre, infarío hemorrágico, perdida de memoria a largo plazo y a corfo plazo, aríriíís reumaioide, enfermedad iníesíinal inflamaforia, esclerosis múlíiple, SLE, enfermedad de Crohn, osíeoaríriíis, mal de Parkinson, neumonía e inconíinencia urinaria. Además muchas enfermedades neurodegeneraíivas y enfermedades asociadas con la agregación de proteínas (por ejemplo diferente a la agregación de poliglutamina) o despliegue erróneo de las proíeínas íambién pueden esíar relacionados a la edad. Los síníomas y el diagnóstico de las enfermedades son bien conocidos para los pracíicanfes médicos. Las composiciones pueden también administrarse a individuos que están siendo íraíados por oíros medios para esas enfermedades, por ejemplo individuos fratados con una quimioterapia (por ejemplo y que fienen neuíropenia, afrpfia, caquexia, nefropaíía, neuropaíía) o una cirugía electiva. Equipos Un compuesfo descrifo aquí puede proporcionar en forma de un equipo. El equipo incluye (a) un compuesío descriío aquí, por ejemplo una composición que incluye un compuesío descriío y opcionalmenfe (b) maíerial de información. El maíerial de información puede ser maíerial descriptivo, insírucíivo, comercial y ofro relacionado a los méíodos descriíos aquí y/o el uso de un compuesío descriío aquí para los méfodos descriíos aquí. El maíerial de información de los equipos no se limiía a esfa forma. En una modalidad, el maíerial de información puede incluir acerca de la producción de los compuesíos, el peso molecular del compuesío, la concenfración , la fecha de expiración, información del loíe o ' el sitio de producción, efe. En una modalidad el maíerial de información se refiere a méíodos para la adminisíración del compuesío. En una modalidad, el maíerial de información puede incluir insírucciones para adminisírar. un compuesío descrifo aquí en una manera adecuada para realizar los méíodos descrilos aquí, por ejemplo en una dosis adecuada, forma de dosificación, o modo de adminisíración (por ejemplo una dosis, forma de dosificación, . o modo de adminisíración descriía aquí). En oíra modalidad, el maíerial de información puede incluir insírucciones para adminisírar un compuesío descriío aquí a un individuo adecuado, por ejemplo humano, por ejemplo un humano que fenga o esíé en riesgo de adquirir el desorden descriío .aquí. El maíerial de información de los equipos no se limiíe a esla forma. En muchos casos el material de información, por ejemplo las instrucciones, se proporciona en forma de material escrito, por ejemplo un texfo impreso, un dibujo y/o una fotografía, por ejemplo una etiqueía o una hoja impresa. Sin embargo el material de información también puede proporcionarse en otros formatos, tales como Braille, maíerial legible por compuíadora, grabación de video o de audio. En oíra modalidad el maíerial de información del equipo es la información de coníacío, por ejemplo una dirección física, una dirección de correo elecírónico, un sitio de inferneí, o un número íelefónico, en el cual un usuario del equipo puede obfener información imporfaníe acerca de un compuesío descriío aquí y/o su uso en los méíodos descriíos aquí. Obviameníe el maíerial de información puede proporcionarse fambién en cualquier combinación de fórmalos. Además de un compuesío descrifo aquí, la composición del equipo puede incluir oíros ingredieníes, íales como un solveníe o un amoríiguador, un esíabilizador, un conservador, un agente saborizante, (por ejemplo un antagonisfa del amargor o endulzaníe, una fragancia u oíro ingredieníe cosmético y/o un segundo ageníe para íraíar una condición o desorden descriíos aquí. Alíernaíivameníe los oíros ingredíeníes que pueden esíar incluidos en el equipo, pero en composiciones o confenedores difereníes al descrilo aquí. En lales modalidades, el equipo puede incluir inslrucciones para mezclar el compuesfo descrifo aquí junto con los otros ingredientes. Un compuesío descriío aquí puede proporcionar en cualquier forma, por ejemplo en forma líquida, seca o liofilizada. Se prefiere que un compuesto descrito aquí este en forma sustancialmeníe pura y/o esféril. Cuando un compuesfo descriío aquí se proporciona en una solución líquida, la solución líquida preferentemenfe es una solución acuosa, prefiriéndose una solución acuosa esféril. Cunado un compuesto descrito aquí se provee como forma seca, la reconsíilución generalmeníe se realiza por medio de la adición de un solvente adecuado. El solvente, por ejemplo agua estéril o amortiguador puede opcionalmente está proporcionado en el equipo. El equipo puede incluir uno o más contenedores para la composición que contiene un compuesto descrito aquí. En algunas modalidades el equipo contiene contenedores separados, divisores o comparíimeníos para la composición y para el maíerial de información. Por ejemplo la composición puede esíar coníenida en una boíella, frasco o jeringa y el maíerial de información pueden esíar coníenidos en un sobre de plástico o en un empaque. En oirás modalidades los elemeníos separados del equipo esíán contenidos dentro de un coníenedor único sin divisiones. Por ejemplo la composición se encuentra contenida en una botella, frasco o jeringa que íiene anexo el maíerial de información en forma de una etiqueta. En algunas modalidades el equipo incluye una pluralidad (por ejemplo un paquete) de contenedores individuales, cada uno contiene una o más formas de dosificación unitarias (por ejemplo una forma de dosificación descrita aquí) o un compuesto descrito aquí. Por ejemplo un equipo incluye una . pluralidad de jeringas, ampolleías, paquetes de película de aluminio, o empaques de burbuja que contiene cada uno una dosis unifaria de un compuesto descrito aquí. Los contenedores de los equipos pueden ser herméticos al aire, a prueba de agua (por ejemplo impermeables a los cambios de humedad o evaporación ), y pueden ser herméticos a la luz. El equipo opcionalmeníe incluye un dispositivo adecuado para administrar la composición por ejemplo una jeringa, un inhalador, una pipeta, fórceps, una cucharilla medidora, un goíero (por ejemplo un goíero para ojos), un hisopo (por ejemplo un hisopo con algodón o abaíelenguas de madera), o cualquier dispositivo de ese íipo. En una modalidad preferida, el disposiíivo es un disposiíivo de implaníe médico, por ejemplo empacado para su inserción quirúrgica. Información genética La información genética SI R1 puede obtenerse, por ejemplo al evaluar el material genético (por ejemplo ADN o ARN) de un individuo (por ejemplo como se describe adelante). La información genética se refiere a cualquier indicación acerca del contenido de secuencias de ácido nucleico o uno o más nucleótidos. La información genéíica puede incluir por ejemplo, una indicación acerca de la presencia o ausencia de un polimorfismo paríicular, por ejemplo una o más variaciones de nucléoíidos. Los polimorfismos ejemplares incluyen un polimorfismo de un único nucléoíido (SNP), la longifud del siíio de resíricción o de un fragmenío de resíricción, una inserción, una inversión, una delección, una repeíición (por ejemplo una repeíición de írinucieóíidos, una reírovisión reíroviral), eíc. SNP de SI RT1 ejemplares se enlisían en la íabla 1 . Tabla 1 : SPS de SIRT1 ejemplares Inicio paro dbSNPrs# sitios genéticos locales TransID avg.het s.e. het 69520160 69520160 «730821 0 69520607 6952060? n30§4650 0 69530733 69530733 rs474ß?15 0 69531621 69511621 rg4745944 0 69535743 69535743 n22S§3£L SIRTkloc?s; 0.26743S 0.153425 69536360 69536360 ?B37400SI SlRT!:locus; 0.424806 0.114323 69536618 6953661 S «5932658 3IRTf;k ms; 0 6953673S 69536736 TS3740053 SIRTJ scus; 0 69536742 69536742 «¡2394443 SlRT lIocus; 0 69539733 69539733 J2S&1Í52 SIRT Íntop; 0 69540006 69540006 ts737477 SIRTk?ntrop; G.11S187 0,201473 69540390 69540390 SlllBS SlS-Tí istrori 0 69540762 69540762 ts4 .1?2 SI Tlipitop; 0 69540970 69540970 rs22363 IS SlRTl??ition; 0.222JS9 0.135429 «>54M¡21 69541621 ns22363J9 SlRTlánton; 0.455538 0.IQ2O18 69544136 69544136 M2 IL SIRTlástrao; 0 0.01 695472Í3 69547213 ?sl«M472 SÍ Tláatro»; 0 69549191 69549191 rs2B940S7 ST TI:jntroB; 0 6955Í326 69551326 O UI SIET3;introO; 0 69557788 69557788 ?s22245?3 SIRTi:mfrcm; 0 69558999 6955S 99 1S2223773 S1RTÍ; NMJH223S; 0.430062 0.?35492 69559302 69559302 S? Tlpption; 0.456782 0.10598 69564725 69564725 rg 1063111 SlUTt; NM_GI223S; 0 69564728 69564728 ISI063U2 SE T1; NM_0I2238; ? 69564741 69564741 reIQ63i 13 SiRTI; NM_012238; 0 69564744 69564744 reí 06311 SÍRT1; Mví_012238; 0 69565400 69565400 1S3S?8291 SpOI nutran 0.179039 0.332983 69566230 69566237 jts57S5S40 SiR?lrjtt m; 0 69566318 6956S318 yga39444 SIRTIántucm; 0 69567559 69567559 ÜÍ 6756S S?effi:ii3frcm; 0 • 69567728 69567728 6J SI T?r fronj 0 NMJ»2238;UT 69568961 6956 961 re2394445 SsJnRaTi1; 0 NM 01223 JT 69568962 69563962 ts2394446 SIRTÍj 0 M?UH223&ÜT 69569231 69569231 «4740720 S1RT1; 0 Rj NM 012238:UT 69569461 69569461 ts752578 S?RT1- 0 NM 01223S:UT 69570479 6957Q479 «2234975 SIRT1; 0 69570580 69570580 rsí 022764 S?RTHocus 0 69570983 69570983 ra 1570290 SffiTHocus; 0.0392 0.167405 69572334 69572334 «2025162 0 DKF2P564G092;! 69573968 69573968 rs4l4 919 0 ocus; D FZP564GD92:! 69574252 69574252 rsI481 0 ocus; DKFZF564G0 2;! 69575032 69575032 »1484Ú ocus; Es posible grabar digitalmente o comunicar información genética en una variedad de formas. Representaciones típicas incluyen uno o más bits, o una cadena de texto. Por ejemplo un marcador bialélico puede ser descrito usando dos bits. En una modalidad, el primer bit indica si está presente el primer alelo (por ejemplo el alelo menor) y el segundo bit indica si está presente el otro alelo (por ejemplo el alelo mayor). Para marcadores que son multi-alélicos, por ejemplo son posibles más de dos alelos, los bits adicionales pueden ser usados así^ como otras formas para codificar (por ejemplo binario, texto hexadecimal, por ejemplo ASCII o Unicode, etc.). En algunas modalidades, la información genética describe un haploide, por ejemplo una pluralidad de polimorfismos en el mismo cromosoma. Sin embargo en muchas modalidades la información genética no tiene fase.

Una decisión de si administrar un compuesto descrito aquí puede hacerse dependiendo de la información genética acerca del SIRT1 . Por ejemplo un método para administrar un compuesto descrito aquí puede incluir el evaluar el ácido nucleico de un individuo para obtener la información genética acerca de SIRT1 u otra sirtuina, y administrar el compuesto descrito aquí.

Bases de datos La invención también presenta una base de datos que asocia la información acerca de la identificación de uno o más de los compuestos descritos aquí con un parámetro acerca de un paciente, por ejemplo un paciente que está siendo tratado con un desorden mostrado aquí. El parámetro puede ser un parámetro general, por ejemplo la presión sanguínea, la temperatura corporal base, etc. , o un parámetro relacionado a una enfermedad específica o un desorden tal como se describe aquí. Todas las referencias citadas aquí, ya sean impresas, en forma electrónica, en medio de almacenamiento legibles por computadora u otra forma, están expresamente incorporadas como referencia en su totalidad, incluyendo pero sin limitarse a resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, sitios de internet, bases de datos, patentes, solicitudes de patentes y publicaciones de patentes.

Ejemplo 1 Lista de reactivos Nombre del reactivo Proporcionado Procedencia N Núúmmeerroo Almacenaje como de catálogo 1 SirT1 humano 2.5 o 2.5 U/ul Biomol SE-239 -20° C 2 Substrato Fleur 50 mM en Biomol KI-1 04 -20° C de Lys DMSO 3 Revelador Fleur Concentrado al Biomol KI-1 05 -20° C de Lys 20x 4 NAD Sólido Sigma N-1636 -20° C 5 Nicotinamida" Sólido Calbiochem 481 907 T.A. 6 Trizma HCl Sólido Sig ma T-5941 T.A. 7 Cloruro de so dio Sólido Sigma S-9888 T.A. 8 Cloruro de Sólido Sigma M-2393 T.A. magnesio 9 Cloruro de Sólido Sigma S-391 1 T.A. potasio 10 Monlaurato de 100% Sigma P-7949 T.A: polioxietileno sorbitano (Tween-20) 1 1 Fluer de Lys DMSO desacetilado estándar Lista del equipo Nombre de la pieza Procedencia de Número de la pieza catalogo 1 Lector de placas fluorescente BIO-TEK SIAFR Synergy HT 2 Pipeta de canal Matrix Apogent 2069 Impact2 16 discoveries 3 Incubador 37C VWR 1540 Lista de materiales desechables Material desechable Procedencia Número de catalogo 1 384 placas blancas de bajo Greiner/Bellco 4507-84075 volumen 2 Puntas para la pipeta matrix Apogent 7421 16 chan Díscoveries 3 Depósitos para reactivos Apogent 8095 divididos de 25 ml Discoveries 4 Películas para sellar las Apogent 4418 placas Discoveries Formulaciones de los reactivos estándar Nombre del Nombre del P.M. Cantidad del Concentración Almace- reactivo componente componente final del naje preparado (en agua) componente Tris-HCl, pH Trizma-HCI 157.6 157.6 g/l 1 M " T.A. 8.0 HC A pH 8.0 pH 8.0 Cloruro de NaCI 58.44 292 g/l 5M T.A. sodio Cloruro de MgCI2 - 203.3 20.33 g/l 100mlV T.A. magnesio Cloruro de KCl 7455 20.33 g/l 1 00M T.A. potasio Monlaurai to Tween 20 1 ml/10 ml 10% T.A. de polioxietil en o sorbitano (Tween-2 0) NAD NAD '717 0 0..00771177gg//mmll 1 10000mmlMV -20° C Nicotinamida Nicotinamida 122 0.0061 g/ml 50mM -20° C Amortigua- Tris-HCl, pH 25 ml de 25 mM 4o C dor de 8.0 caldo 1 M/L -ensayo NaCI 27.4 ml de 137 mM caldo 5M/L KCl 10 ml de 2.7 mM caldo 270mM/L MgCI 10 ml de 1 mM caldo 100mM/L Tween 20 5 ml de caldo al 10%/L ** Preparar los caldos de Las siguientes se preparan en el trabajo justo antes del uso amortiguador de ensayo 9 Sustratos 2x Sustrato 6 ul/ml 300 mM Hielo Fluer de Lys NAD 200 ul de 2mM 100 mM de caldo/ml 10 Mezcla de Biomol SirT1 ** depende 0.125U/ul Hielo enzima de la (0.5U/pozo) actividad específica del lote. Ejemplo: 3.5U/ul,35. 71 ul/ml 11 Revelador/ Concentrado 500 ul/ml 1 x en el Hielo reactivo de 20X de amortiguador paro revelador de ensayo Nicotinamida 20 ul de 1 mM 40mmM de caldo/mi Descripción del procedimiento Descripción de las etapas: 1 Preparar la cantidad de los sustratos 2x necesarios para el número de pozos que van a usarse. Se requieren Sul por pozo.

Agregar 5 ul de substratos 2x a los pozos de prueba Agregar 1 ul del compuesto de prueba a los pozos de prueba Agregar 1 ul del solvente/diluyente del compuesto a los pozos de control positivos Agregar 1 ul de nicotinamida 1 mM al 50% de los pozos de inhibición Agregar 1 ul de nicotinamida 10mM al 100% de los pozos de inhibición Agregar 4 ul del amortiguador a los pozos de control negativo (sin controles enzimáticos) Preparar la cantidad de enzima necesaria para le número de pozos que se van a ensayar. Se necesitan 4 ul de mezcla enzimática por pozo Agregar 4 ul de la mezcla enzimática a los pozos de prueba Cubrir e incubar a 37° C durante 45 minutos Menos de 30 minutos antes del uso, preparar la cantidad de revelador 1 x/reactivo de paro para el número de pozos que se ensayan Agregar 10 ul de revelador 1 x/reactivo de paro para todos los pozos Incubar a la temperatura ambiente durante cuando menos 15 minutos Leer en el lector de placas de fluorescencia, excitación=350-380nm, emisión=440-460 Fluer de lys en el sustrato tiene una fluorescencia intrínseca que necesita ser sustraída como fondo antes de que se realicen cálculos en los datos. Esos valores pueden encontrarse en los pozos de control negativos. Apéndice 1 : Preparación de una curva estándar usando un estándar de Fluer de Lys desacetilado Determinar el rango de concentración del estándar desacetilado para usarse conjuntamente con el ensayo anterior al realizar una dilución 1 uM del estándar. Mezclar 1 0 ul de la dilución 1 uM con 10 ul revelador y leer a las mismas longitudes de ondas y ajustes de sensibilidad a los cuales se leen los ensayos. Usar este estimado de AFU (unidades de fluorescencia arbitrarios)/uM para determinar el rango de concentraciones para las pruebas en la curva estándar. Preparar el amortiguador de ensayo, una serie de diluciones del estándar de Fluer de Lys desacetilado que cubran el rango de concentraciones deseadas Agregar con pipeta 10 ul del amortiguador a los pozos "cero" Agregar con pipeta 10 ul de las diluciones estándar a los pozos Agregar con pipeta 1 0 ul del revelador a los pozos e incubar 15 minutos a la temperatura ambiente Leer la placa a las longitudes de onda anteriores Graficar la señal de fluorescencia (y) versus la concentración del estándar Fíuer de lys desacetilado (x) y determinar la pendiente como AFU/uM Protocolo para probar los inhibidores de la reacción dei revelador 1 A partir de la concentración seleccionada de la curva estándar de estándar desacetilado que da una señal de fluorescencia equivalente a los controles positivos en el ensayo (por ejemplo 5uM). 2 Agregar 5 ul de estándar desacetilado 2x (por ejemplo 20 uM) 3 Agregar 1 ul de compuesto, 4 ul de amortiguador de ensayo 4 Agregar 10 ul de revelador 5 Incubar a la temperatura ambiente durante 15 minutos (o un tiempo equivalente como en la pantalla) y leer con los mismos ajustes que en la pantalla Datos para determinar IC50s y las IC50s se muestran en la figura 1 para los compuestos 32-38. Ejemplo 2 Células HeLa se transfectaron con la isoforma 1 de GFP-hSIRT2. 36 horas después de la transfección se agregó 1 µM de TSA y ya sea DMSO o 5 µM del compuesto 8. La siguiente mañana las células se fijaron, se permeabilizaron y se tíñeron para tubulina acetilada. En células tratadas con DMS hubo muy poca tubilina acetilada en las células que expresara SIRT2, en las células tratadas con el compuesto 9 la tubulina está más acetilada indicando que se bloqueo el efecto de SIRT2. Ver figura 2. También fue posible observar el efecto de los compuestos usando los análisis Western. Células 293T se transfectaron con ya sea eGFO (control) o con isoforma 1 SIRT2 de ratón (mSIRT2). Se agrego TSA para aumentar tubilina acetilada y al mismo tiempo se agregaron ya sea DMSO o el compuesto enlistado adelante a 10 µM. Se han descrito varias modalidades. Sin embargo se entenderá que varis modificaciones pueden realizarse sin salirse del espíritu y el alcance de la invención. De acuerdo con esto, otras modalidades se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVI NDICACIONES 1 . Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo, el método consiste en administrar al individuo una cantidad efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I): en la cual: R1 es H, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 1 2 átomos de carbono, heteroaralquiio con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R2 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R5; R2 es H, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 1 2 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R2 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R6; cada una de R3 y R4 independientemente son H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos e carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de a 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3R9, sulfato, S(O)N(R9)2, S(O)2N(R9)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilalquilo, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o álcoxiaminocarbonilo, cada una de las cuales está substituida independientemente con una o más R7; cada una de R5 y R6 es independientemente halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de T a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 1 2 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, oxo, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3R9, sulfato, S(O)N(R9)2, S(O)2N(R9)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo; cada una de R7 independientemente entre sí son alquilo con e 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, aminocarbonilo, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilalquilo con de 7 a 1 2 átomos de carbono, cicloalquilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono; cada una de las cuales está opcionalmente substituida con 1 -4 R10; X es NR8, O, o S; R8 es H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroarilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclílo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalq?enilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono; R9 es H o alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R10 es independientemente halo, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, aiquinilo, nitro, amino, ciano, amido o aminocarbonilo. 2. El método de la reivindicación 1 , en el cual R1 y R2 al tomarse conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono. 3. El método de la reivindicación 2, en el cual R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. 4. El método de la reivindicación 3, en el cual R1 y R2 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido con 1 o 2 alquilos con de 1 a 6 átomos de carbono. 5. El método de la reivindicación 4, en e cual R1 y R2 tomados ' conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquenilo con de 5 a 7 átomos de carbono, substituido con alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. 6. El método de la reivindicación 1 , en el cual R es arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. . 7. El método de la reivindicación 1 , en el cual R1 es arilo con de 6 a 10 átomos de carbono. 8. El método de la reivindicación 1 , en el cual R2 es H, halo, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono o haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. 9. El método de la reivindicación 1 , en el cual R3 es carboxi, ciano, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltioilcarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo. 10. El método de la reivindicación 9, en el cual R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo. 1 1 . El método de la reivindicación 1 0, en el cual R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono. 12. El método de la reivindicación 1 , en el cual es H, tioalcoxi ó tioariloxi. 13. El método de la reivindicación 1 , en el cual R4 es nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido. 14. El método de la reivindicación 13, en el cual R4 es amino o amido. 1 5. El método de la reivindicación 1 , en el cual R4 es aminocarbonilalquilo. 1 6. El método de la reivindicación 15, en el cual el amino del aminocarbonilalquilo está sustituido, por ejemplo con arilo, arilalquilo, alquilo, etc. 17. El método de la reivindicación 16, en el cual cada sustituyente puede estar sustituido adicionalmente, por ejemplo con halo, • hidroxi o alcoxi. 1 8. El método de la reivindicación 1 , en el cual R3 es aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 es amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido. 1 9. El método de la reivindicación 1 , en el cual X es S. 20. El método de la reivindicación 1 , en el cual X es NR8. 21 . El método de la reivindicación 20, en el cual R8 es H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o arilalquilo con de 7 a 10 átomos de carbono. 22. El método de la reivindicación 1 , en el cual R1 es arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, o cuando se toman conjuntamente con R2 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R2 es H, halo, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o cuando se toma conjuntamente con R y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilhidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo. R4 es amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido, y X es S. 23. El método de la reivindicación 1 , en el cual R1 y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidas forman un cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R3 es aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con' de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialqujlamino con de 1 a 6 átomos de carbono, o amido, y X es S. 24. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual los compuestos preferentemente inhibe SirT1 en relación a la sirtuina no SirT1 . 25. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual el compuesto tiene cuando menos una preferencia qu íntuple SirT1 . 26. El compuesto de la reivindicación 1 , en el cual el compuesto tiene una K¡ para SirT1 menor a 1 µM. 27. El método de la reivindicación 1 , en el cual el desorden es un desorden neoplástico. 28. El método de la reivindicación 27, en el cual el desorden es un cáncer. 29. El método de la reivindicación 1 , en el cual el desorden es un desorden neurodegenerativo. 30. El método de la reivindicación 29, en el cual el desorden neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer o mal de Parkinson. 31 . El método de la reivindicación 1 , en el cual el desorden es un desorden relacionado a las células grasas. 32. El método de la reivindicación 31 , en el cual el desorden es un desorden relacionado a las células grasas. 33. El método de la reivindicación 1 , en el cual el desorden es diabetes. 34. El método de la reivindicación 33, en el cual el individuo tiene diabetes tipo I . 35. El método de la reivindicación 33, en el cual el individuo tiene diabetes tipo II . • 36. El método de la reivindicación 1 , en el cual se identifica que el individuo está en riesgo de contraer diabetes. 37. El método de la reivindicación 36, en el cual se identifica que el individuo está en riesgo de contraer diabetes por tener una mala tolerancia a la glucosa. 38. El método de la reivindicación 36, en el cual se identifica que el individuo está en riesgo de contraer diabetes por tener hiperglicemia en ayuno. 39. El método de la reivindicación 1 , en el cual el desorden es el síndrome metabólico.. 40. El método de la reivindicación 39, en el cual el individuo tiene dislipidemia aterogénica. 41 . El método de la reivindicación 39, en el cual el individuo es obeso. 42. El método de la reivindicación 39, en el cual el individuo tiene resistencia a la insulina o mala intolerancia a la glucosa. 43. El método de la reivindicación 39, en el cual el individuo tiene hipertensión. 44. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo, el método consiste en administrar a la persona una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula (II): fórmula (II) en el cual R1 1 son H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos, de carbono, aralquilo con de 7 a "12 átomos de carbono, heteroaquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de a 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3(R13), sulfato, S(O)N(R13)2, S(O)2N(R1 3)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo; cada una de las cuales está substituida independientemente con una o más R14; R12 son H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 1 2 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de a 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3(R3), sulfato, S(O)N(R3)2, S(O)2N(R3)2, fosfato, alquilendioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonílo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo, cada una de las cuales está substituida independientemente coh una o más R15; R13 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono; arilo con de 6 a o átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinílo con de 2 a 12 átomos de carbono o cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R1 4 es hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, oxo, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H, sulfato, S(O)NH2, S(O)2NH2, fosfato, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R15 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilalcoxi con de 6 a 1 0 átomos de carbono, o heteroarilalcoxi con de 5 a 1 0 átomos de carbono; Z es NR16 ,O, o S; cada Y es independientemente N o CR18; R16 es H, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 á 10 átomos de carbono., aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroalquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono; o una dé R 1 o R12 y R16 forman una porción cíclica que contiene 4 a 6 átomos de carbono, 1 -3 de nitrógeno, 0-2 de oxígeno y 0-2 de azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con R17; R17 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con dé 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 8 átomos de carbono, oxo, mercapto, tioalcoxi, SO3H, sulfato, S(O)NH2, S(O)2NH2, fosfato, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrázinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; y R 8 es H, halo o alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. 45. El método de la reivindicación 44, en el cual Z es NR16. 46. El método de la reivindicación 45, en el cual Z es NR16, R16 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralqTiilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono. 47. El método de la reivindicación 46, en el cual R16 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, substituido con uno o más de halo, alquilo o alcoxi. 48. El método de la reivindicación 44, en el cual R1 1 es mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3(R13), sulfato, S(O)N(R13)2, S(O)2N(R13)2. 49. El método de la reivindicación 48, en el cual R 1 es tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi. 50. El método de la reivindicación 49, en el cual R11 es tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi; substituido con uno o más de acilo, amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo. 51. El método de la reivindicación 50, en el cual R1 es tioalcoxi substituido con uno o más. de amido, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono. 52. El método de la reivindicación 51 , en el cual R1 es tioalcoxi substituido con aminocarbonilo. 53. El método de la reivindicación 44, en el cual R12 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 1 2 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cícloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, o heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono. 54. El método de la reivindicación 53, en el cual R12 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 1 2 átomos de carbono. 55. El método de la reivindicación 54, en el cual R12 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con uno o mas de halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono. 56. El método de la reivindicación 55, en el cual R 2 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono sustituido con ariloxi. 57. El método de la reivindicación 44, en el cual Y es N. 58. El método de la reivindicación 44, en el cual R1 1 es tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi; sustituido con uno o más de acilo, amido aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R12 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido con uno o más de entre halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono Z es NR16; cada Y es N; y R16 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, substituido con uno o más de halo, alquilo o alcoxi. 59. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo, el método consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula (lll): en la cual R21 es halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R22 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalqüenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con 1 -5 R25; R22 es halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5. a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, o al tomarse conjuntamente con R21 y el átomo de carbono al cual está unido forma cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con. 1 -5 R26; R23 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono; R24 es, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, acilo o amidilo, cada uno opcionalmente substituido con R27; cada R25 y R26 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclillo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, carboxi, carboxílato, oxo, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H , sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R27 es halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, oxo, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, \ SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R28 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; Q es S , O, ó NR29; R29 es H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de-7 a 12 átomos de carbono; P es N o CR30; y R30 es H ó alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono. 60. El método de la reivindicación 59, en el cual R21 y R22 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con- de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarílo con de 5 a 10 átomos de carbono. 61 . El método de la reivindicación 60, en el cual R21 y R22 tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. 62. El método de la reivindicación 59, en el cual R23 es hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, amino, alquil amino con 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono o acilo. 63. El método de la reivindicación 62, en el cual R23 es cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono. 64. El método de la reivindicación 59, en el cual R24 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, o tioheteroariloxi. 65. El método de la reivindicación 64, en el cual R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi, tioariloxí o tioheteroariloxi. 66. El método de la reivindicación 65, en el cual R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi; y R27 es carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2l S(O)2N(R28)2, fosfato, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil • hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo. 67. El método de la reivindicación 66, en el cual R24 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono o tioalcoxi substituido con carboxi, carboxilato, amidilo, o aminocarbonilo. 68. El método de la reivindicación 59, en el cual X es S. 69. El método de la reivindicación 59, en el cual Y es N. 70. El método de la reivindicación 59, en el cual R2 y R22, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R23 es hidroxi, alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclílo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquíl amino con de 1 a 6 átomos de carbono, o acilo; R24 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxi, tioaríloxi o tioheteroariloxi; R27 es carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, acilo, amidilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; Q es S; y P es N. 71 . El método de la reivindicación 59, en el cual R21 y R22, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono o heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; R23 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono o dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono; R24 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxi, tioariloxi o tioheteroariloxi; R27 es carboxi, carboxilato, SO3H, sulfato, S(O)N(R28)2, S(O)2N(R28)2, fosfato, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono; Q es S; y P es N. 72. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un individuo, el cual consiste en administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una fórmula (IV): fórmula IV en la cual R41 es H, halo, hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, hetorarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cícloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquilamino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, o tioalcoxicarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con una o más R44; R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquilo con 5 a 10 átomos de carbono, heterociclo con de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, heteorcicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con de 1 a 4 R45; o R44 es H , halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilo con de 7 a 1 2 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 1 0 átomos de carbono, ariloxi con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroariloxi con de 5 a 10 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amíno con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H, sulfato, S(O)N(R46)2, S(O)2N(R46)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R45 es halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, oxo, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, mercapto, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi, SO3H , sulfato, S(O)N(R46)2, S(O)2N(R46)2, fosfato, alquilenodioxi con de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, tioalcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono, hidrazinocarbonilo, alquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil hidrazinocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxiaminocarbonilo o alcoxiaminocarbonilo; R46 es H, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 átomos de carbono, aralquilo con de 7 a 12 átomos de carbono, heteroaralquilb con de 7 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono,, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono; y M es NR47, S u O; R47 es H, halo, hidroxi, alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, carboxi, carboxilato, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, acílo, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono. 73. El método de la reivindicación 72, en el cual R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono. 74. El método de la reivindicación 73, en el cual R42 y R 43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman fenilo. 75. El método de la reivindicación 74, en el cual R42 y R 43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman fenilo, y están substituidas con halo o alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono. 76. El método de la reivindicación 72, en el cual R41 es alquilo con de 1 a 1 0 átomos de carbono, y R44 es H, halo, arilo con de 6 a 1 0 átomos de carbono, heteroarilo con de 5 a 10 . átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo con de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo con de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquenilo con de 5 a 10 átomos de carbono, acilo, amino, alquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, ó alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono. 77. El método de la reivindicación 72, en el cual M es O. 78. El método de la reivindicación 72, en el cual R41 es alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono, y R44 es acilo, amino, alquil amíno con de 1 a 6 átomos de carbono, dilaquil amino con de 1 a 6 átomos de carbono, amido, aminocarbonilo, alquil amino carbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil aminocarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carbóxi, o alcoxicarbonilo con de 1 a 10 átomos de carbono. R42 y R43 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman arilo con de 6 a 10 átomos de carbono, ó heteroarilo con de 6 a 10 átomos de carbono; y M es O.