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MXPA06006819A - Compuestos que tienen actividad inhibidora de citocromo p450rai-1 selectiva o de citocromo p450rai-2 selectiva y metodos para obtener los mismos. - Google Patents

Compuestos que tienen actividad inhibidora de citocromo p450rai-1 selectiva o de citocromo p450rai-2 selectiva y metodos para obtener los mismos.

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Publication number
MXPA06006819A
MXPA06006819A MXPA06006819A MXPA06006819A MXPA06006819A MX PA06006819 A MXPA06006819 A MX PA06006819A MX PA06006819 A MXPA06006819 A MX PA06006819A MX PA06006819 A MXPA06006819 A MX PA06006819A MX PA06006819 A MXPA06006819 A MX PA06006819A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbons
alkyl
substituted
phenyl
independently
Prior art date
Application number
MXPA06006819A
Other languages
English (en)
Inventor
Roshantha A Chandraratna
Richard L Beard
Liming Wang
Xiaoxia Liu
Jayasree Vasudevan
Kwok Yin Tsang
Ling Li
Janet A Takeuchi
Thong Vu
Smita Bhat
Vidyasagar Vuligonda
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of MXPA06006819A publication Critical patent/MXPA06006819A/es

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Abstract

Los compuestos de las formulas 1 a 17 que se proporcionan en la descripcion inhiben especifica o selectivamente tanto a la enzima citocroma P450RAI-1 como a la enzima citocroma P450RAI-2.

Description

COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE CITOCROMO P450RAI-1 SELECTIVA O DE CITOCROMO P450RAI-2 SELECTIVA Y MÉTODOS PARA OBTENER LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos que tienen actividad inhibidora de citocromo P450RAI-1 selectiva o de citocromo P450RAI-2 selectiva y a los métodos para obtener estos compuestos . Los compuestos que tienen actividad de tipo retinoide son bien conocidos en la técnica, y son descritos en numerosas patentes de los Estados Unidos y otras y en publicaciones científicas. Es conocido y aceptado generalmente en la técnica que la actividad de tipo ácido retinóico es útil para tratar animales de las especies de los mamíferos, incluyendo humanos, para curar o aliviar los síntomas y las condiciones de numerosas enfermedades y afecciones. En otras palabras, generalmente es aceptado en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen uno o varios compuestos de tipo retinoide como ingrediente activo son útiles como reguladores de la proliferación y la diferenciación celular, y en concreto como agentes para tratar enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, las queratosis actínicas, las queratosis arsénicas, el acné inflamatorio y no inflamatorio, la psoriasis, la ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la piel, el eczema, la dermatitis atópica, la enfermedad de Darriers, el liquen plano, la prevención y reversión de la lesión por glucocorticoides (atrofia por esteroides) , como antimicrobiano tópico, como agentes anti-pigmentación de la piel y para tratar y revertir los efectos de la edad y el fotodeterioro de la piel . Los compuestos retinoides son también útiles para la prevención y el tratamiento de las condiciones cancerosas y pre-cancerosas, incluyendo, las enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como el cáncer de mama, piel, próstata, cervix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad bucal, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los compuestos retinoides pueden ser utilizados para tratar enfermedades del ojo, incluyendo, sin limitación, la vitreoretinopatía proliferativa (PVR) , el desprendimiento de retina, el ojo seco y otras corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diferentes enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos tales como las dislipidemias, la prevención de restenosis post-angioplastia y como agente para incrementar el nivel de activador del plasminógeno tisular (TPA) circulante. Entre otros usos para los compuestos retinoides se incluyen la prevención y el tratamiento de las condiciones y enfermedades asociadas con el virus del papiloma humano (HPV) , incluyendo verrugas y verrugas genitales, diferentes enfermedades inflamatorias tales como la fibrosis pulmonar, la ileítis, la colitis y la enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la apoplejía, el funcionamiento impropio de la pituitaria, incluyendo la producción insuficiente de hormona del crecimiento, la modulación de la apoptosis, incluyendo tanto la inducción como la inhibición de la apoptosis activada por células T, la restauración del crecimiento del cabello, incluyendo la combinación de terapias con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil* , enfermedades asociadas con el sistema inmunitario, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimuladores, la modulación del rechazo del trasplante de órganos y la facilitación de la curación de heridas, incluyendo la modulación de la quelosis . También se ha descubierto hace relativamente poco que los compuestos retinoides son útiles para tratar la diabetes melitus no dependiente de insulina de tipo II (NIDDM) . Diferentes compuestos que tienen actividad de tipo retinoide son comercializados actualmente bajo las aprobaciones reguladoras apropiadas en los Estados Unidos de America y en otra parte como medicamentos para el tratamiento de diferentes enfermedades sensibles al tratamiento con retinoides . El propio ácido retinóico (RA) es un producto natural, biosintetizado y presente en una multitud de tejidos humanos y de mamíferos y se sabe que juega un papel importante en la regulación de la expresión génica, la diferenciación de tejidos y otros procesos biológicos importantes en mamíferos incluyendo humanos . Se ha descubierto hace relativamente poco que en la ruta catabólica en mamíferos, incluyendo humanos, del ácido retinóico natural se incluye una etapa de hidroxilación del RA catalizada por la enzima Citocromo P450RAI (inducible por ácido retinóico) . De hecho, en el presente estado de la técnica se sabe que existen al menos tres subespecies de enzimas citocromo P450RAI, y estas son denominadas P450RAI1, P450RAI2 y P450RAI3. Whi te y col . La identificación de la citocromo P450 humana, P450RAI-2, que es expresada predominantemente en el cerebelo de adultos y es responsable del metabolismo del ácido todo- trans-retinoico, Proc. Nati. Acad. Sci. USA Volumen 97 Núm. 12, págs. 6403-6408 (6 de Junio de 2000) . Se han sintetizado o descubierto en la técnica anterior varios inhibidores de la citocromo P450RAI, incluyendo los compuestos de cetoconazol, liarozol y R116010 bien conocidos. Las estructuras químicas de estos compuestos de la técnica anterior son proporcionadas más abajo. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.313.107 se describen algunos compuestos que tienen actividad inhibidora de citocromo P450RAI. También se ha observado en la técnica anterior, que la administración a mamíferos, incluyendo humanos, de ciertos inhibidores de CP-450RAI producen un incremento significativo de los niveles de RA endógenos, y adicionalmente que el tratamiento con inhibidores de CP450RAI, por ejemplo, con liarozol, da lugar a efectos similares al tratamiento mediante retinoides, por ejemplo la mejoría de la psoriasis.
LIAROZOL Las siguientes publicaciones describen o se refieren al papel resumido antes de CP450RAI en el catabolismo natural del RA, a los inhibidores de CP-450RAI y a los experimentos in vi tro e in vivo que demuestran que la inhibición de la actividad CP450RAI produce un incremento de los niveles endógenos de RA y beneficios terapéuticos potenciales : Kuijpers, et al . , "The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acitretin" , British Journal of Dermatology, (1998) 139: págs. 380-389. Kaxig , et al . , "Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acid 4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo" , The Journal of Investigative Dermatology, (August 1996) Vol. 107, No. 2: págs. 183-187. Van Wauwe, et al . , "Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo" , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) Vol. 261, No 2: págs. 773-779. De Porre, et al . , "Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) R116010: Dose Finding in Healthy Male Volunteers" , University of Leuven, Belgium, pág . 30. Wauwe, et al . , "Ketoconazole Inhibits the in Vi tro and in Vivo Metabolism of All-Trans-Retinoic Acid", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) Vol. 245, No. 2: págs. 718-722. White, et al . , "cDNA Cloning of Human Retinoic Acid-metabolizing Enzyme (hP450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P450, The Journal of Biological Chemistry, (1997) Vol. 272, No. 30, Issue of July 25 pags. 18538-18541. Hanzlik, et al . , "Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI", Journal of Medicinal Chemistry (1979), Vol. 22, No. 7, págs. 759-761.
Ortiz de Montellano, "Topics in Biology - The Inactivation of Cytochrome P450RAI" , Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1984), Capítulo 20, págs. 201-210. Hanzlik, et al . "Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines- Evidence for Catión-Radical Intermediates", J. Am. Chem. Soc . , (1982), Vol. 104, No. 107, pags.. 2048-2052. Whi te et al . Proc. Nati. Acad.
Sci . USA supra . En la actualidad se sabe en general que existen dos tipos principales de receptores de retinoides en mamíferos (y otros organismos) . Los dos tipos o familias principales de receptores son denominados respectivamente RAR y RXR.
Dentro de cada tipo están los subtipos; en la familia RAR los subtipos son denominados RARQ,, RAR^ y RAR?, en RXR los subtipos son RXRa, RXR/j y RXR?. También ha sido establecido en la técnica que la distribución de los dos tipos de receptores de retinoides principales, y de los varios subtipos no es uniforme en los diferentes tejidos y órganos de los organismos mamíferos. Por otra parte, es aceptado generalmente en la técnica que muchos efectos secundarios no buscados de los retinoides están mediados por uno o más de los subtipos de receptores RAR. Por consiguiente, entre los compuestos que tienen actividad de tipo agonista en. los receptores de retinoides, la especificidad o selectividad por uno de los tipos o familias principales, e incluso la especificidad o selectividad por uno o más subtipos dentro de una familia de receptores, es considerada una propiedad farmacológica deseable . De una manera similar al deseo de proporcionar compuestos que sean selectivos o específicos para uno o más subtipos de receptores de retinoides, también es deseable proporcionar compuestos que inhiban específicamente o selectivamente o bien la enzima citocromo P450RAI-1 o bien la enzima citocromo P450RAI-2. La presente invención proporciona tales compuestos y métodos en forma de líneas directrices sintéticas de cómo obtenerlos . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula 1 donde : A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo que consta de piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es O, S o NR donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo Cx-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?_C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, o I o alcoxi de 1 a 6 carbonos; Z es -C=C-, - (CR?=CR?)n' , donde n' es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NRi-, NRx-CO-; -C0-0-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRx-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRx-CO-NRi-; Rx es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; p es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 2; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 2; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando W es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 2 Fórmula 2 donde la línea discontinua representa un enlace o la ausencia de un enlace; A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es alquilo de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, o I, OR, SR, NRR7, -CO-OR donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C3 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo Cx-Cs, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, COOR8 o alcoxi de 1 a 6 carbonos; Z es -C=C-, - (CRi=CR?) n' , donde n' es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRx-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo ; m es un entero que tiene los valores de 0 a 2; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno,- o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; es -C(R?)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos; R7 es H, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 3 Fórmula 3 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es O, S o NR donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, trialquil (C?-C6) sililo o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?~C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, o I; Z es -C=C-, - (CR?=CRi) n' , donde n1 es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRx-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRx-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando W es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo Cx-Cg, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-Ce) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 4 Fórmula 4 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es OR7, SR7 o NRR7 donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo Q-CS, bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, o -COORi; Z es -C=C-, - (CR?=CR?)n' , donde n' es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ,- R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando W es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 5 Fórmula 5 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, o -COORi; Z es -C=C-, - (CR?=CRa)n' , donde n' es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NRi-, NRx-CO-; -C0-0-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRx-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRÍ-CO-NRÍ-; R2 es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo ; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 n es un entero que tiene los valores de 0 o 1, p es un entero que tiene los valores de 0 o 1, W es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?_C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 6 Fórmula 6 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es 0, S, NR o CO donde R es H o alquilo de 1 a 6 carbonos,- Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, 0R7, CH2-NRR7 o -COORi; Z es -C=C-, - (CR?=CR?) n' , donde n' es un entero que tiene el valor 1-5, -CO-NRi-, NRi-CO-; -C0-0-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NR?-CO-NRx-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno ; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; W es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos, y R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 7 Fórmula 7 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Y es alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, OR7, CH2-NRR7 o -COORi; Z es -C=C-, -CO-O-, -NR1-CO-NR1-; R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C3, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH20C0 (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 8 Fórmula 8 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Y es alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos; Z es -C=C-, -C0-0-, -NR1-CO-NR1-; i es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C3, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?~C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 9 Fórmula 9 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2 ; Z es -C=C-, -CO-O-, R es H o alquilo de 1 a 6 carbonos; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxí de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; es un entero que tiene los valores de 0 a 3; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 10 Fórmula 10 donde la línea discontinua representa un enlace o la ausencia de un enlace; A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es NRR7, o COOR8; Y es H, alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, 0R7 o -COORi; Z es -C=C-, -CO-O-, -NRi-CO-NRi-; R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C3, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH20C0 (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 11 Fórmula 11 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Y es, alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, o alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos; Z es -C=C-, -CO-O-, -NR1-CO-NR1-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?~Ce) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 12 Fórmula 12 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Z es -C=C-, -CO-O-, -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 , y R8 independientemente es H, es alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 13 Fórmula 13 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Z es -C=C-, -CO-O-, -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 , y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 14 COOR8 Fórmula 14 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo CL-CS O bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, OR7, CH2-NRR7 o -COORi; R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo ; es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C6) , CH2OCO (alquilo Cx-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 15 COOR8 Fórmula 15 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es 0 o S; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-Ce o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, 0R7, CH2-NRR7 o -COORi; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; p es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 16 Fórmula 16 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula 17 Fórmula 17 donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R2; X es O o S; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, C?_e alquilo o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo d-Cg, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinilo-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, 0R7, CH2-NRR7 o -COORi; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ,- R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores de 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo sustituido con flúor de 1 a 6 carbonos, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH0 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo C?-Ce) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de Fórmulas 1 a 17 y a los métodos para utilizar tales composiciones farmacéuticas para tratar las condiciones de enfermedad que son tratables normalmente con retinoides. La invención se refiere aún más ventajosamente a la utilización de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de Fórmulas 1 a 17 y para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las que el tratamiento con un inhibidor selectivo o específico de la citocromo P450RAI1 o de la citocromo P450RAI2 proporciona una ventaja terapéutica.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La figura es una representación esquemática del análisis basado en células de P450RAI utilizado para evaluar la capacidad de un compuesto para inhibir la enzima Citocromo P450RAI.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MODOS DE ADMINISTRACIÓN Análisis Inhibidor Basado en Células de P450RAI-1 y P450RAI-2: La figura muestra un diagrama esquemático del ensayo basado en células de P450RAI-1 y P450RAI-2. Células HeLa transfectadas establemente con P450RAI-1, o células HeLa transfectadas establemente con P450RAI-2, según sea aplicable, son mantenidas en placas para el cultivo de tejidos 100 milimolar en Medio de Eagle Modificado (MEM) conteniendo Suero Bovino Fetal (FBS) y 100 µg/ml de higromicina. Las células que crecen exponencialmente son cosechadas mediante incubación con tripsina. Las células son lavadas después con IX solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS) y cultivadas en una placa de 48 pocilios a 5 x 105 células en 0,2 ml de medio MEM conteniendo FBS al 10% y RA- [H3] de 0,05 µCi en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo. Los compuestos se diluyen en DMSO al 100% y después se añaden a pocilios por triplicado a una concentración final de 10, 1 o 0,1 µM. Como control positivo para la inhibición del metabolismo del RA, las células son incubadas también con cetoconazol a 100, 10 y 1 µM. Las células son incubadas durante 3 horas a 37 °C. Los retinoides son extraídos después utilizando el procedimiento de Bligh y col . (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917, modificado mediante la utilización de cloruro de metileno en lugar de cloroformo. La publicación de Bligh y col . (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917 es incoporada aquí específicamente como referencia. La radiactividad soluble en agua es cuantificada utilizando un contador de centelleo ß . Los valores de la CI50 representan la concentración, de inhibidor requerida para inhibir todo el metabolismo trans-RA en un 50 por ciento y son derivados manualmente a partir de los datos logarítmicos transformados . Los valores de CI50 obtenidos en este análisis tanto con la enzima RAI-1 como con RAÍ-2 para varios compuestos que son preferidos para el uso en los métodos de administración simultánea y las formulaciones de la presente invención son descritos en la Tabla 1 más abajo. Los datos demuestran que los compuestos sometidos a ensayo tienen actividad inhibidora específica o selectiva para cualquiera de las enzimas CP450RAI1 o CP450RAI2.
NA1 = No Activo; DA2 = Débilmente Activo Modos de Administración Los compuestos de la invención son útiles para curar o aliviar los síntomas y condiciones de las enfermedades y afecciones que son sensibles al tratamiento mediante retinoides y/o al ácido retinóico endógeno del organismo. Específicamente a modo de ejemplo y sin limitación los compuestos de la invención son útiles como reguladores de la proliferación y la diferenciación celular, concretamente como agentes para tratar enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, las queratosis actínicas, las queratosis arsénicas, el acné inflamatorio y no inflamatorio, la psoriasis, las ictiosis y otros trastornos de queratinización e hiperproliferativos de la piel, el eczema, la dermatitis atópica, la enfermedad de Darriers, el liquen plano, la prevención y reversión de la lesión por glucocorticoides (atrofia por esteroides) , como antimicrobiano tópico, como agentes anti-pigmentación de la piel y para tratar y revertir los efectos de la edad y el fotodeterioro de la piel . Los compuestos retinoides son también útiles para la prevención y el tratamiento de las condiciones cancerosas y pre-cancerosas, incluyendo, las enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como el cáncer de mama, piel, próstata, cervix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad bucal, sangre y sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los compuestos retinoides pueden ser utilizados para tratar enfermedades del ojo, incluyendo, sin limitación, la vitreoretinopatía proliferativa (PVR) , el desprendimiento de retina, el ojo seco y otras corneopatías, así como en el tratamiento y la prevención de diferentes enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos tales como las dislipidemias, la prevención de restenosis post-angioplastia y como agente para incrementar el nivel de activador del plasminógeno tisular (TPA) circulante. Entre otros usos para los compuestos retinoides se incluyen la prevención y el tratamiento de las condiciones y enfermedades asociadas con el virus del papiloma humano (HPV) , incluyendo verrugas y verrugas genitales , diferentes enfermedades inflamatorias tales como la fibrosis pulmonar, la ileítis, la colitis y la enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la apoplejía, el funionamiento impropio de la pituitaria, incluyendo la producción insuficiente de hormona del crecimiento, la modulación de la apoptosis y la inhibición de la apoptosis activada por células T, la restauración del crecimiento del cabello, incluyendo la combinación de terapias con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil , enfermedades asociadas con el sistema inmunitario, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e inmunoestimuladores, la modulación del rechazo del trasplante de órganos y la facilitación de la curación de heridas, incluyendo la modulación de la quelosis. También se ha descubierto hace relativamente poco que los compuestos retinoides son útiles para tratar la diabetes melitus no dependiente de insulina de tipo II (NIDDM) . Los compuestos de esta invención pueden ser administrados sistémicamente o tópicamente, dependiendo de consideraciones tales como la condición que se vaya a tratar, la necesidad de tratamiento de sitio específico, la cantidad de fármaco que se vaya a administrar, y numerosas otras consideraciones. Así, en el tratamiento de las dermatosis, será preferido generalmente administrar el fármaco tópicamente, aunque en algunos casos tales como en el tratamiento del acné quístico severo o la psoriasis, también puede ser utilizada la administración oral. Se puede utilizar cualquier formulación tópica común tal como una solución, suspensión, gel, pomada, o ungüento y similares. La preparación de semejantes formulaciones tópicas es bien descrita en la técnica de las formulaciones farmacéuticas como se ejemplifica, por ejemplo, mediante Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para la aplicación tópica, los compuestos podrían ser administrados también en forma de polvo o pulverización, particularmente en forma de aerosol . Si el fármaco se va a administrar sistémicamente, puede ser confeccionado en forma de polvo, pildora, tableta o similares o en forma de jarabe o elixir adecuado para la administración oral . Para la administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto será preparado en forma de una solución o suspensión susceptible de ser administrada mediante inyección. En algunos casos, puede ser útil formular estos compuestos en inyectables. En algunos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o como una formulación de liberación prolongada para depositar bajo la piel o mediante inyección intramuscular. Otros medicamentos pueden ser añadidos a semejante formulación tópica para semejantes fines secundarios como el tratamiento de la sequedad de la piel; proporcionar protección contra la luz; otras medicaciones para tratar las dermatosis; medicamentos para prevenir la infección, reducir la irritación, la inflamación y similares.
El tratamiento de las dermatosis u otras indicaciones cualesquiera conocidas o que se ha descubierto que son susceptibles al tratamiento mediante compuestos de tipo ácido retinóico, o al control por el ácido retinóico de origen natural será efectuado mediante la administración de la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica será aquella concentración que efectúe la reducción de la condición concreta, o retrase su extensión. En ciertos casos, el compuesto puede ser utilizado potencialmente de manera profiláctica para evitar el comienzo de una condición concreta. Una concentración terapéutica profiláctica útil variará de condición a condición y en ciertos casos puede variar con la gravedad de la condición que esté siendo tratada y con la susceptibilidad del paciente al tratamiento. Por consiguiente, no será uniformemente útil una única concentración, sino que requerirá modificación dependiendo de las particularidades de la enfermedad que esté siendo tratada. Se puede llegar a tales concentraciones por medio de la experimentación rutinaria. No obstante, se prevé que en el tratamiento, por ejemplo, del acné, o dermatosis similares, una formulación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente eficaz para la aplicación total. Si se administra sistémicamente, se espera que una cantidad entre 0,01 y 5 mg por kg de peso corporal por día de lugar a un resultado terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades para las cuales son útiles estos compuestos. En algunas aplicaciones se pueden administrar simultáneamente las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos inhibidores de CP450RAI con formulaciones que contienen retinoides . En tales casos la dosis de los compuestos inhibidores de la citocromo P450RAI está en el intervalo de 0,01 a 5 mg por kg de peso corporal por día.
REALIZACIONES GENERALES Y METODOLOGÍA SINTÉTICA Definiciones El término alquilo hace referencia y cubre todos y cada uno de los grupos que son conocidos como alquilo normal y alquilo de cadena ramificada. A no ser que se especifique lo contrario, alquilo inferior significa la amplia definición definida antes de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos en el caso de alquilo inferior normal, y de 3 a 6 carbonos para los grupos alquilo de cadena ramificada inferiores . Se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto utilizado según la invención que tenga una funcionalidad susceptible de formar una sal, por ejemplo una funcionalidad acida. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto de origen y no confiera ningún efecto perjudicial o adverso al sujeto al que es administrada y en el contexto en el que es administrada. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas . La sal puede ser un ion mono o polivalente . Tienen un interés particular los iones inorgánicos sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales orgánicas pueden ser elaboradas con aminas, concretamente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. Las sales pueden ser formadas con cafeína, trometamina y moléculas similares . Cuando hay un nitrógeno suficientemente alcalino como para que sea capaz de formar sales de adición de ácido, éstas pueden ser formadas con cualquier ácido inorgánico u orgánico o agente alquilante tal como yoduro de metilo. Las sales preferidas son aquellas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Asimismo se puede utilizar cualquier número de ácidos orgánicos simples tales como mono-, di- o triácidos . Algunos compuestos utilizados según la presente invención pueden tener isómeros trans y cis (E y Z) . A menos que la orientación específica de los sustituyentes en relación con un doble enlace o un anillo esté indicada en el nombre del respectivo compuesto, y/o mostrando específicamente en la fórmula estructural la orientación de los sustituyentes en relación con el doble enlace o el anillo la invención abarca los isómeros trans así como cis.
Algunos de los compuestos utilizados según la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enatioméricas y diastereisoméricas . Se pretende que el alcance de la presente invención abarque todos los isómeros per se, así como las mezcla de los isómeros cis y trans, las mezclas de diastereoisómeros y también las mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) . Los compuestos novedosos utilizados según la invención están abarcados por las Fórmulas generales 1 a 17 proporcionadas antes . En cada una de estas fórmulas un ligador o un grupo de unión designado Z conecta covalentemente un radical aromático o heteroaromático designado A(R2) - -COOR8, A(R2) -CH2-COOR8 o A(R2)-COOR8 y otro radical cíclico que según estas fórmulas es un radical fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido o tetrahidroquinolina sustituida. En términos generales los compuestos tales como X4-A(R2)-W-COOR8, X4-A(R2) -CH2-COOR8 y X4-A(R2) -COOR8 son asequibles comercialmente, o pueden ser elaborados según la literatura química, o con una modificación de procedimientos químicos conocidos, o de procedimientos químicos descritos aquí que están dentro del conocimiento práctico del químico orgánico. El grupo X4 representa un grupo reactivo, que es adecuado para acoplar los compuestos X4-A(R2) -W-COOR8, X4-A(R2) -CH2-COOR8 y X4-A(R2) -COOR8 a un derivado del radical fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituido de manera que como resultado del acoplamiento se forme el ligador o radical de unión Z . En muchos casos el grupo X4 es un grupo eliminable tal como halógeno, o trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo capaz de participar en una reacción de Wittig o de Horner Emmons . En algunos casos el grupo X4 es un grupo etinilo susceptible de experimentar una reacción de acoplamiento con un grupo eliminable (tal como un halógeno o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) anclado al radical fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, deshidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituida. El grupo X4 también puede representar un grupo OH o NH2 que forme un ligador éster (COO) o amida (CONH) , respectivamente, cuando reacciones con un derivado carboxilo activado del radical fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituida. Los compuestos de fórmulas X4-A(R2) - -COOR8, X4-A(R2) -CH2-COOR8 y X4-A(R2) -COOR8 son referidos generalmente en esta descripción como "reactivos de acoplamiento" o solamente "reactivos" y la preparación de diversos ejemplos de estos reactivos de acoplamiento se describe más abajo en los ejemplos específicos. Los ejemplos adicionales son piridilo, tienilo furilo, piridazina, pirazina y otros análogos heteroarílicos de los reactivos de acoplamiento descritos en los ejemplos específicos . Estos reactivos pueden ser obtenidos según la literatura química, o modificaciones de procedimientos químicos conocidos, o de procedimientos químicos descritos aquí que están dentro del conocimiento práctico del químico orgánico practicante. Aún más, según la metodología sintética general para proporcionar los compuestos de Fórmulas 1 a 17 se sintetiza primero un radical fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituida, que tiene un grupo X5 anclado covalentemente. El grupo X5 reacciona con el grupo X4 de los reactivos X4-A(R2) -W-COOR8, X4-A(R2) -CH2-COOR8 y X4-A(R2) -COOR8 para formar el ligador designado Z en las Fórmulas 1 a 17. El grupo X5 es aquel que es capaz de participar en una reacción de acoplamiento, (tal como un grupo etinilo cuando X4 es un grupo eliminable) , o un grupo eliminable (tal como halógeno o trifluorometanosulfoniloxi cuando X4 es un grupo etinilo) , o una funcionalidad ácido carboxílico activada (cuando X4 es OH o NH2) . El grupo X5 también puede ser un grupo OH, SH o NH2 cuando el grupo X4 es una funcionalidad ácido carboxílico activada. Los ejemplos específicos de los intermedios fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituido que tienen una funcionalidad X5 se proporcionan más abajo, y también están disponibles en la literatura científica química y de patentes . En términos generales, para los reactivos y las reacciones que unen covalentemente un intermedio tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituido con un grupo arilo o heteroarilo sustituido, de las Fórmulas A(R2) -W-COOR8, A(R2) ~CH2-COOR8 y A(R2)COOR8 para formar un compuesto incluyendo el ligador designado Z, se hace referencia a las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.648.503; 5.723.666, 5.952.345, 6.252.090 y 6.313.107 cada una de cuyas memorias se incorpora aquí expresamente como referencia. El radical fenilo sustituido, tetrahidronaftaleno sustituido, dihidronaftaleno sustituido, cromano sustituido, tiocromano sustituido, o tetrahidroquinolina sustituida de los compuestos novedosos utilizados según la invención son transformados de manera que incluyan los sustituyentes específicos (tales como por ejemplo los sustituyentes cicloalquilo) abarcados en el alcance de la invención, o bien antes o bien después de que el radical A(R2) - -COOR8, A(R2) -CH2-COOR8 o A(R2)-COOR8 haya sido anclado y el ligador Z se haya formado, como se ilustra mediante los ejemplos específicos descritos más abajo. El radical -COOR8, CH2-COOR8 o COOR8 de los compuestos de Fórmulas 1 a 17 puede ser modificado con el fin de obtener compuestos aún más novedosos . Una de tales modificaciones es la saponificación de los compuestos en los que R8 es un grupo alquilo, CH20 (alquilo C?-C3) o CH2OCO (alquilo C?-C6) . Otra modificación es la esterificación de la funcionalidad ácido carboxílico cuando el grupo R8 es H o un catión. Semejantes reacciones de saponificación y esterificación son bien conocidas en la técnica y dentro del conocimiento práctico del químico orgánico practicante.
REALIZACIONES ESPECIFICAS Con referencia al símbolo A en las Fórmulas 1 a 17, los compuestos novedosos preferidos utilizados según la presente invención son aquellos en los que A es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo. Los compuestos aún más preferidos son los compuestos en los que A es fenilo. Por lo que se refiere a las sustituciones de los grupos A (fenilo) y A (piridilo) , se prefieren normalmente los compuestos en los que el grupo fenilo está sustituido en posición 1,4 (para) y en los que el anillo de piridina está sustituido en posición 2,5. (La sustitución en las posiciones 2,5 en la nomenclatura de la "piridina" corresponden a la sustitución en la posición 6 en la nomenclatura del "ácido nicotínico"). En los compuestos novedosos actualmente preferidos utilizados según la invención o bien no hay sustituyente R2 en el grupo A, o bien el sustituyente R2 es preferiblemente un grupo fluoro que está localizado preferiblemente en el carbono aromático adyacente (orto) al carbono que porta el grupo W-COOR8, CH2-COOR8 o COOR8. Por lo que se refiere al radical -COOR8, la variable W representa preferiblemente -CH=CH-, -CR5=CH-, CH=CR5- (derivados de ácido cinámico) C(R5)2 o CHR5 donde R5 es preferiblemente metilo. Para el grupo R8 se prefieren los grupos H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C1-C3) y -CH20C0 (alquilo C1-C3) , así como las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos libres cuando R8 es H. Entre los grupos alquilo inferior, -CH20 (alquilo Cx-C3) y -CH20C0 (alquilo C1-C3) , son muy preferidos en la actualidad metilo, etilo, CH2OCH3 y CH2OCOCH3 respectivamente . El grupo ligador Z en todos los compuestos novedosos utilizados según la invención es preferiblemente etinilo, (-CC-), éster (CO-0) , o ureido (NHCONH). Por otra parte para los derivados de cromano, tiocromano y tetrahidroquinolina el ligador Z está anclado preferiblemente a la posición 6 (v.g. ver la Fórmula 1) . Para los derivados de tetrahidronaftaleno y dihidronaftaleno el ligador Z está anclado preferiblemente a la posición 6 como tales posiciones están numeradas en las Fórmulas 2 y 11. El grupo Rx es preferiblemente metilo cuando sirve como sustituyente anclado a un carbono del núcleo de cromano, tiocromano, tetrahidroquinolina, tetrahidronaftaleno o dihidronaftaleno y es preferiblemente hidrógeno cuando forma parte del ligador Z . La porción aromática de los núcleos de cromano, tiocromano, tetrahidroquinolina, tetrahidronaftaleno o dihidronaftaleno de los compuestos de la presente invención preferiblemente o bien no está sustituidas con un grupo R3 (la variable m es cero (0) ) , o bien R3 es alquilo o halógeno. La porción no aromática de los núcleos de cromano, tiocromano, tetrahidroquinolina, tetrahidronaftaleno o dihidronaftaleno de los compuestos de la presente invención preferiblemente o bien no está sustituida con un grupo R4 (la variable o es cero (0) ) , o bien (R4) o representa grupos metilo, aún más preferiblemente grupos dimetilo gemínales o dietilo gemínales anclados a la posición 2 del núcleo de cromano. Las estructuras de los compuestos más preferidos de la invención se muestran en la Tabla 1. Si bien la mayor parte de los compuesto mostrados en la Tabla 1 son ácidos carboxílicos, se debe entender que también se prefieren los esteres alquílicos QL-C3/ los esteres CH2OCH3 y CH2OCOCH3 y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos de la invención pueden ser sintetizando aplicando la metodología sintética general descrita antes, y mediante modificaciones semejantes de las rutas sintéticas específicas descritas más adelante que resultarán fácilmente evidentes para los químicos que practiquen la química orgánica sintética a la luz de la descripción y en vista del conocimiento general disponible en la técnica. Los esquemas de reacción específicos descritos más adelante están dirigidos a la síntesis de compuestos ejemplares y preferidos de la invención. Mientras cada una de las rutas sintéticas específicas y ejemplares mostradas en estos esquemas puede describir los compuestos específicos de la invención sólo en el alcance de una o dos de las Fórmulas generales 1 a 17, los procedimientos sintéticos y los métodos utilizados aquí son adaptables al conocimiento práctico del químico orgánico practicante y pueden ser utilizados con semejante adaptación para la síntesis de los compuestos de la invención que no son descritos específicamente aquí como ej emplos .
EJEMPLOS ESPECÍFICOS Los esquemas de reacción proporcionados más abajo junto con las descripciones experimentales aplicables describen las rutas sintéticas preferidas actualmente para preparar los compuestos preferidos de la invención. Procedimientos Sintéticos para Preparar Reactivos de Acop1amiento Reactivo 1 Reactivo 2 Procedimiento General A: 2- (4-Yodofenil) propionato de metilo (Reactivo 1) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de acetato de metil-4-yodofenilo (descrito en US 6.252.090, incorporada aquí como referencia; 2,77 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se trató con una solución 1,5 M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano y ciciohexano (8 ml, 12 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a 0°C a lo largo de 40 minutos, se enfrió de nuevo a -78°C y se trató con yoduro de metilo (0,75 ml, 12 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de lh. Después se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,7 g, 92,7%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,66 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,06 (d, 2H, " = 8,5Hz), 3,70-3,66 (m, ÍH) , 3,67 (s, 3H) , 1,49 (d, 3H, J = 7,0Hz) . Propionato de metil-2- (4-yodofenil) -2-metilo (Reactivo 2) Siguiendo el Procedimiento General A y utilizando 2- (4-yodofenil) propionato de metilo (1,45 g, 5 mmoles), diisopropilamiduro de litio (1,5 M en tetrahidrofurano y ciciohexano, 4 ml, 6 mmoles) , tetrahidrofurano (15 ml) y yoduro de metilo (0,5 ml, 8 mmoles), se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (1,5 g, 98%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,66 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7Hz), 3,66 (s, 3H) , 1,58 (s, 6H) .
Alcohol 4-Yodo-bencílico Una solución agitada, enfriada (-78°C) de 4-yodobenzoato de etilo (asequible de Lancaster, 12,9 g, 45 mmoles) en diclorometano anhidro (100 ml) en argón se trató con una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (100 ml, 100 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a 0°C durante 1,5 h, se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la emulsión resultante se filtró sobre un lecho de celite. Las fases en el producto filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (xl) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (9 g, 85%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,65 (d, 2H, J = 7,6Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7,6Hz), 4,57 (s, 2H) , 2,40 (s ancho, 1H) . 4-Yodo-benzaldehído Una solución de alcohol 4-yodobencílico (9 g, 38,29 mmoles) en diclorometano (90 ml) y acetonitrilo (10 ml) se trató sucesivamente con polvo de tamices moleculares 4 A (9 g) , perrutenato de tetra-n-propilamonio (0,13 g) y N-oxido de N-metilmorfolina (9 g, 76,6 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2h, la mezcla de reacción se diluyó con hexano y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo del 6-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,5 g puro y 4 g -95% puro, 73%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 9,96 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,5Hz). 4-Yodo-cinamato de etilo (Reactivo 3) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de fosfonoacetato de trietilo (11,1 ml, 56 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se trató con una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (27 ml, 43,75 mmoles) . Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se introdujo mediante una cánula en una solución refrigerada (-78°C) de 4-yodo-benzaldehído (6,5 g, 28 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) . La mezcla de reacción se dejó templando a 0°C a lo largo de lh. Se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 6-8% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,7 g puro, 3,2 g -95% puro, 69%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,70 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,57 (d, ÍH, J = 15,8Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,43 (d, 1H, J = 15,8Hz), 4,25 (c, 2H, J = 7,1Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,1Hz) Acido 4-yodo-cinámico Una solución de 4-yodo-cinamato de etilo (3,2 g, 10,5 mmoles) en metanol (25 ml) , tetrahidrofurano (25 ml) y agua (15 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (4,2 g, 100 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 días . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y hexano y se secó para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (2,9 g, 91%) . Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa. 4-Yodo-cinamato de metilo (Reactivo 4) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de ácido 4-yodo-cinámico en metanol se trató con una solución de diazometano en éter dietílico. La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente, las sustancias volátiles se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ester etílico de ácido 3- (4-Yodo-fenil) -but-2Z-enoico (Reactivo 5) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de fosfonoacetato de trietilo (4,55 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (12,8 ml, 20,5 mmoles). Al cabo de 30 min, una solución de 4-yodo-acetofenona (2,5 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se introdujo mediante una cánula en la mezcla de reacción. Al cabo de 4h, se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente, seguido de HPLC en fase normal preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,53 g, 15%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,67 (d, <J=8,2Hz, 2H) , 6,94 (d, -=8,2Hz, 2H) , 5,91 (s, ÍH) , 4,01 (c, <J=7,lHz, 2H) , 2,14 (s, 6H) , 1,12 (t, <J=7,lHz, 3H) . 3 -Yodo-benzaldehído Una solución de alcohol 3-yodobencílico (Aldrich, 4,72 g, 20 mmoles) en diclorometano (50 ml) y acetonitrilo (5 ml) se trató sucesivamente con polvo de tamices moleculares 4 A (5 g) , perrutenato de tetra-n-propilamonio (0,1 g) y N-oxido de N-metilmorfolina (2,34 g, 40 mmoles) . Después de agitar a la temperatura ambiente durante 3h, la mezcla de reacción se diluyó con hexano y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo del 6-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3,7 g, 80%). Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa.
Reactivo 6 3-Yodo-cinamato de etilo (Reactivo 6) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de fosfonoacetato de trietilo (11,44 g, 51 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se trató con una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (30 ml , 48 mmoles) . Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se introdujo mediante una cánula en una solución refrigerada (-78°C) de 4-yodo-benzaldehído (3,7 g, 16 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) . La mezcla de reacción se dejó templando a 0°C a lo largo de Ih. Se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 8-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (4,6 g, 95%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,83 (s, ÍH) , 7,65 (dd, ÍH, J = 7,9, 2Hz) , 7,53 (d, ÍH, J = 15,8Hz), 7,43 (dd, ÍH, J = 7,6, 2Hz) , 7,07 (dd, ÍH, J = 7,6, 7,9Hz), 6,38 (d, 1H, J = 15,8Hz), 4,24 (c, 2H, J = 6,9Hz), 1,34 (t, 3H, J = 6,9Hz) .
Ester etílico de ácido (E) -3- (4-yodo-fenil) -2-metil-acrílico (Reactivo 7) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de 2-fosfonopropionato de trietilo (10 g, 41,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se trató con una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (25 ml, 40 mmoles). Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se introdujo mediante una cánula en una solución refrigerada (-78°C) de 4-yodo-benzaldehído (4,66 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) . Al cabo de 30 minutos, se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 9-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (6,3 g, 99%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,71 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,58 (s, ÍH) , 7,12 (d, 2H, J = 8,4Hz), 4,27 (c, 2H, J = 7,2Hz), 2,08 (d, 3H, J = 1,5Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,2Hz).
Ester etílico de ácido 2-cloro-3- (4-yodo-fenil) -acrílico (Reactivo 8) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de éster etílico de ácido cloro- (dipropil-fosfinoil) -acético (6,1 g, 23,5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) se trató con una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (14 ml, 22 mmoles) . Al cabo de 10 min, la mezcla de reacción se introdujo mediante una cánula en una solución refrigerada (-78°C) de 4-yodo-benzaldehído (2,61 g, 11,2 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) . Al cabo de 30 minutos, se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla 1:1 de isómeros E y Z (3,6 g, 95%) .
Acetato de 4-yodo-t-butilfenilo (Reactivo 10) Una solución de ácido 4-yodofenilacético (Lancaster, 1,31 g, 5 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml) se calentó a 80°C y se trató con una solución de di- -butilacetal de N,N-dimetilformamida. Al cabo de 2 h la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 23-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,7 g, 44%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,62 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,2Hz), 3,45 (s, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
Reactivo 11 Ester acetoximetílico de ácido (2-fluoro-4-yodo-fenil) -acético (Reactivo 11) Una solución de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (descrito en US 6.252.090, incorporada aquí como referencia; 0,82 g, 2,93 mmoles) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,27 ml, 7,32 mmoles) seguido de bromuro de acetoximetilo/acetato de bromometilo (0,896 g, 5,86 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,75 g, 72%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : 7,42 (m, 2H) , 6,97 (dd, J=8,0 y 8,0 Hz, ÍH) , 5,73 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,08 (s, 3H) .
Ester 2-trimetilsilanil-etílico de ácido (2-fluoro-4-yodo- fenil) -acético (Reactivo 12) Una solución de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (0,3 g, 1,07 mmoles) y 2- (trimetilsilil) etanol (0,28 ml, 1,95 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) se trató con 4- (dimetilamino) piridina (0,275 g, 2,3 mmoles) e hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0,37 g, 1,95 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió después a cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,37 g, 91%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : 7,44 (m, 2H) , 7,02 (dd, J=8,0, 8,0Hz, ÍH) , 4,20 (t, J=8,5Hz, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 0,98 (t, J=8,5Hz, 2H) , 0,02 (s, 9H) .
Síntesis de las Realizaciones Preferidas Compuesto 2 Reactivo 2 6,252,090 Esquema de Reacción 1 Procedimiento General B : Ester metílico de ácido 2-{4-[(8-ciclopropil-3 , 4-dihidro-4 , 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2,1' -ciclopropano] -6-il) etinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 1) Una solución de 8-ciclopropil-6-etinil-3 ,4-dihidro-4 , 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1' -ciclopropano] (descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090; 0,068 g, 0,27 mmoles), y metil-2- (4-yodo fenil) propionato (Reactivo 1, 0,086 g, 0,3 mmoles) en trietilamina (3 ml) , se trató con yoduro de cobre (I) (0,028 g, 0,15 mmoles) y se purgó con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,057 g, 0,08 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre un lecho de celite. El producto filtrado se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,072 g, 56%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,29 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4Hz), 6,80 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 3,68 (c, ÍH, J = 7,2Hz), 3,66 (s, 3H) , 2,02-1,90 (m, ÍH) , 1,90 (s, 2H) , 1,49 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,39 (s, 6H) , 1,03-0,99 (m, 2H) , 0,90-0,83 (m, 2H) , 0,68-0,59 (m, 4H) . Acido 2- {4- [ (8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] -6-il) etinil] -fenil} -propiónico (Compuesto 1) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[(8-ciclopropil-3 , 4-dihidro-4, 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2,1' -ciclopropano] -6-il) etinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 1, 0,072 g, 0,174 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (1 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C durante 4h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se diluyó con ácido clorhídrico al 10% hasta neutralizar y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco tras la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) (0,04 g, 57%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 2H, " = 8,1Hz), 7,30-7,25 (m, 3H) , 6,80 (d, 1H, J = 1,8Hz), 3,74 (c, ÍH, J" = 7,2Hz), 1,99-1,96 (m, 1H) , 1,91 (s, 2H) , 1,51 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,39 (s, 6H) , 1,04-0,99 (m, 2H) , 0,90-0,83 (m, 2H) , 0,68-0,59 (m, 4H) .
Ester metílico de ácido 2-{4- [ (8-ciclopropil-3 , 4-dihidro-4,4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] -6-il) etinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Intermedio 2) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3 , 4-dihidro-4 , 4-dimetilespiro [2JÍ-1-benzopiran-2, 1 ' -ciclopropano] (0,096 g, 0,38 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,127 g, 0,41 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,040 g, 0,21 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,080 g, 0,11 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,046 g, 47%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,39 (d, 2H, " = 8,4Hz), 7,23-7,20 (m, 3H) , 6,72 (d, 1H, J = 2,1Hz), 3,58 (s, 3H) , 1,92-1,84 (m, 1H) , 1,84 (s, 2H) , 1,51 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 0,97-0,92 (m, 2H) , 0,83-0,76 ( , 2H) , 0,59-0,52 (m, 4H) . Acido 2- {4- [ (8-ciclopropil-3,4 -dihidro-4, 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] -6-il) etinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Compuesto 2) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[(8-ciclopropil-3, 4-dihidro-4, 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2,1' -ciclopropano] -6-il) etinil] -fenil} -2 -metil-propiónico (Intermedio 2, 0,046 g, 0,107 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (1,2 ml, 1,2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C durante 4h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco tras la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) (0,067 g, 89%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,47 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,36 (d, 2H, «7 = 8,1Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,1Hz), 6,80 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 1,99-1,91 (m, 1H) , 1,91 (s, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,40 (s, 6H) , 1,04-0,99 (m, 2H) , 0,90-0,84 (m, 2H) , 0,69-0,59 (m, 4H) . 2. NaOH Reactivo 7 Compuesto 3 2. HPLC Reactivo 3. NaOH Compuesto 4 Esquema de Reacción 2 Ester etílico de ácido (E) -3- {4- [8-ciclopropil-3,4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2, 1 ' -ciclopropano] -6-il] etinil-fenil} -2-metil-acrílico (Intermedio 3) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3 , 4-dihidro-4, 4-dimetilespiro [2H-1-benzopiran-2, 1' -ciclopropano] (0,077 g, 0,3 mmoles), éster etílico de ácido (E) -3- (4-yodo-fenil) -2-metil-acrílico (Reactivo 7, 0,106 g, 0,23 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,029 g, 0,15 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,064 g, 0,09 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título (0,06 g, 45%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,65 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 7,52 (d, 2H, " = 8,7Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,32 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 6,82 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 4,27 (c, 2H, «T = 7,2Hz), 2,14 (d, 3H, J = 1,5Hz), 1,99 (m, ÍH) , 1,91 (s, 2H) , 1,40 (s, 12H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,04-1,00 (m, 2H) , 0,91-0,84 (m, 2H) , 0,69-0,59 (m, 4H) . Acido (E) -3- {4- [8-Ciclopropil-3,4-dimetilespiro[2H-l-benzopiran-2 , 1' -ciclopropano] -6-il] etinil-fenil} -2-metil-acrílico (Compuesto 3) Una solución de éster etílico de ácido (E)-3-{4-[8-ciclopropil-3 , 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] -6-il] etinil-fenil} -2-metil-acrílico (Intermedio 3, 0,06 g, 0,13 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,5 ml, 0,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C durante 4h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con 5% ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo tras la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) (0,044 g, 82%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,81 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,33 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 6,83 (d, ÍH, J" = 2,1Hz), 2,17 (d, 3H, J = 1,5Hz), 2,00 (m, ÍH) , 1,92 (s, 2H) , 1,41 (s, 12H) , 1,05-1,00 (m, 2H) , 0,91-0,84 (m, 2H) , 0,69-0,60 (m, 4H) .
Ester etílico de ácido (Z) -2-cloro-3- {4- [8-ciclopropil-3 , 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] -6-il] etinil} -acrílico (Intermedio 4) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-ciclopropil-6-etinil-3 , 4-dihidro-4 , 4-dimetilespiro [2H-1-benzopiran-2, 1' -ciclopropano] (0,11 g, 0,436 mmoles), éster etílico de ácido (E, Z) -2-cloro-3- (4-yodo-fenil) -acrílico (Reactivo 8, 0,162 g, 0,48 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,041 g, 0,21 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,092 g, 0,13 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,09 g, 45%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,88 (s, ÍH) , 7,83 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,33 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 6,82 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 4,36 (c, 2H, J" = 6,9Hz), 1,99 (m, 1H) , 1,92 (s, 2H) , 1,41 (s, 12H) , 1,39 (t, 3H, J = 6,9Hz) , 1,05-1,00 (m, 2H) , 0,91-0,84 (m, 2H) , 0,70-0,60 (m, 4H) . Acido (Z) -2-cloro-3-{4- [8-ciclopropil-3 , 4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] -6-il] etinil } -acrílico (Compuesto 4) Una solución de éster etílico de ácido (Z) -2-cloro-3-{4- [8-ciclopropil-3,4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2, 1 ' -ciclopropano] -6-il] etinil} -acrílico (Intermedio 4, 0,09 g, 0,19 mmoles) en etanol (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,7 ml, 0,7 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo tras la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) (0,08 g, 95%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,74 (s, ÍH) , 7,55 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,20 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 6,70 (d, ÍH, «7 = 1,8Hz), 1,86 (m, ÍH) , 1,79 (s, 2H) , 1,27 (s, 12H) , 0,94-0,81 (m, 2H) , 0,77-0,71 (m, 2H) , 0,59-0,47 (m, 4H) .
Patenre Estados Unidos Intermedio 5 Núm.6,252,090 Intermedio 6 Compuesto 5 Esquema de Reacción 3 6-Amino-8-ciclopropil-3 , 4-dihidro-4 , 4-dimetilespiro [2H-1-benzopiran-2 , 1 ' -ciclopropano] (Intermedio 5) Una solución de 6-bromo-8-ciclopropil-3 ,4-dihidro-4, 4-dimetilespiro [2iT-l-benzopiran-2 , 1' -ciclopropano] (descrito en US 6.252.090; 0,322 g, 1,049 mmoles), benzofenona imina (Fluka 0,093 ml, 1,15 mmoles), t-butóxido de sodio (0,142 g, 1,47 mmoles), tris (dibencilidencetona) dipaladio (0) (0,023 g, 0,025 mmoles) y (S) -(-) -2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo (Aldrich, 0,047 g, 0,075 mmoles) en 7 ml de tolueno anhidro se purgó con argón y se calentó a 95°C durante 36h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar a un aceite de color pardo espeso (0,73 g) . El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (3,5 ml) y se trató con ácido clorhídrico 2 M (1,7 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadieron 0,5 ml de ácido clorhídrico 2 M y 40 ml de agua y la mezcla de reacción se extrajo con hexano : acetato de etilo (2:1, 3x60 ml) . La fase acuosa se neutralizó con hidróxido de potasio y se extrajo con diclorometano (3x50 ml) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite que en la cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color pardo (0,15 g, 58%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,46 (d, ÍH, J = 2,7Hz), 6,01 (d, ÍH, J = 2,7Hz), 3,28 (s ancho, 2H) , 2,02-1,93 (m, ÍH) , 1,87 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 0,97-0,93 (m, 2H) , 0,85-0,78 (m, 2H) , 0,61-0,59 (m, 4H) . Ester metílico de ácido 4- {3- [8-ciclopropil-3 ,3-dihidro-4, 4-dimetilespiro (2H-l-benzopiran-2 , 2 ' -ciclopropano) -6-il] -ureido} -benzoico (Intermedio 6) Una solución de éster metílico de ácido 4-isocianato-benzoico (Aldrich, 0,17 g, 0,97 mmoles) en tolueno anhidro (5 ml) se trató con una solución de 6-amino-8-ciclopropil-3,4-dihidro-4,4-dimetilespiro [2H-l-benzopiran-2 , 1' -ciclopropano] (Intermedio 5, 0,07 g, 0,28 mmoles) en tolueno (15 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y a 50-60°C durante 5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,073 g, 62%) . RMN Hx (300 MHz, CDCl3) : d 7,93 (d, 2H, «7 = 9,0Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,06 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 6,62 (s ancho, ÍH) , 6,53 (d, 1H, J = 2,4Hz), 3,88 (s, 3H) , 2,05-1,97 (m, ÍH) , 1,89 (s, 2H) , 1,35 (s, 6H) , 1,01-0,97 (m, 2H) , 0,90-0,83 (m, 2H) , 0,67-0,54 (m, 4H) . Acido 4- {3- [8-ciclopropil-3,3-dihidro-4,4-dimetilespiro (2H-l-benzopiran-2 , 2 ' -ciclopropano) -6-il] -ureido} -benzoico (Compuesto 5) Una solución de éster metílico de ácido 4-{3-[8-ciclopropil-3 , 3-dihidro-4, 4-dimetilespiro (2H-l-benzopiran-2, 2 ' -ciclopropano) -6-il] -ureido} -benzoico (Intermedio 6, 0,072 g, 0,17 mmoles) en metanol (3,4 ml) y tetrahidrofurano (7 ml) se trató con una solución 0,5 M de hidróxido de sodio (3,4 ml, 1,7 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se diluyó con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,066 g, 95%) . RMN H1 (300 MHz, CD3COCD3) : d 8,27 (s ancho, ÍH) , 7,82 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,20 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 6,66 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 1,93-1,90 (m, ÍH) , 1,80 (s, 2H) , 1,24 (s, 6H) , 0,80-0,73 (m, 2H) , 0,72-0,67 (m, 2H) , 0,57-0,41 (m, 4H) .
E (Patente Estados Unidos 6,252,090) R2 = H, R5 = R5' = H (Patente Estados Unidos 6,252,090) R2 = F, R5 = R5'=H Reactivo 1 R2 = H, R5 = H, R5' = Me Compuesto 6 R2 = H, R5 = R5 = H Compuesto 7 R2 = F, R5 = R5' =H Compuesto 8 R2 =H,R5 = H, R5 l --iMe Compuesto 9 R2 = H, R5 = R5 ?'= =, Me Esquema de Reacción 4 Procedimiento General C: 6-Bromo-8- [ (ciclopropil-amino) -metil] -2,2,4 , 4-tetrametil-cromano (Intermedio 7) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 6-bromo-2,2,4,4-tetrametilcromano-8-carbaldehído (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 2,4 g, 8,4 mmoles) en diclorometano (10 ml) y acetonitrilo (9 ml) se trató con ciclopropilamina (1,45 ml, 21 mmoles). Al cabo de 5 minutos, se añadió ácido acético (1 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (1,33 g, 21 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se separaron mediante destilación a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x2) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite . La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) proporcionó el compuesto del título (1,4 g, 50%) en forma de un aceite claro. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,27 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,16 (d, 1H, " = 2,1Hz), 3,73 (s, 2H) , 2,19 (s ancho, ÍH) , 2,09-2,04 (m, 1H) , 1,82 (s, 2H) , 1,35 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 0,43-0,36 (m, 4H) . 6-Bromo-8- [ (ciclopropil-formil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-cromano (Intermedio 8) Una solución de 6-bromo-8- [ (ciclopropil-amino) -metil] -2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 7, 1,4 g, 4,14 mmoles) en formiato de etilo se sometió a reflujo durante 6h. El disolvente se separó mediante destilación a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite claro (1,56 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,37, 8,27 (2s, ÍH) , 7,35, 7,29 (2d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,13, 7,11 (2d, ÍH, J = 2,1Hz), 4,48 (s, 2H) , 2,60-2,50 (m, ÍH) , 1,81 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) , 0,74-0,70 (m, 4H) . 6-Bromo-8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-cromano (Intermedio 9) Una solución de 6-bromo-8- [ (ciclopropil-formil-amino) -metil] -2,2,4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 8, 1,46 g, 4,0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se trató con una solución 2 M de complejo de borano : sulfuro de metilo en tetrahidrofurano (5 ml, 10 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 2h. Después se enfrió en un baño de hielo, se sofocó cuidadosamente una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (1,55 g, 100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,26 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,20 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 3,64 (s, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,83 (s, 2H) , 1,83-1,78 (m, ÍH) , 1,34 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 0,48-0,47 (m, 4H) . Procedimiento General D : 8- [ (Ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4, 4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinil-cromano (Intermedio 10) Una solución de 6-bromo-8- [ (ciclopropil-formil-amino) -metil] -2, 2, 4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 9, 1,5 g, 4,2 mmoles) en trietilamina (5 ml) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con yoduro de cobre (I) (0,32 g, 1,68 mmoles) y se purgó con argón durante 5 minutos. Después se añadió trimetilsililacetileno (2,5 ml, 17,6 mmoles) seguido de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,737 g, 1,05 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 17h. Después se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre un lecho de celite. El producto filtrado se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,08 (d, 1H, J = 2,1Hz), 6,97 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 3,40 (s, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 1,57 (s, 2H) , 1,57-1,53 (m, ÍH) , 1,09 (2s, 12H) , 0,25-0,22 (m, 4H) , 0,012 (s, 9H) .
Procedimiento General F : 8- [ (Ciclopropil-metil-amino) -metil] -6-etinil-2 ,2,4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 11) Una solución de 8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4 , 4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinil-cromano (Intermedio 10, 0,729 g, 1,97 mmoles) en metanol (30 ml) se trató con carbonato de potasio (1,4 g, 10,2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,571 g, 98%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,35 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2,1Hz), 3,66 (s, 2H) , 2,98 (s, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 1,83 (s, 2H) , 1,83-1,77 (m, ÍH) , 1,35 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 0,50-0,47 (m, 4H) . Ester metílico de ácido (4- (8- [ (Ciclopropil-metil-amino) -metil] -2, 2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil}fenil) -acético (Intermedio 12) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -6-etinil-2, 2 ,4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 11, 0,09 g,0,3 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 0,092 g, 0,33 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,029 g, 0,15 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,064 g, 0,09 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,085 g, 65%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,46 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,27-7,22 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 1,83 (s, 2H) , 1,83-1,81 (m, ÍH) , 1,35 (2s, 12H) , 0,50-0,47 (m, 4H) . Acido (4- {8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil} fenil) -acético (Compuesto 6) Una solución de éster metílico de ácido (4-{8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2, 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil}fenil) -acético (Intermedio 12, 0,057 g, 0,13 mmoles) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,4 ml, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se lavó con hexano, se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,046 g, 84%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,42-7,26 (m, 6H) , 3,94 (s, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,04 (m, ÍH) , 1,82 (s, 2H) , 1,35 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 0,55-0,50 (m, 4H) . Ester metílico de ácido (4- {8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4 , 4-tetrametil-croman-6-iletinil} -2-fluorofenil) -acético (Intermedio 13) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -6-etinil-2, 2,4,4-tetrametil-cromano (Intermedio 11, 0,084 g, 0,28 mmoles), éster metílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 0,091 g, 0,3 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,027 g, 0,14 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,060 g, 0,085 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,083 g, 64%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,37 (d, ÍH, " = 2,1Hz), 7,27-7,24 (m, 4H) , 3,72 (s, 3H) , 3,67 (s, 4H) , 2,29 (s, 3H) , 1,83 (s, 2H) , 1,83-1,81 (m, ÍH) , 1,35 (s, 12H) , 0,50-0,47 (m, 4H) . Acido (4- {8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil}-2-fluoro-fenil) -acético (Compuesto 7) Una solución de éster metílico de ácido (4-{8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil} -2-fluoro-fenil) -acético (Intermedio 13, 0,060 g, 0,13 mmoles) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,4 ml, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se lavó con hexano, se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,056 g, 95%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,43 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,37-7,13 (m, 4H) , 3,99 (s, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,10-2,04 (m, ÍH) , 1,83 (s, 2H) , 1,83-1,81 (m, 1H) , 1,36 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 0,90-0,82 (m, 2H) , 0,59-0,57 (m, 2H) . Ester metílico de ácido 2- (4- {8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil}-fenil) -propiónico (Intermedio 14) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -6-etinil-2,2,4,4-tetrametil-cromano (Intermedio 11, 0,08 g, 0,27 mmoles), 2- (4 -yodofenil) propionato de metilo (Reactivo 1, 0,086 g, 0,29 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,026 g, 0,14 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,057 g, 0,08 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,067 g, 54%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,46 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,37 (d, 1H, «7 = 2,1Hz), 7,27-7,22 ( , 3H) , 3,72 (c, ÍH, J = 7,2Hz), 3,67 (s, 5H) , 2,29 (s, 3H) , 1,83 (s, 2H) , 1,83-1,79 (m, 1H) , 1,50 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,35 (s, 12H) , 0,50-0,47 ( , 4H) . Acido 2- (4-{8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil} -fenil) -propiónico (Compuesto 8) Una solución de éster metílico de ácido 2-(4-{8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2 , 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil} -fenil) -propiónico (Intermedio 14, 0,057 g, 0,12 mmoles) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,3 ml, 0,3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se lavó con hexano, se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,024 g, 45%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,38-7,23 (2m, 6H) , 3,85-3,82 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 1,94-1,85 (m, ÍH) , 1,80 (s, 2H) , 1,41 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,33 (s, 12H) , 0,70-0,60 (m, 2H) , 0,50-0,48 (m, 2H) . Ester metílico de ácido 2- (4- {8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil} -fenil) -2-metil-propiónico (Intermedio 15) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -6-etinil-2, 2,4,4-tetrametil-cromano (Intermedio 11, 0,08 g,0,27 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,082 g, 0,27 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,020 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,040 g, 31%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,50-7,28 (m, 6H) , 3,68 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1,85 (s, 2H) , 1,85-1,81 (m, ÍH) , 1,60 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 1,37 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 0,50-0,47 (m, 4H) . Acido 2- (4- {8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil} -fenil) -2 -metil-propiónico (Compuesto 9) Una solución de éster metílico de ácido 2-(4-{8- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2,2,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil} -fenil) -2-metil-propiónico (Intermedio 15, 0,040 g, 0,084 mmoles) en metanol (2,5 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite . La HPLC en fase reversa preparativa sobre una columna Partisil 10 ODS-3 utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el compuesto del título (0,008 g, 27%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46-7,32 (m, 6H) , 6,90-6,50 (s ancho, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,97-1,92 (m, 1H) , 1,83 (s, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,36 (2s, 12H) , 0,73-0,68 (m, 2H) , 0,52-0,46 (m, 2H) .
Intermedio 15A Intermedio 17 Intermedio 19 Estados Unidos Núm. Compuesto 10 6,252,090 2. NaOH Esquema de Reacción 5 -Acetil-6-bromo-2 ,2,4 , 4-tetrametilcromano (Intermedio 5A) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de 6-bromo- 2,2,4,4-tetrametilcromano (1 g, 3,72 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con cloruro de aluminio (0,8 g, 6,8 mmoles) seguido de cloruro de acetilo (0,4 ml, 6,08 mmoles) . Al cabo de 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un residuo que se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el - compuesto del título en forma de un sólido (0,78 g, 67%) .
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,64 (d, ÍH, J = 2,6Hz), 7,49 (d, ÍH, J = 2,6Hz), 2,60 (s, 3H) , 1,87 (s, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . 8-Acetoxi-6-bromo-2 ,2,4, 4-tetrametilcromano (Intermedio 16) Una solución de 8-acetil-6-bromo-2 , 2 , 4, 4- tetrametilcromano (Intermedio 15A, 1,3 g, 4,18 mmoles) en diclorometano anhidro (30 ml) se trató con una solución acuosa al 77% de ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,75 g, 33,44 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24h. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo y cuidadosamente se sofocó con una solución saturada de tiosulfato de sodio. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, saturada, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que en la cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230- 400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (1,3 g, 92%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,27 (s, ÍH) , 7,00 (s, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 1,83 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) . 6-Bromo-8-hidroxi-2 ,2,4, 4-tetrametilcromano (Intermedio 17) Una solución de 8~acetoxi-6-bromo-2, 2 , 4, 4-tetrametilcromano (Intermedio 16, 1,3 g, 3,98 mmoles) en metanol se trató con carbonato de sodio (0,8 g, 7,95 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que en la cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título en forma de un aceite (0,95 g, 84%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,91 (d, ÍH) , 6,88 (d, ÍH) , 5,67 (s, ÍH) , 1,84 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) . 6-Bromo-8-trimetilsilaniletinil-2 ,2,4 , 4-tetrametilcromano (Intermedio 18) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 6-bromo-8-hidroxi-2,2,4,4-tetrametilcromano (Intermedio 17, 1,0 g, 3,51 mmoles), trietilamina (5 ml) , yoduro de cobre(I) (0,066 g, 0,351 mmoles), trimetilsililacetileno (2,5 ml, 17,6 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,246 g, 0,351 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 0,5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (1,08 g, -100%) en forma de un aceite de color pardo . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 6,97 (d, ÍH) , 6,86 (d, ÍH) , 5,61 (s, ÍH) , 1,84 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) , 0,24 (s, 9H) . 6-Etinil-8-hidroxi-2 ,2,4 , 4-tetrametil-cromano (Intermedio 19) Una solución de 6-bromo-8-trimetilsilaniletinil-2,2,4,4-tetrametilcromano (Intermedio 18, 0,47 g, 1,56 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,2 g, 1,45 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 3h. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,35 g, 99%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 6,97 (d, ÍH) , 6,86 (d, ÍH) , 5,70 (s ancho, ÍH) , 2,92 (s, ÍH) , 1,84 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) . Ester metílico de ácido [4- (8-hidroxi-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 20) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 6-etinil-8-hidroxi-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 19, 0,035 g,0,15 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,060 g, 0,23 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,020 g, 0,1 mmoles) y díclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,015 g, 25%) .
RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 2H, J= 8,1Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,1Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,1Hz), 5,72 (s, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 1,86 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) . Ester metílico de ácido [2-fluoro-4- (8-hidroxi-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 21) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 6-etinil-8-hidroxi-2 ,2,4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 19, 0,05 g,0,22 mmoles), éster metílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (0,096 g, 0,33 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,020 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,037 g, 43%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,27-7,18 (m, 3H) , 7,03 (d, 1H, J = 1,8Hz), 6,90 (d, 1H, J = 1,8Hz), 5,68 (s, ÍH) , 3,72 (S, 3H) , 3,67 (s, 2H) , 1,87 (s, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . Acido [2-fluoro-4- (8-hidroxi-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 10) Una solución de éter metílico de ácido [2-fluoro-4- (8-hidroxi-2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 21, 0,037 g, 0,0493 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de potasio (2 ml, 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,024 g, 69%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,26-7,24 (m, 3H) , 7,03 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 6,90 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 3,71 (s, 2H) , 1,87 (s, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . Ester metílico de ácido 2- [4- (8-hidroxi-2 , 2, 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -propiónico (Intermedio 22) Siguiendo el procedimiento general B y utilizando 6-etinil-8-hidroxi-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-cromano (Intermedio 19, 0,04 g,0,17 mmoles), 2- (4-yodofenil) propionato de metilo (Reactivo 1, 0,075 g, 0,26 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,020 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,018 g, 26%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,46 (d, 2H, «J = 8,5Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,03 (d, ÍH, «7 = 1,8Hz), 6,91 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 5,66 (s, ÍH) , 3,67 (c, 1H, J = 7,5Hz), 1,87 (s, 2H) , 1,50 (d, 3H, «7= 7,5Hz), 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . Acido 2- [4- (8-hidroxi-2,2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -propiónico (Compuesto 11) Una solución de éster metílico de ácido 2-[4-(8-hidroxi-2 ,2,4 , 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -propiónico (Intermedio 22, 0,018 g, 0,046 mmoles) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de potasio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,017 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50-7,30 (m, 4H) , 7,02 (s, ÍH) , 6,91 (s, ÍH) , 3,80-3,70 (m, 1H) , 1,86 (s, 2H) , 1,52 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) .
Ester metílico de ácido 2- [4- (8-hidroxi-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 23) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 6-etinil-8-hidroxi-2, 2 ,4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 19, 0,057 g, 0,25 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,112 g, 0,37 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,020 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,035 g, 35%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,29 (d, 2H, «J = 8,5Hz), 7,03 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 6,91 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 5,67 (s, ÍH) , 3,66 (s, 3H) , 1,86 (s, 2H) , 1,58 (s, 6H) , 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . Acido 2- [4- (8-hidroxi-2, 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Compuesto 12) Una solución de éster metílico de ácido 2- [4- (8-hidroxi-2,2,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 23, 0,035 g, 0,087 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de potasio (2 ml, 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,034 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,47 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,03 (d, 1H, J = 1,8Hz), 6,91 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 1,86 (s, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . Ester metílico de ácido [4- (8-isopropoxi-2, 2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 24) Una solución de éster metílico de ácido [4- (8-hidroxí-2,2, 4,4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 20, 0,02 g, 0,076 mmoles) en acetona (2 ml) se trató con carbonato de potasio (0,026 g, 0,19 mmoles) y 2-yodopropano (5 ml, gran exceso) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 3Oh. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite (0,02 g, 91%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,47 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,14 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 6,93 (d, ÍH, " = 2,1Hz), 4,40 (heptete, 1H, J = 6,3Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 1,83 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 1,33 (d, 3H, J = 6,3Hz) . Acido [4- (8-isopropoxi-2, 2, 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -ácido acético (Compuesto 13) Una solución de éster metílico de ácido [4- (8-isopropoxi-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 24, 0,02 g, 0,05 mmoles) en metanol (1 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5% en acetato de etilo como eluyente seguido de HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el producto del título (0,015 g, 78%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,47 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,14 (d, ÍH, «7 = 2,1Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,1Hz), 4,40 (heptete, 1H, J = 7,5Hz), 3,65 (s, 2H) , 1,83 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 1,33 (d, 3H, «J = 7,5Hz) .
AICI3, CH3COCI, CH2C12 2. pTSA, benceno Patente Estados Unidos Núm . Intermedio 25 6,252,090 Intermedio 26 Intermedio 27 Intermedio 29 Compuesto 14 Reactivo 2 2. KOH Esquema de Reacción 6 6-Bromo-2, 2-dietil-4, 4-dimetilcromano (Intermedio 25) Una solución de 6-bromo-4, 4-dimetil-croman-2-ona (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 4 g, 15,7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se trató con una solución 3 M de bromuro de etilmagesio (10,5 ml, 31,5 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido frío y se extrajo con acetato de etilo (x2) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se disolvió en 50 ml de benceno, se trató con ácido p-toluenosulfónico (1 g, 3,92 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró sobre gel de sílice y se lavó con acetato de etilo al 10% en hexano. El producto filtrado y los lavados se evaporaron a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título un forma de un aceite de color amarillo claro (3,9 g, 84%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,36 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,35 (dd, ÍH, J = 2,4, 8,4Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,4Hz), 1,79 (s, 2H) , 1,73-1,55 (m, 4H) , 1,34 (s, 6H) , 0,90 (t, 6H, <J = 7,5Hz) . 8-Acetil-6-bromo-2 , 2-dietil-4 , 4-dimetilcromano (Intermedio 26) Una suspensión agitada, enfriada (baño de hielo) de cloruro de aluminio (1,1 g, 8,38 mmoles) en diclorometano anhidro (20 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,6 ml, 8,38 mmoles) . Al cabo de 5 minutos, se añadió una solución de 6-bromo-2, 2-dietil-4, 4-dimetilcromano (Intermedio 25, 1,66 g, 5,59 mmoles) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante Ih. La mezcla de reacción se vertió después en agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (1,6 g, 84%) .
RMN Hx (300 MHz, CDCl3) : d 7,64 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,48 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 2,62 (s, 3H) , 1,84 (s, 2H) , 1,75-1,59 (m, 4H) , 1,36 (s, 6H) , 0,93 (t, 6H, J = 7,5Hz). 6-Bromo-2 , 2 -dietil-8-isopropil-4, 4-dimetilcromano (Intermedio 27) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 8-acetil-6-bromo-2 , 2-dietil-4 , 4-dimetilcromano (Intermedio 26, 1,57 g, 4,62 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se trató con una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3,1 ml, 9,24 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de 2h. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido, frío y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que en la cromatografía en columna instantánea gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente proporcionó un aceite (1,41 g, 86%) . Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) del aceite (1,4 g, 3,93 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilsilano (5 ml, 31,46 mmoles) seguido al cabo de 30 minutos de ácido trifluoroacético (2,4 ml, 31,46 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 3h. Las sustancias volátiles se separaron mediante destilación a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite claro (0,89 g, 66%) y algo de sustancia de partida recuperada (0,23 g, 16,4%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,21 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,11 (d, 1H, «7 = 2,1Hz), 3,40-3,30 (m, 1H) , 1,78 (s, 2H) , 1,68-1,58 (m, 4H) , 1,33 (s, 6H) , 1,90 (d, 6H, J = 6,6Hz), 0,92 (t, 6H, J = 7,5Hz) . 2,2-Dietil-8-isopropil-6-trimetilsilaniletinil-4, 4-dimetilcromano (Intermedio 28) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 6-bromo-2 , 2-dietil-8-isopropil-4 , 4-dimetilcromano (Intermedio 27, 0,89 g, 2,62 mmoles), trietilamina (5 ml) , tetrahidrofurano (10 ml) , yoduro de cobre(I) (0,050 g, 0,26 mmoles), trimetilsililacetileno (2,5 ml, 17,6 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,184 g, 0,26 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano a 2% acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,73 g, 79%) en forma de un aceite de color pardo. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,31 (d, ÍH) , 7,12 (d, ÍH) , 3,20-3,10 (m, ÍH) , 1,70 (s, 2H) , 1,70-1,45 (m, 4H) , 1,34 (s, 6H) , 0,95 (d, 6H) , 0,68 (t, 6H) , 0,00 (s, 9H) . 2 , 2-Dietil-6-etinil-8-isopropil-4 , 4-dimetilcromano (Intermedio 29) Una solución de 2 , 2-dietil-8-isopropil-6-trimetilsilaniletinil-4,4-dimetilcromano (Intermedio 28, 0,73 g, 2,04 mmoles) en metanol (40 ml) se trató con carbonato de potasio (0,15 g, 1,08 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 3h. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,56 g, 96%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,27 (d, ÍH) , 7,16 (d, ÍH) , 3,31-3,06 (m, ÍH) , 2,96 (s, 1H) , 1,81 (s, 2H) , 1,81-1,56 (m, 4H) , 1,31 (s, 6H) , 1,17 (d, 6H) , 0,91 (t, 6H) . Ester metílico de ácido 2- [4- (2 , 2-dietil-8-isopropil-4, 4-dimetil-croman-6-iletinil) -fenil] -2 -metil-propiónico (Intermedio 30) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 2,2-dietil-6-etinil-8-isopropil-4,4-dimetilcromano (Intermedio 29, 0,069 g,0,24 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,146 g, 0,48 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,025 g, 0,13 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,075 g, 0,107 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,070 g, 62%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,47 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,30 (d, ÍH, " = 2,1Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2,1Hz), 3,65 (s, 3H) , 3,40-3,20 (m, 1H) , 1,78 (s, 2H) , 1,68 -1,57 (m, 4H) , 1,58 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,21 (d, 6H, J = 7,0Hz), 0,91 (t, 6H, «7 = 7,3Hz). Acido 2- [4- (2 ,2-dietil-8-isopropil-4,4-dimetil-croman-6-iletinil) -fenil] -2 -metil-propiónico (Compuesto 14) Una solución de éster metílico de ácido 2- [4- (2,2-dietil-8-isopropil-4, 4-dimetil-croman-6-iletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 30, 0,070 g, 0,15 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) se trató con una solución 5 M de hidróxido de potasio (2 ml, 10 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que en la HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,035 g, 51%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (d, 2H, «7= 8,1Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,20 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 3,40-3,20 (m, ÍH) , 1,79 (s, 2H) , 1,69-1,60 (m, 4H) , 1,61 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 1,21 (d, 6H, J = 7,2Hz), 0,92 (t, 6H, J = 7,5Hz) .
(US 6,252,090) Intermedio 15A Intermedio 31 Esquema de Reacción 7 6-Bromo-8-isopropil-2 ,2,4 , 4-tetrametil-cromano (Intermedio 31) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 8-acetil-6-bromo-2, 2, 4, 4-tetrametilcromano (Intermedio 15A, 3,1 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se trató con una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (11 ml, 44 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso diluido, frío y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que en la cromatografía en columna instantánea gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente proporcionó un aceite (2,85 g, 87%). El aceite (1,67 g, 5,12 mmoles) se enfrió (baño de hielo) y se trató con trietilsilano (10 ml, 62 mmoles) seguido al cabo de 30 minutos de ácido trifluoroacético (5 ml, 65 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite claro (1 g, 63%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,20 (d, 1H, «J = 2,3Hz), 7,09 (d, 1H, «7 = 2,3Hz), 3,25 (heptete, ÍH, J = 7,1Hz), 1,79 (s, 2H) , 1,33 (s, 6H) , 1,31 (s, 6H) , 1,15 (d, 6H, J = 7,1Hz). 6-Etinil-8-isopropil-2 ,2,4, 4-tetrametil-cromano (Intermedio 32) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 6-bromo-8-isopropil-2,2,4,4-tetrametilcromano (Intermedio 31, 1 g, 3,2 mmoles), trietilamina (10 ml) , yoduro de cobre (I) (0,04 g, 0,21 mmoles), trimetilsililacetileno (5 ml, 35 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,12 g, 0,17 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el trimetilsililacetileno intermedio, que se disolvió en metanol y se trató con carbonato de potasio y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,6 g, 73%). %) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,34 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,21 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 3,50 (heptete, 1H, J = 6,8Hz), 3,00 (s, 1H) , 1,85 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,22 (d, 6H, " = 6,8Hz) . Ester etílico de ácido 3- [3- (8-isopropil-2, 2 ,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 33) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 6-etinil-8-isopropil-2 ,2,4, 4-tetrametilcromano (Intermedio 32, 0,05 g,0,2 mmoles), 3-yodocinamato de etilo (Reactivo 6, 0,118 g, 0,39 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,075 g, 0,107 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título (0,058 g, 69%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,62-7,22 (m, 6H) , 7,14 (d, ÍH, " = 1,8Hz), 6,39 (d, 1H, J = 16,1Hz), 4,19 (c, 2H, " = 7,0Hz), 3,21 (heptete, ÍH, .7 = 6,7Hz), 1,76 (s, 2H) , 1,29 (s, 12H) , 1,27 (t, 3H, J = 7,0Hz).l,13 (d, 6H, J = 6,7Hz). Acido 3- [3- (8-isopropil-2, 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acrílico (Compuesto 15) Una solución de éster etílico de ácido 3- [3- (8-isopropil~2, 2,4,4-tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 33, 0,058 g, 0,13 mmoles) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 5 N de hidróxido de potasio (2 ml, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0,036 g, 66%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,69 (d, 1H, J = 15,8Hz), 7,65 (s, 1H) , 7,47 (d, ÍH, J = 7,6Hz), 7,39 (d, ÍH, «7 = 7,9Hz), 7,32-7,17 (m, 2H) , 7,14 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 6,41 (d, 1H, «7 = 15,8Hz), 3,21 (heptete, ÍH, J = 6,7Hz), 1,76 (s, 2H) , 1,29 (s, 12H) , 1,13 (d, 6H, J = 6,7Hz).
Intermedio 31 Intermedio 34 Intermedio 35 Compuesto 16 Esquema de Reacción 8 Acido 8-isopropil-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 34) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de 6-bromo-8-isopropil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-cromano (Intermedio 31, 0,39 g, 1,26 mmoles) en éter dietílico anhidro (10 ml) se trató con una solución 1,7 M de t-butil litio en pentano (1,48 ml, 2,516 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se hizo burbujear dióxido de carbono (generado a partir de hielo seco) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se sofocó después con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (0,3, 86%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,87 (d, ÍH, J = 2Hz) , 7,72 (d, 1H, J = 2Hz) , 3,21 (heptete, ÍH, «7 = 7,0Hz), 1,78 (s, 2H) , 1,39 (s, 12H) , 1,14 (d, 6H, J = 7,0Hz). Ester 4- (2-benciloxicarbonil-vinil) -fenílico de ácido 8-isopropil-2 ,2,4 , 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 35) Una solución de ácido 8-isopropil-2 , 2 ,4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 34, 0,05 g, 0,18 mmoles) y éster bencílico de ácido 3- (4-hidroxi-fenil) -acrílico (descrito en Journal de Natural Products, 1990, 53 (4), págs. 821-824, Bankova V., 0,046 g, 0,18 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) se trató con 4- (dimetilamino) piridina (0,052 g, 0,27 mmoles) e hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0,044 g, 0,36 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió después a cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,076 g, 83%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,93 (d, 1H, J" = 2Hz) , 7,78 (d, ÍH, J = 2Hz) , 7,66 (d, 1H, J = 16,1Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8r5Hz), 7,35-7,25 (m, 5H) , 7,15 (d, 2H, J = 8,5Hz), 6,39 (d, 1H, J = 16,1Hz), 5,18 (s, 2H) , 3,24 (heptete, ÍH, J = 7,1Hz), 1,80 (s, 2H) , 1,31 (s, 12H) , 1,16 (d, 6H, J = 7,1Hz) . Ester 4- (2-carboxi-vinil) -fenílico de ácido 8-isopropil-2, 2,4,4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Compuesto 16) Una suspensión de t-butildimetilsilano (0,3 ml, 1,85 mmoles), acetato de paladio(II) (0,013 g, 0,06 mmoles) y trietilamina (0,03 ml, 0,2 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) en argón se trató con una solución de éster 4- (2-benciloxicarbonil-vinil) -fenílico de ácido 8-isopropil-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 35, 0,063 g, 0,123 mmoles) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna instantánea para rendir un intermedio que se trató con ácido acético (1 ml) en agua (0,3 ml) y tetrahidrofurano (0,3 ml) a la temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un residuo que se sometió a HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil para proporcionar el compuesto del título (0,007 g) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,89 (d, 1H, J = 2Hz) , 7,74 (d, ÍH, J = 2Hz) , 7,67 (d, ÍH, «7 = 15,8Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,8Hz), 6,32 (d, 1H, J = 15,8Hz), 3,20 (heptete, ÍH, J = 6,8Hz), 1,77 (s, 2H) , 1,29 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) , 1,12 (d, 6H, «7= 6,8Hz).
Estados Unidos Núm 6,252,090 1. [> NH2 jNaCNBH3, CH2C12, CH3CN, CH3COOH 2. -PrI, K2C03, CH3COCH3 Intermedio 36 Intermedio 37 Intermedio 3Í Intermedio 39 Esquema de Reacción 9 , 2,4,4-Tetrametilcromano-6-carboxilato de etilo (Intermedio 36) Una solución de 6-bromo-2, 2 , 4, 4-tetrametilcromano (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 2,2 g, 8,08 mmoles), acetato de paladio (0,145 g, 0,65 mmoles) y 1,3-bis (difenilfosfino) ropano (0,267 g, 0,65 mmoles) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (25 ml) , etanol (20 ml) y trietilamina (7 ml) se calentó a 90°C en una atmósfera de monóxido de carbono durante la noche . Las sustancias volátiles se separaron mediante destilación a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, 90%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,00 (d, 1H, J = 2,3Hz), 7,76 (dd, ÍH, J = 2,1,8,5Hz), 6,79 (d, 1H, «7 = 8,5Hz), 4,33 (c, 2H, «7 = 7,1Hz), 1,85 (s, 2H) , 1,36 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,39-1,33 (m, 3H) . Ester etílico de ácido 8-formil-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 37) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de éster etílico de ácido 2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 36, 0,5 g, 1,92 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con tetracloruro de titanio (0,4 ml,3,26 mmoles) seguido de éter diclorometílico (0,17 ml, 1,92 mmoles) . La reacción se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de 2 días, se sofocó cuidadosamente con hielo y agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 20%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 10,46 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H, J = 2Hz) , 8,20 (d, 1H, J = 2Hz) , 4,36 (c, 2H, J = 6,1Hz), 1,93 (s, 2H) , 1,45 (s, 6H) , 1,42 (s, 6H) , 1,39 (t, 3H, J = 6,7Hz) . Ester etílico de ácido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 38) Siguiendo el Procedimiento General C y utilizando éster etílico de ácido d-formil-2, 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 37, 0,11 g, 0,23 mmoles) en diclorometano (4 ml) y acetonitrilo (2 ml) , ciclopropilamina (0,08 ml, 1,1 mmoles), ácido acético (0,8 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,072 g, 1,1 mmoles) seguido de elaboración y cromatografía en columna instantánea se proporcionó un intermedio. El intermedio (0,122 g, 0,22 mmoles) se disolvió en acetona (10 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,153 g, 1,1 mmoles) y yoduro de isopropilo (0,04 ml) . La mezcla de reacción resultante se a 60°C durante 4h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite . La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 15-20% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,09 g, 71%) en forma de un aceite claro. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,87 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,85 (d, 1H, «7 = 2,1Hz), 4,35 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,72 (s, 2H) , 2,97 (heptete, 1H, J = 6,7Hz), 1,97 (m, 1H) , 1,83 (s, 2H) , 1,37 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,37 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 1,08 (d, 6H, J = 6,7Hz), 0,38-0,30 (m, 4H) . Acido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 39) Una solución de éster etílico de ácido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2, 2 , 4, 4-tetrametil-cromano- 6-carboxílico (Intermedio 38, 0,09 g, 0,26 mmoles) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (3 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0,079 g, 96%). Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa. Ester 4-benciloxicarbonilmetil-fenílico de ácido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2 , 2, 4, 4-tetrametil-cromano- 6-carboxílico (Intermedio 40) Una solución de ácido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 39, 0,079 g, 0,25 mmoles) y acetato de bencil-4-hidroxi-fenilo (APIN, 0,06 g, 0,25 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) se trató con 4- (dimetilamino) piridina (0,06 g, 0,5 mmoles) e hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0,072 g, 0,37 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se sometió después a cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,093 g, 69%) .
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,98 (s, 2H) , 7,32-7,21 (m, 7H) , 7,13 (d, 2H, J = 8,5Hz), 5,11 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,93 (heptete, ÍH, J = 6,5Hz), 1,93 (m, 1H) , 1,84 (s, 2H) , 1,07 (s, 12H) , 1,07 (d, 6H, J = 6,5Hz). Ester 4-carboximetil-fenílico de ácido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Compuesto 17) Una solución de éster 4-benciloxicarbonilmetil-fenílico de ácido 8- [ (ciclopropil-isopropil-amino) -metil] -2,2,4,4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 40, 0,093 g, 0,17 mmoles) en acetato de etilo (3 ml) se trató con una suspensión de paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en acetato de etilo y la mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el producto filtrado se evaporó hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Paten unidos Núm. 6,303,785 Intermedio 41 Intermedio 41 Intermedio 42 Intermedio 41 Intermedio 46 Intermedio 50 Intermedio 41 2. LiOH Intermedio 42 R, CH(CH3)2 Intermedio 44 R, = -CH(CH3)2, Intermedio 46 R? - -CH2C(CH3)j d± 48 R, = -CH?C(CH3)3, intermedio 50 R, = -C(CH3)3 Intermedio 52 R = .C(C ^ ^ Esquema de Reacción 10 Acido 6-bromo-2 ,2,4 , 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 41) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 6-bromo-2 , 2, 4, 4-tetrametilcromano-6-carbaldehído (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.303.785 incorporada aquí como referencia; 3,31 g, 11,15 mmoles) en 2 -metil-2-propanol (30 ml) se trató con ácido acético glacial (30 ml) seguido de 2 -metil-2-buteno (12 ml, 111,5 mmoles). Se añadió gota a gota una solución de clorito de sodio (2,15 g, 18,95 mmoles) en agua (15 ml) a la mezcla de reacción. Después se dejó que la mezcla de reacción se templara gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante 4h a cuyo fin se alcalinizó con una solución 2 N de hidróxido de sodio y después se aciduló con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,23 g, 93%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,14 (d, ÍH, J = 2,7Hz), 7,60 (d, ÍH, J = 2,7Hz), 1,95 (s, 2H) , 1,50 (s, 6H) , 1,39 (s, 6H) . Ester isopropílico de ácido 6-bromo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 42) Una solución de ácido 6-bromo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 41, 0,3 g, 0,96 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) se trató con cloruro de tionilo (0,7 ml, 9 , 6 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18h. Después se enfrió a la temperatura ambiente, las sustancias volátiles se separaron mediante destilación a vacío y el residuo se disolvió en isopropanol (15 ml) . Se añadió 4- (dimetilamino) piridina (0,35 g, 9,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (x2) , hidróxido de sodio 2 N (x2) , y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color pardo (0,32 g, 93%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,60 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,45 (d, ÍH, J" = 2,4Hz), 5,23 (heptete, 1H, <T = 6,0Hz), 1,84 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,33 (d, 6H, «7 = 6,0Hz). Ester isopropílico de ácido 2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinilcromano-8-carboxílico (Intermedio 43) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster isopropílico de ácido 6-bromo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 42, 0,32 g, 0,89 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,060 g, 0,33 mmoles), trimetilsililacetileno (0,5 ml, 3,56 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,16 g, 0,22 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,23 g, 69%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,58 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 7,44 (d, ÍH, " = 2,4Hz), 5,18 (heptete, ÍH, J = 6,3Hz), 1,80 (s, 2H) , 1,32 (s, 6H) , 1,31 (s, 6H) , 1,29 (d, 6H, J = 6,3Hz), 0,00 (s, 9H) . Ester isopropílico de ácido 6-etinil-2 , 2 ,4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 44) Una solución de éster isopropílico de ácido 2,2,4,4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinilcromano-8-carboxílico (Intermedio 43, 0,23 g, 0,62 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,85 g, 6,2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,0246 g, 13%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,66 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,53 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 5,25 (heptete, ÍH, J = 6,3Hz), 3,02 (s, ÍH) , 1,88 (s, 2H) , 1,40 (s, 6H) , 1,37 (d, 6H, J = 6,3Hz), 1,36 (s, 6H) . Ester isopropílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Intermedio 45) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 6-etinil-2, 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 44, 0,025 g, 0,08 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,027 g, 0,1 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,008 g, 0,04 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,017 g, 0,024 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,019 g, 53%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,68 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,49-7,24 (m, 4H) , 5,25 (m, ÍH) , 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 1,88 (s, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,39-1,35 (d, 6H) .
Ester isopropílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Compuesto 18) Una solución de éster isopropílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2 , 2 ,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Intermedio 45, 0,019 g, 0,043 mmoles) en etanol (0,3 ml) , tetrahidrofurano (0,3 ml) y agua (0,3 ml) se trató con hidróxido de litio 1 N (0,086 ml, 0,086 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se lavó con hexano: acetato de etilo (3:1), se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color pardo (0,015 g, 80%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,69 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 7,55 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 7,50-7,26 (m, 4H) , 5,25 (heptete, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 1,88 (s, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,39-1,35 (d, 6H) . Ester 2, 2-dimetilpropílico de ácido 6-bromo-2 , 2 , 4 , 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 46) Una solución agitada enfriada (baño de hielo) de ácido 6-bromo-2 ,2,4 , 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 41, 0,5 g, 1,6 mmoles), alcohol neopentílico (0,35 ml, 3,2 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (0,03 g, 0,24 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) se trató con 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (0,36 g, 1,76 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. Al cabo de 2h, la mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 N, hidróxido de sodio 2 N, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,537 g, 88%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,60 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,4Hz), 3,91 (s, 2H) , 1,78 (s, 2H) , 1,30 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) , 0,95 (s, 9H) . Ester 2, 2-dimetilpropílico de ácido 2 , 2, 4, 4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinilcromano-8-carboxílico (Intermedio 47) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster 2, 2-dimetilpropílico de ácido 6-bromo-2 , 2 ,4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 46, 0,54 g, 1,4 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,10 g, 0,52 mmoles), trimetilsililacetileno (0,8 ml, 5,6 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,25 g, 0,35 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,396 g, 71%) en forma de un aceite de color amarillo . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,64 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,46 (d, ÍH, «7 = 1,8Hz), 3,94 (s, 2H) , 1,81 (s, 2H) , 1,33 (s, 6H) , 1,30 (s, 6H) , 0,98 (s, 9H) , 0,002 (s, 9H) . Ester 2,2-dimetilpropílico de ácido 6-etinil-2 , 2 , 4,4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 48) Una solución de éster 2 , 2-dimetilpropílico de ácido 2,2,4, 4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinilcromano-8-carboxílico (Intermedio 47, 0,396 g, 1 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,227 g, 70%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,72 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,5Hz), 4,00 (s, 2H) , 3,02 (s, ÍH) , 1,88 (s, 2H) , 1,40 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,04 (s, 9H) . Ester 2 , 2-dimetilpropílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Intermedio 49) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster 2 , 2-dimetilpropílico de ácido 6-etinil-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 48, 0,227 g, 0,70 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,23 g, 0,83 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,07 g, 0,39 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,15 g, 0,21 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,198 g, 60%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,76 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,58 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,26 (d, 2H, J" = 8,1Hz), 4,01 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 1,88 (s, 2H) , 1,40 (s, 6H) , 1,38 (s, 6H) , 1,05 (s, 9H) . Ester 2, 2-dimetilpropílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Compuesto 19) Una solución de éster 2, 2-dimetilpropílico de ácido 6-(4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2,2,4 , 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Intermedio 49, 0,198 g, 0,42 mmoles) en etanol (1 ml) , tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) se trató con hidróxido de litio 1 N (1,5 ml, 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo verdoso (0,16 g, 84%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,76 (d, ÍH, " = 2,1Hz), 7,59 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,28 (d, 2H, J = 2,1Hz), 4,02 (s, 2H) , 3,67 (s, 2H) , 1,89 (s, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,39 (s, 6H) , 1,06 (s, 9H) . Ester t-butílico de ácido 6-bromo-2, 2,4,4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 50) Una solución de ácido 6-bromo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8 -carboxílico (Intermedio 41, 0,3 g, 0,96 mmoles) y trietilamina (0,1 g, 0,96 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se trató con cloruro de 2,4, 6-triclorobenzoilo (0,23 g, 0,96 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 20 minutos. El sólido precipitado se separó mediante filtración y el producto filtrado se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se disolvió en benceno (3 ml) en argón y se trató con 4- (dimetilamino) piridina (0,47 g, 3,84 mmoles) y 2-metil-2-propanol (0,14 g, 1,92 mmoles) . Al cabo de 18h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 N, hidróxido de sodio 2 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,14 g, 40%) . RMN H1 (300 MHZ, CDCl3) : d 7,54 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,43 (d, ÍH, J = 2,4Hz), 1,84 (s, 2H) , 1,58 (s, 9H) , 1,37 (s, 6H) , 1.33 (s, 6H) . Ester t-butílico de ácido 2 , 2 , 4, 4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinilcromano-8-carboxílico (Intermedio 51) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster t-butílico de ácido 6-bromo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 50, 0,195 g, 0,53 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,040 g, 0,2 mmoles), trimetilsililacetileno (0,3 ml, 2,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,09 g, 0,13 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,064 g, 32%) en forma de un aceite de color pardo. RMN H1 (300 MHZ, CDCl3) : d 7,57 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,46 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 1,84 (s, 2H) , 1,57 (s, 9H) , 1,37 (s, 6H) , 1.34 (s, 6H) , 0,045 (s, 9H) . Ester t-butílico de ácido 6-etinil-2 , 2 ,4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 52) Una solución de éster t-butílico de ácido 2,2,4,4-tetrametil-6-trimetilsilaniletinilcromano-8-carboxílico (Intermedio 51, 0,064 g, 0,17 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,23 g, 1,7 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,051 g, 97%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,52 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,5Hz), 2,93 (s, 1H) , 1,79 (s, 2H) , 1,51 (s, 9H) , 1,31 (s, 6H) , 1,27 (s, 6H) . Ester t-butílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Intermedio 53) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster t-butílico de ácido 6-etinil-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-8-carboxílico (Intermedio 52, 0,051 g, 0,16 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,053 g, 0,19 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,03 g, 0,043 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,014 g, 19%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,63 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,53 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,2Hz), 3,72 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 1,88 (s, 2H) , 1,60 (s, 9H) , 1,40 (s, 6H) , 1,38 (s, 6H) . Ester t-butílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -2, 2, 4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Compuesto 20) Una solución de éster t-butílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2,2,4, 4-tetrametil-cromano-8-carboxílico (Intermedio 53, 0,014 g, 0,03 mmoles) en etanol (0,3 ml) , tetrahidrofurano (0,3 ml) y agua (0,3 ml) se trató con hidróxido de litio 1 N (0,12 ml , 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,012 g, 88%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,63 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,52 (d, ÍH, «T = 2,1Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,2Hz), 7,26 (d, 2H, J = 2,1Hz), 3,67 (s, 2H) , 1,87 (s, 2H) , 1,59 (s, 9H) , 1,39 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) .
Esta Intermedio 54 intermedio 58 Intermedio 54 Compuesto 21 Esquema de Reacción 11 Ester 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trif luoromet anosulf ónico (Intermedio 54) Una solución de 4, 4-dimetil-6-trif luorometilsulfoniloxi-1, 2,3, 4 - tetrahidronaf talen-1 -ona (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 0,85 g, 2,64 mmoles) en diclorometano (6 ml) y acetonitrilo (3 ml) se trató con ciclopropilamina (3 ml, 43,4 mmoles) . Al cabo de 5 minutos, se añadió ácido acético (3 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (0,66 g, 10,55 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente . Después se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. El aceite se disolvió en acetona (20 ml) y se trató con carbonato de potasio (1,08 g, 7,8 mmoles) y yoduro de metilo (1,6 ml, 26 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se separaron mediante filtración, el producto filtrado se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título (0,85 g, 87%) en forma de un aceite incoloro . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,61 (d, 1H, J = 9,0Hz), 7,11 (d, ÍH, «7 = 2,4Hz), 6,97 (dd, ÍH, J = 2,4, 9,0Hz), 3,92 (t, ÍH, J = 8,4Hz), 2,14-2,10 (m, ÍH) , 2,12 (s, 3H) , 1,96-1,89 (m, 2H) , 1,79-1,57 (m, 2H) , 1,29 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 0,52-0,36 (m, 4H) . Procedimiento General E : Ester metílico de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (Intermedio 55) Una solución de éster 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro- etanosulfónico (Intermedio 54, 0,37 g, 0,98 mmoles), acetato de paladio (0,05 g, 0,22 mmoles) y 1,3-bis (difenilfosfino) propano (0,096 g, 0,23 mmoles) en una mezcla de dimetilformamida (4 ml) , metanol (4 ml) y trietilamina (2 ml) se calentó a 70°C en una atmósfera de monóxido de carbono durante la noche . Las sustancias volátiles se destilaron a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajeron con éter dietílico (x3) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 2-acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (0,236 g, 85%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,96 (d, 1H, «7 = 1,8Hz), 7,73 (dd, ÍH, J = 1,8,8,1Hz), 7,59 (d, ÍH, J = 8,1Hz), 3,96 (t, 1H, J = 7,5Hz), 3,89 (s, 3H) , 2,17-2,10 (m, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 1,98-1,83 (m, 2H) , 1,82-1,60 (m, 2H) , 1,34 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 0,54-0,39 (m, 4H) . Acido 5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (Intermedio 56) Una solución de éster metílico de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico (Intermedio 55, 0,236 g, 0,83 mmoles) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (4 ml, 8 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,22 g, 100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,98 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 1,8,8,2Hz), 7,51 (d, ÍH, «7 = 8,2Hz), 3,93 (t, ÍH, J = 7,8Hz), 2,15-2,04 (m, ÍH) , 2,10 (s, 3H) , 1,94-1,85 (m, 2H) , 1,79-1,62 (m, 2H) , 1,27 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 0,52-0,40 (m, 4H) . Azida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (Intermedio 57) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2 -carboxílico (Intermedio 56, 0,22 g, 0,83 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) se trató con trietilamina (0,16 ml, 1,1 mmoles) seguido de cloroformiato de etilo (0,10 ml, 1,08 mmoles) . Al cabo de 5h, se añadió azida de sodio (0,081 g, 1,24 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título que fue utilizado tal cual para la siguiente reacción (0,24 g, 98%) . 1- [5- (Ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il] -3- (4-yodo-fenil) -urea (Intermedio 58) Una solución de azida de ácido 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (Intermedio 57, 0,12 g, 0,4 mmoles) en tolueno anhidro (14 ml) se sometió a reflujo en argón durante 2h. Se añadió 4-yodoanilina (0,114 g, 0,52 mmoles) y la solución se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 20-25% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 67%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,58 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,51 (d, ÍH, J = 8,1Hz), 7,23 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,99 (dd, ÍH, J = 1,8,8,1Hz), 6,99 (s ancho, ÍH) , 6,57 (s ancho, ÍH) , 3,92 (t, ÍH, J = 7,2Hz), 2,13-2,05 (m, ÍH) , 2,13 (s, 3H) , 1,93-1,88 (m, 2H) , 1,78-1,62 (m, 2H) , 1,29 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 0,52-0,39 (m, 4H) .
Ester metílico de ácido 4- (3- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il] -ureido} -benzoico (Intermedio 59) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando 1- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il] -3- (4-yodo-fenil) -urea (Intermedio 58, 0,13 g, 0,267 mmoles), acetato de paladio (0,02 g, 0,09 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0,042 g, 0,101 mmoles) , N,N-dimetilformamida (3 ml) , metanol (3 ml) y trietilamina (1 ml) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 30-40% en hexano como eluyente se obtuvo el compuesto del título (0,045 g, 40%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,91 (d, 2H, " = 8,4Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,1Hz), 7,42 (s, ÍH) , 7,37 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,26 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,09 (s, ÍH) , 6,97 (dd, ÍH, " = 2,1,8,1Hz), 3,89 (s, 3H) , 3,90-3,84 (m, 1H) , 2,11-2,06 (m, ÍH) , 2,09 (s, 3H) , 1,89-1,80 (m, 2H) , 1,80-1,64 (m, 2H) , 1,24 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 0,50-0,36 (m, 4H) . Acido 4- {3- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il] -ureido} -benzoico (Compuesto 21) Una solución de éster metílico de ácido 4- {3- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il] -ureido} -benzoico (Intermedio 59, 0,045 g, 0,106 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un sólido que se recristalizó en acetonitrilo caliente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,012 g, 28%). RMN H1 (300 MHz, CD30D) : d 7,95 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,53 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,46 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,7Hz), 7,09 (s, 1H) , 7,19 (dd, 1H, J = 2,1,8,7Hz), 4,06 (t, ÍH, J = 6,0Hz)), 2,30-2,25 (m, ÍH) , 2,28 (s, 3H) , 2,05-1,98 (m, 2H) , 1,82-1,68 (m, 2H) , 1,32 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 0,60-0,48 (m, 4H) .
Intermedio 60 Intermedio 60 Intermedio 62 Intermedio 64 Intermedio 65 . Intermedxo 67 Intermedio 68 Intermedio 69 Compuesto 22 Esquema de Reacción 12 Ester etílico de ácido 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-oxo-butírico (Intermedio 60) Una solución agitada, enfriada (-30°C) de 3-bromoanisol (Aldrich, 18,7 g, 100 mmoles) y cloruro de etilsuccinilo (21 ml, 150 mmoles) en diclorometano anhidro (200 ml) se trató con cloruro de aluminio (26,6 g, 200 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano .(x2) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo. Se separó un sólido al reposar. El sobrenadante líquido se decantó y el sólido se lavó con diclorometano:hexano 1:3 y se secó para proporcionar el compuesto del título. Las aguas madre combinadas y los lavados se evaporaron hasta un aceite de color pardo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (global 12 g, 38%) , y su isómero éster etílico de ácido 4- (2-romo-4-metoxifenil) -4-oxo-butírico (11,4 g, 36%) y una mezcla 1:1 de ambos (2 g, 6,3%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,56 (d, ÍH, J = 8,7Hz), 7,07-7,03 (m, 2H) , 4,07 (c, 2H, J = 7,2Hz), 3,84 (s, 3H) , 3,20 (t, 2H, J = 6,3Hz), 2,61 (t, 2H, J = 6,3Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,2Hz) . Ester etílico de ácido 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -butírico (Intermedio 61) Una solución de éster etílico de ácido 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-oxo-butírico (Intermedio 60, 14,73 g, 46,8 mmoles) en ácido trifluoroacético (72 ml, 935 mmoles) se trató con trietilsilano (30 ml, 187 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C durante 4h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 8% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (7,4 g, 53%) en forma de un aceite incoloro . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,02-6,94 (m, 3H) , 4,11 (c, 2H, J = 7,2Hz), 3,79 (s, 3H) , 2,60 (t, 2H, J = 7,2Hz), 2,29 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,88 (quíntete, 2H, J = 7,2Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,2Hz) . 5- (4-Bromo-2-metoxi-fenil) -2-metil-pentan-2-ol (Intermedio 62) Una solución agitada, enfriada (-10°C) de éster etílico de ácido 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -butírico (Intermedio 61, 7,4 g, 24,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se trató con una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio (20,5 ml, 61,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de 3h. Se sofocó con una solución acuosa de cloruro de amonio, saturada, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (7,3 g, 100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 6,92-6,87 (m, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 2,48 (t, 2H, «7 = 7,2Hz), 1,55-1,38 (m, 4H) , 1,11 (s, 6H) . 7-Bromo-5-metoxi-1 , 1-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 63) El 5- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -2-metil-pentan-2-ol (Intermedio 62, 7,3 g, 24,6 mmoles) se trató con ácido sulfúrico al 85% (25 ml) a la temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (5,6 g, 83%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,01 (d, 1H, J = 1,8Hz), 6,68 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 3,71 (s, 3H) , 2,49 (t, 2H, J = 6,3Hz), 1,71-1,65 (m, 2H) , 1,55-1,51 (m, 2H) , 1,18 (s, 6H) . 6-Bromo-8-metoxi-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 64) Una solución de 7-bromo-5-metoxi-l, 1-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 63, 5,6 g, 20,81 mmoles) en ácido acético glacial (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de trióxido de cromo (6,16 g, 61,6 mmoles) en ácido acético y agua (25 ml) . La mezcla de reacción se dejó enfriar después a la temperatura ambiente y se agitó durante 48h. Se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (x3) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (xl) y salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-20-100% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (2 g, 33%) en forma de un aceite de color amarillo y sustancia de partida recuperada (2,2 g, 39%).
RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,12 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 6,97 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 3,87 (s, 3H) , 2,66 (t, 2H, «7 = 6,6Hz), 1,92 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,33 (s, 6H) . 6-Bromo-8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 65) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 6-bromo-8-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 64, 0,24 g, 0,83 mmoles) en diclorometano anhidro (4 ml) se trató con cloruro de aluminio (0,4 g, 3 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche . Se vertió en agua y se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,13 g, 56%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 12,85 (s, ÍH) , 7,00 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1,5Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,96 (t, 2H, J = 6 , 9Hz) , 1,36 (s, 6H) . 8-Hidroxi-4 , 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 66) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 6-bromo-d-hidroxi-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 65, 1,56 g, 5,8 mmoles), trietilamina (20 ml) , yoduro de cobre (I) (0,088 g, 0,46 mmoles), trimetilsililacetileno (3 ml, 21,22 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,325 g, 0,46 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano a acetato de etilo al 2-5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (1,67 g, 100%) en forma de un sólido de color naranja. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 12,72 (s, ÍH) , 6,93 (d, ÍH, J" = 1,5Hz), 6,88 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 2,74 (t, 2H, «7 = 6,6Hz), 1,96 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,36 (s, 6H) , 0,27 (s, 9H) . 6-Etinil-8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-lona (Intermedio 67) Una solución de 8-hidroxi-4 , 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 66, 2,2 g, 7,4 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con carbonato de potasio (2,04 g, 14,8 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5h. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (1,58 g, -100%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 12,76 (s, 1H) , 6,97 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,88 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 3,28 (s, 1H) , 2,73 (t, 2H, «7 = 6,6Hz), 1,94 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,34 (s, 6H) . Ester metílico de ácido {4- [8 , 8-dimetil-4-hidroxi-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 68) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 6-etinil-8-hidroxi-4,4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 67, 1,58 g, 7,4 mmoles), éster metílico de ácido 4 -yodofenilacético (2,2 g, 7,94 mmoles), trietilamina (12 ml) , yoduro de cobre(I) (0,38 g, 1,99 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1,2 g, 1,71 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 16% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,1 g, 78%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 12,79 (s, ÍH) , 7,52 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,01 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,94 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 3,71 (m, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 2,76 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,97 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,38 (s, 6H) . Ester metílico de ácido {4- [8, 8-Dimetil-5-oxo-4-trifluorometanosulfoniloxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 69) Una solución agitada, enfriada (0°C) de {4- [8,8-dimetil-4-hidroxi-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 68, 2,1 g, 5,8 mmoles) en diclorometano anhidro (20 ml) se trató con 4- (dimetilamino) piridina (1,21 g, 9,9 mmoles) seguido de N-feniltrifluorometanosulfonimida (2,2 g, 6,16 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, 91%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,57 (d, 1H, J = 1,2Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,27 (d, 2H, " = 8,4Hz), 7,19 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 3,66 (m, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 2,72 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,99 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,38 (s, 6H) . Ester metílico de ácido [4- (8, 8-dimetil-5-oxo-4-vinil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 70) Una solución de éster metílico de ácido {4- [8,8-dimetil-5-oxo-4-trifluorometanosulfoniloxi-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 69, 0,233 g, 0,47 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona anhidra (3 ml) se purgó con argón, y se trató con cloruro de litio (0,061 g, 1,45 mmoles), tri-2-furilfosfina (0,0071 g, 0,031 mmoles) y tris (dibencilidencetona) dipaladio (0) (0,007 g, 0,015 mmoles). Al cabo de 5 minutos, se añadió tributil (vinil) estaño (0,175 g, 0,55 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-15% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 86%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,53 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,51 (d, ÍH, .7 = 1,8Hz), 7,50 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 7,43 (dd, 1H, J" = 10,5, 17,1Hz), 7,29 (d, 2H, J = 7,8Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 1,5, 17,1Hz), 5,33 (dd, ÍH, J = 1,5, 10,5Hz), 3,71 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 2,74 (t, 2H, J" = 6,9Hz), 2,00 (t, 2H, " = 6,9Hz) , 1,40 (s, 6H) . Acido [4- (8, 8-dimetil-5-oxo-4-vinil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 22) Una solución de éster metílico de ácido [4- (8,8-dimetil-5-oxo-4-vinil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 70, 0,082 g, 0,22 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (1,5 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante l,5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,065 g, 82%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,53 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,50 (s, 2H) , 7,43 (dd, 1H, J = 10,8, 17,4Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,1Hz), 5,57 (dd, 1H, J" = 1,5, 17,4Hz), 5,33 (dd, ÍH, J" = 1,5, 10,8Hz), 3,68 (s, 2H) , 2,74 (t, 2H, J = 6,3Hz), 1,99 (t, 2H, J = 6,3Hz), 1,39 (s, 6H) . Ester metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-vinil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 71) Una solución de éster metílico de ácido [4- (8,8-dimetil-5-oxo-4-vinil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -fenil] -acético (Intermedio 70, 0,205 g, 0,55 mmoles) en diclorometano (4 ml) y acetonitrilo (2 ml) se trató con ciclopropilamina (1 ml, 14,45 mmoles). Al cabo de 5 minutos, se añadió ácido acético (1 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (0,138 g, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente . Después se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. El aceite se disolvió en acetona (10 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,227 g, 1,65 mmoles) seguido de yoduro de metilo (0,54 ml, 8,7 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente . Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción y los sólidos precipitados se separaron mediante filtración, el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un residuo. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,14 g, 60%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,47 (s, ÍH) , 7,45 (s, ÍH) , 7,26 (d, 2H, «7 = 8,4Hz), 7,13 (dd, ÍH, J = 10,8, 17,7Hz), 5,47 (dd, ÍH, J = 1,5, 17,7Hz), 5,11 (dd, ÍH, J = 1,5, 10,8Hz), 4,04 (t, ÍH, J = 5,4Hz), 3,69 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,18-2,14 (m, 1H) , 2,02 (m, ÍH) , 1,90-1,75 (m, 2H) , 1,58-1,51 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 0,39-0,31 (m, 3H) , 0,21-0,17 (m, ÍH) . Acido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-vinil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil}-acético (Compuesto 23) Una solución de éster metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-vinil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 71, 0,14 g, 0,327 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (1,5 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,135 g, 96%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 9,99 (s ancho, ÍH) , 7,47 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,44 (s, ÍH) , 7,43 (s, 1H) , 7,22 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,11 (dd, ÍH, J = 10,8, 17,1Hz), 5,47 (dd, ÍH, «7 = 0,9, 17,1Hz), 5,11 (dd, 1H, J = 0,9, 10,8Hz), 4,06 (t, ÍH, .7 = 6,0Hz), 3,55 (s, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,18-2,15 (m, 1H) , 2,04 (m, ÍH) , 1,91-1,77 (m, 2H) , 1,56-1,50 (m, ÍH) , 1,34 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 0,42-0,29 (m, 3H) , 0,28-0,21 (m, ÍH) . Intermedio 66 Intermedio 73 SEM = CH2OCH2CH2SiMe3 Intermedio 76 Compuesto 24 Esquema de Reacción 13 4,4-Dimetil-8- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 72) Una solución de 8-hidroxi-4, 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 66, 1,67 g, 5,8 mmoles) en benceno anhidro se trató con trietilamina (1,41 g, 11,6 mmoles) y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina seguido de cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (1,93 g, 11,6 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 3 días. Esta se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-6% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,58 g, 66%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,16 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,2Hz), 5,28 (s, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 2,68 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,94 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,34 (s, 6H) , 0,96 (m, 2H) , 0,27 (s, 9H) , 0,00 (s, 9H) . 6-Etinil-4,4-dimetil-8- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 73) Una solución de 4, 4-dimetil-8- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 72, 1,58 g, 3,79 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con carbonato de potasio (0,43 g, 3,11 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,28 g, 98%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,19 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 7,15 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 5,26 (s, 2H) , 3,79 (m, 2H) , 3,19 (s, ÍH) , 2,67 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,94 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,33 (s, 6H) , 0,95 (m, 2H) , -0,016 (s, 9H) . Ester metílico de ácido {4- [8 , 8-dimetil-5-oxo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 74) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 6-etinil-4,4-dimetil-8- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 73, 1,28 g, 3,7 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (1,02 g, 3,7 mmoles), trietilamina (30 ml) , yoduro de cobre (I) (0,095 g, 0,5 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,35 g, 0,5 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,61 g, 88%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,51 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,24 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 7,19 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 5,31 (s, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 2,69 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,96 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,37 (s, 6H) , 0,97 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) . Ester metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 75) Una solución de éster metílico de ácido {4- [8,8-dimetil-5-oxo-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 74, 0,905 g, 1,84 mmoles) en diclorometano (8 ml) y acetonitrilo (4 ml) se trató con ciclopropilamina (4 ml, 57,8 mmoles). Al cabo de 5 minutos, se añadió ácido acético (4 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (0,46 g, 7,32 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (x2) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. El aceite se disolvió en acetona (15 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,745 g, 5,4 mmoles) seguido de yoduro de metilo (1,2 ml, 19 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente . El sólido precipitados se separaron mediante filtración, el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un residuo. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-20% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,6 g, 63%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,49 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,18 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,06 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 5,21 (s, 2H) , 4,03 (m, ÍH) , 3,76 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,04-1,40 (m, 5H) , 1,33 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 0,97 (m, 2H) , 0,26-0,01 (m, 4H) , 0,00 (s, 9H) . Ester metílico de ácido 4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-hidroxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 76) Una solución de éster metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 75, 0,37 g, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml) se trató con ácido sulfúrico al 2% en metanol (14 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . Se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que tras la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,295 g, 87%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 12,26 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4Hz), 6,96 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,69 (d, 1H, J = 1,5Hz), 4,31 (m, ÍH) , 3,67 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,23-2,17 (m, ÍH) , 2,05-1,97 (m, 2H) , 1,71-1,65 (m, 2H) , 1,28 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 0,80-0,45 (m, 4H) . Ester metílico de ácido 4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 77) Una solución agitada, enfriada (0°C) de éster metílico de ácido 4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-hidroxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil }-acético (Intermedio 76, 0,15 g, 0,275 mmoles) en diclorometano anhidro se trató con 4- (dimetilamino) piridina (0,067 g, 0,55 mmoles) seguido de N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,147 g, 0,413 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 93%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,51 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,30-7,26 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H, J = 1,5Hz), 4,04 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,25-2,17 (m, 1H) , 2,09-1,74 (m, 3H) , 1,59-1,52 (m, 1H) , 1,40 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 0,28-0,10 (m, 3H) , 0,09-0,005 (m, 1H) . Ester etílico de ácido 8- (ciclopropil-metil-amino) -3- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -5, 5-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 78) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando éster metílico de ácido 4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 77, 0,14 g, 0,26 mmoles), acetato de paladio (0,013 g, 0,06 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0,025 g, 0,061 mmoles), N,N-dimetilformamida (4 ml) , etanol (1,5 ml) y trietilamina (1,5 ml) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 7-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,09 g, 75%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,49 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,30 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,1Hz), 4,33 (m, ÍH) , 4,28-4,13 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 2,06-1,93 (2m, 6H) , 1,72-1,66 (m, 2H) , 1,36 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,31 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 0,60-0,40 (m, 1H) , 0,40-0,25 (m, 2H) , 0,15-0,00 (m, ÍH) . Ester etílico de ácido 3- (4-carboximetil-feniletinil) -8- (ciclopropil-metil-amino) -5, 5-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Compuesto 24) Una solución de éster etílico de ácido 8- (ciclopropil-metil-amino) -3- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -5,5-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 78, 0,09 g, 0,19 mmoles) en etanol (2 ml) , tetrahidrofurano (3 ml) y agua (1,5 ml) se trató con hidróxido de litio (0,11 g, 2,62 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,085 g, 94%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,49 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,30 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 7,22 (d, 2H, J" = 8,1Hz), 4,32 (m, ÍH) , 4,30-4,10 (m, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 2,06-1,93 (2m, 6H) , 1,72-1,65 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,34 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 0,60-0,40 (m, ÍH) , 0,40-0,25 (m, 2H) , 0,15-0,00 (m, ÍH) . l, Int Intermedio 79 Reactivo 1 R2 = H, R5 = H, R5 L = Me Compuesto 25 R2 = H, R5 = R51 : = H 1 _ Reactivo 2 R2 = H, R5 = R5' = Me Compuesto 26 R2 = F, R5 = R, H 2 LiOH/KOH Compuesto 27 R — H, R5 — H, R — Me Compuesto 28 R2 = H, R5 = R5' = Me Esquema de Reacción 14 2-Bromo-5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 79) Una solución de 6-bromo-8-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 64, 1,08 g, 3,81 mmoles) en diclorometano (8 ml) y acetonitrilo (4 ml) se trató con ciclopropilamina (5 ml, 72,3 mmoles) . Al cabo de 5 minutos, se añadió ácido acético (5 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (0,96 g, 15,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente . Después se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. El aceite se disolvió en acetona (20 ml) y se trató con carbonato de potasio (1,58 g, 11,43 mmoles) seguido de yoduro de metilo (2,1 ml, 33 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico y los sólidos precipitados se separaron mediante filtración, el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un residuo. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2,5-10% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (1,08 g, 84%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,08 (d, 1H, J = 1,8Hz), 6,78 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 3,97 (m, ÍH) , 3,79 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,04-1,82 (m, 3H) , 1,65-1,27 (m, 2H) , 1,30 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 0,30-0,22 (m, 2H) , 0,07-0,00 (m, 2H) . 5- (Ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-4-metoxi-2-trimetilsilaniletinil-5, 6,7, 8 -tetrahidro-naftaleno (Intermedio 80) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 2-bromo-5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-metoxi-5, 6, 7, 8 -tetrahidro-naftaleno (Intermedio 79, 1,08 g, 3,2 mmoles), trietilamina (5 ml) , yoduro de cobre (I) (0,061 g, 0,32 mmoles), trimetilsililacetileno (3 ml, 21,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,225 g, 0,32 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano-acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,87 g, 80%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,09 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,73 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 3,99 (m, ÍH) , 3,79 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,02-1,80 (m, 3H) , 1,65-1,26 (2m, 2H) , 1,31 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 0,26 (s, 9H) , 0,26-0,00 (m, 2H) , 0,00- -0,01 (m, 2H) . 5- (Ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8, 8-dimetil-4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 81) Una solución de 5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-4-metoxi-2-trimetilsilaniletinil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 80, 0,87 g, 2,45 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con carbonato de potasio (0,4 g, 2,89 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,635 g, 92%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,16 (d, ÍH, J = 1,4Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,4Hz), 4,04 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,03-1,95 (m, 2H) , 1,90-1,80 (m, ÍH) , 1,70-1,55 (m, ÍH) , 1,45-1,35 (m, ÍH) , 1,34 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 0,40-0,20 (m, 2H) , 0,07-0,00 (m, 2H) . Ester metílico de ácido {4- [5- (Ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8 , 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil } -acético (Intermedio 82) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8, 8-dimetil-4-metoxi- 5, 6, 7, 8 -tetrahidro-naftaleno (Intermedio 81, 0,065 g, 0,23 mmoles), 4-yodofenilacetato de metilo (0,063 g, 0,23 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre (I) (0,018 g, 0,093 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,065 g, 0,093 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,09 g, 90%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : 7,50 (d, J"=8,2Hz, 2H) , 7,26 (d, J"=8,2Hz, 2H) , 7,17 (d, -7=1, 2Hz, 1H) , 6,81 (d, J"=l,2Hz, ÍH) , 4,04 (s ancho, ÍH) , 3,82 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,05-1,94 (m, 2H) , 1,90-1,80 (m 1H) , 1,70-1,58 (m, ÍH) , 1,45-1,35 (m, ÍH) , 1,38 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 0,38-0,20 (m, 2H) , 0,18-0,02 (m, 2H) . Acido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil }-acético (Compuesto 25) Una solución de éster metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 82, 0,090 g, 0,208 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con a 1,9 M solución de hidróxido de litio (1,5 ml, 2,8 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5-10% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco (0,062 g, 60%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : 7,46 (d, J=8,2Hz, 2H) , 7,28 (d, J=8,2Hz, 2H) , 7,18 (d, J"=l,2Hz, ÍH) , 6,81 (d, J=l,2Hz, ÍH) , 4,27 (s ancho, ÍH) , 3,81 (s, 3H) , 3,58 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,28-2,18 (m, ÍH) , 2,15-1,88 (m 2H) , 1,75-1,65 (m, ÍH) , 1,45-1,38 (m, 1H) , 1,32 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 0,75-0,65 (m, ÍH) , 0,55-0,42 (m, 2H) , 0,25-0,15 (m, 1H) . Ester metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -2-fluoro-fenil} -acético (Intermedio 83) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8 , 8-dimetil-4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 81, 0,085 g, 0,3 mmoles), 2-fluoro-4-yodofenilacetato de metilo (0,088 g, 0,3 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,12 g, 89%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : 7,36-7,17 (m, 4H) , 6,81 (d, J"=l,2Hz, ÍH) , 4,12 (s ancho, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,69 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,08-1,98 (m 2H) , 1,98-1,88 (m, ÍH) , 1,75-1,60 (m, ÍH) , 1,45-1,35 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 0,35-0,25 (m, 2H) , 0,15-0,05 (m, 1H) . Acido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8 , 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -2-fluoro-fenil } -acético (Compuesto 26) Una solución de éster metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -2-fluoro-fenil} -acético (Intermedio 83, 0,12 g, 0,27 mmoles) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (2 ml, 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5-8% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco (0,041 g, 35%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : 7,35-7,15 (m, 4H) , 6,81 (d, J"=l,2Hz, 1H) , 4,31 (s ancho, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,32-2,22 (m, ÍH) , 2,18-1,88 (m 2H) , 1,78-1,65 (m, 1H) , 1,50-1,40 (m, ÍH) , 1,32 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 0,80-0,70 (m, ÍH) , 0,58-0,40 (m, 2H) , 0,28-0,18 (m, 1H) . Ester metílico de ácido 2- {4- [5- (Ciclopropil-metil-amino) -4 -metoxi-8 , 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 84) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8, 8-dimetil-4-metoxi- 5, 6,7, 8 -tetrahidro-naftaleno (Intermedio 81, 0,085 g, 0,30 mmoles), 2- (4-yodofenil) propionato de metilo (Reactivo 1, 0,087 g, 0,3 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,115 g, 86%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,16 (d, 1H, J = 1,2Hz), 6,81 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 4,04 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,74 (c, ÍH, " = 6,9Hz), 3,67 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,03-1,98 (m, 2H) , 1,89-1,83 (m, ÍH) , 1,68-1,59 (m, 1H) , 1,51 (d, 3H, J = 6,9Hz), 1,42-1,27 (m, ÍH) , 1,35 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 0,31-0,23 (m, 2H) , 0,07-0,008 (m, 2H) . Acido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil}-propiónico (Compuesto 27) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 84, 0,115 g, 0,26 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 8% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,062 g, 56%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,17 (s, ÍH) , 6,80 (s, 1H) , 4,23 (m, ÍH) , 3,80 (s, 3H) , 3,68 (c, 1H, J = 7,2Hz), 2,38 (s, 3H) , 2,22-2,18 (m, 1H) , 2,07-1,87 ( , 2H) , 1,70-1,57 ( , 1H) , 1,47 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,38-1,27 (m, ÍH) , 1,31 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 0,65-0,62 (m, 1H) , 0,41-0,35 (m, 2H) , 0,17-0,00 (m, ÍH) .
Ester metílico de ácido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2 -metil-propiónico (Intermedio 85) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5-(ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8 , 8-dimetil-4-metoxi- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 81, 0,090 g, 0,32 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,097 g, 0,3 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido (0,09 g, 78%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50 (d, 2H, «7 = 8,1Hz), 7,31 (d, 2H, «7 = 8,1Hz), 7,16 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 6,80 (d, 1H, J = 1,2Hz), 4,03 (m, ÍH) , 3,83 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,01-1,97 ( , 2H) , 1,89-1,83 (m, ÍH) , 1,68-1,59 (m, ÍH) , 1,59 (s, 6H) , 1,42-1,27 (m, ÍH) , 1,34 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 0,31-0,22 (m, 2H) , 0,07-0,00 (m, 2H) . Acido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Compuesto 28) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Intermedio 85, 0,09 g, 0,196 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1,5 ml, 4,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,057 g, 65%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,18 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 6,81 (d, 1H, J = 1,2Hz), 4,22 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,19-1,90 (m, 3H) , 1,71-1,56 (m, ÍH) , 1,56 (s, 6H) , 1,45-1,33 (m, 1H) , 1,33 (s, 3H) , 1,17 (s, 3H) , 0,70-0,50 (m, 1H) , 0,38-0,25 (m, 2H) , 0,16-0,00 (m, ÍH) .
Intermedio 81 Reactivo 4 R5 = H R8= Me Compuesto R5 — H Reactivo 7 R5 = Me R8 = Et Compuesto R5 = Me 2. KOH Esquema de Reacción 15 Ester metílico de ácido (E) -3- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8 -dimetil- 5, 6,7, 8 -tetrahidro-naf talen- 2-iletinil] -fenil} -acrílico (Intermedio 86) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8 , 8-dimetil-4-metoxi-5,6, 7, 8 -tetrahidro-naf taleno (Intermedio 81, 0,095 g, 0,336 mmoles), 4-yodocinamato de metilo (Reactivo 4, 0,097 g, 0,336 mmoles) , trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,12 g, 80%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,68 (d, ÍH, J = 15,9Hz), 7,53 (cAb, 4H, J = 8,4Hz), 7,19 (s, ÍH) , 6,83 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H, J = 15,9Hz), 4,04 (m, ÍH) , 3,84 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,04-1,97 (m, 2H) , 1,90-1,83 (m, ÍH) , 1,68- 1,60 (m, ÍH) , 1,43-1,27 (m, ÍH) , 1,36 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 0,32-0,23 (m, 2H) , 0,08-0,00 (m, 2H) .
Acido (E) -3- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil }-acrílico acid (Compuesto 29) Una solución de éster metílico de ácido (E)-3-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8 , 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acrílico (Intermedio 86, 0,12 g, 0,27 mmoles) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,041 g, 35%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,58 (d, ÍH, J = 16,2Hz), 7,44 (cAb, 4H) , 7,13 (s, ÍH) , 6,77 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H, J = 16,2Hz), 4,05 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,19-1,97 (m, 2H) , 1,67-1,45 (m, ÍH) , 1,45-1,37 (m, ÍH) , 1,37-1,20 (m, ÍH) , 1,30 (s, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 0,80-0,60 (m, ÍH) , 0,50-0,30 (m, 2H) , 0,20-0,00 (m, ÍH) . Ester etílico de ácido (E) -3- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -ciclohexa-2 , 4-dienil}-2-metil-acrílico (Intermedio 87) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8, 8-dimetil-4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 81 0,08 g, 0,28 mmoles) , éster etílico de ácido (E) -3- (4-yodo-fenil) -2-metil-acrílico (Reactivo 7, 0,09 g, 0,28 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,12 g, 90%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,67 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 7,57 (d, 2H, J" = 8,4Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,19 (d, ÍH, J" = 1,5Hz), 6,83 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 4,28 (c, 2H, J = 7,2Hz), 4,04 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,15 (d, 3H, J = 1,2Hz), 2,03-1,83 (m, 3H) , 1,68-1,50 (m, 1H) , 1,45-1,20 (m, 1H) , 1,36 (s, 3H) , 1,35 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,20 (s, 3H) , 0,32-0,23 (m, 2H) , 0,08-0,00 (m, 2H) . Acido (E) -3- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -ciclohexa-2 , 4-dienil} -2-metil-acrílico (Compuesto 30) Una solución de éster metílico de ácido (E)-3-{4-[5-(ciclopropil-metil-amino) -4-metoxi-8, 8-dimetil-5, 6, 7,-8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -ciclohexa-2,4-dienil}-2-metil-acrílico (Intermedio 87, 0,12 g, 0,25 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se recristalizó en acetonitrilo caliente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,055 g, 49%) . RMN Hx (300 MHz, CDC13) : d 7,78 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,29 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,93 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 4,93 y 4,70 (2m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 2,40-1,60 (m, 4H) , 2,16 (d, 3H, J = 1,2Hz), 1,46-1,23 (m, 1H) , 1,46 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 0,90-0,20 (m, 4H) . 2. HPLC Intermedio 88 Intermedio 90 Intermedio 91 Reactivo 4 Compuesto 31 2. NaOH/LiOH/KOH 2. NaOH/LiOH/KOH Reactivo 5 Compuesto 32 2. NaOH/LiOH/KOH Esquema de Reacción 16 Ciclopropil- (3-yodo-bencil) -amina (Intermedio 88) Una solución de bromuro de 3-yodobencilo (Aldrich, 3,2 g, 10,77 mmoles) en etanol (20 ml) se trató con ciclopropilamina (7 ml, 101,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a lo largo de 3 días a la temperatura ambiente . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, saturada, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título (2,4 g, 81%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,67 (s, ÍH) , 7,58 (d, ÍH, <7 = 9,0Hz), 7,27 (d, ÍH, J = 6,0Hz), 7,05 (dd, ÍH, J = 6,0, 9,0Hz), 3,78 (s, 2H) , 2,13 (m, ÍH) , 1,76 (s ancho, 1H) , 0,50-0,35 (m, 4H) . Ciclopropil- (3-yodo-bencil) -metil-amina (Intermedio 89) Una solución de ciclopropil- (3 -yodo-bencil) -amina (Intermedio 88, 4,1 g, 15 mmoles) en acetona (20 ml) se trató con carbonato de potasio (2,07 g, 15 mmoles) y yoduro de metilo (1,4 ml, 22,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante lh. Se añadió éter dietílico, el sólidos se separaron mediante filtración y el producto filtrado se evaporó hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 77%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,62 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 7,55 (dd, ÍH, J = 1,5, 7,8Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8Hz), 7,01 (t, ÍH, J = 7,8Hz), 3,61 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,69 (m, 1H) , 0,50-0,38 (m, 4H) .
Ciclopropil-metil- (3-trimetilsilaniletinil-bencil) -amina (Intermedio 90) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando ciclopropil- (3 -yodo-bencil) -metil-amina (Intermedio 89, 0,97 g, 3,4 mmoles), trietilamina (10 ml) , yoduro de cobre(I) (0,051 g, 0,27 mmoles), trimetilsililacetileno (2 ml, 14 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,19 g, 0,27 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano-acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,695 g, 80%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,37-7,31 (m, 2H) , 7,25-7,20 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,69 (m, ÍH) , 0,50-0,32 (m, 4H) , 0,25 (s, 9H) . Ciclopropil- (3-etinil-bencil) -metil-amina (Intermedio 91) Una solución ciclopropil-metil- (3-trimetilsilaniletinil-bencil) -amina (Intermedio 90, 0,355 g, 1,38 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0,13 g, 0,95 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,22 g, 86%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,41-7,35 (m, 2H) , 7,26-7,23 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 3,05 (s, ÍH) , 2,23 (s, 3H) , 1,70 (m, 1H) , 0,48-0,40 (m, 4H) .
Ester metílico de ácido (E) -3- (4- {3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -acrílico (Intermedio 92) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando ciclopropil- (3 -etinil-bencil) -metil-amina (Intermedio 91, 0,060 g, 0,32 mmoles), 4-yodo-cinamato de metilo (Reactivo 4, 0,093 g, 0,32 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre (I) (0,015 g, 0,08 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,056 g, 0,08 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,11 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,66 (d, 2H, J = 16,2Hz), 7,54-7,39 (m, 2H) , 7,31-7,25 (m, 2H) , 6,43 (d, 2H, J = 16,2Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,72 (m, 1H) , 0,49-0,42 (m, 4H) . Acido (E) -3- (4- {3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -acrílico (Compuesto 31) Una solución de éster metílico de ácido (E)-3-(4-{3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -acrílico (Intermedio 92, 0,11 g, 0,32 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 10% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,038 g, 36%). RMN H1 (300 MHz, CD30D) : d 7,61-7,38 (m, 9H) , 6,53 (d, ÍH, J = 15,9Hz), 3,93 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,09 (m, ÍH) , 0,64-0,61 (m, 4H) . Ester etílico de ácido 3- (4- (3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -but-2-enoico (Intermedio 93) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando ciclopropil- (3-etinil-bencil) -metil-amina (Intermedio 91, 0,12 g, 0,64 mmoles), éster etílico de ácido 3- (4-yodo-fenil) -but-2Z-enoico (Reactivo 5, 0,2 g, 0,64 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,012 g, 0,063 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,045 g, 0,064 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título (0,17 g, 70%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,52-7,40 (m, 4H) , 7,31-7,18 (m, 4H) , 5,91 (s, ÍH) , 4,01 (c, J=7,lHz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,74-1,70 (m, ÍH) , 1,10 (t, J"=7,lHz, 3H) , 0,50-0,43 (m, 4H) . Acido 3- (4- {3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -but-2-enoico (Compuesto 32) Una solución de éster etílico de ácido 3-(4-{3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -but-2-enoico (Intermedio 93, 0,17 g, 0,46 mmoles) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 3,4 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3,4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico, y la fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se evaporó hasta un sólido. El sólido se sometió a cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,05 g, 32%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,49-7,43 (m, 4H) , 7,32-7,20 (m, 4H) , 5,93 (s, ÍH) , 3,70 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1,76-1,73 (m, ÍH) , 0,50-0,48 (m, 4H) . Ester etílico de ácido 3- (4- (3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -2-metil-acrílico (Intermedio 94) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando ciclopropil- (3-etinil-bencil) -metil-amina (Intermedio 91, 0,1 g, 0,54 mmoles), éster etílico de ácido (E) -3- (4-yodo-fenil) -2-metil-acrílico (Reactivo 7, 0,17 g, 0,54 mmoles), trietilamina (10 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis- (trifenilfosfina) paladio (II) (0,071 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,15 g, 75%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,66-7,25 (m, 9H) , 4,27 (c, J=7,3Hz, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,13 (d, ,7=1,2 Hz, 3H) , 1,75-1,65 (m, 1H) , 1,35 (t, J=7,3Hz, 3H) , 0,50-0,40 (m, 4H) . Acido 3- (4- (3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -2-metil-acrílico (Compuesto 33) Una solución de éster etílico de ácido 3-(4-{3- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -feniletinil} -fenil) -2-metil-acrílico (Intermedio 94, 0,15 g, 0,4 mmoles) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un sólido. El sólido se sometió a cromatografía en columna instantánea utilizando metanol al 5% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amorfo (0,115 g, 83%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : 7,71-7,25 (m, 9H) , 3,81 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,13 (d, J"=l,2 Hz, 3H) , 1,92-1,80 (m, ÍH) , 0,76-0,66 (m, 2H) , 0,58-0,48 (m, 2H) .
Intermedio 95 I Reactivo 3 2. KOH Compuesto 34 Esquema de Reacción 17 3-Bromo-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (Intermedio 95) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de ácido 3-bromo-4-metil-benzoico (Aldrich, 5 g, 23,25 mmoles) en benceno (50 ml) , diclorometano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se trató con cloruro de oxalilo (4 ml, 46,5 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de 3h. Las sustancias volátiles se separaron después mediante destilación a vacío, el residuo se diluyó con diclorometano anhidro (50 ml) en argón, se enfrió (baño de hielo) y se trató con 4- (dimetilamino) piridina (5,67 g, 46,5 mmoles) seguido de ciclopropilamina (1,93 ml, 27,9 mmoles) . Al cabo de 3h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (6,0 g, -100%) . 3-Bromo-N-ciclopropil-4,N-dimetil-benzamida (Intermedio 96) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 3-bromo-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (Intermedio 95, 6 g, 23,25 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en argón se trató con pequeñas porciones de hidruro de sodio (1,6 g, 40 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y al cabo de Ih, se añadió yoduro de metilo (3,11 ml, 50 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5h. Se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en agua fría y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color pardo sucio que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (6,3 g, -100%) . (3-Bromo-4-metil-bencil) -ciclopropil-metil-amina (Intermedio 97) Una solución de 3-bromo-N-ciclopropil-4,N-dimetil-benzamida (Intermedio 96, 5,3 g, 19,77 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se trató con complejo de borano-suifuro de metilo (10 ml, 100 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 2h. Se enfrió a la temperatura ambiente y se trató cuidadosamente con una solución acusa de carbonato de sodio, saturada hasta que cesó la efervescencia, y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título en forma de un aceite (3,2 g, 63%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,47 (s, 1H) , 7,17 (d, ÍH, J = 7,8Hz), 7,12 (d, ÍH, J = 7,8Hz), 3,63 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,73 (m, ÍH) , 0,92-0,43 (m, 4H) . Ciclopropil-metil- (4-metil-3-trimetilsilaniletinil-bencil) -amina (Intermedio 98) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando ciclopropil- (3-bromo-4-metil-bencil) -metil-amina (Intermedio 97, 2,24 g, 8,81 mmoles), trietilamina (10 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) , yoduro de cobre(I) (0,4 g, 2,1 mmoles), trimetilsililacetileno (5 ml, 35,4 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1,45 g, 2,06 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo del 6-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (2,25 g, 94%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,08 (s, ÍH) , 6,84 (2s, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) , 1,41 (m, 1H) , 0,25-0,00 (m, 4H) , 0,00 (s, 9H) .
Ciclopropil- (3-etinil-4-metil-bencil) -metil-amina (Intermedio 99) Una solución de ciclopropil-metil- (4-metil-3-trimetilsilaniletinil-bencil) -amina (Intermedio 98, 0,95 g, 3,5 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (2,3 g, 16,6 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante lh.
El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,67 g, 96%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,12 (s, ÍH) , 6,87 (2s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 2,98 (s, ÍH) , 2,16 (s, 3H) , 1,96 (s, 3H) , 1,42 (m, ÍH) , 0,24-0,00 (m, 4H) .
Ester etílico de ácido (E) -3- (4- {5- [ (Ciclopropil-metil-amino) -metil] -2-metil-feniletinil} -fenil) -acrílico (Intermedio 100) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando ciclopropil- (3-etinil-4-metil-bencil) -metil-amina (Intermedio 99, 0,095 g, 0,48 mmoles), 4-yodo-cinamato de etilo (Reactivo 3, 0,144 g, 0,47 mmoles), trietilamina (13 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,071 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,14 g, 82%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,66 (d, 1H, J = 15,9Hz), 7,53 (cAb, 4H, " = 6,3Hz), 7,41 (s, ÍH) , 7,15 (2s, 2H) , 6,44 (d, ÍH, J = 15,9Hz), 4,26 (c, 2H, J = 7,2Hz), 3,62 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 1,68 (m, ÍH) , 1,33 (t, 3H, J = 7,2Hz), 0,49-0,41 (m, 4H) . Acido (E) -3- (4- {5- [ (Ciclopropil-metil-amino) -metil] -2-metil-feniletinil} -fenil) -acrílico (Compuesto 34) Una solución de éster etílico de ácido (E)-3-(4-{5- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -2-metil-feniletinil }-fenil) -acrílico (Intermedio 100, 0,14 g, 0,37 mmoles) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amorfo (0,071 g, 55%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,62 (d, 1H, J = 15,9Hz), 7,61 (s, 1H) , 7,38 (s, 4H) , 7,19 (s, 2H) , 6,56 (d, 1H, J = 15,9Hz), 3,87 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 1,94 (m, ÍH) , 0,89-0,83 (m, 2H) , 0,60-0,57 (m, 2H) .
K2C03, MeOH , Intermedio 103 2. NaOH Esquema de Reacción 18 Ester 3- -butil-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico (Intermedio 101) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 3-t-butilfenol (Aldrich, 2 g, 13,3 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml) se trató con 2-[N,N'-bis (trifluorometilsulfonil) amino] -5-cloropiridina (7,8 g, 20 mmoles) seguido de 4- (dimetilamino) piridina (3,2 g, 26,6 mmoles) . Se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18h. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 2 N, hidróxido de sodio 2 N, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite . La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título en forma de un aceite claro (3,06 g, 82%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,42-7,32 (m, 2H) , 7,24 (d, ÍH, J = 1,8Hz), 7,10-7,06 (m, 1H) , 1,33 (s, 9H) . (3- t-Butil-feniletinil) -trimetil-silano (Intermedio 102) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster 3- t-butil-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico, (Intermedio 101, 2,54 g, 9,0 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre(I) (0,63 g, 3,33 mmoles), trimetilsililacetileno (5 ml, 36 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1,6 g, 2,25 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. 1- t-Butil-3-etinil-benceno (Intermedio 103) Una solución 3- t-butil-trimetilsilaniletinilbenceno (Intermedio 102, 0,47 g, 2,04 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con carbonato de potasio (2,8 g, 20,2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (0,125 g, 39%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,40 (d, 1H, J = 1,5Hz), 7,39-7,10 (m, 3H) , 2,91 (s, ÍH) , 1,18 (s, 9H) . Acido (E) -3- [4- (3- t-Butil-feniletinil) -fenil] -acrílico (Compuesto 35) Una solución de éster etílico de ácido (E) -3- [4- (3- t-butil-feniletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 103, 0,015 g, 0,047 mmoles) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se evaporó a vacío hasta un sólido que se lavó con agua y hexano y se secó para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,012 g, 85%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,78 (d, ÍH, J = 16,2Hz), 7,59-7,26 (m, 8H) , 6,47 (d, 1H, J = 16,2Hz), 1,34 (s, 9H) . 2. NaBH4, MeOH Intermedio 104 Intermedio 106 Intermedio 107 2. MeOH, K2C03 Intermedio 108 Intermedio 110 2. KOH Compuesto 36 Esquema de Reacción 19 4-t-Butil-2-hidroxi-benzaldehído (Intermedio 104) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 3-t-butilfenol (1,5 g, 10 mmoles) en diclorometano anhidro se trató con tetracloruro de titanio (1,86 ml, 17 mmoles) seguido de éter diclorometílico (0,9 ml, 20 mmoles) . La reacción se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de lh, se sofocó cuidadosamente con hielo y agua y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 2-2,5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,37 g, 77%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 11,02 (s, 1H) , 9,81 (s, ÍH) , 7,45 (d, J"=8,2Hz, ÍH) , 7,03 (dd, J=8 , 2 , 1,7Hz, ÍH) , 6,99 (d, «7=1,7 Hz, ÍH) , 1,31 (s, 9H) . Ester 5-t-butil-2-formil-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 105) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 4-t-butil-2 -hidroxi-benzaldehído (Intermedio 104, 0,75 g, 4,21 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con trietilamina (1,76 ml, 12,64 mmoles) seguido de 2- [N/N-bis (trifluorometilsulfonil) amino] piridina (1,81 g, 4,62 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna instantánea utilizando 2-2. acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,16 g) y una mezcla 1:1 de producto y sustancia de partida (0,47 g) . El compuesto del título fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. 5-t-Butil-2-hidroximetil-fenol (Intermedio 106) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de una mezcla 1:1 de éster 5-t-butil-2-formil-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico y 4-t-butil-2-hidroxi-benzaldehído (Intermedio 105, 0,47 g) en metanol (8 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,1 g, 2,64 mmoles) . Al cabo de Ih, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el producto del título (0,3 g) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,94-6,84 (m, 3H) , 4,72 (s, 2H) , 1,26 (s, 9H) . 5-t-Butil-2-metil-fenol (Intermedio 107) Una solución de 5-t-butil-2-hidroximetil-fenol (Intermedio 106, 0,215 g, 1,19 mmoles) en acetato de etilo se trató con paladio sobre carbono al 5% (0,04 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 2,5h. La mezcla de reacción se filtró después sobre un lecho de celite y el producto filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,19 g, 97%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,03 (d, J=7,9Hz, ÍH) , 6,86 (dd, J=7,9,l,7Hz, ÍH) , 6,78 (d, ,7=1,7 Hz, 1H) , 5,20 (s, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,25 (s, 9H) . Ester 5-t-butil-2-metil-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico (Intermedio 108) Una solución de 5-t-butil-2-metil-fenol (Intermedio 107, 0,19 g, 1,15 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (0,28 g, 2,3 mmoles) en diclorometano anhidro (8 ml) se trató con N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,54 g, 1,5 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,28 g, 82%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,30-7,20 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 1,30 (s, 9H) . (5-t-Butil-2-metil-feniletinil) -trimetil-silano (Intermedio 109) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster 5-t-butil-2-metil-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 108, 0,28 g, 0,94 mmoles), trietilamina (3 ml) , trimetilsililacetileno (1 ml, 7 mmoles) , N,N-dimetilformamida (6 ml) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,053 g, 0,076 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,16 g, 69%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,44 (d, J=l,7Hz, 1H) , 7,22 (dd, J=8,2,l,7Hz, ÍH) , 7,10 (d, J=8, 2Hz, ÍH) , 2,39 (s, 3H) , 1,28 (s, 9H) , 0,26 (s, 9H) . 4-t-Butil-2-etinil-l-metil-benceno (Intermedio 110) Siguiendo el procedimiento general F y utilizando (5-t-butil-2-metil-feniletinil) -trimetil-silano (Intermedio 109, 0,16 g, 0,66 mmoles), metanol (5 ml) y carbonato de potasio (0,05 g, 0,36 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0,08 g, 67%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,49 (d, =l,7Hz, 1H) , 7,30 (dd, .7=8,2, 1,7Hz, ÍH) , 7,15 (d, J=8,2Hz, ÍH) , 3,16 (s, ÍH) , 2,42 (s, 3H) , 1,32 (s, 9H) . Ester etílico de ácido 3- [4- (5-t-butil-2-metil-feniletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 111) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 4-t-butil-2-etinil-l-metil-benceno (Intermedio 110, 0,08 g, 0,47 mmoles), 4-yodocinamato de etilo (0,12 g, 0,4 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-4% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,09 g, 55%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,67 (d, J=16,lHz, ÍH) , 7,56-7,48 (m, 5H) , 7,28 (dd, ,7=8,2, 1,7Hz, ÍH) , 7,16 (d, =8,2Hz, 1H) , 6,44 (d, J=16,lHz, ÍH) , 4,27 (c, J=7,lHz, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 1,33 ( t, J=7,lHz, 3H) , 1,32 (s, 9H) . Acido 3- [4- (5-t-butil-2-metil-feniletinil) -fenil] -acrílico (Compuesto 36) Una solución de éster etílico de ácido 3- [4- (5-t-butil-2-metil-feniletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 111, 0,09 g, 0,26 mmoles) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 3 M de hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró a vacío ligeramente, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, y el sólido que se formó se filtró y se lavó con agua y acetonitrilo y se secó para proporcionar el producto del título (0,064 g, 77%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,78 (d, J=16,lHz, ÍH) , 7,58-7,53 (m, 5H) , 7,29 (dd, J=7,9, 1,7Hz, ÍH) , 7,17 (d, J=7,9Hz, ÍH) , 6,47 (d, =16,lHz, ÍH) , 2,48 (s, 3H) , 1,32 (s, 9H) . 17 'Ny uV8' — HCOOH - Br Intermedio 112 Intermedio 113 , 2. NaOH Compuesto 37 Esquema de Reacción 20 N- (3 -Bromo-fenil) -N-metil-formamida (Intermedio 112) Una solución de 3-bromo-N-metilanilina (elaborada como describen López y col. en Tet . Lett . , 1999, 40, 11, págs. 2071-2074 incorporada aquí como referencia; 7,4 g, 39,5 mmoles) en ácido fórmico (20 ml) se sometió a reflujo durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, saturada, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color pardo oscuro. (3-Bromo-fenil) -ciclopropil-metil-amina (Intermedio 113) Una solución agitada, enfriada (0°C) de N-(3-bromo-fenil) -N-metil-formamida (Intermedio 112, 2,6 g, 9,7 mmoles) y tetra-iso-propóxido de titanio (3,9 ml, 10,67 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se trató con una solución 3 M de bromuro de etilmagesio en éter (8,08 ml, 24,25 mmoles) en argón y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente gradualmente y se sometió a reflujo a 55°C durante la noche. Después se enfrió en un baño de hielo, se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se filtró sobre celite y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un aceite . La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 1,5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,321 g, 15%) . Ciclopropil-metil- (3-trimetilsilaniletinil-fenil) -amina (Intermedio 114) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando (3-bromo-fenil) -ciclopropil-metil-amina (Intermedio 113, 0,056 g, 0,25 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmoles), trimetilsililacetileno (2,5 ml, 17,6 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0,065 g, 0,09 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 1,5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,051 g, 84%). Ciclopropil- (3-etinil-fenil) -metil-amina (Intermedio 115) Una solución de ciclopropil-metil- (3-trimetilsilaniletinil-fenil) -amina (Intermedio 114, 0,05 g, 0,2 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,063 g, 0,46 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 3h. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,035 g, 100%). Ester etílico de ácido (E) -3- {4- [3- (ciclopropil-metil-amino) -feniletinil} -acrílico (Intermedio 116) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando ciclopropil- (3-etinil-fenil) -metil-amina (Intermedio 115, 0,035 g, 0,2 mmoles), 4-yodo-cinamato de etilo (0,082 g, 0,27 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,025 g, 0,13 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0,033 g, 0,047 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,020 g, 29%) . Acido (E) -3- {4- [3- (ciclopropil-metil-amino) -feniletinil] -fenil } -acrílico (Compuesto 37) Una solución de éster etílico de ácido (E)-3-{4-[3- (ciclopropil-metil-amino) -feniletinil} -acrílico (Intermedio 116, 0,020 g, 0,057 mmoles) en etanol (1 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (1 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 30 minutos. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que en la HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,006 g, 33%).
Intermedio 118 Intermedio 120 Intermedio 122 R — H Rj — H R2 = F, R5 = H Reactivo 1 R2 = H, R5 = Me Compuesto 38 R2 = H R5 = H Compuesto 39 R2 = F, R5 = H Compuesto 40 R2 = H, R5 = Me Esquema de Reacción 21 Ester isopropílico de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (Intermedio 117) Una solución de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (Aldrich, 5,4 g, 25 mmoles) en benceno (75 ml) e isopropanol (75 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) y se calentó a reflujo a lo largo de 4 días utilizando una trampa de agua Dean-Stark. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite claro que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (6,12 g, 95%) . Ester isopropílico de ácido 4-bromo-2-bromometil-benzoico acid (Intermedio 118) Una solución de éster isopropílico de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (Intermedio 117, 6,12 g, 23,8 mmoles) en tetracloruro de carbono (120 ml) se trató con N-bromosuccinimida (4,6 g, 26,18 mmoles) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,6 g) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió a la temperatura ambiente, los sólidos se separaron mediante filtración y se lavaron con hexano: éter dietílico 1:1, y el producto filtrado y los lavados se evaporaron a vacío para proporcionar un aceite (5,1 g, 64%) que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. Ester isopropílico de ácido 4-bromo-2-ciclopropilaminometil-benzoico (Intermedio 119) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de éster isopropílico de ácido 4-bromo-2-bromometil-benzoico (Intermedio 118, 5,1 g, 15,17 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) se trató con ciclopropilamina (2 ml, 28,9 mmoles). La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente. Al cabo de 2h, las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite . La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 4-20% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título (1,33 g, 28%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,73 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,56 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,41 (dd, ÍH, J = 2,1, 8,4Hz), 5,21 (heptete, 1H, J = 6,3Hz), 4,00 (s, 2H) , 2,39 (s ancho, ÍH) , 2,06 (m, ÍH) , 1,35 (d, 6H, J = 6,3Hz), 0,42-0,34 (m, 4H) .
Ester isopropílico de ácido 4-bromo-2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -benzoico (Intermedio 120) Una solución de éster isopropílico de ácido 4-bromo-2-ciclopropilaminometil-benzoico (Intermedio 119, 1,33 g, 4,26 mmoles) en acetona (8 ml) se trató con carbonato de potasio (2,36 g, 17,05 mmoles) y yoduro de metilo (0,53 ml, 8,52 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice (malla 230-400) y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (1,23 g, 70%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,64 (d, ÍH, J = 2,1Hz), 7,58 (d, ÍH, J = 8,4Hz), 7,39 (dd, ÍH, J = 2,1, 8,4Hz), 5,20 (heptete, ÍH, J = 6,0Hz), 3,97 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,77 (m, 1H) , 1,35 (d, 6H, J" = 6,0Hz), 0,46-0,38 (m, 4H) . Ester isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4-trimetilsilaniletinil-benzoico (Intermedio 121) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster isopropílico de ácido 4-bromo-2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -benzoico (Intermedio 120, 1,23 g, 3,68 mmoles) , trietilamina (10 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) , yoduro de cobre(I) (0,21 g, 1,1 mmoles), trimetilsililacetileno (2,1 ml, 14,7 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,77 g, 1,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 7% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (1,2 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,62 (d, ÍH, J" = 8,1Hz), 7,53 (s, ÍH) , 7,35 (d, ÍH, J" = 8,4Hz), 5,20 (heptete, ÍH, LT" = 6,3Hz), 3,95 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,74 (m, ÍH) , 1,36 (d, 6H, J = 6,3Hz), 0,37-0,28 (m, 4H) , 0,27 (s, 9H) . Ester isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4-etinil-benzoico (Intermedio 122) Una solución de éster isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4-trimetilsilaniletinil-benzoico (Intermedio 121, 0,34 g, 1 mmoles) en metanol (2 ml) se trató con carbonato de potasio (0,207 g, 1,5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,21 g, 78%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,67 (d, ÍH, J = 7,8Hz), 7,64 (d, 1H, " = 1,8Hz), 7,38 (dd, ÍH, J = 1,8, 7,8Hz), 5,21 (heptete, ÍH, J = 6,0Hz), 3,96 (s, 2H) , 3,16 (s, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 1,74 (m, ÍH) , 1,36 (d, 6H, J = 6,0Hz), 0,44-0,33 (m, 4H) . Ester isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -benzoico (Intermedio 123) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4-etinil-benzoico (Intermedio 122, 0,09 g, 0,33 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,09 g, 0,33 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,04 g, 0,21 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0,1 g, 0,14 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite. (0,1 g, 72%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,70 (d, ÍH, J = 7,8Hz), 7,62 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,43 (dd, ÍH, J = 1,8, 7,8Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,1Hz), 5,25 (heptete, ÍH, J = 6,0Hz), 4,00 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,78 (m, 1H) , 1,38 (d, 6H, J = 6,0Hz), 0,44-0,40 (m, 4H) . Ester isopropílico de ácido 4- (4-carboximetil-feniletinil) -2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -benzoico (Compuesto 38) Una solución de éster isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -benzoico (Intermedio 123, 0,1 g, 0,23 mmoles) en una mezcla de metanol (2 ml) , tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0,042 g, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa de cloruro de amonio, saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un sólido. La HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,068 g, 72%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 9,05 (s ancho, 1H) , 7,73 (d, ÍH, J = 8,4Hz), 7,66 (s, ÍH) , 7,44-7,37 (m, 3H) , 7,23-7,21 (m, 2H) , 5,20 (heptete, ÍH, " = 6,0Hz), 4,21 (s, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 1,94 (m, 1H) , 1,36 (d, 6H, J = 6,0Hz), 0,55-0,43 (m, 4H) .
Ester isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -benzoico (Intermedio 124) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4-etinil-benzoico (Intermedio 122, 0,05 g, 0,18 mmoles) , éster metílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (0,07 g, 0,24 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre(I) (0,04 g, 0,21 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladío (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 16% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,04 g, 50%) .
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,63 (d, ÍH, J = 7,8Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,2Hz), 7,35 (dd, ÍH, J = 1,2, 7,8Hz), 7,26-7,17 (m, 3H) , 5,16 (heptete, ÍH, J = 6,3Hz), 3,93 (s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,71 (m, 1H) , 1,31 (d, 6H, " = 6,3Hz), 0,40-0,33 (m, 4H) . Ester isopropílico de ácido 4- (4-carboximetil-3 -fluoro-feniletinil) -2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -benzoico (Compuesto 39) Una solución de éster isopropílico de ácido 2-[ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -benzoico (Intermedio 124, 0,04 g, 0,09 mmoles) en una mezcla de metanol (2 ml) , tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0,042 g, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa de cloruro de amonio, saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un sólido. La HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,026 g, 54%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,71 (d, ÍH, " = 8,1Hz), 7,64 (s, ÍH) , 7,41 (d, 1H, J = 8,1Hz), 7,17-7,09 (m, 3H) , 5,20 (heptete, 1H, " = 6,3Hz), 4,16 (s, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 1,91 (m, 1H) , 1,36 (d, 6H, J = 6,3Hz), 0,50-0,41 (m, 4H) . Ester isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -benzoico (Intermedio 125) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4-etinil-benzoico (Intermedio 122, 0,07 g, 0,26 mmoles) , 2- (4-yodofenil) -propionato de metilo (Reactivo 1, 0,081 g, 0,29 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,03 g, 0,158 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,09 g, 81%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,57 (d, ÍH, J = 8,1Hz), 7,49 (d, 1H, «7 = 1,8Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,30 (dd, ÍH, J = 1,8, 8,1Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,4Hz), 5,10 (heptete, ÍH, «7 = 6,0Hz), 3,88 (s, 2H) , 3,63 (c, ÍH, " = 7,2Hz), 3,56 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 1,65 (m, ÍH) , 1,40 (d, 3H, J = 7,2Hz), 1,25 (d, 6H, «7= 6,0Hz), 0,35-0,27 (m, 4H) . Ester isopropílico de ácido 4- [4- (1-carboxi-etil) -feniletinil] -2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -benzoico (Compuesto 40) Una solución de éster isopropílico de ácido 2- [ (ciclopropil-metil-amino) -metil] -4- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -benzoico (Intermedio 125, 0,09 g, 0,21 mmoles) en una mezcla de metanol (2 ml) , tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0,042 g, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa de cloruro de amonio, saturada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de una espuma sólida de color blanco (0,053 g, 61%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,68 (d, ÍH, J = 8,1Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,44-7,25 (m, 5H) , 5,13 (heptete, 1H, J = 6,0Hz), 4,18 (s, 2H) , 3,79 (m, ÍH) , 2,32 (s, 3H) , 1,89 (m, 1H) , 1,39 (d, 3H, J = 6,6Hz), 1,28 (d, 6H, J = 6,3Hz), 0,52-0,21 (m, 4H) . 18 t3, Intermedio 66 Intermedio 127 Interemedio 128 Intermedio 129 Compuesto 41 Esquema de Reacción 22 4,4-Dimetil-8- (2-propoxi) -6-trimetilsilaniletinil-3 ,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 126) Una solución de 8-hidroxi-4, 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 66, 0,32 g, 1,12 mmoles) en acetona (20 ml) se trató con carbonato de potasio (0,773 g, 5,6 mmoles) y 2-yodopropano (2 g, 11,76 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 3 días. Se enfrió a la temperatura ambiente, el sólidos se separaron mediante filtración y el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-6% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de (0,055 g, 15%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,04 (d, 1H, J = 1,2Hz), 6,89 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 4,57 (heptete, ÍH, " = 6,3Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,92 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,38 (d, 6H, " = 6,3Hz), 1,33 (s, 6H) , 0,27 (s, 9H) . 4,4-Dimetil-6-etinil-8- (2-propoxi) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 127) Una solución 4, 4-dimetil-8- (2-propoxi) -6-trimetilsilaniletinil-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 126, 0,055 g, 0,167 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con carbonato de potasio (0,03 g, 0,22 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,042 g, 98%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,08 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 6,93 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 4,56 (heptete, ÍH, J = 6,0Hz), 3,19 (s, ÍH) , 2,67 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,93 (t, 2H, J = 6,9Hz), 1,39 (d, 6H, J = 6,0Hz), 1,34 (s, 6H) . Ester metílico de ácido {4- [8 , 8-dimetil-5-oxo-4- (2-propoxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil }-acético (Intermedio 128) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 4,4-dimetil-6-etinil-8- (2-propoxi) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 127, 0,075 g, 0,29 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,081 g, 0,29 mmoles), trietilamina (8 ml) , tetrahidrofurano (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,07 g, 64%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,52 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,12 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,97 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 4,60 (heptete, ÍH, J = 5,8Hz), 3,71 (s, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 2,68 (t, 2H, «7 = 6,6Hz), 1,95 (t, 2H, J = 6,6Hz), 1,41 (d, 6H, J= 5,8Hz), 1,36 (s, 6H) . Ester metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-isopropoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 129) Una solución de éster metílico de ácido {4- [8,8-dimetil-5-oxo-4- (2-propoxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 128, 0,07 g, 0,187 mmoles) en diclorometano (3 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) se trató con ciclopropilamina (1 ml, 14,45 mmoles). Al cabo de 5 minutos, se añadió ácido acético (1 ml) seguido de cianoborohidruro de sodio (0,12 g, 1,91 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Después se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (x2) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. El aceite se disolvió en acetona (15 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,2 g, 1,45 mmoles) seguido de yoduro de metilo (1 ml, 15,8 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se separaron mediante filtración, el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un residuo. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2,5-6% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,045 g, 53%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,50 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,26 (d, 2H, J" = 8,4Hz), 7,12 (d, ÍH, " = 1,5Hz), 6,77 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 4,58 (heptete, 1H, J" = 6,3Hz), 4,04 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,10-1,95 (m, 2H) , 1,84-1,78 (m, ÍH) , 1,66-1,60 (m, ÍH) , 1,40-1,26 (m, ÍH) , 1,39 y 1,35 (2d, 6H, J = 6,3Hz), 1,34 (s, 3H) , 1,19 (s, 3H) , 0,29-0,22 (m, 2H) , 0,083-0,00 (m, 2H) . Acido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-isopropoxi-8 , 8-dimetil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Compuesto 41) Una solución de éster metílico de ácido {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-isopropoxi-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acético (Intermedio 129, 0,045 g, 0,098 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con 2M hidróxido de litio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando metanol al 5% en acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,027 g, 61%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46 (d, 2H, J = 8,1Hz) , 7,29 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,14 (d, ÍH, J = 1,2Hz) , 6,80 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 4,62 (heptete, ÍH, J = 6,0Hz) , 4,31 ( , ÍH) , 3,58 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,46-2,39 (m, ÍH) , 2,14-1,87 (m, 2H) , 1,72-1,67 (m, ÍH) , 1,42-1,23 (m, ÍH) , 1,40 y 1,34 (2d, 6H, J = 6,0Hz) , 1,31 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 0,80-0,70 (m, ÍH) , 0,53-0,38 (m, 2H) , 0,23-0,18 (m, 1H) . 2. 2C03, EtOH Intermedio 130 Intermedio 132 Compuesto 42 R2 = H R2 = H Compuesto 43 R2= F R2= F 2. LiOH, EtOH, THF, H20 Intermedio 136 Esquema de Reacción 23 Ester etílico de ácido 2- (3-bromo-fenil) -2 -metil-propiónico (Intermedio 130) Una solución de 2- (3 -bromo-fenil) -2-metil-propionitrilo (preparada como describen Barlaam y col . \ Med. Chem . , 1999, 42, 23, 4890-4908 incorporada aquí como referencia; 1,4 g, 6,24 mmoles) se disolvió en etanol (40 ml) , se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 36h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color naranja (0,77 g, 46%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (s, ÍH) , 7,36 (dd, 1H, J = 2,8, 7,7Hz), 7,26 (dd, ÍH, J = 2,8, 8,3Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,8, 8,3Hz), 4,12 (c, 2H, J = 7,0Hz), 1,55 (s, 6H) , 1,18 (t, 3H, " = 7,0Hz) . Ester etílico de ácido 2-metil-2- (3-trimetilsilaniletinil-fenil) -propiónico (Intermedio 131) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster etílico de ácido 2- (3 -bromo-fenil) -2 -metil-propiónico (Intermedio 130, 0,77 g, 2,84 mmoles), trietilamina (5 ml) , yoduro de cobre(I) (0,044 g, 0,23 mmoles), trimetilsililacetileno (2 ml, 14,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,159 g, 0,23 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando hexano a acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,74 g, 90%) en forma de un aceite de color naranj a . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,45 (s, 1H) , 7,33-7,24 (m, 3H) , 4,12 (c, 2H, J" = 7,0Hz), 1,56 (s, 6H) , 1,17 (t, 3H, J" = 7,0Hz) , 0,25 (s, 9H) . Ester etílico de ácido 2- (3 -etinil-fenil) -2-metil-propiónico (Intermedio 132) Una solución de éster etílico de ácido 2-metil-2- (3-trimetilsilaniletinil-fenil) -propiónico (Intermedio 131, 0,74 g, 2,56 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0,2 g, 1,45 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 1-5% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título (0,4 g, 72%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,56 (s, ÍH) , 7,45-7,33 (m, 3H) , 4,18 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,14 (s, ÍH) , 1,63 (s, 6H) , 1,24 (t, 3H, J = 7,0Hz) . Ester etílico de ácido 2- [3- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 133) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster etílico de ácido 2- (3-etinil-fenil) -2-metil-propiónico (Intermedio 132, 0,101 g, 0,47 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,129 g, 0,47 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,01 g, 0,05 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,035 g, 0,05 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,14 17 g, 82%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,52-7,25 (m, 8H) , 4,13 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 1,58 (s, 6H) , 1,18 (t, 3H, " = 7,0Hz) . Acido 2- [3- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Compuesto 42) Una solución de éster etílico de ácido 2- [3- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 133, 0,12 g, 0,33 mmoles) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con 2M hidróxido de litio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante lh. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite (0,11 g, 95%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (s, ÍH) , 7,35-7,04 (m, 7H) , 4,11 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,32 (s, 2H) , 1,50 (s, 6H) , 1,11 (t, 3H, J = 7,0Hz) . Ester etílico de ácido 2- [3- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 134) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster etílico de ácido 2- (3-etinil-fenil) -2-metil-propiónico (Intermedio 132, 0,10 g, 0,46 mmoles), éster metílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (0,136 g, 0,46 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,01 g, 0,05 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0,035 g, 0,05 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,15 g, 85%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,52 (s, 1H) 7,39-7,21 (m, 6H) , 4,13 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,71 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 1,58 (s, 6H) , 1,18 (t, 3H, J = 7,0Hz). Acido 2- [3- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Compuesto 43) Una solución de éster etílico de ácido 2- [3- (3-fluoro- 4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 134, 0,13 g, 0,34 mmoles) en etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con hidróxido de litio 2 M (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,125 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,48 (s, ÍH) 7,34-7,06 (m, 6H) , 4,10 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,41 (s, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,13 (t, 3H, J = 7,0Hz) . Ester isopropílico de ácido 3-bromo-benzoico (Intermedio 135) Una solución de ácido 3-bromobenzoico (Aldrich, 2,4 g, 11,9 mmoles) en isopropanol (20 ml) se trató con 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (2,54 g, 88%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 8,14 (s, ÍH) , 7,95 (d, J=7,6Hz, ÍH) , 7,64 (d, «7=7, 6Hz, 1H) , 7,29 (t, J=7,6Hz, 1H) , 5,24 (hept, «7=6, 1Hz, ÍH) , 1,35 (d, J"=6,lHz, 6H) . Ester isopropílico de ácido 3-trimetilsilaniletinil-benzoico (Intermedio 136) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster isopropílico de ácido 3 -bromo-benzoico (Intermedio 135, 1,25 g, 5,14 mmoles), trietilamina (12 ml) , yoduro de cobre (I) (0,078 g, 0,41 mmoles), trimetilsililacetileno (4 ml, 28,16 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,288 g, 0,41 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (1,25 g, 94%) en forma de un aceite de color naranja. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,09 (s, ÍH) , 7,96 (d, «7=7, 6Hz, ÍH) , 7,59 (d, J=7,6Hz, ÍH) , 7,35 (t, «7=7, 6Hz, 1H) , 5,24 (hept, =6,lHz, ÍH) , 1,35 (d, «7=6, 1Hz, 6H) , 0,25 (s, 9H) . Ester isopropílico de ácido 3-etinil-benzoico (Intermedio 137) Una solución de éster isopropílico de ácido 3-trimetilsilaniletinil-benzoico (Intermedio 136, 0,6 g, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (4,6 ml, 4 , 6m mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó en un baño de hielo durante 5 min. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 5%-30% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,33 g, 76%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,15 (s, ÍH) , 8,01 (d, «7=7, 6Hz, ÍH) , 7,64 (d, «7=7, 6Hz, ÍH) , 7,39 (t, «7=7, 6Hz, ÍH) , 5,25 (hept, J"=6,lHz, 1H) , 3,13 (s, 1H) , 1,37 (d, «7=6, 1Hz, 6H) . Ester isopropílico de ácido 3- (4-etoxicarbonilmetil-3-fluoro-feniletinil) -benzoico (Intermedio 138) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 3-etinil-benzoico (Intermedio 137, 0,099 g, 0,53 mmoles), éster etílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (0,164 g, 0,53 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre(I) (0,01 g, 0,05 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,035 g, 0,5 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 7-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja claro (0,08 g, 92%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,17 (s, ÍH) , 8,01 (d, «7=7, 6Hz, ÍH) , 7,67 (d, «7=7, 6Hz, 1H) , 7,42 (t, «7=7, 6Hz, 1H) , 7,29-7,22 (m, 3H) , 5,21 (hept, «7=6, 1Hz, ÍH) , 4,18 (c, J=7,lHz, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 1,38 (d, «7=6, 1Hz, 6H) , 1,26 (t, J=7,lHz, 3H) . Ester isopropílico de ácido 3- (4-carboximetil-3-fluoro-feniletinil) -benzoico (Compuesto 44) Una solución de éster isopropílico de ácido 3- (4-etoxicarbonilmetil-3-fluoro-feniletinil) -benzoico (Intermedio 138, 0,1 g, 0,27 mmoles) en isopropanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (1 ml, 2 mmoles) . Al cabo de 40 min. a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío un poco, se neutralizó con ácido clorhídrico al 10% y el sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,09 g, 97%) .
H NMR (300 MHz, CDCl3) : d 8,18 (s, 1H) , 8,02 (d, «7=7, 6Hz, 1H) , 7,68 (d, «7=7, 6Hz, ÍH) , 7,44 (t, .7=7, 6Hz, ÍH) , 7,3-1-7,24 (m, 3H) , 5,27 (hept, «7=6, 1Hz, ÍH) , 3,74 (s, 2H) , 1,39 (d, «7=6, 1Hz, 6H) . r tiq4; Cl2CH(OCH3), CH2C12 Intermedio 139 , Intermedio 140 Intermedio 141 Intermedio 144 Compuesto 45 Esquema de Reacción 24 4-Bromo-2-t-butil-5-metil-fenol (Intermedio 139) Una solución de 4-bromo-3-metilfenol (Aldrich, 5,1 g, 27,3 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) se trató con 2-metil-2-propanol (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 meses. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 3-5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo oscuro (3,42 g, 51%). Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,40 (s, ÍH) , 6,56 (s, ÍH) , 5,23 (s, ÍH) , 2,30 (s, 3H) , 1,41 (s, 9H) . 3-Bromo-5- t-butil-6-hidroxi-2-metil-benzaldehído (Intermedio 140) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 4-bromo-2- t-butil-5-metil-fenol (Intermedio 139, 0,85 g, 3,5 mmoles) en diclorometano anhidro (7 ml) se trató con tetracloruro de titanio (0,64 ml, 5,8 mmoles) seguido de D,D-diclorometiléter (0,3 g, 3,5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con salmuera (xl) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 1% en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,58 g, 61%) .
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 12,89 (s, ÍH) , 10,32 (s, ÍH) , 7,60 (s, ÍH) , 2,63 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) . 3-Bromo-5- t-butil-6-isopropoxi-2 -metil-benzaldehído (Intermedio 141) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 3-bromo-5- -butil-6-hidroxi-2-metil-benzaldehído (Intermedio 140, 0,58 g, 2,14 mmoles) en N, -dimetilformamida anhidra (10 ml) se trató con hidruro de sodio (0,34 g de 60% suspensión en aceite mineral, 8,56 mmoles) . Al cabo de 30 minutos, se añadió 2-yodopropano (1,3 ml, 12,84 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió después y se vertió en agua helada y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó después con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite . La cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 2-4% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título (0,43 g, 64%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 10,23 (s, 1H) , 7,68 (s, ÍH) , 4,34 (heptete, ÍH, J = 6,2Hz), 2,57 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 1,28 (d, 6H, «7 = 6,2Hz) . 3- t-Butil-2-isopropoxi-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-benzaldehído (Intermedio 142) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 3-bromo-5- t-butil-6-isopropoxi-2-metil-benzaldehído (Intermedio 141, 0,43 g, 1,37 mmoles), trietilamina, yoduro de cobre(I) (0,021 g, 0,11 mmoles), trimetilsililacetileno (1 ml) , y diclorobis- (trifenilfosfina) paladio (II) (0,077 g, 0,11 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,45 g, -100%) .
RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 10,10 (s, ÍH) , 7,41 (s, ÍH) , 4,19 (heptete, 1H, «7 = 6,1Hz), 2,44 (s, 3H) , 1,21 (s, 9H) , 1,09 (d, 6H, «7= 6,1Hz), 0,08 (s, 9H) . 3- t-Butil-5-etinil-2-isopropoxi-6-metil-benzaldehído (Intermedio 143) Una solución de 3- -butil-2-isopropoxi-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-benzaldehído (Intermedio 142, 0,45 g, 1,37 mmoles) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano se trató con carbonato de potasio (0,2 g, 1,45 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se extrajo con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 90%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 10,28 (s, ÍH) , 7,63 (s, ÍH) , 4,38 (heptete, 1H, «7 = 6,2Hz), 3,48 (s, ÍH) , 2,63 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 1,29 (d, 6H, J = 6,2Hz). Ester metílico de ácido [4- (5- -butil-3-formil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 144) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 3-t-butil-5-etinil-2-isopropoxi-6-metil-benzaldehído (Intermedio 143, 0,35 g, 1,35 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,374 g, 1,35 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,02 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,072 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 3-5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,37 g, 75%) .
RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 10,29 (s, ÍH) , 7,65 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H, «7 = 8,2Hz), 7,53 (d, 2H, «7 = 8,2Hz), 4,38 (heptete, ÍH, «7 = 6,1Hz), 3,68 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 1,41 (s, 9H) , 1,27 (d, 6H, «7= 6,1Hz). Ester metílico de ácido [4- (5- -butil-3-etinil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 145) Se añadió tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a una solución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexanos (0,37 ml, 0,74 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se enfrió a -78°C. Se añadió una solución de n-butil litio 1,6 M en hexanos (0,5 ml, 0,8 mmoles) seguido, al cabo de 30 minutos, de una solución de éster metílico de ácido [4- (5-t-butil-3-formil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 144, 0,2 g, 0,49 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante lh y a 0°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se sofocó después con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2,5-4% en hexano como eluyente seguido de HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como fase móvil para proporcionar el producto del título en forma de un aceite incoloro (0,023 g, 11,6%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,49 (d, 2H, «7 = 8,0Hz), 7,44 (s, ÍH) , 7,26 (d, 2H, «7 = 8,0Hz), 5,76 (heptete, ÍH, «7 = 6,1Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 3,58 (s, ÍH) , 2,58 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 1,31 (d, 6H, «7 = 6,1Hz) .
Acido [4- (5- t-butil-3-etinil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] acético (Compuesto 45) Una solución de éster metílico de ácido [4- (5- t-butil-3-etinil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 145, 0,023 g, 0,057 mmoles) en metanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) se trató con 1M hidróxido de litio (0,5 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,020 g, 91%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,47 (d, 2H, «7= 8,0Hz), 7,43 (s, ÍH) , 7,24 (d, 2H, «7 = 8,0Hz), 5,75 (heptete, ÍH, «7 = 6,1Hz), 3,62 (s, 2H) , 3,57 (s, ÍH) , 2,57 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) , 1,30 (d, 6H, «7 = 6,1Hz). Ester metílico de ácido [4- (5- t-butil-4-isopropoxi-2-metil-3 -vinil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 146) Una solución de metilidentrifenilfosforano [5 ml de una solución 0,1 M, 0,5 mmol, generada a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,5 g, 7 mmoles) y una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos (2,9 ml, 4,7 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano] se añadió a una solución de éster metílico de ácido [4- (5- -butil-3-formil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 144, 0,052 g, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) . Al cabo de Ih la mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite claro que tras la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,02 g, 39%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,48 (d, 2H, «7= 7,9Hz), 7,39 (s, ÍH) , 7,25 (d, 2H, «7 = 7,9Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 11,4, 17,9Hz), 5,49 (dd, ÍH, «7 = 2,0, 11,4Hz), 5,37 (dd, ÍH, «7 = 2,1, 17,9Hz), 4,93 (heptete, 1H, «7 = 6,4Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 1,17 (d, 6H, «7 = 6,4Hz) . Acido [4- (5- t-butil-4-isopropoxi-2-metil-3-vinil-feniletinil) -fenil] -acético (Compuesto 46) Una solución de éster metílico de ácido [4- (5- -butil-4-isopropoxi-2-metil-3-vinil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 146, 0,02 g, 0,049 mmoles) en metanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) se trató con 1M hidróxido de litio (0,5 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,020 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (d, 2H, «7= 8,2Hz), 7,39 (s, ÍH) , 7,24 (d, 2H, «7 = 8,2Hz), 6,72 (dd, 1H, «7 = 11,4, 17,9Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 2,0, 11,4Hz), 5,37 (dd, 1H, «7 = 2,1, 17,9Hz), 4,92 (heptete, ÍH, «7 = 6,2Hz), 3,64 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 1,17 (d, 6H, «7= 6,2Hz). 2 Intermedio 142 Intermedio 147 Intermedio 148 Esquema de Reacción 25 Ester metílico de ácido [4- (5- t-butil-3-hidroximetil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 147) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de éster metílico de ácido [4- (5- -butil-3-formil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 142, 0,172 g, 0,42 mmoles) en metanol (4 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,02 g, 0,51 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante l,5h. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua (xl) y salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 15-20% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 88%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (d, 2H, «7= 8,5Hz), 7,47 (s, ÍH) , 7,25 (d, 2H, «7= 8,5Hz), 4,74 (s ancho, 2H) , 4,74-4,60 (m, ÍH) , 3,69 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 1,27 (d, 6H, «7= 6,2Hz). Ester metílico de ácido [4- (3-bromometil-5- t-butil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 148) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de éster metílico de ácido [4- (5- t-butil-3-hidroximetil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 147, 0,15 g, 0,37 mmoles) y trifenilfosfina (0,125 g, 0,48 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) se trató con N-bromosuccinimida (0,085 g, 0,48 mmoles) en argón y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con una solución acuosa, diluida de bicarbonato de sodio y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua (xl) y salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que en la cromatografía en columna instantánea gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,12 g, 69%) en forma de un aceite incoloro. Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa. Ester metílico de ácido {4- [5- t-butil-4-isopropoxi-2-metil-3- (3-trimetilsilanil-prop-2-inil) -feniletinil] -fenil }-acético (Intermedio 149) Una solución de éster metílico de ácido [4- (3-bromometil-5- t-butil-4-isopropoxi-2-metil-feniletinil) -fenil] -acético (Intermedio 148, 0,12 g, 0,25 mmoles) en trietilamina (1 ml) y N,N-dimetilformamida (4 ml) se purgó con argón y se trató con trimetilsililacetileno (0,5 ml, 3,5 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,025 g, 0,036 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 85°C durante la noche al final de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 4% en hexano como eluyente seguido de HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 3% en hexano como fase móvil para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,038 g, 31%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50 (d, 2H, «7 = 7,9Hz), 7,48 (s, 1H) , 7,26 (d, 2H, «7 = 7,9Hz), 4,89 (heptete, ÍH, «7 = 6,5Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,40 (s, 9H) , 1,27 (d, 6H, «7 = 6,5Hz), 0,12 (s, 9H) . Acido [4- (5- -butil-4-isopropoxi-2-metil-3-prop-2-inil-feniletinil) -fenil] -acético (Compuesto 47) Una solución de éster metílico de ácido {4- [5-t-butil-4-isopropoxi-2-metil-3- (3-trimetilsilanil-prop-2-inil) -feniletinil] -fenil} -acético (Intermedio 149, 0,038 g, 0,078 mmoles) en metanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml) se trató con 2M hidróxido de litio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante l,5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío hasta un residuo que se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,032 g, 98%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,50 (d, 2H, «7 = 8,1Hz), 7,43 (s, ÍH) , 7,27 (d, 2H, «7 = 8,1Hz), 4,82 (heptete, ÍH, «7 = 6,4Hz), 3,67 (s, 2H) , 3,48 (d, 2H, «7 = 2,5Hz), 2,58 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 1,28 (d, 6H, «7 = 6,4Hz) .
Intermedio 150 Intermedio 152 Intermedio 154 Intermedio 155 Intermedio 156 Compuesto 49 R5 = H, R5' = Me Compuesto 50 R5 = R5' = Me intermedio 164 THF, H20 Compuesto 48 Esquema de Reacción 26 Ester etílico de ácido 4- (2 -bromo -4 -metoxi -fenil) -4 -oxo-butírico (Intermedio 150) Una solución agitada, enfriada (-30°C) de 3-bromoanisol (18,7 g, 100 mmoles) y cloruro de etilsuccinilo (21 ml, 150 mmoles) en diclorometano anhidro (200 ml) se trató con cloruro de aluminio (26,6 g, 200 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (x2) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un aceite de color pardo . Se separó un sólido al reposar. El sobrenadante líquido se decantó y el sólido se lavó con diclorometano:hexano 1:3 y se secó para proporcionar el isómero éster etílico de ácido 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-oxo-butírico. Las aguas madre combinadas y los lavados se evaporaron hasta un aceite de color pardo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente para proporcionar el isómero éster etílico de ácido 4- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -4-oxo-butírico (global 12 g, 38%), y el compuesto del título (11,4 g, 36%) y una mezcla 1:1 de ambos (2 g, 6,3%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,59 (d, ÍH, «7= 8,8Hz), 7,14 (d, ÍH, «7= 2,6Hz), 6,87 (dd, ÍH, «7 = 2,6, 8,8Hz), 4,14 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,83 (s, 3H) , 3,23 (t, 2H, «7 = 6,4Hz), 2,74 (t, 2H, «7 = 6,4Hz), 1,25 (t, 3H, J" = 7,0Hz). Ester etílico de ácido 4- (2-bromo-4-metoxi-fenil) -butírico (Intermedio 151) Una solución de éster etílico de ácido 4- (2-bromo-4-metoxi-fenil) -4-oxo-butírico (Intermedio 150, 6,45 g, 20,5 mmoles) en ácido trifluoroacético (32 ml, 409 mmoles) se trató con trietilsilano (14,4 ml, 90 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 55°C durante 3h. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (5,4 g, 88%) en forma de un aceite incoloro . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,11 (d, ÍH, «7 = 8,2Hz), 7,08 (d, 1H, «7 = 2,6Hz), 6,79 (dd, ÍH, «7 = 2,6, 8,2Hz), 4,13 (c, 2H, «7= 7,3Hz), 3,76 (s, 3H) , 2,71 (t, 2H, «7 = 7,6Hz), 2,34 (t, 2H, «7 = 7,6Hz), 1,92 (quintete, 2H, «7 = 7,6Hz), 1,26 (t, 3H, «7 = 7,3Hz) . 5- (2-Bromo-4-metoxi-fenil) -2-metil-pentan-2-ol (Intermedio 152) Una solución agitada, enfriada (-10°C) de éster etílico de ácido 4- (2-bromo-4-metoxi-fenil) -butírico (Intermedio 151, 5,4 g, 18 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se trató con una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio (16 ml, 48 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente a lo largo de 3h. Se sofocó con una solución acuosa de cloruro de amonio, saturada, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite viscoso (5,16 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,11 (d, 1H, «7 = 8,5Hz), 7,08 (d, ÍH, «7 = 2,6Hz), 6,78 (dd, ÍH, «7 = 2,6, 8,5Hz), 3,77 (s, 3H) , 2,67 (t, 2H, J = 7,3Hz), 1,69-1,43 (m, 4H) , 1,21 (s, 6H) . 5-Bromo-2-metoxi-1, 1-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 153) El 5- (2-cromo-4-metoxi-fenil) -2-metil-pentan-2-ol (Intermedio 152, 5,16 g, 17,9 mmoles) se trató con ácido sulfúrico al 85% (50 ml) a la temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (4,63 g, 96%) un forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,96 (d, ÍH, «7= 2,6Hz), 6,86 (d, 1H, «7 = 2,6Hz), 3,76 (s, 3H) , 2,68 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,83-1,75 (m, 2H) , 1,62-1,58 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) . 8-Bromo-6-metoxi-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 154) Una solución de 5-bromo-2-metoxi-l, 1-dimetil-l, 2,3 ,4-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 153, 4,6 g, 17,1 mmoles) en ácido acético glacial (20 ml) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de trióxido de cromo (5,5 g, 55 mmoles) en ácido acético y agua (20 ml cada) . La mezcla de reacción se dejó enfriar después a la temperatura ambiente y se agitó durante 24h.~ Se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (x3) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (xl) y salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (3,9 g, 81%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,09 (d, ÍH, «7= 2,6Hz), 6,87 (d, 1H, «7 = 2,6Hz), 3,85 (s, 3H) , 2,71 (t, 2H, «7= 7,0Hz), 1,96 (t, 2H, «7= 7,0Hz), 1,35 (s, 6H) . 6-Metoxi-4 , 4-dimetil-8-vinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 155) Una solución de 8-bromo-6-metoxi-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 154, 2,83 g, 10 mmoles) y tributil (vinil) estaño (3 ml, 10 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) se purgó con argón y se trató con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,3 g, 0,26 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 91°C durante dos días al final de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (xl) , y salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite de color amarillo pálido. La cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente proporcionó el producto del título (1,7 g, 73%) un forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,50 (dd, 1H, «7 = 10,8, 17,3Hz), 6,85 (s, 2H) , 5,50 (dd, ÍH, «7 = 1,4, 17,3Hz), 5,28 (dd, ÍH, «7 = 1,4, 10,8Hz), 3,88 (s, 3H) , 2,68 (t, 2H, «7 = 6 , 1Hz) , 1,95 (t, 2H, «7= 6,7Hz), 1,35 (s, 6H) . 8-Ciclopropil-6-metoxi-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 156) Una solución agitada, enfriada (-40°C) de 6-metoxi-4,4-dimetil-8-vinil-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 155, 51,7 g, 7,4 mmol'es) en éter dietílico (10 ml) se trató con una solución de diazometano en éter (40 mmol en 50 ml de éter) seguido de acetato de paladio (II) (0,08 g) y la mezcla de reacción resultante se templó a - 25°C cuando se observó efervescencia. La mezcla de reacción se filtró después a través de un tapón de sílice y el producto filtrado se evaporó para proporcionar un residuo de color pardo oscuro que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 23-400) utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,5 g, 83%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,71 (d, 1H, «7 = 2,6Hz), 6,44 (d, ÍH, «7 = 2,6Hz), 3,82 (s, 3H) , 2,98 (m, 1H) , 2,69 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,94 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,34 (s, 6H) , 1,02-0,88 (m, 2H) , 0,65-0,59 (m, 2H) . 8-Ciclopropil-6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 157) Una solución de 8-ciclopropil-6-metoxi-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 156, 1,5 g, 6,14 mmoles) y cianuro de sodio (2 g, 40,8 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (25 ml) se calentó a 230°C durante la noche en argón. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se vertió en hielo y se aciduló ( I Precaución! ¡Evolución de cianuro de hidrógeno!) con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (x2) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color pardo oscuro. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (1,1 g, 78%) . RMN H1 (300 MHz, CD3C0CD3) : d 8,14 (s, ÍH) , 6,75 (d, 1H, «7 = 2,4Hz), 6,40 (d, 1H, «7 = 2,4Hz), 3,02 (m, 1H) , 2,62 (t, 2H, J = 6,8Hz), 1,94 (t, 2H, «7 = 6,8Hz), 1,33 (s, 6H) , 0,93-0,89 (m, 2H) , 0,59-0,55 (m, 2H) . Ester 4-ciclopropil-8, 8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 158) Una solución de 8-ciclopropil-6-hidroxi-4, 4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 157, 1,1 g, 4,78 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,22 g, 10 mmoles) en diclorometano anhidro (20 ml) se trató 2- [N,N-bis (trifluorometilsulfonil) amino] -5-cloro-piridina (2,07 g, 5,26 mmoles) en argón a la temperatura ambiente. Al cabo de 3,5h, la mezcla de reacción se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (1,76 g, 100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,10 (d, ÍH, «7= 2,3Hz), 6,78 (d, 1H, «7= 2,3Hz), 2,90 (m, ÍH) , 2,78 (t, 2H, «7 = 7,0Hz), 2,01 (t, 2H, «7 = 7,0Hz), 1,38 (s, 6H) , 1,10-1,04 (m, 2H) , 0,67-0,62 (m, 2H) . 8-Ciclopropil-4,4-dimetil-6- (trimetilsilanil) etinil-3 ,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 159) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster 4-ciclopropil-8, 8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 158, 1,09 g, 3 mmoles), trietilamina (5 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) , yoduro de cobre (I) (0,12 g, 0,6 mmoles), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,42 g, 0,6 mmoles) y (trimetilsilil) acetileno (2,2 ml, 15 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 7% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,05 g, cuantitativo) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,29 (d, ÍH, J = 1,2Hz), 6,98 (d, 1H, «7 = 1,2Hz), 2,81 (m, ÍH) , 2,72 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,95 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,34 (s, 6H) , 1,01-0,95 (m, 2H) , 0,66-0,61 (m, 2H) , 0,26 (s, 9H) . 8-Ciclopropil-4,4-dimetil-6-etinil-l-tetralona (Intermedio 160) Siguiendo el Procedimiento General F y utilizando 8-ciclopropil-4, 4-dimetil-6- (trimetilsilanil) etinil-1-tetralona (Intermedio 159, 1,05 g, 3,38 mmoles), metanol (20 ml) y carbonato de potasio (1 g, 14,5 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de etilo al 7% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,57 g, 80%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,34 (d, 1H, «7 = 2,5Hz), 7,02 (d, 1H, «7 = 2,5Hz), 3,19 (s, ÍH) , 2,83 (m, 1H) , 2,74 (t, 2H, J = 6,7Hz), 1,97 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,35 (s, 6H) , 1,03-0,86 (m, 2H) , 0,66-0,61 (m, 2H) . Ester etílico de ácido 3- [4- (4-ciclopropil-8, 8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 161) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-ciclopropil-4 , 4-dimetil-6-etinil-l-tetralona (Intermedio 160, 0,1 g, 0,42 mmoles), éster etílico de ácido (E) -3- (4-yodo-fenil) -acrílico (0,13 g, 0,42 mmoles), trietilamina (1 ml) , yoduro de cobre(I) (0,02 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,070 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) , se obtuvo el compuesto del título (0,12 g, 69%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,65 (d, 1H, «7 = 15,8Hz), 7,52 (cAB, 4H, «7 = 8,1Hz), 7,37 (d, 2H, J = 1,5Hz), 7,05 (d, 1H, J = 1,5Hz), 6,45 (d, 1H, «7 = 15,8Hz), 4,26 (c, 2H, «7 = 7,2Hz), 2,88-2,79 (m, ÍH) , 2,77-2,71 (m, 2H) , 2,00-1,92 (m, 2H) , 1,36-1,21 (m, 9H) , 1,04-0,97 (m, 2H) , 0,69-0,59 (m, 2H) . Ester etílico de ácido 3- {4- [4-ciclopropil-5-(ciclopropil-metil-amino) -8 , 8 -dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2 -iletinil] -fenil} -acrílico (Intermedio 162) Siguiendo el Procedimiento General C y utilizando éster etílico de ácido 3- [4- (4-ciclopropil-8 , 8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil) -fenil] -acrílico (Intermedio 161, 0,12 g, 0,29 mmoles) en diclorometano (4 ml) y acetonitrilo (2 ml) , ciclopropilamina (1 ml, 14,5 mmoles), ácido acético (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,16 g, 2,4 mmoles) seguido de elaboración se proporcionó un intermedio en forma de un aceite, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. El residuo (bruto 0,18 g) se disolvió en acetona (6 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,28 g, 2 mmoles) y yoduro de metilo (1 ml, 16 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) seguido de HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como fase móvil proporcionó el compuesto del título (0,08 g) en forma de un aceite claro, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. Acido 3- {4- [4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil } -acrílico (Compuesto 48) Una solución de éster etílico de ácido 3-{4-[4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -acrílico (Intermedio 164, 0,08 g, 0,17 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (2 ml , 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo (x2) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un sólido. La HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el producto del título en forma de un sólido (0,04 g, 50%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,76 (d, ÍH, «7 = 15,8Hz), 7,54 (cAb, 4H, «7 = 8,8Hz), 7,38 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 6,96 (d, ÍH, J = 1,5Hz), 6,47 (d, ÍH, J = 15,8Hz), 4,31 (t, ÍH, «7 = 4,7Hz) 2,27 (s, 3H) , 2,40-1,43 (m, 6H) , 1,38 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 0,98-0,78 (m, 4H) , 0,39-0,13 (m, 4H) . 8-Ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -4,4-dimetil- (2-trimetilsilanil) etinil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 163) Siguiendo el Procedimiento General C y utilizando 8-ciclopropil-4,4-dimetil-6- (trimetilsilanil) etinil -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 159, 0,77 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (6 ml) y acetonitrilo (3 ml) , ciclopropilamina (3 ml, 45 mmoles) , ácido acético (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,63 g, 9,5 mmoles) seguido de elaboración se proporcionó un intermedio en forma de un aceite, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa.
El residuo (bruto 2,5 mmoles) se disolvió en acetona (20 ml) y se trató con carbonato de potasio (1,03 g, 7,5 mmoles) y yoduro de metilo (1,55 ml, 25 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente a lo largo de 2 días. Los sólidos se separaron mediante filtración, el producto filtrado y los lavados se evaporaron a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-4% en hexano como fase móvil proporcionó el compuesto del título (0,58 g, 75%).
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,31 (d, «7=1, 6Hz, 1H) , 6,89 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 4,27 (s ancho, ÍH) , 2,40-2,30 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,10-2,00 (m, ÍH) , 2,00-1,80 (m, 2H) , 1,60-1,50 (m, ÍH) , 1,35 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 0,90-0,75 (m, 4H) , 0,40-0,25 (m, 3H) , 0,26 (s, 9H) , 0,20-0,10 (m, ÍH) . 8-Ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-4, 4-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 164) Una solución de 8-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -4, 4-dimetil- (2-trimetilsilanil) etinil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 163, 0,3 g, 0,82 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0,2 g, 1,44 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . Los sólidos se separaron mediante filtración, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0,22 g, 92%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,44 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 7,01 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 4,38 (s ancho, 1H) , 3,11 (s, ÍH) , 2,48-2,38 (m, 1H) , 2,38-2,28 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,18-2,08 (m, 1H) , 2,05-1,85 (m, 2H) , 1,70-1,60 (m, ÍH) , 1,44 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,00-0,85 (m, 4H) , 0,50-0,35 (m, 3H) , 0,30-0,18 (m, 1H) . Ester metílico de ácido 2-{4- [4-ciclopropil-5-(ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 165) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-4 , 4-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 164, 0,11 g, 0,37 mmoles), 2- (4-yodofenil) propionato de metilo (Reactivo 1, 0,108 g, 0,37 mmoles), trietilamina (10 ml) , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de elaboración y cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al l%-4% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (0,148 g, 87%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,51 (d, «7=8, 5Hz, 2H) , 7,39 (d, J=l , 6Hz , ÍH) , 7,29 (d, «7=8, 5Hz, 2H) , 6,97 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 4,32 (s ancho, 1H) , 3,75 (c, «7=7, 0Hz, ÍH) , 3,70 (s, 3H) , 2,40-2,30 (m, ÍH) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,18-2,08 (m, 1H) , 2,02-1,82 (m, 2H) , 1,62-1,52 (m, ÍH) , 1,52 (d, «7=7, 0Hz, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 0,98-0,80 (m, 4H) , 0,45-0,25 (m, 3H) , 0,20-0,15 (m, 1H) . Acido 2- {4- [4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) - 8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil } -propiónico (Compuesto 49) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 165, 0,075 g, 0,16 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con hidróxido de litio 2 M (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5h. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,07 g, 96%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,50 (d, «7=8, 5Hz, 2H) , 7,39 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 7,31 (d, «7=8, 5Hz, 2H) , 6,97 (d, «7=1, 6Hz, 1H) , 4,34 (s ancho, ÍH) , 3,74 (c, «7=7, 0Hz, ÍH) , 2,40-2,30 (m, ÍH) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,18-2,08 (m, ÍH) , 2,02-1,82 (m, 2H) , 1,62-1,52 (m, ÍH) , 1,52 (d, J=7,0Hz, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 0,98-0,80 (m, 4H) , 0,40-0,30 (m, 3H) , 0,20-0,15 (m, ÍH) . Ester metílico de ácido 2- {4- [4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Intermedio 166) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -2 -etinil-4, 4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Intermedio 164, 0,11 g, 0,37 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,118 g, 0,39 mmoles), trietilamina (10 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de elaboración y cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al l%-4% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (0,125 g, 70%).
RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,51 (d, «7=8, 5Hz, 2H) , 7,39 (d, «7=1, 6Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,5Hz, 2H) , 6,97 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 4,32 (s ancho, ÍH) , 3,68 ( s, 3H) , 2,40-2,30 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,15-2,05 (m, 1H) , 2,00-1,80 ( , 2H) , 1,61 (s, 6H) , 1,62-1,52 (m, ÍH) , 1,39 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 0,95-0,80 (m, 4H) , 0,45-0,30 (m, 3H) , 0,20-0,10 (m, 1H) . Acido 2- {4- [4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil }-2-metil-propiónico (Compuesto 50) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[4-ciclopropil-5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil}-2-metil-propiónico (Intermedio 166, 0,125 g, 0,266 mmoles) en metanol (2,5 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml) se trató con 3M hidróxido de potasio (1 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro (0,12 g, 98%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,51 (d, «7=8, 5Hz, 2H) , 7,40-7,38 (m, 3H) , 6,97 (d, «7=1, 6Hz, ÍH) , 4,33 (s ancho, ÍH) , 2,40-2,30 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, ÍH) , 2,28 (s, 3H) , 2,10-2,00 (m, 1H) , 2,00-1,80 (m, 2H) , 1,62 (s, 6H) , 1,60-1,50 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 0,95-0,80 (m, 4H) , 0,45-0,30 (m, 3H) , 0,20-0,10 (m, ÍH) .
Patente Estados Unidos Núm. e Esquema de Reacción 27 Ciclopropil- (4, 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-l , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il) -metil-amina (Intermedio 167) Siguiendo el Procedimiento General C y utilizando 4 , 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (descrita en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090, 1,23 g, 4,6 mmoles) en diclorometano (7 ml) y acetonitrilo (3 ml) , ciclopropilamina (2,5 ml, 36 mmoles), ácido acético (2,5 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,58 g, 8,6 mmoles) seguido de elaboración y cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 8% en hexano como eluyente se proporcionó un intermedio en forma de un sólido de color amarillo dorado (1,07 g, 76%). El intermedio (0,67 g, 2,62 mmoles) se disolvió en acetona (10 ml) y se trató con carbonato de potasio (2,2 g, 16 mmoles) y yoduro de metilo (0,75 ml , 12 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. Ciclopropil- (6-etinil-4 , 4-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -metil-amina (Intermedio 168) Una solución de ciclopropil- (4 , 4-dimetil-6-trimetilsilaniletinil-1, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -metil-amina (Intermedio 167, 0,67 g, 2,62 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con carbonato de potasio (1 g, 7,23 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche . Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (0,5 g, 75%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,47 (d, 1H, «7 = 8,2Hz), 7,41 (d, ÍH, «7 = 1,4Hz), 6,79 (dd, ÍH, «7 = 8,2, 1,4Hz), 3,92 (t, 1H, «7 = 8,2Hz), 3,01 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 2,15-2,07 (m, ÍH) , 1,95-1,57 (m, 4H) , 1,29 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 0,53-0,37 (m, 4H) . Ester metílico de ácido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -propiónico (Intermedio 169) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5- (ciclopropil-metil-amino) -2-etinil-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 168, 0,116 g, 0,46 mmoles), 2- (4-yodofenil) propionato de metilo (Reactivo 1, 0,17 g, 0,59 mmoles), trietilamina (0,75 ml) , yoduro de cobre (I) (0,07 g, 0,37 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,022 g, 0,019 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,08 g, 42%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,51-7,43 (m, 3H) , 7,29-7,22 (m, 4H) , 3,94 (t, 1H, «7 = 7,9Hz), 3,76-3,62 (m, ÍH) , 3,65 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,15-2,08 (m, ÍH) , 2,00-1,54 (2m, 4H) , 1,52-1,46 (2d, 3H, «7 = 7,4Hz), 1,31 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 0,53-0,38 (m, 4H) . Acido 2- (4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -propiónico (Compuesto 51) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8 -dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletiníl] -fenil} -propiónico (Intermedio 169, 0,022 g, 0,05 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil para proporcionar el producto del título (0,008 g, 40%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,50-7,44 (m, 3H) , 7,31-7,27 (m, 3H) , 7,20 (dd, ÍH, «7 = 8,2, 1,5Hz), 4,00 (t, 1H, «7 = 8,2Hz), 3,74 (c, ÍH, «7 = 7,1Hz), ÍH) , 2,15 (s, 3H) , 2,15-2,10 (m, 1H) , 1,98-1,81 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 2H) , 1,51 (d, 3H, «7 = 7,1Hz), 1,31 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 0,52-0,49 (m, 4H) . Ester metílico de ácido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil-5 ,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil } -2-metil-propiónico (Intermedio 170) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 5-(ciclopropil-metil-amino) -2 -etinil-8 , 8-dimetil-5 ,6,7,8-tetrahidro-naftaleno (Intermedio 168, 0,16 g, 0,63 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2 -metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,18 g, 0,58 mmoles), trietilamina (3 ml) , yoduro de cobre (I) (0,048 g, 0,25 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,032 g, 0,027 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 6% en hexano como fase móvil, se obtuvo el compuesto del título (0,14 g, 56%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,54-7,47 (m, 4H) , 7,34-7,26 (m, 3H) , 3,97 (t, ÍH, J = 7,9Hz), 3,68 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 2,16-2,00 (m, ÍH) , 2,00-1,61 (2m, 4H) , 1,61 (s, 6H) , 1,35 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 0,56-0,44 (m, 4H) . Acido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -8 , 8-dimetil- 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Compuesto 52) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Intermedio 170, 0,08 g, 0,19 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (2 ml, 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,07 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 9,47 (s ancho, ÍH) , 7,53-7,49 (m, 4H) , 7,39 (d, 2H, «7 = 8,5Hz), 7,26 (dd, ÍH, «7 = 7,9, 1,5Hz), 3,97 (t, 1H, «7 = 7,9Hz), 2,16 (s, 3H) , 2,16-2,00 (m, 1H) , 2,00-1,61 (2m, 4H) , 1,61 (s, 6H) , 1,35 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 0,56-0,44 (m, 4H) .
PhNTf2, DMAP, CH2C12 Solicitud de los Estados Unidos Publicada Núm. Intermedio 171 2003/0166932.
Interme o 3. Mel, K2C03, acetona Intermedio 173 Intermedio 174 2.. KOH Compuesto 53 Esquema de Reacción 28 6-Hidroxi-4, 4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 171) Una solución de 6-metoxi-4 , 4 , 7-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (descrita en US 2003/0166932, publicada el 4 de Septiembre de 2003, incorporada aquí como referencia,-" 5,5 g, 25,6 mmoles) y cianuro de sodio (6,25 g, 127 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (100 ml) se calentó a 230°C durante 48h en argón. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se vertió en hielo y se aciduló ( j Precaución! ¡Evolución de cianuro de hidrógeno!) con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (x2) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (5,2 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,86 (s, ÍH) , 6,87 (s, ÍH) , 2,70 (t, 2H, J = 7,0Hz), 2,24 (s, 3H) , 1,97 (t, 2H, «7 = 7,0Hz) , 1,32 (s, 6H) . Ester 3,8, 8-trimetil-5-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 172) Una solución de 6-hidroxi-4 , 4 , 7-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 171, 5,2 g, 25,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6,1 g, 50 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) se trató con N-feniltrifluorometanosulfonimida (9,54 g, 26,7 mmoles) en argón y se agitó a la temperatura ambiente durante Ih. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 6-7% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (6,4 g, 75%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,96 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 2,74 (t, 2H, «7 = 7,0Hz), 2,37 (s, 3H) , 2,04 (t, 2H, «7 = 7,0Hz) , 1,39 (s, 6H) . 4,4, 7-Trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 173) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster 3,8, 8-trimetil-5-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluorometanosulfónico (Intermedio 172, 5,04 g, 15 mmoles), trietilamina (20 ml) , yoduro de cobre(I) (0,6 g, 3 mmoles), trimetilsililacetileno (5,3 ml, 37,5 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (2,2 g, 3 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 6% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (4 g, 93%) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,54 (s, 1H) , 7,19 (s, ÍH) , 2,42 (t, 2H, «7 = 7,0Hz), 2,14 (s, 3H) , 1,70 (t, 2H, «7 = 7,0Hz), 1,08 (s, 6H) , 0,00 (s, 9H) . Ciclopropil- (6-etinil-4 , 4 , 7-trimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -metil-amina (Intermedio 174) Siguiendo el Procedimiento General C y utilizando 4,4, 7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 173, 4 g, 14 mmoles) en diclorometano (30 ml) y acetonitrilo (10 ml) , ciclopropilamina (3,11 ml , 45 mmoles), ácido acético (3,2 ml) y cianoborohidruro de sodio (2 g, 30 mmoles) seguido de elaboración y cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente se proporcionó un intermedio en forma de un sólido de color amarillo claro, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (4,1 g, 90%) . El intermedio (4,1 g, 13 mmoles) se disolvió en acetona (40 ml) y se trató con carbonato de potasio (10 g, 72 mmoles) y yoduro de metilo (2,5 ml, 40 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con carbonato de potasio (10 g, 72 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante l,5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se filtró sobre un tapón corto de gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 92%) en forma de un aceite claro. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,42 (s, ÍH) , 7,38 (s, 1H) , 3,49 (t, ÍH, «7 = 7,0Hz), 3,23 (s, ÍH) , 2,40 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,15-2,10 (m, ÍH) , 1,97-1,62 (2m, 4H) , 1,30 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 0,56-0,28 (m, 4H) . Ester metílico de ácido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -3,8, 8-trimetil-5, 6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil } -2-metil-propiónico (Intermedio 175) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando ciclopropil- (6-etinil-4, 4 , 7-trimetil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) -metil-amina (Intermedio 174, 0,1 g, 0,29 mmoles), 2- (4-yodofenil) -2 -metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,09 g, 0,29 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 1-2% acetato de etilo en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (0,035 g, 26%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,49 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,41 (s, ÍH) , 7,38 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,32 (s, ÍH) , 3,92 (m, ÍH) , 3,67 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,18-2,10 (m, 1H) , 2,14 (s, 3H) , 1,98-1,85 (m, 2H) , 1,80-1,64 (m, 2H) , 1,60 (s, 6H) , 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 0,58-0,42 (m, 4H) .
Acido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -3,8, 8-trimetil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Compuesto 53) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -3,8, 8-trimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Intermedio 175, 0,035 g, 0,08 mmoles) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de sodio (2 ml, 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 2 días. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se purificó mediante HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil para proporcionar el producto del título (0,022 g, 64%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,41 (s, ÍH) , 7,37-7,34 (m, 3H) , 3,95 (m, ÍH) , 2,40 (s, 3H) , 2,18-2,10 (m, ÍH) , 2,14 (s, 3H) , 1,98-1,85 (m, 2H) , 1,80-1,64 (m, 2H) , 1,57 (s, 6H) , 1,29 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 0,56-0,42 (m, 4H) .
Inte 2. [>— NH2 , NaCNBH3, CH2C12, CH3CN, CH3COOH 3. Mel, K2C03, CH3COCH3 4. KOH Compuesto 54 Esquema de reacción 29 8-Etil-4, 4-dimetil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 176) Una solución de 8-vinil-6-metoxi-4,4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 155, 1,12 g, 4,86 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se trató con paladio sobre carbono al 10% (lOOm g) y la mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el producto filtrado se evaporó para proporcionar el producto del título (1,1 g, 98%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 6,77 (d, ÍH, «7= 2,6Hz), 6,54 (d, ÍH, «7 = 2,6Hz), 3,87 (s, 3H) , 3,05 (c, 2H, «7 = 7,3Hz), 2,67 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,95 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,36 (s, 6H) , 1,23 (t, 3H, «7 = 7,3Hz) . 8-Etil-6-hidroxi-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 177) Una solución de 8-etil-4 , 4-dimetil-6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 176, 1,1 g, 4,73 mmoles) y cianuro de sodio (1,6 g, 33 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (20 ml) se calentó a 210°C durante la noche en argón. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se vertió en hielo y se aciduló ( I Precaución! ¡Evolución de cianuro de hidrógeno!) utilizando ácido clorhídrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar a un sólido de color naranja oscuro. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,82 g, 82%). RMN H1 (300 MHz, CD3COCD3) : d 8,99 (s, ÍH) , 6,81 (d, ÍH, «7 = 2,6Hz), 6,64 (d, ÍH, «7 = 2,6Hz), 2,99 (c, 2H, «7 = 7,3Hz), 2,60 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,93 (t, 2H, J = 6,7Hz), 1,34 (s, 6H) , 1,17 (t, 3H, «7= 7,3Hz). Ester 4-etil-8, 8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 178) Una solución de 8-etil-6-hidroxi-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 177, 0,27 g, 1,24 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,242 g, 1,98 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con 2- [N,N-bis (trifluorometilsulfonil) amino] -5-cloro-piridina (0,58 g, 1,48 mmoles) en argón a la temperatura ambiente durante 5h. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,43 g, 98%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,15 (d, ÍH, «7= 2,6Hz), 7,04 (d, ÍH, «7 = 2,6Hz), 3,05 (c, 2H, «7 = 7,3Hz), 2,74 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 2,00 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,38 (s, 6H) , 1,24 (t, 3H, «7 = 7,3Hz) . 8-Etil-4,4-dimetil-6- (trimetilsilanil) etinil-3 ,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 179) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster 4-etil-8, 8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 178, 0,9 g, 2,57 mmoles), trietilamina (6 ml) , N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,144 g, 0,2 mmoles) y (trimetilsilil) acetileno (2 ml, 13,64 mmoles), la reacción se llevó a cabo durante la noche en un tubo sellado a 90°C. La elaboración seguido de la cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-3% en hexano como eluyente proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (0,82 g, cuantitativo). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,34 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 7,21 (d, ÍH, «7 = 1,5Hz), 2,97 (c, 2H, «7 = 7,6Hz), 2,69 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,95 (t, 2H, «7= 6,7Hz), 1,35 (s, 6H) , 1,20 (t, 3H, «7 = 7,6Hz) , 0,27 (s, 9H) . 8-Etil-6-etinil-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 180) Siguiendo el Procedimiento General F y utilizando 8-etil-4 , 4-dimetil-6- (trimetilsilanil) etinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 179, 0,66 g, 2,2 mmoles), metanol (10 ml) y carbonato de potasio (0,4 g, 2,9 mmoles) se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (0,59 g, 100%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,51 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 7,37 (d, 1H, J = 1,5Hz), 3,32 (s, ÍH) , 3,10 (c, 2H, J = 7,3Hz), 2,84 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 2,08 (t, 2H, «7 = 6,7Hz), 1,48 (s, 6H) , 1,33 (t, 3H, «7 = 7,3Hz) . Ester metílico de ácido 2- [4- (4-etil-8 , 8-dimetil-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 181) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando 8-etil-6-etinil-4,4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 180, 0,09 g, 0,39 mmoles), 2- (4-yodo fenil) -2-metil-propionato de metilo (Reactivo 2, 0,152 g, 0,5 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,024 g, 0,12 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,087 g, 0,12 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,095 g, 59%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,53 (d, J=8,8Hz, 2H) , 7,43 (d, «7=1, 8Hz, ÍH) , 7,35 (d, «7=8, 8Hz, 2H) , 7,30 (d, «7=1, 8Hz, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,03 (c, «7=7, 3Hz, 2H) , 2,73 (t, «7=6, 9Hz, 2H) , 1,99 (t, «7=6, 9Hz, 2H) , 1,61 (s, 6H) , 1,40 (s, 6H) , 1,25 (t, «7=7, 3Hz, 3H) . Ester metílico de ácido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-etil-8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Intermedio 182) Siguiendo el Procedimiento General C y utilizando éster metílico de ácido 2- [4- (4-etil-8, 8-dimetil-5-oxo-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -fenil] -2-metil-propiónico (Intermedio 181, 0,095 g, 0,23 mmoles) en diclorometano (3 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) , ciclopropilamina (1 ml, 14,5 mmoles), ácido acético (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,12 g, 1,91 mmoles) seguido de elaboración se proporcionó un intermedio en forma de un aceite, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. El intermedio (bruto 0,23 mmol, 0,13 g) se disolvió en acetona (6 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,23 g, 1,66 mmoles) y yoduro de metilo (1,5 ml, 25 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche .' Los sólidos se separaron mediante filtración, el producto filtrado y los lavados se evaporaron a vacío hasta un aceite. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,07, 65%).
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,55 (d, «7=8, 8Hz, 2H) , 7,43 (d, «7=1, 7Hz, 1H) , 7,37 (d, «7=8, 8Hz, 2H) , 7,22 (d, «7=1, 7Hz, ÍH) , 4,13 (m, ÍH) , 3,72 (s, 3H) , 2,78-2,68 (m, 2H) , 2,32-2,24 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H) , 2,18-2,08 (m, ÍH) , 1,99-1,79 (m, 2H) , 1,65 (s, 6H) , 1,63-1,53 (m, ÍH) , 1,42 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,23 (t, «7=7, 3Hz, 3H) , 0,50-0,40 (m, 3H) , 0,30-0,20 (m, ÍH) . Acido 2- {4- [5- (ciclopropil-metil-amino) -4-etil-8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil] -fenil} -2-metil-propiónico (Compuesto 54) Una solución de éster metílico de ácido 2-{4-[5- (ciclopropil-metil-amino) -4-etil-8, 8-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2 -iletinil] -fenil} -2 -metil-propiónico (Intermedio 182, 0,035 g, 0,076 mmoles) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trató con 3M hidróxido de potasio (2 ml, 4 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar un residuo que se purificó by HPLC en fase reversa preparativa para proporcionar el producto del título (0,023 g, 69%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,49 (d, «7=8, 4Hz, 2H) , 7,36-7,26 (m, 3H) , 7,16 (d, «7=1, 7Hz, ÍH) , 4,06 (m, 1H) , 2,71-2,63 (m, 2H) , 2,25-2,17 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 2,05-2,00 (m, ÍH) , 1,95-1,78 (m, 2H) , 1,60-1,50 (m, 1H) , 1,58 (s, 6H) , 1,35 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,16 (t, «7=7, 3Hz, 3H) , 0,4-0,3 (m, 3H) , 0,2-0,1 (m, 1H) .
Intermedio 173 Intermedio 184 3. LiOH, EtOH, H2Q i . H2, Pd/C, EtOAc 2. TBAF, THF 3. PhNTf2, DMAP, CH2C12 3.Pd(OAc)2, dppp, CO(g), EtOH, DMF, NEt3 Intermedio 171 Intermedio 190 4. HCOOH, 1 ,4-dioxano Esquema de Reacción 30 Ester 4 , 4 , 7 -trimetil- 6- trimet ilsilaniletinil-3 , 4 -dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trif luoro-metanosulfónico (Intermedio 183) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de 4,4,7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3,4-dihidro-2H-naftalen-lona (Intermedio 173, 0,95 g, 3,33 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en argón se trató con una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amiduro de sodio en tetrahidrofurano (5 ml, 5 mmoles) . Al cabo de lh, se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (1,08 g, 3,33 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante lh. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2-4% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,73 g, 52%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,08 (s, ÍH) , 6,92 (s, ÍH) , 5,67 (t, 2H, «7 = 5,0Hz), 2,15 (s, 3H) , 2,08 (d, 2H, «7 = 5,0Hz), 1,00 (s, 6H) , 0,00 (s, 9H) . Ester etílico de ácido 4, 4, 7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 184) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando éster 4,4, 7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 183, 0,73 g, 1,75 mmoles), acetato de paladio (0,1 g, 0,45 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0,1 g, 0,24 mmoles), N,N-dimetilformamida (3,5 ml) , etanol (3,5 ml) y trietilamina (3,5 ml) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente se obtuvo el compuesto del título (0,435 g, 73%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,42 (s, ÍH) , 7,10 (s, 1H) , 6,76 (t, 2H, J = 5,0Hz), 4,04 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 2,15 (s, 3H) , 2,02 (d, 2H, «7 = 5,0Hz), 1,09 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 0,97 (s, 6H) , 0,00 (s, 9H) . Ester etílico de ácido 6-etinil-4, 4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 185) Siguiendo el Procedimiento General F y utilizando éster etílico de ácido 4,4, 7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 184, 0,43 g, 1,3 mmoles), etanol (4 ml) y carbonato de potasio (0,84 g, 6,06 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0,33 g, 95%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,70 (s, 1H) , 7,40 (s, ÍH) , 7,05 (t, 2H, «7 = 5,0Hz), 4,30 (c, 2H, J = 7,0Hz), 2,43 (s, 3H) , 2,30 (d, 2H, «7 = 5,0Hz), 1,36 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 1,23 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 186) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster etílico de ácido 6-etinil-4, 4 , 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 185, 0,126 g, 0,47 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,13 g, 0,47 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre(I) (0,029 g, 0,15 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-12% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (0,144 g, 74%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,72 (s, ÍH) , 7,47 (d, 2H, J = 8,1Hz), 7,35 (s, ÍH) , 7,27 (d, 2H, «7 = 8,1Hz), 7,05 (t, 2H, «7 = 5,0Hz), 4,34 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2,32 (d, 2H, «7 = 5,0Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,0Hz) , 1,27 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-3,4-dihidro-naftalen-l-carboxílico (Compuesto 55) Una solución de éster etílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 186, 0,144 g, 0,35 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de litio (1 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se purificó by HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil para proporcionar el producto del título (0,071 g, 50%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,68 (s, ÍH) , 7,47 (d ancho, 2H, «7 = 8,1Hz), 7,41 (s, ÍH) , 7,21 (d ancho, 2H) , 7,04 (t, 2H, J = 5,0Hz), 4,31 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,65 (s ancho, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,30 (d, 2H, J = 5,0Hz), 1,37 (t, 3H, «7 = 7,0Hz) , 1,24 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-l-carboxílico (Intermedio 187) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster etílico de ácido 6-etinil-4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 185, 0,2 g,0,75 mmoles) , éster metílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (0,22 g, 0,75 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,03 g, 0,16 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,1 g, 0,14 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10-12% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (0,23 g, 73%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,73 (s, ÍH) , 7,42 (s, ÍH) , 7,30-7,20 (m, 3H) , 7,06 (t, 2H, «7 = 5,0Hz), 4,32 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,71 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,32 (d, 2H, «7 = 5,0Hz), 1,37 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 1,26 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-carboximetil-3-fluoro-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Compuesto 56) Una solución de éster etílico de ácido 6- (4-carboximetil-3-fluoro-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-3 ,4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 187, 0,24 g, 0,54 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (1 ml, 2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se purificó by HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil para proporcionar el producto del título (0,05 g, 22%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,69 (s, ÍH) , 7,41 (s, ÍH) , 7,27-7,19 (m, 3H) , 7,05 (t, 2H, «7 = 4,7Hz), 4,32 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,64 (s ancho, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,31 (d, 2H, «7 = 4,7Hz), 1,37 (t, 3H, «7= 7,0Hz), 1,25 (s, 6H) . 6- (t-Butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-3, 4-dihidro- 2H-naftalen-l-ona (Intermedio 188) Una solución de 6-hidroxi-4, 4, 7-trimetil-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 171, 2,04 g, 10 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) en argón se trató con imidazol (1 g, 14,7 mmoles) seguido de cloruro de t-butildimetilsililo (1,5 g, 10 mmoles) . Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante la noche, Se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 8-14% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 79%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,74 (s, ÍH) , 6,65 (s, 1H) , 2,56 (t, 2H, J = 6,8Hz), 2,09 (s, 3H) , 1,88 (t, 2H, «7 = 6,8Hz), 1,24 (s, 6H) , 0,93 (s, 9H) , 0,17 (s, 6H) . Ester 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 189) Una solución agitada, enfriada (-78°C) de éster 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 188, 2,53 g, 8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en argón se trató con una solución 1 M de bis (trimetilsilil) amiduro de sodio en tetrahidrofurano (12 ml, 12 mmoles) . Al cabo de Ih, se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (4,28 g, 12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante lh. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x2) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se. sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 4% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 39%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,90 (s, 1H) , 6,49 (s, ÍH) , 5,53 (t, 2H, «7 = 5,0Hz), 2,09 (d, 2H, «7 = 5,0Hz), 1,95 (s, 3H) , 1. 01 (s, 6H) , 0,78 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 190) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando éster 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4, 4, 7-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 189, 3,4 g, 7,55 mmoles), acetato de paladio (0,36 g, 1,62 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0,36 g, 0,86 mmoles), N, N-dimetilformamida (7 ml) , etanol (7 ml) y trietilamina (7 ml) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 7% en hexano como eluyente se obtuvo el compuesto del título (1,35 g, 48%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,40 (s, ÍH) , 6,65 (t, 2H, «7 = 5,0Hz), 6,65 (s, ÍH) , 4,08 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 2,04 (d, 2H, «7= 5,0Hz), 1,96 (s, 3H) , 1,13 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 0,99 (s, 6H) , 0,79 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-l, 2,3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 191) Una solución de éster etílico de ácido 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-3, 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 190, 0,95 g, 2,54 mmoles) en etanol se trató con una suspensión de paladio sobre carbono al 5% (0,3 g) en acetato de etilo (0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Los sólidos se filtraron sobre un lecho de celite y el producto filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (0,95 g, -100%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 6,66 (s, 1H) , 6,51 (s, ÍH) , 3,95 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,46 (m, ÍH) , 1,92 (s, 3H) , 1,93-1,75 (m, 2H) , 1,64-1,55 (m, 1H) , 1,38-1,30 (m, ÍH) , 1,06 (s, 3H) , 1,01 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 1,01 (s, 3H) , 0,80 (s, 9H) , 0,00 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 4, 4 , 7-trimetil-6-trifluorometanosulfoniloxi-1 , 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 192) El éster etílico de ácido 6- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -4,4, 7-trimetil-l, 2, 3 , -tetrahidro-naftalen-l-carboxílico (Intermedio 191, 0,95 g, 2,54 mmoles) se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (4 ml, 2 mmoles) en argón y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo al 10% en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se utilizó para la siguiente etapa. El aceite se disolvió en diclorometano anhidro en argón y se trató con 4- (dimetilamino) piridina (0,62 g, 5,1 mmoles) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,91 g, 2,54 mmoles). Al cabo de lh a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna instantánea utilizando acetato de- etilo al 8% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (0,86 g, 86%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,19 (s, ÍH) , 7,07 (s, 1H) , 4,17 (c, 2H, J = 7,0Hz), 3,73 (t, ÍH, «7 = 5,9Hz), 2,30 (s, 3H) , 2,18-1,97 (m, 2H) , 1,87-1,78 (m, 1H) , 1,70-1,56 (m, ÍH) , 1,31-1,25 (2s, 3H y lt, 3H, solapante) .
Ester etílico de ácido 4,4, 7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 193) Siguiendo el Procedimiento General D en un tubo sellado y utilizando éster etílico de ácido 4, 4, 7-trimetil-6-trifluorometanosulfoniloxi-1, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-carboxílico (Intermedio 192, 0,86 g, 2,2 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre(I) (0,083 g, 0,44 mmoles) , trimetilsililacetileno (2 ml, 14 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,306 g, 0,44 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, y HPLC en fase normal preparativa utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como fase móvil con el fin de separar la sustancia de partida recuperada del producto, se obtuvo el compuesto del título (0,26 g) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,21 (s, ÍH) , 6,72 (s, ÍH) , 3,95 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,49 (t, ÍH, «7 = 5,8Hz), 2,13 (s, 3H) , 1,95-1,62 (m, 2H) , 1,60-1,48 (m, ÍH) , 1,42-1,31 (m, ÍH) , 1 , 10-1 , 00 (2s , 3H y It , 3H, solapante) , 0 , 04 (s , 9H) . Ester etílico de ácido 6- (4-t-butoxicarbonilmetil-f eniletinil) -4 , 4 , 7 -trimet il-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-carboxílico (Intermedio 194) El éster etílico de ácido 4 , 4, 7-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 193, 0,26 g, 0,76 mmoles) se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (3 ml, 3 mmoles) en argón y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante lh. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa. Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando el aceite (0,76 mmoles), acetato de 4-yodo- t-butilfenilo (Reactivo 10, 0,23 g, 0,72 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre(I) (0,06 g, 0,32 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,14 g, 0,2 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 12% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso, de color amarillo pálido (0,23 g, 66%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,50 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H, «7 = 8,5Hz), 7,24 (d, 2H, «7 = 8,5Hz), 6,98 (s, 1H) , 4,17 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,74 (t, ÍH, «7 = 5,8Hz), 3,52 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,27-1,99 (m, 2H) , 1,87-1,78 (m, ÍH) , 1,63-1,44 (m, ÍH) , 1,43 (s, 9H) , 1,32 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,23 (t, 3H, oculto) . Ester etílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Compuesto 57) Una solución de éster etílico de ácido 6- (4-t-butoxicarbonilmetil-feniletinil) -4,4, 7-trimetil-l, 2 ,3,4-tetrahidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 194, 0,23 g, 0,5 mmoles) en 1,4-dioxano (1 ml) se trató con ácido fórmico (3 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 6h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x2) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite. La HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 10% en acetonitrilo como fase móvil proporcionó el compuesto del título (0,15 g, 74%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (s, 1H) , 7,46 (d ancho, 2H) , 7,23 (d ancho, 2H) , 6,96 (s, ÍH) , 4,17 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,73 (t, ÍH, «7 = 5,8Hz), 3,54 (s ancho, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,29-1,95 (m, 2H) , 1,85-1,77 (m, ÍH) , 1,62-1,44 (m, ÍH) , 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,25 (t, 3H, oculto) Intermedio 195 Intermedio 197 Intermedio 199 R2 = H Compuesto 58 R2 = H R2 =F Compuesto 59 R2 =F 3. LiOH, H20, EtOH, Esquema de Reacción 31 -Hidroxi-2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-naf talen-1-ona (Intermedio 195) Una solución 6-metoxi-2 , 4, 4-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (descrita en el Journal of Pharmaceutical Sciences, 1970, 59 (6), págs. 869-870, Floyd et al. incorporado aquí como referencia; 1,2 g, 5,5 mmoles) y cianuro de sodio (2 g, 41 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (15 ml) se calentó a 230°C durante 24h en argón. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se vertió en hielo y se aciduló (; Precaución! ¡Evolución de cianuro de hidrógeno!) con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (x2) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (xl) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título, que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (1 g, 89%) . Ester 6,8, 8-trimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 196) Una solución de 6-hidroxi-2 , 4, 4-trimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermedio 195, 1 g, 5 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (1,22 g, 10 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con N-feníltrifluorometanosulfonimida (1,78 g, 10 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2h. La cromatografía en columna instantánea de la mezcla de reacción sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,45 g, 86%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,06 (d, 1H, «7= 8,5Hz), 7,25 (d, ÍH, «7 = 2,0Hz), 6,79 (dd, ÍH, «7 = 8,5, 2,0Hz), 2,79 (m, ÍH) , 1,94 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1,22 (d, 3H, «7 = 6,7Hz) . 2,4, 4-Trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 197) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster 6, 8 , 8-trimetil-5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 196, 1,45 g, 4,3 mmoles), trietilamina (5 ml) , yoduro de cobre(I) (0,21 g, 0,26 mmoles), trimetilsililacetileno (3 ml, 21 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,75 g, 1,07 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (1,28 g, -100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,64 (d, ÍH, «7 = 7,9 Hz) , 7,22 (d, ÍH, «7 = 2,0Hz), 7,08 (dd, ÍH, «7 = 7,9, 2,0Hz), 2,50 (m, ÍH) , 1,94 (d, 2H, «7 = 8,8Hz)), 1,13 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H) , 0,96 (d, 3H, «7 = 6,8Hz), 0,00 (s, 9H) . Ester 2,4, 4-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 198) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de 2,4, 4-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermedio 197, 1,28 g, 4,5 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con 2 , 6-di- t-butil-4-metilpiridina (2,04 g, 9,91 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,52 ml, 9 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días al final de lo cual se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (1,59 g, 85%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,09 (d, ÍH, «7 = 7,9Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,5Hz), 6,98 (dd, ÍH, «7 = 7,9, 1,5Hz), 2,04 (s, 2H) , 1,72 (s, 3H) , 1,03 (s, 6H) , 0,00 (s, 9H) . Ester etílico de ácido 2 , 4, 4-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 199) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando éster 2 , 4 , 4-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-ílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (Intermedio 198, 1,59 g, 3,8 mmoles), acetato de paladio (0,1 g, 0,45 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0,1 g, 0,24 mmoles), N, -dimetilformamida (2,4 ml) , etanol (2,4 ml) y trietilamina (2,4 ml) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente se obtuvo el compuesto del título (0,31 g, 24%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,12 (d, ÍH, «7 = 1,5Hz), 7,01 (dd, ÍH, J = 8,2, 1,8Hz), 6,77 (d, 1H, «7 = 8,2Hz), 4,10 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 1,93 (s, 2H) , 1,73 (s, 3H) , 1,08 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 0,99 (s, 6H) , 0,00 (s, 9H) . Ester etílico de ácido 6-etinil-2 , 4, 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 200) Siguiendo el procedimiento general F y utilizando éster etílico de ácido 2, 4, 4-trimetil-6-trimetilsilaniletinil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 199, 0,31 g, 0,92 mmoles), etanol (2 ml) y carbonato de potasio (0,3 g, 2,2 mmoles), se obtuvo el compuesto del título (0,26 g, >100%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,32 (d, ÍH, «7 = 1,5Hz), 7,20 (dd, 1H, «7 = 8,2, 1,5Hz), 6,96 (d, 1H, «7 = 8,2Hz), 4,27 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,00 (s, ÍH) , 2,10 (s, 2H) , 1,90 (s, 3H) , 1,27 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 1,16 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 201) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster etílico de ácido 6-etinil-2 ,4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 200, 0,106 g,0,38 mmoles), éster metílico de ácido 4-yodofenilacético (0,106 g, 0,38 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,105 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 12-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título un forma de un aceite de color amarillo claro (0,075 g, 47%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,49 (d, 2H, «7 = 7,9Hz), 7,45 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 7,32 (dd, ÍH, «7 = 7,9, 1,5Hz), 7,26 (d, 2H, «7 = 7,9Hz), 7,07 (d, ÍH, «7 = 7,9Hz), 4,37 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,70 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 2,22 (s, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 1,38 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 1,27 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Compuesto 58) Una solución de éster etílico de ácido 6- (4-carboximetil-feniletinil) -2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (0,075 g, 0,18 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de litio (1 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 0,5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,055 g, 76%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (d, 2H, «7= 7,9Hz), 7,44 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 7,31 (dd, ÍH, «7 = 7,9, 1,7Hz), 7,23 (d ancho, 2H, «7 = 7,7Hz), 7,06 (d, ÍH, «7 = 7,9Hz), 4,36 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,60 (s ancho, 2H) , 2,20 (s, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,26 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -2 ,4,4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-l-carboxílico (Intermedio 202) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster etílico de ácido 6-etinil-2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (0,16 g,0,59 mmoles), éster metílico de ácido 2-fluoro-4-yodofenilacético (Intermedio 200, 0,16 g, 0,56 mmoles), trietilamina (2 ml) , yoduro de cobre(I) (0,07 g, 0,37 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,11 g, 0,16 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 12-acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (0,15 g, 58%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,44 (d, 1H, «7 = 1,5Hz), 7,32 (dd, ÍH, «7 = 7,9, 1,5Hz), 7,30-7,19 (m, 3H) , 7,08 (d, ÍH, J = 7,9Hz), 4,37 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,71 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 2,21 (s, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H, «7 = 7,0Hz), 1,27 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-carboximetil-3 -fluoro-feniletinil) -2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Compuesto 59) Una solución de éster etílico de ácido 6- (4-carboximetil-3-fluoro-feniletinil) -2 , 4 , 4-trimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 202, 0,15 g, 0,35 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con una solución 1 M de hidróxido de litio (1 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 0,5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título (0,1 g, 67%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 7,44 (d, ÍH, «7 = 1,5Hz), 7,32 (dd, 1H, «7 = 8,2, 1,5Hz), 7,22-7,18 (m, 3H) , 7,07 (d, ÍH, «7 = 7,9Hz), 4,36 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 3,66 (s ancho, 2H) , 2,20 (s, 2H) , 1,99 (s, 3H) , 1,37 (t, 3H, J = 7,0Hz), 1,26 (s, 6H) . Ester etílico de ácido [4- (8 , 8-dimetil-5-trifluorometanosulfoniloxi-7, 8-dihidro-naftalen-2-iletinil) -2-fluoro-fenil] -ácido (Intermedio 203) Una solución de éster metílico de ácido [4- (8,8-dimetil-5-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iletinil) -2-fluoro-fenil] -acético (Patente de los Estados Unidos Núm. 6.252.090; 0,28 g, 0,77 mmoles) en diclorometano anhidro (5 ml) se trató con 2 , 6-di- t-butil-4-metilpiridina (0,189 g, 0,92 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,136 ml,0,81 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4h al final de lo cual se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido (0,32 g, 84%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,46-7,22 (m, 6H) , 6,00 (t, «7=4, 8Hz, ÍH) , 3,72 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 2,41 (d, «7=4, 8Hz, 2H) , 1,33 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-feniletinil) -4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 204) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando éster metílico de ácido [4- (8, 8-dimetil-5~ trifluorometanosulfoniloxi-7, 8-dihidro-naftalen-2-iletinil) -2-fluoro-fenil] -acético (Intermedio 203, 0,32 g, 0,65 mmoles), acetato de paladio (0,015 g, 0,064 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (0,027 g, 0,064 mmoles), N, -dimetilformamida (5 ml) , etanol (2 ml) y trietilamina (2 ml) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como eluyente se obtuvo el compuesto del título (0,15 g, 55%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,84 (d, J=8,2Hz, ÍH) , 7,47 (d, «7=1, 7Hz, ÍH) , 7,37 (dd, «7=8,2, 1,7Hz, ÍH) , 7,30-7,15 (m, 3H) , 7,08 (t, «7=4, 8Hz, ÍH) , 4,31 (c, «7=7, 0Hz, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 2,34 (d, «7=4, 8Hz, 2H) , 1,37 (t, «7=7, 0Hz, 3H) , 1,28 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 6- (4-carboximetil-3-fluoro-f eniletinil) -4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-l-carboxílico (Compuesto 60 ) Una solución de éster etílico de ácido 6- (3-fluoro-4-metoxicarbonilmetil-f eniletinil) -4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-naftalen-1-carboxílico (Intermedio 204, 0,15 g, 0,36 mmoles) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución 2 M de hidróxido de litio (1,5 ml, 3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante l,5h. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se purificó by HPLC en fase reversa preparativa utilizando agua al 5% en acetonitrilo como fase móvil para proporcionar el producto del título (0,04 g, 27%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,81 (d, «7=8, 2Hz, ÍH) , 7,46 (d, «7=1, 7Hz, 1H) , 7,37 (dd, J=8,2 yl,7Hz, 1H) , 7,27-7,09 (m, 3H) , 7,07 (t, «7=4, 8Hz, 1H) , 4,31 (c, «7=7, 0Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,33 (d, .7=4, 8Hz, 2H) , 1,37 (t, .7=7, 0Hz, 3H) , 1,27 (s, 6H) . lAPrOH, H2SO4 2. Pd(PPh3)2Cl2, ==— MS C Cuull,, NNEEtt33,, TTIHF, 70UC 3. TBAF, THF Intermedio 205 Reactivo 11 Esquema de Reacción 32 Ester isopropílico de ácido 3 , 5-dibromobenzoico (Intermedio 205) Una solución de ácido 3, 5-dibromobenzoico (Aldrich, 2,4 g, 8,6 mmoles) en benceno (150 ml) y isopropanol (50 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y se calentó a reflujo durante la noche utilizando una trampa de agua Dean-Stark. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un aceite claro que fue utilizado tal cual para la siguiente etapa (2,7 g, -100%) . Ester isopropílico de ácido 3 , 5-dietinil-benzoico (Intermedio 206) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando éster isopropílico de ácido 3 , 5-dibromo-benzoico (Intermedio 205, 2,7 g, 8,6 mmoles), trietilamina (30 ml) , yoduro de cobre(I) (0,45 g, 2,4 mmoles), trimetilsililacetileno (6,8 ml, 48 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (1,75 g, 2,4 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 3% en hexano como eluyente, se obtuvo el éster isopropílico de ácido 3 , 5-bis-trimetilsilaniletinil-benzoico intermedio. El intermedio (2,8 g, 7,85 mmoles) se trató con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (25 ml, 25 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó en un baño de hielo durante lh. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se redisolvió en éter dietílico (10 ml) y se trató con hexano (150 ml) . El sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 78%) . RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 8,08 (d, ÍH, «7 = 1,4Hz), 7,73 (d, 1H, «7 = 1,4Hz), 5,23 (heptete, ÍH, «7 = 6,3Hz), 3,13 (s, 2H) , 1,35 (d, 6H, «7 = 6,1Hz) Ester isopropílico de ácido 3-etinil-5- [3-fluoro-4- (3-trimetilsilanil-propoxicarbonilmetil) -feniletinil] -benzoico (Intermedio 207) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 3 , 5-dietinil-benzoico (Intermedio 206, 0,36 g,l,72 mmoles), éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido (2-fluoro-4-yodo-fenil) -acético (0,132 g, 0,86 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,15 g, 37%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,10 (m, ÍH) , 8,07 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,19-7,25 (m, 3H) , 5,24 (hept, «7=6, 2Hz, 1H) , 4,19 (t, «7=8, 5Hz, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,14 (s, ÍH) , 1,35 (d, «7=6, 2Hz, 6H) , 0,97 (t, «7=8, 5Hz, 2H) , 0,00 (s, 9H) . Ester isopropílico de ácido 3- (4-carboximetil-3-fluoro-feniletinil) -5-etinil-benzoico (Compuesto 61) Una solución de éster isopropílico de ácido 3-etinil- 5- [3-fluoro-4- (3-trimetilsilanil-propoxicarbonilmetil) -feniletinil] -benzoico (Intermedio 207, 0,15 g, 0,32 mmoles) en dimetiisulfóxido anhidro (4 ml) se trató con fluoruro de tetra-n-etilamonio (0,19 ml, 1,3 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite que se purificó mediante recristalización en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,045 g, 38%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d .8,13 (m, 1H) , 8,10 (m, ÍH) , 7,78 (m, ÍH) , 7,23-7,30 (m, 3H) , 5,29 (hept, «7=6, 4Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3,15 (s, ÍH) , 1,38 (d, «7=6, 4Hz, 6H) . Ester isopropílico de ácido 3- (4-acetoximetoxicarbonilmetil-3-fluoro-feniletinil) -5-etinil-benzoico (Compuesto 62) Siguiendo el Procedimiento General B y utilizando éster isopropílico de ácido 3 , 5-dietinil-benzoico (Intermedio 206, 0,27 g,l,27 mmoles), éster acetoximetílico de ácido (2-fluoro-4-yodo-fenil) -acético (0,224 g, 0,64 mmoles), trietilamina (8 ml) , yoduro de cobre(I) (0,019 g, 0,1 mmoles) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmoles) seguido de cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 2,5-20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,09 g, 32%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,13 (m, ÍH) , 8,10 (m, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,23-7,32 (m, 3H) , 5,78 (s, 2H) , 5,27 (hept, «7=6, 4Hz, 1H) , 3,75 (s, 2H) , 3,15 (s, ÍH) , 2,12 (s, 3H) , 1,38 (d, «7=6, 4Hz, 6H) .
Intermedio 210 Intermedio 211 intermedio 212 Compuesto 63 Esquema de Reacción 33 8-Yodo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-6-carboxilato de etilo (Intermedio 208) Una solución de 2 , 2 ,4, 4-tetrametilcromano-6-carboxilato de etilo (Intermedio 36, 0,733 g, 2,8 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con trifluorometanosulfonate de plata (I) (0,719 g, 2,8 mmoles) y yodo (0,71 g, 2,8 mmoles) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada, acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,88 g, 81%) un forma de un aceite de color amarillo claro. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) : d 8,26 (d, ÍH, «7 = 2,0Hz), 7,96 (d, ÍH, «7 = 2,0Hz), 4,34 (c, 2H, «7 = 7,1Hz), 1,87 (s, 2H) , 1,40 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,41-1,35 (m, 3H) . . 8-Trimetilsilaniletinil-2 ,2,4 , 4-tetrametilcromano-6-carboxilato de etilo (Intermedio 209) Una solución de 8-yodo-2 , 2 , 4, 4-tetrametilcromano-6-carboxilato de etilo (Intermedio 208, 0,88 g, 2,26 mmoles) en trietilamina (10 ml) se trató con yoduro de cobre (I) (0,043 g, 0,226 mmoles) y se purgó con argón durante 5 minutos. Después se añadió trimetilsililacetileno (3 ml, 21,22 mmoles) seguido de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0,159 g, 0,226 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante la noche en un tubo sellado. Después se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre un lecho de celite. El producto filtrado se evaporó vacuo hasta un aceite que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,803 g, 99%). RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,93 (s, ÍH) , 7,92 (s, ÍH) , 4,32 (c, 2H, «7 = 7,0Hz), 1,86 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,38-1,34 (m, 3H) , 0,24 (s, 9H) . Acido 8-etinil-2 ,2,4, 4-tetrametilcromano-6-carboxílico (Intermedio 210) Una solución de 8-trimetilsilaniletinil-2, 2 , 4, 4-tetrametilcromano-6-carboxilato de etilo (Intermedio 209, 0,525 g, 1,47 mmoles) en etanol (5 ml) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (5 ml, 10 mmoles) y la solución resultante se ajustó a pH -5 con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color pardo (0,316 g, 84%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 8,02 (s, 2H) , 3,23 (s, ÍH) , 1,89 (s, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,38 (s, 6H) . Azida de ácido 8-etinil-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 211) Una solución agitada, enfriada (baño de hielo) de ácido 8-etinil-2 ,2,4, 4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 210, 0,52 g, 2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en argón, se trató con trietilamina (0,86 ml, 6 mmoles) seguido de cloroformiato de etilo (0,25 ml, 2,6 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante 2h. Se añadió azida de sodio (0,19 g, 3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche . La mezcla de reacción se diluyó después con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (malla 230-400) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,32 g, 56%) . RMN H1 (300 MHz, CDC13) : d 7,96 (cAB, 2H, «7 = 2,1Hz), 3,24 (s, 1H) , 1,89 (s, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) . Ester etílico de ácido 4- [3- (8-etinil-2 , 2 , 4, 4-tetrametil-croman-6-il) -ureido] -2-fluoro-benzoico (Intermedio 212) Una solución de azida de ácido 8-etinil-2, 2,4,4-tetrametil-cromano-6-carboxílico (Intermedio 211, 0,104 g, 0,37 mmoles) en tolueno anhidro se sometió a reflujo en argón durante la noche. Se añadió 4-amino-2-fluoro-benzoato de etilo (descrito por Teng y col . , en el Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, págs. 3035-3038, 0,114 g, 0,622 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5,5h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) utilizando 20-33% acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título contaminado con algo de 4-amino-2-fluoro-benzoato de etilo. Este se utilizó tal cual para la siguiente etapa. Acido 4- [3- (8-etinil-2,2,4,4-tetrametil-croman-6-il) -ureido] -2 -fluoro-benzoico (Compuesto 63) Una solución de éster etílico de ácido 4- [3- (8-etinil- 2,2,4, 4-tetrametil-croman-6-il) -ureido] -2-fluoro-benzoico (Intermedio 212., 0,12 g) en metanol (2 ml) , tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) se trató con hidróxido de litio (0,177 g, 4,2 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se evaporaron a vacío, el residuo se diluyó con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,07 g, 46% para dos etapas) . RMN H1 (300 MHz, CD30D) : d 7,86 (dd, ÍH, «7 = 8,8, 8,5Hz), 7,53 (dd, 1H, «7 = 13,7, 2,0Hz), 7,42 (d, 1H, «7 = 2,3Hz), 7,28 (d, ÍH, «7 = 2,3Hz), 7,14 (dd, ÍH, J = 2,0, 8,8Hz), 3,50 (s, ÍH) , 1,86 (s, 2H) , 1,35 (s, 12H) .

Claims (83)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es O, S o NR donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, alquilo C?-C6 o cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, o I o alcoxi de 1 a 6 carbonos; Z es -C/C-, - donde n' es un entero que tiene el valor 1 - 5, NRi-CO-; -CO-0-, -O-CO-, NRa-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; p es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 2 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 2 ; W es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando W es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C6) , CH20C0 (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  3. 3. Un compuesto según la Reivindicación 2 , donde A es fenilo.
  4. 4. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo formado por -C/C-, -CO-O- y -NHCONH- .
  5. 5. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde W se selecciona del grupo formado por CH=CH, C(CH3)=CH, CH=C(CH3) , C(CH3)2 y CHCH3.
  6. 6. Un compuesto según la Reivindicación 3 , donde Z es -C/C-, Y es ciclopropilo, y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo CL-C3) O -CH2OCO (alquilo C?-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  7. Un compuesto de fórmula donde la línea discontinua representa un enlace o la ausencia de un enlace; A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es alquilo de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, o I, OR, SR, NRR7, -COOR donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo ,- Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, C?_6 alquil o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, COOR8 o alcoxi de 1 a 6 carbonos; Z es -C/C-, - (CR?=CR?)n, donde n1 es un entero que tiene el valor 1 - 5 , -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRx-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRx-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 2 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; es -C(R5)2- O -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es -C (R5) 2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos; R7 es H, alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo inferior, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo QL-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto según la Reivindicación 7, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  9. 9. Un compuesto según la Reivindicación 7, donde A es fenilo.
  10. 10. Un compuesto según la Reivindicación 7, donde Z se selecciona del grupo formado por -C/C-, -CO-O- y -NHCONH- .
  11. 11. Un compuesto según la Reivindicación 7, donde W se selecciona del grupo formado por CH=CH, C(CH3)=CH, CH=C(CH3), C(CH3)2 y CHCH3.
  12. 12. Un compuesto según la Reivindicación 9, donde Z es -C/C-, Y es H, ciclopropilo o OCH3, la línea discontinua representa la ausencia de un enlace, y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (C?_3-alquilo) o CH2OCO (alquilo C?~C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto según la Reivindicación 12 , donde el compuesto tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  14. 14. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es 0, S o NR donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, C?_s-trialquilsililo o bencilo,- Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, C?_6 alquil o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, o I; Z es -C/C-, - (CR?=CR?)n' donde n1 es un entero que tiene el valor 1 - 5, -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo ; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es ~C(Rs)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo Cl-6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Ci-Cs) , CH2OCO (alquilo Cx-Cg) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto según la Reivindicación 14, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  16. 16. Un compuesto según la Reivindicación 15, donde A es fenilo.
  17. 17. Un compuesto según la Reivindicación 14, donde Z se selecciona del grupo formado por -C/C-, -CO-O- y -NHCONH- .
  18. 18. Un compuesto según la Reivindicación 14, donde W se selecciona del grupo formado por CH=CH, C(CH3)=CH, CH=C(CH3) , C(CH3)2 y CHCH3.
  19. 19. Un compuesto según la Reivindicación 16, donde Z es -C/C-, Y es H, X es NR y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Ca-C3) o -CH20C0 (alquilo Cx-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2 ; X es 0R7, SR7 o NRR7 donde R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos o bencilo; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, C?-S alquil o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, o -COORi; Z es -C/C-, - (CR?=CR?)n< donde n' es un entero que tiene el valor 1 - 5 , -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NR?-CO-NR?-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos ,- R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo Cl-6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo d.-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Un compuesto según la Reivindicación 20, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo
  22. 22. Un compuesto según la Reivindicación 21, donde A es fenilo.
  23. 23. Un compuesto según la Reivindicación 20, donde Z se selecciona del grupo formado por -C/C-, -CO-O- y -NHCONH- .
  24. 24. Un compuesto según la Reivindicación 20, donde se selecciona del grupo formado por CH=CH, C(CH3)=CH, CH=C(CH3) , C(CH3)2 y CHCH3.
  25. 25. Un compuesto según la Reivindicación 22, donde Z es -C/C-, Y es H o COORi, X es NRR7 donde R7 es ciclopropilo y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C1-C3) o -CH2OCO (alquilo C1-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  26. 26. Un compuesto según la Reivindicación 25, donde el compuesto tiene la fórmula
  27. 27 . Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, C?_s alquil o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, o -COORi; Z es -C/C-, -(CR?=CR?)n, donde n' es un entero que tiene el valor 1 - 5 , -CO-NRi-, NRi-CO-; -C0-0-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRi-CO-NRx-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; n es un entero que tiene los valores de 0 o 1; p es un entero que tiene los valores de 0 o 1; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando W es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Ci-C6) , CH20C0 (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  28. 28. Un compuesto según la Reivindicación 27, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  29. 29. Un compuesto según la Reivindicación 28, donde A es fenilo.
  30. 30. Un compuesto según la Reivindicación 27, donde Z se selecciona del grupo formado por -C/C-, -CO-O- y -NHCONH- .
  31. 31. Un compuesto según la Reivindicación 27, donde se selecciona del grupo formado por CH=CH, C(CH3)=CH, CH=C(CH3) , C(CH3)2 y CHCH3.
  32. 32. Un compuesto según la Reivindicación 29, donde Z es -C/C-, Y es alquilo de cadena ramificada, p es cero (0) y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C3) o -CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  33. 33. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es O, S, NR o CO donde R es H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, C?_s alquil o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C3, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, OR7, CH2-NRR7 o -COORi; Z es -C/C-, -(CR1=CR?)n- donde n' es un entero que tiene el valor 1 - 5, -CO-NRi-, NRi-CO-; -CO-O-, -O-CO-, -CS-NRi-, NRi-CS-, -CO-S-, -S-CO-, -N=N- ; -NRÍ-CO-NRI-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; es -C(R5)2- o -CR5=CR5-; R5 es independientemente H, halógeno, o alquilo de 1 a 3 carbonos con la condición de que cuando es -C(R5)2- al menos un R5 es alquilo de 1 a 3 carbonos, y R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx- C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  34. 34. Un compuesto según la Reivindicación 33, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  35. 35. Un compuesto según la Reivindicación 34, donde A es fenilo.
  36. 36. Un compuesto según la Reivindicación 33, donde Z se selecciona del grupo formado por -C/C-, -CO-O- y -NHCONH- .
  37. 37. Un compuesto según la Reivindicación 33, donde se selecciona del grupo formado por CH=CH, C(CH3)=CH, CH=C(CH3) , C(CH3)2 y CHCH3.
  38. 38. Un compuesto según la Reivindicación 33, donde X es O.
  39. 39. Un compuesto según la Reivindicación 35, donde Z es -C/C-, X es O, Y es alquilo, OH o CH2-NRR7 donde R7 es ciclopropilo y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C3) o -CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  40. 40. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; Y es alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, 0R7, CH2-NRR7 o -COORi; Z es -C/C-, -C0-0-, -NR1-CO-NR1-; R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ,- R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx- C5) , CH2OCO (alquilo L-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  41. 41. Un compuesto según la Reivindicación 40, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  42. 42. Un compuesto según la Reivindicación 40, donde A es fenilo.
  43. 43. Un compuesto según la Reivindicación 42, donde Z es -C/C- , X, Y es OR7, -COORi o CH2-NRR7 donde R7 es ciclopropilo y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C1-C3) o -CH2OCO (alquilo Cx-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  44. 44. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; Y es alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos; Z es -C/C-, -CO-O-, -NRi-CO-NRx-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-Ce) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  45. 45. Un compuesto según la Reivindicación 44, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  46. 46. Un compuesto según la Reivindicación 45, donde A es fenilo.
  47. 47. Un compuesto según la Reivindicación 46, donde Z es -C/C-, R7 es alquilo, Y es CH/C- , CH2=CH- o CH/C-CH2=CH-y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH0 (alquilo Cx-C3) o -CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  48. 48. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2 ; Z es -C/C-, -CO-O-, -NRi-CO-NRi-; R es H o alquilo de 1 a 6 carbonos; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3/ alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo Ca-C6, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C-Cs) , CH2OCO (alquilo C?-Ce) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  49. 49. Un compuesto según la Reivindicación 48, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  50. 50. Un compuesto según la Reivindicación 48, donde A es fenilo.
  51. 51. Un compuesto según la Reivindicación 50, donde Z es -C/C-, R7 es ciclopropilo y R8 es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C3) o -CH2OCO (alquilo C?-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  52. 52 . Un compuesto de fórmula donde la línea discontinua representa un enlace o la ausencia de un enlace; A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es NRR7, o COOR8; Y es H, alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, OR7 o -COORi; Z es -C/C-, -CO-0-, R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo Ca-C6, y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Ca-C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  53. 53. Un compuesto según la Reivindicación 52, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  54. 54. Un compuesto según la Reivindicación 53, donde A es fenilo.
  55. 55. Un compuesto según la Reivindicación 54, donde Z es -C/C-, R7 es ciclopropilo, Y es H, vinilo, OR7 o COORi y R8 independientemente es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) o -CH20C0 (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  56. 56. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2 ; Y es, alquenilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, o alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos; Z es -C/C-, -CO-O-, -NR1-CO-NR1-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ,- R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Ci- C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  57. 57. Un compuesto según la Reivindicación 56, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  58. 58. Un compuesto según la Reivindicación 57, donde A es fenilo.
  59. 59. Un compuesto según la Reivindicación 58, donde Z es -C/C-, Y es vinilo y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, ~CH20 (alquilo C?-C6) o 7CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  60. 60. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; Z es -C/C-, -C0-0-, -NR?-CO-NR?-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 , y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo Cx-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  61. 61. Un compuesto según la Reivindicación 60, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  62. 62. Un compuesto según la Reivindicación 61, donde A es fenilo.
  63. 63. Un compuesto según la Reivindicación 62, donde Z es -C/C- y R8 independientemente es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Ca-C3) o -CH20C0 (alquilo C?-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  64. 64. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; Z es -C/C-, -CO-0-, -NRi-CO-NRi-; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 , y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo d-Cg) , CH20C0 (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  65. 65. Un compuesto según la Reivindicación 64, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  66. 66. Un compuesto según la Reivindicación 65, donde A es fenilo.
  67. 67. Un compuesto según la Reivindicación 66, donde Z es -C/C- y R8 independientemente es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C3) o -CH20C0 (alquilo Cx-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  68. 68. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C3, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, 0R7, CH2-NRR7 o -COORi; R es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ,- R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx- C6) , CH2OCO (alquilo C?-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  69. 69. Un compuesto según la Reivindicación 68, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  70. 70. Un compuesto según la Reivindicación 69, donde A es fenilo.
  71. 71. Un compuesto según la Reivindicación 70, donde Y es H, R7 es ciclopropilo y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C3) o -CH20C0 (alquilo Cx-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  72. 72. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es 0 o S; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo C?-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo d-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, OR7, CH2-NRR7 o -COORi; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; p es un entero que tiene los valores de 0 a 4; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4 ,- R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo C?-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Ci-C6) , CH2OCO (alquilo d-C6) ° un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  73. 73. Un compuesto según la Reivindicación 72, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  74. 74. Un compuesto según la Reivindicación 73 , donde A es fenilo.
  75. 75. Un compuesto según la Reivindicación 74, donde X es O, Y es ciclopropilo y R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C3) o -CH2OCO (alquilo C?-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  76. 76. Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2 ,- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 , y R8 independientemente es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo C?-C6) , CH2OCO (alquilo d-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
  77. 77. Un compuesto según la Reivindicación 76, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  78. 78. Un compuesto según la Reivindicación 77, donde A es fenilo.
  79. 79. Un compuesto según la Reivindicación 78, donde R8 es independientemente H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C3) o -CH20C0 (alquilo Cx-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  80. 80 Un compuesto de fórmula donde A es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado de un grupo formado por piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando sustituidos opcionalmente dichos grupos fenilo y heteroarilo con uno o dos grupos R2; X es O o S; Y es H, alquilo de 1 a 10 carbonos, bencilo, alquilo Cx-C6 o bencilo sustituido con halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos sustituido con flúor, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos sustituido con alquilo Cx-C6, alquenilo de 2 a 6 carbonos y que tiene 1 o 2 enlaces dobles, alquinilo de 2 a 6 carbonos, alquenil-alquinilo de 4 a 6 carbonos, alquinil-alquenilo de 4 a 6 carbonos, Cl, Br, I, OR7, CH2-NRR7 o -COORx; Ri es independientemente H o alquilo de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, alcoxi de 1 a 6 carbonos, o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltio de 1 a 6 carbonos o bencilo; m es un entero que tiene los valores 0 a 3 ; R4 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 carbonos, o F; alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, o halógeno; o es un entero que tiene los valores de 0 a 4 ; R7 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 6 carbonos o cicloalquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con alquilo Cx-C6, y R8 es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C6) , CH2OCO (alquilo Cx-C6) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable.
  81. 81. Un compuesto según la Reivindicación 80, donde A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, piridilo, tienilo y furilo.
  82. 82. Un compuesto según la Reivindicación 81, donde A es fenilo.
  83. 83. Un compuesto según la Reivindicación 82 , donde X es O, Y es CH/C-, R8 es H, alquilo inferior de 1 a 3 carbonos, -CH20 (alquilo Cx-C3) o -CH2OCO (alquilo C?-C3) o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
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