MXPA06006801A - Uso de galio para tratar artritis inflamatoria. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos para el uso de galio en el tratamiento o prevencion de condiciones de artritis inflamatoria, tal como artritis reumatoide.

Description

USO DE GALIO PARA TRATAR ARTRITIS INFLAMATORIA Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente al tratamiento o prevención de la artritis inflamatoria.

Antecedentes de la Invención La artritis significa literalmente inflamación de una articulación, y puede causar dolor, agarrotamiento y a veces hinchazón en o alrededor de las articulaciones. Los principales tipos de artritis incluyen osteoartritis, causada por el desgaste y desgarre, y artritis inflamatoria, que consiste de varias condiciones de enfermedad, yendo de formas relativamente medias tal como 'codo de tenista' y bursitis a formas sistémicas incapacitantes, tales como artritis reumatoide. Los tipos comunes de artritis inflamatoria incluyen artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática, y artritis reumatoide juvenil. ?l denominador común de todas estas enfermedades reumáticas es la autoinmunidad relacionada a la articulación y dolor musculoesquelético y efectos sistémicos relacionados. La inmunorespuesta anormal es responsable de la inflamación de los tejidos que cubren la articulación, fractura de la articulación del cartílago, y el desligamiento de ligamentos REF. NO. 173822 y tendones que soportan la articulación. Además, la inflamación prolongada también provoca que la membrana sinovial crezca en un tejido grueso, anormal, invasor referido como un pannus (paño) . Todos estos procesos dan lugar a la destrucción del cartílago, hueso subyacente que rodea la articulación, ligamentos y tendones, y a la formación del hueso anormal debido a la proliferación perióstica para compensar la pérdida del hueso, eventualmente conduciendo a articulaciones deformadas. Debido a gue estas enfermedades autoinmunes son sistémicas en naturaleza, otros tejidos y órganos también se afectan. Por ejemplo, nervios inflamados o agrandados, nodos linfáticos, esclerótica, pericardio, bazo, arterias y nodulos reumatoides son componentes frecuentes de la enfermedad. Además, el potencial existe para una complicación del riñon, pulmón, y sistemas cardiovasculares. La espondilitis anquilosante es una inflamación crónica de la espina dorsal y de la articulación sacroilíaca (el punto donde la espina dorsal se junta con el hueso pélvico) que puede también causar la inflamación en otras articulaciones. El lupus eritematoso sistémico, o lupus, es una enfermedad autoinmune en la cual el cuerpo daña sus propias células y tejidos sanos. La artritis reumatoide juvenil es una forma de artritis similar a la artritis reumatoide que afecta a niños pequeños, y resulta en articulaciones inflamadas, hinchadas que pueden ser rígidas y dolorosas . La causa de esta enfermedad también se considera ser autoinmune en naturaleza pero por otra parte se entiende de manera deficiente. Sin embargo, aparte de los adultos con artritis reumatoide, la mayoría de niños con artritis reumatoide juvenil no tienen la enfermedad e inhabilidad a largo plazo, y llegan a tener una vida adulta sana. La artritis reumatoide juvenil se refiere frecuentemente como artritis idiopática juvenil, debido a su causa desconocida. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune; el detonador para la enfermedad no se conoce, pero un factor genético puede aumentar el riesgo de desarrollar la artritis reumatoide. Es una enfermedad sistémica que afecta normalmente a múltiples articulaciones en ambos lados del cuerpo simultáneamente, y la membrana sinovial que cubre las articulaciones. Los síntomas de la artritis reumatoide incluyen dolor, agarrotamiento, e hinchazón en las articulaciones de las manos, muñecas, codos, pies, tobillos, rodillas y/o cuello. Esta inflamación puede destruir los tejidos de las articulaciones con el tiempo. Por lo tanto, los médicos recomiendan normalmente un tratamiento temprano con medicación para controlar la enfermedad o prevenir su progreso, ya que el empeoramiento de la condición puede conducir a la incapacidad permanente. El maltolato de galio e hidroxipironas de galio relacionados se describen en la Patente Norteamericana No. 5,258,376 para Bernstein. Estos son compuestos de galio biodisponibles oralmente con amplio potencial clínico en una variedad de enfermedades que incluyen cáncer (Patente Norteamericana No. 6,087,354 de Bernstein), enfermedad ósea (Patente Norteamericana No. 5,998,397 de Bernstein) y enfermedad infecciosa. Los niveles de suero del estado constante del galio, así como la biodisponibilidad favorable en modelos animales y en pacientes, se han logrado con seguridad, estableciendo así que el galio oralmente administrado sea biodisponible sin la instigación de una toxicidad sistémica adversa. El galio ha mostrado actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora en algunos modelos in vi tro y modelos animales de enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria y rechazo al trasplante alogénico. Los datos sugieren que la prueba clínica del galio se puede autorizar para el tratamiento de la artritis inflamatoria, y en particular, pero sin limitarse a, el tratamiento de la artritis basada autoinmune tal como artritis reumatoide, artritis psoriática y lupus. Bernstein (1998) Pharmacol . Rev. 50:665-682. La Patente Norteamericana No. 5,175,006 de Mat ovic y colaboradores, describe el uso de compuestos de galio, y nitrato de galio, en particular, para el tratamiento de la artritis. El nitrato de galio fue administrado subcutáneamente en el modelo adyuvante -de rata con artritis reumatoide. Se determinó que la administración de 0.5-4 mg de nitrato de galio por kg del peso corporal fue necesaria para lograr una concentración del estado constante terapéutico en la sangre. Sin embargo, las concentraciones de estado constante alcanzadas no se especifican. Ver también Matkovic y colaboradores, (1991) Curr. Ther. Res. 50:255-267. Existen numerosos productos comerciales disponibles para el tratamiento de la artritis inflamatoria. Sin embargo, permanece una necesidad por el desarrollo de terapias mejoradas. Por ejemplo, la mayoría de las terapias de la artritis reumatoide incluyen fármacos múltiples prescritos basados en el grado y severidad de la enfermedad. Se inician pacientes con etapas tempranas de artritis reumatoide con fármacos antiinflamatorios esteroideos ligeros o inhibidores Cox-2 y, a medida que progresa la enfermedad, otros fármacos más potentes y "potencialmente más tóxicos, tales como esteroides o fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, son empleados. Debido a los serios efectos secundarios, es altamente deseable reducir la confianza del paciente en los esteroides y fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad convencionales tales como el agente citotóxico, metotrexato. Además, los más nuevos biológicos están repletos de limitaciones tales como el fármaco o toxicidad sistémica relacionada al metabolito, pérdida de peso, eficacia reducida con uso a largo plazo, reacciones alérgicas al fármaco, falla del hígado, intolerancia a la glucosa, alto costo, falta de cobertura de seguro, etc. La mayoría de estas terapias no curan la enfermedad y tienen efectos secundarios potenciales significativos u otros déficits. Además, se sabe que varios tratamientos terapéuticos toman semanas, e incluso meses, para mostrar los beneficios terapéuticos mensurables . Afortunadamente, existen modelos animales recientes para la artritis y artritis reumatoide, que han sido útiles en identificar agentes terapéuticos "potenciales" . Ver Bendele y colaboradores, (1999) Toxicologic Patholog? 27 (1) : 134-142 y Bendele (2001) J". Mus culo skel . Neuron . Interact . 1 (4) :377-385. Sin embargo, los modelos animales normalmente solo proporcionan datos en cuanto a una actividad y toxicidad del compuesto, y muchos compuestos que exhiben una capacidad para la modificación de la enfermedad frecuentemente pueden resultar en una toxicidad inaceptable durante la dosificación prolongada en el ajuste clínico. Por lo tanto, permanece una necesidad por el desarrollo de compuestos terapéuticos para tratar la artritis inflamatoria que no tengan los problemas asociados con las terapias actuales, y que no sean tóxicos durante una dosificación prolongada. Estas necesidades son tratadas por los métodos de la invención, donde el efecto del galio en los niveles del suero logrados, fue observado relativamente rápido, es decir, dentro de días.

Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención se refiere a un método para tratar artritis inflamatoria y enfermedades reumáticas, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de galio, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva proporciona un nivel del suero sanguíneo de galio dentro del intervalo de aproximadamente 50-700 ng/ml . Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para prevenir la formación del pannus, prevenir la proliferación perióstica, prevenir daños al cartílago, esplenomegalia, hepatomegalia, y prevenir la resorción del hueso debido a la artritis inflamatoria, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio a un paciente en necesidad del mismo.

Breve Descripción de las Figuras Las figuras 1-8 proporcionan datos obtenidos del modelo de artritis aguda inducida por adyuvante del ejemplo 1.

Las figuras 1 y 2 muestran el efecto del galio oral, suministrado como maltolato de galio, en la inflamación del tobillo, con la figura 1 que muestra la patología ordinaria del tobillo durante la observación clínica, y la figura 2 muestra las puntuaciones histológicas de la inflamación del tobillo. Las puntuaciones más altas reflejan grados más severos de hinchazón e inflamación. La figura 3 muestra el efecto del galio oral suministrado como maltolato de galio en peso de la pata como una reflexión de la inflamación de la articulación y edema. La figura 4 muestra la puntuación histológica del daño del hueso, con puntuaciones más altas que reflejan una resorción más severa del hueso . La figura 5 muestra el efecto del galio oral suministrado como maltolato de galio en peso corporal. Los animales artríticos pierden peso corporal debido a la pérdida de movilidad que impacta la alimentación. La dexametasona afectó negativamente esta pérdida de peso corporal inducida por la hinchazón del tobillo mientras que el galio tuvo un efecto favorable, aunque ambos redujeron la inflamación del tobillo. Las figuras 6 y 7 muestran el efecto del galio oral suministrado como maltolato de galio en el hígado y peso del bazo, respectivamente. Puede observarse una disminución relacionada a la dosis del galio en los pesos del hígado y bazo con artritis inducida. La figura 8 muestra la puntuación histopatológica del bazo. El galio redujo significativamente la inflamación en el bazo y previno la atrofia del tejido linfoide que se desarrolla durante el curso de la enfermedad. Las figuras 9-14 proporcionan datos obtenidos del modelo de artritis crónica inducida por la pared celular estreptocócica del ejemplo 1. Las figuras 9 y 10 muestran el efecto del galio oral suministrado como maltolato de galio en la inflamación del tobillo para evaluaciones clínicas e histológicas, respectivamente. Con la primera reactivación, el galio (300 mg/kg) redujo la hinchazón significativamente en el día 12. La segunda reactivación (señalada) en el día 14 produjo la hinchazón que alcanzó el máximo 2 días posteriores. Las ratas tratadas con galio disminuyeron la hinchazón del tobillo que se inició dentro de 2 días de la señalada, con el efecto pico observable por el 6 días después de la señalada. La ciclosporina no tuvo ningún efecto. Histológicamente, hubo una inhibición relacionada a la dosis de las puntuaciones de inflamación. La figura 11 muestra el efecto relacionado a la dosis del galio oral suministrado como maltolato de galio en la proliferación perióstica (formación anormal del hueso nuevo) .

La figura 12 muestra el efecto relacionado a la dosis del galio oral suministrado como maltolato de galio en el pannus (proliferación anormal del tejido sinovial). La figura 13 muestra el efecto del galio oral suministrado como maltolato de galio en el daño al cartílago. La figura 14 muestra el efecto del galio oral suministrado como maltolato de galio en la resorción del hueso anormal (destrucción del hueso) .

Descripción Detallada de la Invención Antes de discutir la invención en mayor detalle, los siguientes términos serán definidos . A menos que se definan más adelante, los términos utilizados en la presente tienen sus significados normalmente aceptados . El término "administrar" se refiere a la administración de cualquier forma convencional para el suministro de una composición farmacéutica a un paciente que resulta en el galio presente en la corriente sanguínea. La porción de la dosis administrada que se absorbe en la corriente sanguínea es referida como la "fracción biodisponible" y se puede determinar fácilmente por técnicas conocidas en el arte, tal como, por ejemplo, midiendo el nivel de suero sanguíneo . El término cantidad "terapéuticamente efectiva" de un fármaco significa una cantidad suficiente, no tóxica de un compuesto para proporcionar el efecto deseado en una relación beneficio/riesgo razonable. El efecto deseado puede ser el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o de cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a una cantidad del complejo de galio administrada tal que una concentración de galio en el suero sanguíneo es obtenida, siendo suficiente para permitir el tratamiento o prevención del estado de la enfermedad de interés . La cantidad terapéuticamente efectiva necesaria para prevenir una enfermedad es referida como la "cantidad profilácticamente efectiva" . El término "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente terapéutico adicional que es co-administrado con galio en los métodos de la invención. El agente terapéutico adicional se puede administrar por cualquier ruta o en cualquier forma de dosificación. La co- dministración puede ser una administración simultánea, traslapada o secuencial . La administración simultánea puede ser en la manera de formas de dosificación separadas o combinadas . En una modalidad preferida, la forma de dosificación combinada es adecuada para la administración oral . El término "tratar" , como en "para tratar una condición", incluye (1) prevenir la condición, es decir, evitar cualquier síntoma clínico de la condición, (2) inhibir la condición, es decir, detener el desarrollo o progresión de síntomas clínicos, y/o (3) remediar la condición, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos. El término . "paciente" , como en "tratamiento de un paciente" , se desea para referir a un humano individual u otro mamífero afligido con o propenso a una condición, trastorno, o enfermedad como se especifica en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable" significa un material que no es biológicamente o si no indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el galio (y cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales) sin causar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de una manera deletérea con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la cual están contenidos . "Opcional" u "opcionalmente" significa que la circunstancia descrita posteriormente puede o no ocurrir, de modo que la descripción incluye casos donde ocurre la circunstancia y caso donde no. Por ejemplo, la cita de un aditivo como "opcionalmente presente" en una formulación en la presente comprende la formulación que contiene el aditivo y la formulación que no contiene el aditivo. Deberá observarse que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, las formas singulares "un" "y", y "el" incluyen la referencia al singular y plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente terapéutico" en una formulación incluye dos o más agentes activos, la referencia a "un portador" que incluye dos o más portadores, y así sucesivamente .

Composiciones Farmacéuticas y Modos de Administración Los métodos de esta invención son logrados usando una composición farmacéutica que comprende galio. Las formas adecuadas de galio incluyen, acetato de galio, carbonato de galio, citrato de galio, cloruro de galio, fluoruro de galio, formiato de galio, nitrato de galio, oxilato de galio, óxido de galio y óxido de galio hidratado, fosfato de galio, tartrato de galio, galio-piridoxal isonicotinoil hidrazona, tris (8-quinolinolato) galio (III) , complejos de galio neutral 3:1 de un 3-hidroxi- -pirona, complejos de galio (III) de un N-heterociclo, y complejos de sal de galio de ácidos de poliéter. En una modalidad de la invención, el galio es un complejo de galio neutral 3:1 de una 3 -hidroxi-4-pirona. El término "complejo de galio neutral 3:1 de una 3-hidroxi-4-pirona" se refiere a un complejo neutral electroestáticamente de Ga3+ (Ga(III)) y tres equivalentes de la forma aniónica de una 3-hidroxi-4-pirona, cuyo complejo es representado por la fórmula [Ga3+ (py~) 3] , en donde py" representa la forma aniónica de una 3-hidroxi-4-pirona como se define más adelante. Debido a que tales complejos no se disocian a ningún grado significativo en las soluciones acuosas mantenidas a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, estos complejos permanecen predominante y electroestática ente neutros en tales soluciones. El término ??3-hidroxi-4-pirona" se refiere a un compuesto de fórmula I: en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C?-6. El grupo alquilo C?~6 pueden ser ramificado o no ramificado pero es preferiblemente no ramificado. Los grupos alquilo C?-6 adecuados incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, y n-propilo. Los grupos alquilo C?_6 preferidos son los que tienen 1-3 carbonos, en particular, metilo y etilo. Se prefiere una sola sustitución, particularmente la sustitución en la posición 2- o la 6, prefiriéndose la sustitución en la posición 2. Los compuestos ejemplificados comprendidos por el término "una 3-hidroxi-4-pirona" se describen a continuación. La forma insustituida de fórmula I (R1, R2 y R3 son H) se conoce como ácido piromecónico. Los compuestos de fórmula I donde R2 y R3 son H incluyen: 3-hidroxi-2-metil-4-pirona (R1 es -CH3) , que también se conoce como maltol o ácido larixínico; y 3 -hidroxi-2-etil-4 -pirona (R1 es -C2H5) , que es referido a veces como etilmaltol o ácido etilpiromecónico. Ambos de estos se prefieren para el uso en los métodos de la invención, en particular 3-hidroxi-2-metil-4-pirona. Los compuestos de fórmula I donde R1 y R3 son H incluyen 3-hidroxi-6-metil-4-pirona (R2 es -CH3) . El término "un anión de una 3-hidroxi-4-pirona" se refiere a un compuesto definido en la fórmula I anterior en donde el protón de hidroxilo se ha eliminado para proporcionar la forma cargada aniónica del compuesto. Estos complejos de galio neutrales 3:1 y su método de síntesis, se describen en la Patente Norteamericana No. 6,004,951 de Bernstein.

Los -complejos preferidos incluyen, a modo de ilustración y sin -limitación, el complejo 3:1 de maltol con galio, que es referido como tris (3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-onato) galio o maltolato de galio; y el complejo 3:1 de etilmaltol con galio, es referido como tris (3-hidroxi-2-etil-4H-piran-4-onato) galio o etilmaltolato de galio.

En otra modalidad de la invención, el galio es un complejo de galio (III) de un N-heterociclo, que tiene la fórmula (II) en donde R1 se selecciona de hidrógeno, halo, y -S03M, donde M es un ion metálico, y R2 se selecciona de hidrógeno, o R1 es cloro e yodo. Los iones metálicos ejemplificados incluyen potasio y sodio. Estos complejos de galio (III) de N-heterociclos y su método de síntesis, se describen en la Patente Norteamericana No. 5,525,598 de Collery y colaboradores.

En otra modalidad de la invención, el galio es un complejo de sal de galio de un ácido de poliéter, por ejemplo 3, 6-dioxaheptanoato de galio. Estas sales se pueden sintetizar de una manera similar a la indicada en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,054,600 y 6,303,804, ambas de Dougherty y colaboradores. Un ejemplo de un complejo de sal de galio adecuado de un ácido de poliéter es un compuesto de fórmula (III) : Normalmente, el ácido de poliéter tendrá la fórmula: CH3O (CH2CH20) nCH2COOH, donde n es un número entero de 0 a 2. El complejo de galio se puede preparar por la reacción de un alcóxido de galio y un anhídrido del ácido de poliéter, donde el anhídrido es preparado a partir de su ácido de poliéter correspondiente. Los alcóxidos de galio ejemplificados tienen la fórmula GA (OR)3, donde R es un grupo alquilo Ci-ß o arilo lineal o ramificado sustituido e insustituido . Los anhídridos ejemplificados de ácidos de poliéter incluyen el anhídrido del ácido 3, 6-dioxaheptanoico. En otra modalidad de la invención, el galio es tris (8-quinolinolato) galio (III), que se describe en Theil y colaboradores, (1999) Relevance of tumor models for anticancer drug development, Contrib . Oncol . (Feibig and Burger, eds, Basel, Karger) y en Coller y colaboradores, (1996) Anticancer Res : 16^:687-692. La piridoxal isonicotinoil hidrazona de galio es también de interés, y se describe en Knorr y colaboradores, (1998) Anticancer Res . 18: 1733-1738 y Chitambar et al (1996) Clin Can Res 2:1009-1015. Los compuestos se pueden administrar de manera oral, parenteral (incluyendo por inyección subcutánea, intravenosa e intramuscular) , transdermal, rectal, nasal, optálmica, bucal, sublingual, tópica, vaginal, etc., en formulaciones de dosificación gue contienen normalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables convencionales . En una modalidad preferida, la ruta de administración es oral y el galio es una forma oralmente biodisponible de galio por ejemplo, por medio de ejemplo y sin limitación, un complejo de galio neutral 3:1 de una 3-hidroxi-4-pirona o un complejo de galio (III) de un N-heterociclo . Dependiendo del modo previsto de administración, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de sólido, semisólido, o formas de dosificación líquidas, tal como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones, o similares, preferiblemente en forma de dosificación única adecuada para administración única de una dosificación exacta. Las composiciones contienen una cantidad efectiva de galio, generalmente aunque no necesariamente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, amortiguadores , etc . La dosificación real puede variar dependiendo del compuesto de galio administrado y la dosificación se puede seleccionar para proporcionar una cantidad predeterminada de Ga(III) a suministrarse por kilogramo de peso dei paciente. Por ejemplo, los métodos de la invención pueden involucrar administrar un compuesto de galio que proporcione aproximadamente 0.1 a 20 mg de Ga(III)/kg, de manera preferible aproximadamente 1 a 20 mg de Ga(III)/kg y de manera más preferible de aproximadamente 1 a 12 mg de Ga(III) /kg. Como se observa anteriormente, las composiciones preferidas en la presente son formulaciones orales, que incluyen formulaciones orales de liberación prolongada. Para formas de dosificación orales, mientras el galio se suministra a la corriente sanguínea del aparato gastrointestinal, la disociación parcial puede ocurrir bajo condiciones acidas (generalmente a un pH de aproximadamente 4 o menos) . Tales condiciones acidas pueden estar presentes en el estómago. La disociación puede dar lugar a la formación de complejos menos absorbibles, junto con hidroxipirona libre y galio iónico. Por consiguiente, para mantener un galio suministrado oralmente en una forma que sea altamente absorbible en el aparato gastrointestinal, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden formular para contener un medio para inhibir la disociación de este complejo cuando se expone a condiciones acidas del estómago. El medio para inhibir o prevenir la disociación de este complejo cuando se expone a condiciones acidas del estómago se describe, en por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6,004,951 de Bernstein. Las composiciones adecuadas pueden incluir un agente amortiguante, mientras que otro medio para inhibir o prevenir la disociación, encapsula la composición farmacéutica en un material que no se disuelve hasta que el intestino delgado del individuo es alcanzado, tal como con las tabletas revestidas entéricas, granulos, o cápsulas, como se conocen bien en la técnica.

Métodos de Tratamiento Farmacéutico Como se observa anteriormente, la presente invención se dirige a métodos para tratar y prevenir la artritis inflamatoria y enfermedades reumáticas mediante la administración de galio. Ejemplos de tipos de artritis inflamatoria para los cuales los métodos de la invención encuentran utilidad incluyen, a modo de ilustración y sin limitación, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, y lupus eritematoso sistémico.

El método de la invención encuentra utilidad particular en el tratamiento de - la artritis inflamatoria primaria y secundaria, que incluye a modo de ilustración y sin limitación, _ artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reumatoide juvenil, Síndrome de Reiter y artritis enteropática. Además, los métodos de la invención son útiles en tratar otras enfermedades reumáticas, incluyendo pero sin limitarse a, lupus eritematoso sistémico, esclerosis y escleroderma sistémicos, polimiositis, dermatomiositis, arteritis temporal, vasculitis, poliarteritis, Granulomatosis de egener y enfermedad del tejido conectivo mezclado. El tratamiento profiláctico también se contempla para estos estados de enfermedad. Así, una modalidad de la invención se relaciona al tratamiento de la artritis inflamatoria y enfermedades reumáticas administrando a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de galio. La cantidad terapéuticamente efectiva proporciona un nivel de suero sanguíneo de galio dentro del intervalo de aproximadamente 50-7000 ng/ml . Ver, por ejemplo, figuras 1, 2, 9 y 10, en donde el galio se muestra para reducir la inflamación del tobillo. Existen numerosas condiciones patológicas asociadas con la artritis inflamatoria. La evaluación de un modelo de artritis crónica ha mostrado que el galio tiene efectos benéficos en: la proliferación perióstica, que es la formación anormal del hueso nuevo (figura 11) ; pannus, que es la proliferación anormal del tejido sinovial que invade posteriormente el cartílago y hueso subyacentes (figura 12) ; daño al cartílago (figura 12) ; esplenomegalia, que es el agrandamiento del bazo (figuras 7 y 8) ; hepatomegalia, que es el agrandamiento del hígado debido a la hipertrofia o aumento en el tamaño de las células del hígado (figura 6) ; y resorción anormal del hueso, que es la destrucción del hueso (figura 14) . Por consiguiente, los métodos de la invención también se dirigen al uso del galio en la prevención de la formación del pannus, proliferación perióstica, daño al cartílago, esplenomegalia, hepatomegalia, y para prevenir la resorción del hueso. En una modalidad de la invención, los métodos proporcionan un efecto terapéutico del galio dentro de aproximadamente 60 días, preferiblemente dentro de aproximadamente 30 días, más preferiblemente dentro de aproximadamente 14 días, y mayormente preferible dentro de aproximadamente 7 días después de la administración. El galio se administra preferiblemente en una sola forma de dosis, pero se puede administrar en dosis múltiples por día. El galio se administra preferiblemente por lo menos una hora antes de las comidas y por lo menos dos horas después de las comidas, pero otros horario son también aceptables . Opcionalmente, puede ser conveniente incluir agentes activos adicionales con el galio. Tales agentes adicionales incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, fármacos antiinflamatorios no-esteroidales tales como, pero sin limitarse a, acetaminofen, aspirina, diclofenaco, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, ketoprofen, meclofenamato, nabumetona, naproxen, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib; glucocorticoides tales como pero sin limitarse a cortisona, dexametasona, prednisolona, prednisona o triamcinolona; fármacos inmunosupresivos tales como pero sin limitarse a azatioprina, ciclofosfamida, ciclorporina y metotrexato; terapias con fármaco antireumático que modifica la enfermedad tal como pero sin limitarse a compuestos de oro, hidroxicloroquina, leflunomida, penicilamina o sulfasalazina; y agentes biológicos tales como pero sin limitarse a agentes del factor de la necrosis anti-tumor y antagonistas del receptor de interleuquina-1, adalimumab, anikinra, etanercept, infliximab y mabtera; y combinaciones de los mismos. Deberá entenderse que mientras la invención se ha descrito conjuntamente con las modalidades específicas preferidas de la misma, la descripción anterior, así como los ejemplos que siguen, se desean para ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones serán evidentes a los expertos en la técnica a quienes la invención pertenece .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se señalan para proporcionar al experto en la técnica una declaración y descripción completas de cómo hacer y utilizar los compuestos de esta invención, y no se desean para limitar el alcance que considera el inventor como su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar con precisión, con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones se deben considerar. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en grados centígrados, y la presión está en o cerca de la atmosférica. Todos los solventes fueron adquiridos como CLAR o grado reactivo y, donde sea apropiado, los solventes y reactivos se analizaron para su pureza usando técnicas comunes.

Ejemplo 1 Dos modelos animales preclínicos fueron probados para la eficacia del galio oral en poliartritis inflamatoria; artritis aguda inducida por adyuvante y artritis crónica inducida por pared celular estreptocócica, respectivamente. Las ratas macho Lewis fueron utilizadas en ambos estudios. Los modelos se describen detalladamente en Bendele y colaboradores, (1999) Toxicologic Pathology 27 (1) : 134-142 y Bendele (2001) J. Musculoskel . Neuron . Interact . 1 (4) :377-385.

Modelo de artritis aguda inducida por adyuvante Materiales y métodos: para el modelo de artritis aguda inducida por adyuvante, ratas macho Lewis (7 por grupo para maltolato de galio, 4 por grupo para controles normales y controles tratados con dexametasona) fueron inyectadas con 100 µl de amina adyuvante/lipoidal completa de Freund (FCA/LA) subcutáneamente en la base de la cola el día 0 del estudio bajo anestesia. El inicio rápido (dentro de 7 días) de síntomas artríticos en este modelo incluye la inflamación del tobillo, resorción del hueso, y destrucción ligera del cartílago. El tratamiento profiláctico fue iniciado dosificando con vehículo control o maltolato de galio, (100 ó 300 mg/kg) por alimentación forzada oral diaria, a partir de séptimo día antes de la inyección del adyuvante hasta la terminación. Los animales de control tratados con dexametasona se les administro una dosis oral diaria de dexametasona (0.1 mg/kg). Los pesos corporales fueron medidos regularmente durante el curso del estudio para seguir el efecto de los fármacos en la pérdida de peso inducida por el desarrollo de la enfermedad del adyuvante, y por consiguiente los volúmenes de dosis fueron ajustados. Antes del inicio de la hinchazón, pero después del establecimiento de la enfermedad sistémica (aproximadamente 7 días después de la inyección del adyuvante) , las medidas del calibrador se hicieron de las articulaciones del tobillo. Los tobillos fueron medidos cada día hasta 14 días después de la postinyección del adyuvante cuando las ratas fueron anestesiadas y practicado la eutanasia. El suero fue cosechado una hora después de la dosificación final para la cuantificación del galio. Las patas traseras, hígado y bazo fueron pesados, fijados y procesados para evaluación histopatológica. A los tobillos artríticos adyuvantes se les dieron puntuaciones de 0-5; (0 = normal, 5 = severo) para la inflamación y resorción del hueso. Los cambios esplénicos de la inflamación, hematopoiesis extramedular creciente y atrofia linfoide fueron anotados 0-5 utilizando criterios similares a los usados para anotar la inflamación. El punto final primario es la inflamación periarticular y resorción del hueso como se cuantificó por medidas del calibrador del tobillo y la evaluación histopatológica de los tobillos (anotación de las articulaciones) . Los puntos finales secundarios incluyen el cambio del peso corporal y la inhibición de la esplenomegalia y hepatomegalia.

Resultados : La siguiente alimentación forzada oral diaria de 100 ó 300 mg/kg de galio oral se suministró como maltolato de galio en suspensión con metilcelulosa al 1%, los resultados indicaron que: la administración repetida durante 14 días en las ratas de Lewis fue segura y no mostró ninguna señal de toxicidad; los niveles de galio del suero logrados fueron dependientes de la dosis; una reducción significativa en la inflamación clínica e histológica del tobillo, puntuaciones de resorción del hueso en ambas dosis; y una reducción marcada en hipertrofia del hígado y bazo en ambas dosis, indican el inicio del alivio de los síntomas. Los datos se muestran en las figuras 1-8. La figura 1 muestra el diámetro del tobillo de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratado con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados se expresan como el diámetro del tobillo promedio ± error estándar (SE) para los grupos de tratamiento. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad . La figura 2 muestra las puntuaciones de la inflamación para ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratadas con maltolato. de galio (GaM), dexametasona, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados se expresan como la puntuación promedio ± SE. Escala de puntuación: normal = 0, cambio mínimo = 1, cambio ligero = 2, cambio moderado = 3, cambio marcado = 4, y cambio severo = 5. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 3 muestra el peso de la pata de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratadas con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados se expresan como el peso de la pata (g) ± error estándar (SE) para grupos de tratamiento. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 4 muestra las puntuaciones de resorción del hueso de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratadas con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados se expresan como la puntuación promedio ± SE. Escala de puntuación: normal = 0, cambio mínimo = 1, cambio ligero = 2, cambio moderado = 3, cambio marcado 4, y cambio severo = 5. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 5 muestra el peso corporal de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratadas con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados se expresan como el peso corporal promedio (g) ± error estándar (SE) para .los grupos de tratamiento en varias horas en el estudio. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 6 muestra el peso del hígado de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratadas con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normal y de enfermedad) . Los resultados se expresan como el peso del hígado promedio (g) + error estándar (SE) para grupos de tratamiento. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 7 muestra el peso del bazo de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante, tratadas con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normal y de enfermedad) . Los resultados se expresan como el peso del bazo relativo promedio (g/100 g de peso corporal) ± error de estándar (SE) para grupos de tratamiento. Los resultados también se expresan numéricamente como la diferencia porcentual del grupo de control de enfermedad, n = 4 ratas para control normal y grupos tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, * p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 8 muestra la puntuación de la histopatología del bazo de ratas con artritis aguda inducida por adyuvante tratadas con maltolato de galio (GaM) , dexametasona, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados son expresados como la puntuación promedio para la inflamación, atrofia linfoide o hematopoyesis extramedular + SE. Escala de puntuación: normal = 0, cambio mínimo < 1, cambio ligero 2, cambio moderado < 3 , cambio marcado < , y cambio severo = 5 , n = 4 ratas para los grupos de control normal y tratados con dexametasona, n = 7 para otros grupos de tratamiento, *p < 0.05 comparado con el grupo de control de la enfermedad. En resumen, en el modelo agudo para la artritis inducida por adyuvante, el galio oral suministrado como maltolato de galio fue seguro sin signos de toxicidad observados después de 14 días de administración diaria. Se observó una protección significativa que depende de la dosis contra la inflamación de articulación inducida por adyuvante.

- Modelo de artri tis crónica inducida por la pared 'Celular estreptocócica Este es un modelo de artritis inducida por peptidoglican-polisacárido (PGPS) reactivado múltiple. El comienzo acelerado (4-5 días) de los síntomas artríticos en este modelo, incluye la inflamación de tobillo, resorción del hueso, destrucción de cartílago ligera. Materiales y métodos : ratas macho Lewis (N=12/grupo) con desarrollo de artritis inducida por la pared celular estreptocócica (PGPS) fueron tratadas con maltolato de galio (100, 200 ó 300 mg/kg po, qd) o Ciclosporina A (CSA, -20 mg/kg) comenzando profilácticamente 1 día después de la inyección intra-articular de PGPS en los tobillos (día 14) y continuado por 14 días en cuyo momento la reactivación sistémica se indujo por inyección intravenosa (iv) de PGPS (día 0) . El tratamiento continuó por otros 14 días y los animales fueron reactivados una segunda vez (día 14) . Después de una semana adicional de tratamiento, las ratas-fueron finalizadas en un total de 34- días de dosificación. Las ratas fueron pesadas en los días (-)13, { - ) ! , 0, 8, 14 y 21, en cuyo momento, los volúmenes de dosis fueron ajustados. Las medidas del calibrador del tobillo derecho fueron tomadas en los días 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 y 21. Puesto que la artritis fue observada en las patas traseras izquierdas el día 18, las medidas adicionales del calibrador fueron tomadas para los tobillos izquierdos en los días 18', 20 y 21. Todas las ratas tuvieron muestras de sangre finales obtenidas para el muestreo PK. Registro de las articulaciones: Los tobillos artríticos por PGPS son de puntuaciones dadas de 0-5 (normal a severo) para inflamación, pannus, daño del cartílago, resorción del hueso y proliferación del hueso perióstica de acuerdo a un criterio similar al estudio de artritis aguda. El punto final principal es la inflamación periarticular y resorción del hueso de acuerdo a lo cuantificado por las medidas del calibrador de tobillo y la evaluación histopatológica de los tobillos (puntuación de las articulaciones) . Resultados: Siguiendo la alimentación forzada oral diaria, iniciando el día 13, de 100, 200 ó 300 mg/kg de galio suministrado oralmente como maltolato de galio en suspensión con 1% de metilcelulosa, los resultados indicaron que: la administración repetida de 100, 200, y 300 mg/kg de galio suministrado oralmente como maltolato de galio, por 35 días en ratas de Lewis fue segura y no mostró ninguna señal de toxicidad; después de la primera reactivación de artritis el día 0, una inhibición ligera de inflamación fue detectada en animales tratados con 300 mg/kg de galio oral; después de la segunda reactivación, todos los grupos tratados con galio oral tuvieron pesos de pata e hinchazón del tobillo disminuidos. Los efectos fueron más significativos en dosis de galio " oral ' más "altas"; y la articulación histopatológica mostró la inhibición responsiva de la dosis (20-45%) de la suma de las puntuaciones para la inflamación, pannus, daño de cartílago y daño de hueso, indicando el comienzo del alivio de los síntomas. Los datos se muestran en los figuras 9-14. La figura 9 muestra el diámetro del tobillo de ratas con artritis crónica inducida por PGPS tratada con maltolato de galio (GaM) , ciclosporina A, o vehículo (los controles de línea base o de enfermedad) . Los resultados se expresan como el diámetro del tobillo promedio (pulgadas) + error estándar (SE) en varios momentos en el estudio. Las flechas indican la inducción por PGPS, n = 4 ratas para el grupo de control de línea base, n = 12 ratas para grupos de control de enfermedad y tratamiento .

La figura 10 muestra la mejoría en porcentaje de la inflamación del tobillo en ratas con artritis crónica inducida por PGPS, tratadas con maltolato de galio (GaM) , ciclosporina A, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Se expresan los resultados como la diferencia de porcentaje promedio de los controles de enfermedad + SE. Los resultados también se expresan numéricamente como la puntuación de inflamación del tobillo en la escala: normal = 0, cambio mínimo _< 1, cambio ligero < 2, cambio moderado < 3, cambio marcado < 4, y cambio severo = 5, n = 4 ratas para el grupo de control de línea base, n = 12 ratas para grupos de control de enfermedad y tratamiento, *p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 11 muestra la mejoría en porcentaje de la proliferación perióstica en ratas con artritis crónica inducida por PGPS, tratadas con maltolato de galio (GaM) , ciclosporina A, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Se expresan los resultados como la diferencia de porcentaje promedio de los controles de enfermedad + SE. Los resultados también se expresa numéricamente como la puntuación de la proliferación perióstica en la escala: normal = 0, cambio mínimo < 1, cambio ligero <^ 2, cambio moderado < 3, cambio marcado < 4 , y cambio severo = 5, n = 4 ratas para el grupo de control de línea base, n = 12 ratas para grupos de control de enfermedad y tratamiento, *p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. La figura 12 muestra la mejoría en porcentaje de la proliferación de pannus en ratas con artritis crónica inducida por PGPS, tratadas con maltolato de galio (GaM) , ciclosporina A, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados son expresados como la diferencia de porcentaje promedio de los controles de enfermedad +SE . Los resultados también se expresan numéricamente como la puntuación de proliferación del pannus en escala: normal = 0, cambio mínimo < 1, cambio ligero < 2, eambio moderado < 3 , cambio marcado < 4 , y cambio severo = 5 , n = 4 ratas para el grupo de control de línea de base, n = 12 ratas para los grupos de control de enfermedad y tratamiento . La figura 13 muestra la mejoría en porcentaje del daño al cartílago en ratas con artritis crónica inducida por PGPS, tratadas con maltolato de galio (GaM), ciclosporina A, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados son expresados como la diferencia de porcentaje promedio de los controles de enfermedad +SE. Los resultados son también expresados numéricamente como la puntuación de daño al cartílago en la escala: normal = 0, cambio mínimo <_ 1, cambio ligero 2, cambio moderado < 3, cambio marcado 4, y cambio severo = 5, n = 4 ratas para el grupo de control de línea base, n = 12 ratas para grupos de control de enfermedad y tratamiento .

La figura 14 muestra la mejoría en porcentaje de la resorción del hueso en ratas con artritis crónica inducida por PGPS, tratadas con maltolato de galio (GaM) , ciclosporina A, o vehículo (controles normales y de enfermedad) . Los resultados son expresados como la diferencia de porcentaje promedio de los controles de enfermedad _+SE . Los resultados son también expresados numéricamente como la puntuación de resorción del hueso en la escala: normal = 0, cambio mínimo <1, cambio ligero <2 , cambio moderado 3, cambio marcado £4, y cambio severo = 5, n = 4 ratas para el grupo de control de línea base, n = 12 ratas para grupos- de tratamiento- y control de enfermedad, *p < 0.05 comparado con el grupo de control de enfermedad. En resumen, en el modelo crónico para artritis inducida por la pared celular estreptocócica, el galio oral suministrado como maltolato de galio fue seguro sin signos de toxicidad observados después de 35 días de administración diaria. Fueron observados los efectos anti-inflamatorios que dependen de la dosis significativa en el pannus, cartílago, proliferación periosteal, y resorción del hueso, .

Niveles de galio de suero para estudios de artritis reumatoide Se compilaron los datos siguientes de los estudios modelo anteriormente descritos . Todo el muestreo se hizo 1 hora después de la dosificación.

Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Método para tratar la artritis inflamatoria y enfermedades reumáticas, caracterizado porque comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de galio, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva proporciona un nivel de suero- sanguíneo de galio dentro del "intervalo 'de aproximadamente 50-7000 ng/ml . 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la artritis inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, Síndrome de Reiter y artritis enteropática.
3. 3. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad reumática se selecciona de lupus eritematoso sistémico, esclerosis y esclerodermia sistémicas, polimiositis, dermatomiositis, arteritis temporal, vasculitis, poliarteritis, Granulomatosis de Wegener y enfermedad de tejido conectivo mezclado.
4. 4. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el galio se selecciona de acetato de galio, carbonato de galio, citrato de galio, cloruro de galio, fluoruro de galio, formiato de galio, nitrato de galio, oxilato de galio, óxido de galio y óxido de galio h.idratado, fosfato de galio, tartrato de galio, galio-piridoxal isonicotinoil hidrazona, tris (8-quinolinolato) galio (III), complejos de galio neutrales 3:1 de una 3-hidroxi-4-pirona, complejos de galio (III) de un N-heterociclo, y complejos de sal de galio de ácidos de poliéter.
5. 5. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el galio se administra oralmente.
6. 6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el galio es un complejo de galio neutral 3:1 de una 3 -hidroxi-4-pirona.
7. 7. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el galio es un complejo de galio (III) de un N-heterociclo.
8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el galio es un complejo de sal de galio de un ácido de poliéter.
9. 9. Método para prevenir la formación de pannus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio a un paciente en necesidad del mismo.
10. 10. Método para prevenir la proliferación perióstica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio a un paciente en necesidad del mismo.
11. 11. Método para prevenir el daño al cartílago, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio a un paciente en necesidad del mismo.
12. 12. Método para prevenir la esplenomegalia, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio a un paciente en necesidad del mismo .
13. 13. Método para prevenir la resorción del hueso debido a la artritis inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio a un paciente en necesidad del mismo.