MXPA06006615A - Metodo de tratamiento para efecto no deseado despues de aplicacion transdermica o topica de farmaco - Google Patents

Abstract

Esta invención trata de un método para inhibir la absorción transcutánea de un agente fisiológicamente activo aplicado tópicamente a un sitio de administración transdérmica de una persona, el método incluye el paso de aplicar a la piel del individuo en el sitio de administración transdérmica, un dispositivo (1, 7) que comprende una membrana (8) para que entre en contacto con la piel del individuo recubierta en el lado de contacto de la piel de la misma (11) con una capa de un adhesivo (10).

Description

MÉTODO DE TRATAMIENTO PARA EFECTO NO DESEADO DESPUÉS DE APLICACIÓN TRANSDÉRMICA O TÓPICA DE FÁRMACO Campo La presente invención trata de una composición y el método para reducir la dosis transdérmica efectiva de un fármaco tópicamente aplicado para tratamiento o profilaxis de efectos no deseados. La invención proporciona un método para inhibir la liberación de un fármaco en el sistema general en circunstancias tales como una sobredosis o cuando se espera o desea una reacción adversa después de la aplicación. Antecedentes Todos los fármacos tienen el potencial de ser mal usados, ya sea que se prescriben legalmente por un doctor, se compran sin receta médica en la farmacia local o se compran de manera ilícita. En combinación con otros fármacos o con alcohol, fármacos que incluso en condiciones normales se consideran seguros pueden ocasionar la muerte o graves consecuencias a largo plazo. La sobredosis accidental con fármacos puede ser el resultado de mal uso de medicinas de prescripción o medicinas de uso común como los analgésicos y los remedios para el resfriado. Los síntomas son diferentes dependiendo del fármaco tomado . Aunque muchas víctimas de efectos no deseados por fármacos se recuperan sin efectos a largo plazo, las consecuencias graves pueden ser posibles a largo plazo.

Algunas sobredosis por fármacos pueden ocasionar la insuficiencia de órganos principales como los ríñones o el hígado, o insuficiencia de aparatos completos como el aparato respiratorio o el aparato circulatorio. Los fármacos tienen efectos en todo el cuerpo.

Normalmente, en una sobredosis, los efectos del fármaco pueden ser un nivel agudizado de los efectos terapéuticos observados con el uso regular. En las sobredosis, los efectos secundarios se vuelven más pronunciados y pueden llevar a que otros efectos aparezcan, que de otro modo no ocurrirían. Grandes sobredosis de algunos fármacos ocasionan solamente efectos mínimos, aunque sobredosis más pequeñas de otros fármacos pueden 'ocasionar graves efectos, posiblemente la muerte. Algunas sobredosis pueden empeorar la enfermedad crónica de una persona, por ejemplo, un ataque de asma o dolores de pecho que se pueden desencadenar. Medios convencionales para administrar agentes antidóticos a un ser humano o a un animal que experimenta un efecto no deseado es bombear el estómago, para remover mecánicamente los fármacos no absorbidos del estómago o administrar sustancias tales como carbón activado, que ayudan a que los fármacos se peguen y se reduzca la cantidad absorbida en la sangre. Sin embargo, estos métodos solamente son aplicables para el tratamiento de sobredosis oral . La administración de agentes terapéuticos a través de la piel (administración transdérmica de fármacos) ha recibido mayor atención debido a que se considera que no solamente proporciona un régimen de administración relativamente sencillo sino que además proporciona una vía relativamente lenta y controlada para liberar un agente en el sistema la circulación general. De ese modo, cualquier reacción adversa o error en la aplicación se remediaría tradicionalmente mediante la remoción del sistema transdérmico. Sin embargo, con la nueva tecnología transdérmica, la velocidad de absorción transdérmica ha aumentado dramáticamente y el riesgo de error en la aplicación se ha amplificado junto con la misma. El tratamiento de sobredosis no oral requiere actualmente la administración de otras medicinas para revertir los efectos o para prevenir daño adicional . La remoción de fármacos de la piel y/o la circulación general ofrece varias ventajas clínicas y del paciente inherente sobre los remedios tradicionales en que no es invasiva, evita otra reacción del metabolismo reduciendo así el impacto en los ríñones o el hígado, y puede ser autoadministrada . Estructuralmente, la piel consta de dos partes principales, una capa exterior relativamente delgada (la epidermis) y una región interior más gruesa (la dermis) . La capa exterior de la epidermis (el estrato córneo) consta de células muertas aplanadas que se llenan con queratina. La región entre las células muertas aplanadas del estrato córneo se llena con lípidos que forman las fases lamelares que son responsables de las propiedades de barrera natural de la piel . El espesor epidérmico es notablemente constante en todo el cuerpo, excepto en las plantas de los pies y las palmas de las manos (Rushmer, y la colaboradores, 1966, The Skin. Science 154(3747), 343-348). Para la administración transdérmica efectiva de un agente terapéutico que se aplica a la superficie de la piel (aplicación tópica) , el agente debe dividirse primeramente desde el vehículo en el estrato córneo, típicamente debe dispersarse entonces dentro del estrato córneo antes de dividirse a partir del estrato córneo a la epidermis viable y a la dermis y después en el torrente sanguíneo. Muchos sistemas transdérmicos disponibles en la actualidad se basan en la absorción rápida en el estrato córneo y en la división posterior, creando por lo mismo un depósito del fármaco dentro de la piel . Aunque el parche o el sistema transdérmico pueden ser removidos, el depósito del fármaco permanece y continuará dividiéndose en la circulación general . Existe una necesidad de remoción sencilla y efectiva de fármacos desde la piel y/o la circulación general para reducir o evitar un efecto indeseable. Resumen La presente invención se origina a partir de los estudios del inventor sobre formulaciones transdérmicas y tópicas que contienen intensificadores de penetración que aumentan la absorción percutánea de un agente fisiológicamente activo. Los estudios del inventor han demostrado que la liberación del agente fisiológicamente activo puede ser inhibida para mejorar un efecto indeseado tal como el ocasionado por sobredosis o reacción adversa. La presente invención proporciona un método para inhibir la absorción percutánea del agente fisiológicamente activo aplicado localmente en un sitio de administración transdérmica, el método incluye el paso de aplicar a la piel en el sitio de administración transdérmica un dispositivo que comprende una membrana, con una capa de adhesivo, aplicada al lado que entra en contacto con la piel de la misma. La invención normalmente da como resultado que el individuo tratado reciba una concentración de suero del fármaco localmente aplicado que es menor de lo que recibiría de otro modo. La membrana de preferencia es una membrana oclusiva o semipermeable. De acuerdo con el método de la invención el dispositivo de membrana puede ser aplicado al sitio de administración transdérmica para obtener una reducción en el perfil de suero del fármaco del animal para reducir o evitar la ocurrencia de efectos indeseados de la administración del fármaco transdérmico. El dispositivo de membrana se aplica de preferencia a todo el sitio de aplicación del fármaco transdérmico y mejor aún incluirá el área circundante. En esta forma es posible inhibir el aumento en el perfil del suero sanguíneo. De hecho en algunos casos creemos que el método de la invención hace que el fármaco sea extraído desde la piel para reducir de manera considerable tanto el aumento en el nivel de la sangre como de la dosis total del fármaco que de otro modo se administraría. Además, en muchos casos estos efectos de reducción del nivel en la sangre y de la administración total ocurren incluso cuando el dispositivo de membrana se aplica después de que un período sustancial ha transcurrido desde la aplicación tópica del fármaco. La presente invención también establece un método para remover agente fisiológicamente activo del depósito de fármaco dentro de la piel, el método incluye el paso de aplicar una membrana al sitio de administración de fármaco transdérmico para reducir o eliminar la ocurrencia del efecto indeseado, en donde la aplicación de la membrana al sitio de aplicación del fármaco transdérmico se usa para extraer el agente fisiológicamente activo desde el depósito de fármaco dentro de la piel . La invención además estipula el uso de un adhesivo en preparación de un compuesto de membrana para el tratamiento de profilaxis de los efectos de administración transdérmica de un fármaco. De manera conveniente, la membrana es recubierta de una capa de un adhesivo en el lado de contacto de la piel de la membrana, que mantiene a la membrana en su lugar y evita el arrugamiento de la superficie. De preferencia la membrana y el adhesivo son maleables y se mueven con el cuerpo. De preferencia de membrana es transparente y el lado libre de la membrana (que es el lado remoto desde el lado aplicado al cuerpo) es resistente a líquidos, permitiendo así que la persona se bañe o se lave. Descripción detallada Antes de describir la presente invención en detalle, se debe entender que la presente invención no está limitada a sistemas de administración de fármacos específicos, estructuras de dispositivos, intensificadores o vehículos, ya que los mismos pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada tiene como objetivo describir formas de realización particulares solamente y que no es limitante. Para describir la presente invención, se usará la siguiente terminología de conformidad con las definiciones estipuladas a continuación. Los términos "tópico" y "transdérmico" se usa en el presente en el sentido más amplio para hacer mención de la administración de un fármaco a la superficie de la piel o a la membrana mucosa de un animal, incluyendo seres humanos, de manera que el fármaco pase a través del tej ido de la piel y/o al torrente sanguíneo del animal, proporcionando por lo mismo un efecto local o general. El término transdérmico incluye además la administración de transmucosa del fármaco, es decir la administración de un fármaco a la superficie mucosa de un animal de manera que el fármaco pase a través del tejido mucoso y al torrente sanguíneo. Salvo estipulación en contrario o que se implique de otro modo, los términos de administración de fármaco tópico y administración de fármaco transdérmico se usan intercambiablemente. El término "depósito de piel" se usa en el presente en el sentido más amplio para hacer mención de un depósito o almacén de agente activo y del intensificador de penetración dérmica dentro de la epidermis, ya sea intracelular (dentro de los queratinocitos) o intercelular. El término "estrato córneo" se usa en el presente en su sentido más amplio para hacer mención de la capa exterior de la piel, que está comprendida de capas (aproximadamente 15) de queratinocitos terminalmente diferenciados formados principalmente del material proteinaceo queratina dispuestos de modo de ladrillo y cemento siendo el cemento una matriz de lípidos formada principalmente de colesterol, ceramidas y ácidos grasos de cadena larga. El estrato córneo crea la barrera restrictiva de velocidad para la difusión del agente activo a través de la piel. Como se mencionó anteriormente, la presente invención proporciona un método para reducir o eliminar la absorción percutánea de un agente fisiológicamente activo previniendo por lo mismo elevadas concentraciones del fármaco en el suero, dentro del torrente sanguíneo de un animal que padece de un efecto indeseado de un fármaco transdérmicamente administrado, el método incluye el paso de aplicar una membrana oclusiva o semipermeable, recubierta con una capa de un adhesivo, al sitio de aplicación transdérmica. Típicamente, la membrana comprenderá una capa oclusiva o semipermeable elástica adecuada como películas de poliuretano y copolímeros de etil vinil acetato, hidrocoloides o de celulosa. Convenientemente la membrana de la presente invención comprende una capa adhesiva de un lado. La capa adhesiva comprenderá un material que es permeable al fármaco que va a ser extraído. Ejemplos de materiales adecuados para la capa adhesiva incluyen acrílicos, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros plastificados de etilenvinilacetatos, gomas pegajosas tales como el poliisobuteno y similares. La membrana típicamente tendrá un espesor menor de 5 mm, preferentemente de menos de 2 mm de espesor.

Un beneficio del método de la presente invención es que, en caso de un efecto indeseado, la absorción sistémica o local puede evitarse o reducirse, disminuyendo o eliminando por lo mismo el efecto y los posibles efectos secundarios. En contraste con otros tratamientos para sobredosis, el método de la presente invención puede ser autoadministrado de manera segura, rápida y eficiente sin experimentar problemas de irritación gastrointestinal de los remedios tradicionales. La dosis de administración transdérmica de preferencia se reduce por lo menos 10% de mayor preferencia por lo menos 20% y mejor aún por lo menos 30%. La reducción de la dosis se puede determinar midiendo la proporción de la dosis extraída a través de la membrana. El método de la presente invención puede ser aplicado para inhibir o reducir cualquier sistema de administración transdérmica o tópica que comprende un agente fisiológicamente activo que puede ser administrado a través de la piel con o sin la asistencia de un intensificador de penetración dérmica. Una lista de agentes fisiológicamente activos adecuados incluye, pero no se limita a: Antidiarreicos tales como difenoxilato, loperamida e hiosciamina. Antihipertensivos tales como hidralazina, minoxidil, captopril, enalapril, clonidina, prazosin, debrisoquina, diazoxida, guanetidina, metildopa, reserpina, trimetafan y lacidipina. Bloqueadores de canal de calcio tales como diltiazem, felodopina, amlodipina, nitrendipina, nifedipina y verapamil . Antiarrítmicos tales como amiodarona, flecainida, disopiramida, procainamida, mexileteno y quinidina. Agentes contra angina tales como trinitrato de glicerílo, tetranitrato de eritritol, tretranitrato de pentaeritritol, hexanitrato de manitol, perhexileno, dinitrato de isosorbida y nicorandil . Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, como alprenolol, atenolol , bupranolol, carteolol, labetolol, metoprolol, nadolol , nadoxolol, oxprendolol , pindolol, propranolol, sotalol, timolol y maleato de timolol . Glucósidos cardiotónicos tales como digoxin y otros glucósidos cardiacos y derivados de teofilina. Estimulante adrenérgicos tales como adrenalina, efedrina, fenoterol, isoprenalina, orciprenalina, rimeterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, dobutamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina y dopamina. Vasodilatadores tales como ciclandelato, isoxsuprina, papaverina, dipirimadol, dinitrato de isosorbida, fentolamina, alcohol de nicotinilo, co-dergocrina, ácido nicotínico, trinitrato de glicerilo, tetranitrato de pentaeritritol y xantinol .

Preparaciones contra migraña como ergotamina, dihidroergotamina, metisergida, pizotifen y sumatriptan. Anticoagulantes y agentes trombolíticos tales como warfarina, dicumarol, heparinas de poco peso molecular tales como enoxaparin; estreptoquinasa y sus derivados activos.

Agentes Hemostáticos tales como aprotinina, ácido tranexámico y protamina. Analgésicos, antipiréticos, que incluyen los analgésicos opioides tales como buprenorfina, destromoramida, destropropoxifeno, butorfanol, fentañilo, cetamina, alfentanil, sufentanil, hidromorfona, metadona, morfina, oxicodona, papavereto, pentazocina, petidina, fenoperidina, codeína y dihidrocodeina. Otros incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), paraceta ol, rizatriptin, sumatriptan, zolmitriptan y fenazona. Hipnóticos y sedantes tales como barbituratos, . amilobarbitona, butobarbitona y pentobarbitona y otros hipnóticos y sedantes tales como cetamina,' cloralhidrato, clormetiazol, hidroxizina y meprobamato . Agentes contra la ansiedad tales como benzodiazepinas, alprazolan, bromazepam, clordiazepoxida, clobazam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, nitrazepam, buspirona, oxazepam, temazepam, y triazolam. Fármacos neurolépticos y antimicóticos tales como fenotiazinas, cloropromazina, flufenazina, periciazina, perfenazina, promazina, tiopropazato, tioridazina y trifluoperazina y las butirofenonas, droperidol y haloperidol y los demás fármacos antipsicóticos tales pimozida, tiotixeno, olanzapina y litio. Antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos, amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepin, doxepin y imipramina, nortriptilina, opipramol, protriptilina y trimipramina y antidepresivos tretracíclicos como mianserin y los inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxazid, fenelizina, tranilcipromina y moclobemida y los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina y sertralina. Estimulantes de CNS tales como la cafeína y el metil fenidato. Agentes contra el Alzheimer tales como tacrina, quelantes de zinc tales como fenantrolinas y sus derivados, tales como 1,10 fenantrolina, ácidos aril propiónicos y sus derivados tales como ibuprofen y flurbiprofen. Agentes contra el Parkinson tales como apomorfina, amantadina, benserazida, carbidopa, rivastigmina, levodopa, benztropina, biperiden, benzhexol, prociclidina, pergolida, ropinirol y agonista de la dopamina-2 tales como S(-)-2~(N-propil-N-2-tieniletilamino) -5-hidroxitetralin (N-0923) .

Anticonvulsivos tales como fenitoina, ácido valpróico, primidona, fenobarbitona, metilfenobarbitona y carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, sultiam y clonazepam. Antieméticos, antináuseas tales como fenotiazinas, procloperazina, tietilperazina y antagonistas del receptor 5HT-3 tales como ondansetron, tropisetron y granisetron y otros tales como dimenidrinato, difenidramina, metoclopramida, domperidon, hioscina, hidrobromuro de hioscina, clorhidrato de hioscina, cleboprida y bromprida. Agentes anti-inflamatorios no esferoidales incluyen sus mezclas racémicas o enantiómeros individuales cuando aplica, tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, aclofenac, diclofena, aloxiprin, aproxeno, aspirina, diflunisal, fenoprofeno, indometacin, ácido mefenámico, natroxeno, fenilbutazona, piroxicam, salicilamida, ácido silicílico, sulindac, desoxisulindac, tenoxicam, tramadol y quetoralac, salicilamida, flufenisal, salsalato, salicilato de trietanolamina, aminopirina, antipirina, oxifenbutazona, apazona, cintazona, ácido flufenámico, clonixeril, clonixin, ácido meclofenámico, flunixin, coiquicina, demecolcina, alopurinol, oxipurinol, clorhidrato de bencidamina, dimefadana, indoxol , intrazol, clorhidrato de mimbano, clorhidrato de paranilina, tetridamina, clorhidrato de bencidopirina, fluprofeno, ibufenac, naproxol, fenbufeno, cincofeno, diflumidona sodio, fenamol, flutiazin, metazamida, clorhidrato de letimida, clorhidrato de nexeridina, octazamida, molinazol, neocincofen, nimazol, citrato de proxazol, tesicam, tesimída, tolmetin y triflumidato . Agentes anti-reumáticos tales como penicilamina, aurotioglucosa, aurotiomalato sódico, metotrexato y auranofina. Relajantes musculares tales como baclofen, diazepam, clorhidrato de ciclobenzaprina, dantroleno, metocarbamol , orfenadrina y quinina. Agentes usados en gota e hiperuricemia tales como alopurinol, colchicina, probenecid y sulfinipirazona. Estrógenos tales como estradiol, estriol, estrona, etiniloestradiol , mestranol, estilboestrol, dienoestrol, epioestrol, estropipato y zeranol . Progesterona y otros progestagenos tales como aliloestrenol , dirgesterona, linoestrenol, norgestrel, noretindrel, noretiesterona, acetato de noretisterona, gestodeno, levonorgestrel, medroxiprogesterona y megestrol. Antiandrógenos tales como acetato de ciproterona, flutamida y danazol . Antiestrógenos tales como tamoxifen y epitiostanol y los inhibidores de aromatasa, exemestano y 4-hidroxi-androestenediona y sus derivados . Andrógenos y agentes anabólicos tales como calusterona, acetato de clotebol, dehidroepiandrostenediona (DHEA) , dihidrotestosterona (DHT) , propionato de drornostañolona, drostanolona, enantato, etilestrenol, fluoximesterona, furazabol, metandriol, metandrostenolona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, oxandrolona de nandrolona, oximetolona, fenpropionato de nandrolona, estanozol, testolactona, testosterona, cipionato de testosterona, propionato de testosterona, acetato de testosterona trenbolona, 7-metil-19-testosterona (MENT) , y 17-a-metil-19-nortestosterona. Agentes antialopecia tales como minoxidil, cromakalin, pinacidil, naminidil, difenilciclopropenona, tricomin y aquellos compuestos seleccionados a partir de las clases de S-triazinas, benzopiranos, piridinopiranos y tian-1-óxidos. Inhibidores de 5-alfa reductasa tales como finasterida, turosterida LY-191704, MK-386 y dutasterida. Corticosteroides tales como betametasona, valerato de betametasona, cortisona, dexametasona, dexametasona 21-fosfato, fludrocortisona, flumetasona, fluocinonida, fluocinonida desonida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocortolona, halcinonida, halopredona, hidrocortisona, valerato de hidrocortisona 17, butirato de hidrocortisona 17, metilprednisolona de acetato de hidrocortisona 21, prednisolona, fosfato de prednisona 21, prednisona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona. Otros ejemplos de agentes esferoidales anti-inflamatorios incluyen cortodoxona, fluoracetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorsona, acetonida de flurandrenolona, medrisona, amcinafel, amcinafida, betametasona y sus otros esteres, cloroprednisona, clorcotelona, descinolona, desonida, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flumetasona, flunisolida, flucortolona, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, meprednisona, metilmeprednisolona, parametasona, acetato de cortisona, ciclopentil propionato de hidrocortisona, cortodoxona, flucetonida, acetato de fludrocortisona, acetonida de flurandrenolona, medrisona, amcinafal, amcinafida, betametasona, benzoato de betametasona, acetato de cloroprednisona, acetato de clocortolona, acetonida de descinolona, desoximetasona, acetato de diclorisona, difluprednato, flucloronida, pivalato de flumetasona, acetato de flunisolida, acetato de fluperolona, valerato de fluprednisolona, acetato de parametasona, prednisolamato, prednival , hexacetonida de triamcinolona, cortivazol, formocortal y nivazol . Las hormonas pituitaria y sus derivados activos o análogos tales como corticotrofina, tirotropin, hormona estimuladora de folículos (FSH) , hormona luteinisante y hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) .

Agentes hipoglucémicos tales como la insulina, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbut mida y metformina. Hormonas tiroides tales como calcitonina, tiroxina y liotironina y agentes antitiroides tales como carbimazol y propiltiouracil . Otros agentes varios de hormonas tales como octreotida. Inhibidores de pituitaria tales como bromocriptina. Inductores de ovulación tales como clomifeno. Agentes antimuscarínicos que incluyen atropina, alcaloides de beladona, benzatropina (benztropina) , biperidina, ciclopentolato, dicicloverina (diciclomina) , flavoxato, homatropina, hioscina, ipratropio, orfenadrina, oxitropio, oxibutinina, prociclidina, propantelina, propiverina, tiotropio, tolterodina, trihexifenidilo (benzhexol) , tropicamida y trospio. Diuréticos tales como tiazidas, diuréticos relacionados y diuréticos de asa, bendrofluazida, clorotiazida, clortalidona, dopamina, ciclopentiazida, hidroclorotiazida, indapamida, mefrusida, meticoltiazida, metolazona, quinetazona, bumetanida, ácido etacrínico y frusemida y diuréticos moderados de potasio, espironolactona, amilorida y triamtereno. Antidiuréticos tales como desmopresina, lipresina y vasopresina incluyendo sus derivados activos o análogos. Fármacos obstétricos que incluyen agentes que actúan en el útero tales como ergometrina, oxitocina y gemeprost . Prostaglandinas tales como alprostadil (PGE1) , prostacilina (PG12) , dinoprost (prostaglandina F2-alfa) y misoprostol . Antimicrobianos que incluyen cefalosporinas tales como cefalexina, cefoxitina y cefalotina. Penicilinas tales como amoxicilina, amoxicilina con ácido clavulánico, ampicilina, bacampicilina, benzatina penicilina, benzilpenicilina, carbenicilina, cloxacilina, meticilina, feneticilina, fenoximetilpenicilina, flucoxacilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina y azlocilina. Tetraciclinas tales como minociclina, clortetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, metaciclina y oxitetraciclina y otros antibióticos tipo tetraciclina. Aminoglucósidos tales como amicacina, gentamicina, canamicina, neomicinanetilmicina y tobramicina. Antimicóticos tales como butenafina, butoconazol, clioquinol, itraconazol, lanoconazol, neticonazol, tioconazol, terconazol, ciclopirox olamina, amorolfina, isoconazol, clotrimazol, econazol, miconazol, nistatina, terbinafina, bifonazol, amfotericina, griseofulvina, quetoconazol , fluconazol y flucitosina, ácido salicílico, fezationa, ticlatona, tolnaftato, triacetina, zinc, piritiona, piritiona sodio. Quinolonas tales como ácido nalidíxico, cinoxacina, ciprofloxacin, enoxicin y norfloxacin. Sulfonamidas tales como ftalilsulftiazol, sulf doxina, sulfadiazina, sulfametizol y sulfametoxazol . Sulfonas tales como dapsona. Otros antibióticos diversos tales como cloramfenicol, clindamicina, eritromicina, eritromicin etil carbonato, eritromicin estolato, eritromicin glucepato, eritromicin etilsuccinato, eritromicin lactobionato, roxitromicin, lincomicin, natamicin, nitrofurantoina, espectinomicina, vancomicin, aztreonam, colistin IV, metronidazol, tinidazol, ácido fusídico y trimetoprim, 2-tiopiridina N-óxido; compuestos de halógeno, particularmente yodo y compuestos del yodo tales como complejo de PVP yodo y diodohidroxiquina; hexaclorofeno; clorhexidina, compuestos de cloramina, benzoilperóxido . Fármacos contra tuberculosis tales como etambutol, isoniazida, pirazinamida, rifampicina y clofazimina. Antimalaria tales como primaquina, pirimetamina, cloroquina, hidroxicloroquina, quinina mefloquina y halofantrina.

Agentes antivirales tales como aciclovir y profármacos de aciclovir, famciclovir, zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, saquinavir, indinavir, ritonavir, n-docosanol, tromantadina e idoxuridina. Antihelmínticos tales como mebendazol, tiabendazol, niclosamida, praziquantel , pirantel embonato y dietilcarbamazina . Agentes citotóxicos tales como plicamicina, ciclofofamida, dacarbazina, fluorouracil y sus profármacos, metotrexato, procarbazina, 6-mercaptopurina y ácido mucofenólico . Agentes anoréctivos y reductores de peso que incluyen desfenturamina, fenfluramina, dietilpropion, mazindol y fentermina. Agentes usados en hipercalcemia tales como calcitriol, dihidrotaquisterol y sus derivados activos o análogos . Antitusivos tales como etilmorfina, dextrometorfan y folcodina. Expectorantes tales como acetilcisteina, bromhexina, emetina, guaifenesin, ipecacuanha y saponinas . Deconfestivos tales como fenílefrina, fenilpropanolamina y seudoefedrina. Relajantes broncoespasmos tales como efedrina, fenoterol, orciprenalina, rimiterol, salbutamol, cromoglicato sodio, ácido cromoglícico y sus profármacos, terbutalina, bromuro de ipratropio, salmeterol y teofilina y derivados de la teofilina. Antihistamínicos tales como meclozina, ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, desclorfeniramina, difenidramina, difenilamina, doxilamina, mebidrolina, feniramina, tripolidina, azatadina, difenilpiralina, metdilazina, terfenadina, astemizol, loratidina y cetirizina. Anestésicos locales tales como bupivacaina, ametocaina, lignocaina, cincocaina, dibucaina, mepivacaina, prilocaina y etidocaina. Agentes bloqueadores neuromuscul res tales como suxametonio, alcuronio, pancuronio, atracurio, galamina, tubocuranina y vecuronio . Agentes para dej r de fumar tales como nicotina, bupropion e ibogaina . Insecticidas y otros pesticidas que son adecuados para aplicación local o sistémica. Agentes dermatológicos tales como vitamina A y E, acetato de vitamina E y sorbato de vitamina E. Agentes alimenticios tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y grasas esenciales . Queratolíticos tales como ácidos alfa-hidroxi, ácido glicólico y ácido salicílico. Energizantes psíguicos tales como 3- (2-aminopropil) indol, 3- (2-aminobutil) indol y similares. Agentes antiacné tales como los que contienen isotretinoina, tretioina y peróxido de benzoilo. Agentes anti-psoriasis tales como aquellos que contienen etretinato, ciclosporina y calcipotriol . Agentes anti-comezón tales como capsaicin y sus derivados tales como nonivamida (Tsai, y colaboradores Drug. Dev. Ind. Pharm., 20(4), 719,1994). Agentes anticolinérgicos que son efectivos para la inhibición de sudoración axilar y para el control de fiebre miliar. La actividad antiperspirante de agentes tales como nitrato de metatropina, bromuro de propantelina, escopolamina, bromuro de metscopolamina y la nueva clase antiperspirantes suaves, sales de aciloximetil amonio cuaternario. Otros péptidos fisiológicamente activos y proteínas, de péptidos de tamaño pequeño a mediano, por ejemplo, vasopresina y la hormona del crecimiento humano. La membrana puede comprender uno o más depósitos de solventes. La porción de la membrana entre el depósito y la capa adhesiva puede ser una membrana de una vía. La membrana de una vía puede funcionar de manera que el fármaco extraído de la circulación sistémica y/o las capas de piel penetra a través de la membrana de una vía y hacia el depósito de solvente . La membrana de preferencia se administra al sitio de aplicación dentro 4 días de la aplicación del fármaco transdérmico, más preferentemente dentro de 24 horas de la aplicación del fármaco transdérmico y mejor aún dentro de 1 hora de la aplicación del fármaco transdérmico. Aspectos preferidos de la invención se describen con más detalle en referencia a los dibujos adjuntos. En los dibujos acompañantes: La Figura 1 es un dibujo esquemático que muestra una sección transversal de una membrana oclusiva que ha sido aplicada a un área tópicamente tratada de piel de acuerdo con una forma de realización preferida de la presente invención. La Figura 2 es un dibujo esquemático que muestra un corte transversal de una membrana oclusiva aplicada a un área de piel tópicamente tratada de acuerdo con una forma de realización alternativa aunque menos preferida de la invención. La Figura 3 es una gráfica que muestra los perfiles promedio de concentración - tiempo del suero (+ SEM; n = 5) después de la aplicación del tratamiento A (una sola dosis de 140 µl de la formulación de fentanilo) o el tratamiento B (una sola dosis de 140 µl de la formulación de fentanilo seguido por oclusión durante 24 horas) . Los valores bajo el ensayo LOQ (0.1 ng/ml) se han omitido. La Figura 4 es una gráfica que muestra la cantidad acumulada de testosterona difundida a través de la piel con o sin aplicación de la membrana de depósito de solvente. La Figura 5 es una gráfica de barras que muestra la distribución de fentanilo entre el estrato córneo superior y el estrato córneo inferior en diferentes momentos hasta 16 horas después de la aplicación por aspersión de una composición de fentanilo que contiene intensificador de penetración dérmica. Con referencia a los dibujos la figura 1 muestra un conjunto de piezas de la membrana (1) de acuerdo con una forma de realización preferida de la invención que comprende una membrana oclusiva (2) que tiene una superficie de lado de piel (3) que se va a aplicar adyacente a un área de piel tratada tópicamente (4) y una superficie libre (5) remota de la misma. La superficie de lado de piel (3) se proporciona con una capa adhesiva (6) formado por un adhesivo idóneo seguro para la piel . En el método de la invención el conjunto de piezas de la membrana (1) se usa en circunstancias donde es necesario terminar o reducir la administración transdérmica después de aplicación tópica del activo en una formulación transdérmica. La necesidad de terminar o reducir la administración transdérmica puede surgir como resultado de saber después del evento que una sobredosis se aplicó tópicamente o la ocurrencia de la reacción adversa o de algún otro factor que puede conducir a que se considere conveniente reducir la dosis que de otro modo resultaría de la aplicación tópica inicial. El área de aplicación tópica (4) se identifica y el conjunto de piezas de membrana aplicada de preferencia con suficientes dimensiones para cubrir para por lo menos cubrir sustancialmente el área de la aplicación tópica (4) . El conjunto de piezas de membrana (1) se aplica a la piel en el área de aplicación (4) de manera que la capa adhesiva (6) en el lado que entra en contacto con la piel (3) de la membrana (3) haga contacto adherente con la piel (4) . Presión, tal como la presión de una mano firme, preferiblemente se aplica a la superficie libre (5) de la membrana oclusiva (2) para obligar a que el conjunto de piezas de la membrana (1) se adhiera de manera uniforme en contacto con la piel (4) . Con referencia a la Figura 2 el conjunto de piezas de la membrana alternativa (7) comprende una membrana semipermeable multicapas (8) que comprende una capa de lado de piel (9) que selectivamente es permeable para permitir el ingreso de la composición tópicamente aplicada. La capa de lado de piel (9) se proporciona con un adhesivo que entra en contacto con la piel (10) en el lado de la piel de la misma (11) y que se une a una segunda capa (12) que puede ser impermeable, en el lado remoto (13) . Uno o más depósitos de solvente (14) se proporcionan entre la capa primera (9) y segunda (12) . El depósito de solvente (14) puede proporcionar una absorción de posible promoción osmótica de la composición tópica a través de la primera capa (9) (selectivamente permeable) . De preferencia la primera capa de membrana (9) es sustancialmente impermeable para el egreso del solvente desde el depósito de solvente (14) . En esta forma de realización el método de la invención incluye aplicar el conjunto de piezas de la membrana al área de la piel en la cual ha ocurrido la aplicación tópica (15) . El conjunto de piezas (7) se aplica de manera que el capa adhesiva (10) entre en contacto adherente con la piel (15) y que la adhesión de preferencia se realice sustancialmente de manera uniforme por aplicación de presión (por ejemplo presión de mano) en el lado exterior (18) del conjunto de piezas de membrana. De acuerdo con una forma de realización preferida proporcionamos un método para reducir el efecto de la sobredosis a través de administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo a un sitio de piel de un individuo para formar un depósito de agente fisiológicamente activo en la piel el método comprende proporcionar un conjunto de piezas de membrana para entrar en contacto con el sitio de la piel el conjunto de piezas de la membrana comprende (a) membrana selectivamente permeable para que entre en contacto con la piel y permita el ingreso del agente fisiológicamente activo y proporcione una capa adhesiva en el lado de la piel de la misma, (b) una capa backing y (c) un depósito de solvente entre la capa backing y la membrana en donde el agente de fisiológicamente activo es por lo menos parcialmente soluble en el solvente y de preferencia (d) una capa impermeable de solvente adyacente al lado de la membrana remota del adhesivo; y aplicar la capa adhesiva del conjunto de piezas de membrana al sitio de la administración transdérmica en donde el agente fisiológicamente activo es extraído desde la piel al conjunto de piezas de la membrana. La elección del solvente usado en el depósito puede ser seleccionado con base al fármaco particular anteriormente administrado a fin de obtener el efecto de extracción deseado, ya que el fármaco debe ser por lo menos parcialmente soluble en el solvente seleccionado. De preferencia, el solvente es n alcohol, alcano, éter, cetona, hidrocarburo clorinado o nitrilo. Mejor aún el solvente es alifático con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere más aún que el solvente sea seleccionado del grupo que consta de etanol y sus derivados, metanol, cloroformo, alcohol de isopropilo o una mezcla de dos o más de los solventes antes mencionados. La cantidad de solvente utilizado dependerá del período que ha transcurrido después de la aplicación tópica inicial y de las propiedades físico-químicas del solvente y el fármaco y el área de aplicación del fármaco. La membrana oclusiva o semipermeable se aplica al sitio de aplicación transdérmica preferentemente dentro de 4 días, mejor aún dentro de 24 horas y de mayor preferencia dentro de 1 hora . La membrana oclusiva o semipermeable se aplica a la mayor área posible del sitio de aplicación del fármaco transdérmico incluyendo el área circundante y permanece en su lugar de preferencia 12 horas, y mejor aún durante 24 horas. De manera conveniente, la membrana oclusiva o semipermeable está recubierta con una capa de un adhesivo para lograr un posicionamiento fijo y seguro en la piel. En otra forma de realización la invención proporciona un método de extracción de solvente por medio del cual el sitio de aplicación del fármaco puede ser un swabbed con una mezcla de solvente y/o la membrana oclusiva o semipermeable contiene un solvente de depósito. En una forma particularmente preferida de la invención el solvente es menos alcohol, preferentemente más metanol o cloroformo o una mezcla de los mismos. La cantidad de fármaco que se quiere evitar que sea absorbido y/o extraído dependerá del número de factores y variará de persona a persona y dependerá del fármaco particular administrado y la duración de tiempo anterior a la aplicación de la membrana oclusiva o semipermeable. El efecto deseado de la presente invención es tal que la cantidad de fármaco presente no excederá una velocidad de liberación que alcancen niveles que proporcionan el efecto indeseado. El método de la invención puede ser usado para reducir el nivel de administración de los agentes activos a partir de un rango de formulaciones transdérmicas administradas vía parches, nebulizaciones u otros métodos tópicos. Dichas formulaciones generalmente comprenderán un agente activo, un vehículo que de preferencia incluye un solvente volátil y opcionalmente un intensificador de penetración. Las composiciones de preferencia contendrán un intensificador de penetración. Ejemplos de tales composiciones se divulgan en la patente de los Estados Unidos 6229900 cuyo contenido se incorpora en el presente por referencia. Ejemplos de vehículos adecuados y de intensificadores de penetración se describe en la patente de Estados Unidos 6,229,900. Ejemplos de intensificadores de penetración dérmica incluyen los ácidos grasos, los esteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, glicoles y esteres de glicol, 1,3-dioxolanos y 1, 3-dioxanos, cetonas macrocíclicas que contienen por lo menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas y derivados de oxazolidinona, esteres de alquil-2- (N,N-amino disubstituido) -alcanoato, alcanoatos de (N,N-amino disubstituidos) -alcanol, esteres para filtro solar y mezclas de los mismos. Más preferiblemente el intensificador de penetración dérmica se selecciona a partir de la lista que incluye ácido leico, alcohol de oleilo, ciclopentadecano (CPE-218™) , monooleato de sorbitan, monooleato de glicerol, monolaurato de propilen glicol, monolaurato de polietilen glicol, 2-n-nonil 1, 3-dioxolano propionato (SEPA™), docecil 2- (N,N-dimetilamino) -propionato (DDAIP) o sus derivados de sales, 2-etilhexil-2-etilhexanoato, miristato de isopropilo, isosorbida de dimetilo, 4-deciloxazolidinon-2-ona (SR-38™, TCPI, Inc.), 3-metil-4-deciloxazolidonon-2-ona, octil dimetil-para-aminobenzoato, octil para-metoxicinamato, salicilato de octilo y mezclas de los mismos. Ejemplos de solventes volátiles incluyen solventes tolerantes de la piel tales como isopropanol de tanol y propulsores de aerosol tales como dietiléter, hidrofluorocarburos y similares. La formulación transdérmica puede tener un tiempo de secado rápido por ejemplo hasta 3 minutos. No obstante gue las formulaciones con rápido con tiempo de secado son más efectivas para impulsar la composición en la epidermis hemos descubierto que el método de la invención permite una reducción importante en la dosis que va a obtenerse con dichas composiciones . La invención ahora la describiremos con referencia a los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan como ilustración de la invención y que no son de ninguna manera limitativas para el alcance de la invención. Ej emplo 1 Los objetivos del estudio farmacocinéticos fueron determinar la farmacocinética del fentanilo después de una sola dosis en voluntarios sanos y comparar con el perfil farmacocinético del perfil del fentanilo con y sin oclusión del sitio de aplicación. Método El estudio fue un diseño paralelo. En la primera etapa 5 voluntarios sanos recibieron el tratamiento A. La segunda etapa 5 voluntarios sanos recibieron el tratamiento B. Los tratamientos consistieron de una sola aplicación de 140 µl de formulación de fentanilo aplicada al abdomen, con o sin oclusión del sitio de aplicación. Los perfiles de concentración de fentanilo en el suero se midieron durante 72 horas después de la administración del fentanilo transdérmico. Un ensayo de GC/MS validado se usó para analizar las concentraciones de fentanilo en las muestras de suero . Tratamientos del Estudio Tratamiento A: La formulación de fentanilo (140 µl) con contenido de 7.5% de fentanilo y 5.0% de octisalato aplicada al abdomen lateral . Tratamiento B: Formulación de fentanilo (140 µl) que contiene 7.5% de fentanilo y 5.0% de octisalato aplicada al abdomen lateral y después cubierta por una gasa oclusiva a toda el área en 2 minutos (membrana de poliuretano recubierta con una capa de un adhesivo acrílico) durante 24 horas. Resultado El Tratamiento B (formulación de fentanilo con oclusión) produjo niveles muy bajos de fentanilo en el suero (Figura 3) . Los valores abajo del LOQ del ensayo (0.1 ng/ml) se omitieron de las gráficas. Los valores fueron considerablemente inferiores a los niveles observados después de la aplicación del Tratamiento A (formulación de fentanilo sin oclusión) . Esto indica que la oclusión del sitio de aplicación con los parches de membrana de poliuretano, recubierta con una capa de un adhesivo acrílico, reduce considerablemente la absorción del depósito de piel .

Tabla 1: Parámetros promedio farmacocinéticos (+ S.E.M.) después de la aplicación de los Tratamientos A y B .

Ejemplo 2 La membrana oclusiva o semipermeable puede contener un solvente de depósito. La elección del solvente usado en el depósito puede ser seleccionado con base al fármaco particular previamente administrado a fin de lograr el efecto de extracción deseado. Los ejemplos antes mencionados no tienen el objeto de ser limitantes y se prevé que combinaciones de los solventes podrían usarse también para obtener el efecto farmacológico deseado, por ejemplo en una base de peso. Solvente Relación (% peso/peso) Metanol: cloroformo 20-80: 20-80 La figura 4 describe el perfil de difusión in vitro que puede obtenerse mediante la aplicación de una membrana de depósito de solvente inmediatamente después de la administración indeseable de testosterona. Ejemplo 3 Este ejemplo determina la cantidad de fentanilo absorbido por una membrana adhesiva durante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Materiales y Métodos Condiciones de HPLC Las siguientes condiciones de HPLC se usaron para medir el contenido de fentanilo en la membrana. La fase móvil constituyó los mismos componentes que para el ensayo de difusión de fentanilo por HPLC. Las condiciones del flujo es 1 ml/min isocrático en 75% A, 25% B. La columna de marca "Previal C18" de 250 x 4.6 mm, (disponible de Alltech) se usó. La condición fue validada. La curva típica tuvo concentraciones entre 0.1-2 µg/ml de fentanilo. Procedimiento de extracción 1. El parche se colocó en frasco de vidrio; 2. Una cantidad conocida (40 ml) de etanol (100%) se agregó al frasco; 3. El frasco se sónico durante 40 minutos; 4. La solución se filtró con Millipore Millex HN nylon 0.45 µm filtro; y 5. Los filtrados se diluyeron en 1 en 5 partes con agua MilliQ antes de la inyección en HPLC. Dilución adicional puede requerirse si la solución está demasiada concentrada.

Resultado y Discusión Dos parches del mismo individuo fueron obtenidos y analizados. La cantidad de fentanilo obtenida de los 2 parches fue 5.85 mg. En el ensayo, 140 µL de solución de 7.5% de fentanilo administrada a cada sujeto, es decir 10.2 mg de fentanilo. La cantidad recuperada del parche fue por lo tanto 56.8% de la dosis aplicada. Ejemplo 4 El objetivo de este estudio fue determinar la distribución de fentanilo a través del estrato córneo humano en diversos tiempos de exposición. Los datos para el ejemplo se toman a partir de PhD of B.T. Traversa 2004, Victorian Collage of Pharmacy. Método Las muestras de piel humana de grosor total se prepararon retirando tej idos subcutáneos de la parte inferior de la membrana dérmica utilizando un bisturí de acero inoxidable. La superficie de estrato córneo se enjuagó con agua Milli-Q™ y se lavó gentilmente a fin de remover cualquier contaminación superficial . La piel se coloca plana con el estrato córneo hacia arriba y se disecciona en secciones 1 5 cm (ancho por largo) (n = 5) utilizando una bisturí de acero inoxidable. Cada sección, con el lado dérmico hacia arriba y superpegamento de rápido secado (Selleys® "Fix'n'Go Supa Glue" Selleys, Australia) se secó en la superficie ventral de la dermis. Las secciones de piel se montaron inmediatamente, el estrato córneo hacia arriba, en piezas de cartoncillo de 1 x 7 cm (los 2 cm excedentes de largo para poder manejar las muestras) . Después de aplicó presión suave sobre la piel durante aproximadamente 10 segundos para asegurar el contacto con el cartoncillo. La formulación se preparó disolviendo 5% peso/volumen de fentanilo, con 5% peso/volumen de octisalato, el 95% volumen/volumen de etanol y se aplicó (5 µl/cm2) a la superficie de estrato córneo de cada muestra de piel . Después de un tiempo de exposición predeterminado (5 minutos (0.08 h) , 0.5, 2, 6 ó 16 horas), se quitó la formulación excedente de la superficie de estrato córneo limpiando con algodón. El algodón se coloca en un frasco de vidrio y se agrega una parte alícuota de 10 ml de metanol 100%. El contenido se selló con una tapa forrada de teflón, y se agitó por vortex durante 30 segundos, después se colocó en una mezcladora de rodillos horizontal para mezclar suavemente durante 16 horas a temperatura ambiente (Etapa 1) . Al final del período de extracción de 16 horas, la muestra fue agitada por vortex por 30 segundos, el algodón se transfirió después a un frasco vacío de vidrio y 5 ml de metanol se agregó. La muestra fue agitada por vortex durante 30 segundos, luego se colocó en una mezcladora de rodillos horizontal durante 8 horas a temperatura ambiente (Etapa 2) . Al final del período de 8 horas, el estrato de metanol retenido de la Etapa 1 se agregó a la muestra. La muestra entonces se agitó por vortex durante 2 minutos y 5 ml del estrato se centrifugaron a 3,500 rpm durante 15 minutos a 25 °C. Una parte alícuota de 1 ml de supernatante se diluyó a 10 ml con metanol para análisis de HPLC/UV. El estrato córneo fue progresivamente removido quitando la cinta adhesiva secuencial. Secciones de 1.2 x 5 cm de piezas de cinta adhesiva de poliéster se aplicaron a la superficie del estrato córneo y una presión constante de 240 g/cm2 se aplicó a la cinta durante 5 segundos. Después de que se aplicó la cinta, ésta re removió de la superficie del estrato córneo. El procedimiento de desprendimiento de la cinta se repitió 20 veces a fin de quitar gran parte del estrato córneo. Las tiras de cintas se colocaron con el lado adhesivo hacia abajo en el papel filtro y las muestras entonces se cortaron a tamaños individuales colocados en frascos centrífugos de vidrio de 15 ml . Partes alícuotas de metanol 100% con calidad de HPLC se agregaron a las muestras de tira de cinta. 10 ml se agregaron a cada una de las primeras 10 tiras de cinta y 5 ml se agregaron a la cintas de tira 11 a 20. Las muestras se agitaron por vortex durante 30 segundos y después se colocaron en un baño maría con agitación a 25 °C, donde fueron continuamente agitadas en golpes/minutos durante 24 horas. Al final del período de 24 horas, las muestras se removieron del baño maría y se agitaron por vortex durante 30 segundos. Las tiras de tinta y el papel filtro se quitaron de los frascos y se eliminaron. Los estratos se centrifugaron después a 3,500 rpm durante 15 segundos a 25°C. Después de centrifugación, una parte alícuota de 1 ml se tomó de cada uno de lo estratos de las tiras de cintas 1 y 2 y se diluyó con 10 ml con metanol para análisis de HPLC/UV. Los extractos de las tiras de cintas 3 a 20 se analizaron sin diluir. Resultados En general, las concentraciones de fentanilo se redujeron exponencialmente a lo largo del estrato córneo con varias veces de exposición entre 0.08 a 6 horas. Después de 16 horas de exposición las concentraciones se distribuyeron de manera más lineal a lo largo del estrato córneo. Cuando el fentanilo se aplicó con salicilato de octilo, las concentraciones dentro de las capas superiores del estrato córneo permanecieron relativamente constantes durante los diversos tiempos de exposición. Con referencia a la Figura 5, los perfiles de distribución de fentanilo siguieron la aplicación de fentanilo con salicilato de octilo. Los AUC se calcularon para todo el estrato córneo (es decir estrato córneo removido por tiras de cinta 2-20, AUCx/L2—»20) el estrato córneo superior (es decir, el estrato córneo removido de las tiras de cinta 2-10, AUCx/L2—»20) y el estrato córneo inferior (es decir el estrato córneo removido por las tiras de cinta 11-20, AUCx/Lll?20) . Como se muestra en la Figura 5, una cantidad importante de fentanilo permanece en la superficie de la piel y dentro de las capas del estrato córneo superior después de tiempos de exposición amplificados. El método de la presente invención seguirá ejerciendo un efecto importante en la división del fentanilo después de tiempos de exposición más largos .

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir la absorción percutánea de un agente fisiológicamente activo aplicado a un sitio de administración transdérmica de un individuo, el método incluye el paso de aplicar a la piel del individuo en el sitio de administración transdérmica, un dispositivo que comprende una membrana para que entre en contacto con la piel del individuo recubierta en el lado de contacto de la piel de la misma con una capa de un adhesivo.
2. 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dispositivo de membrana se aplica al sitio de administración transdermica de un individuo que ha recibido por lo menos (a) una sobredosis de agente fisiológicamente activo aplicado transdérmic mente, y (b) efectos secundarios adversos del agente fisiológicamente activo, en donde la dosis del agente fisiológicamente activo transferida al torrente sanguíneo se reduce por lo mismo.
3. 3. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la membrana se aplica a todo el sitio de aplicación transdérmica.
4. 4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente fisiológicamente activo se administra de manera que forme un depósito del agente fisiológicamente activo en la piel y la aplicación del dispositivo de membrana da como resultado gue el agente fisiológicamente activo sea extraído de la piel para reducir considerablemente la dosis total del fármaco que de otro modo se administraría transdérmicamente .
5. 5. Un método para remover fisiológicamente activo del depósito del mismo dentro de la piel de un individuo después de administración transdérmica del agente fisiológicamente a un sitio en la piel del individuo el método incluye el paso de aplicar un dispositivo que comprende una membrana al sitio de administración transdérmica del agente farmacéuticamente activo.
6. 6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5 , en donde la membrana está recubierta por una capa de adhesivo en el lado que entra en contacto con la piel de la membrana para adherir la membrana al sitio de administración transdérmica.
7. 7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el dispositivo de membrana comprende una capa elástica oclusiva o semipermeable seleccionada de polímeros de poliuretano, copolímeros de etilenvinilacetato, membranas hidrocoloidales y celulósicas.
8. 8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 6, en donde la capa adhesiva es permeable al agente fisiológicamente activo y se selecciona del grupo que consta de acrílieos, polietilenos, polisiloxanos, polisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros plastificados de etilenvinilacetato y gomas pegajosas.
9. 9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la membrana tiene menos de 2 ml de espesor.
10. 10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la membrana se aplica al sitio de administración transdérmica dentro de 24 horas de aplicación transdérmica del agente fisiológicamente activo.
11. 11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde una sobredosis del agente fisiológicamente activo se aplicó localmente al sitio de la piel antes de la aplicación a la misma de la membrana.
12. 12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el dispositivo de membrana es un conjunto de piezas que comprende además por lo menos una capa en el lado de la membrana remota del lado aplicado a la piel y en donde un depósito de solvente se proporciona entre por lo menos una capa y la membrana en donde el agente activo por lo menos es parcialmente soluble en el solvente .
13. 13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 , en donde el solvente se selecciona del grupo que consta de alcoholes, aléanos, éteres, cetonas, hidrocarburos clorinados y nitrilos .
14. 14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12 , en donde el solvente se selecciona del grupo que consta de etanol y sus derivados, metanol, cloroformo, alcohol isopropílico y mezcla de dos o más de los mismos.
15. 15. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la membrana permanece adherida a la piel en el sitio de administración transdérmica por un período de por lo menos 12 horas .
16. 16. Un método para reducir el efecto de la sobredosis a través de administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo a un sitio de piel de una persona para formar un depósito del agente fisiológicamente activo en la piel, el método comprende suministrar un conjunto de piezas de membrana para que entre en contacto con el sitio de la piel, el conjunto de piezas de membrana comprende (a) membrana selectivamente permeable para que entre en contacto con la piel y permite el ingreso del agente fisiológicamente activo y que está provista con una capa adhesiva en el lado de la piel de la misma, (b) una capa de refuerzo y (c) un depósito de solvente entre la capa de refuerzo y la membrana en donde el agente fisiológicamente activo es por lo menos parcialmente soluble en el solvente y de preferencia (d) una capa impermeable de solvente adyacente al lado de la membrana remota del adhesivo; y aplicar la capa adhesiva del conjunto de piezas de membrana al sitio de administración transdérmica en donde el agente fisiológicamente activo es extraído de la piel al conjunto de piezas de membrana.
17. 17. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente fisiológicamente activo comprende por lo menos uno de los seleccionados del grupo que consta de agentes antidiarreicos, antihipertensivos, bloqueadores del canal de calcio, antiarrítmicos, agentes antiangina, agentes bloqueadores de beta-adrenérgicos, glucósidos cardiotónicos, estimulantes adrenérgicos, vasodilatadores, preparaciones antimigraña, anticoagulantes, agentes trombolíticos, analgésicos, hipnóticos, agentes antiansiedad, agentes neurolíticos antipsicocagentes, antidepresivos, estimulantes de CNS, agentes anti-Alzheimer, agentes anti-Parkinson, anticonvulsivos, anti-eméticos, agentes anti-inflamatorios no esferoidales, agentes anti-reumatoides, agentes relaj adores de músculos para el tratamiento de gota, agentes para el tratamiento de hiperuricemia, estrógenos, progesterona, antiandrógenos, antiestrógenos, andrógenos, agentes anti-alopecia, inhibidores de 5-alfa reductasa, carbosteroides, hormonas de la pituitaria, agentes hipoglucé icos , hormonas tiroideas, inhibidores de pituitaria, inductores de ovulación, agentes anti-muscarínicos, diuréticos, antidiuréticos, fármacos obstétricos, prostaglandinas, antimicrobianos, fármacos anti-tuberculosis, anti-malaria, antivirales, antihelmínticos, agentes citotóxicos, agentes anorécticos, agentes usados en hipocalcemia, antitusivos, expectorantes, descongestionantes, relajantes de broncoespasmos, antihistamínicos, anaestéticos locales, bloqueadores neuromusculares, agentes para dejar de fumar, insecticidas, agentes dermatológicos, agentes alimenticios, queratolíticos, energizadores psíquicos, agentes anti-acne, agentes anti-comezón y agentes anti-colinérgicos .