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MXPA06006696A - (s)-2-n-propilamino-5-hidroxitetralina como un agonista-d3. - Google Patents

(s)-2-n-propilamino-5-hidroxitetralina como un agonista-d3.

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Publication number
MXPA06006696A
MXPA06006696A MXPA06006696A MXPA06006696A MXPA06006696A MX PA06006696 A MXPA06006696 A MX PA06006696A MX PA06006696 A MXPA06006696 A MX PA06006696A MX PA06006696 A MXPA06006696 A MX PA06006696A MX PA06006696 A MXPA06006696 A MX PA06006696A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
propylamino
acid
dopa
disease
induced
Prior art date
Application number
MXPA06006696A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Hansen
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
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Abstract

La invencion se refiere a un medicamento que contiene (S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina, las sales o profarmacos de la misma. Como un agonista D3, la (S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina es adecuada en particular para el tratamiento de desordenes motrices dopa-sensibles.

Description

(S)-2-N-PROPILAHIÜO-5-HlPROXIT-=T A lfaA COMO UN AGQKtSTA-DS.
La dopamína es un neutrotransmisor esencial del sistema nervioso central. La actividad de ía doparaina es mediada a través del enlace a cinco receptores de dopamina diferentes. Esos receptores pueden estar colocados por sa morfología y por su manera de transducción de señal en clases "similar a D1" (D1 y D5) así como "similar a D2" (receptores D2r D3 y D4>. ES receptor D fue clonado primero por Sokolof {Nature 347, 1990, 146} y es expresado en eí sistema ifmbíco. en el cual se controlan ios procesos emocionales y cognitivos. De alguna manera es menos pronunciado en tejido motriz estriado en donde sirve para el propósito de regulación fina de los procesos del movimiento (Joyce, Paharpnaeoir Tlier. 9Gr 2001, 231-259). De manera reciente el receptor D3 ha sido considerado como un objetivo promisorio para el desarrollo de agentes activos para e? tratamiento de diferentes enfermedades psiquiátricas y motrices. En consecuencia, los agonistas DS podFÍan representar agentes terapéuticos valiosos para ei tratamiento de diferentes tipos de depresión, desordenes de ansiedad, d?sfuecíones sexuales, glaucoma, desordenes cognitivos, síndrome de piernas inquietas, síndrome de hiperactividad por déficit de atención (ADHS), hiperprolactinemia. iperprolactiooiüa, padecimientos auditivos, desordenes del movEcrtieE to asociados con eí mal de Parkinson, DOPA y desordenes del movimiento neuroléptico inducidos, por ejemplo acatis?a, d?sfonia por esca?ofrio y disctnes?a, así como adicción a la cocaína, ai alcohol, opiáceos y nicotina, gaiactorrea y acromegalia. Además, los agonistas D3 tiene potencial neuroprotector para el tratamiento y profilaxis de padecimientos neurodegenerativos (Pulverentí, L. et al, Trenes PiíarmacoS. Sci. 2002, 23, 151 -153; Joyce, Pharmaco?ogy aa Tfterapeutícs 90, 2001, 231; EP 988 926; WO 03/29233; WO 93/23035). Por lo tanto, existe la -necesidad de agonistas D3 de alta afinidad preferiblemente con mayor selectividad funcional en comparación con ios receptores "similares a D15* y con selectividad significativa en comparación con los receptores ""similares a D2" restantes. De manera sorpresiva se encontró que {S)-2-N-prop?lamino-5-hidroxitetralipa tiene las características deseadas. A partir de ia literatura se conoce ia 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina racémica. Hackseli et al (J. RÜed. Che . 22, 1979, 1469) evaluaron diferentes2-3minoteÉraii?ias M-aíquM atadas con respecto a su actividad de estimulación del receptor de dopamina. Se demostró una actividad dopamípérgtca particular aFa la 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina racémíca. Sin embargo, la actividad agonística de la sustancia con un ED5tj de 40 pM kg es solamente moderada y AUC y la vida media son reducidos en comparación con los otros compuestos evaluados. Se encontró que las aminotetralinas con N, N-dialquilación fueron el compuesto más activo y apropiado para la administración oral pretendida. Beaulieu et a? fE?r. J. PttarmacoL 105, 1984, 15) evaluaron la N , N-disustituida2-aminotetrai?na con respecto a su actividad de estimulación de D2. La 2-^-propiEamipo-5-hidF?xifetral?na racémica demostró una actividad moderada en tanto que el derivado N , N-dialquilatado2-amino-5-hídroxi, como N-0437 (rof?gotina racémica), mostró una actividad significativamente superior. No se efectuaron las conclusiones para ei posible potencial terapéutico de 2-N-propilamino-5-hldroxitetralina. Seiler et al (J. Med. Cftem. 29 1986, 912) describen la 2-N-propilamino-5-hidroxitetralin co o une educto para ía síntesis de compuestos -diaíqui?atados. No se describe una actividad biológica de 2-N-propííamino-5-h?droxitetralina. Swart et al (Tox?co?ogy fiiethsds 3, 1993, 279} describen el racemato de 2-N-propílamino-5-l idroxitetralina como metabolito de rotigotina conectivídad dopaminérgica más débil. La rotigotina [d.ß^.S-tetraiiídro-ß-lpropíl^^-tienillei?Ilamínol-l-naftalenoI] es un ejemplo de un agonista dei receptor de daparp?na con actividad agonista D2/D3. En comparación a la rot?gotina, que se enlaza con un valor Kd de 5 aM a una fracción de membrana rica en receptor de dopamína, 2-N-propiiamino-5-l idroxitetralina demuestra un valor Kd claramente superior de 1.3 µM. Eos autores llegan a la conclusión que los metabolítos N-desalquílatados de rotigotina tienen una actividad dopaminérgica muy débiles para tener una relevancia terapéutica. Swart et ai (J. Analytical Toxicology 18, 1994, 71) describe el (S)-enantiómero de 2-N-propiíam?Eio-5-i?idroxitetral?na como un metabolíto de rotigotína. No se describe una actividad biológica. Sonesson et a? (J. R?ed. Cbem. 38, 1995, 1319} evaluaron la actividad biológica del análogo de monopropilo de {[(trifluormetil()suíf?Ei?lloxi|-2-amiE??tetraíinas. Los enantiómeros de 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina fueron descritos co o productos de síntesis intermedios, aunque no fueron caracterizados biológicamente. EP 026 648, EP 717 620, WO 94/26703 y WO 01/38321 describen la 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina como un educto para la síntesis de aminofetraüna N-dialqu??afada y suEfonatada. No se sugiere la aplicación médica de 2-N-propílam?no-5-hidroxitetraMna. Van Vliet et ai (J. Med. Chem. 39, 1996, 4233) evalúan la aplicabilidad de pruebas de competencia con agonistas D2L y antagonistas D2L para eí pronóstico de selectividad de subtipo de receptor de dopamina. Aquí se evaluó la a inotetralina con respecto a su selectividad D3 y adecuación; potencial como antipsicótico. Dentro del alcance de esta evaluación, se aplicó la 2-N-propiIamino-5-hidroxitetraltna racé íca fue aplicada también como otras 27 sustancias. No se recolectaron Sos datos funcionales para actividad (ant)agonística de tas sustancias utilizadas, lío se sugirió el uso médico de la 2-N-propiÍamifio-5-h?droxitetra?ina. Por otra parte, los autores llegan a ia conclusión en la página 4236 que, con excepción del compuesto (*)25, que ninguna de las sustancias aplicadas demostró el perfil farmacológico deseado de un antipsicótico selectivo D3. En resumen, la 2-N-pro?ílamino-5-hidroxitetralina racémica es, a partir deí estado actual de ia técnica, conocida como un agonista de dopamina moderadamente activo, no selectivo con una vida media moderada. Aunque se ha conocido una actividad dopaminérgíca de la 2-N-propilamino-5-li?droxííetralina racémica desde 1969 (véase Hacksell et at, supra), no se describe un «so de esta sustancia ni se sugiere tampoco. Por el contrario, S art et al llegan a la conclusión de que los metabol?fos K-desalquítatados de rotigotina tienen una actividad dopaminérgica que es demasiado débil para ser terapéuticamente relevante (Tox. Meth. 3, 1993, página 289, último párrafo). En consecuencia, no hay motivación para que la persona con experiencia en la técnica considere una separación enantiomérica de esta sustancia que obviamente es inadecuada desde el punto de vista terapéutico y para probar los enantiómeros para su potencial terapéutico. Por lo tanto fue sorprendente que el {S)-enantiómero puro de 2-N-propilamino-5-hidF?xitetraE?f?a demostrara una afinidad particular para y una selectividad notoria para el receptor 03 así como una agonística pura, lo cual convierte a fa sustancia en un candidato valioso para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por deficiencia de dopamina. Este perfil terapéuticamente atractivo del (S)-enantiómero puro no fue identificado en ?ss estudios previos con 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina. De hecho, el (SJ-enaptíómero de 2-M-propilamino-5-hidroxitetralina se enlaza en realidad con un valor Ki de 7.6 nM para el receptor D3. En comparación, eí enlace comparado con otros subtipos de receptor de dopamina se considera menos pronunciado. En general las pruebas de enlace de receptor demuestran una selectividad D3/D1 y D3/D5 de >1000 y de D3/D2 de aproximadamente 40 (Cuadro 1).
Cuadro 1 Valor IC50 de (S)-2-!4-propiiamipo-5-ft?dF©x?tetra!??ta para subtipos de receptor Receptor KilnM] dopamina D1 (&} >10000 dopa ípa P2S (fe) 290 dopai?i?na D3 (h) ,6 Dopamslna D4 2 (M 30 Dopamina D4.4 (ti) 27 Dopa a B4 7 (ft> | 46 dopamioa D5 <h) 2000 Además, se ba encontrado en pruebas funcionales que la actividad de (S)- 2-N-propíiamino-5-hidroxitetralina es puramente agonística, y una selectividad D3 funcional fuertemente pronunciada está presente en comparación al receptor D1 así como una selectividad significativamente en comparación al receptor D2 (Cuadro 2).
Cuadro 2 Valor ECso de {S}-2- -prop?iam?no-5-hidroxitetral a para subtipos de receptor En comparación a {S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetraIina los compuestos estructuralmente muy similares AJ76 y ÜH232 (Hacking and Stara, Che SioChem 2002, 947) demuestran una preferencia D3 reducida. Además, se determinó de manera sorprendente que (S)-2- N-propilamino-5-hidroxitetral??ia tiene actividad agonística D2/D3, en tanto que AJ76 relacionado estrechamente de manera estructural se describe como un antagonista puro. El perfil terapéutico resultante de (S)-2-N-pF©p??am?no-5-h?dF?XffetFal?na difiere de manera considerable a partir de aquel del AJ76 estructuralmente similar.
AJ7& (S)-2-W-propifam?no-5-h?dFtMtetralína En comparación con la rotigotina, a partir de la cual ía (S)-2-N- propilamino-5-htdroxítetraltna en cantidades mínimas surge metabólica ente, la {S)-2-N-propí?amino-5-hidroxitetralina muestra la misma efectividad agonistíca (EC50> para eí receptor D3, aunque 564 veces y 335 veces menor afinidad al receptor D1 y D5, de manera respectiva, y subsecuentemente una alta selectividad para D3 en comparación para esos receptores. En consecuencia, una aminotefralina co o agonista D3 de alta afinidad con mayor selectividad funcional en comparación para los receptores D1 y D5 dopaminérg?cos, se proporciona considerable selectividad al receptor D4.4 y selectividad significativa en comparación ai receptor D2L con (S)-2-M-?ropilamino-5-hidroxitetral?na para ia terapia de enfermedades que responden a una terapia de dopamípa o agonistas de dopamina. Una materia en cuestión de la presente invención es por tanto una composición farmacéutica que comprende CS)-2-M-propilamino-5-hidroxitetralina o sus sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de ios mismos, en donde se prefiere la (S)-2-N-propilamino-5-hidroxítetral?na como un (S)-enantió ero puro. Con respecto al término "{S^ panfí Fo UFO" se comprende en esta invención que la cantidad de (R)-enantíómero en el medicamento con una cantidad de <1d moí%, de manera más preferible con una cantidad de <2%mol y de forma más preferida con una cantidad molar de <1% con respecto a la cantidad total de 2-N-propiIamino-5-hídroxItetralína en la composición farmacéutica. El término ''sales farmacéuticamente aceptables" abarca en particular sales de adición no tóxicas de (S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina con ácidos orgánicos o inorgánicos así como sus hidratos y solvatos. Ejemplos de ácidos inorgánicos comprenden HCl , HBr, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosforoso y ácido fosfórico. Ácidos orgánicos comprenden ácido acético, ácido propiónico, ácido p?rúvico, ácido butírico, ácido a-, ß o ?-hidroxibutírico, ácido vaiéF?eo, ácido h?droxívaíérico, ácido caprónico, ácido hidroxicaprónico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido D-glucurónico, ácido L-glucurónico, ácido D-galacturóníco, glicina, ácido benzoico, ácido ítidrox?benzóíco, ácido gálico, ácido salicílico, ácido vinílico, ácido coumárico, ácido caféico, ácido hipérico, ácido eFótico, ácido L-tartárico, ácido D-íartárico, ácido D, -tartárico, ácido meso-tartárico, ácido fumárico, ácido L-málico, ácido D-máííco, ácido D,L- á?ico, ácido oxálico, ácido masónico, ácido sucínico, ácido maleteo, ácido oxálico acético, ácido glutámico, ácido hídFoxíglutáFico, ácido ketogíutárico, ácido adipínico, ácido ketoadipín?co, ácido pimélíco, ácido glutámico, ácido aspargínico, ácido ftáí?eo, ácido pro anetrícarboxtlíco, ácido cítrico , ácido isocítrico, ácido metansuifóníco, ácido toluen sulfónico y ácido trifluorometansuifón?co. En esta solicitud de patente el término sprofármaco" de (S)-2-N-propilamino-5-hídroxitetraiina describe en particular compuestos comprendidos que, en el cuerpo humano, particularmente en plasma o durante el ingreso a través de ía piel o ía mucosa en cantidades terapéuticamente efectivas, son desdoblados, procesados o metaboiizados a (S)-2-N-propíiamino-5-hidrox?tetralina por lo que en esta solicitud de patente se excluye la rotigotina como profármaco de 2-N-propilamino-5-í?idroxitetralina. Como profármacos, en particular derivados de grupos de hidroxi fenólíco participan, por ejemplo, éster, carbonatos, acétales, cetales, fosfatos, fosfonatos,, suífafos, sulfonatos, carbamatos, y éteres de sílilo. Los profármacos particularmente preferidos son esteres y carbamatos. Otros profármacos pueden ser fácilmente desdobiables por vía enzimática, hídroíízabíes o derivados inestables de la función amino de (S)-2-M-propilamíno-5-hídroxitetralina, por ejemplo amidas, carbonatos o hidroxilamínas. Los derivados de M,M-d?a!quilo, como por ejemplo la rotígotina o (S)-2-}M-propilamino-5-l?idroxitetraIina, no son profármacos a causa de su estabilidad en el sentido de la presente solicitud de patente. La preparación de CS)-2-K-pF©pila ina-5-í?ídroxítetralina se puede conducir co o se describe en ia literatura (véase Hacksell et al, J . Med. Chem. 22, 1979, 1469; Sonessop, J. Med. Chem. 38, 1995, 1319, US 5,442,117). La producción de profármacos a través de reacción de 2-f*-propí?amino-5-hidF?xítetraíína con precursores reactivos adecuados co o cloruros ácidos, anhídridos ácidos, cloruros de carbamoílo, cloruros de su?foníto etc. es conocida por la persona con experiencia en el campo de la química clínica. Los protocolos correspondientes se pueden obtener a partir de la literatura relevante. Ejemplos de citas de la literatura para la producción de profármacos son Bundgaard: Designo d Prodrugs , elsevier, Ámsterdam, 1985; K?guehi y Steí?a: Pro-drugs and novel drug delivery systems in American Chemical Society, Washington DC, 1 975; Sloan: PFodrugs - Topíea? and Ocular Druíg Deíivery, Ed: M . Dekker, 1992; Roche: Design of biophar aceutical properties through prodrugs and anaíogs, Washington DC, 1977. La adecuación básica del derivado de 2-N-propiIamino-5-hidroxitetralina como pFofár aes puede determinarse por ejemplo a través de incubación de los compuestos respectivos bajo condiciones definidas con un cocktail de enzima, un homogeneízado celular o una fracción celular que contiene enzima y medir la 2-N-propilam ino-5-hidroxitetralina resultante. Una mezcla de enzima adecuada está incluida por ejemplo en ia preparación hepática S9 de Gentest Company, Woburn, Ma, USA. De manera alternativa, puede seguir una incubación con sangre fresca o plasma o un homogenato de la dermis para demostrar un metabolismo independiente del hígado de los profármacos como componentes activos. Para aplicación trapsdér ica se requiere una evaluación in Vitro de permeación sobre ía piel extirpada. La verificación final de ia solubilidad y actividad potencial en los modelos de enfermedad se lleva a cabo a través de la medición de la 2-N-propilamíno-5-hídF?x?tefraiípa formada a partíF del profármaco en plasma. In vivo un profármaco liberará suficiente (S)-2-N-propilam ino-5- hidroxitetralina de manera que se logra una concentración de estado estable terapéuticamente efectiva de (S)-2-M-propilamino-5-hidroxitetraíina en plasma. En general, las concentraciones de (S)-2-N-propilamino-5-í?í roxítetfa??na entre 0.02 y 100 ng/ml, de preferencia entre 0.05 y 50 ng/ml y de ia forma más preferible entre 0.1 y 40 ng/mí de plasma con consideradas concentraciones terapéuticamente efectivas. Una modalidad adicional de fa invención es una composición farmacéutica que comprende un profármaco de la fórmula general I : en donde R1 se selecciona a partir del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo , cicloalcoxtcarbenílo. arííox?carbopíto, aralcoxicarbonílo, acetal, cetal , -C(O) N R2R3, -C{O)MHR2, -S(O)2R2, -S{O)2OR2, -P(O2H)O R2 , - P(O2H)R2, en donde R2 y R3 son seleccionados de manera respectiva a partir de H , C 1 -6-alquilo, C3-C10-c?cloaiquífo, bencíío o fenílo, y en donde un compuesto de ía fórmula l está presente como un (S)-enantiómero puro.
De manera preferible R1 se selecciona a partir del grupo q ue comprende C1-6-aiquílcarboniío, C3-10-cíc?oafquílcarbonílo, benzoilo , -C(O) NR2R3 y -C(O)iMHR2. "Alquilo1" puede ser cualquier grupo alquilo ramificado o no ramificado que de tiene de preferencia 1 a 10 átomos de carbono , de manera más preferible 1 a 6 átomos de carbono y de la forma más preferible 1 , 2 o 3 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propíío, n-butíío, iso-bufílo, s-bufílo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, 1-metilbuiílo, 2-metilbutilo , 1 -etilpropilo, 1 ,2-dí et?lpFop?l© y n-hex?lo. Los grupos alquilo puede ser sustituidos de manera adicional con uno o más sustituyentes, por ejemplo con halógeno. "Cicloalquilo" es un grupo alquilo que puede consistir solamente de átomos de carbono formadores de anillo o puede, de forma opcional, transportar adicionalmente átomos de carbono ramificados- Las longitudes de cadena preferidas son 3-10, de manera más preferida 4-8 o 4-6 átomos de carbono. "Alcoxi" es el grupo — O-aíquílo, en donde eí alquilo se selecciona de preferencia a partir de ios grupos antes mencionados para "alquilo11. Eí aiqu?lox? preferido es un grupo alcoxi C1 -6, de manera más preferible es un grupo aiq?iloxi C1-3. "Arilo" es de preferencia fen?lo. Eí fenilo puede ser, cuando resulte apropiado, sustituido de forma adicional en una o más posiciones, por ejemplo con atcsxí, alquilo, halógeno o nitro. "Aralquílo" es el grupo -aiqu?i-arilo, en donde alquilo y arilo son seleccionados de preferencia a partir de los grupos antes mencionados "alquilo" respectivamente Icariiore. "Aralquilo" es de preferencia bencilo. "Acilo" abarca en particular tos gFupos — C(o)-alquilo ("alquilcarboniío"), -C(O)-cicloalquílo ("cicloalquilcarbonilo") , -C(O)-ariío ar??caFboníio"), -C(O)-aFilo y C(O)-aIquil-ari lo ("aralquilcarbonilo"), en donde "alquilo", ""cicioaiquíio", "ari lo" y "aralquilo" son seleccionados de manera preferible a partir de los grupos antes mencionados para "alquilo™, ""cieloalquilo", "arilo" y "aralquilo", poF lo que -CCO)-O1-6-aíqu?io y -C( }-fepíío son los más preferidos. Acilo es por ejemplo acetilo, 2-N-propilamino-5-hidroxitetralina, propíoniio, butír?ío o — C(O)-fen?lo ("'benzoilo"). "Alcoxicarbonílo" es el grupo -C(O)-O-alquiio, en donde el "alquilo" se selecciona de preferencia a partir dei grupo "alquilo" antes mencionado. Alcoxicarbonilo es de manera preferible un grupo C 1 -6-alcoxícarboníío. "Cicloalcoxicarboniío" es el grupo — C(O)-O-cíloalquilo, en donde el "cicloalqtiífo" es seleccionado de forma preferible a partir de los grupos "cic?oalquiJo* mencionados anteriormente. "Ariloxícarboníio" es el gFupo -C{Q)-Q-aF?lor en donde el "arilo" se selecciona de preferencia a partir de los grupos "arilo" antes mencionados. "Aralcoxícarbonilo" es el grupo -C(O)-O-araiquilo, en donde el "aralquilo" se selecciona de preferencia a partir de los grupos "aralquilo" antes mencionados.
"Ceta es en particular el grupo -CR'R"-O-alquilo o -CR'R"-O-arilo enlazado al átomo de oxigeno fepólico, en donde el "alquilo" y "arilo" son seleccionados de manera preferible a partir de los grupos antes mencionados "alquilo" y "aril k y ni donde R* y R" representan de forma independiente grupos alquilo o arilo. "Aceta difiere de "cetal" en que el susfituyente R* en acetal es un hidrógeno. "Halógeno" es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo. Una modalidad adicional de ?a invención es el uso de 2-N-propiiamino-5-hidroxíteiralina en particular como (S)-enantiómero puro, o las sales o profármaeos de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada a partir del grupo de adíccíón a la cocaína, alcohol, opiáceos y nicotina, padecimientos neurodegenerativos, en particular Morbos Parkinson; disfunciones sexuales, en particular disfunción eréctil masculina; depresión, en particular depresión monofásica endógena ("depresión mayor"); hiperprolactinemia; hiperprolactino a; glaucoma; desordenes cognitivos; síndrome de piernas inquietas; síndrome de h?peractividad por déficit de atención (ADHS); galactorrea; acromegalia; desordenes motrices asociados con el mal de Parkínson; por ejemplo rigor, dísfonía y d?scinesia; padecimientos L-DGPA-índuc?dos, distonia idiopática, en particular síndrome de Sega a; díseinesía peuro?éptico inducida (tardía), distonia y acatisia así como síndrome de Parkinson (parálisis agitante). En esta solicitud de patente, bajo ei término "opiáceos" están incluidos tanto los opiáceos de presencia natural, como morfina, así como los opiáceos sintéticos, como ía heroína. Además, los medicamentos pueden utilizarse para ia cesación de la lactancia sostenida por fármaco posterior al embarazo. En particular los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la elaboración deí medicamento para tratar desordenes motrices L-DOPA-sensibles. Dichos desordenes motrices podrían ser por ejemplo diseinesía, d?stopia, rigor y temblor. Se comprende mediante el término "L-DOPA-sensíbles" que el desorden motriz puede ser influenciado de manera ventajosa a través de la administración de medicamentos, los cuales influyen en la transducción de ia señal dopamínérgica. Un ejemplo típico de esto es el síndrome de Sega a, una dístonia idiopática, para la cual puede utilizarse L-DOPA como criterio de diagnóstico. Otros ejemplos de padecimientos L-DOPA-sens?bies son desordenes motrices asociados con Morbus PaFk?nson, o L-DOPA o neuroléptíca-índucidos así como el síndrome de piernas inquietas. Los desordenes motrices asociados cßrtí Morbus Parkinson o L-DOPA o neuroSéptica-inducidos son por ejemplo discinesias , disto ni as y alteraciones de la marcha (^congelación"). Con el uso de la terapia L-DOPA, aparece de manera regular eí llamado fenómeno de "deterioro", ei cual representa una pérdida de actividad de L-DOPA, la cual puede ser mitigada o desaceierada a través del uso de monoterapia o terapia combinada con agonistas de dopamina D3. Un uso preferido de (S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetralina se refiere a ia elaboración de un medicamento para ei tratamiento de desordenes motrices, tales como díscinesías, distonias y alteraciones de la marcha, ios cuales aparecen de forma espontánea en el proceso úel mal de Park?pson, aunque éstos pueden ser inducidos también por la medicación. Incluidos en los desordenes motrices inducidos por medicación, como las díscinesias y distonias, se encuentran de manera particular aquellos que son inducidos por medio de antagonistas de L-DOPA o de dopamina. Finalmente, ias composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden proporcionarse también, de manera independiente a las enfermedades que se vayan a tratar, como una preparación de combinación para aplicación simultánea o secuencíal. Por ejemplo, una unidad para venta que comprende una medicación para eí tratamiento del mal de Parkinson comprende L-DOPA, puede comprender también una composición farmacéutica que comprende (S)-2-K-propí?amíno-5-hidroxitetraíina o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de la misma. En este caso L-DOPA y ios compuestos de acu rdo con la invención pueden estar presentes en la misma formulación farmacéutica, por ejemplo en una tableta de combinación, o también en diferentes unidades de aplicación, por ejemplo en la forma de dos tabletas separadas o en dos formas de aplicación diferentes, poF ejemplo una medicación L-DOPA oral y una formulación (S)-2-N-propilamíno-5-h?droxitetralina transdérmica o transmucosa. De conformidad con las necesidades, ambos agentes activos pueden ser aplicados de manera simultánea o por separado en el transcurso del tiempo . En una preparación de combinación, se puede lograr por ejemplo una dosis secuencial al proporcionar una forma de administración, por ejemplo una tableta oral, que tiene dos capas diferentes con diferentes perfiles de liberación para los diferentes componentes farmacéuticamente activos. Queda claro para la persona experimentada que en el contexto de ia presente invención son posibles diferentes formas de administración y programas de aplicación, todos ios cuales son la materia en cuestión de la invención. Por io tanto una modalidad de la invención se refiere a un medicamento que comprende L-DOPA o un agente neuroléptico como (S)-2-N-propílamino-5-hÍdrox?tetralina o una sal farmacéuticamente aceptable y profármaco e ia misma para aplicación simultánea o secuencial a pacientes. De manera común, ios medicamentos de ia presente invención constan de una composición farmacéutica que comprende, además de (S)-2-N-propilamino-5-f?idroxitetFaiina o las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de la misma, por io menos un portador o auxiliar farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica puede formularse de manera diferente, independientemente de ía forma de aplicación pretendida. Por lo tanto la formulación farmacéutica puede por ejemplo ser ajustada para aplicación intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, oral, bucal, sublingual, nasal, transdérmica, por inhalación, rectal o intraperitoneal . Las formulaciones respectivas y los portadores o auxiliares farmacéuticos adecuados para este propósito como rellenos , desintegradores, aglutinantes, lubricantes, estabilizadores, saborizantes, anii-oxidantes, conservadores, dispersantes o solventes, reguladores de pH o electrolitos, son conocidas para la persona con experiencia en las técnica del campo de farmacéuticos , y son descritas por ejemplo en trabajos estándar como Sucker, Fuchs y Speiser ("Pharmazeutísche Technologíe", Deutscher Apotheker Verlag, 1991} y Remíngton {The Science and Practíce of Pharmacy" , Lipponcott, Willimas & Wilkins, 2000). En una modalidad de la invención, ias composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención son administradas por vía oral y pueden estar presentes, por ejemplo, en la forma de tabletas, polvos, granulados, tabletas recubiertas o en una forma líquida. Al mismo tiempo, la formulación puede estar en la forma de una aplicación de liberación Fápída, cuando se desea un rápido inicio del efecto. Las formulaciones orales respectivas se describen por ejemplo en EP 548 356 o EP 1 126 821. Las formulaciones adecuadas para liberación rápida de (S)-2- N -propilamino-S-hídroxitetralina o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de la misma son en particular formulaciones para aplicación en mucosa, por ejemplo formas de dosis bucal o sublingual o aspersiones nasales. Esas formulaciones son una forma ideal para compensar las "reducciones" de la concentración-L-DOPA que están asociados con la terapia L-DOPA y para tratar los desordenes motrices asociados con los "desfases" de terapias de L-DOPA por ejempio acinesias. La formulación de transmucosa puede estar en una forma sólida o líquida. Las formas de aplicación en mucosa sólidas son por ejemplo tabletas sublinguales de rápida desintegración o formas de aplicación mucosa-adhesiva. Se prefieren las formulaciones líquidas que son adecuadas para uso como una aspersión, en particular como una aspersión nasaí. Una formulación de mucosa en forma de aspersión puede estar en la forma más simple una solución de ingrediente activo. Esta puede, si es apropiado, hacerse isotónica con la adición de electrolitos adecuados, por ejemplo cloruro de sodio o dextrosa. Una aspersión transmucosa de ÍS)-2-jM-propílamino-5-h?droxitetralina o un profármaco de la misma puede por ejempio ser una solución acuosa, una solución en solventes no acuosos, tales como aceites, glicerol o propilenglicol, o una emulsión. Además, dicha formulación transmucosa puede comprender reguladores de pH usuales en la técnica farmacéutica para ajusfar el pH deseado de la solución de agente activo. De manera ventajosa, el pH de la formulación transmucosa se fija de una manera en que ias membranas mucosas no son irritadas durante la aplicación de la formulación. Esto es con aplicación nasal usualmente con un pH ácido moderado en el rango entre 3 y 6 según el caso. Los reguladores de pH adecuados son por ejemplo reguladores de acetato, citrato y fosfato. Además, los auxiliares adicionales pueden estar presentes en la formulación transmucosa, por ejemplo en la aspersión nasal, como por ejemplo solubilizadores, mejoradotes de penetración, conservadores, antioxidantes, espesantes y aditivos para mejorar el sabor. Por otra parte, sí se desea una ?íberacíón prolongada, se puede utilizar una formulación con liberación sostenida dei agente activo. Las formulaciones orales y no orales respectivas son igualmente conocidas a partir del estado actual de la técnica. Por ejemplo, {S}-2-K-propiíamíno-5-hídF?x?tetralína o las sales o profármacos de la misma se pueden aplicar en la forma de parches a la piel del paciente, en donde el ingrediente activo es de preferencia una matriz de polímero adhesivo, por ejemplo un adhesivo de poíisiloxan© auto-adherente. Los ejemplos de formulaciones transdérmicas se encuentran en WO 99/49852, WO 02/89777, WO 02/89778 y WO 2004/012721. Dicha forma de administración proporciona el ajuste de un nivel de plasma esencialmente constante y con ello una estimulación dopaminérgica constante durante el intervalo completo de aplicación (WO 02/89778; Metman, C?inícai MeuropharmacoL 2 2001, 163). Por otra parte, si se desea un medicamento en la forma de un depósito subcutáneo o intramuscular, {S^-N-pFopilarnino-d-hidroxitetralina, o ias sales o profármacos de la misma pueden ser suspendidos e inyectados, por ejemplo, como cristales de sal, por ejemplo como hidrocioruro cristalino, en un medio libre de agua hidrofóbico. Una formulación de ejempio se describe en WO 02/15903. Preparaciones farmacéuticas alternativas pueden ser por ejemplo soluciones de infusión o inyección, aceites, supositorios, aerosoles, aspersiones, parches, microcápsulas o micropartículas.
Ejemplos 1. Determinación de afinidades de receptor Las afinidades de receptor fueron medidas utilizando experimentos de competencia. Para este propósito los receptores son incubados con ligandos específicos de receptor radio-etiquetados. Primeramente, se utilizan receptores humanos que son expresados en líneas celulares. De manera alternativa, se utilizan las preparaciones de membrana a partir de cerebros de rata o bovino. Las condiciones de incubación son publicadas y estandarizadas. Las diferentes concentraciones de la sustancia (S)-2-N-propilamino-5-hidroxitetraiina que se van a probar son agregadas a las preparaciones de incubación, a fin de que pueda establecerse la curva de dosis-enlace. El enlace no específico es separado del enlace específico a través de incubación con ligandos no específicos. La proporción de enlace específico en diferentes concentraciones de sustancia está representada en % del enlace máximo deí ligando. El valor IC50 (concentración a 50% de inhibición del enlace al ligando) y ía inclinación son determinados con análisis de regresión. Utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff, se determina el valor Ki, el cual es utilizado después para comparación: a menor valor Ki, mayor la afinidad (ver Cuadro 1). 2. Determinación de características funcionales Para medir ía actividad intrínseca de la sustancia, los receptores de dopamina humanos fueron expresados de manera funcional en líneas celulares (CHO-DUIO -SRE o SH-SY5Y-SRE). Esto significa que después del enlace de agonistas se activa una cascada de señal infraceluiar, ?a cual conduce a la formación de otras proteínas. Ei gen de una de esas proteínas, luciferasa, fue introducido de forma artificial con anterioridad. La estimulación de la expresión de protelna conduce de manera adicional a la formación de luciferasa, la cual en presencia de ATP induce ía emisión de fotones (también llamada luminiscencia), la cual se puede medir fotométricamente. La intensidad de Ea luminiscencia es proporcional a la estimulación de los receptores. Los agonistas de dopamina estimulan la luminiscencia en tanto que ios agonistas no conducen a un efecto específico. Sin embargo, los antagonistas inhiben la luminiscencia inducida a través de la dopamina o el agonista. La actividad en diferentes concentraciones de sustancia está representada en % de actividad máxima a través del ligando endógeno o un agonista adecuado. El valor EC50 (concentración a 50% de activación) y la inclinación son determinadas utilizando análisis de regresión. Empleando al ecuación de Cheng-Prusoff, se determina ei valor Ki, el cual es utilizado después para comparación: a menor valor Ki, mayor la afinidad y ía actividad. Con respecto al efecto de (S)-2-M-propíla ino-5-hidroxitetralina sobre los receptores de dopamina, se encontraron los valores proporcionados en el Cuadro 2.
Ejemplo 3: Reacción ín vitro de un profármaco en la sustancia activa A partir de homogenatos hepáticos de humano, primate, perro, rata o ratón, la fracción de microsoma que comprende las enzimas metabólicas primarias fue recuperada mediante centrifugación diferencial; de manera alternativa, se recuperó también la fracción citoplásmtca. La fracción s?b celular es suspendida con un regulador de pH para obtener una solución con una cantidad definida de proteína. Después de la adición de 1 µ.M dei profármaco que se va a probar, sigue una incubación a 37°C durante 60 minutos. De manera subsecuente, se c?antífica ía (S)-2-Ni-propí?amíno-5-h?droxitetraIina utilizando HPLC/UV o empleando HPLC/MS y colocada en relación con las cantidades utilizadas. Para análisis detallado, se investigan las curvas de concentración o cursos de tiempo.
Ejemplo 4: Suspensión de deposita (a) 1411.2 g Miglyoi 812 son pesados en un matraz Duran. Se agregaron 14.4 gramos ímw?toF 312 ai Miglyol y susbsecuentente se calentó durante 30 minutos a 80°C con agitación. La solución transparente fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. (b) 1188 gramos de ia solución producida en (a) fue transferida a un reactor de laboratorio de vidrio, se agregaron 12g de agente activo y fueron homogenizados durante 10 minutos con un dispositivo "ultraturrax" a 10,000 rpm bajo nitrógeno. La suspensión fue llenada con dispositivo "ultraturrax" operativo (2,000 rpm) en matraces de vidrio color café.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica, que comprende (S)-2-N-propilamino-5-hídroxítefFalina o ias sales o profármacos de la misma, caracterizada porque el profármaco es de la fórmula general l: en donde R1 se selecciona a partir del grupo que comprende acilo, alcoxicarbonilo, cicloalcox?carboní?o, ariloxicarbonilo, aralcoxicarboniio, aceta!, cetal, -C{O)»MR2R3, -C(O)NHR2, P(O2H)OR2, -PCO2H)R2, en donde R2 y R3 son seleccionados de manera respectiva a partir de H, C1-6-alquíio, C3-C10-cícloaíquíío, bepcilo o fenilo 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación; 1, caracterizada porque R1 se selecciona a partir de
C1 -6-alquilcarbon?io, C3-10-cicioalquilcarbonilo, benzoilo, C(O)NR2R3 y -CCO) HR2.
3. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacéutica está diseñada para administración transdérmica , transmucosa o parenteral.
4. Uso de (S)-2-N-propilamíno-5-hídroxitetraíína o las5 sales o profármacos de la misma de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , para la preparació de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada a partir del grupo de depresiones, desordenes de ansiedad, d?sfupciones sexuales, galactorrea, acromegalia, glaucoma, desordenes cognitivos, síndrome de piernas inquietas, síndrome de híperactívídad por déficit de atención (ADHS), hiperprolactinemia, ftiperprolactonoma , padecimientos auditivos, díscinesías DOPA-sensíbíes, desordenes motrices asociados con mal de Parkinson, desordenes motrices DOPA y neuroléptíco inducidos, adicc?ones a ia cocaína, alcohol , opiáceos y nicotina, padecimientos neurodegenerativos o para cesación de la lactancia.
5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la enfermedad se selecciona a partir del grupo que comprende síndrome de piernas inquietas, discinesias L-DOPA-sensibles, desordenes motrices asociados con mal de Parkinson, desordenes motrices L-DOPA y neuroléptico inducidos, así co mo adicciones a la cocaína, alcohol, opiáceos y nicotina.
6. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la enfermedad es un desorden motriz que es (a) asociado con Morbus Parkinson , (b) inducido por L-DOPA, o (c) inducid© por neuroíépticos.
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