MXPA06006518A - Piperazinas sustituidas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos que actuan como potentes antagonistas del receptor CCR1, y tienen actividad anti-inflamatoria in vivo. Los compuestos son generalmente derivados de aril piperazina y son utiles en composiciones farmaceuticas, metodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCR1, y como controles en ensayos para la identificacion de antagonistas CCR1 competitivos.

Description

PIPERAZINAS SUSTITUIDAS REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta es una continuación en parte de la E.U. Ser. No . 10/979,882, presentada en Noviembre 1 de 2004, que es una continuación en parte de la E.U. Ser. No . 10/732,897, presentada en Diciembre 9 de 2003 que es una continuación en parte de la E.U. Ser. No . 10/460,752 presentada en Junio 11 de 2003 que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Serie ?o. 60/453,711, presentada en Junio 12 de 2002 (originalmente USS? 10/171,398, presentada en Junio 12 de 2002) incorporándose los contenidos de cada una en la presente mediante la referencia. DECLARACIÓN EN CUANTO A DERECHOS A LAS INVENCIONES HECHAS BAJO LA INVESTIGACIÓN O DESARROLLO FEDERALMENTE PATROCINADOS NO APLICABLE REFERENCIA A UN "LISTADO DE SECUENCIA", UNA TABLA O UN APÉNDICE DE LISTADO DE PROGRAMA DE COMPUTADORA PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO NO APLICABLE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son efectivos para inhibir la unión de varias quimiocinas, tales como MlP-la, leucotactina, MPIF-1 y RANTES, al receptor CCR1. Como antagonistas o moduladores para el receptor CCR1, los compuestos y composiciones tienen utilidad para tratar condiciones y enfermedades de trastornos inflamatorios e inmunes . La salud humana depende de la capacidad del cuerpo para detectar y destruir patógenos extraños que pueden de otro modo tomar valiosos recursos de los individuaos y/o inducir enfermedad. El sistema inmune, que comprende leucocitos (glóbulos blancos ( BCs) : linfocitos T y B, monocitos, macrófagos, granulocitos, célula NK, mastocitos, célula dendritica y células inmune derivadas (por ejemplo osteoclastos)), tejidos linfoides y vasos linfoides, es el sistema de defensa del cuerpo. Para combatir la infección, los glóbulos blancos circulan a través del cuerpo para detectar patógenos. Una vez que se detecta un patógeno, las células innatas inmunes y las células T citotóxicas en particular se reclutan hacia el sitio de infección para destruir el patógeno. Las quimiocinas actúan como guías moleculares para el reclutamiento y activación de las células inmunes, tales como linfocitos, monocitos y granulocitos, identificando sitios en donde existen patógenos. A pesar de la regulación de patógenos por el sistema inmune, puede desarrollarse cierta señalización inapropiada de quimiocinas y se le ha atribuido desencadenar o sustentar trastornos inflamatorios, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y otros. Por ejemplo, en la artritis reumatoide, la acumulación de quimiocina no regulada en las articulaciones de los huesos atrae y activa la infiltración de macrófagos y células T. Las actividades de estas células inducen la proliferación celular sinovial que conduce, al menos en parte a la inflamación y la pérdida eventual de hueso y cartílago (ver, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). Un sello distintivo de algunas enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple es el monocito/macrófago mediado por la quimiocina y el reclutamiento de célula T hacia el sistema nervioso central (ver, Kennedy et al., ". Clin . Immunol . 19(5): 273-279 (1999) ) . El reclutamiento de quimiocina de WBCs destructivos en trasplantes se ha implicado en su subsecuente rechazo. Ver DeVries, M.E., et al., ibid. Debido a que las quimiocinas juegan papeles centrales en el desarrollo de la inflamación y linfocitos, la capacidad para manejar específicamente su actividad tiene un enorme impacto para mejorar y detener enfermedades que actualmente no tienen tratamiento satisfactorio. Además, puede minimizarse el rechazo del trasplante sin los efectos generalizados y de complicación de farmacéuticos inmunosupresores costosos. Las quimiocinas, un grupo mayor de 40 péptidos pequeños (7-10 kD) , ligan receptores expresados principalmente en los WBCs o células inmuno derivadas y señalan a través de las cascadas de señalización acopladas a la proteína G para mediar sus funciones quimioatrayentes o qui ioestimulantes . Los receptores pueden unirse a más de un ligando; por ejemplo, el receptor CCR1 liga RANTES (célula T normal expresada regulada en la activación) , MlP-la (proteína inflamatoria de macrófago) , MPIF-l/CK/ß8 y quimiocinas de Leucotactina (entre otros con menores afinidades) . A la fecha, se conocen 24 receptores de quimiocina. El número absoluto de quimiocinas, los receptores de unión a ligando múltiple y diferentes perfiles de receptor en células inmunes permite respuestas inmunes específicas y estrechamente controladas. Ver, Rossi, et al., Ann. .Rev. Immunol . 18(1): 217-242 (2000) . La actividad de la quimiocina puede controlarse a través de la modulación de sus receptores correspondientes, tratando enfermedades inflamatorias e inmunológiocas relacionadas y permitiendo los trasplantes de órgano y tejido. El receptor CCR1 y sus ligandos de quimiocina, incluyendo por ejemplo MlP-la, MPIF-l/CKß8, leucotactina y RANTES, representan objetivos terapéuticos significativos (ver Saeki, et al., Current Pha -maceutical Design 9: 1201- 1208 (2003)) ya que se han implicado en la artritis reumatoide, rechazo de trasplante (ver, DeVries, M.E., et al., ibid) y esclerosis múltiple (ver Fischer et al., J Neuroimmunol 110(1-2): 195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7): 1075-1080 (2000); y Rott an, et al., Eur. J. Immunol 30(8): 2372-2377 (2000). De hecho, se han descubierto los anticuerpos que bloquean la función, los ligandos del receptor de quimiocina modificados y compuestos orgánicos pequeños, algunos de los cuales han demostrado exitosamente que evitan o tratan algunas enfermedades mediadas por la quimiocina (revisar en Rossi, et al., ibid) . Notablemente , en un modelo experimental de artritis reumatoide, el desarrollo de la enfermedad se disminuyó cuando se administró un ligando de RANTES modificado que bloquea la señalización (ver Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3): 117-120 (1997)). Aunque el anticuerpo que bloquea la función y las terapias de péptido pequeño son prometedores, sufren del riesgo de la degradación, vidas medias extremadamente cortas una vez administrados y gasto prohibitivo para el desarrollo y elaboración, característicos de la mayoría de las proteínas . Se prefieren los compuestos orgánicos pequeños ya que con frecuencia tienen mayores vidas medias in vivo, requieren pocas dosis para ser efectivas, pueden con frecuencia administrarse oralmente y consecuentemente son menos costosas. Algunos antagonistas orgánicos de CCR1 se han descrito previamente (ver, Hesselgesser, et al., J. Biol . Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); ?g, et al., J. Med. Chem. 42(22): 4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol . Chem . 275(25): 19000-19008 (2000); y Liang, et al., Eur. J. Pharmacol 389(1): 41-49 (2000)). En vista de la efectividad demostrada para el tratamiento de la enfermedad en modelos animales (ver, Liang, et al., J. Biol . Chem. 275(25): 19000-19008 (2000)), la investigación ha continuado para identificar compuestos adicionales que pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por la señalización CCR1. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula: 0 una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la fórmula anterior, el subíndice n representa un entero de 1 a 2 , preferentemente 1. El subíndice m representa un entero de 0 a 10, limitado por el número de posiciones sustituyentes disponibles sobre el anillo de piperazina u homopiperazina al cual se unen. Por ejemplo, los derivados de piperazina (n es 1) pueden tener de 0 a 8 grupos R1, preferentemente de 0 a 4 y más preferentemente 0, 1 o 2 grupos R1. Each R1 un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo C?_8, haloalquilo C?.B r cicloalquilo C3_ e, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, -CORa, -C02Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -S02Ra, -X1COR , -X1C02Ra, -X1CONRaRb, -XxNRaCORb, -XxS02Ra, -X1S02NRaRb, -XxNRaRb, -XxORa, en donde X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2- y alquinileno C2_4 y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8/ cicloalquilo C3.e y aril-alquilo Cx_ , u opcionalmente Ra y Rb cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco a seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORm, -0C(0)NHRm, -OC (O) N (Rm) 2, -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, NHS(0)2Rm, -NRmS (O) 2Rm, C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC (O) Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (O) NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -?02, -?H2, -?HRm, -?(Rm)2, -?RmS(0)?H2 y -NRmS (O) 2?HRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?.6 no sustituido. El símbolo Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos que tienen de 5 hasta 10 vértices en anillo, al menos uno de los cuales es un átomo de nitrógeno (e.g., piridilo, piridacinilo, piracinilo, pirimidinilo, triacinilo, quinilinilo, quinoxalinilo, purinilo y lo similar) . Cada uno de los anillos Ar1 se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes R2 independientemente seleccionado a partir de halógeno, -0RC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRa, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -OC(0)NRcRd, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -NRC-C (O) NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC(NHRe)=NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, -S(0)Re, -S(0)2Re, - NRcS(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -N3, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -NRCC (S) NRcRd, -X2C (NORc) Rd, X2C(NRCW)=NW, -X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRCC (S) NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2CONRcRd, -0-X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (O) NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRCS (O) 2Re, X2S (O) 2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc y -NRd-X2CONRcRd, en donde W se selecciona a partir de Rc, -CN, -C02Re y N02 y en donde X2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?-4, alquenileno C2- y alquinileno C2- y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alguilo C?-8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8Í arilo, heteroarilo, aril alquilo -C?-4 y ariloxi alquilo C?_ u opcionalmente R y Rd cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3-.6, alquenilo C2-8/ alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo Cx_ y ariloxi alquilo C?_ y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS (O) 2Rn, NRnS(0)2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, NHC(0)Rn, -NRnC(0)R , -NHC(0)NH2, -NRnC(0)NH2, -NRnC (O) NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC (0) N (Rn) 2 , -?HC (0) N (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -?HC02R , -?RnC02Rn, -C?, -?02, -?H2, -?HRn, -N (Rn) 2 , -?RnS(0)?H2 y -?RnS (O) 2?HRn, en donde cada uno de Rn es independientemente un alquilo -6 no sustituido. Opcionalmente, dos sustituyentes R2 sobre átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene 0-3 heteroátomos como miembros del anillo. El símbolo HAr representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. El grupo heteroarilo para HAr puede ser el mismo o diferente a partir de cualquiera de los grupos de heteroarilo utilizados para Ar1. Generalmente, los grupos HAr son monocíclicos, pero también pueden ser sistemas bicíclicos fusionados que tienen de 5 hasta 10 átomos en anillo, al menos uno de los cuales es un átomo de nitrógeno. Ciertos grupos de heteroarilo preferidos son anillos de 5 o 6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno como un vértice en anillo y sistemas de anillo fusionado que tienen un anillo de 5 miembros fusionado con un anillo de benceno, por ejemplo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo y benzotriazolilo, cada uno del cual se sustituye con desde uno hasta cinco sustituyentes R3 independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR3, -C(0)Rf, -0C(0)NRfR9, -NRgC(0)Rf, NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfR3, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C (NHRh) =NRh, -NH-C (NRhRh) =NH, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NR^ÍOJaR11, S(0)2NRfRg, -NRfS (O) 2NRfRg, -N3, -C(N0Rf)R9, C (NRfWa) =NWa, -N(W)C(Rf)=NWa, -X3C (N0Rf) R9, -X3C (NRfWa) =NWa, -X3N(Wa)C(Rf)=NWa, -NRfC(S)NRfRg, -X3NRfC (S)NRfR9, -X3ORf, X30C(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X30C(0)NRfRg, -X3NRgC (0) Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C(0)NRfR9, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S (0) Rh, -X3S (O) 2Rh, X3NRfS (0) 2Rh, X3S(0)2NRfRg, -Y, -S02Y, -C(0)Y, -X3Y, -X3N3, -0-X3ORf, -0-X3NRfRg, -0-X3C02Rf, -0-X3C0NRfRg, -NRg-X30Rf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3C02Rf y -NRg-X3C0NRfRg, en donde Y es anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco hasta diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfR9, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -C(N0Rf)Rg, -C(NRfWa)=NWa, -N (Wa) C (Rf) =NWa, -X3C (N0Rf) R9, X3C (NRfWa) =NWa, -X3N (Wa) C (Rf) =NWa, -X30Rf, -X3NRfR9, -X3NRfS (0) 2 h y -X3S (0)2NRfR9 y en donde Wa se selecciona a partir de Rf,-CN, C02Rh y -N02 y en donde cada uno de X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?_ , alquenileno C2- y alquinileno C2- y cada uno de Rf y R9 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C;L_8, cicloalquilo C3_e, alquenilo C2-8/ alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C3.-4 y ariloxi alquilo C1-4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada uno de Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?-8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8/ alquinilo C2-8Í arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 en donde las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C (0) NH2, ' -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0) N (R°) NH2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en donde cada uno de R° es independientemente un alquilo C_s no sustituido. Entre los grupos HAr más preferidos son pirazolas y benzopirazolas sustituidos o no sustituidos así como triazolas y benzotriazolas sustituidos o no sustituidos . De manera preferente, los pirazolas y benzopirazolas sustituidos o no sustituidos se unen al remanente de la moléculaa través de un átomo de nitrógeno del anillo de pirazola. Opcionalmente, se combinan dos sustituyentes R3 sobre átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de cinco a seis miembros que tiene 0-3 heteroátomos como miembros del anillo. En otras modalidades, HAr puede ser un anillo de furanilo o tienilo (e.g., que no tiene un anillo de átomo de nitrógeno) y se sustituye opcionalmente como se describe arriba. El símbolo L1 representa un grupo de enlace que tiene desde uno hasta tres átomos de la cadena principal seleccionados del grupo que consiste de C, N, O y S y se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, fenilo, -OR1, -OCtOjR1, -NSXB? , -SR1, -Rk, -CN, -N02, -COaR1, -CONRY -C(0)R1, -OC(0)NR1Rj, -NRjC(0)R1, NRjC(0)2Rk, -X0R1, -?ctOiR1, -XNR1Rj , -X4SR1, -X4CN, -XN02, -X4C02R1, -X4CONRiRj, -X4C(0)R1, -X4OC (O) NR^ , -X4NRjC (O) R1 y -XNR-1C (O) 2Rk en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C_4, alquenileno C?.4 y alquinileno C2-4 y cada uno de R1 y 11? se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8/ haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_e, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C-4 y ariloxi alquilo C?_4, y cada uno de Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_ 6/ alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4. En ciertas modalidades preferidas, los grupos de enlaces son no sustituidos, mientras que en otras modalidades preferidas, los sustituyentes que se encuentran presentes pueden incrementar la división en los solventes seleccionados o en los tejidos seleccionados. Por ejemplo, además de un grupo hidroxi para un enlace de polipropileno generalmente proporcionará compuestos que tienen más solubilidad favorable en el agua. Preferentemente, L1 se selecciona preferentemente a partir de -CHa-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH20-, -CH2NH-, -CH20CH2- y -CH2NHCH2-. Más preferentemente, L1 es -CH2-. Además de los compuestos proporcionados en la presente, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, así como métodos para el uso de estos compuestos en métodos terapéuticos, principalmente para tratar enfermedades asociadas con actividad de señalización de CCR1. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras ÍA hasta ÍG proporcionan los grupos Ar1 seleccionados y preferidos para los compuestos de la fórmula I, II y III. Las Figuras 2A hasta 2Z, 2AA hasta 2HH y 3 proporcionan los grupos HAr seleccionados y preferidos para los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV. Las Figuras 4A-4C proporcionan estructuras de los materias primas seleccionados comercialmente disponibles . Las Figuras 5A-5L proporcionan las fórmulas genéricas de las modalidades preferidas de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Abreviaturas y Definiciones El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otro modo, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (i. e., C?_8 significa de uno hasta ocho átomos).

Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n~heptilo, n-octilo y lo similar. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. Similarmente, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de tales grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3 -propinilo, 3 -butinilo y los homólogos e isomers mayores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en anillo (e.g., cicloalquilo C3_6) y se saturan completamente o tienen no más de un doble enlace entre los vértices en anillo. "Cicloalquilo" también significa a que se refiere a bicíclicos y policíclicos anillos de hidrocarburo tales como, por ejemplo, bicilo [2.2.1] eptano, bicilo [2.2.2] octano, etc. El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado a partir de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o algunos átomos de carbono que son preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo de alquilo o alquileno de cadena más corta, teniendo generalmente cuatro o algunos átomos de carbono. Similarmente, "alquenileno" y "alquinileno" se refiere a las formas insaturadas del "alquileno" que tiene enlaces dobles o triples, respectivamente. Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al remanente de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Adicionalmente, para los grupos dialquilamino, las porciones de alquilo pueden ser las mismas o diferentes y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 mimebros con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une. De acuerdo con esto, un grupo representado como -NRaRb se refiere a que incluye piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y lo similar. Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, se refiere, a menos que se establezca de otro modo, a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo" se refieren a que incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo Cl-4" se refiere a que incluye trifluorometilo, 2,2, 2 -trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y lo similar. The término "arilo" significa, a menos que se establezca de otro modo, a un grupo de hidrocarburo poliinsaturado típicamente aromático que puede ser de un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan juntos o se enlazan covalentemente. El término heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidizan opcionalmente y el (los) átomo (s) de nitrógeno son se cuaterniza (n) opcionalmente. Un grupo de heteroarilo puede unirse al remanente de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que ejemplos no limitantes de grupos de heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, piracinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, -pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de de los sistemas en anillo de arilo y heteroarilo anotados arriba se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables abajo descritos .

Por brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos (e.g., ariloxi, arilthioxi, arilalquilo) incluyen tanto anillos de arilo como de heteroarilo como se definió arriba. Así, el t rmino "arilalquilo" se refiere a que incluyen aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se une a un grupo alquilo (e.g., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y lo similar) . Los términos de arriba (e.g., "alquilo," arilo" y "heteroarilo") , en algunas modalidades, incluirán tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan abajo. Por brevedad, los términos arilo y heteroarilo se referirán a versiones sustituidas y no sustituidas como se proporciona abajo, mientras que el término "alquilo" y radicales alifáticos relacionados significa que se refieren a versiones no sustituidas, a menos que se indique que se sustituyan. Los sustituyentes para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos referios con frecuencia como alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) puede ser una variedad de grupos seleccionados a partir de: -halógeno, -OR' , -NR'R",-SR', -SÍR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR' -C (0) NR"R"' , NR"C(0)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -CN y -N02 en un número que varía desde cero hasta (2m'+l) en donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical . R' , r" y R" ' cada uno independientemente se refiere agrupos de hidrógeno, alquilo Cx-s no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C?-8 no sustituido, alcoxi C?_8 o tioalcoxi C-8 o grupos aril alquilo C?-4 no sustituido. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se refiere a que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Similarmente, los sustituyentes para los grupos arilo y herteroarilo son variados y se seleccionan generalmente a partir de: -halógeno, -OR' , -0C(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR' -C (O) NR"R" ' , -NH-C (NH2) =NH, NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N03, perfluoro alcoxi (C?-C4) y perfluoro alquilo (C?-C ) , en un número que varía desde cero hasta el número total de valencias abiertas en los sistemas en anillo aromático; y en donde R' , R" y R" ' se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alguilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8 arilo no sustituido y heteroarilo, (arilo no sustituido) alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?-4 nosustituído. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo de arriba unidos a un átomo en anillo mediante una atadura de alquileno o desde 1-4 átomos de carbono. Dos sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C(O)- (CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, CH2 o un solo enlace y q es un enetero de desde 0 hasta 2.

Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B- , en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(0)-, S(0)2-, S(0)2NR'- o un solo enlace y n es un entero de desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos de los nuevos anillos así formados pueden reemplazarse opcionalmente con und oble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) r- , en donde s y t son independientemente enteros de desde 0 hasta 3 y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(0)~, -S(0)2- o S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y S (0) 2NR' - se selecciona a partir de hidrógeno o alguilo C?_6 no sustituido. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" se refiere a que incluye oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las sales de adición base pueden obtenerse al contactar la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas a partir de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio zinc y lo similar. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas que ocurren de manera natural y lo similar, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N' -dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y lo similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición acida al contactar la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición acida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos como los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, nítrico, carbónico, onohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, hidriódico o fosforoso y lo similar, así como las sales derivadas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y lo similar. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y lo similar (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten que los compuestos se conviertan en ya sea sales base o de adición acida.

Las formas neutrales de los compuestos pueden regenerarse al contactar la sal con una base o ácido y aislar el compuesto prinicpla en la forma convencional . La forma principal del compuesto difiere de varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivcalentes a la forma principal del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que se encuentran en la forma de prodroga. Las prodrogas de las compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, las prodrogas pueden convertirse a los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, las prodrogas pueden convertirse lentamente a los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima adecuada o reactivo químico. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se intenta que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se intentan que estén dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diaesterómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (e.g., enantiómeros separados) son todos los que se intentan que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodina-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivo so no, se intentan que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. II . General La presente invención se deriva a partir del descubrimiento de que los compuetsos de la fórmula I (así como las fórmulas subgenéricas II, II y IV) actúan como antagonistas potentes del receptor CCRl. Los compuestos tienen actividad anti-inflamatoria invivo. De acuerdo con lo anterior, los compuestos proporcionados en la presente son útiles en composiciones farmacéuticas, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CCRl y controles en ensayos para la identificación de antagonistas CCRl competitivos . III. Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fromula: o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma. En la fórmula de arriba, el subíndice n representa un entero de desde 1 hasta 2 , preferentemente 1. El subíndice m representa un entero de desde 0 hasta 10, limitado por el número de posiciones sustituyentes disponibles en el anillo de piperazina u homopiperazina al cual se unen. Por ejemplo, los derivados de piperazina (n es 1) pueden tener desde 0 hasta 8 grupos R1, preferentemente 0 hasta 4 grupos R1 y más preferentemente 0, 1 o 2 grupos R1. El símbolo Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo . Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos que tienen desde 5 hasta 10 vértices de anillo, al menos uno de los cuales es un átomo de nitrógeno (e.g., piridilo, piridacilo, piracilo, pirimidinilo, triacinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, purinilo y lo similar) . Cada uno de los anillo Ar1 se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes R2 seleccionados independientemente a partir de halógeno, -ORc, -0C(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -0C(0)NRcRd, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -NRC-C(0)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C(NHRe)=NH,-NReC(NHRe)=NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C(NReRe)=NH, -S(0)Re, -S(0)2Re, -NRcS(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -N3, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N (W) C (Rc) =NW, -NRCC (S) NRcRd, X2C(NORc)Rd, -X2C(NRCW)=NW, -X2N (W) C (Rc) =NW, -X2NRCC (S) NRcR , -X2ORc, -0-X2ORc, -X20C(0)Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2CONRcRd, -0-X2C0NRcRd, -XC(0)Rc, -X2OC(0)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRCC (0) NRcRd, X2?H-C(?H2)=?H, -X2?ReC (?H2) =?H, -X2?H-C (?H2) =?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RCS (O) 2Re, X2S (O) 2?RcRd, -X2?3, -?Rd-X2ORc, -?Rd-X2?RcRd, -?Rd-X2C02Rc y -?Rd-X2CO?RcRd, en donde W se selecciona a partir de Rc, -C?, -C02Re y -N02 y en donde X2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C-4, alquenileno C~4 y alquinileno C-4 y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo Ca_8/ haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo-C?-4 y ariloxi alquilo-C?_4 u opcionalmente Rc y Rd cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_s, alquenilo C2-ß , alquinilo C2-8 arilo, heteroarilo, aril alquilo-C?_4 y ariloxi alquilo-C?_4 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC (O)N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -?HS(0)2Rn, -?RnS (O) 2Rn, -C(0)?H2, -C(0)?HRn, -C (O) ? (Rn) 2, -C(0)Rn, -?HC(0)R , -?RnC(0)Rn, -?HC(0)?H2, -?RnC(0)?H2, ?RnC(0)?HR , -?HC(0)?HRn, -?RnC (O) ? (Rn) 2, -?HC (O) ? (Rn) 2, -C02H, -C02Rn, -?HC02Rn, -?RnC02R, -C?, -?02, -?H2, -?HRn, -?(Rn)2, -?RnS(0)?H2 y -NRnS (O) 2?HRn, en donde cada uno de Rn es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido.

Opcionalmente, dos sustituyentes R2 sobre átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene 0-3 heteroátomos como miembros del anillo. HAr es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos heteroarilo para HAr pueden ser el mismo o diferente a partir de cualquiera de los grupos de heteroarilo utilizados para Ar1. Generalmente, los grupos HAr son monocíclicos, pero también pueden ser sistemas bicíclicos fusionados que tienen de 5 hasta 10 átomos en anillo, al menos uno de los cuales es un átomo de nitrógeno. Ciertos grupos de heteroarilo preferidos son anillos de 5 o 6 miembros que tienen al menos un átomo de nitrógeno como un vértice en anillo y sistemas de anillo fusionado que tienen un anillo de 5 miembros fusionado con un anillo de benceno, por ejemplo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo y benzotriazolilo, cada uno del cual se sustituye con desde uno hasta cinco sustituyentes R3 independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -0C(0)Rf, -NRfR9, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfR9, -NRgC(0)Rf, NRgC(0)2Rh, -NRf-C(0)NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRll)=NH, -NRhC (NHRh) =NH, -NRhC (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NRh, -NH-C (NRhRh) =NH, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS (O) 2Rh, S(0)2NRfRg, -NRfS(0)2NRfRg, -C(N0Rf)Rg, -C (NRfWa) =NWa, N(Wa)C(Rf)=NWa, -N3, -X3ORf, -X30C(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3C0NRfR9, -X3C(0)Rf, -X30C (0) NRfRg, X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC(0)2Rh, -X3NRf-C (O) NRfR9, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (O) Rh, -X3S(0)2Rh, X3NRfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfR9, -X3C (NORf) Rg, X3C(NRfWa)=NWa, -X3N(W)C(Rf)=NWa, -Y, -S02Y, -C(0)Y, -X3Y, -X3N3, -0-X3ORf, -0-X3NRfR9, -0-X3C02Rf, -0-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfR9, -NRg-X3C02Rf y -NRg-X3CONRfRg, en donde Y es anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco hasta diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, ~Rh, -SRf, -CN, -?02, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S O^R11, -?RfS (O) 2Rh, -S(0)2?RfRg, -C(?0Rf)R9, -C(?RfWa)=?Wa, -N (Wa) C (Rf) =?Wa, -X3C (?ORf) Rg, X3C(?RfWa)=?Wa, -X3?(Wa)C(Rf)=?Wa, -X3ORf, -X3?RfRg, -X3?RfS (O) 2Rh y -X3S (0)2?RfRg y en donde Wa se selecciona a partir de Rf, -C?, C02Rh y -?02 y en donde cada uno de X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_4 y alquinileno C2_4 y cada uno de Rf y Rg se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-S, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada uno de Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3.6, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_ y ariloxi alquilo C?_4 en donde las porciones alifáticas de Rf, R9 y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -NR°C (0) ?H2 , ?R°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C (O) ? (R°) 2, -?HC (O) N (R°) ?H2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°, en donde cada uno de R° es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido. Entre los grupos HAr más preferidos son pirazolas y benzopirazolas sustituidos o no sustituidos así como triazolas y benzotriazolas sustituidos o no sustituidos . De manera preferente, los pirazolas y benzopirazolas sustituidos o no sustituidos se unen al remanente de la moléculaa través de un átomo de nitrógeno del anillo de pirazola. Opcionalmente, se combinan dos sustituyentes R3 sobre átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de cinco a seis miembros que tiene 0-3 heteroátomos como miembros del anillo. Entre los grupos Har más preferidos son pirazolas y benzopirazolas sustituidos o no sutituídos y triazolas y benzotriazolas sustituidos o no sustituidos. Preferentemente los pirazolas sustituidos o no sustituidos se unen al remanente de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo de pirazola. El símbolo L1 representa un grupo de enlace que tiene desde uno hasta tres átomos de la cadena principal seleccionados del grupo que consiste de C, N, O y S y se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, fenilo, -OR1, -OCÍOJR1, -NR^ , -SR1, -R, -CN, -N02, -COaR1, -CONR1!??, -C(0)R1, -OC (OjNR^, -NR^ÍOjR1, NRjC(0)2Rk, -X40R1, -X40C(0)R1, -XNR1Rj , -X4SR1, -X4CN, -X4N02, -X4C02R1, -XCONR1Rj, -X4C(0)R1, -X4OC (O) NR^ , -X^' R^ÍOjR1 y -XNR:iC (O) Rk en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C?_ , alquenileno C?. y alquinileno C2-4 y cada uno de R1 y R3 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?-4, y cada uno de Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?-8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_ s, alquenilo C2-8> alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C_4 y ariloxi alquilo C?_4. En ciertas modalidades preferidas, los grupos de enlaces son no sustituidos, mientras que en otras modalidades preferidas, los sustituyentes que se encuentran presentes pueden incrementar la división en los solventes seleccionados o en los tejidos seleccionados. Por ejemplo, además de un grupo hidroxi para un enlace de polipropileno generalmente proporcionará compuestos que tienen más solubilidad favorable en el agua. Preferentemente, L1 se selecciona preferentemente a partir de -CH2-, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH20-, -CH2NH-, -CH2OCH2- y -CH2NHCH2- . Más preferentemente, L1 es -CH2- . Regresando a la porción de los compuestos de piperazina u homopiperazina, cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado a partir de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8 y alquinilo C2-8, -CORa, -C02Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -S02Ra, -XxCORa, -XxC02Ra, -XxCONRaRb, -X^R^OR13, -X1S02Ra, -X1S02NRR, -X1NRaRb, -XxOR , en donde X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2.4 y alquinileno C2- y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-e y aril-alquilo C?_4, u opcionalmente Ra y Rb cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco a seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes R1 se sustituye opcionalmente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC (0)N(Rm) 2, -SH, -SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, NHS(0)2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC (O) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (0)NH2, NRmC(0)NHRm, ~NHC(0)N?Rm,-NRmC(0)N(Rm)2, -NHC (O) N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido. En ciertas modalidades preferidas, R1 cuando está presente se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH (CH3) 2, -CH(CH3)OH y -CH(CH3)OCH3 o más preferentemente, metilo, -CH2OH y -CH2OCH3. Excluidos a partir de la fórmula genérica, así como cada uno de la fórmula de abajo, son aquellos compuestos que son ya sea comercialmente disponibles o conocidos en la literatura, incuyendo: CAS Reg. No. 492422-98-7, 1- [ [4-bromo-5-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] acetil] -4- (5-cloro-2-metilfenil) -piperazina; CAS Reg. No. 351986-92-0, 1- [ [4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] acetil] - 4- (4-fluorofenil) -piperazina; CAS Reg. No. 356039-23-1, 1- [ (3, 5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) acetil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina; 1- (2- {4-nitro-3, 5-dimetil-1H-pirazol-l-il}propanoil) -4-fenilpiperazina; 2- (2, 4-Dinitro-imidazol-1-il) -1- [4- (4-fluorofenil) -piperacin-1-il] -etanona; 2- (2,4-Dinitro-imidazol-l-il) -1- (4-fenil-piperacin-1-il) -etanona; 2- (4-Nitro-imidazol-l-il) -1- (4-fenil-piperacin-l-il) -etanona; y CAS Reg. No. 492992-15-1, 3- [3-Fluoro-4- [4- [ (1-pirazolil) acetil] piperazina-1-il] fenil] 5- [ [isoxazol-3-il) amino] metil] isoxazola. Un número de los grupos de modalidades pueden resumirse como sigue. En un primer grupo de modalidades, los compuestos se representan por la f"romula I en la cual Ar1 se selecciona a partir de (i) fenilo, sustituido con desde 1 hasta 5 grupos R" (ii) piridinilo, sustituido con desde 1 hasta 4 grupos R2,- y (iii) pirimidinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2¡ (iv) piracinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; y (v) piridacinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; en donde cada R2 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -ORc, OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C?, -N02 , -C02Rc, -CO?RcRd, -C(0)Rc, -OC(0)?RcRd, -?RdC(0)Rc, -?RdC(0)2Re, -?RC-C (O) ?RcRd, -C (NORc) Rd, -C(?RCW)=?W, -?(W)C(RC)=?W, -S(0)Re, -S(0)2Re, -?RcS(0)2Re, -S(0)2?RcRd y -?3, en donde cada Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-e, alquenilo C2_8 y alquinilo C2_8, y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?-87 cicloalquilo C3-6, alquenilo C2.8 y alquinilo C2_8, en donde las porciones alifáticas de Rc, Rd y Re su sustituyen opcionalmente además con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, O(alquilo C?.8) , SH, S (alquilo C?-8) , CN, N02, NH2, NH(alquilo C?-8) y N (alquilo C?_8)2. Más preferentemente, Ar1 es fenilo sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2. Algunas modalidades preferidas son aquellas en las cuales los grupos Ar1 se representan mediante : en donde Hal es F, Cl o Br y cara R es independientemente alquilo C?_s o cicloalquilo C3_6. En otras modalidades preferidas, L1 es -CH2- y se sustituyen opcionalmente con fenilo, -Rk, -XORx, -XOC (O) R1, -XNR1Rj, -X4SR1, -XCN o -XN02. En aún otras modalidades preferidas, Har se selecciona a partir de pirazolilo y triazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente a partir de uno o tres grupos R3 independientemente seleccionado a partir de halógeno, fenilo, tienilo, , -ORf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC (O) 2Rh, -NRf-C (O) NRfR9, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, S (0) 2NRfR9, -NRfS (O) 2Rh, -NRfS (O) 2NRfRg, -N3/ -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02/ X3C02Rf, -X3CO?RfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC(0)?RfR9, -X3?RgC (O) Rf, -X3?R9C (O) 2Rh, -X3?Rf-C (O) ?RfRg, -X3S (O) Rh, -X3S (O) 2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2?RfRg y -X3?3, en donde Rf y Rg cada uno se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C?_8 y haloalquilo C?-8 y cada Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?-8 y haloalquilo C?_8 - En aún otras modalidades preferidas, el subíndice n es l, m es O, l o 2, Ar1 es fenilo sustituido con desde uno hasta tres grupos R2, Har es pirazolilo que se sustituye con tres grupos R3 y L1 es -CH2- . En ciertas modalidades preferidas en este grupo, Arxse selecciona a partir de aquellos residuos de fenilo proporcionados en las Figuras ÍA hasta 1G. En un segundo grupo de modalidades, los compuestos se encuentran presentes mediante la fórmula I en la cual Ar1 se selecciona a partir de (i) fenilo, sustituido con desde 1 hasta 5 grupos R2; (ii) piridinilo, sustituido con desde 1 hasta 4 grupos R2; y (iii) pirimidinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; (iv) piracinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; y (v) piridacinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; en donde cada R2 es un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -XSRC, -X2C?, -X2?02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2CO?RcRd, -0-X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC(0)?RcRd, -X2?RdC(0)Rc, -X2?RdC (O) 2Re, -X2?RCC (O) ?RcRd, X2?H-C(?H2)=?H, -X2?ReC (?H2) =?H, -X2?H-C (?H2) =?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2C(?ORc)Rd, -X2C (?RCW) =?W, -X2? (W) C (Rc) =?W, X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RcS(0)2Re, X2S (O) 2?RcRd y -X2?3. En un tercer grupo de modalidades, los compuestos se representan mediante la fórmula I en la cual Har es un miembro seleccionado a partir del grupo gue consiste de pirazolilo y triazolilo, que se sustituye opcionalmente con desde uno hasta tres grupos R3 independientemente seleccionados a pratir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -OC(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -Rh, -C?, -?02, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -0C(0)?RfR9, -?RgC(0)Rf, -?R9C(0)2Rh, -?Rf-C (0) ?RfRg, -?H-C(?H2)=?H, -?RhC(?H2)=?H, -?H-C (?H2) =?Rh, -?H-C (?HRh) =?H, - -S(0)2Rh, -?RfS(0)2Rh, S(0)2?RfRg, -?RfS (O) 2?Rh, ?RfS (0) 2?RfRg, -?3 , -X30Rf , -X30C (0) Rf , -X3?RfRg, -X3SRf , -X3C?, -X3?02 , X3C02Rf , -X3C0?RfRg, -X3C (0) Rf , -X30C (0) ?RfRg, X3?RgC (0) Rf , -X3?RgC (O) 2Rh, -X3?Rf-C (0) ?RfRg, -X3?H-C (?H2) =?H, -X3?RhC (?H2) =?H, -X3?H-C (?H2) ?Rh, -X3?H-C (?HRh) =?H, -X3S (0) Rl1, -X3S (0) 2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2?RfRg, -Y, -X3Y y -X3?3 , en donde Y es anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco hasta diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rl1, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfR9, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfR9 y en donde cada X3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2.4 y alquinileno C2_4 y cada uno de Rf y R9 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-ß , alquinilo C2-s, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada uno de Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_s, alquenilo C2-8 alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_ y ariloxi alquilo C?.4 en donde las porciones alifáticas de Rf, R9 y R11 se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -0C(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N(R°) 2, NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en donde cada uno de R° es independientemente un alquilo C?-6 no sustituido. Dentro de este grupo de modalidades, los compuestos preferidos son aquellos en los cuales n es 1, m es 0-2, Ar1 es fenilo sustituido con desde uno hasta tres grupos R2, Har es pirazolilo que se sustituye con dos o tres grupos R3, más preferentemente tres grupos R3 y L1 es -CH2- . Opcionalmente, dos grupos R2 en Ar1 se combinan como se anotó arriba para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene desde 0-2 heteroátomos como miembros de anillo. Además se prefieren aquellos en los cuales Ar1. se selecciona a partir de residuos de fenilo sustituidos proporcionados en las Figuras 1A hasta 1G. En algunas modalidades preferidas se encuentran aquellos compuestos en los cuales uno de los grupos R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de -Y y -X3-Y. Más preferentemente, aquellos compuestos en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste de tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridicinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y oxadiaziolilo que se sustituye opcionalmente o fenilo o naftilo que se sustituyen como se establece arriba o más preferentemente, con desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh, -CN, -X3-ORf, X3-NRfRg y -X3-NRfS (O) 2R11, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C?_8, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C?_8 y cada Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C?_8. En otro grupo de modalidades, los compuestos se representan por la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable de N-óxido del mismo, en donde cada uno de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf Rlg y Rlh representa un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-ß/ -CORa, -C02Ra, -C0NRaRb, -NRaC0Rb, -S02Ra, -X1CORa, -X1C02Ra, -XxCONRaRb, -X1NRaCORb, -X1S02R , -X^-SOaNR^13, -X^-NR^, -XxORa, en donde X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C_ , alquenileno C2_4 y alquinileno C2- y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6 y aril-alquilo C?_4, u opcionalmente Ra y R cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco a seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de los sustituyentes se sustituye opcionalmente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -OC (0)N (Rm) 2, -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (O) NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC(0)NHRm,-NRmC(0)N(Rm)2, -NHC (O) N (Rm) 2, -C02H, -COzR*1, NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02/ -NH2/ -NHRm, -N (Rm) 2 , -?RS(0)?H2 y -?RmS (O) 2?HRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?-e no sustituido. Los grupos remanentes tienen el significado proporcionado arriba con referencia a la fórmula I en su más completa interpretación. Preferentemente Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes R2; y HAr es pirazolilo, sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes R3. Aún más preferentemente, L1 es -CH2- . Más preferidos son aquellos compuestos en los cuales Ar1 es fenilo sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R2 independientemente seleccionados y HAr es pirazolilo sustituido con uno o tres, más preferentemente tres sustituyentes R3. En aún modalidades adicionales preferidas, Ar1 es un fenilo sustituido seleccionado a partir de aquellos proporcionados en las Figuras 1A hasta 1G. Aún más preferidos son aquellos compuestos en los cuales HAr se selecciona a partir de pirazolas sustituidas proporcionadas en las Figuras 2A hasta 2Z, 2AA hasta 2CC y 3. Aún más preferentemente, no más de dos de Rla hasta Rlh son diferentes a H. En aún otro grupo de modalidades, los compuestos se proporcionan teniendo la fórmula III : o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el subíndice m es un entero de desde 0 hasta 2; cada R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de -C02H, alquilo C?_4 y haloalquilo C_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente con -OH, -ORm, OC(0)?HRm, -OC (0) N (Rm) 2 , -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02?H2, -S(0)2?HRm, -S(0)2?(RItl)2, ?HS (O) 2Rm, -?RmS (0) 2Rm, -C(0)?H2, C(0)?HRm, -C(0)?(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC (0) Rm, -?RmC(0)Rm, ?HC (0) ?H2 , -?RmC (0) ?H2 , -?RmC (0) ?HRm, -?HC (O) ?HRm, - NRplC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rra, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(R )2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido. En ciertas modalidades preferidas, R1 cuando se presenta se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH (CH3) 2, -CH(CH3)OH y -CH(CH3)OCH3 o más preferentemente, metilo, -CH20H y -CH2OCH3. R2a, R2 , R2c, R2d y R2e son cada uno miembros independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, -ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SR , -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C0?RcRd, -C(0)Rc, -0C(0)?RcRd, -?RdC(0)Rc, -?RdC(0)2Re, -?RC-C(0)?RcRd, -?H-C (?H2) =?H, -?ReC (?H2) =?H, -?H-C (?H2) =?Re, -?H-C(?HRe)=?H, -S(0)Re, -S(0)2Re, -?RcS(0)2Re, -S(0)2?RcRd, -?3, -C(?ORc)Rd, -C(?RCW)=?W, -? (W) C (Rc) =?W, -?RaC (S)?RcRd, X2C(?ORc)Rd, -X2C(?RCW)=?W, -X2? (W) C (Rc) =?W, -X2?RCC (S) ?RcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X20C(0)Rc, -X2?RcRd, -0-X2?RcRd, -X2SRC, -X2C?, -X2?02, -X C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2C0?RcRd, -0-X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC(0)?RcRd, -X2?RdC(0)Rc, -X2?RdC (O) 2Re, -X2?RCC (0)?RcRd, -X2?H-C (?H2) =?H, -X2?ReC (?H2 ) =?H , -X2?H-C (?H2) =?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RCS (0) 2Re, X2S (O) 2?RcRd, -X2?3, -?Rd-X20Rc, -?Rd-X2?RcRd, -?Rd-X2C02Rc y -?Rd-X2C0?RcRd, en donde W se selecciona a partir de Rc, -C?, -C02Re y ?02 y en donde cada X2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_4 y alquinileno C2.4 y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?-8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2.8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo -C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 u opcionalmente Rc y Rd cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6 alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?- y ariloxi alquilo Cx_4 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC(0)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S(0)2N(Rn)2, -NHS(0)2Rn, -NRnS (O) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, -C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, NRnC(0)NH2, -NRnC(0)NHRn, -NHC(0)NHRn, -NRnC (O)N (Rn) 2, NHC(0)N(Rn)2, -C02H, -C02R , -NHC02R, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en donde cada uno de Rn es independientemente un alquilo C2_5 no sustituido de manera que al menos uno de R2a, R2b, R2c, R2d y R2e es diferente a H; R3a, R3b y R3c son cada uno miembros independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, -ORf, -OC(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -0C(0)NRfR9, -NRgC(0)Rf, -NRgC(0)2Rh, -NRf-C (O) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S(0)Rh, ~S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, S(0)2NRfRg, -NRfS (O) 2NRfR9, -N3, -C(N0Rf)R9, -C(NRfWa)=NWa, -N (Wa) C (Rf) =NW, -X3C (NORf) Rg, X3C(NRfWa)=NWa, -X3N(Wa)C(Rf)=NWa, -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, X3OC(0)NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2)NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(0)Rh, -X3S (O) 2Rh, X3NRfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfR9, -Y, -X3Y, -X3N3, -0-X3ORf, -0-X3NRfR9, -0-X3C02Rf, -0-X3CONRfRg, -NRg-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NRg-X3C02Rf y -NRg-X3CONRfRg, en donde Y es anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco hasta diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, NRfS (O) 2Rh, -S (O) 2NRfRg, -C (NORf) Rg, -C (NRfWa) =NWa, N(Wa)C(Rf)=NWa, -X3C(NORf)Rg, -X3C (NRfWa) =NWa, -X3N (Wa) C (Rf) =NW , -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfRg y en donde cada Wa se selecciona a partir de Rf, -CN, C02Rh y -N02 y en donde cada uno de X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_ y alquinileno C.4 y cada uno de Rf y R9 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_ y ariloxi alquilo C?.4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada uno de Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2.8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?-4 y ariloxi alquilo Cx_4 en donde las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O)N (R°)NH2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en donde cada uno de R° es independientemente un alquilo C-s no sustituido, de manera que al menos uno de R3a, R3b y R3c es diferente a H. Opcionalmente, dos de R3a, R3b y R3c cuando se unen a átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un anillo de cinco o seis meimbros que tiene 0-3 heteroátomos como miembros de anillo y que se sustituyen además con desde 0-3 sustituyentes proporcionados para las porciones alifáticas de Rf de arriba. Adicionalmente, dos de R2a, R2b, R2c, R2d y R2e, cuando se unen a átomos de carbono adyacentes se combinan opcionalmente para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene 0-3 heteroátomos como miembros de anillo y que se sustituyen además con desde 0-3 sustituyentes proporcionados para las porciones alifáticas de Rc de arriba. Dentro del grupo de la fórmula III de arriba, ciertos grupos de modalidades son particularmente preferidos. En un grupo de modalidades particuñarmente preferidas, el subíndice m es 0 o 1 y al menos uno de R2a o R2e es hidrógeno. Más preferentemente, al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C_4 y haloalquilo C?_ 4/ en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba. Aún más preferentemente, R2d es hidrógeno y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno, alguilo C?_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba, con el miembro remanente siendo diferente al hidrógeno. En modalidades relacionadas y preferidas, m es 0 o 1 y al menos uno de R2a o R2e es hidrógeno, R2d es hidrógeno, R2c se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S (O) 2CH3 y al menos dos de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?_ y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba, con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. En otro grupo de modalidades particularmente preferidas, el subíndice m es 0 o 1; y R2a y R2e ambos son hidrógeno. Más preferentemente, al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba. Aún más preferentemente, al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba y los miembros remanentes de R3a, R3b y R3c son diferentes al hidrógeno. En aún otro grupo de modalidades particularmente preferidas, el subíndice m es 0 o 1; y R2b y R2e ambos son hidrógeno. Más preferentemente, al menos uno de de R3 , R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?- y haloalquilo C?- , en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba. Aún más preferentemente, al menos uno de de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?- y haloalquilo C?_ , en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba y los miembros remanentes de R3a, R3b y R3c son diferentes al hidrógeno . En otros grupos de modalidades preferidas de la fórmula III, al menos uno de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de -Y y -X3-Y. Modalidades relacionadas son aquellas en las cuales m es O o 1 y al menos uno de R2a y R2e es hidrógeno. En aún otras modalidades, R3b es hidrógeno, halógeno o ciano . Además se prefieren aquellos compuestos en los cuales R3b es halógeno o ciano y R1, cuando se encuentra presente se selecciona a partir del grupo que consiste de -C02H y alquilo C?_4 sustituido opcionalmente con -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. En aún otras modalidades, m es 0 o 1; al menos uno de R2 y R2e es hidrógeno; y al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?_4 y haloalquilo Cx_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba. Más preferentemente R2d es hidrógeno y al menos dos de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo C?_4 y haloalquilo C¡._4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba. Aún se prefieren además aquellos compuestos en los cuales R2c se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C (O) CH3 y S(0)2CH3 y cada uno de R3a, R3b y R3c es diferente al hidrógeno. En otro grupo de modalidades preferidas de la fórmula III, m es 0 o 1 y cada uno de R2a y R2e son hidrógeno. En aún otras modalidades, R3b es hidrógeno, halógeno o ciano. Además se prefieren aquellos compuestos en los cuales R3b es halógeno o ciano y R1, cuando se encuentra presente se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo Cx_ sustituido opcionalmente con -OH, -ORm, -S(0)2R, -C02H y -C02Rm. En aún otras modalidades, m es 0 o 1; cada uno de R2a y R2e son hidrógeno; y al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno, alquilo Cx_ y haloalquilo C?_ 4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establecen arriba. Más preferentemente cada uno de R3a, R3b y R3c es diferente al hidrógeno. Aún se prefieren además aquellos compuestos en los cuales R2c se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, ?02, C02CH3, C (O) CH3 y S(0)2CH3. En modalidades relacionadas, m es 0 o 1 y R2b y R2e son cada uno hidrógeno . En otros grupos preferidos de la fórmula III, los compuestos tienen una fórmula seleccionada a partir de en donde cada uno de los sustituyentes tiene elsignificado proporcionado arriba con respecto a la fórmula III. En un grupo de modalidades, R3c y R3a se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?.s y cicloalquilo C3_6; y R3b es hidrógeno, halógeno o ciano, más preferentemente halógeno. En otro grupo de modalidades, R3c y R3a son cada uno se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, -NRfR9, -SRf, -C02Rf, -Y y -Rh, en donde Rh es alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3.6, en donde las porciones alifáticas opcionalmente se sustituyen con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S (O) R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, - S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C (0) N (R°) 2 , -C(0)R°, -?HC(0)R°, -NR°C (0) R°, ?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (O) ?HR°, -?HC(0)?HR°, NR°C (0) ? (R°) 2 , -?HC(0)?(R°)2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°. En aún oras modalidades, m es 0. Para las modalidades en las cuales m es 1 o 2 , R1 es preferentemente -C02H o alquilo C?_4, opcionalmente sustituido con -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. En ciertas modalidades preferidas, R1 cuando se presenta se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH (CH3) 2, -CH(CH3)OH y -CH(CH3)0CH3 o más preferentemente metilo, -CH2OH y -CH2OCH3. En otros grupos preferidos de la fórmula III, los compuestos tienen una fórmula seleccionada a partir de en donde cada uno de los sustituyentes tiene el significado proporcionado arriba con respecto a la fórmula III. En un grupo de modalidades, R3c y R3 se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?-6, haloalquilo C?_s y cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -0C(0) NHR°, -OC (O)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, - S(0)2N(R°)2, -NHS (O) 2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O)N (R°) 2, -C02H, -C02R°, NHC02R°, -NR°C02Ro, -CN, -N02 , -?H2, -?HR°, -N (R°) 2 , -NR°S (0) ?H2 y -?R°S (0)2?HR°; y R3 es hidrógeno, halógeno o ciano. Los grupos preferidos para R3a son halógeno, ciano, alquilo C?_6, haloalquilo Ca_6/ cicloalquilo C3.6, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)2Rh, -X3Y o Y, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establece arriba; mientras que los grupos preferidos para R3c son halógeno, ciano, C(0)Rf, -S O^R11, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente como se anotó arriba. En otro grupo de modalidades, R3c y R3a se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_6, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH,-SR°,-S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, - S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2, -NHC (0)N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (0) 2NHR°. En algunas modalidades, R2c es diferente a hidrógeno y se selecciona preferentemente a partir de halógeno, ciano y nitro; y R2b se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRdC (O) Rc y -NRcS02Rd. En aún otras modalidades, m es 0. Para las modalidades en las cuales es 1 o 2 , R1 preferentemente es -C02H o alquilo C?_4, opcionalmente sustituido con -OH, -0Rm, -N(Rm)2, -S(0)2R\ -C02H y -C02Rm. Otros compuestos preferidos de la fórmula III se representan mediante la fórmula en donde R2 es diferente a hidrógeno; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRdC(0)Rc y -NRcS02Rd; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C?-S, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3_6, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N (R°) 2, -SH,-SR°,-S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, - S (0) 2N (R°) 2 , -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, ?R°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C (O) ? (R°) 2, -?HC (0) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (0) 2?HR°. R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3c se selecciona del grupo que consiste de ?H2, CF3, SCH3 y Y. Además se prefieren aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando se presenta, se selecciona del grupo que consiste de -C02H, y alquilo C?_ , opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. Las modalidades relacionadas son aquellos compuestos que tienen la fórmula: en donde R2a es diferente a hidrógeno; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC, -?RcRd, - ?RdC (0) Rc y -?RcS02Rd; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de , -?RfR9, -SRf , -S (0) 2Rh, -Rh, -C (0) Rf , -Y y -X3Y, más preferentemente -NH2, CF3, -SCH3 y Y; R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3c se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3-S, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH,-SR°,-S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, - S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (0)N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°. Además se prefieren aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando se presenta, se selecciona del grupo que consiste de -C02H, y alquilo C?_4, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. En otras modalidades preferidas, R3b es hidrógeno. En aún otras modalidades preferidas, dos grupos R3 , R3b o R3b adyacentes se combinan para formar un anillo fusionado de cinco o seis meimbros, preferentemente un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico que tiene desde 1-2 heteroátomos como miembros de anillo. Aún otros grupos preferidos de la fórmula II de arriba son : Volviendo primero a los compuestos de la fórmula Illa, R3b es preferentemente hidrógeno, halógeno, nitro o ciano, más preferentemente halógeno y más preferentemente flúor, cloro o bromo; R3c es preferentemente alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6; R2c es halógeno y R2b es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; en donde Rc y Rd se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo C?.8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3.6, alquenilo C2_8 y alquinilo C2.8 y Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_ 6, alquenilo C2_8 y alquinilo C2.8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente como se describe arriba o en algunas modalidades con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, O (alquilo C?_8) , SH, S (alquilo C?_s) , CN, N02, NH2, NH(alquilo C?-8) y N(alquilo C?-8) 2 • Para los compuestos de la fórmula Illb, R3 es preferentemente hidrógeno, halógeno, nitro o ciano, más preferentemente halógeno y más preferentemente flúor, cloro o bromo; R3a es preferentemente alquilo C?_6, haloalquilo C?-6 o cicloalquilo C3.6; R2c es halógeno y R2 es preferentemente -SRC, -0-X2-ORc, -X-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRCS (O) 2Re y -NRdC(0)Rc; en donde Rc y Rd se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_s, alquenilo C2_8 y alquinilo C2-8 y Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_ s, alquenilo C2-8 y alquinilo C_8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente como se describe arriba o en algunas modalidades con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, O (alquilo C?_8) , SH, S (alquilo C?_8) , CN, N02, NH2, NH(alquilo C?.8) y N(alquilo C?-8) - En un grupo de modalidades para los compuestos de la fórmula lile, cada uno de R3a y R3c se selecciona a partir de halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3.6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S (O) 2NHR°, - S(0)2N(R°)2, -NHS (O) 2R°, - -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2/ -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0)NHR°, -NHC (0) NHR°, -?R°C(0)?(R°)2, -?HC (O) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, ?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°. Más preferentemente R3a se selecciona a partir de halógeno, ciano, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, cicloalquilo C3-6, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -X3Y y Y; aún más preferentemente R3a es halógeno, ciano, alquilo C?_6/ haloalquilo C?_6, cicloalquilo C3_6, -C(0)Rf, o -S02Rh, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establece arriba. R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano. R3c espreferentemente halógeno, ciano, -C(0)Rf, o -SO2R11, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6, en donde las porciones alifáticas se sustituyen y se establecen como arriba. R2c es halógeno, ciano o nitro; y R2b se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, -ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -CO?RcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - ?RcS(0)2Re, -?RdC(0)Rc, -X2ORc, -X20C(0)Rc, -X2?RcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) ?RcRd, -X?RdC (O) Rc, -X2?RdC (O) 2Re, -X2?RcC(0)?RcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RCS (O) 2Re, -OX2-ORc, -X2S(0)2?RcRd y -X2?3, en donde X2 es alquileno C?-4 y cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_ 8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 Y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo Ca_8/ haloalquilo Ca_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye opcionalmente además como se describe arriba para la fórmula III o con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, O(alquilo C?-8) , SH, S (alquilo C?.8) , CN, N02, NH2, NH(alquilo C?_8) y N (alquilo C?_8)2. En algunas modalidades preferidas R2c es halógeno, ciano o nitro; R2b es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)R°; en donde Rs y Rd seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3.6, alquenilo C2-s y alquinilo C2-s y Re se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3.6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 y cada uno de Rc y Rd se sustituye opcionalmente además con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, 0 (alquilo C?.8) , SH, S (alquilo C?_8) , CN, N02, NH2, NH (alquilo C?_8) y N(alquilo C?-8)2; R3 es alquilo C?.6, haloalquilo C?-S, cicloalquilo C3-6, -C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -S(0)2Rh, -X3Y o Y; R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3c es halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S(0)2Rh, alquilo C?_6, haloalquilo C?-.6 o cicloalquilo C3_6, en donde las porciones alifáticas se sustituyen como se establece arriba. En modalidades relacionadas y preferidas, se proporcionan los compuestos de la fórmula lile en donde R3 se selecciona a partir de halógeno, ciano, alquilo C?_e, haloalquilo C?_e, cicloalquilo C3-6, -C(0)Rf, -NRfR9, -SRf, - - S(0)2Rl1/ -X3Y o Y; aún más preferentemente R3c es halógeno, ciano, alguilo C?_6, haloalquilo C?_6, cicloalquilo C3-6, C(0)Rf o -S(0)2Rh/ en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establece arriba. R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; R3a es preferentemente, halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S {0) 2R^, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3-6, en donde las porciones alifáticas se sustituyen como se establece arriba. R2c es halógeno o nitro, preferentemente halógeno; y R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, -ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - NRcS(0)2Re, -NRdC(0)Rc, -XORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2CO?RcRd, X2C(0)Rc, -X2OC(0)?RcRd, -X2?RdC (O) Rc, -X2?RdC (O) 2Re, X2?RcC (0) NRcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RCS (O) 2Re, -OX2-ORc, -X2S(0)2?RcRd y -X2?3, en donde X2 es alquileno C?-4 y cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C?_ 8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2.8 y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2.8 y alquinilo C2_8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye opcionalmente además como se describe arriba para la fórmula III o con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, O(alquilo C?_8) , SH, S (alquilo C?-8) , C?, ?02, ?H2, ?H(alquilo C_8) y ? (alquilo C?-8)2. En algunas modalidades preferidas R2c es halógeno, ciano o nitro; R2b es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcR , -NRcS(0)2Re o -NRdC(0)Rc; R3a se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_6 y cicloalquilo C3-6; R3c se selecciona del grupo que consiste de NH2, CF3, SCH3 y Y; y R3b es cloro o bromo . Para los compuestos seleccionados de la fórmula Illd, R3a y R3c son cada uno independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?_6, haloalquilo C?-S o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O)N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C (0) NH2 , -?R°C (0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C(0)?(R°)2, -?HC (O) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?RoC02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°. Más preferentemente R3a se selecciona a partir de halógeno, ciano, alquilo C?_6, haloalquilo C?_s, cicloalquilo C3-6, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)2Rh, -X3Y y Y; aún más preferentemente se selecciona a partir de ?H2, CF3, SCH3, S02CH3, C?, C(CH3)2OH y Y. R3b es preferentemente F, Cl, Br o ciano; R3c es preferentemente alquilo C?_6, haloalquilo C?-6 o cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido como para la fórmula III; R2a es preferentemente diferente a hidrógeno y se selecciona a partir de halógeno, -0RC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - NRcS(0)2Re, -NRdC(0)Rc, -XORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRCS (O) 2Re, -0X2-0Rc, -X2S(0)2NRcRd y -X2N3; R2c es hidrógeno, halógeno, ciano o nitro, preferentemente halógeno; y R2d se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, , -0RC, -0C(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - NRcS(0)2Re, -NRdC(0)Rc, -X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRCS (O) 2Re, -OX2-ORc, -X2S(0)2NRcRd y -X2N3; en donde X2 es alquileno C?-4 y cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C?_ 8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8 y alquinilo C2-8 y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2_8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye opcionalmente además como se describe arriba para la fórmula III o con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, 0(alquilo C?.8) , SH, S (alquilo C?-8) , CN, N02, NH2, NH(alquilo C?_8) y N(alquilo C?_8)2; y no más de uno de R2a y R2d es hidrógeno. Preferentemente cada uno de R2a y R2d es diferente a hidrógeno. En las modalidades más preferidas, R2a es diferente a hidrógeno; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -O-X2, -0RC, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRCS (O) 2Re o -NRdC(0)Rc; R3c se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C?_6 y cicloalquilo C3.6; R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3a se selecciona del grupo que consiste de NRfRg, -S(0)2Rh, -Rh, -C(0)Rf, -X3Y, -SCH3 y Y, en donde Y es un grupo heteroarilo o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido tal como piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y lo similar. En modalidades relacionadas y preferidas, los compuestos de la fórmula Illd se proporcionan en donde R3a y R3c se seleccionan cada uno independientemente a partir de halógeno, ciano, -N02 , -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?.6, haloalquilo C -6 o cicloalquilo C3-6/ en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)?HR°, -OC(0)?(R°)2, -SH, -SR°, -S (O) R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2?HR°, -S (O) 2? (R°) 2, -?HS(0)2R°, -?R°S (O) 2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (O) ?HR°, -?HC(0)?HR°, - NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°. Más preferentemente R3c se selecciona a partir de halógeno, ciano, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, cicloalquilo C3-6, C(0)Rf, -NRfR9, -SRf, -S(0)2Rh, -X3Y y Y, y aún más preferentemente se selecciona a partir de NH2, CF3, SCH3, SO2CH3, CN, C(CH3)2OH y Y. R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3a es preferentemente alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3.6. R2a es hidrógeno, halógeno, -0RC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - NR°S(0)2Re, -NRdC(0)Rc, -X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2NRcS(0)2Re, -OX2-ORc, -X2S (O) 2NRcRd y -X2N3; R2c es hidrógeno, halógeno, ciano o nitro; y R2d se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, -ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - NRCS (O) 2Re, -NRdC(0)Rc, -X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, X2C(0)Rc, -X2OC(0)NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, XNRcC(0)NRcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRCS (O) 2Re, -OX2-ORc, -X2S(0)2NRcRd y -X2N3; en donde X2 es alquileno C?-4 y cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C?_ 8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2_8 y alquinilo C2-8 y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_ - s, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2.8 y alquinilo C2_8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye opcionalmente además como se describe arriba para la fórmula III o con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, O(alquilo C?_8) , SH, S (alquilo C?.8) , CN, N02, NH2, NH(alquilo C?_8) y N(alquilo C?-8)2; y no más de uno de R2a y R2d es hidrógeno. Preferentemente cada uno de R2a y R2d es diferente a hidrógeno. En las modalidades preferidas, R2a es diferente a hidrógeno; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2, -ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRCS (O) 2Re o -NRdC(0)Rc; R3c se selecciona a partir del grupo que consiste de NH2, CF3, SCH3, C(CH3)2OH y Y; R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo C?_6, y cicloalquilo C3-S, opcionalmente sustituido como se describe arriba . Regresando a la fórmula III de arriba, un grupo particularmente preferido de compuestos son aquellos en los cuales m es 0 o 1; R1, cuando se presenta, es alquilo C?-2, opcionalmente sustituido con un miembrp seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -N(Rm)2, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; R2 se selecciona a partir de H, -CH3, halógeno, C(0)CH3, -C02CH3, -CH20H, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH(CH3)OH, CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2S02CH3, -CH(CH3)NH2, -C(=N0H)H, -C(=N0H)CH3, -C(=NOCH3)H y -C (=NOCH3) CH3; R2b es H; R2c se selecciona a partir de H, F, Cl y Br; R2d se selecciona a - partir de OCH3, OCH2CH3, NHCH3, CH2OCH3 y CH3; R2e es H, de manera que al menos uno de R2a y Rc es diferente a H; R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; uno de R3a y R3c es ciclopropilo, CH3, CF3 o metilo opcionalmente sustituido con NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, S02CH3 o NHS02CH3 y el otro de R3a y R3c se selecciona del grupo que consiste de CF3, Br, metilo, etilo, isopropilo, -C02CH3, -C02Et, -S02CH3, -C(0)CH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -SCH3, -C(CH3)2OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH2, fenilo sustituido y piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperacinilo yiperidinilo sustituidos o no sustituidos . Otro grupo particularmente preferido de las modalidades de la fórmula II son aquellos en los cuales m es 0 o 1, preferentemente 0; R1 cuando está presente, es -C02Ra, -Xa-S02Ra o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC(0)N(Rm)2, -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, NHS (O) 2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C(0)NH2, C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0)NHRm, -NHC (O) NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm) , -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido; R2a, R2b y R2e son cada uno hidrógeno; R2c es - halógeno o ciano; Rd se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-0RC, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRCS (O) 2Re y -NRdC(0)Rc; R3b es hidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3a y R3c se seleccionan cada uno independientemente a partir de halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?_6, haloalquilo C?.6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C (0) R°, -?HC(0)?H2, ?R°C(0)?H2, -?R°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C (O)? (R°) 2, ?HC(0)?(R°)?H2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°. Se prefieren además dentro de este grupo de modalidades aquellos compuestos en los cuales (a) al menos uno de R3a y R3c es alquilo C?_e, sustituido opcionalmente además con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)?HR°, -OC (O)? (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2?HR°, -S (O) 2? (R°) 2, -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (O) ?HR°, -?HC(0)?HR°, ?R°C(0)?(R°)2, -?HC(0)?(R°)?H2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, ?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y - - 8 NR°S(0)2NHRo; (b) al menos uno de R3 y R3c es -NRfRg; (c) al menos uno de R3a y R3c es Y, en donde cuando Y es fenilo, el grupo fenilo se sustituye; (d) al menos uno de R3a y R3c es Y, en donde Y es un grupo heteroarilo o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros no sustituidos o sustituidos tal como pirimidinilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y lo similar; o (e) al menos uno de R3a y R3c es -SO^11 o -C(0)Rf. Cualquier sustituyente no establecido particularmente se refiere a que tiene su más completo significado con refrenda a la fórmula III. Adicionalmente, todos los compuestos se refiere a que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, así como cualquier N-oxidos de los mismos. Aún otro grupo particularmente preferido de modalidades de la fórmula III son aquellos en los cuales m es 0 o 1; R1, cuando se presenta, es -C02Ra, -X1-S02Ra o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, -OC (0)N(Rm) 2, -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2/ NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC (O) NH2, NRmC(0)NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC (0)N (Rm) 2, -C02H, -C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (0) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?_s no sustituido; R2a es hidrógeno, halógeno, -0RC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C(NORc)Rd, -X2C (NRCW) =NW, -X2N(W) C (Rc) =NW, -X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, X2C(0)Rc, -X2OC(0)NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, X2?RcC(0)?RcRd, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RCS (0) 2Re, X2S (O) 2?RcRd o -X2?3; R2 es hidrógeno; R2c es halógeno o ciano; R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC, -?RcRd, -?RcS(0)2Re y -?RdC(0)Rc u opcionalmente se combina con R2e para formar un anillo de cinco o seis miembros fusionado para el anillo de fenilo al cual cada uno se une. R3b es hidrógeno, F, Cl , Br o ciano; R3a y R3c se seleccionan cada uno indepndientemente a partir de halógeno, -?RfRg, -SRf, -C02Rf, -C(0)Rf, -S(0)2Rh, -X3Y, -Y y Rh, en donde Rh es alquilo C?_e, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3_6, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente además con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0R°, -0C(0)?HR°, -OC (0)?(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2?HR°, -S (0) 2? (R°) 2, -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, ?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (0) ?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C(0)?(R°)2, -?HC (O) ? (R°) ?H2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°. Se prefieren además dentro de este grupo de modalidades aquellos compuestos en los cuales (a) al menos uno de R3a y R3c es alquilo C?.s, sustituido opcionalmente además con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -OR°, -0C(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2 , -?HC (0)?(R°)?H2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S(0)2?HR°; (b) al menos uno de R3a y R3c es -?RfRg; (c) al menos uno de R3 y R3c es Y, en donde cuando Y es fenilo, el grupo fenilo se sustituye; (d) al menos uno de R3a y R3c es Y, en donde Y es un grupo heteroarilo o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros no sustituidos o sustituidos tal como pirimidinilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y lo similar; o (e) al menos uno de R3a y R3c es -S02Rh o -C(0)Rf. En aún otro grupo de modalidades de la fórmula III, dos miembros adyacentes de R3a, R3b y R3c se unen juntos para formar un anillo de cinco o seis miembros fusionado para el residuo de piazola al cual se une cada uno. El miembro remanente de (R3a o R3c) se selecciona de -?RfRg, -SRf, -C02Rf, -C(0)Rf, -S(0)2Rh, -X3Y, -Y y Rh, en donde R11 es alquilo C?.6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3_6, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente además con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC (O)NHR°, -OC (0)N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C (0) N (R°) 2 , -C(0)R°, ?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (O) ?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C(0)?(R°)2, -?HC (O) ? (R°)?H2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S(0)2?HR°. Otro grupo particularmente preferido de modalidades de la fórmula II son aquellos en loa cuales m es 0 o 1; preferentemente 0; R1, cuando se presenta, es -C02Ra, -X1-S02Ra o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)?HRm, -OC(0)?(Rm)2, -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02?H2, -S(0)2?HRm, -S(0)2?(Rm)2, ?HS(0)2Rm, -?RmS (O) 2Rm, -C(0)?H2, -C(0)?HRm, -C(0)?(Rm)2, -C(0)Rm, -?HC(0)Rm, -?RmC(0)Rm, -?HC(0)?H2, ?RmC(0)?H2, -?RmC(0)?HRm, -?HC (O) ?HR , -?RmC (O) ? (Rm) 2, ?HC(0)?(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -?HC02Rm, -?RmC02Rm, -C?, -?02, -?H2, -?HRm, -?(Rm)2, -?RmS(0)?H2 y -?RmS (0) 2?HRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?-6 no sustituido; R2b se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, -ORc, 0C(0)Rc, -?RcRd, -SRC, -Re, -C02Rc, -C0?RcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, - ?RcS(0)2Re, -?RdC(0)Rc, -XORc, -X20C(0)Rc, -X2?RcRd, -X2SRC, -X2C02Rc, -X2C0?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) ?RcRd, - X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (O) NRcRd, -X2S(0)Re, X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, -OX2-ORc, -X2S (O) 2NRcRd y -X2N3, en donde X2 es alquileno C?_4 y cada Rc y Rd se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8 y alquinilo C2_8 y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2.8 y alquinilo C2_8 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye opcionalmente además como se describe arriba para la fórmula III o con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, O (alquilo C?_8) , SH, S (alquilo C?-8) , CN, N02, NH2 , ?H(alquilo C?_8) y ?(alquilo C?-8)2. Más preferentemente R2b es hidróegno y R2e es hidrógeno; R2a es hidrógeno, halógeno, -C?, -C(0)Rc, C(?ORc)Rd, -C (?RCW) =NW, -? (W) C (Rc) =?W, -X2C (?ORc) Rd, X2C(?RCW)=?W, -X2?(W)C(RC)=?W, -X2?RcRd o -Re; R2d se selecciona a partir de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -?RcR , -?RcS(0)2 y -?RdC(0)Rc; R3b eshidrógeno, F, Cl, Br o ciano; y R3a y R3c son cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, ciano, -?02, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -SÍOaR11, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3-6 en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)?HR°, -OC (0)?(R°) 2, -SH,-SR°,- - - S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, - S(0)2N(R°)2, -NHS (O) 2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C(0)N(R°)2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°. Además los preferidos dentro de este grupo de modalidades son aquellos compuestos en los cuales (a) al menos uno de R3a y R3c es alquilo C?_6, sustituido opcionalmente además con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S (O) 2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O)N (R°) 2, NHC(0)N(R°)NH2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, - NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°; (b) al menos uno de R3a y R3 es -NRfRg; (c) al menos uno de R3a y R3c es Y, en donde cuando Y es fenilo, el grupo fenilo se sustituye; (d) al menos uno de R3a y R3c es Y, en donde Y es un grupo heteroarilo o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros no sustituidos o sustituidos tal como piridilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y lo similar; o (e) al menos uno de R3a y R3c es -S02Rh o -C(0)Rf.

- Aún otros grupos preferidos de la fórmula III de arriba, son las fórmulas Ule hasta III w, en donde los sustituyentes son como se define por la fórmula III, con las modalidades preferidas proporcionadas abajo. Las fórmulas Ule hasta IIIvw se proporcionan en la Figura 5A hasta 5J. Volviendo primero a los compuestos de la fórmula Ule, IHg, lili, Illk, Illm, IIIo, Illq, IIIs, IIIu, IIIw, Illy, Illaa, IIIcc, Illee, Illgg, Illii, Illkk, Illmm, IIIoo, Illqq, IIIss, IIIuu, IIIw , Illyy, Illaaa, IIIccc, Illeee, Illggg, Illiii, Illkkk, Illmmm, IIIooo, Illqqq, IIIsss y IIIuuu, R2 es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(N0Rc)Rd, C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C (N0Rc) Rd, -X2C (NRCW) =NW, X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (0) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2?RcS(0)2Re, X2S(0)2?RcRd o -X2?3 ; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-0Ra, -X2-0Rc, -Re, -0RC, -?RcRd o -?RcS02Rd; R3b es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -?O2, -C02Rf, -C0?RfRg, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -SÍO^R11, -Rh, - X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, X3C02Rf, -X3C0?RfRg, -X3C(0)Rf, X30C(0)?RfRg, -X3?R9C(0)Rf, -X3?RgC (O) 2Rh, -X3?RfC (0) ?RfRg, -X3?H-C(?H2)=?H, -X3?RhC(?H2)?H, -X3?H-C (?H2) =?Rh, -X3?H-C (?HRh) =?H, -X3S(0)R11, -X3S(0)2Rh, -X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2?RfRg, -X3?3, Y o -X3Y; R3c es preferentemente halógeno, ciano, -N02, -C02R , CONRfRg, -C(0)Rf, NRfRg, SRf, -S(0)Rh, -StO^R11, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?.s, haloalquilo C?.e o cicloalquilo C3.6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N (R°) 2, -SH,-SR°,-S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02Ro, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NRoS(0)2NHRo. R4 es preferentemente halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S (0) 2?^, -NRfS (O) 2Rh, -S(0)2NRfRg, C(NORf)Rg, -C(NRfWa)=NWa, -N (Wa) C (Rf) =NWa, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S(0)2NRfR9; R5 se une a un nitrógeno de anillo y es preferentemente hidrógeno, -Rh, -S(0)2Rh, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (0)2NRfRg, m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando se presenta, se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_4, ocpionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando n es 1 o más, al menos un sustituyente R4 se une a un átomo de carbono de anillo adyacente al heteroátomo de anillo. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(NORc)Rd, C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCW) =NW, X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano; R5 es hidrógeno, alquilo C?_ o cicloalquilo C3_6. Aún más preferentemente, m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas R2d es -SRC, Re o -0RC; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano o -?02; R3 es alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6 que se sustituyen opcionalmente como se establece arriba; y R4 cuando está presente es -CH3, -CF3 o -C?. Para los compuestos de la fórmula Illf, Illh, IIIj, lili, Illn, IIIp, Illr, Hit, IIIv, IIIx, IIIz, Illbb, Illdd, Illff, Illhh, IIIjj, IIIll, Illnn, IIIpp, Illrr, Illtt, IIIxx, IIIzz, Illbbb, Illddd, Illfff, Illhhh, IIIjjj, lililí, Illnnn, IIIppp, Illrrr, Illttt y IIIvw, R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -?02, -C02Rc, CO?RcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(?ORc)Rd, C(?RCW)=?W, -?(W)C(RC)=?W, -X2C (?ORc) Rd, -X2C (?RCW) =?W, X2?(W)C(RC)=?W, -X2?RcRd, -X2SRC, -X2C?, -X2?02, -X2C02Rc, X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) ?RcRd, -X2?RdC (O) Rc, -X2?RdC (O) 2Re, -X2?RCC (O) ?R°Rd, -X2?H-C(?H2)=?H, -X2?ReC (?H2) =?H, -X2?H- C(?H2)=?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2?RcS(0)2Re, X2S(0)2?RcRd o -X2?3; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -?RcRd o -?RcS02Rd; R3a es preferentemente, halógeno, ciano, -?O2, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, NRfRg, SRf, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (0) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2?HR°, -S (O) 2? (R°) 2 , -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, ?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (0) ?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C(0)?(R°)2, -?HC (O) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, ?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (0) 2?HR°. R3b es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -?02, -C02Rf, -C0?RfRg, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -Rh, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, X3C02Rf, -X3C0?RfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC(0)?RfRg, -X3?RgC(0)Rf, -X3?R9C (O) 2Rh, -X3NRf-C (O) ?RfR9, X3?H-C(?H2)=?H, -X3?RhC (?H2) =?H, -X3?H-C (?H2) ?Rh, -X3?H-C(?HRh)=?H, -X3S(0)Rh, -X3S (O) 2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2?RfRg, -X3?3, -Y o -X3Y; R4 es preferentemente halógeno -0Rf, -?RfRg, -Rh, -SRf, -C?, -?02, -C02Rf, -C0?RfRg, -C(0)Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -?RfS (O) 2Rh, -S(0)2?RfRg, -C(?0Rf)Rg, C(?RfWa)=?Wa, -?(Wa)C(Rf)=?W , -X30Rf, -X3?RfRg, -X3?RfS (0) 2Rh y -X3S (O) 2?RfRg; R5 se une a un nitrógeno de anillo y es preferentemente hidrógeno, -Rh, -S(0)2Rh, -X30Rf, -X3?RfRg, -X3?RfS (0) 2Rh y -X3S (O) 2?RfRg; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3. Además se prefieren aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando está presente se selecciona del - grupo que consiste de alquil C?_4, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando n es 1 o más, al menos un sustituyente R4 se une a un átomo de carbono de anillo adyacente a un heteroátomo de anillo. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N (W) C (Ra) =NW, -X2C (NORc) Rd, X2C(NRCW)=NW, -X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano; R5 es hidrógeno, alquilo C?_4 o cicloalquilo C3_6. Aún más preferentemente, es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas, R2d es -SRC, Re o -ORc; R3a es halógeno, ciano, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, cicloalquilo C3_6, -C(0)Rf o -S02Rh en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente como se establece arriba; R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -N02; R4 cuando está presente es -CH3, -CF3, -CN, -C(0)Rf o -S02Rh. Heteroarilos N enlazados En otros grupos preferidos de la fórmula III, los compuestos tienen una fórmula seleccionada a partir de las fórmulas IIIww hasta Illdddd, Figura 5K, en donde los sustituyentes tienen los sgnificados proporcionados con respecto a la fórmula III de arriba. Volviendo primero a los compuestos de la fórmula IIIwww, Illyyy, Illaaaa y IIIccc, R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Ra, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(NORc)Rd, - - C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCW) =NW, X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (0)NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2NRcS(0)2Re, X2S(0)2NRcRd o -X2N3; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd o -NRcS02Rd; R3b es preferentemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -NO2, -C02Rf, -C0NRfR9, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, Rh, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, X30C(0)NRfR9, -X3NR9C(0)Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRf-C (0)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2)NRh, -X3NH- C (NHRh) =NH, -X3S (O) Rh, -X3S (O) 2Rh, X3NRfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfRg, -X3N3, -Y o -X3Y; R3c es preferentemente halógeno, ciano, -N0 , -C02Rf, -C0NRfR9, -C(0)Rf, -NRfR9, -SRf, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?_6, haloalquilo C?.6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S (O) R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°; R4 - es preferentemente halógeno, -ORf, -NRfR9, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NR£S (0) 2B?í, -S(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, y dos grupos R4 adyacentes pueden formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_ , ocpionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -S (O) 2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando n es 1 o más, al menos un sustituyente R4 se une a un átomo de carbono de anillo adyacente al heteroátomo de anillo. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(N0Rc)Rd, -C (NRCW) =NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRCW) =NW, -X2N (W) C (Rc) =NW, -XNRcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano. Aún más preferentemente, m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas R2d es -SRC, Re o -0RC; R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -N02; R3c es halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S02Rh, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6 en donde las porciones alifáticas se sustituyen como se establece arriba; y R4 cuando está presente es -CH3, -CF3 o -CN. Para los compuestos de la fórmula IIIxxx, IIIzzz, - Illbbbb, Illdddd, R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N (W) C (Rc) =NW, -X2C (NORc) Rd, X2C(NRCW)=NW, -X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2NRcS(0)2Re, X2S(0)2NRcRd o -X2N3; R2c es halógeno, ciano o nitro; Rd es -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -0RC, -NRcRd o -NRcS02Rd; R3a es preferentemente halógeno, ciano, -NO2, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?-S, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3. e, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sutituirse opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0R°, -0C(0)NHR°, -OC (0)N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°; R3b es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -S (O) 2Rh, -Rh, -Rh, -X3NRfR9, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CO?RfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC(0)?RfR9, -X3?RgC (0) Rf , -X3?RgC (0) 2Rh, -X3?Rf-C(0)NRfR9, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, X3NRfS (O) 2Rh, X3S(0)2NRfR9, -X3N3, -Y o -X3Y; R4 es preferentemente halógeno -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR9, -C(0)Rf, -NR9C(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS (0) 2Rh, -S(0)2NRfRg, -X30Rf, -X3NRfR9, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfR9; y dos grupos R4 adyacentes pueden formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste de -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando n es 1 o más, al menos un sustituyente R4 se une a un átomo de carbono en anillo adyacente a un heteroátomo en anillo. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C(NORc)Rd, -X2C (NRCW) =NW, -X2N (W) C (Rc) =NW, -X2NRcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano. Aún más preferentemente, m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas, R2d es -SRC, -Re o -ORc; R3a es halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S(0)2Rh, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente como se anotó arriba; R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -N02; R4 cuando está presente es -CH3, -CF3 o -CN. Heterociclos C y N Enlazados de 5 Miembros En otros grupos preferidos de la fórmula III, los compuestos tienen la fórmula seleccionada de las fórmulas Illeeee y Illffff, Figura 5L, en donde los sustituyentes tienen los significados • proporcionados con respecto a la fórmula II de arriba. Volviendo primero a los compuestos de la fórmula Illeeee, R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N (W) C (Rc) =NW, X2C(NORc)Rd, -X2C(NRW)=NW, -X2N (W) C (Rc) =NW, -X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (0)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (O) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRcS(0)2Re, X2S (O) 2NRcRd o -X2N3; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -NRcRd o -NRcS02Rd; R3b es preferentemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -NO2, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -S (O) 2Rh, Rh, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, X3C02Rf, -X3CO?RfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC(0)?RfRg, -X3?RgC(0)Rf, -X3?RgC (O) 2Rh, -X3?Rf-C (O) ?RfRg, -X3?H-C(?H2)=?H, -X3?RhC (?H2) =?H, -X3?H-C (?H2)?Rh, -X3?H- C(?HRh)=?H, -X3S(0)Rh, -X3S (O) 2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2?RfRg, -X3?3, -Y o -X3Y; R3c es preferentemente halógeno, ciano, -?02, -C02Rf, -C0?RfR9, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?-5/ haloalquilo C?.6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S (O) R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (0) 2N (R°) 2 , -NHS (O) 2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, ?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (0) ?HR°, -?HC(0)?HR°, ?R°C(0)?(R°)2, -?HC(0)?(R°)2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (0) 2?HR°; R4 es preferentemente halógeno, -0Rf, -?RfRg, -Rh, -SRf, -C?, -?02, -C02Rf, -C0?RfRg, -C(0)Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rl1, -S(0)2Rh, -?RfS(0)2Rh, -S(0)2?RfR9, -X30Rf, -X3?RfR9, -X3?RfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2?RfR9, y dos grupos R4 adyacentes pueden formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3; a, b y c pueden ser ?, ?R5, S, SO, S02, o C(R4)0 en donde o puede ser 0-2; R5 es preferentemente hidrógeno, -R11, -S(0)2Rh, -X30Rf, -X3?RfRg, -X3?RfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2?RfRg, -C02Rf, -CO?RfRg o -C(0)Rf. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_ , ocpionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando a y c son diferentes a C(R4)0, b debe ser C(R4)0 o S02; cuando a y b son diferentes a C(R)0 entonces c debe ser C(R4)0 o S02. Aún más preferentemente, R2 es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N(W)C(RC)=NW, -X2C(NORc)Rd, -X2C (NRCW) =NW, -X2N (W) C (Rc) =NW, -X2NRcRd o ~Re; R2c es halógeno o ciano. Aún más preferentemente, m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas R2 es -SRC, Re o -0RC; R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -N02; R3c es halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S02Rl1, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6 en donde las porciones alifáticas se sustituyen como se establece arriba. Para los compuestos de la fórmula Illffff, R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -?02, -C02Rc, CO?RcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(?ORc)Rd, C(?RaW)=NW, -N(W)C(RC)=?W, -X2C (?ORc) Rd, -X2C (?RCW) =?W, X2?(W)C(RC)=?W, -X2?RcRd, -X2SRC, -X2C?, -X2?02, -X2C02Rc, -X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) ?RcRd, -X2?RdC (O) Rc, -X2?RdC (O) 2Re, -X2?RcC(0)?RcRd, -X2?H-C(?H2)=?H, -X2?ReC (?H2) =?H, -X2?H- C(?H2)=?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2?RcS(0)2Re, X2S(0)2?RcRd o -X2N3; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-0Rc, -Re, -ORc, -?RcRd o -?RcS02Rd; R3a es preferentemente halógeno, ciano, -?O2, -C02Rf, -C0?RfR9, -C(0)Rf, ?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6 o cicloalquilo C3-6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a - partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH,-SR°,-S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, ?R°C(0)?H2, -?R°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C (0) ?(R°) 2, ?HC(0)?(R°)2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (0) 2?HR°; R3b es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, C0?RfRg, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -S (0) 2Rh, -Rh, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, X3C02Rf, -X3C0?RfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (0) ?RfRg, -X3?RgC(0)Rf, -X3?RgC (0) 2Rh, -X3?Rf-C (O) ?RfRg, -X3?H-C (?H2) =?H, -X3?RhC(NH2)=?H, -X3?H-C(NH2)?R11, -X3?H-C (?HRh) =?H, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (0) 2?RfR9, -X3?3, -Y o -X3Y; R4 es preferentemente halógeno -0Rf, -?RfRg, -Rh, -SRf, -C?, -?02, -C02Rf, -C0?RfRg, -C(0)Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, ?RfS(0)2Rh, -S(0)2?RfRg, -X30Rf, -X3?RfRg, -X3?RfS (O) 2Rh y -X3S (0) 2?RfRg; y dos grupos R4 adyacentes pueden formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tinenen desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3; a, b y c pueden ser ?, ?R5, S, SO, S02, 0 o C(R4)0 en donde o puede ser 0-2; R5 es preferentemente hidrógeno, -Rh, -S(0)2Rh, -X30Rf, -X3?RfRg, -X3?RfS(0)2Rh, -X3S (0) 2?RfRg, -C02Rf, -C0?RfRs o -C(0)Rf. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1 cuando está presente, se selecciona del grupo - - que consiste de alquilo C?-4 opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; en donde a y c son diferentes a C(R4)0/ b debe ser C(R4)0 o S02; cuando a y b son diferentes a C(R4)0 entonces c debe ser C(R)D o S02. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(?ORc)Rd, -C(?RCW)=?W, -? (W) C (Rc) =?W, -X2C (?ORc) Rd, X2C (?RCW) =NW, -X2N (W) C (RC) =NW, -X2?RcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano. Aún más preferentemente m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas, R2d es -SRC, -Re o -ORc; R3 es halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S(0)2Rh, alquilo C?-6/ haloalquilo C?_e o cicloalquilo C3-6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente como se anotó arriba; y R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -?02. Heterociclos C y ? Enlazados de 6 Miembros En otros grupos preferidos de la fórmula III, los compuestos tienen una fórmula seleccionada de las fórmulas Illgggg y Illhhh, Figura 5L, en donde los sustituyentes tienen los significados proporcionados con respecto a la fórmula III de arriba. Volviendo primero a los compuestos de la fórmula IHggg / R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -?02, -C02Rc, -CO?RcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(?0Rc)Rd, -C(?RCW)=?W, -? (W) C (Rc) =?W, X2C(?ORc)Rd, -X2C(?RCW)=?W, -X2? (W) C (Ra) =?W, -X2?RcRd, -X2SRC, - - - X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (0)NRcRd, -X?H-C (NH2) =?H, -X2?ReC(?H2)=?H, -X2?H-C (?H2) =NRe, X2?H-C (?HRe) =?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RcS(0)2Re, X2S (O) 2?RcRd o -X2N3; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -?RcRd o -?RcS02Rd; R3b es preferentemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -NO2, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, Rh, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC(0)NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC (0) 2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH^?R11, -X3NH- C(NHRll)=NH, -X3S(0)R11, -X3S(0)2Rh, X3?Rf S (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfRg, -X3N3, -Y o -X3Y; R3c es preferentemente halógeno, ciano, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?_6, haloalquilo C?-e o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de -OH, -0R°, -0C(0)?HR°, -0C(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S (O) R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2NHR°, -S(0)2?(R°)2, -?HS(0)2R°, -?R°S (O) 2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -NR°S (O) 2NHR°; R4 es preferentemente halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3?RfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2?RfRg, y dos grupos R4 adyacentes pueden formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo; m es preferentemente 0-2; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3; a, b, c y d pueden ser ?, ?R5, S, SO, S02, o C(R4)0 en donde o puede ser 0-2; R5 es preferentemente hidrógeno, -Rh, -S(0)2Rh, -X3ORf, -X3?RfR9, -X3?RfS (0) 2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, -C02Rf, -CONRfRg o -C(0)Rf. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-4, ocpionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando b y d son diferentes a C(R4)0, c debe ser C (R4) 0 o S02; cuando b y c son diferentes a C(R4)0 entonces d debe ser C(R4)0 o S02; cuando a y d son diferentes a C(R4)0 entonces al menos uno de a y b debe ser C(R)Q o S02. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -?(W)C(RC)=?W, -X2C (?0Rc) Rd, X2C (?RCW) =NW, -X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano. Aún más preferentemente, m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas R2d es -SRC, Re o -0RC; R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -N02; R3c es halógeno, ciano, -C(0)Rf, -S02Rh, alquilo C_6, haloalquilo C?_6 o cicloalquilo C3_6 en donde las - porciones alifáticas se sustituyen como se establece arriba. Para los compuestos de la fórmula Illhhhh, R2a es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -N02, -C02Rc, CONRcRd, -C(0)Rc, -S(0)Re, -S(0)2Re, -Rc, -C(NORc)Rd, C(?RCW)=?W, -?(W)C(RC)=?W, -X2C (NORc) Rd, -X2C (?RCW) =?W, X2?(W)C(RC)=?W, -X2?RcRd, -X2SRC, -X2C?, -X2?02, -X2C02Rc, -X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) ?RcRd, -X2?RdC (O) Rc, -X2?RC (O) 2Re, -X2?RcC(0)NRcRd, -X2?H-C(?H2)=?H, -X2?ReC (?H2) =?H, -X2?H-C(?H2)=?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2?RcS(0)2Re, X2S(0)2?RcRd o -X2?3; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d es -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -?RcRd o -?RcS02Rd; R3a es preferentemente halógeno, ciano, -?O2, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -C(0)Y, -S02Y, -X3Y, Y, alquilo C?.6, haloalquilo C?-6 o cicloalquilo C3_6, en donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)?HR°, -OC (0)?(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, ?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (O) ?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C(0)?(R°)2, -?HC (O) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, ?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -N(R°)2, -NR°S(0)?H2 y -?R°S (O) ?HR°; R3 es preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano, -?02, -C02Rc, -CO?RcRd, -C(0)Rc, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -Rh, - -X3NRfR9, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC(0)NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2)NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, X3NRfS (O) 2Rb, -X3S (O) 2?RfRg, -X3?3, -Y o -X3Y; R4 es preferentemente halógeno -0Rf, -?RfR9, -Rh, -SRf, -C?, -?02, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -?RfS(0)2Rh, -S(0)2?RfRg, -X3ORf, -X3?RfRg, -X3?RfS (0) 2Rh y -X3S (0) 2?RfRg y dos grupos R4 adyacentes pueden formar un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que tiene desde 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros de anillo; m es preferentemente 0-2; n es preferentemente 0-3; a, b, c y d pueden ser ?, NR5, S, SO, S02, o C(R)0 en donde o puede ser 0-2; R5 es preferentemente hidrógeno, -Rh, -S(0)2Rh, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S(0)2NRfRg, -C02Rf, -C0NRfRg o -C(0)Rf. Se prefieren además aquellos compuestos en los cuales cada R1, cuando está presente se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?.4, ocpionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S (O) 2Rm, -C02H y -C02Rm; cuando b y d son diferentes a C(R4)0, c debe ser C(R)0 o S02; cuando b y c son diferentes a C (R4) 0 entonces d debe ser C(R4)0 o S02; cuando a y d son diferentes a C(R4)0 entonces al menos uno de b y c debe ser C(R4)Q o S02. Aún más preferentemente, R2a es hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, -C(N0Rc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N (W) C (Rc) =NW, -X2C (N0Rc) Rd, - X2C (NRCW) =NW, -X2N(W)C(RC)=NW, -X2NRcRd o -Re; R2c es halógeno o ciano. Aún más preferentemente, m es O o l, n es O o l y R1 cuando está presente es -CH3. En las modalidades más preferidas R2d es -SRC, Re o -0RC; R3a es halógeno, ciano, alquilo C?_6, haloalquilo C?.6 l cicloalquilo C3_6, -C (O) Rf o S02Rh en donde las porciones alifáticas se sustituyen como se establece arriba; R3b es hidrógeno, halógeno, ciano o -N0 . Para cada uno de los grupos de las modalidades de la fórmula III (e.g., Illa hasta Illhhhh) las modalidades adicionales preferidas de la invención son aquellas en las cuales dos sustituyentes adyacentes R3a, R3b o R3c se combinan para formar un anillo fusionado de cinco o seis miembros que tiene desde 0-3 heteroátomos adicionales como miembros de anillo. Además se prefieren aquellas modalidades en las cuales el anillo es un anillo fusionado de seis miembros preferentemente un anillo de benceno, piridina o piperidina fusionado . Cualquiera de los sustituyentes no particularmente establecidos arriba para las diversas modalidades de la fórmula III (e.g., III1 hasta Illhhhh) se refieren a que tienen su mayor significado completo con referencia a la fórmula III. Adicionalmente, todos los compuestos se refiere a que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables, así como cualquiera de los N-óxidos de los mismos. En aún otro grupo de modalidades prferidas, los - compuestos se seleccionan a partir de las fórmulas Iva-Ive: IVs en donde R1 y el subíndice m tienen el significado proporcionado arriba para la fórmula III y cada uno de R2a, R2b^ R2C y R2d son sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, -0RC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -OC(0)NRcRd, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -NRC-C (O) NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=?H, -?H-C (?H2) =?Re, -?H-C (?HRe) =?H, - - - NReC(NHRe)=NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, -S(0)Re, -S(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -NRcS(0)2Re, -NRCS (O) 2NRcRd, -?3, -X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2?RcRd, -X2SRC, -X2C?, -X2?02, -X2C02Rc, -X2CO?RcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) ?RcRd, -X2?RdC (O) Rc, -X2?RdC (O) 2Re, -X2NRcC(0)?RcRd, -X2?H-C (?H2) =?H, -X2?ReC (?H2) =?H, -X2?H-C(?H2)=?Re, X2?H-C(?HRe)=?H, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, X2?RcS(0)2Re, -XXN3, arilo, heteroarilo, en donde X2, Rc, Rd y Re tienen los significados proporcionados arriba con respecto a los compuestos de la fórmula I. Similarmente, cada uno de R3a, R3b y R3c representan un sustituyente independientemente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridicinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, -0Rf, -0C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -Rh, -C?, -?02, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NR9C(0)Rf, -?R9C (O) 2Rh, -?Rf-C(0)?RfRg, -?H-C(?H2)=?H, -?RhC (?H2) =?H, -?H-C (?H2) =?Rh, -?H-C(?HRh)=?Rh, -S(0)Rh, -S (O) 2Rh, S(0)2?RfRg, -?RfS (O) 2?RfRg, ?RfS(0)2Rh, -?RfS (O) 2?RfRg, -?3, -X30Rf, -X3OC(0)Rf, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, X3C02Rf, -X3CO?RfRg, -X3C(0)Rf, X3OC(0)?RfR9, -X3?R9C(0)Rf, -X3?R9C (O) 2R , -X3?Rf-C (O) ?RfRg, X3?H-C(?H2)=?H, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3?H-C (?H2)?Rh, -X3?H-C(?HRh)=?H, -X3S(0)Rh, -X3S (O) 2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfRg y -X3N3 en donde X3, Rf, Rg y Rh tienen el significado antes proporcionado con respecto a los compuestos de la fórmula I y en donde no más de dos de R3a, R3b y R3c son hidrógeno, preferentemente no ás de uno de R3a, R3b y R3c es hidrógeno y aún más preferentemente cada uno de R3a, R3b y R3c es diferente a hidrógeno. Volviendo primero a los compuestos de la fórmula Iva, en un grupo de modalidades particularmente preferidas, al menos uno de R3a, R3 y R3c se selecciona a partir de halógeno y haloalquilo C?_4. Aún más preferentemente, al menos uno de R2 y R2d es hidrógeno y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y haloalquilo C?_4. En modalidades relacionadas y prefridas, R2c se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, N02 , C02CH3, C(0)CH3 y S(0)2CH3 y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y haloalquilo C?_ con el miembro remanente siendo diferente al hidrógeno. Similarmente, se prefieren ciertos compuestos de la fórmula Ivb. Se prefieren particularmente aquellos compuestos de la fórmula Ivb en la cual al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno y haloalquilo C?_ 4. Aún más preferentemente, al menos uno de R2b y R2d es hidrógeno y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y haloalquilo C?_4. En modalidades relacionadas y preferidas, R2c se selecciona a partir de F, Cl, Br, C?, ?02, C02CH3, C (0) CH3 y S (O) 2CH3 y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y - haloalquilo C?_ con el miembro remanente siendo diferente al hidrógeno . Volviendo a los compuestos de la fórmula Ivc, las modalidades preferidas son aquelllas en las cuales al menos uno de Ra, R2 y R2d, preferentemente R2c se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S(0)2CH3; y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y haloalquilo C?.4 con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. En otras modalidades preferidas, uno de R2c y R2d se elecciona a partir de de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S (O) 2CH3 y el otro es un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo, fenilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo y al menos dos de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno y haloalquilo C?_4 con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. Para los compuestos de la fórmula Ivd, las modalidades preferidas son aquellas en las cuales al menos uno de R2a, R2b y R2d, se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S(0)2CH3; y al menos dos de R3 , R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y haloalquilo C?.4 con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. En otras modalidades preferidas, uno de R2b y R2d se elecciona a partir de de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S(0)2CH3 y el otro es un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo, fenilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e - isotiazolilo y al menos dos de R3a, R y R3c se selecciona a partir de halógeno y haloalquílo C?_4 con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. Para los compuestos de la fórmula Ive, las modalidades preferidas son aquellas en las cuales al menos uno de al menos uno de R2a, R2b y R2c, se selecciona a partir de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S(0)2CH3; y al menos dos de R3a, R3b y R3c se seleccionan a partir de halógeno y haloalquilo Cx_ con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. En otras modalidades preferidas, uno de R2b y R2c se elecciona a partir de de F, Cl, Br, CN, N02, C02CH3, C(0)CH3 y S (O) 2CH3 y el otro es un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo, fenilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo y al menos dos de R3a, R3b y R3c se selecciona a partir de halógeno y haloalquilo C?_4 con el miembro remanente siendo diferente a hidrógeno. Aún en otro grupo de modalidades preferidas, los compuestos se seleccionan de la fórmula IVf-IVi: - I IVg en donde R1 y el suscrito m tienen el significado que se proporciona arriba de la fórmula III y cada uno de R2a, R2 , R2c, R2d, R3a, R3 y R3c tienen el significado proporcionado arriba de la fórmulae IVa-IVe. Además, R2e representa un sustituyente seleccionado de los grupos proporcionados para R2 en la fórmula IVa-IVe arriba. Aún en otras modalidades, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula Va y Vb: en la cual cada uno de R1, el suscrito m, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b y R3c tienen el significado que se proporciona arriba de la fórmula IVa-IVe.

Preparación de los Compuestos Como se proporciona en los ejemplos de abajo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar por un experto en la materia como ensamblaje del componente. Varios compuestos se preparan comenzando con la preparación de un pirazol sustituido apropiadamente (u otro componente HAr) . Los esquemas Ia-Ik ilustran una variedad de métodos para la preparación de pirazoles sustituidos. En cada uno de estos esquemas, los sustituyentes no-interferentes se proporcionan como -R, -Rw, -Rx, -Ry y Rz. Esquema la Arilpirazoles por vía del Acoplamiento Suzuki : iBu9?a& Esquema Ib Arilpirazoles por vía del Acoplamiento Stille: -Gff m-Q Esquema lc Arilpirazoles por vía de las Reacciones de Acoplamiento Cruzado Negishi: Esquema Id Arilpirazoles por vía de las Reacciones de Acoplamiento Cruzado Kumada-Tamao-Corriu: - - Esquema le Arilpirazoles sustituidos por vía de Química Buchwald: Pd estable al aire Esquema lf Arilpirazoles por condensación de 1, 3-dicetonas con hidracinas : - AcOEt NaH Esquema lg Heteroarilpirazoles por condensación de 1, 3 -dicetonas con hidracinas : AcOEt o y N 18a-Hcorona-6-eter f 9 ¿HC% Het: Compuestos de heteroarilo (e.g. piridina, oxazol, ,..„....»-,>,>*, tiazol, pirimidina) Esquema lh Pirazoles sustituidos por vía del Acoplamiento Sonogashira seguido por la reacción Diles-Alder en el enlace exocíclico triple: Pd estable al aire Esquema li Pirazoles sustituidos por vía del acoplamiento Heck seguido or la reacción Diles-Alder sobre el enlace exocíclico doble: Esquema lj Arilpirazoles sustituidos por vía del acoplamiento Ullmann: - Esquema Ik Aminopirazoles sustituidos por vía de transposición de Curtius y de la aminación reductiva: NHff«r IV Composiciones Farmacéuticas Además de los compuestos que se proporcionan arriba, las composiciones para modular la actividad CCRl en humanos y animales típicamente contendrán un vehículo o diluyente farmacéutico. El término "composición" como se utilizó en la presente tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que produce, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el - vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañina al receptor de éste . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia y de la administración de droga. Todos los métodos incluyen la etapa de lograr que el ingrediente activo se asocie con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan por lograr uniformemente e íntimamente que el ingrediente activo se asociae con un vehículo líquido o un vehículo sólido dividido finamente o ambos y, luego, si es necesario, darle forma al producto de acuerdo con la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objectivo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto que se desea, sobre el proceso o condición de las enfermedades . Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden ser en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, comprimidos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones y auto-emulsificaciones, como se - describe en la Patente E.U. Aplicación 2002-0012680, cápsulas duras o suaves, jarabes, elíxires, soluciones, parche bucal, gel oral, goma de mascar, tabletas masticables, polvo efervescente y tabletas efervescentes. Las composiciones pensadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquiera de los métodos conocidos en el campo para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes antioxidantes y conservadores, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradable al gustos . Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no-tóxicos farmacéuticamente aceptables, los cuales son apropiados para la manufactura de tabletas . Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicón, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrimiento o pueden ser con recubrimiento, de forma entérica o de otro - tipo, por medio de técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede un material para demorar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir por medio de las técnicas descritas en la Pat. E.U. Nos. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas de liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina suave, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Adicionalmente, las emulsiones se pueden preparar con un ingrediente no miscible en agua tales como aceites, y estabilizado con surfactantes tales como mono-diglicéridos, esteres PEG y los semejantes. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas . Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carmelosa sódica, metilcelulosa, hidroxi-propil etilcelulosa, alginato de - sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humidificantes pueden ser una fosfatina de generación natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un ácido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecatilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular por medio de la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesantes, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes endulzantes tales como los que se proporcionaron arriba y agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral agradable al gusto. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un anti-oxidane tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y granulos apropiados para la preparación de una suspensióna acuosa por medio de la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humidificante, agente de suspensión y uno o más conservadores . Los agentes dispersores o humidificantes apropiados y los agentes de suspensión se ejemplifican con los que ya mencionados arriba. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden tener la forma de emulsiones de aceite-enagua. La fase aceitosa puede ser un agente vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de generación natural, por ejemplo soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemlplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes . Las soluciones orales se pueden preparar en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y surfactantes . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular según los conocimientos del campo con el uso de aquellos agentes dispersantes o humidificantes apropiados y agentes de suspensión que se han mencionado arriba. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos. Además, - los ácidos grasos tales como ácido oléico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar por la mezcla de la droga con un excipiente apropiado no-irritante, que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de cocoa y polietilenglicoles. Adicionalmente, los compuestos se pueden administrar por administración ocular por medio de soluciones o ungüentos. Aún más, la administración transdérmica de los compuestos que nos ocupan se pueden lograr por medio de parches iontoforéticos y los semejantes. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. Como se utilizó en la presente, la aplicación tópica también sirve para incluir el uso de enjuagues o gárgaras bucales. V. Métodos Modulados por CCRl para el Tratamiento de Enfermedades Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos mediados por CCRl para el tratamiento de condiciones o enfermedades por medio de la administración a un sujeto que tenga tal enfermedad o padecimiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de arriba. El "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, que incluyen, pero no están limitados a, primates (e.g., humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y los semejantes. CCRl proporciona un objetivo para interferir con o para promover aspectos específicos de las funciones de células inmunes o más generalmente con funciones asociadas con la expresión CCRl en un amplio rango de tipos de célula en un mamífero, tal como un humano. Los compuestos que inhiben CCRl, son particularmente útiles para la modulación de monocito, macrófago, linfocito, granulocito, célula NK, mastocitos, dendríticas, neutófilos y ciertas células inmuno derivadas (por ejemplo, osteoclastos) funcionan para propósitos terapéuticos. Por consiguiente, la presente invención está dirigida a compuestos que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una amplia variedad de trastornoss y enfermedades inflamatorias e inmunorregulatorias (ver Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design (Diseño Farmacéutico Actual) 9:1201-1208 (2003) ) . Por ejemplo, un compuesto presente que inhibe una o más funciones de CCRl se puede administrar para inhibir (i.e., reducir o prevenir) la inflamación o infiltración celular asociada con un trastorno inmune. Como resultado, se puede inhibir uno o más procesos inflamatorios, tales como emigración de leucocitos o infiltración, quimiotaxis, exocitosis (e.g., de enzimas, histamina) o liberación mediadora inflamatoria. Por ejemplo, la infiltración de monocitos a un sitio inflamatorio (e.g., una articulación afectada en la artritis, o dentro del SNC en MS) se puede inhibir de acuerdo con el presente método. De forma similar, un compuesto presente que promueve una o más funciones de CCRl se administra para estimular (inducir o mejorar) una respuesta inflamatoria, tal como la emigración de leucocitos, quimiotaxis, exocitosis (e.g., de enzimas, histamina) o la liberación del mediador inflamatorio, que produce la estimulación benéfica de los procesos inflamatorios. Por ejemplo, los monocitos se pueden activar para combatir las infecciones bacterianas. Las enfermedades y padecimientos asociados con inflamación, trastornos inmunes e infección se pueden tratar con el uso del método de la presente invención. En una modalidad preferida, la enfermedad o padecimiento es una en la cual las acciones de las células inmunes tales como monocitos, macrófagos, linfocitos, granulocitos, células NK, mastocitos, linfocitos, granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas o ciertas células inmuno derivadas (por - - ejemplo, osteoclastos) deben inhibirse o promoverse, a fin de modular la respuesta inflamatoria o autoinmune. En en grupo de modalidades, las enfermedades o trastornos, que incluyen enfermedades crónicas de humanos o de otras especies, se pueden tratar con moduladores de la función CCRl. Estas enfermedades o condiciones incluyen: (1) enfermedades alérgicas tales como anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a drogas, alergias por picadura de insecto y alergias por alimentos, (2) enteropatías, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileítis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria y prurito, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías, (7) esclerodermia, (8) asma y enfermedades respiratorias alérgicas tales como asma alérgica, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar y los semejantes, (9) enfermedades autoinmunes, tales como fibromialgia, esclerodermia, espondilitis anquilosante, AR juvenil, enfermedad de Still, AR poliarticular juvenil, AR pauciarticular juvenil, polimialgia reumática, artritis reumatoide, artritis psoriática, oesteoartritis, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glomerulonefritis y los semejantes, (10) rechazo a - injertos (incluyendo rechazo aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped) y (11) otras enfermedades en las cuales se deban inhibir las respuestas inflamatorias o trastornos inmunes indeseables, tales como enfermedad cardiovascular, incluyendo ateroesclerosis, miositis, enfermedades neurodegenerativas (e.g., enfermedad de Alzheimer) , encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet y gota y (12) alergias por alimentos mediadas por respuesta inmune tales como la enfermedad celíaca. En otro grupo de modalidades, las enfermedades o trastornos se pueden tratar con moduladores de la función CCRl. Ejemplos de las enfermedades que deben ser tratadas con moduladores de la función CCRl incluyen cánceres, enfermedades cardiovasculares, enfermedades en las que la angiogénesis o neovascularización desempeña un papel (enfermedades neoplásicas, retinopatía y degeneración macular) , enfermedades infecciosas (infecciones virales, e.g., infección por VIH e infecciones bacterianas) y enfermedades inmunosupresoras tales como padecimientos de transplante de órgano y padecimientos de transplante de piel . El término "condiciones de transplante de órgano" significa incluir condiciones de transplante de médula ósea y - condiciones de transplante de órgano sólido (e.g., riñon, hígado, pulmón, corazón, páncreas o combinaciones de éstos) . Los compuestos de la presente invención son, por ende, útiles en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorios e inmunorregulatorios . Dependiendo de la enfermedad que habrá de ser tratada y la condición del sujeto, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, inyección o infusión parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea o implante) , por aerosol para inhalación, por las rutas nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de dosis unitarias apropiadas que contengan vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos apropiados para cada vía de administración. En el tratamiento o prevención de trastornos que requieran la modulación del receptor de quimiocina un nivel apropiado de dosis generalmente será de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg del peso corporal del paciente por día, el cual se puede administrar en dosis única o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más preferentemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis apropiado será de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5 hasta 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en la forma de tabletas que contengan 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que habrá de ser tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferentemente una o dos veces por día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis y la frecuencia de dosis para cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, características hereditarias, salud general, sexo y dieta del sujeto, así como el modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de drogas y la severidad del padecimiento particular del sujeto que está bajo terapia.

- Enfermedades y padecimientos asociados con inflamación, trastorno inmune, infección y cáncer pueden ser tratados o prevenidos con los presentes compuestos, composiciones y métodos . Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden combinar con otros compuestos y composiciones que tienen utilidades relacionadas para prevenir y tratar el padecimiento o enfermedad de interés, tal como trastornos inflamatorios o autoinmunes, padecimientos y enfermedades, incluyendo enteropatía inflamatoria, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis poliarticular, esclerosis múltiple, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis atópica y asma, y aquellas patologías anotadas arriba. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de la inflamación o autoinmunidad o por ejemplo artritis asociada con pérdida de hueso, los presentes compuestos y composiciones se pueden utilizar en conjunción con un agente anti-inflamatorio o analgésico tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1, un antagonista NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esteroide o - un agente anti-inflamatorio supresor de citosina, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofen, aspirina, codeína, fentanil, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analésico esteroide, sufentanil, sulindac, tenidap y los semejantes. De forma similar, los compuestos y composiciones presentes se pueden administrar con un analgésico listado arriba; un potenciador tal como cafeína, un antanonista H2 { e.g. , ranitidina), simeticona, hidróxido de aluminio o de magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nefazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo desoxi efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o dextrometorfano; un diurético; y una antihistamina sedante o no sedante. De igual forma, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otras drogas que se utilizan en el tratamiento, prevención, supresión o mejoría de las enfermedades o padecimientos para las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles. Tales otras drogas se pueden administrar, por una ruta y en una cantidad utilizada comúnmente para eso, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto o composición de la presente invención. Cuando un compuesto o composición de la presente invención se - utiliza contemporáneamente con una o más drogas diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otras drogas además del compuesto o composición de la presente invención. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, en adición a un compuesto o composición de la presente invención. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto o composición de la presente invención, ya sea administrados separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no están limitados a: (a) antagonistas VLA-4, (b) corticoesteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, triamcinolona, salmeterol, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral ®) , tacrolirnus (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506 y micofenolato, e. g. , micofenolato mofetil (CellCept®) ; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina-Hl) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexcloifeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazona, trimeprazina, azatadina, - ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y semejantes, (e) anti-asmáticos no esteroides { e .g. , terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol) , teofilina, sodio cromolina, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas leucotrieno (e .g. , zafmlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106, 203) , inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f) agentes anti-inflamatorios no esteroides (AINEs) tales como derivativos de ácido propiónico { e . g. , alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido blucóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, piprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno) , derivativos de ácido acético { e.g. , indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazac, furpfenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinac, sulindaco, tiopinaco, tolmetín, zidometacina y zomepiraco) , derivativos de ácido fenámico { e. g. , ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivativos de ácido bifenilcarboxílico ( e . g. , diflunisal y flufenisal) , oxicams { e . g. , isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos { e .g. , ácido acetil - - salicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas { e . g. , apazona, bezpiperilón, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona) ; (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE IV) ; (i) compuestos de oro tales como auranofin y aurotioglucosa, (j) etanercept (Enbrel®) , (k) terapias con anticuerpos tales como ortoclone (0KT3) , daclizumab (Zenapax®, basiliximab (Simulect® e infliximab (Remicade®) , (1) otros antagonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR5, CXCR2 , CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4 , CCR7, CX3CR1 y CXCR6; (m) lubricantes o emolientes tales como petrolato y lanolina, (n) agentes queratolíticos { e .g. , tazaroteno) , (o) derivativos de vitamina D3 , e.g. , calcipotrieno o calcipotriol (Dovonex®) , (p) PUVA, (q) antralina (Drithrocreme®, (r) etretinato (Tegison® e isotretinoína y (s) agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple tales como interferonß-lß (Betaseron®) , interferon (ß-l (Abones®) , azathioprina (Imurek®, Imuran®, acetato de glatiramer (Capoxone®) , un glucocorticoide { e .g. , prednisolona) y ciclofosfamida (t) DMARDS tal como metotrexato (u) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y pro-drogas de éste; hidoxicloroquina; D-penicilamina; antimetabolitos tales como azathioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato; inhibidores de la síntesis de ADN tal como hixiurea de destructores de microtúbulos tales - - como colchicina. La proporción de peso del compuesto de la presente invención con el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un AINE la proporción de peso del compuesto de la presente invención con el AINE generalmente tendrá un rango de aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, preferentemente aproximadamente de 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del rango mencionado anteriormente, pero en cada caso, se deberá utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. VI. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada. Los reactivos y solventes utilizados abajo se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co . (Milwaukee, Wisconsin, EUA) . 1H-NMR se registró en un espectrómetro Varian Mercury 400 MHz ?MR. Los picos significantes se proporcionan en relación con TMS y se tabularon en el orden de: multiplicidad (s, singuletr; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multipleta) y número de protones . Los resultados de la espectrometría de masa se - reportan como la proporción de la masa sobre la carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (en paréntesis) . En las tablas, se reporta un valor único m/e para el ion M+H (o, como se anotó, M-H) que contiene los isótopos atómicos más frecuentes. Los patrones isotópicos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos . El análisis de espectrometría de masa de ionización por electroaspersión (ESI) se condujo en un espectrómetro de masa Hewlett-Packard MSD electrospray utilizando el HP1100 HPLC para la entrega de la muestra. Normalmente el analito se disolvió en metanol en 0.1 mg/mL y se infundió 1 microlitro con el solvente de administración dentro del espectrómetro de masa, el cual rastreó desde 100 hasta 1500 daltones. Todos los compuestos se podrían analizar en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua con 1% de ácido fórmico como el solvente de administración. Los compuestos que se proporcionan abajo también se podrían analizar en el modo ESI negativo, utilizando 2mM ?HOAc en acetonitrilo/agua como sistema de administración. Los compuestos dentro de la extensión de esta invención se pueden sintetizar como se describe abajo, " utilizando una variedad de reacciones que son del conocimiento del artesano experto. Una muestra de rutas útiles tanto para las sub-unidades arilpiperazina como para la sub-unidad heteroaromática se proporcionan abajo. En las - siguientes descripciones de la síntesis, algunos de los precursores arilpiperazina y pirazol se obtuvieron de fuentes comerciales. Estas fuentes comerciales incluyen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, y GFS Chemicals. Algunos ejemplos de estos compuestos que se encuentran comercialmente disponibles se muestran en las figuras 4A-4C. También, se han empleado químicas estándar para enlazar las sub-unidades arilpiperazina y heteroaromáticas (ya sea que se hayan obtenido comercialmente o preparado por los métodos que se proporcionan abajo) utilizando un ligador apropiadamente optimizado, tal como la unidad acetilo descrita en el cuerpo de esta invención. Un experto en la materia también reconocerá que los métodos alternativos se pueden emplear para sintetizar los compuestos objetivo de esta invención y que los abordajes descritos dentro del cuerpo de este documento no son exhaustivos, pero sí proporcionan rutas ampliamente aplicables y prácticas de los compuestos de interés. Ciertas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y todas esas variantes de estos compuestos se reivindican.

- - El regioisomerismo es una propiedad común en la química orgánica y es especialmente común con respecto a ciertos tipos estructurales que se proporcionan en la presente. Los expertos en la materia reconocerán, con respecto a los compuestos descritos en la presente, que las reacciones de acoplamiento con los sistemas de anillo heteroaromático pueden llevar ya sea a una de o a una mezcla de regiosómeros detectables . La descripción detallada de los procedimientos experimentales que se utilizan para sintetizar los compuestos clave en este texto llevan a las moléculas que se describen por medio de los datos físicos que las identifican así como por las descripciones estructurales asociadas con ellas. Algunas veces pueden existir dos regioisómeros para ciertos compuestos de la invención. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos tales como los de la fórmula III, en los cuales la región pirazol se enlaza con el resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo de pirazol. En estos casos, ambos tipos regiosoméricos han demostrado propiedades biológicas y tienen por objeto estar dentro del ámbito de todas las reivindicaciones anexas, ya sea explícitamente formulados o no. Los expertos en la materia también reconocerán que durante los procedimientos estándar de elaboración en la - química orgánica, frecuentemente se utilizan ácidos y bases. Las sales de los compuestos originales algunas veces se producen, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos dentro de esta patente. El anillo piperazina se puede adherir formalmente a la unidad arilo terminal en diversas formas por medio de reacciones de desplazamiento aromático nuclefílico, reacciones de acoplamiento catalizadas por metal (reacciones de arilación de aminas secundarias, expansión del anillo, reacciones de rearreglo y ciclización y las semejantes. También, se pueden utilizar diferentes estrategias de protección/desprotección. Por lo tanto, ya sea toda o sólo parte de la arquitectura molecular final puede estar presente durante la etapa clave de acoplamiento de arilo. Los ejemplos de una variedad de tales estrategias de acoplamiento de arilo se listan abajo. PROTOCOLO A: Reacciones de arilación catalizadas por metal de aminas secundarias Síntesis (5-cloro-2-piperazin-l-il-fenil) -fenil-metanona - - La piperazina 83.6 g, 42.5 mmol), Pd(II) acetato (0.007 g, 0.043 mmol), t-butóxido de sodio (0.22 g, 2.4 mmol) y BINAP (0.042 g, 0.068 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en 10 ml de tolueno seco durante 15 min. (2-Bromo-5-cloro-fenil) -fenil-metanona (0.5 g, 1.7 mmol) en 10 ml de tolueno seco se añadió luego dentro de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110 °C durante 20 horas, se filtró a travéz de una capa de sílice diatomácea, se lavó con tolueno, se concentró, se incorporó en acetato de etilo y se extrajo con 1.5 (N) de solución HCl tres veces. Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con 10% de solución acuosa de hidróxido de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces . Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua y solución salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía flash (eluída con CHCl3-MeOH) proporcionó el compuesto titular como producto. Síntesis de 1- (4-Triflurometoxi-fenil) -piperazina La piperazina 80.88 g, 6.84 mmol), Pd(II) acetato (0.027 g, 0.123 mmol), t-butóxido de sodio (0.837 g, 10.06 mmol) y BINAP (0.154 g, 0.2'86 mmol) se agitaron a temperatura - ambiente en 10 ml de tolueno seco durante 15 min. 4-trifluorometoxi bromo benceno (1.5 g, 6.22 mmol) en 10 ml de tolueno seco se añadió a la mezcla de reacción. Luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice diatomácea, se lavó con tolueno, se concentró, se añadió acetato de etilo y luego se extrajo con 1.5 (N) de solución acuosa HCl tres veces . Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con 10% de solución acuosa de hidróxido de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua y se saturaron con solución salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para producir el producto. Síntesis de 1- (4-Metansulfonil-fenil) -piperazina Piperazina (0.98 g, 11.5 mmol), Pd(II) acetato (0.017 g.), t-butóxido de sodio (0.37 g, 4.2 mmol) y BINAP (0.049 g) se agitaron a temperatura ambiente en 10 ml de tolueno seco durante 15 min. l-Bromo-4-metansulfonil-benceno (0.9 g, 3.8 mmol) en 10 ml de tolueno seco se añadió a la mezcla de reacción. Luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se - filtró a través de una capa de sílice diatomácea y se lavó con tolueno. El tolueno se concentró y la mezcla de reacción incorporó en acetato de etilo y se extrajo con 1.5 (N) de solución HCl, tres veces. Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con 10% de solución acuosa de hidróxido de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua y se saturaron con solución salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron y cromatografiaron (9/1-CHCI3/MeOH) para producir el producto. Síntesis de 1- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazina Un vial de vidrio secado en horno se cargó con 5- Bromo-2-cloroanisol (1.0 mmol), N-Bocpiperazina (1.2 mmol), NaOtBu (1.4 mmol), tris (dibencilideneacetona) -dipaladio (0){Pd2dba3} (0.0025 mmol, 0.5 mol%) y BI?AP (0.0075 mmol) , y luego el vial se enjuagó con nitrógeno y se tapó apretadamente. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente, incorporó en éter, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía flash de columna sobre gel de sílice con acetato de etilo para producir ácido 4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -piperazina-1- carboxílico tert-butil éster. Este producto { ca, 1 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0o C. a la mezcla de reacción se le añadió TFA:CH2C12 (2 : 1) (50% en general) lentamente y se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente. Cuando TLC (1:1 acetato de etilo : hexano) sugirió el consumo total del material de inicio, se eliminó el solvente y el aceite residual se incorporó en acetato de etilo (2 x 25 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó por MgS04 y se eliminó el solvente para producir el compuesto titular como un aceite amarillo, que solidificó en estancamiento. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)d7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.44-6.48 (d, 1H) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 4.8 (s, 2H) , 6.62-3.8 (m, 4H) , 3.46-3.6 (m, 4H) . 13C ?MR (400 MHz, CDCl3)dl64, 158.2, 156.4, 148, 119.2, 117, 52.8, 52.2, 48.5, 46.2, 42, 40.4. Abordajes similares, utilizando un acoplamiento Buchwald clave se incorporaron para la preparación de fenilpiperazinas relacionadas, algunos ejemplos de los cuales se listan abajo.

Síntesis de 1- (4-Cloro-3-isopropoxi-fenil) -piperazina Se combinó l-Bromo-3-isopropoxi-4-clorobenceno (preparación descrita en otra parte) con 1.11 g (6 mmol) de 1-Bocpiperazina, 672 mg (7.0 mmol) de tert-butóxido de sodio, 93 mg (0.15 mmol) de rac-2, 2 ' -Bis (difenilfosfina) -1, 1' -binaftilo y 45 mg (0.05 mmol) de Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) en un frasco bajo una atmósfera N2 , y la mezcla se caleño a 85 °C durante 3.5 horas. El residuo resultante se dividió entre una mezcla l/l de éter y acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase de éter/acetato de etilo se diluyó con un volumen de hexanos, se lavó dos veces con 0.5M de amortiguador fosfato pH = 7 Y una vez con ÍM NaOH y una con salmuera. La fase orgánica final se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo hasta obtener un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo, se añadieron 10 ml de cada uno de 2M HCl en éter y metanol y el producto se aisló por filtración bajo cristalización 2H ?MR (D20, 400 MHz) d7.23 (d, ÍH) , 6 . 69 (s, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 4.53 (m, ÍH) , 3.28 (m, 8H) , 1.20 (d, 6H) ppm. Síntesis de 1- (4-Cloro-3-etoxi-fenil) -piperazina - El compuesto titular se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento que el que se utilizó para obtener hidrocloruro de 1- (4-Cloro-3-isopropoxi-fenil) -piperazina, con la única modificación de añadir etanol en lugar de isopropanol durante la reacción para formar éter. XH NMR (D20, 400 MHz) 7.22 d, lh) , 6.64 (s, 1H) , 6.54 (d, ÍH) , 4.03 (q, 2H) , 3.29 (m, 8H) , 1.25 (t, 3H) ppm. Síntesis de 4-Piperazina-l-il-ácido benzoico metil éster BINAP (230 MG, 0.37 MMOL), Pd (II) acetato (417 mg, 0.186 mmol), tBuOHa (1.25 g, 13 mmol), N-boc piperazina (1.9 g, 10.2 mmol) y THF (40 ml se mezclaron juntos y agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-bromometil benzoato (2 g, 9.3 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla, por goteo, y se calentó a 70° C durante 14 h. Luego el exceso de THF se evaporó y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se obtuvo en concentración de la capa de acetato de etilo después de lavar con salmuera y de secarlo. La cromatografía flash sobre gel de sílice se llevó a cabo por elución con 8% de acetato de etilo en éter de petróleo (bencina) produjo producto puro protegido por N-BOC. Este intermedio (650 mg, 2.01 mmol) se disolvió en metanol (20 mL) y luego se añadió éter saturado con HCl (7 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y se concentró. El concentrado se lavó con éter de petróleo (bencina) para obtener un compuesto sólido blanco, ácido 4 -Piperazin-1-il-benzoico metil éster. Síntesis de 1- (2, -Dicloro-fenil) -piperazina BINAP (219 mg) , Pd (II) acetato (397 mg, 0.176 mmol), tBuONa (1.19 g, 12.3 mmol), piperazina (837 mg, 9.73 mmol) y THF (40 mL) se mezclaron juntos y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 2,4-diclorobromobenceno (2 g, 8.84 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla, por goteo, y se calentó a 70° C durante 14 h. Luego el exceso de THF se evaporó y se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se obtuvo después de la concentración de la capa de acetato de etilo después de lavar con salmuera y de secarlo. La cromatografía flash sobre gel - - de sílice por elución con 2% MeOH en CHC13 produjo l-(2,4- Dicloro-fenil) -piperazina. Síntesis de 1- (4-Cloro-fenil) -3- (R ) -metil-piperazina Se cargó un frasco de un solo cuello con fondo circular, con l-cloro-4-yodo benceno (1.0 g, 0.004 mol) y R(- ) -2-metilpiperazina (0.5 g, 0.005 mol), t-butóxido de potasio (0.705 g, 0.0062 mol), tris (bencildeneacetona) dipaladio (0) (0.095 g, 0.0002 mol) y 1,3 bis(2,6-diisopropilfenil) imidazol-2-ilideno) (0.073 g, 0.0001 mol). El frasco se evacuó y se llenó con nitrógeno. Se añadió dioxano seco (20 mL) y se agitó a 70° C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna. El compuesto se disolvió en éter y se purgó con gas HCl para producir 1- (4-Cloro-fenil) -3 -metil-piperazina. Síntesis de 1- (4-Cloro-2-Fluorofenil) -piperazina Piperazina (1.5 g, 17.8 mmol), Pd(II) acetato (0.032 g, 0.143 mmol), t-butóxido de sodio (0.688 g, 10.06 mmol) y BINAP (0.18 g, 0.286 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en 10 ml de tolueno seco durante 15 min. l-bromo-4-cloro-2-flurobenceno (1.5 g, 7.15 mmol) en 10 ml de tolueno seco se añadió dentro de la mezcla de reacción. Luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 110° C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa sílice diatomácea y se lavó con tolueno, luego se concentró y la mezcla de reacción incorporó en acetato de etilo y se extrajo con una solución 1.5 de (N) HCl, tres veces. La capa acuosa combinada se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con 10% de solución acuosa de hidróxido de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua y se saturaron en solución salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para producir el producto como un sólido blanco. Síntesis de 1- (3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina: Se combinaron 467 mg (2.5 mmol, 1.0 eq) de 3-bromoanisol, 300 mg (2.99 mmol, 1.2 eq) S- (+) -2- - metilpiperazina, 336 mg NaOtBu (3.5 mmol, 1.4 eq) , 50 mg BINAP (0.08 mmol, 0.03 eq) , 27. mg Pd2Dba3 (0.03 mmol, 0.01 eq) y 500 uL de tolueno en un vial de 4 mL. La mezcla se agitó brevemente y luego se colocó en un baño de aceite a 90C. LC/MS mostró una conversión completa en una hora. Un exceso de 2M HCl/Et20 se añadió a la mezcla de reacción y se el sólido se colectó por filtración por aspiración y se secó para obtener 700 mg del dihidrocloruro. Síntesis de 1- (3-triflurometoxi-fenil) -piperazina: Después del protocolo A, 1-Bromo-3- (triflurometoxi) -benceno (1.0 g, 0.0042 mol), piperazina (5.4 g, 0.0632 mol), tert-butóxido de potasio (0.72 g, 0.0076 mol), acetato de paladio (0.94 g, 0.0002 mol) y cloruro de Diisopropilimidazolio (0.08 g, 0.0002 mol) en 5 ml de dioxano seco se calentaron a 100° C durante 24 horas bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna para proporcionar el compuesto titular. 1- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -3- (S) -metil-piperazina: Siguiendo el protocolo A, 5-Bromo-2-cloroanilina (0.5 g, 0.0023 mol), (S) -(+) -2-metil piperazina (0.35 g, 0.0035 mol), acetato de paladio (0.026 g, 0.0001 mol), BINAP (0.14 g, 0.00023 mol) y tert-butóxido de sodio (0.35 g, 0.0037 mol) en 5 ml de tolueno seco se calentaron a 110° C bajo atmósfera de argón, durante 18 h. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía de columna para producir un aceite . 1- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -3- (R ) -metil-piperazina: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo A, utilizando (R )-(+) -2-metil piperazina como el material de inicio. El producto se aisló como un sólido de fusión baja. 1- (4-Fluoro-2-metoxi-fenil) -piperazina: 4-Cloro-3-metoxi-anilina (25 g, 158 mmol) se disolvió en conc . HCl (160 mL) a 80° C, y la solución se enfrió a -10° C. Una solución acuosa de NaN02 (12.04 g, 174.6 mmol) se añadió con agitación, manteniendo la temperatura a o por debajo de 0° C. Después de 30 minutos adicionales, el sólido se filtró y lavó con agua fría y una mezcla de éter-metanol (4:1) y se secó durante la noche in vacuo. El sólido se añadió en porciones a aceite mineral, a 170° C, con agitación. Después de la adición completa de la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió Na2C03 10% 175 ml lentamente. La mezcla se destiló por vapor y el destilado se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para producir 2-Cloro-5-fluroanisol . Siguiendo el protocolo A, Mono Boc-piperazina (7.64 g, 41.12 mmol), acetato Pd (II) (153 mg, 0.65 mmol), tert. butóxido de sodio (4.61 g, 47 mmol) y BINAP (0.853 g, 1.37 mmol) se mezclaron juntos y agitaron en rt en 100 ml de tolueno seco durante 15 min, bajo atmósfera de nitrógeno. 2-cloro-5-fluroanisol (5.5 g, 34.2 mmol) en tolueno seco (10 mL) se añadió luego y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de sílice diatomácea, seguida por lavado extenso con tolueno. El tolueno se concentró y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se decantó y se concentró para obtener material crudo que se incorporó directamente a la siguiente fase . El compuesto crudo de la fase previa se disolvió en 20 ml de diclorometano y 2M HCl en éter seco (20 mL) se le añadió. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en agua, y se lavó una vez con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con 10% de solución de hidróxido de sodio a pH 12, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua y se saturaron en solución salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron para producir 1- (4-Fluoro-2-metoxi-fenil) -piperazina como un sólido blanco. Síntesis de l-[4-Cloro-3- (2-etoxi-etoxi) -fenil]-piperazina: Siguiendo el protocolo Fl (abajo), a 1.11 g (4.24 mmol) de trifenilfosfina en 25 ml de CH2C12 a 0° C se - añadieron 0.67 ml (4.24 mmol) de dietilzodicarboxilato. Después de 10 minutos, 0.80 g (3.86 mmol) de 5-Bromo-2-clorofenol se añadieron, seguido rápidamente por 0.38 g (4.24 mmol) de 2-Etoxietanol . La reacción se completó después de tres horas y se dividió entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase de éter se diluyó con hexanos y se lavó dos veces con 10% de metanol acuoso y una vez con salmuera. La fase de éter/hexanos se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo para producir (5-Bromo-2-cloro-etoxi-etoxi-benceno, como un aceite transparente. 418 mg (1.5 mmol) de (5-Bromo-2-cloro-etoxi-etoxi-benceno, 335 mg (1.8 mmol) de 1-Boc-piperazina, 202 mg (2.1 mmol) tert-butóxido de sodio, 30 mg (0.045 mmol) de Pd2DBA3 se suspendieron en 0.5 ml de tolueno seco, y la mezcla se calentó a 90° C durante 12 horas. La reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a un aceite. El aceite se sometió a cromatografía para producir l-[4-Cloro-3- (2-etoxi-etoxi) -fenil]-piperazina. Ejemplos adicionales de arilpiperazinas sintetizadas por métodos de arilación catalizada por metal (PROTOCOLO A) Muchos otros derivativos de arilpiperazina se prepararon además de los ejemplos experimentales específicos - listados arriba utilizando metodologías similares de acoplamiento mediadas por Paladio. Abajo se listan ejemplos.

PROTOCOLO B: formación del anillo de piperazina por medio de reacciones de ciclización Síntesis de 1- (3, 4-Difluorofenil) piperazina - 3,4-Difluoro-anilina (Ig, 7.7 mmol) se disolvió en n-butanol seco (10 mL) y se le añadió carbonato de sodio seco (3.2 g, 30 mmol)y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo nitrógeno. Luego se añadió hidrocloruro de bis (2-cloroetil) amina (1.38 g, 7.7 mmol) en nBuOH (10 mL) a la mezcla por medio de una jeringa. Luego, la reacción se calentó a 120° C durante 48 h. El nBuOH se evaporó in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por la concentración produjo el producto crudo. La purificación utilizando cromatografía flash de columna (cloroformo/metanol) produjo 1- (3, 4-Diflurofenil) -piperazina como un sólido blanquecino. Síntesis de 1- (4-bromo-fenil) -piperazina 4-Bromo-anilina (2 g, 1.162 mmol) se incorporó en nBuOH seco (25 mL) y carbonato de potasio seco (4.8 g, 34.8 mmol) se añadió a eso y se agitó a rt durante 1 hora bajo nitrógeno. Luego se añadió hidrocloruro de bis- (2-cloroetil) amina 2 (2.49 g, 13.9 mmol) en nBuOH (10 mL) a la mezcla por medio de una jeringa. Luego, la masa de reacción se calentó a 100° C durante 12 h. Se evaporó nBuOH in vacuo Y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El secado de - la capa orgánica con Na2S04 seguido por la concentración produjo el producto crudo, el cual después de la purificación en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) produjo el compuesto titular. PROTOCOLO C: Formación del anillo piperazina por una estrategia de apertura del anillo/ciclización del anillo. Síntesis de 3-[2- (5-Metoxi-2-metil-fenilamino) -etil]-oxazolidin-2-ona: En un frasco se añadieron 2.95 g (10.3 mmol) de ácido toluen-4-sulfónico, 2- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -etil éster, 1.56 g (11.4 mmol) de 2-metil-5-metoxianilina, 2.58 g (18.7 mmol) de carbonato de potasio y 22 ml de dimetilformamida anhidra y la mezcla se calentó a 100° C durante siete horas. Se dejó que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a un aceite . El aceite se purificó por cromatografía (120 ml sílice, 60 acetato de etilo/ 40 hexanos) para producir el producto correspondiente como un aceite transparente que solidificó después de secar: XH NMR - (DMS0-d6, 400MHz) 6.81 (d, ÍH) , 6.11 (s, 1H) , 6.04 (d, ÍH) , 4.92 (t, 1H) , 4.21 (t, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) ppm. Síntesis de 1- (5-Metoxi-2-metil-fenil) -piperazina 1) 4S% HBr. ansióle r*?'tíH ff 9 2) Sanol „ _ _, ¿ J HSC-??P ?N 0 ffetilamina F+-?* t> A 505 mg (2.0 mmol) de 3 -[2- (5-Metoxi-2-metilfenilamino) -3til]-oxazolidin-2-ona en un frasco se añadieron 2 ml de 48% HBr en ácido acético, 1 ml de ácido acético y 1 ml de anisol y la mezcla se calentó a 90 °C durante seis horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 5 ml de CH2OH2. El producto se cristalizó y se aisló por filtración. Los sólidos se disolvieron en 55 ml de etanol, se añadieron 201 mg (2mmol) de trietilamina y la solución se calentó en reflujo durante 3 horas. Luego la solución se concentró in vacuo para producir un residuo que se dividió entre éter y agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se basificó con 1M NaOH. La fase acuosa se extrajo luego dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre ?a2S04, se filtraron y acidificaron con 2M HCl en éter. El producto se aisló por filtración.

- Adición de varias piperazinas a haluros de arilo y haluros de heteroarilo por medio de metodologías de desplazamiento de arilo-halógeno . Una estrategia directa de desplazamiento de halógeno, con asistencia térmica en caso necesario, puede ser complementaria a los abordajes mediados por metal que se discutieron arriba para la construcción de los sistemas de anillo que se proporcionan en la presente. Síntesis de ácido 4-Piperazin-l-il- benzoico etil éster Se añadió ácido 4-bromobenzoico (25 g) y etanol (1000 mL) con ácido sulfúrico conc (20 g) , por goteo. La mezcla de reacción se calentó a 85° C durante la noche. La reacción se enfrió y se eliminó el etanol por destilación y la mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con 10% de bicarbonato de sodio, agua, salmuera y luego se concentró para producir el éster crudo. Benzoato de 4-bromoetil (10.0 g, 0.0437 mol) se incorporó en 250 ml de DMF seco, se añadió piperazina (37 g, 0.437 mol), seguida por 30 g (0.2185 mol) de carbonato de potasio seco, 1.0 g de TBAI y 1.5 g de yoduro de potasio. La mezcla de reacción se calentó a 135° C durante la noche. La - mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, luego salmuera y luego se concentraron para producir ácido 4- Piperazin-1-il-benzoico etil éster como un sólido blanquecino. Síntesis de 1- (4-Metoxi-piridin-2-il) -piperazina: A 756 mg (5.29 mmol) de 2-Cloro-4-metoxipiridina y 2.77 g (26 mmol) de piperazina en un frasco de presión se añadieron 2.7 ml dimetilformamida y la mezcla se calentó a 115° C durante 5 horas. La solución se dejó enfriar antes de abrir el frasco y la suspensión resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se acidificó con 2M HCl en éter. El producto cristalizado durante la noche y los sólidos se aislaron por filtración para producir producto como un sólido blanco: XH NMR (D20 400 MHz) 7.72 (d, lh) , 6.61 (d, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 3.79 (m, 4H) , 3.36 (m, 4H) ppm. Síntesis de 1- (3-Metoxi-piridin-2-il) -piperazine: A 966 mg (6.7 mmol) de 2-Cloro-6-metoxipiridina y 2.90 g (34 mmol) de piperazina en un frasco de presión se le añadieron 3.3 ml de dimetilformamida y la mezcla se calentó a 115 °C durante 5 horas. La solución se dejó enfriar antes de abrir el frasco y la suspensión resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el filtrado se acidificó con 2M HCl en éter. El producto se cristalizó durante la noche y se aisló por filtración para producir un sólido blanco: ^ ?MR (D20, 400 MHz) 7.73 (t, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 6.31 (d, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.68 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) ppm. PROTOCOLO D: Síntesis y adición de piperazinas elaboradas a haluros de arilo y heteroarilo por medio de metodologías de desplazamiento de arilo-halógeno. Síntesis de 2- (4-Cloro-5-meil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -1-piperazin-1-il-etanona - A una solución de 1.69 g (9.1 mmol) de Boc-piperazina, 2.0 g (8.3 mmol) de (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) ácido acético y 1.12 g (8.3 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 20 ml de dimetil formamida a 0° C se añadieron 1.73 g (9.1 mmol) de hidrocloruro de 1- (3-Dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida. La reacción se dejó en agitación y se calentó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase de éter se lavó con ÍM HCl, agua, ÍM NaOH y salmuera, una vez con cada uno. La fase de éter se secó luego sobre Na2S04, se filtró y concentró a un residuo. Este residuo crudo se disolvió en 20 ml de éter y 8 ml de acetato de etilo y se añadieron 20 ml de 5M HCl en isopropanol . Después de 1 hora la mezcla se coloco en el congelador durante la noche. El producto se aisló por filtración para producir un sólido blanco ^? NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.21 (br s, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.69 (m, 4H) , 3.32 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) ppm. Síntesis alternativa de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -1-piperazin-1-il-etanona - (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -ácido acético (1.5 g, 6.18 mmol) se incorporó en DCM seco (20 mL) y se enfrió a 0° C. A esta mezcla fría se le añadió N-boc piperazina (1.15 g, 6.18 mmol) seguido por la adición de T3P (8 g, 12.4 mmol, 50% de la solución en EtOAc). La reacción se dejó a rt durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con solución de NaHC03 soln, salmuera, se secó (Na2S04)y se concentró para producir el producto crudo que se lavó completamente con éter-pet para producir 4-[2- (4-Cloro-5 metil-3-triflurometil-pirazol-l-il) -acetil]-piperazin-1-ácido carboxílico tert-butil éster (1,2 g, 2.9 mmol) . Esto se disolvió en metanol (25 mL) se enfrió a 0° C y se añadió éter HCl saturado (3 mL) a éste. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró. La cristalización de MeOH/ éter de petróleo (bencina) produjo producto . Síntesis de l-[4- (5-Bromo-pirimidin-2-il) -piperazina-l-il]-2- (4-cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -etanona (PROTOCOLO D) - A 86 mg (0.25 mmol) de hidrocloruro de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -1-piperazin-1-il-etanona, 76 mg (0.6 mmol) de carbonato de potasio y 48 mg (0.3 mmol) de 5-Bromo-2 -cloropirimidina en un vial, se añadió 0.7 ml de dimetilformamida anhidro y la mezcla se calentó a 120 °C durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó agua, amortiguador fosfato 0.5 M pH = 7, agua, ÍM NaOH y salmuera, una vez con cada uno. La fase de acetato de etilo se secó sobre Na2S04 se filtró y se acidificó con 2M HCl en éter para precipitar el producto como un polvo: ÍH NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 8.48 (s, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 467.0, encontrado 466.9. ?¿ Compuestos adicionales de la invención preparados por el método de desplazamiento de arilo-halógeno Síntesis de 2 - (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -l-[4- (7H-purin-6-il)piperazinl-il]-etanona: - - El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 6-Cloropurina como el componente de haluro de heteroarilo: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.23 (s, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 5.39 (s, 2H) , 4.32 (br, 2H) , 4.22 (br, 2H) , 3.60 ( , 4H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) expect M+H = 429.1, encontrado 429.0.?¿ Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -1- (4-quinolin-2-il-piperazinl-il) etanona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 2-Cloroquinolina como el componente haluro de heteroarilo: XE NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (d, ÍH) , 8.29 (br, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.77 (t, 1H) , 7.57 (d, ÍH) , 7.48 (t, ÍH) , 5.44 (s, 2H) , 4.14 (br, 2H) , 4.01 (br, 2H) , 3.78 (br, 2H) , 3.70 (br, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) esperado M+H = 438.1, encontrado 438.0.

- Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) l-[4- (5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-il]-etanona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 2 , 5-Dicloropiridina como el componente haluro de heteroarilo: MS (ES) esperado M+H = 422.1, encontrado = 422.0; tiempo de retención HPLC = 4.75 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 MM, 5µ, 35° C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos del 20% al 95% con un lavado de 1.1 minuto, al 95% B (A = 0.1% de ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B = 0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Sintesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- (2,3,5,6-tetrahidro-[l,2']bipirazinil-4-il) -etanona: El compuesto se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 2-cloropirazina como el componente - haluro de heteroarilo: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8.34 (s, ÍH) , 8.09 (d, ÍH) , 7.85 (d, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.44 ( , 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) expect M+H = 389.1, encontrado 389.0. Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -l-[4- (6-metil-piridazin-3-il) .piperazin-l-il]-etanona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 3-Cloro-6-metilpiridazina como el componente haluro de heteroarilo: MS (ES) expect M+H = 403.1, encontrado = 403.0; tiempo de retención HPLC = 1.68 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35° C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos del 20% al 95% B con un lavado de 1.1 minuto al 95% B (A = 0.1% ácido fórmico / 5% acetonitrilo/ 94.9% agua, B = 0.08% ácido fórmico/ 99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 2- (4~Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -l-[4- (4, 6-dimetoxi-[1,3 ,5]triazin-2-il) -piperazin-1-il]-etanona: - El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 2-Cloro-4,6-dimetoxitriazina como el componente haluro de heteroarilo: MS (ES) expect M+H = 450.1, encontrado = 450.0; tiempo de retención HPLC = 4.24 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35° C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos del 20% al 95% B con un lavado de 1.1 minuto al 95% B (A = 0.1% ácido fórmico / 5% acetonitrilo/ 94.9% agua, B = 0.08% ácido fórmico/ 99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -l-[4- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -piperazin-1-il]-etanona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 4-Cloro-2- - metiltiopirrimidina como el componente haluro de heteroarilo: ÍH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8.16 (d, ÍH) , 6.87 (d, ÍH) , 5.41 (s, 2H) , 3.90 (br m, 4H) , 3.62 (m, 4H) , 2.57 (s, 3H) , 2.19 (2, 3H) , ppm; MS (ES) expect M+Na = 435.1, encontrado 435.0. Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-l-il) -l-[4- (4, 6-dimetoxi-pirimidin-2-il) -piperazin-l-il]-etanona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 2-Cloro-4,6-dimetoxipirrimidina como el componente haluro de heteroarilo: MS (ES)' expect M+H = 449.1, encontrado = 449.0; tiempo de retención HPLC = 4.92 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35° C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos del 20% al 95% B con un lavado de 1.1 minuto al 95% B (A = 0.1% ácido fórmico / 5% acetonitrilo/ 94.9% agua, B = 0.08% ácido fórmico/ 99.9% acetonitrilo). Síntesis de l-[4- (6-Cloro-5-metil-piridazin-3-il) -piperazina-l-il]-2- (4-cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 3 , 6-Dicloro-4-metilpiridazina como el componente haluro de heteroarilo : MS (ES) expect M+H = 437.1, encontrado = 437.0; tiempo de retención HPLC = 4.17 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35° C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos del 20% al 95% B con un lavado de 1.1 minuto al 95% B (A = 0.1% ácido fórmico / 5% acetonitrilo/ 94.9% agua, B = 0.08% ácido fórmico/ 99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2 - (4-cloro-5-metil-3-trifluormetil-pirazol-l-il) -l-[4- (5-metoxi-l-H-benzoimidazol-2-il) -piperazin-1-il]-e anona: El compuesto titular se preparó siguiendo el protocolo D, en el cual se utilizó 2-Cloro-5-metoxibenzimidazol como el componente haluro de heteroarilo: - - MS (ES) expect M+H = 457.1, encontrado = 457.0; tiempo de retención HPLC = 2.85 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35° C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos del 20% al 95% B con un lavado de 1.1 minuto al 95% B (A = 0.1% ácido fórmico / 5% acetonitrilo/ 94.9% agua, B = 0.08% ácido fórmico/ 99.9% acetonitrilo). Funcionalización adicional del sistema de anillo aripiperazina después de su construcción formal Los compuestos clave de la invención presente tienen, además de otros sustituyentes seleccionados, un átomo de halógeno en la posición 2- o 4-. Los abordajes para instalarlo se describen en la siguiente sección. La funcionalización del anillo de arilo dentro del sistema de anillo de arilpiperazina pueden, en general, tomar lugar ya sea antes o después de la introducción del anillo de piperazina, como se ilustra en los ejemplos de abajo. PROTOCOLO E: Ejemplos seleccionados dß halogenación de sistemas aromáticos después de la adhesión del sistema de anillo piperazina Síntesis de hidrocloruro de 1- (4-Bromo-3 -metoxi-fenil) -piperazina: Agua/HOAc/ NaOAc/ Br_ H4{ 0 *. L J - - A una solución de 2.33 g (8.8 mmol) de dihidrocloruro de 1- (3-Metoxifenil) piperazina y 756 mg (9.7 mmol) de acetato de sodio en 70 ml de ácido acético y 15 ml de agua a 0° C se le añadió 1.55 g (9.7 mmol) de bromuro. Después de 1 hora, la reacción se concentró a un aceite in vacuo y el aceite se dividió entre acetato de etilo y 1M NaOH. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera, se secó sobre Na2S04 , filtró y el filtrado se concentró a un aceite in vacuo . El aceite se disolvió en un volumen mínimo de metanol y la solución se acidificó con 2M HCl en éter. El producto se aisló por filtración. XH NMR (D20, 400 MHz) 7.36 (d, ÍH) , 6,73 (s, ÍH) , 6.50 (d, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.32 (m, 8H) ppm. Síntesis de hidrocloruro de 1- (4-Bromo-3-metil-fenil) -piperazina: A una solución de 966 mg (4.0 mmol) de dihidrocloruro de 1- (3-Metilfenil) piperazina en 9 ml de ácido acético y 1 ml de agua a 0°C se añadieron 640 mg (4.0 mmol) de bromuro. Después de 1 hora, la reacción se concentró a un aceite in vacuo y el aceite se dividió entre acetato de etilo y ÍM NaOH. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró a un aceite in vacuo . El aceite se disolvió en un volumen mínimo de metanol y la solución se acidificó con 2M HCl en éter. El producto se aisló por filtración. 1H NMR (D20, 400 MHz) 7.37 (d, ÍH) , 6.85 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 3.37 ( , 8H) , 2.17 (s, 3H) ppm. Síntesis de hidrocloruro de 1- (2 -Cloro-5-metoxi-fenil) -piperazina: A una solución de 5.3 g (20 mmol) de dihidrocloruro de 1- (3 -Metoxifenil) piperazina en 120 ml de ácido acético y 30 ml de agua a 0°C se añadieron 3.3 g (20 mmol) de N-clorosuccinimida. Después de 5 horas, la reacción se concentró a un aceite in vacuo y el aceite se dividió entre acetato de etilo y ÍM NaOH. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró a un aceite in vacuo . El aceite se disolvió en un volumen mínimo de metanol y la solución se acidificó con 2M HCl en éter. El producto se aisló por filtración. """H NMR (D20, 400 MHz) 7.28 (d, ÍH) , 6.66 (m, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.32 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) ppm.

Síntesis de hidrocloruro de 1- (2,4-Dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazina: A una solución de 530 mg (2.0 mmol) de dihidrocloruro de 1- (3 -Metoxifenil) piperazina en 7 ml de ácido acético y 4 ml de agua a 0°C se añadieron 700 mg (4.4 mmol) de N-clorosuccinimida. Después de 12 horas, la reacción se sacó del baño de hielo/agua después de 2 horas, se dejó en agitación durante la noche. Después de 12 horas, la reacción se concentró a un aceite in vacuo y el aceite se dividió entre acetato de etilo y 1M NaOH. Las fases se separaron, la acuosa se basificó con ÍM NaOH, y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró a un aceite in vacuo . El aceite se disolvió en un volumen mínimo de metanol y la solución se acidificó con 5M HCl en isopropanol y se diluyó con acetato de etilo para efectuar la cristalización. El producto se aisló por filtración. XH NMR (D20, 400 MHz) 7.38 (s, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.32 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) pp . Síntesis de 1- (4-Cloro-5-metoxi-2-metil-fenil) -piperazina: - Siguiendo el protocolo E-, a 90 mg (0.32 mmol) de hidrocloruro de 1- (5-Metoxi-2-metil-fenil) -piperazina en 1.3 ml de ácido acético y 1 ml de agua a 0° C se añadieron 58 mg (0.36 mmol) de N-clorosuccinimida. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante dos horas y después de 14 horas se concentró a un residuo oscuro in vacuo . El residuo se dividió entre éter y agua, y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó a pH > 10 con ÍM NaOH y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a un aceite. El aceite se disolvió en metanol, se acidificó con 2M HCl en éter y se diluyó con éter para producir el producto como un sólido. Síntesis de 1- (4-Bromo-3 -Metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina A 500 mg de S- (+) -3-metil-Nl- (4-cloro-3-metoxi) fenilpiperazina (1.79 mmol, 1.0 eq) en 5 ml de 1:1 AcOH/DCM se añadieron 91 µL de Br2 (1.79 mmol, 1.0 eq) a la suspensión en agitación. LC/MS muestra la mezcla de las especies polihalogenadas . La mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para otener el intermedio titulado . Síntesis de 1- (2,4-Dicloro-5-Metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina: A 500 mg de S- (+) -3-metil-Nl- (4-cloro-3-metoxi) fenilpiperazina (1.44 mmol, 1.0 eq) en 2 ml de 1:1 AcOH/DCM se añadieron 85 mg de NCS (0.64 mmol, 0.440 eq) a la suspensión en agitación. LC/MS muestra la mezcla de las especies polihalogenadas. La mezcla cruda se purificó por HPLC preparativa para otener el intermedio titulado. PROTOCOLO Fl: Ejemplos seleccionados de demetilación/ßterificación de precursores aromáticos para la adhesión del sistema de anillo piperazina para acceder a las regiones clave arilpiperazina Síntesis de 3-Bromo-6-clorofenol: c ^ - A 50 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en CH2C12 a 0° C se le añadieron 5.71 g (25.9 mmol) de 5-Bromo-2-cloroanisol. Después de 2 horas, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la solución se enfrió a 0° C, y se templó con metanol. La solución resultante se dividió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo una vez con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se diluyeron con un volumen de éter y se extrajeron dos veces con ÍM NaOH. Las fases acuosas básicas combinadas se acidificaron con 12M HCl, y se extrajeron una vez con acetato de etilo. La fase final de acetato de etilo se lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para producir el fenol como un sólido color tostado. XH NMR (DMSO-d6", 400 MHz) 10.66 (s, ÍH) , 7.27 (d, ÍH) , 7.08 (s, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) ppm. Síntesis de I-Bromo-3 -isopropoxi-4-clorobenceno: A 1.70 g (6.5 mmol) de trifenilfosfina en 25 ml de CH2C12 a 0° C se añadió 1.14 g (6.5 mmol) de dietilazodicarboxilato. Después de 10 minutos, se añadieron 390 mg (6.5 mmol) de isopropanol, seguido rápidamente por 1.03 g (5.0 mmol de 3-Bromo-6-clorofenol . La reacción fue completa dentro de un lapso de 3 horas y se dividió entre éter y agua. Las fases se separaron y la fase de éter se diluyó con hexanos y se lavó dos veces con 10% de metanol acuoso y una vez con salmuera. La fase de éter/hexanos se secó sobre NaS0 , se filtró y concentró in vacuo para obtener un producto como un aceite transparente. PROTOCOLO F2 : Ejemplos adicionales de sistemas análogos de anillo construidos con la utilización de estrategias similares de demetilación/eterificación.

Síntesis de alcohol 2-cloro-5-bromo-0- (4-metiIbencensulf il) encílico : A 1.0 g de alcohol 2-cloro-5-bromobencílico (4.5 mmol, 1.0 eq) en 5 ml de THF seco, se añadieron 200 mg de dispersión de 60% NaH/aceite mineral (5.0 mmol, 1.1 eq) , y la suspensión resultante se agitó bajo nitrógeno durante 0.5 horas. Se añadió una porción de 900 mg de cloruro de 4-metilbencensulfonilo (4.8 mmol, 1.05 eq) , y la mezcla se dejó en agitación durante la noche, por 12 horas. La reacción se virtió dentro de 25 ml de K2C03 acuoso y esto se extrajo con 2 X 10 ml de 20% Hexano/EtOAc. La fase acuosa se descartó y las fases orgánicas combinadas se secaron bajo vacío para obtener un sólido cristalino blanco. Preparación de (2-Cloro-5-piperazin-l-il-bencil) -metil-ácido carbamico bencil éster: A 200 mg de 2-cloro-5-bromo-0- (4-metilbencensulfonil) bencílico (0.53 mmol, 1.0 eq) en 500 uL de THF seco se añadieron 230 mg de dispersión 60% NaH en aceite mineral (0.58 mmol, 1.1 eq) , seguido por 1.5 eq de N-Cbz-metilamina. La mezcla se calentó a 60° C durante la noche y los productos crudos se purificaron por HPLC preparativa para obtener ácido (5-Bromo-2-cloro-bencil) -metil- carbámico bencil éster. 500 mg de (5-Bromo-2-cloro-bencil) -metil-ácido carbámico bencil éster (1.36 mmol), 303 mg (1.63 mmol) de N-Boc-piperazina, 182 mg (1.90 mmol) de NaOtBu, 27 mg (0.04 mmol) de BINAP y 12 mg (0.01 mmol) de Pd2Dba3 en 0.5 ml de tolueno se calentaron a 90° C durante la noche. El material - crudo se purificó por HPLC prep. Para obtener 4-{3-[Benziloxicarboni1-metil-amino) -metil]-4-cloro-fenil}-piperazin-1-ácido carboxílico tert-butil éster. 200 mg de 4-{3-[Benziloxicarbonil-metil-amino) -metil]-4-cloro-fenil}-piperazin-l-ácido carboxílico tert-butil éster se disolvieron en 2 ml de una solución 1:2 TFA: diclorometano. Después de 0.5 horas, el solvente y TFA se eliminaron bajo vacío para producir (2-Cloro-5-piperazin-1-il-bencil) metil-ácido carbámico bencil éster como un aceite. Otras arilpiperazinas sustituidas preparadas con el uso de este procedimiento: (2-Cloro-5-piperazin-l-il-fenil) -ácido carbámico tert-butil éster: A 25g (0.016 mol) de 4-bromo-l-cloro-2-nitrobenceno en 400 ml de metanol se añadieron 30 g (0.528 mol) de polvo de hierro. La mezcla se calentó a 50° C y se añadieron lentamente 45 g (0.8456 mol) de cloruro de amonio en 200 ml de agua. La reacción se calentó a 70° C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de papel . El filtrado se concentró in vacuo, el residuo se disolvió en agua y éste se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y concentró para producir 5-Bromo-2-cloroanilina. A 10 g (0.048 mol) de 5-bromo-2-cloroanilina en 300 ml de diclorometano seco se añadieron 15 g (0.1452 mol) de trietilamina. La reacción se enfrió a 0 o C y se añadieron 13 g (0.0581 mol) de Boc-anhidrido. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron 6 g (0.048 mol) de DMAP. Después de 14 horas el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía para producir tert-butil-5-bromo-2 -clorofenil carbamato como un sólido color naranja pálido. Siguiendo el protocolo A, 5 g (0.02 mol) de tert-butil-5-bromo-2-clorofenil carbamato, 14 g (0.1628 mol) de piperazina, 8.6 g (0.025 mol) de carbonato de cesio, 0.1 g (0.0025 mol) de acetato de paladio y 0.1 g (0.002 mol) de BINAP en 5 ml de tolueno seco se calentaron a 110° C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se templó con agua y la mezcla se extrajo con - acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de 60-120 gel de sílice utilizando 0.5% de metanol en cloroformo, para producir (2-Cloro-5-piperazin-l-il-fenil) -ácido carbámico tert-butil éster como un sólido de baja fusión. 1- (4-Cloro-3-metoximetil-fenil) -piperazina: 1 g (0.0045 mol) de 5-bromo-2 -clorobencil alcohol en THF seco se añadió a 0.4 g (0.00032 mol) de hidruro de sodio en THF seco a 0° C y la mezcla se agitó a 0° C durante 1 hora. 1.28 g (0.009 mol) de yoduro de metilo se añadió y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas, la reacción se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y concentró para producir 4-Bromo-l-cloro-2-metoximetil-benceno . Siguiendo el protocolo A, 0.98 g (0.0041 mol) de 4-bromo-l-cloro-2-metoximetil-benceno, 0.35 g (0.0041 mol) de piperazina, 0.0466 g (0.0002 mol) de acetato de paladio, 0.25 g (0.00041 mol) de BINAP y 0.63 g (0.0066mol, 1.6 eq) de - tert-butóxido de sodio en 10 ml de tolueno seco se calentaron a 110°C bajo atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó una vez con agua y una con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía para producir 1- (4-Cloro-3-metoximetil-fenil) -piprazina como un sólido de baja fusión. 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R ) -metil-piperazina: a I 2}$,Br-a-a-SFilsd 2 g (0.02 mol) de R- (-) -2-metilpiperazina, 2.5 g /0.0197 mol) de bencilcloruro y 5 g (0.0599 mol) de bicarbonato de sodio en 25 ml de etanol se calentaron a 85° C durante 12 horas. Una vez fría, la reacción se filtró a través de papel y el etanol se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía para producir 1-Bencil-3- (R ) -metil-piperazina como un líquido amarillo. 1.2 g (0.0054 mol) de 5-bromo-2-cloroanisol, 1 g (0.0054 mol) de l-Bencil-3- (R ) -metil-piperazina, 0.06 g (0.00027 mol) de acetato de paladio, 0.34 g (0.00054 mol) de BINAP y 0.83 g (0.0086 mol) de tert-butóxido de sodio en tolueno seco (5 mL) se calenaron a 110° C durante 48 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía para producir 4-Bencil-1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R )-metil-piperazina como un semi sólido amarillo. 0.3 g (0.0009) mol, 1 eq) de 4-Benzil-l- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R ) -metil-piperazina en 20 ml de 1,2-Dicloroetano seco se enfrió a 0° C, 0.16 g (0.0011 mol) de 1-cloroetilcloroformato se añadió por goteo y la mezcla resultante se agitó a 0° C durante 15 min. Luego la mezcla se calentó a 70° C durante 1 hr, seguido por la eliminación de 1, 2-Dicloroetano bajo vacío. El residuo se disolvió en 30 ml de metanol y se calentó a 65 °C durante 1 hr. El metanol se eliminó bajo vacío, el residuo se disolvió en 10 ml de agua y esto se lavó con éter dos veces . La fase acuosa se basificó a pH> 9 con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con diclorometano. La fase diclorometano se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtó y se concentró para producir 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -metil-piperazina como un sólido de baja fusión 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazina: - Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento que el utilizado para sintetizar 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- ( R) -metil-piperazina, utilizando 2-(S)-(+)-Metil-piperazina como el material de inicio, para producir el compuesto titular como un semi-sólido amarillo pálido. Síntesis de 2-(R ) -Benciloximetil-1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina: Siguiendo el protocolo A, 818 mg (3.70 mmol) de 5-Bromo-2-cloroanisol, 1.15 g (3.88 mmol) de l-Bencil-3- (R )-benziloximetil-piperazina, 0.50 g (5.18 mmol) de tert-butóxido de sodio, 33 mg (0.037 mmol) de tris-dibencilidenoacetona-dipaladio (=) , y 66 mg (0.11 mmol) de rac-Binap en 2 ml de tolueno seco se calentaron a 85° C durante 6 horas . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se - - separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se cromatografió para producir 4-Bencil-2- (R ) -benciloximetil-1-(4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina. 1.05 g (2.40 mmol) de 4-Bencil-2- (R )-benciloximetil-1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina en 50 ml de diclorometano se enfrió a 0° C y se añadieron 406 mg (2.88 mmol) de 1-Cloroetil cloroformato. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después de 30 minutos, luego se calentó a 75° C en un vaso sellado durante 3 horas. La solución se concentró luego in vacuo, el residuo se disolvió en 30 ml de metanol y la solución se calentó a 60° C durante 2 horas . La solución se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ÍM NaOH. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para producir 2- (R ) -Benciloximetil-1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina. Síntesis de [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-2- (S) -il]-metanol : Siguiendo el protocolo A, 1.41 g (6.34 mmol) de 5-Bromo-2-cloroanisol, 2.04 g (6.66 mmol) de Nl-Boc-2- ( R) - - Benciloximetil-piperazina, 0.85 g (8.86 mmol) de tert-butóxido de sodio, 28 mg (0.032 mmol) de tris-dibencilideneacetona-dipaladio (0) y 58 mg (0.095 mmol) de rac-Binap en 3 ml de tolueno seco se calentaron a 90° C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El residuo se cromatografió para producir una espuma blanca. El material purificado de arriba se calentó en 25 ml de 48% HBr en ácido acético a 75° C durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dividió entre éter y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se basificó a pH> 10 con K2C03 sólido y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron para producir [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-2- (S) -il]-metanol como un sólido color tostado. Síntesis de l-(4- Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazina: 5.0 g (34.1 mmol) de 2-cloro-4-flurofenol en 75 ml de 10% hidróxido de sodio se enfrió a 0° C y se añadió 4.0 g - (42.6 mmol) de metilcloroformato. Después de 45 minutos, los sólidos se aislaron por filtración para producir 2-cloro-4-fluoro-fenil-metil carbonato/carbonato de metilo A 6.0 g (29.3 mmol) de 2 -cloro-4-fluoro-fenil-metil carbonato/de metilo en 3 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0° C se añadieron 6 ml de mezcla nitrante . Después de 45 minutos, la reacción se templó con agua de hielo y los sólidos se aislaron por filtración para producir 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil metil carbonato. A 7.0 g (28.0 mmol) de 2-cloro-fluoro-5-nitrofenil metil carbonato en 100 ml de metanol a 0° C se añadieron 75 ml de 0.5 M NaOH. Después de 1 hora, el metanol se eliminó in vacuo, la solución se acidificó con 1.5 M HCl, y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se concentró para producir 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenol . A 5.6 g (29.2 mmol) de 2-cloro-4-fluro-5-nitrofenol en 250 ml de acetona seca se añadiron 21 g (146 mmol) de yoduro de metilo y 20 g (146 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se calentó a 55° C durante tres horas. La acetona se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera y se concentró para producir 2-cloro-4-fluro-5-nitro-anisol .

A 4.5 g (22.2 mmol) de 2-cloro-4-fluro-5-nitro-anisol en 75 ml de metanol se añadiero 6 g (11 mmol) de polvo de hierro, la mezcla se calentó a 50° C y se añadieron 10 g (175 mmol) de cloruro de amonio en 150 ml de agua. La reacción se calentó más, a 70° C y se agitó durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de sílice diatomácea y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera y se concentró para producir 4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-anilina. 3.0 g (17.1 mmol) de 4-Cloro-2-fluro-5metoxi-anilina en 23 ml de ácido hidrobrómico y 23 ml de agua y la solución se enfrió a 0° C. A esto se le añadió 1.5 g (21.4 mmol) de nitrito de sodio en 2 ml de agua. Se añadieron 9 g (36 mmol) de bromuro de cobre en 30 ml de 50% ácido hidrobrómico. Después de la adición, la mezcla se calentó a 55° C durante una hora. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera y se concentró para producir 5-Bromo-2-cloro-4-fluroanisol . 1.0 g (4.2 mmol) de 5-Bromo-2-cloro-4-fluroanisol, 47 mg( 0.21 mmol) de acetato de paladio, 180 mg (0.29 mmol) de binap, 0.65 g (6.7 mmol) de tert-butóxido de sodio y 3.6 g (42 mmol) de piperazina en 3 ml de tolueno seco se calentaron - a 110° C durante 24 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con agua y una con salmuera y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para producir 1- (4-Cloro-2-fluro-5-metoxi-fenil) -piperazina. Síntesis de 1- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -3 -metoximetil-piperazina: A 1.26 g (4.00 mmol) de [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina-2- (S) -il]-metanol y 779 mg (6.37 mmol) de 2,4, 6-colidina en 15 ml de N,N-dimetilformamida seca a 0° C se añadió 1.18 g (5.40 mmol) de Di-tert-butildicarbonato. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente después de dos horas y se agitó durante 14 horas adicionales . La reacción se dividió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó una vez con cada uno de ÍM NaHS04, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para producir 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -hidroximetil-piperazina-1-ácido carboxílico tert-butil éster como un aceite que solidificó en estabilidad.

- - A 122 mg (0.34 mmol) de 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R ) -hidroximetil-piperazina-l-ácido carboxílico tert-butil éster y 57 mg (0.41 mmol) de yoduro de metilo en N,N-dimetilformamida seca a 0° C se añadieron 20 mg (0.48 mmol) de 60% hidruro de sodio en aceite. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en diez minutos y la reacción se templó con agua después de una hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró para producir 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-metoximetil-piperazina-l-ácido carboxílico tert-butil éster como un aceite. El aceite de arriba se disolvió en 1 ml de acetato de etilo y 1 ml de 5M HCl en isopropanol . Después de 10 horas, la solución se concentró y el residuo se dividió entre ÍM NaOH y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró para producir 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3-metoximetil-piperazina. Síntesis de 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina-2-ácido carboxílico (-) -mentol éster: - 8.75 g (43.4 mmol) de 2-piperazina ácido carboxílico y 16.4 g (195 mmol) de hidrogencarbonato de sodio se disolvió en 140 ml de agua, 140 ml de acetonitrilo se añadió y la mezcla se enfrió a 0° C. A esto se añadieron 20.9 g (95.4 mmol) de Di-tert-butildicarbonato y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente después de 2 horas. Después de agitarla durante doce horas, la mezcla se concentró in vacuo para eliminar el acetonitrilo y la mezcla se lavó con éter. La solución se acidificó con 1M NaHS04 y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para producir ácido piperazin-1, 2 , 4- tricarboxílico 1,4-di-tert-butil éster. Una solución de 13 g (39 mmol) de piperazina-1, 2 , 4-ácido ricarboxílico 1,4-di-tert-butil éster, 13.4 g (86 mmol) de (-) -mentol y 940 mg (7.8 mmol) de 4-N,N-Dimetilamino-piridina en 200 ml de diclorometano se enfriaron a 0° C y se añadieron 8.90 g (47 mmol) de hidrocloruro de l-[3- (Dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente después de dos horas y - se agitó durante 12 horas adicionales . La reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre éter y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó una vez con ÍM NaHS04 y una con salmuera, se secó sobre Na2S04,se filtró y concentró para producir un semi-sólido. El semi-sólido de arriba se disolvió en 300 ml de acetato de etilo, 100 ml de diclorometano y 100 ml de 5M HCl en isopropanol. Después de 20 horas, los sólidos se aislaron por filtración para producir dihidrocloruro de piperazina-2-ácido carboxílico- (-) -mentol éster. 1.36 g (4.0 mmol) de dihidrocloruro de piperazina-2-ácido carboxílico- (-) -mentol éster, 803 mg (3.63 mmol) de 5-Bromo-2-cloroanisol, 1.09 g (11.4 mmol) de tert-butóxido de sodio, 62 mg (3.63 mmol) de 5-Bromo-2-cloroanisol, 1.09 g (11.4 mmol) de tert-butóxido de sodio, 62 mg (0.10 mmol) de rac-Binap, y 30 mg (0.34 mmol) de Tris-dibencilidenoacetona dipaladio (0) se mezcló en 5 ml de tolueno y la mezcla se calentó a 80 °C durante 12 horas. La reacción se separó entre etil acetato y agua, y las fases se separaron. La fase de etil acetato se lavó una vez con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió para dar (-)mentol éster de ácido 4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina-2-carboxílico. Síntesis de 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3- (S) - (2-metanosulfonil-etil) -piperazina: - l.OOg (3.99 mmol) de l-bencil-3- (S) - (2-metilsulafnil-etil) -piperazina y 81 mg (0.8 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano se enfriaron a 0°C, y se agregó 1.05 g (4.79 mmol) de di-ter-butildicarbonato. Después de agitar durante dos horas, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas adicionales. La reacción se dividió entre éter y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para dar 1-bencil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -4-ter-butoxicarbonilpiperazina como un aceite . 608 mg (1.74 mmol) de l-bencil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -4-ter-butoxicarbonilpiperazina se disolvieron en 8 ml de diclorometano, y la solución se enfrió a 0°C. A esto se agregaron 899 mg (5.21 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se separó entre etil acetato y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 1M de NaOH, salmuera, se secó sobre Na2S04, se - filtró y se concentró para dar l-bencil-3- (S) - (2-metilsulfonil-etil) -4-ter-butoxicarbonilpiperazina como un aceite . 180 mg (0.47 mmol) de l-bencil-3- (S) - (2-metilsulfonil-etil) -4-ter-butoxicarbonilpiperazina en 25 ml de metanol, se purgaron con nitrógeno, se agregaron 20 mg de Pd(OH)2 al 20% en carbono, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 horas. La mezcla se lavó con nitrógeno, se filtró a través de celite, y se concentró para dar 3- (S) - (2-metilsulfonil-etil) -4-ter-butoxicarbonilpiperazina como un aceite. 96 mg (0.33 mmol) de 3- (S) - (2-metilsulfonil-etil) -4-ter-butoxicarbonilpiperazina, 73 mg (0.33 mmol) de 5-bromo-2-cloranisolo, 6 mg (0.01 mmol) de rac-Binap, 3 mg (0.003 mmol) de tris-bencilidinacetona dipaladio (0), y 44 mg (0.46 mmol) de ter-butóxido de sodio se mezclaron en 0.6 ml de tolueno, y la mezcla se calentó a 85°C durante 8 horas. La reacción se dividió entre etil acetato y agua y las fases se separaron. La fase de etil acetato se lavó una vez con agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió para dar ter-butil éster de ácido 4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) (2-metanosulfonil-etil) -piperazina-2-carboxílico. 30 mg (0.07 mmol) de ter-butil éster de ácido 4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) - (2-metanosulfonil-etil) - - piperazina-1-carboxílico se disolvieron en 1 ml de etil acetato, y se agregaron 0.5 ml de 5M de HCl en isopropanol. Después de 20 horas, los sólidos se aislaron mediante filtración para dar 1- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -3- (S) - (2-metanosulfonil-etil) -piperazina como la sal de hidrocloruro. Síntesis de 1- (4-cloro-3-metilsulfanil-fenil) -piperazina: A 5-bromo-2-clorofenol (1-7 g, 0.0087 mol) en 9 ml de agua se agregó carbonato de potasio (0.5 g, 0.0087 mol), y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después se enfrió a 10 °C. se agregó N,N-dimetiltiocarbamilcloruro (1.4 g, 0.0117 mol) en 3 ml de THF, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se extrajo con etil acetato, se lavó una vez con agua y salmuera y se concentró para dar O- (5-bromo-2-clorofenil) dimetiltiocarbamato como un sólido amarillo. 0- (5-bromo-2-clorofenil) dimetiltiocarbamato (1.8 g, 0.0061 mol) en 60 ml de difenil éter se calentó a 260°C sobre - - un baño de arena durante 15 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se cargó directamente en un lecho de sílice. La columna se eluyó con petróleo éter para dar S- (5-bromo-2-clorofenil) dimetiltiocarbamato como un sólido. A S- (5-bromo-2-clorofenil) dimetiltiocarbamato (0.5 g, 0.0022 mol) en 10 ml de etilen glicol se agregó hidróxido de potasio (0.19 g, 0.0033 mol) disuelto en 3 ml de agua. La reacción se calentó a 150 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se sació con agua, y se extrajo con etil acetato. La fase de etil acetato se lavó una vez con agua y salmuera y se concentró para dar 5-bromo-2-clorobencenotiol como un sólido blanquecino. 5-bromo-2-clorobencenotiol (0.34 g, 0.0015 mol), yoduro de metilo (1.1 g, 0.5 ml, 0.0075 mol) y carbonato de potasio seco (0.64 g, 0045 mol) en 15 ml de acetona seca, se calentaron a 50 °C durante 9 horas. El solvente se retiró in vacuo, y el residuo se disolvió en etil acetato, se lavó una vez con agua y salmuera y se concentró para dar 5-bromo-2-clorotioanisolo como un líquido amarillo. 5-bromo-2-clorotioanisolo (0.3 g, 0.0012 mol), piperazina (1.0 g, 0.012 mol), acetato de paladio (0.015 g, 0.00006 mol), BINAP (0.075 g, 0.00012 mol) y ter-butóxido de sodio (0.17 g, 0.0018 mol) en 5 ml de tolueno seco, se calentaron a 110 °C bajo atmósfera de argón durante 18 horas.

La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se sació con agua, y se extrajo con etil acetato. La fase de etil acetato se lavó una vez cada una con agua y salmuera y se concentró hasta un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando metanol al 2% en cloroformo, para dar 1- (4-cloro-3-metilsulfanil-fenil) -piperazina como un sólido de baja fusión. 5-cloro-4-metoxi-2-piperazin-1-il-fenilamina: 17.5 g /O.09943 mol) de 2 , 5-dicloroanisolo se disolvieron en 4 ml de ácido sulfúrico concentrado, la solución se enfrió a 0°C, y se agregaron 18 ml de mezcla nitrada (preparada agregando 9 ml de ácido sulfúrico concentrado a 9 ml de ácido nítrico a 0°C) . la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas . Los sólidos se aislaron mediante filtración, y se lavaron con pet éter para dar 2 , 5-dicloro-4-nitroanisolo. 5g (0.0225 mol) de 2 , 5-dicloro-4-nitroanisolo, 8.3 g (0.0450 mol) de mono-boc piperazina, 7.7 g (0.056 mol) de carbonato de potasio seco, y 0.2 g de TBAI en 100 ml de DMSO seco se calentaron a 120 °C durante 10 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se sació con agua, y se extrajo con etil acetato. La fase de etil acetato se lavó con agua y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar ter-butil éster de ácido 4- (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxílico. 5.3 g (0.0142 mol) de ter-butil éster de ácido 4- (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -piperazina-1-carboxílico y 5.4 ml (0.07 mol) de ácido trifluoroacético en 100 ml de diclorometano se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se basificó utilizando 1 M NaOH, y se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 4- (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -piperazina . A 3.5 g (0.012 mol) de 4- (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -piperazina en 25 ml de metanol, se agregó 0.4 g de acetato de paladio al 10%, y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 15 minutos . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 5-cloro-4-metoxi-2-piperazin-1-il-fenilamina . Síntesis de 1- (4-oxazol-5-il-fenil) -piperazina: - - A 4-bromobenzaldehido (1.0 g, 0.0054 mol) en 20 ml de metanol seco, se agregó el reactivo TOSMIC (1.2 g 0.0059 mol), seguido por carbonato de potasio seco (0.8 g, 0.0058 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se disolvió en etil acetato, se lavó una vez con agua y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, utilizando etil acetato al 10% en pet éter, para dar 4-bromo-oxazol-5-il-benceno. 4-bromo-oxazol-5-il-benceno (0.5 g, 0.0023 mol), piperazina (1.9 g, 0.022 mol), acetato de paladio (0.026 g, 0.00011 mol), BINAP (0.14 g, 0.00023 mol) y ter-butóxido de sodio (0.35 g, 0.0037 mol) en 5 ml de tolueno seco se calentaron a 110°C bajo atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se sació con agua, y se extrajo con etil acetato. La fase de etil acetato se lavó una vez cada una con agua y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando metanol al 2% en cloroformo, para dar 1- (4-oxazol-5-il-fenil) -piperazina como un sólido amarillo. PROTOCOLO Gl: Procedimiento general para la síntesis de aril bromuros elaborados a partir de anilinas. Síntesis de 4-cloro-2-fluoro-1-bromobenceno Una solución (40 ml) de nitrito de sodio (2.35 g, 34.13 mmol) se agregó por goteo a 4-cloro-2-fluoro anilina (4.5 g, 31 mmol) en 170 ml de HBr a una temperatura de baño de -10 °C, después la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de baño de -10 °C. En paralelo, se mezcló sulfato de cobre (10.22 g, 24.29 mmol) y bromuro de sodio (3.79 g, 36.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 minutos. Después se agregó sulfito de sodio (2.66 g, 21.2 mmol) en esta mezcla de reacción de sulfato de cobre y se calentó a 95 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido formado se lavó con agua para producir bromuro cúprico sólido blanco. Se agregó sal de diazonio en porciones en el bromuro cúprico recién preparado en 40 ml de HBr a una temperatura de baño de -10 °C y la mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 20 - minutos, se enfrió y después se extrajo con etil acetato tres veces . La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (5:95 etil acetato: pet éter) para producir un producto sólido. Síntesis de (2-bromo-5-cloro-fenil) -fenil-metanona Una solución (40 ml) de nitrito de sodio (2.5 g, 36.28 mmol) se agregó por goteo a la anilina (7 g, 30.2 mmol) en 100 ml de HBr a una temperatura de baño de -10 °C, después la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de baño de -10 °C para producir sal de diazonio. Se calentó sulfato de cobre (10.22 g, 24.29 mmol) y bromuro de sodio (3.79 g, 36.8 mmol) a 60°C durante 30 minutos. Después se agregó sulfito de sodio (2.66 g, 21.2 mmol) en la mezcla de reacción de sulfato de cobre y se calentó a 95°C durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido formado se lavó con agua para producir bromuro cúprico sólido blanco. Se agregó sal de diazonio en porciones al bromuro - de sodio recién preparado en 40 ml de HBr a una temperatura de baño de -10 °C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con etil acetato tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó mediante cristalización a partir de DCM/pet éter. PROTOCOLO G2 : Ejemplos adicionales de sistemas de anillo análogos construidos utilizando estrategias similares de tipo Sandmeyer Estos aril bromuros precedentes y substratos similares se utilizaron en una variedad de químicas, ya descritas, para lograr arilpiperazinas tales como las descritas abajo, Síntesis de sistemas de anillo heteroaromático: formación de estructura de anillo núcleo Se listan abajo los tipos de químicas que pueden aplicarse para sintetizar las estructuras clave de anillo heteroarilo. Se separan en ejemplos de reacciones de formación de anillo y de funcionalización de anillo. PROTOCOLO H: Síntesis de pirazolo a través de la adición de hidrazinas a cetonas , /S-acetilénicas Síntesis de 5-butil-3-trifluorometil-IH-pirazolo 1)nBuU A una solución de 1-hexina (3.37 ml, 29.4 mmol) en THF (30 ml) se agregó n-BuLi (2.78 M, 10.2 ml, 29.4 mmol). La solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos, después se agregó CF3C02Et (3.5 ml, 29.35 ml) y BF3-OEt2 sucesivamente. La reacción se agitó adicionalmente a -78 °C durante 2 horas y se sació con NH4C1 saturado. Éste se calentó hasta temperatura ambiente. El THF se retiró, el residuo se absorbió en éter, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se redujo. El producto crudo se disolvió entonces en benceno (25 ml) y se agregó hidrazina (29.4 mmol). La mezcla de reacción se refluyó durante la noche, después se enfrió, el solvente se evaporó, y el residuo se absorbió en CH2C12 (30 ml) , se lavó con salmuera, se secó sobre ?a2S04 y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro . Síntesis de 5-isopropil-3-trifluorometil-IH-pirazolo Siguiendo el protocolo H, se trató 3-metilbutina con n-BuLi, CF3C02Et y BF30Et2 en THF. La reacción con hidrazina en benceno bajo condiciones de reacción similares produjo el compuesto del título. Síntesis de 5-propil-3-trifluorametil-lH-pirazolo Siguiendo el protocolo H, se trató 1-pentina con n-BuLi, CF3C02Et y BF3OEt2 en THF. La reacción con hidrazina en benceno bajo condiciones de reacción similares produjo el compuesto del título. Síntesis de 5- (3-fluorofenil) -3-trifluorometil-lH-pirazolo Siguiendo el protocolo H, se trató l-etinil-3-fluoro-benceno con n-BuLi, CF3C02Et y BF3OEt2 en THF. La reacción con hidrazina en benceno bajo condiciones de reacción similares produjo el compuesto del título. Otros pirazolos sintetizados a través de este método: PROTOCOLO I: Procedimiento general para la síntesis de pirazolos a través de la condensación de hidrazinas con ß-dicetonas : Síntesis de 5-etil-3-trifluorometil-lH-pirazolo - A una solución de 1, 1, 1-trifluoro-hexano-2 , 4-diona (1 g, 5.95 mmol) en etanol absoluto (10 ml) se agregó NH2NH2.xH20 por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se refluyó durante la noche. El etanol se evaporó entonces, el residuo se disolvió en etil acetato (20 ml) , se lavó consecutivamente con solución saturada de salmuera y agua, se secó con Na2S0 y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro . Síntesis de 4-cloro-3-metil-5-tiofen-2-il-pirazolo: A una solución de 2-acetil-tiofeno (5 g, 0.04 mol) en 200 ml de THF a -78°C se agregaron 24.5 ml de una solución de NaHMDS (0.05 mol) en hexano. Después de completar la adición, la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó entonces acetil cloruro (3.4 g, 0.04 mol) por goteo, y la mezcla de reacción se dejó calentar entonces a temperatura ambiente, y continuó la agitación durante 2 horas. La reacción se sació con solución saturada de NH4C1, y el THF se retiró in vacuo. La mezcla acuosa se extrajo con etil acetato, y las fases se separaron. La capa de etil acetato se lavó una vez cada una con agua y salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar la dicetona. La dicetona (1.6 g, 9.5 mmol) se disolvió en etanol (60 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó hidrato de hidrazina (0.6 g, 11.4 mmol) por goteo con agitación. Después de completar la adición, la mezcla se refluyó durante la noche. El etanol se evaporó in vacuo, y el residuo se disolvió en etil acetato. La solución se lavó una vez cada una con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para dar 3-metil-5-tiofen-2-il-pirazolo. 3-metil-5-tiofen-2-il-pírazolo (1.4 g, 8.5 mmol) se disolvió en 50 ml de cloroformo, y se agregó N-clorosuccinimida (1.6 g, 11.9 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La solución se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar 4-cloro-3-metil-5-tiofen-2-il-pirazolo. PROTOCOLO J: Síntesis de pirazolo a través de la condensación, de hidrazinas con jS-cianocetonas Síntesis de 5-fenil-l-pirazol-3-amina 2.0 g (0.0138 mol, 1 eq.) de benzoacetonitrilo en 40 ml de etanol absoluto se agregaron a 2.0 g (0.0399 mol, 3 eq.) de hidrazina anhídrica y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 2 horas. El etanol se retiró a 50°C bajo vacío. La 5-fenil-1-pirazol-3-amina obtenida como un sólido amarillo, se lavó con pet éter (100 ml) y se secó bajo vacío. Síntesis de sistema de anillo heteroarilo funcionalizado Cloración o bromación de pirazolos _., 2)CJ 0N reflujo PROTOCOLO K: Cloración de pirazolos con NaOCl en ácido acético glacial Síntesis de 4-cloro-lH-pirazolo A una solución de pirazolo (0.5 g, 7.34 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) se agregó NaOCl (0.55 g, 7.34 mmol) . La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se neutralizó con solución saturada de Na2C03, se extrajo con CH2C12 (2 x 25 ml) , las capas orgánicas combinadas se evaporaron, después se diluyeron con NaOH, y se extrajeron adicionalmente con CH2C12 (3 X 20 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Síntesis de 4-cloro-3-trifluorometil-lH-pirazolo Siguiendo el protocolo K, se trató 3-trifluorometilpirazolo con ácido acético glacial y NaOCl, produciendo el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-3-metil-lH-pirazolo Siguiendo el protocolo K, se trató 3-metilpirazolo con ácido acético glacial y NaOCl, produciendo el compuesto del título. Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-5-propil-lH-pirazolo- 3 -carboxílico Siguiendo el protocolo K, se trató etil éster de ácido 5-propil-lH-pirazolo-3-carboxílico con ácido acético glacial y NaOCl bajo condiciones de reacción similares produciendo el compuesto del título. PROTOCOLO L: Cloración y bromación de pirazolos con N-clorosuccinimida (NCS) o N-bromosuccinimida (NBS) : Síntesis de 4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-lH-pirazolo R = CH3 o CF3 3-metil-5-trifluorometilpirazolo o 3,5-bistrifluorometilpirazolo se absorbió en DMF seco (20 ml) y se agregó N-clorosuccinimida (1.78 g) en porciones. La mezcla se calentó entonces a 70 °C durante 22 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y después se agregó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con etil acetato (4 X 25 ml) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con Na2S04. La evaporación del solvente produjo los compuestos del título.

Otros pirazolos halogenados preparados utilizando el protocolo L Síntesis de 4-cloro-5- (4-fluoro-fenil) -3-trifluorometil-1H-pirazolo : Siguiendo el protocolo L, se trató 5- (4-fluorofenil) -3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en acetonitrilo para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5- (4-metoxi-fenil) -3-trifluorometil-1H-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 5- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil-lH-pirazolo con ?CS en acetonitrilo para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5- (4-trifluorometil-fenil) -3-trifluorometil-IH-pirazolo: - Siguiendo el protocolo L, se trató 5- (4-trifluorometil-fenil) -3 -trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en acetonitrilo para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5- (2-fluoro-fenil) -3-trifluorometil-1H-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 5- (2-fluorof nil) -3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en acetonitrilo para producir el compuesto del título. Síntesis de (4-cloro-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)metanol: Siguiendo el protocolo L, se trató (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) metanol con NCS en acetonitrilo para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5-metoximetil-3-trifluorometil-ÍH- - - pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 5 -metoximetil -3 -trifluorometil -IH-pirazolo con NCS en acetonitrilo para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5-ciclopropil-3-trifluorometil-lH-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 5-ciclopropil-3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en acetonitrilo para producir el compuesto del título . Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-5-tiofen-2-il-2H-pirazolo-3 -carboxílico Se trató pirazolo (1 eq.) en DMF (solución de 0.14 M) con NCS (1.5 eq.) en porciones, y cuando todo el NCS se disolvió en la mezcla de reacción, se calentó entonces a 70 °C durante la noche . La mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se sació con agua, se extrajo con etil acetato y se secó en MgS0 . Se aislaron dos productos, incluyendo el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-3, 5-diisopropil-pirazolo Siguiendo el protocolo L, se agregó a la solución de 3, 5-diisopropil-pirazolo (0.5 g, 3.57 mmol) en DMF (10 ml) , NCS (0.72 g, 5.3 mmol) en porciones bajo agitación vigorosa. La mezcla se calentó entonces a 80 °C durante 14 horas y después la reacción se sació con agua. Después se extrajo con etil acetato (2 x 30 ml) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con Na2S04 y finalmente se evaporaron para dar el compuesto del título como aceite incoloro. Síntesis de 4-cloro-3-tiofen-2-il-lH-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 3-tiofen-2-il-IH-pirazolo con NCS en DMF para producir el compuesto del título. Síntesis de 5-ter-butil-4-cloro-3-trifluorometil-IH-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 5-ter-butil-3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en DMF para producir el compuesto del título. Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-3-metil-lH-pirazolo-5-carboxílico: Siguiendo el protocolo L, se trató etil éster de ácido 3-metil-2H-pirazolo-5-carboxílico con NCS en DMF para producir el compuesto del título. Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-3-tiofen-2-il-lH-pirazolo-5-carboxílico : Siguiendo el protocolo L, se trató etil éster de ácido 3-tiofen-2-il-lH-pirazolo-5-carboxílico con NCS en DMF para producir el compuesto del título. Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-5- (5-cloro-tiofen-2-il-2H-pirazolo-3 -carboxílico : Siguiendo el protocolo L, se trató etil éster de ácido 3-tiofen-2-il-lH-pirazolo-5-carboxílico con NCS en DMF para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-lH-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 3- (4-fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-lH-pirazolo con NCS para producir el compuesto del título. Síntesis de 5-butil-4-cloro-3-trifluorometil-lH-pirazolo: Siguiendo el protocolo L, se trató 5-butil-3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en DMF para producir el compuesto del título.

Síntesis de 4-cloro-5-fenil-l-pirazol-3-amina Siguiendo el protocolo L, a 0.5 g (0.0031 mol, 1 eq.) de 5-fenil-l-pirazol-3-amina en 25 ml de acetonitrilo seco, se agregaron 0.4 g (0.0031 mol, 1 eq.) de N-clorosuccinimida en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sació con agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró. El producto se purificó mediante columna de gel de sílice 60.120 (1% de metanol en cloroformo). Síntesis de 4-bromo-5-fenil-l-pirazol-3 -amina Siguiendo el protocolo L, a 0.5 g (0.0031 mol, 1 eq.) de 5-fenil-l-pirazol-3 -amina en 25 ml de acetonitrilo seco, se agregaron 0.55 g (0.0031 mol, 1 eq.) de N-bromosuccinimida en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sació con agua y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se concentró. El producto se purificó mediante columna de gel de sílice 60.120 (1% de metanol en cloroformo). Síntesis de 4-cloro-5-isopropil-3-trifluorometilpirazolo Siguiendo el protocolo L, a la solución de 3-trifluorometil-5-isopropil-pirazolo (0.22 g, 1.23 mol) en CH3CN (10 ml) , se agregó NCS (0.19 g, 1.43 mmol) en porciones con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó entonces bajo reflujo durante 14 horas, se enfrió y la reacción se sació con NaHC03 saturado, se extrajo con cloruro de metileno (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0 y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Síntesis de 4-cloro-5-etil-3-trifluorometil-lH-pirazolo Siguiendo el protocolo L, se trató 5-etil-3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en CH3CN para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5-propil-3-trifluorometil-lH-pirazolo Siguiendo el protocolo L, se trató 5-propil-3-trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en CH3CN para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-5- (3-fluorofenil) 3-trifluorometil-1H-pirazolo Siguiendo el protocolo L, se trató 5- (3-fluorofenil) -3 -trifluorometil-lH-pirazolo con NCS en CH3CN para producir el compuesto del título. Síntesis de 4-cloro-3, 5-bistrifluorometil-IH-pirazolo Siguiendo el protocolo L, se trató 3,5-bistrifluorometil-lH-pirazolo con NCS en CH3CN para producir 0 el compuesto del título. Síntesis de N- (4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -2,2, 2-trif luoro-acetamida Siguiendo el protocolo L, se trató 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -acetamida con NCS en CH3CN para producir el compuesto del título. PROTOCOLO : Procedimiento general para la reducción de nitropirazolos Síntesis de 3 -heptafluoropropil-5-metil-lH-pirazol-4-ilamina A una suspensión de polvo de zinc (1.5 g) en ácido acético glacial (10 ml) se agregó por goteo una solución de 3-heptafluoropropil-5-metil-4-nitro-lH-pirazolo (0.295 g, 1.0 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitar entonces a temperatura ambiente durante 14 horas . Las sales de zinc se retiraron entonces mediante filtración y el residuo se lavó con etil acetato. El - - extracto orgánico combinado se concentró en vacío, se re disolvió en CHC13, se lavó con NaHC03, agua y salmuera. Finalmente, la capa orgánica se secó con Na2S04 y se evaporó el solvente para dar el compuesto del título como sólido blanco . Síntesis de bromo-pirazolos para reacciones de acoplamiento cruzado de arilo-arilo y para aminaciones mediadas por metal 1)*BuCMO 1>?CS Bf g)C»agfJ rí reflujo Mer ?G a rt E sc Procedimiento general para trifluoroacetilación de aminopirazolos : Síntesis de 2, 2, 2-trifluoro-?- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -acetamida Í}TFAA A una solución de 3 -amino-5-metilpirazolo (0 . 97 g, - - 10 mmol) y Et3N (1.39 ml, 10 mmol) en dioxano (25 ml) se agregó anhídrido trifluoroacético (TFAA) (1.39 ml, 10 mmol) por goteo a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora, después se calentó lentamente a temperatura ambiente a través de la siguiente hora. Una vez terminada la reacción se evaporó el dioxano, el residuo disuelto en agua (20 ml) , se lavó con cloruro de metileno (30 ml) . La capa orgánica se secó entonces con Na2S04 y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco . PROTOCOLO N: Funcionalización de sistemas de anillo heteroarilo alquil sustituidos: amino etilación Síntesis de etil éster de ácido (5-bromometil-4-cloro-3-metil-pirazol-1-il) acético Reactivos y Condiciones : i) BrCH2C02Et/K2C03/CH3CN; ii) NBS/AIBN/CC14 4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-lH-pirazolo (10 g, 54 mmol) se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y se agregó carbonato de potasio (30 g, 0.215 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó etil bromoacetato (11 g, 65 mmol) . Después de 14 horas a 70 °C, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo que se re cristalizó a partir de petróleo éter. Este éster intermedio (5 g, 0.019 mol) se absorbió en CC14 (100 ml) y se agregó AIBN (0.053 g, 0.33 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se irradió con un bulbo luminoso regular. La mezcla se condujo a reflujo a después se agregó a la mezcla NBS /3.42 g, 0.019 mol) en cuatro porciones en intervalos de 15 minutos . Después de completar la adición, la mezcla se dejó refluir bajo la influencia de luz durante 3 horas . La mezcla de reacción se filtró entonces y el filtrado se lavó con agua y salmuera. El secado de la capa orgánica (?a2S04) seguido por la evaporación del solvente produjo etil éster de ácido (5-bromometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético. PROTOCOLO O: Síntesis de ácido (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético A 4.6 g (13.2 mmol) de etil éster de ácido (5-bromometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético disuelto en 40 ml de dimetilformamida anhídrica se agregaron 1.03 g (15.8 mmol) de azida de sodio. Después de agitar durante 12 horas, la solución se dividió entre etil acetato y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se retro-extrajo con etil acetato y las fases combinadas de etil acetato se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron in vacuo para producir un aceite naranja. El aceite se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 25 ml de 1 M NaOH y la mezcla se agitó vigorosamente durante tres horas . El terahidrofurano se retiró in vacuo, y la solución acuosa se lavó una vez con éter. La fase acuosa se acidificó entonces con 1 M HCl, y se extrajo dos veces con etil acetato. Las fases de etil acetato combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido naranja. Acoplamiento de sistemas pirazolilo con equivalentes de ácido carboxílico La siguiente síntesis es un ejemplo de este tipo de química: anteriormente se han descrito ejemplos adicionales (procedimiento N) . Síntesis de ácido 4-cloro-3-metil-5-trifluorometilpirazol-1-il) acético Reactivos y Condiciones : i) BrCH2C02Et/K2C03/CH3CN; después - LiOH/ HF 4-cloro-3-metil-5-trifluorometilpirazolo (10 g, 0.0539 mmol) se absorbió en acetonitrilo (100 ml) y se agregó al mismo K2C03 (30 g, 0.213 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó lentamente al mismo etil bromoacetato (11 g, 0.065 mol). La mezcla se agitó entonces durante 12 horas a 70 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener una mezcla cruda. Este producto crudo se recristalizó a partir de pet éter para obtener el éster correspondiente. El éster (14.8 g, 0.0565 mol) se disolvió en THF (100 ml) y se agregó al mismo una solución de LiOH (6.9 g) en agua (50 ml) . La mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. El exceso de THF se evaporó bajo presión reducida y la capa acuosa se lavó con etil acetato para retirar cualquier material no hidrolizado. La capa acuosa se acidificó entonces con 1.5 N de HCl y se extrajo con etil acetato. La capa de etil acetato se secó y se concentró para obtener el ácido crudo . En la recristalización a partir de éter/petróleo éter, se obtuvo el producto como cristales blancos. PROTOCOLO P: Acoplamientos de arilpiperazinas con derivados-compuestos de ácido pirazolil-acético preparados mediante acoplamiento mediado por HATU: Síntesis de 2- (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol- - - 1-il) -1- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il] etanona: A 2.71 g (13.7 mmol) de 1- (4-clorofenil) piperazina y 3.58 g (12.5 mmol) de ácido (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético en 40 ml de dimetilformamida anhídrica, se agregaron 4.36 ml (31.2 mmol) de trietilamina. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 5.21 g (13.7 mmol) de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio hexafluorofosf to (HATU) . Después de 2 horas, la reacción se diluyó con dos volúmenes de agua y el solvente se decantó del aceite resultante. El aceite se cristalizó disolviendo en metanol y agregando agua en pequeñas porciones. El producto se aisló como un sólido blanco mediante filtración: XH NMR (DMSO-d , 400 MHz) 7.23 (d, 2H) , 6.97 (d, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 462.1, encontrado = 462.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4-2, 5-dimetil-fenil) piperazin-1-il] etanona - A 38 mg (0.20 mmol) de 1- (2 , 5-dimetilpiperazina y 53 mg (0.22 mmol) de ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético en 16 ml de dimetilformamida anhídrica, se agregaron 62 mg (0.6 mmol) de trietilamina, seguido por 84 mg (0.22 mmol) de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) . Después de 6 horas, la reacción se dividió entre etil acetato y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se retro-extrajo con etil acetato y las fases combinadas de etil acetato se lavaron una vez con 0.5 M amortiguador de fosfato pH 8, agua, 1 M ?aOH y salmuera. La fase de etil acetato se secó entonces sobre ?a2S04, se filtró y se concentró hasta un residuo in vacuo. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de 5 M HCl en isopropanol, y se precipitó diluyendo la solución con etil acetato. El producto se aisló mediante filtración para dar un sólido blanco: XH ?MR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.07 (d, 1H) , 6.90 (s, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 5.39 (s, 2H) , 3.66 (m, 4H) , 2.98 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 415.1, encontrado = 415.1.

Ejemplos de compuestos adicionales preparados mediante acoplamiento mediado por HATU: - Síntesis de 2 - (4-cloro-5-metil-3 -trif luorometil-pirazol-1-il) - 1- [4- (3 -metoxi - fenil) -piperazin-1-il] etanona : El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P, en donde se utilizó 1- (3-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido blanco: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.15 (t, 1H) , 6.65 (d, ÍH) , 6.60 (s, ÍH) , 6.47 (d, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.65 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 417.1, encontrado = 417.1. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -2- (R) -metil-piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-clorofenil) -3- (R) -metilpiperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido blanco: XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7.25 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 4.91 (m, 3H) , 4.28 (m, ÍH) , 3.80-3.10 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H) , 2.71 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.40 (m, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 435.1, encontrado = 435.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-o-tolil-piperazin-l-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-metilpiperazina) y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6', 400 MHz) 7.14 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 2.89 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 401.1, encontrado = 401.1. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-clorofenil) -3- (S) -metilpiperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 300 MHz) 7.25 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 4.91 (m, 3H) , 4.28 ( , ÍH) , 3.80-3.10 (m, 4H) , 2.86 (m, ÍH) , 2.71 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.40 (m, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 435.1, encontrado = 435.0. Síntesis de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-metoxi-5-fluorofenil) piperazina y ácido (4- - cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 6.93 (m, 1H) , 6.77 (m, 3H) , 5.36 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.59 (m, 4H) , 3.07 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 435.1, encontrado = 435.0. Síntesis de 2-{4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-il}-l- [4- (3-metilsulfanil-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3 -metiltiofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.21 (t, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 6.91 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 3.34 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 433.1, encontrado = 433.0. Síntesis de 1- [4- (4-bromo-fenil) -piperazin-1-il] -2,4- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-bromofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido : XH NMR (DMSO-dó', 400 MHz) 7.36 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 465 . 0 , encontrado = 465 . 0 . Síntesis de 2 - (4-cloro-3 -trif luorometil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (2, 3 -dimetil-fenil) -piperazin-l-ilj etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2, 3 -dimetilfenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.04 (t, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 2.89 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.21 (m, 9H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 415.1, encontrado = 415.1. Síntesis de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (2-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-cloro-5-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorotnetil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.31 (d, 1H) , 6.65 (m, 2H) , 5.37 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 3.02 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 451.1, encontrado = 451.0. Síntesis de 1- [4- (4-bromo-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-bromo-3-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: ^ NMR (DMS0-d6", 400 MHz) 7.34 (d, 1H) , 6.71 (s, ÍH) , 6.52 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 3.30 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 495.0, encontrado = 495.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (2,4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2, 4-diclorofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d , 400 MHz) 7.56 (s, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 7.15 (d, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.01 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 455.0, encontrado = 454.9. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-metoxi-piridin-2-il) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-metoxi-piridin-2-il) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.92 (d, 1H) , 6.67 (s, ÍH) , 6.63 (d, ÍH) , 5.42 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.88 (m, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 3.62 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 418.1, encontrado = 418.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (3,4-dimetil-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3 , 4-dimetilfenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.03 (d, ÍH) , 6.94 (brs, ÍH) , 6.84 (brs, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 2.14 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 415.1, encontrado = 415.1. Síntesis de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-trifluorometoxi-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-trifluorometoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.20 (d, 2H) , 7.04 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.27 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 471.1, encontrado = 471.0. Síntesis de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.50 (s, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 3.07 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 485.1, encontrado = 485.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-nitro-fenil) -piperazin-1-il] etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-nitrofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido amarillo: XH NMR (DMSO-dd', 400 MHz) 8.05 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.62 (m, 6H) , 3.52 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 432.1, encontrado = 432.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-2-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro- 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6", 400 MHz) 7.02 (s, ÍH) , 6.93 (m, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.60 (m, 4H) , 3.03 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 451.1, encontrado = 451.0. Síntesis de 1- [4- (4-bromo-3-metil-fenil) -piperazin-1-il] -2-(4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-bromo-3 -metilfenil) piperazina y ácido (4-cloro- 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dí, 400 MHz) 7.38 (d, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.78 (d, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 479.0, encontrado = 478.9. Síntesis de 1- [4- (4-acetil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) etanona: - - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-acetil-fenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6", 400 MHz) 7.80 (d, ÍH) , 6.98 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.48 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 429.1, encontrado = 429.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) 1- [4- (3,4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3 , 4-diclorofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d , 400 MHz) 7.40 (d, ÍH) , 7.16 (s, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 3.31 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 455.0, encontrado = 455.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (3-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3-clorofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dff, 400 MHz) 7.23 (t, 1H) , 7.19 (s, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 6.79 (d, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 421.1, encontrado = 421.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- (4-m-tolil-piperazin-l-il] -etanona: - - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3-metilfenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.17 (t, ÍH) , 6.97 (br, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.68 (m, 4H) , 3.31 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 401.1, encontrado = 401.1. Síntesis de 1- [4- ( -cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3 -metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro- - - 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.21 (d, ÍH) , 6.74 (s, ÍH) , 6.56 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.63 (m, 4H) , 3.30 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 451.1, encontrado = 451.0. Síntesis de metil éster de ácido 4-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acetil] -piperazin-l-il}benzoico: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó metil éster de ácido 4-piperazin-l-il-benzoico y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dff, 400 MHz) 7.78 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.60 (m, 4H) , 3.46 (m, 4H) , 3.37 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 445.1, encontrado = 445.0. Síntesis de 2- (4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il) -1- (4-piridin-4-il-piperazin-1-il) -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-piridil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido : XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8.28 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 3.63 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 388.1, encontrado = 388.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (5-metoxi-2 -metil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3 -metoxi-5-metilfenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como - componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.06 (d, ÍH) , 6.56 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 2.92 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 431.1, encontrado = 431.1. Síntesis de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-5-metil-pirazol-l-il) -1- (4-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1-fenilpiperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d£, 400 MHz) 7.32 (m, 4H) , 7.02 (m, ÍH) , 5.40 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 3.39 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 387.1, encontrado = 387.1. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-etoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.20 (d, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 4.08 (q, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.33 (t, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 465.1, encontrado = 465.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-piridil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 8.11 (d, 1H) , 7.53 (t, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 6.65 (t, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.59-3.50 (m, 8H) , 2.18 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 388.1, encontrado = 388.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- (4-p-tolil-piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-metilfenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil- 3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d£, 400 MHz) 7.20 (m, 4H) , 5.40 (s, 2H) , 3.79 (m, 4H) , 3.37 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 401.1, encontrado = 401.0. Síntesis de 1- [ (4-metanosulfonil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-metanosulfonil-fenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dé-, 400 MHz) 7.69 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 3.49 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 465.1, encontrado = 465.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-clorofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR - (CDC13, 400 MHz) 7.22 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.77 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+Na esperado = 443.0, encontrado = 443.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil- 3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6.88 (m, 4H) , 5.00 (s, 2H) , 3.78 (m, 3H) , 3.76 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.08 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+Na esperado = 439.0, encontrado = 439.0. Síntesis de 4-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-benzonitrilo: El compuesto del título se preparó siguiendo el - protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cianofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7.44 (d, 2H) , 6.77 (d, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.67 (m, 4H) , 3.29 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+?a esperado = 434.0, encontrado = 434.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (2-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-fluorofenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido : XH ?MR (CDCI3, 400 MHz) 7.02 (m, 4H) , 5.00 (s, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+?a esperado = 427.0, encontrado = 427.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-metoxifenil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6.62 (m, ÍH) , 6.48 (m, 3H) , 5.01 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.61 (m, 4H) , 3.43 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 439.0, encontrado = 439.1. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3-trifluorometilfenil) piperazina y ácido (4-cloro- 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) 7.38 (m, ÍH) , 7.11 (m, 3H) , 5.00 (s, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 455.0, encontrado = 455.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-pirimidinil) piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: MS (ES) M+H esperado = 389.1, encontrado = 389.0; tiempo de retención de HPLC = 3.99 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35 °C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/agua 94.9%, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%). Síntesis de 1- [4- (4-cloro-5-isopropoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-isopropoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d<?, 400 MHz) 7.21 (d, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.53 (d, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 4.66 (m, ÍH) , 3.58 ( , 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.26 (d, 6H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 479.1, encontrado = 479.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (3, 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3 , 4-difluorofenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes - de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d , 400 MHz, no F-desacoplado) 7.25 (q, 1H) , 6.74 (d, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 423.1, encontrado = 423.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (6-metoxipiridin-2-il) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.45 (t, ÍH) , 6.34 (d, ÍH) , 6.05 (d, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.50 (m, 6H) , 3.34 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 418.1, encontrado = 418.0. Síntesis de 4-{4- [2, (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-1-il] -N,N-dimetil-bencenosulfonamida: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó N,N-dimetil-4-piperazin-l-ilbencenosulfonamida y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dß', 400 MHz) 7.54 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.62 (m, 4H) , 3.48 (ttl, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 494.1, encontrado = 494.0. Síntesis de 1- [4, (4-cloro-3-metil-fenil)piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metilfenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.25 (d, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.27 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 435.1, encontrado = 435.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (3-hidroxi-fenil-piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3 -hidroxifenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dff, 400 MHz) 7.10 (t, ÍH) , 6.66 (m, 2H) , 6.45 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.74 (m, 4H) , 3.33 (br, 2H) , 3.24 (br, 2H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 403.1, encontrado = 403.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-trifluorometilfenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.50 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.41 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 455.1, encontrado = 455.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- (3-metil-4-m-tolil-piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3-metilfenil) -2-metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.68 (br, 1H) , 7.17 (br, 1H) , 6.71 (br, 2H) , 5.41 (m, 2H) , 4.08 (m, 4H) , 3.70 (m, 2H) , 3.50 (brm, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.01 (m, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 415.1, encontrado = 415.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro- (3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3 -metoxifenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz, 95°C) d 7.16 (d, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.48 (d, ÍH) , 5.26 (br, 2H) , 3.65 (m, ÍH) , 3.53 (m, 1H) , 3.01 (m, 4H) , 2.84 (m, ÍH) , 2.21 (sm 3H) , 1.29 (d, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 465.1, encontrado = 465.0.

- Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metilsulfanil-f enil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metilsulfanil-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6", 400 MHz, 95°C) <5 7.27 (m, ÍH) , 6.81 (m, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.31 ( , 2H) , 3.21 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 467.1, encontrado = 467.0. Síntesis de 1- [4- (3-trifluorometoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3-trifluorometoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dí, 400 MHz) d 7.33 (t, ÍH) , 6.99 (m, 1H) , 6.90 (s, ÍH) , 6.76 (m, ÍH) , 5.39 (s, 2H) , 3.62 (m, 4H) , 3.33 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 471.1, encontrado = 471.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazo-1-il) -1- [4- (4-oxazol-5-il-genil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-oxazol-5-il-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 8.34 (s, ÍH) , 7.59 (d, 2H) , 7.48 (s, ÍH) , 7.07 (d, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 3.63 (m, 4H) , 3.35 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 454.0, encontrado = 454.0. Síntesis de 1- [4- (3-cloro-4-metoxi-nafalen-l-il) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- [4- (3-cloro-4-metoxi-naftalen-1-il) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-dff, 400 MHz) d 8.22 (m, ÍH) , 8.07 (m, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 5.43 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.73 (m, 4H) , 3.10 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 501.0, encontrado = 501.0. Síntesis de 2- (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.21 (d, ÍH) , 6.71 (d, 1H) , 6.53 (dd, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 492.0, encontrado = 492.0. Síntesis de 1- [4- (5-bromo-6-metoxi-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (5-bromo-6-metoxi-piridin-2-il) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 7.69 (d, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 3.55 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 496.0, encontrado = 496.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-5-metoxi-2-metil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-5-metoxi-2-metil-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: MS (ES) M+H esperado = 465.0, encontrado = 465.0; tiempo de retención HPLC = 5.27 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35 °C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/94.9% agua, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%). Síntesis de 1- [4- (5-cloro-4-metoxi-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (5-cloro-4-metoxi-piridin-2-il) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.13 (m, ÍH) , 6.92 (m, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.62 ( , 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 452.0, encontrado = 452.0. Síntesis de 1- [4- (3-ter-butoxicarbonilamino-4-cloro-fenil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (3-ter-butoxicarbonilamino-4-cloro-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 8.43 (s, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 6.78 (m, ÍH) , 5.39 (s, ÍH) , 3.62 (m, 4H) , 3.22 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 536.0, encontrado = 536.0. Síntesis de l-{4- [4-cloro-3- (2-etoxi-etoxi) -fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- [4-cloro-3- (2 -etoxi-etoxi) -fenil] -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.22 (d, ÍH) , 6.57 (s, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.17 (t, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.77 (t, 2H) , 3.71 (t, 2H) , 3.64 (q, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.25 (t, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 449.0, encontrado = 449.0. Síntesis de 1- [4- (2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2-amino-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 6.79 (s, 1H) , 6.59 (s, ÍH) , 5.00 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.70 (m, 4H) , 2.92 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 449.0, encontrado = 449.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) cético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.11 (d, 1H) , 6.50 (d, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.83-3.74 (m, 4H) , 3.14-3.08 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 469.1, encontrado = 469.0. Síntesis de 1- [4- (4-bromo-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (5-bromo-3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.37 (d, ÍH) , 6.42 (s, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.60-2.90 (m, 7H) , 2.32 (s, 3H) , 1.41 (d, 3H) ; tiempo de retención HPLC = 7.25 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35°C) utilizando un período isocrático de inicio de 2.0, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/94.9% agua, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%), y un período isocrático final de 2.5 minutos a 95% B. Síntesis de 1- [4- (2, 4-dicloro-5-me oxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-t ifluorometil-pirazol-1-il) -etanon : Cl??CI El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2 , 4-dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.38 (s, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 5.02 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.82-3.73 (m, 4H) , 3.8-3.02 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) ; tiempo de retención HPLC = 7.72 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35 °C) utilizando un período isocrático de inicio de 2.0, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/94.9% agua, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%), y un período isocrático final de 2.5 minutos a 95% B. Síntesis de 1- [4- (2,4-dicloro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2, 4-dicloro-5-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.40 (s, 1H) , 6.55 (s, ÍH) , 4.99 (d, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.654-2.73 (m, 7H) , 2.32 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H) ; tiempo de retención HPLC = 7.92 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35 °C) utilizando un período isocrático de inicio de 2.0, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/94.9% agua, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%), y un período isocrático final de 2.5 minutos a 95% B. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-etil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-etil-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6 400 MHz) d 7.26 (m, ÍH) , 7.03 (, 1H) , 6.90 (m, ÍH) , 5.40 (d, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.64 (q, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.16 (t, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 449.0, encontrado = 449.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-fluoro-3-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.01 (m, ÍH) , 6.93 (m, ÍH) , 6.73 (m, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.63 (m, 4H) , 3.06 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 435.0, encontrado = 435.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -metil- - piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol- 1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6 400 MHz) d 7.21 (m, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 5.53 (m, ÍH) , 5.27 (m, 1H) , 4.22 (m, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 3.80-3.49 (m, 4H) , 3.10-2.83 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.38-1.10 (m, 3H) ppm (mezcla de rotómeros) ; MS (ES) M+H esperado = 465.0, encontrado = 465.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) - (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3- (S) -2-metanosulfonil-etil) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6 400 MHz) d 7.20 (m, ÍH) , 6.67 (m, ÍH) , 6.52 (m, ÍH) , 5.49 (m, ÍH) , 5.37 (m, ÍH) , 4.75 (m, 1H) , 4.21 (par.obsc.m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81-3.65 (m, 4H) , 3.41 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.81 (m, 1H) , 2.26 (m, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 2.05 (m, ÍH) ppm (rotámeros) ; MS (ES) M+H esperado = 557.0, encontrado = 557.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -hidroximetil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -hidroximetil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d 400 MHz) d 7.21 (d, 1H) , 5.50 (m, ÍH) , 5.32 (m, ÍH) , 5.24 (t, ÍH) , 4.22 (m, 1H) , 4.06 (m, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.83-2.63 (m, 4H) , 3.04-2.62 (m, 3H) , 2.17 (s, 3H) , ppm (rotámeros) ; MS (ES) M+H esperado = 481.0, encontrado = 481.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-dimetilaminometil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó (2-cloro-5-piperazin-l-il-bencil) -dimetil-amina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.32 (d, 1H) , 7.25 (s, ÍH) , 6.68 (dd, ÍH) , 5.01 (s, 3H) , 4.88 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.75 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 3.20 (t, 2H) , 2.86 (s, 6H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 481.0, encontrado = 481.0. Síntesis de bencil éster de ácido (2-cloro-5-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acetil] -piperazin-1-il}-bencil) -metil-carbámico: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó bencil éster de ácido (2-cloro-5-piperazin-l-il-bencil)metil-carbámico y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: MS (ES) M+H esperado = 481.0, encontrado = 481.0. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -l-{4- [4-cloro-3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -piperazin-1-il}-etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- [4-cloro-3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d6", 400 MHz) d 7.27 (d, 1H) , 6.79 (m, ÍH) , 6.60 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.48 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.62 (m, 8H) , 3.30 (par obsc m, 6H) , 3.20 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 550.0, encontrado = 551.1. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3- (R) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -3- (R) -metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7.25 (s, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.47 (d, 1H) , 5.07-4.91 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76-3.13 (m, 5H) , 2.30 (s, 3H) , 1.01 (q, 3H) ppm (mezcla de rotómeros); MS (ES) M+H esperado = 465.0, encontrado = 465.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.25 (s, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 6.47 (d, ÍH) , 5.07-4.91 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76-3.13 (m, 5H) , 2.30 (s, 3H) , 1.01 (q, 3H) ppm (mezcla de rotómeros); MS (ES) M+H esperado = 465.0, encontrado = 465.0. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoximetil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metoximetil-fenil) -3- (R) -piperazina y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento para dar el producto como un sólido: XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.25 (s, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 6.78 (dd, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.75 (dt, 4H) , 3.48 (s, 3H) , 3.21 (dt, 4H) , 2.30 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 465.1, encontrado = 465.0.

Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (2,4-dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: o El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (2 , 4-dicloro-5-metoxi-fenil) piperazina y ácido (5-azidometil-4-cloro-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento. Después de completar la reacción de acoplamiento, se agregó un exceso de diez veces de cloruro Tin (II) directamente a la reacción, y continuó la agitación durante 4 horas adicionales . La reacción se purificó mediante HPLC inversa para dar el producto : XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 (s, ÍH) , 6.73 (d, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 5.32 (d, 2H) , 4.41 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.80-3.73 (m, 4H) , 3.37-3.02 (m, 4H) ; tiempo de retención de HPLC = 5.83 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35°C) utilizando un período isocrático de inicio de 2.0, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/agua 94.9%, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%), y un período isocrático final de 2.5 min a 95% B. Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol- 1-il) -1- [4- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-bromo-3-metoxi-fenil) piperazina y ácido (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético como componentes de acoplamiento. Después de completar la reacción de acoplamiento, se agregó un exceso de diez veces de cloruro Tin (II) directamente a la reacción, y continuó la agitación durante 4 horas adicionales. La reacción se purificó mediante HPLC inversa para dar el producto : XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.53 (d, ÍH) , 6.82 (s, 1H) , 6.68 (d, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.93 (s, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.52- 3.39 (m, 4H) ; tiempo de retención de HPLC = 5.44 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35°C) utilizando un período isocrático de inicio de 2.0, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/agua 94.9%, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%), y un período isocrático final de 2.5 min a 95% B. Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) cético como componentes de acoplamiento. Después de completar la reacción de acoplamiento, se agregó un exceso de diez veces de cloruro Tin (II) directamente a la reacción, y continuó la agitación durante 4 horas adicionales . La reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.10 (d, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.78 (m, 4H) , 3.05 (m, 4H) ; MS (ES) M+H esperado = 484.1, encontrado = 484.0. Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento. Después de completar la reacción de acoplamiento, se agregó un exceso de diez veces de cloruro Tin (II) directamente a la reacción, y continuó la agitación durante 4 horas adicionales. La reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22 (d, ÍH) , 6.46 (s, 1H) , 6.42 (s, ÍH) , 5.27 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.76-3.42 (m, 4H) , 3.35-2.96 (m, 4H) , 1.45 (d, 3H) ; MS (ES) M+H esperado = 480.1, encontrado = 480.1. Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde se utilizó 1- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético como componentes de acoplamiento. Después de completar la reacción de acoplamiento, se agregó un exceso de diez veces de cloruro Tin (II) directamente a la reacción, y continuó la agitación durante 4 horas adicionales. La reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el producto: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.51 (d, 1H) , 6.98 (s, ÍH) , 6.59 (d, ÍH) , 5.35 (m, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.83-3.60 (m, 5H) , 3.32-3.19 (m, 4H) , 1.45 (d, 3H) ; tiempo de retención de HPLC = 5.72 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 X 50 mm, 5m, 35 °C) utilizando un período isocrático de inicio de 2.0, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95% B con un lavado de 1.1 minutos a 95% B (A = ácido fórmico al 0.1%/acetonitrilo al 5%/agua 94.9%, B = ácido fórmico al 0.08%/acetonitrilo al 99.9%), y un período isocrático final de 2.5 min a 95% B.

PROTOCOLO Q: Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il) -etanona Se disolvieron 2.85 g (6.2 mmol) de 2- (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il] -etanona en 80 ml de metanol, y se agregaron 3.61 g (16.0 mmol) de hidrato de SnCl2. Después de dos horas, la reacción se concentró in vacuo para retirar el metanol . El residuo se dividió entre 0.5 M NaOH y etil acetato, y las fases se separaron. La fase acuosa se retro extrajo una vez con etil acetato. Las fases combinadas de etil acetato se extrajeron dos veces con 1 M HCl. La fase acuosa acídica se basificó con 1 M NaOH, y se extrajo una vez con etil acetato. La fase final de etil acetato se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se disolvió en metanol, se acidificó con 2 M HCl en éter, y el producto se aisló mediante filtración después de la precipitación: XH NMR (DMSO- d6) , 400 MHz) 8.58 (s, 3H) , 7.27 (d, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.32 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , ppm: MS (ES) M+H esperado = 436.1, encontrado = 436.0. Síntesis de 2- (5-N,N-dimetilaminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il) -etanona: A una solución de 50 mg (0.1 mmol) de hidrocloruro de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il] -etanona y 13 mg (0.20 mmol) de cianoborohidruro de sodio en 0.7 ml de metanol , se agregaron 0.025 ml (0.3 mmol) de formaldehído acuoso al 37%. Después de agitar por cuatro horas, la reacción se sació con 0.1 ml de 12 M HCl. Una hora después, la solución se concentró in vacuo. El residuo se separó entre agua y éter, y las fases se separaron. La fase etérea se retro extrajo una vez con agua. Las fases acuosas combinadas se basificaron con ÍM de NaOH, y se extrajeron una vez con etil acetato. La fase de etil acetato se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se disolvió en metanol, de acidificó con 2 M HCl en éter, y el producto se aisló mediante filtración como un sólido blanco: XH NMR (DMS0-d , 400 MHz) 11.07 (br, 1H) , 7.26 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 5.76 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 3.62 (m, 4H) , 3.31 ( , 2H) , 3.18 ( , 2H) , 2.81 (s, 6H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 464.1, encontrado 464.0. Síntesis de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il) -etanona: Siguiendo el protocolo Q, se disolvieron 224 mg (0.46 mmol) de 2- (5-azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona en 5 ml de metanol, y se agregaron 256 mg (1.14 mmol) de cloruro Tin (II) . Después de cuatro horas, la solución se concentró in vacuo hasta un aceite . El aceite se separó entre éter y agua, y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó a un pH > 9 con ÍM de NaOH, y se extrajo dos veces con etil acetato. Las fases combinadas de etil acetato se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El aceite se disolvió en metanol, de acidificó con 2 M HCl en éter, y se diluyó con éter para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.50 (br, 3H) , 7.23 (m, ÍH) , 6.74 (m, ÍH) , 6.56 (m, ÍH) , 5.70 (s, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64 (m, 4H) , 3.35 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 466.0, encontrado 466.0. PROTOCOLO R: Derivatización de urea de funcionalidad aminometilo en un sistema de anillo pirazolo A una mezcla de 12 mg (0.07 mmol) de carbonildiimidazolo y 25 mg (0.05 mmol) de hidrocloruro de 2- (5-aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4-) 4-clorofenil) -piperazin-1-il] -etanona en 1.0 ml de CH2C12 a 0°C, se agregaron 23 mg (0.22 mmol) de trietilamina disuelta en 0.2 ml de CH2C12 durante cinco minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después de una hora, y se agitó durante una hora adicional . Se agregaron 1.0 ml (0.5 mmol) de 0.5 M amoniaco en dioxano, y la solución resultante se agitó durante 12 horas. La solución se concentró in vacuo, y el residuo se resultante se separó entre etil acetato y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se retro extrajo una vez con etil acetato. Las fases combinadas de etil acetato se lavaron una vez cada una con agua, 1 M NaOH, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron hasta un residuo. El residuo se trituró con etil acetato y el producto se aisló como un sólido blanco mediante filtración: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 7.23 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 6.48 (t, ÍH) , 5.62 (s, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 4.16 (d, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 479.1, encontrado 479.0. Síntesis de 3- (4-cloro-2-{2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2 -oxo-etil} -5-trifluorometil-2H-pirazol-3 -ilmetil) -1,1-dimetil-urea: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo R, utilizando 2 M dimetilamina en tetrahidrofurano como componente amina en la segunda etapa, para dar el producto deseado como un sólido: XH NMR (OMSO-d6, 400 MHz) d 7.23 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 6.81 (t, ÍH) , 5.43 (s, 2H) , 4.21 (d, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.22 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 507.1, encontrado = 507.1. Síntesis de 1- (4-cloro-2-{2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil) -3-metil-urea: - El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo R, utilizando 2 M metilamina en tetrahidrofurano como componente amina en la segunda etapa, para dar el producto deseado como un sólido: H NMR (DMS0-d6", 400 MHz) d 7.23 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 6.45 (t, 1H) , 5.86 (m, ÍH) , 5.48 (s, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 3.31 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 493.1, encontrado = 493.0. Síntesis de 3- (4-cloro-2-{2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2 -oxo-etil} -5-trifluorometil-2H-pirazol-3 -ilmetil) -1-metoxi-1-metil-urea: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo R, utilizando 1 M N,0-dimetilhidroxilamina en tetrahidrofurano como componente amina en la segunda etapa, para dar el producto deseado como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.63 (t, 1H) , 7.23 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 4.25 (d, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.52 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado = 523.1, encontrado = 523.0. Síntesis de 1- (4-cloro-2~{2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil) -3-etil-urea: El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo R, utilizando 2 M etilamina en tetrahidrofurano como componente amina en la segunda etapa, para dar el producto deseado como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 7.26 (d, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 6.95 (br, 1H) , 6.47 (br, ÍH) , 5.49 (s, 2H) , 4.17 (s, 1H) , 3.61 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.95 (q, 2H) , 0.93 (t, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado = 507.1, encontrado = 507.0. PROTOCOLO S: Preparación de cloroacetil arilpiperazinas Síntesis de 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona - 7 1) CICOCH2CI Se disolvió 1- (4-fluorofenil) piperazina (2.8 mmol) en 10 ml de CH2C12. Se agregó trietilamina (5.5 mmol) al mismo y la reacción se enfrió a 0°C. Se agregó cloroacetilcloruro (4.2 mmol) a la misma lentamente y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse, la reacción se sació con solución de salmuera y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (hexano/etil acetato = 1.5/1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.9-7.2 (m, 2H) , 6.82-6.92 (m, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 6.62-3.8 (m, 4H) , 3.46-3.6 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDCI3) d 164, 158, 156.2, 148.5, 118.2, 116.8, 52.6, 52.2, 48, 46, 42.1, 40.6. Síntesis de 2-cloro-l [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il) -etanona Se siguió el protocolo S utilizando 1- (4-cloro-fenil) piperazina, Et3N, cloruro de cloroacetilo y cloruro de metileno. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. Síntesis de 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il) -etanona Se siguió el protocolo S utilizando 1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazina, Et3N, cloruro de cloroacetilo y cloruro de metileno. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. Síntesis de 2-cloro-l- [4- (4-bromo-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il) -etanona Se siguió el protocolo S utilizando 1- (4-bromo-3-metoxifenil) piperazina, Et3N, cloruro de cloroacetilo y cloruro de metileno. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. Síntesis de 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -2-metil- (R) -piperazin-1-il) -etanona Se siguió el protocolo S utilizando 1- (4-cloro-fenil) -3- (R) -metil-piperazina, Et3N, cloruro de cloroacetilo y cloruro de metileno. La cromatografía de columna produjo el compuesto del título. Síntesis de 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -2-metil- (S) -piperazin-1-il) -etanona Se siguió el protocolo S utilizando 1- (4-cloro-fenil) -3- (S) -metil-piperazina, Et3N, cloruro de cloroacetilo y cloruro de metileno. La cromatografía de columna produjo el compuesto del título. PROTOCOLO T: Reacción de acoplamiento mediada por K2C03 de cloroacetil arilpiperazinas con pirazolos Síntesis de 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2-pirazol-1-il-etanona Se disolvió pirazolo (112-23 mg, 1.65 mmol) en DMF (10 ml) . Se agregó al mismo K2C03 (229.05 mg, 1.65 mmol) y 2-cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (300 mg, 1.67 mmol) . La reacción se calentó a 80 °C durante 14 horas. Después de completarse, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se sació con salmuera y después se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 X 25 ml) y salmuera (2 X 25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se retiró mediante evaporación giratoria para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.2-7.58 (d, 2H) , 6.94-7.2 (t, 2H) , 6.84-6.9 (dd, 2H) , 6.32-6.36 (t, 1H) , 5.6 (s, 2H) , 3.76-3.82 (m, 2H) , 3.68-3.74 (m, 2H) , 3.04-3.1 (m, 2H) , 3.0-3.04 (m, 2H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 165, 158, 146.5, 140, 130, 118.4, 118.2, 116, 115.8, 107, 54, 51, 50.8, 45.8, 42.8. Síntesis de 2- (4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y 2- (4-cloro-3-fenil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona Se siguió el protocolo utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1) produjo una mezcla de ambos compuestos del título, ambos como sólidos blancos.

XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.54 (m, 5H) , 6.94-7.2 (t, 2H) , 6.84-6.9 (dd, 2H) , 4.94 (s, ÍH) , 3.72-3.8 (m, 2H) , 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.0-3.1 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 163.8, 158, 146.5, 130, 128.6, 128.2, 118.2, 114.5, 52, 50, 44.5, 42.

XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.82-7.88 (m, 2H) , 7.38-7.48 (m, 3H) , 6.96-7.04 (m, 2H) , 6.86-6.94 (m, 2H) , 5.2 (s, ÍH) , 3.76-3.86 (m, 2H) , 3.62-3.68 (m, 2H) , 3.06-3.22 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164, 130, 128.4, 126, 118, 116.4, 52, 50, 43.8, 41.6. Síntesis de etil éster de ácido 2-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-tiofen-2-il-2H-pirazolo-3-carboxílico Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 5-tiofen-2-il-2H-pirazolo-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1) produjo el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.32-7.36 (m, ÍH) , 7.22-7.26 (m, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.02-7.08 (dd, 1H) , 6.96-7.2 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, 2H) , 4.3-4.4 (q, 2H) , 3.52-3.58 (m, 4H) , 3.05-3.25 (m, 4H) , 1.3-1.42 (m, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 164, 130, 126.8, 126.4, 120, 118.2, 115.4, 62.3, 54, 50.5, 42, 44.5, 14.6. Síntesis de 2- (3-amino-4-bromo-5-fenil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-fenil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de - columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/7) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.74-7.78 (m, 2H) , 7.24-7.36 (m, 3H) , 6.86-6.92 (m, 2H) , 6.74-6.78 (m, 2H) , 4.9 (s, 2H), 4.22 (s, 2H) , 3.64-3.74 (m, 4H) , 2.86-3.04 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164, 146.2, 144.8, 128, 126.8, 118, 114.8, 60, 50.2, 50, 48.8, 46, 42, 20. Síntesis de 2- (3-amino-4-bromo-5-f enil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-fenil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.7-7.8 (m, 2H) , 7.24-7.3 (m, 3H) , 6.8-6.92 (m, 2H) , 6.74-6.78 (m, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 4.2 (s, 2H) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 2.86-3.04 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDCI3) d 164, 146, 145, 128, 127, 118, 114.8, 60.2, 50.4, 50, 48.8, 46, 42, 22. Síntesis de 1- [4- (4-f luoro-f enil) -piperazin-1-il] -2- (3- - heptafluoropropil-5-metil-4-nitro-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-heptafluoropropil-5-metil-4-nitro-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro- 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/7) produjo el compuesto del título como aceite. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.9-7.0 (m, 2H) , 6.8-6.9 (m, 2H) , 5.06-5.14 (d, 2H) , 3.6-3.8 (m, 4H) , 3.06-3.18 ( , 4H) , 2.56-2.66 (d, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 160, 146.2, 144, 119.2, 118, 52.2, 50.8, 50.4, 46, 42.2, 12. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro- 5-fenil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido - blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.82-7.84 (m, 2H) , 7.4-7.48 (m, 3H) , 6.9-7.04 (m, 2H) , 6.88-6.94 (m, 2H) , 5.22 (s, 1H) , 3.76-3.88 (m, 2H) , 3.6-3.68 (m, 2H) , 3.1-3.22 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.2, 130.4, 128, 126, 118.2, 116.4, 52.2, 50.44, 41.8. Síntesis de 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.96-7 (m, 2H) , 6.84-6.9 (m, 2H) , 5 (s, 2H) , 3.6-3.8 (m, 4H) , 3.02-3.16 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 162.6, 146.5, 142, 118.5, 116, 52.2, 50.4, 46, 42.2, 15. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.96-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.89 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.62-3.8 (m, 4H) , 3.0-3.16 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 162, 146.4, 142.2, 118.5, 116.2, 52, 50, 46.2, 42.2, 15.2. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-heptafluoropropil-5-metil-4-nitro-pirazol-l-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-heptafluoropropil-5-metil-4-nitro-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro- 1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = %, Rf = 0.81) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.92-7.02 (m, 2H) , 6.82-6.9 (m, 2H) , 5.04-5.14 (m, 2H) , 3.64-3.82 (m, 4H) , 3.06-3.18 (m, 4H) , 2.6-2.66 (d, 3H) 13C NMR (400 MHz, CDC13) d 160.4, 146, 144.2, 119.2, 118.2, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 12.2. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2-(4-cloro-5-fenil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.4-7.52 (m, 5H) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.44-6.48 (d, ÍH) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 4.72 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.5-3.78 (m, 4H) , 3.1 (s, 4H) 13 C NMR (400 MHz, CDC13) d 164, 156.2, 150.4, 130.5, 130, 128.5, 110, 102.2, 56, 52, 50, 44.8, 42. Síntesis de 1- [4- (4-bromo-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-bromo-3 -metil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.52 (m, 4H) , 7.36-7.38 (d, ÍH) , 6.42-6.46 (d, ÍH) , 6.34-6.38 (dd, ÍH) , 4.72 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.74-3.78 (m, 2H) , 3.54-3.58 (m, 2H) , 3.12-3.18 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164, 156.2, 152, 132.6, 130.2, 130, 128.8, 110, 102.2, 56, 52, 50, 44.8, 42. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-piperazin-l-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.22 (d, 1H) , 6.44-6.48 (d, ÍH) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 5.0 (s, 2H) , 3.62-3.8 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 162, 146.6, 142.2, 118.8, 116, 52.2, 50.4, 46.2, 42.2, 15.2. Síntesis de 2- (3-amino-4-bromo-5-fenil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-fenil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.78-7.84 (d, 2H) , 7.32-7.42 (m, 3H) , 7.18-7.22 (d, 1H) , 6.44-6.48 (d, 1H) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 4.94 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76-3.86 (m, 4H) , 3.12-3.18 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDCI3) d 164.6, 154.8, 150.2, 144.6, 130, 128.2, 128, 126.4, 109.2, 102, 56, 51, 50, 49.6, 45.6, 42. Síntesis de 2- (3-amino-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3 -ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.22 (d, 1H) , 6.44-6.48 (d, ÍH) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 5.0 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 3.76-3.86 (m, 4H) , 3.12-3.18 (m, 4H) . X3C ?MR (400 MHz, CDC13) d 164.6, 154.8, 144.6, 130.2, 130, 128.8, 109.2, 102, 56, 51, 49.6, 45.6, 42. Síntesis de 1- [4- (4-bromo-3-metoxi-piperazin-l-il] -2- (4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-bromo-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.4 (d, 1H) , 6.44-6.46 (d, 1H) , 6.26-6.4 (dd, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68-3.8 (m, 4H) , 3.14-3.22 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) . X3C ?MR (400 MHz, CDC13) d 164.4, 158, 152.2, 144, 134, 110, 102.2, 56.6, 54.2, 50, 48.8, 46, 42.2, 12. Síntesis de 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-tiofen-2-il-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3- (2-tienil) pirazolo, KC03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH ?MR (400 MHz, CDCl3) d 7.48-7.52 (d, 1H) , 7.24-7.28 (dd, 1H) , 7.14-7.2 (dd, 1H) , 6.98-7.2 (m, ÍH) , 6.88-6.96 (m, 2H) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 6.46-6.52 (d, ÍH) , 5.0 (s, 2H) , 3.64-3.8 ( , 4H) , 2.94-3.1 (m, 4H) . 3C ?MR (400 MHz, CDCl3) d 164.4, 158, 152.2, 144, 134, 132, 126, 124, 123.8, 118, 116, 115.8, 102.2, 54, 51.2, 50.8, 45.8, 42.2. 2 4 Síntesis de 2- (4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4-(4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: f GF _g Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3-trifluorometil-lH-pirazolo, 2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/1) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.64-7.68 (d, ÍH) , 6.98-7.4 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, 2H) , 6.98-7.2 (m, ÍH) , 5.4 (s, 2H) , 3.78-3.84 (m, 2H) , 3.68-3.92 (m, 2H) , 3-3.1 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.4, 158, 152.2, 144, 132, 118.2, 116, 54, 50.2, 50.0, 46.0, 42.2. Síntesis de 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3,4, 5-tribromo-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3 , 4, 5-tribromo-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.96-7.2 (m, 2H) , 6.84-6.9 (m, 2H) , 5.4 (s, 2H) , 3.74-3.8 (m, 2H) , 3.6-3.68 (m, 2H) , 3.04-3.14 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDCI3) d 164.4, 158, 156, 144.2, 128, 118.4, 118.2, 116, 100, 52.8, 50.2, 50.0, 46.0, 42.2. Síntesis de 2- (3-ter-butil-4-cloro-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 5-ter-butil-4-cloro-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.22 (m, 2H) , 6.84-6.92 (m, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 3.68-3.8 (m, 2H) , 3.6-3.68 (m, 2H) , 3.04-3.2 (m, 4H) , 1.4 (s, 9H) . X3C NMR (400 MHz, CDCI3) d 164.8, 119, 118.4, 118.2, 116.2, 116, 54, 51, 50.8, 45.4, 42.2, 30, 29, 27. Síntesis de 2- [3- (4-fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 3- (4-fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.7-7.76 (m, 2H) , 6.96-7.1 (m, 4H) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 3.7-3.84 (m, 4H) , 3.04-3.2 (m, 4H) , 2.5 (s, 3H) 13, NMR (400 MHz, CDC13) d 164.8, 152, 140, 127.4, 119, 118.4, 116.2, 116, 108, 52.8, 52, 51.8, 45.4, 42.2, 20. Síntesis de 2- [4-cloro-5- (4-fluoro-fenil) -3-metilsulfanil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3- (4- - fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l-[4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.82-7.88 (m, 2H) , 7.06-7.12 (m, 2H) , 6.96-7.1 (m, 2H) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.68-3.84 (m, 4H) , 3.06-3.18 (m, 4H) , 2.4 (s, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.8, 158, 147, 135, 127.4, 119, 112.4, 112.2, 110, 108.8, 52.8, 52, 51.8, 45.4, 42.2, 18.6. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -5-metilsulfanil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.5 (m, 2H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 6.96-7.1 (m, 2H) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 3.72-3.78 (m, 2H) , 3.56-3.62 (m, 2H) , 3.06-3.18 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) . Síntesis de etil éster de ácido 2-{2- [4- (4-fluoro-fenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-4-cloro-3-tiofen-2-il-2H-pirazolo-5-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 4-cloro-3-tiofen-2-il-2H-pirazolo-5-carboxílico, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1: Rf = 0.62) produjo el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.06-7.36 (m, ÍH) , 6.96-7.2 (m, 3H) , 6.84-6.92 (m, 3H) , 54.46 (s, 2H) , 4.3-4.4 (q, 2H) , 3.6-3.82 (m, 4H) , 3.05-3.25 ( , 4H) , 1.3-1.42 (m, 3H) . Síntesis de 2- (4-amino-3 -heptafluoropropil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-amino-3- - heptafluoropropil-5-metil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.92-7.02 (m, 4H) , 5.14 (s, 2H) , 3.64-3.82 (m, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 3.1-3.22 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 160.4, 158, 146, 144.2, 119.8, 118.2, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 12.2. Síntesis de 2- (5-butil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 5-n-butil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.24 (m, 2H) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 6.32 (s, ÍH) , 5.0 (s, 2H) , 3.66-3.78 (m, 4H) , 3.08-3.18 (m, 4H) , 2.58-2.64 (t, 2H) , 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.38-1.48 (m, 2H) , 0.6-1.0 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 160.4, 150, 148, 142, 130, 126, 119.8, 103.2, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 30, 26, 22, 14.

Síntesis de 2- (4-cloro-5-butil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-n-butil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.24 (m, 2H) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 3.66-3.78 (m, 4H) , 3.08-3.2 (m, 4H) , 2.58-2.64 (t, 2H) , 1.5-1.54 (m, 2H) , 1.38- 1.48 (m, 2H) , 0.6-1.0 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 160.4, 148, 142, 130, 128, 119.8, 52, 50.8, 50.6, 46, 42, 30.4, 26, 23, 14. Síntesis de 2- (3-amino-4-bromo-5-fenil-3-pirazol-l-il) -1- [4- (4-bromo-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-fenil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-bromo-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/1.5) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.78-7.84 (d, 2H) , 7.32-7.42 ( , 3H) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.44-6.52 (d, ÍH) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 4.94 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.76-3.82 (m, 4H) , 3.12-3.18 (m, 4H) . X3C ?MR (400 MHz, CDC13) d 164.6, 154.8, 150.2, 144.6, 130, 128.8, 128.6, 126.4, 109.2, 102, 56, 51, 50, 49.6, 45.6, 42. Síntesis de 2- (4-bromopirazol) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-lH-pirazol, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH ?MR (400 MHz, CDCI3) d 7.52-7.58 (d, ÍH) , 7.48-7.52 (d, 1H) , 6.95-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.92 (dd, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 3.72-3.80 (t, 2H) , 3.64-3.72 (t, 2H) , 3.02-3.12 (m, 4H) . X3C ?MR (400 MHz, CDCI3) d 164.6, 158.2, 156.2, 146.6, 141.6, 140.2, 130.5, 129.6, 118.2, 118.0, 115.2, 116.4, 94.2, 53.8, 50.8, 50.2, - 45 .4 , 42 . Síntesis de 2 - (4 -yodopirazol) -1- [4- (4-f luoro- fenil) piperazin-1-il] -etanona : Se siguió el protocolo T utilizando 4-yodo-lH-pirazol, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.58-7.62 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.95-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.92 (dd, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 3.72-3.80 (t, 2H) , 3.64-3.72 (t, 2H) , 3.02-3.12 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.6, 158.2, 156.2, 146.8, 140.8, 140.2, 130.5, 129.6, 118.2, 118.0, 115.4, 116.8, 96.0, 53.4, 51.2, 50.2, 45.2, 42. Síntesis de 2- (3, 5-diisopropil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3 , 5-diidopropil-lH-pirazolo, K2C03 , 2 -cloro-l- [4 - (4-f luoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.92-7.0 (m, 2H) , 6.80-6.88 (dd, 2H) , 5.88 (s, ÍH) , 4.92 (s, 2H) , 3.70-3.80 (t, 4H) , 2.90-3.10 (m, 4H) , 1.40-1.60 (m, 12H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 160.6, 158.2, 150.2, 119.2, 118.0, 100.0, 50.8, 50.5, 50.2, 45.2, 42, 28.2, 26.0, 22.4. Síntesis de etil éster de ácido l-{2- [4- (4-fluoro-fenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-3-trifluorometil-1H-pirazolo-4-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 3-trifluorometil-lH-pirazolo-4-carboxílico, K2C03, 2-cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF.

La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.15 (s, 1H) , 6.98-7.04 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, 2H) , 5.1 (s, 2H) , 4.28- 4.38 (q, 2H) , 3.78-3.84 (m, 2H) , 3.62-3.74 (ttl, 2H) , 3.04-3.2 (m, 4H) , 1.3-1.4 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 163.4, 160.5, 159.2, 156.2, 147, 137.2, 119, 118.8, 116, 115.8, 61, - - 54, 50.8, 50.0, 45.0, 42.2, 14.2. Síntesis de 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-yodo- 3,5-dimetil-pirazol-l-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-yodo-3,5-dimetil-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.95-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.92 (dd, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.02-3.12 (m, 4H) , 2.22-2.32 (d, 6H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 165, 158.2, 156.2, 150.2, 146.8, 141.8, 118.8, 115.4, 115.2, 52.8, 51.6, 50.2, 45.2, 42, 14.8, 12.6. Síntesis de 2- (3-cloro-indazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 3-cloro-lH-indazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.64-7.70 (m, ÍH) , 7.38-7.48 (m, 2H) , 7.18-7.26 (m, 2H) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.88 (dd, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.72-3.82 (m, 4H) , 3.02-3.08 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 165, 158.2, 142.8, 134.8, 128.8, 128.4, 122, 121.6, 118.8, 118.6, 115.4, 115.2, 110.6, 110.0, 51.8, 50.6, 50.2, 45.2, 42. Síntesis de etil éster de ácido 2-{2- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-propil-lH-pirazolo-3-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 5-propil-2H-pirazolo-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.90 (dd, 2H) , 6.7 (s, ÍH) , 5.5 (s, 2H) , 4.26-4.32 (q, 2H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.04-3.18 (m, 4H) , 2.58-2.64 (t, - - 2H) , 1.64-1.74 (m, 2H) , 1.34-1.38 (t, 3H) , 0.96-1.0 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 165, 160, 156.2, 152.4, 146.8, 132.8, 118.2, 118.1, 115.8, 115.4, 110.2, 61, 53, 50.6, 50.2, 45, 42, 30, 22.8, 14.2, 14. Síntesis de etil éster de ácido 2-{2- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-3-propil-2H-pirazolo-5-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 5-propil-2H-pirazolo-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.90 (dd, 2H) , 6.2 (s, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.34-4.40 (q, 2H) , 3.62-3.8 ( , 4H) , 3.02-3.12 (m, 4H) , 2.54-2.60 (t, 2H) , 1.64-1.78 (m, 2H) , 1.34-1.38 (t, 3H) , 0.98-1.4 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 165, 160, 156.4, 152.2, 146.6, 132.8, 118.4, 118.2, 115.8, 115.4, 113.2, 61, '53, 50.6, 50.2, 45.2, 42, 28, 21.8, 14.2, 14. Síntesis de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-pirazol-1-il) -1 [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3,5-bis-trifluorometil-IH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.82-7.90 (dd, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.72-3.8 (t, 2H) , 3.58-3.66 (t, 2H) , 3.12-3.18 (t, 2H) , 3.02-3.12 (t, 2H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 162.2, 158.2, 156.4, 146.5, 118.4, 116.2, 115.8, 113.2, 60.4, 53.2, 50.6, 50.2, 45.2, 42.2, 21.2, 14.2. Síntesis de dietil éster de ácido l-{2- [4- (4-fluoro-fenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo-3, 5-dicarboxílico : Se siguió el protocolo T utilizando dietil éster de ácido lH-pirazolo-3,5-dicarboxílico, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 (s, ÍH) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.82-7.90 (dd, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 4.36-4.42 (q, 2H) , 4.26-4.32 (q, 2H) , 3.60-3.80 (m, 4H) , 3.02-3.20 (m, 4H) , 1.22-1.42 (m, 6H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.2, 160.2, 158.2, 157.4, 156.2, 148.5, 144.4, 134.2, 118.4, 116.2, 115.8, 114.2, 62, 61.8, 54.2, 50.6, 50.2, 45.2, 42.2, 14.6, 14.2. Síntesis de 2- (3-amino-4-t-butil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 5-ter-butil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/7, Rf = 0.49) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.92-7.98 (t, 2H) , 6.82-6.88 (dd, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.70-3.90 (m, 4H) , 2.95-3.10 (m, 4H) , 1.25 (s, 9H) .

Síntesis de etil éster de ácido l-{2- [4- (4-fluoro-fenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-4-cloro-5-propil-2H-pirazolo-3 -carboxílico : _ ___ Efí P Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 4-cloro-5-propil-2H-pirazolo-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/7) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.90 (dd, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 4.36-4.40 (q, 2H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.04-3.18 (m, 4H) , 2.58-2.66 (t, 2H) , 1.64-1.76 (m, 2H) , 1.34-1.38 (t, 3H) , 0.94-1.0 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 165, 160.2, 156.2, 152.4, 147, 133, 118.4, 118.2, 115.8, 115.4, 112.2, 61, 53, 50.6, 50.2, 45, 42, 30, 22.8, 14.4, 14.2. Síntesis de 2- (3-ter-butil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 5-ter-butil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, 2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.92-7.08 (t, 2H) , 6.82-6.88 (dd, 2H) , 6.52 (s, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3.58-3.68 (m, 2H) , 3.05-3.15 (m, 4H) , 1.3 (s, 9H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164, 161.2, 158.2, 156.4, 147.2, 118.4, 118.2, 115.8, 115.4, 108.2, 54, 50.6, 50.2, 45, 44, 30. Síntesis de 2- (5-amino-3-furan-2-il-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-furan-2-il-2H-pirazol-5-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando etil acetato al 100% una produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CD6CO) d 7.42-7.52 (m. ÍH) , 6.98-7.06 (m, 2H) , 6.52-6.56 (m, 2H) , 6.44-6.48 (m, 2H) , 5.74 (s, ÍH) , 4.98 (s, 2H) , 3.68-3.88 (m, 4H) , 3.12-3.24 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado = 369.4, encontrado 370.1. Síntesis de 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-bromo-3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-3,5-dimetil-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.95-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.92 (dd, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.02-3.12 (m, 4H) , 2.24-2.34 (d, 6H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 165, 158.4, 156.6, 150.6, 146.8, 141.4, 119, 115.6, 115.2, 52.6, 51.6, 50.4, 45.2, 42.2, 14.8, 12.6. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -pirazol-1-il] -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.58 (s, ÍH) , 7.38-7.42 (d, ÍH) , 6.94-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.88 (dd, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 3.62-3.81 (m, 4H) , 3.02-3.14 (m, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 165, 158.8, 156.8, 142.4, 131, 126.8, 124.8, 119, 116, 115.6, 54, 52, 51.6, 46, 42.6. Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-2-{2- [4- (4-fluoro-fenil)piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-2H-pirazolo-3-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 4-cloro-5-metil-2H-pirazolo-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF.

La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.88 (dd, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.38-4.44 (q, 2H) , 3.62-3.80 (m, 4H) , 3.02-3.14 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 1.36-1.42 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 182, 165, 119, 116.2, 61.4, 52.3, 51, 50.8, 45.8, 42.6, 14.4, 10. Síntesis de etil éster de ácido 4-cloro-5-tiofen-2-il) -2-{2- [4- (4-fluoro-fenil)piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-2H-pirazolo-3-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 4-cloro-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazolo-3-carboxílico, 2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.48 (m, 1H) , 6.94-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.92 (m, 3H) , 5.4 (s, 2H) , 4.34-4.4 (q, 2H) , 3.62-3.81 (m, 4H) , 3.04-3.24 (m, 4H) , 1.36-1.44 (m, 3H) . MS (ES) M+H esperado = 511.41, encontrado 511. Síntesis de 2- (3-amino-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-clorofenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3 -ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.78-6.84 (d, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 3.72-3.82 ( , 4H) , 3.08-3.18 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) . Síntesis de 1- [4- (4-bromo-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.58) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.81-7.86 (m, ÍH) , 7.36-7.44 (m, 4H) , 6.42-6.48 (d, 1H) , 6.34-6.38 (dd, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.12-3.22 (m, 4H) . Síntesis de 1- [4- (4-f luorofenil) -piperazin-1-il] -2- (3-trif luorometil -pirazol) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.54-7.60 (m, ÍH) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.80-6.88 (m, 2H) , 6.52-6.58 (d, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 3.72-3.80 (t, 2H) , 3.62-3.72 (t, 4H) , 3.02-3.12 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 356.33, encontrado 357.1. Síntesis de 1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-pirazol) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-metil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.41 (m, ÍH) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.80-6.88 (m, 2H) , 6.08-6.10 (d, ÍH) , 4.95 (s, 2H) , 3.74-3.82 (t, 2H) , 3.62-3.72 (t, 2H) , 3.0-3.1 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 302.05, encontrado 303.1. Síntesis de etil éster de ácido l-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-lH-pirazolo-4-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido lH-pirazolo-4-carboxílico, KC03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/1) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.2 (s, ÍH) , 7.92 (s, 1H) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.82-6.88 (m, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 4.1-4.2 (q, 2H) , 3.74-3.82 (t, 2H) , 3.62-3.72 (t, 2H) , 3.0-3.12 (m, 4H) , 1.28-1.42 (t, 3H) . MS (ES) M+H esperado 360.39, encontrado 361.1. Síntesis de 1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -2- (4-metil-pirazol) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-metil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.26-7.32 (m, 1H) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.80-6.88 (m, 2H) , 5.0 (s, 2H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.03-3.1 (m, 4H) , 2.1 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 302.35, encontrado 303.1. Síntesis de 1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -2- (3-amino-4-bromopirazol) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-3-aminopirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/7) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.23 (s, 1H) , 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.80-6.88 (m, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 4.2 (s, 2H) , 3.72-3.82 (m, 4H) , 3.0-3.14 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 382.24, encontrado 382.

Síntesis de 1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -2- (3-amino-4-cianopirazol) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-amino-4-ciano-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/7) produjo el compuesto del título como un sólido. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.48 (s, ÍH) , 6.96-7.2 (m, 2H) , 6.86-6.92 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 3.78-3.86 (m, 4H) , 3.08-3.16 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 328.25, encontrado 329.1. Síntesis de 3-amino-5-cianometil-l-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil-lH-pirazolo-4-carbonitrilo: Se siguió el protocolo T utilizando 5-amino-3-cianometil-lH-pirazolo-4-carbonitrilo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/2) produjo el compuesto del título - como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.96-7.2 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 3.78-3.86 (m, 4H) , 3.7 (s, 2H) , 3.08-3.16 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 367.39, encontrado 368.1. Síntesis de 1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-pirazol) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 3/2) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.54-7.56 (d, 2H) , 7.46 (s, ÍH) , 6.94-7.2 (m, 2H) , 6.84-6.88 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.0-3.1 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 322.77, encontrado 323.1. Síntesis de 2- (3-amino-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 5-metil-lH- - pirazol-3-ilamina, 2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.12-7.18 (m, 3H) , 7.0-7.08 (t, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 5.1 (s, 2H) , 3.78-3.88 (m, 4H) , 3.18-3.38 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 317.37, encontrado 318.1. Síntesis de etil éster de ácido 3-amino-l-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazolo-4-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 3-amino-5-metil-lH-pirazolo-4-carboxílico, K2C03, 2-cloro-1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF.

La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.1 (m, 2H) , 6.84-6.88 (m, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 4.24-4.32 (q, 2H) , 3.74-3.82 (m, 4H) , 3.03-3.1 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 1.31-1.38 (t, 3H) . MS (ES) M+H esperado 389.43, encontrado 390.1. Síntesis de 2- (3-amino-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4- - - fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.02-7.08 (m, 2H) , 6.94-7.0 (t, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.2 (s, 2H) , 3.80-3.88 (m, 4H) , 3.14-3.34 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 317.37, encontrado 318.1. MS (ES) M+H esperado 351.81, encontrado 352.1. Síntesis de 2- (3-amino-4-bromo-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-5-metil-lH-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando etil acetato produjo el compuesto del 22 título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.02 (m, 2H) , 6.82-6.88 (t, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.72-3.78 (m, 4H) , 3.04-3.08 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 317.37, encontrado 318.1. MS (ES) M+H esperado 396.27, encontrado 396. Síntesis de 2- (5-ter-butil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 5-ter-butil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/1) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.08 (t, 2H) , 6.82-6.88 (dd, 2H) , 6.32 (s, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 3.62-3.80 (m, 4H) , 3.05-3.18 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) . MS (ES) M+H esperado 412.43, encontrado 413.1. Síntesis de etil éster de ácido 2-{2- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-2H-pirazolo-3-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro-l- [4-(4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.94-7.0 (m, 2H) , 6.84-6.88 (dd, 2H) , 6.58 (s, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 4.3-4.38 (q, 2H) , 3.62-3.80 (m, 4H) , 3.02-3.14 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) , 1.32-1.38 (t, 3H) . 13C NMR (400 MHz, CDCl3) d 180, 165, 119, 116.2, 116, 109, 61.8, 52.51, 51.5, 50.8, 45.8, 42.6, 14.4, 10.2. Síntesis de 2- (3,5-diisopropil-4-cloro-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3,5-diisopropil-4-cloro-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l, Rf = 0.76) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES) M+H esperado 406.9, encontrado 407.1. Síntesis de etil éster de ácido 2-{2- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-tiofen-2-il-2H-pirazolo-3-carboxílico: Se siguió el protocolo T utilizando etil éster de ácido 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxílico, K2C03, 2-cloro- 1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1.5/1) produjo el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.34-7.38 (m, ÍH) , 7.24-7.26 (m, ÍH) , 7.12 (s, ÍH) , 7.04-7.08 (dd, ÍH) , 6.96-7.2 (m, 2H) , 6.88-6.94 (m, 2H) , 4.32-4.42 (q, 2H) , 3.52-3.58 (m, 4H) , 3.05-3.55 (m, 4H) , 1.32-1.42 ( , 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.2, 128, 126.8, 126.6, 120.2, 118.4, 115.2, 62.5, 54.2, 50.5, 42.6, 44, 14.6. Síntesis de 2- (4-amino-3-heptafluoropropil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: 25 Se siguió el protocolo T utilizando 4-amino-3-heptafluoropropil-5-metil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/4, Rf = 0.42) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.88-6.94 (d, 2H) , 7.22-7.26 (d, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.64-3.82 (m, 4H) , 3.1-3.22 (m, 4H) , 2.98 (s, 2H) , 2.18 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 501.82, encontrado 502.1. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-etil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-etil- 3-trifluorometil-lH-pirazolo, 2C03, 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.53) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.22 (d, 2H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.66-3.76 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.66-2.74 (q, 2H) , 1.18-1.28 (m, 3H) . MS (ES) M+H esperado 464.82, encontrado 465. Síntesis de 2- (4-cloro-5-isopropil-3-amino-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona : Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-isopropil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 5.5/4.5, Rf = 0.52) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19-7.22 (d, 2H) , 6.42-6.48 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.56-3.78 (m, 4H) , 3.22-3.44 (m, 4H) , 3.04-3.14 (m, 1H) , 1.44-1.48 (d, 6H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.2, 154.8, 151, 130, 109.8, 102, 56.2, 54, 50.5, 50, 45.2, 42.6, 26.2, 22.1. Síntesis de 2- (4-cloro-3-isopropil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - - Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3-isopropil-5-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.45) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19-7.22 (d, 2H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 5 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.62-3.78 (m, 4H) , 3.08-3.18 (m, 4H) , 2.98-3.04 (m, 1H) , 1.35-1.41 (d, 6H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 163.8, 154.8, 150.5, 130, 109.8, 102, 56.4, 52.8, 50, 49.8, 45.2, 42.6, 26.8, 20. Síntesis de 2- (4-cloro-3-n-propil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3-n-propil-5-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil - acetato = 3/7, Rf = 0.78) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22-7.24 (d, 2H) , 6.42-6.48 (m, 2H) , 5.7 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.72-3.78 (m, 4H) , 3.22-3.42 (m, 4H) , 2.66-2.72 (t, 2H) , 1.58-1.68 (m, 2H) , 0.98-1.02 (t, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164, 154.8, 150.5, 130, 109.8, 102.2, 56.4, 52.8, 50, 49.8, 45.2, 42.6, 26, 21.8, 14. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metoxif enil) -piperazin-1-il] -2-(4-bromo-3-fenil-5-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-bromo-3-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l, Rf = 0.51) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.52 (m, 5H) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.38-6.42 (dd, ÍH) , 6.46-6.48 (d, ÍH) , 4.94 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.5-3.78 (m, 4H) , 3.18 (m, 4H) . Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.92) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.78-7.84 (m, 2H) , 7.36-7.52 (m, 4H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.62-3.78 ( , 4H) , 3.18-3.26 (s, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDCl3) d 164.4, 156, 150.4, 130.4, 130, 128.6, 110.2, 102.4, 56.4, 52, 50.4, 44.6, 42. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3- [3-fluoro-fenil] -5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3- [3-fluorofenil] -5-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente - (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.51) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.52 (m, ÍH) , 7.18-7.28 (m, 4H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.52-3.78 (m, 4H) , 3.12 (s, 4H) . Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2-(4-cloro-5- [3 -fluoro-fenil] -3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5- [3-fluorofenil] -3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.59) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.64-7.68 (d, ÍH) , 7.56-7.62 (d, 1H) , 7.36-7.42 (m, ÍH) , 7.22-7.24 (m, 2H) , 7.08-7.12 (m, 1H) , 6.42-6.52 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.12-3.22 (m, 4H) . 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3, 5-di rifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3,5-ditrifluorometil-pirazolo, K2C03, 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22-7.24 (m, 2H) , 6.42-6.52 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.58-3.82 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 505.24, encontrado 506. 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-4,5-dibromopirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 3-metil-4,5-dibromo-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH - - NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22-7.23 (m, ÍH) , 6.42-6.50 (m, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.68-3.78 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 506.6, encontrado 506.9. 2- (3-amino-4-cloro-5-fenil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona: Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-5-fenil-pirazol-3-ilamina, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = Á, Rf = 0.68) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.79-7.81 (d, 2H) , 7.32-7.42 (m, 3H) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.44-6.48 (d, 1H) , 6.36-6.42 (dd, ÍH) , 4.94 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76-3.86 (m, 4H) , 3.12-3.18 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 460.36, encontrado 460. 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3,5-dimetil-pirazol-1-il) -etanona: - Se siguió el protocolo T utilizando 4-cloro-3,5-dimetil-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l, Rf = 0.28) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.19-7.22 (m, 2H) , 6.39-6.49 (m, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64-3.78 (m, 4H) , 3.1-3.18 (m, 4H) , 2.12-2.42 (d, 6H) . MS (ES) M+H esperado 397.3, encontrado 397. 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3-fenil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo general T utilizando 4-cloro-5-fenil-3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.6) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.4-7.52 (m, 5H) , 7.19-7.22 (d, ÍH) , 6.38-6.48 (d, 2H) , 4.78-5.22 (m, 3H) , 4.4-4.42 (m, 2H) , 4.0 (s, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 3.42-3.58 (m, 2H) , 3.32-3.38 (d, ÍH) , 3.15 (s, ÍH) , 2.72-2.96 (m, 3H) , 1.28-1.38 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 527.4, encontrado 527. 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-4-cloro-5-bromo-pirazol-l-il) -etanona: Se siguió el protocolo general T utilizando 3-metil-4-cloro-5-bromo-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22-7.23 (m, ÍH) , 6.42-6.50 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 3.12-3.22 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 462.17, encontrado 462.9. 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (3 -metil-4-cloro-5-bromopirazol-1-il) -etanona: - Se siguió el protocolo general T utilizando 3-metil-4-cloro-5-bromo-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = l/l) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.22 (m, ÍH) , 6.38-6.46 (m, 2H) , 4.78-5.22 (m, 3H) , 4.38-4.42 (m, 1H) , 4.2 (s, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 3.8 (s, ÍH) , 3.42-3.58 (m, 2H) , 3.32-3.38 (d, ÍH) , 3.15 (s, 1H) , 2.72-2.96 (m, 3H) , 1.26-1.38 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 476.19, encontrado 476.9. 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5- [2-fluoro-fenil] -3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo general T utilizando 4-cloro-5- [2-fluorofenil] -3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.6) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.56 (m, 2H) , 7.26-7.32 (t, 1H) , 7.18-7.26 (m, 2H) , 6.44-6.46 (d, ÍH) , 6.36-6.42 (dd, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.5-3.68 (m, 4H) , 3.02-3.14 (s, 4H) . MS (ES) M+H esperado 531.3, encontrado 531. 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-fenil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo general T utilizando 4-cloro-5-metil-3-fenil-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/3, Rf = 0.7) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.82-7.88 (m, 2H) , 7.38-7.42 (t, 1H) , 7.32-7.36 (m, ÍH) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.72 (m, 4H) , 3.08-3.18 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) . MS (ES) M+H esperado 459.38, encontrado 459. - 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3- [2-fluoro-fenil] -5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo general T utilizando 4-cloro-5- [2-fluorofenil] -3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 2/3, Rf = 0.6) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.52-7.58 (m, ÍH) , 7.38-7.46 (m, ÍH) , 7.14-7.26 (m, 3H) , 6.44-6.51 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.12-3.24 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 531.0, encontrado 531. 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3- [4-trifluorometil-fenil] -5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Se siguió el protocolo general T utilizando 4-cloro-5- [4-trifluorometilfenil] -3-trifluorometil-lH-pirazolo, K2C03, 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona y DMF. La cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/etil acetato = 1/3, Rf = 0.91) produjo el compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.99-8.12 (d, ÍH) , 7.66-7.71 (d, ÍH) , 7.22-7.24 (m, ÍH) , 6.44-6.52 (m, 2H) , 5.22 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.16-3.24 (m, 4H) . MS (ES) M+H esperado 581.35, encontrado 581. 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5- [4-trifluorometilfenil] -3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-3- [4-trifluorometilfenil] -5-trifluorometil-lH-pirazola, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/3, Rf=0.85) proporcionó el compuesto del título como sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78-7.8 (d, ÍH) , 7.62-7.66 (d, 1H) , 7.20-7.22 (m, 1H) , 6.40-6.48 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.6-3.78 (m, 4H) , 3.16-3.20 (m, 4H) . MS (ES) (M+H) esperado =581.35, encontrado 581. 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3- [4-metoxifenil] -5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-5- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-lH-pirazola, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=3/7, Rf=0.45) proporcionó el compuesto del título como sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.76-7.78 (d, ÍH) , 7.22-7.24 (d, ÍH) , 6.94-6.96 (d, ÍH) , 6.42-6.52 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.16-3.24 (m, 4H) . MS (ES) (M+H) esperado =543.38, encontrado 543. 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4- Cloro-5- [4-metoxifenil] -3-trifluorometil-lH-pirazola, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=3/7, Rf=0.36) proporcionó el compuesto del título como aceite sin color. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.36-7.39 (d, 1H) , 7.20-7.22 (d, ÍH) , 6.88-7.22 (d, 2H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.56-3.78 (m, 4H) , 3.14-3.18 (m, 4H) . MS (ES) (M+H) esperado=543.38, encontrado 542.9. 2- [4-Cloro-5- (4-fluoro-fenil) -3 -metilsulfanil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-5- (4-fluoro-fenil) -3-metilsulfanil-pirazol-1-il, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.77) proporcionó el compuesto del título como aceite sin color. XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.82-7.88 (m, 2H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.04-7.14 (t, 2H) , 6.42-6.51 (m, 2H) , 5.4 (s, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 3.25-3.52 (m, 4H) , 2.4 (s, 3H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.8, 158, 152, 147, 135, 131, 130, 119, 115.4, 115, 110, 104, 56.5, 52.8, 50.8, 50, 45.4, 42.2, 18.6, 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5- [4-fluorofenil] -3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4- Cloro-3- [4-fluorofenil] -5-trifluorometil-lH-pirazola, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=3.5/6.5, Rf=0.83) proporcionó el compuesto del título como sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.44-7.49 (m, 2H) , 7.14-7.22 (m, 3H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.54-3.78 (m, 4H) , 3.14 (s, 4H) . X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.8, 162, 155, 152, 143, 132, 131, 122, 115.4, 115, 110, 100, 56.2, 52.2, 50.8, 50, 45.4, 42.2. 2- [4-Cloro-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi- fenil) -piperazin-1-il] -etanona : El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -5-metil-pirazol-l-il, K2C03, 2-Cloro-1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.8) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.41 (d, ÍH) , 7.21-7.24 (m, ÍH) , 6.86-6.88 (d, ÍH) , 6.42-6.48 (dd, 1H) , 6.48-6.51 (m, ÍH) , 4.95 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.72-3.82 (m, 4H) , 3.11-3.21 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) . 2- [4-Cloro-3- (2-tiofeno) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -5-metil-pirazol-l-il, K2C03, 2-Cloro-1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.8) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.62-7.66 (m, ÍH) , 7.24-7.26 (m, ÍH) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 7.45-7.8 (m, ÍH) , 6.39-6.48 (m, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.70-3.78 (m, 4H) , 3.09-3.18 (M, 4H) , 2.3 (s, 3H) . 2- (4-Cloro-5-hidroximetil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: - - El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-5-hidroximetil-3-trifluorometil-pirazol-l-il, KC03, 2-Cloro-1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/8, Rf=0.5) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.21-7.28 (m, ÍH) , 6.41-6.51 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.70-3.78 (m, 4H) , 3.11-3.24 (M, 4H) . 2- (4-Cloro-5-metoximetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4- Cloro-5-metoximetil-3-trifluorometil-pirazol-l-il, K2C03, 2-Cloro-1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.65) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.15-7.18 (d, ÍH) , 6.65-6.58 (d, ÍH) , 6.51-6.58 (dd, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.58 (s, 3H) , 4.52 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.70-3.75 (m, 4H) , - - 3.18-3.28 (m, 4H) . MS (ES) (M+H) esperado=481.31, encontrado 481.2. Éster de etilo de ácido 4-cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico : El protocolo general T se siguió utilizando éster de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.81) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.18-7.21 (d, ÍH) , 6.66-6.68 (d, ÍH) , 6.52-6.55 (dd, 1H) , 5.42 (S, 2H) , 4.30-4.36 (q, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.70-3.77 (m, 4H) , 3.18-3.28 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.32-1.38 (t, 3H) . MS (ES) (M+H) esperado=455.34, encontrado 455.2. Éster de etilo de ácido 4-cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-3-metil-lH-pirazola-5-carboxílico: El protocolo general T se siguió utilizando éster de etilo de ácido 4-Cloro-3-metil-lH-pirazola-5-carboxílico, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.75) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19-7.22 (d, ÍH) , 6.64-6.66 (d, ÍH) , 6.54-6.58 (dd, ÍH) , 5.44 (s, 2H) , 4.30-4.35 (q, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.70-3.77 (m, 4H) , 3.20-3.28 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 1.34-1.38 (t, 3H) . MS (ES) (M+H) esperado=455.34, encontrado 455.2. 2- (4-Cloro-5-ciclopropil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-5-ciclopropil-3-trifluorometil-pirazol-1-il, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/5, Rf=0.88) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.20-7.24 (d, ÍH) , 6.48-6.50 (d, ÍH) , 6.42-6.46 (dd, ÍH) , 5.03 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.58-3.78 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 4H) , 1.86-1.94 (m, 1H) , 0.51-0.59 (m, 4H) . MS (ES) (M+H) esperado=477.32 , encontrado 477.2. Éster de etilo de ácido 4-cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi- - fenil) -2-metilpiperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3 -carboxílico : El protocolo general T se siguió utilizando éster de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.81) proporcionó el compuesto del título. Tiempo de retención HPLC=4.51 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- (4-Cloro-3- (3 -Metoxifenil) -5-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4- - - Cloro-3- (3-Metoxifenil) -5-trifluorometil-pirazol-1-il, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/5, Rf=0.82) proporcionó el compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.42-7.48 (m, 2H) , 7.28-7.34 (m, 1H) , 7.19-7.22 (d, 1H) , 6.86-6.91 (dd, ÍH) , 6.39-6.47 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.72-3.8 (m, 4H) , 3.12-3.18 (m, 4H) , 2.3 (3H) . MS (ES) (M+H) esperado=491.34 , encontrado 491.2. X3C NMR (400 MHz, CDC13) d 164.8, 160, 156, 152, 145, 140, 132, 131, 120, 115.4, 115, 110, 108, 100, 56.2, 52.2, 50.8, 50, 45.4, 42.2, 20. Éster de etilo de ácido 4-cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2-metilpiperazin-l-il] -2-oxo-etil}-3-metil-lH-pirazola-5-carboxílico: El protocolo general T se siguió utilizando éster de etilo de ácido 4-Cloro-3-metil-lH-pirazola-5-carboxílico, K2C03, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/4, Rf=0.75) proporcionó el compuesto del título. Tiempo de retención HPLC=4.74 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- (4-Cloro-3-ciclopropil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: El protocolo general T se siguió utilizando 4- Cloro-3-ciclopropil-5-trifluorometil-pirazol-l-il, K2C03, 2- Cloro-1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/5, Rf=0.83) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.20-7.24 (d, ÍH) , 6.46-6.49 (d, ÍH) , 6.42-6.46 (dd, ÍH) , 5.1 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.65-3.78 (m, 4H) , 3.14-3.24 (m, 4H) , 1.65-1.72 (m, ÍH) , 1.01-1.12 (m, 2H) , 0.51-0.59 (m, 2H) . MS (ES) (M+H) El protocolo general T se siguió utilizando 4- Cloro-5-ciclopropil-3-trif luorometil-pirazol-1-il, K2C03, 2- Cloro-1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/5, Rf=0.68) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19-7.22 (d, ÍH) , 6.41-6.49 (m, 2H) , 4.94-5.26 (m, 2H) , 4.8 (s, 1H) , 4.41-4.44 (d, ÍH) , 4.0 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.52-3.58 (d, 2H) , 3.36-3.42 (m, ÍH) , 3.2 (s, ÍH) , 2.8 (s, 1H) , 1.84-1.94 (m, ÍH) , 1.3-1.5 (m, 3H) , 0.51-0.59 (m, 4H) . MS (ES) (M+H) esperado=491.34, encontrado 491.2. 2- (4-Cloro-3-ciclopropil-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona: ftfeQ El protocolo general T se siguió utilizando 4-Cloro-3-ciclopropil-5-trifluorometil-pirazol-l-il, K2C03, 2-Cloro-1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona, y DMF. Cromatografía de columna utilizando una mezcla de solvente (hexano/acetato de etilo=l/5, Rf=0.62) proporcionó el compuesto del título. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19-7.22 (d, ÍH) , 6.39-6.48 (m, 2H) , 5.01-5.21 (m, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 4.38-4.42 (d, ÍH) , 4.18 (s, ÍH) , 3.92 (s, 3H) , 3.53-3.59 (d, 2H) , 3.42-3.48 (m, ÍH) , 3.25 (s, 1H) , 2.8 (s, 1H) , 1.84-1.94 (m, 1H) , 1.3-1.5 (m, 3H) , 0.98-1.41 (d, 2H) , 0.51-0.59 (m, 2H) . MS (ES) (M+H) esperado=491.34 , encontrado 491.2.

PROTOCOLO U: para la reacción de acoplamiento mediada por K2CQ3 de arilpiperazinas substituidas con cloroacetil con nuevos sistemas de anillo de heteroaril Síntesis de 1- [4- (4-Fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- [5-nitro-indazol-1-il] -etanona: 2-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (0.834 g, 3.3 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (1.6 g, 11.6 mmol) se agrega a ella y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 h bajo nitrógeno. 5-Nitro-lH-indazola (0.5 g, 2.9 mmol) en DMF (2 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta a 70°C por 14h, enfría y después se moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por concentración proporcionó material que en la purificación en columna de alúmina neutral (éter pet/acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Síntesis de 1- [4- (4-Fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- [7-nitro-indazol-1-il] -etanona: 2-Cloro-l- [4- (4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (0.834 g, 3.3 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (1.6 g, 11.6 mmol) se agrega a ella y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por lh bajo nitrógeno. 7-Nitro-lH-indazola (0.5 g, 2.9 mmol) en DMF (2 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 70°C por 14h, enfría y después se moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S0 seguido por concentración proporcionó material que se purifica en columna de alúmina neutral (éter pet/acetato de etilo) . El sólido resultante se recristaliza de DCM/éter pet para obtener producto puro como un sólido amarillo pálido. Síntesis de 2-Benzoimidazol-l-il-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: 52 - Benzimidazola (0.785 g, 0.7 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (340 mg) y Kl (20 mg) se agrega a ella y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por lh bajo nitrógeno. 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (200 mg, 1.1 mmol) en DMF (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 140 °C por 14h, enfría y después se moj a con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por concentración dio material que en la purificación por cromatografía flash (CHCl3/MeOH) proporcionó producto puro: XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.10-7.65 (m, 4H) , 7.26 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 3.79-3.66 (m, 4H) , 3.14 (br, 4H) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-f enil) -piperazin-l-il}-2- (2 , 4-dimetil-imidazol-1-il) -etanona: 2 ,4-dimetilimidazola (0.633 g, 0.7 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (340 mg) y Kl (20 mg) se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por lh bajo nitrógeno. 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (200 mg, 1.1 mmol) en DMF (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 140°C por 14h, enfría y moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por concentración dio material que se purifica en una columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) d XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.25 (d, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 6.53 (s, ÍH) , 4.62 (s, 2H) , 3.78 (br, 2H) , 3.59 (br, 2H) , 3.21 (br, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.17 (s, 1H) . Síntesis de 2- (5-Amino-3 -metilsulfanil- [1, 2,4] triazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: 5-Metilsulfanil-2H- [1,2,4] triazol-3 -ilamina (0.216 g, 1.7 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (800 mg) y Kl (20 mg) se agrega a ella y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por lh bajo nitrógeno. 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (500 mg, 1.8 mmol) en DMF (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 140°C por 14h, enfría y después se moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por concentración proporcionó producto crudo que se purifica por cromatografía de columna (CHCl3/MeOH) d XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.24 (d, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 6.24 (s, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.21 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) . Síntesis de 2- [5- (2 -Bromo- fenil) -tetrazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: 5-fenil-lH-tetrazola (0.1216 g, 0.832 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (400 mg) y Kl (20 mg) se agrega a ella y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por lh bajo nitrógeno. 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (250 mg, 0.92 mmol) en DMF (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 140 °C por 14h, enfría y moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por concentración proporcionó material que se purifica además por cromatografía flash (acetato de etilo/éter pet) : XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.17 (br, 2H) , 7.49 (br, 3H) , 7.24 (br, 2H) , 6.85 (br, 2H) , 5.60 (s, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.19 (m, 4H) .

Síntesis de 2- [5- (2 -Bromo-fenil) -tetrazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: 5- (2-Bromo-fenil) -lH-tetrazola (0.374 g, 1.66 mmol) se toma en DMF seco (15 mL) y carbonato de potasio seco (800 mg) y Kl (20 mg) se agrega a ella y agita a ta por 1 h bajo nitrógeno. 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (500 mg, 1.8 mmol) en DMF (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 140 °C por 14 h, enfría y moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica con Na2S04 seguido por concentración proporcionó material que se purifica además por cromatografía flash (acetato de etilo/éter pet): XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.90 (d, ÍH) , 7.74 (d, 1H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.35 (t, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H) , 5.65 (s, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.20 (m, 4H) .

Síntesis de 2- (5-metil-3-trifluorometil-l,2,4-triazol-l-il) - 1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: 0.04 g (0.00026 mol) de 5-Metil-3-trifluorometil-1,2,4-triazola, 0.078 g (0.00026 mol) de 1- (cloroacetil) -4-(4-cloro-3-metoxifenil) -piperazina, y 0.04 g (0.0004 mol) de carbonato de potasio en 3 ml DMF seco se calientan a 80°C por 14 horas. La mezcla de reacción se moja con agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca con Na2S04, filtra, y concentra para dar 2- (5-metil-3-trifluorometil-1, 2, 4-triazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona: XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.22 (m, 1H) , 6.48 (s, ÍH) , 6.443 (m, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.71 (m, 4H) , 3.18 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado=418.0 , encontrado 418.2. PROTOCOLO V: Preparación de compuestos a través de desprotecciones mediadas por base o ácido Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3- (R) -hidroximetil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona y ácido acético 1- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-2- (R) -ilmetil éster: A 620 mg (1.79 mmol) de 2- (R) -Benciloximetil-1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina, 500 mg (2.05 mmol) de ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético, y 280 mg (2.05 mmol) de 1-Hidroxibenzotriazola en 6 ml de N,N-Dimetilformamida a 0°C se agregan 430 mg (2.24 mmol) de hidrocloruro de 1- [3- (Dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida. Después de dos horas, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita por un adicional de 12 horas . La solución se divide entre agua y acetato de etilo, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se enjuaga una vez con 1M ?aHS04 , agua, ÍM ?aOH, agua, y salmuera, seca sobre ?a2S04, filtra, y concentra en un aceite. El aceite de arriba se calienta en 6 ml de 48% HBr en ácido acético, con un adicional de 5 ml de ácido acético, a 70 °C por una hora, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se - enjuaga una vez con ÍM NaOH y salmuera, seca sobre Na2S04 filtra, y concentra. El residuo se cromatografía para dar 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3- (R) -hidroximetil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona como una espuma blanca: XH NMR (DMSO-d£, 400 MHz) d 7.18 (m, 1H) , 6.59 (m, ÍH) , 6.51 (m, ÍH) , 5.43 (m, ÍH) , 5.24 (m, 1H) , 5.14 (m, ÍH) , 4.34-3.90 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.17 (par.obsc.m, ÍH) , 3.49-3.30 (m, 4H) , 3.27-3.07 (m, 3H) , 2.18 (m, 3H) ppm (rotómeros); MS (ES) M+H esperado=481.0, encontrado 481.0. Además éter de ácido acético 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-2-ilmetil también se aisla como un vidrio sin color: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.19 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.46 (m, ÍH) , 5.50 (m, ÍH) , 5.37 (m, ÍH) , 4.28-3.87 (m, 5H) , 3.82 (s, 3H) , 3.59-3.10 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 1.84 (m, 3H) ppm (rotómeros); MS (ES) M+H esperado=523.0, encontrado 523.0. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metilaminometil-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: 90 mg (0.15 mmol) de éster de bencil de ácido (2-Cloro-5-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -bencil) -metil-carbámico se trata con un exceso de HBr/AcOH a temperatura ambiente por varias horas, después se purifica por HPLC prep para dar 1- [4- (4-Cloro-3-metilaminometil-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: XH NMR (CDC13; 400 MHz) d 7.30 (d, ÍH) , 7.10 (s, ÍH) , 6.87 (d, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.71 (d, 4H) , 3.21 (d, 4H) , 2.71 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) ppm MS (ES) M+H esperado =464.1, encontrado 464.0. Síntesis de 1- [4- (3-Amino-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2-(4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: 284 mg (0.5 mmol) de 1- [4- (3-tert-Butoxicarbonilamino-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona se disuelve en 1 ml de acetonitrilo, metanol, y 5M HCl en isopropanol. Después de varias horas, el compuesto del título se aisla como un sólido por filtración: XH NMR (DMSO-d , 400 MHz) d 7.24 (m, ÍH) , 7.15 (br, 4H) , 6.88 (s, ÍH) , 6.67 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 3.31 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado =436.0, encontrado 436.0. Síntesis de ácido 4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -1- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acetil] -piperazina-2-carboxílico : El compuesto del título se prepara siguiendo Protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde ácido 4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina-2-carboxílico (-) -éster de mentol y ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se utilizan como los componentes de acoplamiento, para dar el producto como un sólido. El producto se trata además con un exceso de diez veces de LiOH en 1/1 THF/agua por 24 horas, y la reacción se purifica por HPLC de fase inversa para dar el producto como un aceite : XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.27 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.59 (d, ÍH) , 5.22 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.05-2.99 (m, 3H) , 3.32-3.19 (m, 4H) , 2.29 (m, 3H) , 2.06 (m, 1H) MS (ES) (M+H) esperado=495.1, encontrado=495.1 PROTOCOLO : Preparación de compuestos a través de alquilación reductiva mediada por borohidruro Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metilamino-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: A 60 mg (0.13 mmol) de 1- [4- (3-Amino-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona en 1 ml metanol se agregan 13 mg (0.19 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 14 microlitros (0.16 mmol) de una solución 12.3M de formaldehído en agua. Después de 3 horas, la reacción se moja al agregar 50 microlitros de HCL concentrado. Después de 30 minutos, la solución se divide entre éter y agua, y las fases se separan. La fase acuosa se basifica con ÍM NaOH, y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo concentradas se enjuagan una vez con salmuera, seca sobre Na2S0 , filtra, y concentra en un aceite. El aceite se disuelve en metanol, acidifica con 2 M HCl en éter, y diluye con éter para dar el producto como un sólido: MS (ES) M+H esperado=450.0, encontrado=450. Tiempo de retención HPLC=4.89 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/acetonitrilo) . Síntesis de 2- (4-Cloro-3-dimetilamino-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: 120 mg (0.30 mmol) de 2- (4-Cloro-3-amino-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona se disuelve en 5 ml de tetrahidrofuran, y 0.10 ml de 0.1M H2S04 se agrega. A esto, 0.75 ml (9 mmol) de 37% formaldehído en agua se agrega, seguido por 113 mg (3 mmol) de borohidruro de sodio. Después de 4 horas, la solución se moja con 50 microlitros de HCl concentrado. La mezcla se divide entonces entre 1/1 éter/hexanos y agua, y las fases se separan. La fase acuosa se basifica a pH > 10 con 1 M NaOH y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se enjuagan dos veces con agua, una vez con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra, y concentra en un aceite. El aceite se purifica por cromatografía para dar el producto como un sólido XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.20 (d, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 6.42 (d, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.74 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 2.79 (s, 6H) , 2.16 (s, 3H) , ppm; MS (ES) M+H esperado =426.0, encontrado 426.0. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-dimetilamino-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: A 80 mg (0.17 mmol) de 1- [4- (3-Amino-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona en 1 ml metanol se agregan 30 mg (0.39 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 32 microlitros (0.39 mmol) de una solución 12.3M de formaldehído en agua. Después de 3 horas, la reacción se moja al agregar 50 microlitros de HCl concentrado. Después de 30 minutos, la solución se divide entre éter y agua, y las fases se separan. La fase acuosa se basifica con ÍM NaOH y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se enjuagan una vez con salmuera, secan sobre Na2S04, filtran, y concentran en un aceite. El aceite se disuelve en metanol, acidifica con 2 M HCl en éter, y diluye con éter para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMS0-d , 400 MHz) d 7.35 (M, 1H) , 7.14 (s, ÍH) , 6.89 (m, ÍH) , 5.41 (s, 2H) , 3.68 (M, 4H) , 3.35 (M, 2H) , 3.25 (M, 2H) , 2.91 (br s, 6H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado =464.0, encontrado 464.0. PROTOCOLO X: Preparación de compuestos a través de Acilación o sulfonilación Síntesis de N- (2-Cloro-5-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-fenil) -metanosulfonamida: A 50 mg (0.1 mmol) de 1- [4- (4-Cloro-3-dimetilamino-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona en 1.5 ml diclorometano se agregan 39 mg (0.5 mmol) de piridina y 21 mg (0.12 mmol) de anhídrido metanosulfónico. Después de 20 horas, la solución se divide entre acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se enjuaga una vez con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra, y concentra en un aceite. El aceite se tritura con éter para dar el producto del título como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.33 (s, 1H) , 7.34 (m, ÍH) , 6.97 (m, ÍH) , 6.90 (m, ÍH) , 5.39 (s, 2H) , 3.63 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado =514.0, encontrado 514.0. Síntesis de N- (2-Cloro-5-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-fenil) -acetamida: A 50 mg (0.1 mmol) de 1- [4- (4-Cloro-3-dimetilaminofenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona en 1.5 ml diclorometano se agregan 39 mg (0.5 mmol) de piridina y 11 mg (0.12 mmol) de anhídrido acético. Después de 20 horas, la solución se divide entre acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se enjuaga una vez con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra, y concentra en un aceite. El aceite se tritura con éter para dar el producto del título como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.38 (s, ÍH) , 7.33 (s, 1H) , 7.29 (m, ÍH) , 6.81 (m, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.22 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado=478. O , encontrado 478.0. Síntesis de N- (2-Cloro-5-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3. trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-fenil) -formamid : A 50 mg (0.1 mmol) de 1- [4- (4-Cloro-3-dimetilamino-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona en 15 ml N,N-Dimetilformamida se agregan 22 mg (0.2 mmol) de trietilamina y 30 microlitros (0.25 mmol) de éster de cianometil de ácido fórmico, y la mezcla se calienta a 90°C por 18 horas. La solución se divide entre acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se enjuaga una vez con salmuera, seca sobre Na2S0 filtra, y concentra en un aceite. El aceite se tritura con éter para dar el producto del título como un sólido: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHz) d 9.76 (s, ÍH) , 8.34 (s, 1H) , 7.79 (m, ÍH) , 7.32 (m, ÍH) , 6.79 (m, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 3.23 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado=464.0, encontrado 464.0. PROTOCOLO Y: Preparación de compuestos a través de alquilación - Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3- (R) -metoximetil-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: A 53 mg (0.11 mmol) de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3- (R) -hidroximetil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil- 3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona y 19 mg (0.13 mmol) de metilyoduro en 0.7 ml de N, N-dimetilformamida se agregan 9 mg (0.22 mmol) de 60% hidruro de sodio en aceite. Después de 1 hora, la reacción se moja con agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se enjuaga con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra, y concentra para dar el producto del título como una espuma: MS (ES) esperado=495.0 , encontrado=495.0 ; tiempo de retención HPLC=5.08 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -metoximetil-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, en donde 1- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil-3- (R) -metoximetil-piperazina y ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se utilizan como los componentes de acoplamiento, para dar el producto como un sólido: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.20 (m, 1H) , 6.63 (m, ÍH) , 6.49 (m, ÍH) , 5.50 (m, ÍH) , 5.25 (m, 1H) , 4.21 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 3.81-3.40(m, 5H) , 3.25 (s, 3H) , 3.08-2.82 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 2.16 (m, 3H) ppm (rotámeros) ; MS (ES) M+H esperado =495.0, encontrado 495.0. PROTOCOLO Z: Preparación de compuestos a través de oxidación N mediada por peroxiácido Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -4-oxi-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: A 103 mg (0.23 mmol) de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona en 3 ml diclorometano a 0°C se agregan 60 mg (0.34mmol) de ácido meta-clorobenzóico. Después de 30 minutos, la reacción se divide entre l/l éter/acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La fase orgánica se enjuaga una vez con 1M NaOH, agua, salmuera, seca sobre Na2S04, filtra, y el producto se precipita como un sólido: XH NMR {OMSO-dß, 400 MHz) d 8.09 (s, 1H) , 7.70 (m, ÍH) , 7.52 (m, 1H) , 5.40 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.98 (m, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 3.85 (par. obs.m, ÍH) , 3.66 (m, 1H) , 2.90 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado =467.0, encontrado 467.0. PROTOCOLO AA: Síntesis de Pirazolas tri-substituidas a través de acoplamiento Suzuki 4-Cloro-3 -metil-5-fenil-pirazola: 4-Cloro-3-metil-5-bromopirazola (1.27 mmol) se toma en DMF seco (20 mL) y Pd(PPH3)4 (0.44 mmol) se agrega, seguido por la adición de Na2C03 (344.1 mg en 1 ml de agua) y ácido fenilborónico (1.41 mmol). La mezcla se refluye entonces a 150°C por 22h, enfría a temperatura ambiente, y después sales - orgánicas se remueven por filtración. 20 ml de diclorometano se agregan a ella y se enjuaga con agua para remover cualquier DMF. La capa orgánica se seca entonces en Na2S04 y se remueve para obtener el producto crudo que se cromatografía entonces para obtener el compuesto puro. Otras pirazolas preparadas a través del Protocolo AA: PROTOCOLO BB: Triazola a través de ciclocondensación de acilhidrazina y tioamida 5-Metil-3-trifluorometil-1,2, 4-triazola: 2.3 g (0.03125 mol) de tioacetamida y 4 g (0.03125 mol) de hidracida de ácido trifluoroacético se calientan a 150°C por 2 días. El sólido blanco obtenido se enjuagan con éter, y seca al vacío para dar 5-Metil-3-trifluorometil- 1,2,4-triazola. Preparación de compuestos con regiones enlazadoras modificadas enlazadores de acetil substituidos por a Síntesis de 2 - (4-Cloro-5-metil-3 -trif luorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-f luoro-f enil) -piperazin-l-il] propan-1-ona: 1- (4-Fluorofenil) -piperazina (1 g, 5.5 mmol) se disuelve en CH2C12 seco (20 mL) se enfría a 0°C y trietilamina (1.66 g, 16.5 mmol) se agrega a ella. Cloruro de 2-bromopropionil (1.14 g, 6.6 mol) se agrega lentamente y la mezcla de reacción se agita por otra lh a la misma temperatura. La mezcla se enjuaga con bicarbonato de sodio y salmuera y se seca (Na2S04) . La evaporación del solvente proporcionó bromuro de alguilo intermediario (0.68 g, 3.7 mmol) que se toma en DMF seco (20 mL) . Carbonato de potasio (2.1 g) se agrega. Después de agitar por lh a temperatura ambiente bajo nitrógeno, 3-Metil-4-Cloro-5-trifluorometil- (1H) -pirazola (1.3 g, 4.1 mmol) en DMF (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a 70°C por 14h, enfría y moja con agua y extrae con acetato de etilo. El secado de la capa orgánica sobre Na2S0 seguido por concentración proporcionó material que se purifica en una columna de alúmina neutral (cloroformo/metanol) . Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1- -il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2-fenil-etanona: A ácido 4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] fenilácetico (0.1 g, 0.00036 mol) y 1- (4-clorofenil) piperazina (0.060 g, 0.00031 mol) en 20 ml de CHC12 seco se agregan 0.2 ml de trietilamina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 min. TBTU (0.1 g, 0.00031 mol) se agrega entonces y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 17 h. La mezcla de reacción se diluye con 60 ml de CH2C12 y enjuaga con NaHC03 acuosa saturada (2 x 50 mL) , salmuera y después se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo obtenido después de la concentración se purifica por cromatografía de columna para dar el producto como un sólido blancuzco: XH NMR (CDC13, 300MHz) 7.40-6.61 (m, 10H) , 3.99 (m, ÍH) , 3.80 (m, 1H) , 3.50-2.81 (m, 6H) , 1.90 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado=497.1, encontrado 497.2. Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3 -metoxi-fenil) -etanona: AIBN (10 mg) se agrega a una solución de éster de metilo de ácido (3-Metoxi-fenil) acético (2 g, 11 mmol) en CC14(30 mL) . La solución se calienta entonces a reflujo y ?BS (2.3 g, 13 mmol) se agrega en porciones. Después de la adición completa la mezcla de reacción se refluye por 4h. Después de enfriar, residuo sólido se filtra y el filtrado se concentra para producir éster de metil de ácido bromo- (3-metoxi-fenil) acético, que se enjuaga repetidamente con éter pet . 4-Cloro-3 -metil-5-trifluorometil-lH-pirazola (610 mg, 3.3 mmol) se toma en CH3C? seco (15 mL) , carbonato de potasio seco (1.15 g) se agrega a este y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por Ih bajo nitrógeno. Éster de metil de ácido bromo- (3-metoxi-fenil) acético (900 2.8 mmol) en CH3C? (5 mL) se agrega entonces a la mezcla a través de una jeringa. La reacción se calienta entonces a reflujo por lOh, enfría y después se filtra a través de un lecho de filtro de celita. El filtrado se concentra para obtener (4- - Cloro-5-metil-trifluorometil-pirazol-1-il) -éster de etil de ácido (3-metoxi-fenil) acético que se purifica por" cromatografía de columna en sílice (éter pet/acetato de etilo) (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -éster de etil de ácido (3-metoxi-fenil) acético se disuelve entonces en THF (20 mL) y LiOH (0.39 g) en agua (5 mL) se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4h. Después de este periodo THF se evapora completamente a partir de la mezcla de reacción al vacío. La capa acuosa restante se extrae con acetato de etilo (3x5 mL) y la capa orgánica se descarta. La capa acuosa se enfría en hielo y se neutraliza al utilizar HCl concentrado. Esta capa acuosa neutral se extrae con acetato de etilo (3xl0mL) , la capa orgánica se seca sobre Na2S0 , concentra y purifica por cromatografía flash (CHCl3/MeOH) para producir (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -ácido (3 -metoxi-fenil) acético. Este compuesto (90 mg, 0.275 mmol) se toma en CH2C12 seco (10 mL) y enfría a 0°C. A esta mezcla fría se agrega primero 4-clorofenil-piperazina (0.059 g, 0.31 mmol) seguido por la adición de T39 (0.35 g, 0.55 mmol, 50% solución en EtOAc) . La reacción se deja durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con CH2C12 y después se enjuaga secuencialmente con solución de NaHC03 saturada, salmuera, se seca sobre Na2S04 y concentra para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía de columna en alúmina neutral produjo 2- (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazoil-1-il) -1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-metoxi-fenil) -etanona: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.37-7.21 (m, 3H) , 6.96-6.79 (m, 4H) , 6.60 (s, ÍH) , 5.31 (s, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.79 (m, ÍH) , 3.46 (m, 2H) , 3.24 (m, ÍH) , 3.13 (m, 2H) , 2.91 (m, ÍH) , 1.95 (s, 3H) . EJEMPLO 2 Los protocolos referidos dentro del siguiente ejemplo son los procedimientos descritos en el Ejemplo 2. PROTOCOLO A: Reacciones de arilación catalizada por metal de aminas secundarias Síntesis de t-butil éster de ácido 1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) - [1,4] diazepano-1-carboxílico: BINAP, Tolueno OTO, 1 hr Una mezcla de 5-bromo-cloroanisola (1. 10 g , 5 mmol , 1. 0 equiv) , N-Boc-homopiperazina (1 . 0 g, 1 equiv) , NaOtBu ( 0 . 72 g, 1 .5 eq) , BINAP racémico (58 mg, 0 . 015 equiv) y Pd2Dba3 (28 g, 0 . 005 eq) en 3 ml de tolueno se calienta a 90°C durante la noche . Después de enfriar a temperatura ambiente , el residuo se toma en EtOAc y enjuaga con agua y salmuera . La capa orgánica se seca sobre Na2S0 , filtra, evapora y somete a - 7 columna flash (1:4 EtOAc/hexano) para dar 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) - [1, 4] diazepan-1-éster de tert-butilo de ácido carboxílico. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.13 (d, 1H) , 6.22 (d, ÍH) , 6.20 (dd, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.45 (m, 6H) , 3.32 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.20 (s, 9H) . LCMS observado para (M+H-B?C)+: 241. Dihidrocloruro de 1- (4-cloro-3-propoxi-fenil) -piperazina: Siguiendo el Protocolo A, 4-bromo-l-cloro-2-propoxibenceno y N-Boc-piperazina se acoplan para dar el intermediario protegido por Boc. El intermediario protegido por Boc se trata con 4M HCl en p-dioxano para dar el compuesto del título. Dihidrocloruro de 1- (4-cloro-3- (2,2, 2-trifluoro) etoxi-fenil) -piperazina: Siguiendo el Protocolo A, 4-bromo-l-cloro-2- (2 , 2 , 2-trifluoro) etoxibenceno y N-Boc-piperazina se acoplan para dar el intermediario protegido por Boc correspondiente . El intermediario protegido por Boc se trata con 4M HCl en p-dioxano para dar el compuesto del título. Dihidrocloruro de 1- (4-cloro-3- (2-fluoro) etoxi-fenil) -piperazina: Siguiendo el Protocolo A, 4-bromo-l-cloro-2- (2-fluoro) etoxibenceno y N-Boc-piperazina se acoplan para dar el intermediario protegido por Boc correspondiente. El intermediario protegido por Boc se trata con 4M HCl en p-dioxano para dar el compuesto del título. 1- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -3-trifluorometil-piperazina: Siguiendo el Protocolo A, 2-trifluorometilpiperazina y 5-Bromo-2-cloro-anisola se acoplan para dar el compuesto del título.

(S) -1- (3-Metoxi-fenil) -3 -metil-piperazina: Tomar 467mg 3-bromoanisola (2.5 mmol, 1.0 eq) , 300mg (S) -2-metilpiperazina (2.99 mmol, 1.2eq), 27mg Pd2dba3 (0.03 mmol, O.Oleq), 50mg BINAP (0.08 mmol, 0.03eq) , 336mg NaOtBu (3.5 mmol, 1.4eq) y 5 ml tolueno en un matraz de 25 mL. La mezcla se agita en un baño de aceite a 85°C bajo N2 durante la noche, después los solventes se remueven al vacío y el material crudo se trata con HCl acuoso para obtener el dihidrocloruro . 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2,3- (cis) -dimetil-piperazina: * Etapa 1 : 26gm de diamina de etileno (0.43 mol) y 37.2gm de 2, 3-but-diona (0.433 mol) se disuelven en 1.21 de éter de dietilo seco, y la mezcla de reacción se agita durante la noche. El solvente se remueve, y el residuo aceitoso se destila para obtener 22 gm (45%) de la diimina intermediaria.

Etapa 2 : A una solución de LAH (1.86 gm, 0.049 mol) en THF seco (10 ml) se agrega la diimina intermediaria (5gm, 0.047mol) disuelta en THF (5ml) a 0°C. La mezcla de reacción se refluye entonces durante la noche a 70°C. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se moja con 5 ml 15% NaOH y se filtra a través de celita. El filtrado se concentra para obtener cis-2 , 3-dimetilpiperazina intermediaria. Etapa 3 : Siguiendo el Protocolo A, 2 , 3-dimetilpiperazina y 5-Bromo-2-cloro-anisola se acoplan para dar el compuesto del título. Síntesis de 1- (7-Cloro-benzofuran-4-il) -piperazina: Etapa 1 : Siguiendo el Protocolo A, mono-BOC-piperazina y 4-Bromo-7-cloro-benzofuran se acoplan para dar el intermediario protegido por Boc . Etapa 2 : 0.139g (0.41 mmol) del intermediario protegido por Boc de arriba se disuelve en éter seco, y 2 ml de ÍM HCl en éter se agrega. Después de nueve horas los sólidos se aislan por filtración, y enjuagan con éter de dietilo seco para dar el compuesto del título. 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -cis-2, 5-dimetil-piperazina: Siguiendo el Protocolo A, Cis-2, 5-dimetilpiperazina y 5-Bromo-2-Cloro-anisola se acoplan para dar el compuesto del título. Síntesis de 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -trans-2,5-dimetil-piperazina: Etapa 1 : Siguiendo el Protocolo A, trans-2, 4-dimetil piperazina y 5-Bromo-2-cloroanisola se acoplan para dar el compuesto crudo del título. La purificación no fue posible, de manera que la mezcla se toma en la Etapa 2 : Etapa 2 : 0.159g (0.624 mmol s) del compuesto del título impuro, 0.204g (0.936 mmol s) de anhídrido BOC, y 0.26 ml (1.87 mmol s) de trietilamina se disuelven en diclorometano seco (10 ml) , y la solución se agita por 4 horas. La solución se enjuaga entonces dos veces con 10% ácido cítrico, una vez con 10% NaHC03, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna. Etapa 3 : A 150mg (0.42 mmol) del intermediario BOC anterior en metanol se agregan 5m en éter bajo atmósfera N2, y la mezcla se agita por 7 horas. Los sólidos formados se aislan por filtración para dar el compuesto del título como la sal HCl (0.110 g, 85%) . PROTOCOLO B: Formación de anillo de piperazina a través de reacción de ciclización Síntesis de 1- (4-Fluoro-3 -metoxi-fenil) -piperazina: Etapa 1 : HCl concentrado (54.26 g, 1.486 mol) se agrega a 2-metoxi-4-nitroanilina (50 g, 0.29mols) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 Lt . Mezcla de reacción se calienta a 80°C por media hora. Después se enfría a -10°C. Una solución acuosa de nitrato de sodio (24.62 g, 0.356mol) se agrega a ella. Ácido hexafluorofosfático (86.82 g, 0.594mol) se agrega entonces mientras se mantiene la temperatura dentro de -2 a 0°C y se agita por media hora. El sólido se separa. El sólido se filtra y enjuaga con agua fría seguido por 50% metanol en éter. Después el sólido se seca al alto vacío durante la noche a ta. El sólido se agrega a aceite mineral caliente (170°C) y se agita por media hora a 170 °C, después se enfría a ta y satd. Solución de bicarbonato de sodio (300 mL) se agrega y se destila al vapor para obtener 4-fluoro-3 -metoxi - - nitro benceno (3.5 g, 6.8%). Etapa 2 : Níquel Raney (0.6 g) se agrega a una solución de 4-fluoro-3-metoxi nitro benceno (3.5 g, 0.02046 mol) en metanol seco, y este se agita por 12 horas en un agitador par bajo 10 PSI de hidrógeno. El níquel Raney se filtra entonces, y el filtrado se concentra para obtener el compuesto crudo. Este material se purifica por cromatografía de columna utilizando pet-éter: acetato de etilo (100: 3) como eluyente para dar 4-fluoro-3-metoxi anilina como un líquido rojizo (1.4 g, 48%) . Etapa 3 : 4-fluoro-3-metoxi anilina (0.5 g, 0.00354 mol) se disuelve en alcohol t-butílico (10 mL) , y esta se agrega a una solución de agitación de hidrocloruro de Bis(2-Cloro etil) amina (0.632 g, 0.00354 mol) en alcohol de n-butil a ta. La mezcla de reacción se refluye entonces por 2 días, enfría a ta, y carbonato de sodio anhidro (1.12 g, 0.01062 mol) se agrega. La mezcla se refluye por un adición de 2 días, después de lo cual el solvente se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo, enjuaga con agua, solución de salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo crudo se purifica por cromatografía de columna utilizando cloroformo:metanol como eluyente (100:5) para dar el compuesto del título sólido blancuzco (58 mg, 7%) . PROTOCOLO D: Síntesis y adición de piperazinas elaboradas a haluros de heteroarilo y arilo a través de metodologías de desplazamiento de arilo-halógeno Éster de etilo de ácido 2-Cloro-5-piperazin-l-il-benzóico: Etapa 1 : A ácido 5-Cloro-2-nitrobenzóico (15 g, 0.07mol) en etanol (200ml) se agrega tionilcloruro (27ml, 0.37mol) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se refluye a 85°C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, el metanol se remueve al vacío, y el residuo se agrega a agua fría. La mezcla resultante se basifica utilizando NaHC03 sólido y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se enjuaga con agua, salmuera, seca sobre Na2S0 y concentra para dar el éster de etilo correspondiente. Etapa 2 : Etil 5-Cloro-2-nitrobenzoato (15 g, 0.0655 mol) bencilpiperazina (28.8 g, 0.16 mol), K2C03 seco (9 g, 0.16mol), yoduro de tetrabutilamonio (1.5 g) en DMSO seco (150ml) se calienta a 120°C durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, moja con agua, y extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se extrae con 1.5N HCl y se descarta. La capa de ácido se enjuaga con éter, basifica con NaHC03 y extrae con acetato de etilo fresco. La capa de acetato de etilo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S0 y se concentra para dar éster de etilo de ácido 2-Nitro-5-piperazin-1-il-benzóico. Etapa 3 : A éster de etilo de ácido 2-Nitro-5-piperazin-l-il-benzóico (22 g, 0.059 mol) en metanol (150 ml) se agrega Paladio en carbono (2.2 g, 10%) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita bajo H2 por 2 horas. La mezcla se filtra y concentra para dar la anilina correspondiente. Etapa 4 : A cloruro cúprico (3.0 g, 0.017mol) en acetonitrilo (50ml) se agrega t-butilnitrito (1.7ml, 0.015 mol) lentamente, y la mezcla se calienta a 60°C por 15 minutos. La anilina de arriba (5.0 g, 0.015 mol) en acetonitrilo (lOml) se agrega lentamente, y la mezcla se agita 30 minutos a 60°C. La reacción se enfría a temperatura ambiente, moja con agua, y extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S0 y concentra. El crudo se purifica por cromatografía de columna para dar éster de etilo de ácido 2-Cloro-5-piperazin-l-il-benzóico Etapa 5 : A éster de etilo de ácido 2-Cloro-5-piperazin-l-il-benzóico (0.8 g, 0.0022mol) en dicloroetano seco (20 ml) se agrega 1-cloroetil cloroformato (0.3ml, 0.0026mol), y la mezcla se calienta a 85°C por 3.0 horas. El solvente se remueve al vacío, el residuo se disuelve en metanol (10 ml) , y la solución se refluye por 1 hora a 85°C. La solución se enfría a temperatura ambiente, el metanol se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en agua. La solución se enjuaga con éter y cloroformo. La capa de agua se basifica entonces con NaHC03, extrae con diclorometano, seca sobre Na2S0 y concentra. El residuo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título . 1- (2-Bromo-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazina: Etapa 1 : 2 , 5-Diclorofenol (25 g, 0.15mol) metilyoduro (108 g, 0.76mol) y K2C03 seco (105 g, 0.76mol) se combinan en acetona seca (250ml) , y la mezcla se agita a por 12 horas. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se mezcla en acetato de etilo, enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S0 y se concentra para dar 2, 5-dicloroanisola. Etapa 2 : A 2 , 5-Dicloroanisola (17.5 g, 0.099mol) en ácido acético se agrega una mezcla de ácido nítrico concentrado (9ml) y ácido sulfúrico concentrado (13ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agita por 2 horas. Los sólidos se aislan por filtración, enjuagan con agua, y se secan. La mezcla se enjuaga con éter pet para remover el isómero orto, y los sólidos restantes fueron 2 , 5-Dicloro-4-nitroanisola limpia. Etapa 3 : 2 , 5-Dicloro-4-nitroanisola (6.0 g, 0.027mol), bencilpiperazina (9.5 g, 0.05mol) y K2C03 seco (9.36 g, 0.067mol) se combinan en DMSO seco (150ml) . Yoduro de tetrabutilamonio (0.6 g) se agrega, y la mezcla se calienta a 120°C por 12 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, moja con agua, y extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca sobre NaS04 y concentra para dar el intermediario N-bencilpiperazina. Etapa 4 : Al intermediario de la Etapa 3 (11 g, 0.033mol) en metanol seco se agrega polvo de hierro (7.38 g, 0.13mol), seguido por cloruro de amonio (12.7 g, 0.23mol) en agua (100 ml) por goteo, y la mezcla se calienta a 75°C por 14 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, filtra, y concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo, enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S0 y concentra para dar 2- (4-Bencil-piperazin-l-il) -5-cloro-4-metoxi-fenilamina Etapa 5 : Siguiendo el procedimiento G, 2- (4-Bencil-piperazin-l-il) -5-cloro-4-metoxi-fenilamina se trata con cupricbromuro y tert-butilnitrito para dar l-Bencil-4- (2-bromo-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazina. Etapa 6 : A l-Bencil-4- (2-bromo-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazina (1.0 g, 0.0025 mol) en 1, 2 -dicloroetano seco (20ml) se agrega 1-cloroetil cloroformato (0.3ml, 0.0026mol) y la reacción se calienta a 85°C por 3.0 horas. El solvente se remueve al vacío, metanol (10 ml) se agrega, y la solución se refluye por 1 hora. El metanol se remueve al vacío, el residuo se disuelve en agua, y la capa acuosa se enjuaga con éter. La capa de agua se basifica con NaHCO3 , y se extrae con - diclorometano. La fase de diclorometano se seca sobre Na2S04, y se concentra. El crudo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título. PROTOCOLO E: Ejemplos seleccionados de halogenación de sistemas aromáticos después de la unión del sistema de anillo de piperazina 1- (2,4-Dicloro-5-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina: Colocar 500 mg 1- (3-Metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina (1.79 mmol, l.OOeq) en 5 ml de 1:1 DCM:AcOH en un matraz de 25 mL. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de agua fría, después 550mg NCS (3.58 mmol, 2.00eq) se agrega a la solución de agitación una vez. El baño frío se remueve y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente por aproximadamente una hora. LC/MS reveló una mezcla de productos clorinados que se aislan por HPLC preparativa. (S) -1- (4-Bromo-3-metoxi-fenil) -3 -metil-piperazina: Colocar 500 mg (S) -1- (3 -Metoxi-fenil) -3-metil-piperazina (1.79 mmol, l.OOeq) en 5 ml de 1:1 DCM:AcOH en un matraz de 25 mL. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de agua fría, después 91uL de Br2 (1.79 mmol, l.OOeq) se agrega a la solución de agitación una vez . El baño frío se remueve y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente por aproximadamente una hora. LC/MS reveló una mezcla de productos brominados que se aislan por HPLC preparativa. PROTOCOLO F Ejemplos seleccionados de demetilación/eterificación de precursores aromáticos para unión del sistema de anillo de piperazina para tener acceso a porciones de arilpiperazina clave Síntesis de 4-Bromo-7-cloro-benzofuran: ?J 2) ácido poli Etapa 1 : 1.46g (6.99 mmol s) de 3 -Bromo-6-clorofenol, 1.93g (13.98 mmol s) de K2C03 anhidro y 2.07g (10.48 mmol s) de acetato de etilo de bromoacetaldehído se combinan y calientan a 140°C por 3 horas. La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, divide entre acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra para dar acetal crudo (2.3 g, 99%) . Etapa 2 : 2.29g del acetal crudo de arriba y 4g de ácido - polifosfórico se combinan en 20 ml de tolueno, y la mezcla se calienta a 90°C por 3 horas. La reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, divide entre acetato de etilo y agua, y las fases se separan. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua, 10% NaHC03 y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna para dar el compuesto del título (0.550 g, 31%) . 4-bromo-1-cloro-2- (2,2,2-trifluoro) etoxibenceno : 14.7 g de 5-bromo-2-clorofenol (71 mmol, l.Oeq), 18.6g trifenilfosfina (71 mmol, l.Oeq), y 200 ml THF seco se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 ml ajustado con una entrada de N2. La mezcla se enfría en un baño de agua fría, después 12.4g dietilazodicarboxilato (71 mmol, l.Oeq) se agregan. Después de una hora de agitación, 5.7 ml de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (78 mmol, 1.1 eq) se agrega, y el matraz se remueve del baño frío y se dej a agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se moja con una cantidad pequeña de agua, y los solventes se remueven al vacío. El residuo se disuelve en 150 ml DCM, y diluye con hexano hasta que se vuelve nebuloso. La solución se coloca en - el congelador por varias horas, el subproducto de óxido de trifenilfosfina cristalino se descarta y la solución madre se concentra al vacío y purifica por cromatografía de columna (EtOAc/Hexano) . 4-bromo-l-cloro-2- (2-fluoro) etoxibenceno: 14.7 g de 5-bromo-2-clorofenol (71 mmol, l.Oeq), 18.6g trifenilfosfina (71 mmol, l.Oeq), y 200 ml THF seco se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 ml ajustado con una entrada de N2. La mezcla se enfría en un baño de agua fría, después 12.4g dietilazodicarboxilato (71 mmol, l.Oeq) se agregan. Después de una hora de agitación, 4.6 ml de 2-fluoroetanol se agrega, y el matraz se remueve del baño frío y se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se moja con una cantidad pequeña de agua, y los solventes se remueven al vacío. El residuo se disuelve en 150 ml DCM, y diluye con hexano hasta que se vuelve nebuloso. La solución se coloca en el congelador por varias horas, el subproducto de óxido de trifenilfosfina cristalino se descarta y la solución madre se concentra al vacío y purifica por cromatografía de columna (EtOAc/Hexano) . 4-bromo-l-cloro-2-propoxibenceno: 1.2 g de 5-bromo-2-clorofenol (5.9 mmol, l.Oeq), 16g de K2C03 (11.8 mmol, 2.0eq), 1. Og de yodopropano (5.9 mmol, l.Oeq), y 16 ml acetona se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 ml ajustado con un condensador de reflujo y entrada de N2. La mezcla se refluye durante la noche bajo N2:LC/MS mostrando que la reacción se completó. Se agregan 5 ml H20 al matraz y la mezcla se extrae con 2 X 20 ml de 1:1 EtOAc/Hexano. La fase acuosa se descarta y los orgánicos combinados y descartados se secan al vacío para obtener 1.8 g de producto limpio. PROTOCOLO H: Síntesis de pirazola a través de la adición de hidracinas a acetonas a,|6-acetilénicas Síntesis de 2- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -6-trifluorometilpiridina: Etapa 1 : A una solución de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (91 mg) , 2-butinol (0.043 mL) , Pd2 (PPh3) 2C12 (17.5 mg) y Cul (4.8 mg) en DMF (1 mL) se agrega Et3N (0.3 mL) . La mezcla de reacción se agita a 25°C por 12 h y el residuo se purifica en HPLC preparativa para proporcionar el alcohol acoplado. Etapa 2 : El alcohol se disuelve en CH2C12 (2 mL) y periodinato Dess-Martin (320 mg) se agrega. La mezcla de reacción se agita a 25°C por 2 h y evapora in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar la acetona. Etapa 3 : La acetona se disuelve en EtOH (10 mL) e hidrazina se agrega. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 1 h, enfría a temperatura ambiente y evapora in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. 5- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo: Etapa 1 : A una solución de 2 , 5-Dibromopiridina (lOgm, 0.0422 mol) en DMF (lOOml) bajo N2 se agrega Cu(I)CN (2.5 g, 3.4 mol) . La mezcla de reacción se calienta entonces a 115°C durante la noche . La mezcla de reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, vierte en agua, y extrae cuatro veces con EtOAc . Las fases combinadas de acetato de etilo se concentran, y el residuo se purifica por cromatografía para producir 5-bromo-2-cianopiridina. 9 Etapas 2 y 3 : A 5-bromo-2-cianopiridina (1.8 g, 9.84 mmol) en THF seco (50 ml) se agrega Et3N (2.75 ml, 19.7 mmol), 3-butin-2-ol (1.03 gm, 14.75 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (200 mg) , y la mezcla de reacción se refluye a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el THF se remueve in vacuo . El residuo se mezcla con agua y extrae con cloroformo. La capa de cloroformo se separa, enjuaga una vez con agua, NaHC03, 1M ácido cítrico, y salmuera. La capa de cloroformo se seca con Na2S0 y concentra. El residuo crudo se disuelve en acetona (25 ml) , enfría a 0°C y reactivo Jones (4 ml) se agrega. Después de 12 horas la acetona se remueve, y el residuo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra para dar la alquinona correspondiente. Etapa 4 : El intermediario de alquilona (1.83 g, 10.75 mmol) se disuelve en THF seco (30 ml) , hidrato de hidrazina (0.582 g, 11.83 mmol) se agrega, y la solución se agita por 3 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces y el residuo se divide entre agua y CHC13. La capa de cloroformo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título. Metilamida de ácido 6- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico: - 39 - fX - N Jones Etapa 1 : Siguiendo el Protocolo X, ácido 6-bromopicolínico se acopla con metilamina para dar la amida correspondiente. Etapas 2 y 3 : Siguiendo el mismo procedimiento de dos etapas como en el ejemplo previo, 6-Bromo-N-metilpicolinamida se convierte en la acetona conjugada correspondiente. Etapa 4 : Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo previo, la acetona conjugada se reacciona con hidrazina para dar el compuesto del título. Éster de etilo de ácido 6- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina- 2-carboxílico: Etapas 1 y 2 : A Etil 6-Bromopicolinato (5.37 g, 0.23 mol) en THF seco (60 ml) se agrega Et3N (3 ml, 0.0215 mol), 3-butin-2-ol (1.5 ml, 0.0214 mol), y PdCl2(PPh3)2 (200 mg) , y la mezcla de reacción se refluye a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, el solvente se remueve, y el residuo se divide entre agua y cloroformo. La capa de cloroformo se enjuaga una vez con agua, NaHC03, ÍM ácido cítrico, y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo se disuelve en acetona (25 ml) , enfría a 0°C y reactivo Jones (25 ml) se agrega. Después de agitar durante la noche, la acetona se remueve in vacuo, y el residuo se divide entre agua y CHC13. La capa de cloroformo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra para dar la acetona correspondiente. Etapa 3 : Siguiendo el Protocolo H, la acetona intermediaria se trata con hidrazina para dar el compuesto del título 2-Metil-4- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina: Etapa 1 : 2-Metilpiridina (25 g, 0.268 mol) se disuelve en 150 ml ácido acético glacial y 20 ml de 50% H202 se agrega a ella. La mezcla se calienta a 85°C durante la noche. Cuando TLC indica el consumo total del material inicial, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con Pd/C para destruir el exceso de H202. Después Pd/C se filtra y el exceso de AcOH se rotovapora. Se trata además con tolueno y el exceso de tolueno se remueve de manera azeotrópica para generar 27g del N-óxido 1 en 95% producción. Etapa 2 : N-óxido 1 (27 g, 0.247 mol) se disuelve en 62 ml de H2S04 concentrado y enfría a 0°C. Después una mezcla de 90 ml de H2S04 y 115 ml HN03 se agrega lentamente, y la mezcla resultante se calienta a 95°C por 12 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente, basifica con NH3 acuoso a pH 3 , y después se extrae tres veces con CHC13. Las capas de CHC13 combinadas se enjuagan una vez con agua y salmuera, secan sobre Na2S04 y se concentran para producir el producto 2 como un sólido amarillo (37 g, 96%) . Etapa 3 : 2-Metil-4-Nitropiridina-?-óxido 2 (10 g, 0.0649 mol) se enfría y CH3COBr (30 ml) se agrega entonces a él por goteo. Después de la adición completa la mezcla de reacción se calienta a 50°C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, basifica con 10% ?aHC03, y extrae con CHC13. La fase de cloroformo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre ?a2S04 y concentra. El residuo se purifica por cromatografía para dar 3. Etapa 4: 3 (7 g, 0.0372 mol) se disuelve en CHC13 (45 ml) , y la solución se enfría a 0°C. PC13 (14 ml) se agrega entonces a través de un embudo, y la mezcla de reacción se deja por 12 horas. La reacción se moja después con 10% ?aHC03, y se extrae con CHC13. La capa de CHC13 se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre ?a2S04 y concentra para obtener la piridina 4 (5.9 g, 91%).

Etapas 5 y 6: 4 (5.8 g, 0.0337 mol) se disuelve en THF seco (30 ml) . Et3N (9.5 ml, 0.0674 mol), 3-butin-2-ol (3.6 ml, 0.505 mol) y PdCl2(PPh3)2 (400 mg) se agregan, y la mezcla de reacción se refluye a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y THF se remueve in vacuo. El residuo se divide entre agua y cloroformo, y las capas se separan. La capa de cloroformo se enjuaga una vez con agua, NaHC03, ÍM ácido cítrico, y salmuera, secan con Na2S0 y se concentran. El residuo de arriba se disuelve en acetona (25 ml) , enfría a 0°C y reactivo Jones (10 ml) se agrega. Después de agitar por 12 horas, la acetona se remueve in vacuo, y el residuo se divide entre agua y CHC13. La capa de cloroformo se enjuaga con agua y salmuera, después se seca con Na2S04 y concentra para dar el producto 5 en 20% producción. Etapa 7 : Intermediario 5 (0.6 g, 0.0038 mol) se disuelve en etanol (15 ml) , hidrato de hidrazina (3.5ml) se agrega, y la solución se agita por 12 horas . La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se divide entre agua y CHC13. La capa de cloroformo se enjuaga con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 y después se concentra. El residuo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título. PROTOCOLO I: Protocolo general para la síntesis de pirazolas a través de condensación de hidracinas con ff-dicetonas: Síntesis de 3- (2-piridil) -5-metilírazola: - - Etapa 1 : NaH (9.6 g, 400 mmol) se agrega en una porción en una solución de dibenzo-18-corona-6 (1.24 g, 3.4 mmol) y 2-acetilpiridina (22.4 mL, 200 mmol) en THF (80 mL) agitación a temperatura ambiente. La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente por 30 min y EtOAc (25 mL) se agrega. La mezcla se calienta entonces a reflujo por 2 hr y se deja enfriar a temperatura ambiente. Más EtOAc (300 mL) se agrega y la mezcla de reacción se moja por solución NaHC03 acuosa saturada (150 mL) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 100 mL) . Los solventes orgánicos combinados se secan (Na2S04, filtran y evaporan in vacuo. La mezcla cruda se utiliza como era. Etapa 2 : Una solución de mezcla cruda de la última etapa en EtOH desnaturalizado (500 mL) se agita a temperatura ambiente e hidrato de hidrazina (15 mL) se agrega. La solución se calienta entonces a reflujo por 1 hr, enfría a temperatura ambiente y evapora in vacuo . El residuo se disuelve en EtOAc (300 mL) y enjuaga por solución NaCl acuosa saturada (3X50 mL) . La capa orgánica se seca (Na2S04) , filtra y evapora in vacuo , lia mezcla cruda se utiliza como era. Síntesis de 3- (3-piridil) -4-cloro-5-metilpirazola: Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo anterior, 3-acetilpiridina primero se convierte en la diacetona correspondiente, y esta se trata entonces con hidrazina en metanol para dar la pirazola. Este intermediario se trata con N-clorosuccinimida para dar el compuesto del título. Síntesis de 2- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -piridina: La pirazola anterior se prepara siguiendo las primeras dos etapas del ejemplo previo, para dar el compuesto del título: LC MS (M+l) =214.1. 4- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) piridina: El compuesto del título se obtiene al seguir los mismos procedimientos utilizados para preparar 3- (3-piridil) 4-cloro-5-metilpirazola, iniciando de 4-acetilpiridina. Síntesis de 2-Metil-6- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina: Etapa 1 : éster de etilo 6-metil picolínico (10 g, 0.061mol) y acetona (8.91 ml, 0.12 mol) en THF se agregan a NaOMe(4.19 g, 0.091mol) en THF seco (lOml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se refluye durante la noche a 65°C. La reacción se enfría entonces a -10°C, diluye con agua (150 ml) y THF se remueve al vacío. El pH se ajusta a 3.5 utilizando ácido acético, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa de cloroformo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre Na2S0 y concentra para obtener la diacetona correspondiente . Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I, la diacetona de la Etapa 1 se trata con hidrazina para dar el compuesto del título . Síntesis de éster de etilo de ácido Pirimidina-4-carboxílico: Etapa 1 : A 4-Metil pirimidina (5 g, 0.05 mol) en piridina (50 ml) se agrega dióxido de selenio por porciones con agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 60°C por 2 horas, se enfría después a temperatura ambiente y agita por 12 horas más. La solución se concentra y el sólido café obtenido se enjuaga con agua y seca al vacío para dar 8gm de ácido 4-pirimidina carboxílico. Etapa 2 : A ácido 4-Pirimidina carboxílico (8 g, 0.06 mol) en etanol absoluto (150 ml) se agrega ácido sulfúrico (3.16 ml) , y la mezcla se refluye por 12 horas . La mezcla de reacción se concentra, divide entre 10%Bicarbonato de sodio y acetato de etilo, y las fases se separan. La capa de acetato de etilo se enjuaga con agua, salmuera, seca sobre sulfato de sodio y se concentra para dar 7.7gm del compuesto del título . Síntesis de 4- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -pirimidina: Etapa 1 : Un metóxido de sodio (0.02 mol) en THF seco (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se agrega acetona seca (0.07mol), y la solución se agita por 30 minutos. Éster de etilo de ácido Pirimidine-4-carboxílico (3.0 g, 0.02 mol) en THF seco (20 ml) se agrega en gotas. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos, seguido por calentamiento a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, neutraliza con ácido acético, y extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y concentra para dar la diacetona correspondiente. Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I, la diacetona de la Etapa 1 se trata con hidrazina para dar el compuesto del título. Éster de etilo de ácido 5- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina- 2-carboxílico: NaOMe Conc. HCl Acetona En ausencia de Etapa 1 : Siguiendo el procedimiento utilizando en el ejemplo previo, Metil-2-ciano-nicotinato se reacciona con acetona para dar el intermediario de diacetona correspondiente. Etapa 2 : A una solución del intermediario de diacetona (1.85 gm) en 50 ml de etanol se agregan 2.5 ml de HCl concentrado. La mezcla de reacción se calienta a 100°C por 12 horas. El solvente se rotovapora, y 10% NaHC03 se agrega hasta que el pH de la reacción sea >8. La mezcla se extrae con CHC13. La capa de cloroformo se enjuaga entonces con agua, seca sobre Na2S04 y concentra para dar el éster de etilo correspondiente . Etapa 3 : Siguiendo el Protocolo I el intermediario de la Etapa 2 se reacciona con hidrazina para dar el compuesto del título. Éster de metilo de ácido pirimidina-2-carboxílico: a 2-Cianopirimidina (3 g, 0.0285 mol) en metanol seco se rocía con gas HCl por 2 horas . El envase de reacción se detiene y mantiene a 4°C por 3 días. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se basifica utilizando 10% solución de bicarbonato de sodio y extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se enjuaga con agua, salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y concentra para dar el compuesto del título. Síntesis de 2- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -pirimidina: Etapa 1 : Metóxido de sodio (0.86 g, 0.0159 mol) en THF seco (20 ml) se agrega acetona seca (0.9 g, 0.015 mol) y agita por aproximadamente 30 minutos. Éster de metilo de ácido pirimidina-2-carboxílico (1.1 g, 0.007 mol) en THF seco (20 ml) se agrega en gotas. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos, seguido por calentamiento a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, neutraliza con ácido acético, y extrae con acetato de etilo.

La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y concentra para dar la diacetona correspondiente. Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I, la diacetona de la Etapa 1 se trata con hidrato de hidrazina para dar el compuesto del título. Éster de metilo de ácido l-Oxi-isonicotínico : A isonicotinato de metilo (44 g, 0.2913 mol) en ácido acético (135 ml) se agrega H202 (44 ml) en gotas, y la mezcla se calienta a 90°C por 12 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, Pd/C (0.5 g) se agrega lentamente, y la mezcla se agita por 15 minutos . La mezcla de reacción se filtra entonces a través de celita, y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título. Síntesis de 4- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-1-óxido: Etapa 1 : A NaOMe (19.4 g, 0.3592 mol) en éter seco (300 ml) se agrega acetona seca (27.7 g, 0.4790 mol) y la mezcla de reacción se agita por 20 minutos. Éster de metilo de ácido 1-Oxi-isonicotínico (40 g, 0.2395) en 300 ml de éter se agrega lentamente, la mezcla se calienta a reflujo, y se agita por una hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, neutraliza con ácido acético, y extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra para dar la diacetona correspondiente . Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I, la diacetona de la Etapa 1 se trata con hidrato de hidrazina para dar el compuesto del título. Síntesis de 4- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo : A 4- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina 1-óxido (7.0 g, 0.024mol) en mezcla de agua/1, 4-dioxano (140/175 ml) se agrega (3 g, 0.0614 mol) . La mezcla de reacción se agita por 14 horas, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre NaS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica por cromatografía de columna para dar el compuesto del título. Síntesis de 2-Metil-5- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina: Etapa 1: Metóxido de sodio (1.5 g, 0.027mol) en THF seco (20 ml) se agrega acetona seca (3.2 g, 0.055mol), y esta se agita por aproximadamente 30 minutos. Éster de metilo de ácido 6-Metil-nicotínico (2.3 g, 0.027 mol) en THF seco (20 ml) se agrega en gotas. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos, seguido por calentamiento a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, neutraliza con ácido acético, y extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y concentra para dar la diacetona correspondiente . Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I, la diacetona de la Etapa 1 se trata con hidrato de hidrazina para dar el compuesto del título. Síntesis de 4- (5-Metil-2H-pirazol-3-il) -piridina: Etapa 1 : A metóxido de sodio (5.9 g, lmol) en THF seco (lOOml) bajo atmósfera de nitrógeno se agrega acetona seca (12.7 g, 0.2mol) y se agita por 30 minutos. Isonicotinato de metilo (15 g, lmol) en THF seco (lOOml) se agrega en gotas. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos, seguido por calentamiento a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, neutraliza con ácido acético, y extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre sulfato de sodio, y concentra para dar la diacetona correspondiente. Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I, la diacetona de la Etapa 1 se trata con hidrato de hidrazina para dar el compuesto del título. Síntesis de 2-Cloro-5- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina: Etapa 5g (0.0269 mols) de éster de etilo 6-Cloro nicotínico se disuelve en THF seco, y se agrega a 2.18g (0.041 mols) de metóxido de sodio en THF seco. A este se agregan 3.96 ml (0.054 mols) de acetona bajo atmósfera de N2, y la mezcla se refluye a 65°C por 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se moja con agua. THF se remueve in vacuo, el pH se ajusta a 3.5 utilizando ácido acético, y la mezcla se extrae con cloroformo. La fase de cloroformo se enjuaga una vez con agua y salmuera, seca sobre NaS0 y concentra. El residuo resultante fue una mezcla de 1- (6-cloropiridina-3-il)butano-1.3-diona y 1- (6-etoxipiridina-3-il)butano-l .3-diona. Etapa 2 : Siguiendo el Protocolo I , la mezcla de arriba se trata con hidrato de hidrazina para dar la pirazola cruda. Etapa 3 : 1.7g de la pirazola cruda de arriba se disuelve en 20 ml de dioxano seco, 10 ml P0C13 se agrega a ella, y la mezcla se calienta a 80 °C por 12 horas. La mezcla de reacción se enfría a 20°C, 50 ml agua se agrega a ella, y el pH se ajusta a 9 utilizando solución de NaHC03. La mezcla se extrae con cloroformo. La fase de cloroformo se enjuaga tres veces con agua, una vez con salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna utilizando éter pet/acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto del título. 5-Furan-2-il-trifluorometil-lH-pirazola: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo I utilizando la diacetona comercialmente disponible: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 6.51 (dd, J=l .8 & 3.3 Hz, ÍH) , 6.67-6.68 (m, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 7.48-7.49 (m, 1H) . PROTOCOLO L: clorinación o brominación dß pirazolas con N-clorosuccinimida (NCS) o N-bromosuccinimida (NBS) : Éster de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico: Siguiendo el Protocolo L, etilo de ácido 5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico se trata con NCS para dar el compuesto del título. (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -metanol: 3. Og de éster de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico (15.9 mmol, l.Oeq) se disuelve en 17 ml THF seco, y la solución se enfría en un baño de agua fría. 1.2g de LiAlH (31.8 mmol, 2. Oeq) se agrega en porciones bajo N2, teniendo cuidado de que la reacción no se vuelva muy vigorosa. La pasta gris se refluye por tres horas. La mezcla se enfría en un baño de agua fría y se moja cuidadosamente con ÍM NaOH. Los solventes se remueven al vacío, y los sólidos se enjuagan con MeOH caliente y se descartan. La solución de metanol se concentra al vacío y purifica por HPLC preparativa . 5- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo: Siguiendo el Protocolo L, 5- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo se trata con N-Clorosuccinimida para dar el compuesto objetivo. Síntesis de 2- (4-cloro-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -piridina: Siguiendo el Protocolo L, 2- (5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -piridina se trata con N-clorosuccinimida. El producto crudo se purifica por recristalización de hexano y acetato de etilo (9:1): XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.35-7.38 (m, ÍH) , 7.85-7.90 (m, 1H) , 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 8.63 (d, J= 4.0 Hz, ÍH) . Metila ida de ácido 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico: Siguiendo el Protocolo L, metilamida de ácido 6- (5- Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico se trata con N- - Clorosuccinimida para dar el compuesto del título. 4- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo: Siguiendo el Protocolo L, 4- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo se trata con NCS para dar el compuesto del título. 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-trifluorometilpiridina: Siguiendo el Protocolo L, 2- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-trifluorometil-piridina se trata con NCS para dar el compuesto del título. 3-Bromoindazola: Siguiendo el Protocolo L, Indazola se convierte en 3-Bromoindazola . Síntesis de 3- (2-piridil) -4-cloro-5-metilpirazola: Siguiendo el Protocolo L, 3- (2-piridil) -5-metilpirazola se trata con N-Clorosuccinimida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-metil-piridina: Siguiendo el Protocolo L, 2-Metil-6- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina se trata con N-Clorosuccinimida para dar el compuesto del título. Síntesis de 2- (4-Bromo-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-metil-piridina: Siguiendo el Protocolo L, 2-Metil-6- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina se trata con N-bromosuccinimida para dar el compuesto del título. Síntesis de 3-metil-4-yodo-5- (trifluorometil) pirazola: - 3 -Metil-5 (trifluorometil) pirazola (1.5 g, 10 mmol), [Bis (trifluoroacetoxi) yodo] benceno (4.8 g, 11 mmol) y Yoduro (2.8 g, 11 mmol) se mezclan en 120 ml DCM y agitan a t.a. por 2 hrs. 5L EtOAc se agrega en la mezcla, se enjuaga con ÍM Na2S205, salmuera, seca sobre sulfato de sodio anhidro, se y concentra para proporcionar el sólido café. El sólido se enjuaga con Hexano para proporcionar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=3.52 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=276.9, encontrado=277.1. Síntesis de 3-metil-4-floro-5 (trifluorometil) pirazola: 3 -Metil-5- (trifluorometil) pirazola (0.30 g, 2 mmol), reactivo de fluoro selecto (3.54 g, 10 mmol) se mezclan en DMF y agitan a 60°C durante la noche. etOAc se agrega, la mezcla se filtra, y el filtrado se enjuaga con NaHC03 Sat. Salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra para proporcionar el producto . Éster de etilo de ácido 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2 -carboxílico : Siguiendo el Protocolo L, éster de etil de ácido 6- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico se trata con N-Clorosuccinimida para dar el compuesto del título. Síntesis de 4- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -pirimidina: Siguiendo el procedimiento L, 4- (5-Metil-1H-pirazol-3-il) -pirimidina se trata con N-clorosuccinimida en acetonitrilo para dar el compuesto del título. Síntesis de 4-Cloro-3-yodo-5-metil-lH-pirazola: 7.0gm (60 mmol) de 4-Cloro-3-metilpirazola, 34gm (78 mmol) de Bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno, y 20gm (78 mmol) de yodo se agregan a 350 ml diclorometano en un matraz con una barra de agitación larga. Después de 14 horas, la mezcla se divide entre 3M metabisulfito de sodio y hexano, y las fases se separan. La fase de hexano se enjuaga una vez con 3M metabisulfito de sodio y salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra, y concentra. El residuo se cristaliza de hexano para dar el compuesto del título. Síntesis de 4- (4-Bromo-5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina: Siguiendo el procedimiento X, 4- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina se trata con NBS en acetonitrilo para dar el compuesto del título. Síntesis de 4- (4-Cloro-5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina: siguiendo el procedimiento X, 4- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina se trata con NCS en acetonitrilo para dar el compuesto del título. Síntesis de 2- (4-Cloro-5-Metil-lH-pirazol-3-il) -pirimidina: - Siguiendo el Protocolo L, 2- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -pirimidina se trata con N-Clorosuccinimida a 60°C por una hora. La mezcla de reacción se enfría a ta, concentra, y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se enjuagan con 1M NaOH, salmuera, secan sobre ?a2S04 y concentran. El residuo se mezcla en éter, y los sólidos se aislan por filtración para dar el compuesto del título. Síntesis de 2-Metil-5- (4-cloro-5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina: Siguiendo el Protocolo L, 2-Metil-5- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -piridina se trata con ?-Clorosuccinimida en acetonitrilo para dar el compuesto del título. 4-Cloro-3, 5-dipiridin-2-il-pirazol-1-il: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo L utilizando la dipiridilpirazola comercialmente disponible. 2-Metil-4- (4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina: Siguiendo el Protocolo L, 2-Metil-4- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina se trata con N-Clorosuccinimida para dar el compuesto del título. Éster de etilo de ácido 5- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2 -carboxílico : Siguiendo el Protocolo L, éster de etilo de ácido 5- (5-Metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico se trata con NCS para dar el compuesto del título. Síntesis de 3-Bromo-4-cloro-5-metil-lH-pirazola: Br ?^ 1)NC*H0Ao r. m--f 2}WaOAc>H2OtBr2 HN^^cl CHa — - —* cHa 5.0 ml (61 mmol) de 3-metilpirazola y 8.95gm (67.1 mmol) de N-clorosuccinimida en 50 ml de ácido acético glacial se calientan a 60 °C por dos horas en un envase sellado. Siguiendo esto, 5.5gm (74 mmol) de acetato de sodio, 40 ml de agua, y 3.2 ml (61 mmol) de bromo se agregan, el envase se sella, y la mezcla obscura se calienta a 100°C por tres horas . La solución naranj a clara se enfría a temperatura ambiente, y 100 ml de agua se agrega lentamente. Los sólidos se aislan por filtración, enjuagan con agua, y secan para dar el compuesto del título. PROTOCOLO M: Protocolo general para reducción de Nitropirazolas Síntesis de 3-metil-4-nitro-5 (trifluorometil) pirazola: 3-Metil-5 (trifluorometil) pirazola (3.0 g, 20 mmol) se disuelve en 2 ml H2S04 concentrado con agitación vigorosa. 6 ml de ácido nítrico se agrega lentamente en ella. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, vierte en 50 ml NaHC03 saturado en baño frío, y la mezcla resultante se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas acetato de etilo combinadas se enjuagan con salmuera, secan sobre sulfato de sodio anhidro, y concentran para proporcionar el compuesto del título (3.9 g, producción: 100%). Tiempo de retención HPLC=4.55 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5x, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=196.0, encontrado=196.1. Síntesis de 3 -metil-4-amino-5 (trifluorometil) pirazola: Siguiendo el Protocolo M, 3-Metil-4-nitro-5 (trifluorometil) pirazola se trata con Zinc en ácido acético para proporcionar el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado=166.0 , encontrado=165.0. PROTOCOLO P: Acoplamiento de arilpiperazinas con derivados de ácido acético-pirazolil-compuestos preparados por acoplamiento mediado por HATU 2- (4-Bromo-5-metil-3-triflorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (2,4-dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: - Siguiendo el Protocolo P, 1- (2,4-Dicloro-S-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-Bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=4.96 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo P, 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.38 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) ; (M/Z)+=469 (M+H). 2- (4-Bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [ (S) -4-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo P, (S) -1- (2 , 4-Dicloro-5-metoxi-fenil) -3 -metil-piperazina y ácido (4-Bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=6.86 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) -=463 (M-Br) . 2- (4-Bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [ (ÍS) -4- (4-bromo-5-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona: - 4 - Siguiendo el Protocolo P, (S) -1- (4-Bromo-5-metoxi-fenil) -3 -metil-piperazina y ácido (4-Bromo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.32 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) -=473 (M-Br) . 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -cis-2, 3 -dimetil-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo P de acoplamiento mediado por HATU, 1- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2 ,3-cis-dimetil-piperazina y ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.5 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ , 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); Éster de etilo de ácido 2-Cloro-5-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometoxi-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-1-il}-benzóico: Siguiendo el Protocolo P, éster de etilo de ácido 2-Cloro-5-piperazin-l-il-benzóico y ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.38 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (2-Bromo-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo P, 1- (2-Bromo-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.82 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Éster de metilo de ácido 5-Cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-benzoico : Siguiendo el Protocolo P, éster de metilo de ácido 5-Cloro-4-metoxi-2-piperazin-l-il-benzóico y ácido (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) acético se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.44 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5U, 35°) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) ; (M/Z) -=506.9 (M-H). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2-trifluorometilpiperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il) etanona racémica: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P:LCMS (ES) :M+H 519.0; tiempo de retención HPLC=5.57 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -cis-2, 5-dimetilpiperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P: LCMS (ES): M+H 479.1; tiempo de retención HPLC=5.49 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1 ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -trans-2, 5-dimetilpiperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil pirazol-1-il) etanona racémica: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P: LCMS (ES) : M+H 479.1; tiempo de retención HPLC=5.47 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4- cloro-3 -metoxi-f enil) - [1, 4] diazepan-1-il] -etanona: Etapa 1 : Una muestra de éster t-butil de ácido 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) - [1,4] diazepan-1-carboxílico (68 m g, 0.2 mmol, 1 equiv) se trata con 2 ml de 4N HCl en dioxano a temperatura ambiente por 2 horas y se evapora. Etapa 2 : A la solución del residuo en 1 ml de DMF se agregan ácido (4-cloro-5-metil-3-triflurometil-pirazol-1-il) acético (48 mg, 1 equiv), HATU (84 mg, 1.1 equiv), TEA (84 µ, 3 equiv) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con EtOAc y enjuaga con acuosa saturada NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 filtra, evapora y somete a HPLC de fase inversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: señales NMR del isómero mayor son ^? NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.33 (d, ÍH) , 6.76 (d, ÍH) , 6.60 (dd, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 4.00-3.50 (m, 8H) , 2.33 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) . LCMS observado para (M+H)+: 466. Metilamida de ácido 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico: Siguiendo el Protocolo P, y ácido 4-Cloro-l- {2- [4-(4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil} -5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico e hirocloruro de metilamina se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=4.78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) ; (M/Z)+=440.1 (M+H). Dimetilamida de ácido 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico: Siguiendo el Protocolo P, ácido 4-Cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico y dimetilamina se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=4.899 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=454.1 (M+H). Etilamida de ácido 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico : Siguiendo el Protocolo P, ácido 4-Cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico y etilamina se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título : tiempo de retención HPLC=5.02 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=454.1 (M+H). Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometilpirazol-1-il) 1- [4- (2,4-dimetilfenil)piperazin-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P: LCMS (ES): M+H 415.1; tiempo de retención HPLC=5.374 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -trans-2, 5-dimetil-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo P, el compuesto del título se prepara: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.87-8.92 (m, 3H) , 6.02- 6.95 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.18 (q, 1H) , 3.68 (q, ÍH) , 3.41 (q, ÍH) , 2.45 (s, 3H) , 1.52 (t, 3H) , 1.42 (d, 3H) , 1.21 (d, 3H) ; LCMS (ES) M+H=488 .4 , RT 4 .364 min (acetonitrilo/H20 20- 95% método) . 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il] -2 - [4-cloro-5-metil-3- (l-oxipiridin-4-il)pirazol-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P: LCMS (ES): M+H 476.0; tiempo de retención HPLC=4.00 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (l-oxipiridin-4-il) pirazol-1-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P: LCMS (ES): M+H 490.1; tiempo de retención - HPLC=4.36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (l-oxi-piridin-3-il)pirazol-l-il] etanona: Siguiendo el Protocolo P, acetato de sodio [4-cloro-5-metil-3- (l-oxi-piridin-3-il) -pirazol-1-il] acetato y 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina se acoplan para dar el compuesto del título: MS (M+H+) : 490.1; tiempo de retención HPLC=4.06 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (l-oxi-piridin-3-il) -pirazol-1-il] -etanona: - Siguiendo el Protocolo P, acetato de sodio [4-cloro-5-tnetil-3- (l-oxi-piridin-3-il) -pirazol-1-il] acetato y 1- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazina se acoplan para dar el compuesto del título: MS (M+H+) : 476.1; tiempo de retención HPLC=3.80 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-3-metoxibencil)piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometilpirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo P: LCMS (ES) M+H: M+H=465.0; tiempo de retención HPLC=3.733 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo).

Isopropilamida de ácido 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico: Siguiendo el Protocolo P, ácido 4-Cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil} -5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico e isopropilamina se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=5.23 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) + ) 468.1 (M+H). 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - Aproximadamente 0.28 mmol de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-pirrolidin-l-ilmetil-piperazina-1-carboxílico se disuelve en 1 ml de l/l diclorometano y ácido trifluoroacético. Después de 30 minutos, la solución se concentra en un residuo. El residuo crudo se disuelve en 500 uL DMF, 82mg de ácido 4-cloro-3-trifluorometil-5-metipirazola-l-acético (0.34 mmol), 293uL de DIEA (1.7 mmol), y 128 mg de HATU (0.34 mmol) se agregan secuencialmente. El frasco se agita a temperatura ambiente por varias horas, después se coloca en un baño de aceite a 60°C durante la noche. La mezcla cruda se purifica por HPLC preparativa. LC/MS (ES) (M+H) 534.5; tiempo de retención HPLC=6.47 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-ilmetil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) - - - etanona: Aproximadamente 0.28 mmol de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxílico se disuelve en 1 ml de l/l diclorometano y ácido trifluoroacético. Después de 30 minutos, la solución se concentra en un residuo. El residuo se disuelve en 500 uL DMF, y 82mg ácido 4-cloro-3-trifluorometil-5-metipirazola-l-acético (0.34 mmol), 293uL DIEA (1.7 mmol), y 128mg HATU (0.34 mmol) se agregan secuencialmente . El frasco se agita a temperatura ambiente por varias horas, después se coloca en un baño de aceite a 60°C durante la noche. La mezcla cruda se purifica por HPLC preparativa. LC/MS (ES) (M+H) 550.5; tiempo de retención HPLC=6.33 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Aproximadamente 0.28 mmol de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piperazina-1-carboxílico se disuelve en 1 ml de 1/1 diclorometano y ácido trifluoroacético. Después de 30 minutos, la solución se concentra en un residuo. El residuo se disuelve en 500 uL DMF, y 82mg ácido 4-cloro-3-trifluorometil-5-metipirazola-l-acético (0.34 mmol), 293uL DIEA (1.7 mmol), y 128mg HATU (0.34 mmol) se agregan secuencialmente . El frasco se agita a temperatura ambiente por varias horas, después se coloca en un baño a 60°C durante la noche. La mezcla cruda se purifica por HPLC preparativa. LC/MS (ES) (M+H) =563.5; tiempo de retención HPLC=7.25 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5- 4 - metil-3- (morfolina-4-carbonil) -pirazol-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo P, ácido 4-Cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico y morfolina se acoplan utilizando HATU para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=4.90 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) ; (M/Z) +=496.1 (M+H). PROTOCOLO S: preparación de arilpiperazinas de cloroacetilo 4-clorometilcarbonil-l- (4-cloro-3- (2-fluoro) etoxi-fenil) -piperazina: Siguiendo el Protocolo S, dihidrocloruro de 1- (4-cloro-3- (2-fluoro) etoxi-fenil) -piperazina (1.53 mmol, l.Oeq), 1. Og K2C03 (7.5 mmol, 5. Oeq) se combinan en un frasco con 4 ml NMP. El frasco se enfría en un baño de agua fría, después 197uL cloruro de cloroacetil (1.8 mmol, 1.2eq) se agrega y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche . El material se purifica por cromatografía de columna para obtener 10Omg producto limpio. 4-clorometilcarbonil-1- (4-cloro-3- (2, 2, 2-trifluoro) etoxi-fenil) -piperazina: Siguiendo el Protocolo S, dihidrocloruro de 1- (4-cloro-3- (2,2, 2-trifluoro) etoxi-fenil) -piperazina se reacciona con cloruro de cloroacetilo para dar el compuesto del título. 4-clorometilcarbonil-l- (4-cloro-3-propoxi-fenil) -piperazina: 44 Siguiendo el Protocolo S, dihidrocloruro de 1- (4-cloro-3-propoxi-fenil) -piperazina se reacciona con cloruro de cloroacetilo para dar el compuesto del título. PROTOCOLO T: Reacción de acoplamiento mediado por K2C03 de arilpiperazinas de cloroacetilo con pirazolas 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, utilizando 1- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazina: tiempo de retención HPLC=5.57 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, - B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=460.1 (M+H) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (5-hidroxi-3-metil-pirazol-l-il) -etanona y 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-hidroxi-5-metil-pirazol-l-il) -etanona: Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo T, en donde (3-Metil-5- (hidroxil) pirazola se utiliza: 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-hidroxi-5-metil-pirazol-l-il) -etanona: tiempo de retención HPLC=2.89minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95% con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=365.1, encontrado=365.4. 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (5-hidroxi-3-metil-pirazol-1-il) -etanona: tiempo de retención HPLC=3.33 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) esperado=35.1, encontrado=365.4; •'? NMR (DMSO, 400 MHz) 7.20 (d, ÍH) , 70 (s ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 5.50 (s 1H) , 4.84 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.5-3.6 (Par. Obsc.s, 4H) , 3.1-3.3 (d, 4H) , 2.15 (s, 3H) ppm. 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (4-metil-piridin-2-il) -pirazol-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo T, y 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona y 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -4-metil-piridina se combinan para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=6.76 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=488. 1 (M+H). 4- (l-{2- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo : Siguiendo el Protocolo T, el compuesto del título se prepara: tiempo de retención HPLC=6.90 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z)+=465.3 (M+H) . 4- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2 -carbonitrilo: Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -4-metil-piridina se combinan para dar el compuesto del título : tiempo de retención HPLC=7.14 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z)+=486.2 (M+H) . 4- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2 -carbonitrilo : Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona y 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -4-metil-piridina se combinan para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.42 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z)+=499.2 (M+H). l-{4- [4-Cloro-3- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-Cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo T, el compuesto del título se prepara: LC/MS (ES) (M+H) 492.4; tiempo de retención HPLC 5.91 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20% B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 2- (4-Cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -l-{4- [4-cloro-3- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -piperazin-1-il}-etanona: Siguiendo el Protocolo T, el compuesto del título se prepara: LC/MS (ES) (M+H) 528.4; tiempo de retención HPLC 6.47 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20% B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 2- (4-Cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-propoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo T, el compuesto del título - se prepara: LC/MS (ES) (M+H) 488.4; tiempo de retención HPLC 6.52 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20% B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 3-metil-5-trifluorometilpirazola y 3-metil-5-trifluorometilpirazola se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.18 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) ; (M/Z)+=417.2 (M+H). 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-1- [4- (4-cloro-6-fluoro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 3-metil-5-trifluorometilpirazola se reacciona para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.35 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20% B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=435. 2 (M+H). 2- (4-Cloro-3-hidroximetil-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo T, (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -metanol Y 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=6.45 minutos (Agilent Zorbax SB-CI8, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z)+=413.2 (M+H) . 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-4-ilpirazol-l-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES): M+H 474.1; tiempo de retención HPLC=3.645 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Metilamida de ácido 6- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico : - El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo T: LCMS (ES) M+H=518.4; HPLC RT=4.308 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES): M+H 460.1; tiempo de retención HPLC=3.77 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Dimetilamida de ácido 6- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi- - - fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) piridina-2-carboxílico: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo T: XE NMR (400 MHz, CDC13) d 7.98-7.41 (m, 3H) , 6.47 (m, 3H) , 5.05 (s, 1H) , 3.89 (q, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.21-3.13 (dt, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.63 (s, ÍH) ; LCMS (ES) M+H= 531.5; HPLC RT=4.113 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (3-metilsulfonil-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona y 3- - metilsulfonil-4-Cloro-5-metil-pirazol-l-il se acoplan para dar el compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.30 (d, ÍH) , 7.18 (br, ÍH) 6.80 (br, ÍH) , 6.05 (bt, 3H) , 5.50 (br, 1H) , 4.95 (br, ÍH) , 4.42 (br, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 3.42 (br, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.70 (d, 1.5H), 1.58 (d, 1.5H); LCMS observado para (M+H)+: 475. 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-ilpirazol-l-il) etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T: LCMS (ES) M+H=474.1; tiempo de retención HPLC=4.95 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-ilpirazol-l-il) etanona: 45 - El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES): M+H 478.1; tiempo de retención HPLC=3.92 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0. 08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2-metilpiperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (6-metilpiridin-3-il)pirazol-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES): M+H 488.1; tiempo de retención HPLC=4.32 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94. % agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-piridin-2-il-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona - y 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3 piridin-2-il-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Los isómeros anteriores se sintetizan por el mismo Protocolo T. Estos isómeros se purifican por TLC preparativa (50% EtOAc: n-Hexano) . 1- (4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il) -2- (4-cloro-5-piridin-2-il-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona (Isómero principal): LC MS 514 (M+, método 20-95, RT=4.99 min); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 3.06 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 3.19 (t, J=4.7 Hz, 2H) , 3.63 (q aparente, J=7.5 Hz, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 5.63 (s, 2H) , 6.39 (dd, J=2.6 & 8.8 Hz, 6.46 (d, 2.6 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 7.29-7.32 (m, 1H) , 7.81 (dt, J= 1.8 & 8.1 Hz, ÍH) , 7.92 (d, J= 7.7 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) . 1- (4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il) -2- (4-cloro-3-piridin-2 -il-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (Isómero menor) : LC MS 514 (M+, método 20-95, RT=4.68 min); XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.06 (t, J=4.3 Hz, 2H) , 3.21 (t, J=4.3 Hz, 2H) , - - 3.60 (q aparente, J= 6.5 Hz, 2H) , 3.76 (q aparente, J= 6.5 Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) , 5.24 (s, 2H) , 6.39 (dd, J= 2.6 & 8.8 Hz, 1H) , 6.46 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.29-7.32 (m, 1H) , 7.76 (dt, J=1.8 & 8.1 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H) , 8.74 (d, J=5.1 Hz, ÍH) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-4-ilpirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES) : M+H 475.1; tiempo de retención HPLC=4.59 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- (4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-5-piridin-2-il-3-trifluorometil-pirazol-l-il) etanona y 1- (4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-3-piridin-2-il-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: 1- (4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-5-piridin-2-il-3-trifluorometil-pirazol-l-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza por el mismo Protocolo T: LCMS 528 (M+H) ; HPLC RT=5.29 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- (4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-3-piridin-2-il-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto de arriba se sintetiza por el mismo Protocolo T: LCMS 528 (M+H) ; HPLC RT=4.95 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) Síntesis de 1- (4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-5-piridin-2-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il) etanona y 1- (4- (4-Cloro-2-fluoro- - - 5-metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-3-piridin-2-il-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: 1- (4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-5-piridin-2-il-3-trifluorometil-pirazol-1-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza por Protocolo T: LC MS 546 (M+H) ; HPLC RT=5.52 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 1- (4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-3-piridin-2-il-5-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto de arriba se sintetiza por el mismo Protocolo XX. LC MS 546 (M+H) ; HPLC RT=5.19 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin- 1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-ilpirazol-l-il) etanona: tr El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: XE NMR: d (400 MHz, CDCl3) 8.95 (d, 2H) , 7.60 (ddd, ÍH) , 7.39 (m, ÍH) , 6.52 (br, 2H) , 5.28-4.77 (br, 2H) , 4.47-4.18 (br, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.78-2.73 (br, 5H) , 2.36 (s, 3H) , 1.53-0.78 (br, 3H) ; LCMS (ES): M+H 475.1; tiempo de retención HPLC=4.41 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-fluoro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) etanona: - El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, en donde 1- (3-metoxifenil-4-cloro)piperazina-4-clorometil-cetón y (3-Metil-4-fluoro-5- (trifluorometil) pirazola se utilizan como los componentes de acoplamiento: tiempo de retención HPLC=4.69 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=435.1, encontrado=435.3. 6- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2 -carbonitrilo: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo T: LCMS (ES) M+H=485.4; HPLC RT 6.859 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -pirimidin-4-ilpirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo: LCMS (ES) : M+H 461.1; tiempo de retención HPLC=4.37 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/5% acetonitrilo) . Síntesis de l-{2- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola-4-carbonitrilo : El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, en donde 1- (3-metoxifenil-4-cloro)piperazina-4-clorometil-cetón y (3-Metil-4-ciano-5- (trifluorometil) pirazola se utilizan como los componentes de acoplamiento: tiempo de retención HPLC=4.59 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=442.1 , encontrado=442.4. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-yodo-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T: tiempo de retención HPLC=4.89 minutos, (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=543.2, encontrado=543. 3. Síntesis de N- (l-{2- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -acetamida: - El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, en donde 1- (3-metoxifenil-4-cloro)piperazina-4-clorometil-cetón y 3 -Metil-4-acetilamino-5- (trifluorometil) pirazola se utilizan como los componentes de acoplamiento: tiempo de retención HPLC=3.66 minutos, (Agilent Zorbax SB- C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=474.1, encontrado=474.4. Síntesis de 2- (2-fenilimidazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -etanona: 2-fenilimidazol Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 2-fenilimidazola se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 2.86 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 411. Síntesis de 2-Benzoimidazol-l-il-l- [4- (4-cloro-3 -metoxi- 3 fenil) -piperazin-l-il] -etanona : bencimidazol Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y benzimidazola se reaccionan para dar el compuesto del título : tiempo de retención LCMS: 2.57 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5%acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 385. Metilamida de ácido 5- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo T: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 9.21-8.12 (m, 3H) , 6.47 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 3.81 (q, 2H) , 3.89 (s, ÍH) , 3.89 (d, 2H) , 3.79-3.32 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H= 531.5; HPLC RT= 4.360 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- [4-Cloro-3- (6-metanosulfonil-piridin-2-il) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo T: XH NMR (400 MHz, CDC13) d d 8.12-7.82 (m, 3H) , 6.47 (m, 3H) , 5.51 (s, 2H) , 3.89 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.81 (d, 2H) , 3.79 (d, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.18-3. 13 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.60 (s, ÍH) ; LCMS (ES) M+H=532.5; HPLC RT=4.582 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-ilpirazol-l-il) etanona: 5 El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES) : M+H 479.1; tiempo de retención HPLC=4.65 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1 % ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- [4-Cloro-3- (6-cloro-piridin-3-il) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil-2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona y 2-Cloro-5- (4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.83 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) - utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) -=506 (M-H). Éster de etilo de ácido 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico : Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y éster de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico se combinan para dar el compuesto del título : tiempo de retención HPLC=7.14 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=455.1 (M+H). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (6-metilpirimidin-2-il)pirazol-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES) : M+H 474.1; tiempo de retención HPLC=4.39 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (6-metilpirimidin-2-il)pirazol-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES): M+H 488.1; tiempo de retención HPLC=4.42 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B - con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.1% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- [4-Bromo-5-metil-3- (6-metilpiridin-2-il)pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES) : M+H 518.1; tiempo de retención HPLC=4.43 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 2- [4-Bromo-5-metil-3- (6-metilpiridin-2-il)pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el - Protocolo T: LCMS (ES): M+H 532.1; tiempo de retención HPLC=4.25 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (2-metilpiridin-4-il)pirazol-l-il] etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo T: LCMS (ES): M+H 474.1; tiempo de retención HPLC=3.76 minutos Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (6-trifluorometilpiridin-2-il) irazol-1-il] etanona: Siguiendo el Protocolo T, 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-trifluorometil-piridina y 2-Cloro-l- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona se combinan para dar el compuesto del título: LCMS (ES): M+-H 528.1; tiempo de retención HPLC=5.36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona y 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina se combinan para - dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=6.50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94. agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) + 492.1 Síntesis de 2- (4-Cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina y 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-l-il] -etanona se tratan con carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida para producir el compuesto del título: LCMS (ES) M+H=509.0; tiempo de retención HPLC=4.85 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-5-etoxi-2-fluorofenil) piperazin-1- - il] -2 - (4-cloro-5-metil-3 -piridin-2 -ilpirazol-l-il) etanona: Siguiendo el Protocolo T, y 2 - (4 -Cloro- 5 -metil -1H-pirazol-3-il) -piridina y 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-etoxi-2 -fluoro-fenil) -piperazin-l-il] -etanona se tratan con carbonato de potasio en N, N-dimetilformamide para producir el compuesto del título: aH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.87-7.12 (m, 3H) , 6.47 (d, 3H) , 5.11 (s, 2H) , 3.8 (q, 2H) , 3.21-3.83 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) . LCMS (ES) M+H= 492.1, tiempo de retención HPLC=5.469 min (acetonitrilo/H20 20-95% método). Síntesis de 1- (4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il) -2- (3-trifluorometil) -5- (2-furil) -pirazol-1-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo T: LCMS M+H=469; HPLC RT=4.81 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente - de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); XH NMR (400 MHz, CDC13) d 3.14-3.21 (m, 4H) , 3.65-3.78 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 5.30 (s, 2H) , 6.42 (dd, J=2.4 & 6.7 Hz, 1H) , 6.48-6.50 (m, 2H) , 6.70 (d, J=3.3 Hz, ÍH) , 6.75 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.46 (d, J=1.8Hz, ÍH) . Síntesis de 2- (4-Cloro-3, 5-dipiridin-2-il-pirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo T: LCMS M+H=523 ; HPLC RT=4.29 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) , utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) : d 3.10 (br, 2H) , 3.25 (br, 2H) , 3.51 (br, 2H) , 3.68 (br, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 5.65 (s, 2H) , 6.52 (dd, J=2.6 & 8.8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J=2.6 Hz, ÍH) . 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.48-6.50 (m, 2H) , 6.70 (d, J= 3.3 Hz, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 7.21 (s, - ÍH) , 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 7.90-7.94 (m, 2H) , 8.01 (dt, J=1.8 & 7.7 Hz, 1H) , 8.70-8.73 (m, 2H) . Síntesis de 2- (4-Cloro-3, 5-dipiridin-2-il-pirazol-l-il) -1- (4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo T: LCMS M+H=555; HPLC RT=4.77 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido ' fórmico/99.9% acetonitrilo) ;XH NMR (400 MHz, DMSO-de) : d 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 1.5H) , 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 1.5 H) 3.25 (br, 2H) , 2.67-3.01 (m, 3H) , 3.43-3.50 (m, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 4.10-4.13 (m, ÍH) , 4.28 (br, 1H) , 4.45 (br, 1H) , 5.60 (s, ÍH) , 5.68 (s, ÍH) , 6.74 (d, J= 8 Hz, ÍH) , 7.38-7.56 (m, 3H) , 7.90-7.97 (m, 2H) , 8.02 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 8.71-8.75 (m, 2H) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-etoxifenil) -2-metilpiperazin-l-il] -2 - (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-ilpirazol-l-il) etanona: - Siguiendo el Protocolo T, 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -pirídina y 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-etoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona se combinan para producir el compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.87-7.12 (m, 3H) , 6.47 (d, 3H) , 5.11 (s, 2H) , 3.8 (q, 2H) , 3.21-3.83 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H) ; LCMS (ES) M+H= 488.1; HPLC RT=5.993 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 6- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-etoxifenil) piperazin-l-il] -2-oxo-etil} -5-metil-lH-pirazol-3-il) piridina-2 -carbonitrilo: Siguiendo el Protocolo T, 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-cianopiridina y 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-etoxifenil) -piperazin-l-il] -etanona se tratan con carbonato de potasio en N, -dimetilformamida para producir el compuesto del título: XE NMR (400 MHz, CDC13) d 8.87-8.92 (m, 3H) , 6.57-6.45 (m, 3H) , 5.11 (s, 2H) , 4.18 (q, 2H) , 3.21-3.68 (dt, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.52 (t, 3H) ; LCMS (ES) M+H= 499.2; HPLC RT=4.807 min. (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 6- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -etoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il)piridina-2-carbonitrilo: Siguiendo el Protocolo T, 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-cianopiridina y 2-Cloro-l- [4- (4-Cloro-3-etoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona se tratan con carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida para producir el compuesto del título. XE NMR (400 MHz, CDC13) d 8.87-8.92 (m, 3H) , 6.57-6.45 (m, 3H) , 5.11 (s, 2H) , 4.18 (q, 2H) , 3.21-3.68 (dt, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H) , 1.40 (q, ÍH) ; LCMS (ES) - M+H= 513.4; HPLC RT=5.192 min. (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de éster de etilo de ácido 2- [4-cloro-l-{2- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxoetil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -isonicotínico: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T: tiempo de retención HPLC=5.9 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS M+H esperado=532.14 , encontrado=532.2. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (6-metanosulfonil-piridin-2-il) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T: Tiempo de retención HPLC=5.55 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado ) 538.1, encontrado=538.1. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-(4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-il-pirazol-1-il) -etanona (Isómero I) y 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3-metil-5-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona (Isómero II) : Los compuestos del título se preparan siguiendo el - Protocolo T: Isómero 1: tiempo de retención HPLC=3.8 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=461.1, encontrado 461.3 Isómero II: tiempo de retención HPLC=4.16 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=461. 1, encontrado 461.3. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona (Isómero I) y 1- [4- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3-metil-5-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona (Isómero II) : Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo T: Isómero 1: tiempo de retención HPLC=4.09 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=475.1, encontrado 475.4; E NMR (CDC13, 400MHz) 8.88 (d, 2H) , 7.31-7.25 (m, 4H) , 6.64 (s, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.5-4.3, 4.08 (q, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 3.25-3.19 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.47 (t, 3H) ppm. Isómero II: tiempo de retención HPLC=4.45minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=475.1, encontrado 475.4. XH NMR (CDC13, 400MHz) ÍH NMR (CDC13, 400MHz) 8.80 (d, 2H) , 7.2 (m, 4H) , 6.62 (s, ÍH) , 6.61 (d, ÍH) , 5.64 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 3.77-3.23 (d,d, 8H) , 3.17 (d, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.48 (t, 3H)ppm; NOESY no muestra correlación entre -H (5.64 ppm) y CH3- en pirazola (2.34 ppm) . Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona (Isómero I) y 1- [4- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3-metil-5-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona (Isómero II) : - Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo T: Isómero 1: tiempo de retención HPLC=4.35 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=489.2, encontrado 489.4. Isómero II: tiempo de retención HPLC=4.71minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=461.1, encontrado 489.4. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -pirimidina-2-carbonitrilo - El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T: tiempo de retención HPLC=4.94 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=499.1, encontrado=499.4. Síntesis de 2- [4-cloro-3 (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (3-metoxi-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (Isómero I) y 2- [4-cloro-5 (1-hidroxi-l-metil-etil) -3-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (3-metoxi-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (Isómero II) : - Siguiendo el Protocolo T: 2-Cloro-l- [4 (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 2-) 4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -propan-2-ol se combinan para dar los compuestos del título. Isómero 1: tiempo de retención HPLC=5.34 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . MS (ES) M+H esperado=441.1, encontrado 423.1 (-H20) ; XH NMR (CDC13, 400MHz) 7.63 (s, 3H) , 7.32 (d ÍH) , 6.80 (s, 1H) , 6.65 (d, ÍH) , 5.04 (s, 2H) , 3.89 (m, 3H) , 3.93-3.85 (Par. Obsc.m, 4H) , 3.38 (t, 2H) , 3.30 (t, 2H) , 2.27 (s, 2H) , 1.63 (s, 6H) ppm; NOESY no muestra correlación entre a-H (5.0 ppm) y CH3-en pirazola (2.2ppm) . Isómero II: tiempo de retención HPLC=5.5minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). MS (ES) M+H esperado=441.1, encontrado 423.1 (-H20) . XH NMR (CDC13, 400MHz) 9.6 (s, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 6.5 (s, ÍH) , 6.45 (d, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.38 (m, 8H) , 2.24 (s, 3H) , 1.82 (s, 6H) ppm; NOESY no muestra correlación entre a-H (4.86ppm) y CH3-en pirazola (2.24ppm) . Síntesis de 2 - [4-cloro-3 -isopropil-5-metil pirazol-1-il] -1- - [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona El compu título se prepara siguiendo el Protocolo T: tiempo de retención HPLC=6.0 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=425.1 , encontrado=425.1. Síntesis de 1-4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-l-il) -2- (3, 5-dipiridin-2-il-pirazol-l-il) etanona: Siguiendo el Protocolo T, el compuesto del título se prepara: LC MS 489 (M+, método 20-95, RT=3.79 min) ; ? NMR (400MHz, CDC13) : d 3.13 (bs, 2H) , 3.25 (bs, 2H) , 3.74 (bs, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 5.82 (s, 2H) , 6.43 (dd, J= 2.6 & 8.5 Hz, - 1H) , 6.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.17-7.24 (m, 3H) , 7.37 (d, J= 1.1 Hz, ÍH) ,7.68-7.76 (m, 3H) , 7.97 (dd, J=0.7 & 7.3 Hz, 1H) , 8.49-8.52 (m,lH) , 8.60-8.62 (m, 1H) . Síntesis de 6- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-5-etoxi-2-fluorofenil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3 -il)piridina-2-carbonitrilo: Siguiendo el Protocolo T, 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -6-cianopiridina y 2-cloro-l- [4- (4-cloro-3-etoxi-2-fluorofenil) -piperazin-l-il] -etanona se combinan para producir el compuesto del título: XH NMR(400MHz, CDC13) : d 8.87-8.92 (m 3H) , 6.02-6.95 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.18 (q, 2H) , 3.21-3.68 (dt, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.52 (t, 3H) . LCMS (ES) M+H=517.4, RT=5.130 min (método acetonitrilo/H20 20-95%) . Síntesis de éster de etilo de ácido l-{2- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-3- (5-metil-isoxasol-3-il) -lH-pirazol-4-carboxílico: - Siguiendo el Protocolo T, éster de etilo de ácido 5-Metil-3- (5-metil-isoxasol-3-il) -lH-pirazola-4-carboxílico y 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-l-il] -etanona se combinan para dar el compuesto del título: MS (M+H+) 488.2; Tiempo de retención HPLC= 5.21 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A= 0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (3-Bromoindazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-l-il) etanona: Siguiendo el Protocolo T, el compuesto del título se prepara: LCMS M+H= 464; HPLC RT = 4.73 min. (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); XH NMR (400MHz, CDC13) : d 3.07 (q aparente, J=4.4 Hz, 4H) , 3.75 (q aparente, J=4.4 Hz, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 6.37 (dd, J=1.4 & 8.4 Hz, ÍH) , 6.48 (d, J=l .8 Hz, 1H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.0 Hz, ÍH) .

- Dimetilamida de ácido 5- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico: El compuesto del título se hace siguiendo el Protocolo T: XE NMR (400MHz, CDC13) : d d 9.21-8.12 (m, 3H) , 6.47 (m, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 3.8 (q, 2H) , 3.89 (s, ÍH) , 3.79-3.32 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H=532.4; HPLC RT=4.483 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Dimetilamida de ácido 5- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2 -carboxílico: aíkci - - El compuesto del título se hace siguiendo el Protocolo T: ^ NMR (400MHz, CDCl3) : d d 9.21-8.12 (m, 3H) , 6.47 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 3.81 (q, 2H) , 3.89 ( s, 1H) , 3.89 (d, 2H) , 3,79-3.32 (dt, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H=546.5; HPLC RT=6.887 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: Una mezcla de 4-cloro-5-metil-3-piridilpirazol (3.61 g, 18.7 mmol), fenilpiperazina-carbonilmetilcloruro (5.75 g, 19.0 mmol) y K2C03 (27.6 g, 200 mmol) en CH3CN (50ml) y DMF (5 ml) se calentó a 80 °C por 2 hr. La mezcla se filtra y evapora in vacuo. El residuo restante de DMF se remueve además al alto vacío durante la noche. Recristalización en etanol caliente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. El sólido se disolvió en etanol (200 ml) y se agrega lentamente con agitación cloruro de hidrogeno en éter 4 - (2.0M, 400 ml) . El precipitado resultante se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR: d (400 Hz, d-DMSO) rotámero mayor: 8.69 (br d, ÍH) , 8.15 (br, ÍH) , 8.07 (br, d, 1H) , 7.59 (br, d, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 6.64 (br, ÍH) , 6.41 (br d, ÍH) , 5.55-5.18 (br m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.74-3.48 (br m, 4H) , 3.18-2.59 (br m, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.42-1.16 (br m, 3H) . MS (M+H+):474.1 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 3- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina y 2-Cloro-l- [4- (4-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona se tratan con carbonato de potasio en N, N-dimetilformamida para dar el compuesto del título: MS (M+H+) : 474.1; tiempo de retención HPLC=3.96 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo T, 3- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina y 2-Cloro-l- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona se tratan con carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida para dar el compuesto del título: MS (M+H+) : 460.1; tiempo de retención HPLC=3.59 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . PROTOCOLO V: Preparación dß compuestos a través de desprotecciones mediadas por ácido o base 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil} -5-metil-lH-pirazol-3 -ácido carboxílico: - Éster de etilo de ácido 4-Cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazola-3-carboxílico (100 mg) se disuelve en THF (7 ml) y se agregan a la solución 5 ml de ÍN NaOH y la mezcla reacción se agita durante la noche. Se acidificó entonces con 1N HCL y se extrae con acetato de etilo. Se seca entonces y el solvente se remueve para obtener un producto limpio : 1H NMR (CDC13, 400MHz) 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.74-6.76 (d, ÍH) , 6.54- 6.58 (dd, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68-3.82 (m, 4H) , 3.22-3.38 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , ppm. MS (ES) M+H esperado=427, encontrado=427. Amida de ácido 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il)piridina-2-carboxílico: A Etil 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxilato (1.0 gm, 0.78 mmol) en 10 ml de THF seco se agregan 10 ml de líquido de amonio. Se calienta después a 60 °C por las siguientes 6h, en las cuales la reacción se finalizó y el producto sólido se precipitó. La reacción se enfría y THF se rotovapora para generar 0.5mg del compuesto del título. 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo: Amida de ácido 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico (0.15 gm, 0.63 mmol) se disuelve en 5 ml de CH2C12 seco y se agrega 1 ml de TEA (7.29 mmol) . Se enfría entonces a 0°C y se trata con (CF3CO)20 (0.2 ml, 0.952 mmol) . La mezcla reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente, y se agita por otras 4 horas. La mezcla se enjuaga una vez con 10% NaHC03, 5% ácido cítrico, y finalmente con salmuera saturada. La fase de cloruro de metileno se concentra, y el residuo se purifica por cromatografia para dar el compuesto del título. Ácido 6- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carboxílico: Etil 6- (4-cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina- 2-carboxilato (0.23 gm, 0.78 mmol) se disuelve en 5 ml de THF seco y 5 ml de agua, y se agrega LiOH (0.3 gm) . Después de 6 horas, el THF se rotovapora, y el residuo se acidifica entonces con ácido cítrico. Los sólidos resultantes se aislan para dar el compuesto del título.

PROTOCOLO W: Preparación de compuestos a través de alquilación reductiva mediada por borohidruro 1- (4-Cloro-3-metoxibencil) piperazina: El compuesto del título se obtiene siguiendo el Protocolo W, utilizando 4-cloro-3-metoxibenzaldehi o y 1-Boc-piperazina, seguido por separación de N-Boc con HCl en isopropanol . Éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2-formil-piperazina-1-carboxílico: 500 mg (1.40 mmol) de éster de tert-butil de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-hidroximetil-piperazina-l-carboxílico se disuelven en 5 ml de diclorometano, la solución se enfría a 0°C, y se agregan lentamente 7.3 ml (1.82 mmol) de 0.25 M periodinano Des-Martin en diclorometano. Después de 2 horas, la mezcla se enjuaga con metabisulfato de sodio sat., salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El aldehido crudo se usó como es.

Ester de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-pirrolidin-1-ilmetil-piperazina-1-carboxílico: A aproximadamente 0.28 mmol de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2-formil-piperazina-1-carboxílico en 2.4 ml de diclorometano se agrega 0.5 ml metanol, 0.1 ml (1.1 mmol) de pirrolidina, y 35 mg (0.56 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Después de 4 horas, la reacción se moja con 50 microlitros de ácido acético. Una hora más tarde, la mezcla se enjuaga con bicarbonato de sodio sat., salmuera, seca sobre sulfato de sodio y concentra en un residuo . Éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-ilmetil-piperazina-1-carboxílico: A aproximadamente 0.28 mmol de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-formil-piperazina-l-carboxílico en 2.4 ml de diclorometano se agrega 0.5 ml metanol, 0.1 ml (1.1 mmol) de morfolina, y 35 mg (0.56 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Después de 4 horas, la reacción se moja con 50 microlitros de ácido acético. Una hora después, la mezcla se enjuaga con bicarbonato de sodio sat., salmuera, seca sobre sulfato de sodio y concentra en un residuo. Éster de tert-butilo de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piperazina-1-carboxílico: A aproximadamente 0.28 mmol de éster de tert-butil de ácido 4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2-formil-piperazina-l-carboxílico en 2.4 ml de diclorometano se agrega 0.5 ml metanol, 0.12 ml (1.1 mmol) de 1-metilpiperazina, y 35 mg (0.56 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Después de 4 horas, la reacción se moja con 50 microlitros de ácido acético. Una hora después, la mezcla se enjuaga con bicarbonato de sodio sat., salmuera, seca sobre sulfato de sodio y se concentra en un residuo. PROTOCOLO X: Preparación de compuestos a través de Acilación o sulfonilación. N- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -metanosulfonamida: - A 2- (3-Amino-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (l.Og) en diclorometano (20 mL) se agrega trietilamina (0.7ml) y MeS02Cl (0.19ml), y la mezcla se agita por 5 horas a 0°C. El compuesto disulfonado formado se disuelve en metanol (lOml) y NaOH (0.42g en 5 ml agua) se agrega y agita a 60°C por 2 horas. El metanol se remueve al vacío, se agrega agua, y el pH se acidifica utilizando ácido cítrico. El compuesto sólido se filtra y purifica por cromatografía para dar el compuesto del título. Síntesis de 3 -metil-4-acetilamino-5 (trifluorometil) pirazola: A 3-metil-4-amino-5 (trifluorometil) pirazola (165 mg, lmmol) se disuelve en ACN se agrega 0.1 ml anhídrido acético. Se forma un precipitado después de la adición, y se aisla por filtración para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=0.36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido - fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=208.1, encontrado=208.2. PROTOCOLO Y: Preparación de compuestos a través de alquilación Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -propan-2-ol: Ester de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.14g, O.dmmol) se disuelve en 6 ml THF anhidro, enfría a 0°C, y se agrega por goteo 3ml (9.0 mmol) de 3M MeMgBr en éter de etilo. La reacción se remueve entonces del baño frío, y se agita a temperatura ambiente por una hora. La mezcla reacción se vierte en ÍM regulador de fosfato (pH=7) ; y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases se separaran, y la capa de acetato de etilo se enjuaga con salmuera, seca sobre sulfato de sodio anhidro, y concentra para proporcionar el compuesto del título: MS (ES) M-OH esperado=157.1, encontrado=157.1; XE NMR (CDC13 400MHz) d 2.25 (s,3H), 1.64 (s, 6H) ppm. Síntesis de 4-Cloro-3-isopropil-5-metil-lH-pirazola: Se agregan 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -propan-2-ol (52 mg, 0.3 mmol), 2 ml DCM, 1 ml trietilsilano y 0.1 ml TFA y se agita a 80°C durante la noche, después el solvente se remueve in vacuo . El residuo se disuelve en acetato de etilo, enjuaga con NaHC03 saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y concentra para proporcionar el compuesto del título. Tiempo de retención HPLC=4.9 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=159.1, encontrado=159.1. PROTOCOLO AA: Síntesis de Pirazolas tri-substituidas a través de acoplamiento Suzuki 2- [4-Cloro-3- (5-Fluoro-2-metoxi-piridin-4-il) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el - Protocolo AA: LCMS (ES) M+H=509.3; HPLC RT=4.714 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- [4-Cloro-3- (3-metoxi-fenil) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Etapa 1 : 3-Metil-4-cloro-5-bromopirazol (222.5 mg) se disuelve en DMF (10 ml) . A la mezcla se agrega Pd(PPh3)4 (44.6 mg) , Na2C03 ac. (306.16 en 2 ml de H20) y finalmente ácido 3- metoxifenilborónico (190 mg) . La mezcla reacción se calienta en un baño de aceite a aproximadamente 140 °C por 14 h. Una vez que el material inicial se consume, se enfría entonces y el residuo sólido se filtra. Se agrega etOAc a la mezcla reacción y se enjuaga entonces con agua para remover el DMF. La capa orgánica se seca y el solvente se retira para obtener el producto crudo. Etapa 2 : El producto se disuelve entonces en DMF (7 mL) y se trata con K2C03 (123.2 mg) y 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-3-metoxi- - fenil) -piperazin-l-il] -etanona A (278 mg) . Se calienta entonces a aproximadamente 80°C por 16 h y después se enfría, moja con agua y extrae con acetato de etilo. El solvente se remueve y el producto crudo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título: Rf: 0.7; NMR (CDC13/ 400MHz) 7.4-7.48 (2H, m) , 7.28-7.34 (t, ÍH) , 7.2-7.22 (d, 1H) ,6.86-6.91 (m, ÍH) , 6.4-6.48 (m, 2H) , 5.0 (2H,s), 3.84 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.72-3.8 (m, 4H) , 3.12-3.18 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm. 13CNMR (400MHz, CDC13) d 161, 160, 158, 152, 148, 140, 134, 130, 128, 120, 112, 111.5, 110, 109, 100, 58, 56, 54, 50.2, 50, 46, 42, 10. 2- (4-Cloro-3-furan-2-il—5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo A?, 2- (3-Bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-l-il] -etanona y ácido de furan-2 -borónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.42 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 - minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) ; (M/Z)+=463.2 (M+H). Síntesis de 2- [4-Cloro-3- (2, 4-difluoro-fenil) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, ácido 2,4-difluorofenilborónico y 2- (3-Bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona se acoplan para dar el compuesto del título. Tiempo de retención HPLC=5.39 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- [4-Cloro-3- (3-fluoro-piridin-4-il) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo Suzuki AA: LCMS (ES) M+H=478.3; HPLC RT=4.724 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- [4-Cloro-3- (2-cloro-piridin-3-il) -5-metil-pirazol-l-il] -1-[4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo Suzuki AA: XH NMR (400MHz, CDC13) d 8.87-7.12 ( , 3H) , 6.47 (d, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 3.89 (s, 1H) , 3.21-3.83 (dt, 2H) , 2.85 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H=494.4; HPLC RT=4.514 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- [4-Cloro-3- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -5-metil-pirazol-l- -il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo Suzuki AA: LCMS (ES) M+H=521.4; tiempo de retención HPLC=4.499 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (l-metil-lH-indol-6-il) -pirazol-1-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo Suzuki AA: LCMS (ES) M+H=512.4; HPLC RT=5.038 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- [4- (4 -Cloro -3 -metoxi -fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (5-metil-furan-2 -il) -pirazol-1-il] -etanona: El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo Suzuki AA: LCMS (ES) M+H=463.4; tiempo de retención HPLC=4.961 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . 2- (4-Cloro-3-furan-3-il-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo Suzuki AA, 2- (3-Bromo-4-Cloro-5-metil-piranol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-l-il] -etanona y ácido furan-3 -borónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=7.49 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguida por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=463.2 (M+H). 2- [4-Cloro-3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y ácido 4-fluoroborónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: Rf=0.57; ^"H NMR (CDCI3, 400MHz) 7.8-7.9 (2H, m) , 7.2-7.22 (d, 1H) , 7.05-7.12 (m, 2H) , 6.4-6.48 (m, 2H) , 5.0 (2H,s), 3.82 (s, 3H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm. 13C?MR (400MHz, CDCI3) d 162, 160, 155, 152, 148, 140, 134, 130, 118, 112, 110, 109, 100, 58, 56, 54, 52, 46, 42, 10 ppm. 2 - [4-Cloro-3- (2-fluoro-fenil) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: - Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y ácido 2-fluoroborónico se acoplan para dar el compuesto del título: Rf=0.521; XH NMR (CDC13, 400MHz) 7.5-7.56 (1H, m) , 7.32-7.38 (m, ÍH) , 7.1-7.21 (m, 3H) , 7.12-7.22 (d, ÍH) 6.4-6.48 ( , 2H) , 5.0 (2H,s), 3.83 (s, 3H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 3.08-3.18 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm. 13CNMR (400MHz, CDC13) d 162, 160, 158, 155, 138, 131, 130, 124, 118, 112, 110, 109, 100, 58, 56, 54, 52, 46, 42, 10 ppm. 2- [4-Cloro-3- (3-fluoro-fenil) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y ácido 3-fluoroborónico se acoplan para dar el compuesto del título: Rf=0.68; XH NMR (CDC13, 400MHz) 7.68-7.72 (1H, m) , 7.58-7.62 (m, ÍH) , 7.32-7.38 (m, ÍH) , 7.18-7.22 (d, 1H) 6.98-7.04 (m, ÍH) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.98 (2H,s), 3.88 (s, 3H) , 3.7-3.8 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) - ppm. 13CNMR (400MHz, CDC13) d 164, 156, 150, 144, 130, 129, 124, 118, 114-116 (m) , 110, 100, 56, 52, 50, 49, 46, 42, 10 ppm. 2- [4-Cloro-3- (2,4-dif luoro-f enil) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4 -cloro -3 -metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y ácido 2, 4-difluoroborónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: Rf=0.7; XH NMR (CDC13, 400MHz) 7.48-7.56 (ÍH, m) , 7.18-7.22 (d, ÍH) 6.86-6.94 (m, 2H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 5.00 (2H,s), 3.88 (s, 3H) , 3.68-3.8 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm. 13CNMR (400MHz, CDCl3) d 164, 156, 150, 138, 132, 130, 122, 118, 114-116 (m), 102, 56, 52, 50, 49, 46, 42, 10 ppm. 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-5-il-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y ácido 4-pirimidinborónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: Rf=0.7; ^? NMR (CDCI3, 400MHz) 9.15 (s, ÍH) , 9.23 (s 2H) , 7.2-7.25 (d, ÍH) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.72-3.82 (m, 4H) , 3.12-3.22 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) ppm; MS (ES) M+H esperado=461, encontrado=461.1. 2- (4-Cloro-3-furan-3-il-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y ácido 3-furanborónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: Rf=0.7; XH NMR (CDCI3, 400MHz) 8.00 (s, 1H) , 7.42-7.44 (t, 1H) , 7.18-7.22 (d, 1H) , 6.82-6.84 (m, 2H) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.84 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68-3.8 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm; 13CNMR (400MHz, CDC13) d 164, 156, 151, 143, 141, 138, 130, 118, 116, 110, 111, 102, 56, 52, 50, 49, 46, 42, 10 ppm. 2- (4-Cloro-3-furan-2-il-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: - Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 2-furanborónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: Rf=0.7; XH NMR (CDC13, 400MHz) 7.48-7.52 (d, ÍH) , 7.18-7.22 (d, ÍH) , 6.91-6.92 (d, 1H) , 6.38-6.48 (m, 3H) , 5.00 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68-3.78 (m, 4H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 2.3 (s, 3H) ppm; 13CNMR (400MHz, CDC13) d 164, 156, 151, 146, 142, 138, 130, 114, 111, 109, 108, 100, 56, 52, 50, 49, 46, 42, 10 ppm. 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-5-il-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo AA, 2- [4-Cloro-3-bromo-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -etanona y ácido 4-pirimidinaborónico se acoplan de manera cruzada para dar el compuesto del título: Rf=0.7; XH NMR (CDC13, 400MHz) 9.15 (s, 1H) , 9.23 (s, 2H) , 7.2-7.25 (d, ÍH) , 6.38-6.48 (m, 2H) , 4.32-5.2 (m, 5H) , 3.88 (s, 3H) , 2.52-3.52 (m, 7H) , 2.3-2.4 (s, 4H) ppm; MS (ES)M+H esperado=475, encontrado=475.1 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil] -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-quinolin-3-il-pirazol-l-il) -etanona: 0 El compuesto del título se hace al seguir el Protocolo Suzuki AA: XR NMR (400MHz, CDCl3) d 9.21-7.43 (m, 6H) , 6.47 (d, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 3.89 (s, ÍH) , 3.21-3.83 (dt, 2H) , 2.85 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H=510.3, HPLC RT=4.718 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil) piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3-furan-3-il-5-metilpirazol-l-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo AA: LCMS (ES) M+H=467.1; tiempo de retención HPLC=4.98 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% - acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . PROTOCOLO CC: Reacciones de reducción de Azida y acoplamiento mediado por HATU de una vasija 2- (5-Aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (2,4-dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: 50 mg de 1- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenil) -piperazina di-HCl (0.14 mmol, 1.0 eq) , 48 mg de ácido (5-Azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acético (0.17 mmol, 1.2 eq) , lOOuL de DIEA (0.57 mmol, 4.0 eq) y 65 mg de HATU(0.17 mmol, 1.2 eq) se combinan en 250 uL DMF en un frasco de 4ml .

Después de 4 horas, se agregan 157mg (0.7 mmol) de cloruro Estañoso (II) , y el frasco se sella y calienta en un baño de aceite a 60°C durante la noche. La reacción se purifica por HPLC preparativo para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=5.01 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z)+=496.7 (M+H). 2- (5-Aminometil-4-cloro-3-trifluororaetil-pirazol-l-il) -1- [4-(4-bromo-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo CC, 1- (4-bromo-5-metoxi-fenil) -piperazina di-HCl y ácido (5-Azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético se acoplan con HATU, y el producto crudo se reduce in si tu con cloruro Estañoso (II) para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=5.46 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=509.0 (M+H). 2- (5-Aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo CC, (S) -1- (4-Bromo-3-metoxifenil) -3 -metil-piperazina y ácido (5-Azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético se acoplan con HATU, y la mezcla cruda se trata con cloruro Estañoso (II) para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=5.58 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=443.9 (M-Br) . 2- (5-Aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo CC, 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido (5-Azidometil-4-cloro-3-trifluoro etil-pirazol-1-il) -acético se acoplan con HATU, y la mezcla cruda se trata con cloruro Estañoso (II) para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=5.84 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z) +=481.9 (M+H). 2- (5-Aminometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo CC, (S) -1- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -3 -metil-piperazina y ácido (5-Azidometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético se acoplan utilizando HATU, y la mezcla cruda se trata con cloruro Estañoso (II) para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=5.74 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de - 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); (M/Z)+=487.8 (M+H). PROTOCOLO DD: Preparación de compuestos a través de procesos mediados por Cobre y Paladio. Síntesis de 2- (3-morfolino-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (46 mg, 0.1 mmol, lequiv) , morfolina (44 mg, 45 µL, 5 eq) , BINAP racémico (20 mg, 0.3 eq) , Pd2 (dba) 3 (10 mg, 0.1 eq) y K3P04»H20 (138 mg, 6 eq) en 1 ml de DMF se calienta a 110 °C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa (acetonitrilo-H20 con 1.0% TFA como eluyente) para producir 2- (3-morfolin-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: : XH NMR (400MHz, CDC13) d 7.23 (d, 1H) , 6.50 (d, ÍH) , 6.42 (dd, ÍH) , 4.95 (s, 1H) , - 3.90 (s, 3H) , 3.78 (m, 8H) , 3.20 (m, 8H) , 2.30 (s, 3H) . LCMS observado para (M+H)+=468. Síntesis de 2- (4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: pirrolidina, Pd^tí a}^ Una mezcla de 2- (3-bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (46 mg, 0.1 mmol, 1equiv) , pirrolidina (42 mg, 42 µL, 5 eq) , BINAP racémico (20 mg, 0.3 eq) , Pd2(dba)3 (10 mg, 0.1 eq) y K3P04»H20 (138 mg, 6 eq) en 1 ml de DMF se calienta a 110 °C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa (acetonitrilo-H20 con 1.0% TFA como eluyente) para producir 2- (4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -etanona : : XH NMR (400MHz , CDC13) d 7 . 46 (s , ÍH) , 7 . 30 (d, ÍH) , 6 . 74 (d, ÍH) , 6 . 60 (dd, ÍH) , 5 . 08 (s , 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (m, 2H) , 3.80 ( , 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) . LCMS observado para (M+H)+=383. Síntesis de 3-metil-4-ciano-5 (trifluorometil) pirazola: 3-Metil-4-yodo-5- (trifluorometil) pirazola (0.28 mg, 1 mmol) y cianuro de Cobre (I) (0.9 g, 100 mmol) se mezclan en 1 ml DMF y se agita a 150°C por 1 hora. La mezcla reacción se vierte lentamente en 30 ml de EtOAc/MeOH caliente bajo agitación, y se filtra para remover el sólido. La mezcla se dividió entre EtOAc y NaHC03 Sat., y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se enjuaga con salmuera, seca con Na2S04 y concentra para proporcionar el producto del título. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-metanosulfonil-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Los compuestos del título se preparan mezclando 1- [4- (4-Cloro-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-yodo-5-metil- 3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona (109 mg, 0.2 mmol), NaS02Me (6lmg, , 0.6 mmol), y Cul (114 mg, 0.6 mmol) en DMSO (1 mL) a 110°C por 3 horas. La reacción cruda se purifica por HPLC: tiempo de retención HPLC=4.21 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=495.1, encontrado=495.4 Síntesis de 3 -metilsulfonil-4-cloro-5-metil-pirazol: Una mezcla de 3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazola (48 mg, 0.2 mmol, 1 equiv), NaS02Me (72 mg, 3 eqiv) y Cul (114 mg, 3 equiv) en 1 ml de DMSO se calienta a 110°C por 3 h y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y enjuaga con agua. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra. El producto crudo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. Síntesis de 1- (4-cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -pirrolidin-2-ona Una mezcla de 2- (3-bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (92 mg, 0.2 mmol, 1 eq) , 2.pirolidinona (17 mg, 1 equiv), N,N-dimetiletilenodiamina (5.3 mg, 0.3 equiv) , Cul (12 mg, 03 equiv) y Cs2C03 (130 mg 2 equiv) en 1 ml de dioxano se calienta a 110 °C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir 1- (4-cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina-1-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -pirrolidin-2-ona. XH NMR (400MHz, CDC13) d 7.32 (d, ÍH) , 6.78 (d, 1H) , 6.65 (dd, ÍH) , 4.39 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H),3.88 (m, 6H) 3.35 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2 . 24 (m, 2H) . LCMS observado para (M+H) +=466 . Síntesis de 2 - (3 -metilsufonil-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (46 mg, 0.1 mmol.l equiv), NaS02Me (36 mg, 3 eqiv) y Cul (57 mg, 3 equiv) en 1 ml DMSO a 110 °C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir 2- (3-metilsulfonil-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona. XH NMR (400MHz, CDC13) d 7.38 (d, 1H) , 6.82 (d, ÍH) , 6.70 (dd, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 3.92 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) . LCMS observado para (M+H)+=461. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (2-fenil) imidazol-1-il-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-iodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (102 mg, 0.2 mmol, 1 equiv), 2-fenilimidazol (86 mg, 3 eqiv) , 8-hidroxiquinolina (5.8 mg, 0.2 equiv), Cul (7.6 mg, 0.2 equiv) y K2C03 (42 mg, 1.5 equiv) en 1 ml DMSO se calienta a 110°C durante dos noches y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se - - concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.04 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 525. Síntesis de 2- (4-cloro-3- [1,2,3] triazol-l-il-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: 1 ,2,3-triazol 8-hidroxiquinolina Una mezcla de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (102 mg, 0.2 mmol, 1 equiv), 1, 2 , 3-triazola (42 mg, 3 eqiv) , 8-hidroxiquinolina (5.8 mg, 0.2 equiv), Cul (7.6 mg, 0.2 equiv) y K2C03 (42 mg, 1.5 equiv) en 1 ml DMSO se calienta a 110°C durante dos noches y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 3.93 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a - 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 450. Síntesis de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (51 mg, 0.1 mmol, 1 equiv), y CuCN (180 mg, 20 equiv) en 1 ml DMF se calienta a 175°C por 1 h y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase reversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -etanona: : 1H NMR (400MHz, CDC13) d 7.30 (d, 1H) , 6.65 (d, ÍH) , 6.56 (dd, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) . Síntesis de 2- [4-cloro-3- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-il] -etanona: 2-metilimidasol, Una mezcla de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (102 mg, 0.2 mmol, 1 equiv), 2-metil imidazol (32 mg, 2 eqiv), 8-hidroxiquinolina (5.8 mg, 0.2 equiv), Cul (7.6 mg, 0.2 equiv) y K2C03 (42 mg, 1.5 equiv) en 1 ml DMSO se calienta a 110 °C durante dos noches y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, se filtra a través de una almohadilla delgada de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: XH NMR (400MHz, CDC13) d 8.92 (s, 1H) , 7.66 (d, ÍH) , 7.40 (d, 1H) , 7.28 (d, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) , 6.53 (d, ÍH) , 6.42 (dd, ÍH) , 5.00 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 463. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (4-metilimidazol-l-il) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-il] -etanon : - Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo anterior, 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: y 4-metil imidazola se acoplan para dar el compuesto del título: ^? NMR (400MHz, CDC13) d 8.93 (s, 1H) , 7.40 (s, ÍH) , 7.20 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 6.44 (dd, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.35 (m, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 463. Síntesis de 2- (4-cloro-3-benzimidazol-l-il-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-il] -etanona: benzimidazol, Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo anterior, 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: y benzimidazol se acoplan para dar el compuesto del título: aH NMR (400MHz, CDCI3) d 9.13 (s, 1H) , 8.00 (m, ÍH) , 7.80 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 6.52 (d, ÍH) , 6.44 (dd, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 499. Síntesis de 2- (4-cloro-3-pirazol-l-il-5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-il] -etanona: Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo anterior, 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y pirazol se acoplan para dar el compuesto del título: XH NMR (400MHz, CDC13) d 8.00 (br, ÍH) , 7.63 (br, 2H) , 7.40 (d, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 6.42 (br, 1H) , 5.40 (br, 2H) , 4.40 (br, 2H) , 4.24 (br,2H), 3.90 (s, 3H) , 3.55 (br, 2H) , 3.36 (br, 2H) , 2.36 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 449. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (3-metil) -pirazol-l-il-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-il] -etanona: Siguiendo el ejemplo anterior, 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 3-metilpirazol se acoplan para dar el compuesto del título: aH NMR (400MHz, CDC13) d 7.97 (d, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 6.74 (d, ÍH) , 6.60 (dd, ÍH) , 6.24 (d, ÍH) , 5.00 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (m, 4H) , 3.33 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H) + : 463. Síntesis de 2- [4-cloro-3- (3-trifluorometil) -pirazol-l-il-5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazinil] -etanona: 3-trifIuoro?netilpirasol, CF3 ,-_ ~_ 8-hidroxiquinolin, ..

Hs° H3C Siguiendo el ejemplo anterior, 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona y 3-trifluorometilpirazola se acoplan para dar el compuesto del título: XH NMR (400MHz, CDC13) d 8.08 (d, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 6.73 (d, 1H) , 6.70 (d, ÍH) , 6.60 (dd, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.89 (m, 4H) , 3.30 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 517. Síntesis de 1- (4-Cloro-l{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-metil-lH-pirazol-3-il) -1H-piridin-2-ona: Siguiendo el ejemplo anterior, 3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -etanona y 2-hidroxipiridina se acoplan para dar el compuesto del título: XH NMR (400MHz, CDC13) d 8.19 (m, ÍH) , 7.74 (m, 1H) , 7.22 (d, ÍH) , 7.06 (m, 2H) , 6.60 (d, 2H) , 6.48 (dd, ÍH) , 4.92 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.80 (m, 4H) , 3.70 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H) + : 476. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-[4-cloro-5-metil-3- (piridin-2 -iloxi) -pirazol-1-il] -etanona: El compuesto del título también se obtiene de la reacción previa: XH NMR (400MHz, CDC13) d 7.50-7.00 (m, 5H) , 6.58 (d, ÍH) , 6.23 (d, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 4.20-4.00 (m, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 476. PROTOCOLO EE: Protocolo general para la síntesis de substitución de oxazola en pirazol Cloruro de 4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil] iperazin-l-il] -2-oxetil}-5-metil-lH-pirazol-3 -carbonil A una solución de ácido 4-Bromo-l- {2 - [4 - (4-cloro-3 - - - metoxifenil) -2-metilpiperazin-l-il] -2-oxetil}-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico obtenido de la última reacción en CH2C12 (1 mL) se agrega cloruro de oxalil (1 mL) . La mezcla reacción se agita a 60°C por 12 h, enfría a temperatura ambiente y evapora in vacuo para dar el compuesto del título el cual se usó como era . 1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil] piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-oxazol-2-il-pirazol-l-il) -etanona: Una mezcla de cloruro de 4-Cloro-l- {2- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) metilpiperazin-1-il] -2-oxetil} -5-metil-1H-pirazol-3-carbonil obtenida de la última reacción 1,2,3-triazola (0.008 mL) y K2C03 (41 mg) en sulfona de tetrametileno (0.5 mL) se calienta a 140°C por 10 min y enfría a temperatura ambiente . El residuo se purifica en HPLC preparativo para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400MHz, CDC13) (400MHz, CDCl3) d 7.71 (d, ÍH) , 7.29 (d, ÍH) , 7.22 (s, ÍH) , 6.48 (d, ÍH) , 6.44 (dd, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H 450.1; tiempo de retención HPLC=4.45 minutos. (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente - de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). PROTOCOLO FF: Protocolo general para la síntesis de substitución de 1, 2,4-oxidiazola en pirazol Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3- [1,3,4] oxadiazol-2-il-pirazol-1-il) etanona: Etapa 1: A una solución de éster pirazolcarboxílico (140 mg) en MeOH (20 mL) se agrega hidrato de hidracina (2 mL) . La mezcla reacción se agita a 25°C por 12 h y evapora in vacuo para proporcionar la hidrazida correspondiente que se utilizó como era Etapa 2 : La hidrazida se disuelve en trimetilortoformato (30 mL) , agita y bajo un flujo positivo de nitrógeno calentado a 80°C por 3 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y evapora in vacuo . El residuo se purifica por HPLC preparativo para dar el compuesto del título: 1H NMR (400MHz, CDC13) d 8.46 (s, ÍH) , 7.22 (d, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.35 (dd, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) ; LCMS (ES) M+H 451.1; tiempo de retención HPLC=4.13 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a - - 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -2- (S) -metilpiperazin -1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3- [1,3,4] oxadiazol-2-il-pirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se obtiene al seguir el mismo procedimiento que el ejemplo anterior: LCMS (ES) M+H 465.1; tiempo de retención HPLC=5.02 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -2-(4-cloro-5-metil-3- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirazol-1-il) etanona: - El compuesto del título se obtiene al seguir el mismo procedimiento que en el ejemplo anterior, utilizando trimetilortoacetato: LCMS (ES) M+H 465.3; tiempo de retención HPLC=3.90 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). PROTOCOLO GG: Protocolo general para la síntesis de oxasolas substituidas en pirazolas Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3- (4-metiloxasol-2-il) -pirazol-1-il) etanona: Etapa 1 : El ácido pirazolcarboxólico se acopla con 2-aminopropaldehido dimetiacetal al seguir el Protocolo P para proporcionar la amida correspondiente. Etapa 2 : La amida se disuelve en P0CL3 y calienta a 90 °C por 24 h. La mezcla reacción se enfría a temperatura ambiente y evapora in vacuo . El residuo se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto del título: LCMS (ES) M+H 464.3; tiempo de retención HPLC=4.22 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a - 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). PROTOCOLO HH: Acoplamiento Sonagashira de Alquinas Terminales para 3-Halopirazoles Síntesis de 2- [4-Cloro-3- (3-hidroxi-prop-l-inil) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] etanona: A lOOmg (0.21 mmol) de 2- (3-Bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona, 0.12 ml (2.0 mmol) de alcohol propargil alcohol, 4 mg (0.02 mmol) de yoduro de cobre (I), 43 mg (0.30 mmol) carbonato de potasio, y 23 mg (0.02 mmol) de éster de titanio-trifenilfosfina de paladio (0) en 1.4 ml de 1,2-dimetoxietano y 0.4 ml de agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega 0.2 ml de trietilamina, el recipiente se sella, y la mezcla se calienta a 135°C por cuatro horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separan, la acuosa se extrae de nuevo una vez con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se enjuagan una vez con agua, pH=7 1M regulador de fosfato, y salmuera, secan sobre sulfato de sodio, y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título. LCMS (ES) M+H 451.2; tiempo de retención HPLC=4.49 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- [4-Cloro-3- (3-hidroxi-prop-l-inil) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Siguiendo el Protocolo HH, 2- (3-Bromo-4-cloro-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona se acopla de manera cruzada con alcohol de propargil para dar el compuesto del título: LCMS (ES) M+H 437.1; tiempo de retención HPLC=4.24 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% - ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (4-Cloro-3-etinil-5-metil-pirazol-l-il] -1- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il) etanona: Siguiendo el Protocolo HH, TMSacetileno se acopla de manera cruzada a 2- (4-Cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona para dar el alquino Terminal TMS-protegido: LC MS 479 (M+, método 20-95, RT=5.43 min); XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 0.24 (s, 9H) , 2.25 (s, 3H) , 3.12 (q aparente, J=4.8 Hz, 4H) , 3.68 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.74 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.92 (s, 2H) , 6.40 (dd, J=2.5 & 8.8 Hz, ÍH) , 6.46 (d, J=2.5 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H) .

A una solución de alquino TMS protegido de arriba (480 mg, 1 mmol) en THF (2 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega TBAF (1.4 mL, 1.4 mmol). Después de dos horas, la reacción se moja con NH4C1 saturado, y se extrae con Et20 (4 X 20 ML) . La capa etérea combinada se seca (Na2S0) y concentra. El residuo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título: LC MS 407 (M+, método 20- - - 95, RT=4.42 min); XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 2.23 (s, 3H) , 3.14-3.18 (m, 4H) , 3.22 (s, 1H) , 3.69 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.74 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.93 (s, 2H) , 6.40-6.43 (m, ÍH) , 6.46 (d, J=2.6 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J=8.3 Hz, ÍH) . PROTOCOLO II: Preparación de Especies Oxo-piridina: Síntesis de éster de etilo de ácido (4-Cloro-5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-l-il) - acético: 1.92 mg (9.95 mmol) de 3- (3-piridil) -4-cloro-5-metilpirazola, 1.62gm (11.75 mmol) carbonato de potasio, y 1.51 gm (9.04 mmol) de bromoacetato de etilo se combinan en 25 ml de N,N-dimetilformamida seca, y la mezcla se calienta a 85°C por cuatro horas. La mezcla se deja entonces enfriar a temperatura ambiente, se divide entre ÍM pH=7 regulador de fosfato y acetato de etilo, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se enjuaga dos veces con agua, una vez con salmuera, se seca con Na2S04/ filtra, y concentra in vacuo . El residuo se purifica por cromatografía para dar el compuesto del título. Síntesis de éster de etilo de ácido [4-Cloro-5-metil-3- (1-oxi-piridin-3-il) -pirazol-1-il] -acético: - - 370 mg (1.32mmol) de éster de etilo de ácido (4-Cloro-5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-l-il] -acético se disuelven en 6 ml de diclorometano seco, la solución se enfría a 0°C, y se agregan 320 mg (1.85 mmol) de aproximadamente 77% ácido meta-cloroperoxibenzoico. Después de 30 min, el matraz se remueve del baño de agua fría, y se le deja calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas, la reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, y las fases se separan. La fase de acetato de etilo se seca con Na2S0 , filtra y concentra in vacuo . Los sólidos se aislan a través de filtración después de triturarlos con éter para dar el compuesto del título. Síntesis de Sodio [4-Cloro-5-metil-3- (l-oxi-piridin-3-il) -pirazol-1-il] -acetato: 170 mg (0.58 mmol) de éster de etilo de ácido [4-Cloro-5-metil-3- (l-oxi-piridin-3-il) -pirazol-1-il] -acético y - 46 mg (1.6 mmol) de hidróxido de sodio se combinan en 2.3 ml de metanol seco a 50°C. Después de 30 min la reacción se completa, y se le deja al matraz enfriarse a temperatura ambiente. La pasta se diluye con acetato de etilo, y los sólidos se aislan por filtración para dar el compuesto del título. Ácido [4-Cloro-5-metil-3- (l-oxipiridin-4-il) -pirazol-1-il] -acético: El compuesto del título se obtiene al seguir el Protocolo II. PROTOCOLO JJ: Pirazolas substituidas por Heteroaril a través de reacciones de cicloadición y ciclización Síntesis de 2- (4-Cloro-3-tetrazol-5-il-5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il) -etanona: Una mezcla de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il) -etanona (41 mg, 0.1 mmol, 1 equiv), NaN3 (130 mg, 2 equiv) , y NH4C1 (110 mg, 2 equiv) en 1 ml de DMF se calienta a 130°C por 3 horas, - y después se enfría a temperatura ambiente. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDCl3) : d 7.35 (d, ÍH) , 6.82 (d, 1H) , 6.70 (dd, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (m, 4H) , 3.50 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 451. Síntesis de 2- [4-Cloro-5-metil-3- [1,2,3] oxidiazol-3-il-pirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il) -etanona : Una mezcla de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il) -etanona (41 mg, 0.1 mmol, 1 equiv), NH20H*HC1 (35 mg, 5 equiv) y Et3N (140µL, 10 equiv) en 1 ml de etanol se calienta a 50°C por 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. El sólido blanco se colectó, trató con trimetilformato (1 mL) y 1 cristal de PTSA a 50°C por 2 horas. HPLC de fase inversa (acetonitrilo-H20 con 0.1 TFA como eluyente) dio el compuesto del título: XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.80 (s, 1H) , 7.30 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.62 (dd, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.92 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.50 ( , 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.30 - (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) ; LCMS observado para (M+H)+: 451. PROTOCOLO KK: Síntesis de compuestos utilizando reacciones de acoplamiento Negishi Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-[4-cloro-5-metil-3- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -pirazol-1-il] -etanona: 1-metilimidazol (48 mg, 1.5 eqiv) en 10 ml de THF a -78°C se trata con BuLi 82.5 Men Hexanos, 0.28 mL, 1.5 equiv) por lh. Se añadió ZnCl2 (ÍM en éter (1.8 mL, 4.5 equiv) y la mezcla se agita a 0°C por 1 h. Se agregan secuencialmente 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (204 mg, 0.4 mmol, 1 equiv) y Pd(PPh3)4 (46 g, 0.1 equiv) La mezcla resultante se refluye durante la noche, enfría a temperatura ambiente, moja con éter, se extrae con EtOAc. La capa orgánica se purifica por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 3.3 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). LCMS observado para (M+H)+: 463.

PROTOCOLO LL: Adiciones Mannich a anillos aromáticos 1- [4- (4-Cloro-5-metoxi-2-metilaminometil-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona 250 mg de 1- [4- (4-Cloro-5-metoxifenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona (0.55 mmol, 1.0 eq) , 374 mg metilamina HCL (5.5 mmol, 10.0 eq) , 414 µL 37% formaldehído en H20 (5.5 mmol, 10.0 eq) y 1 ml DME se combinan en un frasco de 4 mL: LC/MS (ES) (M+H) 494.4; tiempo de retención HPLC=5.71 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). EJEMPLO 3 Los Protocolos referidos dentro del siguiente ejemplo son los Protocolos descritos dentro del Ejemplo 3, a menos que sea indicado de otro modo. PROTOCOLO A: Reacciones de arilación catalizadas por metal de aminas secundarias Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-[4-cloro-5-metil-3 -piperazin-1-il-pirazol-1-il) -etanona: piperazina Siguiendo el Protocolo A del ej emplo 1 , Una mezcla de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (204mg, lequiv) , piperazina (430 mg, 10 equiv), Xantphos (40 mg, 0.3 equiv), Pd2(dba)3 (72 mg, 0.1 equiv) y Cs2C03 (20Omg, 1.5 equiv) en 1 ml de THF se calienta a 70 °C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en EtOAc, se enjuaga con agua. La capa orgánica se purifica por HPLC de fase inversa -(acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para dar el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 3.07 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 467. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3-piperazin-1-il-pirazol-l-il) -etanona: - pirroli in, El compuesto del título se preparó siguiendo una variación sobre el Protocolo A. Tiempo de retención LCMS: 4.77 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 452. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-4-piperidin-1-il-pirazol-1-il) -etanona: piperidin, El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo A. tiempo de retención LCMS: 5.07 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 466. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (4-metil-piperazin-l-il) -pirazol-1-il) - etanona : El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo A. tiempo de retención LCMS: 3.24 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 481. Síntesis de 2- [4- (4-Cloro-3- (1, l-dioxo-lambda*6*-tiomorfolin- 4-il) -5-metil-pirazol-l-il] -1- [4 (4-cloro-3 -metoxi-fenil) - piperazin-l-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo A. tiempo de retención LCMS: 4.26 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 516. Síntesis de 2- (4-Cloro-3-dimetilamino-5-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo A. tiempo de retención LCMS: 5.29 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 426. PROTOCOLO I : Protocolo general para la síntesis de pirazolas a través de condensación de hidracinas con ß-diacetonas: Síntesis de éster de tert-butilo de ácido 3 -Trifluorometil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazol [4, 3 -c] piridina-5-carboxílico : 5g l-Boc-4-piperidona (25mmol) , 15 mg p-TSA, 25 ml benceno y 2.2 ml morfilina (25 mmol) se agregan en un matraz de fondo redondo de 50 ml con Dean-Stark, colocado a reflujo durante la noche . Después de remover la mayoría del benceno con un rotor-evaporador, se agregan 15 ml DCM, se enfrían en un baño frío y se agregan 0.35 ml TEA (25 mmol), 0.35 ml anhídrido trifluoroácetico (25 mmol) por goteo a 0°C. Después de la adición, se remueve el baño frío. La mezcla reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche . Se remueve el solvente por un rotor-evaporador. Se disuelven los residuos en anhídrido EtOH, y se agregan 3 equivalentes de hidracina bajo un baño frío, después se remueven del baño frío y agita a temperatura ambiente durante la noche . El solvente se remueve por rotor-evaporador . Los compuestos se purifican por una columna de fase normal (Columna: 140g gel de sílice, Regulador corriente: 50% EtOAc/Hexano) para dar el producto del título de arriba, junto con algo de producto desprotegido-BOc PROTOCOLO L: Clorinación o brominación de pirazolas con N-clorosuccinimida (NCS) o N-bromosuccinimida (NBS) 4-cloro-3-trifluorometil-lH-pirazola: El compuesto de arriba se prepara utilizando el mismo Protocolo L, del ejemplo 1. - - 4 -Cloro-3 -yodo-5 -trifluorometilpirazola: El compuesto de arriba se prepara utilizando el mismo procedimiento que en la síntesis de 4-Cloro-yodo-5-metilpirazola . 3-Yodoindazola Yodo (8g, 32 mmol), hidróxido de potasio (3.36g, 60 mmol) se agrega sucesivamente a una solución de indazola (1.88g, 16 mmol) en DMF (30 mL) a temperatura ambiente con agitación continúa por 1.5 h. Después, la mezcla reacción se diluye con éter (100 mL) , enjuaga con sulfito tiosodico acuoso saturado . La fase acuosa se extrae nuevamente con éter, la capa etérea se enjuaga con agua, salmuera, seca (MgS04) y concentra. Yodoindazola se obtiene en una 95% producción y fue lo suficientemente pura para más reacciones .

PROTOCOLO P: Acoplamientos de arilpiperazinas con compuestos derivados de pirazol-ácido acético preparados por acoplamiento mediado por HATU: 2- (4-Cloro-5- (2 -hidroxipropil) -3-trifluorometilpirazol-1-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-l-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza utilizando el mismo Protocolo P en el ejemplo 1, y el producto crudo se purifica por HPLC. LC MS m/z 495 (M+H) , tiempo de retención: 4.71 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2- (R) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-3-hidroxi-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo P, y el producto crudo se purifica por PTLC utilizando 70 acetato de etilo: 30% n-hexano como fase móvil.

LC MS m/z 491 (M+H), R : 3.59 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -hidroximetil-piperazin-l-il] -2- [4-cloro—5-metil-3- (2-metil-pirimidin-4-il) -pirazol-1-il) -etanona: Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo P, donde 1- (3-metoxifenil-4-cloro) -3- (R) -hidroximetil piperazina y ácido ( [4-Cloro-5-metil-3- (2-metil-piridin-4-il) -pirazol-1-il] -acético se utilizan como componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC (Columna: Varian Dynamax 250X21.4 mmMIcrosorb 100-8 C18, Regulador A: 0.1%TFA/H2O, Regulador B: 0.1%TFA/ACN, Gradiente B de 10% a 95 % dentro 60 min, Flujo: 20 ml/min) para dar los productos del título como un polvo blanco: tiempo de retención HPLC=4.94 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% - acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=504.1, encontrado=504.1. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazinil] -2- [4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo P, donde 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) piperazina y ácido [4-Cloro-5-metil-3- (2-metil-piridin-4-il) -pirazol-1-il] -acético se utilizan como los componentes de acoplamiento. Purificados por TLC (5%MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco: tiempo de retención HPLC=3.41 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=479.1, encontrado=479.1. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- [4-cloro-3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-l-il) -etanona: El Compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo P, donde 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -3- (S) -metil piperazina y ácido [4-cloro-3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-l-il] -acético se utilizan como componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC (Columna: Varian Dynamax 250X21.4 mm MIcrosorb 100-8 C18, Regulador A: 0.1%TFA/H2O, Regulador B: 0.1%TFA/ACN, Gradiente B de 10% a 95% dentro 60 min, Flujo: 20 ml/min) para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=4.48 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=473.1, encontrado=455.1 y 473.1. Síntesis de 2- (4-Cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: - Siguiendo el Protocolo P, 1- (4-Cloro-3-metoxifenil) -3- (S) -metill-piperazina y ácido (4-Cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-1-il) -acético se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.20 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 523. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il) -2- (4-cloro-3-yodo-5-metil-pirazol) -etanona: Siguiendo el Protocolo P, 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) piperazina y ácido (4-Cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-1-il) -acético se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.13 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 527. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il) -2- (4-cloro-3-yodo-5-metil-pirazol) etanona: Siguiendo el Protocolo P, 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -3- (S) -metil-piperazina y ácido (4-Cloro-3-yodo- 5-metil-pirazol-l-il) -acético se acoplan para dar el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.23 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+: 541. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -2 (S) -metilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-5-metil-3-oxasol-2-il-pirazol-l-il) -etanona: El compuesto del título se obtiene de acuerdo al acoplamiento de péptidos del Protocolo P. LCMS (ES) M+H 464.1; Rf 4.40 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil) -2 (R) -hidroximetilpiperazin-1-il) -2- (4-cloro-5-metil-3-oxasol-2-ilpirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se obtiene de acuerdo al acoplamiento de péptidos del Protocolo P. LCMS (ES) M+H 480.2; Rf 3.95 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- [4-Cloro-5-metil-3- (2-metil-piridin-4-il) -pirazol-1-il] -1- [4- (2,4-difluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: 4 El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo P, donde 2 , 4-difluoro-5-metoxi-fenil) -piperazina y ácido [4-Cloro-5-metil-3- (2-metil-piridin-4-il) -pirazol-1-il] -acético se utilizan como los componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC=3.3 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=476.1, encontrado=476.1 Síntesis de 2- [4-cloro-3 (l,2dihidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (3-metoxi-4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: - Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo P, donde 1- [4- (3-metoxi-4-cloro-fenil) ] -piperazin y ácido 2- [4-cloro-3 (1, 2-dihidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-1-il] -acético se utilizan como componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC (Columna: Varian Dynamax 250x21.4mm Microsorb 100-8 C18, Regulador A: 0.1%TFA/H2O, Regulador B: 0.1%TFA/ACN, Gradiente: B de 10% a 60% en 40 min, Flujo: 20ml/min) para dar el compuesto del título. Tiempo de retención HPLC =3.41 minutos (Agilent Zorbax SB- C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=457.1, encontrado=439.1 (-H20) , 457.1. Síntesis de 1- (4-cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il) -2- (4-Cloro-5-pirazol-l-ilmetil-3 -trifluorometil pirazol-1-il) etanona: - El compuesto de arriba se sintetiza utilizando ácido ( -Cloro-5-pirazol-1-ilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético, siguiendo el Protocolo P. El producto crudo se purifica por PTLC utilizando 70% acetato de etilo: 30% n-hexano como fase móvil: LC MS m/z 517 (M+H), Rt=5.47 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); ÍH NMR/400 MHz, CDC13) : d 3.17 (t, J=5.1Hz, 2H) , 3.23 (t, J=5.1Hz, 2H) 3.64 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.77 (t, J=5.2Hz, 2H) , 3.89 (s,3H), 5.32 (s,2H), 5.38 (s,2H), 6.28 (t, J=2.2Hz, ÍH) , 6.43 (dd aparente, J=2.9 & 8.5 Hz, ÍH) , 6.49 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 7.47 (t, J=l .9 Hz, ÍH) . PROTOCOLO T: Reacción de acoplamiento mediada por K2CQ3 dß acoplamiento de arilpiperazinas de cloroacetilo con pirazolas. Síntesis de 2- (4-Cloro-5- (1-hidroxi-l-metiletil) -3-trifluorometilpirazol-1-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-1-il) etanona: - El compuesto de arriba se sintetiza utilizando 2-(4-Cloro-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -propan-2-ol, siguiendo el Protocolo T del ejemplo 1, y el producto crudo se purifica por HPLC. LC MS m/z 495 (M+H), Rt=5.33 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 2- (4-Cloro-5-yodo-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -1- [4- (cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto de arriba se sintetiza utilizando 4-Cloro-5-yodo-3-trifluorometil-1-H-pirazol, siguiendo el Protocolo T. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirimidin-2-il-pirazol-1-il) -etanona y 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi- - fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3-metil-5-pirimidin-2-il-pirazol- 1-il) etanona: Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo T, donde 2-Cloro-l- [4- (4-cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona y 4-cloro-5-metil-3 -pirimidin-2-il-pirazol se utilizan como los componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC (Columna: Varian Dynamax 250x21.4mm Microsorb 100-8 C18, Regulador A: 0.1%TFA/H2O, Regulador B: 0.1%TFA/ACN, Gradiente: B de 10% a 95% por 60 min, Flujo: 20ml/min) para dar los productos del título de arriba como polvos blancos . Isómero I: tiempo de retención HPLC =4.31 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35 °C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=493.1 , encontrado=493.4. Isómero II: tiempo de retención HPLC=4.66 minutos (las mismas condiciones de arriba) ,- MS (ES) M+H esperado=493.1 , encontrado=493.4.

- Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (4-Cloro-5-metil-3 -oxazol-5-ilpirazol-1-il) etanona: El compuesto del título se sintetiza de acuerdo al Protocolo T. LCMS (ES) M+H 450.1; Rf 4.15 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (3-cloroindazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo T: LCMS 419 (M+H) Rt 4.79 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il) -2-indazol-1-il-etanona y 1- (4- (4-cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il) -2-indazol-2-il-etanona: Los compuestos de arriba se obtienen al seguir el Protocolo T. Isómero-Nl: LC MS 385 (M+H), Rt=4.22 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Isómero-N2: LC MS 385 (M+H), Rt=4.03 minutos (utilizando el mismo método de arriba) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-1-il] -etanona: - El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, donde 1- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil)piperazin-4-clorometil-acetona y 4-cloro-3- (1-hidroxi-1-metil-etil) -5-metil-pirazol se utilizan como componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC (Columna: Varian Dynamax 250x21.4mm Microsorb 100-8 C18, Regulador A: 0.1%TFA/H2O, Regulador B: 0.1%TFA/ACN, Gradiente: B de 25% a 70% por 40 min, Flujo: 20ml/min) para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC =5.26 minutos (Agilent Zorbax SB- C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=459.1, encontrado=441.1 y 459.1. Síntesis de éster de tert-butilo de ácido l-{2- [4- (4-Cloro-3-hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-3-trifluorometil-1,4, 6, 7-tetrahidro-pirazol [4, 3-c] pirimidina-5-carboxílico El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, donde 1- (3—metoxifenil-4-cloro) piperazin-4-clorometil-acetona y éster de tert-butilo de ácido 3-trifluorometil-1,4, 6, 7-tetrahidro-pirazol [4, 3-c] piridina-5-carboxílico se utilizan como los componentes de acoplamiento. Purificados por recristalización con ACN/H20. Tiempo de retención HPLC =5.17 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=558.2 , encontrado=502.2; XH ?MR (CDC13, 400 MHz) 7.22(d,lH), 6.48(S,1H), 6.43(d,lH), 4.96(s,2H), 4.50(s,2H), 3.83(s,3H), 3.65-3.80 (m, 6H) , 3.12-3.22 (d, 4H) , 2.73 (m, 2H) , 1. 8 (s, 9H) ppm. Síntesis de 1- [4- (2,4-difluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-l-il] -etanona: - El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, donde 1- (2 , 4-difluoro-5-metoxi-fenil) piperazin-4-clorometil-acetona y 4-cloro-3- (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol se utilizan como los componentes de acoplamiento. Purificados por una columna de fase normal (Columna: 40g gel de sílice, 20%-30% EtOAc/DCM), y recristalización por ACN/Agua para dar los productos del título como un sólido blanco: tiempo de retención HPLC =3.9 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=443.1, encontrado=425.1 (-H20) y 443.1. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-fluoro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-l-il) -etanona: - El compuesto del título se prepara siguiendo el Protocolo T, donde 1- (3 -metoxifenil-4-cloro-) -3-metil-piperazin-4-clorometil-acetona y 4-fluoro-5-metil-3-piridin-2-il-pirazol se utilizan como componentes de acoplamiento. Purificados por HPLC para dar el compuesto del título: tiempo de retención HPLC =3.75 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=458.2, encontrado=458.2. Síntesis de 2- (3-yodoindazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo T: LC MS 511 (M+H) Rt 4.89 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- [4-sloro-3 (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-1-il] -1- [4- (3-metoxi-4-cloro-fenil) -2-metil-piperazin-1-il] -etanona (Isómero I) y de 2- [4-cloro-5 (1-hidroxi-1-metil-etil) -3-metil-pirazol-l-il] -1- [4- (3-metoxi-4-cloro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -etanona (Isómero II): Los compuestos del título se preparan siguiendo el Protocolo T, donde 1- (3-metoxifenil-4-cloro) 2-metil-piperazina-4-clorometil-acetona y 4-cloro-3 (1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol se utilizan como los componentes de acoplamiento, purificados por HPLC (Columna: Varian Dynamax 250x21.4mm Microsorb 100-8 C18, Regulador A: 0.1%TFA/H2O, Regulador B: 0.1%TFA/ACN, Gradiente: B de 10% a 95% por 60 min, Flujo: 20ml/min) para dar los 2 productos isómeros de arriba como un polvo blanco. Isómero I: tiempo de retención HPLC =4.28 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=455.1, encontrado=437.1 (-H20) , 455.1 Isómero II: Tiempo de retención HPLC =4.54 minutos (el mismo método que el isómero I) ; MS (ES) M+H esperado=455.1, encontrado=437.1 (-H20) , 455.1. PROTOCOLO V: Preparación de compuestos a través de desprotecciones mediadas por base o ácido Síntesis de 1- [4- (Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-trifluorometil-4, 5,6,7-tetrahidro-pirazol [4, 3 -c] iridin-1-il) -etanona: 0.23g de éster de tert-butilo de ácido l-{2-[4-(4- Cloro-3-hidroxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil} -3-trifluorometil-1, 4,6, 7-tetrahidro-pirazol [4, 3-c]piridina-5-carboxílico se agita con 2 ml 4N HCl/Dioxano a temperatura ambiente por 40 minutos. Se agregan 20 ml de éter de etilo, el sólido resultante se recolecta y enjuaga con éter. El compuesto se recristaliza con ACN/H20 para dar 0.2g del compuesto del título: tiempo de retención HPLC =3.03 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un - gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=458.15, encontrado=458.1. Síntesis de litio 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] piperazin-l-il}-4-metoxi-benzoato: Siguiendo una variación en el Protocolo V, un matraz de 5ml se carga con éster de metilo de ácido 5-cloro-2- {4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-benzoico (43mg, 0.084 mml) , 0.4 ml MeOH, 0.9 ml THF, y LiOH (0.42 mL, 0.25 M) . Después de agitar 2 días, la solución se diluye con agua y los solventes volátiles se remueven in vacuo, durante el cual, el carboxilato de litio se precipita. Los sólidos se filtran y secan a una presión reducida para proporcionar 36 mg (86%) de la sal objetivo como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz CD30D) d 7.44 (S,1H), 6.58 (s,lH), 5.28 (s,2H), 3.89 (s,3H), 3.71-3.79 (m,4H), 3.16-3.21 (m, 2H) , 3.09-3.14 (m, 2H) , 2.26 (s,3H),-MS (ES) M+H esperado 495.1, encontrado 495.1; HPLC (80:20-5:95 0.1% TFA/H20: 0.08% TFA/MeCN) Rt=4.87 min.

- PROTOCOLO X: Preparación de compuestos a través de Acilación o sulfonilación. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-(5-metanosulfonil-3-trifluorometil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazol [4, 3-c] piridin-1-il) -etanona: A una solución agitada de 70mg (0.13 mmol) 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-trifluorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazol [4, 3-c) piridin-1-il) etanona en 2ml DCM bajo un baño frío se agregan 0.046ml TEA (0.33 mmol), seguido por 0.012 ml (0.15 mmol) Cloruro de metanosulfonil. La reacción se agita por 30 minutos en baño frío. Se agrega más DCM después de la reacción, y la capa DCM se enjuaga con NaHC03 Sat. Salmuera, seca sobre MgS04, y concentra para dar el compuesto del título como un sólido blanco : tiempo de retención HPLC =4.78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=536.1, encontrado=536.1 N- (5-Cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-bencil) -N-metil-metanosulfonamida: A 200 mg de 1- [4- (4-Cloro-5-metoxi-2-metilaminometil-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (0.42mmol, l.Oeq) y 126uL trietilamina (0.90mmol, 2.1eq) en 1.4mL de diclorometano se agrega con una barra agitadora en un frasco ajustado de 4mL. La solución se enfría en un baño de agua fría y se agregan 34 uL de metanosulfonilcloruro (0.43mmol, 1.05eq). El baño frío se remueve y la solución se deja agitar durante la noche. El producto crudo se purifica por HPLC y se trata con 4M HCl en p-dioxan para dar el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) =572.1; tiempo de retención=7.32 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un período isocrático de 2.0 minutos 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% - acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-(4-cloro-5-acetilaminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Una mezcla de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-aminometil-3-trifluorometil-pirazol-l~il) -etanona (50 mg, 1 equiv) , cloruro de acetilo (13 mg, 1.5 equiv) y TEA (50 mg, 3 equiv) en 2 ml de DCM se agita a temperatura ambiente por 1 h. HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.60 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94. % agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) + : 508. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metilsulfonilaminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il-etanona: - - Una mezcla de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-aminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (50 mg,l equiv), MeS02Cl (19mg, 1.5 equiv) , y TEA (50 mg, 3 equiv) en 2mL de DCM se agita a temperatura ambiente por una hora. HPLC de fase inversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) dieron el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.78 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) + : 544. Síntesis de (4-Cloro-2-{2- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilmetil) -urea: Una mezcla de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-aminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (50 mg,l equiv), TMSNCO (30 mg, 2.5 equivin 2mL de THF se agita a temperatura ambiente por lh. HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dieron el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.26 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 509. PROTOCOLO Y: Preparación de compuestos a través de alquilación Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) -propan-2-ol: Ester de etilo de ácido 4-Cloro-5-metil-lH-pirazon- 3-carboxílico (0.14g. 0.8 mmol) se disuelve en 6 ml de TFH anhidro, enfría a 0°C, y se agregan por goteo 3ml (9.0mmol) de 3M MeMgBr en éter de etilo. La reacción se remueve entonces del baño frío, y se agita a temperatura ambiente por una hora. La mezcla reacción se vierte en ÍM regulador de fosfato (pH=7) , y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases se separan, y la capa de acetato de etilo se enjuaga con - salmuera, seca sobre sulfato de sodio anhidro, y concentra para proporcionar el compuesto del título: MS (ES) M-OH esperado=l57.1, encontrado=157.1; 1H NMR (CDCL3, 400MHz d 2.25 (s, 3H) , 1.64 (s,6H) ppm. 2- (4-Cloro-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -propan-2-ol: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el mismo protocolo de arriba, utilizando éster de etilo de ácido 4-Cloro-5-trifluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico. Ácido (4-Cloro-5-pirazol-l-ilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético.

Ester de etilo de ácido (5-Bromometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético se trata con un exceso de pirazola y carbonato de potasio en DMF a 60°C seguido por un tratamiento del producto con hidróxido de litio para dar el compuesto del título. l-{4- [4-Cloro-2- (1-hidroxi-etil) -5-metoxi-fenil] -piperazin-1- - il} -2 - (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-l-il) Se preparó una pasta de lOg de 5-Cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-benzaldehído (20.9mmol, l.Oeq) en70 ml THF en un matraz de 3 cuellos de 250 ml con un agitador, termómetro, y embudo de adición ajustado con una entrada de N2. La mezcla se enfría en baño de agua fría a 3°C, luego se agregan por goteo 7.3mL de 3. OM MeMgBr en Et20 (21.9mmol, l.Oeq) LC/MS mostró una reacción aproximadamente al 50% completa. Una solución adicional de MeMgBr se agrega hasta que el aldehido se consume (se necesitaron aprox. 5mL) . La reacción se moja con un pequeña cantidad de agua, los solventes se remueven al vacío y el material crudo se purifica por cromatografía de columna para dar el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 495.1; tiempo de retención 5.41 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un período isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% - - acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -pirazol-1-il] -etanona y 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -pirazol-1-il] etanona: Una mezcla de 2- (4-cloro-3-tetrazol-5-il-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (9mg, 1 equiv) , Mel (3µL, 5 equiv) , y K2C03 (2Omg, exceso) en lmL de DMF, se calienta a temperatura ambiente por 3 días . El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) -pirazol-1-il] -etanona. Tiempo de retención LCMS: 4.06 minutos. Se observó LCMS para (M+H)+:465. De esta reacción también se obtiene 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- [4-cloro-5-metil-3- (2-metil-lH-tetrazol-5-il) -pirazol-1-il] -etanona. Los dos productos co-eluidos del HPLC y TLC. Tiempo de retención LCMS: 4.06 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) para ambos isómeros. LCMS observado para (M+H)+:465 para ambos isómeros. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Una mezcla de éster de etilo de ácido (5-Brometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético (350 mg, lequiv) y morfolina (0.5mL, 5 equiv) en 1 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche, diluye con acetato de etilo, enjuaga con agua. La capa orgánica se evapora, diluye con 3 ml de THF y trata con 3 ml de ÍN LiOH por 2 horas. HPLC de fase inversa preparativa, dio ácido (4-Cloro-5-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético. Una mezcla de 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina (30 mg, 1 equiv) , ácido (4-Cloro-5-morfolin-4-ilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -ácido (44mg, lequiv), HATU (42mg, 1.1 equiv) y TEA (0.2mL, 6 equiv) en lmL de DMF se - - agita a temperatura ambiente por 12 horas . Dilución con EtOAc, seguida por un enjuague con NaHC03 acuoso saturado y HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.69 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 536. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-dimetilaminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Una mezcla de éster de etilo de ácido (5- Bromometil-4-cloro-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético (350 mg, 1 equiv) y NHMe2 (2 M en THF, 2.5 mL, 5 equiv) en 1 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con acetato de etilo, y enjuaga con agua. La capa orgánica se evapora, diluye con 3 ml de THF y trata con 3 ml de 1N LiOH por 2 horas. HPLC de fase inversa, dio ácido (4-Cloro-5- - dimetilaminometil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acético. Una mezcla de 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina (30mg, 1 equiv) , ácido (4-Cloro-5-dimetilaminometil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético (28 mg, 1 equiv) , HATU (42mg,l.l equiv) y TE (0.2 mL, 6 equiv) en ImL de DMF se diluye a temperatura ambiente por 12 horas . Dilución con EtOAc, seguida de un enjuague con NaHC03 acuoso saturado y HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 3.42 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:494. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metilsulfonilmetil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: Una mezcla de éster de etilo de ácido (5- Bromometil-4-cloro-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -acético (350 mg, 1 equiv) y NaS02Me (510 mg, 5 equiv) en 1 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye - con acetato de etilo, y enjuaga con agua. La capa orgánica se evapora, diluye con 3 ml de THF y trata con 3 ml de ÍN LiOH por 2 horas. HPLC de fase inversa preparativa, dio ácido (4-Cloro-5-metilsulfonilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético. Una mezcla de 1- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazina (30mg, 1 equiv) , ácido (4-Cloro-5-metilsulfonilmetil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético (32 mg, 1 equiv) , HATU (42mg, 1.1 equiv) y TEA (0.2 mL, 6 equiv) en ImL de DMF se agita a temperatura ambiente por 12 horas . Dilución con EtOAc, seguida por un enjuague con NaHC03 acuoso saturado y HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.08 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 529. PROTOCOLO Z: Preparación de compuestos a través de N-oxidación mediada por peroxiácido Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxifenil) -4-oxipiperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-oxazol-2-ilpirazol-l-il) etanona: - El compuesto del título se sintetiza de acuerdo al Protocolo Z del ejemplo 1. LCMS (ES) M+H 466.1 Rf 0.62 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . PROTOCOLO DD: Preparación de compuestos a través de procesos mediados por Paladio y Cobre Síntesis de 2- (4-Cloro-5-metanosulfonil-3-trifluorometilpirazol-1-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il) etanona y 1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il) -2- (4-Cloro-3-trifluorometil pirazol-1-il) etanona : - Los compuestos de arriba se obtienen siguiendo los procesos mediados por cobre en el Protocolo DD del ejemplo 2, y la mezcla de reacción se purifica por PTLC utilizando 50% de acetato de etilo: 50% n-hexano como fase móvil. 2- (4-Cloro-5-metanosulfonil-3-trifluorometilpirazol -1-il) -1- (4- (4-cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il) etanona: LC MS m/z 515 (M+H), Rt=5.34 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). 1- (4- ( -cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il) -2- (4-Cloro-3-trifluorometilpirazol-l-il) etanona: LC MS m/z 437 (M+H), R=5.22 minutos (mismo método de arriba); 1H NMR (400 MHz, CDC13 : d 3.15 (quinteto aparente, J=5.1 Hz, 4H) , 3.68 (t aparente, J=5.1 Hz, 2H) , 3.78 (t aparente, J=5.1Hz, 2H) , 3.89 s, 3H),5.03 (s,2H),6.42 (dd aparente, J=2.5 & 8.4Hz, 1H),6.48 (d,J=2.5 Hz,lH), 7.22 (d,J=8.3 Hz,lH), 7.64 (s.lH). Síntesis de 2- (3-fenilsulfonil-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: Una mezcla de 2- (4-Cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxifenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] - - etanona (204 mg, 1 equiv) , NaS02Ph (200 mg, 3equiv) y Cul (228 mg, 3 equiv) en I L de DMSO se calienta a 110°C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, filtra a través de una delgada almohadilla de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.95 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +:523. Síntesis de 2- (4-cloro-3- [1,2,4] riazol-l-il-5-metil-pirazol-1-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. Tiempo de retención LCMS: 4.95 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% - - acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:450. 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -2-(4-cloro-5-metil-3- [1,2,3] triazol-1-il-pirazol-l-il) -etanona: 1 ,2,3-triazol 8-hidroxiquinolin, El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. Tiempo de retención LCMS: 4.28 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:464. 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-pirazol-l-il-pirazol-l-il) -etanona El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. Tiempo de retención LCMS: 4.56 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) - utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:463. 2- (4,-Cloro-3,5'-dimetil- [1, 3 • ]biperazolil-l » -il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. Tiempo de retención LCMS: 4.59 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 477. 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3- [1,2,3] triazol-1-il-pirazol-l-il) -etanona: - El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. Tiempo de retención LCMS: 5.75 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:468. 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3 -pirazol-1-il-pirazol-1-il) -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. tiempo de retención LCMS: 5.96 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:467. 2- (41 -Cloro-3,5' -dimetil- [1,3 • ]bipirazolil-l' -il) -1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: El compuesto del título se prepara siguiendo una variación en el Protocolo DD. Tiempo de retención LCMS: 6.02 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 481. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-cloro-3-ciano-5-metil-pirazol-l-il] -etanona: Una mezcla de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3-yodo-5-metil-pirazol-l-il) -etanona (260 mg, 1 equiv) y CuCN (450 mg, 10 equiv) en ImL de DMF se calienta a 175°C por 1 h y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, filtra a través de una delgada almohadilla de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) para - producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.12 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:426. Síntesis de 2- (3-benzenosulfonil-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-yodo-.4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona (204 mg, lequiv) , NaS02Ph (200mg, 3equiv) y Cul (228 mg, 3 equiv) en lmL de DMSO se calienta a 110°C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, filtra a través de una delgada almohadilla de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo-H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.40 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, - - B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 537. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin- l-il] -2 - (4-cloro-3-metanosulfonil-5-metil-pirazol-l-il) - etanona: Una mezcla de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l- il) -1- [4- (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] - etanona (20Omg, 1 equiv) , NaS02Me (117 mg, 3 equiv) y Cul (217 mg, 3 equiv) en ImL de DMSO se calienta a 110°C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, filtra a través de una delgada almohadilla de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.90 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 479. Síntesis de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metilpiperazin-1-il] -etanona (260mg, 1 equiv) y CuCN (450 mg,10 equiv) en l L de DMF se calienta a 175°C por 1 h y luego se enfría a temperatura ambiente, tomada en una mezcla 1:1 de metanol y EtOAc, filtra a través de una delgada almohadilla de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.96 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 5.96 minutos 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 422. Síntesis de 1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il) -2- (3-pirazol-1-il-indazol-1-il) -etanona: 5 El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo DD de arilación de amina mediada por cobre, utilizando 2- (3-yodoindazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-1-il) etanona y pirazol. LC MS 451 (M+H); tiempo de retención: 5.89 minutos (Agilent Zorbax SB- C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- (4- (4-cloro-3-motoxifenil) iperazin-l-il) -2- (3-metanosulfonil-indazol-1-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza utilizando la variante mediada por cobre del Protocolo DD usado para hacer sulfonas. LC MS 463 (M+H); tiempo de retención: 5.46 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). PROTOCOLO EE: Protocolo general para la síntesis de substitución de oxazola en pirazol: Síntesis de (5-Metil-lH-pirazol-3-il)metanol: - A una solución de éster (308 mg) en CH2C12 (8 mL) y THF (lOmL) se agita a 0°C, se agrega lentamente una solución de hidruro de aluminio de litio (1 M en éter, 3.0 mL) La mezcla de reacción se agita por otros 30 minutos y se moja por la adición de H20 (O.l L), solución acuosa NaOH (10%, 0.2 mL) y H2O(0.3mL) . La mezcla se filtra y evapora in vacuo para dar el compuesto del título. Síntesis de (4-Cloro-5-metil-lJT-pirazol-3-il)metanol: A una solución de alcohol (1.32 g) en CH2C12 (30 mL) se agrega N-clorosuccinimida (1.74 g) . La mezcla de • reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se agrega solución ?aOH (30 mL) acuosa. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mL) . La fase orgánica combinada se seca (?a2S04) , filtra y evapora in vacuo para dar el compuesto del título. Síntesis de 4-Cloro-5-metil-lJ?-pirazol-3-carbaldeído: - A una solución de alcohol (14.6 mg) en dimetoxietano (lmL) se agrega Mn02 (51 mg) en una porción. La mezcla de reacción se calienta hasta 110°C por 3 h y enfría a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y el sólido restante se enjuaga con etanol caliente (3mL) . La solución orgánica combinada se evapora in vacuo para dar el aldehido del título. Síntesis de 5- (4-Cloro-5-metil-lH-pirazol-3-il) oxazola: A una solución de aldehido (14mg) en etanol (1 mL) se agrega NaOEt (14 mg) y TosMic (20 mg) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 h y evapora in vacuo . La mezcla se disuelve en una solución acuosa de NaHC03 saturada (lmL) y extrae con acetato de etilo (3 x 1 mL) . La solución orgánica combinada se seca y evapora para dar el compuesto del título. PROTOCOLO JJ: Pirazolas substituidas por heteroarilo a través de reacciones de cicloadición y ciclización: Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -2-[4-cloro-5-metil-3- (5-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol -3 -il) -pirazol -1-il] -etanona: Una mezcla de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona (41 mg, 1 equiv) , NH2OH-HCL (35 mg, 5 eguiv) y Et3N (140 µL, 10 equiv) en 1 ml de etanol se calienta a 50 °C por 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente . El sólido blanco se colecta, trata con trimetilortoacetato (1 mL) y 1 cristal de PTSA a 50 °C por 2 horas. HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.26 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) +: 465. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3 -metoxi-fenil) -2 (S) -metil-piperazin-1-il] -2- (4-cloro-5-metil-3- [1,2,4] oxadiazol-3-il-pirazol-1-il) -etanona Una mezcla de 2- (3-ciano-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (S) -metil-piperazin-1-il] -etanona (160 mg, 1 equiv), NH2OH-HCl (79 mg, 3 equiv) y Et3N (264 µL, 5 equiv) en ImL de etanol se calienta a 50°C por 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. El sólido blanco se colecta, trata con trimetilortoformato (1 mL) y 1 cristal de CSA a 50°C por 2 horas. HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título : tiempo de retención LCMS : 5.24 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) + : 465. Síntesis de 1- [4 (4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3- [1,2,4] oxadiazol-3-ilpirazol-l-il) -etanona Una mezcla de 1- [4 - (4 -cloro-2-f luoro-5-metoxi- - fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-3-ciano-5-metil-pirazol-l-il) -etanona (165 mg, 1 equiv), NH2OH-HCl/79 mg, 3 eguiv) y Et3N (264 µL, 5 equiv) en lmL de etanol se calienta y después se enfría a 50°C por 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. El sólido blanco se colecta, trata con trimetilortoformato (1 mL) y 1 cristal de CSA a 50°C por 2 horas. HPLC de fase inversa (acetonitrilo- H20 con 0.1% TFA como eluyente) dio el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 5.30 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H)+:469. PROTOCOLO KK: Síntesis de compuestos utilizando reacciones de acoplamiento Negishi Síntesis de 1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il) -2- (3-tiazol-2-il-indazol-1-il) etanona: El compuesto de arriba se sintetiza siguiendo el Protocolo KK del ejemplo 2, utilizando 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (3-yodo-indazol-l-il) -etanona para dar el compuesto del título: LC MS 462 (M+H); Rt = 5.37 - minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.07 (quinteto aparente, J=4.8 Hz, 4H) , 3.75 (t, J=5.2 Hz, 2H) , 3.81 (t, J=4.8Hz,2H) ,3.86 (s, 3H) , 5.34 (s, 2H) , 6.37 (dd, J=2.6 & 8.4 Hz, ÍH) , 6.42 (d, J=2.5 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.30-7.35 (m, 2H) , 7.45-7.53 (m,2H), 7.96 (d, J=3.0 Hz, ÍH) , 8.46-8.48 (m, ÍH) . Síntesis de éster de tert-butilo de ácido (4-Cloro-5-metil-3-oxazol-2-ilpirazol-l-il) acético: El compuesto del título se obtiene de acuerdo al acoplamiento Nigishi del Protocolo KK Síntesis de ácido (4-Cloro-5-metil-3-oxazol-2-il-pirazol-l-il) acético: - A una solución de éster (144 mg) en CH2C12 (3 mL) se agrega ácido trifluoroacético (0.23 mL) y trietilsilano (1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 h y se evapora in vacuo para dar el compuesto del título. Síntesis de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2-(4-cloro-5-metil-3-tiazol-2-il-pirazol-l-il) etanona: Siguiendo el Protocolo KK, una mezcla A de 2- (3-yodo-4-cloro-5-metil-pirazol-l-il) -1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -etanona (204 mg, 0.4 mmol, 1 equiv), bromuro de 2-tiazonil Zinc (0.5 M en THF, 1.6 mL, 2 equiv) y Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.1 equiv) se refluye durante la noche, enfría a temperatura ambiente, moja con agua, extrae con EtOAc . La capa orgánica se purifica por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título: tiempo de retención LCMS: 4.36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); LCMS observado para (M+H) + .-466. PROTOCOLO LL: Adiciones Mannich para anillos aromáticos - - Síntesis de 5-Cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4- etoxi-benzaldehído : Tomar 7.6 g de DMF seco (97.5 mmol, 4.4 eq) en un matraz de 3 cuellos de 250 ml ajustado con agitador, termómetro, y un embudo de adición ajustado con entrada para N2. El matraz se enfría en un baño de agua salada hasta t ~ -10 °C, luego 2.3 ml POC13 (24.4 mmol, 1.1 eq) se agrega en un chorro lento por un período de cinco minutos. Se deja agitar la mezcla por 15 min, luego una solución de 10. Og de 1- [4- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (22.2mmol, l.Oeq) en 35mL DMF seco se añadió por goteo por un período de % hora. La temperatura se mantiene por debajo de 5°C durante la adición. El matraz se transfirió entonces a un baño de aceite y se entibió a 35°C. Después de cuatro horas, la solución se vierte en 200 ml de H0 que se agita vigorosamente, lo que resultó en un precipitado grueso beige. El pH se ajustó a ~8 con 40% NaOH en H20, y el sólido se colecta por filtración al - - vacío, se enjuaga bien con H20, y luego seca al vacío para dar el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 479.0; tiempo de retención 7.24 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un período isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos a 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B(A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Síntesis 1- [4- (4-Cloro-2-hidroximetil-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Tomar 100 mg de 5-Cloro-2- {4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-benzaldehído (0.20mmol, l.Oeq) y 15.3mg NaBH4 (0.40mmol, 2. Oeq) en 500uL THF en 4 ml en un frasco ajustado de 4 ml con agitador. El frasco se tapa ligeramente y se permitió agitar la mezcla por 3 horas a temperatura ambiente.

La reacción se moja con una pequeña cantidad de HCl acuoso, el precipitado blanco resultante se colecta por filtración al vacío y seca al vacío para dar el compuesto del título: - LC/MS (ES) (M+H) 481.3; tiempo de retención 4.51 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un período isocrático de 2.0 minutos de 20%B, seguido por un gradiente de 5.0 minutos a 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B(A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). PROTOCOLO MM: Preparación de compuestos por transformación de uniones triples de C-C y C-N Síntesis de 2- (3-acetil-4-cloro-5-metilpirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il) etanona: Se agrega xulfato de mercurio (16 mg, 0.05 mmol) a una solución agitada a 0°C de 2- (4-Cloro-3-etinil-5-metil-pirazol-1-il) -1- (4-cloro-3-metoxifenil) -piperazin-1-il)etanona (90 mg, 0.22 mmol) y ácido sulfúrico conc. (0.2 mL) en una mezcla de THF: solvente H20 (2 mL:l mL) . Se continuó agitando a temperatura ambiente por 1 h, neutraliza con NaHC03 acuoso saturado, y extrae con acetato de etilo (3X 20 mL) . La capa orgánica combinada, se enjuaga con agua, salmuera, seca (Na2S04) y concentra. El residuo se purifica por HPLC utilizando 20-80% del método, para obtener 2- (3-Acetil-4-Cloro-5metilpirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3- - metoxifenil) piperazin-l-il) etanona en forma pura en 60% producción: LC MS : m/z 525 M+H, Rt=4.33 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 2.28 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.18 (d aparente, J=15.4Hz, 4H) , 3.73 (d aparente, J=15.6Hz, 4H) , 3.89 (s,3H), 5.01 (s,2H), 6.43 (d aparente, =8.7 Hz, 1H) , 6.49 (s,lH), 7.21 (d,J=8.3 Hz, ÍH) . Síntesis de 2- (4-Cloro-3- (1-hidroxietil) -5metilpirazol-l-il) - 1- (4- (4-cloro-3 -metoxi fenil) piperazin-l-il) etanona: Borohidruro de Sodio, se agrega a una solución agitada de 2- (-Acetil-4-Cloro-5metilpirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-1-il) etanona (100 mg, 0.23 mmol) en metanol a 0°C. La reacción se sacó del baño de agua fría y se continuó agitando por 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se diluye con agua y extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se enjuaga con agua, salmuera, seca sobre Na2S04 y concentra. El residuo se purifica por HPLC utilizando 20-80% del método, para obtener 2- (4-Cloro3- (1-hidroximetil) -5metilpirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxi fenil) piperazin-1-il) etanona :LC MS : m/z 427 M+H, Rt=3.91 min - (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) Síntesis de 2- [3- (2-Aminometilpiridin-4-il) -4-cloro-5-metilpirazol-1-il] -1- [4- (4-cloro-3 -metoxifenil) piperazin-l-il] etanona: A una solución de 4- (4-Cloro-l-{2- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) piperazin-l-il] -2 -oxo-etil} -5-metil-lH-pirazol-3-il) -piridina-2-carbonitrilo (49 mg) en MeOH (lmL) a 0°C se agrega CoC12 • 6H20 (71 mg) y NaBH4 (114 mg) . La mezcla de reacción se agita a 0°C por otros 30 minutos y moja por la adición de agua (1 mL) . La mezcla se filtra y purifica por HPLC preparativo para dar el compuesto del título: LCMS (ES) (M+H) 489.1; Rf 3.13 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). PROTOCOLO NN: Preparación de compuestos utilizando reacciones - - mediadas por Níquel y Cromo. 2- [4-Cloro-5- (1-hidroxi-etil) -3-trifluorometil-pirazol-1-il] 1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -etanona: 2- (4-Cloro-5-yodo-3-trifluorometilpirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxifenil) piperazin-l-il) etanona (100 mg, 0.18 mmol) se agrega a una solución agitada a 0°C de acetoaldehído (156mg, 3.56 mmol) y cloruro de cromo (218 mg, 1.78 mmol) dopado con 1% NiCl2 (2mg) en DMSO seco. La reacción se remueve del baño, y continuó agitándose por 2 horas. Después, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de amonio acuoso saturado y extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) . La capa orgánica combinada se enjuaga con agua, salmuera, seca (Na2S0) y concentra. El residuo se purifica por HPLC para obtener el compuesto del título en 55% producción. LC MS : m/z 481 M+H, tiempo de retención=4.68 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 2- (4-Cloro-5- (1-hidroxifenilmetil) -3- trifluorometilpirazol-1-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxi fenil) piperazin-l-il) etanona: - El compuesto del título se sintetiza utilizando el mismo protocolo de arriba. LC MS : m/z 543 M+H, Rt=5.20 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); XH NMR (400 MHz, CD13-) : d 3.08-3.20 (m, 4H) , 3.40-3.45 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, ÍH) , 3.75 (t aparente, J=5.1 Hz, 2H) , 3.89 (s,3H), 4.33 (d, J=16.1Hz, 1H) , 4.70 (d,J=6.6 Hz, 1H) , 4.96 (d,J=16.1 Hz, ÍH) , 6.19 (d aparente, J=6.2 Hz, ÍH) , 6.40 (dd aparente, J=3.6 & 8.8 Hz, ÍH) , 6.46 (d aparente, J=2.6 Hz, ÍH) , 7.20-7.40 (m, 5H) . Síntesis de 2- (5-Benzoil-4-Cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il) -1- (4- (4-cloro-3 -metoxi fenil)piperazin-l-il) etanona: Mn02 (20 mg) se agrega a una solución agitada de 2- (4-Cloro-5- (1-hidroxifenilmetil) -3-trifluorometilpirazol-l-il) -1- (4- (4-cloro-3-metoxi fenil) piperazin-l-il) etanona (20 mg) en diclorometano seco (lmL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Agitando continuamente a la misma temperatura por 24 horas. Luego, la mezcla de reacción se diluye con acetona, pasa a través de un tapón corto de una columna de Si02 para remover impurezas orgánicas . El eluyente se concentra y el residuo se purifica por HPLC para obtener el compuesto del título en 85% producción. LC MS : m/z 541 M+H, método 20-95 Rt=5.64 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); XR NMR (400 MHz, CD13) : d 3.07 (t, J=5.1Hz, 2H) , 3.21 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.60 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.65 (t, J=5.1 Hz, 2H) , 3.89 (s,3H), 5.44 (s,2H), 4.33 (d, J=16.1Hz, ÍH) , 4.70 (d,J=6.6 Hz, ÍH) 6.40 (dd aparente, J=2.6 & 8.3 Hz, ÍH) , 6.46 (d aparente, J=3 Hz, ÍH) , 7.20-7.22 (m, 1H),7.50-7.54 (m,2H), 7.63-7.67 (m, 1H) , 7.89-7.91 (m,2H). Síntesis de ácido [4-Cloro-5- (2 -hidroxi-propil) -3-trifluorometil-pirazol-1-il] -acético: El compuesto de arriba se sintetiza a través de un procedimiento de dos etapas . La primer etapa sigue el Protocolo NN general mediado por cloruro de cromo, seguido de una hidrólisis básica del éster para dar el compuesto del título. PROTOCOLO 00: Aminación reductiva en aldehidos de arilo utilizando reactivos de borohidruro . 1- [4- (4-Cloro-2 -dimetilaminometil-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trif luorometil-pirazol-1-il) etanona: Tomar 200 mg de 5-Cloro-2- {4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-benzaldehído (0.42mmol, l.Oeq), 5uL AcOH (~0.08mmol, 0.10 eq) , 2.4 eq de dimetilamina como una solución 1M en metanol (l.Ommol) y 1. OmL de 1:1 (v/v) THF: MeOH en frascos ajustados de 4mL con agitadores, se deja agitar la mezcla por % hr a temperatura ambiente, después de lo cual se agregan 79 mg de NaBH3CN/l .26mmol, 3. Oeq) . El frasco se tapó entonces ligeramente y se le permito continuar agitándose durante la noche a temperatura ambiente . El producto crudo se purifica por HPLC preparativo, seguido por un tratamiento con 4M HCl en p-dioxan para dar el compuesto del título: El LC/MS (ES) - (M+H) 508.2; tiempo de retención 5.42 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un período isocrático de 2.0 minutos de 20%B seguido por un gradiente de 5.0 minutos 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). l-{4- [4-Cloro-2- (isopropilamino-metil) -5-metoxi-fenil] -piperazin-1-il} -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo 00 de arriba, utilizando isopropilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 522.2, tiempo de retención 5.73 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba. l-{4- [4-Cloro-2- (etilamino-metil) -5-metoxi-fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: - - Siguiendo el Protocolo 00 de arriba, utilizando etilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 508.2, tiempo de retención 5.73 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba . 1- [4- [4-Cloro-2- (ciclopentilaminometil-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo 00 de arriba, utilizando aminociclopentano, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 548.2, tiempo de retención 5.90 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba. 1- [4- (4-Cloro-5-metoxi-2-morfolin-4-ilmetil-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo 00 de arriba, utilizando morfolina, dio el compuesto del título: LC/MS(ES) (M+H) 550.2, tiempo de retención 5.36 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba . 1- [4- (2-Acetil-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Tomar 8. Og de 1- {4- [4-Cloro-2- (1-hidroxi-etil) -5-metoxi-fenil] -piperazin-l-il} -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (16.2mmol, l.Oeq) en 70mL, piridina en un matraz de fondo redondo de 200 ml con un agitador y entrada de N2. Se agregan 9.1g PDC (24.2mmol, 1.5 eq) y se agita la mezcla a temperatura ambiente, El solvente se remueve entonces al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía de columna (cloroformo/hexano) para dar el compuesto del título:LC/MS (ES) (M+H) 493.1; tiempo de - retención 4.90 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B seguido por un gradiente de 5.0 minutos 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . PROTOCOLO PP: Aminación reductiva sobre acetonas de arilo utilizando reactivos de Borohidruro. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1-metilamino-etil) -fenil] -piperazin-l-il} -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Tomar 100 mg 1- [4- (2-Acetil-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona (0.20mmol, l.Oeq), 180 uL Ti (OiPr) 4 (0.60mmol, 3. Oeq) , y 2.5 eq de metilamina (2M enTHF) en 500 uL de THF en un frasco ajustado de 4 ml con un agitador. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas, luego se agregan al frasco 38mg de NaBH3CN (0.60mmol, 3. Oeq) y la mezcla se agita durante la noche. La reacción se moja con una pequeña cantidad de HCl acuoso, y el precipitado blanco resultante, se remueve por filtración al vacío y se descarta. La solución madre se purifica por HPLC. El producto se re-disuelve entonces en cloruro de metileno, y enjuaga con 0.5M EDTA acuoso. La fase orgánica se separa y seca al vacío. El residuo se trata con 4M HCl en p-dioxano para dar el compuesto del título como un sólido: LC/MS (ES) (M+H) 508.1; tiempo de retención 5.08 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un período isocrático de 2.0 minutos de 20%B seguido por un gradiente de 5.0 minutos 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). l-{4- [4-Cloro-2-l (1-dimetilamino-etil) -5-metoxi-fenil] - piperazin-1-il}-2- (4 -cloro-5-metil -3 -trifluorometil-pirazol- 1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo PP de arriba, utilizando dimetilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 522.1, tiempo de retención 5.02 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1-etilamino-etil) -fenil] -piperazin- - - 1-il} -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) etanona: Siguiendo el Protocolo PP de arriba, utilizando etilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 522.1, tiempo de retención 4.96 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1-isopropilamino-etil) -fenil] -piperazin-1-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo PP de arriba, utilizando isopropilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 536.2, tiempo de retención 5.10 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1-ciclopentila ino-etil) -fenil] -piperazin-1-il} -2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo PP de arriba, utilizando ciclopentilamino, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 562.2, tiempo de retención 5.19 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1-pirrolidin-l-il-etil) -fenil] -piperazin-1-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: ur* xci Siguiendo el Protocolo PP de arriba, utilizando ciclopentilamino, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 548.2, tiempo de retención 5.12 minutos utilizando el mismo método que en el protocolo de arriba.

PROTOCOLO QQ: Preparación general de derivados de oxima de aldehidos de arilo y acetonas .

Tomar 100 mg del compuesto carbonil apropiado (0.20mmol, l.Oeq), 90 uL Ti (OiPr) 4 (0.30mmol, 1.5eq), y 5. Oeq de HCl de hidroxilamina apropiada en 500uL THF en frascos ajustados de 4mL con agitadores: se deja agitar las mezclas durante la noche a 60 °C. Las reacciones se mojan con una pequeña cantidad de HCl conc. y purifica por HPLC preparativo. Las bases libres se preparan disolviendo los productos en DCM y la extracción con K2C03 acuoso, después de la cual las fases orgánicas se separan y secan al vacío. Los productos se analizaron por LCMS utilizando el siguiente método: (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un periodo isocrático de 2.0 minutos de 20%B seguido por un gradiente de 5.0 minutos 20% a 95%B con un enjuague de 2.5 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo) . Oxima de 5-Cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-benzaldehido: Siguiendo el Protocolo QQ, utilizando 5-Cloro-2- {4-[2- (4-cloro-5-metil~3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-benzaldehído e hidroxilamina, dio el compuesto del título como una mezcla de isómeros cis y trans: LC/MS (ES) (M+H) 494.1, tiempo de retención=4.70 minutos. 5-Cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-benzaldehído 0-metil-oxima: Siguiendo el Protocolo QQ, utilizando 5-Cloro-2- {4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acetil] -piperazin-l-il } -4-metoxi-benzaldehído y O-metilhidroxilamina, dio el compuesto del título como una mezcla de isómeros cis y trans: LC/MS (ES) (M+H) 508.1, tiempo de retención=4.67 minutos . - - l-{4- [4-Cloro-2- (1- (Z) -hidroximino-etil) -5-metoxi-fenil] -piperazin-1-il} -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo QQ, utilizando 1- [4- (2-Acetil-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona e hidroxilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 508.1, tiempo de retención=4.73 minutos . l-{4- [4-Cloro-2- (1- (E) -hidroximino-etil) -5-metoxi-fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo QQ, utilizando 1- [4- (2-Acetil-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona e hidroxilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 508.1, tiempo de retención=4.67 minutos. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1- (Z) -metoximino-etil) -fenil] -piperazin-1-il}-2- (4-cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo QQ, utilizando 1- [4- (2-Acetil-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona y 0-Metilhidroxilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 522.1, tiempo de retención=5.27 minutos. l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (1- (E) -metoximino-etil) -fenil] -piperazin-1-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: - Siguiendo el Protocolo QQ, utilizando 1- [4- (2- Acetil-4-cloro-5-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -2- (4~cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona y 0-Metilhidroxilamina, dio el compuesto del título: LC/MS (ES) (M+H) 522.1, tiempo de retención=5.42 minutos. PROTOCOLO RR: PROTOCOLO General para adición de reactivos organometálicos a aldehidos, seguidos por desprotección y acoplamiento mediado por Bop Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (1-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: A una solución agitada rápidamente de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2-formil-piperazina-1-carboxílico (120 mg, 0.338mmol) en 2.5 ml THF a -78°C se agrega por goteo MeMgBr (0.17mL, 3.0 M) . La mezcla homogénea se agita 1 h a -78°C, remueve del baño frío, y luego se moja con cloruro de amonio saturado. La solución resultante, se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 25 mL) . Los orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 120 mg de piperazina de hidroxiletil . El producto crudo (110 mg, 0.296 mmol) se disuelve en 2.3 ml de cloruro de metileno, disminuido a 0°C y TFA (0.228 mL, 2.96 mmol) se agrega por goteo. La reacción se agita 15 min a 0°C, remueve del baño frío, y agita por más de 265 min a temperatura ambiente . La solución resultante se concentra bajo presión reducida para dar la amina desprotegida como una espuma obscura. Un matraz de 10 ml se carga subsecuentemente con la sal amina cruda, ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acético (86mg, 0.355mmol), diisopropiletil amina (0.226 mL, 1.30 mmol) y DMF (4mL) . La solución se disminuyó a 0°C y se agrega BOP (157mg, 0.355 mmol) en una porción. La reacción se agita 10 min a 0°C, alcanzando la temperatura ambiente, y agita por otras 3h. La solución resultante se diluye con éter, moja con cloruro de amonio saturado, divide en bicarbonato de sodio y acetato de - etilo, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (4X35 mL) . Los orgánicos combinados se diluyen con 30 ml hexanos, enjuagan con bicarbonato de sodio saturado (2 X 30 mL) , secan con sulfato de sodio y concentran in vacuo. El producto crudo (168 mg) se purifica por cromatografía de columna (30:70 EtOAc:hexanos) para proporcionar 39 mg del compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 495.1, encontrado 495.0; HPLC Rr=5.0 minutos, utilizando el siguiente método: (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (l-hidroxi-2-metil-propil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo la secuencia de etapas del Protocolo RR, utilizando cloruro de iso-Propilmagnesio como el reactivo organometálico, proporcionó el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado: 523.1, encontrado 523.1; HPLC Rt=5.59 min. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3 -metoxi-fenil) -2- (hidroxi-fenilmetil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil- - pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo la secuencia de etapas en el Protocolo RR, utilizando bromuro de fenilmagnesio como reactivo organometálico, proporcionó el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado: 557.1, encontrado 557.1; HPLC Rt=5.59 min. Síntesis de 1- [4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (l-hidroxi-2-fenil-etil) -piperazin-l-il] -2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo la secuencia de etapas en el Protocolo RR, utilizando cloruro de bencilmagnesio como reactivo organometálico, proporcionó el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado: 571.1, encontrado 571.1; HPLC R=5.61 min. Síntesis de (5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4- etoxi-fenil) -hidroxi-acetonitrilo: - Etapa 1: A una solución de etanol (0.018 L, 0.313 mmol) en 25 ml THF a 0°C se agrega por goteo n-BuLi (0.125 mL, 0.313 mmol) . La solución se agita 10 minutos, seguido por la adición de cianuro de trimetilsilil (0.625 mL, 4.70 mmol). La reacción se agita por 10 min mas y 5-cloro-2- {4- [2- (4-clors-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-etoxi-benzaldehído (1.50g, 3.13 mmol) se agrega en una porción. La solución resultante se remueve del baño frío, agita 2.75 h, y luego se moja con bicarbonato de amonio saturado. La capa acuosa se extrae subsecuentemente con acetato de etilo (3 X 40 mL) , los orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio, y el solvente se remueve in vacuo para proporcionar 1.78 g (98%) de cianohidrin TMS crudo, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 2 : Un matraz de 50 ml se carga con cianohidrin TMS crudo, 3.1 ml 10% HCl, 10 ml de agua y 10 ml de THF. La solución resultante se agita vigorosamente por 90 min, seguida por dilución con acetato de etilo y moja con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se agita 5 min, la capa orgánica separada y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 30 mL) . Los orgánicos combinados se secan con - sulfato de sodio y concentran in vacuo para generar 1.32 g de cianohidrin crudo, contaminado con aproximadamente 10% del 6-benzaldehído correspondiente. El producto crudo se recristaliza (EtOAc/CH2C12/hexanos) para dar 780 mg (50%) de cianohidrina deseado, conteniendo <5% del producto aldehido: XH NMR (400 MHz, CdCl3) d 7.42 (s,lH), 6.81 (s,lH), 5.52 (S,1H), 5.00 (s,2H), 3.80 (s,3H), 3.65-3.83 (m,4H), 3.02-3.20 (m-2H) , 2.85-2.98 (m, 2H) , 2.60 (s,3H); MS (ES) M+H esperado 506.1, encontrado 506.1; HPLC Rt=4.68 min. Síntesis de (5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-fenil) -oxo-acetonitrilo: (5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-1-il} -4-metoxi-fenil) -hidroxi-acetonitrilo (650 mg, 1.28 mmol) se disuelve en 1 ml MeCN, diluye con 8 ml cloruro de metileno, y Periodinano Dess-Martin (5.7 mL, 0.25 M) se agrega por goteo (debido a la pobre solubilidad del material inicial recristalizado en cloruro de metileno, el cianohidrin se disuelve en THF y luego el solvente se remueve a una presión reducida para revelar una espuma que es soluble en MeCN) . En la agitación - por 3 h, la reacción se moja con tiosulfato de sodio saturado y agita 10 min. La solución resultante se divide entre el acetato de etilo y bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 X 30 mL) . Los orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y evaporan in vacuo para proporcionar 550 mg (85%) del cianuro acil deseado, contaminados con aproximadamente 10% de 6-benzaldehído, el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa. PROTOCOLO SS: Formación de enlaces de amida a través de reacción de acilcianuros con aminas Síntesis de 5-cloro-4-metoxi-2-{4- [2- (5-metil-4-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -benzamida: Se carga un frasco de muestreo de 4 ml con (5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acetil] -piperazin-l-il} -4-metoxi-fenil) -oxo-acetonitrilo (82 mg, 0.63 mmol), una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, amonio (0.813 mL, 2.0 M en MeOH), y cloruro de metileno (0.8 mL) . La solución resultante se agita 5 h, concentra in vacuo, y purifica por HPLC de fase inversa - - para proporcionar el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 494.1, encontrado 494.1; HPLC Rt=4.26 minutos utilizando el siguiente método: (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo). Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-N-metil-benzamida: fifC-0 Siguiendo el Protocolo SS, utilizando metilamina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 508.1, encontrado 508.1; HPLC Rt=4.44 min. Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida: Siguiendo el Protocolo SS, utilizando dimetilamina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 522.1, encontrado 522.1; HPLC Rt=4.46 min. Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -asetil] -piperazin-l-il}-N-etil-4-metoxi-benzamida: Siguiendo el Protocolo SS, utilizando etilamina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 522.1, encontrado 522.1; HPLC Rt=4.66 min. Síntesis de l-{4- [4-cloro-5-metoxi-2- (pirrolidina-1-carbonil) -fenil] -piperazin-l-il}-2- (5-metil-4-fenil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo SS, utilizando pirrolidina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 548.1, encontrado 548.1; HPLC Rt=4.64 min. Síntesis de l-{4- [4-cloro-5-metoxi-2- (morfolina-4-carbonil) -fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona Siguiendo el Protocolo SS, utilizando morfolina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 564.1, encontrado 564.1; HPLC Rt=4.42 min. Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -benzamida: Siguiendo el Protocolo SS, utilizando 2-metoxiletilamina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 552.1, encontrado 552.1; HPLC Rt=4.66 min. Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida: - - Siguiendo el Protocolo SS, utilizando 2-N-Morfolino-etilamina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 607.2, encontrado 607.2; HPLC Rt=3.47 min. Síntesis de l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (4-pirimidin-2-il-piperazina-1-carbonil) -fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo SS, utilizando 1- (2-piridil) piperazina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 641.2; encontrado 641.1; HPLC Rt=4.77 min. Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il}-4-metoxi-N- (2-piridin-2-il-etil) -benzamida: - Siguiendo el Protocolo SS, utilizando 2- (2-amminoetil) piridina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 599.2; encontrado 599.1; HPLC Rt=3.75 min. Síntesis de l-{4- [4-Cloro-5-metoxi-2- (4-piridin-4-il-piperazina-1-carbonil) -fenil] -piperazin-l-il}-2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -etanona: Siguiendo el Protocolo SS, utilizando 1- (4-piridil) piperazina, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H esperado 640.2, encontrado 640.1; HPLC Rt=3.61 min. Síntesis de 5-cloro-2-{4- [2- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] -piperazin-l-il} -N- (3-imidazol-1-il-propil) -4-metoxi-benzamida Siguiendo el Protocolo SS, utilizando 1- (3-aminopropil) imidazola, dio el compuesto del título: MS (ES) M+H encontrado 602.2, esperado 602.1; HPLC Rt=3.41 min. Síntesis de éster de metilo de ácido 5-cloro-2-{4- [2- (4- - - cloro-5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1-il) -acetil] piperazin-l-il} -4-metoxi-benzoico Siguiendo una variante del Protocolo P, una solución de éster de metilo de ácido 5-cloro-4-metoxi-2-piperazin-1-il-benzóico (183 mg, 0.642 mmol), ácido (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-l-il) -acético (218 mg, 0.899 mmol), y trietilamina (0.45 mL, 3.21 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a 0°C se agrega BOP (397 mg, 0.899 mmol) en una porción. Después de agitar 15 min a 0°C y después 165 min a temperatura ambiente, el solvente se remueve in vacuo. El residuo resultante se divide entre éter y bicarbonato de sodio saturado, y la capa acuosa se extrae con éter (3 X 25 mL) acetato de etilo (3 X 25 mL) . Los orgánicos combinados se secan con Na2S04, concentran in vacuo t y el producto crudo resultante se purifica a través de cromatografía de gel de sílice (30:70 EtOAc :hexanos) para dar 188 mg (57% producción) de la amida objetivo como un sólido blanco. Síntesis de éster de tert-butilo de ácido 4- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -formil-piperazina-1-carboxílico A una solución de éster de tert-butilo de ácido 4-(4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (R) -hidroximetil-piperazina-1-carboxilico (1.10 g, 2.08 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a 0°C se agrega por goteo el Periodan Dess-Martin (16 mL, 0.25 M) . La solución resultante se agita 1 h a 0°C, 1 h a temperatura ambiente, y después moja con tiosulfato de sodio saturado y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrae subsecuentemente con acetato de etilo (3 X 30 mL) , los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, y el solvente se remueve in vacuo. EL residuo se purifica a través de cromatografía de columna para proporcionar 498 mg (46%) del aldehido deseado . PROTOCOLO TT: Síntesis de compuestos a través de formación de epóxido y reacciones de abertura de anillo Síntesis de éster de etilo de ácido (4-Cloro-3-isopropenil-5-metil-pirazol-1-il) -acético 1.3 g de éster de etilo de ácido [4-Cloro-3- (1- - hidroxi-1-metil-etil) -5-metil-pirazol-l-il] -acético y 15 ml Benceno con cantidad catalítica de p-TSA se refluye con Dean-Stark durante la noche. Lava con agua, seca sobre MgS04 y se remueve el solvente. Purifica con columna de fase normal (Columna: 25mg gel de sílice, 0%-10% EtOAc/hexano) para dar arriba 0.4g del producto del título. Tiempo de retención HPLC=5.3 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=243.1, encontrado=243.1XH NMR (CDCL3, 400MHz) 5.80 (d, 1H) , 5.25 (m, ÍH) , 4.81 (s, 2H) , 4.2 (q, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.13 (m, 3H)ppm, 1.57 (s, 2H) , 1.29 (t, 3H) ppm. Síntesis de ácido [4-Cloro-3- (1,2-dihidroxi-l-metil-etil) -5-metil-pirazol-1-il] -acético A 0.4g éster de etilo de ácido (4-Cloro-3-isopropenil-5-metil-pirazol-l-il) -acético se disuelve en DCM, 1.3 eq de ácido 3-Cloro-peroxibenzóico se agrega a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se agrega 1.3 eq de NaHC03. Después de agitar dos horas más, se agrega mas DCM, - la mezcla se enjuaga con NaHC03 Sat., salmuera, y seca sobre MgS04. Después de la filtración, se remueven los solventes in vacuo para dar 0.5 g de epóxido crudo . El epóxido crudo, 3 ml THF, 1 ml MeOH y 0.6 ml ÍN NaOh se combinan, y agita durante la noche. La mezcla se neutraliza a pH 5-6, la mayoría del solvente se remueve in vacuo, y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo, y las fases se separan. La fase acuosa se liofiliza para dar el compuesto: tiempo de retención HPLC=0.35 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5µ, 35°C) utilizando un gradiente de 4.5 minutos de 20% a 95%B con un enjuague de 1.1 minutos a 95%B (A=0.1% ácido fórmico/5% acetonitrilo/94.9% agua, B=0.08% ácido fórmico/99.9% acetonitrilo); MS (ES) M+H esperado=247.1, encontrado=246.9 EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la actividad asociada con compuestos representativos de la invención. MATERIALES Y MÉTODOS A. Células 1. Células de expresión CCRl a) Células THP-1 Células TPH-1 se obtienen de ATCC (TIB-202) y cultivaron como una suspensión en medio RPM1-1640 complementado con 2m M L-glutamina, 1.5 g/L bicarbonato de sodio, 4.5 g/L glucosa, 10 mM HEPES, 1 mM píruvato de sodio, 0.05% 2-mercaptoetanol y 10% FBS. Las células crecieron bajo 5% C02/95% aire, 100% humedad a 37°C y subcultivaron dos veces a la semana a 1:5 (las células se cultivaron a un rango de densidad de 2 X 105 a 2 X 106 células/mL) y se cosecharon a I X 106 células/mL. Células TPH-1 expresan CCRl y pueden ser utilizadas en unión CCRl y ensayos funcionales. b) Monocitos humanos aislados Los monocitos se aislan de piel humana utilizando el sistema de aislamiento por perla Miltenyi (Miltenyi, Auburn, CA) . Brevemente, siguiendo una separación de gradiente Ficoll para aislar células mononucleares de sangre periférica, las células se enjuagan con PBS y los glóbulos rojos sanguíneos se usaron utilizando procedimientos estándar. Las células restantes se etiquetaron con anticuerpos anti-CD14 acoplados a perlas magnéticas (Miltenyi Biotech, Auburn, CA) . Las células etiquetadas se pasaron a través de AutoMACS (Miltenyi, Auburn, CA) y se recolecta la fracción positiva. Los monocitos expresan CCRl y pueden ser utilizados en unión de CCRl y ensayos funcionales. B. Ensayos 1. Inhibición de la unión de ligando CCRl Las células que expresaron CCRl se centrifugaron y resuspendieron en regulador de ensayo (20mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, y con 0.2% albúmina sérica bovina) a una concentración de 5 X 106 células/mL para - células THP-1 y 5 X 105 para monocitos. Los ensayos de unión se establecieron como sigue. 0.1 ml de células (5 X 105 THP-1 células/cavidad o 5 X 104 monocitos) se agregan a las placas de ensayo que contienen los compuestos, dando una concentración final de ~2-10µM cada compuesto para seleccionar (o parte de una respuesta de dosis para determinaciones IC50 del compuesto). Después 0.1 ml de MlP-lar etiquetado 125I (obtenido de Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) o 0.1 ml de CCL15/leucotactin etiquetado 125I (obtenido como un radioetiquetado hecho a la medida por Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluidas en regulador de ensayo a una concentración final de ~50pM, proporcionando -30,000 cpm por pozo, se agregan (utilizando MIP-lo; etiquetado 12SI con células THP-1 y CCL15/leucotactin etiquetado 125I con monocitos) , las placas se sellan e incuban por aproximadamente 3 horas a 4°C sobre una plataforma batidora. Las reacciones se aspiraron sobre filtros de vidrio GF/B preempapados en 0.3% de solución de polietilenemina (PEÍ) , sobre un colector de células vacío (Packard Instruments; Meriden, CT) . Se agrega a cada cavidad fluido de centelleo (40µl; Microscint 20, Packcard Instrumetns) , las placas se sellaron y se midió la radioactividad en un contador de centelleo Topcount (Packard Instruments) . Las cavidades de control conteniendo ya sea solo diluyente (para cuentas totales) o exceso de MIP-la o MIP-1/3 (1 µg/mL, para - - unión no específicas) se utilizan para calcular el porcentaje de inhibición total para el compuesto. El programa de computadora Prism de GraphPad, Inc. San (Diego, Ca) se utiliza para calcular valores IC50. Los valores IC50 son aquellas concentraciones requeridas para reducir las unión de MlP-la etiquetada a un receptor en un 50%. (Para más descripciones de unión de ligando y otros ensayos funcionales, véase Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 96:9839-9844 (1999), y Dairaghi, et al., J. Biol . Chem. 272:28206-28209 (1997)). 2. Movilización de calcio Para detectar la liberación de reservas de calcio intracelular, células (THP-1 o monocitos) se incubaron con 3 µM de tintura INDO-IAM (Molecular Probes; Eugene, OR) en un medio celular por 45 minutos a temperatura ambiente y lavaron con fosfato salino regulado (PBS) . Después de la carga de INDO-1AM, las células se resuspendíeron en un regulador de flujo (solución salina balanceada de HanK (HBSS) y 1% FBS) . La movilización de calcio se midió utilizando un espectrofotómetro de Photon Technology Internacional (Photon Technology Internacional; New Jersey) con excitación a 350nm y registro simultaneo dual de emisión fluorescente a 400nm y 490 nm. Niveles de calcio intracelular relativos se expresaron como una proporción de emisión 400nm/490nm. Los - - experimentos se realizaron a 37°C con mezclado constante en recipientes cada uno conteniendo 106 células en 2 ml de regulador de flujo. Los ligandos de quimoquina pueden ser usados sobre un rango de 1 a 100 nM. La proporción de emisión se trazó sobre tiempo (típicamente 2-3 minutos) . Los compuestos de bloqueo del ligando candidato (hasta 10 µM) se agregan en 10 segundos, seguido por quimoquinas a 60 segundos (es decir., MIP-la; R&D Systems; Minneapolis, MN) y quimoquina de control (es decir., SDF-la; R&D Systems; Minneapolis, MN) en 150 segundos. 3. Ensayos de Quimiotaxis Ensayos de Quimiotaxis se llevaron a cabo utilizando filtros revestidos de polivinilpirrolidona, 5 m poro de policarbonato, en cámaras de quimiotaxis de 96 cavidades (Neuroprobe; Gaithersburg, MD) utilizando regulador de quimiotaxis (solución salina balanceada de HAnk (HBSS) y 1% FBS). Ligandos de quimioquina CCRl (es decir., MlP-la;; CCL15/leucotactin R&D Systems; Minneapolis, MN) son utilizados para evaluar la inhibición mediada por el compuesto de migración mediada por CCRl . Otras quimioquinas (es decir., SDF-IOÍ; R&D Systems; Minneapolis, MN) son usadas como controles de especificidad. La cámara más baja se carga con 29 µl de quimioquina (es decir., 0.1 nM CCL15/leucotactin) y cantidades variables del compuesto; la cámara superior contenía 100,000 células THP-1 o monocitos en 20 µl . Las cámaras se incubaron 1-2 horas a 37°C, y el número de células cuantificadas en la cámara inferior ya sea por el conteo directo de células en cinco campos de alto poder por cavidad o por el ensayo CyQuant (Pruebas Moleculares) un método de tintura fluorescente que mide los ácidos nucleicos contenidos y observación microscópica. IDENTIFICACIÓN DE INHIBIDORES DE CCRl A. Ensayo Para evaluar moléculas orgánicas pequeñas que previenen al receptor CCRl de la unión ligando, se empleó un ensayo que detecta el ligando radioactivo (es decir., MlP-la; CCL15/leucotactin) uniéndose a células que expresan CCRl en la superficie celular (por ejemplo, células THP-1 o monocitos humanos aislados) . Para compuestos que inhibieron la unión, sean competitivos o no, pocos conteos radioactivos son observados cuando en comparación con controles sin inhibición. Células THP-1 y monocitos carecen de otros receptores de quimioquina que unen el mismo grupo de ligandos quimioquina como CCRl (es decir., MIP-lcü, MPIF-1, Leucotactin. Etc.) Igual número de células se agregan a cada cavidad en la placa. Las células se incubaron entonces con MlP-la radioetiquetado. El ligando no unido se remueve lavando las células, y el ligando unido se determina cuantificando los conteos radioactivos. Las células que se incubaron sin ningún - compuesto orgánico dieron conteos totales; unión no específica se determinó incubando las células con ligando no etiquetado y ligando etiquetado. El porcentaje de inhibición se determinó por la ecuación: % de Inhibición= (1- [ (cpm muestra) - (cpm no específico) ]/[ (cpm total) - (cpm no específico)]) X 100 B. Inhibidores de una biblioteca de compuestos utilizando células de expresión CCRl En una selección de un grupo de compuestos, la desviación estándar normalizada fue de 17% indicando que la acción inhibidora de 34% o más es significativa, nuevamente, se utilizó un umbral de 40%. Estas placas de compuesto agrupadas proporcionaron 39 cavidades que exhibieron más de 40% de inhibición de unión MIP-lo;. Cuando se seleccionan una segunda vez como placas de compuesto agrupadas, 14 de estas cavidades disminuyeron el ligando más de 40%. Para determinar cual de los compuestos en cada cavidad inhibió la unión de CCRl de MlP-la, los grupos se separaron probando cada uno de los compuestos individualmente para la actividad inhibidora en el ensayo . Debido a que algunos compuestos pueden actuar juntos para inhibir uniones y los ensayos de separación solo pueden probar compuestos individualmente, compuestos que son efectivos en combinación pero no solos no se encontraron en este experimento. Probar los compuestos solos identifica - - candidatos inhibidores . C. Inhibidor de librería de compuestos identificados utilizando células de expresión CCRl CCX-105 se identificó del esfuerzo de selección del compuesto Curvas de respuesta de dosis Para determinar la afinidad de un compuesto candidato por CCRl así como también conformar su habilidad para inhibir la unión de ligando, actividad inhibidora se concentra por un rango de concentraciones de compuestos de 1 X 10"10 a 1 X 10"4M. En el ensayo, la cantidad del compuesto es variado, mientras el número de células y la concentración de ligando se mantuvo constante. Compuesto CCCX-105 se concentra y se encontró que es un potente inhibidor de unión de quimioquina específica de CCRl (véase Tabla, para compuesto 1.001) 2. Ensayos funcionales CCRl CCRl es un receptor enlazado a proteína G, transmembrana siete. Una marca de cascadas de señalización - inducidas por la ligación de algunos de tales receptores es la liberación similar a un impulso de iones de calcio de tiendas intracelulares. Los ensayos de movilización de calcio se realizan para determinar si los compuestos inhibidores CCRl candidatos fueron capaces de bloquear los aspectos de señalización CCR. Los compuestos candidatos capaces de inhibir la unión de ligando y señalización con una especificidad aumentada sobre otros receptores de quimioquina y no quimioquina se desean. La liberación de ion de calcio en respuesta a ligandos de quimioquina CCRl (es decir., MlP-lc, NPIF-1, Leucotactin, etc.) se midieron utilizando el indicador de calcio INDO-1. Células THP-1 o monocitos se cargan con INDO-1/AM y se ensayan para la liberación de calcio en respuesta a la adición de ligando de quimioquina CCRl (es decir., MIP-la¡) . Para controlar la especificidad, ligandos no CCRl, específicamente bradiquinina, se agrega, que también se señala a través de un receptor de transmembrana siete. Sin compuesto, un impulso de señal fluorescente se observarán en la adición de MlP-la. Si el compuesto inhibe específicamente la señalización CCRl-MIP-la, entonces con poco o nada de impulso de señal se observará en la adición de MlP-la, pero un impulso será observado en la adición de bradiquinina. Sin embargo, si un compuesto no específicamente inhibe la señalización, entonces ningún impulso se observará en adición de tanto bradiquinina como MIP-ICÜ. Como se muestra abajo, CCX-105 fue capaz de inhibir significativa y específicamente señalización de CCRl. Tabla 2. Inhibición de señalización de calcio Una de las funciones primarias de quimioquinas es su habilidad de mediar la migración de células que expresan receptor de quimioquina, tal como glóbulos blancos. Para confirmar que CCX-105 inhibió no solamente unión específica de CCRl y señalización (al menos como se determina por ensayo de movilización de calcio) , sino que también migración mediada por CCR, un ensayo de quimiotaxis se emplea. Células de leucemia de mielomonocíticos THP-1, que parecen monocitos, así como también monocitos recientemente aislados, se utilizan como objetivos para quimioatracción por ligandos de quimioquina CCRl (es decir., MlP-la, CCL15/Leucotactin) . Las células se colocan en un compartimiento superior de una cámara de migración de microcavidad, mientras que MIP-la (u otro potente ligando de quimioquina CCRl) y concentraciones crecientes de CCX-105 u otro compuesto candidato se carga en - - la cámara inferior. En la ausencia de inhibidor, las células se migran a la cámara inferior en respuesta al agonista de quimioquina; si un compuesto inhibió la función CCRl, entonces la mayoría de las células permanecerá en la cámara superior. Para determinar la afinidad de un compuesto candidato para CCRl así como también conformar si habilidad para inhibir migración celular mediada por CCRl, la actividad inhibidora se concentra sobre un rango de 1 X 10~10 a 1 X 10"M de concentraciones de compuestos en este ensayo de quimiotaxis. En este ensayo, la cantidad de compuesto se varia; mientras el número de células y la concentración de agonistas de quimioquina se mantienen constantes . Después de que las cámaras de quimiotaxis se incubaron 1-2 horas a 37°C, las células de respuesta en la cámara inferior se cuantificaron etiquetándolas con ensayo CyQuant (Pruebas Moleculares) , un método de tintura fluorescente que mide el contenido de ácido nucleico, y midiéndolos con Spectrafluor Plus (Tecan) . El programa de computadora Prism de GraphPad, Ine (San Diego, CA) . Se usó para calcular valores IC50. Los valores IC50 son aquellas concentraciones de compuestos requeridas para inhibir el número de células que responden a un agonista CCRl por 50%. 3. Eficacia In Vivo Modelo conejo de inflamación destructiva de articulación Un estudio se conduce para evaluar los efectos de CCX-15 al inhibir la respuesta inflamatoria de conejos en una inyección intra-articular de lipopolisacárido de componente de membrana bacteriana (LPS) . Este diseño de estudio imita la inflamación de la articulación destructiva observada en artritis. La inyección intra-articular de LPS causa una respuesta inflamatoria aguda caracterizada por la liberación de citoquinas y quimioquinas , muchas de las cuales se han identificado en articulaciones con artritis reumatoide. Los incrementos marcados en leucocito ocurren en fluido sinovial y en sinovio en respuesta a elevación de estos mediadores quimiotácticos. Los antagonistas selectivos de receptores de quimioquinas han mostrado eficacia en este modelo (véase Podolin, et al., J Immunol . 169(11): 6435-6444 (2002)). En un estudio LPS de conejo conducido esencialmente como se describe en Podolin, et al., ibid. , conejos hembra Nueva Zelanda (aproximadamente 2 kilogramos) se tratan intracelularmente en una rodilla con LPS (10 mg) junto con ya sea vehículo solamente (salina regulada de fosfato (con 1% DMSO) o con adición de CCX-105 (dosis ) = 50 µM o dosis 2 = 100 µM) en un volumen total de 1.0 mL. Dieciséis horas después de la inyección LPS, las rodillas se lavaron y se realizaron conteos celulares . Los efectos benéficos del tratamiento se determinaron por evaluación histopatológica de la inflamación sinovial. Los siguientes puntajes de inflamación se utilizan - por la evaluación histopatológica: 1- mínimo, 2-leve, 3-moderado, 4-moderado-marcado. Como se muestra abajo, CCX-105 es capaz de inhibir significativa y específicamente la respuesta inflamatoria en este ensayo in vivo. Tabla 3 Eficacia de CCX-105 en modelo conejo de inflamación destructiva de articulación Evaluación del compuesto 1. 028 en un modelo de rata de artritis inducida por colágeno Un estudio de artritis de 17 días que desarrolla colágeno tipo II se conduce para evaluar los efectos de un compuesto 1.028 en hinchamiento del tobillo clínica inducida por artritis. La artritis de colágeno de rata es un modelo experimental de poliartritis que se ha utilizado ampliamente para probar clínicamente números agentes anti-artríticos (véase Trentham, et al., J. Exp. Med. 146(3): 857-868 (1997), Bendele, et al., Toxicologic Pathol . 27: 134-142 (1999), Bendele, et al., Arthri tis Rheum. 42:498-506 (1999)). Las marcas de este modelo se inician de manera confiable y la progresión de inflamación poliarticular fácilmente medible, robusta, marcó la destrucción de cartílago en asociación con formación de pannus y reabsorción del hueso de leve a moderada y proliferación periostea del hueso. Hembras de ratas Lewis (aproximadamente 0.2 kilogramos) se anestesiaron con isoflurano e inyectaron con Adyuvante Incompleto de Freund que contiene 2 mg/mL de colágeno bovino tipo II en la base de la cola y dos sitios sobre la espalda los días 0 y 6 de este estudio de 17 días. Compuesto 1.028 se dosificó diariamente en un modo subcutáneo del día 0 hasta el día 17 a una dosis de 25 mg/kg en un volumen de 1 mL/kg en el siguiente vehículo (20% N,N-dimetilacetamida, 75% aceite de maíz, 5% Tween-80) . Medidas calibradas del diámetro de la articulación del tobillo se tomaron, y la reducción de la hinchazón de la articulación se tomó como una medida de eficacia. Como se muestra abajo, el compuesto 1.028 es capaz de inhibir significativa y específicamente la hinchazón del tobillo inducida por artritis en este ensayo in vivo. Tabla 4 Eficacia del compuesto 1.028 en un ensayo de artritis inducida en colágeno de rata En la tabla de abajo, estructuras y actividad son provistas por compuestos representativos descritos aquí . La actividad es provista como sigue por ninguno o ambos de los ensayos de quimiotaxis y/o ensayos de unión, descritos abajo: +, IC50 > 12.5 µM; ++, 2500 nM < IC50 < 12.5 µM; +++, 500 nM < IC50 < 2500 nM; y ++++, IC50 < 500n. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Claims (1)

1. - REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde el subíndice n es un entero de 1 a 2 ; el subíndice m es un entero de 0 a 10; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_8, aloalquilo C?-B , cicloalquilo C3.6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8, -CORa, -C02Ra, -CONR Rb, -?RaC0Rb, - S02Ra, -XxC0Ra, -X1C02R , -X1C0?RaRb, -X1?RaCORb, X1S02Ra, -XxS02NR Rb, -X2?RaRb, -X1ORa, en donde X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2- y alquinileno C2_4 y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_s y aril-alquilo C?_ 4, u opcionalmente Ra y Rb cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco a seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y en donde - las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes de R1 se sustituye opcionalmente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORm, -OC(0)NHRm, -OC (0) N (Rm) 2, -SH.-SRm, -S(0)Rra, -S(0)2Rm, -S02?H2, -S(0)2?HRra, - S(0)2?(Rm)2, ?HS(0)2Rm, -?RmS (O) 2Rm, -C(0)?H2, C(0)?HRm, -C (0) N (Rm) 2 , -C(0)Rm, -?HC(0)Rm, ?RmC(0)Rm, -?HC(0)?H2, -?RmC(0)?H2, -?RmC (O) ?HRm, -?HC(0)?HRm,-?RmC(0)?(Rm)2, -?HC (O) N (Rm) 2, -C02H, C02Rm, -?HC02Rm, -?R^OaR™, -C?, -?02, -?H2, -?HRm, - ?(Rm)2, -?RmS(0)?H2 y -?RmS (O) 2?HRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido. e selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, quinilinilo, quinoxalinilo y purinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes R2 independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -ORc, -OC(0)Rc, -?RcRd, -SRC, -Re, -C?, -?02, -C02Rc, -CO?RcRd, -C(0)Rc, -OC(0)?RcRd, -NRdC (0) Rc, -NRdC (0) 2Re, -?RC-C(0)?RcRd, -?H-C(?H2)=?H, -?ReC (?H2) =?H, -?H-C (?H2) =?Re, -?H-C (?HRe) =?H, -?ReC (?HRe) =?H, ?ReC(?H2)=?Re, -?H-C (?HRe) =?Re, -?H-C (?ReRe) =?H, S(0)Re, -S(0)2Re, - NRcS(0)2Re, -S(0)2NRcRd, -N3, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=NW, -N (W) C (Rc) =N , -NRCC (S) NRcRd, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRC )=N , -X2N (W) C (Rc) =NW, X2NRcC(S)NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2CONRcRd, -0-X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (0)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRCS (O) 2Re, -X2S(0)2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd- X2C02Rc y -NRd-X2CONRcRd, en donde W se selecciona a partir de Rc, -CN, -C02Re y -N02 y en donde X2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?.4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2- y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo Cx-8, cicloalquilo C3-6/ alquenilo C2-8, alquinilo C2-8/ arilo, heteroarilo, aril alquilo -C?_ y ariloxi alquilo C?- u opcionalmente Rc y Rd cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8/ cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8/ alquinilo C2- B, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_ y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORn, -OC(0)NHRn, -OC(0)N(R)2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS (O) 2Rn, -NRnS (O) 2 n, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, C(0)Rn, -NHC(0)R , -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, NRC(0)NH2, -NRnC(0)NHRn, -NHC (O) NHRn, NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(0)N(Rn)2, -C02H, -C02Rn, -NHC02Rn, -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, NRnS(0)NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en donde cada uno de Rn es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido; HAr es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo y benzotriazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con desde uno hasta cinco sustituyentes R3 independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -OC(0)Rf, NRfR9, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR9, - C(0)Rf, -0C(0)NRfR9, -NRgC(0)Rf, -NR3C (O) 2Rh, -NRf- C(0)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH- C(NH2)=NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -NRhC (NHRh) =NH, NRhC (NH2 ) =NRh , -NH-C (NHRh) =NRh , -NH- C (NRV1) =NH , SÍOR11, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, S(0)2NRfRg, NRfS (0)2NRfRg, -N3, -C(NORf)R9, -C (NRf a) =NWa, N(Wa)C(Rf)=NWa, -X3C(N0Rf)R9, -X3C (NRf a) =N a, X3N( a)C(Rf)=N a, -NRfC(S)NRfR9, -X3NRfC (S)NRfRg, X3ORf, -X30C(0)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (O) NRfRg, X3NRgC(0)Rf, -X3NR9C(0)2Rh, -X3NRf-C (0)NRfRg, -X3NH- C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (O) Rh, -X3S (O) 2Rh, -X3NRfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfRg, -Y, -S02Y, -C(0)Y, -X3Y, -X3N3, -0-X3ORf, -0-X3NRfR9, -0-X3C02Rf, -0-X3CONRfRg, -NR9-X3ORf, -NRg-X3NRfRg, -NR9-X3C02Rf y -NR9-X3C0NRfR9, en donde a se selecciona de Rf, -CN, -CO2R11 y -N02, y en donde Y es anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco hasta diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfR9, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rb, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, -S(0)2NRfR9, -C(N0Rf)R9, C(NRf a)=N a, ~N(Wa) C (Rf ) =NWa, -X3C (NORf) Rg, X3C(NRf a)=NWa, -X3N (W ) C (Rf ) =N a, -X3ORf, -X3NRfRg, - - X3NRfS(0)2Rh y -X3S(0)2NRfR9 y en donde cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2- y alquinileno C2_4 y cada uno de Rf y R9 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo Q-S, haloalquilo C?_8/ cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo Cx_4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada uno de Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_ en donde las porciones alifáticas de Rf, R9 y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de - OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC (O) N (R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, NHC(0)NH2, -NRoC(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, - - NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02 , -?H2, -?HR°, -?(R°)2, ?R°S(0)?H2 y -?R°S(0)2?HR°, en donde cada R° es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido; grupo de enlace que tiene desde uno hasta tres átomos de la cadena principal seleccionados del grupo que consiste de C, ?, 0 y S y se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, fenilo, -OR1, -OC (0) R , ?R^, -SR1, -Rk, -C?, -?02, -COaR1, -CO?R^, -CtOR1, -OCÍOJ?R , -?R^ÍOR1, -?RjC(0)2Rk, -X^R1, -X^CIOJR1, -X4?RiRj, -X4SR\ -X4C?, -X4?02, -X^OaR1, -XCO?RiRj, -X4C(0)Ri, -X4OC (O) R^ , -X4?RjC(0)Ri y -X^R^CCO) 2R en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C?_ , alquenileno C?_ y alquinileno C2_4 y cada uno de Rx y Rj se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?-8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8/ arilo, heteroarilo, aril alquilo C?-4 y ariloxi alquilo C?-4, y cada uno de Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?-8, haloalquilo C?-3, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, - aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 ; on la condición de que el compuesto sea diferente a CAS Reg. No. 492422-98-7, 1- [ [4-bromo-5-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] acetil] -4- (5- cloro-2-metilfenil) -piperacina; CAS Reg. No. 351986-92-0, 1- [ [4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] acetil] -4- (4- fluorofenil) -piperacina; CAS Reg. No. 356039-23-1, 1- [ (3,5-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-l-il) acetil] -4- (4-fluorofenil) -piperacina; 1- (2-{4-nitro-3, 5- dimetil-lH-pirazol-l-il}propanoil) -4- fenilpiperacina; 2- (2, 4-Dinitro-imidazol-l-il) -1- [4- (4-fluorofenil) -piperacin-1-il] -etanona; 2- (2,4- Dinitro-imidazol-1-il) -1- (4-fenil-piperacin-1-il) - etanona; 2- (4-Nitro-imidazol-l-il) -1- (4-fenil- piperacin-1-il) -etanona; y CAS Reg. No. 492992-15- 1, 3- [3-Fluoro-4- [4- [ (1- pirazolil) acetil] piperacina-1-il] fenil] 5- [ [isoxazol-3-il) amino] metil] isoxazol. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste de : (i) fenilo, sustituido con desde 1 hasta 5 grupos R¿ (ii) piridinilo, sustituido con desde 1 hasta 4 grupos R2; - (iii) pirimidinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; (iv) piracinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; y (v) piridacinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; en donde cada R2 es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -0RC, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C0NRcRd, -C(0)Rc, -0C(0)NRcRd, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -NRC- C(0)NRcRd, -C(NORc)Rd, -C(NRCW)=N , -N (W) C (Rc) =N , -S(0)Re, - S(0)2Re, -NRcS(0)2Re, -S(0)2NRcRd y -N3, 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar1 se selecciona del grupo que consiste de : (i) fenilo, sustituido con desde 1 hasta 5 grupos R2; (ii) piridinilo, sustituido con desde 1 hasta 4 grupos R2; y (iii) pirimidinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; (iv) piracinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2; y (v) piridacinilo, sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2 ¡ en donde cada R es un miembro - independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2CONRcRd, -0-X2C0NRcRd, -X2C(0)Rc, -X20C (O) NRcRd, -X2NRdC (0) Rc, -X2NRdC (0) 2Re, -X2NRcC(0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2C (?0Rc) Rd, -X2C (?RCW) =?W, X2?(W)C(RC)=?W, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2?RCS (O) 2Re, X2S(0)2?RcRd y -X2?3. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar1 es fenilo sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R2. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde L1 es -CH2- y se sustituye opcionalmente con fenilo, -Rk, -X^R1, -X^C OjR1, -X^R^, -X4SRi, -XC? O X4?02. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde HAr es un miembro seleccionado del grupo que consiste de pirasolil y triazolil, que se sustituye opcionalmente con desde uno hasta tres grupos R3 independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno -0Rf, 0C(0)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -C?, -?02, -C02Rf, -C0?RfRg, -C(0)Rf, -0C(0)?RfRg, -?RgC(0)Rf, -?RgC (O) 2Rh, -?Rf-C (0)?RfRg, -?H-C(?H2)=?H, -?RhC(?H2)=?H, -?H-C (?H2) =?Rh, -?H-C (?HRh) =?H, S(0)Rh, -S(0)2Rh, -?RfS(0)2Rh, S (O) 2?RfRg, -?RfS (O) 2Rh, ?RfS(0)2?RfRg, - -?3, -X30Rf, -X3OC(0)Rf, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, -X3C02Rf, -X3C0?RfRg, -X3C(0)Rf, -X30C (O) ?RfRg, - X3NRgC(0)Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRf-C (0)NRfR9, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, X3NRfS(0)2Rh, -X3S (O) 2NRfR9, -Y, -X3Y y -X3N3 en donde Y es un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno -0Rf, -NRfRg, -Rh, SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS (O) 2Rh, -S(0)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfR9, -X3NRfS(0)2Rb y -X3S (O) 2NRfRg, y en donde cada X3 se selecicona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2_4 y cada uno de Rf y Rgd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo-C;L-4 y ariloxi alquilo-C?_4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C_ 8, cicloalquilo C3-s/ alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo-C?-4 y ariloxi alquilo-C?-4 en donde las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C (0) N (R°) 2 , -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, ?R°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C (O) ? (R°) 2, -?HC (O) N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -N02 , -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°, en donde R° es alquilo C .5 no sustituido. 7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde n es 1, m es 0-2, Ar1 es fenilo sustituido con desde uno a tres grupos R2, HAr es pirazolilo que se sustituye con tres grupos R3 y L1 es -CH2- . 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho Ar1 se selecciona de los residuos de fenilo sustituido proporcionados en las Figuras 1A a ÍG. 9. Un compuesto de acuerdo conla reivindicación 7, en donde dicho HAr se selecciona d elos grupos de pirasol sustituido proporcionados en las Figuras 2A a 2Z, 2AA a 2HH y 3. 10. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde uno de dichos grupos R3 se selecciona del grupo que consiste de -Y y -X3-Y, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridicinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, - triazolilo, tetrazolilo y oxadiazolilo, qu se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -CORf, -C02Rf, -CONRfRg, -N02, -Rh, -CN, -X3-0Rf, -X3-NRfRg y -X3NRfS (0) 2Rh, en donde Rf y Rg se seleccinan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_8, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C?_8 y cada Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, cicloalquilo C3-6 y haloalquilo C?_8. 11. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de fenilo y tienilo, cada uno d elos cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta tres sustituyentes independientemente seleccioandos del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, NRfRg, -C0Rf, -C02Rf, -C0NRfRg, -N02 , -Rh, -CN, -X3-0Rf, -X3-NRfRg y -X3NRfS (O) 2Rh, en donde Rf y Rg se seleccinan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C?_8, cicloalquilo C3_s y haloalquilo C_8 y cada Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?-8, cicloalquilo C3_6 y haloalquilo C?_8. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: - o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, en donde cada uno de Rla, Rxb, Rlc, Rld, Rle, Rlf Rlg y Rlh representa un miembro independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8 y alquinilo C2_8, -CORa, -C02Ra, -CONRaR, -NRCORb, -S02Ra, -XxCORa, -XxC02R , -XxCONRaRb, -X1NRaCORb, -X1S02Ra, -X1S02NRaRb/ -XxNRaRb, -X1ORa, en donde X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6 y aril-alquilo C?- , u opcionalmente R y Rb cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco a seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 se sustituye opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORm, -0C(0)NHRm, -OC (0) N (Rm) 2, -SH.-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S(0)2NHRm, -S (0) 2N (Rm) 2/ NHS (0) 2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC (0) Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (0) NHRm, -NHC (O) NHRm, -NRmC(0)N(Rm)2, -NHC(0)N(Rm)2, -C02H, -C02Rm, -NHCO2R111, -NRC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido; Ar1 es un fenilo sustituido con desde 1 hasta 5 grupos R2; y HAr es pirazolilo sustituido con desde 1 hasta 3 grupos R3. 13. Un compuesto de la reivindicación 12 , en donde L1 es -CH2- . 14. Un compuesto de la reivindicación 13 , en donde dicho HAr se selecciona de los residuos de pirazolilo sustituido proporcionados en las Figuras 2A a 2Z, 2AA a 2HH y 3. 15. Un compuesto de la reivindicación 14 en donde Ar1 es fenilo sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes R2 independientemente seleccionados. 16. Un compuesto de la reivindicación 15, en donde dicho Ar1 se selecciona de los residuos de fenilo sustituido proporcionados en las Figuras ÍA a 1G. 17. Un compuesto de la reivindicación 16, en donde no más de dos de Rl a Rlh son diferentes a H. 18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: - en donde el subíndice m es un entero de desde 0 hasta 2 ; cada R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -C02H, alquilo C?_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente con -OH, -0Rm, -OC(0)NHRm, OC(0)N(Rm)2, -SH.-SR111, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, - S(0)2NHRm, -S(0)2N(Rm)2, NHS(0)2Rm, -NRmS (0) 2Rm, C(0)NH2, -C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, -NRmC(0)Rm, -NHC(0)NH2, -NRmC(0)NH2, -NRmC (O) NHRm, - NHC(0)NHRm,-NRmC(0)N(Rm)2, -NHC (0) N (Rm) 2, -C02H, C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, - N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo Cx_6 no sustituido; R2a, R2b, R2c, R2d y Re son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -0RC, -0C(0)Rc, - NRcRd, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -C0NRaRd, - C(0)Rc, -0C(0)NRcRd, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -NRC- - - C(0)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -S (O) Re, -NRCS (O) 2Re, -S(0)2NRcRd, -N3, -C(NORc)Rd, -C (NRC ) =NW, N(W)C(RC)=N , -NRcC(S)NRcRd, -X2C (NORc) Rd, X2C(NRC )=NW, -X2N( )C(RC)=NW, -X2NRCC (S)NRcRd, X2ORc, -0-X2ORc, -X2OC(0)Rc, -X2NRcR , -0-X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2CONRcRd, -0-X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (0)NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC(0)2Re, -XNRcC(0)NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, X2NH-C (NHRe) =NH, - X2S (O) Re, -X2S (O) 2Re, -X2NRCS (O) 2Re, X2S (O) 2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRRd, -NRd-X2C02Rc y -NRd-X2CONRaRd, en donde cada W se selecciona a partir de Rc, -CN, -C02Re y N02 y en donde cada X2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_4 y alquinileno C2-4 y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo -C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 u opcionalmente Rc y Rd cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3.6, alquenilo C2_8, alquinilo C2- 8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?.4 y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0Rn, -OC(0)NHRn, -OC(0)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (0) 2N (Rn) 2, -NHS(0)2Rn, -NRnS(0)2Rn, -C (0) NH2 , -C(0)?HRn, -C (0) ? (Rn) 2, C(0)Rn, -?HC(0)Rn, -?RnC(0)Rn, -?HC(0)?H2, ?RnC(0)?H2, -?RnC(0)?HRn, -?HC(0)?HRn, -?RnC (O)? (Rn) 2, -?HC(0)?(Rn)2, -C02H, -C02Rn, -?HC02Rn, -?RnC02Rn, - C?, -?02, -?H2, -?HRn, -?(Rn)2, -?RnS(0)?H2 y - ?RnS (0)2?HRn, en donde cada uno de Rn es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido de manera que al menos uno de R2a, R2b, R2c, R2d y R2e es diferente a H; R3a, R3b y R3c son cada uno miembros independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, -0Rf, -0C(0)Rf, -?RfRg, -SRf, -Rh, -C?, - ?02, -C02Rf, -C0?RfR9, -C(0)Rf, -0C(0)?RfRg, NRgC (0) Rf , -?RgC(0)2Rh, -?Rf-C(0)?RfR9, -?H-C (?H2) =?H, -?RhC(?H2)=?H, -?H-C(?H2)=?Rh, -?H-C (?HRh) =?H, S(0)Rh, -S(0)2Rh, -?RfS(0)2Rh, S(0)2?RfRg, NRfS(0)2NRfRg, -N3, -C(NORf)Rg, -C (NRfW ) =NWa, N(Wa)C(Rf)=N a, -X3C(NORf)Rg, -X3C (NRf a) =NWa, X3N( a)C(Rf)=?Wa, -X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3?RfRg, -X3SRf, -X3C?, -X3?02, X3C02Rf, -X3CO?RfRg, -X3C(0)Rf, X3OC(0)NRfRg, -X3NRgC(0)Rf, -X3?RgC (O) 2Rh, -X3?Rf- C(0)?RfRg, -X3?H-C(?H2)=?H, -X3?RhC (?H2) =?H, -X3?H-C(?H2)=?R11, -X3?H-C(?HRh)=?H, -X3S(0)Rh, -X3S (O) 2Rh, X3?RfS (O) 2Rh, -X3S(0)2?RfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -0-X3ORf, -0-X3?RfR9, -0-X3C02Rf, -0-X3CO?RfRg, -?Rg-X3ORf, -?R9-X3?RfR9, -?Rg-X3C02Rf y -?Rg-X3CO?RfRg, en donde cada Wa se selecciona de Rf, -C?, -COaR11 Y -?02 y en donde Y es anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -?RfR9, -Rh, -SRf, -C?, -?02, -C02Rf, -CO?RfRg, -C(0)Rf, -?RgC(0)Rf, -S(0)Rh, -S (O) 2Rh, -?RfS (O) 2Rh, -S(0)2?RfR9, -C(?ORf)Rg, -C (?Rf a) =? a, ?( a)C(Rf)=? a, -X3C(?0Rf)Rg, -X3C (?Rf a) =? a, X3?( a)C(Rf)=? a, -X3ORf, -X3?RfRg, -X3?RfS (O) 2Rh y - X3S(0)2?RfRg y en donde cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_4 y alquinileno C2.4 y cada uno de Rf y Rg se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2.8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?-4 y ariloxi alquilo C?_4 en donde las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de -OH, -OR°, OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O)N (R°) 2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (0)2NHR°, en donde cada uno de R° es independientemente un alquilo CX-6 no sustituido, de manera que al menos uno de R3a, R3b y R3c es diferente a H. 19. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste de -Y y -X3-Y. 20. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde m es 0 o 1 ,- al menos uno de R2a y R2e es hidrógeno . 21. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde R3b es hidrógeno, halógeno o ciano. 22. Un compuesto de la reivindicación 21, en donde R1, cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de -C02H o alquilo C?_4, opcionalmente sustituido con -OH, -ORm, -S (O) 2Rm, -C02H y -C02Rm. 23. Un compuesto de la rivindicación 20, en donde al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, NHC (0) R°, -NR°C (0) R°, -NHC (0) NH2 , -NR°C (0) NH2 , -NR°C (0) NHR°, -NHC (0) NHR°, -NR°C (0) N (R°) 2 , -NHC (O) N (R°) 2 , -C02H, -C02R°, NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02 , -NH2 , -NHR°, -N (R°) 2 , -NR°S (0) NH2 y -NR°S (O) 2NHR°, en donde cada R° es independientemente un alquilo C?-6 no sustituido ; 24. Un compuesto de la reivindicación 23, en donde R2d es hidrógeno y al menos dos de R3a, R3b, y R3c se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo C_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -0C(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, NR°C(0)NH2, -NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (0)N(R°) 2, NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NRoC02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S (O) ?H2 y -?R°S (O) 2?HR°, en donde cada R° es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido. 25. Un compuesto de la reivindicación 24, en donde R2c se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, C?, ?02, C02CH3, C(0)CH3 Y S(0)2CH3, y cada uno de R3a, R3b y R3c es diferente a hidrógeno . 26. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde m es 0 o 1; R2a y R2e son cada uno hidrógeno. 27. Un compuesto de la reivindicación 26, en donde al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_4 y haloalquilo C?_4, en donde las porciones alifáticas se sustituyen opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de de OH, -0R°, -OC(0)?HR°, -OC (0)?(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, ?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, -?HC(0)?H2, -?R°C(0)?H2, -?R°C (O) ?HR°, - ?HC(0)?HR°, -?R°C(0)?(R°)2/ -?HC (O) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, ?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°, en donde cada R° es independientemente un alquilo C?-6 no sustituido. 28. Un compuesto de la reivindicación 27 en donde cada uno de R3 , R3b y R3c es diferente a hidrógeno. 29. Un compuesto de la reivindicación 28, en donde R2c se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, C?, ?02, C02CH3, C(0)CH3 Y S(0)2CH3. 30. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde m es 0 o 1; Rb y R2e son cada uno hidrógeno. 31. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula seleccionada del grupo que consite de: 32. Un compuesto de la reivindicación 31, en donde R3c y R3a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo Ca_6 y haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3_6; y R3 es hidrógeno, halógeno o ciano. 33. Un compuesto de la reivindicación 31, en donde ; R3c y R3a se seleccionan cada uno independientemente del grupo qµe consiste de halógeno, -NRfR9, -SRf, -C02Rf, Y y Rh, en donde Rh es alquilo C?_6 y haloalquilo C?.6 y cicloalquilo C3-6, en donde las porciones alifáticas se sustituyen además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados del grupo que consiste de OH, -0R°, -OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2/ -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, NR°C(0)N(R°)2, -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S (O) NH2 y -NR°S (O) 2NHR°. 34. Un compuesto de la reivindicación 33, en donde R3b eshalógeno. 35. Un compuesto de la reivindicación 31, en donde m es 0. 36. Un compuesto de la reivindicación 31, en donde m es 1 o 2 y cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de -C02H y alquilo C?-4, en donde la porción de alquilo se sustituye opcionalmente con -OH, -ORm, -S(0)2Rm, -C02H y -C02Rm. 37. Un compuesto de la reivindicación 31, en donde R2b se selecciona del grupo que consiste de -SRC, -O-X2-OR , -X -ORc, -Re, -OR , -NRCR , y -NRcS02Ra. 38. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula: en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2 se selecciona de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; R3a se selecciona del grupo que consiste de NH2/ CF3, SCH3 y Y; R3 es cloro o bromo; y R3c se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?-6 y cicloalquilo C3_6. 39. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula: en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2 se selecciona de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRCS (O) 2Re y - NRdC(0)Rc; R3a se selecciona del grupo gue consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3_6; R3c se selecciona del - grupo que consiste de NH2, CF3, SCH3 y Y; y R3b es cloro o bromo . 40. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula: en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2b se selecciona de -SRC, -0-X2-0Rc, -X2-ORc, ~Re, -ORc, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; R3 se selecciona del grupo que consiste de NH , CF3, SCH3 y Y; R3b es cloro o bromo; y R3c se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3-6 en donde las porciones alifáticas de R3c se sustituyen opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS (0) 2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, -NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, NR°C(0)NHR°, -NHC(0)NHR°, -NR°C (O) N (R°) 2, -NHC (O)N (R°) 2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°. 41. Un compuesto d ela reivindicación 40, en donde cada R1, cuando se encuentr aprésente, se selecciona del grupo que consiste de -C02H y alquilo C?-4, opcionalmente - - sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H Y -C02Rm. 42. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula: en donde Rc es halógeno, ciano o nitro; R se selecciona de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS (0) 2Re y -?RdC(0)Rc; R3a se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3-6 en donde las porciones alifáticas de R3c se sustituyen opcionalmente con un miembro seleccionado del grupo que consiste de OH, -OR°, -OC(0)?HR°, -OC(0)?(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02?H2, -S(0)2?HR°, -S(0)2?(R°)2, -?HS(0)2R°, -?R°S(0)2R°, -C(0)?H2, -C(0)?HR°, -C(0)?(R°)2, -C(0)R°, -?HC(0)R°, -?R°C(0)R°, ?HC (0) NH2 , -?R°C(0)?H2, -?R°C (0) ?HR°, -?HC(0)?HR°, ?R°C(0)?(R°)2, -?HC(0)?(R°)2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°; R3c se selecciona del grupo que consiste de ?H2, CF3, SCH3 y Y; y R3b es cloro o bromo. 43. Un compuesto de la reivindicación 42, en donde cada R1, cuando se encuentr aprésente, se selecciona del grupo que consiste de -C02H y alquilo C?_ , opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H Y -C02Rm. 44. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula: en donde R2a es diferente a hidrógeno; R2c es halógeno ciano o nitro; R2d se selecciona de -SRC, -0-X2-OR , -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; R3a se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 y cicloalquilo C3_6, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (0)N(R°) 2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, -NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C (O) R°, -NHC (0) NH2 , -?R°C(0)?H2, ?R°C(0)?HR°, -?HC(0)?HR°, -?R°C (O) ? (R°) 2, -?HC (O) ? (R°) 2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -N (R°) 2 , -?R°S(0)?H2 y -?R°S (O) 2?HR°; R3b es cloro o bromo; y R3c se selecciona del grupo que consiste de ?H2, CF3, SCH3 y Y. 45. Un compuesto de la reivindicación 44, en donde cada R1, cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de -C02H y alquilo C?_4, opcionalmente - sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H Y -C02Rm. 46. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula: en donde R es diferente a hidrógeno; R es halógeno ciano o nitro; R2d se selecciona de -SRC, -0-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -0RC, -NRcRd, -NRcS(0)2Re y -NRdC(0)Rc; R3a se selecciona del grupo que consiste de , -NRfRg, -SRf, -S02Rh, -Rh, -C(0)Rf, -Y y -X3Y;R3b es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o ciano; y R3c se selecciona del grupo que consiste de alquilo C?_s, haloalquilo C?-6 y cicloalquilo C3_6, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de OH, -OR°, OC(0)NHR°, -OC(0)N(R°)2, -SH, -SR°, -S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S(0)2N(R°)2, -NHS (O) 2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, -C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, NR°C (0) N (R°) 2 , -NHC(0)N(R°)2, -C02H, -C02R°, -NHC02R°, -NR°C02R°, -CN, -N02, -NH2, -NHR°, -N(R°)2, -NR°S(0)NH2 y -NR°S (O) 2NHR°. 47. Un compuesto de la reivindicación 46, en donde cada R1, cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de -C02H y alquilo C?_4, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -0Rm, -S(0)2Rm, -C02H yY -C02Rm. 48. Un compuesto de la reivindicación 30, en donde al menos uno de R3a, R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste de halógeno y haloalquilo C?_4. 49. Un compuesto de la reivindicación 48, en donde cada uno de R3 , R3b y R3c es diferente a hidrógeno. 50. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde m es 0 o 1; R1, cuando se encuentra presente, es alquilo C?_2, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de Un compuesto de la reivindicación 44, en donde cada R1, cuando se encuentra presente, se selecciona del grupo que consiste de -C02H y alquilo Cx_4, opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste de -OH, -ORm, -S(0) Rm, -C02H y -C02Rm, R2a se selecciona de H, CH3 y halógeno; R2b es H; Rc se selecciona de H, Cl y Br; R2d se selecciona de 0CH3, OCH2CH3, NHCH3, CH20CH3 Y CH3; R2e es H, de tal manera que al menos uno de R2a y R2c sea diferente de H; R3b es Cl o Br; uno de R3a y R3c es ciclopropilo, CF3, o metilo, opcionalmente sustituido con NH2, OH u OCH3, y el otro de R3a y R3c se selecciona del grupo que consiste de CF3, Br, CH3, -C02CH3, -C02Et, -N(CH3) , -NH2, etilo, isopropilo, fenilo sustituido y tienilo sustituido o no sustituido. - 51. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde el anillo de fenilo que lleva de R2a a R2e se selecciona délos grupos de fenilo sustituidos proporcionados en las Figuras ÍA a ÍG. 52. Un compuesto de la reivindicación 18, en donde el anillo de pirazol que lleva R3a a R3c se selecciona de los grupos de pirazol sustituidos proporcionados en las Figuras 2A a 2Z, 2AA a 2HH y 3. 53. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula lile en la Figura 5A. 54. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illg en la Figura 5A. 55. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula lili en la Figura 5A. 56. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illk en la Figura 5B. 57. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illq en la Figura 5C. 58. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illaa en la Figura 5D. 59. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illmm en la Figura 5F. 60. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula IIIs en la Figura 5C. 61. Un compuesto de la reivindicación 18 , que tiene la fórmula Illii en la Figura 5E . 62. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illkk en la Figura 5E. 63. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illyy en la Figura 5G. 64. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illaaa en la Figura 5H. 65. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula IIIww en la Figura 5K. 66 . Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illyyy en la Figura 5K. 67. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula IIIcccc en la Figura 5K. 68. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illeeee en la Figura 5L. 69. Un compuesto de la reivindicación 18, que tiene la fórmula Illgggg en la Figura 5L. 70. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de 1.308, 1.372, 1.262, 1.163, 1.349, 1.353, 1.362, 1.340, 1.402, 1.379 y 1.356 en la Tabla 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de O sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables. 72. Una composición f rmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 73. Un método para tratar enfermedades o condiciones mediadas por CCRl que comprende administrar a un sujeto con necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula : 0 una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde - el subíndice n es un entero de 1 a 2 ; el subíndice m es un entero de 0 a 10; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_s, alquenilo C2_8 y alquinilo C2_8, -CORa, -C02Ra, -C0NRaRb, -NRaCORb, - S02Ra, -X^-COR3, -XxC02Ra, -X1CONRaR , -X1NRaCORb, X1S02Ra, -X1S02NRaRb, -X1NRRb, -X1ORa, en donde X1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2.4 y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_6 y aril-alquilo C?_ 4, u opcionalmente Ra y Rb cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno puede combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco a seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 se sustituye opcionalmente con de uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -ORra, -0C(0)NHRm, -OC (0)N(Rm) 2, - SH,-SRm, -S(0)Rm, -S(0)2Rm, -S02NH2, -S (O) 2NHRm, - S(0)2N(Rm)2, -NHS(0)2Rm, -NRmS(0)2Rm, -C(0)NH2, C(0)NHRm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)Rm, -NHC(0)Rm, NRmC(0)Rra, -NHC(0)NH2, -NRmC (O) NH2, -NRmC (0)NHRm, -NHC(0)NHRm, -NRmC(0)N(Rra)2, -NHC (O) N(Rra) 2, -C02H, C02Rm, -NHC02Rm, -NRmC02Rm, -CN, -N02, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(0)NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada uno de Rm es independientemente un alquilo C.6 no sustituido. e selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, quinilinilo, quinoxalinilo y purinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con desde uno hasta cinco sustituyentes R2 independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -ORc, -OC(0)Rc, -NRcRd, -SRC, -Re, -CN, -N02, -C02Rc, -CONRcRd, -C(0)Rc, -OC(0)NRcRd, -NRdC(0)Rc, -NRdC(0)2Re, -NRC- C(0)NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, -NReC (NHRe) =NH, NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C (NReRe) =NH, S(0)Re, -S(0)2Re, - NRcS(0)2Re, -S (O) 2NRcRd, -N3, -C(NORc)Rd, -C(NRC )=N , -N ( ) C (Rc) =NW, -NRCC (S) NRcRd, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRC )=N , -X2N ( ) C (R) =N , X2NRaC(S)NRcRd, -X2ORc, -0-X2ORc, -X2OC(0)Rc, ~X2NRcRd, -0-X2NRcRd, -X2SRC, -X2CN, -X2N02, -X2C02Rc, -0-X2C02Rc, -X2C0NRcRd, -0-X2CONRcRd, -X2C(0)Rc, -X2OC (0)NRcRd, -X2NRdC(0)Rc, -X2NRdC(0)2Re, -X2NRCC (O) NRcRd, -X2NH- - - C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(0)Re, -X2S(0)2Re, -X2NRCS (O) 2Re, -X2S (O) 2NRcRd, -X2N3, -NRd-X2ORc, -NRd-X2NRcRd, -NRd-X2C02Rc y -NRd-X2CONRRd, en donde se selecciona a partir de Rc, -CN, -C02Re y -N02 y en donde X2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_ y alquinileno C2_ y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_ 8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2.8, arilo, heteroarilo, aril alquilo -C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 u opcionalmente Rc y Rd cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo; y cada Re se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?.8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_s, alquenilo C2_8, alquinilo C2_ 3 , arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_ y cada uno de Rc, Rd y Re se sustituye además opcionalmente con desde uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste de -OH, -0Rn, -OC(0)NHRn, -OC(0)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(0)Rn, S(0)2Rn, -S02NH2, -S(0)2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS (O) 2Rn, - -NRnS (O) 2Rn, -C(0)NH2, -C(0)NHRn, -C(0)N(Rn)2, C(0)Rn, -NHC(0)Rn, -NRnC(0)Rn, -NHC(0)NH2, NRnC(0)NH2, -NRnC(0)NHRu, -NHC(0)NHRn, NRnC(0)N(Rn)2, -NHC(0)N(Rn)2, -C02H, -C02Rn, -NHC02R , -NRnC02Rn, -CN, -N02, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, NRnS(0)NH2 y -NRS (O) 2NHRn, en donde cada uno de Rn es independientemente un alquilo C?_6 no sustituido; HAr es un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxatiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo y benzotriazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con desde uno hasta cinco sustituyentes R3 independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -ORf, -OC(0)Rf, - NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -N02, -C02Rf, -CONRfRg, - C(0)Rf, -OC(0)NRfRg, -NRgC(0)Rf, -NRgC (O) 2Rh, -NRf- C(0)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH- C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -NRhC (NHRh) =NH, NRhC(NH2)=NR11, -NH-C (NHRh) =NRh, -NH-C (NRhRh) =NH, S(0)Rh, -S(0)2Rh, -NRfS(0)2Rh, S(0)2NRfRg, NRfS(0)2NRfRg, -N3, -C(NORf)Rg, -C (NRf a) =N a, N( a)C(Rf)=N a, -X3C(NORf)Rg, -X3C (NRfW ) =N a, X3N( a)C(Rf)=N a, -NRfC (S) NRfR9, -X3NRfC (S) NRfR9, - X3ORf, -X3OC(0)Rf, -X3NRfR9, -X3SRf, -X3CN, -X3N02, X3C02Rf, -X3CONRfRg, -X3C(0)Rf, -X3OC (O) NRfRg, X3NRgC(0)Rf, -X3NR9C(0)2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRllC(NH2)=NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(0)Rh, -X3S(0)2Rh, -X3NRfS (O) 2Rh, - X3S(0)2NRfRg, -Y, -S02Y, -C(0)Y, -X3Y, -X3N3, -0-X30Rf, -0-X3NRfRg, -0-X3C02Rf, -0-X3C0NRfRg, -NRg-X30Rf, -NR9-X3NRfR9, -NRg-X3C02Rf y -NR9-X3C0NRfRg, en donde Wa se selecciona de Rf, -CN, -C02Rh y -N02, y en donde Y es un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco hasta diez miembros, opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, -0Rf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -N02, -C02Rf, -C0NRfR9, -C(0)Rf, -NRgC(0)Rf, -S(0)Rh, - SÍO^R11, -NRfS (O) 2Rh# -S(0)2NRfR9, -C(N0Rf)Rg, C(NRfW )=N a, -N (Wa) C (Rf) =N a, -X3C (N0Rf) Rg, X3C (NRf a) =N a, -X3N (Wa) C (Rf) =NWa, -X30Rf, -X3NRfRg, -X3NRfS(0)2Rh y -X3S (0) 2NRfRg y en donde cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C2_4 y alquinileno C2_4 y cada uno de Rf y R9 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C?_8, haloalquilo C?_8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2-8 alquinilo C2-8/ arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?-4 o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo' de cinco o seis miembros que tienen desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo y cada uno de Rh se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?-8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2.8, alquinilo C2-8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_4 en donde las porciones alifáticas de Rf, R9 y Rh se sustituye además opcionalmente con desde uno hasta tres miembros seleccionados a partir del grupo que consiste de - OH, -OR°, -OC(0)NHR°, -OC (O)N (R°) 2, -SH, -SR°, - S(0)R°, -S(0)2R°, -S02NH2, -S(0)2NHR°, -S (O) 2N (R°) 2, - NHS(0)2R°, -NR°S(0)2R°, -C(0)NH2, -C(0)NHR°, C(0)N(R°)2, -C(0)R°, -NHC(0)R°, -NR°C(0)R°, NHC(0)NH2, -NR°C(0)NH2, -NR°C (O) NHR°, -NHC(0)NHR°, - NR°C (0) N (R°) 2 , -?HC(0)?(R°)2, -C02H, -C02R°, -?HC02R°, -?R°C02R°, -C?, -?02, -?H2, -?HR°, -?(R°)2, ?R°S(0)?H2 y -?R°S(0)2?HR°, en donde cada R° es independientemente un alquilo C?-6 no sustituido; L1 es un grupo de enlace que tiene desde uno hasta tres átomos de la cadena principal seleccionados del grupo que consiste de C, ?, O y S y se sustituyen opcionalmente con - - desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, fenilo, -OR1, -OCÍOjR1, OCÍONR^, -NR^ÍOJR1, -NRjC(0)2Rk, -X4OR1, -X^CÍOjR1, -X4NR1Rj , -X4SRS -X4CN, -XN02, -X4C02Ri, -X4CONR1Rj , -X4C(0)Ri, X4OC(0)NR1Rj, -X4NRjC(0)R1 y -X4NRjC (O) 2R en donde X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquileno C?_4, alquenileno C_ y alquinileno C2-4 y cada uno de R1 y R3 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C-8, haloalquilo C?-8, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8/ arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_ , y cada uno de Rk se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C?_8, haloalquilo C?,8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C_8, alquinilo C2_8, arilo, heteroarilo, aril alquilo C?_4 y ariloxi alquilo C?_ ; 74. Un método de acuerdo con la reivindicación 73 , en donde dicha enfermedad o condición mediada por CCRl es una condición inflamatoria. 75. Un método de acuerdo con la reivindicación 73 , en donde dicha enfermedad o condición mediada por CCRl es un trastorno inmunoregulador. 76. Un métod de acuerdo con la reivindicación 73 , en donde dicha enfermedad o condición mediada por CCRl se - selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rechazo de transplante, dermatitis, exzema, urticaria, vasculitis, enfermedad inflmaatoria del intestino, alergia alimenticia, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, psoriasis, lupus eritematoso, osteoartritis, trastorno cerebro vascular y encefalomielitis . 77. Un método de acuerdocon la reivindicación 73, en donde dicha administración es oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica. 78. Un método de acuerdo conla reivindicación 73 , en donde dicho compuesto se administra en combinación con un agente anti-inflamatorio, agente analgésico, un agente anti-proliferativo, un inhibidor metabólico, un inhibidor de la migración de leucocitos o un inmuno-modulador.