MXPA06006473A

MXPA06006473A - Heterociclos azabiciclicos como moduladores del receptor canabinoide

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Publication number: MXPA06006473A
Application number: MXPA/A/2006/006473A
Authority: MX
Inventors: Murugesan Natesan; R Ewing William; M Sher Philip; B Mikkilineni Amarendra; Wu Gang; a ellsworth Bruce; Pendri Annapurna; Gerritz Samuel; Sun Chongqing; Wu Ximao; Yu Guixue; Huang Yanting; Gu Zhengxiang; Wang Ying; Sitkoff Doree; R Johnson Stephen
Original assignee: Ellsworth Bruce A; R Ewing William; Gerritz Samuel; Gu Zhengxiang; Huang Yanting; R Johnson Stephen; B Mikkilineni Amarendra; Murugesan Natesan; Pendri Annapurna; M Sher Philip; Sitkoff Doree; Sun Chongqing; Wang Ying; Wu Gang; Wu Ximao; Yu Guixue
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de conformidad con la fórmula I, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de conformidad con la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos y métodos de tratamiento que usan los compuestos de conformidad con la Fórmula I tanto solos como en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Los compuestos tienen la Fórmula general I.

Description

HETEROCICLOS AZABICICLICOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR CANABINOIDE Antecedentes de la Invención El delta-9-tetrahidrocanabinol o Delta-9 THC, el componente activo principal de Cannabis sativa (marihuana) , es un miembro de una gran familia de compuestos lipofílicos (esto es, canabinoides) que median los efectos fisiológicos y psicotrópicos que incluyen la regulación del apetito, inmunodepresión, analgesia, inflamación, emesis, antinocicepción, sedación, y presión intraocular. Otros miembros de la familia canabinoide incluyen ligandos endógenos (derivados del ácido araquidónico) , anandamida, 2-araquidonil glicerol y éter de 2-araquidonil glicerol. Los canabinoides trabajan a través del enlace selectivo a, y activación de los receptores canabinoides acoplados a la proteína G. Dos tipos de receptores de canabinoides se han clonado e incluyen CB-1 (L.A. Matsuda, et al, Nature, 346, 561-564 (1990)), y CB-2 (S. Munro et al., Nature, 365, 61-65 1993)). El receptor CB-1 se expresa altamente en los sistemas nervioso central y periférico (M. Glass, et al., Neuroscience, 77, 299-318 (1997)), mientras que el receptor CB-2 se expresa altamente en el tejido inmune, particularmente en el bazo y amígdalas . El receptor CB-2 también se expresa en otras células de sistemas inmunes, tal REF. :173398 como células linfoides (S. Galiegue, et al., Eur J Biochem, 232, 54-61 (1995)). La activación agonista de los receptores canabinoides resulta en la inhibición de la acumulación de cAMP, estimulación de la actividad de cinasa MAP, y cerrado de los canales de calcio . Existe evidencia substancial de que los canabinoides regulan la conducta del apetito. La estimulación de la actividad CB-1 por anandamida o Delta-9 THC resulta en una ingesta alimenticia incrementada y en ganancia de peso en múltiples especies que incluyen humanos (Williams and Kirkham, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)). La agenecidad genética de CB-1 resulta en ratones que son hipofáguicos y flacos con relación a sus compañeros de tipo silvestre (DiMarzo, et al., Nature, 410, 822-825 (2001)). Los estudios publicados con antagonistas de molécula pequeña CB-1 han demostrado una reducción en la ingesta alimenticia y peso corporal en ratas (Trillou, et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003)). La administración crónica del antagonista AM-251 de CB-1 por dos semanas resulta en una reducción substancial de peso corporal y una reducción de la masa de tejido adiposo (Hildebrandt, et al., Eur. J. Pharm, 462, 125-132 (2003)). Hay múltiples estudios que evalúan el efecto anoréxico del antagonista Sanofi CB-1, SR-14176 (Rowland et al., Pyschopharm. , 159, 111-116 (2001); Colombo et al., Life Sci., 63, 113-117 (1998)). Hay al menos dos antagonistas CB-1 en ensayos clínicos para la regulación del apetito, SR-141716 de Sanofi y SLV-319 de Solvay. Los datos de fase Ilb publicados revelan que el peso corporal se reduce dependientemente de la dosis de SR-141716 en sujetos humanos durante un periodo de ensayo de 16 semanas. Los antagonistas CB-1 también han mostrado que promueven el cese de la conducta fumadora. Los datos clínicos de fase II en el cese de fumar se presentaron en Septiembre de 2002 en la reunión de información de Sanofi-Synthelabo. Estos datos muestran que el 30.2% de pacientes tratados con la dosis mayor de SR-141716 muestran una abstinencia al cigarro con relación al 14.8% para placebo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El presente documento solicitud describe compuestos de conformidad con la fórmula I, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de conformidad con la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales y métodos de tratamiento usando los compuestos de conformidad con la fórmula I, tantos solos como en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los compuestos tienen la fórmula general I I incluyendo todos los profármacos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables, R1, R2, R3, R6, R7 y n se describen en el presente documento.

DEFINICIONES Las siguientes definiciones aplican a los términos como se usan a través de esta especificación, salvo que se limite de otra manera en estancias especificas. Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa cadenas de hidrocarburo ramificadas o no ramificadas que contienen 1 hasta 20 carbonos, preferiblemente 1 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente 1 hasta 8 carbonos, en la cadena normal, tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo y similares. Además, los grupos alquilo, como se definen en el presente documento, pueden opcionalmente substituirse en cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con uno o más grupos funcionales comúnmente enlazados a tales cadenas, tales como, pero no limitado a hidroxi, halo, haloalquilo, mercapto, o tio, ciano alquiltio cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, carbalcoilo, carboxamido, carbonilo, alquenilo, alquinilo, nitro, amino, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, amido, -OC(0)NR8R9, -OC(0)R8, -0P03H, -OS03H, y similares para formar grupos alquilo tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares. Salvo que se indique de otra manera, el término "alquenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a cadenas lineales o ramificadas de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos con uno o más enlaces dobles en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4, 8, 12-tetradecatrienilo, y similares. Además, los grupos alquenilo, como se definen en el presente documento, pueden opcionalmente estar substituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero no limitados a halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualesquiera de los substituyentes alquilo establecidos en el presente documento. Salvo que se indique de otra manera, el término "alquinilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a cadenas lineales o ramificadas de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos con uno o más enlaces triples en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, A-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares. Además, los grupo alquinilo como se define en el presente documento, pueden opcionalmente estar substituidos en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más grupos funcionales comúnmente unidos a tales cadenas, tales como, pero no limitados a halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualesquiera de los substituyentes alquilo establecidos en el presente documento. Salvo que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en el presente documento solo o como parte de un grupo que incluye grupos de hidrocarburos cíclicos (que contiene uno o más enlaces dobles) saturados o parcialmente insaturados que contiene 1 hasta 3 anillos, adjuntos o fusionados, incluyendo monociclilalquilo, biciclilaquilo, y tricicloalquilo, que contiene un total de 3 hasta 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 3 hasta 10 carbonos formando el anillo y el cual puede fusionarse a 1 o 2 anillos aromáticos como se describe por arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, y ciclododecilo, ciciohexenilo, Además, cualquier cicloalquilo puede opcionalmente estar substituido a través de cualesquiera de los átomos de carbono disponibles con uno o más grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalquiloxi, hidroxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualesquiera de los substituyentes alquilo. El término "cicloalquilalquilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se define arriba que tiene un substituyente cicloalquilo en donde los grupos "cicloalquilo" y/o "alquilo" pueden estar opcionalmente sustituidos como se define arriba. Salvo que se indique de otra manera, el término "arilo" como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos monoclclicos y biciclicos aromáticos que contienen 6 hasta 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo que incluye 1-naftilo y 2-naftilo) y puede opcionalmente incluir 1 hasta 3 anillos adicionales fusionados al anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico, por ejemplo, o. o - o -co o.

Además, "arilo" como se define en el presente documento, puede opcionalmente estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino substituido en donde el amino incluye 1 ó 2 substituyentes (que son alquilo, arilo, o cualesquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, amonicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, o arilsulfoaminocarbonilo y/o cualesquiera de los substituyentes alquilo establecidos en el presente documento. Salvo que se indique de otra manera, el término "heteroarilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 506 miembros que incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Tales anillos pueden fusionarse a un arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo e incluyen N-óxidos posibles como se describe en Katritzky, A. R. and Rees, C. W., eds Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; y Katritzky, A. R., Ress C.W., Scriven, E. F. , eds Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias en el presente documento. Además "heteroarilo" como se define en el presente documento, puede opcionalmente sustituirse con uno o más substituyentes tales como los substituyentes incluidos arriba en la definición de "alquilo substituido" y "arilo substituido". Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes : y similares El término "heteroarilalquilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se define arriba que tienen un substituyente heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo y/o alquilo puede opcionalmente estar substituidos como se define arriba.

El término "heterociclo", "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" como se usa en el presente documento, representa un sistema de anillo monocíclico de 4 hasta 7 miembros estables substituido o no substituido que puede estar saturado o no saturado, y consiste de átomos de carbono, con un 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse, y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse. El anillo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, oxadiazolilo y otros heterociclos descritos en Katritzky, A. R. and Rees, C. W. , eds Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; and Katritzky, A. R. , Rees C. W. , Scriven, E. F., eds Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias en el presente documento . El término "heterocicloalquilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo como se define arriba que tiene un subtituyentes heterociclilo, en donde los grupos heterociclilo y/o alquilo pueden opcionalmente sustituirse como se define arriba. Los términos "arilalquilo" "arilquenilo" y "arilalquinilo" como se usan solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se describe arriba que tiene un substituyente arilo. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo y similares. Los términos "alcoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "arilalquiloxi", o "heteroarilalquiloxi" como se emplean en este documento solos o como parte de otro grupo incluyen un grupo alquilo o arilo como se definió arriba enlazado a través de un átomo de oxigeno. El término "halógeno" o "halo" como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor e yodo, con bromo, cloro o flúor siendo preferidos . El término, "ciano", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -CN. El término "metileno", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -CH2-. El término "nitro", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -N02. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes como sales, las cuales también están dentro del alcance de esta invención. Son preferidas la sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) . Si los compuestos de fórmula I tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, pueden formar sales de adición acida. Estos son formados, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohalico, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcancarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, los cuales son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por halógeno como ácido cloroacético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maléico, fumárico, itálico o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tal como aminoácidos, (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) , o ácido benzoico, o con ácidos sulfónico orgánicos, tal como ácidos alquilo (C?-C4) o arilsulfónico los cuales son insubstituidos o substituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo, ácido metil- o p-toluen-sulfónico. Las correspondientes sales de adición acidas también pueden ser formadas que tienen, si se desea, adicionalmente un centro básico presente. Los compuestos de fórmula I que tienen por lo menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Las sales apropiadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino metal o alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, etilo, terc-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina, o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Las sales internas correspondiente pueden además ser formadas. Las sales que son inapropiadas para usos farmacéuticos pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para aislamiento o purificación de compuestos libres de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas. Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monoclorohidrato, sulfato de hidrógeno, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato. Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. El término "modulador" se refiere a un compuesto químico con capacidad para ya sea mejorar (por ejemplo, actividad "agonista") o mejorar parcialmente (por ejemplo, actividad "agonista parcial") o inhibir (por ejemplo, actividad "antagonista" o actividad "agonista inversa") una propiedad funcional de actividad o proceso biológico (por ejemplo, actividad de enzima o enlace de receptor) ; tal mejoramiento o inhibición pueden ser contingente en la ocurrencia de un evento específico, tal como activación de una trayectoria de transducción de señal, y/o puede ser solamente manifiesta en tipos de células particulares. El término "metabolito bioactivo" como se emplea en este documento se refiere a cualquier grupo funcional contenido en un compuesto de fórmula I con una valencia abierta para más sustitución en donde tal sustitución puede, en biotransformación, generar un compuesto de fórmula I. Ejemplos de tales grupos funcionales de metabolitos bioactivos incluyen, pero no están limitados a, -OH, -NH o grupos funcionales en donde el hidrógeno puede ser reemplazado con un grupo funcional tal como -P03H2 por ejemplo, el cual, en biotransformación genera un grupo funcional -OH o -NH de un compuesto de fórmula I. El término "esteres de profármaco" como se emplea en este documento incluye esteres y carbonates formados por reacción de uno o más hidroxilos de los compuestos de fórmula I con alquilo, alcoxi, o agentes de acilación de arilo sustituidos que emplean procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Los esteres de profármaco también pueden incluir, pero no están limitados a, grupos tales como esteres de fosfato, esteres de fosfonato, esteres de fosfonamidato, esteres de sulfato, esteres de sulfonato y esteres de sulfonamidato en donde el éster puede ser además sustituido con grupos que confieren una ventaja farmacéutica tal como, pero no está limitado a, solubilidad acuosa favorable o exposición in vivo al componente bioactivo de fórmula I . El término "profármaco" como se emplea en este documento incluye funcionalidad de compuestos que contienen amina o hidroxilo bioactivos de fórmula I para formar derivados sustituidos de alquilo, acílo, sulfonilo, fosforilo, o carbohidrato. Tales derivados se forman por reacción de compuestos de fórmula I con reactivos de alquilación, acilación, sulfonilación, o fosforilación que emplean procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La alquilación de aminas de fórmula I puede resultar en, pero no está limitada a, derivados que incluyen unidades espadadoras para otras porciones de profármaco tales como grupos alcoximetilo, aciloximetilo, fosforiloximetilo, o sulfoniloximetilo sustituidos. La alquilación de aminas de fórmula I puede resultar en la generación de sales de amina cuaternarias que actúan in vivo para proveer el agente bioactivo (esto es, los compuestos de fórmula I) . Los profármacos preferidos consisten de un compuesto de fórmula I en donde un hidroxilo colgante es fosforilado para generar un derivado de fosfato. Tal profármaco puede también incluir un grupo espaciador entre el compuesto de fórmula I y el grupo de fosfato, tal como un grupo metilenoxi. Los métodos para genera tal profármaco de un compuesto de fórmula I son conocidos por aquellos expertos en la técnica, y están enlistados en las referencias de abajo. Profármacos preferidos también consisten de un compuesto de fórmula I donde una amina colgante, tal como un grupo de piridina, es alquilada con un grupo, tal como metilo o aciloximetileno, para formar una sal de ion amonio cuaternario. Los métodos para generar tal profármaco de un compuesto de fórmula I son conocidos por aquellos expertos en la técnica y están enlistados en las referencias de abajo. Cualquier compuesto que puede ser convertido in vivo para proveer el agente bioactivo (esto es, el compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Una descripción comprehensiva de profármacos y derivados de profármaco están descritas en: The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991) . Hydrolysís in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa and J. M. Mayer, (Verlag Helvética Chimica Acta AG, Zurich, Suiza; Wiley-VCH, Weinheim, República Federal Alemana, 2003) . Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa B. "Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs" J. Med. Chem . 2004, 47 (10), 2393-2404. Davidsen, S. K. et al., "N- (Acyloxyalkyl) pyridinium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist" J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4423-4429. Las referencias están incorporadas en el presente documento para referencia. Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usó aquí se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o provenir una condición tratable por administración de una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para exhibir un efecto terapéutico detectable o preventivo o aliviante. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratamiento o prevención de las condiciones enlistadas en este documento. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del tamaño del sujeto y su salud, la naturaleza y extensión de la condición a ser tratada, recomendaciones del médico que está tratando, y los terapéuticos o combinación de terapéuticos seleccionados para administración. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la actual invención están contemplados, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono que incluyen cualesquiera de uno de los substituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de estos. Los procesos para preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando son preparados productos diastereoméricos o enantioméricos, pueden ser separados por métodos convencionales por ejemplo, técnicas cromatográficas, CLAR quiral o cristalización fraccional. Los compuestos de fórmula I de la invención pueden ser preparados como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y descripción de estos, además de procedimientos de literatura publicada relevante que pueden ser usados por cualquier experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen de aquí en adelante y en los ejemplos de trabajo.

ABREVIACIONES Las siguientes abreviaciones son empleadas en los Esquemas de Reacción, Ejemplos y en otras partes en este documento: Ac = Acetilo AcOH = ácido acético Boc = Terc-butoxicarbonilo DCM = diclorometano DIPEA = N,N-diisopropiletilamina DMF = N, N-dimetilformamida EDAC = clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EtOAc = acetato de etilo Et3N = trietilamina Et20 = éter de dietilo HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CLAR = cromatografía líquida de alta resolución. LAH = hidruro de aluminio litio MeOH = metanol EM o Espec de masa = espectrometría de masa NaOH = hidróxido de sodio GP = Grupo protector TA = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano min = minuto (s) h = hora (s) L = litro mL = mililitro µL = microlitro g = gramo ( s ) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol (es) nM = nanomolar Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por procedimientos ilustrados en los esquemas acompañantes.

MÉTODOS DE PREPARACIÓN. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos tales como aquellos ilustrados en los siguientes Esquemas de Reacción 1 hasta 9. Los solventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción pueden fácilmente seleccionarse por alguien experto en al técnica. Los materiales de partida están comerciaimente disponibles o pueden prepararse fácilmente por un experto ordinario en la técnica usando métodos conocidos . Para todos los esquemas de reacción y compuestos descritos abajo, R1, R2, R3, R6 y R7 son como se describe para el compuesto de fórmula I. Lo siguiente son definiciones de símbolos usados a través de los Esquemas 1 hasta 9: PG grupo protector de nitrógeno apropiado, ejemplificado por grupos bencilo, metoximetil- [MOM] , benciloximetil-[BOM] , 2- (trimetilsilil) etoximetil- [SEM] , metoxietoximetil- [MEM] , o t-butilo; EE grupo salientes Sn2 o Snl ejemplificado por halógeno (Cl, Br, I) y sulfonatos (-OS02-arilo (por ejemplo, 0S02Ph o -OS02PhCH3) , o -0S02-alquilo (por ejemplo, OS02CH3 o -OS02CF3) ) ; MM éster de boronato o ácido borónico, o trialquilestanano; o átomo de metal tal como zinc, magnesio o litio como parte de un compuesto organometálico usado como un intermediario para reacciones de acoplamiento mediadas por el metal de transición. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 XI Los compuestos de fórmula II están ya sea comerciaimente disponibles o están disponibles por medios conocidos por alguien experto en el arte. Los compuestos de fórmula III pueden prepararse al hacer reaccionar compuestos de fórmula II con un grupo protector apropiado tal como bromuro de bencilo. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares y métodos de protección del nitrógeno son similares a aquellos para aminas protectoras, tales como aquellos descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wutsd, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son grupos bencilo, terc-butilo, metoximetilo (MOM) , metoxietoximetilo (MEM) , y 2- (tri etilsilil) etoximetilo (SEM) . Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III por medio del desplazamiento selectivo del grupo saliente (EE) por la base conjugada de un alcohol apropiado, RO-M, en donde R es alquilo o bencilo, y M es un metaloide tal como Li, Na, Mg (haluro) y similares en solventes tales como dioxano. Las reacciones similares se han descrito en la literatura (Riedl, Z. et al. Tetrahedron, 2002, 5645-5650). Los compuestos de fórmula V pueden prepararse por las reacciones de compuestos de fórmula IV con R2 activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si se necesita tal como Pdd(PPh3) . Los compuestos de fórmula V también pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula IV por medio del desplazamiento del grupo saliente (EE) por la base conjugada de un compuesto R2-H, en donde R2 es como se define previamente, usando una base en un solvente inerte. Las bases ejemplares incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, o alquil litios. Los compuestos de fórmula VI, en donde EE=C1, pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula V con un agente de cloración tal como P0C13 en un solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada. Los compuestos de fórmula VII, donde MM es un metal o un éster de borato, pueden prepararse por medio de litiación del compuesto de fórmula VI en donde EE es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo) , y hacer reaccionar el aril litio resultante con un derivado de borato apropiado o con reactivos tales como haluro de trialquilestaño . Los compuestos de fórmula VIII, pueden prepararse por las reacciones de compuestos de fórmula VI con R1 activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(Ph3)4. Los compuestos de fórmula VIII pueden también prepararse a partir de un compuesto de fórmula VI por medio del desplazamiento del grupo saliente (EE) por la base conjugada del compuesto R1-H, en donde R1 es como se define previamente, usando una base en un solvente inerte. Los compuestos de fórmula VIII también puede prepararse por un acoplamiento catalizado en paladio o níquel de un compuesto de fórmula VII en donde MM es un éster de borato con un R1 apropiadamente activado tal como haluro o mesilato. Cuando MM es un átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio, y litio, pueden realizarse reacciones de acoplamiento cruzadas similares usando R1 activado tal como esteres de haluro o borato con un catalizador apropiado tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y diclorobis (trifenilfosfina) níquel (II) . Los compuestos de fórmula IX pueden prepararse al remover el grupo protector (PG) en un compuesto VIII bajo condiciones acídicas (por ejemplo, TFA para t-butilo o Boc), básicas (por ejemplo, NaOH por amida), de hidrogenación catalítica (para bencilo) , o de ácido Lewis (por ejemplo, A1C13 para bencilo) . Los compuestos de fórmula X pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula IX con un agente de cloración tal como P0C13 en un solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada. Los compuestos de fórmula XI pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula X con una hidrazina en un solvente inerte tal como piridina a temperatura elevada. Los compuestos de fórmula XII pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula XI con un agente carbonilación tal como carbonildimidazol, fosgeno, trifosgeno., o urea en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano . Los compuestos de fórmula I pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula XII con R3-X (X es un grupo saliente tal como F, Cl, Br, I, -OMs, -OTos) , o epóxidos a temperaturas elevadas. El I también puede prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula XII con R3-OH bajo condiciones Mitsunobu. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Como se ilustra en el esquema 2 , los compuestos de fórmula XIII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III por medio del desplazamiento selectivo del grupo saliente (EE) por la base conjugada de un alcohol apropiado, RO-M, en donde R es alquilo o bencilo, y M es un metal tal como Li, Na, Mg (haluro) y similares, en solventes tales como metanol. Tales desplazamientos selectivos, por ejemplo cuando EE=C1, se han reportado en la literatura. (Riedl, Z. et . al. Tetrahedron, 2002, 5645-5650) . Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse por las reacciones de compuestos de fórmula XIII con R1, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3)4. Los compuestos de fórmula XIV también pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XIII por medio del desplazamiento del grupo saliente (EE) por la base conjugada del compuesto R1-H, en donde R1 es como se define previamente, usando una base en un solvente inerte. Los compuestos de fórmula XV, en donde EE=C1, pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de fórmula XIV con un agente de cloración tal como P0C13 en un solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada. Alternativamente, los compuestos de fórmula XV, donde EE=C1, también pueden prepararse por las reacciones de los compuestos de fórmula III con R1 activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si necesario tal como Pd(PPh3) - Los compuestos de fórmula XVI, donde MM es un metal o un éster de borato, pueden preparase por medio de litiación del compuesto de fórmula XV donde EE es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo) , y hacer reaccionar el aril litio resultante con un derivado de borato apropiado o con reactivos tales como haluro de trialquil estaño. Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse con las reacciones de compuestos de fórmula XV con R2 activo, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3)4. Los compuestos de fórmula VIII también pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XV por medio del desplazamiento del grupo saliente (EE) por la base conjugada del compuesto R2-H, en donde R2 es como se define previamente, usando una base en un solvente inerte. Los compuestos de fórmula VIII también pueden prepararse por un acoplamiento catalizado de paladio o níquel de un compuesto de fórmula XVI en donde MM es un éster de borato con un R2 apropiadamente activado tal como haluro o mesilato. Cuando MM es un átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio y litio, pueden realizarse reacciones de acoplamiento cruzado similares usando R2 activado tal como haluro o esteres de borato con un catalizador apropiado tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y diclorobis (trifenilfosfina) níquel (II) .

Los compuestos de fórmula I pueden ser preparadas a partir del compuesto de fórmula VIII como se describe en el Esquema de Reacción 1. ESQUEMA DE REACCIÓN 3 XIII XVII XVIII XIX Como se ilustra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula XIII (del Esquema de Reacción 2) por medio del desplazamiento del grupo R (R = alquilo) usando bases tales como hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como agua. El grupo hidroxilo en XVII puede activarse al hacerse reaccionar con reactivos "" tales como anhídrido de trifluorometan sulfónico en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Esta porción activada puede entonces acoplarse selectivamente con R2 activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en la presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3)4 para proporcionar los compuestos XVIII. Los compuestos de fórmula XIX se pueden también hacer por el tratamiento de compuestos de fórmula V con P0C13 a temperaturas elevadas. Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar a partir de compuestos XVIII en una secuencia de 2 etapas: (a) al remover el grupo protector (PG) en el compuesto XVIII bajo condiciones acídicas (por ejemplo, TFA para t-butilo o BOC), básica (por ejemplo, NaOH para amidas), de hidrogenación catalítica (para bencilo), o de ácido Lewis (por ejemplo, ?ICI3 para bencilo) , seguido por (b) hacer reaccionar el intermediario resultante con un agente de cloración tal como POCI3 en un solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada. En ciertos casos, el tratamiento directo de XVIII con agentes de cloración tales como P0C13 a una temperatura mayor, puede proporcionar compuestos de fórmula XIX en una etapa a partir de XVIII. Los compuestos de fórmula XX puede prepararse al hacer reaccionar compuestos de fórmula XIX con hidracina en solventes seleccionados tal como isobutanol. Los compuestos de fórmula XXI pueden prepararse al hacer reaccionar compuestos de fórmula XX con un agente de carbonilación tal como carbonidiimidazol, fosgeno, trifosgeno o urea en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula XXII se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de fórmula XXI con R3-X (X es un grupo saliente tal como F, Cl, Br, I, -OMs, -OTos) , o epóxidos a temperaturas elevada. El XXII también puede prepararse al hacer reaccionar compuestos de fórmula XXI con R3-OH bajo condiciones Mitsunobu. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por las reacciones de compuestos de fórmula XXII con R1 activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3)4. Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXII por medio del desplazamiento del grupo saliente (EE) por la base conjugada del compuesto R1-H, en donde R1 es como se define previamente, usando una base en un solvente inerte. Los compuestos de fórmula XXII, donde MM es un metal o un éster de borato, pueden prepararse por medio de la litiación del compuesto de fórmula XXII en donde EE es hidrógeno o un halógeno (cloro, bromo, yodo) , y hacer reaccionar el aril litio resultante con un derivado de borato apropiado o con reactivos tales como haluro de trialquilestaño . Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar por un acoplamiento catalizado en paladio o níquel de un compuesto de fórmula XXIII en donde MM es un éster de borato con un R1 activado apropiado tal como haluro o mesilato. Cuando MM es un átomo de metal tal como estaño, zinc, magnesio y litio, pueden realizarse reacciones de acoplamiento cruzado similares usando R1 activado tal como haluro o esteres de borato con un catalizador apropiado tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y diclorobis (trifenilfosfina) níquel (II) . Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar a partir de XXI en una secuencia de dos etapas: (a) acoplamiento cruzado de XXI con un R1 activado, . tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3)4 o desplazamiento de EE en XXI con una base conjugada de R1-H, para proporcionar los compuestos XII, seguido por (b) hacer reaccionar los compuestos de fórmula XII con R3-X (X es un grupo saliente tal como F, Cl, Br, I, -OMs, -Otos) , o epóxidos a temperaturas elevadas.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Como se ilustra en el esquema de reacción 4, los compuestos de fórmula XXIV se puede preparar a partir de los compuestos XV en una secuencia de dos etapas: (a) remover el grupo protector (PG) en el compuesto XV bajo condiciones acídicas (por ejemplo, TFA para t-butilo o Boc), básicas (por ejemplo, NaOH para amida), de hidrogenación catalítica (para bencilo) , o de ácidos Lewis (por ejemplo, A1C13 para bencilo) seguido por (b) hacer reaccionar el intermediario resultante con un agente de cloración tal como P0C13 en un solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada. Los compuestos de fórmula XXV se pueden preparar al hacer reaccionar compuestos de fórmula XXIV con hidrazina en solventes seleccionados tal como isobutanol. Los compuestos de fórmula XXVI se pueden preparar al hacer reaccionar compuestos de fórmula XXV con un agente de carbonilación tal como carbonildiimidazol, fosgeno, trifosgeno o urea en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano . Los compuestos objetivos de fórmula I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXVI siguiendo una secuencia análoga de reacciones como se describe en el Esquema de Reacción 3 por medio de los intermediarios XII, XXVII y XXVIII. ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Como se ilustra en el esquema de reacción 5, cuando R1 y R2 son iguales, los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar por las reacciones de compuestos de fórmula III con R1 activado y R2, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3) . Los compuestos de fórmula VIII también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula III por medio del desplazamiento del grupo saliente (EE) por la base conjugada de un compuesto R1-H y R2-H, en donde R1 y R2 es como se define previamente, usando una base en un solvente inerte. Los compuestos objetivos de fórmula I se pueden entonces preparar a partir de compuestos de fórmula VIII siguiendo una secuencia análoga de reacciones como se describe en el esquema de reacción 1. ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 6, los compuestos de fórmula X se pueden preparar por la reacción de los compuestos de fórmula XXIV con R2 activado, tal como activados por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es necesario tal como Pd(PPh3}4. Los compuestos de fórmula I se pueden entonces preparar a partir de compuestos de fórmula I siguiendo una secuencia análoga de reacciones como se describe en el Esquema de Reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Como se ilustra en el esquema de reacción 7, los análogos que tienen ciertas subseries arbitrariamente definidas de R1 y R2 y R3 pueden intercambiarse a otros análogos que tienen ciertas otras subseries arbitrariamente definidas de R1 y R2 y R3 por la manipulación de los grupos funcionales colocados en estos grupos R. Por ejemplo, cuando Rla, R2a, R3a son grupos tales como amino, aminoarilo, aminoalquilo o aminoariloxilo, pueden estos hacerse reaccionar ya sea con ácidos carboxílicos o cloruros ácidos o cloruros de sulfonilo para proporcionar amida o derivados de sulfonamida. Tal manipulación también puede conducirse por medio de una síntesis paralela.

Además, cuando Rla, R2a, R3a se substituyen con un grupo activado tal como halógeno o ácido borónico, se pueden realizar reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal adicional para proporcionar una serie adicional de análogos como se describe por la fórmula I. Tal manipulación también se puede conducir por medio de una síntesis paralela. ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Como se ilustra en el esquema de reacción 8, los compuestos de fórmula I se pueden preparar por síntesis paralela usando síntesis de fase sólida. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XXI se pueden hacer reaccionar con una resina unida al polímero para proporcionar los compuestos XXIX. Los compuestos de fórmula XXX se pueden preparar por las reacciones de los compuestos de fórmula XXIX con Ra activado, tal como activado por ácidos borónicos, estaño, reactivos Grignard, Zinc, Cu, etc., en presencia de un catalizador apropiado si es .-necesario tal como Pd(PPh3)4. La remoción de la resina unida' al polímero proporciona entonces compuestos de fórmula XII. Los compuestos de fórmula XII se pueden convertir a compuestos de fórmula I como se muestra en el Esquema de Reacción 1. Los compuestos objetivos de fórmula I también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXVI siguiendo una secuencia análoga de reacciones como se describe arriba. ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Los compuestos de fórmula XXXIII pueden experimentar una reacción con un R6 activado, tal como R6-M en donde M es un metaloide tal como Li, Na, Mg (haluro) y similares en solventes tal como THF para dar compuestos de fórmula XXXIV, que se reconoce con una subserie de compuestos de fórmula I en donde n es un enlace sencillo y R7 es hidrógeno. Un compuesto de fórmula XXXIV se puede hacer reaccionar con un oxidante, tal como oxigeno atmosférico o 2, 3-dicloro-5, 6- dicianohidroquinona y similares, para dar compuestos de fórmula I en donde n es un enlace doble y R7 está ausente. Un compuesto de fórmula XXXIV puede hacerse reaccionar con un agente de alquilación, tal como haluro de alquilo, o un grupo de acilación, tal como anhídrido acético, cloruro de benzoilo y similares para dar compuestos de fórmula I. Un compuesto de fórmula XXXIV puede hacerse reaccionar con un reactivo de fosforilación, tal como P0C13 o Cl-P(O) (OEt)2 para dar, después hidrólisis, compuestos de fórmula I. Ejemplos de transformación de aminas a fosfonamidatos se pueden encontrar en: Wang R. et al. J. Med. Chem . 2003, 46 (22) , 4799-4802; Guillaume, H. A. J. Org. Chem . 1989, 54 (24) , 5731-5736. Un compuesto de fórmula XXXIV se puede hacer reaccionar con un agente de sulfonilación, tal como complejo piridina-S03 o Cl-S(0)mR8, para dar compuesto de fórmula I. Ejemplos de transformación se pueden encontrar en Tschamber, T. and Streith, J. Heterocycles 1990, 30 (1) , 551-559; Couloigner, E., Cartier, D., Labia, R. Bioorg. Med. Chem . Lett . 1990, 9, 2205-2206; Tschamber, T. et al. Heterocycles 1985, 23 (10) , 2589-2601. Se puede emplear una síntesis paralela en la preparación de los compuestos, por ejemplo, en donde los intermediarios poseen un centro de reacción activado: tal como, pero no limitado a, el nitrógeno de- la traizolona, un cloruro de heteroarilo reactivo para la quimica de acoplamiento Suzuki o un ácido carboxilico para la quimica de acoplamiento de amida. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar mejor, pero no para limitar, algunas de las modalidades preferidas de la invención.

Métodos de CLAR y CLAR/EM analíticos empleados en la Caracterización de Ejemplos El CLAR analítico se realizó en cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS. El CLAR/EM analítico se realizó en cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS y espectrómetros de masa Waters ZMD usando los siguientes métodos: Salvo que se indique de otra manera, el método A se usa en la caracterización de intermediarios o compuestos finales de los ejemplos enlistados en los experimentos o en las tablas.

Método A. Gradiente lineal de 0 a 100% de solvente B durante 4 minutos con 1 minuto de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Phenomenex Luna C18 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 ml/min ; Solvente A: 0.2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol Solvente B: 0.2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua Método B. Gradiente lineal de 0 a 100% de solvente B durante 8 minutos, con 3 minutos de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Phenomenex Luna C18 4.6 x 75 mm o Zorbaz SB C18 4.6 x 75 mm Relación de flujo: 2.5 ml/min Solvente A: 0.2% de ácido fosfórico, 90% de agua, 10% de metanol Solvente B: 0.2% ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de agua Método C. Gradiente lineal de 0 a 100% de solvente B durante 4.0 minutos, con 0.5 minutos de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Xterra MS-C18 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 ml/min Solvente A: 0.1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de acetonitrilo Solvente B: 0.1% de ácido trifluoroacético, 10% de agua, 90% de acetonitrilo Método D. Gradiente lineal de 0 a 100% de solvente B durante 4 minutos, con 1 minuto de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Phenomenex Luna C18 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 ml/min Solvente A: 0.1% de ácido trifluoroacético, 90% de agua, 10% de metanol Solvente B: 0.1% ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de agua Método E. Gradiente lineal de 0 a 100% de solvente B sobre 4 minutos, con 1 minuto de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Phenomenex Luna C18 4.6 x 50 mm Relación de flujo: 4 ml/min Solvente A: 10 mM NH4OAc, 90% de agua, 10% de metanol Solvente B: 10 mM NH4OAc, 90% de metanol, 10% de agua Método F. Gradiente lineal de 1 a 100% de solvente B durate 2.35 minutos, con 0.5 minutos de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Xterra MS-C18, 2.1 x 50 mm Relación de flujo: 1.0 ml/min Solvente A: 0.1% de ácido trifluoroacético, 100% de agua Solvente B: 0.1% ácido trifluoroacético, 100% de acetonitrilo Método G. Gradiente lineal de 10 a 100% de solvente B sobre 2.0 minutos, con 0.56 minutos de espera a 100% B; Visualización UV a 220 nm Columna: Xterra MS-C18 4.6 x 50 mm - Relación de flujo: 1.0 ml/min Solvente A: 10 mM NHOAc, 95% agua, 5% acetonitrilo Solvente B: 10 mM NH4OAc, 95% acetonitrilo, 5% agua RMN Empleado en la caracterización de los Ejemplos. Se obtuvieron espectros XH RMN con espectrómetros de transforme de fourier Bruker o JOEL operando a las siguientes frecuencias: ^? RMN: 400 MHz (Bruker), 400 MHz (JOEL), ó 500 MHz (JOEL); 13C RMN: 100 MHz (Bruker), 100 MHz (JOEL) ó 125 MHz (JOEL) . Los datos de espectros son reportados como desplace químico (multiplicidad, número de hidrógenos, enlazando constantes en Hz) y son reportados en ppm (unidades d) relativo a ya sea un estándar interno (tetrametilsilano = 0 ppm) para espectros 1H RMN, o son referencia para el pico de solvente residual (2.49 ppm para CD2HSOCD3, 3.30 ppm para CD2H0D, 7.24 ppm para CHC13, 39.'7 ppm para CD3SOCD3, 49.0 ppm para CD30D, 77.0 ppm para CDC13) . Todos los espectros 13C RMN se desacoplaron de protón.

EJEMPLO 1 Preparación de 7 , 8-bis (4-clorofenil) - [1,2 ,4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona. ÍA. Preparación de 2-Bencil-4,5-dibromopiridazin-3 (2H) -ona.

A una solución de dibromopiridazinona (50.0 g, 197.0 mmol) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente, se agregó K2C03 (32.6 g, 236.4 mmol). Se agregó bromuro de bencilo (37.0 g, 216.7 mmol) por medio de una jeringa. La suspensión verdosa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas hasta que toda la piridazinona se consumió como se juzgó por CLAR. La mezcla de reacción entonces se vertió dentro de un matraz Erlenmeyer que contiene agua (500 ml) con agitación. Se formó un sólido color beige. La suspensión se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido se enjuagó a completamente con agua hasta que fue evidente color en lo filtrado. El sólido se secó en un horno al vacío a 50 °C durante la noche. El compuesto del titulo, 2-bencil-4, 5-dibromopiridazin-3 (2H) -ona, (68.0 g, 196.5 mmol) fue >95 puro como se juzgó por CLAR y se obtuvo como un sólido. EM: M+H = 343. 1H RMN (CDC13, 500 MHz): d 7.80 (ÍH, s), 7.45 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.29-7.36 (3H, ) , 5.31 (2H, s) . IB. Preparación de 2-Bencil-4 ,5-bis (4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona.

A una suspensión de 2-bencil-4, 5-dibromopiridazin- 3(2H)-ona (40 g, 116.0 mmol) en tolueno (300 mL) se agregó Pd(PPh3)4 (4.0 g, 3.5 mmol) bajo una atmósfera de argón. Se agregó ácido 4-clorofenilborónico (40.0 g, 255.2 mmol) subsecuentemente en porciones. Bajo agitación vigorosa, se agregó a la suspensión Na2C03 (27.0 g, 255.2 mmol) disuelto en agua (50 mL) . El argón se burbujeó a través de esta suspensión durante 10 minutos, antes el matraz se colocó en un baño de aceite pre-calentado a 120 °C. La reacción se sometió a reflujo durante 6 horas. La reacción después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (500 mL) . La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 L) .

Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH (0.5 N, 200 ml) y agua (2 x 500 ml) . La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (-50 g) en un embudo de vidrio sinterizado para remover las impurezas de color oscuro. Los solventes después se evaporaron bajo presión reducida. El jarabe espeso resultante que contiene predominantemente el compuesto del titulo 2-bencil-4, 5-bis (4- clorofenil)piridazin-3 (2H) -ona el cual puede ser usado directamente en la siguiente reacción, 1C. EM: M+H = 407. '''H RMN (CDC13, 500 MHz): d 7.87 (ÍH, s) , 7.54 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.32-7.38 (3H, m) , 7.22-7.28 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.03 (2H, d, J=10 Hz) , 5.40 (2H, s) . 1C . Preparación de 4 , 5-bis (4-clorofenil) piridazin-3 (2H) -on .

La 2-bencil-4, 5-bis (4-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona cruda de la reacción anterior se disolvió en tolueno (350 ml) . Se agregó después cloruro de aluminio (A1C13, 46.3 g, 348.0 mmol) a la solución de tolueno, para producir un exoterma. La reacción después se colocó en un baño de aceite pre-calentado a 75 °C durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en de agua con hielo (1000 ml) , y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) , luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (-50 g) para remover sales de alúmina residual. Los solventes orgánicos se evaporaron bajo presión reducida hasta casi secarse. Se agregó éter de dietilo (Et20, 500 ml) con agitación. Después de la agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó subsecuentemente hexano (1000 ml) . El sólido color beige resultante se colectó por filtración y subsecuentemente se lavó con una mezcla de hexano-éter (8:2). El compuesto del título, 4, 5-bis (4-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona, (33.0 g, 92%) se obtuvo como un sólido. EM: M+H = 317. aH RMN (CDC13, 500 MHz): d 11.94 (ÍH, br) , 7.89 (ÍH, s) , 7.23-7.32 (4H, m) , 7.18 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.07 (2H, d, J=10 Hz) . ID. Preparación de 3-Cloro-4 , 5-bis (4-clorofenil}piridazina.

Se suspendió 4, 5-Bis (4-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona (16.5 g, 52.2 mmol) en tolueno (50 ml) . A la solución resultante se agregó piridina (8.3 ml, 104.4 mmol), seguido por la adición de P0C13 (14.3 ml, 156.6 mmol). La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite pre-calentado a 110°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se vertió en 500 g de hielo hasta apagar el exceso de POCI3. La mezcla oscura se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) , y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice (~50 g) . Lo filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 3-cloro-4, 5-bis (4-clorofenil) piridazina como un sólido color pálido (16.0 g, 92%) . EM: M+H = 335. aH RMN (CDC13, 500 MHz): d 9.24 (1H, s) , 7.35 (2H, d, J=10 Hz), 7.26 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.08-7.16 (4H, m) . 1E. Preparación de 1- (4 , 5-Bis (4-clorofenil)piridazin-3-il) hidrazina Se disolvió 3-Cloro-4, 5-bis (4-clorofenil) piridazina (10.0 g, 30.0 mmol) en piridina (30 ml) y se agregó monohidrato de hidrazina (4.5 g, 90.0 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se agregó al agua (100 ml) . El sólido color pálido se colectó por filtración y enjuagó completamente con agua. El producto se secó en un horno a vacío para dar el compuesto del título, 1- (4, 5-bis (4-clorofenil)piridazin-3-il) hidrazina (9.5 g, 96%). EM: M+H = 331. XH RMN (DMS0-d6, 500 MHz): d 8.59 (1H, s) , 8.56 (ÍH, br) , 7.40 (2H, d, J=10 Hz) , 7.35 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.14-7.16 (4H, m) . ÍF. Preparación de 7 , 8-bis (4-clorofenil) - [1,2 ,4] riazol [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución THF (20 ml) de carbonildiimidazol (CDI) , (1.7 g, 10.5 mmol) se agregó 1- (4, 5-bis (4-clorof enil) piridazin-3-il) hidrazina (0.7 g, 2.1 mmol). La solución café resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.

Después de este tiempo, la solución de reacción se vertió en agua (50 ml) . El sólido color pálido resultante se colectó por filtración. Se usó agua para enjuagar el sólido completamente para proporcionar 7,8-bis(4-clorofenil)-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (0.75 g, 100%) . EM (M+H) = 357; H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : d 12.86 (ÍH, s), 8.37 (1H, s), 7.42-7.48 (4H, m) , 7.35 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=10.0 Hz) . EJEMPLO 2 Preparación de 2- (4-Clorobencil) -7 , 8-bis (4-clorofenil) -(1,2,4] triazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (0.4 g, 1.1 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1 en DMF (5 ml) , se agregó K2C03 (0.46 g, 3.3 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (0.28 g, 1.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, se agregó agua (50 ml) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se colectó por filtración. El producto final (0.32 g, 60%) se obtuvo por purificación usando CLAR preparativa de fase inversa. EM (M+H) = 481; kH RMN (CDC13) : d 8.18 (1H, s) , 7.25- 7.40 (10H, m) , 7.08 (2H, d, J=10.0 Hz) , 5.18 (2H, s) .

EJEMPLO 3 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- ( (5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil) - [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (100 mg, 0.28 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, Ph3P (220 mg, 0.84 mmol) y (5-trifluorometil-piridin-2-il) metanol (50 mg, 0.28 mmol) en THF (2.0 ml) se agregó una solución de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) 40% en peso en tolueno (0.33 mi, 0.84 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregó agua (5.0 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x5 ml) seguido por NaCl acuoso saturado (2 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó usando CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 7, 8-bis (4-clorofenil)-2-( (5- (trifluorometil)piridin-2-il)metil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b]piridazin-3(2H)-ona (69.2 mg, 48%) como un sólido amarillo. EM (M+H) = 516; XH RMN (CDC13) : d 8.83 (ÍH, s) , 8.20 (ÍH, s) , 7.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J=10.0 Hz) , 7.26-7.34 (6H, m) , 7.11 (2H, d, J=10.0 Hz) , 5.47 (2H, s) . EJEMPLO 4 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- ( (1- (pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil) -[1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del titulo se preparó usando 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (50 mg, 0.14 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Ph3P (110 mg, 0.42 mmol) y (1- (pirimidin-2-il) iperidin-4-il) metanol (28 mg, 0.14 mmol) en THF (1.0 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- ( (1- (pirimidin-2-il)piperidin-4-il) metil) -[1,2,4] triazol [4, 3-b] piridazin-3(2H)-ona, (31 mg, 42%) se obtuvo como polvo amarillo. EM M+H = 532; H RMN (CDC13) d 8.28 (2H, d, J=5.0 Hz) , 8.16 (1H, s) , 7.28-7.36 (6H, m) , 7.11 (2H, d, J=10.0 Hz) , 6.44 (1H, t, J=5.0 Hz), 4.75 (2H, d, J=15.0 Hz) , 3.96 (2H, d, J=10.0 Hz) , 2.85 (2H, m) , 2.20-2.30 (ÍH, m) , 1.74 (2H, d, J=10.0 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) . EJEMPLO 5 Preparación de (R) -7 , 8-bis (4-clorofenil) -2- ( (5-oxopirrolidin-2-il)metil) - [1,2 ,4] riazol [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó usando 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (50 mg, 0.14 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, PhP (110 mg, 0.42 mmol) y (R) -5- (hidroximetil) pirrolidin-2-ona (17 mg, 0.14 mmol) en THF (1.0 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, (R) -7, 8-bis (4-clorofenil) -2- ( (5-oxopirrolidin-2- il) etil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (38.5 mg, 85%) se obtuvo como polvo amarillo. EM M+H = 454; XH RMN (CDC13) d 8.15 (ÍH, s), 7.24-7.36 (6H, ) , 7.09 (2H, d, J=10.0 Hz), 6.59 (ÍH, s), 4.17-4.20 ' (ÍH, m) , 4.03-4.10 (2H, m) , 2.25-2.35 (3H, ) , 1.92-2.02 (ÍH, m) . EJEMPLO 6 Preparación de (R) -2- ( (l-Bencilpirrolidin-2-il) metil) -7 ,8-bis (4-clorofenil) -[1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del titulo se preparó usando 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (50 mg, 0.14 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Ph3P {110 mg, 0.42 mmol) y (S) -l-bencil-2-pirrolidinmetanol (27 mg, 0.14 mmol) en THF (1.0 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, (R)-2-((l-bencilpirrolidin-2-il}metil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (8 mg, 11%) se obtuvo como polvo amarillo. EM M+H = 530; 1H RMN (CDC13) d 8.14 (ÍH, s), 7.22-7.38 (11H, m) , 7.10 (2H, d, J=10.0 Hz) , 4.61-4.63 (ÍH, m) , 3.50-3.56 (2H. q, J=13.2 Hz) , 3.01 (ÍH, d, J=10.0 Hz), 2.85 (ÍH, d, J=10.0 Hz) , 2.37-2.42 (1H, t, J=10.7 Hz), 1.99-2.02 (2H, m) , 1.82-1.95 (ÍH, m) , 1.70-1.80 (2H, m) . EJEMPLO 7 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- ( (6-morfolinpiridin-3-il)metil) -[1,2,4] riazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del titulo se preparó usando 7, 8-bis ( 4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (50 mg, 0.14 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, P?13P (110 mg, 0.42 mmol) y ( 6-morfolinopiridin-3-il) metanol (29 mg, 0.14 mmol) en THF (1.0 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- ( (6-morfolinpiridin-3-il)metil) - [1,2,4] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (20.5 mg, 11%) se obtuvo como polvo amarillo. EM M+H = 533; H RMN (CDC13) 8.26 d (ÍH, d, J=5.0 Hz), 8.15 (ÍH, s) , 7.65 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 7.25-7.36 (6H, m) , 7.09 (2H, d, J=10.0 Hz) , 6.60 (ÍH, d, J=10.0 Hz), 5.10 (2H, s) , 3.80 (4H, t, J=5.0 Hz) , 3.50 (4H, t, J=5.0 Hz) .

EJEMPLO 8 Preparación de 7 , 8-bis (4-clorofenil) -2- (piridin-N-óxido-4-ilmetil) - [1,2,4] riazol [ ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del titulo se preparó usando 7, 8-bis (4-clorofenil) -[1,2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (40 mg, 0.11 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Ph3P (32 mg, 0.12 mmol) y carbinol-N-óxido de 4-piridilo (15 mg, 0.12 mmol) en THF (1.0 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (piridin-N-óxido-4-ilmetil) -[1,2,4] triazol [4,3-b] piridazin-3 (2H) -ona (14 mg, 27%) se obtuvo como sólido amarillo. EM M+H = 464; aH RMN (CDC13) d 8.20 (ÍH, s) , 8.15 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.28-7.36 (6H, m) , 7.25 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.10 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.16 (2H, s) .

EJEMPLO 9 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (2-morofolinoetil) [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A 7, 8-bis (4-clorofenil)- [1,2, 4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona, ( 40 mg, 0.11 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, en DMF (1 ml) se agregó Cs2C03 (110 mg, 0.33 mmol) y clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina {31 mg, 0.166 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos bajo argón. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) . La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 5 ml) . La capa orgánica se concentró. El material crudo resultante se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (2-morfolinoetil) -[1,2,4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (35 mg, 67%) como sólido amarillo. EM M+H = 470; XH RMN (CDC13) d 8.17 (ÍH, s), 7.28-7.34 (6H, m) , 7.10 (2H, d, J=10.0 Hz), 4.44 (4H, t, J=5.0 Hz) , 3.96-4.01 (4H), 3.50 (4H, t, J=5.0 Hz) .

EJEMPLO 10 Preparación de 7 , 8-bis (4-clorofenil) -2-ciclohexil- [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó usando 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (40 mg, 0.11 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 1, Cs2CÜ3 (44 mg, 0.135 mmol) , bromoclorohexano (100 mg, 0.61 mmol) en DMF (1 ml) y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. El compuesto del titulo, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2-ciclohexil- [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (26 mg, 54%) se obtuvo como liofilato amarillo. EM M+H = 439; H RMN (CDC13) d 8.17 (ÍH, s), 7.30-7.38 (6H, m) , 7.11 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.38-4.41 (1H, m) , 1.75-2.0 (6H, m) , 1.65-1.75 (ÍH, m) , 1.35-1.50 (2H, m) , 1.1-1.30 (ÍH, m) .

EJEMPLO 11 Preparación de 2 ,7 ,8-tris (4-clorofenil) [1,2 ,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (50 mg, 0.14 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1 y ácido 4-clorofenilborónico (44 mg, 0.28 mmol) en piridina (1.5 ml) se agregó acetato de cobre (II) (51 mg, 0.28 mmol) seguido por trietilamina (0.04 ml, 0.28 mmol) y tamices moleculares 3Á (100 mg) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 5 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 5 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar 2, 7, 8-tris (4-clorofenil) -[1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (5 mg, 8%) como liofilato amarillo. CLAR: 4.35 min; M+H = 467; kH RMN (CDC13) d 8.22 (ÍH, s), 8.10 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.43 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.35-7.38 (6H, m) , 7.15 (2H, d, J=10.0 Hz) .

EJEMPLO 12 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (3-fenilpropil) - [1,2 , 4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de tetrahidrofurano (2 ml) de 7,8-bis (4-clorofenil) -[1,2,4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (40 mg, 0.11 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1, 3-fenilpropan-l-ol (0.018 ml, 0.13 mmol), y trifenilfosfina (86 mg, 0.32 mmol) se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.15 ml, 0.38 mmol). Después de 1 hora, la solución se concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-fenilpropil) -[l,2,4]triazol[4, 3-b]piridazin-3(2H)-ona (17.9 mg, 34%) como un sólido amarillo. EM M+H = 475; H RMN (CDC13) 8.18 (1H, s), 7.3-7.1 (13H, m) , 4.13 (2H) , 2.70 (2H) , 2.21 (2H) .

EJEMPLO 13 Preparación de 2- (4-Fluorofene il) -7 , 8-bis (4-clorofenil) [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una solución de 7 , 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (40 mg, 0.11 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, bromuro de 2- (4-fluorofenil) etilo (22 mg) , y K2C03 (35 mg, 0.25 mmol) en DMF (1 ml) , se calentó a 70°C durante 6 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El producto crudo se purificó usando CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título, 2- (4-fluorofenetil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (21.2 mg, 40%) como una espuma amarilla. EM M+H = 479; aH RMN (CDC13) d 8.18 (ÍH), 7.35 (4H), 7.26 (4H), 7.12 (2H) , 6.95 (2H) , 4.29 (2H) , 3.13 (2H) .

EJEMPLO 14 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (2-hidroxiciclohexil) [1,2,4] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

Una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (40 mg, 0.11 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, óxido de ciclohexeno (12 mg, 0.12 mmol) y K2C03 (35 mg, 0.25 mmol) en DMF (1 ml) , se calentó a 100°C durante 3 horas. Después de este tiempo la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (2-hidroxiciclohexil) -[1,2,4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) - (24.1 mg, 48%) como sólido amarillo. EM M+H = 455; aH RMN (CDC13) d 8.17 (ÍH), 7.33 (6H), 7.08 (2H) , 4.26 (ÍH), 3.98 (1H) , 2.17 (ÍH) , 1.99 (ÍH), 1.82 (3H) , 1.50- 1.30 (3H) .

EJEMPLO 15 Preparación de 2- ( (l-Bencilpiperidin-4-il)metil) -7, 8-bis (4-cloro enil) - [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución en THF (2 ml) de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (40 mg, 0.11 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, (1-bencil-4-piperidil) metanol (27 mg, 0.13 mmol), y trifenilfosfina (86 mg, 0.32 mmol), se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.15 ml, 0.38 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título, 2- ( (l-bencilpiperidin-4-il)metil) -7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] iridazin-3 (2H) -ona (6.1 mg, 10%) como un sólido amarillo. EM M+H = 544; XH RMN (CDC13) d 8.19 (ÍH), 7.42 (2H) , 7.32-7.20 (9H) , 7.11 (2H) , 4.19 (ÍH) , 4.02 (2H) , 3.66 (2H) , 2.63 (2H) , 2.12 (2H) , 1.91 (4H) .

EJEMPLO 16 Preparación de 2- (7 , 8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2,4] triazol [4 (3-b]piridazin-2 (3H) -il) -N, 4-dimetilpentanamida . 16A. Preparación de 2-bromo-N,4-dimetilpentanamida, A la solución de ácido DL-alfa-bro oisocapróico en THF (4 ml) se agregó N-metilmorfina (0.18 ml, 1.63 mmol), seguido por adición por goteo de isobutilcloroformiato (0.15 ml, 1.16 mmol). Se formó un precipitado sólido blanco. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas, el sólido blanco se filtró. Se agregó metilamina (1 ml, 2N en THF) a lo filtrado. La mezcla de reacción se concentró después de 0.5 horas. El material crudo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar el compuesto del titulo, 2-bromo-N, 4-dimetilpentanamida, (0.18 g, 78%) como un aceite. 16B._Preparación_de_2- (7,8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2 ,4] triazol [4, 3-b]piridazin-2 (3H) -il) -N,4-dimetilpentanamida Una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, ] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (40 mg, 0.11 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, 2-bromo-N, 4-dimetilpentanamida (25 mg) y K2C03 (31 mg, 0.22 mmol) en DMF (2 ml) , se calentó a 85°C durante 1.5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El producto crudo se purificó usando CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título, 2- (7, 8-bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-2 (3H)-il) -N,4-dimetilpentanamida (28 mg, 40%) como un sólido amarillo. EM M+H = 484; H RMN (CDC13) d 8.23 (ÍH) , 7.36-7.30 (6H), 7.12 (2H) , 6.90 (ÍH), 5.13 (ÍH) , 2.81 (3H) , 2.22 (1H) , 1.98 (ÍH) , 1.42 (ÍH) , 0.93 (6H) .

EJEMPLO 17 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-cloro£enil) - [1 ,2,4] riazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

Una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (300 mg, 0.84 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, bromuro de 4- (trifluorometil) bencilo (200 mg, 0.84 mmol) y K2C03 (290 mg, 2.1 mmol) en DMF (10 ml) , se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo, 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) - [1,2, 4] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (120 mg, 28%) como un sólido amarillo. EM M+H = 515; H RMN (CDC13) d 8.19 (1H), 7.60 (2H), 7.50 (2H) , 7.34 (4H) , 7.28 (2H) , 7.10 (2H) , 5.27 (2H) .

EJEMPLO 18 Preparación de 2- (2- (4-Clorofenoxi) etil) -7 , 8-bis (4- clorofenil) - [1,2 ,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

La solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (30 mg, 0.084 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, l-(2-bromoetoxi) -4-clorobenceno (22 mg, 0.094 mmol) y K2C03 (18 mg, 0.013 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 70 °C durante 4 horas.

Después de este tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante después se lavó con agua. La capa orgánica se seco sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título, 2- (2- (4-clorofenoxi) etil) -7, 8-bis (4-clorofenil)-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (25.5 mg, 59%) se obtuvo como un sólido amarillo. EM M+H = 511; H RMN (CDC13) d 8.19 (ÍH), 7.34 (4H), 7.28 (2H) , 7.18 (2H) , 7.28 (2H), 6.80 (2H) , 4.44 (2H) , 4.36 (2H) .

EJEMPLO 19 Preparación de 7 ,8-Bis (4-clorofenil) -2- (2- (fenilamino) etil) [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución THF (2 ml) de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (50 mg, 0.14 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, 2- (fenilamino) etanol (19 mg, 0.13 mmol), trifenilfosfina (55 mg, 0.21 mmol) se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.09 ml, 42% en peso en tolueno, 0.21 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (2- (fenilamino) etil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (14.4 mg, 23%) como un sólido amarillo. EM M+H = 476; A RMN (CDC13) d 8.20 (1H) , 7.41-7.20 (11H), 7.10 (2H) , 4.51 (2H) , 3.91 (2H) .

EJEMPLO 20. Preparación de 2- (7 ,8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2 ,4] riazol- [4 , 3-b]piridazin-2 (3H) -il) -N- (4- (trifluorometil) -fenil) acetamida.

Una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (30 mg, 0.084 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, 2-cloro- N- (4- (trifluorometil) fenil) acetamida (22 mg, 0.092 mmol), K2C03 (35 mg, 0.25 mmol) en DMF (1 ml) , se calentó a 80°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo, 2- (7, 8-bis (4-clorofenil) -3-oxo-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-2(3H)-il)-N-(4-trifluorometil) fenil) acetamida (38 mg, 81%) como un sólido amarillo. EM M+H = 558; aH RMN (CDC13) d 8.26 (ÍH) , 7.60 (2H) , 7.38-7.20 (8H), 7.11 (2H) , 5.07 (2H) .

EJEMPLO 21 Preparación de 2- (2-Aminoetil) -7 , 8-bis (4 -clorof enil) [1 , 2 , 4] riazol [4 , 3-b] piridazin-3 (2H) -ona . 21A. Preparación de 2- (2- (7,8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2,4] triazol [4 , 3-b]piridazin-2 (3H) -il) etil) isoindolin-l , 3-diona .

Una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (290 mg, 0.81 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, N-(2-bromoetil)ftalimida (215 mg, 0.84 mmol) y K2C0 (337 mg, 2.44 mmol) en DMF (3 ml) , se calentó a 80 °C durante 2.5 horas.

Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante después se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El material crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice usando un sistema automatizado eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo: hexano para dar el compuesto del titulo, 2- (2- (7, 8-bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2,4] triazol [4, 3-b] piridazin-2 (3H) -il) etil) isoindolin-1, 3-diona como un sólido amarillo (290 mg, 68%). EM M+H = 530. 21B. Preparación de 2- (2-Aminoetil) -7 , 8-bis (4-clorofenil) - [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona . 2- (2- (7, 8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2,4] triazol [4, 3-b] piridazin-2 (3H) -il) etil) isoindolin-1, 3-diona (180 mg, 0.34 mmol) se hizo reaccionar con hidrato de hirazina (0.9 ml, 18.5 mmol) en etanol (10 ml) y se agitó durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo, 2- (2-aminoetil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -[1,2, 4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (22 mg, 13%) como una espuma amarilla. EM M+H = 400; H RMN (CDC13) d 8.12 (amplio, 2H) , 7.38-7.15 (6H), 7.05 (2H), 4.45 (2H) , 3.59 (2H) .

EJEMPLO 22 Preparación de (R) -7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (2- (3-slorofenil) 2-hidroxietil) - [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución agitada de 7 , 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (20 mg, 0.06 mmol) se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 0.25 ml de DMF, se agregó óxido de R- (+) -3-cloroestireno (0.007 ml, 0.06 mmol) y 15 mg de K2C03. La solución roja resultante se calentó hasta 60 °C durante 19 horas y, después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de HCl 1N. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 5 ml de NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. El material se purificó usando CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, (R) -7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil) -[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (15 mg, 52% de rendimiento) como un sólido amarillo. Análisis Calculado EMAR para C25H17Cl3N4?2, 510.04, [M+H]+ = 511.0509 observado. \H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.01 (s, ÍH) , 7.16 (s, 1H) , 7.15-7.05 (m, 9H) , 6.92 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 5.05-4.95 (m, 1H) , 4.13-4.08 ( , 2H) , 1.55 (br s, 1H) . EJEMPLO 23 Preparación de 7,8-Bis (4-clorofenil) -2- (2-hidroxi-3-fenilpropil) -[1,2,4) riazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución agitada de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (500 mg, 1.4 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 7 ml de DMF se agregó 2, 3-epóxipropilbenceno (0.18 ml, 1.4 mmol) y 0.39 g de K2CO3. La solución roja resultante se calentó hasta 85 °C durante 27 horas y, después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla ' se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de HCl 1N. Las capas se extrajeron, y la capa orgánica se lavó con 200 ml de NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó para un aceite amarillo. El material se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando un gradiente de 0-100% acetato de etilo/hexanos para dar 484 mg de 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (2-hidroxi-3-fenilpropil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona racémica como un sólido amarillo que contiene 15% de material de partida 7,8-bis (4-clorofenil) -[1,2, ] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona. Se realizó la separación de enantiómeros en 200 mg de material usando columna Chiracel OD 5 cm x 50 cm 20 micron, relación de flujo 50 ml/min isocrático 65% heptano/17.5% etanol/17.5% metanol, detección de monocromo a 220 nm. Fracción A se colectó a 49 minutos después de la inyección para dar 47 mg de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona enantiómero A como un sólido amarillo; Fracción B se colectó a 55 minutos después de la inyección para dar 45 mg de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona enantiómero B como un sólido amarillo. Enantiómero A de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4 , 3-b] piridazin-3 (2H) -ona : Análisis Calculado EMAR para C26H2oCl2N402, 490.0963, [M+H] 491.1057 observado; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.18 (s, ÍH) , 7.33-7.09 (m, 13H) , 5.05-4.95 (m, ÍH) , 4.33-4.30 (m, ÍH) , 4.20 (dd, 1H, J=3.1, 14.5 Hz), 4.06 (dd, 1H, J=7.9, 14.1 Hz) 2.88 (m, 2H) . Enantiómero B de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona: Análisis Calculado EMAR para C25H2oCl2N402, 490.0963, [M+H] 491.1042 observado; H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.18 (s, ÍH) , 7.33-7.09 (m, 13H) , .05-4.95 (m, ÍH) , 4.33-4.30 (m, ÍH) , 4.20 (dd, ÍH, J=3.1, 14.5 Hz), 4.06 (dd, ÍH, J=7.9, 14.1 Hz) 2.88 (m, 2H) .

EJEMPLO 24 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (1-fenil-lH-tetrazol- 5-il) -[1,2,4] riazol [4, 3-b]piridazin-3(2H) -ona.

A una solución agitada de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (50 mg, 0.14 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 0.7 ml de DMF se agregó N-fenil-5-clorotetrazol (25 mg, 0.14 mmol) y 19 mg de K2CÜ3. La solución roja resultante se calentó a 80°C durante 4 días y, después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de HCl 1N. Las capas se extrajeron, y la capa orgánica se lavó con 50 ml de NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó para un sólido naranja. El material se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice seguido por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (1-fenil-lH-tetrazol-5-il) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (7 mg, 10%) producido como un sólido amarillo. Análisis Calculado CLEM para C2Ha4C?2N80, 500.07, [M+H] 501 observado; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.30 (s, 1H) , 7.69-7.55 (m, 5H) , 7.39 (dt, 2H, J=2.1, 6.6 Hz) , 7.28 (dt, 2H, J=1.9, 8.6 Hz) , 7.23 (dt, 2H, J=2.2, 8.6 Hz) , 7.06 (dt, 2H, J=2.1, 8.7 Hz) . EJEMPLO 25 Preparación de 2- (2-Hidroxibencil) -7 , 8-bis (4-clorofenil) - [1,2.4] riazol [4, 3-b]piridazin-3(2H) -ona. 25A. Preparación de acetato de 2- ( (7,8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1 , 2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-2 (3H) -il) metil) fenilo .

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) -l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (800 mg, 2.24 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 30 ml de DMF, se agregó acetato de 2- (clorometil) fenilo (497 mg, 2.69 mmol), seguido por K2C03 (619 mg, 4.48 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante toda la noche. Después de este tiempo, la reacción se dejó para enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con 250 ml de EtOAc. La solución resultante se lavó con NaCl acuoso saturado (100 ml X 3) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, acetato de 2- ( (7, 8-bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-2 (3H) -il) metil) fenilo, (1.13 gm) como un sólido amarillo. 25B. Preparación de 2- (2-Hidroxibencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -[1,2,4] riazolo [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona Se preparó acetato de 2- ( (7, 8-Bis (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2, 4] triazol [4, 3-b]piridazin-2 (3H) -il) metil) fenilo, como se describe en 25A, (1.13 g) , se disolvió en 25 ml de CH3OH. Se agregó una solución de Na0CH3 (121 mg, 2.24 mmol) en una cantidad pequeña de CH3OH (2 ml) a la reacción, y después, la reacción se agitó durante la noche. Después de este tiempo, se agregó 0.3 ml de ácido acético a la reacción. La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, y después la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice usando un sistema automatizado, eluyendo con un gradiente de 0% hasta 60% EtOAc/hexanos durante 30 minutos seguido por 60% EtOAc/hexanos durante 15 minutos adicionales. El compuesto del título, 2- (2-hidroxibencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) - [1, 2,4] triazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (818 mg, 79% de rendimiento) se obtuvo como sólido amarillo. EM [M+H]+ = 463; kí RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.54 (s, ÍH) , 8.14 (s, 1H) , 7.32-7.17 (m, 8H) , 7.04-7.00 ( , 2H) , 6.94 (dd, ÍH) , 6.81 (td, 1H) , 5.13 (s, 2H) . EJEMPLO 26 Preparación de 7, 8-Bis (4-clorofenil) -2- (2-hidroxi-2-metilpropil) - [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (20 mg, 0.056 mmol) , se preparó como se describe en el Ejemplo 1, se agregó en 0.6 ml de DMF óxido de isobutileno (4.0 mg, 0.056 mmol), seguido por K2CO3 (15.5 mg, 0.112 mmol). La mezcla se calentó hasta 85 °C. Después de la agitación durante la noche, la reacción se dejó para enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró (para remover el exceso de K2C03) . La solución colectada se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4- clorofenil) -2- (2-hidroxi-2-metilpropil) -[1,2,4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (18.4 mg, 77% de rendimiento) as un aceite amarillo. EM [M+H]+: encontrado 429; A RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.28 (s, ÍH) , 7.39-7.27 (m, 6H) , 7.16-7.12 (m, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 4.00 (s, ÍH) , 1.34 (s , 6H) . EJEMPLO 27 Preparación de (R) -7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (2-hidroxihexil) - [1,2,4] riazol [4, 3-b]piridazin-3 (2H)-ona.

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (20 mg, 0.056 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 0.6 ml de DMF se agregó (R) - (+) -1, 2-epoxihexano (5.6 mg, 0.056 mmol), seguido por K2C03 (15.5 mg, 0.112 mmol). La mezcla se calentó a 85 °C. Después de la agitación durante la noche, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para remover el exceso de K2C03. La solución colectada se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice usando un sistema automatizado, eluyendo con un gradiente de (0% hasta 60% EtOAc/hexanos durante 30 minutos seguido por 60% EtOAc/hexanos hasta 100% EtOAc durante 10 minutos. El compuesto del título, (R) -7, 8-Bis (4-clorofenil) - 2- (2-hidroxihexil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (8.3 mg, 32% de rendimiento) se obtuvo as un aceite amarillo. EM [M+H]+: encontrado 457; A RMN (CDC13, 400 MHz) 88.12 (s, 1H) , 7.28-7.19 ( , 6H) , 7.06-7.02 (m, 2H) , 4.13-4.08 (m, ÍH) , 4.00-3.90 (m, 2H) , 1.49-1.24 (m, 6H) , 0.83 (t, 3H) . EJEMPLO 28 Preparación de 3 , 4-Bis (4-clorofenil) -6- (2-hidroxi-3-isobutoxipropil) imidazo [l,5-b]piridazin-7 (6H) -ona.

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (20 mg, 0.056 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 0.6 ml de DMF se agregó éter de isobutil glicidilo (7.3 mg, 0.056 mmol), seguido por K2C03 (15.5 mg, 0.112 mmol) . La mezcla se calentó a 85 °C. Después de la agitación durante la noche, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La ¡1 mezcla de reacción se filtró para remover el exceso de K2CO3.

La solución colectada se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 3, 4-bis (4-clorofenil) -6- (2-hidroxi-3-isobutoxipropil) imidazo [1, 5-b]piridazin-7 (6H) -ona (17.8 mg, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo, en 65% de rendimiento. EM [M+H]+: encontrado 487; 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.08 (s, ÍH) , 7.23-7.15 (m, 6H) , 7.00-6.96 ( , 2H) , 4.20-4.00 (m, 3H) , 3.41 (d, 2H) , 3.11 (d,2H), 1.80-1.65 (m, 1H) , 0.76 (d, 6H) . EJEMPLO 29 Preparación de 7 , 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-hidroxipropil) - [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (300 mg, 0.84 mmol) , se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 8 ml de DMF se agregó éter de glicidilo etilo (86 mg, 0.84 mmol), seguido por K2C03 (232 mg, 1.68 mmol) . La mezcla se calentó a 85 °C. Después de la agitación durante la noche, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) . La solución resultante se lavó con NaCl acuoso saturado (3 x 40 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice usando un sistema automatizado, eluyendo con un gradiente de 0% hasta 60% EtOAc/hexanos durante 30 minutos seguido por 100% EtOAc durante 40 minutos. El compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-hidroxipropil) -[1,2,4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (0.3 gm, 78% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM [M+H]+: encontrado 459; 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.20 (s, ÍH) , 7.34-7.25 (m, 6H) , 7.09 (d, 2H) , 4.29-4.24 (m, 2H) , 4.18-4.13 (m, 1H) , 3.57-3.49 ( , 4H) , 1.17 (t, 3H) . EJEMPLO 30 Preparación de 7 , 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-oxopropil) - [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

El reactivo Dess-Martin (56 mg, 0.131 mmol) se agregó a una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-hidroxipropil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, se preparó como se describe en el Ejemplo 29, (50 mg, 0.109 mmol) en 1 ml de CH2C12. La reacción se agitó durante 2 horas, se filtró, y concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-oxopropil) - [1, 2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (47 mg, 95% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM [M+H]+: encontrado 457; EJEMPLO 31 Preparación de 7, 8-Bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-hidroxi-2-metilpropil) - [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

Se agregó MeMgBr (0.03 ml, 0.08 mmol, 3.0 M en Et20) a una solución de 7 , 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-oxopropil) -[1,2,4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, se preparó como se describe en el Ejemplo 30, (23 mg, 0.05 mmol) a -78°C. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C. Después de este tiempo, se agregó NH4C1 acuoso saturado (2 ml) a la reacción y la solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAC (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron, y concentraron. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-etoxi-2-hidroxi-2-metilpropil) -[1,2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (4 mg, 16% de rendimiento) como un aceite amarillo. EM [M+H] + : encontrado 473; A RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.13 (s, ÍH) , 7.29-7.18 (m, 6H) , 7.06-7.02 (m, 2H) , 4.25 (d, ÍH) , 3.98 (d, 1H), 3,43 (q, 2H) , 3.35 (d, 1H) , 3.25 (d, 1H) , 1.18 (s, 3H) , 1.07 (t, 3H) . EJEMPLO 32 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2- (3-hidroxi-3-metilbutan-2-il) - [1 ,2 ,4] riazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

A una solución de 7, 8-bis (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (300 mg, 0.84 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, en 0.6 ml de DMF se agregó 2, 3-epoxi-2-metilbutano (4.8 mg, 0.056 mmol), seguido por K2C03 (15.5 mg, 0.112 mmol) . La mezcla se calentó a 85 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, se agregaron 10 mg adicional de K2C03 y 2, 3-epoxi-2-metilbutano (4.8 mg, 0.056 mmol) . La reacción se dejó continuar la agitación a 85 °C durante 48 horas adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La solución colectada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7, 8-bis (4-clorofenil) -2- (3-hidroxi-3-metilbutan-2-il) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (5 mg, 20% de rendimiento) como un aceite amarillo. EM [M+H]+: encontrado 443; U RMH" (CDC13, 400 MHz) d 8.25 (s, 1H) , 7.39-7.27 (m, 6H) , 7.14 (dd, 2H) , 4.55 (q, 1H) , 1.52 (d, 3H) , 1.34 (s, 1H) , 1.23 (s, ÍH) . EJEMPLO 33 Preparación de 4- ( (7 , 8-bis- (4-clorof enil) -3-oxo- [1,2,4] riazol [4,3-b]piridazin-2 (3H) -il) etil) benzonitrilo Una solución de 7, 8-bís (4-clorofenil) - [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (192 mg, 0.54 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 1, K2C03 (90 mg) , y a-bromo-p-toluonitrilo (127 mg, 0.645 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 75°C durante 1 hora. Después de este tiempo, la solución se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto del título, 4- ( (7, 8-bis- (4-clorofenil) -3-oxo- [1,2, 4] triazol [4, 3-b] piridazin-2 (3H) - il) metil) benzonitrilo (80 mg) como un sólido amarillo. EM M+H = 472; A RMN (CDC13) : d 8.17 (s, 1H) , 7.63 (d, J-8.4 Hz, 2H) , 7.49 (d, J-8.3 Hz, 2H) , 7.33 ( , 2H) , Y- 25 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 5.25 (2H) . Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los procedimientos dados por la preparación de ejemplos 1-33; EJEMPLO 244 Preparación de 7- (4-Clorofenil) -8- (piridin-4-il) [1,2,4] riazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona 244A. Preparación de 2-bencil-4 ,5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona A una solución de dicloropiridazinona (50.0 g, 303.0 mmol) en DMF (200 ml) se agregó K2C03 (50.3 g, 364 .0 mmol) a temperatura ambiente bajo agitación vigorosa. Se agregó bromuro de bencilo (40.0 ml, 336.0 mmol) en gotas rápidos por medio de una jeringa. La suspensión resultante se agitó a 50 °C durante 1 hora hasta que toda la piridazinona se consumió como se juzgó por CLAR. La mezcla de reacción después se vertió en agua (400 ml) . La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después se filtró. El sólido colectado se enjuagó completamente con agua hasta que no apareció color en lo filtrado. El sólido se secó en un horno a vacío a 50°C durante la noche para dar el compuesto del título, 2-bencil-4, 5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona, (73.1 g, 95%) como sólido amarillo pálido. CLAR: 3.17 min; EM, M+H = 255. 244B. Preparación de 2-Bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona.

A una solución agitada de 2-bencil-4, 5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona (73.1 g, 286.6 mmol) en 1,4-dioxano (700 ml) se agregó 25% en peso de solución de NaOMe en MeOH (72.0 ml, 315 mmol) a temperatura ambiente bajo argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción obscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se evaporó y para al residuo resultante se agregó agua (500 ml) . La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (4 x 120 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 300 ml) y luego por NaCl acuoso saturado (2 x 150 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30% EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (56.0 g, 78%) como un aceite amarillo pálido. CLAR: 3.19 min; EM, M+H = 251. aH RMN {DMSO-d6, 500 MHz): d 8.05 (ÍH, s), 7.26-7.34 (5H, m) , 5.24 (2H, s) , 4.15 (3H, s) . 244C. Preparación de 2-Bencil-5- (4-clorofenil) -4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona.

A una solución agitada de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3(2H)-ona (20.0 g, 79.8 mmol) en tolueno (500 ml) se agregó Pd(PPh3)4 (5.5 g, 4.76 mmol) bajo una atmósfera de argón. Se agregó ácido 4-Clorofenilborónico (18.7 g, 119.6 mmol) subsecuentemente. Bajo agitación vigorosa, Na2C03 (33.8 g, 318.9 mmol) se pre-disolvió en agua (90 ml) se agregó a la suspensión. Una corriente de argón se burbujeó a través de esta suspensión durante 10 minutos Después de este tiempo, el matraz se colocó en un baño de aceite pre-calentado a 120°C. La reacción se puso a reflujo durante 3 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se vertió en agua (200 mL) . Las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 L X 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL) seguido por NaCl acuoso saturado (2 x 100 mL) . La capa orgánica sé concentró luego bajo presión reducida para obtener producto crudo. Este producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 8% EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5- (4-clorofenil) -4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona, (21.5 g, 82%) como un sólido blanco. CLAR: 3.79 min; M+H = 327. A RMN (CDC13, 500 MHz): d 7.76 (ÍH, s), 7.48 (2H, d, J= 10.0 Hz) , 7.40-7.45 (4H, m) , 7.28-7.36 (3H, m) , 5.35 (2H, s) , 4.10 (3H, s) . 244D. Preparación de 2-Bencil-4-cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona Una mezcla de 2-bencil-5- (4-clorofenil) -4-metoxipiridazin-3 (2H)-ona (13.8 g, 42.23 mmol) y P0C13 (20.0 mL) se agitó a 75 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió en un baño de hielo y se agregó agua (200 mL) . El material sin disolver se filtró y lavó con agua (3 x 150 mL) . Al sólido así obtenido se le agregó MeOH (100 mL) . La mezcla resultante se sónico durante 10 minutos, y luego se filtró. El sólido colectado se lavó con MeOH (2 x 50 mL) . El sólido se secó luego en un horno al vacío a 50 °C para dar el compuesto del título, 2-bencil-4- cloro-5-(4-clorofenil)piridazin-3(2H)-ona, (9.2 g, 66%) como un sólido café brillante. CLAR: 3.75 min; M+H = 331. 1H RMN (CDC13, 500 MHz) : d 7.73 (ÍH, s) , 7.50 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.47 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.42 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.30-7.38 (3H, m) , 5.39 (2H, s) . 244E Preparación de 2-Bencil-5- (4-clorofenil) -4- (piridxn-4-il)piridazxn-3 (2H) -ona A una solución agitada de 2-bencil-5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona (7.0 g, 21.14 mmol) en tolueno (140 mL) en un matraz de fondo redondo se agregó Pd(PPh3)4 (1.5 g, 1.3 mmol) bajo una corriente de argón. 4- (4, 4 , 5, 5-Tetrametil-l, 3, 2-dixoborolan-2-il) piridina (5.63 g, 27.5 mmol) se agregó subsecuentemente. Bajo agitación vigorosa, Na2C03 (9.2 g, 86.8 mmol) pre-disuelta en agua (25 mL) se agregó a la suspensión. Una corriente de argón se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 min. El matraz se colocó luego en un baño' de aceite pre-calentado a 120°C. La reacción se agitó a reflujo durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en de agua (100 mL) . Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 L) seguido por NaCl acuoso saturado (2 x 50 mL) . La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40% EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona, (7.0 g, 89%) como un sólido blanco. CLAR: 2.89 min; M+H = 374. A RMN (CDCL3, 500 MHz): d 8.50 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.86 (1H, s) , 7.52 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.28-7.36 (3H, ) , 7.24 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.09 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.00 (2H, J=10.0 Hz), 5.38 (2H, s). 244F. Preparación de 5- (4-Clorofenxl) -4- (pxrxdxn-4-xl)pxrxdazin-3 (2H) -ona A una solución de 2-bencil-5- (4-clorofenil) -4-(piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona (7.0 g, 18.73 mmol) en tolueno (50 mL) en un matraz de. fondo redondo se agregó A1C13 (7.5 g, 56.25 mmol) bajo una corriente de argón. El matraz se colocó en un baño de aceite pre-calentado a 80 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se vertió en de hielo molido (200 g) . El precipitado formado se colectó por filtración, se lavó con agua (2 x 50 mL) seguido por éter (50 L) y se secó en un horno al vacío a 40°C para dar el compuesto del título, 5- (4- clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona (5.1 g, 96%) como un sólido blanco. CLAR: 1.37 min; MS, M+H = 284. 2446. Preparación de 3-Cloro-5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) iridazina Una mezcla de 5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona (5.1 g, 18.0 mmol) y P0C1 (20 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el P0C13 se removió por evaporador rotatorio para obtener una goma. Esta goma se enfrió en un baño de hielo y se agregó agua (50 mL) . El pH de esta mezcla se ajustó hasta 6 con NaHC03 acuoso. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) seguido por NaCl acuoso saturado (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (~20 g) . Después de la evaporación de los solventes bajo presión reducida, el compuesto del título, 3-cloro-5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazina, (5.1 g, 94%) se obtuvo como un sólido blanco. CLAR: 2.01 min; EM, M+H = 302. A RMN (CDC13, 500 MHz) : d 9.08 (ÍH, s), 8.56 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.21 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.09 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.01 (2H, J=10.0 Hz) . 244H. Preparación de 1- (5- (4-Clorofenil) -4- (piridxn-4-il)piridazxn-3-xl) hidrazina 3-Cloro-5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazina (5.1 g, 16.9 mmol) se disolvió en piridina (20 mL) y se agregó mono-hidrato de hidrazina (17.0 mL, 350.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 40 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró hasta la mitad del volumen original bajo presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 mL) . El sólido color amarillo se colectó por filtración y enjuagó completamente con agua. El sólido se secó en un horno al vacío a 40 °C para dar el compuesto del titulo, 1- (5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3-il) hidrazina, (4.4 g, 88%) como un polvo amarillo. CLAR: 1.01 min; EM, M+H = 298. 2441. t Preparación de 7- (4-Clorofenil) -8- (piridin-4-il)-[l,2,4] riazolo[4,3-b]piridazin-3(2H) -ona A una solución en THF (100 mL) de carbonildiimidazol (CDI) (7.25 g, 44.71 mmol) se agregó 1- (5- (4-clorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3-il) hidrazina (3.8 g, 12.76 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y subsecuentemente se concentró bajo presión reducida para obtener una goma a la cual se agregó agua (100 mL) . El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con agua (2 x 50 mL) seguido por 1:1 (p/p) de hexanos/éter (2 x 50 mL) para dar el compuesto del título, 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3 (2H) -ona (3.75 g, 91%) como sólido amarillo. CLAR: 1.67 min; EM, M+H = 324; A RMN (DMS0-d6) d 12.90 (ÍH, s) , 8.59 (2H, d, J=10.0 Hz) , 8.41 (ÍH, s) , 7.44 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.32 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.28 (2H, d, J=5. O Hz) . EJEMPLO 245 Preparación de 7- (4-Clorofenil) -2- ( (6-cloropiridin-3- il)metil) -8- (piridin-4-il) -[1,2,4] riazolo[4,3-b]piridazin- 3 (2H) -ona A una solución de 7- (4-clorofenil) -8- (piridin- 4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (150 mg, 0.46 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 244, en DMF (3 mL) , se agregó K2C03 (80 mg, 0.58 mmol) y 2-cloro-5- (clorometil) piridina (90 mg, 0.556 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 15 min. Después de este tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL) . El sólido resultante se colectó por filtración y el producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7- (4-clorofenil) -2- ( (6-cloropiridin-3-il) metil) -8- (piridin-4-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (110 mg, 52%), como un sólido amarillo. CLAR: 2.61 min; EM, M+H = 449; A RMN (CDC13) d 8.62 (2H, d, J=5.0 Hz) , 8.43 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.19 (ÍH, s), 7.33 (1H, d, J=5.0 Hz) , 7.29-7.31 (3H, m) , 7.20 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.08 (2H, d, J=10.0 Hz) , 5.17 (2H, s) EJEMPLO 246 Preparación de 7- (4-Clorofenil) -2- ( (6- (dimetilamino)piridin-3-il)metil) -8- (piridin-4-il) - [1,2,4] rxazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una mezcla de 7- (4-clorofenil) -2- ( (6- (cloro) piridin-3-il) metil) -8- (piridin-4-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0.0667 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 245, y amina N,N-dimetilo en agua (1.0 mL) se calentó hasta reflujo. Después de 8 h, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7- (4-clorofenil) -2- ( (6-(dimetilamino) piridin-3-il) metil) -8- (piridin-4-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona, (17.5 mg, 57%) como un sólido amarillo. CLAR: 1.41 min; M+H = 458; A RMN (CDC13) d 8.63 (2H, d, J=5.0 hz) , 8.23 (ÍH, d, J=5.0 Hz) , 8.17 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=10.0 Hz) , 7.33 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.23 (2H, d, J=5.0 Hz) , 7.09 (2H, d, J=10.0 Hz) , 6.47 (ÍH, d, J=10.0 Hz), 5.08 (2H, s) , 3.07 (6H, s) .

EJEMPLO 247 Preparación de 7- (4-Clorofenil) -8- (piridin-4-il) -2- ( (6- (trxfluorometil)piridin-3-il)metil) -[1,2,4] triazolo [4, 3- b]piridazxn-3 (2H) -ona Una solución de 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (1.1 g, 3.4 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 244, K2C03 (940 mg, 6.8 mmol), y 5-clorometil-2-trifluorometilpiridina (800 mg, 4.1 mmol) en DMF (8.3 mL) se calentó a 65°C durante 40 min. Después de este tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica separada, se lavó con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) -2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -[1,2,4] triazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (1.25 g, 76%) como un sólido amarillo.

CLAR: 2.84 min; EM, M+H = 483; A RMN (CDC13) d 8.80 (d, J=l . Hz, 1H) , 8.65 (Abq, J=1.6, 4 . 4 Hz, 2H) , 8.23 (s, ÍH) , 7.96 (m, 1H) , 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.23 ( , 2H) , 7.10 (m, 2H) , 5.31 (2H) . EJEMPLO 248 Preparación de 7- (4-clorofenil) -8- (piridxn-4-xl) -2- ( (5- ( rifluorometil)piridin-2-il) etil) - [1,2,4] rxazolo[4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona Una solución de 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (32.4 mg, 0.1 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 244, K2C03 (56 mg, 0.4 mmol), y clorohidrato ' de 2-clorometil-5-trifluorometilpiridina (37 mg, 0.4 mmol) en DMF (0.4 L) se calentó a 65°C durante 2h. Usando un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 247, el producto crudo se obtuvo. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) -2- ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il)metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (27 mg) como un sólido amarillo. CLAR TA: 2.78 min; M+H = 483; A RMN (CDC13) : d 8.82 (s, 1H) , 8.62 (m, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 7.91 ( , 1H) , 7.38-7.10 ( , 7H) , 5.45 (2H) .

EJEMPLO 249 Preparación de 4- ( (7- (4-Clorofenil) -3-oxo-8- (piridxn-4-il) - [1,2,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-2 (3H) -il)metil)benzonitrilo Una solución de 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (96 mg, 0.3 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 244, K2CO3 (82 mg, 0.59 mmol), y cx-bromo-p-toluonitrilo (70 mg, 0.356 mmol) en DMF (1 mL) , se calentó a 65 °C durante 2.5 h. Usando un procedimiento similar como se describe en el Ejemplo 247, el producto crudo se obtuvo. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 4-((7- (4-Clorofenil) -3-oxo-8- (piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-2 (3H) -il)metil) benzonitrilo (27 mg) como un sólido amarillo. CLAR TA: 2.45 min; M+H = 439; A RMN (CDC13) : d 8.63 (d, J=6.04 Hz, 2H) , 8.21 (s, ÍH) , 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 5.25 (2H) .

EJEMPLO 250 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-xl)bencxl) -7- (4-clorofenil) - 8- (piridin-4-il) - [1,2 ,4] riazolo [4, 3-b]pirxdazxn-3 (2H) -ona 250A. Preparación de 5- (4-bromometil) fenil) isoxazol A una solución de 5- (4-metilfenil) isoxazol (4.0 g, .13 mmol) en tetracloruro de carbono (125 mL) , se agregó N-bromosuccinimida (4.47 g, 25.13 mmol) y peróxido de benzoilo (0.12 g, 0.50 mmol) . La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 5- (4- (bromometil) fenil) isoxazol, 4.2 g como un sólido blancuzco. A RMN (CDC13) : d 8.30 (d, J=2.2 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.54 (d, J=1.7 Hz, ÍH) , 4.51 (s,2H). 250b. Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il) bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) - [1,2,4] riazolo [4,3-b]piridazin- 3 (2H) -ona Se agregó una solución de 7- ( 4-clorof enil ) -8- ( piridin- 4-il)- [1,2, 4] triazolo [4, 3-b ]piri da zin-3(2H)-ona (3.0 g, 9.27 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 244, K2C03 (2.56 g, 18.53 mmol) y 5-(4- (bromometil ) fenil ) isoxazol (2.65 g, 11.12 mmol), en DMF (23 mL ) . La mezcla resultante se calentó hasta 60°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice usando hexanos/EtOAc 1:10 para dar el compuesto del título, 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -7- (4-clorof enil) -8- (piridin-4-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona, como un sólido amarillo brillante. CLAR TA: 2.64 min; EM, M+H = 481; A RMN (CDC13) : d 8.62-8.64 (m, 2H) , 8.29 (d, JYL.8 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H) , 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.51 (d, JYL.6 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) . EJEMPLO 251 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-3-il) bencil) -7- (4-clorofenil) - 8- (piridin-4-il) - [1,2,4] riazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona 251A. Preparación de 3- (4-bromometil) fenil) isoxazol A una solución de 3- ( 4-metilfenil ) isoxazol (preparado usando los métodos de la literatura) (1.95 g, 12.25 mtnol) en tetracloruro de carbono (60 mL), se agregaron N-bromosuccinimida (2.18 g. 12.25 mmol) y peróxido de benzoilo (0.059 g, 0.245 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del titulo, 3- (4- (bromometil) fenil) isoxazolo, (0.6 g) como un sólido blanco. A RMN (CDC13) : d 8.48 (d, J=1.6 Hz, ÍH), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 6.67 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) . 251B. Preparación de 2- (4- (Isoxazol-3-il) encil) -7- (4-clorofenxl) -8- (pxridin-4-il) -[1,2,4] riazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 7- (4-clorofenil) -8- (piridin-4-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (0.27 g, 0.834 mmol) , preparada como se describe en el Ejemplo 244, en DMF (4 mL) , se agregó carbonato de potasio (0.23 g, 1.67 ol) y 3- (4- (bromometil) fenil) isoxazol (0.248 g, 1.04 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 65°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mL) . La solución resultante se lavó luego con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 2- (4- (isoxazol-3-il) bencil) -7- ( 4-clorofenil) -8- (piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3(2H)-ona, como un sólido amarillo brillante. CLAR TA: 2.60 min; A RMN (CDC13) : d 8.64 (d, J=l .1 Hz, 1H) , 8.63 (d, J=l .7-Hz, 1H) , 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H) , 8.20 (s, ÍH) , 7.80 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.10 (m, 2H), 6.65 (d, J=2 .2 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H) .

EJEMPLOS 252 HASTA 272 Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los métodos y procedimientos anteriores: EJEMPLO 273 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil)bencil) -7-cloro-8- (4- clorofenil) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3(2H) - ona 273A Preparación de 2-Bencil-5-cloro-4- (4-clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona A una mezcla de 2-bencil-4, 5-dicloropiridazin- 3(2H)-ona (30.6 g, 120 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 244A, ácido 4-clorofenil borónico (20.6 g, 132 mmol) y tetraquis (trif enilf osf ina) paladio (5 g, 4.3 mmol) en tolueno (300 mL) bajo una atmósfera de argón, se agregó una solución acuosa de Na2C03 (2M, 66 mL, 132 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo argón durante 16 h. La reacción se dejó luego enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió subsecuentemente dentro de agua (200 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S0, se filtró y concentró bajo presión reducida. El jarabe espeso obtenido se disolvió en MeOH (100 mL) y la solución resultante se mantuvo a 0°C hasta que el sólido blanco se precipitó. El sólido se colectó por filtración, se lavó con hexanos, y luego se trituró con EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4- (4-clorof enil) piridazin-3 (2H) -ona (12 g, 30%) como un polvo blanco. CL/EM (método A, procedimiento general) : TR = 3.81 min, (M+H)+ = 331. 273B. Preparación de 5-Cloro-4- (4-clorofenil)piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2-bencil-5-cloro-4- (4- clorofenil) piridazin-3 (2H) -ona (10.2 gm, 30.8 mmol) en tolueno (154 mL) se agregó cloruro de aluminio (10.3 g, 77 mmol). La mezcla se agitó a 50 A durante 1 h. Después de este tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se vertió en de agua (200 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 5-cloro-4- (4-clorofenil) piridazin-3(2H)-ona como un sólido blancuzco (6.8 g, 92%). CL/EM (método A): TR = 2.91 min, (M+H)+ = 241; 273C. Preparación de 3,5-Dicloro-4- (4-clorofenil)pirxdazina Una suspensión . de 5-cloro-4- (4-clorofenil)piridazin-3 (2H)-ona, (6.8 g, 28.2 mmol) en P0C13 (14 mL) se calentó a 100°C durante lh. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua.

La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y concentró para dar el compuesto del título, 3,5-dicloro-4- (4-clorofenil) piridazina como un sólido blancuzco (6.9 g, 96%). CL/EM (método A): TR = 3.20 min, (M+H)+ = 259; 273D. Preparación de 1- (5-Cloro-4- (4-clorofenil)piridazin-3-il) hidrazina A una solución de 3, 5-dicloro-4- (4-clorofenil) piridazina (2.56 g, 10 mmol) en dioxano (36 mL) a temperatura ambiente se agregó hidrazina (3.2 mL, 100 mL) .

Después de la adición, la reacción se calentó hasta 70 °C durante 2h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se agregó 2-propanol (80 mL) y el sólido blanco resultante se removió por filtración. El liquido colectado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título 1- (5-cloro-4- (4-clorofenil) piridazin-3-il) hidrazina como un sólido blancuzco (560 mg, 22%) el cual contenía 15% del derivado (1- (3-cloro-4- (4-clorofenil) iridazin-5-il) hidrazina) . La mezcla se usó directamente en la siguiente etapa, 273E. CL/EM (método A): TR = 1.89 min, (M+H)+ = 255. 273E. Preparación de 7-Cloro-8- (4-clorofenil) [1,2,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 1, 1 ' -carbonildiimidazol (1.78 g, 11 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente, se agregó una suspensión de 1- (5-cloro-4- (4-clorofenil) piridazin-3-il) hidrazina (560 mg, 2.19 mmol) en THF (10 mL) . Después de la adición, la reacción se volvió una solución transparente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche 1 h. La mezcla de reacción después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y concentró. Al residuo obtenido se agregó EtOAc (20 mL) , y el precipitado amarillo resultante se colectó por filtración y se lavó con hexano para dar el compuesto del titulo, 7-cloro-8- (4-clorofenil) - [1, 2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona como un sólido amarillo (300 mg, 61%). CL/EM (método A): TR = 2.86 min, (M+H)+ = 281.

EJEMPLO 274 Preparación de 2 - (4-Trifluorometil) bencil) -7-cloro-8- (4- clorofenil) -[1,2,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 7-cloro-8- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (86.4 mg, 0.31 mmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 273, en DMF (1 mL) a temperatura ambiente se agregó bromuro de 4-trifluorometilbencilo (112 mg, 0.47 mmol), seguido por K2C03 (86 mg, 0.62 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante Ih. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en de agua (30 mL) , y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (12 g) de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-60%) en hexano para dar el compuesto del título, 2- (4-trifluorometil) bencil) -7-cloro-8- (4-clorofenil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona como un sólido amarillo (100 mg, 74%). CLAR: 99% a 7.76 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, 8 min gradiente. (A = 90% H20 - 10% MeOH - 0.1% H3P04 y B = 10% H20 - 90% MeOH - 0.1% H3P04) ; Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 439 [M+H]+; A RMN (DMS0-d6, 400 MHz): d 5.25 (s, 2H) , 7.49 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.65 (S, 4H) , 7.70 (d, J=8 Hz, 2H) , 8.53 (s, ÍH) . EJEMPLO 275 Preparación de 2- (4- (Trxfluorometil) bencil) -8- (4- clorofenil) -7-fenoxi- [1,2,4] riazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) - ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8- (4-clorofenil) -7-cloro- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (17 mg, 0.039 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 274 en DMF (0.5 mL) se agregó fenol (7.2 mg, 0.077 mmol), seguido por K2C03 (11 mg, 0.077 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se diluyó con NaOH acuoso 1M (3 mL) . Un precipitado amarillo se formó. El sólido se colectó por filtración y se lavó completamente con H20. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 2- (4- trifluorometil) bencil) -8- (4-clorofenil) -7-fehoxi- [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (12 mg, 62%) como un sólido amarillo. CLAR: 99% a 8.31 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, 8 min gradiente. (A = 90% H20 - 10% MeOH - 0.1% H3P04 y B = 10% H20 - 90% MeOH - 0.1% H3P04) ; Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 497 [M+H]+; A RMN (CDC13, 400 MHz): d 5.25 (s, 2H) , 6.99 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.37-7.44 (m, 4H) , 7.54 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.79-7.82 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) . EJEMPLO 276 Preparación de 2- (4-Trxfluorometil) bencil) -8- (4-clorofenil) - 7- (4-fluorofenil) - [1,2 ,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una mezcla de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8- (4-clorofenil) -7-cloro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (30 mg, 0.068 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 274, ácido 4-fluorofenilborónico (47.6 mg, 0.34 mmol) , en tolueno (1 mL) , se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (12 mg, 0.01 mmol) seguido por una solución de Na2C03 en H20 (2M, 0.19 mL, 0.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h, y luego se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (12 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-60%) en hexano para dar el compuesto del titulo, 2- (4-trifluorometil) bencil) -8- (4-clorofenil) -7- ( 4-fluorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (27 mg, 79%) como un sólido amarillo. CLAR: 99% a 8.13 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, 8 min gradiente. (A = 90% H20 - 10% MeOH - 0.1% H3P04 y B = 10% H2O-90% MeOH-0.1% H3P04) ; Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 499 [M+H]+; A RMN (CDC13, 400 MHz): d 5.26 (s, 2H) , 7.03-7.08 (m, 2H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 7.25-7.28 (m, 2H) , 7.30-7.34 (m, 2H) , 7.52 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J=8 Hz, 2H) , 8.19 (s, ÍH) .

EJEMPLO 277 Preparación de 7-Cloro-8- (4-clorofenil) -2- (6- ( rifluorometil)pxridin-3-il)metil- [1,2,4] triazolo [4 ,3- b]piridazin-3 (2H) -ona Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 274, 7-cloro-8- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin- 3(2H)-ona preparada como se describe en el Ejemplo 273 se hizo reaccionar con 5- (bromometil) -2- (trifluorometil) piridina para dar el compuesto del titulo, 7-cloro-8- (4-clorofenil) -2-(6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil- [1,2,4] triazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona.

EJEMPLO 278. Preparación de 8- (4-Clorofenil) -7- (4- (oxazol-2- il) fenil) -2- ( (6- (trifluorometil)piridin-3-il)metil) - [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona 278A. Preparación de 2- (4-Bromofenil) oxazol 2- (4-Bromofenil) oxazol se preparó del cloruro de 4-bromobenzoilo y aminoacetaldehído dimetil acetal siguiendo la los procedimientos de la literatura. 278B. Preparación de 2- (4- (4, 4,5,5-Tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil 2- (4-Bromofenil) oxazol se hizo reaccionar con bis (pinacolato) diboro siguiendo los procedimientos de literatura para dar el compuesto del título, 2- (4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) oxazol. 278C. Preparación de 8- (4-Clorofenil) -7- (4- (oxazol-2-il) fenil) -2- ( (6- (trifluorometil)piridin-3-il) metil) -[1,2,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona 7-Cloro-8- (4-clorofenil) -2- ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, prepaado como se describe en el Ejemplo 277 y 2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) oxazol se hicieron reaccionar usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 276 para dar el compuesto del título, 8- (4-clorofenil) -7- (4- (oxazol-2-il) fenil) -2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona. CLAR: 99% a 8.42 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, gradiente de 8 min. (A = 90% H20 - 10% MeOH - 0.1% H3P04 y B = 10% H2O-90% MeOH-0.1% H3PO4) ; Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 549 [M+H]+; A RMN CDCI3, 400 MHz): d 5.32 (s, 2H) , 7.23-7.32 (m, 2H) , 7.40-7.59 (m, 4H}, 7.62-7.78 (m, 4H) , 7.90-8.05 ( , 2H) , 8.24-8.27 (m, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) .

EJEMPLO 279 Preparación de 7- (4-Fluorofenil) -8- (piridin-4-xl) - [1,2,4] riazo zin-3 (2H) -ona 279A. Preparación de 2-Bencil-5-cloro-4- (4-pxrxdin-4- il)piridazin-3 (H) -ona A una mezcla de 2-bencil-4, 5-dicloropiridazin- 3(2H)-ona (10.8 g, 42 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 244A, 4- (4, , 5, 5, -tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2- il) piridina (7.9 g, 38.5 mmol) en tolueno (80 L) bajo una corriente de argón, se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (4.4 g, 3.8 mmol), seguido por una solución Na2C03 acuosa (2M, 21 mL, 42 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo argón durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en de agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (330 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc (30-100%) en hexanos para dar el compuesto del titulo, 2-bencil-5-cloro-4- (4-piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona (3.1 g, 27%) como un sólido amarillo. CL/EM (método A): TR = 1.95 min, (M+H)+ = 298. 279B. Preparación de 2-Bencil-5- (4-fluorofenil) -4- (piridin-4- il)pxridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó del 2-bencil-5-cloro-4- (4-piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona y ácido 4-fluorofenilborónico usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 276. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título, 2-bencil-5- (4-fluorofenil) -4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H)-ona. CL/EM (método A): TR = 2.52 min, (M+H)+ = 358. 279C. Preparación de 5- (4-Fluorofenil) -4- (piridin-4-il)pxridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2-bencil-5- (4-fluorofenil) -4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona (1.04 g, 2.91 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó cloruro de aluminio (970 mg, 7.28 mmol) . La reacción se agitó a 90°C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en de agua (50 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 5- (4-fluorofenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona como un sólido blancuzco (560 mg, 70%). CL/EM (método A): TR = 1.25 min, (M+H)+ = 268. 279D. Preparación de 3-Cloro-5- (4-fluorofenil) 4- (piridin-4-xl)piridazina - (4-Fluorofenil) -4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona se hizo reaccionar con P0C13 usando procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 273C para dar el compuesto del título, 3-cloro-5- (4-fluorofenil) - (piridin-4-il) piridazina. CL/EM (método A): TR = 1.43 min, (M+H)+ = 286. 279E . Preparación de 1- (5- (4-fluorofenxl) 4- (piridxn-4- il)piridazin-3-il) hidrazina A una solución de 3-cloro-5- (4-fluorofenil) 4- (piridin-4-il) piridazina (586 mg, 2.05 mmol) en piridina (3 mL) a temperatura ambiente se agregó monohidrato de hidrazina (0.6 mL) . Después de la adición, la reacción se calentó a 100 A durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo luego con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, l-(5-(4-fluorofenil) 4- (piridin-4-il) piridazin-3-il) hidrazina (450 mg, 78%) como un sólido blancuzco. CL/EM (método A): TR = 1.10 min, (M+H)+ = 282. 279F. Preparación de 7- (4-Fluorofenil) -8- (piridina-4-xl) [1 , 2 , 4] triazglo [4 , 3-b]pirxdazin-3 (2H) -ona A una solución de 1, 1 ' -carbonildiimidazol (1.27 g, 7.86 mmol) en THF (20 mL) se agregó una suspensión de l-(5- ( -fluorofenil) - (piridin-4-il) piridazin-3-il) hidrazina (442 mg, 1.57 mmol) en THF (5 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 66°C. Después de 20 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y concentró. El residuo resultante se trituró con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título, 7-(4-fluorofenil) -8- (piridina-4-il) - [1, 2, 4] trlazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (440 mg, 91%) como un sólido amarillo. CL/EM (método A): TR = 1.27 min, (M+H)+ = 308.

EJEMPLO 280 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il)bencil) -7- (4-fluorofenil) 8- (piridin-4-il) -[1,2,4] trlazolo [4 , 3-b]piridazxn-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7- (4-fluorofenil) -8- (piridina-4-il) -[1,2,4]-triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, preparada como se describe en el Ejemplo 279F, 5- (4- (bromometil) fenil) isoxazol, se preparó como se describe en el Ejemplo 250A por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 2 como un sólido amarillo (68%). CLAR: 99% a 5.46 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, 8 min gradiente. (A = 90% H20 -10% MeOH - 0.1% H3P04 y B = 10% H20 - 90% MeOH - 0.1% H3P04) ; Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 465 [M+H]+; A RMN (CDC13, 400 MHz): d 5.25 (s, 2H) , 6.51 (d, J=0.96 Hz, ÍH) , 7.01-7.09 (m, 2H) , 7.11-7.18 (m, 2H) , 7.23 (dd, Jx=4.40 Hz, J2=1.76 Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.21 (s, 1H) , 8.28 (d, J=1.76 Hz, ÍH) , 8.61-8.64 (m, 2H) .

EJEMPLO 281 Preparación de 2- (4-Isoxazol-3-il) bencil) -7- (4-fluorofenil) - 8- (piridin-4-il) - [1,2 ,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7- (4-fluorofenil) -8-{piridina-4-il) - [1, 2, 4] -triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, preparada como se describe en el Ejemplo 279F, 3- (4- (bromometil) fenil) isoxazol, se preparó como se describe en el Ejemplo 251A por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 2 para dar 2- (4-isoxazol-3-il) bencil) -7- { 4-fluorofenil) -8- (piridin-4-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona como un sólido amarillo (59%). CIAR: 99% a 5.33 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, 8 min gradiente. (A = 90% H2O-10% MeOH-0.1% H3P0 y B = 10% H20 - 90% MeOH-0.1% H3P04) ; Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 465 [M+H]+; A RMN (CDCL3, 400 MHz): d 5.26 (s, 2H) , 6.65 (S, 1H) , 7.07 (t, J=8.36 Hz, 2H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.23 (d, J=5.30 Hz, 2H) , 7 51 (d, J=8.36 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=7.88 Hz, 2H) , 8.21 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.62 (d, J=5.30 Hz, 2H)_.

EJEMPLO 282 Preparación de 7- (4-Metoxifenil) -8- (piridxna-4-il) - [1,2,4] triazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona 282A. Preparación de 5-Cloro-4- (piridin-4-il)piridazxn-3 (2H) -ona A una suspensión de 2-bencil-5-cloro-4- (4-piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona (3.9 g, 13.1 mmol) preparada como se describe en 279A, en tolueno (65 mL} se agregó cloruro de aluminio (4.37 g, 32.7 mmol). La mezcla se agitó a 90 A durante Ih. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado (ajustando el pH hasta 7). El precipitado formado se colectó por filtración y se lavó con EtOAc para dar 1.8 g del compuesto del título. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (NaS0 ) , se filtró y concentró. El residuo obtenido se trituró con EtOAc-hexano para dar 0.7 g adicional. Junto con 2.5 g (92%) del compuesto del título, 5-cloro-4- (piridin-4-il) piridazin-3 (2H) -ona se obtuvo como un sólido blancuzco. CL/EM (método A) TR = 0.48 min, (M+H)+ = 208. 282B. Preparación de 3, 5-Dicloro-4- (piridin-4-xl)piridazina Una suspensión del compuesto 5-cloro-4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H)-ona (2.5 g, 12 mmol) en P0C13 (20 mL) se calentó a 120 Aj durante 3h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se trató con enfriamiento en NaHC03 acuoso saturado enfriado en hielo. El precipitado formado se colectó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título, 3, 5-dicloro-4- (piridin-4-il) piridazina como un sólido blancuzco (1.8 g, 67%). CL/EM (método A): TR = 0.70 min, (M+H) + = 226. 282C. Preparación de 3-Cloro-5- (4-metoxifenil) -4-pxridin-4- il)piridazina El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3, 5-dicloro-4- (piridin-4-il) piridazina con ácido 4-metoxifenil borónico por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 279D para dar 3-cloro-5- (4-metoxifenil) -4-piridin-4-il) piridazina. CL/EM (método A): TR =1.58 min, (M+H)+ = 298. 282D. Preparación de 1- (5- (4-Metoxif nil) -4- (piridin-4-xl)pxrxdazxn-3-xl) hidrazina El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 3-cloro-5- (4-metoxifenil) -4-piridin-4-il) piridazina con monohidrato de hidrazina por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 244H para dar 1-(5- (4-metoxifenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3-il) hidrazina. CL/EM (método A): TR = 1.18 min, (M+H)+ = 294. 282E. Preparación de 7- (4-Metoxif nil) -8- (pxridina-4-il) [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó al hacer l-(5- (4-metoxifenil) -4- (piridin-4-il) piridazin-3-il) hidrazina con carbonildiimidazolo (CDI) por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 279F para dar 7- (4-metoxifenil) -8- (piridina-4-il) -[1,2,4] triazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona. CL/EM (método A): TR = 1.37 min, (M+H)+ = 320.

EJEMPLO 283 Preparación de 2- (4-Isoxazol-5-il)bencil) -7- (4-me oxifenil) - 8- (pirxdin-4-il [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]pxrxdazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se preparó al hacer reaccionar 7- (4-metoxifenil) -8- (piridina-4-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, preparado como se describe en el Ejemplo 282, 5- (4- (bromometil) fenil) isoxazol, se preparó como se describe en el Ejemplo 250A por procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 2 para dar como un sólido amarillo. CLAR: 99% a 5.53 min (tiempo de retención) (Condiciones: Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; Eluyendo con 0% hasta 100% B, 8 min gradiente. (A = 90% H2O-10% MeOH-0.1% H3P04 y B = 10% H2O-90% MeOH-0.1% H3P04) ; i Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm) . EM (ES): m/z 477 [M+H]+; A RMN (CDC13, 400 MHz): d 3.81 (s, 3H) , 5.25 (s, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.10=7.30 (m, 2H) , 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 8.22-8.30 ( , 2H) , 8.60-8.70 (m, 2H) .

EJEMPLOS 284 HASTA 353 Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los métodos y procedimientos anteriores: EJEMPLO 354 Preparación de 8-Cloro-7- (4-cloro-fenil) -2H- [1,2,4] rxazolo [4 , 3-b]piridazin-3-ona 354A: Preparación de 2-Bencil-4-cloro-5-metoxipiridazxn- 3 (2H) -ona A una solución de 2-bencil-4 ,5-dicloro-2H- piridazina-3-ona (22.31 g, 87.47 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 244A, en MeOH seco (175 mL) a 0°C, se agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio en metanol (25% en peso en MeOH, 25 L) . La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (22.2 g) el cual fue >95% puro se juzgó por CLAR y se usó en la siguiente reacción, ejemplo 354B, sin purificación adicional. 354B: Preparación de 2-Bencil-4-cloro-5-hidroxxpxridazin-3 (2H) -ona A una susp Yensikón ode 2-bencil-4-cloro-5-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (22.2g, 87.47 mmol) en agua (150.0 mL) , se agregó hidróxido de potasio (5.89g) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 3h, la mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico acuoso 6N y el pH de la solución se ajustó a 3.0. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 2-bencil- 4-cloro-5-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona (20.45g) como un sólido blanco. CLAR: 2.40 min. 354C: Preparación de 2-Bencil-4-Cloro-5- (4-clorofenil) -2H-piridazin-3-ona A una solución de 2-bencil-4-cloro-5-hidroxipiridazin-3 (2H) -ona (7.84 g, 33.1 mmol) en cloruro de metileno (110.0 mL) a -10 Aj, se agregó trietilamina (4.02g, 39.75 mmol) seguido por anhidrido triflurometansulfónico (lOg, 35.45 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 min, y luego se vertió en una solución enfriada con hielo de ácido clorhídrico acuoso 0.5N (200 mL) . La mezcla luego se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el triflato correspondiente (12.91 g) como un aceite rosa. Este material se disolvió en una mezcla 1:1 de THF (55 mL) y MeOH (55 mL) y la solución se desgasificó con argón. Se agregaron ácido 4- Clorofenilborónico (2.37 g, 15.18 mmol), dicloro-bis (clorodi- tert-butilfosfina) paladio (0.89g, 1.65 mmol) y carbonato de potasio (13.67 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua (200 mL) . La solución resultante se extrajo con CH2C12 (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo luego se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexanos/EtOAc (2:1) para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-cloro-5- (4-cloro-fenil) -2H-piridazin-3-ona 3.9 g como un sólido blanco. CLAR: 3.72 min. 354D. Preparación de 4-Cloro-5- (4-clorofenil) -2H-piridazin-3-ona 2-Bencil-4-Cloro-5- (4-cloro-fenil) -2H-piridazin-3-ona (3.19 g, 9.65 mmol) se disolvió en tolueno (50 mL) . Luego se agregó cloruro de aluminio (A1C13, 3.22 g, 24.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Después de 20 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió en agua con hielo (200 mL) . La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando EtOAc para dar el compuesto del título, 4-cloro-5- (4-clorofenil) -2H-piridazin-3-ona (2.33 g) como un sólido blanco. CLAR: 2.74 min. 354E. Preparación de 3, 4-Dicloro-5- (4-clorof nil) -piridazina 4-Cloro-5- (4-clorofenil-2H-piridazina-3-ona (2.33 g, 9.65 mmol) se suspendió en P0C13 (llmL). La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite precalentado a 110 Aj durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre 200 g de hielo para apagar el exceso de POCI3 y la solución resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 3,4-dicloro-5- (4-clorofenil) -piridazina (2.6 g) como un sólido amarillo ligero. CLAR: 3.26 min. 354F. Preparación de 1- [4-Cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-3-il] -hidrazina 3, 4-Dicloro-5- (4-clorofenil) -piridazina (6.0 g, 23.1 mmol) se suspendió en isobutanol (150 mL) a 0°C y se agregó monohidrato de hidrazina (11.1 g) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla se enfrió en un baño de agua/hielo durante 15 min., y se filtró. El sólido blanco así obtenido se lavó con isopropanol frío y se secó para dar el compuesto del título, 1- [4-cloro-5- (4-cloro-fenil) -piridazin-3-il] -hidrazina, (5.0 g) como un sólido blanco. CLAR: 1.65 min. 354G. Preparación de 8-Cloro-7- (4-clorofenil) -2H- [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]pxridazin-3-ona A una solución de trifosgeno (30.4 g, 102.4 mmol) en THF (300 mL) , 1- [4-cloro-5- (4-cloro-fenil) -piridazin-3-il] -hidrazina (6.52 g, 25.61 mmol) se agregó en porciones durante 15 min., a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de este tiempo, la solución se vertió en hielo/agua (500 L) , y el sólido amarillo ligero resultante se colectó por filtración. El sólido se enjuagó con HCl acuoso 0.5N y agua. Esto luego se secó bajo vacío para dar el compuesto del título, 2.81 g de 8-cloro-7- (4-clorofenil) -2H-[l,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3-ona como un sólido amarillo ligero. CLAR: 2.78 min.; EM, M+H = 281. EJEMPLO 355 Preparación de 2- (4- (isoxazol-5-il)bencil) -8-cloro-7- (4- clorofenil) - [1 ,2 ,4] triazol [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 8-cloro-7- (4-clorofenil) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 1.07 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 354, en DMF (5 mL) se agregó K2C03 (180 mg, 1.3 mmol) seguido por 5- (4- (bromometil) fenil) isoxazol (305 mg, 1.28 mmol), se preparó como se describe en el ejemplo 250A. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y precipitó una forma. El sólido se colectó por filtración. El sólido se lavó con agua (2 x 25 mL) seguido por hexanos (20 mL) . El sólido se secó en un horno al vacío a 40 °C. El compuesto del título 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -8-cloro-7_- (4-clorofenil) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (450 mg, 96%) se obtuvo como un sólido amarillo. CLAR: 3.50 min.; M+H = 438. EJEMPLO 356 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il)bencil) -7- (4-clorofenil) - 8- (piridin-3-il) - [1,2 , 4] triazolo [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución agitada de 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (100 mg, 0.23 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 355, en tolueno (2 mL) en un matraz de fondo redondo se agregó Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol) bajo una corriente de argón. Se agregó 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dixoborolan-2-il) piridina (61 mg, 0.3 mmol) subsecuencialmente . Bajo agitación vigorosa, Na2C03 (97 mg, 0.91 mmol) predisuelto en agua (0.25 mL) se agregó a la suspensión. El argón se burbujeó a través de esta suspensión durante 10 min., antes que el matraz se colocara en un baño de aceite precalentado a 120 Aj. La reacción se agitó a reflujo durante 6 días. La reacción luego se dejo enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) seguida por NaCl acuoso saturado (2x5 mL) . La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El producto obtenido se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (piridin-3-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (8.5 mg, 8%) como un sólido amarillo pálido. CLAR: 2.98 min.; M+H = 481; A RMN (CDC13) , ppm: 8.61 (ÍH, d, J=6.05 Hz) , 8.55 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 8.28 (ÍH, d, J=2.0 Hz) ) , 8.19 (ÍH, s) , 7.76 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.69 (1H, d, J=5.0 Hz) , 7.51 (2H, d, J=10.0 Hz), 7.31-7.33 (3H, m) , 7.09 (2H, d, J=5.0 Hz) , 6.51 (ÍH, s) , 5.25 (2H, s) . EJEMPLO 357 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il)bencxl) -7- (4-clorofenil) - 8-fenil- [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución agitada de 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) -[1,2, 4] triazolo [4,3-b] piridazin-3 (2H) -ona (100 mg, 0.23 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 355 en tolueno (2 mL) en un matraz de fondo redondo, se agregó Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol) bajo burbujeo de argón. El ácido fenil borónico (36 mg, 0.3 mmol) se agregó subsecuentemente. Bajo agitación vigorosa, Na2C03 (97 mg, 0.91 mmol) predisuelto en agua (0.25 mL) se agregó a la suspensión. El argón se burbujeó a través de esta suspensión durante 10 min., antes de que el matraz se colocara en un baño de aceite precalentado a 120 Aj. La reacción se agitó a reflujo durante 6 dias. La reacción luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL) . La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 xlO mL) seguido por NaCl acuoso saturado (2x5 L) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró hasta obtener el producto crudo. Este producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -7- (4-clorofenil) -8-fenil- [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona, (15.5 mg, 14%) como un sólido amarillo pálido. CLAR: 3.68 min.; EM, M+H = 480; A RMN (CDC13) , ppm: 8.31 (ÍH, d, J=2.0 Hz) , 8.22 (ÍH, s), 7.77 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.51 (2H, d, J=10.0 Hz) , 7.26-7.42 (7H, m) , 7.09 (ÍH, d, J=10.0 Hz) , 6.54 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 5.29 (2H, s) .

EJEMPLO 358 Preparación de 8-Cloro-7- (4-clorofenil) -2- (pirazin- 2-ilmetil) -2H- [1,2,4] triazolo [4 , 3-b]piridazin-3-ona A una solución de 8-cloro-7- (4-clorofenil) -2H-[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ona (0.62 g, 2.21 mmol), se preparó como se describe en el ejemplo 354, en DMF (10 mL) a temperatura ambiente se agregó K2CÜ3 (0.61 g, 4.4 mmol) y 2- (clorometil) pirazina (0.83g). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) . La solución resultante se lavó con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexanos: EtOAc 1:2 para proporcionar 0.61 g del compuesto del título, 8-cloro-7- (4-clorofenil) -2- (pirazin-2-ilmetil) -2H- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3-ona como un sólido amarillo. CLAR TA: 2.86 min.; EM, M+H = 373; Al RMN (CDC13) : d 8.64 (d, ÍH) , 8.54 (m, 2H) , 8.11 (s, ÍH) , 7.54-7.49 (m, 4H) , 5.48 (s, 2H) .

EJEMPLO 359 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil-8-cloro-7- (4- clorofenil) -2H- [1,2,4] triazolo [4,3-b]piridazin-3-ona A una solución de 8-cloro-7- (4-clorofenil) - 2H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3-ona (0.54 g, 1.91mmol), preparada como se describe en el ejemplo 354, en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se agregó K2C03 (0.40 g, 2.87 mmol) y bromuro de 2- (trifluorometil) bencilo (0.595g, 2.49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) . La solución resultante se lavó con agua y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexanos: EtOAc (2:1) para proporcionar 0.74 g del compuesto del titulo, 2- (4-(trifluorometil) bencil-8-cloro-7- (4-cloro-fenil) -2H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3-ona como un sólido amarillo. CLAR TA: 3.84 min.; EM, M+H = 439. A RMN (CDC13) : d 8.08 (s, ÍH) , 7.44-7.61 ( , 8H) , 5.30 (s, 2H) .

EJEMPLO 360 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil-7- (4-cloro-fenil) 8-fenoxi-2H- [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3-ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil-8-cloro-7- (4-clorofenil) -2H- [1,2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3-ona (16.5 mg, 0.376 mmol) pareparada como se describe en el ejemplo 359, en 0.3 mL de DMF a temperatura ambiente, se agregó carbonato de potasio (19.4 mg, 0.14 mmol) seguido por fenol (13.2 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó durante 4h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con 5 mL de hidróxido de sodio acuoso 1N . El precipitado se colectó por filtración y se lavó con NaOH acuoso 1N, y agua. El sólido se secó para dar el compuesto, 2- (4 - (trifluorometil) bencil-7- (4-clorofenil) -8-fenoxi-2H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3-ona (15.8 mg) como un sólido amarillo ligero. CLAR TA: 4.02 min.; EM, M+H = 497; A RMN (CDC13) : d 8.21 (s, ÍH) , 7.52-6.97 (m, 13H) , 5.12 (s, 2H) .

EJEMPLO 361 Preparación alternativa de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -8- cloro-7- (4-clorofenil) -[1,2 , 4] triazolo [4 , 3-b]piridazxn-3 (2H) ona 361A. Preparación de 2-Bencil-4,5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona A una suspensión agitada de 4, 5-dicloro-3-hidroxipiridazina (33 g, 200 mmol) en DMF (260 mL) a temperatura ambiente bajo argón se agregó K2CÜ3 (55 g, 400 mmol), seguido por bromuro de bencilo (41 g, 505.8 mmol). Después de 16 h la mezcla de reacción se vertió en un matraz que contenía agua (500 mL) con agitación. Después de 15 min. de agitación, el producto precipitado se colectó por filtración y se lavó detalladamente con agua. El sólido se secó en un horno al vacío a 50 °C durante 16 h hasta obtener el compuesto del título, 2-bencil-4, 5-dicloropiridazin-3 (2H) -ona, (49.2 g, 96%) como un sólido blancuzco. EM [M+H]+ 255; CLAR tiempo de retención = 3.02 min. 361B. Preparación de 2-bencxl-5-cloro-4-metoxipiridazin-3 A una solución agitada de 2~bencil-4, 5- dicloropiridazin-3 (2H) -ona (22.9 g, 89.8 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) a temperatura ambiente bajo argón se agregó NaOMe (22.4 L, 25% de la solución en MeOH, 97.9 mmol) durante 10 min., por medio de una jeringa. Después de 2 h, CCD indica que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución saturada de NaCl (200 mL) y la solución resultante se extrajo con CH2C12 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se concentraron bajo vacío y se purificaron por cromatografía de columna de gel de sílice se eluyeron con CH2C12 para dar el compuesto del título, 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (20.3 g, 90%) como un aceite incoloro. CCD (CH2C12, Rf = 0.4); EM [M+H]+ 251; CLAR tiempo de retención = 2.74 min. 361C. Preparación de 2-Bencil-5- (4-clorofenil) -4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (20 g, 80 mmol) y ácido 4-clorofenilborónico (15.6 g, 100 mmol) en tolueno/EtOH (2:1, 600 mL) a temperatura ambiente bajo argón se agregó (Ph3P)4Pd (1.85 g, 1.8 mmol) y una solución Na2C03 acuosa 2M (160 L, 320 mmol) . La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante 16 h con agitación. CLAR/EM indicó que alrededor de 4% del 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona continuó inmóvil. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la solución se extrajo con CH2C12 (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) se eluyó con hexanos/EtOAc para obtener el compuesto del titulo puro, 2-Bencil-5- (4-clorofenil) -4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona, (21.7 g, 83%) como un sólido blanco. EM [M+H]+ 327; CLAR tiempo.de retención = 3.85 min. 361D: Preparación de 3, 4-dicloro-5- (4-clorofenil) piridazina Una solución agitada de 2-bencil-5- (4-clorofenil) -4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (16.3 g, 50 mmol) en P0C13 (100 mL) se calentó en el matraz sellado a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó P0C13 (50 mL) adicional. La mezcla de reacción luego se calentó a 120 °C durante 1 d y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mayoría del solvente se removió bajo vacío. El hielo (300 g) se agregó cuidadosamente al residuo mientras se agitaba, y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (250 mL x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) eluyendo con hexanos/EtOAc/CH2Cl2. El producto deseado (9.6 g) se obtuvo como un sólido café con una pureza de 95%. Esto se lavó con metanol (20 mL x 2) y se secó hasta obtener el compuesto del título puro, 3, 4-dicloro-5- (4-clorofenil) iridazina (5.3 g, 41%) como un sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 259; CLAR tiempo de retención = 3.40 min.; A RMN (400 MHz, CDC13) d 9.00 (s, 1H) , 7.47-7.55 (m, 4H) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 156.4, 150.6, 139.4, 136.7, 135.1, 130.6, 130.3, 129.3. 361E. Preparación de 1- (4-cloro-5- (4-clorof nil)piridazin-3-il) hidrazina H2 A una suspensión agitada de 3, 4-dicloro-5- (4-clorofenil) piridazina (2.58 g, 10 mmol) en 2-BuOH (150 L) a temperatura ambiente se agregó anhídrido de hidrazina (4.80 g, 150 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C bajo argón. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó después de 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y el producto se colectó por filtración. El sólido se lavó con 2-propanol (10 mL x 2) enfriado con hielo. Después se secó el sólido bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 h, el compuesto del título, 1- (4-cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-3- il) hidrazina se obtiene en un radio 1.6:1 con 1- (3-cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-4-il) hidrazina no deseado (2.16 g grande) 1- (4-cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-3-il) hidrazina. EM [M+H]+ 255; CLAR tiempo de retención = 1.63 min. l-(3-cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-4-il) hidrazina EM [M+H]+ 255; CLAR tiempo de retención = 1.09 min. 361F. Preparación de 8-Cloro-7- (4-clorofenil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una solución agitada de trifosgeno (17.5 g, 59.0 mmol) en THF (150 mL) se colectó a 0°C bajo argón y una mezcla de 1- (4-cloro-5- (4-clorofenil) piridazin-3-il) hidrazina y 1- (3-cloro-5- (4-clorofeníl) piridazin-4-il) hidrazina, se preparó en el ejemplo 361E, (3.0 g grueso) se agregó durante 3 min. La mezcla de reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente y luego se agitó durante 16 h. El solvente se removió bajo vacío para reducir la mezcla de reacción a la mitad de su volumen original y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo. Se agregó agua con hielo (300 L) , seguido por agitación durante 30 min. El producto se colectó por filtración y se lavó con HCl acuoso 0.5 N (20 mL x 2), luego H20 (20 mL x 2). Después de secarse bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 h, el compuesto del título, 8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (2.1 g) se obtuvo como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 281; CLAR tiempo de retención = 2.71 min. 361G. Preparación de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenxl) -[1,2,4] trxazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una suspensión agitada de 8-cloro-7- (4-clorofenil)-[l,2,4']triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona (1.12 g, 4.0 mmol) y bromuro de 4- (trifluorometil) bencilo (1.24 g,-5.2 mmol) en DMF (15 L) a temperatura ambiente bajo argón se agregó K2C03 (0.83 g, 5.2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 2 h. Después de 2 h, el análisis CLAR/EM indica que la reacción se terminó. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó EtOAc (100 L) . La mezcla resultante se lavó con NaCl saturado (50 L x 2) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío con co-evaporación del tolueno (10 mL x 2) para obtener un sólido amarillo obscuro.

Este producto crudo se lavó con MeOH (10 mL x 2) , luego se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 3 h para obtener el compuesto del titulo, 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) -[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (1.3 g, 74%) como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 439; CLAR tiempo de retención = 3.92 min.; Ai RMN (400 MHz, CDC13) d 9.00 (s, 1H) , 7.45-7.61 (m, 8H) , 5.32 (s, 2H) .

EJEMPLO 362 Preparación de 8-Cloro-7-p-tolil-2- ( (6- ( rifluorometil)piridin-3-il)metil) -[1,2,4] riazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona 362A Preparación de 2-Bencil-4-metoxi-5-p-tolilpiridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2-bencil-5-cloro-4-metoxipiridazin-3 (2H) -ona (20 g, 80 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 361B, y sea gregó ácido 4-metilfenilborónico (13 g, 96 mmol) en tolueno (300 mL) a temperatura ambiente bajo argón (Ph3P)4Pd (1.85 g, 1.8 mmol) y una solución Na2C03 acuosa 2M (160 mL, 320 mmol) . La suspensión resultante se calentó a 100 °C durante 5 h con agitación. CLAR/EM indicó la reacción completa. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, esto se extrajo con CH2C12 (200 L x 2) , luego se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó pro cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) se eluyó con hexanos/EtOAc para dar el compuesto del título, 2-bencil-4-metoxi-5-p-tolilpiridazin-3 (2H)-ona, (21.9 g, 89%) como una espuma blanca. EM [M+H]+ 307; CLAR tiempo de retención =3.78 min. 362B. Preparación de 3,4-Dicloro-5-p-tolilpxridazina Una solución agitada de 2-bencil-4-metoxi-5-p-tolilpiridazin-3 (2H)-ona (15.3 g, 50 mmol) en P0C13 (100 mL) se calentó en el matraz sellado a 120 A durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó POCI3 (50 mL) adicional. La mezcla de reacción se calentó nuevamente a 120 A durante 1 d y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mayoría del solvente se removió bajo vacío. Se agregó hielo (200 g) cuidadosamente al residuo mientras se agitaba, y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (250 mL x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) se eluyó con hexanos/EtOAc/CH2Cl2. El producto deseado impuro (10 g) se obtuvo como un sólido café. Se lavó con metanol (15 mL x 2), luego se secó el sólido, para proporcionar el compuesto del título puro, 3, -dicloro-5-p-tolilpiridazina, (5.1 g, 43%) como un sólido blanco opaco. EM [M+H]+ 239; CLAR tiempo de retención = 3.34 min. 362C. Preparación de 1- (4-Cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il) hidrazina A una suspensión agitada de 3, 4-dicloro-5-p-tolilpiridazina (4.5 g, 18.9 mmol) en 2-BuOH (200 mL) a temperatura ambiente se agregó anhídrido de hidrazina (9.1 g, 284 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C bajo argón. El análisis CLAR/EM incida que la reacción esta completa después de 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y el producto se colectó por filtración y se lavó además con 2-propanol enfriado en hielo (20 mL x 2) . Después de secarse bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 h, el compuesto del título, 1- (4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il) hidrazina, -se obtuvo en una relación 2.6:1 con la l-(3-cloro-5-p-tolilpiridazin-4-il) hidrazina no deseada (3.6 g grande). 1- (4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il) hidrazina EM [M+H]+ 235; CLAR tiempo de retención = 1.84 min. l-(3-cloro-5-p-tolilpiridazin-4-il) hidrazina EM [M+H]+ 235; CLAR. tiempo de retención = 1.35 min. 362D. Preparación de 8-Cloro-7-p-tolil- [1 ,2 ,4] riazolo [4, 3-b] lpiridazin-3 (2H) -ona Una solución agitada de trifosgeno (19.0 g, 64.0 mmol) en THF (200 mL) se enfrió hasta 0°C bajo argón y la mezcla de 1- (4-cloro-5-p-tolilpiridazin-3-il) hidrazina y 1- (3-cloro-5-p-tolilpiridazin-4-il) hidrazina (3.0 g grande), preparada como se describe en el ejemplo 362C, se agregó durante 3 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente y luego se agitó durante 16 h. El solvente se removió bajo vacío para reducir la mezcla de reacción a la mitad, esto es, su volumen original, y la suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo. Se agregó agua con hielo (300 mL) , seguida por agitación durante 1 h. El producto se colectó por filtración y se lavó con HCl acuoso 0.1M (50 mL x 2), luego H20 (50 mL x 2) . Después se secó bajo vacio a 50 °C durante 2 d, el compuesto del título, 8-cloro-7-p-tolil- [1,2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (2.2 g) se obtuvo como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 261; CLAR tiempo de retención = 2.75 min.; Al RMN (400 MHz, THF-d8) d 11.69 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.49-7.51 (m, 2H) , 7.34-7.35 (m, 2H) . 362E. Preparación de 8-Cloro-7-p-tolil-2- ( (6- ( rifluorometil)piridin-3-il)metil) -[1,2,4] rxazolo [4,3-b]pxridazin-3 (2H) -ona A una suspensión agitada de 8~cloro-7-p-tolil- [1, 2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3(2H)-ona (2.2 g, 8.4 mmol) y 5- (clorometil) -2- (trifluorometil) piridina (2.1 g, 11 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente bajo argón se agregó K2C03 (1.74 g, 12.6 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 55 °C durante 2 h. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vació con co-evaporación de tolueno (10 mL x 2)- para obtener un sólido amarillo obscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) se eluyó con hexanos/EtOAc/CH2Cl2. El producto deseado (2.1 g) se obtuvo como un sólido café. Se lavó con MeOH (10 mL x 2) y se secó proporcionando el compuesto del título puro, 8-cloro-7-p-tolil-2- ( ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (1.76 g, 56%) como un sólido amarillo ligero. EM [M+H]+ 420; CLAR tiempo de retención = 3.53 min.; A RMN (400 MHz, CDC13) d 8.89 (s, 1H) , 8.13 (s, ÍH) , 8.00 (d, 1H) , 7.70 (d, ÍH) , 7.30-7.50 (m, 4H) , 5.36 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . EJEMPLO 363 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il) bencil) -7- (4-clorofenil) - 8-(lH-imidazol-il) - [1 ,2 ,4] riazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona 363A. Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il)bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1,2 ,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una suspensión agitada de 8-cloro-7- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona preparada como se describe en el ejemplo 354G, y 5- (4- (bromometil) fenil) isoxazol (122 mg, 0.51 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 250A en DMF (5 mL) a temperatura ambiente bajo argón se agregó K2CO3 (119 mg, 0.86 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 3 h. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vació con co-evaporación de tolueno (10 mL x 2) para obtener un sólido amarillo obscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) se eluyó con hexanos/EtOAc para obtener el compuesto del título puro, 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1,2, 4] triazolo [4,3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (149 mg, 79%) como un sólido amarillo.

EM [M+H]+ 438; CLAR tiempo de retención =3.55 min. 363B. Preparación de 2- (4- (Isoxazol-5-il)bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (lH-imidazo-1-il) -[1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una solución de 2- (4- (isoxazol-5-il) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H)-ona (149 mg, 0.34 mmol) y imidazol (69.5 mg, 1.02 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona seco (3 mL) se calentó a 100 durante 18 h. El análisis CLAR/EM indicó que 90% de la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con coevaporación de tolueno (5 mL x 2) para obtener un sólido amarillo obscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (ISCO) se eluyó con CH2Cl2/EtOAc para obtener el compuesto del título puro (87 mg, 55%) como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 470; CLAR tiempo de retención = 2.59 min.; Al RMN (400 MHz, CDC13) d 8.29 (d, ÍH, J=0.5Hz), 8.18 (s, ÍH) , 7.80-7.85 (m, 2H) , 7.78 (s, ÍH) , 7.49 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.43 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.13-7.15 (m, 3H) , 6.94 (m, ÍH) , 6.53 (d, ÍH, J=0.5 Hz) , 5.27 (s, 2H) . EJEMPLO 364 Preparación de 2- (4- (Isoxazol-3-il)bencil) -7- (4-clorofenil) - 8- (lH-imidazo-1-il) -[1,2,4] triazol [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona 364A. Preparación de 7- (4-Clorofenil) -8- (lH-imidazo-1-xl) [1,2,4] riazolo [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una solución agitada de 8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1,2, ] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (56 mg, 0.20 mmol), se preparó como se describe en el ejemplo 361F, y imidazol (100 mg, 1.5 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona seco (1 mL) se calentó a 100AJ durante 5 h. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se redujo a la mitad de su volumen original con una corriente de argón mientras se mantuvo calentado a 100 A. Después de enfriarse a temperatura ambiente, una solución TFA acuoso 0.7 M (3 mL) se agregó a un pH inferior a l. Un precipitado se formó. El sobrenadante y los extractos subsecuentes del precipitado se obtuvieron por volver a disolverse en NMP y la dilución con agua, se purificaron por CLAR preparativa de fase inversa (C-18, MeOH/H20 gradiente, 0.1 % TFA). Esto proporcionó el producto deseado como la sal TFA, la cual se paso en una base libre esto es, en una solución 1:1 MeOH/CH2Cl2, a través de una resina de piperidina Polymer Laboratories PL-PIP (100 mg, 3.21 mmol/g) . La evaporación bajo vacío luego da el compuesto del título, 7- (4-clorofenil) -8- (lH-imidazo-1-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (15 mg, 24%) como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 313; CLAR tiempo de retención = 1.37 min. (gradiente C-18, MeOH/H20 (que contienen TFA al 0.1%)). 364B. Preparación de 2- (4- (Isoxazol-3-il)bencxl) -7- (4-clorofenil) -8- (lH-imidazol-1-il) -[1,2,4] triazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una mezcla agitada de 7- (4-clorofenil) -8- (1H-imidazo-1-il) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (15 mg, 0.048 mmol), 3- (4- (bromometil) fenil) isoxazol (14 mg, 0.59 mmol), y K2C03 ( 40 mg, 1.0 mmol) en DMF (0.5 L) bajo argón se calentó a 55°C durante 30 min. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (3 mL) y se filtró a través de algodón. El filtrado se diluyó con agua (3 mL) , lo cual causó algo de precipitación, y se hizo ácido hasta un pH 1 con TFA. El sobrenadante, y los extractos subsecuentes del precipitado obtenidos por volver a agitarse en MeOH y se diluyó con agua, se purificaron por CLAR preparativa de fase inversa (C-18, MeOH/H20 gradiente, TFA al 0.1%). Esto proporcionó el producto deseado como la sal TFA, la cual se paso en una base libre esto es, en una solución 1:1 MeOH/CH2Cl2, a través de una resina Polymer Laboratories PL-PIP (100 mg, 3.21 mmol/g) . La evaporación luego proporcionó el compuesto del titulo puro (5.6 mg, 25%) como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 470, [M-H]+ 468; CLAR tiempo de retención =2.96 min., (C-18, gradiente MeOH/H20 (10 mM NH4OAc) ) ; A RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.70 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.43 (s, 1H) , 7.85 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.85 (s, ÍH) , 7.53 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.29 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.15 (t, ÍH, J=1.6Hz), 7.07 (s, 1H) , 6.90 (d, ÍH, J=1.6Hz), 5.30 (s, 2H) .

EJEMPLO 365 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -8-amino-7- (4- clorofenil) -[1,2,4] riazolo [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona Una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (43.8 mg, 0.10 tnmol), se preparó como se describe en el ejemplo 361 etapa G, y KOCN (81 mg, 1.0 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona seco (2 mL) se calentó a 120A durante 2 h bajo argón. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (5 mL x 2) para obtener un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversas (C-18, MeOH/H20 gradiente, TFA al 0.1%) para dar el compuesto del título 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-amino-7- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (34 mg, 81 %) como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 420; CLAR tiempo de retención = 3.70 min.

EJEMPLO 366 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) 3-oxo-2 , 3-dihidro- [1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazina-8- carbonitrilo Una suspensión de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (43.8 mg, 0.10 mmol), se preparó como se describe en el ejemplo 361G, y KCN (33 mg, 0.5 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona seco (1 mL) se calentó a 120 A durante 2 h bajo argón. El análisis CLAR/EM indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío con co-evaporación de tolueno (5 mL x 2) para obtener un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (C-18, Me0H/H20 gradiente, 0.1% de TFA) para obtener el compuesto del título (31 mg, 72%), 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) -3-oxo-2, 3-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazina-8-carbonitrilo como un sólido amarillo. EM [M+H]+ 430; CLAR tiempo de retención = 3.76 min.

EJEMPLO 367 Preparación de 8- (6-Fluoropiridin-3-il) -7-p-tolil-2- ( (6- ( rifluorometil) piridin-3-il) etil) - [1,2,4] triazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona A un recipiente de reacción de microondas que contiene una barra de agitación, se agregó Pd(Ph3P)4 catalizado (30 mg, 25 µmol), seguido por dioxano anhidro (0.5 mL) . A esto se agregó 8-cloro-7-p-tolil-2- ( ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (20 mg, 47 µmol), preparada como se describe en el ejemplo 362, ácido 2-fluoropiridin-5-borónico (28.2 mg, 200 jamol) , dioxano anhidro (0.5 mL) y una solución de 2M K3PO4 acuosa (0.25 mL) . El recipiente de reacción se lavó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 120 A durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través una jeringa filtro Whatman 0.45 µm y el producto crudo se purificó usando CLAR preparativa (Xterra EM-C18, 30 X 50 mm) ; se eluyó con 30% hasta 100% B, 8 min. gradiente, (A = agua + TFA al 0.1% y B = acetonitrilo + TFA al 0.1%); velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título', 8- (6-fluoropiridin-3-il) -7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil ) piridin-3-il) metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona como una sal TFA.

Este compuesto se tomó en 2 mL de metanol en una columna de filtración colocada con una llave de paso y se agregó una resina de carbonato basado en poliestireno, PL-C03 MP-resina, (100 mg, cargando 2.4 mmol/g). Los contenidos se agitaron durante 2 h y la solución de metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo, 8- (6-fluoropiridin-3-il) -7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona en una forma de base libre (7.6 mg, 32% rendimiento), como un sólido cristalino amarillo. EM (M+H) = 481; A RMN CDC13: d 8.8 (ÍH, s), 8.21 (ÍH, s), 8.23 (ÍH, s) , 7.95 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.79 (lH,m), 7.66-7.68 (ÍH, m) , 7.03-7.18 (4H, m) , 6.94 (1H, m) , 5.3 (2H, s) . análisis de pureza CLAR: 99% a 2.27 min. (tiempo de retención), (Xterra EM-C18, 4.6 X 50 mm) ; se eluyó con 30% hasta 100% B, 4.5 min. gradiente, (A = agua + TFA al 0.1 % y B = acetonitrilo + TFA al 0.1 %) ; velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV. a 220 nm.

EJEMPLO 368 Preparación de 8- (5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il) -7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) - [1,2,4] riazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona A un recipiente de reacción de microondas que contiene una barra de agitación, se agregó Pd(PhsP) catalizado (30 mg, 25 µmol) , seguido por dioxano anhídrido (0.5 mL) . A esto se agregó 8-cloro-7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -[1,2, 4] triazolo [4,3-b]piridazin-3 (2H) -ona (20 mg, 47 µmol), preparada como se describe en el ejemplo 362, el ácido 3-fluoro-2-metoxipiridin-5-borónico (34.2 mg, 200 µmol), dioxano anhidro (0.5 mL) y una solución de 2M KP04 (0.25 mL) . El recipiente de reacción se lavó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 120 A durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una jeringa filtro a 0.45 µm y el producto crudo se purificó usando CLAR preparativa (Xterra EM-C18, 30 X 50 mm) ; se eluyó con 30% hasta 100% B, 8 min. gradiente, (A = agua + TFA 0.1 % y B = acetonitrilo + TFA al 0.1 %) ; velocidad de flujo a 30 mL/min.

Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 8- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) -7-p-tolil-2- ( ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona como una sal TFA. Este compuesto se tomó en 2 mL de metanol en una columna de filtración colocada con una llave de paso y se agregó resina de carbonato basada en poliestireno, PL-C03 MP-resina, (100 mg, cargando 2.4 mmol/g) . Los contenidos se agitaron durante 2 h y la solución de metanol se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 8- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3~ il) -7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona en una forma de base libre (9.6 mg, 38% rendimiento), como un sólido cristalino amarillo. EM (M+H) = 511; A RMN (CD3OD) : : d 8.67 (ÍH, s), 8.25 (ÍH, s) , 7.97 (ÍH, d, J=8.2 Hz) , 7.82 (1H, s) , 7.7 (ÍH, m) , 7.38-7.40 (ÍH, m) , 7.09-7.14 (4H, m) , 5.3 (2H, s), 3.8 (3H, s) . Análisis de pureza CLAR: 99% a 2.44 min., (tiempo de retención), (Xterra EM-C18, 4.6 X 50 mm) ; se eluyó con 30% hasta 100% B, 4.5 min. gradiente, (A = agua + TFA 0.1 % y B = acetonitrilo + TFA 0.1 %) ; velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm.

EJEMPLO 369 Preparación de 8- (2-Metoxipirimidin-5-il) -7-p-tolil-2- ( (6- ( rifluorometil)piridin-3-il)metil) - [1,2,4] triazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona A un recipiente de reacción de microondas que contiene una barra de agitación, se le agregó catalizador Pd(Ph3P)4 (30 mg, 25 µmol), seguido por dioxano anhidro (0.5 mi). A esto se le agregó 8-cloro-7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (20 mg, 47 µmol), preparado como se describe en el Ejemplo 362, ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico (28.2 mg, 200 µmol), dioxano anhidro (0.5 L) y solución acuosa de K3P04 2M (0.25 ml) . Se lavó el recipiente de reacción con nitrógeno, se cerró y calentó a 120 °C por 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro jeringa Whatman 0.45 µm y el producto crudo se purificó usando CLAR preparativa (Xterra EM-C18, 30 X 50 mm) ; se eluyó con 30% a 100% B, gradiente de 8 min, (A = agua + 0.1 % TFA y B=acetonitrilo + 0.1 % TFA); Velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del titulo 8- (2-metoxipirimidin-5-il) - 7-p-tolil-2- ( ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il)metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona como una sal de TFA. Este compuesto se tomó en 2 mL de metanol en una columna de filtración colocada con un tapón y se agregó una resina de carbonato basada en poliestireno, resina PL-C03 MP, (100 mg, carga 2.4 mmol/g). Se agitaron los contenidos durante 2 h y solución de metanol se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título 8- (2-metoxipirimidin-5-il) -7-p-tolil-2- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona en una forma de base libre (7.6 mg, 31% rendimiento), como un sólido amarillo cristalino. EM (M+H) = 494; A RMN (CD30D) : d 8.79 (ÍH, s) , 8.39 (1H, s), 8.07 (ÍH, d, J=8.2 Hz) , 7.84 (1H, s) , 7.64-7.69 (2H, m) , 7.24 (4H, m) , 5.4 (2H, s), 3.81 (3H, s) . Pureza CLAR analítica: 99% a 2.13 min (tiempo de retención), (Xterra EM-C18, 4.6 X 50 mm) ; se eluyó con 30 % a 100% B, gradiente de 4.5 min, (A=agua +0.1% TFA y B=acetonitrilo+0.1% TFA); Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm.

EJEMPLO 370 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) - 8- (piridin-3-iloxi) -[1,2,4] riazolo [4 , 3-b]piridazin-3 (2H) -ona La 8-Cloro-7- (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H)-ona (20 mg, 47 µmol), se preparó como se describe en el Ejemplo 361F en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dram se agregó 3-hidroxipiridina (9.5mg, 100 µmol) , y carbonato de potasio anhidro (21 mg, 150 µmol) . El recipiente de reacción se cerró y calentó a 80 °C por 16 h en un calentador de turbo bobina con agitación. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro jeringa Whatman de 0.45 µ y el producto crudo se purifica usando CLAR preparativa (Xterra EM-C18, 30 X 50 mm) ; se eluyó con 10% a 100% B, gradiente de 8 min, (A=agua + 0.1% TFA y B=acetonitrilo +0.1 % TEA); Velocidad de flujo a 30 mL/min.

Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofe?il) -8- (piridin-3-iloxi) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona como una sal de TFA. Este compuesto se tomó en 2 mL de metanol en una columna de filtración colocada con un tapón y una resina de carbonato basada en poliestireno, se agregó resina PL-C03 MP, (100 mg, carga 2.4 mmol/g). Se agitaron los contenidos durante 2h y la solución de metanol se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (piridin-3-iloxi) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona en una forma de base libre (5.7 mg, 16 % rendimiento), como un sólido amarillo cristalino. EM (M+H)=498; A RMN(CD30D): d 8.34 (ÍH, s), 8.30(1H, s), 8.29 (ÍH, s) , 7.51-7.53 (3H, m) , 7.37 (2H, m) , 7.31-7.32 (2H, m) , 7.23-7.24 (2H, ) , 7.22 (1H, s) , 5.07 (2H, s) . Pureza CLAR analítica: 99% a 2.07 min (tiempo de retención) (Xterra EM-C18, 4.6 X 50 mm) ; Se eluyó con 10 % a 100% B, gradiente de 4.5 min, (A=agua + 0.1% TFA y B=acetonitrilo + 0.1% TFA); Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm. EJEMPLO 371 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7- (4-clorof enil) - 8- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-b] piridazin- 3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-cloro-7-(4-clorofenil)- [1,2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H)- ona (20 mg, 46 µmol) , se preparó como se describe en ejemplo 361, en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dram se le agregó 3-pirrolidinol (8.7 mg, 100 µmol). El recipiente de reacción se cerró y calentó a 80 °C durante 16 h en un calentador de turbo bobina con agitación. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro jeringa Whatman de 0.45 µm y el producto crudo se purificó usando CLAR preparativa (Xterra EM-C18, 30 X 50 mm) ; Se eluyó con 10% a 100% B, gradiente de 8 min, (A=agua + 0.1% TFA y B=acetonitrilo + 0.1% TFA); Velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título, 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (3-hidroxipirrolidin-1-il) -[l,2,4]triazolo[4, 3-b]piridazin-3 (2H)-ona, sal de TFA, (18.5 mg, 52 % rendimiento), como un sólido amarillo cristalino. EM (M+H) = 498; A RMN (CD3OD) : 7.79(1H, s), 7.7-7.78 (2H,m) , 7.58-7.60 (2H, m) , 7.44-7.45 (2H, m) , 7.35-7.37 (2H, m) , 5.36 (2H, s), 3.73(m, 2H) , 3.55 (m, 1H) , 3.52 (2H,m) , 1.88 (2H,m) . Pureza CLAR analítica: 99% a 2.06 min (tiempo de retención), (Xterra EM-C18 (4.6 X 50 mm) ; Se eluyó con -10 % a 100% B, gradiente de 4.5 min, (A=agua +0.1% TFA y B=acetonitrilo+ 0.1% TFA); Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm.

EJEMPLO 372 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) - 8- (IH-imidazo-l-il) -1,2 ,4] riazolo [4 ,3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- ( trifluorometil ) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (20 mg, 46 µmol), preparada como se describe en el ejemplo 361, en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dram, se le agregó imidazol (6.8 mg, 100 µmol) . El recipiente de reacción se cerró y calentó a 80 °C durante 16 h en un calentador de turbo bobina con agitación. La mezcla' de reacción se filtró a través de un filtro jeringa Whatman 0.45 µm y el producto crudo se purificó usando CLAR preparativa (Xterra EM-C28, 30 X 50 mm) ; se eluyó con 10% hasta 100% B, gradiente de 8 min, (A = agua + 0.1% TFA y B = acetonitrilo + 0.1%TFA); Velocidad de flujo a 30 mL/min. Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título 2- (4-(trifluorometil) bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (lH-imidazol-1- il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b) piridazin-3 (2H) -ona como una sal TFA. Este compuesto se tomó en 2 mL de metanol en una columna de filtración unida con una llave de paso y resina de carbonato a base de poliestireno, se agregó resina PL-C03 MP, (100 mg, cargando 2.4 mmol/g) . Los contenidos se sacudieron por 2 horas y la solución de metanol se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar ele ompuesto 2- ( 4- (trifluorometil ) bencil) -7- (4-clorofenil) -8- (1H-imidazol-1-il ) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3- (2H) -ona en una forma de base libre (18.5 mg, 52% de rendimiento), como un sólido cristalino amarillo. EM (M+H) = 471; 1H RMN (CD3OD) ::d 8.42 (ÍH, s), 7.83 (ÍH, s), 7.65-7.66 (2H,m), 7.57 (2H, m) , 7.45-7.47 (2H, m) , 7.28-7.29 (2H, m) , 7.14 (ÍH, s), 7.07 (lH,s), .33 (2H, s) . Pureza CLAR analítica: 99% a 2.06 min (tiempo de retención) , (Xterra EM- C18, 4.6 X 50 mm) ; Se eluyó con 10 % a 100% B, gradiente de 4.5 min, (A = agua + 0.1 % TFA y B = acetonitrilo + 0.1 % TFA); Velocidad de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 mm.

Ejemplo 373 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -8- (benciloxi) -7- (4-clorofenil) - [1,2 ,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -8-cloro-7- (4-clorofenil) -[1,2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (20 mg, 46 µmol) , preparada como se describe en el ejemplo 361, en 1-metilpirrolidona (1 mL) en un vial de 1 dram se le agregó alcohol de bencilo (10.8 mg, 100 µmol), y solución de t-butóxido de potasio 1M en THF (100 µL) . El recipiente de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con 100 uL de metanol, se filtró a través de un filtro jeringa Whatman de 0.45 µm y el producto crudo se purificó usando CLAR preparativa (Xterra EM-C18, 30 X 50 mm) ; Se eluyó con 10% hasta 100% B, gradiente de 8 min, (A = agua + 0.1%TFA y B = acetonitrilo + 0.1 % TFA); Velocidad de flujo a 30 mL/min.

Detección UV a 220 nm) para dar el compuesto del título 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -8- (benciloxi) -7- (4-clorofenil) - [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3 (2H)-ona. (4.9 mg, 16% rendimiento), como un sólido cristalino amarillo. EM (M+H) = 511; A RMN MeOD: d 8.25 (ÍH, s), 7.60-7.7 (4H, m) , 7.47-7.55 (4H,m), 7.13-7.31 (5H, m) , 5.81 (2H, s) , 5.39 (2H, s) . Pureza CLAR analítica: 99% a 2.31 min (tiempo de retención), (Xterra EM-C18, 4.6 X 50 mm) ; Se eluyó con 10 % a 100% B, gradiente de 4.5 min, (A = agua + 0.1 % TFA y B = acetonitrilo + 0.1 % TFA); Relación de flujo a 2.5 mL/min. Detección UV a 220 nm. EJEMPLOS 374 HASTA 468 Los siguientes ejemplos se prepararon de conformidad con los métodos producidos anteriormente: EJEMPLO 469 Preparación de 2- (4- (Trifluorome il) bencil) -7, 8-bxs (4- clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] riazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -[l,2,4]triazolo[4,3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (250 mg, 0.485 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 17, en THF (4 mL) a -20 °C se le agregó bromuro de metil magnesio (0.81 mL, 2.43 mmol, 3.0 M en Et20) . La reacción se agitó a -20 °C durante 30 min. La CL-EM mostró que la reacción se completó. A la mezcla de reacción se le agregó 20 mL de MeOH para apagar la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con H20 (10 mL) y NaCl acuoso saturado (5 mL X 2) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando un sistema automatizado, se eluyó con un gradiente de (0% hasta 80% EtOAc por 40 min. y una espera a 80% por 10 min.) para dar el compuesto del titulo, 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-3 (2H) -ona (254 mg) , como un sólido beige en 98% de rendimiento. CLAR tiempo de retención: 4.23 min; EM [M+H] + : encontrado 531. Al RMN (CDC13, 400MHz) d 7.52 (d,2H), 7.38 (d,2H), 7.17-7.11 (m, 4H) , 7.05 (dd, 2H) , 6.94 (dd, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 4.16 (q, IH) , 1.24 (d, 3H) .

EJEMPLO 470 Preparación de (R) -2- (4- (Trifluorometil)bencil) -7 , 8-bis (4- clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona y (S) -2- (4- (Trifluorometil)bencil) -7 ,8- bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] riazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona La (R,S) -2- (4- (Trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona, preparada como se describe en 466, se separó en estereoisómeros individuales usando las siguientes condiciones CLAR quiral: Condiciones de separación CLAR quiral: OJ quiral 4.6 X 250 mm; solvente A: heptano y solvente B: 0.1% DEA en MeOH: EtOH fl : 1); 15% isocrático B; velocidad de flujo: 1 mL/min.; volumen de inyección: 10 µL; UV longitud de onda: 254 nm. Isómero A: CLAR: 6.61 min.; EM [M+H]+: encontrado 531. Isómero B: CLAR: 11.45 min.; EM [M+H]+: encontrado 531.

EJEMPLO 471 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil)bencil) -7 , 8-bis (4-clorofenil) -6-metil- [1,2,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1, 2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (28 mg, 0.053 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 466 en CH2C12 (0.5 mL)' a RT se agregó DDQ (15 mg, 0.064 mmol) . La reacción se agitó a RT por lh.

LC-MS mostró la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó al usar cromatografía en columna de gel de sílice usando un sistema automatizado que se eluyó con un gradiente de (0% hasta 80%EtOAc por 20 min.) para dar el compuesto del título, 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil- [1,2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (23 mg, 84% rendimiento) como un sólido amarillo en 84% rendimiento. CLAR tiempo de retención: 4.18 min; EM [M+H]+: encontrado 529. A RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.61 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 7.35 (dd, 2H) , 7.27 (dd, 2H) , 7.16 (dd, 2H) , 7.02 (dd, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) .

EJEMPLO 472 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil)bencil) -5-acetil-7 ,8- bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] riazolo [4,3- b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (8 mg, 0.015 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 466 en CH2C12 (0.2 mL) a temperatura ambiente, se le agregó diisopropil etil amina (5.8 mg, 0.045 mmol), seguido por cloruro de acetilo (2.4 mg, 0.030 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La CL-EM mostró que la reacción se completó. El solvente se evaporó y el residuo se purificó usando CLAR de fase inversa para dar el compuesto del titulo, 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -5-acetil-7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (6 mg, 70%) como un sólido blanco. CLAR tiempo de retención: 4.23 min; EM [M+H] +: encontrado 573. A RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.65 (d, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.30-7.22 (m, 4H) , 7.17 (dd, 2H) , 7.06 (dd, 2H) , 5.70 (q, ÍH) , 5.14-5.11 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) .

EJEMPLO 473 Preparación de 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -5-bencil-7 , 8- bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 ,3- b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de 2- (4- (trifluorometil) bencil) -7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (15 mg, 0.028 mmol) preparada como se describe en el Ejemplo 466 en DMF (0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó K2C03 (11.6 mg, 0.084 mmol), seguido por bromuro de bencilo (9.6 mg, 0.056 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La reacción se filtró. La solución colectada se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título, 2- (4- (Trifluorometil) bencil) -5-bencil-7, 8-bis (4-clorofenil) -6-metil-5, 6-dihidro-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona, (2 mg, 11%) como un sólido- blanco. CLAR tiempo de retención: 4.44 min; EM [M+H] +: encontrado 621. A RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.60 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 7.33-7.29 (m, 5H) , 7.23-7.13 (m, 4H) , 7.05-7.00 (m, 2H) , 6.87-6.81 (m, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 4.26-4.15 (m, 2H) , 3.98-3.93 (q, 1H) , 1.30 (d, 3H) .

EJEMPLO 474 Preparación de 7 , 8-Bis (4-clorofenil) -2-metil- [1,2,4] riazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona A una solución de la 7 , 8-bis ( 4-clorofenil ) - [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona (100 mg, 0.28 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 1, en DMF (3 mL ) a temperatura ambiente se agregó K2C03 (116 mg, 0.84 mmol), seguido por yodometano (79 mg, 0.56 mmol) . La reacción se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mL ) , se lavó con NaCl acuoso saturado (20 mL X 3) . La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida -para dar el compuesto del título, 7,8-bis(4-clorofenil) -2-metil- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] piridazin-3 (2H) -ona, (104 mg , 100%) como un aceite amarillo. CLAR tiempo de retención: 3.67 min; EM [M+H] A encontrado 371.

EJEMPLO 475 Preparación de 6-Bencil-7 , 8-bis (4-clorofenil) -2- metil-5 , 6-dihidro- [l,2,41triazolo[4,3-b] piridazin- A una solución de 7 , 8 -bis ( 4-clorofenil ) -2-metil- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-b] piridazin-3 ( 2H) -ona (50 mg, 0.135 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 471, en THF (1 mL ) a -20°C se agregó bromuro de bencil magnesio (0.34 mL, 0-.675 mmol, 2.0 M en THF) . La reacción se agitó a ~-20°C durante 30 min. Después de este tiempo MeOH (5 mL ) se agregó para apagar la reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando un sistema automatizado eluyendo con un gradiente de (0% hasta 80% EtOAc por 20 min. y una espera a 80% durante 20 min.) para dar el compuesto del título, 6-bencil-7 , 8 -bis ( 4-clorofenil ) -2-metil-5, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b]piridazin-3 (2H) -ona (29 mg, 46%) como un sólido beige. CLAR tiempo de retención: 4.10 min; EM [M+H]A encontrado 463. A RMN (CDC13, 400 MHz) d 730-6.90 (m, 13H) , 4.22 (t, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 2.90-2.75 (m, 2H) .

EJEMPLOS 467 HASTA 487 Se prepararon los siguientes Ejemplos de conformidad con los métodos y procedimientos descritos anteriormente : Los compuestos de la Serie A abajo, en la cual R1 varía, R2 es 4-clorofenilo, R3 es 2- (trifluorometil) piridin-5-ilmetilo, R6 es hidrógeno, R7 está ausente, y n es un enlace doble, se pueden preparar por un experto en la técnica por los métodos descritos anteriormente. Los compuestos de la etapa A significan que ilustran además el alcance de la invención sin limitarla de ninguna manera.

Etapa A: Como se señaló arriba, la serie A consiste de compuestos que difieren uno del otro solamente en la identidad de R1 con R2 fijado como 4-clorofenilo . La serie A se puede considerar como una biblioteca unidimensional de compuestos de ejemplo. Si se variaran ambos R1 y R2, resultarla una biblioteca bidimensional de compuestos de ejemplo. La serie B es la biblioteca bidimensional que consiste de todas las permutaciones de las variantes de R1 representadas en la serie A y un conjunto de variantes R2 abajo listadas. En la serie B, R3 es 2 (trifluorometil) piridin-5-ilmetil, R6 es hidrógeno, R7 está ausente, y n es un doble enlace. Los compuestos de la serie B se pueden preparar por alguien experto en la técnica por los métodos antes descritos. Los compuestos de la serie B significa que ilustran además el alcance de la invención sin limitarla de ninguna manera . Variantes R2 de la Etapa B : Además, como se señaló arriba, la serie B es la biblioteca bidimensional que consiste de todas las permutaciones de todas las variantes de R1 representadas en la serie A y un conjunto de variantes R2 antes enlistadas con R3 fijo como 2- (trifluorometil) piridin-5-ilmetilo. Si se fueran a variar R1 y R2 y R3, resultaría una biblioteca tridimensional de compuestos de ejemplo. La serie C es la biblioteca tridimensional que consiste de todas las permutaciones de todas las variantes de R1 representadas en la serie A, todas las variantes R2 antes enlistadas para la serie B, y un conjunto de variantes R abajo listadas. En la serie C, R6 es hidrógeno, R7 está ausente, y n es un doble enlace. Los compuestos de la serie C se pueden preparar por alguien experto en la técnica por los métodos antes descritos. Los compuestos de la serie C significa que ilustran además el alcance de la invención sin limitarla de ninguna manera.

Variantes R3 de la etapa C: ^ Como una ilustración adicional del significado de la serie C, se enlistan a continuación tres estructuras representativas de la serie C con explicaciones de cómo caen dentro del alcance del anterior conjunto C. Estas estructuras representativas significan que son ilustrativas sin limitarla de ninguna manera. Cuando se elige R1 del primer miembro enlistado de la serie A, R2 se elige por ser la primera variante R2 listada de la serie B, y R3 se elige por ser la primera variante listada R3 de la serie C, resulta la siguiente estructura: Cuando se elige R1 del último miembro listado de la serie A, R2 se elige por ser la última variante listada R2 de la serie B, y R3 se elige por ser la última variante R3 listada de la serie C, resulta la siguiente estructura: Cuando se elige R1 de un miembro aleatoriamente seleccionado de la serie A, R2 se elige por ser una variante seleccionada aleatoriamente R de la serie B, y R se elige para ser una variante aleatoriamente seleccionada R3 de la serie C, resulta la siguiente estructura: Los compuestos adicionales no limitativos de ejemplo que se pueden preparar por alguien experto en la técnica por los métodos antes descritos son los siguientes: Evaluación biológica Ensayo de Enlace del Receptor Canabinoide Estudios de enlace de radioligando se condujeron en membranas preparadas de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) que sobreexpresan CB-1 recombinante humano (células CHO-CB-1) . El volumen de ensayo total para estudios de enlace fue 100 µl . 5 µl de membranas fueron llevadas hasta un volumen final de 95 µl con solución Amortiguadora de Enlace (25 mM HEPES, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.25% BSA). Las membranas diluidas fueron pre-incubadas con un compuesto o vehículo DMSO. La reacción de enlace se inició mediante la adición de 2 nM final 3H-CP-55,940 (120 Ci/mmol) y procedió por 2.5 horas a temperatura ambiente. La reacción de enlace fue finalizada por transferencia de la reacción a GF/B placas de 96 cavidades (pre-remoj adas con 0.3% de polietilenimina) usando un Cosechador de Célula de Packard. El filtro fue lavado con 0.25x PBS, se adicionó 30 µl MicroScint por cavidad, y la radioetiqueta enlazada se cuantificó por conteo de escintilación en un Packard TopCount Scint illat ion Counter. El ensayo de enlace de radioligando se condujo de forma idéntica excepto que se usaron las membranas de las células CHO-CB-2. Para un compuesto a ser considerado un antagonista CB-1, el compuesto debe poseer una afinidad de enlace del receptor CB-1 Ki menor de 13000 nM . Como se determinó por el ensayo descrito arriba, los valores Ki de enlace de receptor CB-1 de los ejemplos de trabajo 1-63 caen dentro del intervalo de 0.01 nM a 10000 nM .

Ensayo de Actividad Funcional del Receptor Canabinoide La actividad agonista inversa CB-1 funcional de los compuestos de prueba fue determinada en células CHO-CB-1 que usan un ensayo de acumulación cAMP . Las células CHO-CB-1 crecieron en placas de 96 cavidades cerca de confluencia. En el dia del ensayo funcional, el medio de crecimiento se aspiró y se agregaron 100 de Solución Amortiguadora de Ensayo (PBS más 25 mM HEPES/0.1 MM 3-isobutil-1-metilxantina/0.1% BSA) . Los compuestos se agregaron a la solución amortiguadora del Ensayo diluida 1:100 de 100% DMSO y se dejó preincubar por 10 minutos antes de la adición de 5 uM de forskolina. La mezcla se dejó proceder por 15 minutos a temperatura ambiente y se terminó mediante la adición de HCl 0.1N. La concentración cAMP intracelular total se cuantificó usando el kit SPA cAMP de Amersham.

UTILIDADES Y COMBINACIONES Utilidades Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptor de canabinoide, e incluyen compuestos los cuales son, por ejemplo, agonistas selectivos, agonistas parciales, agonistas inversos, antagonistas o antagonistas parciales del receptor canabinoide. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de receptor de canabinoide acoplado a proteína G. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención poseen actividad como antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1, y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del receptor CB-1. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, preferiblemente humanos, para tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, que incluyen, pero no están limitados a trastornos metabólicos y de alimentación además de condiciones asociadas con trastornos metabólicos, (por ejemplo, obesidad, diabetes, arteriosclerosis, hipertensión, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia , colelitiasis y trastornos de sueño, condiciones hiperlipidémicas , bulimia nerviosa y trastornos de alimentación compulsiva) o trastornos psiquiátricos, tales como abuso de sustancia, depresión, ansiedad, manía y esquizofrenia. Estos compuestos también pueden ser usados para la mejora de la función cognitiva (por ejemplo, el tratamiento de demencia, que incluye enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria de corto tiempo y trastornos de déficit de atención); trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral y trauma craneocerebral ) e hipotensión (por ejemplo, hipotensión hemorrágica y de endotoxina inducida) . Estos compuestos también pueden ser usados para el tratamiento de catabolismo en conexión con disfunción pulmonar y dependencia de ventilador; tratamiento de disfunción cardiaca (por ejemplo, asociada con enfermedad valvular, infarto miocardial, hipertrofia cardiaca o falla de corazón congestiva) ; y mejoramiento de la función pulmonar general; rechazo de transplante; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria de intestino; lupus, enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedad de hipersensibilidad mediante célula T; soriasis; asma; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Guillain-Barre; cáncer; dermatitis de contacto; rinitis alérgica; y lesión isquémica o de reperfusión. Los compuestos usados en el tratamiento de trastornos del apetito o mot ivacional , regulan el deseo de consumir azúcares, carbohidratos, alcohol o fármacos y más generalmente regulan el consumo de ingredientes con valor hedónico. En la presente descripción y en las reivindicaciones, los trastornos del apetito se entienden como que significan: trastornos asociados con una sustancia y especialmente abuso de una sustancia y/o dependencia de una sustancia, trastornos de comportamientos de alimentación, especialmente aquellos propensos a provocar exceso de peso, sin tener en cuenta su origen, por ejemplo: bulimia nerviosa, antojo de azúcares. La presente invención por lo tanto además se relaciona al uso de un antagonista de receptor CB-l o agonista inverso para el tratamiento de bulimia y obesidad, que incluye obesidad asociada con diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), o más generalmente cualquier enfermedad que resulte en el paciente que adquiere sobrepeso. La obesidad, como se describió aquí, se definió por un índice de' masa de cuerpo (Kg/m2) de por lo menos 26. Esta puede ser debida a cualquier causa,- ya sea genética o ambiental que incluye sobrealimentación y bulimia, enfermedad de ovario poliquistico , craniofaringeoma , Síndrome de Prader-Willi , Síndrome de Frohlich, diabetes Tipo II, deficiencia de hormona de crecimiento, Síndrome de Turner y otros estados patológicos caracterizados por actividad metabólica reducida o gasto de energía reducido. Como se usó con referencia a los usos descritos aquí, el término "tratamiento" abarca prevención, alivio parcial, o cura de la enfermedad o trastorno. Además, el tratamiento de obesidad se espera para prevenir progresión de covariantes médicas de obesidad, tales como arteriosclerosis, diabetes Tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colelitiasis y trastornos del sueño. Los compuestos en la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de abuso de sustancia, que incluye dependencia de sustancia o abuso sin dependencia fisiológica. Las sustancias de abuso incluyen alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas), cafeína, canabis, cocaína, alucinógenos , inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina (o compuestos similares a fenciclidina), sedativo hipnóticos o benzodiazepinas, y otras sustancias (o no conocidas) y combinaciones de las anteriores. Los términos "trastornos de abuso de sustancia" también incluyen síndromes de retiro de fármaco o alcohol y ansiedad inducida de sustancia o trastorno del humor con inicio durante el retiro. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos y daños de la memoria. La condición de daño de memoria se manifiesta por daño de la capacidad para aprender información nueva y/o la incapacidad para recordar información aprendida previamente. El daño de memoria es un síntoma primario de demencia y también puede ser un síntoma asociado con las enfermedades como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creut zfeld- Jakob , VIH, enfermedad cardiovascular, y trauma de cabeza además - de deterioro cognitivo relacionado con la edad. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y daño intelectual adicional separado de la memoria. Los moduladores de receptor de canabinoide también pueden ser útiles en el tratamiento de daños cognitivos relacionados a deficiencias de atención, tales como trastorno de déficit de atención. Los compuestos de la presente invención también pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades asociadas con disfunción de sistemas dopaminérgicos de cerebro, tales como Enfermedad de Parkinson, y trastornos de abuso de sustancia. La Enfermedad de Parkinson es un trastorno del movimiento neurodegenerativo caracterizado por bradicinesia y temblor. Como los moduladores del receptor canabinoide, los compuestos de la presente invención además, son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos respiratorios. Las enfermedades respiratorias para las cuales los moduladores de receptor canabinoide son útiles incluyen, pero no están limitados a, trastorno obstructivo pulmonar crónico, enfisema, asma, y bronquitis. En adición, los moduladores de receptor canabinoide bloquean la activación de las células epiteliales de pulmón mediante porciones tales como agentes alérgicos, citocinas inflamatorias o humo, de esa manera limitan la liberación de mucina, citocinas, y quimiocinas, o inhibición selectiva de activación de célula epitelial de pulmón. Más aún, los compuestos empleados en la presente invención, pueden estimular caminos de inhibición en células, particularmente en leucocitos, células epiteliales de pulmón, o ambas, y así son útiles en el tratamiento de las enfermedades. La "activación de leucocito" se definió aquí como cualquiera o todas de proliferación de célula, producción de citosina, expresión de proteína de adhesión, y producción de mediadores inflamatorios. La "activación de célula Epitelial" se definió aquí como la producción de cualquiera o todos de mucinas, citocinas, quimiocinas, y expresión de proteína de adición . El uso de los compuestos de la presente invención para tratamiento de trastornos asociados con activación de leucocito está ejemplificado por, pero no está limitado a, tratamiento de un intervalo de trastornos tales como: rechazo de transplante (tal como transplante de' órgano, transplante agudo, xenotransplante o heteroinj ert o u homoinjerto (tal como se empleó en el tratamiento de . quemadura) ) ; protección de lesión isquémica o de reperfusión tal como lesión isquémica o de repercusión incurrida durante el transplante de órgano, infarto del miocardio, apoplejía u otras causas; inducción de tolerancia de transplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritis); esclerosis múltiple, enfermedades pulmonares y respiratorias que incluyen pero no están limitadas a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, bronquitis, y síndrome de distensión respiratorio agudo (ARDS); enfermedad inflamatoria de intestino, que incluye colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lupus, (lupus eritematoso sistémico); enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades hipersensitivas mediadas de célula T, que incluyen hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado, y enteropatía sensitiva de gluten (enfermedad Celiac); psoriasis, dermatitis de contacto (que incluye aquella debida a hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, Hipertiroidismo Autoinmune, tal como Enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas adrenales); enfermedad poliglandular Autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituatarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria, enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias de la piel; escleracierma ; micosis fungoides; respuestas respiratoria e inflamatoria aguda (tal como síndrome de distensión respiratorio agudo y lesión de isquemia/reperfusión); dermatomiositis ; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; palmoplanteris Pustulosis; Hipoderma gangrenosa; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y orfea. El término enfermedad "asociada con activación de leucocito" o "mediada por activación de leucocito" como se usa aquí incluye cada una de las enfermedades o trastornos referenciados arriba. En una modalidad particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares antes mencionados sin tomar en consideración su etiología. La actividad combinada de los compuestos presentas hacia monocitos, macrófagos, células T, etc., puede ser útil en el tratamiento de cualquiera de los trastornos antes mencionados . Los receptores de canabinoide son importantes en la regulación de respuestas de receptor gamma Fe de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención inhiben la producción dependiente de gamma Fe de alfa TNF en monocitos /macrófagos humanos. La capacidad para inhibir respuestas de monocito y macrófago dependiente de receptor gamma Fe resulta en actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos presentes. Esta actividad es especialmente de valor, por ejemplo, en tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis o enfermedad inflamatoria de intestino. En particular, los compuestos presentes son útiles para el tratamiento de glomerulonefritis autoinmune y otros ejemplos de glomerulonefritis inducida por deposición de complejos inmunes en el riñon que provocan respuestas de receptor gamma Fe que llevan a daño del riñon. Los receptores de canabinoide están expresados en células epiteliales de pulmón. Estas células son responsables para la secreción de mucinas y citocinas /quemocinas inflamatorias en el pulmón y así están involucradas intrínsecamente en la generación y progresión de enfermedades respiratorias. Los moduladores de receptor canabinoide regulan ambas la producción espontánea y la estimulada de ambos mucinas y citocinas. Asi, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias y pulmonares que incluyen, COPD, ARDS, y bronquitis. Además, los receptores de canabinoide pueden ser expresados en células epiteliales de intestino y de ahí regula la producción de mucina y citosina y puede ser de uso clínico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias relacionadas con el intestino. Los receptores de canabinoide también están expresados en linfocitos, un subconjunto de leucocitos. Así los moduladores de receptor canabinoide inhibirán la activación, proliferación y diferenciación de la célula T y B. Así, los compuestos serán útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes que involucran cualquier respuesta mediada de anticuerpo o de célula tales como esclerosis múltiple y lupus. Además, los receptores de canabinoide regulan la desgranulación inducida de quimiocina y receptor epsilon Fe de células de tejido conectivo y basófilos. Estos juegan papeles importantes en asma, rinitis alérgica, y otras enfermedades alérgicas. Los receptores epsilon Fe son estimulados por complejos de antígeno IgE. Los compuestos de la presente invención inhiben las respuestas de desgranulación inducida epsilon Fe, que incluyen la línea de célula basófila, RBL . La capacidad para inhibir las respuestas de basófilo y célula de tejidos conectivos dependientes de receptor epsilon Fe resulta en actividad anti-inflamatoria y ant i-alérgica adicional para los compuestos presentes. En particular, los compuestos presentes son útiles para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, y otros ejemplos de enfermedad alérgica.

Combinaciones La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I, solos o en combinación con un portador o diluente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos, en combinación con otros agentes terapéuticos apropiados útiles en el tratamiento de los trastornos antes mencionados que incluyen agentes anti-obesidad; agentes antidiabéticos, supresores de apetito; agentes que disminuyen-colesterol /lípido , agentes de elevación de HDL, agentes de mejoramiento de cognición, agentes usados para tratamiento de neurodegeneración, agentes usados para tratamiento de condiciones respiratorias, agentes usados para tratar trastornos de intestino, agentes antiinflamatorios; agentes antiansiedad; antidepresivos; agentes anti-hipertensivos ; glucósidos cardiacos; y agentes anti tumor. Otros agentes terapéuticos pueden ser administrados antes de, simultáneamente con, o seguidos de la administración de los moduladores de receptor de canabinoide de acuerdo con la invención. Ejemplos de agentes anti obesidad apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas de receptor melanocortina (MC4R) , antagonistas de receptor de hormona de concentración de melanina (MCHR) , antagonistas de receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHSR), moduladores de receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas CCK, agonistas GLP-1, y otros péptidos derivados de Pre-proglucagón; antagonistas NPY1 o NPY5, moduladores NPY2 y NPY4 , agonistas de factor de liberación de corticotropina , moduladores de receptor 3 de histamina (H3), inhibidores aP2, moduladores gama PPAR, moduladores delta PPAR, inhibidores de carboxilasa de acetilo-CoA (ACC), inhibidores 11-p-HSD-1, moduladores de receptor de adinopectina , agonistas adrenérgicos beta 3, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (merck) , o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como se describe en las Patentes de EUA Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, un modulador beta de receptor tiroideo, tal como un ligando de receptor tiroideo como se describe en WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) , un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme), agonistas de receptor de serotonina, (por ejemplo, BVT-933 ( Biovitrum) ) , inhibidores de reabsorción de monoamina o agentes de liberación, tales como fenfluramina , dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina , cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexa fetamina , fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, agentes anoréticos tales como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar ) /Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), moduladores de leptina y receptor de leptina, o antagonistas de receptor canabinoide-1 , tal como SR- 141716 (sanofi) o SLV-319 (Solvay) . Ejemplos de agentes anti-diabéticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: secretagogos de insulina o sintetizadores de insulina, los cuales pueden incluir biguanidas, ureas de sulfonilo, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de reductasa aldosa, agonistas PPAR? tales como tiazolidindionas , agonistas PPARa (tales como derivados de ácido fíbrico), antagonistas o agonistas de PPARß, agonistas dobles de PPAR a/?, inhibidores 11-ß-HSD-l, inhibidores de peptidasa dipeptidilo IV (DP4), inhibidores SGLT2, inhibidores de fosforilasa glicógeno, y/o meglitinidos , además de insulina, y/o glucagon-similar a péptido-1 (GLP-1), agonista GLP-1, y/o un inhibidor de PTP-1B (inhibidor de proteína de tirosina de fosfat asa-lB ) . El agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral preferiblemente un biguanida tal como metformina o fenformina o sales de estos, preferiblemente HCl de metformina. Donde el agente antidiabético es un biguanida, los compuestos de la presente invención será empleados en una relación peso para biguanida dentro del intervalo de alrededor de 0.001:1 a aproximadamente 10/1, preferiblemente desde aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 5:1. El agente antidiabético también puede preferiblemente ser una urea de sulfonilo tal como gliburida (también conocida como glibenclamida ) , glimepirida (descrita en la Patente de EUA No. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropa ida , otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan en el canal dependiente de ATP de las células beta, con gliburida y glipizida son preferidos, los cuales pueden ser administrados en las mismas formas de dosificación oral o en separadas. El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la Patente de EUA No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente de EUA No. 4,639,436), el cual puede ser administrado en la misma o en una forma de dosificación oral separada. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con un agonista PPAR y tal como un agente antidiabético oral tiazolidindiona u otros sintetizadores de insulina (los cuales tienen un efecto sensitivo de insulina en pacientes NIDDM) tal como rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de EUA No. 5,594,016), GL- 262570 de Glaxo-Welcome , englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr.

Reddy/NN), o YM-440 ( Yamanouchi ) , preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados con un agonista doble PPAR a/? tal como MK-767 /KRP-297 (Merck/Kyorin; como se describió en, K. Yajima, y colaboradores, Am. J. Physiol. Endocrinol. MEtab., 284 : E966-E971 (2003)), AZ-242 ( t esaglitazar ; Astra-Zeneca; como se describió en B. Ljung, y colaboradores, J. Lipid Res., 43, 1855-1863 (2002)); muraglitazar; o los compuestos descritos en la Patente de EUA No. 6,414,002. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con agentes antihiperlipidemia , o agentes usados para tratar arteriosclerosis. Un ejemplo de un agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de reductasa de HMG CoA el cual incluye, pero no está limitado a, mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de EUA No. 3,983,140, lovastatina (mevinolin) y compuestos relacionados como se describe en la Patente de EUA No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados tales como se describió en la Patente de EUA No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados como se describen en las Patentes de EUA Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de reductasa HMG CoA que pueden ser empleados aquí incluyen, pero no están limitados a, fluvast atina , descrito en la Patente de EUA No. 5,354,772, cerivastatina descrito en las Patentes de EUA Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrito en las Patentes de EUA Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, pitavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104) o itavastatina ) , descrito en la Patente de EUA No. 5,011,930, Shionogi-Astra/Zeneca rosuvastatina (visastatina (ZD-4522)) descrito en la Patente de EUA No. 5,260,440, y compuestos estatina relacionados descritos en la Patente de EUA No. 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describió en la Patente de EUA No. 4,613,610. análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como se describió en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6- [ 2- (pirrol-1-il sustituido)-alquil ] piran-2-onas y derivados de estos como se describió en la Patente de EUA No. 4,647,576, SC- 45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-substituido ) dicloroacetato , análogos de imidazol de mevalonolactona como se describió en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico como se describió en la Patente Francesa No. 2,596,393, pirrol 2,3-disubstituido, derivados de furan y tiofeno como se describió en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describió en la Patente de EUA No. 4,686,237, octahidronaftálenos tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolin ( lovaest atina ) como se describió en la Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2 , y derivados de quinolina y piridina descritos en las Patentes de EUA Nos. 5,506,219 y 5,691,322. En adición los compuestos de ácido fosfínico útiles en inhibición de reductasa HMG CoA apropiados para uso aquí se describen en GB 2205837. Los inhibidores de sintetasa de esqualeno apropiados para uso aquí incluyen, pero no están limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de EUA No. 5,712,396, aquellos descritos por Billar, y colaboradores, J. Med. Chem . , 31, 1869-1871 (1998) incluyendo fosfonatos de isoprenoide ( fosfinil-metil ) además de otros inhibidores de sintetasa de escualeno conocidos, por ejemplo, como se describió en la Patente de EUA No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Billar, S. A., Neuenschwander , K., Ponpipom, M. M., y Poulter, C. D., Curren t Pharma ceu ti cal Desi gn , 2, 1-40 (1996) . En adición, otros inhibidores de sintetasa de esqualeno apropiados para uso aqui incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano, y colaboradores, J. Med . Ch em . , 20, 243-249 (1977), el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se desglosaron por Corey y Volante, J. Am . Chem . Soc . , 98, 1291-1293 (1976), fosfinilfosfonat os reportados por McClard, R. W. y colaboradores, J. Am . Chem . Soc, 109, 5544 (1987) y ciclopropanos reportados por Capson, T. L., PhD dissertation, Junio, 1987, Dep . Med. Chem. U de UTA, Resumen, Tabla de Contenidos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Compendio. Otros agentes hipolipidémicos apropiados para uso aquí incluyen, pero no están limitados a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y los similares, probucol, y compuestos relacionados como se desglosaron en la Patente de EUA No. 3,674,836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, los secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina , colestipol y DEAE-Sefadex (SECHOLEX, POLICEXIDE) y colestagel ( Sankyo/Gelte ) , además lipostabil (Rhone-Poulec ) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-substituida ) , imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatinaa (THL), istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodext riña (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azulen), melinamida (Sumitomo), Sandoz (58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotinico (niacin), acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico , aspirina, derivados poli ( dialilmetilamina ) tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,759,923, poli(cloruro de dialildimetilamonio ) de amina cuaternaria e ionenos tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,027,009, y otros agentes reductores de colesterol en suero conocidos. El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ACAT (el cual también tiene actividad anti-at eroesclerosis ) tal como se describió en, Drugs of the Fu t ure , 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi y colaboradores, Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998); "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1), 16-30 (1998); "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6(1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Karuse y colaboradores, Editor (es) : Ruffolo, Robert R., Jr . ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerot ic agents", Sliskovic y colaboradores, Curr. Med Chem. , 1(3), 204-25 (1994); "Inhibitors of acyl-Co : cholest erol O-acyl transferase (ACAT) as hipocholesterolemic agents. 6.

The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl- CoA: Cholesterol acyltransferase (ACAT) . 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl) -methyl] ureas with enhanced hypocholest erolemic activity", Stout y colaboradores, Ch em tra cts : Org . Chem . , 8(6), 359-62 (1995), o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) , además de F-1394, CS-505, F-12511, HL-004, K-10085 y YIC-C8-434. El agente hipolipidémico puede ser un sobreregulador de la actividad del receptor LDL tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co . Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de absorción de colesterol preferiblemente SCH48461 (ezetimibe) de Schering-Plough además de aquellos descritos en Atheros cl erosi s 115, 45-63 (1995) y J. Med . Ch em . 41, 973 (1998) . El otro agente de lipido o agente de modulación de lípido puede ser un inhibidor de proteína de transferencia de colesteril (CETP) tal como CP-529,414 de Pfizer además de aquellos descritos en WO/0038722 y en EP 818448 (Bayer) y EP 992496, y SC-744 y SC-795 de Pharmacia, además de CETi-1 y JTT-705. El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor cotransportador del ácido ileal Na+/biliar tal como se describió en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . El inhibidor de liasa de citrato de ATP el cual puede ser empleado en la combinación de la invención puede incluir, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente de EUA No. 5,447,954. Los otros agentes de lípido también incluyen un compuesto de fitoestrógeno tal como se describió en WO 00/30665 que incluye proteína de frijol de soya aislada, proteína de soya concentrada y harina de soya además de un isoflavona tal como genisteina, daidzeina, gliciteina o equol, o fitoesteroles , fitoestanol, o tocotrienol como se describió en WO 200/015201; un inhibidor de absorción de colesterol beta-lactama tal como se describió en EP 675714; un regulador superior HDL tal como un agonista LXR, un agonista PPAR- y/o un agonista FXR; un promotor de catabolismo LDL tal como se describió en EP 1022272; un inhibidor de intercambio de protón de sodio tal como se describió en DE 19622222; un inductor de receptor LDL o una glicosida esferoidal tal como se describió en la Patente de EUA No. 5,698,527 y GB 2304106; un antioxidante tal como beta-caroteno, ácido ascórbico, a-tocoferol o retínol como se describió en WO 94/15592 además de Vitamina C y agente antihomocisteína tal como ácido fólico, un folato, Vitamina B6, Vitamina B12 y Vitamina E; isoniazid como se describió en WO 97/35576; un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de sintasa HMG-CoA, o un inhibidor de demetilasa de lanosterol como se describió en WO 97/48701; un agonista de PPAR 5 para tratamiento de dislipidemia; o un elemento de regulación de esterol que enlaza la proteína I (SREBP-1) como se describió en WO 2000/050574, por ejemplo, un esfingolípido , tal como ceramida, o esfingomielenasa neutral (N-SMase) o fragmento de estos. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina , lovastatina, simvastat ina , atorvastatina, fluvastatina , pitavastatina y rosuvastatina , además de niacina y/o colestagel . Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con agentes anti-hipertensivos . Ejemplos de agentes anti-hipertensivos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores adrenérgicos beta, bloqueadores de canal de calcio (tipo L y/o tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amoldipina y ibefradil), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida , hidroclorotiazida , flumetiazida , hidroflumetiazida , bendroflumetiazida , metilclorotiazida, triclorometiazida , politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricinafen, clortalidona , furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenona , amilorida, espironolactona ) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo ) , antagonistas de receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en las Patentes de EUA Nos. 5,612,359 y 6,043,265), El antagonista doble ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP), inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores dobles NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat ) , y nitratos. Los moduladores de receptor de canabinoide pueden ser útiles en el tratamiento de otras enfermedades asociadas con la obesidad, que incluyen trastornos del sueño. Por lo tanto, los compuestos descritos en la presente invención pueden ser usados en combinación con terapéuticos para tratamiento de trastornos de sueño. Ejemplos de terapias apropiadas para tratamiento de trastornos del sueño para uso "en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen análogos de melatonina, antagonistas de receptor de melatonina, agonistas de ML 1 B, moduladores de receptor de GABA; moduladores de receptor de NMDA, histamina-3 (H3) moduladores de receptor, agonistas de dopamina y moduladores de receptor de orexina. Los moduladores de receptor de canabinoide pueden reducir o aminorar el abuso de sustancia o trastornos adictivos. Por lo tanto, la combinación de moduladores de receptor de canabinoide con agentes usados para tratar trastornos adictivos puede reducir el requerimiento de dosis o mejorar la eficacia de los terapéuticos de trastorno adictivo actuales. Ejemplos de agentes usados para tratar el abuso de sustancia o trastornos adictivos son: inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRI), metadona, buprenorfina , nicotina y bupropion. Los moduladores de receptor de Canabinoide pueden reducir la ansiedad o depresión; por lo tanto, los compuestos descritos en esta solicitud pueden ser usados en combinación con agentes anti-ansiedad o antidepresivos. Ejemplos de agentes anti-ansiedad apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepate, halazepam y prazepam) , los agonistas de receptor 5HT1A (por ejemplo, buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona), y antagonistas de factor de liberación de cort icotropina (CRF) . Ejemplos de clases apropiadas de antidepresivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de reabsorción de norepinefrina (tricíclicos de amina terciaria y secundaria), inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRI) (Fluoxetine, fluvoxamina, paroxetina y sertralina), inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOI) ( isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina , selegilina), inhibidores reversibles de oxidasa de monoamina (RIMA) (moclobemida), inhibidores reabsorción de serotonin y norepinefrina (SNRI) (venlafaxina), antagonistas de receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de alfa-adrenoreceptor , y antidepresivos atípico (bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina ) . La combinación de un fármaco antipsicótico convencional con un antagonista receptor de CB-1 también puede mejorar la reducción del síntoma en el tratamiento de psicosis o manía. Además, tal combinación puede hacer posible la reducción del síntoma rápido, reduciendo la necesidad para tratamiento crónico con agentes antipsicóticos. Tal combinación también puede reducir el requerimiento de dosis antipsicót ica efectiva, resultando en probabilidad reducida de desarrollo de la disfunción motora común del tratamiento antipsicótico crónico. Ejemplos de agentes antipsicóticos apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen las clases de fenotiazina ( clorpromazina , mesoridazina , tioridazina, acet ofenazina, fulfenazina, perfenazina y trifluoperazina ) , tioxantina ( clorprotixeno , tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica (clozapina, olanzepina y aripiprazol ) , butirofenona (haloperidol ) , difenilbutilpiperidina (pimozida) e indolona (molindolona ) de agentes antipsicóticos.

Otros agentes antipsicóticos con valor terapéutico potencial en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen loxapina, sulpirida y risperidona . La combinación de los compuestos en la presente invención con fármacos antipsicóticos convencionales también puede proveer un efecto terapéutico mejorado para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos, como se describió arriba para trastornos maniacos. Como se usa aquí, los trastornos esquizofrénicos incluyen esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada y residual, trastorno esqui zofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno desilusional , trastorno psicótico breve y trastorno psicótico no especificado. Ejemplos de fármacos antipsicóticos apropiados para combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los antipsicóticos mencionados arriba, además de antagonistas de receptor de dopamina, agonistas de receptor muscarínico, antagonistas de receptor 5HT2A y antagonistas de receptor 5HT2A/dopamina o agonistas parciales (por ejemplo, olanzepina, aripiprazol, risperidona, ziprasidona) . Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser usados para mejorar los efectos de agentes de mejoramiento de cognición, tales como inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, tacrina), agonistas de receptor-1 muscarínico (por ejemplo, milamelina), agonistas nicotinicos, moduladores de receptor de ácido glutámico (AMPA y NMDA), y agentes nootrópicos (por ejemplo, piracetam, levetiracetam) . Ejemplos de terapias apropiadas para tratamiento de enfermedad de Alzheimer y trastornos cognitivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen donepezil, tacrina, revastigraina , 5HT6, inhibidores de secretasa gama, inhibidores de secretasa beta, bloqueadores de canal SK, bloqueadores Maxi-K, y bloqueadores KCNQ. Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser usados para mejorar los efectos de agentes usados en el tratamiento del mal de Parkinson. Ejemplos de agentes usados para tratar el mal de Parkinson incluyen: levadopa con o sin un inhibidor COMT, fármacos antiglutamatérgicos (amantadita, ríluzol), antagonistas adrenérgicos alfa-2 tales como idazoxan, antagonistas opiáceos, tales como naltrexona, otros agonistas de dopamina o moduladores de transportador, tal como ropinirol, o pramipexol o factores neurotróficos tales como factor neurotrófico derivado gl.ial (GDNF) . Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser usados en combinación con agentes anti-inflamatorios apropiados. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios apropiados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen prednisona, dexametasona, inhibidores de ciclooxigenasa (esto es, inhibidores de COX-1 y/o COX-2 tal como NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®) , agonistas /antagonistas CTLA4-Ig, antagonistas de ligando CD40, inhibidores IMPDH, tales como micofenolato (CellCept®), antagonistas de integrina, antagonistas de integrina alfa-4 beta-7, inhibidores de adhesión celular, antagonistas de gamma interferona, ICAM-1, antagonistas de factor de necrosis de tumor (TNF) (por ejemplo, infliximab, OR1384, que incluye inhibidores TNF-alfa, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tal como etanercept (Enbrel®), rapamicina (sirolimus o Rapamune) y leflunomida (Arava)), inhibidores de síntesis de prostaglandina, budesonido, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por ejemplo, priliximab), inhibidores de cinasa de proteína de mitogeno p38 activada, inhibidores quinasa de tirosina de proteína (PTK), y terapias para el tratamiento de síndrome de intestino irritable (por ejemplo, abridores de Zelnorm ® y Maxi-K® tales como aquellos descritos en la Patente de EUA No. 6,184,231 Bl) . Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos que pueden ser usados en combinación con moduladores de receptor de canabinoide incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal 0KT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tal como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (esto es, CD154), proteínas de fusión construidas de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de función' NF-kappa B, tal como deoxispergualina (DSG), compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como meotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), mofetil micofenolato, fármacos cototóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida, anticit ocinas tales como proteínas de fusión de receptor antiIL-4 o IL-4 e inhibidores PDE 4 tal como Ariflo, y los inhibidores PTK descritos en las siguientes solicitudes de Patente de EUA incorporadas aquí por referencia en su totalidad: Ser. No. 09/097,338, presentada en Junio 15, 1998; Ser. No. 09/094,797, presentada en Junio 15, 1998; Ser. No. 09/173,413, presentada en Octubre 15, 1998; y Ser. No. 09/262,525, presentada en Marzo 4, 1999. Ver también los siguientes documentos y referencias citados ahí e incorporados aquí por referencia: Hollengaugh, D., y colaboradores, "Cleavable CD40Ig Fusión PRoteins and the Binding to Sgp39", J. Immunol. Methods (NetheRlands ) , 188 (1), pp . 1-7 (Dic. 15, 1995); Hollengaugh, D. y colaboradores, "The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a Ligand for the CD40 Receptor: Expresión of a Soluble Form of GP39 with B Cell Co-Stimulatory Activity", EMBO J (England), 11 (12), pp . 4313-4321 (Diciembre 1992) ; y Moreland, L. W. y colaboradores, "Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fe Fusión Protein, "New England J. of Medicine, 337 (3), pp . 141-147 (1997) . Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden ser usados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Physicians ' Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por un experto ordinario en la técnica .

Los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden ser administrados oralmente o parenteralmente, así como subcutáneamente o intravenosamente, además de por aplicación nasal, rectalmente o sublingualmente a varias especies mamíferas que se conoce están sometidas a tales dolencias, por ejemplo, humanos, en una cantidad efectiva de hasta 1 gramo, preferiblemente hasta 200 mg, más preferiblemente hasta 100 mg en un régimen de una, dos o cuatro dosis divididas durante el día. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados por cualquiera de los usos descritos aquí por cualquier medio apropiado, por ejemplo, oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, así como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasalmente, incluyendo administración a las membranas nasales, así como por inhalación de rocío; externamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente como en la forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosis que contienen vehículos o diluentes farmacéuticamente aceptable, no tóxicos. Los compuestos presentes pueden, por ejemplo, ser administrados en una forma apropiada para liberación inmediata o liberación extendida. La liberación inmediata o liberación extendida puede ser lograda por el uso de composiciones farmacéuticamente apropiadas que comprenden los compuestos presentes, o, particularmente en el caso de liberación extendida, por el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas . Los compuestos presentes también pueden ser administrados liposomalmente . Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones la cuales pueden contener, por ejemplo celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido alginico o alignato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mejorador de viscosidad, y agentes edulcorantes o saborizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, entendedores, desintegrantes, diluentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser suministrados a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Las tabletas moldeadas, tabletas comprimidas o tabletas secadas por congelamiento son formas ejemplares que pueden ser usadas. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas formulaciones de los compuestos presente con diluentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sucrosa y/o ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o propilen glicoles (PEG) . Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión mucosal tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolimero de ahídrido maléico (por ejemplo, Gantrez), y agentes para controlar la liberación tal como copolímero de poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934) . Los agentes lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y estabilizadores también pueden ser agregados para facilidad de fabricación y uso. Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones en salina la cuales pueden contener, por ejemplo alcohol de bencilo y otros conservadores apropiados, promotores de absorción para mejorar la biocapacidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como aquellos conocidos en la técnica . Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, tales como manitol, 1,3-butandiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro de sodio isotónica, u otros agentes de dispersión o humidificación y suspensión apropiados, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácidos grasos, o Cremafor. Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante apropiado, tal como manteca de cacao, esteres de glicérido sintéticos o glicoles de polietileno, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Las composiciones ejemplares para administración externa incluyen un portador externo tal como Plastibase ('aceite mineral gelificado con polietileno ) . Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede ser variada y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y el período de acción de ese compuesto, las especies, edad, peso de cuerpo, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, y severidad de la condición particular. Debe entenderse que mientras esta invención se ha descrito aquí en términos de modalidades específicas establecidas en detalle, tales modalidades están presentadas a manera de ilustración de los principios generales de la invención, y la invención no necesariamente está limitada a estos. Ciertas modificaciones y variaciones en cualquier material dado, paso de proceso o fórmula quimica serán fácilmente palpables para aquellos expertos en la técnica sin alejarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención presente, y todas las modificaciones y variaciones deben ser consideradas dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Compuesto de la fórmula I que incluye todos los profármacos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado por que: n es un enlace sencillo o un enlace doble; R1 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, NRBRk C02Rc -C0NR 8aRD93 -0R£ NRAOR-NR8CON8R9, -NR8C02R9, -OCONR8R9, -NRA (0)mRs,

NR8S (0)mNR8R9, -NR8S(0)mOR9 y -OS ( O ) mNR8R9 ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, het eroariloxi , NR8R9, C02R8, -CONR8R9, -OR8, NR8COR9, NR8CON8R9, -NR8C02R9, OCONR8R9, -NR8S(0)mR9, -NR8S ( 0 ) mNR8R9 , -NR8S(0)mOR9 y -OS (0)mNR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo R6 tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica; R7 está ausente cuando n es un enlace doble; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR8, C02R8, -CONR8R9 y S(0)mR8 cuando n es un enlace sencillo; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;

R8 y R9 al tomarse juntos puede opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es un entero de 1 ó 2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que: R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9; R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y NR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo R6 tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica; R7 está ausente; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R8 y R9 al tomarse juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y n es un enlace doble. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por que: R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo ; en donde el grupo R5 tiene un peso molecular de menos 200 unidades de masa atómica. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado por que: R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR y

NR8R9. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado por que: R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y

NR8R9.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado por que: R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que: R1 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y - NR8R9; R2 es seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo y heterociclilo en donde el grupo R puede tener un peso molecular de menos 200 unidades de masa atómica ; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R8 y R9 al tomarse juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y n es un enlace doble.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado por que: R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, metilo, etilo e isopropilo.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado por que: R2 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8, -C02R8, CONR8R9, -S02R8 y -S02NR8R9.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado por que: R1 es seleccionado del grupo que consiste de heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9 en donde el grupo heterociclilo, arilo, heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste de H, ciano, haloalquilo, alquilo, halógeno, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR8, -C02R8, CONR8R9, S02R8 y S02NR8R9.

11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado por que: R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclialquilo, en donde el grupo arilalquilo, heteroarilalquilo o hetericicloalquilo está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste de hidrogeno, ciano, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, amino, -OR8, -NR8NR9, -S02R8, -S02NR8R9, heteroarilo, heterociclilo y arilo.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que: R1 es selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9; R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo Re tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -CONR8R9, -C02R8, -COR8 y -S02R8; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R8 y R9 al tomarse juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 6 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y n es un enlace sencillo.

13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado por que: R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo R6 tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado por que: R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, -COR8, -C02R8, -CONR8R9 y -S02R8.

15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado por que: R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9.

16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado por que: R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9.

17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado por que: R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo .

18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que: R1 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9; R2 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, -OR8 y -NR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo R6 tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, -COR8, -C02R8, -CONR8R9, y -S02R8; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R8 y R9 al tomarse juntos pueden opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y n es un enlace sencillo.

19. Compuesto de conformidad con la reivindicación zado por que se selecciona de: 25 25 25 25 25

20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 25 25

21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 25

22. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: al menos un compuesto de conformidad con la fórmula I que incluye todos los profármacos, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables en donde: n es un enlace sencillo o un enlace doble; R1 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, NR8R9, C02R8, -CONR8R9, -OR8, NR8C0R9, NR8CON8R9, -NR8C02R9, -OCONR8R9, -NR8S(0)mR9, NR8S (0)mNR8R9, -NR8S(0)mOR9 y -OS ( O ) mNR8R9 ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, NR8R9, C02R8, -CONR8R9, -OR8, NR8COR9, NR8CON8R9, -NR8C02R9, OCONR8R9, -NR8S(0)mR9, -NR8S ( O ) mNR8R9 , -NR8S(0)mOR9 y -OS (0)mNR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo , arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo ; R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo R6 tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica; R7 está ausente cuando n es un enlace doble; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR8, -C02R8, -C0NR8R9 y S(0)mR8 cuando n es un enlace sencillo; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R8 y R9 al tomarse juntos puede opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es un entero de 1 ó 2, y al menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

23. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende adicionalmente: al menos un agente terapéutico diferente.

24. Método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por el receptor de canabinoide, caracterizado porque comprende: administrar al paciente que necesite del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la fórmula I: que incluye todos los profármacos , sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables en donde : n es un enlace sencillo o un enlace doble ; R1 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi , heteroariloxi , NR8R9, C02R8 , -CONR8R9, -OR8 , NR8COR9, NR8CON8R9, -NR8C02R9, -OCONR8R9, -NR8S ( 0 ) mR9, -NR8S (O) mNR8R9, -NR8S (0) mOR9 y -OS (0) mNR8R9; R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, NR8R9, C02RB , -C0NR >8BnR93, -0RB, NRBCORk NRBCON 8BpR9k -NRaC02R3 -OCONR8R9, - NR8S(0)mR9, -NR8S(0)mNR8R9, -NR8S(0)mOR9 y -OS (0)mNR8R9; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde el grupo R6 tiene un peso molecular de menos de 200 unidades de masa atómica; R7 está ausente cuando n es un enlace doble; R7 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -COR8, -C02R8, -CONR8R9 y S(0)mR8 cuando n es un enlace sencillo; R8 y R9 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R8 y R9 al tomarse juntos puede opcionalmente formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y m es un entero de 1 ó 2.

25. Combinación farmacéutica caracterizada porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22 y un agente terapéutico seleccionado de agentes antiobesidad; supresores del apetito; agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperlipidemia; agentes hipolipidémicos; agentes hipocolesterolémicos; agentes modulantes del lipido; agentes reductores de colesterol; agentes reductores de lípido; agentes que elevan el HDL; agentes anti-hipertensión; agentes usados para tratar trastornos del sueño; agentes usados para tratar trastornos de abuso de sustancias y adictivos; agentes anti-ansiedad; anti-depresivos; agentes anti-psicóticos; agentes que aumentan la cognición; agentes usados para tratar trastornos cognoscitivos; agentes usados para tratar la enfermedad de Alzheimer; agentes usados para tratar el mal de Parkinson; agentes anti-inflamatorios; agentes usados para tratar la neurodegeneración; agentes usados para tratar la aterosclerosis; agentes usados para tratar las condiciones respiratorias; agentes usados para tratar trastornos del intestino; glucósidos cardiacos; y agentes anti-tumor.

26. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el otro agente terapéutico puede administrarse antes de, simultáneamente con, o después de la administración de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22.

27. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente antiobesidad se selecciona de agonistas del receptor de melanocortina (MC4R) ; antagonistas del receptor de la hormona que concentra la melanina (MCHR) ; antagonistas del receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR); moduladores del receptor de galanina; antagonistas de orexina; agonistas de CCK; agonistas GLP-1 y otros péptidos derivados de pPre-proglucagón; antagonistas NPY1 o NPY5; moduladores NPY2 y NPY4; agonistas del factor de libreación de corticotropina; moduladores del receptor-3 de histamina (H3); inhibidores aP2; moduladores PPAR gamma; moduladores PPAR delta; inhibidores de acetil-carboxilasa CoA (ACC); inhibidores ll-(3-HSD-l; moduladores del receptor de adiponectina; agonistas beta 3 adrenérgicos , que incluyen AJ9677, L750355 y CP331648 u otros agonistas beta 3 conocidos; modulador beta del receptor de tiroides; inhibidores de lipasa, que incluyen orlistat y ATL-962; agonistas del receptor de serotonina, que incluyen BVT-933; inhibidores o agentes liberadores de la reabsorción de monoamina, incluyendo fenfluramina, dexfenfluramina , fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina , cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina , fentermina, fenilpropanolamina y mazindol; agentes anorécticos, incluyendo topiramato; factor neurotrófico ciliar, incluyendo Axokina; factor neurotrófico derivado del cerebro; moduladores de leptina y receptor de leptina y otros antagonistas del receptor canabinoide-1 , que incluyen SR-141716 y SLV-319.

28. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente antidiabético se selecciona de secretagogos de insulina; sensibilizadores de insulina; agentes anti-hiperglucémicos ; biguanidas; ureas de sulfonilo; inhibidores de glucosidasa; inhibidores de la aldosa reductasa; agonista PPAR ? que incluyen tiazolidindionas ; agonistas PPAR a, que incluyen derivados de ácido fíbrico; antagonistas o agonistas PPAR ß; agonistas duales PPAR a/?; inhibidores 11-ß-HSD-1; inhibidores de dipeptidil de peptidasa IV; inhibidores SGLT2; inhibidores de glicógeno fosforilasa; meglit inidas ; insulina; péptido 1 tipo glucagón; agonistas de péptido 1 tipo glucagón; e inhibidores de la proteína tirosina fosfat asa-lB .

29. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el agente anti-diabético es un agente anti-hiperglucémico oral seleccionado de biguanidas, metformina, performina, metformina HCl y otras sales de los mismos.

30. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el otro agente terapéutico es la biguanida y el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se administrará en una relación en peso a la biguanida dentro del intervalo desde aproximadamente 0.001:1 hasta aproximadamente 10:1. >

31. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque las sulfonil ureas se seleccionan de gliburida, glibenclamida , glimepirida, glipizida, gliclazida, clorpropamida , otras sulfonilureas conocidas u otros agentes anti-hiperglucémicos que actúan en el canal dependiente de ATP de las células beta.

32. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la combinación del compuesto de la reivindicación 1 y la sulfonil urea se administran en la misma o en formas de dosis orales separadas.

33. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el inhibidor de glucosidasa se selecciona de acarbosa y miglitol .

34. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la combinación del compuesto de la reivindicación 1 y el inhibidor de glucosidasa se administra en la misma o en formas de dosis orales separadas.

35. Combinación farmacéutica de conformidad con la rei indicación 28, caracterizada porque el agonista PPAR ? es un agente anti-diabético oral de tiazolidindiona.

36. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el sensibilizador de insulina se selecciona de rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, GL-262570, englitazona, darglitazona , isaglitazona; JTT-501, L-895645, R119702, NN-2344 y YM-440.

37. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque los agonistas duales PPAR a/? se seleccionan de MK-767/KRP-297, tesaglitazar y muraglitazar.

38. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un inhibidor de la reductasa HMG CoA seleccionada de mevastatina; compuestos relacionados con la mevastatina; lovastatina; mevinolina; compuestos relacionados con lovastatina y mevinolina; pravastatina y compuestos relacionados con pravastatina; simvastina y compuestos relacionados con simvastina; fluvastatina ; cerivastatina ; atorvastatina; pitavastatina; nisvastatina ; itavastatina ; rosuvastatina ; visastatina; compuestos relacionados con rosuvastatina y visastatina; análogos de pirazol derivados de mevalonolactona; análogos de indeno; derivados de mevalonolactona; 6 [ -2-substituido-pirrol-1-il ) alquilo ) piran-2-onas- y derivados del mismo,- SC-45355; derivados de ácido pentandioico substituido 3; dicloroacetato ; análogos de imidazol de mevalonolactona; derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico ; derivados de pirrólo, furano y tiofeno 2,3 substituidos; análogos de naftilo de mevalonolactona; octahidronaftálenos ; análogos ceto de lovastatina y mevinolina; derivados de quinolina y piridina; y compuestos de ácido fosfinico .

39. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un inhibidor de la sintetasa de escualeno seleccionado de a-fosfono-sulfonatos ; fosfonatos de isoprenoide ( fosfinil-metilo ) ; análogo A de farnesil de disfosfato y análogos de pirofosfato prescualeno; fosfinil fosfonatos; y ciclopropanos .

40. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un derivado de ácido fíbrico seleccionado de fenofibrato; gemfibrozil ; clofibrato; bezafibrato ; ciprofibrato ; elinofibrato ; probucol ; y compuestos relacionados con el probucol.

41. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada por que el agente hipolipidémico es un secuestrante del ácido biliar seleccionado de colestira ina; colestipol; DEAE-Sephadex; Secholex; Policexido; colestagel; lipostabil; E-5050; derivados de etanolamina N-substituidos ; imanixil; tetrahidrolipstatina ; istigmas tañilfos-forilcolina ; aminociclodextrina ; AJ-814; derivados de azulena; melinamida; 58-035; CL-277,082; CL-283,546; derivados de urea di-substi tuidos ; ácido nicotínico; niacina; acipimox; acifran; neomicina; ácido p-aminosalicilico ; aspirina; derivados de poli (dialilmetilamina) ; cloruro de poli (dialilmetilamonio) de amina cuaternario; iononas; y otros agentes reductores del colesterol de suero conocidos.

42. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un inhibidor de la transferasa acil CoA : Colesterol 0-acil seleccionado de N-fenil-N' -[( 1-fenilciclopentil ) metil] urea ; TS-962; F-1394; CS-505; F-12511; HL-004; K-10085; y YIC-C8-

43 . 43. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un sobreregulador de la actividad del receptor LDL que incluye MD-700. 4 4 . Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un inhibidor de la absorción del colesterol que incluye ezetimiba. 45. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente modulador de lípidos es un inhibidor de la proteína colesterol de transferasa seleccionada de CP-529,414; SC-744; SC-795; CETi-1; y JTT-705. 46. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un inhibidor del co-transporte del ácido Na+ ileal /biliar . 47. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico es un inhibidor de la citrato liasa ATP. 48. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque los agentes que modulan lípidos se seleccionan del compuesto de fitoestrógeno seleccionado de proteína de frijol de soya aislada, concentrado de proteína de soya, harina de soya, isoflavona, genisteina, daidzeina, gliciteina o ecol, o fitoesteroles , fitoestanol y tocotrienol; un inhibidor de la absorción del colesterol beta-lactama ; un sobre regulador de HDL seleccionado de un agonista LXR, un agonista PPAR a y un agonista FXR; un promotor del catabolismo LDL; un inhibidor del intercambio de sodio-protón; un inductor del receptor LDL; glucósido esteroidal; un antioxidante seleccionado de beta-caroteno, ácido ascórbico, a-tocoferol, retinol, agente antihomociesteína de Vitamina C, ácido fólico, un folato, vitamina B6, vitamina B12 y vitamina E; isoniazido; un inhibidor de la absorción del colesterol; un inhibidor de la sintasa HMG-CoA; un inhibidor de la lanoesterol demetilasa; un agonista PPAR d para tratar la dislipidemia; un elemento regulador del esterol enlazado a la proteína I seleccionado de esfingolípido , ceramida, esfingomielinasa neutral o fragmentos de los mismos. 49. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente hipolipidémico se selecciona de pravastatina; lovastatina; simvastatina ; atorvastatina; fluvastatina ; pitavastatina; rosuvastatina ; niacina y colestagel . 50. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque los agentes anti-hipertensivos se seleccionan de bloqueadores beta-adrenérgicos ; bloqueadores de canales tipo L seleccionados de diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil; bloqueadores de calcio tipo T seleccionados de diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil; diuréticos seleccionados de clorotiazida , hidroclorotiazida , flumetiazida , hidroflumetiazida , bendroflumetiazida , metilclorotiazida, triclorometiazida , politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona , furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno , amilorido y espironolactona, inhibidores de renina; inhibidores AGE seleccionados de captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo y lisinoprilo; antagonistas del receptor AT-1 seleccionados de losartan, irbesartan y valsartan; antagonistas del receptor ET seleccionados de sitaxsentan y atrsentan; antagonistas duales ET/AII; inhibidores de la endopeptidasa neutral; inhibidores de la vasopeptidasa e inhibidores NEP-ACE duales seleccionados de omapatrilat y gemopatrilat y nitratos . 51. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente usado para tratar los trastornos del sueño se selecciona de análogos de melatonina; antagonistas del receptor de melatonina; agonistas ML 1 B; moduladores del receptor GABA; moduladores del receptor NMDA; moduladores del receptor histamina-3 (H3); agonistas de dopamina y moduladores del receptor de orexina. 52. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente usado para tratar el abuso de substancias y trastornos adictivos se selecciona de inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos; metadona; buprenorfina ; nicotina y bupropion. 53. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente anti-ansiedad se selecciona de benzodiazepinas seleccionadas de diazepam, lorazepam, oxazepam, alprazolam, clordiazapoxido , clonazepam, clorazepato, halazepam y prazepam; agonistas del receptor 5HT1A seleccionados de buspirona, flesinoxan, gepirona y ipsapirona; y antagonistas del factor que libera corticotropina . 54. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente antidepresor se selecciona de inhibidores de la reabsorción de norepinefrina seleccionados de aminas tricíclicas terciarias y secundarias; inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos seleccionados de fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; inhibidores de monoamina oxidasa seleccionados de isocarboxiazida , fenelzina, t ranilcipromina y selegilina; inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa que incluye moclobemida; inhibidores de la reabsorción de la serotonina y norepinefrina que incluyen venlafaxina; antagonistas del receptor del factor que libera corticotropina; antagonistas alfa-adrenoreceptores , - y antidepresores atípicos seleccionados de bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. 55. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente ant i-psicótico se selecciona de fenotiazina seleccionada de cloropromazina , mesoridazina , tioridazina, acetofenazina , flufenazina, perfenazina y trifluoperazina ; tioxantina seleccionada de clorprotixeno y tiotixeno; dibenzazepina heterociclica seleccionada de clozapina, olanzepina y aripiprazol; butirofenona , incluyendo haloperidol; difenilbutilpiperidina, incluyendo pimazida; indolona y clases de molindolona de agentes anti-psicóticos ; loxapina; sulpirida; risperidona; antagonistas del receptor de dopamina; agonistas del receptor muscarinico; antagonistas del receptor 5HT2A, antagonistas del receptor 5HT2 S /dopamina y agonistas parciales seleccionados de olanzepina, aripiprazol, risperidona y ziprasidona. 56. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente que aumenta la cognición se selecciona de inhibidores de acet ilcolinesterasa , incluyendo tacrina; agonistas del receptor 1 muscarinico, incluyendo milamelina; agonistas nicotinicos; moduladores del receptor de ácido glutámico; y agentes nootrópicos seleccionados de piracetam y levetiracetam. 57. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente usado para tratar la enfermedad de Alzheimer y el agente usado para tratar trastornos cognoscitivos se seleccionan de donepezil; tacrina; revast igraina ; 5HT6; inhibidores de la gamma secretasa; inhibidores de la beta secretasa; bloqueadores del canal SK; bloqueadores Maxi-K; y bloqueadores KCNQ . 58. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente usado para tratar el mal de Parkinson se selecciona de levadopa con o sin un inhibidor COMT; fármacos antiglutamatérgicos seleccionados de amantadina y riluzol; antagonistas alfa-2 adrenérgicos que incluyen idazoxan; antagonistas de opiato que incluyen naltrexona; otros agonistas de dopamina y moduladores del transportador que incluyen ropinirol; y factores pramipexol o neurotroficos que incluyen el factor neurotrofico derivado del gial . 59. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el agente antiinflamatorio se selecciona de prednisona; dexametasona; inhibidores de ciclooxigenasa que incluyen inhibidores de COX-1 y COX-2 seleccionados de NSAID, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, Naproxeno, Celebrex y Vioxx; agonistas y antagonistas de CTLA4-Ig; antagonistas del ligando CD40; inhibidores de 1MPDH que incluyen micofenolato; antagonistas de integrina; antagonistas de alfa-4 beta-7 integrina; inhibidores de la adhesión celular; antagonistas del interferón gamma; ICAM-1; antagonistas del factor de necrosis de tumor seleccionados de infliximab, OR1384, inhibidores TNF-alfa que incluyen tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptores de TNF solubles que incluye etanercepto; rapacihina seleccionada de sirolimus y Rapamune; eflunomida; inhibidores de la síntesis de prostaglandina; budesonida; clofazimina; CNI-1493; antagonistas CD4 que incluyen priliximab; inhibidores de la proteína cinasa activados por el mitógeno p38; inhibidores de la proteína tirosina cinasa; inhibidores IKK; y agentes para el tratamiento del síndrome de intestino irritable seleccionados de Zelnorm y abridores Maxi-K. 60. Combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el otro agente terapéutico se selecciona de ciclosporinas; ciclosporina A; receptor anti-IL-2; anti-CD45RB; anti-CD2; anti-CD3 (OKT-3); anti-CD4; anti-CD80; anti-CD86; anticuerpo monoclonal OKT3; agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39;- anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39; CD154; proteínas de fusión .construidas de CD40 y gp39; CD40Ig; CD8gp39; inhibidores de la transubicación nuclear de la función NF-kappa B; desoxiespergualina; compuestos de oro; agentes antiproliferantes seleccionados de metotrexato, FK506, tacrolimus, prograf y micofenolato mofetilo; fármacos citotóxicos seleccionados de azatiprina y ciclofosfamida; ant icit ocinas seleccionadas de proteínas de fusión del receptor anti-IL-4 o IL-4; inhibidores PDE 4 que incluyen Ariflo e inhibidores PTK. 61. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la enfermedad o trastornos se asocian con la actividad del receptor CB-1. 62. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque las enfermedades o trastornos son bulimia, obesidad o cualquier enfermedad que resultan en el paciente perteneciente al sobrepeso. 63. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque las enfermedades o trastornos son trastornos metabólicos, trastornos alimenticios y trastornos del apetito, que incluyen el tratamiento de las condiciones asociadas con aquellos trastornos, tales como obesidad, diabetes, arterioesclerosis , hipertensión, enfermedad de ovario policístico, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, enfermedad dermatológica, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipergliceridemia , colelitiasis y trastornos del sueño, condiciones hipeRlipidémicas , bulimia nervosa y trastornos compulsivos alimenticios. 64. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque las enfermedades o trastornos son obesidad debida a causas genéticas o ambientales, incluyendo bulimia y comida en exceso, enfermedad poliquística de los ovarios, craniofaringeoma , síndrome de Prader-Willi , síndrome de Frohlich, diabetes tipo II, déficit de la hormona del crecimiento, síndrome de Turner y otros estados patológicos caracterizados por una actividad metabólica reducida o gasto reducido de energía. 65. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque las enfermedades o trastornos son trastornos psiquiátricos seleccionados de abuso de substancias, trastornos adictivos, depresión, ansiedad, ania y esquizofrenia. 66. Método para el alivio de la función cognitiva y discapacidad de la memoria, que incluyen el tratamiento de enfermedades seleccionadas de demencia, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria de corto plazo y trastornos en el déficit de atención, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, apoplejía cerebral y trauma craniocerebral , hipotensión, hipotensión inducida por endotoxinas y hemorrágica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creut zfeld-Jakob, trauma en la cabeza, y declinación cognitiva relacionada con la edad, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamíferos que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24. 67. Método para el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de los sistemas dopaminérgicos del cerebro que incluyen enfermedad de Parkinson y trastornos por abuso de substancias, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamíferos que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24. 68. Método para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del catabolismo en conexión con la disfunción pulmonar y dependencia de ventilador, disfunción cardiaca, enfermedad valvular, infarto al miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva; rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, asma, tiroiditis de Hashimoto, síndrome Guillain-Barre, cáncer, dermatitis de contacto, rinitis alérgica y lesión isquémica o por reperfusión, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24. 69. Método para el tratamiento de abuso de substancias o trastornos de la dependencia en la cual las substancias de abuso o dependencia incluyen alcohol, anfetaminas, substancias tipo anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos , inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, compuestos de tipo fenciclidina, hipnóticos sedantes, benzodiazepinas, otras substancias conocidas o desconocidas, o combinaciones de las substancias de abuso, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamíferos que necesitan de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24. 70. Método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el abuso o dependencia de substancias puede suceder sin la dependencia fisiológica. 71. Método de tratamiento de síndromes de retiro de alcohol o drogas y ansiedad inducida por substancias o trastornos del ánimo con comienzo durante el retiro, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamíferos en necesidad del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24. 72. Método para el tratamiento de trastornos asociados con la activación de leucocitos, incluyendo el rechazo debido a transplantes de órganos, transplante agudo, xenotransplante, heteroinj erto u homoinjerto; protección de lesión isquémica o de reperfusión tal como lesión isquémica o de reperfusión incurrida durante el transplante de órganos, infarto del miocardio, apoplejía u otras causas; inducción de tolerancia de transplante; artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritis; esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, bronquitis, y síndrome de distensión respiratorio agudo (ARDS); enfermedad inflamatoria de intestino, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico; enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T, que incluyen hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado, enteropatía sensible al gluten y enfermedad de Celiac; psoriasis, dermatitis de contacto; tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune, tal como Enfermedad de Graves; enfermedad de Addison, enfermedad o síndrome autoinmune poliglandular; alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituatarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica y alergias de la piel; escleracierma; micosis fungoides; respuestas respiratoria e inflamatoria aguda, incluyendo síndrome de distensión respiratorio agudo y lesión de isquemia/reperfusión; dermatomiosit is ; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; palmoplanteris Pustulosis; gangrenum Pyoderma; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24. 73. Método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis, enfermedad inflamatoria del intestino y glomerulonefritis autoinmune, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 24.