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MXPA06005701A - Derivados de 1h-imidazo[4,5-c)quinolina en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteina. - Google Patents

Derivados de 1h-imidazo[4,5-c)quinolina en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteina.

Info

Publication number
MXPA06005701A
MXPA06005701A MXPA06005701A MXPA06005701A MXPA06005701A MX PA06005701 A MXPA06005701 A MX PA06005701A MX PA06005701 A MXPA06005701 A MX PA06005701A MX PA06005701 A MXPA06005701 A MX PA06005701A MX PA06005701 A MXPA06005701 A MX PA06005701A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
imidazo
quinolin
pyridin
methyl
Prior art date
Application number
MXPA06005701A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic Stauffer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MXPA06005701A publication Critical patent/MXPA06005701A/es

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Abstract

La invencion se refiere al uso de imidazoquinolinas y sales de las mismas, en el tratamiento de las enfermedades dependientes de la quinasa de proteina, y para la fabricacion de preparaciones farmaceuticas para el tratamiento de estas enfermedades; a imidazoquinolinas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteina, a un metodo de tratamiento contra estas enfermedades, el cual comprende administrar las imidazo-quinolinas a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano; a preparaciones farmaceuticas que comprenden una imidazoquinolina, en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteina; a imidazo-quinolinas novedosas; y a un proceso para la preparacion de las imidazoquinolinas novedosas.

Description

DERIVADOS DE 1 H-IMlDAZ0r4.5-C1QUIN0LINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE QUINASA DE PROTEÍNA La invención se refiere al uso de imidazoquinolinas y sales de las mismas, en el tratamiento de las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, y para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de estas enfermedades; a imidazoquinolinas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteína; a un método de tratamiento contra estas enfermedades, el cual comprende administrar las imidazo-quinolinas a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano; a preparaciones farmacéuticas que comprenden una ¡m idazoq uinoli na, en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína; a imidazoquinolinas novedosas; y a un proceso para la preparación de las ¡m idazoqui nol ¡ñas novedosas.
Antecedentes de la Invención Recientemente, se ha probado definitivamente el concepto de tratar las enfermedades proliferativas mediante la utilización de fármacos diseñados específicamente contra las quinasas de proteína anormalmente activas, en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML), en donde ahora se ha aprobado un primer producto para un tratamiento de éxito. Los estudios clínicos mostraron que el fármaco de (N-{5-[4-(4-metil-piperaz¡no-metil)-benzoiI-amido]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, en especial en la forma de la sal de metansulfonato (monomesilato) , denominada como ST1571, que se vende, por ejemplo, bajo el nombre comercial Glivec®/Gleevec®, tiene una actividad impresionante contra la CML en fase crónica. Para la leucemia mieloide crónica es típica una translocación característica t(9;22) que yuxtapone el extremo 5' del gen bcr con el extremo 3' del gen abl, dando como resultado una proteína de fusión única de 210 kDa, p210bor/abl, con una actividad constitutiva de quinasa. El resultado es una transformación inducida por p210bcr/abl que conduce finalmente a la leucemia mieloide crónica. STI571 es un inhibidor reversible que ocupa el bolsillo de enlace de ATP de la p210bor abl, y estabiliza la quinasa en una conformación inactiva. Esta acción inhibidora parece ser la base de su acción contra la leucemia mieloide crónica. La sobre-expresión o la expresión constitutiva (actividad) de las quinasas de proteína, parece ser un principio general para las transformaciones que conducen finalmente al crecimiento proliferativo de las células, y por lo tanto al cáncer, a la psoriasis, o a otras enfermedades proliferativas. La quinasa B de proteína (PKB), también conocida como Akt, es un miembro de una familia conservada de quinasas que incluye PKBa, PKBß, y PKB?, en los seres humanos. Esta quinasa de serina/treonina, media los efectos fisiológicos de varios factores de crecimiento peptídicos, incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaquetas, la insulina, y el factor de crecimiento tipo insulina-l. La quinasa B de proteína contiene un dominio de homología con pleckstrina (PH) en su dominio amino-terminal, un dominio de quinasa a la mitad, y un dominio regulador en la región carboxi-terminal. El enlace de las fosfoinositidas al dominio PH de la quinasa B de proteína recluta la quinasa B de proteína en la membrana de plasma, en donde se fosforila sobre la treonina-308/309 y sobre la serina-473. La activación de las sendas de la quinasa B de proteína da como resultado respuestas proliferativas celulares, así como de células tumorales anti-apoptóticas. La PKBa se amplifica en el 20 por ciento del adenocarcinoma gástrico, y la PKBß se amplifica en el 15 por ciento de los cánceres de ovario, en el 12 por ciento de los cánceres pancreáticos, y en el 3 por ciento de los carcinomas de mama. La expresión y actividad de PKB? se elevan en las células de cáncer de mama negativas para el receptor de estrógeno y en el cáncer de próstata independiente de andrógeno. Los compuestos que disminuyen la actividad de quinasa de la quinasa B de proteína pueden ser de interés clínico para las modalidades individuales y combinadas de tratamiento contra el cáncer. PDK1 (quinasa 1 de proteína dependiente de 3-fosfoinositida) , que es un miembro de la familia de quinasas AGC, contribuye a la activación de la quinasa B de proteína mediante la fosforilación de esta proteína en Thr-308/309 (los dos números se refieren a las diferentes isoformas de la proteína). Los inhibidores de quinasa PDK1 podrían tener potencialmente un valor terapéutico mediante el bloqueo de la activación de las sendas de transducción de señales mediadas por la quinasa B de proteína en el cáncer y en otras enfermedades tales como síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana.
Lo que se desea, desde el punto de vista de los posibles tratamientos de enfermedades proliferativas, es tener una gran cantidad de clases de compuestos, cada uno hecho a la medida de las quinasas de proteína específicas o de las clases de quinasa de proteína, permitiendo de esta manera llegar a tratamientos específicos. Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de encontrar nuevas clases de compuestos que permitan tener estos efectos inhibidores específicos.
Compendio de la Invención De una manera sorprendente, se ha encontrado que la clase de compuestos de imidazoquinolina descritos en la presente, en especial los compuestos novedosos que caen bajo esta clase, tienen propiedades farmacéuticamente convenientes, entre otras, que permiten la inhibición de tipos o clases o grupos específicos de quinasas de proteína, en especial PDK1, y como inhibidores de las quinasas de lípido, en particular de las 3-quinasas de fosfoinositida, ó PI3K Ó P i 3.. La clase de compuestos de imidazoquinolina descritos en la presente también muestran una actividad inhibidora contra KDR, PDGFR, c-Kit, Flt-3, y Flt-4. La clase de compuestos de imidazoquinolina descritos en la presente, inhiben además a los mutantes de estas quinasas.
En adición a esta actividad establecida, las imidazoquinolinas tienen la ventaja de que su estructura base en adición permite tener una gran cantidad de patrones de sustitución que ofrecen una amplia posibilidad para lograr una afinación para la interacción específica con el sitio de enlace de ATP de la quinasa o de las quinasas objetivas, abriendo de esta manera una nueva perspectiva, y proporcionando inhibidores de quinasa de diferentes grados de especificidad.
Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere en particular a compuestos de imidazoquinolina de la Fórmula (I): en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1; Ri es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; ó X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es ?O; G es alquenileno insustituido o sustituido, alquinileno insustituido o sustituido; y cada uno de R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente de los otros, es hidrógeno, una fracción orgánica, o una fracción inorgánica; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al uso de los compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, o para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína.
La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, el cual comprende administrar compuestos de imidazoquinolina de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de imidazoquinolina de la Fórmula (I), en especial para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína; a compuestos de imidazoquinolina novedosos de la Fórmula (I); a un proceso para la fabricación de los compuestos de imidazoquinolina novedosos de la Fórmula (I); y a materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene de 1 hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial de 1 hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Alquilo ¡nferior es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal. Una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno de preferencia es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, aril-alquilo inferior ó aril-alcoxilo inferior insustituidos o sustituidos, heterociclilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo inferior o alcoxilo inferior insustituidos o sustituidos, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloalquenilo insustituido o sustituido. Una fracción orgánica es de preferencia alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloalquenilo insustituido o sustituido, aril-carbonil-amino insustituido o sustituido, amino sustituido por una o dos fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, fracciones de alquilo inferior sustituido, arilo, cicloalquilo, y mercaptoalquilo ¡nferior, alquiloxilo, o ciano. Halo ó halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo, o yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o bromo. Alquilo tiene de preferencia hasta 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, y es lineal o ramificado una o más veces; se prefiere alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo puede ser lineal o cíclico y puede estar insustituido o sustituido, de preferencia por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los mencionados más adelante bajo "sustituido". Se prefiere en especial alquilo insustituido, de preferencia alquilo inferior, o hidroxi-alquilo, en especial hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo 2-h¡droxi-etilo, o ciclo-alquilo inferior, por ejemplo ciclopropilo, como una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno. Entre las fracciones correspondientes a alquilo sustituido, también se prefieren aril-alquilo inferior insustituido o sustituido (especialmente preferido), heterociclil-alquilo inferior, o cicloalquil-alq uilo ¡nferior. Aril-alquilo inferior es de preferencia alquilo inferior que está sustituido (de preferencia terminalmente o en la posición 1) por arilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial fenil-alquilo inferior, tal como bencilo ó fenil-etilo, en especial 1 -fe n i l-eti lo . Heterociclil-alquilo inferior es de preferencia alquilo inferior que está sustituido (de preferencia terminalmente) por heterociclilo insustituido o sustituido, como se define más adelante. Cicloalquil-alquilo inferior es de preferencia alquilo ¡nferior que está sustituido (de preferencia terminalmente) por cicloalquilo insustituido o sustituido, como se define más adelante. Alquenilo es de preferencia una fracción con uno o más dobles enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o más veces (tanto como sea posible, en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como alilo o crotilo. Alquenilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados más adelante bajo "sustituido". Los sustituyentes, tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre) de preferencia no están enlazados a los átomos de carbono que participen en un doble enlace, y también de preferencia se excluyen otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquenilo insustituido, en particular alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Cuando G es alquenileno, se prefiere alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono, prefiriéndose más el etenileno (-C = C-). Cuando G es alquinileno, se prefiere alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono, prefiriéndose más el etinileno (-C=C-). Alquinilo es de preferencia una fracción con uno o más triples enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o más veces (tanto como sea posible en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo o propin-2-ilo. Alquinilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados más adelante bajo "sustituido". Los sustituyentes, tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre) de preferencia no están enlazados a los átomos de carbono que participen en un triple enlace, y también se excluyen de preferencia otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquinilo insustituido, en particular alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Arilo tiene de preferencia un sistema de anillo de no más de 20 átomos de carbono, en especial no más de 16 átomos de carbono, y es de preferencia mono-, bi-, ó tricíclico, y está insustituido o sustituido, de preferencia como se define más adelante bajo "sustituido". Por ejemplo, arilo se selecciona a partir de fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, y antrilo, y es de preferencia en cada caso insustituido o halógeno (en especial, flúor, cloro, bromo, o yodo); halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo; sulfonamida (NH2-S(O)2-) ; dioxol; hidroxilo; amino; alcoxilo inferior (en especial metoxilo); hidroxi-alquilo inferior (en especial hidroxi-metilo ó 2-hidroxi-etilo); amino mono- ó di-sustituido; amino cíclico; amino-alquilo inferior (en especial amino-metilo, 2-amino-etilo, ó 3-amino-propilo); alquilo ¡nferior (en especial metilo ó etilo); ciano; ciano-alquilo inferior (en especial 2-ciano-etilo); amidino; N-hidroxi-amidino; amidino-alquilo inferior (en especial 2-amidino-etilo); fenilo sustituido por N-hidroxi-amidino-alquilo inferior (en especial 2-(N-hidroxi-amidino)-etilo); ó (especialmente 1- ó 2-)naftilo. Se prefiere en especial arilo insustituido o sustituido, de preferencia fenilo; hidroxi-fenilo (tal como 4-hidroxi-fenilo; metoxi-fenilo (tal como 2-, 3-, ó 4-metoxi-fenilo) ; benzo- [1 ,3]-dioxoI; alquilo inferior (tal como metilo ó etilo), como la fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno o como la fracción orgánica R2 a R7. En aril-carbonil-amino, arilo es de preferencia arilo como se define en el último párrafo, en especial benzoil-amino. Heterociclilo es de preferencia un radical heterocíclico que está insaturado, saturado, o parcialmente saturado en el anillo de enlace, y es preferiblemente un anillo monocíclico, o en un aspecto más amplio de la invención, bicíclico o tricíclico; tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16 átomos del anillo; en donde cuando menos en el anillo que se enlaza con el radical de la molécula de la Fórmula (I), uno o más, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono del anillo, en especial 1 ó 2 átomos de carbono del anillo, son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; teniendo el anillo de enlace de preferencia de 4 a 12, en especial de 4 a 7 átomos del anillo; estando el heteroarilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido"; siendo en especial un radical heterocíclico seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, 1,2- oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, píridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-in olilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahid ro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-qui noli lo, octahidro-isoquinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, y cromanilo; estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxi, alquilo ¡nferior, en especial metilo ó butilo terciario; alcoxilo inferior, en especial metoxilo; y halógeno, en especial flúor o cloro. Se prefiere heterociclilo insustituido o sustituido (por ejemplo morfolinilo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, piperidino, piperidilo, pirrolidinilo, y azetidinilo). Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ó cicioheptilo; estando el cicloalquilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido". Cicloalquenilo es de preferencia cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopentenilo, ciciohexenilo, o cicloheptenilo; cicloalquenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido". Una fracción inorgánica R2 a R7 es de preferencia halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxilo, amino, ciano, o nitro. Una fracción orgánica R2 a R7 se selecciona a partir de las fracciones orgánicas mencionadas anteriormente para las fracciones orgánicas que se pueden enlazar a nitrógeno (para Ri), o se selecciona de una manera alternativa a partir del grupo que consiste en alcoxilo insustituido o sustituido (por ejemplo alcoxilo inferior), o fenil-alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o alcanoiloxilo inferior (por ejemplo acetoxilo); amino sustituido por una o dos fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo, butilo normal, ciclopropilo, o isopropilo); hidroxi-alquilo ¡nferior (por ejemplo 2- hidroxi-etilo); mercapto-alquilo inferior (por ejemplo 2- mercapto-etilo); arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido como se define anteriormente (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo-[1 ,3j-dioxol); un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos más adelante bajo "sustituido"; en especial piridilo (ó un N-óxido de piridilo) que está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y Rg, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contenga de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno ó azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); cicloalquilo como se define anteriormente, en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino, o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas); y benzoílo o fenil-alcanoílo inferior (de preferencia como un solo sustituyente de amino o en combinación con otra de las fracciones que no son acilo recién mencionadas); ciano; ciano-alquilo inferior (tal como ciano-metilo); amidino; N-hidroxi-amidino; amidino-alquilo inferior (tal como -metilo); o N-hidroxi-amidino-alquilo ¡nferior (tal como -metilo). De una manera preferible, de uno hasta cinco, y más preferiblemente hasta dos de R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son diferentes de hidrógeno (es decir, una fracción inorgánica u orgánica). Un grupo muy preferido de compuestos de la Fórmula (I), es el de aquéllos en donde R3 es una de las fracciones orgánicas diferentes de hidrógeno, en especial las mencionadas como preferidas anteriormente. "Sustituido", siempre que se utilice para una fracción, significa que uno o más átomos de hidrógeno en la fracción respectiva, en especial hasta cinco, más especialmente hasta tres de los átomos de hidrógeno, son reemplazados independientemente unos de otros por el número correspondiente de sustituyentes, que de preferencia se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo ¡nferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); halógeno (por ejemplo F, Cl, Br, ó I); halo-alquilo inferior (por ejemplo trifluoro-metilo); hidroxilo; carboxilo; alcoxilo ¡nferior (por ejemplo metoxilo); fenil-alcoxilo inferior; alcanoiloxilo inferior; alcanoílo inferior; hidroxialquilo inferior (por ejemplo hidroxi-metilo ó 2-hidroxi-etilo); amino; amino mono- ó di-sustituido; amino cíclico; aminoalquilo inferior (por ejemplo amino-metilo, 2-am¡no-etilo, ó 3-amino-propilo); N-alquilo inferior-amino; N , N-di-alquilo ¡nferior-amino; N-alquilo inferior-amino-alquilo (por ejemplo metil-amino-etilo, ciclopropil-amino-etilo); N , N-di-alquilo ¡nferior-amino-alquilo; N-fenil-alquilo inferior-amino; N,N-bis-(fenil-alquilo inferior)-amino; amino-alcoxilo inferior (por ejemplo metoxi-amino y metoxi-N-metil-amino); alcanoílo inferior-amino; benzoil-amino; carbamoil-alcoxilo inferior; N-alquilo i nferior-carbam oi l-alcoxi lo inferior, ó N , N-di-alquilo inferior-carbamoil-alcoxilo inferior; amidino; N-hidroxi-amidino; guanidina; amidino-alquilo inferior (por ejemplo 2-amidino-etilo); N-hidroxi-amidino-alquilo inferior (por ejemplo N-hidroxi-amidino-metilo ó -2-etilo); carboxilo; alcoxilo inferior-carbonilo; fenil-, naftil-, ó fluorenil-alcoxilo inferior- carbonilo (por ejemplo benci loxi-carbonilo); alcanoílo inferior; sulfo; alcano inferior-sulfonilo (por ejemplo metansulfonilo (CH3-S(0)2-)); sulfonamida (N H2-S(0)2-); N-alquilo inferior-sulfonamida-alquilo (por ejemplo CH3NH2-S(0)2- alquilo); dioxol; fosfono (-P(=0) (OH)2) ; hidroxi-alcoxilo inferior-fosforilo ó di-alcoxilo inferior-fosforilo; carbamoílo; mono- ó di-alquilo inferior-carbamoílo; sulfamoílo; sulfamida; mono- ó di-alquilo inferior-amino-sulfonilo; ciano-alquilo ¡nferior (por ejemplo ciano-metilo); arilo de 5 a 16 átomos de carbono (por ejemplo fenilo o naftilo), en donde arilo de 5 a 16 átomos de carbono está sustituido con cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente, y es en especial fenilo que está insustituido o sustituido con hasta cuatro, de preferencia hasta tres sustituyentes, en donde los sustituyentes son ¡guales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo); alquilo inferior; alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior; N-alquilo inferior-amino-alquilo (por ejemplo metil-amino-etilo, ciclopropil-amino-etilo); N , N-di-alquilo inferior-amino-alquilo; amino-alcoxilo inferior; azetidinil-alq uilo ¡nferior; pirrolidinilo; amino-alquilo inferior-sulfanilo; o tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido [por ejemplo -(CT-CT NRSR ,; U -0-(C1-C7)NR8R9; en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo ¡nferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolino, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)] . "Sustituido" también incluye: amino-carbonil-alquilo inferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclilalquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo; en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperidinilo, piperazinilo, alquilo inferior-piperazinilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, y heterociclilos sustituidos, tales como pirrolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2,5-diona, piperazin-2-ona, y oxo-oxazolidinilo) ; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciciohexilo); hidroxi-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo hidroxi-ciclohexilo); heteroarilo con 5 ó 6 átomos del anillo y 1 a 4 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, en especial furilo y piridilo; ó -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo ¡nferior (por ejemplo ciclopropilo); ó R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo). Queda sin decir que los sustituyentes están solamente en las posiciones en donde sean químicamente posibles, pudiendo la persona experta en la materia decidir (ya sea de una manera experimental o teórica) sin un esfuerzo apropiado, cuáles sustituciones son posibles y cuáles no lo son. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a los átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo olefínicos). Las sales de preferencia son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) si llevan grupos formadores de sales. Los grupos formadores de sales en un compuesto de la Fórmula (I) son los grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acidas. Los compuestos que tengan cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino; un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico o un radical de piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico; o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- ó d¡- carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico; o aminoácidos, tales como arginina o Usina; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico; ácido 2-fenoxi-benzoico; ácido 2-acetoxi-benzoico; ácido salicílico; ácido 4-amino-salicílico; ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico; ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico; ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan- ó 2-hidroxietan-sulfónico; o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, ó naftalen-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- ó poli-adición de ácido. Los compuestos de la Fórmula (I) que tengan grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio; o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)- amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó N , N'-dimetil-piperazina. También son posibles las mezclas de sales. Los compuestos de la Fórmula (I) que tengan tanto grupos ácidos como básicos, pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como en el caso de los compuestos que se utilicen además como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, solamente se pueden utilizar sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables para propósitos terapéuticos, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. Debido a la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación de los compuestos novedosos o para su identificación, cualquier referencia anteriormente en la presente y más adelante en la presente a los compuestos libres, se debe entender que incluye a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis ( = Z-) ó trans ( = E-). Por lo tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros, preferiblemente como diaestereómeros puros en enantiómeros, o como los enantiómeros puros. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) que se conviertan in vivo hasta el compuesto de la Fórmula (I) como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula (I), por consiguiente, debe entenderse que se refiere también a los profármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula (I), según sea apropiado y conveniente. Los términos "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no se limitándose a, el tratamiento paliativo, curador, aliviador del síntoma, reductor del síntoma, regulador de quinasa, y/o inhibidor de quinasa) de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante. Cuando subsecuentemente o en lo anterior se mencione el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), esto incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula (I) en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, el uso de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, según sea apropiado y conveniente, si no se informa de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula (1), se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de quinasa de proteína (significando "dependientes" también "soportadas", y no sólo "exclusiva- mente dependientes") mencionadas en la presente, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas en la presente, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de una o más de PDK1 ó PI3K, o cualquier combinación de las mismas, o un mutante de cualquiera o más de las mismas, y por consiguiente, se puede utilizar un compuesto de la Fórmula (I) en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa, en especial una enfermedad dependiente de una o más de las quinasas mencionadas anteriormente y más adelante, en donde (en especial en el caso de las quinasas aberrantemente expresadas altamente, constitutivamente activadas, y/o mutadas), esta enfermedad dependiente de quinasa depende de la actividad de una o más de estas quinasas o de las sendas en las que están involucradas. Los compuestos de la Fórmula (I) tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de quinasa de proteína, por ejemplo como fármacos para tratar enfermedades proliferativas.
Modalidades Preferidas de la Invención Con los grupos de compuestos preferidos de la Fórmula (I) mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas. La invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (I), en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 ; R-\ es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = O ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es ?O; G es alquenileno insustituido o sustituido, alquinileno insustituido o sustituido; y cada uno de R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente de los otros, es una fracción orgánica o hidrógeno o una fracción inorgánica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, o para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, o un método de tratamiento contra esta enfermedad, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, que necesite dicho tratamiento.
Una enfermedad dependiente de quinasa de tirosina es de preferencia una que depende de PDK1, PI3K, y en especial una enfermedad dependiente de PKB/Akt ( = PKB) (aberrantemente altamente expresada o activada), o una enfermedad dependiente de la activación de la senda de PI3K/PKB. La clase de compuestos de imidazoquinolina descritos en la presente también muestran una actividad inhibidora contra KDR, PDGFR, c-Kit, Flt-3, y Flt-4. También se prefiere un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de, o en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de, una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, en especial una dependiente de PDK1, PI3K, y una enfermedad dependiente de PKB/Akt ( = PKB) (aberrantemente altamente expresada o activada), o una enfermedad dependiente de la activación de la senda de PI3K/PKB. Se prefiere en especial un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C = 0 ó CR7, y las otras fracciones son como se definen en la Fórmula (I), para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano.
Se prefiere más un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 ; RT es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo, en donde el fenilo está sustituido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: halógeno; ciano; cianoalquilo inferior; alquilo inferior; alcoxilo inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo ó tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido [por ejemplo -(C-¡- C7)NR8R9 u -O-(C -C7)NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo ¡nferior, cicloalquilo ¡nferior, o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre]; amino-carbonil-alquilo inferior; heterociclilo; heterociclilalquilo inferior; heterociclil-alcoxilo ¡nferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde alquilo puede ser lineal o cíclico, y el alquilo, en cualquiera de los sustituyentes anteriores, puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; X es C = O ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno, o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo ¡nferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino o amino-alquilo ¡nferior; en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido con halógeno, alcoxilo ¡nferior, o cicloalquilo, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es ?O; G es alquenileno insustituido o sustituido; alquinileno insustituido o sustituido; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior; halógeno; alcoxilo inferior; arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido; o un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido"; siendo en especial piridilo (o un N-óxido de piridilo), el cual está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior, o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, amino, amino-alquilo inferior, o alquil-amido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal, o en especial para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, o para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano.
Se prefiere en especial un compuesto de la Fórmula (I). en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 ; R-i es fenilo insustituido o sustituido, en donde el fenilo está sustituido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, ó ciano-propilo); alquilo inferior; alcoxilo inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo, o tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido [por ejemplo -(C1-C7)NR8R9 u en donde R8 y R9 pueden ser ¡guales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo inferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo) ; en donde el alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1, y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino; amino-alquilo inferior; en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido con halógeno (por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es ?O; G es alquenileno insustituido o sustituido (por ejemplo etenileno), alquinileno insustituido o sustituido (por ejemplo etinileno); R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo inferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo), o arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 , 3]dioxol) ; o un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido"; siendo en especial piridilo (o un N-óxido de piridilo) que está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser ¡guales o diferentes, y son independientemente H, alquilo ¡nferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo F ó Cl); R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, amino, amino-alquilo inferior, o alquil-amido (por ejemplo metil-amido -NH C(O)-CH3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como tal, en especial para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, o para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano.
Se prefiere más especialmente un compuesto de la Fórmula (I), en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1; R-i es fenilo insustituido o sustituido, en donde el fenilo está sustituido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo); alquilo inferior; alcoxilo inferior; N-alquilo inferior-amino-alquilo (por ejemplo metil-am ino-etilo, ciclopropil-amino-etilo); N, N-di-alquilo inferior-amino-alquilo; metoxi-amino; metoxi-N-Metil-amino; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; azetidinil-alquilo inferior; pirrolidinilo; N-alquilo inferior-sulfonam ida-alquilo (por ejemplo CH3-NH2-S(0)2-alquilo); amino-alquilo inferior-sulfanilo, o tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó disustituido [por ejemplo -(C1-C7)N R8R9 u -O-(C1-C7)N R8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil- alquilo inferior (por ejemplo R8R9-N-C(O)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; alquilo inferior-piperazinil-alquilo ¡nferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); heterociclilos sustituidos, tales como pirrolidin-2-ona, oxazoIidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona, piperazin-2-ona, y oxo-oxazolidinilo; en donde el alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1, y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino; amino-alquilo inferior; en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido con halógeno (por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y entonces -R es ?O; G es alquenileno insustituido o sustituido (por ejemplo etenileno), alquinileno insustituido o sustituido (por ejemplo eti nileno) ; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo ¡nferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 , 3]dioxol) ; o un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido"; siendo en especial piridilo (o un N-óxi o de piridilo) que está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, ¡midazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo F ó Cl); R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, amino, amino-alquilo inferior, o alquil-amido (por ejemplo metil-amido -NHC(0)-CH3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como tal, en especial para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, o para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano.
Se prefiere en espacial un compuesto de la Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, o para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, o un método de tratamiento contra dicha enfermedad, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratam iento. Se prefiere en especial un compuesto de la Fórmula (I) para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada a partir de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colorectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, un carcinoma mamario, o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana. Considerando su inhibición de las enzimas de 3-quinasa de fosfatidilinositol, los compuestos de la Fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la activación de las enzimas de quinasa PI3K, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. Otras modalidades preferidas incluyen una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), y composiciones farmacéuticas que comprendan un material de vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (la): en donde Ri, R3, R4, y R7 son como se definen anteriormente.
Se prefiere más un compuesto de la Fórmula (la) en donde: Ri es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo que está sustituido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo) ; alquilo ¡nferior; alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo ó tiol-alquilo ¡nferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido [por ejemplo -(C1-C7)N R8R9 u -0-(C,-C7)NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo ¡nferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo ¡nferior, o heterociclil-alcano inferior-sulf ani lo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); en donde alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo, en cualquiera de los sustituyentes anteriores, puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; R3 es hidrógeno, alquilo inferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1,3]dioxol); o un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido"; siendo en especial piridilo (o un N-óxido de piridilo), el cual está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo), alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo), halógeno (por ejemplo flúor), o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo ¡nferior (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno, en especial flúor; y R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo ¡nferior de 1 a 7 átomos de carbono, amino, o aminoalquilo inferior; en donde el alquilo puede estar insustituido o sustituido con halógeno (por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (Ib): en donde R R: R, e y, son como se definen anteriormente.
Se prefiere más un compuesto de la Fórmula (Ib) en donde: + R-¡ es arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, en especial fenilo que está sustituido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo) ; alquilo inferior; alcoxilo inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo ó tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido [por ejemplo -(d-C7)NR8R9 u -0-(C?-C7)NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo ¡nferior (por ejemplo R8R9-N-C(O)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano ¡nferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); en donde alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo, en cualquiera de los sustituyentes anteriores, puede estar opcionalmente sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente; R3 es hidrógeno, alquilo inferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustituido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 ,3]dioxol); o un heteroarilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "sustituido"; siendo en especial piridilo (o un N-óxido de piridilo), el cual está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo), alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo), halógeno (por ejemplo flúor), o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno, en especial flúor; y R es hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo, amino, amino mono- o di-sustituido, alcoxilo ¡nferior, por ejemplo OCH3, o cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, También se prefiere un compuesto de la Fórmula (la) ó (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, o para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína, en especial una que dependa de PDK1, PI3K, y una enfermedad dependiente de PKB/Akt (= PKB) (en especial aberrantemente altamente expresada o activada), o una enfermedad dependiente de la activación de la senda de PI3K/PKB. Se prefiere especialmente un compuesto de la Fórmula (la) ó (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C = 0 ó CR7, y las otras fracciones son como se definen en la Fórmula (I), para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica, o para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano. Es muy preferido el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (la), ó (Ib), en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad proliferativa, o condiciones que son mediadas por las activaciones de las enzimas de quinasa PI3K, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. Se prefiere más el uso de acuerdo con la presente invención, de un compuesto de la Fórmula (I), (la), ó (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ejemplifica más adelante bajo "Ejemplos". Se prefiere en especial un compuesto novedoso de la Fórmula (I), (la), ó (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el traíamiento terapéuíico o de diagnósíico de un animal de sangre calieníe, en especial de un ser humano; o el uso de esío compuesío novedoso de la Fórmula (I), (la), ó (Ib), o una sal farmacéuíicamenfe acepíable del mismo, en el íralamienío de una enfermedad dependieníe de quinasa de proíeína, o para la fabricación de una preparación farmacéuíica para el írafamienío de dicha enfermedad. Se da una preferencia más especial a los compuesíos novedosos de la Fórmula (I), (la), ó (Ib) mencionados en los ejemplos que se encueníran más adelaníe, o una sal, en especial una sal farmacéuíicameníe acepíable, de los mismos.
La inhibición de PDK1 se puede medir como sigue: Clonación y expresión: La pCMV-GST-PDK1 (G Thomas, FMI Basilea, como se describe en Pullen, N. y colaboradores, Science, 279:707-710 (1998)), se digiere con EcoR1 y Smal para liberar un fragmenío de ADN que codifica los aminoácidos 52-556 de la PDK1. Ésíe subsecueníemeníe se liga al vecíor pFB-G01-GST1 lográndose los exíremos compaíibles medianíe digesíión de resíricción con EcoR1 y Stu1. La reacción de ligamienío se íransforma en bacíerias XL-1 Blue, y se aplica sobre un ágar LB seleclivo. Las colonias resultanfes se culíivan duranfe la noche, se exírae el ADN del plásmido, y se analiza la resíricción. Las colonias que se encueníra que coníienen plásmidos con el inserfo correcío, se íoman para la preparación del plásmido a gran escala, y para el análisis de secuencia subsecueníe, con el fin de confirmar la secuencia esperada del plásmido.
Producción de virus: Los veclores de íransferencia que coníienen el dominio de quinasa de PDK1 se íransfecían en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células se aplican a plaíos de ágar selecíivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacíeria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de la bacíeria medianíe procedimieníos convencionales de purificación de plásmidos. Luego se íransfecían las células Sf9 o las células Sf21 (American Type Culíure Collecíion) en maíraces de 25 ceníímeíros cúbicos con el ADN viral uíilizando el reacíivo Cellfecf ¡n.
Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecía el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfeclado, y se uíiliza para la infección, con el fin de aumeníar su íitulación. Se utiliza el medio que coníiene virus obíenido después de dos rondas de infección para la expresión de la proíeína a gran escala. Para la expresión de la proíeína a gran escala, se siembran plaíos de culíivo de fejido redondos de 100 ceníímeíros cuadrados, con 5 x 107 células/plaío, y se infecían con 1 mililitro de medio conteniendo virus (aproximadameníe 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan del plaío y se cenfrifugan a 500 revoluciones por minuío duraníe 5 minuíos. Los granulos celulares de 10 a 20 plafos de 100 ceníímeíros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililiíros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por cienfo, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agiían sobre hielo duranle 15 minulos, y luego se cenírifugan a 5,000 revoluciones por minulo duraníe 20 minuíos.
Purificación de proteínas marcadas con GST: El lisado celular cenírifugado se carga sobre una columna de 2 mililiíros de gluíaíiona-Sepharose (Pharmacia), y se lava 3 veces con 10 mililiíros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego las proíeínas marcadas con GST se eluyen medíanle 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C.
Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de quinasa de proteína tiroslna con GST-PDK1 purificada, en un volumen final de 30 microliíros coníeniendo 100 nanogramos de proíeína enzimáíica, HEPES 50 mM, pH de 7.6, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 10 µM, 100 microgramos/müilif ro de caseína, sulfóxido de dimeíilo al 1 por cienío, EGTA 0.1 mM, pH de 8.0, ATP 10.0 µM, y 0.1 µCi [(-33P]-ATP. La acíividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores [compuesíos de la Fórmula (I)], medianíe la medición de la incorporación de 33P a paríir de [(33P]ATP en susíraíos apropiados. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a íemperaíura ambienfe duraníe 30 minufos bajo las condiciones descriías más adelaníe, y se íermina medianíe la adición de 20 microlifros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microliíros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Millipore) previamenfe remojada duraníe 5 minuíos con meíanol, se enjuaga con agua, luego se remoja duraníe 5 minufos con H3P04 al 0.5 por cienío, y se monía sobre un múltiple al vacío con la fuente de vacío desconectada.
Después de poner todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan 4 veces sobre un agiíador con H3P0 al 1.0 por cienío, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a íemperafura ambienfe, moníándose en un marco de 96 pozos Packard TopCouní, y con la adición de 10 microliíros/pozo de Microscinf TM (Packard). Los valores IC50 de los compuesíos de la Fórmula (I) se calculan medianíe análisis de regresión lineal del porceníaje de inhibición de cada compuesío por duplicado, en cuaíro concenlraciones (usualmeníe 0.01, 0.1, 1, y 10 µM). Una unidad de aclividad de quinasa de proíeína se define como 1 nanomol de 33P ATP íransferido desde el [(33P]ATP hasía el susíraío de proíeína/minuío/miligramo de proíeína a 37°C. Se encueníra que los compueslos de la Fórmula (I) muesfran valores IC50 para la inhibición de PDK1 en el iníervalo de 0.001 a 20 µM, de preferencia en el iníervalo de 0.01 a 2 µM.
La detección de fosfo-PKB y fosfo-GSK3ß es como sigue: En el día 1, las células U87MG (ATCC No. HTB-14) se íripsinizan, se cuenían en una cámara Neubauer, y se diluyen en un medio RPMl 1640 compleío fresco hasía una concenfración final de 6 x 105 células/mililitro. Luego se cargan los plaíos de culíivo de íejido de diez (10) ceníímeíros con 10 mililitros de la suspensión celular, y se incuban durante 18 horas. En el día 2, el medio en las placas se desecha y es reemplazada por un medio RPMl 1640 compleío que coníiene ya sea sulfóxido de dimeíilo o bien inhibidores [compuesíos de la Fórmula (I)]. Después de 30 minuíos de contacto, el medio se remueve rápidamenle medianfe aspiración, y las células se enjuagan dos veces con suero regulado con fosfato previamente enfriado. Luego las células se colocan sobre hielo y se lisan inmediaíameníe. Enlonces se resuelven las muesíras de proíeína medianfe SDS-PAGE, y se íransfieren a una membrana Immobilon-P para la detección de los niveles de las GSK3ß, PKB, FosfoT308-P KB y Fosf oS 9-GS K3 ß mediante Western biof. Eníonces las membranas se secan y se cubren con película de poliefileno, y se mide la quimilum iniscencia en un Gabineíe de Luz MulíilmageMR (Alpha Innoíech Corp) impulsado con el sofíware FluorChemMR (Alpha Innoíhech Corp). Los daíos se analizan con el sofíware AphaEasy, se grafican como un porceníaje del conírol (células fraíadas con sulfóxido de dimeíilo en condiciones experimentales idénticas utilizadas para los inhibidores de quinasa) con SigmaPloí® (SSPI Inc, versión 7) como una curva de regresión (Logísíica Cúbica de Cuaíro Parámelros), y se deíerminan los valores IC50 de conformidad con lo mismo.
Cálculos de IC50 Entrada Ensayo detenido a 3 x 4 microlitros sobre membrana Im obilon, no lavada. Fondo (3 pozos) Ensayo con H20 en lugar de enzima. Conírol posiíivo (4 pozos) Sulfóxido- de dimeíilo al 3 por cienío en lugar del compuesío. Conírol de baño (1 pozo) Sin mezcla de reacción Los valores IC50 se calculan medianíe análisis de regresión logarílmica del porcenfaje de inhibición de cada compuesto en 4 concentraciones (usualmente series de dilución de 3 ó 10 veces, empezando en 10 µM). En cada experimento, se utiliza la inhibición real por paríe del compuesío de referencia para la normalización de los valores IC5o hasfa la base de un valor promedio del inhibidor de referencia: IC50 Normalizada = IC50 medida • IC50 ref.promedio / IC50 ref. medida Ejemplo: Inhibidor de referencia en experimenío 0.4µM, promedio 0.3 µ M . Compueslo de prueba en experimenío 1.0µM, normalización: 0.3/0.4 = 0.75µM.
Por ejemplo, se utilizan estaurosporina o un derivado sintético de estaurosporina como los compuestos de referencia. Empleando este protocolo, se encuentra que los compuestos de la Fórmula (I) muesfran valores IC50 para la inhibición de PDK1 en el inlervalo de 0.001 a 20 µM, de preferencia en el intervalo de 0.01 a 2 µM. Los compuestos de la Fórmula l y sus sales farmacéuticameníe acepíables son útiles como productos farmacéuticos. En paríicular, exhiben una inhibición de las enzimas de 3-quinasa de fosfatidilinositol (quinasa PI3K), en especial la isoforma gamma (p110?), que son responsables de la generación de los productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras de los compueslos de la Fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba: Los baculovirus que expresan diferentes fragmentos de PI3K? fusionados con GST, han sido previamente descritos por Sfoyanova y colaboradores (1997) Li pi d- and profein kinase acíivities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: strucf ure-aclivily analysis and iníeracfions wiíh worfmannin. Biochem. J., 324:489. Los residuos 38-1102 de la PI3K? humana se subclonan en los siíios BamH1 y EcoR1 del vecíor de íransferencia pAcG2T (Pharmingen) para crear una GST-PI3K? careciendo de los primeros 37 residuos de PI3K?. Con el fin de expresar la proíeína recombinaníe, se mantienen rutinariamente células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) en densidades de entre 3 x 105 y 3 x 106 células/mililitro en suero coníeniendo el medio TNMFH (Sigma). Las células Sf9, en una densidad de 2 x 106, se infecían con baculovirus GST-Pl3K??34 en una muUiplicidad de infección (m.o.i.) de 1 duraníe 72 horas. Las células infecíadas se cosechan medianfe cenírif ugación a 1,400 g duraníe 4 minuíos a 4°C, y los granulos celulares se congelan a -80°C. Ambas células Sf9 y Sf21 funcionan igualmenle bien. Las células Sf9 (1 x 109) se vuelven a suspender en 100 mililitros de regulador de lisis frío (4°C) (Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por cienío, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM), e inhibidores de proíeasa. Las células se incuban sobre hielo duranle 30 minuíos, y luego se cenírifugan a 15,000 g durante 20 minuíos a 4°C. La purificación de la muesíra de sobrenadante se lleva a cabo a 4°C mediante cromatografía por afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSE R acopladas a glutaíiona (de Amersham Pharmacia Biolech). Se uíiliza una proporción de lisado celular/resina GST de 50:1. La resina GST primeramenle se enjuaga previamente para remover el conservador de etanol, y entonces se equilibra con regulador de lisis. Se agrega el lisado celular (sobrenadanle) (usualmente como 50 mililitros de lisado a 1 mililitro de resina GST en tubos de 50 mililitros), y se rota suavemente en una mezcladora a 4°C durante 2 a 3 horas. El flujo no enlazado a través de la muestra se recolecta mediante centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando un centrífugo DENLEYMR. El 1 mililitro de resina GST que contiene maíerial enlazado se íransfiere a un fubo cenlrífugo FALCONMR de 15 mililiíros para los pasos subsecueníes de lavado y elución. Primero, se lleva a cabo una serie de 3 ciclos de lavados (mezclando con inversión suave) con 15 mililiíros de Regulador A de lavado helado (Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5, Trifon X-100 al 1 por cienío, DTT 2 mM) inlercalados con cenfrif ugación a 1,000 g duraníe 5 minuíos a 4°C. Se lleva a cabo un solo paso de lavado final con 15 mililiíros de Regulador B de lavado helado (Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5, DTT 2 mM), y luego se cenfrifuga a 1,000 g duraníe 5 minuíos a 4°C. La resina GST lavada finalmeníe se eluye con 4 ciclos de 1 mililitro de regulador de elución helado (Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5, glutaíiona reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, eíilenglicol al 50 por cíenlo, e inhibidores de proíeasa) iníercalados con centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C. Se sacan alícuotas de las muestras, y se almacenan a -20°C. Se esíableció un ensayo de quinasa in vitro que mide la transferencia del fosfato terminal del frifosfaío de adenosina al fosfatidilinositol. La reacción de quinasa se lleva a cabo en una placa de microtifulación blanca de 96 pozos como un Ensayo de Proximidad de Ciníilación. Cada pozo conliene 10 microlilros del compuesfo de prueba en sulfóxido de dimeíilo al 5 por cienío y 20 microlitros de mezcla de ensayo (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, etilenglicol 2 mM-aminoetilo-ácido íefraacéfico (EGTA), 15 microgramos/ mililitro de fosfatidilinositol, trifosfafo de adenosina 12.5 µM (ATP), MgCI2 25 mM, 0.1 µCi [33P]ATP. La reacción se inicia medianíe la adición de 20 microliíros de mezcla enzimática (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM coníeniendo GST-p110? recombinaníe). La placa se incuba a íemperalura ambienfe duranfe 60 minuíos, y la reacción se fermina medianíe la adición de 150 microlifros de solución de paro de perlas-WGA (Tris 40 M, NaCI 200 M, EGTA 2 mM, ácido eíilen-diamina-íeíra-acéfico (EDTA) 1.3 mM, ATP 2.6 µM, y 0.5 miligramos de perlas de Agluíinina de Germen de Trigo-SPA (Amersham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a íemperatura ambieníe duranfe 60 minuíos, se cenírifuga a 1,200 revoluciones por minuío, y luego se cuenía duraníe 1 minufo ulilizando un coníador de ciníilación. La acíividad loíal se deíermina medianfe la adición de 10 microlilros de sulfóxido de dimeíilo (DMSO) al 5 por ciento, y la actividad específica se determina mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula (I) que inhiben las actividades de quinasa de proteína mencionadas, en especial las quinasas de proteína tirosina y/o serina/treonina mencionadas aníeriormeníe, se pueden uíilizar en el íratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteína, en especial las enfermedades dependientes de la actividad de las quinasas PDK1. Las enfermedades dependieníes de la quinasa de proíeína son en especial las enfermedades proliferaíivas, de preferencia un tumor benigno o en especial maligno, más preferiblemente carcinoma del cerebro, riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, esíómago (en especial íumores gásíricos), ovarios, colon, recio, prósíaía, páncreas, pulmón, vagina, firoides, sarcoma, glioblasíomas, mieloma múltiple, o cáncer gastroinlesíinal , especialmenfe carcinoma de colon o adenoma colo-recíal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, en especial psoriasis, hiperplasia de próslaía, una neoplasia, en especial de carácíer epitelial, de preferencia carcinoma mamario, o una leucemia. Son capaces de provocar la regresión de los tumores y de prevenir la formación de metásíasis íumorales y el crecimienío de (también m¡cro)metásf asis. En adición, se pueden uíilizar en la hiperproliferación epidérmica (por ejemplo psoriasis); en la hiperplasia de prósíaía; en el íraíamienío de neoplasias, especialmeníe de carácíer epitelial, por ejemplo carcinoma mamario; y en leucemias. También es posible utilizar los compuesíos de la Fórmula (I) en el írafamienío de enfermedades del sisfema inmune hasía donde esfén involucradas varias, o en especial las quinasas de proteína tirosina individuales y/o (además) las quinasas de proteína serina/treonina; adicionalmeníe, los compuesíos de la Fórmula (I) se pueden uíilizar también en el traíamienío de enfermedades del sisíema nervioso ceníral o periférico, en donde esíé involucrada la íransmisión de señales por parfe de cuando menos una quinasa de proíeína íirosina y/o (además) una quinasa de proíeína serina/íreonina. En especial los compuesíos de la Fórmula (I) que muesíran una inhibición de la quinasa PDK1 son úíiles en el írafamienío de cánceres negalivos para PTEN, o cánceres que sobreexpresen PKB ó PI3K, o enfermedades asociadas con la desregulación de la senda de PI3K/PKB. Además, los compuesíos de la invención son úíiles en el íraíamienío de enfermedades inflamatorias u obstrucíivas de las vías respiralorias, dando como resulíado, por ejemplo, la reducción del daño del íejido, de la inflamación de las vías respiraforias, de hiper-reacf ividad bronquial, de remodelación, o de progreso de la enfermedad. Las enfermedades inf lamalorias u obsírucfivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier íipo o génesis, incluyendo íanío asma inírínseco (no alérgico) y asma exfrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquííico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacleriana. También se debe enlender que el írafamienío de asma abarca el íraíamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban sínfomas de jadeo y que sean diagnosíicados o diagnosíicables como "bebés jadeaníes", una caíegoría de pacieníe esíablecida de imporíaníe preocupación médica y ahora ideníificada con frecuencia como asmáficos incipieníes o en fase íemprana. (Esía condición asmáíica parlicular es comúnmeníe referida como "síndrome de bebé jadeaníe"). La eficacia profilácíica en el íraíamienío de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del aíaque sinfomáfico, por ejemplo del alaque asmáíico o broncoconsíricíor agudo, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reacíividad de las vías respiraíorias. Además se puede evidenciar por un requerimienf o reducido de oíra íerapia sinlomáíica, es decir, íerapia para, o prefendida para, resíringir o aborfar el aíaque siníomáíico cuando se preseníe, por ejemplo anti-inf lamatoria (por ejemplo, corticosíeroide) o broncodilaíadora. El beneficio profilácíico en asma puede ser apárenle en paríicular en los sujeíos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento maíuíino" es un síndrome asmálico reconocido, común a un porcenlaje susíancial de asmáíicos, y caracferizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamenfe las 4 a las 6 a.m., es decir, en un íiempo normalmenfe disíaníe sustancialmeníe de cualquier íerapia de asma sinfomálica previamenle adminislrada. Oirás enfermedades y condiciones inflamaíorias u obsfrucíivas de las vías respiraforias a las que es aplicable la preseníe invención, incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiraforia de adulíos (ARDS), enfermedad pulmonar obslrucliva crónica, de las vías respiraíorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquiíis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreacf ividad de las vías respiraforias a consecuencia de oíra íerapia con fármacos, en paríicular olra íerapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tralamienío de bronquiíis de cualquier fipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquilis aguda, araquídica, caíarral, cruposa, crónica, o ffinoide. Oirás enfermedades ¡nflamaforias u obsírucfivas de las vías respiraíorias a las que es aplicable la presenfe invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamaíoria, comúnmenfe ocupacional, de los pulmones, f recuentemenle acompañada por obsírucción de las vías respiraíorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repelida de polvos) de cualquier lipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, fibrosis quística, píilosis, siderosis, silicosis, íabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su acíividad aníi- inflamaforia, en paríicular en relación con la inhibición de la acíivación de los eosinófilos, los compueslos de la invención íambién son úíiles en el íraíamienío de írasíornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en paríicular íraslornos relacionados con los eosinófilos de las vías respiraíorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trasíornos relacionados con los eosinófilos de las vías resplraf orias a consecuencia o concomitantes al síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de meíazoarios) (incluyendo eosinofilia íropical), aspergilosis bronco-pulmonar, poliaríerif is nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Slrauss) , granuloma eosinofílico, y írasíornos relacionados con los eosinófilos que afecíen a las vías respiraforias ocasionados por reacción a fármacos. Los compueslos de la invención fambién son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermaíiíis por conlacío, dermaíiíis aíópica, alopecia areaía, eritema multiforma, dermafiíis herpeíiformis, escleroderma, vitíligo, angíitis de hipersensibilidad, uríicaria, penfigoide buloso, lupus eritemaíoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para el íratamienío de otras enfermedades o condiciones, en particular las enfermedades o condiciones que tengan un componente ¡nflamalorio, por ejemplo, para el írafamienfo de enfermedades y condiciones del ojo, íales como conjuníivif is, queraloconjunf ivilis sicca, y conjuníivilis vernal, enfermedades que afecíen a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad infamatoria en donde se impliquen reacciones autoinmunes, o que fengan un componeníe o eíiología auíoinmune, incluyendo frasíornos hem aíológ icos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolííica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, y írom bocif openia idiopáíica), lupus erilemaíoso sislémico, policondriíis, esclerodoma, granulomaíosis de Wegener, dermalomiosiíis, hepaíiíis acíiva crónica, miasfenia gravis, síndrome de Síeven-Johnson, pruriío idiopáíico, enfermedad inflamatoria del intesíino auíoinmune (por ejemplo, coliíis ulceraíiva y enfermedad de Crohn), ofíalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anferior y posíerior), q ueraloconjunf ivif is sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefriíis (con y sin síndrome nefróíico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrófico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Otras enfermedades o condiciones que se pueden traíar con los compuestos de la invención incluyen choque sépfico, aríriíis reumatoide, osteoaríriíis, enfermedades proliferativas tales como cáncer, aíeroesclerosis, rechazo de aloinjerío en seguida de frasplaníe, embolia, obesidad, resíenosis, diabeíes, por ejemplo diabeíes melliíus íipo I (diabeíes juvenil), y diabeíes mellifus íipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperf usión , retinopaíía, íal como refinopaíía diabéfica o reíinopalía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caraclerizadas por presión infraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, íal como glaucoma. La efecíividad de los compuesíos de la invención para inhibir las condiciones inf lamaíorias, por ejemplo en las enfermedades inflamaíorias de las vías respiralorias, se puede demosírar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de raíón o de raía, de inflamación de las vías respiraíorias u oirás condiciones inflamaíorias, por ejemplo como es descriío por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. También hay experimeníos para demosírar la acíividad aníi-tumoral de los compuesíos de la Fórmula (I) in vivo. Se pueden utilizar ratones nu/nu aíímicos Harían hembras con íumores U87MG de glioblasf ornas humanos írasplanfados subcuíáneamenle, con el fin de delerminar la actividad anti-íumoral de los inhibidores de quinasa PDK1. En el día 0, con los animales bajo narcosis con foreno peroral, se coloca un fragmenío de fumor de aproximadameníe 25 miligramos debajo de la piel en el flanco izquierdo de los animales, y la pequeña herida corfada se cierra por medio de sujefadores de suíura. Cuando los íumores alcanzan un volumen de 100 milímelros cúbicos, los raíones se dividen aleaíoriamenfe en grupos de 6 a 8 animales, y comienza el írafamienío. El fraíamienfo se lleva a cabo duranfe un período de 2 a 3 semanas con la administración peroral, intravenosa, o intraperitoneal, una vez al día (o con menos frecuencia), de un compuesto de la Fórmula (I) en un vehículo adecuado, en las dosis definidas. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibre de placa, y se calcula el volumen de los tumores. Como una alternaliva a la línea celular U87MG, lambién se pueden uíilizar otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo: La línea celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 [ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro, 1_4, 911-915 (1978)]; La línea celular de carcinoma de mama MDA- MB 231 [ATCC No. HTB-26; ver también In Vitro, 1_2_, 331 (1976)]; La línea celular de carcinoma de mama MDA-MB 453 (ATCC No. HTB-131); La línea celular de carcinoma de colon Coló 205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cáncer Res., 38.. 1345-55 (1978)]; La línea celular de carcinoma de próstata DU 145 [ATCC No. HTB 81; ver también Cáncer Res., 37., 4049-58 (1978)]; La línea celular de carcinoma de próstata PC-3 [especialmente preferida; ATCC No. CRL 1435; ver también Cáncer Res., 40., 524-534 (1980)], y la línea celular de carcinoma de próstata PC-3M; El adenocarcinoma de pulmón humano A549 [ATCC No. CCL 185; ver también Int. J. Cáncer, 1_7, 62-70 (1976)]; La línea celular NCI-H596 [ATCC No. HTB 178; ver también Science, 246, 491-4 (1989)]; La línea celular de cáncer pancreático SUIT-2 [ver Tomioka y colaboradores, Cáncer Res. , 61_, 7518-24 (2001)].
Oirás líneas celulares incluyen las líneas celulares de glioblasloma que son negalivas para PTEN (ver Ishii y colaboradores, Brain Pathology 9_, 469-479
[1999]), íales como: LN-71; LN-215; LN-235.
Los compueslos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos: En una modalidad preferida, se prepara un compuesto de la Fórmula (I) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II): con un derivado de alquenileno o alquinileno, de preferencia ácido feniletilen-borónico, fenilacetileno, 3-metoxi-fenil-acetileno, 4-metoxi-fenil-acetileno, 3-etinil-piridina, 5-etin¡l-2-metoxi-piridina, 5-etiniI-benzo[1,3]dioxoI, ó 4-ef inil-bencen-sulfonam ida, en donde: Hal se refiere a halógeno, de preferencia bromo; y x, y, X, R1f R2, R , R5, y R6 son como se definen anferiormente; y si se desea, transformar un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula (I) en un compuesto diferente de la Fórmula (I), transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la Fórmula (I) en el compuesto libre o en una sal diferente, o un compuesto libre que se pueda obtener de la Fórmula (I) en una sal; y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de los compuestos de la Fórmula (I) en los isómeros individuales. En la siguiente descripción más defallada de las condiciones del proceso preferidas, x, y, R1: R2, R3, R , R5, R6, R , X, y R, íienen los significados dados para los compuesíos de la Fórmula (I), si no se indica de oíra manera.
Materiales de Partida. Se prepara un compuesfo de la fórmula (II) de la primera modalidad preferida, medianíe la reacción de un compuesío de la fórmula (lia): en donde: x, y, R-?> R2> R , Rs, y Re, son como se mencionan para un compuesto de la fórmula (I); y R es como se define en seguida bajo a), b), ó c), respectivamente, a) para la fabricación de un compuesto de la fórmula (II), en donde X es C = 0 y la línea punteada en la fórmula (I) que enlaza X a N está ausenfe, y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a niírógeno, con un derivado acfivo de un compuesío de la fórmula (lll): A - X - A (lll) en donde X es C = 0, y cada A, independieníemeníe una de la oíra, es un grupo acíivador de carbonilo; b) para la fabricación de un compuesío de la fórmula (II), en donde X es C = S y la línea puníeada en la fórmula (I) que enlaza X a N esíá auseníe, y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a niírógeno, con CS2 ó CI-C( = S)-CI; ó c) para la fabricación de un compuesío de la fórmula (II), en donde X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que eníonces la línea punfeada que enlaza X a N es un enlace, de modo que X se enlaza al N adyaceníe por medio de un doble enlace, con un derivado acíivado de un compuesío de la fórmula (IVa), (IVb), ó (IVc), o un derivado de uno de estos compuesíos: R7 - COOH (IVa), R7 - CN (IVb), ó R7 - CHO (IVc), en donde R7 es hidrógeno, una fracción orgánica o inorgánica, en especial alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, amino, o amino-alquilo inferior; en donde los grupos funcionales que estén présenles en los compueslos de partida de los procesos a) a c) y que no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, en donde estos compuestos de partida pueden lambién existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal y de que sea posible una reacción en la forma de sal.
Un compuesto de la fórmula (II), en donde R es hidrógeno, e y es 1 , de preferencia se prepara mediante la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (V): (V) en donde los sustituyentes y símbolos se definen como para los compuestos de la fórmula (I) (x es de preferencia cero) en la presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo un catalizador basado en esqueleto, tal como Ni-Raney con hidrógeno en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol; a las temperaíuras preferidas de eníre 0°C y 50°C, por ejemplo a íemperalura ambienfe.
Los compueslos correspondieníes de la fórmula (II), en donde R es una fracción orgánica que se puede enlazar a niírógeno, en especial una enlazada a carbono, se pueden preparar medíanle la reacción de un compuesto de la fórmula (II), en donde R es hidrógeno, e y es 1 (ver el párrafo anterior), con un compuesto de la fórmula (VI): R - L (VI) en donde R es una fracción orgánica enlazada a L por medio de un átomo de carbono; y L es un grupo saliente, en especial halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo; o ariisulfonilo, por ejemplo toluen-sulfonilo, en un solvente apropiado; de preferencia en la presencia de una base de nitrógeno terciaria, tal como piridina o trieíil-amina.
De una manera allernaíiva, un compuesío de la fórmula (II), en donde R es hidrógeno, e y es 1, se puede hacer reaccionar con un carbonilo que coníenga un compuesfo de la fórmula (VI*) ó (VI**): R* - CHO (VI*) R* - CO - R** (VI**) en donde R* y R** son iguales o diferenles, y cada uno es una fracción orgánica enlazada a la fracción de CO por medio de un átomo de carbono; seguido por la reducción de la enamina resultanfe con un reducíor apropiado, por ejemplo un hidruro complejo, íal como un cianoborohidruro de meíal alcalino, por ejemplo cianoborohidruro de sodio, por ejemplo en el mismo solveníe y a íemperaíuras de eníre -10°C y 40°C, por ejemplo a 10°C, sumándose la reacción íoíal a la aminación reducíiva.
Un compuesío de la fórmula (V) de preferencia se prepara medianíe la reacción de un compuesío de la fórmula (Vil): en donde: Y es halógeno, en especial cloro; y las otras fracciones y símbolos tienen los significados indicados para los compuestos de la fórmula (I) (x es de preferencia cero), con un compuesfo de la fórmula (VIII): R-, - NH2 (VIII) en donde R- es como se define para un compuesto de la fórmula (I) en un solveníe apropiado; de preferencia un ácido alquilo inferior-carboxílico, tal como ácido acético; a las temperaluras preferidas de enlre 10°C y la femperaíura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de eníre 20°C y 140°C.
Un compuesfo de la fórmula (Vil) se puede preparar medianfe la reacción de un compueslo de la fórmula (IX): en donde las fracciones y símbolos lienen los significados indicados para un compuesto de la fórmula (I) (x es de preferencia cero), con un haluro de ácido inorgánico, en especial POCI3 (de preferencia sin solvente), a temperaíuras elevadas, por ejemplo eníre 100°C y 150°C, o bajo reflujo. Un compuesío de la fórmula (X) se conoce en la íécnica, y se puede siníeíizar de acuerdo con los méíodos conocidos en esíe campo y/o esíá comercialmeníe disponible.
Por ejemplo, se puede siníefizar medianíe la reacción de un compuesío de la fórmula (X): en donde las fracciones y símbolos íienen los significados indicados para un compuesío de la fórmula (1) (x es de preferencia cero), con ácido nítrico (acuoso), a una temperaíura preferida de entre 50°C y 100°C, por ejemplo a 85°C.
De una manera alternaíiva, se puede sintetizar un compuesto de la fórmula (IX), mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XI): en donde las fracciones y símbolos íienen los significados indicados para un compuesío de la fórmula (I), con un anhídrido de un ácido carbónico, en especial anhídrido acético, de preferencia en la presencia de una sal de meíal alcalino de un ácido carboxílico, por ejemplo acetato de potasio, a una íemperaíura preferida de eníre 50°C y 150°C, por ejemplo de aproximadameníe 100°C a 140°C.
Un compueslo de la fórmula (XI) se puede obtener, por ejemplo, medianíe la conversión de un compuesto de la fórmula (XII): hasta el compuesto correspondiente de la fórmula (XI), mediante la reacción de nitrometano, en la presencia de un hidróxido de metal alcalino, en especial hidróxido de sodio, a las temperaturas preferidas de entre aproximadamente 0°C y 60°C, por ejemplo de entre 0°C y la temperaíura ambieníe; luego se vierfe el producío bajo enfriamiento a aproximadamente 0°C en HCl concenírado, y se agrega el compuesfo de la fórmula (XII) y HCl concentrado adicional, permitiendo subsecueníemente una reacción adicional a las íemperaturas preferidas de entre 0°C y la íemperaíura ambieníe, para dar como resulíado el compuesío correspondienle de la fórmula (XI). Ofros maíeriales de parfida son conocidos en la técnica, se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la lécnica, por ejemplo en analogía a los méíodos descriíos aníeriormeníe en la preseníe o en los ejemplos, y/o están comercialmente disponibles. La presenfe invención también se refiere a novedosos materiales de paríida y/o iníermediarios, y a procesos para su preparación. Los maleriales de paríida uíilizados y las condiciones de reacción seleccionadas, de preferencia son aquéllos que den como resulíado los compuesíos descriíos como preferidos.
Descripción Detallada de las Condiciones de Reacción Preferidas. La reacción descriía en (a) de preferencia íiene lugar bajo condiciones conocidas en la materia, en especial en un solvente apropiado, íal como un halo-alcano inferior, por ejemplo dicloro-metano; o un alquilo inferior-nitrilo, íal como aceíonif rilo, y a femperafuras elevadas, de preferencia en el iníervalo de 40°C hasía la femperafura de reflujo de la mezcla de reacción, en especial bajo reflujo. En el compuesfo de la fórmula (lll), cada A es, independieníemeníe del olro, de preferencia halógeno, íricloro-mef ¡lo, succini ido, o 1-imidazol. Por ejemplo, si el compuesfo de la fórmula (lll) es cloroformaío de íricloro-meíilo, la reacción de preferencia fiene lugar bajo condiciones anhidras en un solvenle apróíico apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como dicloro-mef ano, a las íemperaíuras preferidas de eníre 0°C y 50°C, por ejemplo a íemperaíura ambieníe. La reacción descriía en (b) con CS2 ó CI-C( = S)-Cl de preferencia tiene lugar en la presencia de una base, en especial una amina terciaria, tal como íri-alquilo inferior- amina, de preferencia trietil-amina o piridina; un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio; o un hidróxido de metal, en especial un hidróxido de melal alcalino, íal como hidróxido de sodio o de poíasio, en un solveníe orgánico polar, en especial un alcohol, a femperaluras de eníre 10°C y la íemperafura de reflujo, más preferiblemente entre 20°C y 100°C. La reacción descrita en (c) de preferencia tiene lugar en la presencia de un derivado activo de un compueslo de las fórmulas (IVa), (IVb), y (lVc) como solvente, u otros solventes o mezclas de solventes apropiados, a las temperaturas preferidas de entre 30°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más preferiblemente bajo reflujo. Un derivado activado de un compuesto de la fórmula (IVa) es en especial un orfo-éster de íri-alquilo inferior del ácido carbónico de la fórmula (IVa), en especial un derivado de trietilo, tal como orro-formafo de trietilo, o un derivado de tetramelilo, tal como orfo-carbonaf o de íeframetilo. De una manera alíernativa, el derivado reacíivo respecíivo de un ácido de la fórmula (IVa) se forma in situ, por ejemplo en la presencia de ácido poli-fosfórico (también como solveníe), a íemperaíuras elevadas, por ejemplo de enfre 100°C y 140°C. Un derivado activado de un compuesto de la fórmula (IVb) es en especial un derivado de halógeno, íal como bromuro de cianógeno. Los compuesíos de la fórmula (I) se pueden transformar en diferentes compuestos de la fórmula (I). En especial, son de inferes las siguieníes íransformaciones: En los compueslos de la fórmula (I), en donde R^ lleva un sustituyeníe de ciano o de ciano-alquilo inferior, este sustiíuyente se puede convertir en un grupo amino-metilo o amino-metil-alquilo ¡nferior, respectivameníe, medianíe hidrogenación, por ejemplo con hidrógeno, en la presencia de un cafalizador apropiado, íal como un catalizador de Raney, en especial Ni-Raney; en un solvente apropiado, fai como un alcohol, en especial mefanol o etanol; o un éter cíclico, tal como teírahidrof urano, o una mezcla de los mismos, en la presencia de amoníaco, de preferencia a las temperaíuras de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperaíura ambiente. En los compuesíos de la fórmula (I), en donde Ri lleva un sustiíuyeníe de ciano o de ciano-alquilo inferior, o R7 es cualquiera de eslos sust iíuyentes, esfe susíituyente se puede convertir en un grupo N-hidroxi-amidino o N-hidrox¡- amidino-alquilo inferior, respectivamente, mediante su reacción con una sal de hidroxilamina de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo un haluro de hidroxilamina; en un solvente polar, por ejemplo una di-alquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, especialmente dimetil-formamida; en la presencia de agua, a las íemperaluras preferidas de eníre 10°C y 100°C, por ejemplo de 20°C a 75°C; en la presencia de una base, en especial un carbonaío de meíal alcalino, íal como carbonaío de sodio. En los compuesíos de la fórmula (l), en donde R-¡ es 2-haloarilo, por ejemplo 2-clorofeniIo; el halógeno se puede remover medianfe hidrogenación con hidrógeno en un solvenfe apropiado, por ejemplo en un alcohol, íal como mefanol; o una N , -di-alquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, íal como dimefil-formamida, o una mezcla de los mismos; y un catalizador, tal como un metal noble sobre un maíerial poríador, por ejemplo paladio sobre carbón (Pd-C), a las íemperaíuras preferidas de enlre 0°C y 50°C, por ejemplo a femperaíura ambieníe, hasía el compuesfo correspondiente en donde R-i es arilo, por ejemplo fenilo. En un compuesto de la fórmula (I), en donde esíá présenle un susfituyeníe de hidroxi-amidino (por ejemplo como se mencionó en el último párrafo), este sustituyente se puede convertir en el sustituyenle de amidino correspondiente mediante hidrogenación en la presencia de un ácido, íal como ácido clorhídrico; y un caíalizador, de preferencia un cafalizador de meíal de Raney, íal como Ni- Raney; de preferencia a temperaíuras elevadas, por ejemplo de eníre 30°C y 70°C, por ejemplo a 50°C. Los compuesfos de la fórmula (I), en donde x e y, o uno de ellos, son cero, se pueden convertir en los compuestos de N-óxido correspondientes (x, y, o ambos = 1, R = ?O), medianíe oxidación en la presencia de un peróxido, en especial un derivado de ácido peroxibenzoico, íal como ácido 3-cloro-peroxibenzoico; en la presencia de una base, por ejemplo un carbonaío de meíal alcalino, tal como carbonato de sodio; y en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, íal como cloroformo o dicloromeíano.
Un compuesío de la fórmula (I), en donde R6 es aril-carbonil-amino, se puede convertir en el compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R6 es amino, mediante su reacción con un alcohólalo de meíal alcalino en el alcohol correspondienle, por ejemplo meíanolaío de sodio en meíanol, a íemperaíuras elevadas, por ejemplo bajo reflujo. Un compuesto de la fórmula (I), en donde X es CR7, y R7 es NH2, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondiente y bromuro de cianógeno en un solvente apropiado, por ejemplo etanol; a temperaturas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperaíura ambienfe. Un compuesío de la fórmula (I), en donde X es CR7, y R7 es OCH3, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondieníe y orfo-carbonato de tetra-meíilo en la presencia de un solveníe apropiado, por ejemplo ácido acético; a temperaluras elevadas, por ejemplo a 75°C. Un compuesío de la fórmula (I), en donde X es CR7, y R7 es CF3, se prepara a partir del compuesto de di-amino y ácido f rifluoro-acético, en la presencia de un solveníe apropiado, por ejemplo HCl 4N; a íemperaíuras elevadas, por ejemplo a 100°C. Un compueslo de la fórmula (I), en donde X es CR7, y R7 es CH3, se prepara a paríir del compuesto de di-amino correspondiente y orfo-acetato de trietilo, a temperaíuras elevadas, por ejemplo a 130°C. Un compueslo de la fórmula (I), en donde X es CR7; y R7 es alquilo inferior, se prepara a partir del compuesto de di-amino correspondienle y el aldehido correspondiente, utilizando canfidades catalííicas de ácido acéíico en un solvenle apropiado, por ejemplo dicloromeíano; a temperaturas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (I), en donde G es un alquenileno, se prepara a partir del derivado de halógeno correspondieníe, medianíe su reacción con un ácido borónico, por ejemplo ácido rrans-fenil-elenil-borónico, en la presencia de un caíalizador, por ejemplo dicloruro de b is-(t r if e ni I-fosfina)-paladio(ll) en carbonaío de poíasio, en dimetilformamida, a temperaluras elevadas de 100°C, y bajo una afmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de argón. Un compuesto de la fórmula (I), en donde G es alquinileno, se prepara mediante acoplamienío de Sonogashira. Ver Sonogashira y colaboradores, Tetrahedron Lett., página 44671 (1975). El derivado de halógeno correspondieníe se hace reaccionar con el acefileno correspondienf e, por ejemplo fenil-acetileno, en la presencia de Cul, dicloruro de bis-(benzoniíri lo)-paladio (II), t r i — íerbuf il-fosfina, y di-isopropil-amina en dioxano, en una atmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de argón. Un compuesto de la fórmula (I), en donde x es 1 , y R6 es hidrógeno, se puede íransformar en el compuesío correspondienle, en donde x es cero, y R6 es halógeno, medianíe su reacción con un haluro inorgánico, por ejemplo POCI3, en un solvenle apropiado, por ejemplo una mezcla de una di-alquilo inferior-alcanoil-amida, tal como dimetilformamida; y un hidrocarburo aromáíico, por ejemplo tolueno; a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 50°C y 90°C. Un compuesío de la fórmula (I), en donde R6 es halógeno, se puede converfir en un compuesío de la fórmula (I), en donde R6 es amino susíituido por una o dos fracciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, fracciones de alquilo inferior sustituido, arilo, ciclo- alquilo, y mercapto-alquilo inferior, mediante su reacción con la amina primaria o secundaria correspondiente, respectivameníe; en un solvenfe apropiado, por ejemplo un alcohol, en especial mefanol o 2-efoxi-ef anol; a íemperaíuras de eníre 100°C y 130°C (si es necesario, en un recipieníe de reacción sellado, por ejemplo un fubo sellado). Un compuesío de la fórmula (I), en donde X es (CR7), y R7 es halógeno, se puede obíener a paríir del compuesto correspondiente, en donde R7 es hidrógeno, mediante su reacción con la halo-succinimida correspondienfe, en especial N-bromo-succinimida, en la presencia del haluro de hierro(lll) correspondieníe, en especial FeBr3; en ausencia o en la presencia de un solveníe apropiado, a íemperaturas elevadas, de preferencia bajo reflujo. Un compuesío de la fórmula (I), en donde X es (CR7), y R7 es ciano, se puede obíener a paríir del compuesío correspondiente, en donde R7 es -CONH2, mediante su reacción con un haluro de ácido inorgánico, en especial POCI3; en una base apropiada, en especial piridina; de preferencia a temperaíuras elevadas, más preferiblemeníe de eníre 25°C y 80°C. De una manera alíernaíiva, el compueslo se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula (I), en donde R7 es bromo (como se puede obtener en el último párrafo), mediante su reacción en la presencia de CuCN y un catalizador, en especial un aducto de tris-(dibenciliden- acetona)-dipaladio/cloroformo y 1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)-ferroceno, y de cianuro de letraetil-amonio, en un solveníe apropiado, por ejemplo un éler cíclico, tal como dioxano; a las temperaturas preferidas (si es necesario en un tubo sellado) de entre 100°C y 150°C, por ejemplo a 140°C. Un compuesto de la fórmula (I), en donde X es C = 0, y es 1 , y R es alquilo insustituido o sustituido, en especial alquilo ¡nferior, se puede obtener mediante la conversión del compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R es H, con un haluro, en especial yoduro, tal como yoduro de alquilo ¡nferior; en la presencia de una base fuerte, especialmente un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio; en un solveníe aprótico apropiado, por ejemplo una N , N-di-alquilo inferior-alcanoílo inferior-amida; a las temperaíuras preferidas en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo a femperaíura ambiente, en dicho compuesto. Un compuesto de la fórmula (I), en donde X es C = 0, y es 1, y R es arilo, en especial fenilo, se puede obtener mediante la conversión del compuesto correspondiente de la fórmula (I), en donde R es H, con un ácido aril-borónico, en especial ácido fenil-borónico; en la presencia de acelaío cúprico anhidro y una amina terciaria, por ejemplo una tri-alquilo inferior-amina, tal como trieíil- amina, en un solvenle aprófico apropiado, en especial un hidrocarburo halogenado, tal como dicloro-m etileno; a las temperaíuras preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente, en dicho compuesto. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la fórmula (I) que tengan grupos ácidos, se pueden formar, por ejemplo mediante el írafamienío de los compuesíos con compuesíos de meíales, íales como sales de meíales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-eíil-hexanoico; con compuesíos de meíales alcalinos o de mefales alcalinoíérreos orgánicos, íales como los hidróxidos, carbonaíos, o carbonatos ácidos correspondientes, íales como hidróxido, carbonaío, o carbonafo ácido de sodio o de poíasio, con los compuesíos de calcio correspondienles, o con amoníaco, o con una amina orgánica adecuada, ufilizándose de preferencia cantidades estequioméíricas o solamenle un pequeño exceso del ageníe formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuesíos de la fórmula (I) se obíienen de la manera acosíum brada, por ejemplo medíanle el íratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula (l) que contienen grupos formadores de sales acidas y básicas, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neulralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su traíamienío con intercambiadores de iones. Las sales se pueden converíir de la manera acosíumbrada en los compuesíos libres; las sales de meíales y de amonio se pueden converíir, por ejemplo, medianfe su fraíamienío con ácidos adecuados; y las sales de adición de ácido, por ejemplo, medianíe su íralamienío con un ageníe básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se puedan obíener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaesíereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, medianíe división entre las mezclas de solventes polifásicos, recristalización, y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa; y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reacfivos formadores de sales ópticameníe puros, y la separación de la mezcla de diaeslereoisómeros que se pueda obíener de esfa manera, por ejemplo por medio de crisfalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamenle acíivos. Los iníermediarios y los producios finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización, y similares.
Pasos Adicionales del Proceso. En los pasos adicionales del proceso, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma desprotegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Luego los grupos protectores se remueven toíal o parcialmenfe de acuerdo con uno de los mélodos conocidos. Los grupos proíecfores, y la manera en la que se iníroducen y se remueven, se describen, por ejemplo, en "Proíeclive Groups in Organic Chemisíry", Plenum Press, Londres, Nueva York 1973; y en "Meíhoden der organischen Chemie", Houben-Weil, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg- Thieme-Verlag , Stuíígarí 1974, y en Theodora W. Greene, "Protecíive Groups in Organic Syníhesis", John Wiley & Sons, Nueva York 1981. Una caracíerísíica de los grupos proíecfores es que se pueden remover fácilmeníe, es decir, sin la preseníación de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo medianíe solvólisis, reducción, foíólisis, acidólisis, o de una manera allernaíiva, bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, los productos finales de la fórmula (I) también pueden confener susíiíuyeníes que íambién se puedan utilizar como grupos protecíores en los maíeriales de paríida para la preparación de oíros producios finales de la fórmula (I). Por consiguieníe, deníro del alcance de esíe fexlo, solamenfe un grupo fácilmeníe removible que no sea un consíituyeníe del producío final deseado particular de la fórmula (I) se designa como un "grupo protector", a menos que el contexío lo indique de olra manera.
Condiciones generales del proceso. Lo siguieníe se aplica en general a iodos los procesos mencionados aníeriormente en la presente y más adelaníe en la preseníe, aunque se prefieren las condiciones de reacción específicameníe mencionadas anferiormente y más adelante: Todos los pasos del proceso aníeriormenf e mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquéllas específicameníe mencionadas, en ausencia, o por cosíumbre en la presencia, de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyeníes que sean ineríes hacia los reacíivos uíilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de caíalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, íales como iníercam biadores de caíiones, por ejemplo en la forma de H + ; dependiendo de la nafuraleza de la reacción y/o de los reacfivos, a lemperaíura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un infervalo de íemperaíura de aproximadameníe -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a lemperaíura ambieníe, de -20°C a 40°C, o a la íemperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera ineríe, por ejemplo bajo una almósfera de argón o nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enanliómeros, o en cualesquiera mezclas deseadas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas de diaesíereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los méíodos descriíos bajo "pasos adicionales del proceso". Los solveníes a paríir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solvenfes que sean adecuados para cualquier reacción paríicular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua; ésferes, íales como alcanoaíos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo aceíaío de eíilo; éíeres, fales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éíer; o éíeres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; hidrocarburos aromáticos líquidos, íales como benceno o lolueno; alcoholes, íales como meíanol, eíanol, o 1- ó 2-propanol; nifrilos, íales como aceíonif rilo; hidrocarburos halogenados, fales como dicloromeíano o cloroformo; amidas de ácido, tales como dimetil-f ormamida o dimetil-acetamida; bases, íales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona; anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano, o isopentano; o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde se utiliza como material de partida un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso, y se llevan a cabo los pasos faltantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y además se procesa in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los maíeriales de paríida que den como resulíado los nuevos compuesíos de la fórmula (I) descriíos al principio como especialmenfe valiosos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean análogas a las mencionadas en los Ejemplos.
Composiciones Farmacéuticas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesío de la fórmula (I), a su uso en el íraíamienfo lerapéufico (en un aspecto más amplio de la invención también profiláctico), o a un méíodo de íraíamienío de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, en especial de las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para este uso, y a la preparación de preparaciones farmacéuticas, en especial para dichos usos. La preseníe invención lambién se refiere a profármacos de un compuesto de la fórmula (I) que se convierten in vivo hasta el compuesto de la fórmula (I) como tal. Por consiguient e, se debe enlender que cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) también se refiere a los profármacos correspondientes del compuesto de la fórmula (I), según sea apropiado y conveniente. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, f armacéuticamenle acepíables. La invención fambién se refiere a una composición farmacéuíica que es adecuada para administrarse a un ani al de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre calieníe, en especial de un ser humano, por ejemplo linfociíos), para el írafamienío o, en un aspecfo más amplio de la invención, la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de quinasa de proteína, la cual comprende una caníidad de un compuesío de la fórmula (I), o una sal farmacéulicameníe acepíable del mismo, que es efectiva para dicha inhibición, en especial la inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, íal como nasal, recial u oral; o pareníeral, fai como iníramuscular o iníravenosa, a animales de sangre calieníe (en especial un ser humano), las cuales comprenden una dosis efecíiva del ingredieníe farmacológicamente activo, solo o junto con una canfidad significaíiva de un vehículo farmacéuticameníe acepíable. La dosis del ingredieníe acíivo depende de la especie de animal de sangre calienfe, del peso corporal, la edad y la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a traíar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un méíodo de íratamienío para una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína, el cual comprende administrar (contra la enfermedad mencionada) una cantidad profilácticamente o en especial terapéuíicameníe efecíiva de un compuesío de la fórmula (I) de acuerdo con la invención, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera de dicho íraíamienío. La dosis de un compuesío de la fórmula (I) o una sal farmacéuíicamenfe acepíable del mismo que se vaya a adminisfrar a animales de sangre calienfe, por ejemplo a seres humanos de un peso corporal de aproximadamenfe 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemeníe de aproximadameníe 10 miligramos a aproximadameníe 1.5 gramos, de una manera muy preferible de aproximadameníe 100 miligramos a aproximadameníe 1,000 miligramos/persona/ día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo íamaño. Usual-mente, los niños reciben la miíad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadameníe el 1 por cienfo a aproximadameníe el 95 por cienío, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por cienfo de ingrediente activo. Las composiciones farmacéulicas de acuerdo con la invención pueden esíar, por ejemplo, en una forma de dosis uniíaria, íal como en la forma de ampolleías, frascos, suposiíorios, grageas, íableías, o cápsulas. Las composiciones farmacéuíicas de la preseníe invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente acíivo, y íambién suspensiones, y en especial soluciones o suspensiones acuosas isoíónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan al ingredieníe acíivo solo o junio con un vehículo, por ejemplo manitol, para que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, esíabilizantes, agenfes humecíaníes y/o emulsionaníes, solubilizaníes, sales para regular la presión osmóíica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Esías soluciones o suspensiones pueden comprender susíancias incremenladoras de la viscosidad, íales como carboxi-mef ¡I-celulosa de sodio, carboxi-mef ¡I-celulosa, dexfrano, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceiíes vegeíales, siníéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como íales en especial los ésíeres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirísíico, ácido peníadecílico, ácido palmííico, ácido margárico, ácido esíeárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaíurados correspondieníes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de aníioxidantes, por ejemplo viíamina E, ß-caroíeno, ó 3,5-diíerbuíil-4-hidroxi-lolueno. El componeníe de alcohol de esíos ésíeres de ácidos grasos íiene un máximo de 6 áíomos de carbono, y es un alcohol mono- o poli-hidroxílico, por ejemplo mono-, di-, ó tri-hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleaío de eíilo, mirislaío de ¡sopropilo, palmifaío de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilen-glicerol, Gatfefossé, París), "Migiyol 812" (íriglicérido de ácidos grasos safurados con una longifud de cadena de 8 a 12 áíomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceifes vegetales, tales como aceiíe de semilla de algodón, aceiíe de almendra, aceiíe de olivo, aceiíe de ricino, aceiíe de ajonjolí, aceife de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuale. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acoslumbrada bajo condiciones esíériles; se aplica lo mismo íambién a la infroducción de las composiciones en ampóllelas o frascos y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener medianíe la combinación del ingredieníe acíivo con vehículos sólidos, si se desea se granula la mezcla resulíaníe, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipieníes apropiados, hasía formar tableías, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos plásticos que permitan que los ingredienles acíivos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lacíosa, sacarosa, maniíol, o sorbifol; preparaciones de celulosa y/o fosfaíos de calcio, por ejemplo írifosfaío de calcio o fosfafo ácido de calcio; y agluíinantes, íales como pasías de almidón, uíilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de írigo, de arroz, o de papa, gelaíina, tragacanío, meíil-celulosa, hidroxi-propil-met il-celulosa, carboxi-meíil-celulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona; y/o, si se desea, desiníegrantes, íales como los almidones mencionados aníeriormenfe; y/o almidón de carboxi-mefilo, polivinil-pirrolidona reíiculada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, lal como alginalo de sodio. Los excipieníes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esíeárico o sales del mismo, íales como esíearaío de magnesio o de calcio; y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concent radas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de fitanio; o soluciones de recubrimienío en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos eníéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, íales como ftalaío de eíil-celulosa o fíalaío de hidroxi-propil-meíil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelalina, y cápsulas blandas selladas hechas de gelaíina y un plasf ¡ficante, tal como glicerol o sorbiíol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingredieníe acíivo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa; aglutinanfes, tales como almidones; y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con estabilizanfes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceiíes grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizanles y/o agenles aníibaclerianos. Se pueden agregar finíes o pigmenfos a las tableías o recubrimient os de grageas o a los alojamieníos de cápsulas, por ejemplo para propósilos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingredienle acíivo.
Combinaciones. También se puede ulilizar un compuesío de la Fórmula (I) con veníaja en combinación con oíros ageníes anli-proliferativos. Esfos agentes anti-proliferaf ivos incluyen, pero no se limiían a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de íopoisomerasa I; inhibidores de íopoisomerasa II; ageníes acíivos en microlúbulos; ageníes alquilaníes; inhibidores de desacefilasa de hisíona; compuesíos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anfimelabolif os aníineoplásicos; compuesíos de plaíina; compuesíos que dirigen/reducen una actividad de quinasa de proteína o de lípido y compuesíos aníi-angiogénicos adicionales; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfaíasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de aminopepíidasa de melionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de profeasoma; compuestos utilizados en el íraíamienío de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flí-3; inhibidores de Hsp90; íemozolomida (TEMODAL®); y leucovorina. El término "inhibidor de aromatasa", como se uíiliza en la preseníe, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustraíos androstenodiona y teslosíerona hasta estrona y estradiol, respectivameníe. El término incluye, pero no se limita a, esferoides, en especial aíamesíano, exemeslano, y formesíano, y en paríicular, no esferoides, en especial amino-gluíetimida, roglefimida, pirido-gluíetimida, írilosfano, testoiactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, y leírozol. El exemesíano se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regislrada AROMASIN. El formestano se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada LENTARON. El fadrozol se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada FEMARA ó FEMAR. La am ino-g I uíef i m id a se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisfrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un ageníe quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromaíasa, es paríicularmente útil para el traíamiento de tumores posiíivos para el recepíor de hormonas, por ejemplo, íumores de mama. El íérmino "aníi-esírógeno", como se ufiliza en la preseníe, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del recepfor de esfrógeno. El férmino incluye, pero no se limiía a, íamoxifeno, fulvestraní, raloxifeno, y clorhidraío de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestraní se puede formular como se da a conocer en la Paíente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516, ó se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti- estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama. El término "aníi-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patenfe de los Esíados Unidos de Noríeamérica Número US 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se ufiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetaío de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Paíeníe de los Esíados Unidos de Noríeamérica Número US 4,100,274, y se puede adminisfrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Pateníe de los Esíados Unidos de Noríeamérica Número US 5,843,901. El lérmino "inhibidor de lopoisomerasa I", como se uíiliza en la preseníe, incluye, pero no se limifa a, íopolecano, gimafecano, irinofecano, camptofecina y sus análogos, 9-nitro-campíoíecina y el conjugado de campfofecina macromolecular PNU-166148 (compuesío A1 de la Publicación I níernacional Número WO 99/17804). El irinoíecano se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada CAMPTOSAR. El fopotecano se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presenfe, incluye, pero no se limiía a, las aníraciclinas, íales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX; daunorrubicina; epirrubicina; idarrubicina; nemorrubicina; las anf raquinonas mifoxanírona y losoxant roña; y las podofiloíoxinas eíoposida y íeniposida. La efoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN ó ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORU BICIN. La idarrubicina se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxanírona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON. El término "agenle acíivo en microíúbulos" se refiere a los ageníes esíabilizaníes de microlúbulos, desesfabilizantes de microíúbulos, e inhibidores de la polimerización de microíubulina, incluyendo, pero no limilándose a, láxanos, por ejemplo paclifaxel y docetaxel; alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina; vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina; discodermolidas; colchicina; y epoíilonas y sus derivados, por ejemplo epoíilona B ó D ó sus derivados. El pacliíaxel se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada TAXOTERE. El sulfaío de vinblasíina se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincrisíina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Paíente de los Esíados Unidos de Noríeamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patenfes Números WO 98/10121; US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461, y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epoíilona A y/o B. El íérmino "ageníe alquilaníe", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limiía a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU ó Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de hisíona, y que poseen una acíividad anf i-proliferaliva. Esfo incluye a los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hid roxi-etil)-[2-(1 H-indoI-3-il)-etil]-amino]-meíil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-meíil-1H-¡ndol-3-il)-eíil]-amino]-meíil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuíicameníe acepíables de las mismas. Además incluye en especial al ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA). El férmino "antimeíaboliío aníineoplásico" incluye, pero no se limiía a, 5-fluoro-uracilo ó 5-FU; capecitabina; gemciíabina; compueslos desmeíilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato y edatrexato; y los aníagonisías del ácido fólico, tales como pemetrexed. La capeciíabina se puede adminislrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluye el anticuerpo monoclonal trasíuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la preseníe, incluye, pero no se limita a, carboplatina, c/s-platina, c/s-platino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada CARBOPLAT. La oxaliplafina se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisfrada ELOXATIN. El íérmino "compuesíos que dirigen/reducen una a c f ividad de quinasa de proíeína o de lípido; o una acfividad de fosfafasa de profeína o de lípido; u oíros compuesíos aníi-angiogénicos", como se ufiliza en la preseníe, incluye, pero no se limiía a, los inhibidores de quinasa de proteína tirosina y/o de quinasa de serina y/o treonina, o los inhibidores de quinasa de lípido, por ejemplo: a) compuesíos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad de los recepíores del facfor de crecimienío derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del PDGFR, en especial los compuesíos que inhiben al recepíor del facíor de crecimienío derivado de plaqueías, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668, y GFB-111; b) compuesíos que dirigen, reducen, o inhiben la aclividad de los recepíores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimienío íipo insulina (IGF-IR), íales como los compuesfos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad del IGF-IR, en especial los compuesíos que inhiben al recepíor IGF-IR, íales como los compuesíos dados a conocer en la Publicación I níernacional Número WO 02/092599; d) compuesfos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad de la familia de quinasa de tirosina receptora de Trk; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la aclividad de la familia de quinasa de íirosina recepíora de AxI; f) compueslos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor de Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la quinasa de tirosina receptora de Kit/SCFR; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las quinasas de tirosina receptoras de C-kit - (parte de la familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de quinasa de tirosina receptora de c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor de c-Kit, por ejemplo imatinib; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, quinasa BCR-Abl), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410, ó PD173955 de ParkeDavis; j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia de quinasa C de proteína (PKC), y de la familia Raf de las quinasas de serina/treonina, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o de la familia de quinasa P I (3) , o de la familia de quinasa relacionada con quinasa P I (3) , y/o los miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de compuesfos adicionales incluyen, por ejemplo UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briosíatina 1; Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isls 3521; LY333531 /LY379196; compuesíos de isoquinolina, íales como los que se dan a conocer en la Publicación I níernacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352; ó QAN697 (un inhibidor de PI3K); k) compuesíos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad de los inhibidores de quinasa de proíeína íirosina, íales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de quinasa de proíeína firosina, incluyendo mesilato de imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-maloniírilo, o de la clase de compuesíos de S-aril-bencen-maloniírilo ó bi-susíraío de quinolina, más especialmeníe cualquier compuesío seleccionado a parfir del grupo que consisíe en Tirfosíina A23/RG-50810, AG 99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfoslina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero ( + ) de Tirfostina B44, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556, AG957, y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)meíil]am¡no}benzoico, NSC 680410, adafostina; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad de la familia del facíor de crecimienío epidérmico de las quinasas de íirosina receploras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ó het ero-d ímeros) , tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia receptora del factor de crecimiento epidérmico, que son especialmente los compueslos, proíeínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el recepfor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan al factor de crecimiento epidérmico o a los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compueslos, proíeínas, o anílcuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0,520,722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774); WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839); y WO 95/03283 (por ejemplo el compuesío ZM105180); por ejemplo írastuzumab (HERCEPTIN), celuximab, Iressa, Tarceva, OSI- 774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidina que se dan a conocer en la Publicación Iníernacional Número WO 03/013541; y m) compuesíos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor de c-Met.
Otros compuesíos aníi-angiogénicos incluyen a los compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de quinasa de proíeína o de lípido, por ejemplo íalidomida (THALOM1D), y TNP-470. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfaíasa 1, fosfalasa 2A, PTEN ó CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuesíos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido refinoico, a-, ?-, ó d-focoferol, ó a-, ?-, ó d-tocof rienol. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se uíiliza en la preseníe, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil- acéíico susíiíuido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-aniIino)-fenil-acético, ó lumiracoxib. El íérmino "bisfosfonaíos", como se uliliza en la preseníe, incluye, pero no se limiía a, ácido eíridónico, clodrónico, liludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido efridónico" se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede adminislrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede adminisírar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regisírada ZOMETA. El lérmino "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapam une®) , everolimus (CerticanMR) , CCI-779 y ABT578. El íérmino "inhibidor de heparanasa", como se uíiliza en la preseníe, se refiere a los compueslos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limiía a, PI-88. El íérmino "modificador de la respuesía biológica", como se uíiliza en la preseníe, se refiere a una linfocina o ¡nterferones, por ejemplo iníerferón-?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuesíos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Zarneslra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compueslos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compueslos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de aminopeptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la aminopeptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y MLN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméf ¡cos y no pepiidomiméf icos de colágeno, derivados de íeíraciclina, por ejemplo el inhibidor peplidomiméf ico de hidroxamaío bafimasíaío y sus análogos oralmeníe biodisponibles, marimasfaío (BB-2516), prinomastaío (AG3340), meíasíaío (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, ó AAJ996.
El lérmino "agenles uíilizados en el íratamienío de malignidades hemaíológicas", como se uíiliza en la preseníe, incluye, pero no se limiía a, inhibidores de quinasa de íirosina íipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de quinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la quinasa de linfoma anaplásico. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad de los recepfores de quinasa de íirosina íipo FMS (FIÍ-3R) son en especial los compuesíos, proleínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de quinasa receptora de F lt-3 R , por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248, y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad infrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proíeínas clieníes de HSP90 por medio de la senda del proíeasoma de ubiquifina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-demetoxi-geIdanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; oíros compuesíos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El férmino "aníicuerpos aníi-proliferaíivos", como se uíiliza en la preseníe, incluye, pero no se limiía a, trasíuzumab (HercepíinMR), Trasíuzumab-DM 1 , erloíinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), riíuximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y el Aníicuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales iníacíos, los anlicuerpos policlonales, los aníicuerpos mulíiespecíficos formados a partir de cuando menos dos anticuerpos iníaclos, y los fragmentos de anticuerpos siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamienío de leucemia mieloide aguda (AML), los compuesíos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con las íerapias empleadas para el traíamienfo de leucemia mieloide aguda. En parficular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesiltransferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.
El íérmino "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de la desoxi- ciíidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxaníina, 6-mercaplo-purina (6-MP), y fosfalo de fludarabina. Los compueslos que dirigen, reducen, o inhiben la acfividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC), íales como bulirato de sodio y ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histona. Los inhibidores de la desacetilasa de histona específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (aníeriormeníe FR901228), Tricosfatina A, y los compuesíos dados a conocer en la Paíenfe de los Esíados Unidos de Noríeamérica Número US 6,552,085, en paríicular N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-meíil-1H-indol-3-il)-eíil]-amino]-meíil]-feniI]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticameníe aceptable de la misma, y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-eíil)-{2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-meíil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuíicameníe acepíable de la misma, en especial la sal de lactato. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la acíividad de la quinasa mTOR de serina/íreonina son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de quinasa mTOR, por ejemplo RAD, RAD001, CCl-779, ABT578, SAR543, rapacimica y sus derivados; AP23573 de Ariad; everolimus (CERTICAN); y sirolimus. Los antagonisfas del recepíor de somaíoslaíina, como se uíilizan en la preseníe, se refieren a los compuestos que dirigen, traían, o inhiben al recepíor de somaíostaíina, íales como ocíreoíida y SOM230. Los planteamieníos de daño de células tumorales se refieren a los planteamienlos íales como radiación ionizanfe. El íérmino "radiación ionizanfe" referido anferiormenfe y más adelanle en la preseníe, significa la radiación ionizaníe que se présenla ya sea como rayos elecíromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien como partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no se limita, la terapia de radiación, y es conocida en la íécnica. Ver Hellman, Principies of Radiaíion Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devifa y colaboradores, Ediíores, 4a Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993). El lérmino "enlazadores de EDG", como se uíiliza en la preseníe, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tales como FTY720. CERTICAN (everolimus, RAD), es un novedoso inhibidor de la señal de proliferación de investigación que previene la proliferación de las células-T y de las células de músculo liso vascular. El íérmino "inhibidores de reducfasa de ribonucleóíido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina, incluyendo, pero no limilándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-íioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapío-purina (en especial en combinación con ara-C coníra la leucemia linfocítica aguda), y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleóíido son en especial hidroxi-urea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, íales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7, ó PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994). El íérmino "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-meíionina", como se uliliza en la preseníe, incluye, pero no se limiía a, los compuestos dados a conocer en la Patenfe de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461 ,076. También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anlicuerpos monoclonales del facíor de crecimienío endoíelial vascular dados a conocer en la Publicación I níernacional Número WO 98/35958, por ejemplo 1 -(4-cloro-aniIino)-4-(4-piridil-meíil)-ftaIazina, o una sal farmacéuticamente acepfable de la misma, por ejemplo el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, y EP 0,769,947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res., Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc. Nat!. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res., Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordeníi y colaboradores, Toxicol Pathol. Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; AN G I OSTATI N A, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descriía por O'Reiliy y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido aníranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o los aníicuerpos aníi-facíor de crecimienío endotelial vascular, o los anticuerpos aníi-receplor de factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo rhuMAb y RHUFab, el aptámero del facíor de creclmienío endoíelial vascular, por ejemplo Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, aníicuerpo I g G 1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI-4610) y Avaslan. "Terapia folodinámica", como se uíiliza en la preseníe, se refiere a la terapia que utiliza ciertos producios químicos conocidos como ageníes fotosensibilizantes para tralar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con agentes, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porf ímero-sodio. "Esferoides angiosíáíicos", como se uíiliza en la preseníe, se refiere a los compuesíos que bloquean o inhiben la angiogénesis, fales como, por ejemplo, anecortave, íriamcinolona, hidrocorlisona, 11 -a-epihidrocortisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesíerona, coríicosíerona, desoxi-coríicosíerona, tesíosíerona, estrona, y dexametasona. "Implanles que conlienen coríicosíeroides" se refiere a compuesfos tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona. Ofros agenfes quim ioterapéuíicos incluyen, pero no se limiían a, alcaloides de plantas, agentes y aníagonisías hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; o agentes varios, o agentes con un mecanismo de acción diferente o desconocido. Los compuestos de la invención íambién son úíiles como ageníes co-íerapéuíicos para uíilizarse en combinación con ofras susfancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anli-inflamatorias, broncodilaíadoras, o aníi-hisfamínicas, en paríicular en el írafamienío de enfermedades obstrucíivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormeníe en la preseníe, por ejemplo como pofenciadores de la acíividad íerapéuíica de esíos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormenle en la preseníe, con una susíancia de fármaco anli-inflamatoria, broncodilaíadora, anli-hisf amínica, o anti-fusiva, estando el compuesto de la invención y la sustancia de fármaco en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosíeroides, íales como budesonida, dipropionaío de beclameíasona, propionato de flut i casona, furoato de ciclesonida o momeíasona, o los esferoides descrilos en las Publicaciones Iníernacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas del receptor glucocorticoide no esferoidales, tales como los descritos en las Publicaciones Iníernacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247, y los descritos en la Pateníe de los Esíados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; antagonisías de LTD4, íales como moníelukasí y zafirlukast; inhibidores de PDE4, íales como cilomilasí (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Guiden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodespharma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis) , AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, y WO 04/037805; los agonistas de A2a, íales como los que se dan a conocer en las Paíentes Números EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, y WO 04/046083; los anlagonisías de A2b, lales como los que se describen en la Publicación Infernacional Número WO 02/42298; y los agonisías del adrenocepíor beía-2, íales como albuíerol (salbuíamol), meíaproterenol, íerbuíalina, salmeíerol, fenoterol, procaterol, y en especial formoíerol y las sales farmacéuticameníe acepíables del mismo, y los compuesíos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documenlo se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos de la misma, en especial un compuesío de la Fórmula: y las sales farmacéuticameníe acepíables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de la Publicación Internacional Número WO 04/033412. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipraíropio, bromuro de oxiíropio, sales de íioíropio, y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolaío, pero también los descritos en las Pateníes Números WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 y WO 04/018422. Las susíancias de fármaco anti-hisíamínicas adecuadas incluyen clorhidraío de celirizina, aceíaminofeno, fumarato de clemastina, promefazina, loraíidina, deslorat idina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activasíina, asíemizol, azelasfina, ebastina, epinastina, mizolasíina, y íefenadina, así como las que se dan a conocer en las Pateníes Números WO 03/099807, WO 04/026841 y JP 2004107299. Oirás combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anli-inflamatorios son aquéllas con anlagonistas de los recepíores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en paríicular los anfagonisías de CCR5, íales como los aníagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH- D, los anfagonistas Takeda fales como el cloruro de N-[[4- [[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]- carbonil]-am¡no]-fenil]-metil]-leírahidro-N,N-dimelil-2H-piran- 4-aminio (TAK-770), y los aníagonisías de CCR-5 descriíos en las Paíeníes Números US 6166037 (en paríicular reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (en paríicular reivindicación 8), WO 00/66559 (en paríicular reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873. La eslrucíura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Paíenís I nfernational (por ejemplo, IMS World Publicaiions). Los compuesfos aníeriormenfe mencionados, los cuales se pueden uíilizar en combinación con un compuesío de la fórmula (I), se pueden preparar y adminisírar como se describe en la maíeria, tal como en los documentos citados aníeriormente. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos ferapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas, o en especial la radiación. Un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el íraíamienío de lumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioíerapia. "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma de dosificación unitaria, o bien un estuche de paríes para la adminisíración combinada, en donde se pueden adminisírar un compueslo de la fórmula (I) y un componente de combinación de una manera independiente, al mismo íiempo, o por separado, dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmenfe que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos.
EJEMPLOS Los siguieníes ejemplos sirven para iluslrar la invención sin limitar su alcance: Abreviaturas. Boc Terbutoxi-carbonilo. conc. Concentrado. DMF N,N-dimetil-formamida. EtOAc Acetato de etilo. ES-MS Espectrometría de masas por electropulverización. Grad Gradiente. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. mL Mililitro (s) . p.f. Punió de fusión. MS Especíro de masas. Prep. HPLC Cromatografía de líquidos alta presión de preparación en fase inversa C?8. sat. Saturado. RT Temperatura ambiente. tret Tiempo de retención de HPLC en minutos. TFA Ácido í rifluoro-acético. THF Telrahidrofurano.
Cuando no se dan las temperaíuras, la reacción tiene lugar a temperatura ambiente (de la habitación). Las proporciones de solveníes (por ejemplo en eluyentes o mezclas de solventes), se dan en volumen por volumen (v/v). Gradiente lineal de HPLC enfre A = H20/TFA, 1000:1, y B = acelonilrilo/TFA, 1000:1. Gradieníe 1: Del 20 al 100 por cienfo de B en 5 minutos, y 1.5 minutos con el 100 por cienío de B; columna: Nucleosil C18 de fase inversa; 70 milímetros x 4 milímetros; íamaño de partículas de 3 mieras, 100 Angstroms (Macherey & Nagel, Duren, Alemania); velocidad de flujo: 1.25 mililitros/ minuto; deíección a 215 nanómeíros. Gradieníe 2: Del 2 al 100 por ciento de B en 4.5 minutos, y 1 minuío con el 100 por cienío de B; columna: Chromoliíh Performance; 100 milímetros x 4.5 milímetros (Merck, Darmstadf, Alemania); velocidad de flujo: 2 mililiíros/ minufo; detección a 215 nanómetros. Gradiente 3: Del 2 al 100 por ciento de B en 7 minutos, y 3 minuíos con el 100 por cienfo de B; columna: Nucleosil C?8 de fase inversa; 250 milímeíros x 4.6 milímeíros (SMT, Burkard Insírumenís, Dielikon, Suiza); famaño de paríículas de 5 mieras, 100 Angsíroms; velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuío; detección a 215 nanómetros.
Eiem pío 1 2-[4-(8-fenil-etinil-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil- amina 74 miligramos (0.151 milimoles) del terbutil-ésíer del ácido {2-[4-(8-fenil-etinil-imidazo-[4,5-c]-qu¡nolin-1 -il)-fenil]-etil}-carbámico (Ejemplo 1h) se disuelven en 2 mililiíros de TFA-H20 (19:1 ó 1:1), y se moniíorea el progreso de la reacción medianíe HPLC analííica. Después de la remoción compleía del grupo prolecíor Boc, se evapora el solveníe a sequedad, y el residuo se purifica medianíe HPLC de preparación. Las fracciones puras se condensan, se basifican con NaHC03, y se extraen con acetaío de eíilo (íres veces). Las capas orgánicas se secan sobre MgS0 , se filtran, y se evaporan a sequedad, para dar la 2-[4-(8-fenil-etinil-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil-am ina como un sólido grisáceo: ES-MS: 389 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.98 minutos (Gradienfe 1).
Ejem lo 1a Ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinil-amino)-benzoico Una suspensión de 25 gramos (16 milimoles) de ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en H20-HCI (37 por ciento) (10:1) se agita durante 8 horas, y luego se filtra (Solución A). Se agregan 8.17 gramos (255 milimoles) de nitro-metano (Fluka, Buchs, Suiza) durante 10 minutos a una mezcla enfriada en baño de hielo de 35 gramos de hielo y 15.3 gramos (382 milimoles) de NaOH. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, y durante 1 hora a temperaíura ambieníe, la solución se agrega a 0°C a 28 gramos de hielo y 42 mililitros de HCl (37 por ciento) (Solución B). Las soluciones A y B se combinan, y la mezcla de reacción se agila durante 18 horas a temperaíura ambiente. El precipitado amarillo se filtra y se lava con H20. El ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinil-amino)-benzoico se seca al vacío a 40°C. ES-MS: 287, 289 (M + H)\ patrón de Br. 1H RMN (DMSO-de): d 13.7-14.6 (br, s, 1H), 12.94 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H); HPLC analítica: 3.93 minuíos (Gradiente 1 ) .
Eiem pío 1b 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol 29 gramos (101 milimoles) del ácido 5-bromo-2-(2- niíro-vinil-amino)-benzoico (Ejemplo 1a) y 11.9 gramos (121 milimoles) de aceíaío de pofasio en 129 mililitros (152 milimoles) de anhídrido acético, se agiían duraníe 1.5 horas a 120°C. El precipitado se filtra y se lava con ácido acético, hasta que el filtrado queda incoloro, y luego con H20. El 6-bromo-3-nilro-quinolin-4-ol se seca al vacío. ES-MS: 269, 271 (M + H) + , pafrón de Br; HPLC analííica: tret = 3.01 minuíos (Gradieníe 1 ).
Eiemplo 1 c 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina 7.8 gramos (29 milimoles) de 6-bromo-3-niíro-quinolin-4-oI (Ejemplo 1b) en 58 mililitros (230 milimoles) de POCI3, se agitan durante 2 horas a 120°C. La mezcla se enfría a temperalura ambieníe, y se vierfe leníameníe en agua helada. El precipiíado se filíra, se lava con agua helada, y se disuelve en CH2CI2. La fase orgánica se lava con salmuera fría, y la fase acuosa se desecha. Después de secar sobre MgS04, el solvente orgánico se evapora a sequedad, para proporcionar la 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina. 1H RMN (CDCI3): d 9.20 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H); HPLC analííica: trßt= 4.32 minuíos (Gradienfe 2).
Eiemplo 1 d Terbutil-éster del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico El lerbuf il-ésíer del ácido [2-(4-amino-fen¡I)-eí¡I]- carbámico se obtiene como se describe en J. Med. Chem., Volumen 35, páginas 4264 (1992); ES-MS: 237 (M + H) + ; HPLC analífica: tret = 2.54 minuíos (Gradieníe 2).
Ejem pío 1 e Terbutil-éster del ácido {2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4- ilamino)-fen¡l]-etil}-carbámico 0.66 gramos (2.31 milimoles) de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) y 0.60 gramos (2.54 milimoles) de ferbutil-ésíer del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico (Ejemplo 1d) se disuelven en 7 mililiíros de ácido acéfico, y se agiían duraníe 1 hora. Después de esíe íiempo, se agrega agua, y el precipiíado amarillo se filtra y se lava con H20. El sólido se disuelve en EtOAc-THF (3:1), se lava con NaHC03 acuoso y salmuera, y se seca sobre MgS04. La fase orgánica se evapora a sequedad para dar el terbuf il-ésíer del ácido {2-[4-(6-bromo-3-niíro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-etil}-carbámico como un sólido amarillo. ES-MS: 487, 489 (M + H) + , paírón de Br; HPLC analííica: íret = 3.92 minuíos (Gradienfe 2).
Eiemplo 1f Terbutil-éster del ácido {2-[4-(3-am i n o-6-bromo-q u inolin-4- ilamino)-fenil]-etil}-carbámico 1.1 gramos (2.26 milimoles) del terbuíil-ésíer del ácido {2-[4-(6-bromo-3-nilro-quinoIin-4-ilamino)-fenil]-eíil}- carbámico (Ejemplo 1e) se agifan en 26 mililitros de MeOH-THF (2:1) bajo 1.1 bar de H2 en la presencia de 0.5 gramos de níquel de Raney durante 3 horas. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad, para dar el terbuíil-ésfer del ácido {2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-feniI]-etil}-carbámico como una espuma amarilla. ES-MS: 457, 459 (M + H) + , paírón de Br; HPLC analílica: trßt= 3.41 minufos (Gradieníe 2).
Eiem pío 1 q Terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-im idazo-[4,5-c]- quinolin-1-il)-fenil]-etil}-carbámico 1.03 gramos (2.26 milimoles) del lerbuíil-ésíer del ácido {2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-feniI]-eíil}-carbámico en 30 mililitros de ortoformato de trietilo, se calienta duranle 2 horas a 105°C, y luego se evapora al vacío a sequedad. El residuo se purifica medianíe cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH 3:197 a 1:24), para proporcionar el terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1-il)-fen¡l]-etil}- carbámico como una espuma color rosado. ES-MS: 467, 469 (M + H) + , patrón de Br; HPLC analítica: tret = 3.36 minutos (Gradiente 2).
Eiem pío 1 h Terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-fenil-etinil-imidazo-[4,5- c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil}-carbámico A 80 miligramos (0.171 milimoles) del terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-imidazo-[4, 5-c]-q uinoIin-1 -il)-fenil]-etil}-carbámico (Ejemplo 1g), 1 miligramo (0.0053 milimoles) de Cul, y 3 miligramos (0.0078 milimoles) de cloruro de bis-(benzonitrilo)-paladio (II) en 0.25 mililitros de dioxano bajo una atmósfera de argón, se les agregan 21 miligramos (0.205 milimoles) de fenil-acetileno (Fluka, Buchs, Suiza), 0.05 mililitros (0.012 milimoles) de tri-terbutil-fosfina 0.25M en dioxano, y 20.3 miligramos (0.205 milimoles) de di-isopropil-amina. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, y luego se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se exfrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH 99:1 a 193:7), para dar el terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-fenil-etinil-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil}-carbámico como un aceite. ES-MS: 489 (M + H) + ; HPLC analííica: trßt = 4.76 minutos (Gradiente 1). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 1) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción del terbuíil-ésíer del ácido {2-[4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil}-carbámico (Ejemplo 1g), con el alquino apropiado, como se muestra en el Ejemplo 1h.
Eiem pío 2 3-metoxi-fenil-acelileno (Fluka, Buchs, Suiza) ; Eiem pío 3 4-mefoxi-fenil-acetileno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiem pío 4 3-elinil-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza); Eiemplo 5 5-eíinil-2-metoxi-piridina (Ejemplo 5a); Eiem pío 6 5-eíinil-benzo-[1,3]-dioxoI (Ejemplo 6a); y Eiem pío 7 4-etinil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 7a).
Tabla 1 Eiem pío 5 5-etinil-2-metoxi-piridina A una solución fría de 2.2 gramos (10.6 milimoles) de 2-metoxi-5-trimetil-silanil-eíinil-piridina (Ejemplo 5b) en 25 mililitros de THF, se le agrega lentameníe una solución de 3.68 gramos (11.7 milimoles) de trihidraío de fluoruro de íeírabuíil-amonio en 5 mililitros de H20. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Después de esle íiempo, la mezcla de reacción se íraía con NaHC03 acuoso saíurado, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc (20:1) a (10:1)), para dar un aceiíe color café. La 5-ef inil-2-meíoxi-piridina se obíiene mediante destilación de bulbo a bulbo a presión reducida como un líquido incoloro. ES-MS: 134 (M + H) + ; HPLC analílica: trßt = 3.39 minufos (Gradiente 2).
Eiem pío 5b 2-metoxi-5-trimeti l-si lan il-etinil-pirid ina A 41 miligramos (0.213 milimoles) de Cul y 122 miligramos (0.319 milimoles) de cloruro de j /s-(benzonitrilo)-paladio (II) en 10 mililitros de dioxano, se les agregan, bajo una atmósfera de argón, 2 gramos (10.6 milimoles) de 5-bromo-2-meloxi-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza), 1.25 gramos (12.8 milimoles) de Irimelil-silil-acelileno (Fluka, Buchs, Suiza), 2.55 mililiíros (0.638 milimoles) de íri-íerbuíil-fosfina 0.25M en dioxano, y 1.3 gramos (12.8 milimoles) de di-isopropil-am ina. La mezcla de reacción se agita durante 12 horas. Después de este íiempo, la mezcla de reacción se íraía con NaHC03 acuoso safurado, y se exfrae con EfOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromaíografía por evaporación insíaníánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (20:1) a (10:1)), para proporcionar la 2-meloxi-5-lrimefil-silan¡I-etinil-piridina como un aceiíe color café. ES-MS: 206 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 4.85 minutos (Gradieníe 2).
Ejem pío 6a 5-etinil-benzo-[1,3]-dioxol El 5-etinil-benzo-[1 ,3]-dioxol se obtiene como se describe en el Ejemplo 5a, utilizando 5-bromo-benzo-[1 ,3]-dioxol (Fluka, Buchs, Suiza), en lugar de 5-bromo-2-metoxi-piridina; HPLC analílica: íret = 3.71 minutos (Gradiente 2).
Eiem pío 7a 4-etinil-bencen-sulfonamida La 4-etinil-bencen-sulfonam ¡da se obtiene como se describe en el Ejemplo 5a, utilizando 4-bromo-bencen-sulfonamida (Fluka, Buchs, Suiza), en lugar de 5-bromo-2-meíoxi-piridina. ES-MS: 180 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 2.65 minuíos (Gradieníe 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 2) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, utilizando el íerbulil-ésler del ácido [3-(4-amino-fenil)-propil]-carbámico (Ejemplo 8a), y el alquino apropiado, de acuerdo con el Ejemplo 1 h. Eiemplo 8 Fenil-aceíileno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiemplo 9 3-meíoxi-fenil-aceíileno (Fluka, Buchs, Suiza) ; Eiem pío 10 4-meíoxi-fenil-acetileno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiem lo 11 3-eíinil-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza); Eiem pío 12 5-eíinil-benzo-[1,3]-dioxol (Ejemplo 6a); y Eiem pío 13 4-etinil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 7a).
Tabla 2 Eiem pío 8a Terbutil-éster del ácido [3-(4-amino-fenil)-propil]-carbámico 2 gramos (11.4 milimoles) de 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 8b) y 0.5 gramos de níquel de Raney, se agiían en 40 mililiíros de THF-[MeOH/NH3 (5 por cienío)] (1:1) bajo 1.1 bar de H2 duranfe 36 horas a 44°C. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora al vacío. El residuo se disuelve en 20 mililitros de teírahidrofurano y 15 mililiíros de NaHC03 acuoso saíurado. La solución se enfría con un baño de hielo, y se agregan 2.23 gramos (10.2 milimoles) de (Boc)20 (Fluka, Buchs, Suiza) en 10 mililitros de teírahidrofurano duraníe 1 hora. La mezcla de reacción se agifa duraníe 1.5 horas a íemperatura ambiente, se diluye con agua, y se exfrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con ácido cítrico al 10 por ciento, NaHC03, y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica medianíe cromaíografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 2:1 a 1:1), para proporcionar el íerbutil-ésíer del ácido [3-(4-amino-fenil)-propil]-carbámico como un aceite. ES-MS: 251 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.85 minuíos (Gradieníe 1 ).
Eiem pío 8b 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo 10.12 gramos (44 milimoles) de 1 -(2-bromo-etil)-4- niíro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y 2.16 gramos (44 milimoles) de NaCN en 110 mililiíros de etanol, se ponen a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora al vacío, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2), para proporcionar el 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo como un sólido grisáceo. 1H RMN (DMSO-d6): d 8.23 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.92 (d, 1H); HPLC analííica: trßt= 3.83 minuíos (Gradieníe 1 ).
Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 3) se siníetizan como se describe en el Ejemplo 1, uíilizando 6 -bromo-4,7-dicloro-3-nitro-quinolina del Ejemplo 1c, que se obtiene en analogía con la 6-bromo-4-cloro-3-nifro-quinoIina (Ejemplo 1c), y empezando a paríir del ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico (Ejemplo 14a) del Ejemplo 1a, y el alquino requerido del Ejemplo 1h.
Eiem pío 14 fenil-aceíileno (Fluka, Buchs, Suiza); Ejem pío 15 3-meíoxi-fenil-acetiIeno (Fluka, Buchs, Suiza); Ejem pío 16 4-meíoxi-fenil-acetiIeno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiemplo 17 3-eíinil-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza); Ejem pío 18 5-etinil-benzo-[1,3]-dioxol (Ejemplo 6a); y Eiem pío 19 4-etinil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 7a).
Tabla 3 Eiemplo 14 Ácido 2-amino-5-bromo-4-cIoro-benzoico 34.2 gramos (200 milimoles) del ácido 2-amino-4-cloro-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza) se disuelven en 1,900 mililitros de metanol, y la solución se enfría a -70°C. A esta solución agitada, se le agregan lentameníe 11.2 mililiíros (218 milimoles) de bromo disuelío en 110 mililiíros de meíanol. Después de 3 horas, la solución se agrega a agua helada, y la fase acuosa se extrae con éter. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgS04, y se concenfran al vacío, para proporcionar el ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico. Ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico, p. f. 228-230°C. 1H RMN (DMSO-de): d 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H). Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 4) se siníefizan como se describe en el Ejemplo 1 , empezando a paríir de 6-bromo-4,7-dicloro-3-nit ro-quinolina del Ejemplo 1c, íerbuíil-ésfer del ácido [3-(4-amino-fenil)-propil]-carbámico (Ejemplo 8a) del Ejemplo 1d, y el alquino requerido del Ejemplo 1h. Eiem pío 20 fenil-aceíileno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiemplo 21 3-meíox i -fenil-aceíileno (Fluka, Buchs, Suiza) ; Eiem pío 22 4-mef oxi-fenil-acet lleno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiem pío 23 3-eíinil-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza); Eiemplo 24 5-eíinil-benzo-[1 , 3 ] - d i o x o I (Ejemplo 6a); y Eiem pío 25 4-eíinil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 7a).
Tabla 4 Los siguientes compuestos (ver la Tabla 5) se sinteíizan como se describe en el Ejemplo 1, uíilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina del Ejemplo 1c, que se obtiene en analogía con la 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c), y empezando a partir del ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico (Ejemplo 26a) del Ejemplo 1a, y el alquino requerido del Ejemplo 1h. Eiem pío 26 fenil-acetileno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiem pío 27 3-meíoxi-fenil-acetileno (Fluka, Buchs, Suiza) ; Eiem pío 28 4-meloxi-fenil-acetileno (Fluka, Buchs, Suiza); Eiem pío 29 3-eíinil-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza); Eiem pío 30 5-elinil-benzo-[1,3]-dioxoI (Ejemplo 6a); y Eiem pío 31 4-eíinil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 7a) Tabla 5 Ejem lo 26a Ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico El ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzoico se obíiene como se describe en el Ejemplo 14a, empezando con el ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico (Fluka, Buchs, Suiza). Ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico; p. f. 216-218°C. 1H RMN (DMSO-de): d 7.85 (d, 1H), 6.64 (d, 1H). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 6) se siníeíizan como se describe en el Ejemplo 1, ufilizando ortoaceíato de trieíilo (Fluka, Buchs, Suiza), oríopropionaío de írieíilo (Fluka, Buchs, Suiza), u orto butiraío de írimelilo (Fluka, Buchs, Suiza) del Ejemplo 1g, y el alquino requerido del Ejemplo 1 h. Tabla 6 Eiemplo 38 3-[4-(8-íra/7s-estiril-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil- amina 71 miligramos (0.141 milimoles) del íerbuf il-ésíer del ácido {3-[4-(8-rra/7s-estiril-im¡dazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil}-carbámico (Ejemplo 38b) en 2 mililiíros de TFA-H20 (19:1), se agiían duranfe 10 minuíos. El solveníe se evapora a sequedad, y el residuo se purifica medianíe HPLC de preparación. Las fracciones puras se condensan, se basifican con NaHC03, y se extraen con acetaío de efilo (íres veces). Las capas orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para dar la 3-[4-(8-frans-esíiril-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina como un sólido grisáceo; ES-MS: 405 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 3.00 minufos (Gradiente 1).
Eiem pío 38b Terbutil-éster del ácido {3-[4-(8-fra/7s-estiril-im idazo-[4,5- c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil}-carbámico 70 miligramos (0.145 milimoles) del terbutil-éster del ácido {3-[4-(8-bromo-im ¡dazo-[4, 5-c]-q uinoIin-1 -il)-fenil]-propil}-carbámico (intermediario para la síntesis del Ejemplo 8, 32 miligramos (0.218 milimoles) del ácido frans-fenil-efenil-borónico (Aldrich, Buchs, Suiza), y 6 miligramos (0.009 milimoles) de cloruro de ?/s-(lrifenil-fosfino)-paladio (ll) en 1.8 mililiíros de N , N-dimetil-formamida y 0.364 mililiíros (0.364 milimoles) de carbonaío de potasio acuoso 1M, se agitan durante 1 hora a 100°C bajo una atmósfera de argón. Después de este fiempo, la mezcla de reacción se enfría a lemperaíura ambieníe, y se trata con NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (tres veces), se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH (99:1) a (193:7)), para dar el terbutil-ésfer del ácido {3-[4-(8-frans-estiril-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-propil}-carbámico como un sólido. ES-MS: 505 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 4.71 minutos (Gradiente 1). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 7) se siníelizan como se describe en el Ejemplo 38, empezando a paríir del íerbuíil-ésíer del ácido {3-[4-(8-bromo-7-cloro-¡midazo-[4,5-c]-qu¡nol¡n-1-il)-fenil]-propil}-carbámico (intermediario en ia síntesis del Ejemplo 14, es decir, el resultado del paso 1g en el Ejemplo 14), o terbuíil-ésíer del ácido {2-[4-(8-bromo-7-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-fenil]-etil}-carbámico (iníermediario en la síníesis del Ejemplo 20, es decir, el resulíado del paso 1g en el Ejemplo 20).
Tabla 7 Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 8) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción del terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-fenil]-etil}-carbámico (Ejemplo 1g), con el alquino requerido, como se muestra en el Ejemplo 1h. Eiem pío 41 5-etinil-2-f luoro-piridina (Ejemplo 41a); Eiemplo 42 4-(5-etinil-piridin-2-il)-morf olina (Ejemplo 42a) ; y Eiem pío 43 (5-etinil-piridin-2-il)-dimeíil-amina (Ejemplo 43a).
Tabla 8 Ejemplo 41a 5-et¡nil-2-fluoro-piridina El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 5a, utilizando 5-bromo-2-fluoro-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza), en lugar de 5-bromo-2-meíoxi-piridina. HPLC analííica: tret = 3.03 minutos (Gradiente 2).
Eiem pío 42a 4-(5-etinil-piridin-2-il)-morfolina El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 5a, utilizando 4-(5-bromo-piridin-2-il)-morfolina (Ejemplo 42b) en lugar de 5-bromo-2-metoxi-piridina. ES-MS: 189 (M + H) + ; HPLC analífica: tret = 2.09 minutos (Gradiente 2) Eiemplo 42b 4-(5-bromo-piridin-2-il)-morf olina 3.,0 gramos (12.7 milimoles) de 2,5-dibromo-piridina (Aldrich, Buchs, Suiza) se suspenden en 15.0 mililitros (172 milimoles) de morfolina. La mezcla se calienía en un reacíor de microondas duranfe 100 minuíos a 120°C. Después de esíe liempo, se agregan 150 mililiíros de acelaío de etilo, y la solución se lava con ácido clorhídrico 0.1N, agua, NaOH 0.1N, y agua. La fase orgánica se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título; ES-MS: 243 (M + H) + : Ejemplo 43a (5-etinil-piridin-2-il)-dimetil-amina El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 5a, utilizando (5-bromo-piridin-2-il)-dimeíil-amina (Ejemplo 43b) en lugar de 5-bromo-2-mefox¡-piridina. ES-MS: 147 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1-90 minufos (Gradienfe 2).
Eiem pío 43b 4-(5-bromo-piridin-2-il)-dimetil-amina El compueslo del íítulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 42b, uíilizando diet anolamina (Fluka, Buchs, CH) en lugar de morfolina. ES-MS: 201, 203 (M + H) + , patrón de Br; HPLC analítica: tret = 1.94 minuíos (Gradieníe 2).
Eiem pío 44 3-[4-(2-metil-8-piridin-3-Metinil-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1- il)-fenil]-propil-amina El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 1, utilizando el ferbuf il-éster del ácido [3-(4-amino-fenil)-propil]-carbámico (Ejemplo 8a) como en el Ejemplo 1e,y orfoacefato de írietilo como se describe en el Ejemplo 1g. ES-MS: 418 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.28 minuíos (Gradieníe 2). Los siguienles compuesfos (ver la Tabla 9) se sinteíizan como se describe en el Ejemplo 1, con una ciclación alíernaíiva del íerbufil-ésíer del ácido {2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-etiI}-carbámico (Ejemplo 1f), utilizando ortocarbonato de teírameíilo (Aldrich, Buchs, Suiza) (Ejemplo 45a), ciclopropan-carboxaldehído (Aldrich, Buchs, Suiza) (Ejemplo 46a), o isobuíiraldehído (Aldrich, Buchs, Suiza) (Ejemplo 47a).
Tabla 9 Ejemplo 45a Terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-2-metoxi-imidazo- [4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-et¡l}-carbámico 229 miligramos (0.5 milimoles) del terbutil-éster del ácido {2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-feniI]-etil}-carbámico (Ejemplo 1f), 205 miligramos (1.5 milimoles) de ortocarbonato de tetramefilo, y 30 miligramos (0.5 milimoles) de ácido acético, se calientan durante 1 hora a 75°C, y luego se apagan con NaHC03 acuoso safurado, y se extraen con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filfran, y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH, 98:2 a 96:4), para proporcionar el compuesto del tííulo como una espuma grisácea. ES-MS: 497, 499 (M + H) + , patrón de Br, HPLC analílica: íret = 3.44 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 46a Terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-2-ciclopropil- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil}-carbámico 229 miligramos (0.5 milimoles) del terbutil-éster del ácido {2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-etil}-carbámico (Ejemplo 1f), 88 miligramos (1.25 milimoles) de ciclopropan-carboxaldehído, y 15 miligramos (0.25 milimoles) de ácido acético en 5 mililitros de CH2CI2, se agitan durante 44 horas a temperaíura ambieníe, y luego se apagan con NaHC03 acuoso saturado, y se extraen con CH2CI2. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtran y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH, 99:1 a 96:4), para proporcionar el compuesto del fífulo como una espuma amarilla. ES-MS: 507, 509 (M + H) + , palrón de Br, HPLC analííica: íret = 3.56 minuíos (Gradieníe 2). Eiemplo 47a Terbutil-éster del ácido {2-[4-(8-bromo-2-isopropil- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-etil}-carbámico El compuesto del tífulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 46a, utilizando isobutiraldehído (Fluka, Buchs, Suiza) en lugar de ciclopropancarboxaldehído. ES-MS: 510.9, 512.9 (M + H) + , patrón de Br; HPLC analítica: tret = 7.51 minutos (Gradiente 3).
Los siguientes compuesíos (ver la Tabla 10) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con la anilina apropiada, como en el Ejemplo 1e. Eiem pío 48 f erbulil-ésf er del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-cicloprop¡l-carbámico (Ejemplo 48a); Eiem pío 49 íerbuíil-ésíer del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbám¡co (Ejemplo 49a); Eiem pío 50 íerbuíil-ésíer del ácido [1-(4-amino-fenil)-piperid¡n-4-¡l]-carbámico (Ejemplo 50a); y Eiem pío 51 ferbuíil-ésíer del ácido [1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-carbám ico (Ejemplo 51a).
Tabla 10 Eiem pío 48a Terbutil-éster del ácido [2-(4-am ino-feniI)-etil]- ciclopropil-carbámico 2.13 gramos (6.91 milimoles) del terbuíil-ésíer del ácido ciclopropil-[2-(4-niíro-fenil)-elil]-carbámico (Ejemplo 48b), y 220 miligramos de Pd/C al 10 por cienío, se agiían en 60 mililitros de MeOH bajo 1.1 bar de H2 durante 1 hora a temperaíura ambienfe. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora al vacío, para dar el compuesto como un aceife. ES-MS: 277 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 3.25 minuíos (Gradienle 1).
Eiem pío 48b Terbutil-éster del ácido ciclopropil-[2-(4-nitro-fenil)-etil]- carbámico A 1.8 gramos (8.73 milimoles) de ciclopropil-[2-(4-nilro-fenil)-eíil]-amina (Ejemplo 48c) y 2.86 gramos (13.1 milimoles) de (Boc)20 8Fluka, Buchs, Suiza) en 17 mililitros de tetrahidrofurano, se les agrega NaHC03 acuoso saturado (15 mililitros). La mezcla de reacción se agita duraníe 2 horas a temperafura ambienfe, y luego se exírae con EíOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filíran, y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 8:1 a 7:1), para dar el compuesto del título como un aceite. ES-MS: 307 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 5.44 minutos (Gradieníe 1).
Eiemplo 48c Ciclopropil-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-am¡na 2.1 gramos (9.13 milimoles) de 1 -(2-bromo-etil)-4-nitro-benceno (Fluka, Buchs, CH), y 2.88 gramos (92.7 milimoles) de ciclopropil-amina (Fluka, Buchs, Suiza) en 2 mililitro de acetoniírilo, se calientan durante 2 horas a 45°C, y luego se agitan duraníe 17 horas a íemperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con K2C03 acuoso 1M, y se extrae con dietil-éter. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra, y se evapora al vacío, para dar el compuesto del título como un aceite. ES-MS: 207 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.40 minutos (Gradiente 1).
Ejemplo 49a Terbutil-éster del ácido [2-(4-am ino-f en i l)-et¡ l]-metil- carbámico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con el terbutil-éster del ácido metil-[2-(4-nitro-fenil)-elil]-carbámico (Ejemplo 49b); ES-MS: 251 (M + H) + ; HPLC analítica: tre, = 2.87 minuíos (Gradieníe 1 ).
Eiem pío 49b Terbutil-éster del ácido m etil-[2-(4-n itro-f en il)-etil]- carbám ico El compuesto del tífulo se obliene como se describe en el Ejemplo 48b, empezando con meíil-[2-(4-niíro-fenil)-etil]-amina (Ejemplo 49c); ES-MS: 281 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 5.06 minuíos (Gradieníe 1).
Ejemplo 49c Metil-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48c, empezando con meíil-amina 8M en EtOH (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 181 (M + H)+; HPLC analítica: íret = 1.89 minutos (Gradiente 1).
Eiemplo 50a Terbutil-éster del ácido [1 -(4-am ino-f en i l)-piperid in-4-il]- carbám ico El compuesfo del íííulo se obfiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con el terbutil-éster del ácido [1 -(4-niíro-fenil)-piperidin-4-il]-carbámico (Ejemplo 50b); ES-MS: 292 (M + H) + ; HPLC analífica: trßt = 2.41 minuíos (Gradieníe 2).
Eiem pío 50b Terbutil-éster del ácido [1 -(4-nitro-f en i l)-pi perid in-4-il]- carbám ico 212 miligramos (1.5 milimoles) de 4-fluoro-nitro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza), 331 miligramos (1.65 milimoles) de ferbutil-ésfer del ácido piperidin-4-il-carbámico (Aldrich, Buchs, Suiza), y 415 miligramos (3 milimoles) de K2C03 en 1.5 mililitros de sulfóxido de dimetilo, se agiían duraníe 1.5 horas a íemperafura ambieníe. Después de esíe íiempo, la mezcla de reacción se frafa con NaHC03 acuoso saíurado, y se exírae con EíOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso safurado y con salmuera, se seca sobre MgS04, se filíra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 4:1 a 0:1), para proporcionar el compuesío del título como un sólido amarillo. ES-MS: 322 (M + H) + .
Ejemplo 51a Terbutil-éster del ácido [1 -(4-amino-f enil)-piperidin-4- ilmeti l]-carbám ico El compuesío del fííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con el íerbut il-ésíer del ácido [ 1 -(4-nifro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (Ejemplo 51b); ES-MS: 306 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.41 minuíos (Gradiente 2).
Eiem pío 51b Terbutil-éster del ácido [1 -(4-n itro-f en il)-piperidin-4- ¡ Imeti l]-carbám ico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 50b, empezando con el terbuf ¡l-éster del ácido piperidin-4-ilmeíil-carbámico (Acros, Morris Plains, EUA); ES-MS: 336 (M + H) + .
Los siguientes compuestos (ver la Tabla 11) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con la anilina apropiada, como en el Ejemplo 1e. Eiem pío 52 N-(4-amino-fenil)-N-metil-aceíamida (Aldrich, Buchs, CH); Ejem pío 53 (4-amino-fenil)-metan-sulfonamida (Lancasíer, Newgaíe, Reino Unido); Eiem pío 54 4-(2-azetidin-1-il-eíil)-fenil-amina (Ejemplo 54a); Eiem pío 55 4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenil-amina (Ejemplo 55a) ; Eiem pío 56 (4-amlno-3-cIoro-fenll)-acetonitrilo (Ejemplo 56a); Eiemplo 57 (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 57a); Eiem pío 58 (4-amino-3-meíil-feniI)-acetoniírilo (Ejemplo 58a); Eiem pío 59 (4-amino-2-meíil-fenil)-acetonilrilo (Ejemplo 59a); Eiem pío 60 (3-amino-feniI)-acefonifriIo (Ejemplo 60a).
Tabla 11 Ejemplo 54a 4-(2-azetidin-1-il-etil)-fenil-amina El compuesto del tiíulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 48b, empezando con 1 -[2-(4-nitro-fenil)-eíil]-azetidina (Ejemplo 54b); ES-MS: 177 (M + "H) + . Eiem pío 54b 1-[2-(4-n¡tro-fenil)-etil]-azetidina El compuesto del fííulo se obfiene como se describe en el Ejemplo 48c, empezando con azeíidina (Fluka, Buchs, CH); ES-MS: 207 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 2.28 minuíos (Gradieníe 2). Eiem pío 55a 4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenil-amina El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 48b, empezando con 1 -[2-(4-nitro- fenil)-etil]-pirrolidina (Ejemplo 55b); ES-MS: 191 (M + H) + . Eiemplo 55b 1-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-pirrolidina El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 48c, empezando con pirrolidina (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 221 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 2.34 minuíos (Gradienle 1). Eiemplo 56a (4-amino-3-cloro-fenil)-acetonitrilo Se agregan 2.86 gramos (21 milimoles) de N-cloro-succinimida a una solución agiíada de 2.67 gramos (20 milimoles) de (4-amino-fenil)-acetoniírilo (Aldrich, Buchs, CH) en 30 mililitros de isopropanol. La solución se pone a reflujo durante 1 hora, y luego se remueve el solvente al vacío. El producto crudo se disuelve en EfOAc y agua. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, y se conceníra al vacío. El residuo crudo se purifica medíanle cromafografía sobre sílice, eluyendo con dicloro-mefano, para proporcionar el compuesto del título; ES-MS: 167 (M + H) + . Eiem pío 57a (4-amino-2-cloro-fenil)-acetonitrilo 2.55 gramos (13 milimoles) de (2-cloro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 57b) y 1 gramo de níquel de Raney, se agitan en 75 mililitros de MeOH bajo 1.1 bar de H2 durante 7 horas a temperaíura ambiente. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 10:1 a 2:1), para dar el compuesto del tííulo como un sólido amarillenío: ES-MS: 167 (M + H) + ; HPLC analííica: lret = 2.11 minuíos (Gradieníe 1).
Ejem pío 57b (2-cloro-4-nítro-fenil)-acetonitrilo 2.94 gramos (26 milimoles) de ciano-acetato de etilo (Fluka, Buchs, Suiza) y 1.66 gramos (26 milimoles) de KOH en 8 mililitros de sulfóxido de dimetilo, se agitan durante 1 hora, y luego se agregan 3.51 gramos (20 milimoles) de 2-cloro- 1 -f luoro-4-nítro-benceno (Aldrich, Buchs, CH), y la mezcla de reacción se agita durante 7.5 horas a temperatura ambiente. Se agrega una solución de HCl acuoso al 37 por ciento y 5.6 mililitros de ácido acéíico, y la mezcla de reacción se calienía duraníe 3 horas a reflujo, luego se apaga con H20, y se extrae con dietil-éíer (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instaníánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 10:1 a 6:1), para dar el compuesto del tííulo como un sólido en gel: ES-MS: 195 (-H)"; HPLC analííica: íret = 4.01 minuíos (Gradienfe 1 ).
Ejemplo 58a (4-amino-3-metil-fenil)-acetonitrilo 1.13 gramos (6.4 milimoles) de (3-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Ejemplo 58b) y 110 miligramos de Pd al 5 por cienío sobre carbón, se agiían en 30 mililiíros de MeOH bajo 1.1 bar de H2 duraníe 30 minuíos. Después de que se íermina la reacción, el caíalizador se filtra, y el filtrado se evapora al vacío a sequedad, para proporcionar el compuesfo del íítulo como un sólido color naranja. ES-MS: 147 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1-73 minuíos (Gradieníe 2).
Eiem pío 58b (3-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo El compuesto del tífulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 57b, empezando con 4-f Iuoro-2-metil-1-niíro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza); ES-MS: 175 (M-H)"; HPLC analífica: íret = 3.90 minuíos (Gradieníe 1).
Eiem pío 59a (4-amino-2-metil-fenil)-acetonitrilo El compuesto del tííulo se obliene como se describe en el Ejemplo 58a, empezando con (2-melil-4-niíro- fenil)-acetoniírilo (Ejemplo 59b); ES-MS: 147 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1.75 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 59b (2-metil-4-nitro-fenil)-acetonitrilo El compuesfo del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 57b, empezando con 4-fluoro-3-meíil- 1-nitro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza); ES-MS: 175 (M-H)"; HPLC analííica: tret = 3.91 minuíos (Gradieníe 1).
Eiem pío 60a (3-amino-fenil)-acefonitrilo El compuesto del íííulo se obíiene medianíe la hidrogenación de 3-niíro-fenil-acetonif rilo (Aldrich, Buchs, Suiza), como se describe en el Ejemplo 48a; ES-MS: 133 (M + H) + . Los siguientes compuestos (ver la Tabla 12) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nilro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-(2-dimeíil-amino-eíil)-fenil-amina (Ejemplo 61a)como en el Ejemplo 1e, y utilizando los siguientes reactivos como en el Ejemplo 1 g. Ejem pío 61 ortoformaío de írietilo (Fluka, Buchs, Suiza); Eiem pío 62 ortoaceíaío de írietilo (Fluka, Buchs, Suiza) como en el Ejemplo 32; Eiem pío 63 ortocarbonato de íetrametilo (Aldrich, Buchs, Suiza) como en el Ejemplo 45a; y Eiemplo 64 cloruro de dicloro-meíilen-dimefil- imonio (Fluka, Buchs, Suiza) (Ejemplo 64a).
Tabla 12 Ejemplo 61a 4-(2-dimetil-amino-etil)-fenil-amina El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48b, empezando con dimetil-[2-(4-nitro-fenil)-elil]-amina (Ejemplo 61b); ES-MS: 179 (M + H)+.
Eiem pío 61b Dimetil-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48c, empezando con dimefil-amina 5.6M en EtOH (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 165 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1.86 minulos (Gradieníe 1).
Eiem pío 64a {8-bromo-1-[4-(2-dimetil-amino-etil)-fenil]-1H-imidazo-[4,5- c]-quinolin-2-il]-dimetil-amina 193 miligramos (0.5 milimoles) de 6-bromo-N-4-[4-(2-dimetil-amino-ef il)-fenil]-quinolin-3,4-diamina, que se obíuvo como se describe en el Ejemplo 1 medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinol ina (Ejemplo 1c) con 4-(2-dimet il-am ino-etil)-fenil-amina (Ejemplo 61a) como en el Ejemplo 1e, se disuelven en 5 mililitros de NMP y se agregan a la solución agitada 251 miligramos (1.5 milimoles) de cloruro de dicloro-metilen-dimeíil-imonio (Fluka, Buchs, Suiza). La mezcla se agiía duranfe 15 minufos a íemperaíura ambieníe, y luego se agregan 50 mililitros de EtOAc. La fase orgánica se lava con NaOH acuoso 0.1N y agua, se seca sobre MgS0 , se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el compuesto del título. ES-MS: 437.5, 439.4 (M + H) + ; patrón de Br; HPLC analítica: tret = 5.25 minutos (Gradiente 3). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 46) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nit ro-quinollna (Ejemplo 1c) con 4-(4-eíil-piperazin-1 -il)-fenil-amina (Acros, Morris Plains, EUA) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g ó en el Ejemplo 32.
Tabla 13 Ejemplo 67 2-metil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(1-oxi-piridin- 3-iletinil)-1H-¡midazo-[4,5-c]-quinolina El compuesto del tííulo se obtiene como en el Ejemplo 66, utilizando 1-óxido de 3-etinil-piridina (Ejemplo 67a) en lugar de 3-eíinil-piridina; ES-MS: 475 (M + H) + ; HPLC analílica: tret = 2.24 minuíos (Gradiente 2).
Ejemplo 67a 1-óxido de 3-etinil-piridina A 400 miligramos (3.88 milimoles) de 3-etinil- piridina (Fluka, Buchs, Suiza) en 40 mililitros de CH2CI2 enfriado con un baño de hielo, se les agregan 1.41 gramos (4.65 milimoles) de ácido mefa-cloroperbenzoico al 57 por ciento. Entonces la reacción se agita durante 1 hora a 0°C, y durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se traía con Na2C03 acuoso saturado, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con Na2C03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instanfánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH, 99:1 a 94:6), para proporcionar el compuesto del fítulo como un sólido grisáceo; HPLC analííica: íret = 1.67 minuíos (Gradienle 2). Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 14) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-(4-meíil-piperazin-1 -ilmeíil)-fenil-amina (Ejemplo 68a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g ó en el Ejemplo 64.
Tabla 14 Eiemplo 68a 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil-amina El compuesto del tífulo se obliene medianíe la hidrogenación de 1 -melil-4-(4-niíro-bencil)-piperazina (Ejemplo 68b), como se describe en el Ejemplo 67a; ES-MS: 206 (M + H) + .
Eiem pío 68b 1-metil-4-(4-nitro-bencil)-piperazina A una solución de 3 gramos (13.9 milimoles) de bromuro de 4-nitro-bencilo (Fluka, Buchs, Suiza) en 10 mililiíros de N , N-dimetil-formamida, se le agregan 3.08 mililitros (27.8 milimoles) de N-metil-piperazina y 4.8 gramos (34.7 milimoles) de K2C03, y la mezcla se agila duraníe 4.5 horas a 80°C. Después de esfe tiempo, se agregan 150 mililitros de EtOAc, y la solución se lava con agua, se seca sobre MgS0 , se filtra, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del título. ES-MS: 236 (M + H) + . Los siguientes compuestos (ver la Tabla 15) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinoIina (Ejemplo 1c) con 3-fluoro-4-(4-metiI-piperazin-1 -il)-fenil-amina (Ejemplo 70a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, ó Ejemplo 45.
Tabla 15 Ejemplo 70a 3-fluoro-4-(4-metH-piperazin-1-M)-fenil-amina El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 50a, empezando con 1 -(2-fluoro-4- niíro-fenil)-4-melil-piperazina (Ejemplo 70b); ES-MS: 210 (M + H) + . Eiemplo 70b 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 50b, empezando con 3,4-difluoro-nilro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza) y N-mef il-piperazina (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 240 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.47 minutos (Gradiente 2).
Los siguientes compuestos (ver la Tabla 16) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con la anilina requerida. Eiem pío 73 íerbulil-ésíer del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 73a); y Eiem pío 74 íerbulil-ésíer del ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 74a).
Tabla 16 Ejemplo 73a Terbutil-éster del ácido 4-(4-am i no-f en i l)-piperazi n -1 - carboxílico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 50a, empezando con el terbutil-ésíer del ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 73b); ES-MS: 278 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.71 minuíos (Gradieníe 2). Eiemplo 73b Terbutil-éster del ácido 4-(4-n itro-fen il)-piperazi n-1 - carboxílico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 50b, empezando con el terbutil-ésler del ácido piperazin-1 -carboxílico (Fluka, Buchs, Suiza): ES-MS: 308 (M + H) + . Ejemplo 74a Terbutil-éster del ácido 4-(4-am ino-2-f Iuoro-f en il)- piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 50a, empezando con el terbutil-éster del ácido 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 74b); ES-MS: 296 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.87 minutos (Gradiente 2). Eiem pío 74b Terbutil-éster del ácido 4-(2-f luoro-4-nitro-feniI)- piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 50b, empezando con 3,4-difIuoro- nitro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 326 (M + H) + .
Ejemplo 75 1-[4-(4-et¡l-piperaz¡n-1-¡l)-3-fluoro-fenil]-2-metil-8-piridin- 3-iletinil-1H-¡midazo-[4,5-c]-quinolina 80 miligramos (0.173 milimoles) de 1 -(3-f luoro-4-p¡perazin-1-il-fenil)-2-metil-8-piridin-3-iletinil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Ejemplo 74), 27 miligramos (0.173 milimoles) de yodo-etano, y 34 miligramos (0.259 milimoles) de etil-di-isopropil-amina en 2 mililitros de CH2CI2-MeOH (5:1), se agitan durante 5 días a temperafura ambieníe, y luego se agregan 8 miligramos (0.052 milimoles) de yodo-eíano, y la mezcla de reacción se agiía duraníe 2 días a íemperafura ambienfe. La mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saíurado, y se exfrae con ElOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saíurado, se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica medianfe HPLC de preparación. Las fracciones puras se conceníran, se basifican con NaHC03, y se exíraen con EtOAc (tres veces). Las capas orgánicas se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título. ES-MS: 491 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.42 minuíos (Gradiente 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 50) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con 5-am ino-2-(4-meíil-piperazin-1 -i l)-benzonif rilo (Ejemplo 76a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1f, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 17 Eiem pío 76a 5-amino-2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obliene como se describe en el Ejemplo 50a, empezando con 2-(4-mefil-piperazin-1-il)-5-nitro-benzonitrilo (Ejemplo 76b); ES-MS: 217 (M + H) + . Eiem pío 76b 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-benzonitrilo 1 gramo (6.02 milimoles) de 2-fluoro-5-nitro-benzonitrilo (Aldrich, Buchs, Suiza), 663 miligramos (6.62 milimoles) de N-meíil-piperazina (Fluka, Buchs, CH) y 2.5 gramos (18.1 milimoles) de K2C03 en 12 mililitros de N,N-dimetil-formamida, se agitan durante 30 minuíos a íemperaíura ambieníe, y luego la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se íraía con agua y se exírae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso saturado (tres veces), se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instanfánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH-NEt3, 196:4:1 a 193:7:1), para proporcionar el compuesío del íífulo como un sólido amarillo: ES-MS: 247 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 2.38 minutos (Gradiente 2).
Los siguieníes compuestos (ver la Tabla 18) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nif ro-quinolina (Ejemplo 1c) con íerbuf il-ésfer del ácido 4-(4-amino-2-ciano-feniI)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 80a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 18 Eiemplo 80a Terbutil-éster del ácido 4-(4-am i no-2-ciano-f en ¡I)- piperazin-1 -carboxílico El compuesto del tííulo se obfiene como se describe en el Ejemplo 50a, empezando con el íerbuíil-ésler del ácido 4-(2-ciano-4-nifro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 80b); ES-MS: 303 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.99 minufos (Gradieníe 2).
Ejemplo 80b Terbutil-éster del ácido 4-(2-ciano-4-n itro-fen il)-piperazin- 1-carboxílico SH-242 1 gramo (6.02 milimoles) de 2-fIuoro-5-nitro-benzonitrilo (Aldrich, Buchs, Suiza), 1.23 gramos (6.62 milimoles) de terbutil-ésíer del ácido piperazin-1 -carboxílico (Fluka, Buchs, Suiza), y 1.17 gramos (9.3 milimoles) de etil-di-isopropil-amina en 5 mililitros de sulfóxido de dimetilo, se agitan durante 30 minuíos a lemperatura ambiente, y luego la mezcla de reacción se írata con agua y se exírae con EíOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: HPLC analítica: íret = 4.06 minuíos (Gradiente 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 19) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-amino-benzonitrilo (Fluka, Buchs, Suiza) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 19 Eiemplo 88 3-(8-piridin-3-iletinil-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-bencil-amina El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 52, empezando con 3-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-bencil-amina (Ejemplo 88a); ES-MS: 376 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.17 minuíos (Gradieníe 2).
Eiem pío 88a 3-(8-bromo-im idazo-r4.5-c]-qu ¡noli n-1-il)-bencil-am ina 240 miligramos (0.687 milimoles) de 3-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -il)-benzoniírilo (intermediario del Ejemplo 88; ES-MS: 350 (M + H) + , y 0.1 gramos de níquel de Raney, se agifan en 6 mililiíros de THF-[MeOH/NH3 (5 por cienfo)] (1:1) bajo 1.1 bar de H2 duraníe 10 horas a 42°C. Después de que se fermina la reacción, el caíalizador se filtra, y el filtrado se evapora al vacío, para dar el compuesto del tííulo como un sólido grisáceo: ES-MS: 353, 355 (M + H) + ; palrón de Br; HPLC analílica: lret = 2.19 minutos (Gradiente 2)- Los siguientes compuestos (ver la Tabla 20) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-amino-benzoniírilo (Fluka, Buchs, Suiza) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 20 Los siguientes compuestos (ver la Tabla 21) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nif ro-quinolina (Ejemplo 1c) con (4-amino-fenil)-acetoniírilo (Aldrich, Buchs, Suiza) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 36, Ejemplo 45, Ejemplo 64, ó Ejemplo 98a.
Tabla 21 Eiem pío 98a {4-[8-bromo-2-(3-dimetil-amino-propil)-imidazo-[4,5-c]- quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo 33 miligramos (0.078 milimoles) de {4-[8-bromo-2-(3-hidroxi-propil)-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 98b) se disuelven en 3 mililitros de piridina anhidra, y la solución se enfría a -18°C. A esta solución se le agregan 69 miligramos (0.35 milimoles) de cloruro de p-toluen-sulfonilo, y la mezcla se agita durante 3 días a -18°C. Después de este tiempo, se agregan 50 mililitros de EtOAc, y la solución se exírae con agua. La fase orgánica se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en 2 mililitros de etanol. A esta solución, se le agregan 0.28 mililitros (0.16 milimoles) de dimeíil-am ina, y la mezcla se pone a reflujo duraníe 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla se evapora a sequedad, y el residuo se purifica medianfe cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el compuesto del título; ES-MS: 448, 450 (M + H) + , patrón de Br; HPLC analítica: tret = 5.62 minuíos (Gradieníe 3). Eiem pío 98b {4-[8-bromo-2-(3-hidroxi-propil)-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1- il]-fenil}-acetonitrilo Se agregan 0.23 mililitros (0.23 milimoles) de una solución de complejo de borano-teírahidrofurano, a una solución de 90 miligramos (0.21 milimoles) de ácido 3-[8-bromo-1-(4-ciano-metil-fenil)-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-¡l]-propiónico (Ejemplo 98c) en 5 mililitros de teírahidrofurano. La mezcla se agiía duraníe 4 horas a íemperafura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se apaga con ácido trifluoro-acético al 95 por ciento, y entonces se ajusta el pH a 9-10 medianíe la adición de NaOH 2N. La mezcla se exírae con EtOAc, y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filíra, y se evapora a sequedad, para proporcionar el compueslo del íítulo. ES-MS: 421, 423 (M + H) + , patrón de Br; HPLC analítica: tret = 5.95 minuíos (Gradieníe 3).
Ejemplo 98c Ácido 3-[8-bromo-1-(4-ciano-metil-fenil)-1H-imidazo-[4,5- c]-quinolín-2-il]-propiónico El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 46a, ufilizando [4-(3-amino-6-bromo- quinol¡n-4-ilamino)-fenil]-acef onif rilo (intermediario del Ejemplo 93; ES-MS: 353, 355 (M + H) + ; patrón de Br), y ácido succinil-aldehídico (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 436.8 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 5.98 minutos (Gradieníe 3). Los siguieníes compuesfos (ver la Tabla 22) se preparan como se describe en el Ejemplo 92, uíilizando el alquino requerido como en el Ejemplo 42 ó en el Ejemplo 67.
Tabla 22 Los siguientes compuesíos (ver la Tabla 23) se preparan como en el Ejemplo 93, utilizando [4-(4-amino-8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fen¡l]-aceíon¡írilo (Ejemplo 101a), ó [4-(8-bromo-4-melil-amino-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 -i l)-fenil]-acetonitrilo (Ejemplo 102a).
Tabla 23 Ejemplo 101a [4-(4-amino-8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-fenil]- acetonitrilo 172 miligramos (0.433 milimoles) de [4-(8-bromo-4-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-feniI]-aceíonilrilo (Ejemplo 101b), y 3 mililiíros (6 milimoles) de NH3 2M en MeOH, se calienían en un horno de microondas duraníe 10 horas a 130°C, y luego la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instanfánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH, 1:0 a 96:4) para proporcionar el compuesío del título como un sólido color castaño: ES-MS: 378, 380 (M + H) + ; patrón de Br; HPLC analítica: tret = 2.96 minutos (Gradiente 2). Eiem pío 101b [4-(8-bromo-4-cloro-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-feniI]- acetonitrilo 300 miligramos (0.791 milimoles) de [4-(8-bromo-5- oxi-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-feniI]-acetoniírilo (Ejemplo 101c) y 364 miligramos (2.37 milimoles) de POCI3 en 8 mililiíros de íolueno/N ,N-dimef il-formamida (39:1), se calientan durante 4 horas a 70°C. La mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se exírae con EíOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHC03 acuoso saíurado y salmuera, se secan sobre MgS04, se filfran, y se evaporan al vacío, para proporcionar el compuesío del fítulo como un sólido color casfaño: ES-MS: 397, 399 (M + H) + ; paírón de Br, HPLC analííica: íret = 3.81 minulos (Gradienle 2).
Ejemplo 101c [4-(8-bromo-5-oxi-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]- acetonitrilo 340 miligramos (0.936 milimoles) de [4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinol¡n-1 -i l)-fenil]-aceto nitrilo (intermediario en el Ejemplo 93; ES-MS: 363, 365 (M + H) + ), 119 miligramos (1.12 milimoles) de Na2C03, y 312 miligramos (1.03 milimoles) de ácido meía-cloro-perbenzoico al 57 por ciento en 10 mililitros de cloroformo, se agiían duraníe 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con Na2C03 acuoso saturado, y se extrae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filíran, y se evaporan al vacío, para dar el compuesfo del íítulo como un sólido color naranja: ES-MS: 379, 381 (M + H) + , paírón de Br; HPLC analííica: íret = 3.06 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 102a [4-(8-bromo-4-metil-amino-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)- f en i l]-aceton itrilo El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 101a, uíilizando metil-amina 8M en EtOH durante 2 horas a 120°C; ES-MS: 392, 394 (M + H) + ; patrón de Br; HPLC analííica: íret = 3.00 minutos (Gradiente 2)- Los siguieníes compuestos (ver la Tabla 24) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con (4-amino-2-fluoro-fenil)-aceíonifrilo (Ejemplo 103a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 24 Ejemplo 103a (4-amino-2-fluoro-feniI)-acetonitrilo 1.55 gramos (8.6 milimoles) de (2-f luoro-4-nitro-fenil)-aceíoniírilo (Ejemplo 103b) y 160 miligramos de Pd al 5 por cienío sobre carbón, se agilan en 45 mililiíros de MeOH bajo 1.1 bar de H2 duraníe 4 horas. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora al vacío a sequedad, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café: HPLC analítica: íret = 1.76 minufos (Gradienfe 2).
Ejemplo 103b (2-fluoro-4-nitro-fenil)-acetonitrilo 1.59 gramos (10 milimoles) de 3,4-difluoro-1 -nitro- benceno, 1.9 gramos (13.8 milimoles) de K2C03 finamente en polvo, 16.6 miligramos (0.1 milimoles) de Kl, y 1.24 gramos (11 milimoles) de ciano-acetato de etilo en 10 mililitros de N , N-dimetil-formamida, se agiían duraníe 4 horas a íemperaíura ambieníe, y luego durante 1 hora a 50°C y durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se apaga con ácido cítrico acuoso 1M, y se exfrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan al vacío. El residuo se traía con 1 mililitro de HCl (37 por ciento) en 10 mililitros de H20-ácido acético (3:1) durante 8 horas a 100°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso safurado, y se exfrae con éler. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso, salmuera, y se secan sobre MgS04. La fase orgánica se evapora al vacío a sequedad, para dar el compuesío del título como un sólido amarillo pálido: ES-MS: 179 (M-H)"; HPLC analítica: t = 3.69 minuíos (Gradienfe 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 25) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-(4-amino-fen¡l)-2-melil-propionif rilo (Ejemplo 107a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, ó Ejemplo 45.
Tabla 25 Eiem pío 107a 2-(4-amino-fenil)-2-met¡l-propionitrilo 3.8 gramos (20 milimoles) de 2-metil-2-(4-niíro-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 10b) y 1 gramo de níquel de Raney, se agitan en 50 mililitros de THF-MeOH (1:1) bajo 1.1 bar de H2 durante 4 horas a temperaíura ambieníe. Después de que se termina la reacción, el catalizador se filtra, y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instaníánea sobre gel de sílice (hexano-EtOAc, 3:1 a 1:2) para dar el compuesto del tíiulo como un aceiíe: ES-MS: 161 (M + H) + ; HPLC analífica: tret = 2.13 minuíos (Gradienfe 2).
Ejemplo 107b 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo A 4.5 gramos (27.8 milimoles) de (4-nitro-fenil)-acetonitrilo (Fluka, Buchs, Suiza), 500 miligramos (1.55 milimoles) de bromuro de íetrabuf il-amonio (Fluka, Buchs, Suiza), y 13 gramos (91.6 milimoles) de yodo-meíano en 37.5 mililitros de CH2CI2, se les agregan 3 gramos (75 milimoles) de NaOH en 37.5 mililitros de agua. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperaíura ambieníe, luego se separa la capa orgánica, y se seca sobre MgS04, y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en diefil-éter, y se traía con carbón negro durante 30 minutos, se filtra sobre Celite, y se evapora al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido: HPLC analítica: tret = 3.60 minutos (Gradieníe 2).
Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 26) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con 2-(4-amino-2-fIuoro-fenil)-2-meíil-propioniírilo (Ejemplo 109a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, ó Ejemplo 64.
Tabla 26 Ejemplo 110a 2-(4-amino-2-fluoro-fenil)-2-metíl-propionitrilo El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 2-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-2-metil-propioniírilo (Ejemplo 110b); ES-MS: 251 (M + H) + ; HPLC analííica: íre = 2.87 minuíos (Gradieníe 2).
Eiemplo 110b 2-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-2-metil-propionitrilo El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 107b, empezando con (2-fluoro-4-nitro-feniI)-acetoniírilo (Ejemplo 103a); HPLC analítica: tret = 3.64 minuíos (Gradieníe 2). Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 27) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianfe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo (Ejemplo 113a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 27 Ejemplo 113a 3-(4-amino-fenil)-propionitrilo 0.78 gramos (4.4 milimoles) de 3-(4-nitro-fenil)- propionitrilo (Ejemplo 113b) se disuelven en 40 mililitros de MeOH:THF (1:1), y se hidrogenan a temperafura ambienfe en la presencia de 50 miligramos de Pd-C al 10 por cienío. Después de que se fermina la reacción, el catalizador se filtra y se lava con metanol. El solvente orgánico se evapora a sequedad, para proporcionar el compuesto del tííulo; ES-MS: 147.3 (M + H) + .
Ejemplo 113b 3-(4-nitro-fenil)-propionitrilo 3.45 gramos (15 milimoles) de bromuro de 4-nitro-fenetilo se disuelven en 50 mililiíros de efanol, y se agregan 0.81 gramos (16.5 milimoles) de cianuro de sodio. La solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego se evapora a sequedad. El compuesto crudo se disuelve en 100 mililitros de EtOAc, y la solución orgánica se extrae con agua, salmuera, se seca sobre MgS04, y se evapora a sequedad. El compuesto crudo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el compuesío del título ; ES-MS: 175.3 (M-H)". Los siguientes compuestos (ver la Tabla 28) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1 -(4-am ino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 117a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 28 Ejemplo 117a 1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona El compuesto del título se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 1 -[2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 188b); ES-MS: 195 (M + H) + ; HPLC analítica: tre = 1-91 minuíos (Gradieníe 2).
Ejemplo 177b 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirroli in-2-ona A 468 miligramos (5.5 milimoles) de 2-pirrolidona (Fluka, Buchs, Suiza) en 10 mililitros de N,N-dimetiI- formamida enfriada con un baño de hielo, se les agregan 240 miligramos (5.5 milimoles) de NaH al 55 por ciento en aceite. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, y durante 30 minuíos a lemperalura ambieníe, y luego se agregan 795 miligramos (5 milimoles) de 3,4-difluoro-niíro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza), y la mezcla de reacción se agiía duraníe 1 hora a femperaíura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con HCl acuoso 1M, y se extrae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavan con NaHC03 acuoso saturado y con salmuera (tres veces), se secan sobre MgS0 , se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instanlánea sobre gel de sílice (hexano-EíOAc, 5:1 a 1:3), para dar el compuesío del íííulo; ES-MS: 225 (M + H) + ; HPLC analííica: íret = 2.99 minutos (Gradiente 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 29) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 121a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 29 Ejemplo 121a 1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-ona El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Acros, Basilea, CH); ES-MS: 177 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.71 minutos (Gradiente 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 30) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 5-amino-2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzonit rilo (Ejemplo 125a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 30 Ejemplo 125a 5-amino-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 5-niíro-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzonifrilo (Ejemplo 125b); ES-MS: 202 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.09 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 125b 5-nitro-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 117b, empezando con 2-fluoro-5-nitro-benzonitrilo (Aldrich, Buchs, Suiza); ES-MS: 232 (M + H) + ; HPLC analííica: tret = 2.80 minuíos (Gradieníe 2). Los siguienles compuesíos (ver la Tabla 31) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-brom o-4-cloro-3-nit ro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-(4-amino-2-fluoro-fenil)-oxazoIidin-2-ona (Ejemplo 129a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 31 Eiemplo 129a 3-(4-amino-2-fluoro-fenil)-oxazolidin-2-ona El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 129b); ES-MS: 197 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1.66 minuíos (Gradienfe 2).
Eiemplo 129b 3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-oxazolidin-2-ona El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 117b, empezando con 2-oxazolidinona (Fluka, Buchs, Suiza); ES-MS: 225 (M-H)"; HPLC analífica: tret = 2.90 minuíos (Gradienfe 2). Los siguientes compuestos (ver la Tabla 32) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 3-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 132a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, ó Ejemplo 45.
Tabla 32 Ejemplo 133a 3-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2-ona El compuesto del tífulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 3-(4-nif ro-fenil)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 133b); ES-MS: 179 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1-46 minufos (Gradiente 2).
Eiemplo 133b 3-(4-nitro-fenil)-oxazolidin-2-ona El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 117b, empezando con 2-oxazolidinona (Fluka, Buchs, Suiza) y 4-fluoro-nitro-benceno (Aldrich, Buchs, Suiza); HPLC analítica: tret = 2.98 minuíos (Gradieníe 2).
Los siguieníes compuesíos (ver la Tabla 33) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 1 -(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidina-2,5-diona (Ejemplo 136a) como en el Ejemplo 1e, y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 32, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64.
Tabla 33 Eiemplo 136a 1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidina-2,5-diona El compueslo del título se obtiene mediante reducción de 1 -(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2,5-diona (Ejemplo 136b) como se describe en el Ejemplo 58a. ES-MS: 209.2 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 4.69 minutos (Gradiente 3)- Ejemplo 136b 0 1-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidina-2,5-diona El compuesto del tííulo se obíiene como se describe en el Ejemplo 50b, utilizando 1 ,2-difluoro-4-nitro- benceno (Aldrich, Buchs, Suiza) y pirrolidina-2,5-diona (Aldrich, Buchs, Suiza) en sulfóxido de dimetilo a 100°C. ES-5 MS: 238.1 (M-H)"; HPLC analítica: tret = 6.52 minuíos (Gradienie 3).
Los siguientes compuestos (ver la Tabla 34) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la o reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con íerbutil-ésfer del ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)- piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 74a), y con una reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g, Ejemplo 45, ó Ejemplo 64. 5 Tabla 34 Los siguientes compuestos (ver la Tabla 35) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 4-(4-amino-2-f luoro-fenil)-piperazin-2-ona (Ejemplo 143a) como en el Ejemplo 1e, con la reacción de ciclación como en el Ejemplo 1g ó en el Ejemplo 32, o con o sin una introducción subsecuente de un grupo etilo (Ejemplo 145a) o un grupo metilo (Ejemplo 147a).
Tabla 35 Ejemplo 143a 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazin-2-ona El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con 4-(2-fluoro-4- nitro-feniI)-plperazin-2-ona (Ejemplo 143b); ES-MS: 210 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 1.41 minutos (Gradiente 2).
Ejemplo 143b 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona El compuesto del tííulo se obliene como se describe en el Ejemplo 50b, empezando con 3,4-difluoro-niíro-benceno (Fluka, Buchs, Suiza) y piperazin-2-ona (Avocado, Heysham, Reino Unido); ES-MS: 238 (M-H)".
Eiem pío 145a 4-[4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-fIuoro-feniI]- 1-etil-piperazin-2-ona 200 miligramos (0.454 milimoles) de 4-[4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-piperazin-2-ona (intermediario en el Ejemplo 143; ES-MS: 440, 442 (M + H) + ; paírón de Br), y 2 mililiíros de N , N-dimeíil-formamida, se traían bajo Ar con 22 miligramos (0.5 milimoles) de NaH al 55 por ciento en aceite. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperaíura ambieníe, y luego se agregan 85 miligramos (0.545 milimoles) de yodo-eíano (Fluka, Buchs, CH). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a íemperaíura ambienfe. Después de esfe tiempo, la mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera (tres veces), y se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora a sequedad. El residuo se preabsorbe sobre gel de sílice, y se purifica mediante cromatografía por evaporación inslantánea sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH, 1:0 a 92:8), para proporcionar el compuesto del tííulo: ES-MS: 468, 470 (M + H) + ; HPLC analííica: tret = 2.92 minutos (Gradiente 2).
Eiemplo 147a 4-[4-(8-bromo-imidazo-[4,5-c]-quinoIin-1-il)-2-fluoro-fenil]- 1-metil-piperazin-2-ona El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 145a, uíilizando yodo-meíano (Fluka, Buchs, CH); ES-MS: 454, 456 (M + H) + , paírón de Br; HPLC analííica: íret = 2.76 minuíos (Gradieníe 2). Los siguieníes compuestos (ver la Tabla 69) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, mediante la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Ejemplo 1c) con 5-amino-2-ciano-mef il-benzonitrilo (Ejemplo 149a) como en el Ejemplo 1e, y con o sin una infroducción subsecuente de dos grupos metilo (Ejemplo 150a).
Tabla 36 Eiemplo 149a 5-amino-2-ciano-metil-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obtiene como se describe en el Ejemplo 48a, empezando con bencil-éster del ácido ciano-(2-ciano-4-nitro-fenil)-acético (Ejemplo 149b); ES-MS: 157 (M-H)", pafrón de Br; HPLC analííica: trßt = 2.10 minuíos (Gradieníe 2).
Ejemplo 149b bencil-éster del ácido ciano-(2-ciano-4-n itro-fen il)-acético 1.0 gramos (6.02 milimoles) de 2-fluoro-5-nitro-benzoniírilo (Aldrich, Buchs, CH), 1.15 gramos (8.31 milimoles) de K2C03 finamente en polvo, 10 miligramos (0.06 milimoles) de Kl, y 1.16 gramos (6.62 milimoles) de ciano-acetaío de bencilo en 6 mililitros de N, N-dimetil-formamida, se agifan bajo Ar duraníe 5 horas a 50°C, y duraníe 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se apaga con H20, y se exírae con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (tres veces), se secan sobre MgS04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 320 (M-H)"; HPLC analítica: tret = 3.92 minutos (Gradieníe 2).
Eiem pío 150a 5-(8-bromo-2-metil-imidazo-[4,5-c]-quinolín-1-il)-2-(ciano- dimetil-metil)-benzon¡trilo 830 miligramos (2.06 milimoles) de 5-(8-bromo-2-meíil-im¡dazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-2-ciano-metil-benzoniírilo (inlermediario en el Ejemplo 149; ES-MS: 402, 404 (M + H) + , patrón de Br) en 20 mililitros de N , N-dimetil-formamida, se tratan bajo Ar con 198 miligramos (2.27 milimoles) de NaH al 55 por ciento en aceite. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperaíura ambieníe, y luego se enfría con un baño de hielo, y se agregan 142 microlitros (2.27 milimoles) de yodo-metano (Fluka, Buchs, CH). La mezcla de reacción se agita duraníe 1 hora a íemperaíura ambieníe, y luego se agregan 198 miligramos (2.27 milimoles) de NaH al 55 por cienío en aceiíe. Las mezclas de reacción se agiían duraníe 1 hora a íemperatura ambiente, luego se enfrían con un baño de hielo, y se agregan 142 microlitros (2.27 milimoles) de yodo-metano, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a íemperaíura ambieníe. Después de esíe íiempo, la mezcla de reacción se apaga con salmuera, y se exírae con EíOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media para proporcionar el compuesto del tííulo: ES-MS: 430, 432 (M + H) + ; HPLC analílica: tre = 3.09 minutos (Gradiente 2)- Los siguientes compuesíos (ver la Tabla 37) se preparan como se describe en el Ejemplo 1, medianíe la reacción de 6-bromo-4-cloro-3-niíro-quinolina (Ejemplo 1c) con la anilina apropiada como en el Ejemplo 1e, y con la ciclación como se describe en el Ejemplo 151a, y la meíilación subsecueníe como se describe en el Ejemplo 151b. Eiem pío 151 4-f luoro-anilina (Fluka, Buchs, CH); Eiem pío 152 4-etil-anilina (Fluka, Buchs, CH); Eiem pío 153 3-met oxi-anilina (Fluka, Buchs, CH); Eiem pío 154 4-meíoxi-anilina (Fluka, Buchs, CH); Eiem pío 155 3,4, 5-f rimetoxi-anilina (Fluka, Buchs, CH); Eiem pío 156 (2-(4-am i no-f en il)-2-meti I-propionitrilo (Ejemplo 107b); Eiem pío 157 3-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 133a); Eiem pío 158 3-(4-am ino-2-f luoro-fenil)-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 129a); Eiem pío 159 íerbuíil-ésfer del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 73a); Eiem pío 160 terbuíil-éster del ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (Ejemplo 74a); y Eiem pío 161 íerbuf il-ésíer del ácido (4-amino-fenil)-carbámico (Fluka, Buchs, CH).
Tabla 37 Ejem pío 151a 8-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]- q u í noli n-2-ona A una solución de 1.63 gramos (4.19 milimoles) de 6-bromo-N*4*-(4-fluoro-fenil)-quinolin-3,4-diamina (ES-MS: 332, 334 (M + H)\ patrón de Br, HPLC analítica: tret = 3.10 minufos (Gradienle 2)), y 596 miligramos (5.89 milimoles) de tri eti I-a m i n a en 50 mililitros de CH2CI2, enfriada con un baño de hielo, se le agregan, bajo argón y durante 10 minutos, 1.07 gramos (5.4 milimoles) de cloroformato de íricloro- mefilo (Fluka, Buchs, CH) en 50 mililitros de CH2CI2. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se apaga con salmuera, y se extrae con CH2CI2 (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (tres veces), se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan a sequedad, para proporcionar el compuesto del tífulo: ES-MS: 358, 360 (M + H) + , patrón de Br, HPLC analítica: tret 2.92 minutos (Gradiente 2).
Ejem pío 151b 8-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-3-metiI-1,3-dihidro-imidazo-[4,5- c]-quinolin-2-ona 1.51 gramos (4.22 milimoles) de 8-bromo-1 -(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona (Ejemplo 151a), 136 miligramos (0.422 milimoles) de bromuro de tetrabutil-amonio, 898 miligramos (6.32 milimoles) de yodo-metano (Fluka, Buchs, CH) en 100 mililiíros de CH2CI2, se traían con una solución de 253 miligramos (6.32 millmoles) de NaOH en 50 mililitros de H20. La mezcla de reacción se agita durante 13 horas a íemperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se preabsorbe sobre gel de sílice, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2-MeOH, 1:0 a 93:7), para proporcionar el compuesto de título: ES-MS: 372, 374 (M + H) + , patrón de Br; HPLC analítica: tret = 3.01 minutos (Gradienfe 2).
Eiemplo 162 N-metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-iletinil-253-dihidro- imidazo-[4,5-c]-quinolin-1-il)-fenil]-acetamida 110 miligramos (0.214 milimoles) de 3-metil-1 -(4-metil-amino-fenil)-8-piridin-3-iletiniI-1,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-2-ona«3 HCl (Ejemplo 161, sal de HCl), y 108 miligramos (1.07 milimoles) de trietil-amina en 2 mililitros de CH2CI2, se agitan durante 15 minutos. La mezcla de reacción se traía con 25.4 miligramos (0.324 milimoles) de cloruro de aceíilo (Fluka, Buchs, Suiza). La mezcla de reacción se agiía durante 3 horas a temperaíura ambienfe. Después de este tiempo, se agregan 16.6 miligramos (0.211 milimoles) de cloruro de acetilo, y la mezcla de reacción se agiía duraníe 2 horas a íemperatura ambiente, luego la mezcla de reacción se apaga con salmuera, y se extrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHC03 acuoso saturado, con salmuera, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se preabsorbe sobre gel de sílice, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2-MeOH, 1:0 a 93:7), para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 448 (M + H) + ; HPLC analítica: tret = 2.48 minutos (Gradiente 2).
Eiem pío 163 Inhibición de quinasa PDK1 mediante los compuestos de la presente invención Las determinaciones de actividad de los compuestos de los Ejemplos anteriores, empleando el método de prueba descrito anteriormeníe, con los siguientes compuesíos de prueba de la Fórmula (I), exhiben los siguieníes valores IC5o para la inhibición de PDK1: Leíra Clase de intervalo de IC50 A <_0.5 µM. B más de 0.5 µM y hasta 1 µM.
Ejemplo 164 Tabletas 1 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tableías que comprenden, como ingredieníe acíivo, 50 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) mencionados en los Ejemplos 1-162 anteriores, de la siguiente composición, empleando métodos de ruíina: Composición: Ingredieníe acíivo 50 mg Almidón de írigo 60 mg Lacfosa 50 mg Sílice coloidal 5 mg Talco 9 mg Monoesíearafo de magnesio 1 mg 175 mg Fabricación: El ingrediente activo se combina con parte de almidón de írigo, la lacíosa, y la sílice coloidal, y la mezcla se pasa a íravés de un tamiz. Una parte adicional del almidón de trigo se mezcla con cinco veces la cantidad de agua, en un baño de agua, para formar una pasta, y la mezcla primero se amasa con esta pasta hasta que se forme una masa débilmente plástica.
Los granulos secos se comprimen a través del tamiz que íiene un lamaño de malla de 3 milímelros, se mezclan con una mezcla previamente tamizada (íamiz de 1 milímefro) del almidón de trigo restaníe, el esíearato de magnesio, y talco, y se comprimen para formar tabletas ligeramente biconvexas.
Ejemplos 165 Tablas 2 que comprenden a los compuestos de la Fórmula (I) Se preparan tablefas que comprende, como ingredieníe acfivo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) de los Ejemplos 1-162, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Com posición: Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Monoestearaío de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprimen por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch, EKO, troquel de 10 milímetros).
Ejemplo 166 Cápsulas Se preparan cápsulas que comprenden, como ingredienfe activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I) dados en los Ejemplos 1-162, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales.
Composición: I ngredieníe activo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Monoestearafo de magnesio 1.5 mg 318.5 mg La fabricación se hace mezclando los componeníes y rellenándolos en cápsulas de gelaíina dura, íamaño 1.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesío de acuerdo con la fórmula (I): en donde: cada uno de x e y es, independientemeníe del oíro, 0 ó 1; Ri es una fracción orgánica que se puede enlazar a niírógeno; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea puníeada que enlaza X a N esíá ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; ó X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es ?O; G es alquenileno insustituido o sustiíuido, alquinileno insusíiíuido o susíiíuido; y cada uno de R2, R3> R4, R5, y R6, independieníemente de los otros, es hidrógeno, una fracción orgánica, o una fracción inorgánica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: cada uno de x e y es, independientemeníe del oíro, 0 ó 1; R es arilo o heferoarilo sustiíuido o insusfituido, en especial fenilo, el cual está sustiíuido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyeníes, en donde los sustiíuyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, ó ciano-propilo); alquilo ¡nferior; alcoxilo ¡nferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo, o tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó disustituido [por ejemplo -(C?-C7)NR8R9 u -0-(C1-C7)NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo ¡nferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo inferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-en donde R8 y R9 son como se definen anteriormenf e); heíerociclilo; heterociclil-alquilo inferior; helerocidil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, ¡midazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); en donde el alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo en cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar opcionalmeníe susíifuido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen aníeriormente; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de íal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1, y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo ¡nferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino o amino-alquilo inferior; en donde el alquilo puede estar insustituido o sustifuido con halógeno (por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-meíilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyaceníe por medio de un doble enlace, y con la condición de que eníonces y es 0, ó y es 1 y enfonces -R es ?O; G es alquenileno ¡nsustifuido o susíituido (por ejemplo etenileno), alquinileno insustiíuido o susíiíuido (por ejemplo eíinileno); R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo inferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo), o arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustituido o sustiíuido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, meíoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 ,3]dioxol); o un heteroarilo que está ¡nsustifuido o sustiíuido por uno o más, en especial por 1 a 4 sust ifuyentes; piridilo (o un N-óxido de piridilo) que esíá insusíituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consisíe en alquilo inferior (por ejemplo metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo meíoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o difereníes, y son independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo ¡nferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y Rg, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo F ó Cl); R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno; amino; amino-alquilo inferior, o alquil-amido (por ejemplo metil-amido -NHC(0)-CH3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: cada uno de x e y es, independientemeníe del oíro, 0 ó 1; Ri es fenilo susíiíuido o insusf iíuido, en donde el fenilo está sustiíuido con hasla 4, de preferencia con hasía 2 susíituyeníes, en donde los sustiíuyenfes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemeníe a parfir de halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo); alquilo inferior; alcoxilo inferior; N-alquilo inferior-amino- alquilo (por ejemplo metil-amino-eíilo, ciclopropil-amino-etilo); N, N-di-alquilo inferior-amino-alquilo; etoxi-amino; metoxi-N-Metil-amino; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; azetidinil-alquilo inferior; pirrolidinilo; N-alquilo inferior-sulfonamida-alquilo (por ejemplo CH3-NH2-S(0)2-alquilo); amino-alquilo inferior-sulfanilo, o tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó disustituido [por ejemplo -(C-?-C7)NR8R9 u -O-(C1-C7)NR8R9. en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemeníe H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo ¡nferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior- piperazinilo); heterociclilos sustiíuidos, íales como pirrolidin- 2-ona, oxazolidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona, piperazin-2- ona, y oxo-oxazolidinilo; en donde el alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo en cualquiera de los susíit uyeníes anteriores puede estar opcionalmeníe susíituido con -NRsRg, en donde R8 y Rg son como se definen anteriormente; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1, y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino; amino-alquilo inferior; en donde el alquilo puede estar insustiluido o susíituido con halógeno (por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1 y eníonces -R es ?O; G es alquenileno ¡nsustiluido o susíituido (por ejemplo etenileno), alquinileno insustituido o sustituido (por ejemplo etinileno); R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; alquilo inferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo ¡nferior (por ejemplo meloxilo); arilo de 5 a 14 áíomos de carbono insusíiíuido o susíifuido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 ,3]dioxol); o un heteroarilo que está insustiíuido o sustiíuido por uno o más, en especial por 1 a 4 susíiíuyentes ¡ndependientemeníe seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustiíuyentes definidos anteriormente bajo "sustituido"; siendo en especial piridilo (o un N-óxido de piridilo) que está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8Rg, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, ¡midazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo F ó Cl); R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno; amino; amino-alquilo ¡nferior, o alquil-amido (por ejemplo melil-amido -NHC(0)-CH3); o una sal farmacéuticamenfe aceptable del mismo como tal, en especial para utilizarse en el diagnóstico o en el traíamienío íerapéutico de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano. 4. Un compuesto de la fórmula (la): en donde: R-i es fenilo sustituido o insustituido, en donde el fenilo está sustiíuido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo); alquilo inferior; alcoxilo ¡nferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior- sulfanilo ó tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustiíuido [por ejemplo -(C-?-C7)NR8R9 u -0-(C -C7)NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser ¡guales o diferentes, y son independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y R9, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo ¡nferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2-en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo ¡nferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heterociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); en donde alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo, en cualquiera de los sustiíuyenles aníeriores, puede esíar opcionalmenle suslifuido con -NR8R9, en donde R8 y Rg son como se definen anleriormenfe; R3 es hidrógeno; alquilo inferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); arilo de 5 a 14 átomos de carbono ¡nsustituido o sustituido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 ,3]dioxol); o un heteroarilo que está insustiluido o susfituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyenfes; piridilo (o un N-óxido de piridilo), el cual está ¡nsustifuido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior (por ejemplo metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser ¡guales o diferentes, y son independientemente H, alquilo ¡nferior (por ejemplo, metilo, etilo, o propilo), cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo), o R8 y Rg, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azeíidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno, en especial flúor; y R7 es hidrógeno o una fracción orgánica, tal como alquilo ¡nferior de 1 a 7 átomos de carbono; amino o aminoalquilo inferior; en donde el alquilo puede estar insustiluido o sustiíuido con halógeno (por ejemplo metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); o cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo); o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula (Ib): en donde: R-i es fenilo sustituido o insustituido, en donde el fenilo está sustituido con hasta 4, de preferencia con hasta 2 sustituyentes, en donde los sustituyentes son ¡guales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de: halógeno (por ejemplo Cl ó F); ciano; ciano-alquilo inferior (por ejemplo ciano-metilo, ciano-etilo, y ciano-propilo); alquilo ¡nferior; alcoxilo inferior; amino; amino-alquilo inferior; amino-alcoxilo inferior; amino-alquilo inferior-sulfanilo ó tiol-alquilo inferior; en donde el grupo amino puede estar mono- ó di-sustituido [por ejemplo -(C?-C7)NR8R9 u en donde R8 y R9 pueden ser ¡guales o diferentes, y son independientemente H; alquilo ¡nferior (por ejemplo metilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y Rg, junto con el átomo de N, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, i idazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo)]; amino-carbonil-alquilo inferior (por ejemplo R8R9-N-C(0)-CH2- en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente); heterociclilo; heterociclil-alquilo inferior; heterociclil-alcoxilo inferior, o heterociclil-alcano inferior-sulfanilo, en donde el heíerociclilo es un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 áíomos de niírógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo imidazolilo, imidazolinilo, pirrolidinilo, morfollnilo, azelidinilo, piridilo, piperidino, piperidilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); en donde alquilo puede ser lineal o cíclico (por ejemplo ciclopropilo), y el alquilo, en cualquiera de los susíiíuyentes anteriores, puede estar opcionalmente sustiíuido con -NR8R9, en donde R8 y R9 son como se definen anteriormeníe; R3 es hidrógeno; alquilo ¡nferior; halógeno (por ejemplo flúor, cloro, o bromo); alcoxilo inferior (por ejemplo metoxilo); arilo de 5 a 14 átomos de carbono insustiíuido o susíituido (por ejemplo fenilo, hidroxi-fenilo, metoxi-fenilo, o amino-sulfonil-fenilo, o benzo[1 ,3]dioxol); o un heteroarilo que está insustiluido o sustituido por uno o más, en especial por 1 a 3 sustituyeníes; piridilo (o un N-óxido de piridilo), el cual está insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo ¡nferior (por ejemplo metilo); alcoxilo ¡nferior (por ejemplo metoxilo); halógeno (por ejemplo flúor); o -NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, y son ¡ndependientemeníe H; alquilo inferior (por ejemplo, melilo, etilo, o propilo); cicloalquilo inferior (por ejemplo ciclopropilo); o R8 y R9, junto con el átomo de N, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 áíomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, morfolinilo, imidazolinilo, piperazinilo, o alquilo inferior-piperazinilo); R4 es hidrógeno o halógeno, en especial flúor; y R es hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono sustifuido o insustiíuido; amino; amino mono- o di-sustiíuido; alcoxllo ¡nferior (por ejemplo OCH3), o ciclo-alquilo (por ejemplo ciclopropilo); o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo. El uso de un compuesío de la fórmula (I) en donde: cada uno de x e y es, independientemente del otro, 0 ó 1 R1 es una fracción orgánica que se puede enlazar a nitrógeno; X es C = 0 ó C = S, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N está ausente, de modo que X se enlaza al N adyacente por medio de un enlace individual, y con la condición de que entonces y es 1 y R es hidrógeno o una fracción orgánica que se puede enlazar a nilrógeno; o X es (CR7), en donde R7 es hidrógeno o una fracción orgánica o inorgánica, con la condición de que entonces la línea punteada que enlaza X a N es un enlace, de tal manera que X se enlaza al N adyacente por medio de un doble enlace, y con la condición de que entonces y es 0, ó y es 1, y entonces -R es ? O ; G es alquenileno insustituido o sustituido, alquinileno insustituido o sustiíuido; y cada uno de R2, R3, R4, R5, y R6, independienfemeníe de los otros, es hidrógeno, una fracción orgánica, o una fracción inorgánica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tralamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína. 7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad que se va a tratar es una enfermedad proliferativa seleccionada a partir de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro riñon, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, en especial carcinoma de colon o adenoma colorectal, o un tumor de cuello y cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, un carcinoma mamario, una leucemia, síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos, y síndrome de Bannayan-Zonana. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un material de vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 2-[4-(8-Fenil-etinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡l)-fenil]-etil-amina; 2-{4-[8-(3-Metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; 2-{4-[8-(4-Metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; 2-[4-(8-Piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-fenil]- etil-amina; 2-{4-[8-(6-Metoxi-piridin-3-iletinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; 2-[4-(8-Benzo[1,3]dioxoI-5-iletiniI-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-et i I-amina; 4-{1-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-iletinil}-bencen-sulfonamida; 3-[4-(8-Fenil-etinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-feniI]-propil-amina; 3-{4-[8-(4-Metoxi-fen¡l-et¡nil)-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-il]-fenil}-propil-amina; 3-{4-[8-(3-Metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenilj-propil-amina; 3-[4-(8-Piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡l)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(8-Benzo[1,3]dioxol-5-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenll]-propil-amina; 4-{1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quin?lin-8-iIetinil}-bencen-sulfonamida; 2-[4-(7-Cloro-8-fenil-etinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-{4-[7-Cloro-8-(3-metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4, 5- c] quinolin- 1-il]-fenil}-etil-amina; 2-{4-[7-Cloro-8-(4-metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin- 1 -il]-fenil}-etil-amina; 2-[4-(7-Cloro-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(7-Cloro-8-benzo[1,3]dioxol-5-iIetinil-lmidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 4-{1-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-7-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-iletinil}-bencen-sulfonamida; 3-[4-(7-Cloro-8-fenil-etinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡I)-fenil]-propil-amina; 3-{4-[7-Cloro-8-(3-metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il]-fenil}-propil-amina; 3-{4-[7-Cloro-8-(4-metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il]-fenil}-propil-amina; 3-[4-(7-Cloro-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 3-[4-(7-CIoro-8-benzo[1,3]dioxol-5-iletiniI-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 4-{1-[4-(3-Amino-propil)-fenil]-7-cloro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-iletinil}-bencen-sulfonamida; 2-[4-(7-Fluoro-8-fenil-etinil-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-{4-[7-Fluoro-8-(3-metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; 2-{4-[7-Fluoro-8-(4-metoxi-fenil-etinil)-imidazo[4, 5- c] quinolin- 1 -il]-fenil}-etil-amina; 2-[4-(7-Fluoro-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(7-Fluoro-8-benzo[1,3]dioxol-5-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 4-{1-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-7-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-iletinil}-bencen-sulfonam¡da; 2-[4-(2-Metil-8-fenil~etinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-{4-[8-(3-Metoxi-fenil-etinil)-2-metil-imidazo[4,5-c]quinoIin-1 -il]-fenil}-etil-amina; 2-{4-[8-(4-Metoxi-fenil-etin¡l)-2-metil-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]-fenil}-etil-amina; 2-[4-(2-MetiI-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(2-Etil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(3-Propil-8-piridin-3-¡letinil-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 3-[4-(8-frans-Estiril-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-fenil]-propil-amina; 2-[4-(7-Cloro-8-estiril-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 3-[4-(7-Cloro-8-estiril-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]- propil-amina; 2-{4-[8-(6-Fluoro-piridin-3-iletinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il]-fenil}-etil-amina; 2-{4-[8-(6-Morfolin-4-il-pir¡din-3-iletinil)-¡midazo[4,5- c]quinolin-1-il]-fenil}-etil-amina; (5-{1-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-iletinil}-piridin-2-il)-d i metil-amina; 2-[4-(2-Metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(2-Ciclopropil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-etil-amina; 2-[4-(2-lsopropil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etll-amina; CicIopropil-{2-[4-(8-pir¡d¡n-3-ilet¡nil-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-i l ) - f e n i I ] - e t i I } - a m i n a ; Metil-{2-[4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-fenil]-et¡l}-am ina; 1-[4-(8-Piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-piperidin-4-ilamina; C-{1-[4-(8-Piridin-3-iletinil-¡m¡dazo[4,5-c]quinolin-1-¡l)-fenil]-piperidin-4-il}-metil-amina; 2-[4-(2-Metoxi-8-piridin-3-¡letinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil-amina; N-Metil-C-[4-(8-pir¡din-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenilj-metan-sulfonamida; 1-[4-(2-Azetidin-1-il-etil)-fenil]-8-piridin-3-iletin¡l-1H- imidazo[4,5-c]quinolina; 8-P¡ridin-3-iletinil-1-[4-(2-pirrolidin-1-¡l-et¡l)-fenil]-1H- imidazo[4,5-c]quinolina; [3-Cloro-4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [2-Cloro-4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [3-Met¡l-4-(8-pirid¡n-3-¡letinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenilj-acetonitrilo; [2-Metil-4-(8-piridin-3-iletinil-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [3-(8-Piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; Dimetil-{2-[4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-et¡I}-amina; Dimetil-{2-[4-(2-metil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil}-amina; {2-[4-(2-Metoxi-8-pir¡din-3-iletinil-¡midazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-etil}-dimetil-amina; {1-[4-(2-Dimetilamino-etil)-fenil]-8-p¡ridin-3-iletinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il}-d¡metil-amina; 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-piridin-3-iletin¡l-1H- imidazo[4,5-c]quinolina; 2- etil-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-8-piridin-3-ilet¡nil- 1H-imidazo[4, 5- c] quinolina; 1-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-8-piridin-3-ileíinil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina; Dimetil-{1-[4-(4-meíil-piperazin-1-ilmelil)-fenil]-8-piridin-3-iletinil-1H-im¡dazo[4,5-c]quinolin-2-¡l}-amina; 1-[3-Fluoro-4-(4-mefil-p¡perazin-1-il)-fenil]-8-piridin-3-iletinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 1-[3-Fluoro-4-(4-meíil-piperazin-1-il)-fenil]-2-meí¡l-8-piridin-3-¡letinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 1-[3-Fluoro-4-(4-meíil-piperazin-1-il)-fenil]-2-meíoxi-8-piridin-3-iletinil-1H-im¡dazo[4,5-c]quinolina; 2-Meíil-1-(4-piperazin-1-il-fenil)-8-piridin-3-iletinil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 1-(3-Fluoro-4-piperaz¡n-1-il-fenil)-2-metil-8-piridin-3-iletin¡l- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-(8-piridin-3-iIefinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzoniírilo; 2-(4-Meíil-p¡perazin-1-¡l)-5-(2-meí¡l-8-piridin-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzoniírilo; 5-(2-Meíoxi-8-piridin-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- (4-metil-piperazin-1-il)-benzonitrilo; 5-(2-Dimefilarnino-8-piridin-3-ilefinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoniírilo; 2-Piperaz¡n-1-il-5-(8-piridin-3-ilef¡nil-imidazo[4,5-c]qu¡nolin- 1 -il)-benzonilrilo; 5-(2-Meíil-8-piridin-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2- piperazin-1-il-benzonitrilo; 5-(2-Metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-2- piperazin-1-il-benzonilrilo; 5-(2-Dimeíilamino-8-p¡ridin-3-ilet¡n¡l-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-piperazin-1-il-benzoniírilo; 3-(8-Piridin-3-ilef¡nil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-benzonitrilo; 3-(2-Mel¡l-8-piridin-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-benzoniírilo; 3-(2-Meíoxi-8-piri in-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo; 3-(2-Dimeíilamino-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo; 4-(8-Piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo; 4-(2-Meíil-8-piridin-3-¡letinil-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-il)-benzonitrilo; 4-(2-Meíoxi-8-piridin-3-ilet¡n¡l-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-b e n z o n i l r i l o ; 4-(2-D¡meíilamino-8-p¡r¡din-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1- ¡l)-benzonif rilo; [4-(8-Piridin-3-ilefinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]- acetoniírilo; [4-(2-Metil-8-pir¡d¡n-3-ileí¡nil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenil]-aceíoniírilo; [4-(2-Etil-8-piridin-3-¡leíinil-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [4-(2-Metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; [4-(2-Dimetilamino-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetonitrilo; {4-[2-(3-D¡metilamino-propil)-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-fenil}-aceíoniírilo; {4-[8-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-ileíinil)-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡l]-fenil}-acetonifrilo; {4-[8-(1-Oxi-piridin-3-iletinil)-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il]-fenil}-acetoniírilo; [4-(4-Amino-8-piridin-3-ilelinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-fenil]-acetoniírilo; [4-(4-Mef¡Iamino-8-piridin-3-ileíin¡l-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-fenil]-acetoniír¡lo; [2-Fluoro-4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenilj-acetonitrilo; [2-Fluoro-4-(2-meí¡l-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-¡l)-fenil]-aceíoniírilo; [2-Fluoro-4-(2-metoxi-8-piridin-3-ileí¡nil-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fen¡l]-acetoniírilo; [4-(2-Dimetilamino-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-2-fluoro-fenil]-acetonitrilo; 2-Metil-2-[4-(8-pir¡din-3-iIetiniI-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-Metil-2-[4-(2-metil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 2-[4-(2-Meíox¡-8-pirid¡n-3-¡leíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propioniírilo; 2-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-iletin¡l-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-fenil]-2-metil-propioniírilo; 2-[2-Fluoro-4-(2-metil-8-piridin-3-ilefinil-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-meíil-propionilrilo; 2-[4-(2-Dimetilamino-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-2-metil-propioniírilo; 3-[4-(8-Pirid¡n-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-¡I)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(2-Metil-8-pirid¡n-3-ilet¡n¡l-¡m¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(2-Metox¡-8-piridin-3-ileíinil-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo; 3-[4-(2-Dimetilamino-8-pir¡d¡n-3-iletin¡l-imidazo[4,5- c]quinolin-1-¡l)-fenil]-prop¡onitrilo; 1-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-ilet¡nil-¡midazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-Fluoro-4-(2-metil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 1-[2-FIuoro-4-(2-metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(2-Dimetilamino-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fen¡l]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(8-Piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-fen¡l]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(2-Metil-8-piridin-3-ilelinil-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(2-Metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(2-Dimetilamino-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidin-2-ona; 2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-5-(8-pirid¡n-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo; 5-(2-Meí¡l-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo; 5-(2-Mefoxi-8-piridin-3-iletinil-im¡dazo[4,5-c]quinol¡n-1-il)-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzonifrilo; 5-(2-Dimetilamino-8-p¡ridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1 il)-2-(2-oxo-pirroIidin-1-il)-benzonitrilo; 3-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-fenil]-oxazolidin-2-ona; 3-[2-Fluoro-4-(2-metll-8-piridin-3-ileíinil-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-fenil]-oxazolid¡n-2-ona; 3-[2-Fluoro-4-(2-metoxi-8-piridin-3-ilefinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-oxazolidin-2-ona; 3-[4-(2-Dimetilamino-8-piridin-3-¡leíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-oxazolidin-2-ona; 3-[4-(8-Piridin-3-ilelinil-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-il)-fenil]-oxazoüdin-2-ona; 3-[4-(2-Metil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-oxazolidin-2-ona; 3-[4-(2-Metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡l)-fenil]-oxazolidin-2-ona; 1-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-iletinil-im¡dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidina-2,5-diona; 1-[2-Fluoro-4-(2-metil-8-piridin-3-¡letinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-iI)-fenil]-pirrol¡d¡na-2,5-diona; 1-[2-Fluoro-4-(2-metoxi-8-piridin-3-ilefinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidina-2,5-d¡ona; 1-[4-(2-Dimeíilamino-8-piridin-3-ileíinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-2-fluoro-fenil]-pirrolidina-2,5-diona; 1-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-iletlnil-¡midazo[4,5-c]quinol¡n-1-¡I)- fenil]-pirrolidina-2,5-diona; 1-[2-Fluoro-4-(2-metil-8-piridin-3-¡letinil-imidazo[4,5- c]quinolin-1-¡l)-fenil]-pirrol¡d¡na-2,5-diona; 1-[2-FIuoro-4-(2-metoxi-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-fenil]-pirrolidina-2,5-diona; 4-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-piperazin-2-ona; 1-Etil-4-[2-fluoro-4-(8-piridin-3-ilet¡nil-¡midazo[4,5-c]quinolin- 1-il)-fenil]-piperazin-2-ona; 1-Etil-4-[2-fluoro-4-(8-pirid¡n-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-piperazin-2-ona; 1-Etil-4-[2-fluoro-4-(2-metil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-piperazin-2-ona; 4-[2-Fluoro-4-(8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡n-1-il)-fenil]-1-metil-piperazin-2-ona; 4-[2-Fluoro-4-(2-metil-8-piridin-3-iletinil-¡midazo[4,5-c]quinoIin-1-il)-fenil]-1-metil-piperazin-2-ona; 2-Ciano-melil-5-(2-metil-8-piridin-3-iletinil-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-benzonitrilo; 2-(Ciano-dimetil-meíiI)-5-(2-meíil-8-piridin-3-¡leíin¡l-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-1-¡l)-benzoniír¡lo; 1-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-ileíiniI-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(4-EíiI-fen¡I)-3-meiil-8-piridin-3-ilefin¡l-1,3-dihidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(3-Metoxi-fenil)-3-metil-8-piridin-3-ileíinil-1,3-dih¡dro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-(4-Metoxi-fenil)-3-metil-8-piridin-3-iletinil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-8-piridin-3-ilefinil-1-(3,4,5-trimefoxi-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 2-Metil-2-[4-(3-meíil-2-oxo-8-piridin-3-iletinil-2,3-dlhidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitr¡lo; 3-Meíil-1-[4-(2-oxo-oxazolid¡n-3-¡l)-fenil]-8-pir¡din-3-iletinil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-ileíinil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Mefil-1-(4-piperazin-1-il-fenil)-8-piridin-3-ilet¡nil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinoIin-2-ona; 1-(3-Fluoro-4-piperaz¡n-1-il-fenil)-3-metil-8-pirid¡n-3-iletinil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; 3-Metil-1-(4-metilamino-fenil)-8-piridin-3-iletinil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; N- etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-iletinil-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-acetamida; y sales farmacéuticameníe aceptables de los mismos. 12. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Na): con un alquenileno o un derivado de alquenileno; y x, y, X, RL R2, R4, R5, R6, y R son como se definen en la reivindicaciónl ; y si se desea, transformar un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula (I) en el compuesto libre o en una sal diferente, o un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula (I) en una sal; y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de los compuestos de la fórmula (I) en los isómeros individuales.
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