MXPA06005658A - Proceso para preparacion de micofenolato mofetil, y otros esteres de acido micofenolico. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan procesos para la preparacion de micofenolato mofetil y otros esteres el acido micofenolico.

Description

PROCESO PARA PREPARACIÓN DE MICOFENOLATO MOFETIL Y OTROS ESTERES DE ÁCIDO MICOFENÓLICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido micofenólico tiene el nombre químico ácido 6- [4-hidroxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil] -4-metil-hex-4-enoico, ácido 6- [1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-isobenzofuran-5-il] -4-metil-hex-4-enoico, la fórmula molecular de C?7H20O6, el peso molecular de 320.35, el Número de Registro de CAS 24280-93-1 y una estructura de: El ácido micofenólico (MPA) , aislado por Gosio en 1893, es el primer antibiótico bien caracterizado (Bentley 2001) . Se produce mediante varias especies de Penicillium, que incluyen P. revi-compactum, P. scabrum, P. nagem, P. oquefort, P.patris-mei y P. viridicatum (Chutterbuck et al, 1932, Jens y Filtenborg, 1983).

MPA, además de su actividad de antibiótico (Abraham 1945) , también tiene propiedades antifúngica (Gilliver 1946) , antiviral (Ando et al 1968) y antitumor (Noto et al 1969) y se ha utilizado clínicamente en el tratamiento de soriasis (Johnson 1972) . Más recientemente, se lo ha reconocido como un inmunosupresor potente (Bentley 2000) .

Al menos un motivo para sus propiedades farmacológicas es el hecho de que en varios sistemas biológicos interfiere con la biosíntesis de guanina al nivel de inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPD) . En consecuencia, tiene un efecto inhibidor pronunciado sobre la síntesis del ácido nucleico (Franklin y Cook 1969) . La inhibición de IMPD también es la base de su efecto inmunosupresor específico de los linfocitos. Dado que los linfocitos dependen principalmente de la biosíntesis de guanina de novo, la reducción de esta vía deriva en la supresión de la proliferación de los linfocitos T y B.

Se retiró a MPA debido a la elevada incidencia de efectos colaterales (principalmente infecciones tales como herpes zoster y efectos colaterales gastrointestinales tales como malestar estomacal) . El derivado de éster de 2-morfolinoetilo, micofenolato mofetil (CellCept®) no tiene estos inconvenientes, y tiene mejor biodisponibilidad que el ácido micofenólico. El micofenolato mofetil se aprobó recientemente (en Estados Unidos en 1995 y en Europa en 1996) para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben transplantes renales alogénicos (Shaw y No ak 1995, Sollinger 1995) . Después de la administración oral la forma de éster se hidroliza rápidamente hacia el ácido libre. MPA luego se convierte principalmente en un metabolito de glucuronida inactivo, que se elimina con la excreción urinaria (Bentley 2001, Wiwattanawongsa et al 2001) .

La esterificación de MPA es conocida (métodos generales de esterificación están disponibles, por ejemplo, en Synthetic Organic Chemistry de R.B. Wagner y H.D. Zook, Wiley, Nueva York, 1956, véase páginas 479-532). La Patente Estadounidense 4.753.935 reveló en primer lugar micofenolato mofetil. La Patente Estadounidense N° 5.543.408 revela las formas de sal cristalina anhidra, sal monohidratada y sal amorfa de micofenolato mofetil. Estas formas se caracterizan por sus puntos de fusión y/o sus resultados Calorimétricos de Exploración Diferencial y/o su patrón de difracción de rayos X de polvo. La esterificacón de MPA para preparar micofenolato mofetil se revela en la Patente Estadounidense N° 5.247.083, Wol 00/34503, WO 02/100855 y en la Publicación Estadounidense N° 2004/0167130.

Cuando MPA se convirtió en micofenolato mofetil de acuerdo con el proceso que se revela en WO 00/34503, se observó que una gran parte del MPA quedó sin convertir, y se formaron impurezas.

Existe una necesidad en el arte de procesos adicionales para la preparación de micofenolato mofetil y otros esteres de MPA.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En un aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar un éster del ácido micofenólico que comprende: hacer reaccionar ácido micofenólico de la fórmula: con un alcohol de Ci a C4 o 4- (2-hidroxietil)morfolina en la presencia de un catalizador, para obtener un éster del ácido micofenólico de la fórmula: en donde R es alquilo de Ci a C o un grupo En una realización, la reacción se lleva a cabo en la ausencia de un solvente. En una realización, el alcohol es 4- (2-hidroxietil) morfolina. En una realización, el alcohol es un alcanol de Ci a C . En una realización, el alcohol es metanol, etanol, isopropanol o isobutanol. El alcohol está presente en una cantidad de 1 a 6 equivalentes molares del ácido micofenólico. En una realización, el alcohol está presente en una cantidad de 3 a 6 equivalentes molares del ácido micofenólico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar micofenolato mofetil, que comprende el paso de hacer reaccionar éster de alquilo de Ci a C de micofenolato con 4- (2-hidroxietil)morfolina, en la presencia de un catalizador y sin un solvente.

El catalizador para los procesos de la presente invención puede seleccionarse del grupo formado por cloruro de estaño (II), cloruro de hierro (II), sulfato de zinc, ácido alcanforsulfónico, y dihidrogenfosfato de potasio. Más preferentemente, el catalizador se selecciona del grupo formado por cloruro de estaño (II), cloruro de hierro (II) y sulfato de zinc. Más preferentemente el catalizador es cloruro de estaño (II). En una realización el catalizador está presente en una cantidad de 0,005 a 0,2 equivalente molar del ácido micofenólico. En una realización, el catalizador está presente en una cantidad de 0,15 eguivalente molar del ácido micofenólico. En una realización, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 30°C a 200°C. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 140°C a 180°C.

En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar micofenolato mofetil que comprende: a) hacer reaccionar 4- (2-hidroxietil) morfolina con ácido micofenólico en la presencia de un catalizador y en ausencia de un solvente para obtener micofenolato mofetil; b) combinar el micofenolato mofetil con un solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una fase inmiscible con agua; c) extraer la fase inmiscible con agua con una solución alcalina acuosa para remover ácido micofenólico; d) extraer la fase inmiscible en agua, con agua para remover 2-(4-morfolinil) etil (E) -6- (1, 3-dihidro-4- [2- (4-morfolinil) etoxi] -6-metoxi-7-metil-3-oxo-isobenzofuran-5-il) -4-metil-hex-4-enoato (Compuesto 1) ; y e) cristalizar el micofenolato mofetil.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas del mofetil obtenido en este proceso y su uso en un método de suprimir el sistema inmune de un mamífero que lo necesita.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza aquí, el término "mezcla" incluye mezclas tanto heterogéneas como homogéneas, tales como, por ejemplo, una solución o suspensión. Una mezcla heterogénea puede formarse, por ejemplo, durante la extracción, donde el ácido micofenólico se disuelve en un solvente mediante basificación.

Como se utiliza aquí, el término "alcalino" o "básico" se refiere a un pH superior a 7.

Como se utiliza aquí, el término "ácido" se refiere a un pH inferior a 7.

La invención comprende procesos para preparar micofenolato mofetil y otros esteres de MPA en una reacción catalítica. El catalizador utilizado puede ser un catalizador ácido de Lewis. Ciertos catalizadores ácidos de Lewis pueden cambiar la dirección del proceso de manera tal que se pueda realizar una conversión anticipada del ácido micofenólico mientras se mantiene al mismo tiempo la impureza 2- (4-morfolinil) etil (E) -6- (1, 3-dihidro-4- [2- (4-morfolinil) etoxi] -6-metoxi-7-metil-3-oxo-isobenzofuran-5-il) -4-metil-hex-4-enoato, Compuesto 1 (denominado Compuesto 1) a un nivel que facilita su remoción posterior del fármaco.

En una realización, el proceso catalítico para preparar esteres del ácido micofenólico, preferentemente micofenolato mofetil, se realiza con o sin un solvente, bajo una atmósfera inerte. Este proceso comprende: hacer reaccionar un ácido micofenólico de la fórmula (I) : con un alcohol de Cx a C4 o 4- (2-hidroxietil)morfolina en la presencia de un catalizador, para obtener un éster del ácido micofenólico de la fórmula (II) : en donde R es alquilo de Ci a C4 o un grupo Como se utiliza aquí, el término "atmósfera inerte" se refiere a atmósferas no reactivas, que incluye, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno o argón.

Preferentemente, la reacción se lleva a cabo pura, es decir en la ausencia de un solvente.

Un alcohol de Ci a C4 preferible es metanol, etanol, isopropanol o isobutanol. El alcohol de Ci a C o 4- (2-hidroxietiI) orfolina utilizado debe estar en una cantidad suficiente para producir esteres de micofenolato de la invención. Preferentemente, una cantidad de 1 a 6 equivalentes molares del ácido micofenólico, y más preferentemente de 3 a 6 equivalentes molares.

En otra realización, el micofenolato mofetil se prepara mediante la reacción de un éster de alquilo de Cx a C del ácido micofenólico con 4- (2-hidroxietil) morfolina sin un solvente en la presencia de un catalizador.

La 4- (2-hidroxietil) morfolina debe estar en una cantidad suficiente para producir el micofenolato mofetil. Preferentemente, la 4- (2-hidroxietil) morfolina está en una cantidad de 1 a 6 equivalentes molares del ácido micofenólico, y más preferentemente de 3 a 6 equivalentes molares.

Los catalizadores ácidos favorecen una reacción de esterificación. Sin embargo, no todos los catalizadores ácidos tienen el mismo efecto sobre la selectividad de la reacción del ácido micofenólico con morfolina etanol. Mientras los catalizadores tales como cloruro de estaño (II), cloruro de hierro (II), o sulfato de zinc, o los ácidos orgánicos tales como ácido alcanforsulfónico; u otras sales inorgánicas tales como dihidrogenfosfato de potasio; pueden utilizarse para promover la reacción de esterificación, no todos los catalizadores favorecen la conversión y aumentan la selectividad de la reacción de esterificación hacia el compuesto deseado.

Los catalizadores que sí favorecen la conversión y aumentan la selectividad incluyen ciertos catalizadores ácidos de Lewis tales como, por ejemplo, cloruro de estaño (II), cloruro de hierro (II), o sulfato de zinc. El catalizador más preferido es cloruro de estaño (II). El catalizador debe estar en una cantidad suficiente para aumentar la velocidad y la selectividad de la reacción. Preferentemente, el catalizador está presente en una cantidad de 0,005 a 0,2 equivalente molar del ácido micofenólico, y más preferentemente 0,15 equivalente molar.

La reacción debe estar a una temperatura adecuada para empujar la reacción. Generalmente, la temperatura de la reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. Preferentemente, la temperatura de la reacción es de 30 °C a 200°C, y más preferentemente de 140°C a 180°C. Generalmente el tiempo de la reacción depende de factores tales como los reactivos, la temperatura o la cantidad de los reactivos. Preferentemente, el tiempo de la reacción es de 1,5 a 10 horas, y más preferentemente de 14 a 19 horas.

La mezcla de la reacción puede pasar por varios tratamientos, tales como, por ejemplo, extracción, lavado, decoloración, o filtración, para obtener un producto crudo. El producto crudo luego se cristaliza por lo menos una vez desde un solvente o una mezcla de solventes adecuados.

El proceso de extracción facilita la remoción de impurezas significativas. La remoción de impurezas se refiere a reducir los niveles de impurezas definidos por la Farmacopea Europea.

El ácido micofenólico sin reaccionar puede removerse, por ejemplo, mediante extracción alcalina. La extracción alcalina puede realizarse, por ejemplo, mezclando el éster de micofenolato con un solvente inmiscible con agua y extrayendo el éster con una solución acuosa alcalina.

Se puede utilizar cualquier solvente inmiscible con agua adecuado para extraer el éster de micofenolato. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, en forma no taxativa, al menos uno de acetato de etilo, acetato de isobutilo, metil etil cetona o tolueno.

Se puede preparar una solución acuosa alcalina, por ejemplo, desde bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o hidróxido de sodio. La extracción alcalina se lleva a cabo a un pH de 7 a 12, y preferentemente de 8 a 10.

La impureza denominada Compuesto 1, puede removerse mediante extracción acida, como se describe en la Solicitud de patente Estadounidense del mismo titular acta N° 11/ [referencia de K&K. 2664/58504 presentada el 26 de abril de 2005. El número de acta estadounidense se completará cuando esté disponible] . El método de extracción acida comprende: mezclar el éster de micofenolato con un solvente inmiscible con agua; lavar la mezcla de micofenolato mofetil con una solución acida acuosa para obtener un sistema de dos fases; separar la fase orgánica que contiene micofenolato mofetil a partir de la fase acida acuosa; agregar una solución básica acuosa a la fase acida acuosa; y recuperar el Compuesto 1.

Después de la extracción, se obtiene un residuo mediante concentración y se cristaliza desde por lo menos un solvente. El residuo puede obtenerse mediante evaporación a presión atmosférica o reducida, preferentemente inferior a 1 atmósfera, y más preferentemente inferior a 100 mm Hg.

Se puede agregar u antisolvente tal como isopropanol a la mezcla del éster de micofenolato en el solvente inmiscible con agua obtenido después de la extracción para la cristalización óptima. El antisolvente también puede agregarse después de la concentración en el residuo.

También se puede agregar agua a la mezcla de la reacción obtenida de la extracción, y la mezcla se siembra.

La cristalización ayuda a remover otras impurezas significativas conocidas tales como, por ejemplo, la impureza A definida por la Farmacopea Europea, o la lactona o el isómero de Z del éster micofenólico .

Se puede utilizar cualquier solvente adecuado para la cristalización. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, en forma no taxativa, cetonas (tales como acetona o metil etil cetona) , alcoholes (tales como metanol, etanol, n-propanol, o isopropanol) , esteres (tales como acetato de etilo o acetato de isobutilo) , éteres (tales como éter diisopropílico o éter terc-butil metílico) , u otros solventes tales como acetonitrilo o tolueno. Los solventes precedentes también pueden mezclarse con éteres, alcoholes, o alcanos (tales como n-heptano, n-hexano o ciciohexano) . Los solventes preferidos incluyen acetona/isopropanol, acetato de isobutilo, acetato de isobutilo/isopropanol, acetato de isobutilo/acetona/isopropanol, acetonitrilo/isopropanol, o tolueno/isopropanol .

La cristalización se realiza a una temperatura adecuada para disolver el producto crudo. La solución puede calentarse, preferentemente de 30°C 60°C, y más preferentemente de 40°C a 45 °C. La solución puede entonces enfriarse, preferentemente de -10°C a 10°C, y más preferentemente de -5°C hasta 0°C. El tiempo de enfriamiento puede variar según las condiciones de cristalización. Preferentemente, la solución se enfría durante 2 a 10 horas, y más preferentemente 6 horas. La solución luego se deja cristalizar, preferentemente durante 2 a 20 horas, y más preferentemente de 10 a 12 horas. El sólido recuperado puede secarse a presión atmosférica o reducida, preferentemente de 40°C a 80°C, y más preferentemente a 60°C.

Se puede utilizar ácido micofenólico para preparar el éster en la presente invención 'mediante cualguier método conocido en el arte. Véase, por ejemplo, WO 01/21607, WO 01/64931, y GB 1.158.387. El MPA puede prepararse también mediante los procesos revelados en la solicitud de patente estadounidense del mismo titular acta N° 11/ [referencia de K&K: 2664/60903, que se presentó el 26 de abril de 2005. El acta estadounidense N° se completará cuando esté disponible], cuyo proceso comprende: a) mezclar una mezcla alcalina concentrada que contiene ácido micofenólico con un solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una primera fase inmiscible con agua; b) separar la fase acuosa; c) mezclar la fase acuosa con un segundo solvente inmiscible con agua a un pH inferior a 7 para formar una fase acuosa y una segunda fase inmiscible con agua; d) separar la segunda fase inmiscible con agua; e) concentrar la segunda fase inmiscible con agua; y f) cristalizar el ácido micofenólico.

La segunda fase inmiscible con agua del paso e) preferentemente se concentra mediante filtración con una membrana.

La mezcla alcalina concentrada del paso a) puede prepararse para formar un caldo de fermentación mediante diferentes métodos. Preferentemente, se obtiene mediante un método que comprende basificar un caldo de fermentación que contiene ácido micofenólico y remover micelios para obtener una mezcla básica; acidificar la mezcla básica para obtener una mezcla acida; y filtrar y basificar la mezcla acida, para obtener la mezcla alcalina no concentrada.

En una realización, el micofenolato mofetil preparado mediante los procesos de la presente invención tiene del 0,01% al 0,1% del Compuesto 1 medido mediante porcentaje de área de HPLC. Los procesos provistos en la presente invención además comprenden el paso de formular el éster del ácido micofenólico con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables.

Composiciones farmacéuticas Las formulaciones farmacéuticas de la invención contienen éster del ácido micofenólico, y preferentemente éster de mofetil. También están incluidas sales farmacéuticamente aceptables del éster de mofetil tales como, por ejemplo, acético, benzoico, fumárico, maleico, cítrico, tartárico, gentísico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y laurilsulfónico, taurocolat, sales de bromhidrato, o clorhidrato. La composición farmacéutica puede contener una sola forma polimórfica, o una mezcla de diferentes formas cristalinas, con o sin una forma amorfa .

Además del ingrediente (s) activo, la composición farmacéutica puede contener uno o más excipientes o coadyuvantes. El científico de formulación puede determinar rápidamente la selección de excipientes y las cantidades basado en la experiencia y la consideración de procedimientos comunes y trabajos de referencia del campo.

Los diluyentes aumentan el volumen de la composición farmacéutica sólida y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kolidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®, y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de la composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, lo cual puede provocar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el ingrediente activo y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar en forma uniforme en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionadores que pueden ser útiles en composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico, y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o para recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto y goma xantano.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertida para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido etilendiamino tetraacéticol, a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .

De acuerdo con la presente invención, una composición líquida también puede contener un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico c ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.

El científico de la formulación puede determinar rápidamente la selección excipientes y las cantidades basado en la experiencia y en la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo .

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, e intravenosa) , inhalación y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en un caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires.

La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacante o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. El granulado puede entonces formar tabletas, o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.

Una composición para fabricación de tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes se puede compactar en un pedazo o una hoja y luego se desmenuza en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que son particularmente adecuados para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado, y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para los expertos en el arte en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa.

Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten a un paso de fabricación de tabletas final.

La invención también comprende un método de deprimir el sistema inmune de un mamífero administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica a un mamífero que lo necesita.

EXPERIMENTOS Método de HPLC Analítico Un ensayo es una determinación de la pureza o presencia de una cantidad de una sustancia, descrito por la Farmacopea Europea ("EP") . EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 4a ed., Council of Europe, Strassbourg, 2001. El ensayo se realiza mediante cromatografía de líquido de alta presión ("HPLC") . Los métodos de HPLC se realizan de acuerdo con la Farmacopea.

El análisis de HPLC se realizó utilizando una columna de ciano Discovery o de Cs Zorbax. El eluyente fue una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene ácido fosfórico y la sal de potasio de ácido fosfórico. La sal de trietilamina de ácido fosfórico puede utilizarse en lugar de la sal de potasio de ácido fosfórico. El pH del eluyente fue 3,0-5,9. El flujo de eluyente fue de 1,5 ml/min. La temperatura de elución fue de 20°C-45°C.

Preparación de Micofenolato Mofetil Ejemplo 1 Una mezcla de ácido micofenólico (192 g, 0,6 mol) y 4- (2-hidroxietil) morfolina (440 ml, 6 equivalentes molares) se agitó a 150°C-155°C durante 4 horas en la presencia de cloruro de estaño (II) dihidratado (20,4 g, 0,15 equivalente molar) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de terminar la reacción, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El líquido oscuro obtenido se vertió en acetato de isobutilo (4,0 1) . La solución se extrajo con 2% de solución de bicarbonato de sodio acuosa (1,2 1, luego 2x0,4 1). Después del primer agregado de la solución de bicarbonato de sodio, el sistema de dos fases formado se trató con carbono vegetal (40 g) y se filtró (se filtró una emulsión) . La solución se extrajo con agua (1 litro) . Después de la separación de fase la fase orgánica se lavó con agua (1 litro) y se evaporó hasta secarse a 40°C-50°C bajo vacío. Al material sólido se agregaron acetona (400 ml) e isopropanol (3,8 1) y la mezcla se calentó a 40°C-45°C. El material se disolvió. La solución se enfrió a -5°C durante 6 horas y se agitó a esta temperatura durante 10-12 horas. Después de la filtración, los cristales se lavaron con una mezcla de acetona/isopropanol 2:19 (420 ml) . El compuesto crudo se secó bajo vacío a 60°C. El rendimiento fue de 169-195 g (65%-75%). Nivel de MPA: 0,1% área. Ensayo: 99,85%.

Ejemplo 2: Una mezcla de ácido micofenólico (9,60 g, 30 mmol), 4- (2-hidroxietil) morfolina (14,7 ml, 4 equivalentes molares) y ácido (+) -alcanforsulfónico (0,21 g, 0,9 mmol, 3% en moles) se agitó a 150°C-155°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (200 ml) a la mezcla de la reacción, y la mezcla se sembró y se agitó durante 2 horas. El material sólido se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó a temperatura ambiente. El producto fue el0,93 g (rendimiento del 84%) . Nivel de MPA: 2,4% de área.

Ejemplo 3 Una mezcla de ácido micofenólico (64,07 g, 0,2 mol), 4- (2-hidroxietil) morfolina (98 ml, 4 equivalentes molares) y dihidrogenfosfato de potasio (0,82 g, 3% en moles) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 165°C durante 3 horas. La mezcla enfriada se disolvió en tolueno (700 ml) a temperatura ambiente, y la solución se lavó con 5% solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 700 ml) . La fase orgánica después de secar sobre sulfato de sodio se decoloró con carbón vegetal (30 g) . A la solución agitada, se agregó n-heptano (1000 ml) y la mezcla se calentó a 60°C. La solución se enfrió a -10°C y después de 1 hora los cristales se filtraron y se secaron a temperatura ambiente. El producto crudo tenía 54,0 g (rendimiento del 62%). Nivel de MPA: 0,06% de área. Ensayo: 95,6%.

Ej emplo 4 Una mezcla de ácido micofenólico (9,60 g, 30 mmol), 4- (hidroxietil) morfolina (14,7 ml, 4 eguivalentes molares) y cloruro de estaño (II) dihidratado (0,20 g, 3% en moles) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 180°C durante 90 minutos. La mezcla enfriada se diluyó en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente, y la solución se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) . El líquido de lavado acuoso se reextrajo con tolueno (25 ml) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se decoloraron con carbón vegetal (1 g) y se evaporaron al 1/3 de volumen (44 g) . Se agregó isopropanol (150 ml) a la solución y la mezcla se conservó en el congelador toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con heptano (15 ml) y se secó a temperatura ambiente. El producto crudo fue 8,54 g (rendimiento del 65%). Nivel de MPA: 0,06% de área. Ensayo: 97,1%.

Ejemplo 5 Una mezcla de ácido micofenólico (9,60 g, 30 mmol), 4- (2-hidroxietil) morfolina (22,0 ml, 6 equivalentes molares) y sulfato de zinc heptahidratado (0,04 g, 0,5% en moles) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 160°C-165°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se disolvió en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente, y la solución se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) . El líquido acuoso para el lavado se reextrajo con tolueno (25 ml) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, se decoloraron con carbón vegetal (1 g) y se evaporaron al 1/3 del volumen (38 g) . A la solución se agregó isopropanol (150 ml) y la mezcla se mantuvo en el congelador toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con heptano (15 ml) y se secó a temperatura ambiente. El producto crudo fue 8,80 g (rendimiento del 68%).

Nivel de MPA: 0,03% de área. Ensayo: 96,0% Cristalización de micofenolato mofetil Ejemplo 6 El compuesto crudo (172 g) se disolvió en acetona (344 ml) e isopropanol (3,27 1) a 40°C-45°C. La solución calentada se trató con carbón vegetal (17,2 g, 10%). Después de la filtración la solución se enfrió a -5°C durante 6 horas y se agitó a esta temperatura durante 10-12 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con una mezcla de acetona/isopropanol 2:19 (361 ml) . El compuesto cristalizado se secó bajo vacío a 60°C. El sólido tenía 155-164 g (185%-90%) . Nivel de MPA: 0,01% de área. Ensayo: 99,39% Ej emplo 7 El compuesto crudo (5 g) se disolvió en acetato de isobutilo (10 ml) e isopropanol (90 ml) a 40°C-45°C. La solución calentada se trató con carbón vegetal (0,5 g, 10%). Después de la filtración la solución se enfrió a -5°C durante 6 horas y se agitó a esta temperatura durante 10-12 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con una mezcla de acetato de isobutilo/isopropanol 1:9 (10 ml) . El compuesto cristalizado se secó bajo vacío a 160°C. El compuesto tenía 4,1-4,3 g (82%-86%) . Nivel de MPA: 0,08% del área. Ensayo: 98,9% Ejemplo 8 El compuesto crudo (5 g) se disolvió en acetato de isobutilo (100 ml) a 40°C-45°C. La solución calentada se trató con carbón vegetal (0,5 g, 10%). Después de la filtración la solución se enfrió a -5°C durante 6 horas y se agitó a esta temperatura durante 10-12 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de isobutilo (10 ml) . El compuesto cristalizado se secó en vacío a 60°C. El sólido fue 3,55-3,80 g (71%-76%) . Nivel de MPA: 0,11% de área. Ensayo: 99,7%.

Ej emplo 9 El compuesto crudo (5 g) se disolvió en acetato de isobutilo (10 ml), acetona (9 ml) e isopropanol (86 ml) a 40°C-45°C. La solución calentada se trató con carbón vegetal (0,5 g, 10%). Después de la filtración la solución se enfrió a -5°C durante 6 horas y se agitó a esta temperatura durante 10-12 horas. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron con una mezcla de acetato de isobutilo/isopropanol (10 ml) . El compuesto cristalizado se secó bajo vacío a 60°C. El sólido fue 4,04-4,3 g (81%-86%) . Nivel de MPA: 0,13% de área. Ensayo: 100,5% Ejemplo 10: Ejemplo comparativo en la ausencia de un catalizador Una mezcla de ácido micofenólico (19,6 g, 30 mmol), 4- (2-hidroxietil) morfolina (147 ml, 4 equivalentes molares) se agitó a 160°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (200 ml) , seguido por la siembra. El sólido se filtró y se lavó con agua. El producto seco fue 10,9 g (84%) . Producto crudo: MPA 3% de área. Compuesto 1: 0,2% de área.

Ejemplo 11: Ejemplo comparativo para el uso del catalizador convencional Una mezcla de' ácido micofenólico (96,1 g, 0,3 mol), ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (1,7 g, 20% en moles) se agitó a 160°C durante 6 horas. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla agitada de carbonato de hidrógeno de sodio (100 g) , Celita 545 (100 g) , sembrando cristales en 2 L de agua. Se continuó agitando durante 4 horas a temperatura ambiente, luego el sólido se filtró, se lavó con agua (0,5 L) y se secó la temperatura ambiente. El producto crudo fue 209,07 g (84%).

Producto crudo: MMF 91% de área, MPA 2% de área, Compuesto 1: 0,4% de área.

Ejemplo 12: Preparación de éster metílico del ácido micofenólico (micofenolato de metilo) Una mezcla de ácido micofenólico (9,6 g, 30 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (1,0 g, 0,15 equivalente molar) en metanol (40 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 7 horas, luego se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en acetato de isobutilo (300 ml) , se agregaron solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y carbón vegetal (0,5 g) . La mezcla se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, luego se evaporó hasta secarse. El peso del sólido blanco obtenido, micofenolato de metilo, fue 9,38 g (rendimiento del 94%) .

Producto crudo: MPA 0,45% de área, MPA-Me 98,9% de área Ejemplo 13: Preparación de micofenolato mofetil mediante reacción de intercambio de éster Una mezcla de micofenolato de metilo (10,02 g, 30 mmol), 4- (2-hidroxietil) morfolina (22 ml, 6 eguivalentes molares) y cloruro de estaño (II) dihidratado (1,0 g, 0,15 equivalente molar) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 150°C durante 6 horas, luego a 160 °C durante 3 horas. La mezcla enfriada se disolvió en tolueno (250 ml) a temperatura ambiente, luego se agregaron una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y carbón vegetal (2 g) , la mezcla se filtró y las fases se separaron. Después de secar sobre sulfato de sodio la fase orgánica se evaporó hasta secarse. El residuo sólido, micofenolato mofetil crudo, fue 10,0 g (rendimiento del 77%). Producto crudo: MPA 0,1% de área, MMF 93,8% de área, Compuesto 1: 1,1% de área.

Ejemplo 14: Preparación de ácido micofenólico que tiene una pureza del 99,8% Se ajustó el pH de una suspensión concentrada de ácido micofenólico de 140 kg (producida a partir de 620 kg de caldo fermentado) con 800 ml de una solución concentrada de hidróxido de amonio. El pH alcanzado fue 8,3-8,5. La solución alcalina se purificó con 80 litros de acetato de etilo. LEÍ acetato de etilo se mezcló con la solución alcalina, se agitó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (147 kg) , se agregaron 80 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 5,8 con ácido sulfúrico. Se aplicó agitación durante 30 minutos y las fases se separaron.

A la fase acuosa obtenida (150 kg) , se agregaron 40 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó a 5,9. La agitación se aplicó durante 30 minutos, y las fases se separaron.

Las fases de acetato de etilo obtenidas de las dos extracciones acidas se combinaron y se concentraron a 200 g/l de concentración a 70°C bajo presión reducida.

La solución concentrada de acetato de etilo se calentó a 60°C-65 °C y se enfrió a -10°C a una velocidad de enfriamiento de 3°C/hora, se cristalizó durante 18 horas a -10°C. Luego los cristales se filtraron, se lavaron con acetato de etilo enfriado y se secaron a 70°C bajo presión reducida.

Masa de cristales: 1250 g. Ensayo: 99,0%.

Los cristales se recristalizaron desde acetato de etilo después del tratamiento con carbón vegetal. Ensayo: 99,6%. Pureza por HPLC: 99,8% de área. Todas las impurezas son inferiores al 0,1% de área.

Habiéndose así descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones en la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención pero no se desea y no se debe interpretar que limitan su alcance de ninguna manera. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los conocedores del arte y se describen en numerosas publicaciones. Todas las referencias mencionadas aquí se incorporan en su totalidad.

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. ün proceso para preparar un éster de ácido micofenólico que comprende : hacer reaccionar un ácido micofenólico de la fórmula: con un alcohol de Cx a C o 4- (2-hidroxietil) morfolina en la presencia de un catalizador, para obtener un éster del ácido micofenólico de la fórmula: en donde R es un alquilo de Ci a C4 o un grupo

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se realiza en la ausencia de un solvente.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol es 4- (2-hidroxietil)morfolina.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol es un alcohol de Ci a C4.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el alcohol es metanol, etanol, isopropanol o isobutanol.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol está presente en una cantidad de 1 a 6 equivalentes molares del ácido micofenólico.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el alcohol está presente en una cantidad de 3 a 6 equivalentes molares del ácido micofenólico.

8. Un proceso para preparar micofenolato mofetil, que comprende el paso de: hacer reaccionar éster de alquilo de Ci a C4 de micofenolato con 4- (2-hidroxietil) morfolina, en la presencia de un catalizador y sin un solvente.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el catalizador se selecciona del grupo formado por: cloruro de estaño (II), cloruro de hierro (II), sulfato de zinc, ácido alcanforsulfónico, y dihidrogenfosfato de potasio.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el catalizador se selecciona del grupo formado por cloruro de estaño(II), cloruro de hierro (II) y sulfato de zinc.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el catalizador es cloruro de estaño (II).

12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el catalizador el catalizador está presente en una cantidad de 0,005 a 0,2 equivalentes molares del ácido micofenólico.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el catalizador está presente en una cantidad de 0,15 equivalente molar del ácido micofenólico.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte.

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 30°C a 200°C.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 140°C a 180°C.

18. Un proceso para remover impurezas en el éster preparado mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende extraer el éster con un solvente inmiscible con agua en condiciones alcalinas.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la condición alcalina se efectúa con al menos una de la solución acuosa de bicarbonato de sodio, la solución de carbonato de sodio o la solución de hidróxido de sodio.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el solvente inmiscible con agua es por lo menos uno de acetato de etilo, acetato de isobutilo, metil etil cetona o tolueno.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el solvente inmiscible con agua es acetato de isobutilo.

22. Un proceso para aislar el éster preparado mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende recuperar el éster en forma sólida y cristalizar el sólido desde por lo menos un solvente orgánico.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo formado por: cetona de C3 a C7, un alcohol de Ci a C5, un éster de C3 a C, un éter de C2 a C8, un solvente aprótico dipolar, un hidrocarburo aromático de C5 a C?2, un hidrocarburo saturado de C5 a C?2, o mezclas de ellos.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el solvente orgánico es una mezcla de un primer solvente que se selecciona del grupo formado por éteres de C2 a Cg, alcoholes de Ci a C5, y alcanos, y un segundo solvente que es un alcanol de Ci a C5.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el solvente orgánico es acetona/isopropanol, acetato de isobutilo, acetato de isobutilo/isopropanol, acetato de isobutilo/acetona/isopropanol, acetonitrilo/isopropanol, o tolueno/isopropanol .

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el micofenolato mofetil tiene del 0,01% al 0,1% del Compuesto 1 medido con el porcentaje de área de HPLC.

27. Un proceso para preparar micofenolato mofetil Igue comprende: f) hacer reacionar 4- (2-hidroxietil) morfolina con ácido micofenólico en la presencia de un catalizador y en ausencia de un solvente para obtener micofenolato mofetil; g) combinar el micofenolato mofetil con un solvente inmiscible con agua para formar una fase acuosa y una fase inmiscible con agua; h) extraer la fase inmiscible con agua con una solución alcalina acuosa para remover el ácido micofenólico; i) extraer la fase inmiscible en agua, con agua para remover 2- (4-morfolinil) etil (E) -6- (1, 3-dihidro-4- [2- (4-morfolinil) etoxi] -6-metoxi-7-metil-3-oxo-isobenzofuran-5-il) -4-metil-hex-4-enoato (Compuesto 1) ; y j) cristalizar el micofenolato mofetil.

28. Una composición farmacéutica que comprende el micofenolato mofetil obtenido mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 27, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

29. Un método de deprimir el sistema inmune de un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de acuerdo con al reivindicación 27 al mamífero.

30. Una composición farmacéutica que comprende el micofenolato mofetil obtenido mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 29, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en la depresión del sistema inmune de un mamífero.