MXPA06005599A

MXPA06005599A - Novedos metodo para preparar quinolinas 3-fluoradas.

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Publication number: MXPA06005599A
Application number: MXPA06005599A
Authority: MX
Inventors: Serge Mignani; Youssef El-Ahmad; Jean-Pierre Leconte; Joel Malpart; Stephane Mutti; Michel Tabart
Original assignee: Novexel
Priority date: 2003-11-17
Filing date: 2004-11-15
Publication date: 2007-01-26
Also published as: ES2334796T3; JP4751333B2; KR20060123161A; JP2007511490A; HRP20060168A2; FR2862301B1; CA2542796A1; IL175649A0; IL175649A; CA2542796C; HK1099020A1; AU2004291376A1; CN100537540C; DE602004023640D1; EP1687276A1; ATE445605T1; CN1894216A; WO2005049575A1; RU2006120275A; FR2862301A1

Abstract

La invencion se refiere a un novedoso metodo para preparar quinolinas 3-fluoradas que tienen la formula (I). La invencion se caracteriza por que un compuesto que tiene la formula general (IV) se somete a degradacion de Hofman, para obtener un compuesto de la formula general (III), el cual se trata en condiciones susceptibles de formar la sal de diazonio de formula general (III), la cual a su vez se calienta en un solvente organico inerte.

Description

NOVEDOSO MÉTODO PARA PREPARAR QUINOLINAS 3- FLUORADAS La invención tiene por objeto un novedoso procedimiento para la preparación de quinolinas 3-fluoradas de fórmula general (I): - en la cual Ri, R2, 3 y R4, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de flúor; - un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido eventualmente por uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 en el cual R5 representa un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de radical hidroxi, o por un grupo NR'R" en el cual R' y R", idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical amino; - un grupo OR6 en el cual R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de fenol o un radical alquilo lineal o ramificado, eventualmene sustituido por uno a tres átomos de flúor, por OR5 o por NR'R", tal como se definen arriba; - un grupo NR'-iR'S, en el cual R'i y R"? tienen los valores de R' y R" o representan un radical alquilo lineal o ramificado sustituido por uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 como el que se define arriba, o por un grupo NR'R" como el que se define arriba; - un grupo CO2Ra> en el cual Ra representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un grupo protector del radical carboxi; - un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente. En la fórmula general anterior, se entiende que los radicales alquilo contienen de 1 a 10 átomos de carbono en cadena recta o ramificada, y que los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono. Cuando los compuestos portan un hateroarilo sustituyente, este último contiene de 5 a 10 eslabones y puede ser mono o bicíclico, y se escoge (a título no limitativo) entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, el cual puede estar sustituido opcionalmente por los sustituyentes enunciados anteriormente. De acuerdo con la invención, los productos de la fórmula general (I) se obtienen mediante un procedimiento caractarizado porque se somete un compuesto de la fórmula general (IV): en la cual R1f R , R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, a una degradación de Hofmann, para obtener un compuesto de la fórmula general (III) en la cual R1( R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, el cual se trata en condiciones susceptibles de formar la sal de diazonio de la fórmula general (II) en donde R,, R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, el cual se calienta en un solvente orgánico inerte, a una temperatura comprendida entre 35 y 120 °C. La degradación de Hofmann se efectúa de hidróxido de sodio y de bromo, igualmente que de piridina, en agua, a una temperatura de alrededor de 60 °C. Las condiciones de preparación de sal de diazonio consisten por ejemplo en operar en presencia de una sal alcalina o de un éster de ácido nítrico, en particular de nitrito de sodio o de potasio, o de nitrito de tert-butilo o de isobutilo, y de ácido fluorobórico o en presencia de complejo trifluoruro de boro-éter etílico, en el seno de un solvente apropiado, en particular THF, agua o un alcohol, a una temperatura comprendida entre +15 y +20 °C. Para transformar el compuestos de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) se opera de preferencia en un solvente tal como tolueno, xileno, heptano, hexano, un solvente fluorado tal como perfluorohexano, o aún un solventetal como perfluorohexano, o aún un solvente clorado tal como mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno. La temperatura de calentamiento de preferencia está comprendida entre 60 y 100 °C, y es, bien entendida, función del solvente utilizado. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de acuerdo con lo anterior, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (IV) se obtiene sometiendo un compuesto de la fórmula (V) en la cual R^ R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, X representa un átomo de cloro o de bromo y alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, a la acción de un agente de hidrogenólisis, luego a la del amoníaco para obtener sucesivamente el compuesto de fórmula (VI) R, el cual se aisla o no, luego el compuesto de fórmula (IV). De acuerdo con la invención, las dos reacciones anteriores pueden ser realizadas en orden inverso, el compuesto formado intermediariamente, y que se aisla o no, siendo entonces el compuesto de la fórmula (Vil) La reacción de hidrogenóiisis se efectúa en un alcohol, en particular etanol o metanol, en presencia de trietilamina y de un catalizador tal como paladio sobre carbón, haciendo burbujear el hidrógeno dentro del medio de la reacción. Se puede aún llevar a cabo en dimetilformamida, en presencia de formiato de sodio y de tetracis(trifenilfosfino)paladio. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de acuerdo con lo anterior, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (V) se obtiene sometiendo un compuesto de la fórmula (VIII) en la cual R^ R2, R3 y R4 y alk, conservan las definiciones precitadas, a la acción de oxicloruro o de oxibromuro de fósforo. Se lleva a cabo de preferencia sin solvente, a una temperatura en el orden de 100 °C. La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de acuerdo con lo anterior, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (IV) se obtiene tratando un compuesto de la fórmula (VIII), tal como el definido anteriormente, por una base, para obtener un ácido correspondiente de fórmula (IX) en la cual R,, R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, que se somete a la acción del oxicloruro o del oxibromuro de fósforo, para obtener un compuesto de la fórmula (X) donde Ri, R2, R3, R y X conservan las definiciones precitadas, el cual se somete a la acción del amoniaco para obtener un compuesto de la fórmula (Vil), tal como el definido anteriormente, que se somete a la acción de un agente de hidrogenólisis. La reacción de saponificación se realiza en condiciones clásicas familares para el conocedor de la materia, en particular por acción del hidróxido de sodio o de potasio en medio acuoso o reflujo. La acción del oxicloruro o del oxibromuro de fósforo se efectúa de preferencia al reflujo de este último, sin solvente. El agente de hidrogenólisis es uno de los que han sido citados anteriormente. La invención tiene por objeto igualmente un procedimiento de acuerdo con lo anterior, caracterizado porque el confuesto de la fórmula (IV) se obtiene calentando un compuesto de la fórmula en la cual R R2, R3, R4 y alk conservan las definiciones precitadas, en presencia de pentóxido de fósforo, para obtener un compuesto de la fórmula (IX) tal como el definido anteriormente, luego prosigue la síntesis como se describió anteriormente. La reacción del pentóxido de fósforo sobre el compuesto de la fórmula (XI) se efectúa de preferencia en un solvente tal como nitrobenceno a una temperatura del orden de 120 - 130 °C. El compuesto de la fórmula (V) puede obtenerse todavía sometiendo un compuesto de la fórmula (XI) tal como el definido anteriormente, a la acción de oxicloruro o de oxibromuro de fósforo. Se lleva a cabo de preferencia sin solvente, a una temperatura en el orden de los 100 °C, al principio de un compuesto de la fórmula (XI) dentro del cual los grupos sensibles en el nivel de R-i, R2. R3. R , preferiblemente están protegidos. El compuesto de la fórmula (VIII) puede ser obtenido calentando un compuesto de la fórmula (XI) tal como el definido anteriormente, en un solvente con punto de ebullición alto.

La ciclización del compuesto de la fórmula (XI) se realiza de preferencia en éter difenílico, al reflujo o a una temperatura cerca de reflujo de este último. El compuesto de la fórmula general (XI) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (XII) en la cual R-,, R2, R3 y R conservan las definiciones precitadas, con un compuesto de la fórmula general (XIII). aík02C C02alk CH (Xlli) Oalk, en la cual alk conserva la definición citada anteriormene, y alkl representa un radical alquilo lineal o ramificado, idéntico o diferente de alk. En condiciones preferienciales, la reacción se efectúa sin la adición de un solvente, por calentamiento a una temperatura comprendida entre 80 y 120 °C.

De acuerdo con las definiciones de R1; R2, R3 y R4, puede ser deseable, incluso necesario, según el tipo de reacción implicada, poner en práctica compuestos en los cuales los sustituyentes están protegidos. Se trata en particular de sustituyentes alquilo sustituidos por OR5 o por NR'R", OR6, NR^R"-, y CO2R4. La invención tiene por objeto en particular, un procedimiento tal como el definido anteriormente, caracterizado porque se pone en práctica compuestos dn los cuales los eventuales sustituyentes sensibles están protegidos, después de la preparación de compuestos de la fórmula (X) a partir de cmopuestos de la fórmula (IX), igualmente que después de la degradación de Hofmann la cual conduce a compuestos de la fórmula (III) a partir de compuestos de la fórmula (IV). De acuerdo con la invención, los compuestos implicados se .protegen ya sea después del inicio de la síntesis o justo antes de la realización de la etapa crítica. Los grupos protectores que se puede utilizar, así como también su puesta en práctica, son familiares para los conocedores de la materia, y están descritos, por ejemplo, por T.W.Greene y P.G.M. Nuts en la obra "Grupos protectores en síntesis orgánica" (John Wiley & Sons, Inc.). La invención tiene por objeto en particular un procedimiento de acuerdo con lo anterior, caracterizado porque se usan compuestos en los cuales R-,, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo lineal o ramificado, eventualmente sustituido tal como se definió previamente, o un radical OR6 tal como se definió previamente. La invención tiene por objeto más particularmente un procedimiento caracterizado porque se usan compuestos en los cuales R,, R2, R3 y R idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical OR6, tal como se definió anteriormente, y particularmente un radical alcoxi. La invención tiene por objeto, en fin, los compuestos de la fórmula (II), tales como los definidos anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos intermedios útiles, en particular en la preparación de compuestos que poseen una actividad antibacteriana, descritos por ejemplo en las solicitudes WO 02/72572 y WO 02/40474. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla al mismo tiempo.

EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE 3-FLUORO-6-METOXIQUINOLINA 1007 g de fluoroborato de 6-metoxi-3-quinolinodiazonio en suspensión en 9 L de tolueno se llevan a 60 °C en 85 minutos. Se observa una liberación gaseosa a 60 °C. El medio de reacción se calienta enseguida de manera progresiva durante 90 minutos a entre 70 y 72 °C. Después de mantenerse durante 90 minutos a 72 °C, el medio se lleva enseguida progresivamente hasta 85 °C. Después de enfriamiento y agitación durante una noche, se le adiciona 4 L de agua helada a la suspensión. Después de haber agitado durante 15 minutos, se le añade 2.5 litros de acetato de etilo. Después de haber agitado durante 45 minutos, se ajusta el pH a 7 - 7.5, mediante adición de soda a 47% (250 mL). El medio se agita 30 minutos, luego se decanta durante 1 hora. La fase acuosa inferior se extrae nuevamente en acetato de etilo. Las fases orgánicas se recolectan y se lavan con agua. La solución de producto bruto se filtra, después se concentra bajo presión reducida. Las fracciones de destilación (bp 103 a 110 °C bajo 1 mbar) que contienen el producto esperado son reagrupadas. Se obtiene así 498.9 g de 3-fluoro-6-metoxiqúinoleína (76%) bajo la forma de un sólido blanco fundente a 51 - 53 °C. icroanálisis: C10H8FNO. Calculado C 67.79; H 4.55; F 10.72; N 7.91; O 9.03. Encontrado C 67.98; H 4.54; N 7.97 Espectro de R.M.N.: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,92 (s: 3H); 7.40 (mt: 2H); 7.97 (d, J = 10 HZ: 1H); 8.13 (dd, J = 10 y 3 Hz: 1H); 8. 76 (d, J = 3 Hz: 1H). Espectro de Masa: m = 177 El m/z = 177 M + - pico de base m/z = 134 [M - COCH3] + - DCI m/z = 178 MH+ pico de base 3-DIAZONIOFLUOROBORATO-6-METOXIQU1NOLINA Se ponen en suspensión 10 g de 3-amino-6- metoxiquinolina en 50 mL de THF y se agitan 15 minutos a 20 °C, antes de enfriarse hasta -15 °C. Se le adiciona luego 1i.6 g de BF3-etarato. La temperatura de la masa de la reacción se mantiene en -15 °C. Después de 15 minutos a esta temperatura, se le añade 7.5 g de nitrito de tert-butilo al 90% en solución en 25 mL de THF durante 10 minutos. La suspensión se agita 1 hora a -15 °C, antes de ser llevada a +15 °C sobre un periodo de una hora. Se filtra el precipitado, se lava con hexano, luego se seca a 15 - 20 °C bajo presión constante hasta peso constante. Se obtiene 14.8 g (94.3%) de 3-diazoniofluoroborato-6-metoxi-quinolina bajo la forma de un sólido amarillo. Temperatura de descomposición: 82 °C 3-AMINO-6-METOXIQUINOL1NA A 341 kg de agua se le añade 104 kg de una solución de hidróxido de sodio al 32%. Se enfría la solución a 0 °C y se le introduce 22.0 kg de bromo en 1.5 horas manteniendo la temperatura en 0 °C. Se agita la solución a esta temperatura durante 1 hora, después se introduce 409 kg de piridina en 3 horas a 0 °C. Se le añade entonces 26.5 .kg de 6-metoxiquinolin-3-carboxamida en 50 minutos a Ó °C. Se mantiene el medio de la reacción a esta temperatura durante 2 horas, luego se calienta progresivamente a 60 °C en 1 hora. Después de 6 horas de mantenerlo a 60 °C, la masa de la reacción se enfría a 20 °C y se decanta. La fase acuosa (172 kg) se lava con piridina (60 litros). Se recolectan las fases orgánicas (820 kg) y se concentran en seco bajo presión reducida (100 - 130 mbar) a 84 °C máximo. El residuo se recupera entonces con 425 L de agua y 43 de etanol. La suspensión obtenida se calienta por reflujo durante 1 hora y después se enfría. El producto comienza a precipitarse a una temperatura de 65 °C. El medio se enfría enseguida a 0 - 5 °C, luego se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. Se filtra el precipitado, se lava con agua fría, luego se seca a 50 - 55 °C bajo presión reducida. Se obtiene 16.5 kg (72.3%) de 3-amino-6-metoxiquinolina bajo la forma de un sólido color café (titulación por HPLC = 99.1%), con un punto de fusión de 108 - 110 °C. Una segunda producción de 3.7 kg (13.1%) se obtiene a partir de los licores madres (titulación con HPLC = 98%). Espectro de R.M.N.: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3.84 (s: 3H); 5,65 (s: 2H); 6.97 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7.01 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.08 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 7.67 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.29 (d, J = 2,5 Hz: 1H). Espectro IR : 422933 (KBr) 3454; 3312; 3204; 1630; 1619; 1607; 1504; 1383; 1251; 1239; 1216; 1167; 1027; 872; 827; 627 y 479 cm-1 Espectro de masa: 210129, m=174 El m/z=174 M+- pico de base m/z=131 [M - COCH3]+- 6-METOXI-QUINOLINA-3-CARBOXAMIDA A 49.2 kg de 4-cloro-3-etoxicarbonil-6-metoxiquinolina, se le añade 380 L de etanol. La suspensión se calienta a 45 °C durante 30 minutos, luego se enfría a 20 °C. Se le añade 18.65 kg de trietilamina bajo nitrógeno, luego 1.91 1.91 kg de paladio sobre carbón a 5% (á 60% de humedad). Se hace pasar una corriente de hidrógeno bajo 0.5 - 0.8 bar a 33 °C durante 48 horas. En ese momento, un control de HPLC1 muestra que la reacción está completa. El reactor se purga entonces con nitrógeno, después se filtra el medio de reacción para eliminar el catalizador. El filtro se enjuaga luego con etanol. El filtrante se vierte sobre 750 kg de una solución acuosa de amoniaco. Luego se agita el medio de la reacción a 25 °C sobre un periodo de 4 días. El etanol se elimina a continuación por destilación bajo presión reducida a una temperatura que no exceda los 40 - 45 °C. La suspensión así obtenida se enfría a 5 °C y se agita 3 horas a esta temperatura. Se filtra el precipitado, se lava con agua fría, luego se seca a 60 - 65 °C bajo presión reducida hasta peso constante. Se obtiene 26.5 kg (71%) de 6-metoxi-quinolin-3-carboxamida, bajo la forma de un sólido blanco fundente a 93.7 - 95.7 °C (HPLCo/ Espectro de R.M.M.: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3.94 (s: 3H); 7.45 (d, J = 3 Hz: 1H); 7.52 (de, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7.67 (s largo; 1 H); 8.00 (d, J = 9 Hz; 1H); 8.29 (s largo; 1H); 8.74 (d, J = 2 Hz: 1 H); 9.15 (d, J = 2 Hz: 1H). Espectro IR: 420609 (KBr) 3408; 3330; 3211; 1697; 1626; 1511; 1386; 1321; 1240; 1023; 935; 826 y 693 cm"1 Espectro de masa: 206132, m = 202 El m/z=202 M+- pico de base m/z=186 [M - NH2]+- m/z = 158 [186 - CO]+- 4-CLORO-3-ETOX1CARBONIL-6-METOXI-QLMNOL1NA A 50 g de 2-[(4-metoxifenilam¡no)-metilen]-malonato de dietilo, se le añade a 25 °C, 132 g de cloruro de fosforilo. El medio de la reacción se agita durane 15 minutos a esta temperatura, se caliente a 95 - 100 °C en 45 minutos, luego se mantiene a esta temperatura durante 4 horas. El exceso de cloruro de fosforilo se elimina a continuación por calentamiento a 125 °C durante alrededor de 2 horas. Luego se enfría la mezcla a 25 °C y se le añade 125 mL de diclorometano. El medio se agita enseguida a 25 °C durante 1 hora. Luego se vierte en 30 minutos sobre 900 mL de agua, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. El pH se ajusta luego a 7.5 - 8 por adición de 172 g de una solución de hidróxido de sodio al 47%, manteniendo la temperatura a 20 - 25 °C. Se separan las dos fases y se extrae la fase acuosa en diclorometano. Las fases orgánicas se recolectan y se lavan con agua. La fase diclorometano se concentra a la mitad y se le añade 190 mL de etanol. La concentración prosigue hasta que la temperatura de la masa de la reacción llega a 82 °C y la temperatura del vapor a 78 °C. Se enfría hasta 0 - 5 °C, luego se mantiene durante 2 horas a esta temperatura. Se filtra el precipitado, se lava con etanol frío, luego se seca a 50 °C bajo presión reducida. Se obtiene 27.7 g (61%) de 4-cloro-3-etoxicarbonil-6-metoxi-quinolina bajo la forma de un sólido amarillo fundente a 93.7 - 95.7 °C. Titulación (HPLC): 98.0 % 2-r(4-METOXIFENILAMlNO)METILEN1MALONATO DE DIETILO A 6.25 kg de etoxi-metilen malonato de dietilo a 14 °C se le añade 3.5 kg de p-anisidina en 85 minutos sin enfriamiento de la masa de la reacción. • Al terminar la adición, la temperatura ha alcanzado 59 °C. Se mantiene a 59 °C durante 30 minutos, luego se calienta el medio de la reacción a 90 - 95 °C y se mantiene a esta temperatura por 1 hora. El etanol formado se elimina luego por destilación a presión atmosférica, luego a 250 mbar. Después de enfriamiento a 45 °C, se recuperan 8.4 kg de 2-[(4-metoxifenilamino)-metilenj-malonato de dietilo bajo la forma de un aceite viscoso color tostado, con un rendimiento cuantitativo. Titulación (HPLC): 98.3% REFERENCIAS: 1/ DESCRIPCIÓN DE LAS CONDICIONES DEL ANÁLISIS Método HPLC: Columna: Hichrom 100 RP185µ (250 x 4.6 mm) Caudal: 1 mL/min Longitud de onda: 210 nm Volumen de inyeción: 20 µL Eluyente: Acetonitrílo 400 mL 0.01 M fosfato de sodio dihidrogenado (pH2.3) 600 mL Dodecil sulfato de sodio 2.88 g/L Inyección: 20 µL de 0.1 mg/mL de solución TIEMPOS DE RETENCIÓN: p-anisidina 12.16 min éster dietílico de ácido 2-[(4-metosifenilamino)-metilen]-malónico 25.0 min 3-etoxi carbón i l-6-metoxi-4(1 H)-quinolina 4.15 min 4-cloro-6-metoxiquinolin-3-etilcarboxilato 24-1 min 6.metoxiquinilin-3-etilcarboxilato|16.5 min 6-metoxiquinolin-3-carboxamida 6.0 min 3-amino-6-metoxiquinolina 16.2 min 3-fluoro-6-metoxiquinolina 10.0 min EJEMPLO 2 3.7-DIFLUORO-6-METOXI-QUINOLI A A una solución acuosa al 40% de ácido fluorobórico se le añade bajo agitación a una temperatura cercana a -5 °C, 6.1 g de 3-amino-7-fluoro-6-metoxi-quinolina, luego se le añade en 20 minutos una solución de 2.6 g de nitrito de sodio en 5.2 cm3 de agua. Se agita la mezcla de la reacción a una temperatura cercana a +3 °C durante 40 minutos, luego se filtra. Se lava el sólido con una solución acuosa al 40% de ácido fluorobórico a -5 °C, luego con una mezcla de isopropanol y una solución acuosa al 40% de ácido fluorobórico a -5 °C, luego con éter etílico, se centrifuga en seco y se seca bajo presión reducida. Se obtiene así 9.95 g de un sólido que se disuelve en 80 cm3 de tolueno anhidro, y esta solución se lleva a 92 °C durante 1 hora bajo fuerte agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añade 50 cm3 de tolueno, luego 80 cm3 de una solución acuosa saturada en carbonato de sodio hidrogenado. El medio de la reacción se decanta, la fase acuosa se extrae con tolueno, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan en sulfato de sodio. Después de filtración y evaporación en seco bajo presión reducida de tolueno, el residuo es sometido a cromatografía de columna en gel de sílice (100 g, granulometría 0 - 46 µm, eluyente: diclorometano). Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporan en seco bajo presión reducida. Se obtiene 2.28 g de 3,7-difluoro-6-metoxi-quinolina bajo la forma de un sólido blanco fundente a 98 °C. 3-AMINO-7-FLUORO-6-METOXI-QUINOLINA A una solución de 133 cm3 de solución acuosa de sosa 2N enfriada hasta 0 °C, se le añade gota a gota en 30 minutos, 2.4 cm3 de bromo, luego 111 cm3 de piridina. Se le añade a continuación a esta solución, siempre a 0 °C, 10.1 g de 7-fluoro-6-metoxi-quinolin-3-carboxamida, y se agita a 0 °C durante 2 h 30 min. Luego se deja calentar el medio de la reacción hasta temperatura ambiente, luego se calienta bajo agitación a 60 °C durante 18 h. Después se le deja refrescan hasta temperatura ambiente, luego se le añade 100 cm3 de agua, luego 100 cm3 de acetato de etilo. Se decanta el medio de la reacción, se extrae la fase acuosa con: acetato de etilo, se reúnen las fases acuosas, se lavan con agua, luego se secan en sulfato de sodio y se evaporan en seco bajo presión reducida. Se obtiene 8.25 g de un residuo sólido que se tritura en 150 cm3 de éter isopropílico y se filtra. Se lava el sólido con éter isopropílico, luego con pentano. Después de secarse, se obtiene 6.20 g de 3-amino-7-fluoro-6-metoxi-quinolina bajo la forma de un sólido color tostado claro fundente a 153 °C. 7-FLUORO-6-METOXI-QUINOLIN-3-CARBOXAMIPA A una solución de 13.9 g de 4-cloro-7-fluoro-6-metox¡-quinolin-3-carboxamida en 278 cm3 de dimetilformamida, se le añade 5.58 g de formiato de sodio y 3.16 g de tetracis(trifenilfosfino)paladio, y se calienta esta solución bajo una atmósfera de argón a 100 °C durante 5 horas. Después de refrescarse hasta temperatura ambiente, se filtra el medio de la reacción. El filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener 200 cm3 de una solución en la cual se le añade 600 cm3 de agua. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua, luego se seca a 50 °C bajo presión reducida. Se lava el sólido obtenido con tolueno, luego 2 veces con éter etílico, luego con pentano. Se obtiene 10.7 g de 7-fluoro-6-metoxi-quinolin-3-carboxamida bajo la forma de un sólido color beige, fundente a 231 °C. 4-CLORO-7-FLUORO-6-METOXI-QUINOL1N-3-CARBOXAMÍPA Una solución de 15.83 g de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carboxílico en 40 cm3 de cloruro de fosforilo, se lleva bajo agitación a 100 °C durante 3 horas. Después de refrescarse hasta temperatura ambiente, el medio de la reacción se destila bajo presión atmosférica para eliminar el cloruro ,de fosforilo. El residuo se disuelve en 70 cm3 de diclorometano, luego se hace burbujear amoniaco en esta solución, mantenida a 25 °C bajo agitación durante 5 horas. El medio de la reacción se filtra enseguida, el sólido obtenido se lava con diclorometano, luego se seca a 50 °C bajo presión reducida. Se obtiene 14.05 g'de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-quinolin-3-carboxamida bajo la forma de un sólido blanco astillado fundente a 228 °C. ÁCIDO 7-FLUORO-4-HIDROXI-6-METOXI-QUINOLIN-3-CARBOXÍHCO Una solución de 23.57 g de 7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carboxilato de etilo en 71 cm3 de una solución acuosa de sosa 5N, se lleva a 100 "C bajo agitación durante 3 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, el medio de la reacción se acidifica mediante la adición de 32.5 cm3 de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37%. Después de la adición de 150 cm3 de agua, se filtra el precipitado obtenido y se lava el sólido con agua. Después de secar al aire libre, se obtiene 22 g de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carboxílico bajo la forma de un sólido color crema fundente a 275 °C. 7-FLUORO-4-HIDROXI-6-METOXI-QUINOLIN-3-CARBOXILATO DE ETILO Una solución de 37.75 g de 2-[(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato de dietilo en 170 cm3 de éter difenílíco se lleva a 245 °C bajo agitación durante 3.5 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, se le añade 220 cm3 de ciclohexano, se filtra el precipitado así obtenido, y se lava con ciclohexano, luego con pentano y se centrifuga en seco. Se obtiene 24.10 g de 7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carboxilato de etilo bajo la forma de un sólido fundente a 280 °C. 2-r(3-FLUORO-4-METOXI-FENI LAMÍ NO1-METILEN1-M ALÓN ATO DE DIETILO Una mezcla de 15.61 g de 3-fluoro-4-metoxi-anilina y de 24.25 g de etoxi-metilen-malonato de dietilo, se lleva a 100 °C bajo agitación durante 2.5 horas. Después de refrescar hasta temperatura ambiente, y luego evaporar en seco a 50 °C bajo presión reducida, se obtiene 35 g de 2-[(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato de dietilo bajo la forma de un sólido color beige fundente a 63 °C.

EJEMPLO 3 3.8-DIFLUORO-6-METOXI-QUINOLINA De la misma forma descrita en el ejemplo 2, pero a partir de 2.35 g de 3-amino-8-fluoro-6-metoxi-quinolina, se obtiene 1.35 g de 3,8-difluoro-6-metoxi-quinolina bajo la forma de un sólido blanco fundente a 122 °C.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS DE LA SÍNTESIS 3-amino-8-fluoro-6-metoxi-quinolina: sólido color café fundente a 135 °C. 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-3-carboxamida: sólido color beige fundente a 248 °c. 4-cloro-8-fluoro-6-metoxi-quinolin-3-carboxamida: sólido color café fundente a 220 °C. Ácido 8-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carboxílico: sólido color beige fundente cerca de 280 °C. 8-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carboxilato de etilo: sólido color dorado claro fundente a 221 °C. 2-[(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato de dietilo: espectro de masa IE m/z = 311 (M+). Se utiliza inicialmente 2-fluoro-4-metoxiamilina.

EJEMPLO 4 3,6-DIFLUOROQUINOLI A De la misma forma descrita en el ejemplo 2, pero a partir de 3-amino-6-fluoro-quinolina, se obtiene 3,6-difluoro-quinolina, espectro de masa IE m/z = 165 (M + ).

CARACTERÍSTICAS DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS DE LA SÍNTESIS: 3-amino-6-fluoro-quinolina: espectro de masa IE m/z = 162 (M+). 6-fluoro-quinolin-3-carboxamida: espectro de masa IE m/z = 190 (M + ). 4-cloro-6-fluoro-quinolin-3-carboxamida: espectro de masa IE m/z = 224 (M+). Ácido 4-hidroxi-6-fluoro-quinolin-3-carboxílico: espectro de masa IE m/z = 207 (M+). 4-hidroxi-6-fluoro-quinolin-3-carboxilato de etilo: espectro de masa IE m/z = 235 (M+). 1-[(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato de dietiio: espectro de masa IE m/z = 281 (M+). Se utiliza inicialmente 4-fluoroamilina.

Claims

REIVINDICACIONES

1) Procedimiento de preparación de quinolinas 3-fluoradas de ia fórmula general (I): en la cual R,, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de flúor; - un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido eventualmente por uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 en el cual R5 representa un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de radical hidroxi, o por un grupo NR'R" en el cual R' y R", idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical amino; - un grupo OR6 en el cual R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de fenol o un radical alquilo lineal o ramificado, eventualmene sustituido por uno a tres átomos de flúor, por OR5 o por NR'R", tal como se definen arriba; - un grupo NR'?R"?, en el cual R'1 y R"<¡ tienen los valores de R' y R" o representan un radical alquilo lineal o ramificado sustituido por uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 como el que se define arriba, o por un grupo NR'R" como el que se define arriba; - un grupo CO2Ra, en el cual Ra representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un grupo protector del radical carboxi; - un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula general (IV): en la cual R^ R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, a una degradación de Hofmann, para obtener un compuesto de la fórmula general (III) (III) en la cual R^ R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, el cual se trata en condiciones susceptibles de formar la sal de diazonio de la fórmula general (II) R, en la cual R,, R2, R3 y R4 conservan las definiciones precitadas, el cual se calienta en un solvente orgánico inerte. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque se prepara la sal de diazonio mediante la acción de una sal alcalina o de un éster de alquilo de ácido nítrico y de ácido fluorobórico o de complejo trifluoruro de boro-éter etílico. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula general (IV) se obtiene sometiendo a un compuesto de la fórmula general (V): en la cual Ri, R2, R3 y R se definen como en la reivindicación 1, X representa un átomo de cloro o de bromo y alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, a la acción de un agente de hidrogenólisis, luego a la del amoníaco, para obtener sucesivamente el compuesto de la fórmula (VI) el cual se aisla o no, luego el compuesto de fórmula (IV). 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula general (IV) se obtiene sometiendo un compuesto de la fórmula general (V), tal como el que se define en la reivindicación 3, a la acción de amoniaco, para obtener. un compuesto déla fórmula general (Vil) En la cual R^ R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1, el cual se somete a la acción de un agente de hidrogenólisis para obtener el compuesto deseado. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula general (V) se obtiene sometiendo a un compuesto de la fórmula general (VIH): en la cual Ri, R2, R3 y R4 y alk, se definen como en la reivindicación 1, a la acción de oxicloruro o de oxibromuro de fósforo. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula general (IV) se obtiene tratando un compuesto de la fórmula general (VIII), tal como el que se define en la reivindicación 5, con una base, para obtener un ácido correspondiente, de fórmula general (IX): en la cual Ri, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1, el cual se somete a la acción de oxicloruro o de oxibromuro de fósforo, para obtener un compuesto de fórmula general (X): (X) en la cual R^ R2, R3, y R4 conservan las definiciones precitadas, y X se define como en la reivindicación 3, el cual se somete a la acción de amoniaco para obtener un compuesto de la fórmula (Vil), tal como el definido en la reivindicación 4, el cual se somete a la acción de un agente de hidrogenólisis. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, caracterizado además porque se utiliza inicialmente un compuesto de la fórmula general (IV) o (IX), en el cual los eventuales sustituyentes sensibles están protegidos. 8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque se utilizan compuestos en los cuales R1f R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo lineal o ramificado eventualmente sustituido tal como. se define en la reivindicación 1, o un radical OR6 tal como se define en la reivindicación 1. 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado además porque se utilizan compuestos en los cuales Ri, R2> 3 y R , idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical alcoxi lineal o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. 10. Los compuestos de la fórmula general (II) tal como se definen en la reivindicación 1.