MXPA06005547A - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfuncion, enfermedad o trastorno renal, en particular, en pacientes diabeticos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfuncion, enfermedad o trastorno renal, en particular, en pacientes diabeticos.Info
- Publication number
- MXPA06005547A MXPA06005547A MXPA06005547A MXPA06005547A MXPA06005547A MX PA06005547 A MXPA06005547 A MX PA06005547A MX PA06005547 A MXPA06005547 A MX PA06005547A MX PA06005547 A MXPA06005547 A MX PA06005547A MX PA06005547 A MXPA06005547 A MX PA06005547A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- patients
- treatment
- disease
- formula
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title abstract description 5
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 31
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 36
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 24
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 19
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 dioxolanylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 11
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 6
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 5
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 4
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 4
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- KUQNCHZOCSYKOR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxospiro[2,1$l^{6}-benzoxathiole-3,9'-xanthene]-3',4',5',6'-tetrol Chemical compound O1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C(O)=C1OC1=C(O)C(O)=CC=C21 KUQNCHZOCSYKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-1,2-benzothiazepin-2-yl)acetic acid Chemical class S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a un nuevo uso de los derivados del acido benzazepin-N-acetico que contienen un grupo oxo en la posicion a del atomo de nitrogeno y estan sustituidos en la posicion 3 por un radical 1-(carboxialquil)ciclopentilcarbonilamino, y/o de sus sales y esteres biolabiles, y/o de sus solvatos fisiologicamente aceptables, en mamiferos superiores y particularmente en seres humanos, preferiblemente pacientes humanos que tienen diabetes, y a la produccion de composiciones y productos farmaceuticos, adecuados para el nuevo tratamiento. La invencion particularmente se refiere al tratamiento y/o la profilaxis de disfuncion enfermedad o trastorno renal, preferiblemente en pacientes diabeticos, pero en un sentido mas amplio tambien en pacientes con el sindrome X o en particular en pacientes con una disfuncion, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son ademas hipertensos, obesos, hiperglucemicos y/o tienen trastorno metabolico.
Description
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIÓN, ENFERMEDAD O TRASTORNO RENAL, EN PARTICULAR, EN PACIENTES DIABÉTICOS
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a un uso nuevo de derivados del ácido benzazepin-N-acético que contienen un grupo oxo en la posición a del átomo de nitrógeno y están sustituidos erí la posición 3 por un radical 1- (carboxialquil) ciclopentilcarbonilamino, y/o de sus sales y esteres biolábiles, y/o de sus solvatos fisiológicamente aceptables en mamíferos superiores y particularmente en seres humanos, preferiblemente pacientes humanos que tienen diabetes, y a la producción de composiciones farmacéuticas y productos adecuados para el nuevo tratamiento. Los derivados del ácido benzazepin-N-acético que contienen un grupo oxo en la posición a del átomo de nitrógeno y están sustituidos en la posición 3 por un radical 1- (carboxialquil) ciclopentil-carbonilamino, y sus sales y esteres biolábiles están bajo el alcance de la protección de los derivados de benzazepina, benzoxazepina y ácido benzotiazepin-N-acético que contienen un grupo oxo en la posición del átomo de nitrógeno y están sustituidos en la posición 3 por un radical 1-
(carboxialquil) ciclopentilcarbonilamino y tienen efectos inhibitorios de NEP en el corazón, como se describe en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566 (documento de los- Estados Unidos US 5,677,297 o documento EP 0 733 642).' Los compuestos del ácido benzazepin-N-acético usados en el
- contexto de la presente invención pueden ser producidos por los métodos descritos en el documento DE 195 10 566
(documento de los Estados Unidos US 5,677,297 o documento
EP 0 733 642) . Además, la causa de la hipertensión que se trate puede tener una amplia variedad de orígenes. Además de la hipertensión esencial (hipertensión primaria) , hay también formas de hipertensión secundaria que pueden ocurrir como consecuencia de varias enfermedades no cardiacas, que también pueden ser tratadas con los derivados del ácido benzazepin-N-acético anteriormente mencionados como se describe, por ejemplo, en el documento de los Estados Unidos US 6,482,820 (documento WO 00/48601 o documento EP 1154777) . La descripción de la patente de los Estados Unidos US 5,783,573 también se refiere a derivados del ácido benzazepin-N-acético, que contienen un grupo oxo en la posición a del átomo de nitrógeno y están sustituidos en la posición 3 por un radical 1- (carboxialquil) ciclopentilcarbonilamino, por ejemplo, se hace una referencia al uso de dichos compuestos en la mejora de la circulación de la sangre gastrointestinal
(flujo de sangre mesentérico) . El flujo de sangre gastrointestinal reducido puede" ser causado por muchos motivos diferentes, por ejemplo,' una mayor resistencia vascular de los vasos sanguíneos que suministran la región gastrointestinal o a cambios patológicos de la función vascular que pueden estar relacionados con la diabetes y/o enfermedades cardiacas tales como cardiomiopatia hipertensiva. Además, en el estado de la técnica, la inhibición combinada de endopeptidasa neutra con la enzima convertidora de angiotensina o la enzima convertidora de endotelina en la diabetes experimental ha sido descrita por Tikkanen I. et al . ( Journal of Hypertension, 2002, 20: 707-714) , sin embargo los efectos descritos en relación con la diabetes en el modelo de rata diabética inducida por estreptozotocina usado en Sprague-Dawley parecen ser secundarios respecto a la reducción de la tensión arterial por los compuestos administrados por Tikkanen I. et al. El objeto de la invención es desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes, en particular, para pacientes sujetos a condiciones diabéticas, particularmente para el tratamiento de ciertas complicaciones renales serias de la diabetes. El objeto de la invención se refiere preferiblemente al desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de aquellas formas de
complicaciones diabéticas que están relacionadas con la función del riñon que puede- ser perjudicado como consecuencia de la enfermedad diabética. Por lo tanto, un objetivo más preferido de la invención es mejorar la función del riñon en pacientes diabéticos o proporcionar un tratamiento y/o la profilaxis relacionada con enfermedades, por ejemplo, renales que ocurren en el contexto o como una complicación de la diabetes. De acuerdo con los compuestos de la invención de la fórmula general I:
en la que: R1 significa un grupo fenil-alquilo-inferior que puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, o por un grupo naftil-alquilo-inferior, R2 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y R3 significa hidrógeno o un grupo que forma un grupo biolábil,
y/o de una sal fisiológicamente aceptable de los ácidos de la fórmula I, y/o su1 solvato fisiológicamente aceptable, son usados para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en un mamífero superior o paciente humano, y preferiblemente en un paciente .diabético. Cuando los sustituyentes en los compuestos de la fórmula I son o contienen grupos alquilo inferior o alcoxi, éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada y pueden contener, en particular, de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2, átomos de carbono y son preferiblemente metilo o metoxi. Cuando los sustituyentes contienen halógeno, particularmente adecuados son flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro. En el radical R1 la cadena de alquileno inferior puede contener de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2, átomos de carbono. R1 en particular es un grupo fenetilo opcionalmente sustituido que puede estar sustituido opcionalmente una o varias veces por halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, o es un grupo naftiletilo. Los compuestos de la fórmula I son opcionalmente derivados del ácido dicarboxilico esterificado. Dependiendo del modo de administración, los monoésteres biolábiles, particularmente son preferidos los compuestos
en los que R es un grupo que forma un éster biolábil y R3 es hidrógeno, o ácidos dicarboxilicos, siendo los últimos particularmente adecuados para la administración i.v. Grupos R2 y R3 adecuados que forman esteres biolábiles son grupos alquilo inferior, fenilo o grupos fenil-alquilo-inferior que opcionalmente están sustituidos en el anillo _de fenilo por alquilo inferior o por una cadena de alquileno inferior unida a dos átomos de carbono adyacentes, grupos dioxolanilmetilo que opcionalmente están sustituidos en el anillo de dioxolano por alquilo inferior, o grupos C2-C6-alcanoiloximetilo opcionalmente sustituidos en el grupo oximetilo por alquilo inferior. Cuando el grupo R2 o R3 que forma un éster biolábil es alquilo inferior, éste puede ser un grupo alquilo preferiblemente no ramificado con de 1 a 4, preferiblemente 2, átomos de carbono. Cuando el grupo que forma un éster biolábil es un grupo fenil-alquilo-inferior opcionalmente sustituido, su cadena de alquileno puede contener de 1 a 3, preferiblemente 1, átomos de carbono. Cuando el anillo de fenilo está sustituido por una cadena de alquileno inferior, ésta puede contener de 3 a 4, particularmente 3, átomos de carbono. Fenilo, bencilo o indanilo son particularmente adecuados como sustituyentes R2 y/o R3 que contienen fenilo. Cuando R2 y/o R3 son un grupo alcanoiloximetilo opcionalmente sustituido, su grupo
alcanoiloxi puede contener de 2 a 6, preferiblemente de 3 a 5, átomos de carbono y preferiblemente es ramificado y puede ser, por ejemplo, un radical de pivaloiloximetilo (= radical ter-butilcarbonil-oximetilo) . Las sales fisiológicamente aceptables, adecuadas de ácidos dicarboxilicos o monoésteres de la fórmula I incluyen sus sales de metal alcalino, metal alcalino-térreo o amonio, por ejemplo sales de sodio o calcio o sales con aminas orgánicas neutras farmacológica y fisiológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, - dietilamina o ter-butilamina. Los compuestos de la fórmula I contienen dos átomos quirales de carbono, a saber, el átomo de carbono que está en la posición 3 de la estructura del anillo y que lleva la cadena lateral de amida, y el átomo de carbono de la cadena lateral de amida que lleva al radical R1. Los compuestos, por lo tanto, pueden existir en varias formas estereoisómeras, ópticamente activas o como un racemato. De acuerdo con la presente invención, pueden usarse tanto las mezclas racémicas como los compuestos isoméricamente puros de la fórmula I. Se ha encontrado sorprendentemente ahora que el grupo de compuestos de la fórmula I usados de acuerdo con la invención -además de su efecto de reducción de la tensión arterial en seres humanos y mamíferos superiores-
también pueden ser usados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, trastornos o disfunciones renales, en particular, en pacientes sujetos a condiciones diabéticas. Estos pacientes a menudo muestran complicaciones renales, por ejemplo, tal como una función inadecuada o perjudicada del riñon. Una complicación renal muy seria conocida en el contexto de la diabetes es la denominada nefropatia diabética. El daño de la función del riñon puede causar un aumento indeseado de secreción de proteinuria y/o albúmina, que es un signo claro de una complicación renal patológica. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos, y sus esteres biolábiles o solvatos son adecuados no sólo para el tratamiento de cualquier forma de hipertensión, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión esencial o primaria y ciertas formas de hipertensión secundaria que pueden tener una amplia variedad de orígenes, sino que de acuerdo con los descubrimientos de la presente invención también para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, trastornos o disfunciones renales, en particular, para el tratamiento y/o la profilaxis en pacientes sujetos a condiciones diabéticas. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres
biolábiles y/o solvatos, son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de las complicaciones renales de la diabetes. Más preferiblemente,' los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus esteres biolábiles, son ventajosamente adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones nefropáticas, por ejemplo, de nefropatía diabética. El hallazgo de la invención es bastante sorprendente, porque los resultados experimentales mostrados y evaluados a continuación conducen a la conclusión de que los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles exhiben sus propiedades nefroprotectoras completamente independiente de su tensión arterial, regulando propiedades que ya se conocen en el estado de la técnica. Esto implica que el efecto benéfico no se refiere a las propiedades antihipertensoras, sino que está sujeto a un mecanismo de acción por si mismo. Sin embargo, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles permiten por sus propiedades sorprendentes farmacológicas, un tratamiento paralelo de la hipertensión y nefroprotección por los efectos benéficos sobre la función de riñon. En consecuencia, en una modalidad de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente
aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos son usados para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal que es una nefropatia, preferiblemente una nefropatia en pacientes diabéticos (nefropatia diabética) . Por ejemplo, el tratamiento y/o la profilaxis en este aspecto de la invención están dirigidos al tratamiento y/o la profilaxis de la excreción de proteinuria y/o albúmina urinaria y/o cicatrización renal. Puede haber también una asociación con mayores riesgos cardiovasculares. Asi, de acuerdo con la invención es también benéfico usar los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos, en el tratamiento y/o la profilaxis de dicha disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en mamíferos superiores o pacientes humanos que muestren mayores riesgos cardiovasculares, por ejemplo, en pacientes con síndrome X. Preferiblemente, la invención puede ser benéfica para el tratamiento y/o la profilaxis de pacientes con una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son además hipertensos, obesos, hiperglucémicos y/o tienen un trastorno metabólico. El término diabetes significa por lo general diabetes mellitus, la denominada enfermedad diabética. Además de otras, por ejemplo, formas secundarias de la
diabetes que pueden darse como efectos de otras enfermedades primarias, se "distinguen dos grupos principales de trastornos del' metabolismo de los carbohidratos, es decir, la diabetes tipo I debido a la deficiencia de insulina y la diabetes tipo II debido a una menor eficacia de la insulina, dependiendo del curso de la enfermedad del. tipo afectado, entre otros factores. La diabetes es además una enfermedad crónica con una variedad de manifestaciones patológicas y está acompañada, por ejemplo, por trastornos del metabolismo de los lipidos, la circulación y el metabolismo de la glucosa. Los síntomas típicos de esta enfermedad incluyen una glucemia elevada (hiperglucemia) , la excreción de azúcar en la orina (glucosuria) , tendencia a infecciones y prurito. La diabetes tiende a ser un trastorno progresivo y en muchos casos también está acompañado por diversas complicaciones. Las complicaciones conocidas incluyen, por ejemplo, enfermedades neurológicas y vasculares. La administración de los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también benéfica para pacientes que tienen, además de dicha disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, también hiperglucemia y/o un trastorno metabólico, por
ejemplo, esta administración es también adecuada para pacientes que tienen además trastornos del metabolismo de glucosa de origen variable que -están asociados con la hiperglucemia, por ejemplo, la presencia de valores de glucosa elevados en el plasma como consecuencia de una mayor liberación de glucosa y/o una disminución de la utilización de glucosa metabólica, lo que puede estar relacionado con una mayor tensión arterial, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo II y/u obesidad. La administración de los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también benéfica para pacientes que muestren además el síndrome X. El Síndrome X es, en particular, un conjunto de múltiples anomalías, que se sabe ó se asume raramente que estén causalmente combinadas. En un sentido más amplio, los pacientes con síndrome X por lo general muestran signos similares de disfunción, enfermedad o trastorno, por ejemplo, un conjunto sintomático principalmente idéntico o síntomas de una enfermedad manifiesta con una historia médica de una variedad desconocida, ambigua o enorme de causas. En particular, el síndrome X es el término clínico para la combinación de
síntomas que comprenden resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, mayores niveles de triglicéridos VLDL, menor colesterol HDL e hipertensión . La administración de los compuestos de la fórmula
I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también benéfica para pacientes que son además hipertensos. La hipertensión (tensión arterial alta) significa un aumento de la tensión arterial más allá del nivel ' normal, que principalmente se hace evidente como hipertensión arterial. Teniendo en cuenta la etiología de la hipertensión, se hace distinción entre dos formas básicas, a saber, por un lado la hipertensión esencial o primaria y por otro las formas de hipertensión secundaria. Por lo general, la hipertensión esencial está causada por una mayor resistencia del flujo que es el resultado al principio de un estrechamiento puramente funcional, más tarde orgánico, de la circulación arterial. La hipertensión secundaria o sintomática, a la inversa, es una hipertensión relacionada con el órgano, es decir provocada por la enfermedad de un órgano, que puede tomar la forma de hipertensión endocrina, renal, pulmonar o cardiovascular, por ejemplo. Las enfermedades causalmente responsables de
la hipertensión secundaria pueden ser de naturaleza diversa, por ejemplo enfermedades de las vias respiratorias, crónicas obstructivas o asma crónica. La circulación normal de la sangre en los pulmones de una persona adulta ocurre a una presión inferior y con una resistencia baja. Sin embargo, la hipoxia crónica preexistente, como puede ocurrir, por ejemplo," en enfermedades respiratorias crónicas obstructivas, conduce a una hipertensión arterial pulmonar y a una remodelación de arteriolas pulmonares (un mayor crecimiento de células del músculo vascular) y del ventrículo derecho (un mayor crecimiento de células miocardiales) . La administración de los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal es también benéfica para pacientes que son obesos. Se conoce la obesidad como un aumento general del tejido graso causado por un equilibrio de energía positivo. La obesidad es, en particular, un síntoma de una enfermedad metabólica. Para el tratamiento y/o la profilaxis de acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos y sus esteres biolábiles en composiciones' farmacéuticas convencionales,
pueden ser administrados por vía oral, intravenosa o transdérmica. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de ácidos y sus esteres biolábiles, o sus solvatos en una cantidad de protección renal eficaz, junto con adyuvantes farmacéuticos y/o vehículos convencionales, pueden estar contenidos en composiciones farmacéuticas sólidas o liquidas. Los ejemplos de preparaciones sólidas incluyen preparaciones oralmente administradas tales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, polvo o granulos, o también supositorios o parches (sistemas de tratamiento transdérmicos) . Estas preparaciones sólidas pueden contener a vehículos inorgánicos y/u orgánicos farmacéuticamente convencionales, por ejemplo, lactosa, talco o almidón, asi como adyuvantes farmacéuticamente convencionales, por ejemplo, agentes lubricantes o desintegradores de comprimido. Las preparaciones liquidas tales como soluciones, suspensiones o emulsiones de los ingredientes activos pueden contener diluyentes convencionales tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión tales como polietilenglicoles y agentes similares. También pueden ser añadidos otros adyuvantes, tales como, por ejemplo, conservadores, correctores del gusto y aditivos similares.
Los ingredientes activos pueden ser mezclados y formulados con adyuvantes farmacéuticos y/o vehículos de una manera conocida. Para la. preparación de formas farmacéuticas sólidas, los ingredientes activos, por ejemplo, pueden ser mezclados con adyuvantes y/o vehículos de una manera convencional y ser granulados en húmedo o en seco. -Los granulos o el .polvo -pueden rellenar directamente cápsulas o comprimidos para formar núcleos de comprimido de una manera convencional. Estos pueden ser revestidos opcionalmente de una manera conocida. Las composiciones liquidas pueden ser obtenidas en forma de soluciones o suspensiones disolviendo o dispersando los ingredientes activos y opcionalmente otros adyuvantes en un vehículo líquido adecuado. Por lo tanto, en una modalidad la invención también pertenece a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención, y/o de al menos una sal fisiológicamente aceptable de un ácido de la fórmula I, y/o de al menos uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables, cuya cantidad es terapéuticamente eficaz para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en un mamífero superior o un paciente humano, y preferiblemente en un paciente
diabético, y que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable o yehículo, y opcionalmente otras sustancias auxiliares y/o adyuvantes farmacéuticos. Dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en un mamífero superior o un paciente humano, y preferiblemente en un paciente diabético, pueden prepararse de acuerdo con la presente invención por un procedimiento en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención, y/o de al menos una sal fisiológicamente aceptable de un ácido de la fórmula I, y/o de al menos uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables, es convertido junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículo, y opcionalmente otros agentes farmacéuticos auxiliares y/o adyuvantes, en una forma farmacéutica que es adecuada. En una modalidad más, la invención también pertenece a un producto farmacéutico y/o paquete que contiene como medicamento una composición farmacéutica de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula general I como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención, y/o al menos una sal por adición de ácido fisiológicamente aceptable de un ácido de la "fórmula I, y/o de al menos uno
de sus solvatos fisiológicamente aceptables, y además que contiene una etiqueta, prospecto y/o inserto de paquete que indica lo que dicho compuesto de la fórmula general I, dicha sal por adición de ácido fisiológicamente aceptable de un ácido de la fórmula I y/o su dicho solvato fisiológicamente aceptable, puede ser administrado para el tratamiento y/o..la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en un mamífero superior o paciente' humano, y preferiblemente en un paciente diabético. Finalmente, . en aún otra modalidad más la invención también pertenece a un método de tratamiento y/o de profilaxis de disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en un mamífero superior o un paciente humano, y preferiblemente en pacientes diabéticos, en el que una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de 3,7-diazabiciclo [3, 3, 1] nonano como se define de acuerdo con la presente invención, y/o al menos una sal por adición de ácido fisiológicamente aceptable y/o de al menos uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables, es administrada a dicho mamífero superior o paciente humano. En consecuencia, en esta modalidad de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos son usados para un método de
tratamiento y/o la profilaxis de una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal que es una nefropatia, preferiblemente una nefropatía en pacientes diabéticos (nefropatía diabética) . Por ejemplo, en este aspecto la invención preferiblemente se refiere al tratamiento y/o la profilaxis de la excreción de proteinuria y/o albúmina urinaria y/o cicatrización renal. En un aspecto más de la invención, la disfunción, enfermedad y/o trastorno renal también puede estar asociada a mayores riesgos cardiovasculares en ciertos pacientes. Así, de acuerdo con la invención es también benéfico usar los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables de los ácidos y sus esteres biolábiles y/o solvatos, en el tratamiento y/o la profilaxis de dicha disfunción, enfermedad y/o trastorno renal en mamíferos superiores o pacientes humanos que muestren mayores riesgos cardiovasculares, por ejemplo, en pacientes con el síndrome X. Preferiblemente, la invención puede ser benéfica para el tratamiento y/o la profilaxis de pacientes con una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son además hipertensos, obesos, hiperglucémicos y/o tienen un trastorno metabólico. El efecto nefroprotector, en particular los efectos benéficos en nefropatía diabética, de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser demostrados en ensayos farmacológico in vivo en
modelos de animal, por ejemplo midiendo el efecto de una sustancia de ' ensayo en relación con indicadores farmacológicos adecuados para aquel objetivo, por ejemplo, midiendo proteinuria y/o albuminuria:
DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS DE ENSAYO Y RESULTADOS
En particular, de acuerdo con la presente invención, fue encontrado en un modelo animal, como se describe además debajo más detalladamente, que la inhibición tanto de endopeptidasa neutra como de la enzima convertidora de endotelina reduce la excreción de proteinuria y albúmina urinaria en ratas diabéticas independiente a la tensión arterial. La nefropatía diabética es una complicación seria de la diabetes y está asociada con un pronóstico pobre y deteriora la enfermedad renal en su etapa final. La mayor excreción urinaria de proteina y albúmina son marcadores clínicos iniciales para la enfermedad diabética renal y el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La diabetes causa la activación del sistema de endotelina renal que induce a la cicatrización renal. Como un ejemplo, el compuesto de la fórmula I con el nombre químico de ácido (3S, 2' R) -3-{l- [2' -(etoxicarbonil) -4' -fenilbutil] -ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3, 4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-
acético es un inhibidor tanto de la enzima convertidora de endotelina (ECE) como de endopeptidasa neutra (NEP) e inhibe la formación de endotelina (ET) . En ratas con diabetes inducida con estreptozotocina, los efectos sobre la proteinuria de dicho compuesto de la fórmula I (30 mg/kg/dia, 18 semanas) fueron estudiados en comparación con grupos control, por ejemplo, comparando a un grupo tratado con vehículo y control no diabético. Se dieron los fármacos oralmente dentro del alimento. Inducción de la diabetes y diseño del estudio:
Todos los experimentos fueron llevados a cabo conforme a directrices para el cuidado y el uso de animales de laboratorio. Se indujo la diabetes en ratas por una inyección individual venosa en la cola de estreptozotocina (60 mg/kg de peso corporal), sin tratamiento de insulina, como se ha descrito recientemente en Horcher et al . , "Renal endothelin system in diabetes: inhibition and endothelin-A antagonism. ", J. Cardiovasc . Pharmacol . 1998; 31: 492-495). Se confirmó la diabetes en ratas tratadas con estreptozotocina determinando las concentraciones de glucosa en suero. Sólo fueron incluidas aquellas ratas que tenían concentraciones de glucosa en plasma de > 15 mmol/1 (ratas hiperglucémicas, ratas diabéticas) . Tres grupos de ratas fueron investigados con n de 7 a 11 por grupo: 1) grupo de control de ratas no diabéticas;
2) grupo de control de ratas diabéticas, tratadas con vehículo; 3) grupo de ratas diabéticas tratadas: con el compuesto de ensayo de la fórmula I (ácido (3S, 2'R) -3-{l- [2 ' - (etoxicarbonil) -4' -fenilbutil] -ciclopentan-1-carbonilamino}-2, 3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético). , -30 mg/kq/dia durante 18 semanas. La concentración de proteina urinaria en la orina fue medida con un reactivo de complejo de molibdato rojo de pirogalol (equipo analítico de ensayo) en un analizador automatizado (por ejemplo Hitachi 717; véase también: Watanabe N, Kamei S, Ohkubo A, Yamanaka M, Ohsawa S, Makino K, Tokuda, K: "Urinary protein as measured with a pyrogallol red-molybdate complex reagent (analytic test kit) in an Hitachi 726 automated analyzer", Clin . Chem . 1986, 32: 1551-1554) . La excreción de albúmina urinaria fue determinada por un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. Fue diluida 10,000 y 600 veces albúmina antirrata de conejo, respectivamente. Fue usado como bloqueador, suero de conejo normal inactivado con calor. Las curvas estándar eran lineales entre 0.3 y 40 ng de albúmina por pozo. La adición de cantidades estándares conocidas de albúmina a la orina causó una recuperación del 97% de la albúmina añadida (véase también: Horcher et al . , Nephron 2001; 87: 161-169;
"Effects of Endothelin Receptor Antagonists on the Progression of Diabetic Nephropathy") . 'La velocidad de filtración glomerular fue calculada por el despejo de creatinina endógena. Se observó que administrando un compuesto de la fórmula I como se define anteriormente, se mejora la velocidad de filtración glomerular total. ' - - El experimento realizado conforme a la presente invención en más de 18 semanas de tratamiento proporcionó los resultados siguientes que son detallados en la Tabla I, y las Figuras 1 y 2. En el contexto de la presente invención, los datos más importantes que se consideran son la tensión arterial media (BP; pletismografía en la cola) , la excreción de proteínas y albúmina (valores medios, desviaciones típicas) en la orina que fue recogida en jaulas metabólicas a las 24 horas, y el número (n) de animales en cada grupo en cuanto a los controles no diabéticos, controles tratados con vehículo diabético (= placebo) y el grupo tratado con el compuesto de ensayo. En la línea base, la glucosa en suero y la tensión arterial fueron similares en ambos grupos diabéticos. Comparado con el vehículo, el compuesto de ensayo de la fórmula I no tuvo ningún efecto sobre estos parámetros durante el período de tratamiento. Después de un tratamiento de 18 semanas, fueron medidas la excreción
de proteína urinaria y albúmina. La excreción de proteina en el grupo tratado por el vehículo fue de aproximadamente 18 mg/24 horas, en el grupo que había recibido el compuesto de - la fórmula I aproximadamente 4.8 mg/24 horas (p = 0.03 versus vehículo) . La excreción de albúmina en el grupo del vehículo fue de aproximadamente 0.5 mg/24 horas, en el grupo del-- compuesto de la fórmula .1 aproximadamente 0.1-mg/24 horas, (p = 0.04). Comparadas con el vehículo, las concentraciones en plasma de ET-1, bigET-1 y angiotensina-II no se alteraron .por el compuesto de la fórmula I. Ningún efecto secundario fue observado con el tratamiento del compuesto de ensayo de la fórmula I . A partir de los experimentos puede ser concluido que el compuesto de ensayo de la fórmula I disminuye la excreción de proteina y de albúmina en ratas diabéticas independiente a la tensión arterial. A partir de los resultados puede ser concluido que los compuestos de la fórmula I proporcionan un efecto primario sobre la enfermedad órgano-terminal.
Tabla I: La inhibición tanto de endopeptidasa neutra como de la enzima convertidora de endotelina. reduce la excreción de proteinuria y albúmina urinaria en ratas diabéticas independiente a la tensión arterial. Datos de ensayo después de 18 semanas de tratamiento. En los tres grupos no fue observado ningún efecto principal sobre la tensión arterial durante el periodo de tratamiento.
Figura 1 : Excreción de proteína después de 12 semanas (figura 1 A) y 18 semanas (figura I B). Excreción de proteína después de tratamiento oral de 12 y 18 semanas de ratas diabéticas con 30 mg/kg/día de compuesto de ensayo; los valores son el promedio ± S.E.M. (error estándar de los promedios), n de 7 a 11 animales.
Figura 2: Excreción de albúmina después de 18 semanas. Excreción de albúmina después de tratamiento oral de 1 y 18 semanas de ratas diabéticas con 30 mg/kg/dia de compuesto de ensayo; los valores son el promedio ± S.E.M. (error estándar de los promedios), n de 7 a 11 animales.
Los datos experimentales muestran que en particular la proteinuria y también la albuminuria se reducen. Estos efectos significan que la administración de
un compuesto de la fórmula I puede proporcionar efectos positivos en cuánto a la remodelación renal, por ejemplo, hay efectos positivos en el contenido de la matriz intersticial, lo que concuerda con la reducción de proteinuria y albuminuria. En particular, los compuestos administrados de acuerdo con la invención muestran efectos antifibróticos, - por- ejemplo, los -animales tratados muestran menos fibrosis. A partir de esto, . además de la investigación de la velocidad de filtración glomerular, la excreción de albúmina urinaria y proteína total, también las investigaciones histológicas, por ejemplo, el examen morfométrico de los riñones, se sustenta el efecto nefroprotector sorprendentemente positivo de los compuestos de la fórmula I como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención. Asi, sorprendentemente el compuesto de la fórmula I como se define de acuerdo con la presente invención muestra sustanciales efectos protectores renales. Las investigaciones histológicas por lo general se realizan en ratas con diabetes inducida con estreptozotocina por la administración de un compuesto de ensayo, y luego analizando los efectos sobre la expresión de colágeno tipo I, III y IV intersticial y glomerular así como sobre la fibronectina y laminina por inmunohistoquímica cuantitativa utilizando un sistema de análisis de imagen automatizado. La deposición de matriz
glomerular global se analiza después de la tinción PAS. Una descripción más detallada de la metodología general que puede ser empleada para investigaciones histológicas es proporcionada por B. Horcher, et al . en Nephron 2001; 87: 161-169 ("Effects of Endothelin Receptor Antagonists on the Progression of Diabetic Nephropathy") . - Los • efectos observados -de acuerdo con la presente invención son primarios, por ejemplo efectos directos, lo que significa que estos efectos son independientes de los efectos de reducción de la tensión arterial de los compuestos de la fórmula I como se define anteriormente de acuerdo con la presente invención. En particular, los resultados de los experimentos conforme a la presente invención muestran que los compuestos de la fórmula I administrados de acuerdo con la invención satisfacen benéficamente el tratamiento a largo plazo y/o la profilaxis. En vista de sus efectos nefroprotectores descritos anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres biolábiles, y/o solvatos son adecuados como composiciones farmacéuticas para mamíferos superiores y seres humanos para el tratamiento de una. disfunción, enfermedad y/o trastorno renal que es una nefropatia, preferiblemente una nefropatía en pacientes diabéticos (nefropatía diabética) , y/o' condiciones patológicas como se
describe anteriormente más detalladamente. Los compuestos usados de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para el tratamiento de aquellas formas de nefropatia diabética que pueden darse en asociación con riesgos cardiovasculares, por ejemplo, en pacientes con el síndrome X. Preferiblemente, los compuestos usados de acuerdo con la invención pueden ser benéficos para el tratamiento y/o la profilaxis de pacientes con una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son además hipertensos, obesos, hiperglucémicos y/o tienen un trastorno metabólico. Los compuestos usados de acuerdo con la invención ofrecen así un enfoque directo ventajoso para el tratamiento y/o la prevención de disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, en particular, la nefropatía en pacientes diabéticos, en particular, por separado de la tensión arterial sistémica. Por esta razón, los ácidos dicarboxílicos de la fórmula I y sus sales son usados de manera apropiada en formas farmacéuticas para una administración parenteral, particularmente i.v., y los mono- o di-ésteres de la fórmula I se usan de manera apropiada en formas farmacéuticas administradas oralmente. Las dosis que se usan pueden diferenciarse entre individuos y varían naturalmente de acuerdo con la naturaleza de la condición que se trate, la sustancia usada y la forma de
administración. Por ejemplo, las formulaciones parenterales generalmente contendrán sustancia menos activa que las preparaciones orales. Sin embargo, las formas farmacéuticas con un contenido de sustancia activa de 1 a 200 mg por dosis individual, son generalmente adecuadas para la administración a mamíferos superiores, particularmente seres humanos.. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus esteres biolábiles, pueden ser administrados por esta razón en composiciones farmacéuticas tanto para liberación inmediata como también retrasada y/o controlada de la sustancia activa. Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la invención más detalladamente sin restringir su alcance de ningún modo. Los ejemplos siguientes 1 y 2 describen composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, que contienen una sustancia activa de la fórmula I, y la producción de tales composiciones farmacéuticas . Los compuestos de la fórmula I usados de acuerdo con la invención pueden ser producidos con este propósito por los métodos descritos en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566 antes citada. El ejemplo 3 cita las realizaciones preferidas para el uso de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1 : Comprimidos que contienen ácido (3S, 2 ' R) -3-{ 1- [2 ' - (etoxicarbonil) -4 ' -fenilbutil] ciclopentan-1- carbonilamino}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético.
Fueron producidos los comprimidos con la composición siguiente por comprimido:
Ácido (3S,2'R)-3-{l-[2*-(etoxicarbonil)-4'- 20 mg fenilbutil] ciclopentan-1-carbonilamino}- 2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético Almidón de maiz 60 mg
Lactosa 135 mg
Gelatina (como solución al 10 %) 6 mg
La sustancia activa, el almidón de maiz y la lactosa fueron espesados con la solución de gelatina al 10%. La pasta fue pulverizada y los granulos resultantes fueron colocados sobre una hoja adecuada y secados a 45 °C. Los granulos secos fueron alimentados a través de una máquina aplastante y fueron mezclados con los adyuvantes siguientes en un mezclador:
Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 9 mg
y luego fueron comprimidos para formar los comprimidos de 240 mg.
Ejemplo 2 : La solución de inyección contenía ácido (3S,2'R)-3- [1- (2 ' -carboxi-4 ' -fenilbutil) ciclopentan-1-carbonilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético.
Fue producida una solución de inyección con la composición siguiente por 5 mi: Ácido (3S,2'R)-3-[l-(2*-carboxi-4'- 10 mg fenilbutil) -ciclopentan-1-carbonilamino] - 2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético Na2HP04»7H20 43 . 24 mg - NaH2P04 »2H20 7 . 72 mg
NaCl 30 . 0 mg agua purificada 4948.0 mg
Los sólidos fueron disueltbs en agua, la solución
fue esterilizada y rellena en ampollas en porciones de 5 mi.
Ejemplo 3: Las modalidades preferidas de la fórmula I para el uso de acuerdo con la invención para la producción de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión, particularmente, para el tratamiento de las formas secundarias de hipertensión tal como la hipertensión, por ejemplo, pulmonar, son por ejemplo (incluyendo las sales de ácidos) : Éster terbutílico del ácido 3-{l-[2'- (etoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético. Ácido 3-{l-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil] ciclopentan-l-carbonilamino}-2, 3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-1-acético. Éster terbutilico del ácido (3S, 2 'R) -3-{ 1- [2' -etoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético. Ácido (3S, 2 ' R) -3- { 1- [ 2 ' - (etoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-l-carbonilamino}-2, 3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético. Ácido (3S, 2 ' R) -3-{ 1- [ 2 ' - (carboxi-4' -fenilbutil] ciclopentan-l-carbonilami?o}-2, 3,4, 5-tetrahidro-
2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético. Éster terbutílico del ácido 3-{ 1- [2' - (ter-butoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético . Ácido 3- [1- ( 2 f -carboxi-4' -fenilbutil) ciclopentan- 1-carbonilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-1-acético. . . . Éster bencílico del ácido 3-{ 1- [2 ' - (ter-butoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético . Éster bencílico del ácido 3- [1- (2' -carboxi-4' -fenilbutil ) ciclopentan-1-carbonilamino] -2,3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético. Éster bencílico del ácido 3-{ 1- [ 2 ' - (ter-butilcarboniloximetoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-l-carbonilamino}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-1-acético . Ácido 3-{ 1- [2 ' - (pivaloiloximetoxicarbonil) -4' -fenilbutil] ciclopentan-l-carbonilamino}-2, 3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES Uso de un compuesto ,de la fórmula general I: en el que R1 significa un grupo fenil-alquilo-C?-C4 que puede estar sustituido opcionalmente en el anillo de fenilo por alquilo-C?-C4, alcoxi-C?-C4 o halógeno, o por un grupo naftil-alquilo-C?-C4; R2 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y R3 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil; y/o de una sal fisiológicamente aceptable de los ácidos de la fórmula I, y/o su solvato fisiológicamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatia que comprende la excreción de proteinuria, albúmina urinaria y/o cicatrización renal en un mamífero superior o paciente humano .
- 2. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la nefropatia es de origen diabético.
- 3. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el tratamiento y/o la profilaxis de la nefrópatia es en mamíferos superiores o pacientes humanos que muestran mayores riesgos cardiovasculares, en particular, en pacientes con el síndrome X, y preferiblemente en pacientes con una disfunción, enfermedad y/o trastorno renal, cuyos pacientes son además hipertensos, obesos, hiperglucémicos y/o tienen un trastorno metabólico.
- 4. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y/o R3 significan un grupo que forma un éster biolábil.
- 5. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo que forma un éster biolábil es un grupo alquilo-C?-C4, o un grupo fenilo o fenil-alquilo-C?-C4, particularmente fenilo, bencilo o indanilo, que opcionalmente está sustituido en el anillo fenilo por alquilo-C?-C4 o por una cadena de alquileno-C?-C4 unida a dos átomos de carbono adyacentes, o un grupo dioxolanilmetilo, particularmente (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ll) metilo, que opcionalmente está sustituido en el anillo de dioxolano por alquilo-C?-C4, o un grupo alcarioiloximetilo-C2-C6 opcionalmente sustituido en el grupo oximetilo por alquilo-C?-C4.
- 6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es un grupo que forma un éster biolábil y R3 es hidrógeno.
- 7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en l que se usa el ácido (3S, 2 ' R) -3-{l-[2 r - (etoxicarbonil) -4' -fenilbutil] -ciclopentan-1-carbonilamino}-2, 3,4, 5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-acético o sus sales fisiológicamente aceptables.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03104264 | 2003-11-18 | ||
| PCT/EP2004/052963 WO2005049035A1 (en) | 2003-11-18 | 2004-11-15 | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06005547A true MXPA06005547A (es) | 2006-08-17 |
Family
ID=34610099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06005547A MXPA06005547A (es) | 2003-11-18 | 2004-11-15 | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfuncion, enfermedad o trastorno renal, en particular, en pacientes diabeticos. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7273860B2 (es) |
| EP (1) | EP1687006B1 (es) |
| JP (1) | JP4824573B2 (es) |
| CN (1) | CN100566719C (es) |
| AR (1) | AR046454A1 (es) |
| AT (1) | ATE378053T1 (es) |
| AU (1) | AU2004290925B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0416706A (es) |
| CA (1) | CA2545802A1 (es) |
| DE (1) | DE602004010172T2 (es) |
| ES (1) | ES2297536T3 (es) |
| MX (1) | MXPA06005547A (es) |
| PL (1) | PL1687006T3 (es) |
| TW (1) | TWI344366B (es) |
| WO (1) | WO2005049035A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2310527T3 (es) * | 1999-11-19 | 2009-01-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Enzimas humanas de la familia de las metaloproteasas. |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060159748A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-20 | Rajesh Jain | Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance |
| CN111447932A (zh) * | 2017-12-11 | 2020-07-24 | 埃塔斯制药株式会社 | 含有1,4-苯并硫氮杂*-1-氧化物衍生物的光学异构体的肾功能障碍的改善药 |
| PL424453A1 (pl) * | 2018-01-31 | 2019-08-12 | Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) |
| JP7124130B2 (ja) * | 2018-06-22 | 2022-08-23 | シナクト ファーマ エーピーエス | 蛋白尿の治療 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
| DE19906310A1 (de) * | 1999-02-16 | 2000-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| IL162645A0 (en) * | 2002-01-16 | 2005-11-20 | Solvay Pharm Bv | solid salts benzazepine compounds and their use inthe preparation of pharmaceuticals compounds |
| AR040017A1 (es) * | 2002-05-17 | 2005-03-09 | Novartis Ag | Combinacion de compuestos organicos |
-
2004
- 2004-11-15 ES ES04818828T patent/ES2297536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-15 PL PL04818828T patent/PL1687006T3/pl unknown
- 2004-11-15 DE DE602004010172T patent/DE602004010172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-15 CA CA002545802A patent/CA2545802A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-15 BR BRPI0416706-6A patent/BRPI0416706A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-15 TW TW093134862A patent/TWI344366B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-11-15 AU AU2004290925A patent/AU2004290925B2/en not_active Ceased
- 2004-11-15 EP EP04818828A patent/EP1687006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-15 AT AT04818828T patent/ATE378053T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-15 MX MXPA06005547A patent/MXPA06005547A/es active IP Right Grant
- 2004-11-15 CN CNB2004800330307A patent/CN100566719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-15 JP JP2006540446A patent/JP4824573B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-15 WO PCT/EP2004/052963 patent/WO2005049035A1/en not_active Ceased
- 2004-11-15 AR ARP040104208A patent/AR046454A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-16 US US10/988,847 patent/US7273860B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4824573B2 (ja) | 2011-11-30 |
| EP1687006A1 (en) | 2006-08-09 |
| AU2004290925B2 (en) | 2010-07-01 |
| JP2007511582A (ja) | 2007-05-10 |
| CN100566719C (zh) | 2009-12-09 |
| PL1687006T3 (pl) | 2008-01-31 |
| TWI344366B (en) | 2011-07-01 |
| CN1878557A (zh) | 2006-12-13 |
| US20050137183A1 (en) | 2005-06-23 |
| BRPI0416706A (pt) | 2007-01-16 |
| US7273860B2 (en) | 2007-09-25 |
| HK1097762A1 (zh) | 2007-07-06 |
| AR046454A1 (es) | 2005-12-07 |
| WO2005049035A1 (en) | 2005-06-02 |
| ES2297536T3 (es) | 2008-05-01 |
| CA2545802A1 (en) | 2005-06-02 |
| TW200526228A (en) | 2005-08-16 |
| EP1687006B1 (en) | 2007-11-14 |
| ATE378053T1 (de) | 2007-11-15 |
| DE602004010172D1 (de) | 2007-12-27 |
| AU2004290925A1 (en) | 2005-06-02 |
| DE602004010172T2 (de) | 2008-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2968245B1 (en) | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis | |
| ES2200587T3 (es) | Combinaciones de inhibidors del transporte de acidos biliares del ileon e inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester para indicaciones cardiovasculares. | |
| US6693129B2 (en) | Compositions and methods for lowering plasma lipoprotein(A) and risk factors of cardiovascular diseases | |
| US10441560B2 (en) | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis | |
| ES2201822T3 (es) | Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares. | |
| JP2002533415A (ja) | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびニコチン酸誘導体の組み合わせ | |
| AU2002211452A1 (en) | Compositions and methods for lowering plasma lipoprotein(a) and risk factors of cardiovascular diseases | |
| ES2201827T3 (es) | Combinaciones de inhibidores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares. | |
| MXPA06005547A (es) | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfuncion, enfermedad o trastorno renal, en particular, en pacientes diabeticos. | |
| WO2012068539A1 (en) | Use and composition of quercetin-3'-o-sulfate for therapeutic treatment | |
| RU2423692C2 (ru) | Вещества для профилактики и лечения панкреатита | |
| HK1097762B (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients | |
| JP2001515863A (ja) | 骨体積増加方法 | |
| WO2025163559A1 (en) | Combination of zibotentan and dapagliflozin for use for the treatment of hypertension | |
| Russmann et al. | Low membrane protein sulfhydrils but not glucose‐6‐phosphate dehydrogenase deficiency predict ribavirin‐induced hemolysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |