MXPA06005200A - Forma de dosificacion farmaceutica de varias capas que contiene una sustancia que actua de manera moduladora con respecto a la liberacion de las sustancias activas - Google Patents

Abstract

La invención trata de una forma farmacéutica de varias capas para liberación controlada de ingrediente activo que comprende esencialmente una capa a) de núcleo y capas b) c) y d). También es posible además capas superiores, que por ejemplo pueden estar pigmentadas, están presentes.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA DE VARIAS CAPAS QUE CONTIENE UNA SUSTANCIA QUE ACTÚA DE MANERA MODULADORA CON RESPECTO A LA LIBERACIÓN DE LAS SUSTANCIAS ACTIVAS La invención trata de una forma farmacéutica de varias capas para liberación controlada de ingredientes activos . TÉCNICA ANTERIOR EP-A 0 463 877 describe composiciones farmacéuticas con liberación retardada del ingrediente activo que comprende un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo como una película de revestimiento de una sola capa que comprende una sal repelente al agua y un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo, metacrilato de etilo y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato. La sal repelente al agua puede ser por ejemplo estearato de calcio o estearato de magnesio. Se obtienen trazos de liberación sigmoidal . EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 y EP-A 0 123 470 describen el uso de ácido orgánico en núcleos de medicamento que se proporcionan con diversos revestimientos de soluciones orgánicas. Dándose como resultado características de liberación esencialmente sigmoidal . EP-A 0 436 370 describe composiciones farmacéuticas con liberación retardada de ingrediente activo que comprende un núcleo con un ingrediente farmacéutico activo y un ácido orgánico y una película de revestimiento exterior que ha sido aplicada mediante atomización acuosa y es un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato. En este caso los trazos de liberación sigmoidal se obtienen de igual forma. WO 00/19984 describe una preparación farmacéutica que consta de (a) un núcleo que comprende un ingrediente activo, cuando es apropiado un portador y aditivos farmacéuticos convencionales, y la sal de un ácido orgánico cuya proporción en el peso del núcleo asciende a 2.5 a 97.5% por peso, y (b) una película de revestimiento exterior que consta de uno o más copolímeros de metacrilato y, cuando es apropiado, excipientes farmacéuticos convencionales, donde 40 a 100% por peso de los copolímeros de metacrilato comprenden 93 a 98% por peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 7 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo y cuando es apropiado puede estar presente en una mezcla, con 1 a 60% por peso de uno o más copolímeros de metacrilato adicionales que son diferentes de los copolímeros de metacrilato que se mencionaron primero y que - están compuestos de 85 a 100% por peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono polimerizables con radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y, cuando es apropiado, hasta 15% por peso de otros monómeros de metacrilato con grupos básicos o grupo ácido en el radical alquilo. WO 00/74655 describe un sistema de liberación de ingrediente activo con doble impulso de liberación que es provocado por una estructura de tres capas . El núcleo comprende un ingrediente activo y una sustancia que se hincha en la presencia de agua, por ejemplo un ácido poliacrílico reticulado. Un revestimiento interior comprende un material portador insoluble al agua, por ejemplo, un copolímero de metacrilato catiónico y comprende un material particulado soluble en el agua, por ejemplo una pectina, por medio del cual se puede obtener formación de poros . Un revestimiento exterior que comprende el mismo o un ingrediente activo diferente. En el tracto gastrointestinal se da una liberación inicial del ingrediente activo localizado en el exterior, mientras que el ingrediente activo presente en el núcleo es liberado después de un intervalo de tiempo a través de los poros en la capa intermedia. La forma farmacéutica de tres capas puede tener opcionalmente otro revestimiento, por ejemplo compuesto de un copolímero de metacrilato que contiene grupo carboxilo. US 5,508,040 describe una forma farmacéutica multiparticulada que comprende un número grande grageas que se mantienen juntas en un aglutinante. Las grageas tienen un ingrediente activo y un modulador osmóticamente activo, por ejemplo NaCl ó un ácido orgánico en el núcleo. Los núcleos de grageas están provistos con revestimientos de diferentes espesores, por ejemplo compuestos de copolímeros de metacrilato con grupos amonio cuaternario. Para reducir la permeabilidad, los revestimientos también comprenden sustancias hidrófobas, por ejemplo ácidos grasos, en cantidades de 25% por peso o más. La forma farmacéutica multiparticulada es liberada a través del ingrediente activo contenido en un número grande impulsos que corresponde al número de poblaciones de grageas con revestimientos de diferentes espesores . EP 1 064 938 Al describe una forma farmacéutica que tiene un ingrediente activo y una sustancia activa superficial (surfactante) en el núcleo. El núcleo adicionalmente puede comprender un ácido orgánico y está revestido con copolímeros de metacrilato con grupos de amonio cuaternario. Se obtienen trazos de liberación "Pulsátil". Trazos de liberación escalonada se pueden obtener combinando las grageas con diferentes revestimientos en una forma farmacéutica. WO 01/13895 describe sistemas de liberación bimodal para ingredientes activos que tienen un efecto hipnótico sedante. Los perfiles de liberación se logran a través de mezclas de diferentes poblaciones de grageas. WO 01/37815 describe sistemas de liberación de varias capas para entrega pulsátil controlada de ingredientes activos. En este caso, una membrana interna que puede ser disuelta por la formulación del ingrediente activo presente en el núcleo está presente . También presente se encuentra una membrana exterior que además tiene una sustancia formadora de poros . WO 01/58433 describe sistemas de liberación de varias capas para entrega pulsátil controlada de ingredientes activos. En este caso, el ingrediente activo está presente en el núcleo y está rodeado por una membrana de polímeros que es soluble en el jugo intestinal. Una membrana exterior consta de una mezcla de un polímero que es soluble en jugo intestinal con un polímero insoluble en agua en márgenes definidos de cantidades . Una capa intermedia que comprende un ácido orgánico puede estar presente entre la membrana interior y la exterior. Problema y solución Empezando a partir de EP-A 0 436 370 y WO 00/19984, se tuvo la intención de desarrollar una forma farmacéutica que permite la permeabilidad de revestimientos peliculares que fuesen influenciados por modulación intrínseca de manera que perfiles de liberación con orden cero, primer orden, primer orden con fase acelerada inicial, perfiles lento/rápido, y lento/rápido puedan ajustarse individualmente dependiendo del ingrediente activo y los requisitos terapéuticos.

El problema se resuelve mediante una Forma farmacéutica de varias capas para liberación controlada de ingrediente activo, que comprende a) una capa de núcleo que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador en relación a la entrega del ingrediente activo, cuando es apropiado un núcleo neutral y/o un ingrediente activo; b) una capa controladora interior que tiene influencia en la entrega de la sustancia que tiene un efecto modulador y del ingrediente activo que está presente cuando es apropiado de la capa de núcleo, que comprende primero farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas; c) una capa de ingrediente activo que comprende un ingrediente farmacéutico activo y, cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador; d) una capa controladora exterior que comprende por lo menos 60% por peso de un o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato compuestos de 98 a 85 esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido metacrílico y 2 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo y, cuando es apropiado, hasta 40% por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables, donde las capas pueden adicionalmente y de manera conocida por si comprender excipientes farmacéuticamente habituales. Imple entación de la invención La invención trata de una forma farmacéutica de varias capas para liberación controlada de ingrediente activo que comprende esencialmente una capa a) de núcleo y capas b) c) y d) . También es posible además capas superiores, que por ejemplo pueden estar pigmentadas, estén presentes. La capa a) de núcleo La forma farmacéutica de varias capas tiene una capa a) de núcleo que comprende una sustancia con un efecto modulador con relación a la entrega del ingrediente activo, cuando es apropiado un núcleo (grageas de colores) y/o un ingrediente activo . Los procesos adecuados para producir la capa a) de núcleo son la compresión directa, compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeo posterior, granulación en húmedo o en seco o nodulización directa (por ejemplo en placas) o uniendo polvos (formación de capas de polvos) en cuentas libres de ingrediente o núcleos (grageas de colores) o partículas que contienen ingrediente activo . Además del ingrediente activo, la sustancia con efecto modulador con relación a la entrega del ingrediente activo y el núcleo neutral (grageas de colores) que está presente cuando es apropiado, la capa a) de núcleo puede comprender también excipientes farmacéuticos: aglutinantes tales como celulosa y derivados de la misma, polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, lubricantes, desintegradores, almidón y derivados del mismo, solubilizantes de azúcar u otros. Alternativas para la estructura de la capa a) de núcleo La capa de núcleo de manera alternativa comprender esencialmente los siguientes ingredientes : I . una sustancia que tiene efecto modulador, por ejemplo, en forma cristalina, granular o coprecipitado. El tamaño de los granulos o cristales puede por ejemplo encontrarse entre 0.01 y 2.5 mm; II. una sustancia que tiene un efecto modulador y un ingrediente activo, que puede estar presente en capas sucesivas en cualquier secuencia o en una mezcla; III. un núcleo neutral (sin grageas de colores) recubierto con una sustancia que tiene un efecto modulador; IV. un núcleo neutral (grageas de colores) recubierto con una sustancia un efecto modulador y con un ingrediente activo, que pueden estar presentes en capas sucesivas en cualquier secuencia o en una mezcla.

Sustancias que tienen un efecto modulador La sustancias que tienen un efecto modulador que van a ser usadas de acuerdo con la invención pueden tener un peso molecular de debajo de 500, tener formas sólida y ser iónicas, La sustancia que tiene un efecto modulador de preferencia es soluble al agua. La sustancia que tiene un efecto modulador puede por ejemplo ser un ácido orgánico o la sal de un ácido orgánico o inorgánico. La sustancia que tiene un efecto modulador puede por ejemplo ser ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, una sal de estos ácidos o una sal de los siguientes aniones : taurocolatos y otros colatos, cloruros, acetatos, lactatos, fosfatos y/o sulfatos. Modo de funcionar de los componentes entre si El modo de funcionar de la sustancia que tiene un efecto modulador en la forma farmacéutica de varias capas se puede describir aproximadamente como sigue: Succinato de Na (ácido succínico) , acetato de Na y ácido cítrico incrementan la velocidad de entrega del ingrediente activo. NaCl y citrato de Na reducen la velocidad de entrega del ingrediente activo. Si la capa c) de ingrediente activo comprende además, a la capa a) de núcleo interior una sustancia que tiene un efecto modulador, la entrega del ingrediente activo se determina principalmente por la sustancia que tiene un efecto modulador que está presente en la capa exterior, la capa c) de ingrediente activo. Si esta sustancia es considerablemente consumida, el efecto de la sustancia que tiene un efecto modulador en la capa interior, la capa a) de núcleo interior, empieza y determina además la liberación del ingrediente activo . Los diversos perfiles de entrega del ingrediente activo se pueden adaptar al ingrediente activo y el auxiliar terapéutico combinando diferentes cantidades de una y/o diferentes sustancias que tienen un efecto modulador en las dos capas. Además, el efecto de la capa b) controladora interior que a su vez controla por si misma la entrega de la sustancia que tiene un efecto modulador a partir de la capa a) de núcleo. La cantidad de ingrediente activo entregado es esencialmente controlada por la capa d) controladora exterior. Si la capa controladora interior además comprende un ingrediente activo, esta capa se puede usar para ajustar el perfil de entrega del ingrediente activo hacia el final de la entrega del ingrediente activo. Si los ingredientes activos mismos comprenden grupos iónicos o están presentes en la forma de sal, el ingrediente activo mismo puede influenciar el efecto de la sustancia o sustancias que tienen un efecto modulador de manera que lo último se reduzca o se incremente . Esta interacción se puede como otro elemento de control . Está por ejemplo el caso con los ingredientes activos succinato de metoprolol y sulfato de terbutalina. La capa b) controladora interior La capa controladora interior influye en la entrega de la sustancia que tiene un efecto modulador y del ingrediente activo que está presente cuando es apropiado a partir de la capa de núcleo. La capa controladora interior comprende en esencia polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras y/o proteínas. Para ayudar a la formulación es posible mezclar adicionalmente excipientes farmacéuticamente tradicionales tales como, por ejemplo, aglutinantes tales como celulosa y derivados de la misma, plastificantes, polivinilpirrolidona (PVP) , humectantes, promotores de desintegración, lubricantes, desintegradores, almidón y derivados del mismo, azúcares y/o solubilizantes. La capa b) controladora interior puede comprender por ejemplo un polímero que es insoluble en agua o solamente hinchable en agua. Ejemplos de polímeros adecuados son los siguientes: Copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico. Polivinilpirrolidona (PVPs) , alcoholes de polivinilo, copolímero de injerto de polivinil alcohol polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y derivados del mismo, ftalato de polivinilacetato (PVAP, Coateric®) , acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat) , acetato de vinilo/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidon® VA64) , copolímero de acetato de vinilo: ácido crotónico 9:1 copolímero (VAC : CRA, Kollicoat® VAC) , glicoles de polietileno con peso molecular arriba de 1000 (g/mol) chitosan, un copolímero de metacrilato que comprende de 20 a 40% por peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% por peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na y/o una pectina. Celulosas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa aniónica y sales de la misma (CMC, Na- CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) , carboximetiletilcelulosa (CMEC, Duodecell®) , hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Methoel, Sepifilm, Viscontran, Opadry) , hidroximetiletilcelulosa (HEMC) , etilcelulosa (EC, Ethocel® Aquacoat®, Surelease®) , metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel) , esteres de celulosa, glicolato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP, acetas de Celulosa, Farmacéutica Europea, ftalato de acetato de celulosa, NF, Aquateric®) , succínato de acetato de celulosa (CAS) , trimeliato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF) . La capa controladora interior puede comprender una cera tal como, por ejemplo, cera de carnauba y/o cera de abeja o comprende la segunda. La capa controladora interna puede comprender la goma laca de resina o constar del mismo. La capa controladora interna puede comprender una proteína tal como por ejemplo, albúmina, gelatina, zeina, gluten, colágeno y/o lectinas, o consistir de los mismos. La proteína de la capa controladora interna debe de preferencia no tener función terapéutica, como es el caso con ingredientes activos de proteínas o péptidos, de manera que no coincidan los efectos técnicos de la capa b) controladora interior por un lado y la capa c) de ingrediente activo o la capa a) de capa de núcleo, si la última comprende un ingrediente activo, por el otro lado, cuando sea posible. La capa c) de ingrediente activo La capa c) de ingrediente activo comprende un ingrediente farmacéutico activo que puede ser idéntico a o diferente del ingrediente activo de la capa de núcleo, y cuando es apropiado una sustancia que tiene un efecto modulador que puede ser idéntico a o diferente de la sustancia que tiene un efecto modulador de la capa de núcleo. Ingredientes activos La forma farmacéutica de varias capas de la invención es adecuada en principio para cualquier ingrediente activo. Las sustancias medicinales en uso se pueden encontrar en trabajos de referencia tales como por ejemplo, la lista de Rote o el índice Merck. Las sustancias medicinales empleadas para los objetivos de la invención tienen la intención de ser usados sobre o en el cuerpo humano o de animales a fin de: 1. Curar, aliviar, prevenir o diagnosticar desórdenes, condiciones, daño físico o síntomas patológicos. 2. Revelar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o estados mentales . 3. Reemplazar sustancias activas o líquidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal . 4. Rechazar, eliminar o neutralizar patógenos, parásitos o sustancias exógenas, o 5. Influenciar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados mentales.

La formulación de la invención es adecuada para administración en principio de cualquier ingrediente farmacéutico activo o sustancias biológicamente activas que pueden de preferencia ser administradas como ingrediente de una forma farmacéutica multiparticulada, de tabletas que contienen grageas, minitabletas, cápsulas, saquitos, tabletas efervescentes o polvos para reconstitución. Clases Terapéuticas Estas sustancias farmacéuticamente activas pueden pertenecer a una o más clases de ingredientes activos tales como inhibidores de ACE, adrenérgicos, adrenocorticosteroides, agentes terapéuticos de acné, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas de aldosterona, inhibidores de alfa-glucosidasa, antagonistas de alfa 1, remedios para abuso de alcohol, aminoácidos, amedicidas, anabólicos, analépticos, adiciones anestésicas, anestésicos (no inhalados) , anestésicos (locales) , analgésicos, andrógenos, agentes terapéuticos contra dolor de angina, antagonistas, antialérgicos, antialérgicos tales como inhibidores de PDE, antialérgicos para tratamiento de asma, otros antialérgicos (por ejemplo, antagonistas de leucotrieno, antianémicos, antiandrógenos, antianxiolíticos, antiartríticos, antiarrítmicos, antiaterioscleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarroélicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antihelmínticos, antiestaminas, antihipotensivos, antihipertensivos, antihipertensivos , antihipotensivos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrógenos, antiestrógenos (no esferoidales) , agentes antiparkinson, agentes antiinflamatorios, ingredientes activos antiprofilerativos, ingredientes activos antiprotozoales, antirreumáticos, antiesquistosomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos,. antitusivos, supresores del apetito, remedios de arteriosclerosis, bacteriostáticos, betabloqueadores, bloqueadores beta-receptores, boncodilatadores, inhibidores de anhidrasa carbónica, agentes quimioterapéuticos, coleréticos, colinérgicos, agonistas colinérgicos, inhibidores de colinesterasa, agentes para el tratamiento de colitis ulcerativa, diuréticos inhibidores de ciclooxigenasa, ectoparasiticidas, eméticos, enzimas, inhibidores de enzimas, ingredientes activos para contrarrestar el vómito, fibrinolíticos, fungistáticos, remedios de gotas, agentes terapéuticos de glaucoma, glucocorticoides, glucocorticosteroides, hemostáticos, glicósidos cardiacos, antagonistas de histamina H2 , hormonas y sus inhibidores, agentes inmunoterapéuticos, cardiotónicos, coccidiostatos, laxantes, agentes reductores de lípidos, agentes terapéuticos gastrointestinales, agentes terapéuticos contra la malaria, remedios contra la migraña, microbiocidas, enfermedad de Crohn, inhibidores de metástasis, remedios contra la migraña, reparaciones minerales, ingredientes activos incrementadotes de motilidad, relajantes musculares, neurolépticos, ingredientes activos para el tratamiento de estrógenos, osteoporosis, otológicos, agentes antiparkison, fitofarmacéuticos, inhibidores de bombeo de protones, prostaglandinas, ingredientes activos para tratar hiperglacia benigna de la próstata, ingredientes activos para tratar prurito, ingredientes activos contra soriasis, fármacos psicoactivos, eliminadores de radicales libres, antagonistas de reni a, agentes terapéuticos para la tiroides, ingredientes activos para tratar seborrea, ingredientes activos para contrarrestar el mareo, espasmolíticos, alfa- y beta-simpatomiméticos, tenatoprazol, inhibidores de agregación de plaquetas, tranquilizantes, agentes terapéuticos contra la úlcera, además agentes terapéuticos contra la úlcera, agentes para el tratamiento de urolitiasis, virustáticos, vitaminas, citoquinas, ingredientes activos para terapia de combinación con citostáticos, citostáticos . Ingredientes activos Ejemplos de ingredientes activos adecuados son acarbosa, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovirdipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina y derivados de adrenalina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, alemtuzumab, amotriptan, alfacept, alopurinol, almotriptan, alosetron, alprostadil,. amantadina, ambroxol, amisulprida, amlodipina, a oxicilina, ácido 5-aminosalícilico, ácido amitrptilina, amlodipina, amoxicilina, amprenavir, anakinra, anastrozol, andrógenos y derivados de andrógenos, apomorfina, aripiprazol, trióxido de arsénico, artemether, atenolol, atorvastatin, atosigan, azatioprina, ácido azeláico, derivados de ácido barbitúrico, balsalacida, basiliximab, beclapermina, beclometasona, bemiparin, benzodiacepinas, betahistina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bosentan, toxina botulínica, brimonidina, brinzolamida, budesonida, budipina, bufexamac, bumetanida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonista de calcio, sales de calcio, candesartan, capecitabina, captopril, carbamacepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cafalosporina de cafalexin, cefditoren, cefprozil, celecoxib, cepecitabina, cerivastati , cetirizina, cetrorelix, cetuximab, ácido quenodeoxicólico, gonadotropina coriónica, ciclosporina, cidofovir, cimetidina, ciprofloxacin, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cotri oxazol , cumarina y derivados de cumarina, darbepoetina, cisteamina, cisterna, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, declizumab, dalforpristin, danaparoida, dapiprazol, darbepoetina, defepripona, desipramida, desirudin, desloaratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofen, desquetoprofen, disoproxil, diacepam y derivados de diacepam, dihidralazina, diltiacem, dimenhidrinato, sulfóxido de dimetilo, dimeticon, dipivoxil, dipiridarnoi , dolasetron, do peridona, y derivados de do peridona, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol, drospirenona, alfa drotrecogin, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, eletripan, emidastina, emtricitabina, enalapril, encepur, entacapona, enfurvirtida, efedrina, epinefrina, eplerenona, derivados de epoetina y epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrógeno y derivados de estrógeno, etanercept, etenzamida, etinestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposida, exemestan, exetimib, famciclovir, famotidina, faropenan, daloxato, felopidina, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, flunaricina, fluorouracil, fluoxetina, flurbiprofen, flupirtina, flutamida, fluvastatin, folitropin, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, frovatriptan, furosemida, ácido fusídico, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemfibrozil, gentamicina, gepirona, progesterona y derivados de progesterona, ginkgo, glatiramer, glibenclamida, glipicida, glucagon, glucitol y derivados de glucitol, glucosamida y derivados de glucosamida, antibióticos de glucosida, glutation, glicerol y derivados de glicerol, hormonas de hipotálamo, goserelin, grepafloxacina, inhbidores de girasa, guanetidina, inhibidores de girasa, hemina, halofantrina, halperidol, derivados de urea como antidiabéticos orales, heparina y derivados de heparina, glucósidos cardiacos, ácido hialurónico, , hidralacina, hidroclorotiacida y derivados de hidroclorotiacida, hidroxiomeprazol, hidroxicina, ibritumomab, ibuprofen, idarubicina, ifliximaba, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerasa, imipramida, imiquimob, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, glargina insulina, interferones, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, itraconazol, ivabradinas, yodo y derivados de yodo, hierba de San Juan, sales de potasio, ketoconazol, ketoprofen, ketotifen, lacidipina, lansoprazol, laronidasa, latanoprost, leflunomida, lepirudin, lercanidipina, leteprinim, letrozol, levacetilmetadol, levetiracetam, levocetiricina, levodopa, levodrpropicina, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido lipóico y derivados de ácido lipóico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lodoxa ida, lomefloxacina, lo ustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lumefantrina, lutropina, sales de magnesio, antibióticos de macrolida, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclocina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, eprobamato, meropenem, mesalacina, esuximida, metamizol, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metilo, metilnaloxona, metilnaloxona, metilnaltrexonas, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserin, mibefradil, miconazol, ifepristona, iglitol, miglustad, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinil, moexipril, montelukast, moroctocog, morfinas, morfina y derivados de morfina, moxifloxacina, alcaloides ergot, nalbufina, naloxona, naproxen, naratriptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostig ina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesitridina, nisoldipina, norfloxacina, sulfona de novamina, noscapina, nistatina, ofloxacina, octotrida, olanzapina, olmesartan, olsalacina, oseltamivir, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatin, oxaprocina, oxcarbacepin, oxicodona, oxiconazol, oximetazolina, palivizumab, palanosetron, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargasa, peginterferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilina oral, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, antibióticos péptidos, perindopril, perfenacina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoina, fenotiacinas, fenserina, fenilbutazona, feniltoina, pimecrolimo, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperacina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxicam, pramipexol, pramlintida, pravastatin, prazosin, derivados de ácido de procaina, promacina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiónico, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, ramipril, ranitidina, rabeprazol, raloxifen, ranolacina, rasburicasa, reboxetin, repaclinidas, reproterol , reserpina, revofloxacin, ribavirin, rifampicin, riluzoles, rimexolona, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivasti en, risatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacaina, rosiglitazona, roxatidina, roxitro icina, ruscogenin, rosuvastatin, rutosida y derivados de rutosida, sabadila, salbuta ol, salicilatos, salmeterol, saperconazoles, hormonas de tiroides, escopolamina, selegilina, sertaconazol , sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, si vastatin, sirolimo, sitosterol, sotalol, ácido espaglúmico, esparfloxacin, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalacina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptan, cloruro de suxametono, tacrina, tacrolimo, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxifen, tasonermin, tazarotena, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfin, temozolamida, tenatoprazol, tenecteplasa, teniposida, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosin, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona y derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolina, tezosentan, teobromina, teofilina, derivados de teofilina, tiamazol, tiotepa, factores de crecimiento de tiroides, tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropium, tioxolona, tirazetam, tiropramida, trofiban, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torasemida, tramado!, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinil, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamterena, trifluperidol, trifluridina, trimetazidinas, trimetoprim, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, tro etamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutin, tulobuterol, tripsinas, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodeoxicólico, ácido ursodeoxicólico de teofilina, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, ácido de valproico valsartan, vancomicina, vardenafil, cloruro de vecuronium, venlafaxina, verapamil, verteporfin, vidarabina, vigabatrina, viloxacina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, vitamina D y derivados de vitamina D, voriconazol, warfarin, nicotina de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, zidovudina, ziprasidona, ácido zoledrónico, zolmitriptan, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares . Ingredientes activos particularmente preferidos Ejemplos de ingredientes activos particularmente preferidos son el succinato de metoprolol y sulfato de terbutalina. Los ingredientes activos si se desean también pueden ser usados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados, y en el caso de los ingredientes activos quirales es posible emplear tanto isómeros y racematos óptimamente activos como mezclas de diastereomeros . Si se desea, las composiciones de la invención también pueden comprender dos o más ingredientes farmacéuticos activos . La capa d) controladora exterior La capa d) controladora exterior comprende por lo menos 60, de preferencia por lo menos 80, particularmente de preferencia de 90 a 100% por peso de una o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato compuestos de 98 a 85 esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido metacrílico y 2 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo y, cuando es apropiado hasta 40, de preferencia hasta 20, en particular de 0 a 10 %, por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables, sin embargo, particularmente se prefiere que ningún otro polímero farmacéuticamente utilizable esté presente. Los datos sobre el porcentaje por peso de los polímeros antes mencionados en la capa d) controladora exterior además se calcula sin tomar en cuenta algún excipiente farmacéuticamente habitual que están adicionalmente presentes . Los copolímeros de metacrilato apropiados se divulgan por ejemplo en EP-A 181 515 ó la patente DE 1 617 751. Estos son polímeros que son solubles o hinchables independientemente del pH y son adecuados para revestimientos de medicamentos. Un proceso de producción posible que se debe mencionar es la polimerización a granel en la presencia de un iniciador que forma radicales libres y que se disuelven en la mezcla de monómeros. El polímero de igual manera puede ser producido por medio de solución o polimerización por precipitación. El polímero se puede obtener en esa forma de esta manera en la forma de un polvo fino, que se puede obtener en el caso de la polimerización a granel mediante trituración y en el caso de la polimerización de solución y precipitación por ejemplo mediante deshidratación por aspersión.

El copolímero de metacrilato está compuesto de 85 a 98% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo . Los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono preferidos de ácido acrílico o metacrílico son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo. El monómero de metacrilato particularmente preferido con los grupos amonio cuaternario es cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Un copolímero apropiado puede estar compuesto por ejemplo de 50-70% por peso de metacrilato de metilo, 20-40% por peso de acrilato de etilo y 7-2% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. Un copolímero específicamente adecuado comprende 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilaminometil metacrilato (EUDRAGIT® RS) . Otro copolímero de metacrilato adecuado puede estar compuesto por ejemplo de 85 a menos de 93% por peso de esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo, dichos monómeros de metacrilato se pueden obtener comercialmente y se han usado durante mucho tiempo para revestimientos de liberación lenta. Un copolímero específicamente adecuado comprende por ejemplo 60% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 10% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato (EUDRAGIT® RL) . Es posible cuando es apropiado que hasta 40, de preferencia hasta 20 y en particular de 0 a 10% por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables estén presentes en la capa d) controladora exterior. Ejemplos de polímeros adecuados son: copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico. Polivinilpirrolidona (PVPs) , alcoholes de polivinilo, copolímeros de injertos de polivinilalcohol-polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y derivados del mismo, ftalato de polivinilacetato (PVAP, Cotaeric®) , acetato de polivinil (PVAc, Kollicoat) , acetato de vinilo/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidone®, VA64) , polímero de acetato de vinilo: ácido protónico 9:1 (VAC: CRA, Kollicoat® VAC), glicoles de polietileno con peso molecular superior a 1000 (g/mol) , chitosan, un copolímero de metacrilato que comprende de 20 a 40% por peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% por peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na y/o una pectina. Celulosas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa aniónica y sales del mismo (CMC, Na-CMC, Ca-cm. , Blanose, Tylopur) , carboximetilcelulosa (CMEC, Duodcell®) , hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropi-lmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Methocel, Sepifilm, Viscontran, Opadry), hidroximetiletilcelulosa (HEMC) , etilcelulosa (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®) , metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel) , esteres de celulosa, glicolato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas, Farmacéutica Europea, ftalato de acetato de celulosa, NF, Aquateric®) , succinato de acetato de celulosa (CAS) , trimeliato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF) . Espesores de capa y proporciones por peso Capa a) de núcleo La capa a) de núcleo (sin grageas de colores) pueden tener un diámetro promedio en la gama de aproximadamente 100 a 800, de preferencia de 250 a 500 µm (con correspondencia a un margen de malla de aproximadamente de 60 a 40) . Capa b) controladora interior La capa b) controladora interior puede tener una proporción por peso desde 0.5 a 80, de preferencia 2.5 a 50, particularmente de preferencia a 5 a 40% por peso con base en la capa a) de núcleo. Es favorable para el espesor de la capa que sea aproximadamente 1 a 100, de preferencia 5 a 50, en particular 10 a 40, µm. Capa c) de ingrediente activo La capa c) de ingrediente activo puede tener 10 a 400, preferentemente 50 a 200% por peso, con base en la capa a) de núcleo y en la capa b) controladora interior. Capa d) controladora exterior La capa d) controladora exterior puede tener una proporción por peso desde 2.5 a 100, preferentemente 10 a 70, particularmente preferente 20 a 60 % por peso, con base en la capa a) de núcleo, la capa b) controladora interior y la capa c) del ingrediente activo. El espesor de capa es aproximadamente 4 a 150, en particular 15 a 75, particularmente preferible 30 a 70, µm. Excipientes habituales en farmacia Las capas a) , b) , c) y d) , pueden además y de manera conocido por si comprender excipientes tradicionales en la farmacia. Los excipientes habituales en farmacia, en ocasiones también se denominan como aditivos tradicionales, ">, que se agregan a la formulación de la invención, de preferencia durante la producción de los granulos o los polvos. Es decir, por supuesto, siempre necesarios para todas las sustancias empleadas, que sean toxicológicamente aceptables y utilizables en particular en medicamentos que no representan un riesgo para los pacientes . Las cantidades empleadas y el uso de excipientes •tradicionales en farmacia para revestimientos de medicamentos o capas son familiares para el experto en la técnica. Ejemplos de posibles excipientes o aditivos tradicionales en farmacia son agentes de liberación, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, • formadores de poros, promotores de penetración, agentes de brillo, sustancias aromatizantes o saborizantes . Esto sirve como auxiliares en el proceso y tienen como finalidad garantizar un proceso de producción confiable y reproducible y estabilidad de almacenamiento a largo plazo o logran propiedades benéficas adicionales en la forma farmacéutica. Esto se agrega a las preparaciones de polímeros antes del procesamiento y pueden influenciar en la permeabilidad de los revestimientos, haciendo posible que sean utilizados cuando es apropiado como parámetros de control adicional . Agentes de liberación: Los agentes de liberación normalmente tienen propiedades lipofílicas y normalmente se agregan a las suspensiones de atomización. Previenen la aglomeración de los núcleos durante el revestimiento pelicular. El talco, estearato de magnesio o el estearato de calcio, el sílice molido, la caolina o los emulsiones noniónicos con un HLB de entre 3 a 8 de preferencia son los que se emplean. Las cantidades normales empleadas de agencia de liberación se encuentra entre 0.5 a 100% por peso con base en el peso de los núcleos. Pigmentos : Los pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento son en particular aquellos pigmentos que, si se agregan directamente a la dispersión de copolímero de metacrilato, por ejemplo agitándolo, en las cantidades normales usadas, por ejemplo, de 20 a 400% por peso con base en el peso de copolímero de metacrilato, conducen a desestabilización de la dispersión, coagulación, signos de inhomogeneidad o efectos similarmente no deseados . Los pigmentos que van a ser usados son además de curso no tóxico y adecuados para fines farmacéuticos. Con respecto a eso, también véase, por ejemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft , Farbstoffe für Lebensmí ttel , Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978) ; Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV del 25/08/1980. Los pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento pueden por ejemplo ser pigmentos de alúmina. Ejemplos de pigmentos incompatibles son amarillo anaranjado, laca roja coquineal, pigmentos de color con base en alúmina o tintes de azo, tintes de ácido sulfónico, amarillo anaranjado S (E110, C.l. 15985, FD&C Yellow 6), rojo índigo (E132, C.l. 73015, FD&C Blue 2), tartrazina (E 102, C.l. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Coquineal Red A), amarillo quinolina (E 104, C.l. 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.l. 45430, FD&C Red 3), azorubina (E122, C.l. 14720, FD&C Carmoisine) , amaranto (E 123, C.l. 16185, FD&C Red 2), verde ácido brillante (E142, C.l. 44090, FD&C Green S) . Los números E indicados para los pigmentos se relacionan con una numeración de la EU. Con respecto a esto, véase también "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmi ttel , Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ; Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV del 25/08/1980. Los números FD&C se relacionan con la aprobación en alimentos, medicamentos y cosméticos por parte de la administración de alimentos y medicinas de los Estados Unidos (FDA) descritos en Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos, Centro para la Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada, Oficina de Cosméticos y Colores: Código de las Reglas Federales - Título 21 Parte 82 de las Reglas para Aditivos de Color, Listado de Colores y Especificaciones Certificados Provisionalmente Listados (C?R 21 Parte 82) . Plastificantes Otros aditivos también pueden ser plastificantes . Las cantidades normales se encuentran entre 0 y 50, preferiblemente 5 a 20% por peso con base por ejemplo en el copolímero de metacrilato de la capa d) exterior. Los plastificantes pueden tener influencia en la funcionalidad de la capa de polímeros, dependiendo del tipo (lipofílica o hidrofílica) y la cantidad agregada. Los plastificantes logran a través de interacción física con los polímeros una reducción en la temperatura de transición del estado vitreo y promueven la formación de películas, dependiendo de la cantidad agregada. Las sustancias adecuadas normalmente tienen un peso molecular de entre 100 y 20,000 y comprenden uno o más grupos hidrofílicos en la molécula, por ejemplo grupos hidroxilo, éster o amino. Ejemplos de plastificantes adecuados son citrato de alquilo, esteres de glicerol, ftalato de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitan, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y glicoles de polietileno 200 a 12,000. Plastificantes preferidos son el citrato de trietilo (TEC) , citrato' de acetiltrietilo (ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS) . Se debe mencionar además los esteres que normalmente son líquidos a temperatura ambiente tales como citratos, ftalato, sebacatos- o aceite de resino. Los esteres del ácido cítrico y el ácido sebásico son de preferencia los que se usan. Adición de los plastificantes a la formulación se puede llevar a cabo de manera conocida, directamente, en solución acuosa o después de pretratamiento térmico de la mezcla. También es posible emplear mezclas de plastificantes . Procesos para producir una forma farmacéutica de diversas capas La forma farmacéutica de diversas capas puede ser producida de manera conocida por si mediante los medios de procesos farmacéuticos habituales tales como compresión directa, compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeo subsiguiente, granulación en húmedo o en seco o nodulización directa (por ejemplo en placas) o partículas que contiene activo, promedio de procesos de aspersión o granulación de lecho fluidizado. Aplicación de las capas -b) y c) interior y exterior controladora se pueden llevar a cabo por medio de procesos conocidos y normales tales como por ejemplo, aplicación por aspersión de soluciones de polímero o dispersiones de polímeros . Ejemplos de parámetros normales del proceso Los siguientes parámetros normales de proceso tienen como objetivo explicar los ejemplos posibles procedimientos en el proceso de producción. Etapa 1: (Formulación de una capa a) de núcleo) Los núcleos de cristales en el margen de 400 µm-800 se seleccionan para los experimentos . Etapa 2 : (Aplicación de una capa b) interior controladora) La capa moduladora con EUDRAGIT® NE (copolímero de 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% por peso de acrilato de etilo) . Suspensión de 20% de peso por peso de EUDRAGIT® NE 30 D se usa como la capa básica moduladora para la mayoría de los experimentos. La formulación comprende 15% de sólidos en dispersión con 20% de polímero, 5% de monoestearato de glicerol (GMS-900) , 2% Tween 80 y 0.5% de un pigmento. Esta capa se aplica a los núcleos de cristal utilizando un aparato de lecho fluidizado. Parámetros del proceso Temperatura de aire de admisión: 32 °C Temperatura del producto: 30°C Temperatura de aire de salida: 23 °C rpm de bomba: 8-10 (5-10 g/min) Tiempo de procesamiento: 120-160 minutos Proceso en seco : 2 horas en horno de convección a 40°C. Etapa 3 (Aplicación de una capa c) de ingrediente activo) El ingrediente activo puede ser aplicado a núcleos de cristal sencillos o a núcleos de cristal recubiertos con una sustancia que tiene un efecto modulador, hasta una ganancia de peso de 100 a 200% se obtiene. La aplicación del ingrediente activo puede también llevarse a cabo con integración de sales adicional a fin de aumentar la concentración de las sales en las perlas. La aplicación del ingrediente activo se lleva a cabo por ejemplo en una charola de revestimiento utilizando el proceso conocido de separación por capas de polvo. Parámetros del proceso general para la aplicación del ingrediente activo Tiempo de atomización 90 minutos Volumen total 543 g Peso/polvo en porciones: 15 g Boquilla: 1.00 mm Presión de aspersión: Baja Velocidad de charola de revestimiento: 24-25 rpm Velocidad de bombeo: 12 rpm (9 g/min) Secado en el aparato: 5 minutos Secado final en uno horno de convección: 12 horas a 40 °C Condiciones de aire de salida Encendido Las perlas revestidas de ingrediente activo obtenidas en esta forma pueden tener el tamaño que fluctúa de 600 a 1200 µm y se pueden usar para revestimiento adicional con EUDRAGIT® RS (copolímero de 65% por peso) de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamonioetil metacrilato. Etapa 4 (aplicación de una capa d) exterior controladora) que consta de un revestimiento de liberación lenta con (EUDRAGIT ® RS) Las perlas revestidas con ingrediente activo pueden ser revestidas por ejemplo con EUDRAGIT® RS, aplicando varias cantidades (desde 10-50%) en un aparato de lecho fluidizado. Un formulación puede comprender por ejemplo: 20% de sólidos en la dispersión de EUDRAGIT® RS con 50% de talco, 20% de citrato de trietilo, 0.5% de pigmentos. Parámetros del proceso Temperatura de aire de admisión: 35°C Temperatura del producto: 32°C Temperatura del aire de salida: 24°C rpm de bomba : 8-16 (4-8 g/min) Tiempo de procesamiento : 120-180 min Proceso en seco : 2 horas en un horno de convección a 40 °C Ejemplos específicos: Ejemplo I Concentración de la capa modulada hasta 10% peso sobre peso: Los cristales de citrato trisódico se revistieron con 10% peso sobre peso de EUDRAGIT® NE 30D. La teofilina se aplica a esta capa hasta que la ganancia de peso es de 200%. Estos núcleos recubiertos son adicionalmente revestidos con 20-40% peso/peso de EUDRAGIT® RS 30D. Ejemplo II Concentración de capa modulada hasta 20% peso/peso: Los cristales de citrato trisódico se recubren con 205 peso/ peso de EUDRAGIT® NE 30D. La teofilina se aplica a esta capa hasta que la ganancia de peso es de 200°C. Estos núcleos recubiertos son además revestidos con 20-40% peso/peso de EUDRAGIT® RS30D. Ejemplo III Incremento de la concentración de sales en la perla terminada : Los núcleos de cloruro de sodio se recubrieron primero con una capa moduladora de EUDRAGIT® NE 30D de hasta % peso/peso. La teofilina y los cristales de cloruro de sodio molido se aplicaron a esta capa hasta que la ganancia de peso fue de 200%. Estas perlas recubiertas se revistieron además con 20-40% peso/peso de EUDRAGIT® RS30D. Ejemplo IV Efecto de las diversas sales: El cloruro de sodio y los cristales de acetato de sodio principalmente se recubrieron con EUDRAGIT® NE 30D hasta 20% peso/peso. La teofilina se aplica a esta capa hasta la ganancia de peso es de 200%. Estas perlas recubiertas se revisten además con 20-40% peso/peso de EUDRAGIT® RS30D. Posibles características de liberación La forma farmacéutica de varias capas particularmente es adecuada para lograr características específicas de liberación del ingrediente activo. Se debe mencionar las característica de liberación del ingrediente activo de orden cero (lineal) , primer orden (acelerado) , rápido /despacio, despacio/rápido. La forma farmacéutica para el ingrediente activo succinato de metoprolol El ingrediente activo succinato de metoprolol que puede ampliarse para la terapia de la hipertensión y la angina se formula de manera benéfica en una forma farmacéutica que pude ser tomada antes de pasar al lecho, inicialmente libera el ingrediente activo de modo lineal pero cambia después de 4 a 6 horas a una entrega de ingrediente activo acelerada. Es por esto posible contrarrestar el riesgo de la alta presión sanguínea y los infartos al miocardio que son particularmente elevados temprano por la mañana. Cuatro posibles variantes con las cuales las características de liberación deseadas para el ingrediente activo succionado de metoprolol se pueden obtener se divulgan de acuerdo a la invención.

EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2 -trimetilamonioetil metacrilato. EUDRAGIT® NE = es copolímero de 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% por peso de acrilato de etilo. Las características de liberación de las perlas del Ejemplo M4 se evaluaron en la prueba de disolución de USP <711>, aparato 1, solución amortiguadora de fosfato de pH 6.8. Se descubrió en este caso que aproximadamente 11% del ingrediente activo contenido se liberó en cada caso hasta la segunda y de la segunda a la cuarta hora. Se observó que había una entrega de ingrediente activo acelerada de aproximadamente 15% de la cuarta hora a la sexta hora y de % en cada caso de la sexta a la octava y de la octava a la décima hora. La entrega de ingrediente activo se redujo de nuevo de la décima hora en adelante .

Forma farmacéutica para el ingrediente activo sulfato de terbutalina El ingrediente activo sulfato de terbutalina es una agonista de beta 2 que se puede emplear para la terapia del asma. Una formulación con velocidad aproximadamente constante de la entrega del ingrediente activo se prepara de acuerdo con la invención. Los síntomas de asma agudos se pueden aliviar por lo mismo después de la toma de la forma farmacéutica. Por lo tanto, cantidades uniformes del ingrediente activo se entregan para suprimir el recrudecimiento de otros síntomas. Por lo tanto no es necesario que se administre dosis individuales varias veces al día. De manera repetida y más o menos puntual, como es el caso de la mayoría de las formas farmacéuticas de las técnicas anteriores. Esto en general es más conveniente, más aceptable (cumplimiento del paciente) y en muchos casos también más tolerable para el paciente . Las posibles variantes con las cuales las características de liberación deseada para el ingrediente activo sulfato de terbutalina se pueden obtener, se divulgan de acuerdo con la invención.

EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. EUDRAGIT® NE = copolímero de 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% por peso de acrilato de etilo.

Las características de la liberación de las perlas del Ejemplo M4 se evaluaron en la prueba de disolución de USP <711>, aparato 1, solución amortiguadora de fosfato de pH 6.8. Se descubrió en este caso que cantidades aproximadamente de ingrediente activo son liberadas de intervalos de 2 horas.

Formas/usos de dosificación Las formas farmacéuticas de diversas capas de la invención tienen inicialmente la forma de tabletas o grageas. Éstas a su vez se pueden usar como ingrediente de una forma farmacéutica multiparticulada, de tabletas que contienen grageas, minitabletas, cápsulas, saquitos, tabletas efervescentes o polvos para reconstitución. Es posible de acuerdo con la invención para formas farmacéuticas muítiparticuladas que también incluyan mezclas particulares de grageas formuladas que comprenden diferentes ingredientes activos. Otra posibilidad es que las formas farmacéuticas multiparticuladas de la invención comprendan poblaciones de grageas que son cargadas con uno y el mismo ingrediente activo pero que están diferentemente formuladas y muestras diferentes perfiles de liberación. Es posible en esta forma que los perfiles de liberación combinada de uno o más ingredientes activos se obtengan y que una adaptación más refinada para la terapia deseada se lleve a cabo a través de las mezclas. EJEMPLOS EUDRAGIT® RS = copolímero de 65% por peso de metacrilato de metilo, 30% por peso de acrilato de etilo y 5% por peso de cloruro de 2-trimetilamoniometil metacrilato. EUDRAGIT® NE = copolímero al 50% por peso de metacrilato de metilo y 50% de acrilato de etilo. Ejemplos 1-5 (no de acuerdo con la invención) A fin de examinar la influencia de diversas sustancias que tienen un efecto modulador en la capa d) exterior controladora, grageas sin una capa b) interior controladora se elaboraron. Las grageas sin una sustancia que tiene un efecto modulador pero con celulosa microcristalina (Ejemplo 5) se usaron para la comparación. Es posible en esta forma afirmar efectos tales como una entrega de ingrediente activo acelerada o desacelerada independientemente de una capa interior controladora. Una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6.5 g de Aerosil se espolvorean en 700 g del material de clínico en traste de revestimiento y se unen al material de núcleo mediante atomización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 g de Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada. Una suspensión de atomización de 400 g de EUDRAGIT® RS 30D (correspondiente a 120 g de polímero) , 60 g de talco, 24 g de citrato de trietilo, 0.6 g de óxido de hierro amarillo y 538.3 g de agua desmineralizada se aplica en un sistema de lecho fluidizado a 600 g de las grageas de teofilina producidas en esta forma con núcleo modulador de liberación no lenta. La cantidad aplicada de polímero corresponde de ese modo a 20% del material inicial. Las grageas producidas en el Ejemplo 1-5 se investigaron para entrega de ingrediente activo en una solución amortiguadora de fosfato de Farmacéutica Europea de pH 6.8 en un probador de disolución de USP.

Los valores de liberación muestran las características de perfil de primer orden de los procesos de difusión. De ese modo, sin control de la liberación del modulador, un equilibrio muy rápido resulta en la gragea recubierta, que definitivamente ajusta a la permeabilidad del revestimiento final en el inicio de liberación. El perfil de liberación de las grageas con celulosa microcristalina (Ejemplo 5) se encuentra entre aquellas con el acetato de sodio y del cloruro de sodio. De ese modo, un aspecto acelerador resulta para el acetato de sodio, el ácido cítrico y el succinato de sodio y un efecto reductor resulta para el cloruro de sodio. Ejemplos 6-10 (De acuerdo con la invención, características de liberación de orden cero "linealidad") . 1000 g de material núcleo se recubren en un sistema de lecho fluidizado con una suspensión de atomización de 666 g de EUDRAGIT® NE 30D (que corresponde a 200 g de polímero) , 4 g de polisorbato 80, 10 g de monoestearato de glicerol, 1 g de óxido de hierro amarillo y 720 g de agua desmineralizada. La cantidad aplicada de polímero corresponde de ese modo a 20% de material inicial. Una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6.5 g de Aerosil 200 se espolvorean en 700 g de los núcleos producidos de esta forma con entrega de modulador de liberación lenta en una bandeja de revestimiento y se unen al material núcleo por atomización simultánea de una solución de 33 g de teofilina y 10 g de Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada. Una suspensión de atomización de 400 g de EUDRAGIT® RS 30D (que corresponde a 120 g de polímero) , 60 g de talco, 24 g de citrato de trietilo,- 0.6 g de óxido de hierro amarillo y 538.3 g de agua desmineralizada se aplica a 600 g de grageas de teofilina producidas en esta forma con núcleo de modulador de liberación lenta en un sistema de lecho fluidizado. La cantidad aplicada de polímero correspondía así a 20% del material inicial. Las grageas elaboradas en el Ejemplo 6-10 se investigaron para entrega de ingrediente activo en una solución amortiguadora de fosfato de Farmacéutica Europea de pH 6.8 en un probador de disolución de USP: Los valores de liberación muestran un perfil de orden cero, es decir, que son virtualmente lineales. La liberación del modulador de la capa a) de núcleo previene así la entrega temprana del ingrediente activo del sistema en el caso del succinato de sodio y el ácido cítrico, y de ese modo el efecto de aceleración es retenido durante un período más prolongado. En el caso de citrato de sodio y el acetato de sodio, el incremento más elevado posible en la permeabilidad del revestimiento de EUDRAGIT® RS nunca se alcanza a través de retardar el suministro de modulador, y por lo tanto un resuministro continuo resulta en un trazo de liberación más largo y lineal comparado con el modulador no controlado del Ejemplo 1 y 3. En el caso del núcleo de cloruro de sodio, el efecto reductor se restringe más tiempo a través de un resuministro continuo, lográndose así una liberación lineal más lenta. Ejemplo 11 (no de acuerdo con la invención) Para examinar la teoría de que las posibilidades de control encontradas requieren el uso de un material de revestimiento iónico, se investigaron las grageas con un material de recubrimiento neutral en los siguientes ejemplos: Una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6.5 g de Aerosil 200 se espolvorearon en 700 g de cristales de acetato de sodio en un recipiente de revestimiento y se unieron al material de núcleo rociando simultáneamente una solución de 33 g de teofilina y 10 g de Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada. Una suspensión de atomización de 400 g de EUDRAGIT® NE 30D '(correspondiente a 120 g de polímero), 2.4 g de polisorbato 80, 6 g de monoestearato de glicerol, 0.6 g de óxido de hierro amarillo y 432 g de agua desmineralizada se aplicó a 600 g de grageas de teofilina producidas en esta forma con un núcleo modulador de liberación no lenta en un sistema de lecho fluidizado. Ejemplo 12 (no de acuerdo con la invención) Una mezcla de 1290 g de polvo de teofilina, 65 g de Kollidon 25 y 6.5 g de Aerosil 200 se espolvorearon en 700 g de cristales de acetato de sodio en un recipiente de revestimiento y se unieron al material de núcleo rociando simultáneamente una solución de 33 g de teofilina y 10 g de Kollidon 25 en 500 g de agua desmineralizada. Una suspensión de atomización de 400 g de EUDRAGIT® NE 30D (correspondiente a 120 g de polímero), 2.4 g de polisorbato 80, 6 g de monoestearato de glicerol, 0.6 g de óxido de hierro amarillo y 432 g de agua desmineralizada se aplicó a 600 g de grageas de teofilina producidas en esta forma con un núcleo modulador de liberación no lenta en un sistema de lecho fluidizado.

• El efecto de la capa b) interior controladora es evidente en comparación del Ejemplo 1 con el 6. • El efecto de la capa d) exterior controladora de la invención en el Ejemplo 1 es evidente en comparación con el Ejemplo 1 con el 11. • El efecto de la ausencia de una capa d) exterior controladora de la invención, independientemente de la presencia de una capa b) interior controladora, es evidente en comparación del Ejemplo 11 con el 12. Ejemplo 13 (acelerado) 1000 g de cristales de sodio se recubren en un sistema de lecho fluidizado con una suspensión de atomización de 666 g de EUDRAGIT® NE 30 D (que corresponde a 200 g de polímero) , 4 g de polisorbato 80, 10 g de monoestearato de glicerol, 1 g de óxido de hierro amarillo y 720 g de agua desmineralizada. La cantidad aplicada de polímero correspondió de ese modo a 20% del material inicial. Una mezcla de 760 g de polvo de teofilina, 560 g de cloruro de sodio, 65 g de Kollidon 25 y 6.5 g de Aerosil 200 se espolvorearon en 700 g de los núcleos producidos en esta forma con entrega de modulador de liberación lenta en una bandeja de revestimiento y se unieron al material del núcleo rociando simultáneamente una solución 10 de Kollidon 25 y 500 g de agua desmineralizada. Una suspensión de atomización de 400 g de EUDRAGIT® RS 30D (que corresponde a 120 g de polímero) , 60 g de talco, 24 g de citrato de trietilo, 0.6 g de óxido de hierro amarillo y 538.3 g de agua desmineralizada se aplica a 600 g de las grageas de teofilina producidas en esta forma con el modulador de liberación lenta en la capa a) de núcleo en un sistema de lecho fluidizado. La cantidad aplicada del polímero corresponde de ese modo a 20% del material inicial. Las grageas producidas en el Ejemplo 13 se pueden investigar para entrega de ingrediente activo en una solución amortiguadora de fosfato de Farmacéutica Europea de pH 6.8 en un probador de disolución de USP. El siguiente principio de liberación lenta será posible que se confirme de esta forma: El ingrediente activo es liberado dentro de un período de 10 horas, con una liberación inicial muy pequeña. Una aceleración continua de liberación se va a observar durante el período investigado.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Forma farmacéutica de varias capas para liberación de ingrediente activo controlada, que comprende a) una capa de núcleo que comprende una sustancia que tiene un efecto modulador con relación a la entrega del ingrediente activo, cuando es apropiado un núcleo y/o un ingrediente activo, b) una capa interior controladora que tiene influencia sobre la entrega de la sustancia que tiene un efecto modulador y del ingrediente activo que está presente cuando es apropiado de la capa del núcleo, que comprende polímeros farmacéuticamente utilizables, ceras, resinas y/o proteínas; c)1 una capa de ingrediente activo que comprende un ingrediente farmacéutico activo, y cuando es apropiado, una sustancia que tienen un efecto modulador, d) una capa exterior controladora que comprende por lo menos 60% por peso de uno o una mezcla de una pluralidad de copolímeros de metacrilato compuestos de 98 a 85 esteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácido metacrílico y 2 a 15% por peso de monómeros de metacrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical de alquilo, y cuando es apropiado hasta 40% por peso de otros polímeros farmacéuticamente utilizables. donde las capas pueden además y de manera conocida en si comprender excipientes farmacéuticamente habituales.
2. 2. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza en que la capa a) de núcleo alternativa y esencialmente comprende los siguientes ingredientes : I . una sustancia que tiene un efecto modulador, en forma cristalina, granular o de coprecipitado; II . una sustancia que tiene un efecto modulador y un ingrediente activo, que puede estar presente en capas sucesivas en alguna secuencia o en una mezcla; III. un núcleo neutral (grageas de colores) recubierto con una sustancia que tiene un efecto modulador; IV. un núcleo neutral (grageas de colores) recubierto con una sustancia que tiene un efecto modulador y con un ingrediente activo, que puede estar presente en capas sucesivas y en cualquier secuencia o en una mezcla.
3. 3. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que la capa interior controladora consta de un polímero que es insoluble en agua o solamente hinchable en agua.
4. 4. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 3, que se caracteriza en que el polímero se selecciona a partir de: Copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamoniometilo, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, copolímeros de acrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de butilo y ácido metacrílico. Polivinilpirrolidona (PVPs) , alcoholes de polivinilo, copolímero de injerto de polivinil alcohol polietilenglicol (Kollicoat®) , almidón y derivados del mismo, ftalato de polivinilacetato (PVAP, Coateric®) , acetato de polivinilo (PVAc, Kollicoat) , acetato de vinilo/copolímero de vinilpirrolidona (Kollidon® VA64) , copolímero de acetato de vinilo: ácido crotónico 9:1 copolímero (VAC: CRA, Kollicoat® VAC) , glicoles de polietileno con peso molecular arriba de 1000 (g/mol) chitosan, un copolímero de metacrilato que comprende de 20 a 40% por peso de metacrilato de metilo y 60 a 80% por peso de ácido metacrílico, un ácido poliacrílico reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na y/o una pectina. Celulosas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa aniónica y sales de la misma (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, Blanose, Tylopur) , carboximetiletilcelulosa (CMEC, Duodecell®) , hidroxietilcelulosa (HEC, Klucel) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Pharmacoat, Methoel, Sepifilm, Viscontran, Opadry) , hidroximetiletilcelulosa (HEMC) , etilcelulosa (EC, Ethocel® Aquacoat®, Surelease®) , metilcelulosa (MC, Viscontran, Tylopur, Methocel) , esteres de celulosa, glicolato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP, acetas de Cellulosi, Farmacéutica Europea, ftalato de acetato de celulosa, NF, Aquateric®) , succinato de acetato de celulosa (CAS) , trimeliato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF) .
5. 5. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que la capa interior controladora consta de una cera tal como por ejemplo, cera de carnauba y/o cera de abeja.
6. 6. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que la matriz de la capa interior controladora comprende la goma laca de resina.
7. 7. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza en que la capa interior controladora consta de una proteína tal como, por ejemplo, albúmina, gelatina, gluteno, colágeno y/o zeina.
8. 8. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador tiene un peso molecular debajo de 500 y tiene forma sólida y ionogénica.
9. 9. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 7, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador es soluble en agua.
10. 10. Forma f rmacéutica de varias capas de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador es un ácido orgánico o la sal de un ácido orgánico o inorgánico.
11. 11. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza en que la sustancia que tiene un efecto modulador es ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido laurilsulfúrico, una sal de estos ácidos o una sal de los siguientes aniones: taurocolato y otros colatos, cloruros, acetatos, lactatos, fosfatos y/o sulfatos.
12. 12. Forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que la capa c) de ingrediente activo comprende succinato de metoprolol y la liberación del ingrediente activo medida de acuerdo con USP, 100 rpm, pH 6.8 es más lenta en los intervalos de 2 horas hasta la cuarta hora que en los intervalos de 2 horas a partir de la cuarta a la décima hora .
13. 13. Forma f rmacéutica de varias capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza en que la capa c) del ingrediente activo comprende sulfato de terbutalina y la liberación del ingrediente activo medida de acuerdo con UPS, 100 rpm, pH 6.8 es aproximadamente constante en intervalos de 2 horas hasta la doceava hora.
14. 14. Proceso para producir una forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12 en forma conocida por si misma a través de procesos farmacéuticamente tradicionales tales como compresión directa, compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados, extrusión y redondeo subsiguiente, granulación en húmedo o seco o nodulización directa o por unión de polvos (separación en capas de polvo) en perlas libres de ingrediente activo o núcleos neutrales (grageas de colores) o partículas que contienen ingrediente activo o por medio de procesos de atomización o granulación el lecho fluidizado.
15. 15. Uso de la forma farmacéutica de varias capas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 como ingrediente de una forma farmacéutica multiparticulada de tabletas que contienen grageas, minitabletas, cápsulas, saquitos, tabletas efervescentes o polvos para reconstitució .