MXPA06004883A - Uso de tienopirimidinas - Google Patents

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 y R2, R3, y R4 X y n tienen los significados indicados en la reivindicación (1), son inhibidores de tirosina cinasas, en particular de las cinasas TIE-2, y Raf y pueden ser empleados, inter alia, para el tratamiento de tumores.

Description

USO DE TIENOPIRIMIDINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención tiene por objetivo encontrar compuestos novedosos y/o usos novedosos de compuestos que tienen propiedades valiosas, en particular aquéllos que pueden ser usados para la preparación de medicamentos. La presente invención se relaciona con compuestos y el uso de compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señal de cinasa, en particular transducción de la señal de tirosina cinasa y/o serina/treonina cinasa, juega un papel, además de composiciones farmacéuticas las cuales comprenden esos compuestos, y el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por la tirosina cinasa. Específicamente, la presente invención con compuestos y el uso de compuestos los cuales inhiben, regulan y/o modulan la transducción de la señal de tirosina cinasa, con composiciones las cuales comprenden esos compuestos, y con métodos para el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades y condiciones inducidas por la tirosina cinasa, tales como la angiogénesis, cáncer, formación de tumor, crecimiento y propagación de tumores, arterosclerosis, enfermedades oculares, como la degeneración macular inducida por la edad, neovescularización coroidal y retinopatía EEF:171522 diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización de heridas, rechazo de transplante, trastornos metabólicos y enfermedades del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sanguíneos, incluyendo la inestabilidad y permeabilidad, y similares, en mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tirosina cinasas son una clase de enzimas con al menos 400 miembros los cuales catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina (gamma-fosfato) a residuos de tirosina en sustratos de proteína. Se piensa qiie las tirosina cinasas, a través de la fosforilación del sustrato, juegan un papel crucial en la transducción de señales para un número de funciones celulares. Aunque los mecanismos precisos de transducción de señales aún no están claros, se ha demostrado que las tirosina cinasas son factores contribuyentes importantes en la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular. Las tirosina cinasas pueden ser categorizadas como tirosina cinasas tipo receptor o como tirosina cinasas tipo no receptor. Las tirosina cinasas tipo receptor tienen una porción extracelular con una porción transmembranal y una porción intracelular, mientras que las tirosina cinasas tipo no receptor son exclusivamente intracelulares (véase las revisiones por Schlessinger y Ullricch, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992) ) . Las tirosina cinasas tipo receptor consisten de una multiplicidad de receptores transmembranales con diferente actividad biológica. De este modo, han sido identificadas aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina cinasas tipo receptor. Una subfamilia de tirosina cinasas, conocida como la subfamilia HER, consiste de EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen al factor de crecimiento epitelial, TGF- , ampirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Otra subfamilia de esas tirosina cinasas tipo receptor la subfamilia de la insulina, la cual incluye INS-R, IGF-IR e IR-R. La subfamilia PDGF incluye a los receptores de PDGF- , y -ß, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, existe la familia de la FLK, la cual consiste en el receptor del dominio de inserto de cinasa (KDR) , cinasa de hígado fetal -1 (FLK-1) , cinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y tirosina cinasa-1 fms (flt-1) . Las familias PDGF y FLK son usualmente discutidas juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina cinasas tipo receptor, véase el artículo de Plowman et al., DN & P 7(6) :334-339, 1994, el cual se incorpora aquí como referencia. Las RTK (tirosina cinasas tipo receptor) también incluyen a la TIE2 y sus angiopoyetinas ligandos 1 y 2. Ahora se han encontrado más homólogos de esos ligandos, la acción de la cual aún no ha sido claramente demostrada con detalle. La TIE1 se conoce como un homólogo de la TIE2. Las RTK TIE son expresadas selectivamente sobre células endoteliales y están implicadas en procesos de angiogénesis y maduración de los vasos sanguíneos. Ellas pueden en consecuencia ser un objetivo valioso, en particular, en enfermedades del sistema vascular y en patologías en las cuales los vasos son utilizados o aún reformados. Además de la prevención de la neovascularización y maduración, la estimulación de la neovascularización también puede ser un objetivo principal para los compuestos activos. Se hace referencia a artículos de revisión sobre la angiogénesis, desarrollo de tumores y transducción de señales de cinasa por G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15 F. Bussolino et al. TIBS 22, 521-256 (1997) G. Bergers S_ L.E. Benjamín Nature Rev Cáncer 3,401-410 P. Blume-Jensen & Hunter Nature 411, 355-365 (2001) M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest . 110, 1615- 1617 (2002) S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003) Los ejemplos de inhibidores de cinasa que ya han sido probados en la terapia del cáncer se dan en L.K. Schawyer et al Cáncer Cell 1, 117-123(2002) y D. Favor & C Garcia-Echecerria Current Opin. Drug Discovery & Development 5,701-712 (2002) . Las tirosina cinasas tipo no receptor de igual modo consisten de una multiplicidad de subfamilias incluyendo Src, Rfk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de esas subfamilias se subdivide además en diferentes receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las familias más grandes. Esta incluye Src, Yes, Fyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. Las subfamilias de enzimas Src ha sido ligada a la oncogénesis. Para una discusión más detallada de las tirosina cinasas tipo no receptor, véase el artículo por Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), el cual por lo tanto se incorpora como referencia. Ambas tirosina cinasas tipo receptor y tirosina cinasas tipo no receptor están implicadas en las vías de señalización celular que conduce en varias condiciones patogénicas, incluyendo el cáncer, psoriases y respuestas hiperinmunes . Se ha propuesto que varias tirosina cinasas tipo receptor, y los factores del crecimiento a los que se unen, juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunas pueden promover angiogénesis indirectamente (mustonen y Alitalo, J. Cell Biol . 129: 895-898, 1995). Una de esas tirosina cinasas tipo receptor es la cinasa de hígado fetal 1 también conocida como FLK-1. El análogo humano de la FLK-1 es un receptor que contiene dominio del inserto de cinasa KDR, el cual también es conocido como receptor del factor del crecimiento celular endotelial vascular 2 o VEGFR-2, puesto que se une al VEGF con alta afinidad. Finalmente, la afinidad murina de este receptor también ha sido llamada NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993) VEGF y el KDR son un par de ligandos-receptor que juega un papel vital en la proliferación de células endoteliales vasculares y la formación y brote de vasos sanguíneos, conocidos como vasculogenésis y angiogénesis respectivamente . La angiogénesis se caracteriza por la actividad excesiva del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF) . El VEGF realmente consiste de una familia de ligandos (Klags burn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996.) . El VEGF se une al receptor de tirosina cinasas qxie abarca la membrana de alta afinidad KDR y la tirosina cinasas Flt-1 relacionada, también conocida como Flt-1 o receptor y factor de crecimiento celular endotelial vascular 1 (VEGFR-1) . Los experimentos de cultivo celular y alteración genética indican que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de la angiogénesis . El KDR media la función fotogénica del VEGF, mientras que el Flt-1 parece modular las funciones no mitogénicas como aquellas asociadas con la adhesión celular. La inhibición del KDR de este modo modula el nivel de actividad mitógenica del VEGF. En efecto, se ha demostrado que el crecimiento del tumor es susceptible al efecto angiogénico de antagonista del receptor de VEGF (Kim et al Nature 362, pp. 841-844, 1993) . Han sido identificados tres receptores de PTK (proteína tirosina cinasa) para el VEGFR: VEGFR-1 (Flt-1) ; VEGRF-2 (Flk-1 o KDR) y VEGFR-3 (Flt-4) . El VEGGFR-2 es de particular interés. Los tumores sólidos por lo tanto pueden ser tratados con inhibidores de tirosina cinasa puesto que esos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos que son necesarios para soportar su crecimiento . Esos tumores sólidos incluyen a la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, tracto urogenital, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo el adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar de células pequeñas . Los ejemplos adicionales incluyen carcinomas en los cuales es observada la sobreexpresión o activación de oncogénesis activadores de Raf (por ejemplo, K-ras, erb-B) . Esos carcinomas incluyen al carcinoma pancreático y de mama. Los inhibidores de esas tirosina cinasas son por lo tanto adecuados para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas causadas por esas enzimas. La actividad angiogénica del VEGF no se limita a tumores. El VEGF contribuye a la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en la retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a la degeneración visual que culmina en la ceguera. Los niveles de ARNm y proteína de VEGF oculares se elevan por condiciones como la oclusión de la vena retinal en primates y hace disminuir el nivel de p02 en ratones, lo que conduce a la neovascularización. Las inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inmunoinfusiones del receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular en modelos con primates y roedores. Sin importar la causa de la inducción del VEGF en la retinopatía diabética humana, la inhibición del VEGF ocular es adecuada para tratar esta enfermedad. La expresión del VEGF también se incrementa significativamente en regiones hipóxicas de tumores de animales adyacentes a áreas de necrosis. Además, el VEGF es sobrerregulado por la expresión de los oncogenes a ras, raf, src y p53 mutantes (todos los cuales son importantes para combatir el cáncer) . Los anticuerpos monoclonales anti-VEGF inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones sin pelo. Aunque esas mismas células tumorales continúen expresando el VEGF en cultivo, los anticuerpos no hacen disminuir su tasa mitótica. De este modo, el VEGF derivado de tumor no funciona como un factor mitogénico autócrino. El VEGF por lo tanto contribuye al crecimiento de tumores in vivo promoviendo la angiogénesis a través de sus actividades quimiotáctica y mitogénica celular endotelial vascular paracrina. Esos anticuerpos monoclonales también inhiben el crecimiento de carcinomas de colon humano típicamente vascularizados en ratones atímicos y hacen disminuir el número de tumores que surgen de células inoculadas . La expresión de un constructo de unión de VEGF de Flk-1, Flt-1, el homólogo del receptor KDR de ratón truncado para eliminar los dominios de tirosina cinasa citoplásmicos pero retener un anclaje membranal, en virus, virtualmente retiene el crecimiento de un glioblastoma trasplantable en ratones, presumiblemente por el mecanismo negativo dominante de la formación de heterodímero con los receptores de VEGF celulares endoteliales que abarcan la membrana. Las células no diferenciadas embriónicas, las cuales normalmente crecen como tumores sólidos en ratones sin pelo, no producen tumores detectables si ambos alelos del VEGF están alterados . Tomados juntos, esos datos indican el papel del VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición del KDR o Flt-1 está implicada en la angiogénesis patológica, y esos receptores son adecuados para el tratamiento de enfermedades en las cuales la angiogénesis es parte de la patología total, por ejemplo inflamación, vascularización retinal diabética, así como varias formas de cáncer, puesto que se sabe que el crecimiento del tumor depende de la angiogénesis (Weidner et al., N. Engl.

J. Med., 324, pp. 1-8, 1991). LA angiopoyetina 1 (Angl) , un ligando para la tirosina cinasa tipo receptor específica del endotelio TIE-2, es un factor angiogénico novedoso (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); Patente Estadounidense No. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; y 6,030,831). El acrónimo TIE significa "tirosina cinasa con dominios de homología de Ig y EGF" . TIE se usa para la identificación de una clase de tirosina cinasas tipo receptor las cuales son expresadas exclusivamente en células endoteliales vasculares y células hematopoyéticas primitivas. Las cinasas receptoras TIE se caracterizan típicamente por la presencia de un dominio similar a VEGF y un domino similar a inmunoglobulina (Ig) el cual consiste de unidades plegadas extracelulares estabilizadas por enlaces de puentes disulfuro entre las cadenas (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). En contraste con el VEGF, el cual ejerce su función durante las etapas iniciales del desarrollo vascular, el Angl y su receptor TIE-2 actúan durante las últimas etapas del desarrollo vascular, es decir, durante la transformación vascular (la transformación se relaciona con la formación de una luz vascular) y maduración (Yancopoulos et al, Celi, 1998, 93:661-664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180 (1996) ) .

En consecuencia, se esperaría que la inhibición de TIE-2 interrumpiera la transformación y maduración de un nuevo sistema vascular iniciada por la angiogénesis y deberá de este modo interrumpir el proceso de angiogénesis. Además, la inhibición en el sitio de unión del dominio de cinasa del VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de los residuos de tirosina y serviría para interrumpir el inicio de la angiogénesis. Por lo tanto, debe asumirse que la inhibición de TIE-2 y/o VEGFR-2 debe prevenir la angiogénesis tumoral y serve para obtener o eliminar completamente el crecimiento del tumor . En consecuencia, podría proporcionarse el tratamiento del cáncer y otras enfermedades asociadas con la angiogénesis inapropiada. La presente invención está dirigida a métodos para la regulación, modulación o inhibición de TIE-2 para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad no regulada o perturbada de TIE-2. En particular, los compuestos de fórmula I también pueden ser empleados en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de fórmula I también pueden ser usados para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en ciertas quimioterapias del cáncer existentes y/o pueden ser usados para reestablecer la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias del cáncer existentes.

Los compuestos de fórmula I pueden además ser usados para el aislamiento e investigación de la actividad o expresión de TIE-2. Además, son particularmente adecuados para usarse en métodos de diagnóstico para enfermedades asociadas con la actividad no regulada o perturbada de TIE-2. La presente invención está dirigida a métodos para la regulación, modulación o inhibición del VEGFR-2 para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad no regulada o perturbada del VEGFR-2. La presente invención se relaciona además con compuestos de fórmula I como inhibidores de cinasas Raf. La fosforilación de la proteína es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares . La acción coordinada de ambas proteínas cinasas y fosfatasa controla los grados de fosforilación y en consecuencia, la actividad de proteínas diana específicas. Uno de los papeles predominantes de la fosforilación de proteína es la transducción de señales, donde las señales extracelulares son amplificadas y propagadas por una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas, por ejemplo, la vía de p21ras/Raf . El gen p21ras fue descubierto como un oncogen de los virus de sarcoma de rata de Harvey (H-Ras) y Kirsten (K-Ras) . En humanos, han sido asociadas mutaciones características en el gen Ras celular (c-Ras) con muchos tipos diferentes de cáncer. Esos alelos mutantes, los cuales se vuelven Ras constitutivamente activos, han mostrados transformar celular, como por ejemplo, la línea celular murina NIH 3T3, en cultivo. El oncogen p2lras es un contribuyente principal del desarrollo y progreso de carcinomas sólidos humanos y es estimulado en un 30% de todos los carcinomas humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos . (1989) Cáncer Res., 49, 4682-9). En su forma normal, no mutante, la proteína Ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores del factor del crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83). Bioquímicamente, Ras" es una proteína de unión nucleótido guanina, y la ciclización entre forma unida a GTP activada y la unida a GDP en reposo es estrictamente controlada por la actividad de GTPasa endógena de Ras y otras proteínas reguladoras . El producto del gen Ras se une al trifosfato de guanina (GTP) y difosfato de guanina (GDP) e hidroliza al GTP y GDP. El Ras es activo en el estado unido al GTP. En los mutantes de Ras en células cancerosas, la actividad de GTPasa endógena está reducida y la proteína en consecuencia transmite señales de crecimiento constitutivas a efectores en dirección 3', como por ejemplo, al enzima Ras cinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de células que contienen esos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cáncer Biol., 5, 247-53). El proto oncogen Ras requiere un proto oncogen C-Raf-1 funcionalmente intacto para transducir señales de crecimiento y diferenciación iniciadas por tirosina cinasa del tipo receptor y tipo no receptor en eurcarióticos superiores . El Ras activado es necesario para la activación del proto oncogen C-Raf-1, pero los pasos bioquímicos a través de los cuales el Ras activa la proteína cinasa Raf-1 (Ser/Thr) están ahora bien caracterizados. Se ha demostrado que la inhibición del efecto de Ras activo inhibiendo la ruta de señalización de Ras cinasa por la administración de anticuerpo de esos activantes a la Raf cinasa o por la coexpresión de la Raf cinasa negativa dominante o MEK negativa dominante (MAPKK) , el sustrato de la Raf cinasa, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo del crecimiento normal, véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Koich et al. (1991) Nature, 349, 426-28) y para una revisión Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279. De manera similar, la inhibición de la Raf cinasa (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada con inhibición in vitro e in vivo del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).

Las proteínas cinasas específicas de serina y treonina Raf son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento celular una variedad de sistemas celulares (Rapp, U. R. , et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy and A. Skalka (eds.) Elsevier Science Publishers; The Netherlands, pp. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant . Biol. 53-.173-184; Rapp U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immnuol . Potter and Melchers (eds.), Berlín, Springer-Verlag 166:129-139). Han sido caracterizadas tres isozimas: C-Raf (Raf-1) (Bonner, T. 1., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015). A-Raf (Beck, T.W./ et al. (1987) Nucieic Acids Res. 15:595-609), and B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene : 1775) . Esas enzimas difieren en su expresión en varios tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que han sido examinadas, y A- y B-Raf se expresan en tejidos urogenital y cerebral, respectivamente (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351). Los genes Raf son proto-oncogenes : ellos pueden iniciar la transformación maligna de células cuando se expresan en formas alteradas específicamente. Los cambios genéticos que conducen a la activación oncogénica generan una proteína cinasa constitutivamente activa por la remoción o interferencia con un dominio regulador negativo N-terminal de la proteína (Heidecker, G. , et al. (1990) Mol. Celi. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U. R. , et al. (1987) in Oncogenes and Cáncer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima and P. K. Vogt (eds.) Japan Scientific Press, Tokyo) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones activadas oncogénicamente, pero no naturales, y la proteína Raf preparada con vectores de expresión de Escherichia coli da como resultado la transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U. R. , et al. (1987) in Oncogenes and Cáncer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and P. K. Vogt (eds.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M. R. , et al. (1990) Mol. Celi. Biol. 10-3828-3833) . En consecuencia, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina cinasa Raf-1 es candidata para el efector en dirección 3' de la transducción de la señal mitogénica, puesto que los oncogenes Raf superan la detención del crecimiento resultante de un bloqueo de la actividad de Raf celular debido a una mutación celular (Células que revierten a Ras) o microinyección de anticuerpos anti- Ras (Rapp, U.R. , et al. (1988) en The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy y A.

Skalka (eds.), Elsevier Science Publishers; The Netherlands, pp. 213253; Smith, M.R. , et al. (1986) Nature (London) 320:540-543) .

La función de C-Raf requerida para la transformación por una variedad de oncogenes unidos a la membrana y para la estimulación del crecimiento por mitógenos contenidos en el suero (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543) . La actividad de la proteína serina cinasa Raf-1 es regulada por mitógenos vía fosforilación (Morrison, D. K. , et al. (1989) Cell 58:648-657), lo cual también afecta a la distribución celular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Los factores del crecimiento activadores del Raf-1 incluyen al factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), factor estimulante de la colonia (Baccarini, M. , et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), insulina (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), factor del crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), interleucina-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:1227) e interleucina-3 y factor estimulante de la colonia de los macrófagos granulocíticos (Carroll, M. P., et al. (1 990) J. Biol. Chem. 265:19812-19817) . Después del tratamiento de las células con mitógeno, la proteína serina cinasa Raf-1 activada de manera transitoria se transloca al área perimetral del núcleo (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U. R. , et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant . Biol. 53- .173-184) . Las células que contienen Raf activadas son alteradas en su patrón de expresión genética (Heidecker, G. , et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Coiburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 339-374) y el encogen Raf activa la transcripción de promotores dependientes de Ap-l/PEA3 en ensayos de transfección transitoria (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K. , et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250). Existen al menos dos vías independientes para la activación del Raf-1 por fotógenos extracelulares: una que implica a la mayoría de las cinasas C (KC) y una segunda iniciada por proteínas tirosina cinasas (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1 988) Proc. Nati. Acad. Scí . USA 85- .8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:1227). En cada caso, la activación implica la fosforilación de la proteína RAf-1. La fosforilación de Raf-1 puede ser consecuencia de . una cascada de cinasa amplificada por autofosforilización que puede ser causada por totalmente por la autofosforilización iniciada por la unión de un ligando activador putativo al dominio regulador de Faf-1, análoga a la activación de PKC por diacilglicerol (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312). Uno de los mecanismos principales por los cuales es efectuada la regulación celular es a través de la tránsducción de señales extracelulares a través de la membrana que a su vez modulan las vías bioquímicas dentro de la célula. La fosforilación de la proteína representa el curso por el cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula dando finalmente como resultado una respuesta celular. Esas cascadas de transducción de señales son altamente reguladas y con frecuencia se superponen, como es evidente de la existencia de muchas proteínas cinasas como fosfatasas. La fosforilación de proteína ocurre predominantemente en los residuos de serina, treonina o tirosina, y las proteínas cinasas han sido por lo tanto clasificadas por su especificidad del sitio de fosforilación, es decir serina/tirosina cinasas. Puesto que la fosforilación es por lo tanto un proceso ubicuo dentro de la célula y puesto que los fenotipos celulares son influenciados en gran medida por la actividad de esas líneas, actualmente se cree que un gran número de condiciones y/o enfermedades son atribuibles a la activación aberrante de mutaciones funcionales en los componentes moleculares en las cascadas de cinasa. En consecuencia, se ha dedicado considerablemente atención a la caracterización de la proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (véase el artículo: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El uso de compuestos pequeños que inhiben regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de tirosina cinasas y/o Cinasa Raf es por lo tanto deseable un objetivo principal de la presente invención. Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo a la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas siendo a la vez bien tolerados. En particular, exhiben propiedades de inhibición de tirosina cinasa. Se ha encontrado además que los compuestos de acuerdo a la invención son inhibidores de la enzima Cinasa Raf. Puesto que la enzima es un efector corriente debajo de p21r s, los inhibidores prueban ser adecuados en composiciones farmacéuticas para usarse en medicina o veterinaria donde este indicada la inhibición de la vía de la cinasa Raf, por ejemplo en el tratamiento de tumores/el crecimiento celular canceroso mediado por la cinasa Raf. En particular, los compuestos son adecuados para el tratamiento de cánceres sólidos en humanos y animales, por ejemplo el cáncer murino, puesto que el progreso de ese cáncer depende de la cascada de transducción de las señales de proteína Ras y por lo tanto es susceptible al tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, por la inhibición de la cinasa Raf. En consecuencia, el compuesto de acuerdo a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado para el tratamiento de enfermedades mediadas por la vía de la cinasa Raf, especialmente el cáncer, incluyendo cánceres sólidos, por ejemplo, carcinomas por ejemplo del pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon) , enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo adenoma de colón velloso), angiogénesis patológica y migración de células metastáticas . Los compuestos son adeudados además para el tratamiento de la inflamación crónica dependiente de la activación del complemento (Niculescu et al. (2002) Immunol . Res., 24:191-199) e inmunodeficiencia inducida por del HIV-1 (virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1) (Popik et al. (1998) J Virol 72: 6406-6413) . De manera sorprendente, se ha encontrado que los compuestos de acuerdo a la invención no pueden interactuar con las vías de señalización, especialmente las vías de señalización descritas aquí y preferiblemente la vía de señalización de la cinasa Raf. Los compuestos de acuerdo a la invención exhiben preferiblemente una actividad biológica ventajosa la cual puede ser fácilmente demostrada en ensayos basados en enzimas, por ejemplo, ensayos los descritos aquí. En esos ensayos basados en enzimas, los compuestos de acuerdo a la invención preferiblemente exhiben y producen un efecto inhibidor, el cual es usualmente documentado por loa valores de ICS0 en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo micromolar y de manera más preferible en el intervalo nanomolar. Como se ha descrito aquí, esas vías de señalización son relevantes para varias enfermedades. En consecuencia, los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que dependen de las vías de señalización por la interacción de una o más de las vías de señalización. La presente invención por lo tanto se relaciona con compuestos de acuerdo a la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente con inhibidores, de las vías de señalización descritas aquí. La invención, por lo tanto se relaciona preferiblemente con compuestos de acuerdo a la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente con inhibidores, de la vía de la cinasa Raf. La invención por lo tanto se relaciona preferiblemente con compuestos de acuerdo a la invención como promotores o inhibidores preferiblemente con inhibidores de la cinasa Raf. La invención se relaciona de manera aún más preferible con compuestos de acuerdo a la invención, como promotores o inhibidores, preferiblemente, inhibidores de una o más de cinasas Raf seleccionadas del grupo que consiste de A-Raf, B-Raf y C-Raf-1. La invención se relaciona de manera particularmente preferible, con compuestos de acuerdo a la invención como promotores o inhibidores, preferiblemente con inhibidores de C-Raf-1. La presente invención se relaciona con el uso de uno o más compuestos de acuerdo a la invención en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, preferiblemente las enfermedades descritas aquí, que son causadas, mediadas y/o propagadas por cinasas Raf y en particular enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por cinasas Raf seleccionadas del grupo que consiste de A-Raf, B-Raf y C-Raf-1. Las enfermedades discutidas aquí usualmente se dividen en dos grupos, y enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas. En relación con esto, la psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, hiperplasia prostática benigna, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencias son consideradas como enfermedades no cancerosas, de las cuales la artritis, inflamación, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia son usualmente consideradas como enfermedades no hiperproliferativas. En relación con esto, el cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer oesofágico, cáncer ginecológico, cáncer toroideo, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda son considerados enfermedades cancerosas, todas las cuales son usualmente consideradas como enfermedades hiperproliferativas . Especialmente el crecimiento de células cancerosas y especialmente el crecimiento de células cancerosas mediado por la cinasa Raf es una enfermedad la cual es un blanco de la presente invención. La presente invención se relaciona por lo tanto por compuestos de acuerdo a la invención, como medicamentes y/o ingredientes activos como medicamentos en tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad y con el uso de compuestos de acuerdo a la invención para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades así como un método para el tratamiento de las enfermedades, el cual comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo a la invención a un paciente que necesite de esa administración. Se puede demostrar que los compuestos de acuerdo a la invención tienen una acción antiproliferativa in vivo en un modelo de tumor xenotransplantado. Los compuestos de acuerdo a la invención son administrados a un paciente que tiene una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de transplantes o el daño neurológico debido a reparación de tejidos, etc. Los compuestos de la presente son adecuados para propósitos profilácticos o terapéuticos. Como se usa aquí, el término "tratar" se usa para referirse a la prevención de enfermedades y el tratamiento de condiciones preexistentes. La prevención de la proliferación es lograda por la administración de los compuestos de acuerdo a la invención antes del desarrollo de la enfermedad como tal, por ejemplo para prevenir el crecimiento de tumores, prevenir el crecimiento metastáticos, disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De manera alternativa, los compuestos son usados para el tratamiento de enfermedades en curso establecimiento o mejorando los síntomas clínicos del paciente . El hospedero o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámster; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas . La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo a la invención puede ser determinada por pruebas in vi tro. Típicamente, un cultivo de células es combinado con un compuesto de acuerdo a la invención a varias concentraciones durante un periodo de tiempo el cual es suficiente para permitir que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban la migración, usualmente entre aproximadamente 1 hora y 1 semana. Las pruebas in vi tro pueden ser llevadas a cabo usando células cultivadas de una muestra de biopsia. Las células viables que permanecen después del tratamiento son entonces contadas . Las dosis varían dependiendo del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es considerada típicamente suficiente para reducir la progresión de células indeseables en el tejido blanco mientras se mantenga la viabilidad del paciente. El tratamiento generalmente continua hasta que ha ocurrido una reducción considerable, por ejemplo la reducción de al menos del 50% en la carga celular, y puede continuar hasta que no se detecten esencialmente más células indeseable en el cuerpo. Para la identificación de inhibidores de cinasa, se encuentran disponibles varios sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de destellos (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el ensayo de placa de destellos, se mide la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con DATP. En presencia de un compuesto inhibidor, es detectable la disminución de una señal radioactiva, o nada o todo. Además, las tecnologías de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia presunta por tiempo, homogénea (HTR-FRET) y fosforilación con fluorescencia (FP) son adecuados como métodos de ensayo (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Los métodos de ensayo de ELISA no radioactivos usan fosfo-anticuerpos (fosfo-AB) específicos. El fosfo-AB se une únicamente al sustrato fosforilado. Esta unión puede ser detectada por quimioluminiscencia y usando un segundo anticuerpo anti oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J. , a punto de ser publicado, BJ20020786) . Existen muchas enfermedades asociadas con la regulación de la proliferación celular y muerte celular (apoptósis) . Las condiciones de interés incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados para el tratamiento de una variedad de condiciones donde existe proliferación y/o migración de células de músculo liso y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, dando como resultado un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, en el caso de lesiones oclusivas neointimales . Las enfermedades vasculares de transplante oclusivo de interés incluyen la arterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después del transplante, estenosis de injerto de vena, restenosis protésica perianastomótica, restinosis después de la angioplastia o reemplazo de dispositivo de stent y similares. Los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados como inhibidores de la cinasa p38.

Las heteroarilureas que inhiben a la cinasa p38 son descritas en la WO 02/85859. Algunos de los compuestos de fórmula I son descritos como inhibidores PDE V en la WO 98/06722. Los compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 29 son novedosos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso de compuestos de fórmula I en la cual R1, R2 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, alquenilo, alquinilo, N02, CF3 o Hal, R1, R2 juntos también denotan alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, OH, Hal, N02, NH2, NHA o NAA' , R3, y R4 juntos también denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0-o -0-CH2-CH2-0-, A, A' cada uno, independientemente entre sí, denotan alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde 1-5 átomos de H también pueden ser reemplazados por F y/o cloro, X denota un heterociclo saturado de 5-7 miembros que tiene 1-4 átomos de N, O y/o S, unidos vías N o C, el cual está sustituido o mono-, di- o trisustituido por A, Hal o CF3, o morfolinilo, 4-Y-piperidin-l-ilo o 4-Y-piperacin-l-ilo, Y denota H, A, OH, -CH2OH o -CH2CH2OH, Hal denota F, Cl, Br o I y n denota 0, 1, 2 ó 3, y derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de la señal de cinasa juega un papel. La invención también se relaciona con el uso de formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diasterómeros y los hidratos y solvatos de esos compuestos . El término solvatos de los compuestos significa aducciones de moléculas de solvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos. El término derivados farmacéuticamente útiles significa, por ejemplo, sales de los compuestos de acuerdo a la invención y también los llamados compuestos profármacos.

El término derivados de profármacos significa compuestos de fórmula I que han sido modificados por medio de, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y los cuales son escindidos rápidamente en el organismo para formar los compuestos efectivos de acuerdo a la invención. Esos también incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de acuerdo a la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" denota la cantidad de un medicamento o un ingrediente farmacéuticamente activo que produce en un tejido sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica que sea buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" denota una cantidad la cual, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene las siguientes consecuencias : Tratamiento mejorado, cicatrización, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, complicación, trastorno o efectos secundarios o también la reducción en el progreso de una enfermedad, complicación, trastorno o efectos secundarios o también la reducción en el progreso de una enfermedad, complicación o trastorno. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también abarca las cantidades que son efectivas para incrementar la función fisiológica normal. La invención también se relaciona con el uso de mezclas de compuestos de fórmula I, por ejemplo mezclas de dos distereómeros, por ejemplo la relación de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1-10, 1:100 ó 1:1000. Esas son mezclas particularmente preferidas de compuestos estereoisoméricos . Arriba y abajo, los radicales R1, R2, R3, R4, X, L y n tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que se establezca expresamente otra cosa. A y A' , independientemente entre sí denotan cada uno preferiblemente alquilo que tiene 1-6 átomos de C. En las fórmulas anteriores, el alquilo es preferiblemente no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferiblemente 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, y preferiblemente denotan metilo, etilo o propilo, además, preferiblemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo o isopentilo. Alquilo denota además, por ejemplo trifluorometilo. El alquileno es preferiblemente no ramificado y preferiblemente denota propileno, butileno o pentileno. Uno de los radicales R1 y R2 preferiblemente significa H, mientras que el otro denota preferiblemente propilo o butilo, pero de manera particularmente preferible etilo o metilo. Además, R1 y R2 también denotan juntos preferiblemente propileno, butileno o pentileno. Hal preferiblemente denota F, Cl o Br, pero también I, de manera particularmente preferible F o Cl . Alquenilo preferiblemente significa vinilo, 1- ó 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, se da preferencia además al 1-pentenilo, isopentenilo o 1-hexenilo. Alquinilo significa preferiblemente etinilo, propin-1-ilo, además butin-l-butin-2-ilo, pentin-1-, pentin-2- o pentin-3-ilo. Los radicales R3 y R4 pueden ser idénticos o diferentes y están preferiblemente en la posición 3- y 4- del anillo de fenilo. Ellos denotan cada uno, por ejemplo, independientemente entre sí, H, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, como por ejemplo, metilamino, dialquilamino, como por ejemplo, dimetilamino, F, Cl, Br, o I, o juntos denotan etilenoxi, metilendioxi, o etilendioxi. Ellos preferiblemente también significan cada uno alcoxi, como por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi . R3, R4 denotan de manera particularmente preferible H, F, metoxi, hidroxilo o juntos denotan 3 , 4-metilendioxi . El radical X es preferiblemente 2- ó 3 -furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 2-metilo-l-imidazol-l-ilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, preferiblemente además 1,2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2 ,4-triazol-l-, -3- ó 5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, l,2,3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3,4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 3- ó 4-piridacinilo ó piracinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o mono- , di o trisustituido por alquilo, Hal o CF3. X denota de manera particular 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 2-metil-l-imidazol-l-ilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, preferiblemente además 1, 2 , 3-triazol-l- , -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3 ó 5-ilo, 3- ó 4-piridacinilo o piracinilo. X también denota morfolinilo, 4-Y-piperidin-l-ilo, o 4-Y-piperazin-l-ilo, donde Y denota H, A, OH, -CH20H o -CH2CH20H. A través de la invención, todos los radicales que se presentan más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir son independientes entre sí . Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y pueden por lo tanto presentarse en varias formas estereoisoméricas . La fórmula I abarca todas esas formas . En consecuencia, la invención se relaciona, en particular, con el uso de compuestos de fórmula I, en la cual al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden ser expresados por las siguientes subfórmulas la a Ih las cuales forman la fórmula I y en las cuales los radicales no designados con mayor detalle tienen los significados indicados para la fórmula I, pero en la cual en la X denota morfolinilo, imidazolilo o piridinilo; en Ib R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, N02, CF3 o Hal, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2,-CH2, x denota morfolinilo, imidazolilo o piridinilo y n denota 1; en le R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, N02, CF3 o Hal, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, Hal, N02, NH2, NHA o NAA' , X denota morfolinilo, imidazolilo o piridinilo y n denota 1 ; en Id R1 y R2 juntos denotan alquileno que tiene 3- 5 átomos de C, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2- CH2-0, X denota morfolinilo, imidazolilo o piridinilo y n denota 1; en le R1 y R2 juntos denotan alquileno que tiene 3- 5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, Hal, N02, NH2, NHA o NAA' , X denota morfolinilo, imidazolilo o piridinilo y n denota 1 ; en If X denota morfolinilo, 1-, 2-, 4- ó 5- imidazolilo, 2-metil-l-imidazol-l- ilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2,3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6- pirimidinilo, 1, 2, 3-triazol- 1-, 4- ó -5-ilo, 1, 2,4-triazol- 1 -, -3- o 5-ilo, 3- ó 4-piridacinilo o piracinilo, en Ig X denota morfolinilo, 1-, 2-, 4- ó 5- imidazolilo, 2-metil-l-imidazol-l- ilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6- pirimidinilo, 1, 2 , 3-triazol- 1-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ó 5- ilo, 3- ó 4-piridacinilo ó piracinilo, R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, H, Hal o A, R1 y R2 denotan juntos alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, OA, OH o Hal, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- o -0-CH2-CH2-0, en Ih X denota morfolinilo, 4-ilo-piperidin- 1-ilo, 4-Y-piperazin-l-ilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 2-metil-l- imidazol-1-ilo, 1-, 3-, 4- ó 5- pirazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 1,2,3- triazol-1 -, -4- ó -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- ó 5-ilo, 3- ó 4- piridacinilo o piracinilo, R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, Hal o A, R1 y R2 juntos denotan alquileno que tiene 3- 5 átomos de C, R37 R4 cada uno independientemente entra sí, denotan H, OA, OH o Hal, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2-CH2-0, Y denota H, A, OH, -CH20H o -CH2CH20H, y derivados, solvatos, y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones . Se da preferencia particular al uso de compuestos seleccionados del grupo (a) 2- (1-imidazolil) -6-metil-4- (3, 4-metilendioxi-bencilamino) tieno [2, 3-d] pirimidina; (b) 2- (1-imidazolil) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) tieno [2, 3-d] pirimidina; (c) 2- (1-imidazolilo) -4- (3 , 4-metilendioxibencila-mino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2, 3-d] pirimidina; (d) 2- (1-imidazolilo) -5-cloro-4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) tieno [2, 3-d] pirimidina; (e) 2- (1-imidazolilo) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) tieno [2 , 3 -d] irimidina ; (f) 2- (1,2,4-triazol-l-il) -4- (3 , 4-metilendioxiben-cilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2, 3-d] pirimidina; (g) 2- (pirazol-1-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilami-no) -5, 6, 7, 8 -tetrahidro- [1] -benciltieno [2 , 3-d] pirimidina; (h) 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilami-no) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2 , 3-d] pirimidina; (i) 2- (morfolin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2 , 3-d] pirimidina; (j ) 2- (morfolin-4-il) -4- (3,4-metilendioxibenci-lamino) -5, 6-dimetiltieno [2 , 3-d] pirimidina. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma de unidades de dosificación las cuales comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo de cada unidad de dosis. Esa unidad puede comprender, por ejemplo, de 0.5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo a la invención, dependiendo de la condición tratada, el método de administración y la edad, peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma de unidades de dosificación que comprendan una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de la unidad de dosificación son aquéllas que comprenden una dosis o parte de una dosis diaria como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden ser preparadas usando un proceso en cual generalmente es conocido en la técnica farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para la administración vía cualquier método adecuado deseable, por ejemplo por métodos orales (incluyendo el bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópico (incluyendo el bucal, sublingual o transdérmico) , vaginal o parenteral (incluyendo el subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmicos) . Esas formulaciones- pueden ser preparadas usando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con excipientes o adyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden ser administradas, como unidades separadas, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o en emulsiones líquidas, aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite. De este modo, por ejemplo en el caso de la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del ingrediente activo puede ser combinado con un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable y no tóxico, oral, como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos son preparados triturando los compuestos hasta un tamaño fino adecuado y mezclando estos con un excipiente farmacéutico triturado de manera similar, como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. Puede estar presente de igual modo un saborizante, preservativo, dispersante y tinte. Las cápsulas son producidas preparando una mezcla de polvo como se describió anteriormente y moldeando las piezas moldeadas o casquillos de gelatina con esta. Pueden ser agregados deslizantes y lubricantes como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilen glicol en forma sólida, a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. De igual modo puede ser agregado un desintegrante o solubilizante, como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de que ha sido tomada la cápsula. Además, si se desea o es necesario, pueden ser incorporados aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como tintes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de maíz, caucho natural y sintético, como por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetil celulosa, polietilen glicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en esas formas de dosificación incluyen al oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin restringirse a estos, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantana y similares.

Las tabletas son formuladas por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, agregando lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla completa para dar tabletas. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto triturado en una forma adecuada con un diluente o una base, como se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante como, por ejemplo, carboximetil celulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolución, como por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente, como por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede ser granulada humectando esta con un aglutinante, como por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales de celulosa o poliméricos y prensando esta a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede hacerse pasar a través de una máquina tableteadora, dando grumos de forma no uniforme los cuales son rotos para formar granulos . Los granulos pueden ser lubricados mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar la adhesión a los moldes para moldear tabletas . La mezcla lubricada es entonces prensada para dar tabletas . Los compuestos de acuerdo a la invención también pueden ser combinados con un excipiente inerte que fluya libremente y entonces prensados directamente para dar tabletas sin llevar a cabo los pasos de granulación o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca consistente de una capa selladora de laca, una capa de azúcar o materiales poliméricos y una capa brillante de cera. Pueden ser agregados tintes a esos recubrimientos para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificación. Los líquidos orales, como por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden ser preparados en forma de unidades de dosificación, de modo que una cantidad dada comprenda una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes pueden ser preparados disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires son preparados usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. De igual modo pueden ser agregados solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos epoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, preservativos, aditivos saborizantes, como por ejemplo, aceite de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares. Las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral pueden, si se desean, ser encapsuladas en microcapsulas . La formulación también puede ser preparada de tal manera que la liberación se prolongue o retarde, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material particulado en polímero, cera y similares. Los compuestos de fórmula I y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden ser administrados en forma de sistemas de liberación liposomales, como por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas pueden ser formados a partir de varios fosfolípidos, por ejemplo, colesterol, estearil amina o fosfatidil colinas. Los compuestos de fórmula I y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos también pueden ser liberados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales a los cuales las moléculas del compuesto son acopladas . Los compuestos también pueden ser acoplados a polímeros solubles como soportes de medicamentos dirigidos. Esos polímeros pueden abarcar a la polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxi-propilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol u óxido de polietileno polilisina, sustituidos por radicales palmitoilo. Los compuestos pueden además ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables los cuales son adecuados para lograr la liberación controlada del medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques anfifáticos o retículas de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden ser administradas como emplastes independientes para un contacto cercano, extendido, con la epidermis del paciente. De este modo, por ejemplo, el ingrediente activo puede ser liberado desde el emplasto por iontoforésis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3 (6) , 318 (1986) . Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica pueden ser formulados como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles o aceites. Para el tratamiento de los ojos u otro tejido externo, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones son aplicadas preferiblemente como el ungüento o crema tópica. En el caso de la formulación para dar un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con una parafina o una base de crema miscible en agua. De manera alternativa, el ingrediente activo puede ser formulado para dar una crema con una base de crema aceite en agua o una base agua en aceite . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica a los ojos incluyen gotas para los ojos, en las cuales el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, en particular un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca abarcan trociscos, pastillas y lavados bucales . Las formulaciones farmacéuticas adaptables para la administración rectal pueden ser administradas en forma de supositorios o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las cuales la sustancia de soporte es un sólido comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrómetros, el cual es administrado de manera que se tome por aspiración, es decir por inhalación rápida vía los pasajes nasales de un recipiente que contenga el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como rocío nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia de soporte pueden abarcar soluciones del ingrediente activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos finamente particulados o nieblas, los cuales pueden ser generados por varios tipos de distribuidores presurizados con aerosoles, nebulizados o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden ser administradas como pesarlos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bactoriostáticos y solutos, por medio de las cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del receptor a ser tratado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden comprender medios de suspensión y espesantes . Las formulaciones pueden ser administradas en recipientes de una sola dosis o dosis múltiples, por ejemplo ampolletas y frascos cerrados, y almacenadas en estado seco por congelamiento (liofilización) , de modo que solo sea necesaria la adición del líquido de soporte estéril, por ejemplo agua para propósitos de inyección inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas de acuerdo con la receta pueden ser preparadas a partir de polvos, granulos y tabletas estériles. No es necesario decir que, además de los constituyentes mencionados de manera particular anteriormente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes usuales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; de este modo, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender saborizantes.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I depende de un número de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiera tratamiento, y su severidad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y finalmente es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la invención para el tratamiento del crecimiento neoplásico, por ejemplo el carcinoma de colon o mama, está generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y de manera particularmente típica en el intervalo del a 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, la cantidad real por día para un mamífero adulto que pese 70 kg es usualmente de entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede ser administrada como una sola dosis por día o usualmente en una serie de dosis separadas (como por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede ser determinada como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo a la invención per se. Puede asumirse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas anteriormente.

USO Los compuestos de la presente son adecuados como ingredientes farmacéuticamente activos para mamíferos, especialmente para humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por la tirosina cinasa. Esas enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales, neovascularización patológica (o angiogénesis) la cual promueve el crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares) . La presente invención abarca el uso de compuestos de la fórmula I y/o sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento se originan del grupo del carcinoma cerebral , carcinoma del tracto urogenital , carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma laríngeo y carcinoma pulmonar. Un grupo adicional de formas preferidas de cáncer son la leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de mama. También abarcado está el uso de acuerdo a la invención de acuerdo a la reivindicación 1 de los compuestos y/o sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis . Aquella enfermedad en la cual la angiogénesis esta implicada es una enfermedad ocular, como la vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad y similares. El uso de compuestos de fórmula I y/o sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias también cae dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de esas enfermedades inflamatorias incluyen a la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reacción de hipersensibilidad retarda y similares. También se abarca el usos de los compuestos de fórmula I y/o sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inducida por tirosina cinasá o una condición inducida por tirosina cinasa en un mamífero, en el cual se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la invención a un mamífero enfermo que necesite de tal tratamiento. La cantidad terapéutica varía de acuerdo a la enfermedad específica y puede ser determinada por el experto en la técnica sin esfuerzo indebido. La presente invención también abarca el uso de compuestos de fórmula I y/o sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un médicamente para el tratamiento o prevención de la vascularización retinal . Los métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades oculares, como la retinopatía diabética, y degeneración ocular inducida por la edad, son de igual modo parte de la invención. El uso para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, soriasis, dermatitis de contacto y reacción de hipersensibilidad retardada, así como el tratamiento y prevención de patología ósea del grupo del osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, de igual modo caen dentro del alcance de la presente invención. La expresión "enfermedades o condiciones inducidas por la tirosina cinasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina cinasas . Las tirosina cinasas participan directa o indirectamente en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares, incluyendo la proliferación, adhesión, migración y diferenciación celular. Las enfermedades asociadas con la actividad de las tirosina cinasas incluye la proliferación de células tumorales, neovascularización patológica, que promueve el crecimiento de tumores sólidos y la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares) . Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados a pacientes para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente inhiben la angiogenésis tumoral afectando por lo tanto el crecimiento de tumores (J. Rak et al. Cáncer Research, 55:4575-4580, 1995). Las propiedades de inhibición de la angiogénesis de los compuestos de fórmula I de la presente también son adecuadas para el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionada con la neovascularización retinal. Los compuestos de fórmula I también son adecuados para el tratamiento de ciertas patologías óseas, como el osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo, también conocido como osteomalacia oncogénica (Hasegawa et al . , Skeletal Radiol . 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5 No. 6, pp.623-628, Junio 1999) . Puesto que el VEGF promueve directamente la resorción ósea osteoclástica a través de la KDR/Flk-1 expresada en osteoclástos maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), los compuestos de la presente también son adecuados para el tratamiento y condiciones relacionadas con la resorción ósea, como la osteoporosis y enfermedad de Page .

Los compuestos también pueden ser usados para la reducción o prevención del daño tisular que ocurre después de eventos isquémicos cerebrales, apoplejía, reduciendo el edema cerebral, daño tisular y daño por reperfusión después de la isquemia (Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J. Clin. Invest . 104 1613-1620 (1999)). La invención de este modo se relaciona con el uso de compuestos de fórmula I y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de las señal de cinasa juega un papel . Se da preferencia aquí a las cinasas seleccionadas del grupo de la tirosina cinasa y cinasas Raf . Las tirosina cinasas son preferiblemente TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR. Se da preferencia al uso de compuestos de fórmula I , y derivados, solvatos y esteroisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de las tirosina cinasas por los compuestos de acuerdo a la reivindicación 1.

Se da preferencia particular al uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR por los compuestos de acuerdo a la reivindicación 1. Se da preferencia especial al uso para el tratamiento de una enfermedad donde la enfermedad es un tumor sólido. El tumor sólido es seleccionado preferiblemente del grupo de los tumores del epitelio escamoso, vejiga, estómago, riñones, cabeza y cuello, esófago, cérvix, tiroides, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenital, sistema linfático, estómago, laringe y/o pulmón. El tumor sólido es seleccionado además preferiblemente del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama. Se da preferencia además al uso para el tratamiento de un tumor de los sistemas sanguíneo o inmune, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de la leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad en la cual esta implicada la angiogénesis. La enfermedad es preferiblemente una enfermedad ocular. La invención se relaciona además con el uso para el tratamiento de la vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad y/o enfermedades inflamatorias . La enfermedad inflamatoria es seleccionada preferiblemente del grupo de la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada. La invención se relaciona además con el uso de los compuestos de acuerdo a la invención para el tratamiento de patologías óseas, donde la patología ósea se origina del grupo del osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo. Los compuestos de fórmula I son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagas por cinasas Raf donde la cinasa Raf es seleccionada del grupo que consiste de A-Raf, B-Raf y Raf-1. Se da preferencia al uso para el tratamiento de enfermedades, preferiblemente del grupo de enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas. Esas son enfermedades cancerosas o enfermedades no cancerosas . Las enfermedades no cancerosas son seleccionadas del grupo que consiste de psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, hiperplasia, prostática benigna, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades por inmudeficiencia. Las enfermedades cancerosas son seleccionadas del grupo que consiste de cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer esofágico, cáncer ginecológico, cáncer tiroideo, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda. Los compuestos de fórmula I también pueden ser administrados al mismo tiempo que otros agentes terapéuticos bien conocidos que son seleccionados por su utilidad particular contra la condición que esta siendo tratada. Por ejemplo, en el caso de las condiciones óseas, las combinaciones que serían favorables incluyen aquellas con bisfosfonatos antiresorsivos, como el alendronato y risedronato, bloqueadores de integrina (como se define más adelante), como antagonistas de avß3 , estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazo de hormonas, como el Prempro®, Premarin®, y Endometrion®; moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERM) , como el raloxifeno, droloxifeno, CP-336.156 (Pfizer) y lasofoxifeno, inhibidores de catepsina K, y inhibidores de la bomba de protones de ATP.

Los compuestos de la presente también son adecuados para el combinarse con agentes anticáncer conocidos . Esos agentes anticáncer conocidos incluyen los siguientes : moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de las HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de la angiogénesis. Los compuestos de la presente son particularmente adecuados para administrarse al mismo tiempo que la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en la técnica (Véase WO 00/61186) . "Moduladores del receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de estrógeno al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen pero no se limita a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 2, 2-dimetilpropanoato de 4- [7- (2,2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2 (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] -fenil, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646. "Moduladores del receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de andrógenos al receptor sin importar el mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen a la finasterida y otros inhibidores de 5D-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. "Moduladores del receptor retinoide" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de retinoides al receptor, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de esos moduladores de receptor retinoide incluyen al bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida. "Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos los cuales dan como resultado la muerte celular principalmente a través de la acción directa sobre la función celular o inhiben o interfieren con la meiosis celular, incluyendo los agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan a, tirapacimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carbopiatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cispiatino, irofuiven, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) -platino, benzilguanina, glufosfamida, GPXIOO, tetracloruro de (trans, trans, trans) bis-mu- (hexan-1, 6-diamina)mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamino (cloro) platino (II) ] , diaricidinil-espermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3, 7~dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, vairrubicina, amrubicina, antineopiastona, 3'~ desamino-3' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aciridinl-4-metil-sulfonildaunorrubicina (véase la WO 00/50032) . Los ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen al paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-dideshidro-4' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) enzensulfon-amida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797. Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son el topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exobenzilidencartreusina, 9-metoxi-N,N- dimetil-5-nitropirazolo [ ,4, 5-kil] cridin-2- (6H) -propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [des] pirano [3' ,4' :b, 7] indolizino [1,2b] -quinolin-10,13 (9H,15H) diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropil-amino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNP11100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, teniposido, sobuzoxana, 2'-dimetilamino-2' -desoxietopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) -etil] -9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido [4,3b] carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetil-amino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil] -5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3' ,4' : 6, 7) afto (2 , 3-d) -1,3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino] -benzo [g] isoquinolin-5, 10 -diona, 5- (3 -aminopropilamino) -7, 10-dihidroxi-2- (2-hidroxíetilaminometil) -6H-pirazol [4,5,1-des] -acridin-6-ona, N- [1- [2 (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamin) etil) -acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2, l-c] quinolin-7-ona y dimesna. Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ADN y ADN antisentido como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001 y antimetabolítos como la enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de sodio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, neizarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitidina, 2 ' -fluorometilen-2' -desoxicitidina, N- [5- (2, 3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2 [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5,4-b] -1, 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l, 11-diazatetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2 , 4, 6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2 ' -ciano-2' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosil citosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" también incluyen anticuerpos monoclonales para factores del crecimiento diferentes a aquellos listados bajo los "inhibidores de la angiogénesis", como el trastuzumab, y genes supresores de tumores, como el p53 , el cual puede ser liberado vía transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase la Patente Estadounidense No. 6,069,134, por ejemplo). La invención se relaciona además con el uso de compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, donde la enfermedad se caracteriza por la angiogénesis perturbada. Las enfermedades son preferiblemente enfermedades cancerosas. La angiogénsis perturbada preferiblemente resulta de una actividad de VEGFR-1, VEGFR-2 y/o VEGFR-3 perturbada. Por lo tanto también se da preferencia particular al uso de compuestos de acuerdo a la invención para la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad del VEGFR-2. La invención se relaciona además con compuestos de fórmula I en la cual R1, R2 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, alquenilo, alquinilo, N02, CF3 o Hal, R1, R2 juntos también denotan alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, OH, Hal, N02, NH2, NHA o NAA' , R3, y R4 juntos también denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0-o -0-CH2-CH2-0-, A, A' cada uno, independientemente entre sí, denotan alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde 1-5 átomos de H también pueden ser reemplazados por F y/o cloro, X denota morfolinilo, 4-Y-piperidin-l-ilo o 4-Y-piperacin-1-ilo, Y denota H, A, OH, -CH2OH o -CH2CH2OH, Hal denota F, Cl, Br o I y n denota 0 , 1 , 2 ó 3 , y derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones . La invención también se relaciona con el uso de formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diasterómeros y los hidratos y solvatos de esos compuestos . Arriba y abajo, los radicales R1, R2, R3, R4, X, L y n tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que se establezca expresamente otra cosa. A y A' , independientemente entre sí denotan cada uno preferiblemente alquilo que tiene 1-6 átomos de C. En las fórmulas anteriores, el alquilo es preferiblemente no ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, preferiblemente 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, y preferiblemente denotan metilo, etilo o propilo, además, preferiblemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo o isopentilo. Alquilo denota además, por ejemplo trifluorometilo. El alquileno es preferiblemente no ramificado y preferiblemente denota propileno, butileno o pentileno. Uno de los radicales R1 y R2 preferiblemente significa H, mientras que el otro denota preferiblemente propilo o butilo, pero de manera particul rmente preferible etilo o metilo. Además, R1 y R2 también denotan juntos preferiblemente propileno, butileno o pentileno. Ri, R2 particularmente preferibles cada uno, independientemente del otro, denotan H o A, o juntos denotan alquileno que tiene 3-5 átomos de C. Hal preferiblemente denota F, Cl o Br, pero también I , de manera particularmente preferible F o Cl . Alquenilo preferiblemente significa vinilo, 1- ó 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, ' sec-butenilo, se da preferencia además al 1-pentenilo, isopentenilo o 1-hexenilo. Alquinilo significa preferiblemente etinilo, propin- 1-ilo, además butin-l-butin-2-ilo, pentin-1-, pentin-2- o pentin-3-ilo. Los radicales R3 y R4 pueden ser idénticos o diferentes y están preferiblemente en la posición 3- y 4- del anillo de fenilo. Ellos denotan cada uno, por ejemplo, independientemente entre sí, H, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, como por ejemplo, metilamino, dialquilamino, como por ejemplo, dimetilamino, F, Cl, Br, o I, o juntos denotan etilenoxi, metilendioxi, o etilendioxi . Ellos preferiblemente también significan cada uno alcoxi, como por ejemplo, metoxi, etoxi o propoxi . R3, R4 denotan de manera particularmente preferible H, F, Cl, metoxi, hidroxilo o juntos denotan 3 ,,4-metilendioxi . El radical X preferiblemente denota 4-morfolinilo, 4-metilpiperacin-l-il, 4 (2-hidroxietil)piperacin-l-il o 4-hidroxipiperidin-1-il . A través de la invención, todos los radicales que ocurren más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir son independientes entre sí . Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más centros quirales y pueden por lo tanto ocurrir en varias formas estereoisoméricas . La fórmula I abarca todas esas formas . En consecuencia, la invención se relaciona, en particular, con el uso de compuestos de fórmula I, en la cual al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente . Algunos grupos de compuestos preferidos pueden ser expresados por las siguientes subfórmulas Iaa a Iae, las cuales forman la fórmula I y en las cuales los radicales no designados con mayor detalle tienen los significados indicados para la fórmula I, pero en la cual en Iaa R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, N02, CF3 o Hal, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2,-CH2, x denota morfolinilo, y n denota 1; en lab R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, NO2, CF3 o Hal, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, Hal, N02, NH2, NHA o NAA' , X denota morfolinilo, y n denota 1; en lac R1 y R2 juntos denotan alquileno que tiene 3- 5 átomos de C, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2- CH2-0, X denota morfolinilo, y n denota 1; en lad R1 y R2 juntos denotan alquileno que tiene 3- 5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, A, OA, Hal, N02, NH2, NHA o NAA' , X denota morfolinilo y n denota 1; en Iae X denota morfolinilo, 4-Y-piperidin-l- il o 4-Y-piperacin-l-il, R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, Hal o A, R1 y R2 denotan juntos alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, OA, OH o Hal, . R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- o -0-CH2-CH2-0, y derivados, solvatos, y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones. Se da preferencia particular al uso de compuestos seleccionados del grupo 2- (morfolin-4-il) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2, 3-d] pirimidina; 2- (morfolin-4-il) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) - 5, 6-dimetiltieno [2, 3-d] pirimidina. Los compuestos de fórmula I pueden ser preferiblemente obtenidos haciendo reaccionar los compuestos de fórmula II R , R , R , R y n tienen los mismos significados indicados, y L denota Cl, Br, OH, SCH3 o un grupo reactivo esterificado de OH, con los compuestos heterocíclicos que contienen N. L denota un grupo OH esterificado reactivo, este es preferiblemente alquilsulfoniloxi que tiene 1-6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene 6-10 átomos de carbono C (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi, además también 2-naftalensulfoniloxi) . Los precursores de los compuestos de fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, por ciclización y halogenación de manera análoga a J. Med. Chem. 24,374 (1981) . La reacción posterior con arilalquilamina de los compuestos de fórmula II . En detalle, la reacción de los compuestos de fórmula II con compuestos heterocíclicos que contienen N se lleva a cabo en presencia o ausencia de un solvente inerte a temperaturas desde aproximadamente -20 hasta aproximadamente 150°, preferiblemente entre 20 y 100°. La adición de un agente de unión de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalino terreo, o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinos tórreos, preferiblemente de potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica, como la trietilamina, la dimetilamina, piridina o quinolina, o de un exceso del componente de la amina puede ser favorable.

Los solventes inertes adecuados, son por ejemplo, hidrocarburos como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como el tricloroetileno, 1, 2-cicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol o tet-butanol; éteres, como el dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, como el etilen glicol, monometil o monoetil éter, etilen glicol dimetil éter (diglima) : cetonas,. como la acetona o butanona; amidas como la acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos, como el acetonitrilo; sulfóxidos, como el dimetil sulfoxido (DMSO) ; compuestos nitro, como el nitrometano o nitrobenceno; esteres, como el acetato de etilo, o mezclas de los solventes. Una base de fórmula I puede ser convertida en la sal de adición de ácido asociada usando un ácido, por ejemplo, por la reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente inerte, como el etanol, seguido por evaporación. Los ácidos, adecuados para esta reacción son como en particular, aquellos que dan sales fisiológicamente aceptables. De este modo, es posible usar ácidos inorgánicos, como por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohalúricos, como el ácido clorhídrico, o ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como el ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además ácidos inorgánicos, en particular ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos o mono- o polibásicos, ácidos sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido • glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono-y disulfónicos, ácido alurilsulfúrico. Pueden ser usadas sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de fórmula I . Por otro lado, los ácidos libres de fórmula I pueden, si se desea, ser liberados de sus sales usando bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o hidróxido o carbonato de potasio) . Además de los usos descritos anteriormente como inhibidores de cinasa, los compuestos de fórmula I y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos pueden ser empleadas además como inhibidores de PDE en el combate de enfermedades en las cuales un incremento en el nivel de GMPC (monofosfato de cicloguanosina) da como resultado la inhibición y prevención de la inflamación, relajación muscular. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser además usados en particular en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular y para la terapia de impotencia. La invención se relaciona además con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes . Esas composiciones pueden ser usadas como medicamentos en humanos o medicamentos veterinarios . Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas las cuales son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica y no reaccionan con los compuestos novedosos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilen glicoles, polietilen glicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, como la lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Adecuados para uso oral son, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulos, jarabes, jugos o gotas, adecuados para el uso rectal son los supositorios, adecuados para el uso parenteral son las soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, adecuados para uso tópico son los ungüentos, cremas o polvos, o también como rocío nasal . Los compuestos novedosos también pueden ser liofilizados y los liofilizados resultantes usados, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las composiciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o comprender adyuvantes, como lubricantes, preservativos, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, sabores y/o una pluralidad de ingredientes activos , por ej emplo una o más vitaminas . ENSAYOS Los ejemplos de fórmula I descritos en los ejemplos fueron probados por los ensayos descritos más adelante y se encontró que tienen actividad inhibidora de cinasa. Otros ensayos son conocidos de la literatura y podrían ser efectuados fácilmente por un experto en la técnica (véase, por ejemplo Dhanabal et al . , Cáncer Res . 59:189-197; Xin et al., J". BioL Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol . 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati . Cáncer Inst . 52:413-427; Nicosia et al . , In Vitro 18:538- 549) . Ensayo de cinasa receptora de VEGF La actividad de la cinasa receptora de VEGF se midió por la incorporación de fosfato marcado radioactivamente en ácido poliglutá ico/sustrato de tirosina (pEY) 4:1. El producto pEY fosforilado es atrapado sobre una membrana filtrante y la incorporación del fosfato marcado radioactivamente es cuantificada por el conteo de destellos. MATERIALES Cinasa receptora de VEGF Los dominios en la tirosina cinasa intracelular de KDR humana (Terman, B. 1. et al. Oncogene (1991) Vol. 6, pp. 1677-1683.) y Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Vol. , pp. 519-524) fueron clonados como proteínas de fusión del gen de glutatión de transferasa (GST) . Esto se logró clonando el dominio citoplásmico de la cinasa KDR como una fusión en el marco del carboxilo terminal del gen GST. Las proteínas de fusión de dominio de cinasa GST recombinante fueron expresadas en células de insecto de Spodoptera frugiperda Sf21 (Invitrogen) usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T, Pharmingen) . Amortiguador de lisis Tris 50 mM pH 7.4, NaCl 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0.5% de Tritón X-100, 10% de glicerol, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todos de Sigma) . Amortiguador de lavado Tris 50 mM pH 7.4, NaCl 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0.5% de Tritón X-100, 10% de glicerol, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM Amortiguador de diálisis Tris 50 mM pH 7.4, NaCl 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0.5% de Tritón X-100, 5% de glicerol, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM. Amortiguador de reacción lOx Tris 200 mM, pH 7.4, NaCl 1.0 M, MnCl2 50 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero bovino [BSA] (Sigma) . Amortiguador de dilución enzimática Tris 50 mM, pH 7.4, NaCl 0.1 M, DTT 1 mM, 10% de glicerol, 100 mg/ml de BSA. Sustrato 10X 750 µg/ml de poli (ácido glutámico/tirosina; 4:1) (Sigma) . Solución de detención Ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato de sodio 0.2 M (ambos de Fisher) . Solución dé lavado Ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato de sodio 0.2 M. Placas filtrantes Millipore #MAFC ?OB, placa de 96 pozos de fibra de vidrio GF/C. Método A - purificación de proteína 1. Fueron infectadas células Sf2l con virus recombinante a una multiplicidad de infección de 5 partículas de virus/célula y se hicieron crecer a 27°C durante 48 horas. 2. Todos lo pasos se efectúan a 4°C. Las células infectadas fueron cosechadas por centrifugación a lOOOxg y se lisaron a 4°C durante 30 minutos con 1/10 del volumen del amortiguador de lisis seguido por centrifugación a lOO.OOOxg durante 1 hora. El sobrenadante se hizo pasar entonces sobre una columna Sepharose de glutatión (Pharmacia) equilibrada con amortiguador de lisis y se lavó con 5 volúmenes del mismo amortiguador seguidos por 5 volúmenes de amortiguador de lavado. La proteína GST-KDR recombinante fue eludía con amortiguador de lavado/glutatión reducido 10 mM (Sigma) y dializada contra amortiguador de lisis. Método B - ensayo de cinasa receptora de VEGF 1. Agregar 5 µl de inhibidor o control al ensayo en DMSO al 50%. 2. Agregar 35 µl de mezcla de reacción que contiene 5 l de amortiguador de reacción lOx, 5 µl de ATP 25 mM/[33P]ATP 10 µCi (Amersham) y 5 µl de sustrato lOx. 3. Comenzar la reacción mediante la adición de 10 DI de KDR (25 mM) en amortiguador de dilución enzimática. 4. Mezclar e incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos . 5. Detener la reacción mediante la adición de 50 DI de solución de detención. 6. Incubar a 4°C durante 15 minutos. 7. Transferir una alícuota de 90 DI a la placa filtrante . 8. Aspirar y lavar tres veces con solución de lavado. 9. Agregar 30 µl de cóctel de destellos, sellar la placa y contar en un contador de destellos Wallace Microbeta. Ensayo de mitogénesis de células endoteliales de la vena umbilical humana. La expresión de receptores de VEGF que median las respuestas mitogénicas al factor del crecimiento se restringe en gran medida las células endoteliales vasculares . Las células endoteliales vasculares de la vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta al tratamiento con VEGF y pueden ser usadas como un sistema de ensayo para cuantificar los efectos de los inhibidores de cinasa KDR sobre la estimulación con VEGF. En el ensayo descrito, se trataron monocapas de HUVEC en reposo con vehículo o compuesto de prueba 2 horas antes de la adición de VEGF o factor del crecimiento de los fibroblastos básico (bFGF) . La respuesta mitogénica al VEGF o BFGF se determinó midiendo la incorporación de [3H] timidina en ADN celular. Materiales HUVEC Las HUVEC congeladas como aislados de cultivo primario se obtuvieron de Clonetics Corp. Las células se obtuvieron en el medio de crecimiento endotelial (EGM; Cionetics) y se usaron para ensayos mitogénicos a 3-7 pases. Placas de cultivo Placas de cultivo tisular de poliestireno de 96 pozos NUNCLON (NUNC #167008) . Medio de ensayo Modificación de Dulbecco del medio de Eagle que contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM bajo en glucosa; Mediatech) más 10% (v/v) de suero de bovino fetal (Clonetics) . Compuestos de prueba Las soluciones patrón de trabajo de los compuestos de prueba se diluyeron en serie en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) hasta 400 veces más que sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a la concentración 1 x se hicieron en medio de ensayo inmediatamente antes de la adición a las células. Factores del crecimiento lOx Se prepararon soluciones de VEGF 165 humano (500 ng/ml; R&D Systems) y BFGF (10 ng/ml; R&D Systems) en medio de ensayo . [3H] timidina lOx Se diluyó [Metil-3H] timidina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) a 80 µCi/ml en medio de DMEM bajo en glucosa.

Medio de lavado celular Solución salina balanceada de Hank (Mediatech) que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero bovina (Boehringer-Mannheim) . Solución de lisis celular NAOH 1N, Na2C03 al 2% (p/v) . Método 1 Las monocapas de HUVEC mantenidas en EGM son cosechadas por tripsinisación y cultivadas a una densidad de 4000 células por 100 µl de medio de ensayo por pozo en placas de 96 pozos. El crecimiento celular es contrarrestado durante 24 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contiene 5% de C02. Método 2 El medio para contrarrestar el crecimiento es reemplazado por 100 µl de medio de ensayo que contiene vehículo (DMSO al 0.25% [v/v]) o la concentración final deseada de compuestos de prueba. Todas las determinaciones se efectuaron por triplicado. Las células son entonces incubadas a 37°C/5% de C02 durante 2 horas para permitir que los compuestos de prueba entren a las células . Método 3 Después del periodo de pretratamiento de 2 horas, las células son estimuladas con la adición de 10 µl/pozo de medio de ensayo, solución de VEGF lOx o solución de BFGF lOx.

Las células son entonces incubadas a 37°C/5% de C0 . Método 4 Después de 24 horas en presencia de factores del crecimiento, se agregó [3H] timidina (10 µl/pozo). Método 5 Tres días después de la adición de [3H] timidina, se removió el medio por aspiración, y las células fueron lavadas dos veces con medio de lavado celular (400 µl/pozo seguido por 200 µl/pozo) . Las células adherentes, lavadas, son entonces solubilizadas con la adición de solución de lisis celular (100 µl/pozo) y calentando a 37°C durante 30 minutos. Los usados celulares son transferidos a frascos de vidrio para destellos de 7 ml que contienen 150 µl de agua. Se agrega el cóctel de destello (5 ml/frasco) , y se determina la radioactividad asociada con la célula por espectroscopia de destellos en estado líquido. De acuerdo a esos ensayos, los compuestos de fórmula I son inhibidores de VEGF y de este modo son adecuados para la inhibición de la angiogénesis, como en el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo la retinopatía diabética, y para el tratamiento de carcinomas, por ejemplo tumores sólidos. Los compuestos de la presente inhiben la mitogénesis estimulada por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI50 de 0.01-5.0 µM. Esos compuestos también muestran selectividad sobre tirosina cinasas (por ejemplo FGFR1 y la familia Src; por la relación entre las cinasas Src y las cinasas VEGFR, véase Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp.915-924, Diciembre 1999) . La prueba de TIE-2 puede ser llevada a cabo, por ejemplo, de manera análoga a los métodos indicados en la WO 02144156. El ensayo determina la actividad de inhibición de las sustancias a ser probadas en la fosforilación del sustrato poli (Glu, Tyr) por la cinasa Tie-2 en presencia de 33P-ATP radioactivo. El sustrato fosforilado se une a la superficie de una placa microtituladora, "placa de destello" durante el tiempo de incubación. Después de la remoción de la mezcla de reacción, la placa microtituladora es lavada un número de veces y la radioactividad sobre su superficie es medida posteriormente . Un efecto inhibidor de las sustancias a ser medidas da como resultado una menor radioactividad en comparación con una reacción enzimática no perturbada. Arriba y abajo, todas las temperaturas están indicadas en °C. En los siguientes ejemplos, "trabajo convencional" significa: si es necesario, a un valor entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla es extraída con acetato de etilo o diclorometano, las fases son separadas, la fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio y evaporada, y el producto es purificado por cromatografía sobre gel de sílice y/o por cristalización.

Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente; acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masas (EM) : IE (ionización de impacto electrónico) M+ BAR (bombardeo atómico rápido) (M+H)+ ÍES (ionización por electrorrocío) (M+H) + Los derivados de tienopirimidina pueden ser preparados de manera análoga a los ejemplos mostrados a continuación. Ejemplo 1 Se agregan 3.02 g de 3 ,4-metilendioxibencilamina ("A") a una solución de 3.29 g de 2, 4-dicloro-6-metiltieno [2, 3-d] pirimidina en 80 ml de diclorometano, se agregan 1.52 g de trietilamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente es removido y sometido a trabajo convencional, dando 3.38 g de 2-cloro-6-metil-4- (3, 4-metilendioxibencilamino) tieno [2, 3-d] piridina, p. f. 162°C. Reacción análoga de "A" con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 222°; con 2 , 4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 148°; con 2,4, 6-triclorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 5-tricloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2 , 5-dicloro-6-metil-4- (3 ,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina.

La reacción análoga de 3-cloro-4-metoxi-bencilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] - pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6,7, 8-tetra- [1] -benzotieno- [2,3- d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benzotieno- [2,3-.d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2,4, 6-triclorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4 , 5-tricloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2 , 5-dicloro-6-metil-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-dimetiltieno~ [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3 , 4-dimetoxi-bencilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2 -cloro-6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] - [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-dimetoxibencilarrd.no) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3,4-di-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5 , 6-ciclohepten-4- (3 ,4-di-metoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- cloro-6-etil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 6-triclorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4,5-tricloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2,5-dicloro-6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3 ,4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2 , 3 -d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de bencilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4~ (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidin da 2-cloro-5-metil-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] - [1] -bencil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- bencilamino- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4-bencilamino-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4-bencilamino-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4 , 6-triclorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 5-tricloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pririmidina da 2, 5-dicloro-6-metil-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4-bencilaminotieno- [2 , 3-d] -pirimidina . La reacción análoga de 4-fluorobencilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro~4- (4-fluorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2 -cloro-5, 6-ciclohepten-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 6-triclorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4 , 5-tricloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2 , 5-dicloro-6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] - pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3,4-diclorobencilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4- (3, 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3 ,4-diclorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3~d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4- (3, 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-etil~tieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (3, 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4 , 6-triclorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 5-tricloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2 , 5-dicloro-6-metil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3- d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3-nitrobencilamina con 2 , 4-dicloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-nitro-bencilamino) - [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3-nitro-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benciltieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4- (3-nitro-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 6-triclorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3-nitrobencilamin) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4, 5-tricloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2, 5-dicloro-6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3, 4-metilendioxifenetilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4- (3 , 4-metilenfenetilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3, 4-metilendioxifenetilamino) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4, 6-triclorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2,4,5-tricloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidína da 2,5-dicloro-6-metil-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4-metilendioxi- fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3 , 4-etilendioxibencilamina con 2, 4-dicloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3 ,4-etilendioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2,4-dicloro-5, 6-ciclopenten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-5, 6-ciclohepten- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-ciclohepten-4- (3 ,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-etil-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2 , 4 , 6-triclorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2,6-dicloro-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 2, 4, 5-tricloro-6-metiltieno- [2,3-d] -piridina da 2, 5-dicloro-6-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3- d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-nitro-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2, 4-dicloro-5, 6-dimetiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-5, 6-dimetil-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 2 , 4-dicloro-6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4-etilendioxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina. Ejemplo 2 1.67 g de 2-cloro-6-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina, 1.02 g de imidazol y 2 g de fenol son calentados a 150° durante 5 horas. Después de enfriar, el residuo es disuelto en diclorometano y sometido a trabajo convencional, dando 1.0 g de 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 248-250°. La reacción análoga de imidazol con los derivados de 2-cloro-tieno- [2, 3-d] -pirimidina sustituidos con 4-arilalquilamino obtenidos bajo el Ejemplo 1 da los siguientes compuestos 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 238°; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4- metilendioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 218°; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 260°; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 ,4-metilen-dioxibencil-amino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 210°; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, metansulfonato, p.f. 201°; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2-imidazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -piridina, p.f. 245°; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3-cloro-4~metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3~cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-di-metoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3 ,4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4-bencilaminotieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 207°; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4-bencilaminotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4-bencilamino-[1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4-bencilamino-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 197°; 2- (imidazo-1-il) -6-etil-4-bencilaminotieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4-bencilaminotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4-bencilamino-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4-bencilaminotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4-bencilaminotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (4-fluorobencilamino) • tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (4-fluoro-bencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazo-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 199°; 2- (imidazo-1-il) -6-cloro-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (4-fluorobencilamino) tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazo-1-il) -6-trifluorometil-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno-. [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3, 4-di-clorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 ,4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3 ,4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (3 , 4-diclorobencil- amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-nitro-bencilamino) - [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5 , 6-ciclohepten-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-metil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 ,4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3, 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencil- amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 ,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimídina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-etil-4- (3 , -etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-cloro-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-nitro-4- (3 ,4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-etilendíoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (imidazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de pirazol con derivados de 2-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina sustituidos con 4-arilalquilamino obtenidos bajo el Ejemplo 1 da los siguientes compuestos 2- (pirazol-1-il) -5-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f, 210°; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-nitro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-cloro-4-metioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3-cloro-4-metioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-etil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-cloro-4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina,- 2- (pirazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-nitro-4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-trifluorometil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5-metil-4- (3, 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-di-metoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-metil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4-bencilamino- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4-bencilamino-tieno- [2, 3-d] pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4-bencilamino-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (4-fluoro-bencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (4-fluorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (4-fluoroboencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina,- 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4- (4-fluorobencilamino) - tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-dicloro-bencila ino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3~d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3 ,4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-nitro-bencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3-nitrobencil- amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3 , 4-metilen-díoxifenetilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; ' 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilendioxifenetil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4- (3, 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3, 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3 ,4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3, 4-etilen-dioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 ,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-cloro-4- (3, 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (pirazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 1, 2 , 4-triazol con derivados de 2-cloro-tieno- [2, 3-d] -pirimidina sustituidos con 4-arilalquilamino obtenidos bajo el Ejemplo 1 da los siguientes compuestos 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-metilendioxibencil-amino) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-metilendioxibencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-metilendioxibencíl-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4 -triazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-cloro-4-metioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3-cloro-4-metioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-etil-4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -6-cloro-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-nitro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2-, 3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-dimetoxibencilamino) - [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3, 4-di- metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4 -triazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-di-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2 , 4-triazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4-di-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2 , 4-triazol-l-il) -5-metil-4 -bencilamino-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4-bencil-amino- [1] -benzo-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4-bencil-amino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4-bencil-amino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2 ,4-triazol-1-il) -6-etil-4-bencilamino-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (1, 2, 4-triazol-l-il) -6-cloro-4-bencilamino-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2 , 4-triazol-l-il) -6-nitro-4-bencilamino-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (1, 2, 4-triazol-1-il) -5, 6-dimetil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4-bencil-amino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (4-fluorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-ciclohepten-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -6-etil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, -triazol-1-il) -6-cloro-4- (4-fluorobencil- amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2 , 4-triazol-l-il) -6-nitro-4- (4-fluorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (3 ,4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-diclorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3, 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3, 4-di-clorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, -triazol-1-il) -6-etil-4- (3, 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-di-clorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4-di-clorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1, 2, 4-triazol-1-il) -6-metil-4- (3 -nitrobencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4 -triazol-1-il) -5-metil-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3-nitrobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-nitro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-etil-4- (3 -nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-cloro-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-nitro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1, 2, 4-triazol-1-il) -6-nitro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3 -nitro- bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3-nitro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1, 2 , 4-triazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-nitro-4- (3, 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-metil-4- (3 ,4-etilendioxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-etilendioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (l,2,4~triazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-cloro-4- (3 ,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4-triazol-1-il) -6-nitro-4- (3 ,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2, 4 -triazol-1-il) -5, 6-dimetil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 2-metilimidazol con derivados de 2-cloro-tieno- [2,3-d] -pirimidina sustituidos 4-arilalquilamino obtenidos bajo el Ejemplo 1 da los siguientes compuestos 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (3 , -metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-metilendioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina, amorfa; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4- (3 ,4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dímetil-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (3-cloro-4- metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-cloro-4-metioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-Metil-l-il) -6-nitro-4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3, 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metílímidazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-dimetoxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4- (3 , -dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3, 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4-bencilamino-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4-bencilamino- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4-bencil-amino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4-bencil-amino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4-bencilamino-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4-bencilamino-thieno- [2, 3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4-bencil-amino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (4-fluorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (4-fluorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (4-fluorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (4-fluorobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol--l-il) -6-nitro-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (4-fluoro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (4-fluorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3,4-diclorobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3 , 4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3 ,4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (3 ,4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4- diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4- (3 ,4-dicloro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3,4-di-clorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-diclorobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metitimidazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3-nitrobencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4- (3-nitrobencil-amino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3-nitro-bencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3 ,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (3 ,4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3 , 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6~cloro-4- (3, 4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4- (3,4-metilen-dioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3,4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4-metilendioxifenetilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-metil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (3,4-etilendioxibencilamino) - [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-ciclohepten-4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-cloro-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5-cloro-6-metil-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-nitro-4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-etilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina; 2- (2-metilimidazol-l-il) -6-trifluorometil-4- (3,4-etilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina. Ejemplo 3 Se disolvieron 5 g 2-amino-5-metil-3- etoxicarboniltiofeno da en 40 ml dioxano de con 2,7 g 3- cianopiridina en 40 ml . Posteriormente se hizo pasar HCl gaseoso a través de la solución durante 5 horas. El trabajo convencional da 6 g de 3,4-hihidro-4-oxo-2- (piridin-3-il) -6-metil-tieno- [2,3-d] -pirimidina. El reemplazo del grupo ceto con Cl con formación del anillom aromático de piridina se lleva a cabo bajo condiciones estándar . Una mezclade 18 ml de P0C13 con 6 g 3 ,4-dihidro-4-oxo-2- (piridin-3-il) -6-metil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina con la adición de 1.8 ml de N,N-dimetilanilina es hervida durante 4 horas. El trabajo convencional da 5 g 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3-cianopiridina y reacción posterior con POCl3 de 2-amino-4-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metil-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; de 2-amino-4 ,5,6, 7-tetrahidro-3-etoxicarbonil-benzotiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 143°; de 2-amino-4, 5-ciclopenten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclohepten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-etil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-cloro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-cloro-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-nitro-3-etoxicarbonil-tiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-dimetil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-trifluorometil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina . La reacción análoga de 5-cianoisoxazol y la reacción posterior con POCl3 de 2-amino-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-3-etoxicarbonil-benzotiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclopenten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 ,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclohepten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-etil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-cloro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-cloro-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-nitro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4 , 5-dimetil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-trifluorometil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 2-cianopiracina y la reacción posterior con POCl3 de 2-amino-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4- cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-3-etoxicarbonil-benzotiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclopenten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclohepten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-etil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; de 2 -amino-5-cloro-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-cloro-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-nitro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-dimetil-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2 -amino-5-trifluorometil-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina . La reacción análoga de 2-cianopiridina y la reacción posterior con P0C13 de 2-amino-5-metil-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5,6, 7-tetrahidro-3-etoxicarbonil-benzotiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclopenten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4,5-ciclohepten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-etil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro- 2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-cloro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-cloro-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-nitro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-dimetil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2 -amino-5-trifluorometil-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina . La reacción análoga de 4-cianopiridina y la reacción posterior con POCl3 de 2-amino-5-metil-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-3-etoxicarbonil-benzotiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclopenten-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4, 5-ciclohepten-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-etil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; de 2 -amino-5-cloro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4-cloro-5-metil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2 -amino-5-nitro-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-4,5-dimetil-3-etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; de 2-amino-5-trifluorometil-3 -etoxicarboniltiofeno da 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina . Ejemplo 4 De manera análoga al Ejemplo 1, la reacción de 3,4-metilendioxi-bencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -6-metil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5-metil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 215°; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclohepten-tieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxi- bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etil-tieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometil-tieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5,6, 7, 8-tetrahidro- fl] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3,4-metilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzo-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclo-pententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclo-heptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-nitro-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3,4-metilendioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencil-amino) -5-metil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3,4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetra-hidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil- amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluororrtetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro~2- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxi- bencilamino) -5, 6-ciclopenten-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pririmidin a da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6,*7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 185°; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-metilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3- d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3-cloro-4-metoxi-bencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin~3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetra-hidro- [1] -benzo-tieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con • 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil- amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-[1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetra-hidro- [1] -benzo- tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-ciclo-pententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-ciclo-heptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- '(isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina* da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 -cloro-4-metoxi-bencilamino) -.5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidi?a; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] - benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metíltíeno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencil-amino) -5 , 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 -cloro-4-metoxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; La reacción análoga de 3 , 4-dimetoxibencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-dimetoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3~il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-dimetoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetra-hidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidína da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (lsoxazol-5-il) -4- (3,4-dimetoxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pírimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3,4-dimetoxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 ,4-dimetoxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 ,4-dimetoxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (lsoxazol-5-il) -4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometil-tieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3,4-di-metoxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3,4-dimetoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2, 3-d] - pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3, 4-dimetoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3- d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencil- amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , -dimetoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] - pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3, 4-dimetoxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-dimetoxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3, 4-dimetoxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-dimetoxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirirnidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5 , 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-dimetoxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , -dimetoxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 4 fluoro bencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 189°; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-6-clorotieno-[2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno-[2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-bencilamino-6-tri-fluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (lsoxazol-5-il) -4-bencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno-[2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] - pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) r4-bencilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-bencilamino-6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (pirázin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- bencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino~6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-5-cloro- 6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-bencilamino-6- trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclohepten-tieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno-[2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-5-cloro- 6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-bencilamino-6-tri-fluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-5-metiltieno- [2 , 3 -d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno-[2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-5, 6- cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-6-clorotieno- [2 , 3 -d] -pirimidina ; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-6-nitrotieno- [2 , 3 -d] -pirimidina ; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-bencilamino-6-tri-fluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 4-fluorobencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencil-amino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6- dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencil-amino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6- clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluorobencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da .2- (isoxazol-5-il) -4- (4-fluoro-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencil- amino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2 - (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencil-amino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, -cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3- d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6- dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6- clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (4-fluorobencil-amino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3, 4-diclorobencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 ,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina,- con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6~dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-diclorobencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con' 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3, 4-diclorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3, 4-diclorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dicloro-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dicloro-encilamino) - 5, 6-dimetiltieno~ [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometil-ieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-dicloro-encilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d]-pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-dicloroencil-mino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5 , 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -5, 6-dimetiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3, 4-diclorobencilamino) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] - benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-mino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5 , 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-diclorobencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridín-4-il) -4- (3 , 4-diclorobencil-amino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3, 4-diclorobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3, 4-diclorobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3, 4-diclorobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-diclorobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-diclorobencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-diclorobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3-nitrobencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 -nitrobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidin-2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-metil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benzotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencil-amino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pririmidin da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitroatieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2, 3-d] - pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2-,(isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina- da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-etil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-cloro-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-nitro-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3- d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-hitrobencil-amino) - 5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3-nitro-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metil-tieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 -nitrobencilamino) -5 , 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-etil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-cloro-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencila-mino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 -nitrobencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencila-mino) -5, 6-cicloheptentieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-etil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 -nitrobencilamino) -6-metil- tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencil-amino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-etil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 -nitrobencilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3-nitrobencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3 , 4-metilendioxifenetilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-metilendioxifenetilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (Pir5idin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -bencil-tieno-[2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno-[2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-metilendioxi-fenetilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-[1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3, 4-metilendioxifenetilamino) -5,6,7, 8-tetra-hidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3, 4-metilendioxifenetilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometil-tieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3,4-metilen- dioxifenetilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxifenetilamino) -5, 6, 7, 8-tetra-hidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-ciclo-pententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno-[2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxi- fenetilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con ' 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-metílendioxifenetilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5,6,7, 8-tetra-hidro- [1] -benciltieno-[2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno-[2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-metilendioxi- fenetilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3, 4-metilendioxifenetilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-metilendioxi-fenetilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxifenetilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-metilendioxifenetilamino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (pirimin-4-il) -5, 6-dimetil-tieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxi-fenetilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , -metilendioxifenetilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de 3, 4-etilendioxibencilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 ,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil- amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 ,4-etilendioxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-(3,4-etilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3, 4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (lsoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4- (3,4-etilen-dioxibencilamino) -6-rifluorometyltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3, 4-etilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -6-etil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4- (3 ,4-etilendioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-etilendioxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 ,4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3, 4-etilendioxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4- (3,4-etilendioxi-bencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3,4-etilendioxibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno-[2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 ,4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxi-bencilamino) -5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencil-amino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno-[2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4- (3 , 4-etilendioxibencilamino) -6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina. La reacción análoga de fenetilamina con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-5-metiltieno- [2 , 3 -d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-5, 6-ciclohepten-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5-cloro-6-metiltieno-[2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-6-nitrotíeno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-3-il) -6-trifluorometiltíeno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-3-il) -4-fenetilamino-6-tri-fluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-5, 6-ciclopenten-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-cicloheptentieno-[2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-etiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-6-etiltieno- [2 , 3 -d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro~2- (isoxaol-5-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-6-nitrotieno- [2 ,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (isoxazol-5-il) -6-trifluorometiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (isoxazol-5-il) -4-fenetilamino-6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] - benciltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltienotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6-nitrotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-6-nitrotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -5 , 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piracin-2-il) -6trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piracin-2-il) -4-fenetilamino-6-trifluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-metiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-5-metiltieno- [2 , 3 -d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-6-etiltieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-clorotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-2-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-2-il) -4-fenetilamino-6-tri-fluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-5-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-ciclopententieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2 - (piridin-4-il) -4-fenetilamino-5, 6-ciclopententieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-5, 6- cicloheptentieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-etiltieno- [2 ,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-clorotieno- [2 , 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-6-clorotieno- [2, 3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5-cloro-6-metiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-5-cloro-6-metiltieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-nitrotieno- [2,3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-6-nitrotieno- [2 , 3 -d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-5, 6-dimetil-tieno- [2,3-d] -pirimidina; con 4-cloro-2- (piridin-4-il) -6-trifluorometiltieno- [2, 3-d] -pirimidina da 2- (piridin-4-il) -4-fenetilamino-6-tri-fluorometiltieno- [2,3-d] -pirimidina . Ejemplo 5 Una solución de 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3-nitrobencilamino) -tieno- [2 ,3-d] -pirimidina en metanol es hidrogenda en presencia de niquel de Raney. El catalizador es filtrado, y la solución es evaporada. La recristalización da 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3-aminobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina . Ejemplo 6 Se agrega 1 ml de acetaldehído recien destilado a una solución de 6 g de 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3-amino-bencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina y 0.5 g tetracloruro de titanio en 100 ml de metanol. Posteriormente se agregan 4 g cianoborohidruro de sodio, y la mezcla se agita durante 30 horas. Se agrega ácido clorhídrico semiconcentrado, y la mezcla es sometida a trabajo convencional, dando 2- (imidazol-1-il) -6-metil-4- (3-N-etilaminobencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina . Ejemplo 7 Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga al Ejemplo 2 2- (Imidazol-1-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-4- (3,4-di-fluorobencilamino) - [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 212°; 2- (Imidazol-1-il) -5, 6-ciclopenten-4-bencilamino-tieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 221°; 2- (Imidazol-1-il) -6-metil-4-bencilaminotieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 241°; 2- (Imidazol-1-il) -6-metil-4- (3 , 4-dimetoxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 217°; 2- (Imidazol-1-il) -6-cloro-5-metil-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 250°; 2- (Imidazol- 1-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4-bencilamino- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 190°; 2- (1,2,4-triazol-l-il) -6-metil-4- (3 , 4 -metilendioxi-bencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 231°; 2- (Imidazol-1-il) -6-isopropil-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 192°; 2- (Imidazol-1-il) -6-propyl-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2 , 3-d] -pirimidina, p.f. 183°. Ejemplo 8 Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera análoga al Ejemplo 2 2- (Morfolin-4-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 175°; 2- (Morfolin-4-il) -4- (3 , 4 -metilendioxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 140°; 2- (Morfolin-4-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2,3-d] -pirimidina, 2- (Morfolin-4-il) -4- (3 -cloro-4 -metoxibencilamino) - 5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina, 2- (Morfolin-4-il) -4- (3 , 4 -metilendioxibencilamino) -tieno- [2,3-d] -pirimidina, 2- (Morfolin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -6-etiltieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 217°; 2- (4-Metil-piperacin-l-il) -4- (3, 4-metilendioxi-bencilamino) -6-etiltieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 213°; 2- (4-Metil-piperacin-l-il) -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2, 3-d] -pirimidina, 2- [4- (2-Hidroxietil) -piperacin-1-yi] -4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 243°; 2- (4-Hidroxipiperidin-l-il) -5, 6-ciclopenten-4- (3,4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 136-138°; 2- [4- (2-Hidroxietil) -piperacin-1-il] -5, 6-ciclo-penten-4- (3, 4-metilendioxibencilamino) -tieno- [2, 3-d] -pirimidina, 241° con descomposición; 2- [4- (2-Hidroxietil) -piperacin-1-il] -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5, 6-dimetiltieno- [2,3-d] -pirimidina, p.f. 274° Resultados de las pruebas farmacológicas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de compuestos de fórmula I en la cual R1, R2 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, alquenilo, alquinilo, N02, CF3 o Hal, R1, y R2 juntos también denotan alquileno que tiene
3. 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, OH, Hal, N02, NH2, NHA o NAA', R3, y R4 juntos también denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0-u -0-CH2-CH2-0-, A, A' cada uno, independientemente entre sí, denotan alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde 1-5 átomos de H también pueden ser reemplazados por F y/o cloro, X denota un heterociclo saturado de 5-7 miembros que tiene 1-4 átomos de N, O y/o S, unidos vías N o C, el cual está insustituido o mono-, di- o trisustituido por A, Hal o CF3, o morfolinilo,
4. 4-Y-piperidin-l-ilo o 4-Y-piperacin-l-ilo, Y denota H, A, OH, -CH2OH o -CH2CH2OH, Hal denota F, Cl, Br o I y n denota 0 , 1 , 2 ó 3 , y derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de la señal de cinasa juega un papel. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 de compuestos de fórmula I en la cual X denota morfolinilo, 4-y-piperidin-l-ilo, 4-Y- piperacin-1-ilo, 1-, 2-, 4- ó
5. 5-imidazolilo, 2-metil-l-imidazol-l-ilo, 1-, 3-, 4- ó 5- pirazolilo, 2- 3- ó 4-piridilo, 2 - , 4-, 5- ó
6. 6-pirimidinilo, 1, 2 , 3-triazol-l- , -4- ó -5- ilo, 1, 2,4-triazol-l-, -3- ó 5-ilo, 3- ó 4- piridacinilo o piracinilo, R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, Hal o A, R1 y R2juntos denotan alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno independientemente entre sí, denotan H, OA, OH o Hal, R3 y Rjuntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -0-CH2- CH2-0, Y denota H, A, OH, -CH20H o -CH2CH20H, y derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones . 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 de compuestos seleccionados del grupo (a) 2- (1-imidazolil) -6-metil-4- (3 , 4 -metilendioxibencilamino) tieno [2, 3-d] pirimidina; (b) 2- (1-imidazolil) -5, 6-dimetil-4- (3 , 4-metilen-dioxibencilamino) tieno [2 , 3-d] pirimidina; (c) 2- (1-imidazolilo) -4- (3 , 4-metilendioxibencila-mino) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1] -benciltieno [2 , 3-d] pirimidina; (d) 2- (1-imidazolilo) -5-cloro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) tieno [2, 3-d] pirimidina; (e) 2- (1-imidazolilo) -6-cloro-4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) tieno [2 , 3-d] pirimidina; (f) 2- (1,2,4-triazol-l-il) -4- (3 ,4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2, 3-d] irimidina; (g) 2- (pirazol-l-il) -4- (3, 4 -metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2, 3 -d] pirimidina; (h) 2- (piridin-3-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilami- no) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1] -benciltieno [2 , 3-d] pirimidina; (i) 2- (morfolin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibencilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidro- [1] -benciltieno [2 , 3-d] pirimidina; (j ) 2- (morfolin-4-il) -4- (3 , 4-metilendioxibenci-lamino) -5, 6-dimetiltieno [2, 3-d] pirimidina, solvatos, sales y esteroisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezcles de los mismos en todas las relaciones. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, donde las cinasas son seleccionadas del grupo de las tirocinas cinasas y cinasas Raf . 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, donde las tirosinas cinasas son TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR, y/o FLT/KDR. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 4 de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, y derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de las torosinas cinasas por los compuestos de conformidad con la reivindicación 1. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son influenciadas por la inhibición de TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR y/o FLT/KDR por los compuestos de conformidad con la reivindicación 1. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, donde la enfermedad a ser tratada es un tumor sólido. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, donde el tumor sólido se origina del grupo de tumores del epitelio escamoso, vejiga, estómago, riñones, cabeza y cuello, esófago, cervix, tiroides, intestino, hígado, cerebro, próstata, tracto urogenital, sistema linfático, estómago, laringe y/o pulmón. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 8, donde el tumor sólido se origina del grupo de la leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, gliblastomas y carcinoma de mama. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 8, donde el tumor sólido se origina del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama . 12. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, donde la enfermedad a ser tratada es un tumor del sistema sanguíneo e inmune . 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12 , donde el tumor se origina del grupo de la leucemia milocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, para el tratamiento de una enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, donde la enfermedad es una enfermedad ocular. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, para el tratamiento de la vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular inducida por la edad y/o enfermedades inflamatorias . 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, donde la enfermedad inflamatoria se origina del grupo de la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacción de hipersensibilidad retrasada. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, para el tratamiento de patologías óseas, donde la patología ósea se origina del grupo del osteosarcoma, osteoartrítis y raquitismo. 19. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o las sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con un compuesto del grupo 1) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador del receptor de andrógeno, 3) un modulador receptor retinoide, 4) un agente citotóxico, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa, 7) in inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa y 10) otro inhibidor de la angiogénesis. 20. El uso de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o las sales y solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo 1) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador del receptor de andrógeno, 3) un modulador receptor retinoide, 4) un agente citotóxico, 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de prenil-proteína transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH, 9) un inhibidor de la transcriptasa inversa y 10) otro inhibidor de la angiogénesis. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se basan en una actividad de TIE-2 perturbada, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con un inhibidor de receptor del factor del crecimiento. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 1, 2 , 3 ó 4 de compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por cinasas Raf. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, donde la cinasa Raf es seleccionada del grupo que consiste de A-Raf, B-Raf, y Raf-1. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 22, donde las enfermedades son seleccionadas del grupo de enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 22 ó 24, donde la enfermedad es cancerosa. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 22 ó 24, donde la enfermedad no es cancerosa. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 22, 24 ó 26 donde las enfermedades no cancerosas son seleccionadas del grupo que consiste de psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, hiperplasia prostática benigna, enfermedades inmunológicas, enfermedades uatoinmunes y enfermedades por inmunodeficiencia. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 22, 24 ó 25, donde las enfermedades no cancerosas son seleccionadas del grupo que consiste de cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer esofágico, cáncer ginecológico, cáncer tiroideo, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda. 29. Compuestos de fórmula I caracterizados porque R1, R2 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, alquenilo, alquinilo, N02, CF3 o Hal, R1, R2 juntos también denotan alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí denotan H, A, OA, OH, Hal, N02, NH2, NHA o NAA', R3, y R4 juntos también denotan -0-CH2-CH2-,. -0-CH2-0-u -0-CH2-CH2-0-, A, A' cada uno, independientemente entre sí, denotan alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde 1-5 átomos de H también pueden ser reemplazados por F y/o cloro, X denota morfolinilo, 4-Y-piperidin-l-ilo o 4-Y-piperacin-1-ilo, Y denota H, A, OH, -CH2OH o -CH2CH2OH, Hal denota F, Cl, Br o I y n denota 0 , 1 , 2 ó 3 , y derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones . 30. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 29, caracterizados porque X denota morfolinilo, 4-Y-piperidin-l-il o 4- Y-piperacin-1-il, R1, R cada uno, independientemente entre sí, denotan H, Hal o A, R1 y R2 denotan juntos alquileno que tiene 3-5 átomos de C, R3, R4 cada uno, independientemente entre sí, denotan H, OA, OH o Hal, R3 y R4 juntos denotan -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- u -O- CH2-CH2-0, y derivados, solvatos, y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones . 31. Medicamentos, caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 29 ó 30 y/o derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes. RESMEN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 y R2, R3, y R4 X y n tiene los significados indicados en la reivindicación (1) , son inhibidores de tirosina cinasas, en particular de las cinasas TIE-2, y Raf y pueden ser empleados, ínter alia, para el tratamiento de tumores.