MXPA06004846A - Formulaciones orales para agonistas del receptor de 5-ht, usos y metodos de tratamiento que emplean las mismas. - Google Patents
Formulaciones orales para agonistas del receptor de 5-ht, usos y metodos de tratamiento que emplean las mismas.Info
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Abstract
Una formulacion oral farmaceuticamente aceptable que comprende material de nucleo que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un agonista del receptor 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, material nucleo que se proporciona con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que compren uno o mas materiales sustancialmente resistentes al agua.
Description
FORMULACIONES ORALES PARA AGONISTAS DEL RECEPTOR DE 5-HT, USOS Y METODOS DE TRATAMIENTO QÜE EMPLEAN LAS MISMAS
Campo de la Invención La presente invención está relacionada con una formulación oral farmacéuticamente aceptable que comprende un agonista del receptor de 5-HT, en particular sumatriptano, un proceso para preparar esta formulación, usos terapéuticos de la misma y métodos de tratamiento que emplean la misma, y también usos de una o más ceras, uno o más derivados de cera, al inhibir la degradación de un agonista del receptor de 5-HT.
Antecedentes de la Invención Los agonistas de serotonina, también conocidos como agonistas del receptor del 5-HT o agonistas selectivos del receptor de 5-HTID, tienen propiedades únicas que dan por resultado la constricción de los vasos sanguíneos intracraneales. El sumatriptano fue el primero en la serie de los nuevos agonistas del receptor de serotonina disponibles para el tratamiento de ataques agudos de migraña. Otros agentes por el estilo para el tratamiento agudo de migraña ahora incluyen también zolmitriptano, naratriptano y rizatriptano . La cefalea de la migraña aflige a 10% a 20% de la
Ref.: 172696 población. La frecuencia de ataques de migraña es extremadamente variable, pero usualmente varia de uno a dos por año a uno a cuatro por mes . La eficacia de los fármacos antimigraña varía con los factores genéticos y ambientales no definidos . Una característica patofisiologica inconsistente y más bien vaga de la migraña es la depresión propagativa de impulsos neurales desde un punto focal de vasoconstricción, seguido por vasodilatación. La literatura reporta que 5-HT es un mediador clave en la patogénesis de la migraña, y como tales los agonistas del receptor de 5-HT han llegado a ser la base principal para el tratamiento agudo de cefaleas de migraña . La introducción de agonistas del receptor de 5-HT, tal como sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano y similares, que también son conocidos de forma genérica como triptanos, en la terapia de la migraña ha conducidos a progreso significativo en la investigación pre-clínica y clínica con relación a la migraña. A nivel científico, los efectos farmacológicos selectivos de estos agentes, referidos como triptanos, en los receptores de 5-HT ha conducido a nuevos entendimientos en la patofisiología de la migraña. A nivel clínico, los fármacos son agentes antimigraña, agudos, efectivos. Su capacidad para disminuir, en lugar de exacerbar, la nausea y vómito de la migraña también es un avance importante en el tratamiento de la condición . Los triptanos son derivados de indol, con sustituyentes en las posiciones 3 y 5. El sumatriptano, [3- [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH-indol-5-metanosulfonamida, se emplea ampliamente en la forma de su sal de succinato, específicamente el succinato de [3 - [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH-indol-5-metanosulfonamida . El sumatriptano tiene la siguiente fórmula estructural :
El sumatriptano es un agonista para un subtipo de receptor de 5-HT vascular, un miembro de la familia de 5-????. El subtipo de receptor de 5-??? vascular que activa el sumatriptano está presente en la arteria basilar humana, y en la vasculatura de la duramadre humana y medía la vasoconstricción. Esta acción en humanos correlaciona con el alivio de la cefalea de migraña. Se han reportado en la literatura varias formulaciones de agonistas del receptor de 5-HT, muchas de las cuales se relacionan en las formulaciones de sumatriptano. Por ejemplo, se han reportado formulaciones que se relacionan a composiciones efervescentes, orales, trans-mucosicas, de dispersión rápido, desintegrantes, de liberación controlada y de liberación por impulsos, para sumatriptano. Los ejemplos de las patentes que describen estas formulaciones son como sigue. La GB 2262445B cubre una forma de dosis de liberación por impulsos, que proporciona una dosis inmediata de sumatriptano seguida por una dosis adicional después de un retraso de tiempo de 1 a 6 horas. La GB 2262445B también describe un proceso para preparar una tableta, en donde el núcleo de la tableta se reviste adicionalmente por un revestimiento de polvo seco por compresión. La GN 2162522B también describe formulaciones de tableta revestidas con película de succinato de sumatriptano. La WO 02/083219 describe un aparato de distribución para distribuir una unidad de dosis unitaria de sumatriptano, en particular para administración intranasal . La dosis unitaria está contenida en un cilindro, que se mueve con relación a un pistón para expulsar los contenidos del mismo a través de un pasaje en el pistón y fuera de la abertura de la boquilla. La US 2003/0021755 describe la distribución de compuestos antimigraña a través de una ruta de inhalación. De manera más particular, la especificación se refiere a formulaciones de aerosol de condensación para que se inhalen y que comprenden sumatriptano, frovatriptano, naratriptano y similares . La GB 2254784B describe una composición farmacéutica de sumatriptano para administración oral, que comprende una forma de dosis sólida revestida con película. Las formas de dosis sólidas revestidas con película son de uso en el tratamiento de condiciones asociadas con dolor cefálico, en particular migraña. La GB 2254784B también describe que el sabor desagradable asociado con la administración oral de sumatriptano se elimina de forma sustancial por las formulaciones descritas en la misma, de manera más particular por el revestimiento de película. Adicionalmente, el revestimiento de película hace a las formulaciones más fáciles de manejar y reduce la formación potencialmente peligrosa de polvo que se presenta durante el envasado o administración del fármaco. El revestimiento de película comprende polímeros adecuados. La US 5807571 describe un sistema terapéutico transdérmico para la administración sistémica de sumatriptano. El sistema puede ser ventajoso puesto que la vida media del sumatriptano después de la aplicación subcutánea y oral sólo da cuenta de aproximadamente 2 horas . la biodisponibilidad en el caso de aplicación oral sólo da cuenta de 14% debido al metabolismo presistémico, en tanto que la cuenta de 96% cuando se inyecta de forma subcutánea. Debido a la vida media corta del sumatriptano, los síntomas de migraña pueden regresar pronto, requiriendo nueva aplicación. Adicionalmente, cuando se inyecta sumatriptano, pueden presentarse efectos secundarios tal como quemadura y rojez en el punto de punción. También, se observa en general sensación temporal de calor, presión, estrechez o pesadez después de la aplicación de sumatriptano. La WO 94/26270 también describe un sistema terapéutico transdermico para la administración sistémica de sumatriptano . Se apreciará de la técnica anterior analizada anteriormente que se han descrito en la técnica anterior muchas formulaciones diferentes para compuestos antimigraña para la administración oral y sistémica. Las formulaciones orales de compuestos antimigraña han sido a la fecha más populares, en vista de las ventajas asociadas con el uso de las mismas, por ejemplo conveniencia de uso, menor costo, facilidad y disponibilidad y similares. Sin embargo, hay ciertas desventajas asociadas con las formas conocidas de dosis orales de los agentes antimigraña y en particular sería deseable proporcionar una formulación oral sólida farmacéuticamente aceptable, que disminuirá o prevendrá sustancialmente la posible degradación de los compuestos antimigraña en la presencia de humedad. De manera más particular, sería ventajoso proporcionar una formulación que pueda aliviar los efectos del contacto del aire ambiente y el ambiente húmedo en los compuestos antimigraña conocidos . Ahora se ha encontrado de manera sorprendente que el uso de un revestimiento" resistente al agua, puede ser benéfico en la mejora de otros problemas, que se pueden asociar con las formulaciones de la técnica anterior.
Descripción de la Invención De manera más particular, ahora se proporciona por la presente invención una formulación oral f rmacéuticamente aceptable que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de 5-HT, una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, material de núcleo que se proporciona con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua., Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un agonista del receptor de 5-HT que es capaz de tratar condiciones en un paciente humano sustancialmente como se describe más adelante en la presente en mayor detalle. En particular, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un agonista de receptor de 5-HT que es capaz de tratar la migraña y condiciones relacionadas.
Los agonistas del receptor de 5-HT adecuados para el uso en las formulaciones de acuerdo con la presente invención incluyen sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano y rizatriptano, y sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En particular, se prefiere que un agonista del receptor de 5-HT empleado en una formulación de acuerdo con la presente invención comprenda sumatriptano, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y particularmente preferido es el succinato de sumatriptano. El término "materiales sustancialmente resistentes al agua" como se usa en la presente puede incluir, por ejemplo, ceras, y típicamente denota materiales de revestimiento que pueden proporcionar una barrera sustancialmente impermeable a humedad y agua, alrededor del material de núcleo. De esta manera, las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden prevenirse de forma sustancial, o al menos reducir, la posible degradación de un agonista de receptor de 5-HT presente en el material de núcleo de las formulaciones. Se proporciona además por la presente invención, una formulación oral farmacéuticamente aceptable que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, material de núcleo que se proporciona con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua y en donde el agonista de receptor de 5-HT está sustancialmente libre de productos de degradación asociados con la exposición de un agonista de receptor de 5-HT a la humedad ambiente. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son de esta manera estables, se pueden deglutir fácilmente y se desintegran rápidamente de forma adicional a la administración. El texto "sustancialmente libre de productos de degradación" en la presente denota impurezas mínimas, y en particular [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-iljmetil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, que resulta adicionalmente a la degradación de un agonista de receptor de 5-HT, como se describe más adelante en la presente en mayor detalle. De manera más específica, se puede ver que para una formulación de tableta de acuerdo con la presente invención que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.6% en peso de [3 - [2 - (dimetilamino) etil] -2 -[ [3 - [2-(dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida está presente en la formulación de tableta. De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -1H-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida está presente en la formulación de tableta. De manera aún más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente aproximadamente 0.5% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. Adicionalmente, para una formulación de tableta de acuerdo con la presente invención que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, también se ve de manera preferente que bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.60% de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2-(dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. De manera aún más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, está presente aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. Se puede ver que para una formulación de tableta de acuerdo con la presente invención que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. De manera aún más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.50% de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2-(dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta.
Adicionalmente, para una formulación de tableta de acuerdo con la presente invención que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, también se ve de manera preferente que bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3 - [2 - (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. De manera preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, está presente menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta. De manera aún más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -1H-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . Las ceras adecuadas para el uso en un revestimiento que se va a emplear de acuerdo con la presente invención son materiales resistentes al agua elaborados de varias sustancias, incluyendo hidrocarburos (n-alcanos) , cetonas, dicetonas, alcoholes primarios y secundarios, aldehidos, ácidos alcanoicos, terpenos (escualeno) y monoésteres, todos con largas cadenas de carbono (de 12-38 átomos de carbono) , que son sólidos sobre un intervalo amplio de temperaturas (punto de fusión entre 60-100°C) . Más comúnmente, las ceras son ésteres de un alcohol monohídrico y un ácido de cadena larga. De manera preferente, una cera adecuada para el uso en una formulación de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar del grupo que consiste de cera de abeja, goma laca, cera de carnauba, esperma de ballena, lanolina, aceite de jojoba, cera de candelilla, ozocerita, opaglos 6000 P y similares . Las ceras más preferidas para el uso en el revestimiento de una formulación de acuerdo con la presente invención son cera de carnauba, cera de abeja o opaglos 6000 P En una primera modalidad preferida de la presente invención, se proporciona de esta manera una formulación de tableta que comprende un material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de succinato de sumatriptano, junto con un revestimiento sustancialmente resistente al agua provisto al material de núcleo que comprende una o más ceras, o uno o más derivados de cera, caracterizada porque contiene aproximadamente 25 mg de succinato de sumatriptano y bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera aún más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . Adicionalmente, para una formulación de tableta de acuerdo con la presente invención que contiene 25 mg de succinato de sumatriptano como se describe anteriormente, también se ve de manera preferente que bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta a menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetil mino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °G y 75% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta a menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2 - (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta a aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -1H-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . En una segunda modalidad preferida de la presente invención, se proporciona una formulación de tableta que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de succinato de sumatriptano, junto con un revestimiento sustancialmente resistente al agua provisto al material de núcleo que comprende una o más ceras, o uno o más derivados de cera, caracterizada porque contiene aproximadamente 100 mg de succinato de sumatriptano, y bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -1H-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . Adicionalmente, para una formulación de tableta de acuerdo con la presente invención que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, también se ve de manera preferente que bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta a menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -IH-indol -5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta a menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3 - [2- (dimetilamino) etil] -2 -[ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . De manera más preferente, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, está presente la formulación de tableta a aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida . Además se proporciona por la presente invención el uso de una o más ceras, o uno o más derivados de cera, para inhibir la degradación de un agonista del receptor de 5-HT susceptible en la degradación en exposición a humedad ambiente, en donde una o más ceras, o uno o más derivados de cera, proporcionados al revestimiento sustancialmente resistente al agua a un material de núcleo que comprende un agonista del receptor de 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, de una formulación oral farmacéuticamente aceptable. En particular, este uso de una o más ceras, o uno o más derivados de cera, inhibe la formación de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en una formulación oral como se proporciona por la presente invención. También se proporciona un método para prevenir sustancialmente la formación, en una formulación oral farmacéuticamente aceptable, de productos de degradación, en particular [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2-(dimetilamino) etil] -IH-indol -5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, asociados con la exposición de un agonista del receptor de 5-HT a humedad ambiente, método que comprende proporcionar un material de núcleo que comprende un agonista del receptor de 5-HT, o una sal, solbato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, como un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua. Para el uso y método anterior como se proporciona por la presente invención, se prefiere además que el perfil de pureza de una formulación como se proporciona de este modo sea sustancialmente como se describe anteriormente en la presente . Se prefiere que el revestimiento sustancialmente resistente al agua se aplique directamente en el material de núcleo, que puede ser deseable en la provisión de estabilidad física y la protección deseada a la humedad. El material de núcleo presente en una formulación de acuerdo con la presente invención se presenta típicamente en la forma de una tableta, pero se puede proporcionar de manera alternativa en la forma de gránulos . De manera adecuada, el revestimiento sustancialmente resistente al agua de una formulación de acuerdo con la presente invención puede comprender además uno o más materiales excipientes de revestimiento, solventes para las ceras y plastificantes para revestir las formulaciones sólidas. De manera adecuada, por lo tanto, el material de núcleo en una formulación como se proporciona por la presente invención puede comprender además un excipiente o agente de volumen seleccionado para proporcionar las propiedades requeridas para el uso farmacéutico, tal como la dureza requerida, friabilidad requerida, tiempo requerido de desintegración y similares. Se pueden seleccionar los excipientes preferidos a partir del grupo que consiste carbonato bicarbonato de metales alcalinos o alcalinotérreos (tal como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio, de manera preferente carbonato de calcio) , mannitol, fosfato dibásico de calcio, xilitol, maltitol, sorbitol y eritritol, ya sea presentes en forma anhidra o hidratada, o secados por aspersión. El excipiente más preferido puede ser mannitol, que puede ser anhidro, estar hidratado o secado por aspersión, o fosfato dibásico de calcio, que típicamente es anhidro, o carbonato de calcio. La forma deseada de mannitol que se va a emplear en una formulación de acuerdo con la presente invención se debe seleccionar típicamente en base a las propiedades farmacéuticas deseadas como se refiere anteriormente, tal como disolución, contenido, uniformidad, dureza, friabilidad, tiempo de desintegración y similares. La elección apropiada de mannitol será bien conocida por un experto en la técnica, a fin de lograr las propiedades farmacéuticas deseadas de una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención . De manera adecuada, el material de núcleo de una formulación de acuerdo con la presente invención comprende además un desintegrante. Hay una variedad de grados de desintegrantes disponibles, y el grado se puede seleccionar en base a la variabilidad aceptable de lote. Los desintegrantes preferidos incluyen hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y otros desintegrantes conocidos . Los desintegrantes secos adecuados también se pueden emplear usando métodos conocidos. Estos aglutinantes se deben seleccionar para proporcionar friabilidad satisfactoria. Un aglutinante seco particularmente preferido comprende hidroxipropilcelulosa y/o celulosa microcristalina.
También se pueden seleccionar otros aglutinantes secos conocidos en la técnica. Un lubricante apropiado también se puede emplear, por ejemplo para prevenir la pegajosidad de las tabletas a la herramienta de compresión. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. Los agonistas del receptor de 5-HT, en particular sumatriptano, y sales, solvatos y derivados de los mismos, tienen aplicabilidad terapéutica para el uso en el 2
tratamiento de migraña y condiciones asociadas, por ejemplo cefalea en acúmulos o racimos, hemicránea paroxismal crónica, cefalea asociada con trastornos vasculares, cefalea por tensión y migraña pediátrica. Se proporciona además por la presente invención," por lo tanto, un método para tratar una condición prevenida, mejorada o eliminada por la administración de un agonista de receptor de 5-HT, método que comprende administrar a un paciente humano que sufre de, o está susceptible a, una condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de acuerdo con la presente invención sustancialmente como se describe anteriormente en la presente. En particular, la presente invención proporciona un método para tratar migraña y condiciones asociadas, método que comprende administrar a un paciente humano que sufre de, o es susceptible a migraña y/o una condición asociada, de una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de acuerdo con la presente invención sustancialmente como se describe anteriormente en la presente. El término "tratamiento" como se usa en la presente abarca tanto profilaxis, y el tratamiento de condiciones establecidas. El "tratamiento" también puede incluir el manejo y cuidado de un paciente humano para el propósito de combatir, por ejemplo, condiciones de migraña como se refiere anteriormente y puede incluir la administración de una formulación de acuerdo con la presente invención para prevenir el comienzo de los síntomas o complicaciones asociadas con estas condiciones, o para mejorar o aliviar los síntomas o complicaciones asociados con estas condiciones. Sustancialmente como se describe anteriormente en la presente, el sumatriptano es un compuesto antimigraña preferido para el uso de acuerdo con la presente invención y es efectivo sobre un amplio intervalo de dosis, con la dosis real administrada que es dependiente de la condición que se trate y también del paciente. Las dosis individuales de 25, 50 o 100 mg de tabletas de succinato de sumatriptano se ha mostrado que son efectivas para el tratamiento agudo de migraña en adultos. Si regresa una cefalea, el paciente tiene una respuesta parcial a la dosis inicial, la dosis se puede repetir después de 2 horas, pero no debe exceder una dosis total diaria de 200 mg . Una formulación preferida de acuerdo con la presente invención es una formulación oral que comprende material de núcleo que comprende aproximadamente 20 a 100 mg de succinato de sumatriptano como un ingrediente activo, en donde el material de núcleo se reviste con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua, tal como una o más ceras, o uno o más derivados de cera. De manera más particular, el material de núcleo como se presenta en una formulación preferida de acuerdo con la presente invención comprende típicamente succinato de sumatriptano, mannitol o fosfato dibásico de calcio o carbonato de calcio, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En ciertas modalidades, se prefiere que el material de núcleo comprenda succinato de sumatriptano, mannitol, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. De manera alternativa, se puede preferir que el material de núcleo como se presenta en una formulación preferida de acuerdo con la presente invención comprenda típicamente succinato de sumatriptano, fosfato dibásico de calcio, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. De manera alternativa, se puede preferir que el material de núcleo como se presenta en una formulación preferida de acuerdo con la presente invención comprenda típicamente succinato de sumatriptano, carbonato de calcio, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. De manera especialmente preferente, el material de núcleo como se presenta en una formulación preferida de acuerdo a la presente invención comprende típicamente cerca de 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de mannitol o fosfato dibásico de calcio o carbonato de calcio, aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa raicrocristalina, aproximadamente 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el material de núcleo como se presenta en una formulación preferida de acuerdo a la presente invención comprende típicamente cerca de 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de mannitol, de aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa microcristalina, de aproximadamente 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y de aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio. En modalidades alternativas, el material de núcleo como se presenta en una formulación preferida de acuerdo a la presente invención comprende típicamente cerca de 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de fosfato dibásico de calcio, aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa microcristalina, aproximadamente de 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio. En modalidades alternativas, el material de núcleo como se presenta en formulación preferida de acuerdo con la presente invención comprende típicamente cerca de 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente de 20 a 50% p/p de carbonato de calcio, aproximadamente de 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa microcristalina, de aproximadamente de 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio. Aún además se proporciona por la presente invención un proceso para preparar una formulación oral farmacéuticamente aceptable sustancraímente como se describe anteriormente en la presente, proceso que comprende proporcionar material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de receptor de 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y proporcionar el material de núcleo con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua . Los procesos de compresión directa, procesos de granulación en seco, procesos de granulación en húmedo o tecnología de procesamiento en un lecho fluidizado pueden proporcionar procesos adecuados para preparar formulaciones orales farmacéuticas de acuerdo a la presente invención. La presente invención proporciona además, por lo tanto, un proceso para preparar una formulación farmacéutica sustancialmente como se describe anteriormente en la presente, proceso que puede comprender técnicas de granulación en húmedo o compresión directa. La presente invención ahora se ilustrará por los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención de ningún modo.
E emplo I Se mezcló succinato de sumatriptano con un agente de volumen y aglutinantes secos, específicamente mannitol, hipromelosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica y entonces se mezcló con estearato de magnesio y se comprimió. El núcleo obtenido de esta manera se revistió con materiales resistentes al agua adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención, específicamente una cera disuelta en mezcla de solventes, y de manera más específica cera de carnauba disuelta en una mezcla de alcohol isopropxlico y cloruro de metileno.
Sr . No . Ingredientes Cantidad (mg/tableta)
1 Succinato de sumatriptano 35.00 equivalente a sumatriptano 2 Manni ol 30.25 3 Croscarmelosa sódica 3.00 4 Hipromelosa 2.00 5 Avicel PH112 5.00 6 Estearato de magnesio 0.75 Revestimiento 7 Cera de carnauba 4.00 8 Alcohol isopropílico c . s . 9 Cloruro de metileno c . s .
Se mezcló succinato de sumatriptano con un agente de volumen y aglutinantes secos, específicamente carbonato de calcio, hipromelosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica y entonces se mezcló con estearato de magnesio y se comprimió. El núcleo obtenido de esta manera se revistió con materiales resistentes al agua adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención, específicamente una cera disuelta en mezcla de solventes, y de manera más especifica cera de carnauba disuelta en una mezcla de alcohol isopropílico y cloruro de metileno.
Sr. No. Ingredientes Cantidad (mg/tableta)
1 Succinato de sumatriptano 35.00 equivalente a sumatriptano 2 Carbonato de calcio 30.25 3 Croscarmelosa sódica 3.00 4 Hipromelosa 2.00 5 Agua purificada c . s . 6 Avicel PH112 5.00 7 Estearato de magnesio 0.75 Revestimiento 8 Cera de carnauba 4.00 9 Alcohol isopropílico c . s . 10 Cloruro de metileno c . s .
EJEMPLO III El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió para los siguientes ingredientes .
Sr. No. Ingredientes Cantidad (mg/tableta)
1 Succinato de sumatriptano 35.00 equivalente a sumatriptano 2 Mannitol 30.25 3 Croscarmelosa sódica 3.00 4 Hipromelosa 2.00 5 Agua purificada c . s . 6 Avicel PH112 5.00 7 Estearato de magnesio 0.75 Revestimiento 8 Opaglos 6000 p 1.00 Alcohol isopropílico c. s . EJEMPLO IV El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió para los siguientes ingredientes
Sr. No . Ingredientes Cantidad (mg/tableta)
1 Succinato de sumatriptano 35.00 equivalente a sumatriptano 2 Mannitol 30.25 3 Croscarmelosa sódica 3.00 Sr. No. Ingredientes Cantidad (mg/tableta)
4 Hipromelosa 2.00 5 Agua purificada c . s . 6 Avicel PH112 5.00 7 Estearato de magnesio 0.75 Revestimiento 8 Cera de carnauba 2.00 9 Cera de abeja 4.00 10 Cloroformo c . s .
EJEMPLO V Se mezcló succinato de sumatriptano con DCP anhidro. Los excipientes restantes se adicionaron a la mezcla resultante de fármaco, seguido por lubricación con estearato de magnesio y compresión en una herramienta adecuada. Los núcleos de tableta resultante se revistieron con opaglos 6000 P
Sr. No. Ingredientes Cantidad (mg/tableta)
1 Succinato de sumatriptano 140.00 equivalente a sumatriptano 2 Fosfato dibásico de calcio, 86.70 DCP, anhidro 3 Croscarmelosa sódica (Ac-di- 24.00 sol)
EJEMPLO VI La siguiente tabla muestra el perfil de impurezas de una tableta de succinato de sumatriptano revestida con cera (25 mg) como se proporciona por la presente invención, bajo condiciones de almacenamiento de (i) 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa y (ii), 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, y una comparación con la tableta de sumatriptano no revestida correspondiente.
Impureza Exposición a IM no Exposición a IM revestido revestido con cera
[3-[2- Inicia 25°C/60 40°C/75 Ini25°C/60 40°C/75
(dimetil- 1 %HR %HR cial %H %HR amino) etil] -2- 0.21% 0.21% 0.33% 0.15% 0.16% 0.20%
[[3-[2- (dimetil-amino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -1H-indol-5-il] -N-metilmetanosul fonamida
En la siguiente Tabla muestra el perfil de impureza de una tableta de succinato de sumatriptano revestida con cera (100 mg) como se proporciona por la presente invención, bajo condiciones de almacenamiento de (i) 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa y (ii) , 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, y una comparación con la tableta de sumatriptano no revestida correspondiente.
Impureza Exposición a IM no revestido Exposición a IM revestido con cera [3-[2- Ini25°C/60%H 40°C/75%H Inic25°C/60%HR 40°C/
(dimetil- cial ial 75%HR amlno) etil] -2- 0.21% 0.27% 0.38% 0.17% 0.18% 0.19%
[[3- [2- (dimetil-amino) etll] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetano-sulfonamida
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (63)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Formulación oral farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de receptor de 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, material de núcleo que se proporciona con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua, en donde el uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua comprenden una o más ceras, o uno o más derivados de cera.
- 2. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista de receptor de 5-HT se selecciona del grupo que consiste de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano y rizatriptano, y sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 3. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agonista de receptor de 5-HT es sumatriptano, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agonista de receptor de 5-HT es succinato de sumatriptano .
- 5. , Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está sustancialmente libre de productos de degradación asociados con la exposición de un agonista de receptor de 5-HT a humedad ambiente.
- 6. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada porque es una formulación de tableta que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, y en donde está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2-(dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 7. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida.
- 8. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 9. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada porgue es una formulación de tableta que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, y en donde está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-meti1metanosulfonamida.
- 10. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3 - [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 11. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa. aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 12. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada porque es una formulación de tableta que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, y en donde está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2-[ [3- [2- (dimetilamino) etil] -IH-indol -5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 13. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamid .
- 14. Formulación oral f rmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa, aproximadamen e 0.50% en peso de [3 - [2 - (dimetilamino) etil] -2-[ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 15. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizada porque es una formulación de tableta que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, y en donde está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.65 % en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 16. Formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 17. Formulación oral f rmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque está presente bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2-[ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 18. Formulación de tableta que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de succinato de sumatriptano, junto con un revestimiento sustancialmente resistente al agua proporcionado al material de núcleo que comprende una o más ceras, o uno o más derivados de cera, caracterizada porque la formulación de tableta contiene aproximadamente 25 mg de succinato de sumatriptano y está presente en la formulación de tableta bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 19. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 20. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3-[2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -1H-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida en la formulación de tableta, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 21. Formulación de tableta que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de succinato de sumatriptano, junto con un revestimiento sustancialmente resistente al agua proporcionado al material de núcleo que comprende una o más ceras, o uno o más derivados de cera, caracterizada porque contiene aproximadamente 25 mg de succinato de sumatriptano y está presente en la formulación de tableta bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2-(dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -I\T-metilmetanosulfonamida .
- 22. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2-(dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -Rimetilmetañosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °G y 75% de humedad relativa.
- 23. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilaraino) etil] -1H-indol -5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 24. Formulación de tableta que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de succinato de sumatriptano, junto con un revestimiento sustancialmente resistente al agua proporcionado al material de núcleo que comprende una o más ceras, o uno o más derivados de cera, caracterizada porque contiene aproximadamente 100 mg de succinato de sumatriptano y bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -IH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 25. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol- 5-il] -N-metilmetanosulfonamida está presente en la formulación de tableta, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 26. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -1H-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa.
- 27. Formulación de tableta que comprende material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de succinato de sumatriptano, junto con un revestimiento sustancialmente resistente al agua proporcionado al material de núcleo que comprende una o más ceras, o uno o más derivados de cera, caracterizada porque contiene aproximadamente 100 mg de succinato de sumatriptano y está presente en la formulación de tableta, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa, menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida .
- 28. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 29. Formulación de tableta de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque está presente aproximadamente 0.55% en peso de [3 - [2 - (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -IH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 30. Formulación de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la cera se selecciona del grupo que consiste de cera de abeja, goma laca, cera de carnauba, esperma de ballena, lanolina, aceite de jojoba, cera de candelilla, ozocerita y opaglos 6000P.
- 31. Formulación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la cera se selecciona del grupo que consiste de cera de carnauba, cera de abeja y opaglos 6000 P.
- 32. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizada porque el revestimiento sustancialmente resistente al agua comprende además uno o más materiales excipientes, de revestimiento, solventes para las ceras y plastificantes para revestir las formulaciones sólidas.
- 33. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizada porque el revestimiento sustancialmente resistente al agua se aplica directamente al material de núcleo.
- 34. Formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizada porque el material de núcleo comprende succinato de sumatriptano, mannitol o fosfato dibásico de calcio o carbonato de calcio, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
- 35. Formulación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el material de núcleo comprende succinato de sumatriptano, mannitol, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
- 36. Formulación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el material de núcleo comprende succinato de sumatriptano, fosfato dibásico de calcio, y promelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
- 37. Formulación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el material de núcleo comprende succinato de sumatriptano, carbonato de calcio, hipromelosa y/o celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
- 38. Formulación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque comprende aproximadamente 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de mannitol o fosfato dibásico de calcio o carbonato de calcio, aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa microcristalina, aproximadamente 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio.
- 39. Formulación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque comprende aproximadamente 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de mannitol, aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa microcristalina, aproximadamente 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio.
- 40. Formulación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque comprende aproximadamente 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de fosfato dibásico de calcio, aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa microcristalina, aproximadamente 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio.
- 41. Formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque comprende aproximadamente 20 a 55% p/p de succinato de sumatriptano, aproximadamente 20 a 50% p/p de carbonato de calcio, aproximadamente 1 a 10% p/p de hipromelosa y/o celulosa micro-cristalina, aproximadamente 1 a 5% p/p de croscarmelosa sódica y aproximadamente 0.5 a 2% p/p de estearato de magnesio .
- 42. Uso de una o más ceras, o uno o más derivados de cera, para inhibir la degradación de un agonista de receptor de 5-HT susceptible a degradación en la exposición a humedad ambiente, en donde la una o más ceras, , o uno o más derivados de cera, proporciona un revestimiento sustancialmente resistente al agua o un material de núcleo que comprende un agonista de receptor de 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, de una formulación oral farmacéuticamente aceptable.
- 43. Uso de conformidad con la reivindicación 42, en donde el agonista de receptor de 5-HT se selecciona del grupo que consiste de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano y rizatriptano, y sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 44. Uso de conformidad con la reivindicación 43, en donde el agonista de receptor de 5-HT es sumatriptano, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 45. Uso de conformidad con la reivindicación 44, en donde el agonista de receptor de 5-HT es succinato de sumatriptano.
- 46. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde la formulación comprende una formulación de tableta que incluye 25 mg de succinato de sumatript no, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 47. Uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 48. Uso de conformidad con la reivindicación 46, la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -M-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 49. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde la formulación comprende la formulación de tableta que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosuifonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 50. Uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta a menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 51. Uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 52. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde la formulación comprende una formulación de tableta que - incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 53. Uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa.
- 54. Uso de conformidad con la reivindicación 53 , en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa.
- 55. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde la formulación comprende una formulación de tableta que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 56. Uso de conformidad con la reivindicación 55, en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa .
- 57. Uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2-[ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa.
- 58. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 57, en donde la cera se selecciona del grupo que consiste de cera de abeja, goma laca, cera de carnauba, esperma de ballena, lanolina, aceite de jojoba, cera de candelilla, ozocerita y opaglos 6000 P.
- 59. Uso de conformidad con la reivindicación 58, en donde la cera se selecciona del grupo que consiste de cera de carnauba, cera de abeja y opaglos 6000 P.
- 60. Método para inhibir sustancialmente la formación, en una formulación oral farmacéuticamente aceptable, de productos de degradación asociados con la exposición de un agonista de receptor de 5-HT a humedad ambiente, caracterizado porque comprende proporcionar un material de núcleo que comprende un agonista de receptor de 5-HT, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua, en donde el uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua comprenden una o más ceras , o uno o más derivados de cera .
- 61. Método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el agonista de receptor de 5-HT se selecciona del grupo que consiste de sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano y rizatriptano, y sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 62. Método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el agonista de receptor de 5-HT es sumatriptano, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 63. Método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el agonista de receptor de 5-HT es succinato de sumatriptano. 6 . Método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la formulación comprende una formulación de tableta que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa. 65. Método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2 - [ [3 - [2 - (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa. 66. Método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa. 67. Método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la formulación comprende una formulación de tableta que incluye 25 mg de succinato de sumatriptano, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa. 68. Método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que est presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosul onamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa. 69 Método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa. 70. Método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la formulació comprende una formulación de tableta que incluye 100 mg de succinato de sumatrip no, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3 - [2 - (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida> bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa. 71. Método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa. 72. Método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.50% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-índol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 25 °C y 60% de humedad relativa. 73. Método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la formulación comprende una formulación de tableta que incluye 100 mg de succinato de sumatriptano, y la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.65% en peso de [3- [2-(dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il] metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40 °C y 75% de humedad relativa. 74. Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta menos de aproximadamente 0.60% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanos lfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa. 75. Método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la inhibición de los productos de degradación es tal que está presente en la formulación de tableta aproximadamente 0.55% en peso de [3- [2- (dimetilamino) etil] -2- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il]metil] -lH-indol-5-il] -N-metilmetanosulfonamida, bajo condiciones de almacenamiento de aproximadamente 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa. 76. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 75, caracterizado porque la cera se selecciona del grupo que consiste de cera de abeja, goma laca, cera de carnauba, esperma de ballena, lanolina, aceite de jojoba, y cera de candelilla, ozocerita y opaglos 6000 P. 77. Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la cera se selecciona del grupo que consiste de cera de carnauba, cera de abeja y opaglos 6000 P. 78. Método de tratamiento de una condición prevenida, mejorada o eliminada por la administración de un agonista de receptor de 5-HT, caracterizado porque comprende administrar a un paciente humano que sufre de, o es susceptible a, esta condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41. 79. Método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque la condición que se trata se selecciona del grupo que consiste de migraña, cefalea en racimos, emicrania paroxismal crónica, cefalea asociada con trastornos vasculares, cefalea por tensión y migraña pediátrica . 80. Método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque la condición es migraña. 81. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de receptor de 5-HT presente en el material de núcleo, o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un revestimiento sustancialmente resistente al agua para el material de núcleo y comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua, en la elaboración de una formulación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, para el tratamiento de una condición prevenida, mejorada o eliminada por la administración de un agonista de receptor de 5-HT. 82. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde la condición que se trata se selecciona del grupo que consiste de migraña, cefalea en racimos, hemicrania paroxismal crónica, cefalea asociada con trastornos vasculares, cefalea por tensión y migraña pediátrica. 83. Uso de conformidad con la reivindicación 82, en donde la condición es migraña. 84. Proceso para preparar una formulación oral farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizado porque comprende proporcionar un material de núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de receptor de 5-HT o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y proporcionar el material de núcleo con un revestimiento sustancialmente resistente al agua que comprende uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua, en donde uno o más materiales sustancialmente resistentes al agua comprenden una o más ceras, o uno o más derivados de cera. 85. Proceso de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque emplea técnicas de granulación en húmedo o de compresión directa.
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