MXPA06004707A - Cci-779 para tratar linfoma de celulas del manto - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona el uso deéster de rapamicina 42 conácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) en el tratamiento o inhibición del linfoma de células del manto.

Description

CCI-779 PARA TRATAR LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el uso del éster de rapamicina 42 con ácido 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiónico (CCI-779) en el tratamiento o inhibición del linfoma de células del manto. El éster de rapamicina 42 con ácido 3 -hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiónico (CCI-779) es un éster de rapamicina. La rapamicina, también es conocida como sirolimus, es un antibiótico trieno macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus . La preparación y uso de hidroxiésteres de rapamicina, incluyendo CCI-779, son descritos en las Patentes Estadounidenses 5,362,718 y 6,277,983. El CCI-779 ha sido descrito como poseedor de actividad in vi tro e in vivo contra un número de tipos de células tumorales. Se tiene la hipótesis de que el CCI-779 retrasa el tiempo hasta el progreso de tumores o el tiempo hasta la recurrencia de tumor. Este mecanismo de acción es más típico de agentes citostáticos más que cítotóxicos y similar al sirolimus. El CCI-779 se une a y forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP, la cual inhibe una enzima, mTOR (objetivo mamífero de rapamicina, también conocida como Ref. 172467 proteína asociada con FKBP12 -rapamicina [FRAP] ) . La inhibición de la actividad de cinasa de TOR inhibe una variedad de vías de transducción de señales, incluyendo la proliferación celular estimulada por citocina, traducción de ARNm para varias proteínas clave que regulan la fase Gl del ciclo celular, y transcripción inducida por IL-2, conduciendo a la inhibición del progreso del ciclo celular de Gl a S . El linfoma celular del manto, cáncer de los linfocitos B alojados en regiones del manto de los nodos linfáticos, es un subtipo único de linfoma no Hodgkin (NHL) que se caracteriza por una translocalización cromosomal específica del gen bc-1 (t (11; 14) (ql3 :q32) ) y la sobreproducción posterior del producto del gen en la ciclina DI. El protooncogen bcl-1 (el cual significa linforna/leucemia de células B) es uno de cinco genes en la sección del cromosoma 11 que se transloca en MCL, pero es el único expresado en MCL. La naturaleza única de los linfocitos y, en particular, el sitio bcl-1 que ocupa sobre el cromosoma 14 contribuye a al menos algo del comportamiento bizarro de las células MCL. Las MCL representan aproximadamente el 10% de todo el NHL . La edad media de aparición es de aproximadamente 60 años y existe una mayor incidencia en hombres [Decaudin, D., et al . , Leuk Lymphoma 37:181-4 (2000)]. Los pacientes típicamente se presentan en etapa avanzada y con frecuencia están indicados sitios extranodales . Por ejemplo, algunos pacientes se presentan con linfocitosis prominentes y puede ser confundida con leucemia linfocítica crónica [Wong, K.F. et al . , Cáncer 86:850-7 (1999)]. Otros se presentan con pólipos múltiples en el colon que pueden producir hemorragia gastrointestinal [Hashimoto, Y., et al . , Hum Pathol, 30:581-7 (1999)]. Otra presentación inusual es la de esplenomegalia masiva y linfadenopatía mínima [Molina, T.J., et al . , Virchows Arch 437:591-8 (2000)]. Los pacientes con MCL han demostrado que tienen un pronóstico significativamente peor al de aquellos con otras histologías con una sobrevivencia media de 3-4 años [Weisenburger, D.D. et al . , Am J Hematol 64:190-6 (2000); Hiddemann, W. , et al . , Journal of Clinical Oncology 16:1922-30 (1998); Samaha, H. , et al . , Leucemia 12:1281-7, (1998); Callea, V., et al . , Haematologica 83:993-7 (1998)] . El tratamiento del MCL ha seguido siendo problemático a pesar de la disponibilidad de análogos nucleosídicos de purina, trasplante de células no diferenciadas, y terapia con anticuerpo monoclonal con rituximab. Cada una de esas modalidades puede producir respuestas tumorales en el MCI pero la enfermedad típicamente recurre y requiere terapia adicional . No existe un régimen de tratamiento que pueda ser considerado del tratamiento de elección para pacientes con MCL no tratados nuevos. La mayoría de los pacientes son tratados con combinaciones de rituximab y quimioterapia - usualmente R-CHOP o un análogo nucleosídico de purina y rituximab. Los pacientes que son elegibles con una terapia con alta dosis con apoyo de células no diferenciadas son usualmente trasplantados en la primera remisión. Menos del 50% de los pacientes con MCL alcanzan una remisión completa (CR) con la terapia actual y unos cuantos pacientes alcanzan remisiones durables. El escenario típico es que el paciente responderá a la quimioterapia, pero las respuestas son usualmente parcial y el tiempo de progreso es corto [Oinonen, R. , et al . , European Journal of Cáncer 34:329-36 (1998)] . El linfoma de la célula del manto sigue siendo una enfermedad difícil de tratar una vez que ha recaído y los pacientes son tratados típicamente con regímenes múltiples con un corto tiempo hasta el progreso entre tratamientos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se proporciona para el uso de un CCI- 779 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir el linfoma de células del manto en un sujeto. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o inhibir el linfoma de células del manto, el cual comprende un CCI-779 en forma de dosis unitaria en asociación con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un paquete farmacéutico que contiene un curso de tratamiento de linfomas de células del manto para un mamífero individual, que comprende un recipiente que comprende un CCI-779 en forma de dosis unitaria. Otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De este modo, la invención proporciona un método y equipos útiles en el tratamiento o inhibición del linfoma de células del manto. Como se usa de acuerdo con esta invención, el término "tratamiento" significa tratar un mamífero que tiene linfoma de células del manto proporcionando al mamífero una cantidad efectiva de un CCI-779 con el propósito de inhibir el crecimiento del linfoma en ese mamífero, erradicación del linfoma, o paliación del linfoma. Como se usa, de acuerdo con esta invención, el término "inhibición" significa inhibir la aparición o progreso del linfoma de células del manto en un mamífero que tiene o es susceptible a desarrollar esa enfermedad proporcionando al mamífero una cantidad efectiva de CCI-779.

Como se usa de acuerdo con esta invención, el término "proporcionar" , significa administrar directamente CCI-779 o administrar un profármaco, derivado, sal farmacéutica o análogo de CCI-779 que formará una cantidad efectiva de CCI-779 en el cuerpo. A través de esta especificación y las reivindicaciones, el término "un CCI-779" abarca al CCI-779, y los profármacos, derivados, sales farmacéuticas o análogos de los mismos, que proporciona una cantidad efectiva de CCI-779 al sujeto. La preparación del CCI-779 es descrita en la Patente Estadounidense 5,362,718, la cual se incorpora por lo tanto aquí como referencia. Una síntesis regioespecífica de CCI-779 es descrita en la Patente Estadounidense 6,277,983, la cual se incorpora por lo tanto aquí como referencia. Otro método regioespecífico más para la síntesis de CCI-779 es descrito en la Solicitud de Patente Estadounidense No . 10/903,062, presentada en Julio 30, 2004, y su contraparte, la Solicitud de Patente Internacional PCT/US2004/22860, presentada en Julio 15, 2004. Aunque la invención ilustra el uso de CCI-779, se anticipó que pueden ser utilizadas otras rapamicinas en la invención en lugar de CCI-779. El término "una rapamicina" define una clase de compuestos inmunosupresores los cuales contienen el núcleo básico de rapamicina. Las rapamicinas de esta invención incluyen compuestos los cuales pueden ser modificados química o biológicamente como derivados del núcleo de rapamicina, aunque retienen aún sus propiedades inmunosupresoras. En consecuencia, el término "una rapamicina" incluye esteres, éteres, oximas, hidrazonas e hidroxilaminas de rapamicina, así como rapamicinas en las cuales los grupos funcionales sobre el núcleo de rapamicina han sido modificados, por ejemplo a través de reducción u oxidación. El término "una rapamicina" también incluye sales farmacéuticamente aceptables de rapamicinas, las cuales son capaces de formar esas sales, ya sea en virtud de contener una porción acida o básica. Se prefiere que el compuesto de rapamicina sea seleccionado de entre rapamicina [Rapamune™ marca de sirolimus, Wyeth, Madison, NJ] , o 42-0- (2 -hidroxi) etil rapamicina. Otras rapamicinas adecuadas incluyen, por ejemplo, Ap23573 [Ariad] , FK-506, RAD001 (everolimus) y TAFA-93, un profármaco de rapamicina [Isotechnika Inc.] . La capacidad de un CCI-779 para tratar o inhibir el linfoma de células del manto fue evaluado en un ensayo clínico. De manera breve, fueron tratados 18 pacientes (edad promedio de 72 años, intervalo de 38-89 años) con una dosis intravenosa de 250 de CCI-779, los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de tratamiento de 4 semanas, hasta un máximo de 12 ciclos. De esos pacientes 15 estuvieron en la etapa IV, 2 estuvieron en la etapa III y 1 estuvo en la etapa II. El porcentaje de respuesta total fue de 44.4% (95% Cl; 24%-68%) y de este modo satisfizo los criterios de evidencia inicial de eficacia en este grupo de pacientes . Un paciente tuvo una respuesta completa (CR) , y 7 pacientes tuvieron una respuesta parcial (PR) . Únicamente 3 pacientes progresaron antes del final del ciclo. Sobre la base de los resultados obtenidos en este ensayo clínico, el CCI-779 es útil en el tratamiento o inhibición del linfoma de células del manto. Cuando se usó un CCI-779 en el tratamiento o inhibición del linfoma de célula del manto, se proyectó que a un sujeto se le proporcionará una dosis semanal de 10 a 250 mg de CCI-779 por semana. El tratamiento típicamente consiste de un ciclo mensual compuesto de administraciones de dosis semanales, aunque pueden ser seleccionados ciclos semanales o bisemanales. Un sujeto puede ser sometido de uno a doce ciclos mensuales continuos. De manera alternativa, el sujeto puede ser sometido a un ciclo, cesar el tratamiento, y entonces ser sometido a otro ciclo. La infusión oral o intravenosa son las rutas de administración preferidas, con la intravenosa siendo la más preferida. Las dosis intravenosas iniciales se proyectaron típicamente de modo que sean diez veces menores que las dosis orales. Por ejemplo, las dosis intravenosas pueden estar en el intervalo de 10 mg/semana a 175 mg/semana, o de 20 mg/semana a 150 mg/semana, o de manera más deseable, de 25 mg/semana a 75 mg/semana; mientras que, las dosis orales pueden estar en el intervalo de 100 mg/semana a 250 mg/semana, 125 mg/semana a 225 mg/semana, o 150 mg/semana a 200 mg/semana. Las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial fueron determinadas por el médico administrador sobre la base de la experiencia con el sujeto individual tratado. El tratamiento generalmente iniciará con dosis pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente se incrementa la dosis hasta que se alcanza un efecto óptimo bajo las circunstancias. Opcionalmente, la dosis se hace disminuir entonces durante una semana, dos semanas o ciclo, según se desee o sea necesario. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, o frascos o jeringas prellenadas. En esa forma, la composición es subdividida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del ingrediente activo, las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, frascos, ampolletas, jeringas prellenadas o saquitos que contengan líquidos. La forma de dosis unitaria puede, por ejemplo, una cápsula o tableta en sí, puede ser el número apropiado de cualquiera de esas composiciones en forma de un paquete.

Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualesquier formas orales usadas convencionales, incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, pastillas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas de compuestos activos con cargas y/o diluentes inertes como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas artificiales, celulosas pulverizadas, como la ' celulosa cristalina y celulosas microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tabletas útiles pueden ser producidas por los métodos de compresión, granulación en húmedo o granulación en seco convencionales y utilizan diluentes, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (incluyendo tensoactivos) , agentes suspensores o estabilizantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitarse a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa calcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sucrosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar pulverizado. Los agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxamer 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina. Las formulaciones orales aquí pueden utilizar formulaciones de liberación retardada o con el tiempo estándar para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral también puede consistir en administrar el ingrediente activo en agua o un jugo de frutas, que contenga los solubilizantes o emulsificantes apropiados que sean necesarios. Las formulaciones orales preferidas para el éster de rapamicina 42 con ácido 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiónico se describen en la Solicitud de Patente Estadounidense Publicada, US 2004-0077677 Al (también USSN 10/663, 506), la cual se incorpora por lo tanto aquí como referencia. En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías aéreas en forma de un aerosol. Los compuestos también pueden ser administrados parenteral o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de esos compuestos activos como base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden ser preparadas en agua mezclada adecuadamente con un tensoactivo como la hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles . En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado en que exista un flujo fácil en una jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos . El soporte o excipiente puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales . Las formulaciones inyectables preferidas para el éster de rapamicina 42 con ácido 3 -hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropiónico se describen en la US 2004-0167152 (también USSN 10/626,943), la cual se incorpora por lo tanto aquí como referencia.

En esta modalidad, la formulación inyectable útil en la invención proporciona un cosolvente de CCI-779 concentrado que contiene un solvente parenteralmente aceptable y un antioxidante como de describió anteriormente y una formulación parenteral que contiene una CCI_779, compuesto de un CCI-779, un cosolvente parenteralmente aceptable, un antioxidante, un solvente diluente y un tensoactivo. Cualquier formulación dada útil en esta invención puede contener ingredientes múltiples de cada clase de componente. Por ejemplo, un solvente parenteralmente aceptable puede incluir un solvente no alcohólico, un solvente alcohólico o mezclas de los mismos. Los ejemplos de solventes no alcohólicos adecuados incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo, o mezclas de los mismos. "Un solvente alcohólico", puede contener uno o más alcoholes como el componente del solvente alcohólico de la formulación. Los ejemplos de solventes útiles en las formulaciones de la invención incluyen, sin limitación, etanol, propilen glicol, polietilen glicol 300, polietilen glicol 400, polietilen glicol 600, polietilen glicol 1000, o mezclas de los mismos. Esos cosolventes son particularmente deseables debido a que la degradación vía oxidación y escisión de lactona ocurre en un menor grado por esos cosolventes. Además, el etanol y propilen glicol pueden ser combinados para producir un producto menos inflamable, pero grandes cantidades de etanol en la mezcla generalmente dan como resultado una mejor estabilidad química. Se prefiere una concentración de 30 a 100% v/v de etanol en la mezcla. En esta modalidad, la estabilidad de un CCI-779 en cosolventes alcohólicos parenteralmente aceptables es mejorada por la adición de un antioxidante a la formulación. Los antioxidantes aceptables incluyen pero no se limitan a ácido cítrico, d, 1, a-tocoferol, BHA, BHT, monotioglicerol, ácido ascórbico, galato de propilo y mezclas de los mismos. De manera general, las formulaciones parenteralmente útiles en esta modalidad de la invención contendrán un componente antioxidante en una concentración que fluctúa de 0.01% a 1% p/v, ó 0.01% a 0.5% p/v, del cosolvente concentrado, aunque pueden ser deseables concentraciones más bajas o más altas. De los antioxidantes, d, 1, a-tocoferol es particularmente deseable y es usado a una concentración del 0.01 al 0.1% p/v con una concentración preferida de 0.075% p/v del cosolvente concentrado. En ciertas modalidades, el componente antioxidante de la formulación de la invención también exhibe actividad quelante. Los ejemplos de esos agentes quelantes incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido acético y ácido ascórbico (los cuales pueden funcionar como un antioxidante clásico y un agente quelante en las formulaciones de la presente) . Otros agentes quelantes incluyen a aquellos materiales que son capaces de unir iones metálicos en solución, como el ácido etilen diamin tetra acético (EDTA) , sus sales, o aminoácidos como la glicina son capaces de mejorar la estabilidad de un CCI_779. En algunas modalidades, los componentes con actividad quelante son incluidos en las formulaciones de la invención, como el único "componente antioxidante" . Típicamente, esos componentes de unión de metal, cuando actúan como agentes quelantes son usados en el extremo inferior del intervalo de concentraciones para el componente antioxidante proporcionado aquí. En un ejemplo, el ácido cítrico mejora la estabilidad del CCI-779 cuando se usa a una concentración menor de 0.01% p/v. Las concentraciones más altas son soluciones menos estables y de este modo, menos deseables para productos a ser sometidos a almacenamiento a largo plazo en forma líquida. Adicionalmente, esos agentes quelantes pueden ser usados en combinaciones con otros antioxidantes como parte del componente antioxidante de la invención. Por ejemplo, una formulación aceptable puede contener ácido cítrico, d, 1, a-tocoferol . Las concentraciones óptimas para el antioxidante seleccionado pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica sobre la base de la información proporcionada aquí. De manera ventajosa, en ciertas modalidades de las formulaciones parenterales útiles en la invención, la precipitación de un CCI-779 tras dilución con soluciones de infusión acuosas o sangre es evitada a través del uso de un tensoactivo contenido en la solución diluente . El componente más importante del diluente es un tensoactivo parenteralmente aceptable. Un tensoactivo particularmente deseables es el polisorbato 20 o el polisorbato 80. Sin embargo, un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente otros tensoactivos adecuados de entre sales de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, deoxicolato, etc.) los cuales son combinados opcionalmente con lecitina. De manera alternativa, pueden ser usados aceites vegetales etoxilados, como el aceite de ricino pegilado (por ejemplo, como el aceite de ricino PEG-35 el cual es vendido, por ejemplo, bajo el nombre de Cremophor EL, BASF] , succinato de vitamina E tocoferol propilen glicol (Vitamina E TGPS) , y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno en diluente como el tensoactivo, así como otros miembros de la familia del polisorbato, como el polisorbato 20 ó 60. Otros componentes de diluente pueden incluir agua, etanol, polietilen glicol 300, polietileno 400, polietileno 600, polietileno 1000, o mezclas que contengan uno o más de esos polietilen glicoles, propilen glicol y otros cosolventes o agentes parenteralmente aceptables para ajustar la osmolaridad de la solución como el cloruro de sodio, lactosa, manitol u otros azúcares, polioles y electrolitos parenteralmente aceptables . Se espera que el tensoactivo comprenda 2 al 100% p/v de la solución diluente, del 5 al 80% p/v, del 10 al 75% p/v, del 15 al 60% p/v, y de manera preferible al menos 5% p/v, o al menos 10% p/v, de la solución diluente. Una formulación parenteral útil en la invención puede ser preparada como una sola solución, o puede ser preparada, preferiblemente, como cosolvente concentrado que contenga un CCI-779, un solvente alcohólico, y un antioxidante, el cual es combinado posteriormente con un diluente que contiene un solvente diluente y tensoactivo adecuado. Antes de su uso, el cosolvente concentrado es mezclado con un diluente que comprende un solvente diluente, y un tensoactivo. Cuando el CCI-779 es preparado como un cosolvente concentrado de acuerdo a esta invención, el concentrado puede contener concentraciones de un CCI-779 de 0.05 mg/mL, de 2.5 mg/mL, de 5 mg/mL, de 10 mg/mL o de 25 mg/mL hasta aproximadamente 50 mg/mL. El concentrado puede ser mezclado con el diluente hasta aproximadamente 1 parte del concentrado a 1 parte del diluente, para dar formulaciones parenterales que tienen concentraciones de un CCI-779 de 1 mg/mL, de 5 mg/mL, de 10 mg/mL, de 20 mg/mL, hasta aproximadamente 25 mg/mL. Por ejemplo la concentración de CCI-779 en la formulación parenteral puede ser de aproximadamente 2.5 a 10 mg/mL. Esta invención también cubre el uso de formulaciones que tienen concentraciones más bajas de un CCI-779 en el cosolvente concentrado y formulaciones en las cuales una parte del concentrado es mezclado con más de una parte del diluente, por ejemplo, concentrado: diluente en una relación de aproximadamente 1: 1.5, 1:2, 1:3, 1:4 1:5, ó 1:9 v/v y así sucesivamente, hasta formulaciones parenterales de CCI-779 que tienen concentraciones' inferiores a los niveles más bajos de detección. Típicamente, un antioxidante puede comprender de aproximadamente 0.0005 a 0.5% p/v de la formulación. El tensoactivo puede por ejemplo comprender de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% p/v de la formulación. El solvente alcohólico puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% p/v de la formulación. Las formulaciones parenterales útiles en esta invención pueden ser usadas para producir una forma de dosificación que sea adecuada para la administración por inyección directa o por adición a fluidos de infusión estériles para infusiones intravenosas . Para los propósitos de esta descripción, debe comprenderse que las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de los pasajes corporales, incluyendo los tejidos epiteliales y mucosos. Esas administraciones pueden ser llevadas a cabo usando los compuestos de la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales) . La administración transdérmica puede ser efectuada a través del uso de un parche transdérmico que contenga el compuesto activo y un soporte que sea inerte al compuesto activo, que no sea tóxico a la piel, y que permita proporcionar el agente para la absorción sistémica hacia el flujo sanguíneo vía la piel. El soporte puede tomar cualquier número de formas como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas del tipo aceite en agua o agua en aceite . Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene un ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Puede ser usada una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo al flujo sanguíneo como una membrana semipermeable que cubra un reservorio que contenga el ingrediente activo con o sin un soporte, o una matriz que contenga el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Las formulaciones en supositorio pueden ser producidas a partir de los materiales tradicionales, incluyendo la manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio y glicerina.

También pueden ser usadas bases para supositorios solubles, como polietilen glicol de varios pesos moleculares. Los componentes de la invención pueden estar en forma de un equipo de partes . La invención incluye por lo tanto un producto que contiene un CCI-779 para usarse en el tratamiento o inhibición del linfoma de células del manto en un sujeto mamífero que necesite del mismo. La invención también incluye un paquete farmacéutico que contiene un curso del tratamiento del linfomas de células del manto para un sujeto mamífero individual, donde el paquete contiene unidades de un CCI-779 ó 42-0 (2-hidroxi) etil rapamicina en forma de dosis unitaria. En una modalidad, el producto contiene un CCI-779 en forma lista para la administración. De manera alternativa el producto puede contener un CCI-779 como un concentrado que puede ser mezclado con un diluente adecuado que sea proporcionado opcionalmente en el producto. En otra modalidad más, el producto contiene un CCI-779 en forma sólida y opcionalmente, un recipiente separado con un solvente o soporte adecuado para el CCI-779. Otros componentes más en el equipo, por ejemplo, las instrucciones para la dilución, mezclado y/o administración del producto, otros contenidos, jeringas, agujas, etc., serán fácilmente evidentes a un experto en la técnica. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención pero no son una limitación de la misma.

EJEMPLO 1- Actividad Antitumoral de un solo Agente de CCI-779 para Linfoma de Células del Manto Reincidente: un Ensayo Fase II en el Grupo de Tratamiento de Cáncer Central del Norte Un linfoma de células del manto (MCL) se caracteriza por un t(ll;14) que da como resultado la sobreexpresión de ciclina DI, un número de la vía de la fosfatidilinosital 3 cinasa (PI3K) . Este estudio probó si el CCI-779, el cual inhibe la vía de la PI3K a nivel del mamífero blanco de la rapamicina (mTOR) podría producir respuestas del tumor en pacientes con MCL. A. Pacientes y Métodos Este estudio se condujo a través del grupo de cooperación del Grupo de Tratamiento de Cáncer Central del Norte (?CCTG) . Los pacientes fueron elegibles para este ensayo si habían recibido previamente terapia y habían recaído. No hubo un límite sobre el número de terapias anteriores. Todas las histologías fueron confirmadas como linfoma de células del manto por la revisión patológica central. Se requirió que la positividad de la ciclina DI por inmunohistoquímica t(ll;14) detectado por FISH. Se requirió que los pacientes tuvieran enfermedad medible con una masa del nodo linfático o tumor ^ 2 cm o linfocitosis maligna con un ALC i 5,000; una expectativa de vida de > 3 meses, estado de desempeño ECOG de 0, 1 ó 2; conteo absoluto de neutrófilos (ANC) _> 1,000; plaquetas _> 75,000; hemoglobina _> 8 g/dL; creatinina en suero 2x el límite superior de lo normal (UNL) ; bilirrubina en suero <_ 1.5 UNL, colesterol en suero < 350 mg/dL; y triglicéridos < 400 mg/dL. Los pacientes no deberían tener implicación del sistema nervioso central o infección por VIH conocida. Los pacientes fueron tratados con una dosis plana de 250 mg de CCI-779 diluido en 250 mL de solución salina normal y se proporcionó IV durante 30 minutos. Los pacientes fueron pretratados con 25-50 mg de difenhidramina IV. El tratamiento fue semanalmente y se consideró un ciclo de 4 semanas . Se efectuó un conteo sanguíneo completo cada semana y se proporcionó una dosis completa si el conteo de plaquetas era de > 50,000 y el A?C > 1000 y no hubo toxicidad no hematológica grado 3 (usando la versión de Criterios de Toxicidad Común 2 del ?CI) . Los pacientes que no llenaron los criterios de retratamiento tuvieron que mantener la dosis hasta la recuperación y entonces la dosis se modificó a una dosis plana de 175, 125, 75 ó 50 mg. Los pacientes no recibieron factores del crecimiento de células sanguíneas blancas profilácticos para mantener la dosis pero pudieron recibirlos al momento de la neutropenia a discreción del médico. Pudo ser usada eritropoyetina. Los pacientes fueron reclasificados después de 1, 3 y 6 ciclos y la respuesta evaluada como por el criterio de trabajo internacional. [B . D. Cheson, et al., "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin' s Lymphomas" , Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (Abril), 1999: 1244]. Los pacientes que progresaron en cualquier momento o aquellos pacientes con enfermedad estable después de 6 ciclos abandonaron el estudio. Los pacientes que tuvieron una remisión completa (PR) o remisión parcial a los seis meses recibieron dos ciclos después de la CR o un total de 12 meses si hubo PR y entonces se observaron sin terapia adicional. Se condujo un estudio en fase II de una sola etapa con un análisis interino para evaluar la proporción de pacientes con linfomas de células del manto tratados previamente que lograron una PR o mejor después del tratamiento con CCI-779. Este ensayo fue diseñado para probar la hipótesis nula de que el porcentaje de respuesta verdadero fue a lo más de 0.05. El porcentaje de respuesta más pequeño que indicaría que este régimen fue de un estudio adicional en esta población de pacientes de 0.20. El diseño se generó sobre la base de los parámetros y suposiciones de un diseño MinMax"11 de Simón de dos etapas, pero donde no se suspendió la acumulación del análisis interino. Este diseño de estudio requirió un máximo de 32 pacientes evaluables, donde el análisis interino se efectúo después de que se habían acumulado 18 pacientes y siguió durante al menos 24 semanas.

Se acumularon 3 pacientes adicionales a este grupo (para un máximo de 35 pacientes en total) para considerar las posibilidades de ineligibilidad, el retiro del estudio antes de la administración del fármaco o violaciones mayores . Sin embargo, únicamente los primeros 32 pacientes evaluables fueron usados para evaluar criterios de decisión para este diseño. Al menos una respuesta en los primeros 18 pacientes evaluables necesito ser observada en el análisis interino para continuar la acumulación. Al momento del análisis final, se requirió un total de cuatro o más respuestas para indicar que este régimen garantiza la evaluación adicional en esta población de pacientes. Se calculó la proporción de respuesta, y se calculó el intervalo de confianza (Cl) binomial exacto del 90% para el porcentaje de respuesta (con todos los pacientes elegibles acumulados) suponiendo que el número de respuestas se distribuyó binomialmente . La duración de la respuesta fue definida con el tiempo desde la fecha de respuesta documentada a la fecha de progreso. Los pacientes que abandonaron el tratamiento debido a otras razones (por ejemplo, reacciones adversas, rechazo del tratamiento adicional) fueron censados en ese momento. El tiempo de progreso fue definido como el tiempo a partir del registro a la fecha de progreso. Los pacientes que murieron sin progreso de la enfermedad fueron censados a la fecha de su última evaluación. Si un paciente murió sin documentación del progreso de la enfermedad, se consideró que el paciente tenía un progreso de la enfermedad al momento de la muerte a menos que hubiera suficiente evidencia documentada para concluir que no ocurrió el progreso antes de la muerte. El tiempo hasta la descontinuación del tratamiento activo fue definido con el tiempo a partir del registro hasta la fecha en que se tomó la decisión de retirar al paciente del tratamiento activo. Los pacientes que estaban recibiendo un tratamiento al momento de sus análisis fueron censados hasta la fecha de su última evaluación. La sobrevivencia final fue definida con el tiempo a partir del registro hasta la muerte resultante por cualquier causa. La distribuciones de esos puntos finales al momento del evento fueron estimadas usando el método de Kaplan-Meier [JM Bland and DG Altman, "Survival probabilities (the Kaplan-Meier method)", BMJ, Zll (7172) : 1572 (Dec 5 1998)] . B. Características del Paciente Se enroló un total de 35 pacientes en este ensayo.

Un paciente fue declarado - inelegible después de que una revisión patológica indicó aunque la histología fue consistente con MCL y la tinción de ciclina DI fue negativa. Los pacientes tendieron a ser adultos más viejos con una edad promedio de 70 años (intervalo: 38-89) . La mayoría de los pacientes (91%) tenía enfermedad en etapa IV y fueron fuertemente pretratados con un número medio de 3 terapias anteriores (media, 4; intervalo, 1-11) . En la mayoría de los pacientes había fallado el rituximab, un agente alquilante como la ciclofosfamida, y una antraciclina como la doxorrubicina. Toda la mitad de pacientes había recibido un análogo nucleósido de purina. C. Resul tados Clínicos El porcentaje de respuesta total (ORR) fue de 38% (13/34; 90% Cl : 24%-54%) con 1 CR y 12 PRs . Las respuestas tumorales ocurrieron rápidamente, donde el tiempo medio para la respuesta fue de 1 mes (intervalo, 1-8) . Ocurrieron ocho respuestas después del primer ciclo de evaluación, tres fueron documentadas después de 3 ciclos y una después de evaluaciones de 4 y 8 meses cada una. La duración media de la respuesta para los 13 que respondieron fue de 5.7 meses (95% Cl : 4- 13.2 meses) . Al momento de esos análisis, 3 pacientes seguían en tratamiento. El seguimiento medio sobre los pacientes sobrevivientes fue de 11 meses (intervalo: 6.7- 24.6 meses) . En total 29 pacientes tuvieron progreso de la enfermedad y 22 pacientes murieron. No se ha documentado la muerte de pacientes sin progreso de la enfermedad. El tiempo medio para el progreso fue de 6.2 meses (95% Cl : 3.8 - 9.4 meses). La sobrevivencia total media fue de 12 meses (95% Cl : no se han alcanzado aún 6.7). D. Seguridad y Tolerancia Fueron incluidos los 35 pacientes en el análisis de seguridad y tolerancia. Durante la infusión de 30 minutos, el CCI-779 fue bien tolerado y no notó que ocurrieran toxicidades significativas . La trombocitopenia fue la causa de la mayoría de las reducciones de dosis y fue rápidamente reversible con retrasos del fármaco que típicamente son una semana. Únicamente tres pacientes requirieron transfusiones de plaquetas, y cuatro pacientes requirieron transfusiones de células sanguíneas rojas. Trece pacientes experimentaron infecciones de grado 3 sin neutropenia concomitante; dos pacientes tuvieron neutropenia febril y tres tuvieron infección (grado 3) con neutropenia. Un paciente desarrolló parálisis facial de las neuronas motoras inferiores derechas y (parálisis de Bell) y cambios en el estado mental y fueron sometidos a una exploración MRI y análisis de fluido cerebro espinal que no rebelaron evidencia de implicación con el MCL. La conclusión que esta fue una parálisis de Bell idiopática y en realidad se resolvió eventualmente. No pudo ser establecida ni eliminada una posible relación con las CCI-779. El paciente que experimentó visión borrosa fue diagnosticado con retinitis debido a la reactivación de infección por citomegalovirus (CMV) . El paciente tenía una historia de retinitis CMV antes de enrolarse en este estudio pero la infección no fue evidente al momento de su entrada en el estudio. Los eventos adversos más comunes de todos los grados fueron la de trombocitopenia (100%) , hiperglicemia (91%) , anemia (66%) , neutropenia (77%) , triglicéridos incrementados (77%) , mucositis (71%) , fatiga (66%) , infección sin neutropenia concomitante (63%) , salpullido (51%) , náuseas (49%) , pérdida de peso (46%) , elevaciones de AST (43%) , sabor anormal (43%) , pérdida de apetito (40%) , hipercolesterolemia (40%) , y neuropatía sensorial (37%) . No se reportaron eventos de grado 5 (muertes durante el tratamiento) . En términos de la tolerancia del régimen de tratamiento, únicamente 4 pacientes completaron el estudio como se diseñó (1 CR, 2 PR, y un paciente con enfermedad estable que completó los 12 ciclos) . De los 28 pacientes restantes que descontinuaron el tratamiento, un paciente fue tratado con terapia alternativa sin progreso, 7 fueron retirados del tratamiento debido a reacciones adversas, 4 rechazaron tratamiento adicional, un paciente fue removido debido a otros problemas médicos,_ y 15 progresaron durante la terapia. Debe notarse que aquellos pacientes que rechazaron tratamiento adicional o que se retiraron por otros problemas médicos descontinuaron este régimen de tratamiento a gran medida debido a eventos adversos de bajo grado y una declinación percibida en la calidad de vida. El tiempo medio hasta descontinuación del tratamiento fue de 3.7 meses (95% CI:3 - 6.2 meses) . Las reducciones de dosis fueron necesarias en todos excepto 4 pacientes. 9 pacientes pudieron recibir 250 mg semanalmente durante una media de 2.5 ciclos (intervalo, 1-8) ; los otros requirieron reducciones de dosis en el primer ciclo. De los 6 pacientes que recibieron más de un ciclo, 2 requirieron eventualmente una reducción de dosis. La dosis media recibida por mes de estudio fue de 175 mg en todos los pacientes; 125 mg en los pacientes que responden; y 175 mg en los que no respondieron. Los pacientes que respondieron y permanecieron con CCI-779 durante periodos prolongados experimentaron un sabor anormal, el cual dio como resultado una disminución de apetito y pérdida de peso. Un paciente con una repuesta parcial tuvo una pérdida de peso grado 3 debido a la disguesia y no pudo reiniciar el CCI-779. Aunque la mucositis fue común, todos excepto dos casos fueron grado 1 ó 2. Se sabe que el CCI-779 puede producir trombocitopenia y en realidad en este estudio este fue el efecto lateral más común. Hubo varias razones por lo que la trombocitopenia fue muy comúnmente encontrada en este estudio. En primer lugar, los pacientes pudieron entrar al protocolo con trombocitopenia grado 1 (>75,000) y pudieron recibir 100% de la dosis de CCI-779 si el conteo de plaquetas era de >50,000 (grado 2) . En segundo lugar, los pacientes que se enrolaron en este estudio fueron previamente pretratados, y en tercer lugar la mayoría de los pacientes tuvieron infiltración de médula ósea con células MCL lo que dio resultado una pobre reserva de médula ósea. Un solo agente, el CCI-779 tuvo actividad antitumoral sustancial en el MCL reincidente . Este estudio demostró que el CCI-779 produce beneficios terapéuticos. Ejemplo 2- Actividad AntiTumoral de la Dosis Baja de un Solo Agente CCI-779 para el Linfoma de Células del Manto Reincidente Se enrolaron 11 pacientes (4 refractarios, 77 reincidentes, fluctuando de 55 a 85 años de edad) con MCL en un estudio Fase II de CCI-779 y fueron tratados como se describió en el Ejemplo 1 anteriormente, con la excepción de que recibieron una dosis 10 veces menor que en el Ejemplo 1, es decir, 25 mg/semana. Ocho pacientes (73%) estaban en etapa 4, dos (18%) en etapa 3 y 4 (36%) tuvieron >2 sitios extranodales . Los pacientes recibieron una media de 3 terapias anteriores (intervalo, 1-7) y 3 fueron refractarios a su último tratamiento. El porcentaje de respuesta total fue de 64% (7/11) con 7 PR (64%) .

Ejemplo 3 - Una dosis de CCI-779 como se mencionó en el Ejemplo 1 o en el Ejemplo 2 se empacó en un recipiente para proporcionar un curso de tratamiento para un paciente. Todos los documentos identificados aquí se incorporan como referencia . Un experto en la técnica reconocerá que las modificaciones menores a las condiciones y técnicas descritas en las modalidades específicas descritas aquí pueden hacerse variar sin apartarse de la presente invención. Esas modificaciones y variaciones menores están dentro del alcance de la invención de acuerdo a lo definido por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un método de tratamiento o inhibición del linfoma de células del manto en un mamífero que necesita del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero una cantidad efectiva de un CCI-779.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el CCI-779 es administrado intravenosamente .
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el CCI-779 es administrado semanalmente durante uno a doce meses .
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el CCI-779 es administrado a una dosis de 10 a 100 mg por semana.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el CCI-779 es administrado intravenosamente a una dosis de 25 mg por semana.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el CCI-779 es administrado oralmente a una dosis de 100 mg a 250 mg por semana.
7. 7. El uso de un CCI-779 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir el linfoma de las células del manto en un sujeto.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, donde el CCI-779 es formulado para administración oral.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, donde el CCI-779 es formulado para administración intravenosa .
10. 10. Una composición farmacéutica útil para tratar o inhibir el linfoma de las células del manto en un mamífero que necesita del mismo, caracterizada porque comprende un CCI-779 en una forma de dosis unitaria en asociación con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. 11. Un paquete farmacéutico, caracterizado porque contiene un curso de tratamiento del linfoma de células del manto para un mamífero individual , el paquete comprende un recipiente que tiene una unidad de CCI-779 en una forma de dosis unitaria.
12. 12. El paquete f rmacéutico de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el paquete contiene de una a cuatro unidades de CCI-779.