MXPA06004777A

MXPA06004777A - Formulaciones farmaceuticas para estatinas de transporte mediadas por portadores y usos de las mismas

Info

Publication number: MXPA06004777A
Application number: MXPA/A/2006/004777A
Authority: MX
Inventors: Devane John; Butler Jackie; Stark Paul
Original assignee: Butler Jackie; Devane John; Stark Paul
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2007-04-20

Abstract

La presente invención se refiere a las formulaciones que comprenden cantidades efectivas terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediada por el portador, estable a losácidos, al menos una estatina de transporte mediada por el portador, poco soluble en agua, o al menos una estatina de transporte mediada por el portador, de gran peso molecular, tal como atorvastatina y rosuvastatina, o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y métodos de su uso. Las presentes formulaciones y métodos están diseñados para exhibir una liberación controlada de una cantidad terapéutica de la estatina en el intestino delgado, limitando asíla exposición sistémica de la estatina y maximizando la absorción del fármaco específicamente por el hígado. Las formulaciones y métodos de la presente invención son particularmenteútiles para el tratamiento y/o la prevención de condiciones que se benefician por la disminución de los niveles de lípidos y/o colesterol en el cuerpo.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA ESTATINAS DE TRANSPORTE MEDIADAS POR PORTADORES Y USOS DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y métodos para su uso. En particular, esta se refiere a formulaciones de, y métodos para usar, estatinas que se absorben a través del intestino y subsecuentemente en el hígado por medio de mecanismos de transporte mediados por portadores, y también son estables en ambientes ácidos, tienen mala permeabilidad de membrana debido a su tamaño molecular, y/o tienen mala solubilidad en agua. Las propiedades de transporte de estas estatinas, así como otras características físicas limitan su biodisponibilidad hepática. Las formulaciones de estatina de la presente invención tratan los problemas asociados con estas características, y resultan en biodisponibilidad hepática aumentada. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las estatinas son una clase de compuestos que inhiben competitivamente la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A (HMG-CoA) reductasa, la cual cataliza la conversión de HMG-CoA a evalonato, un paso limitante de la velocidad temprano en la biosíntesis del colesterol (Igel et al., (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:835). Las estatinas bajan los niveles de lípidos reduciendo la biosíntesis del colesterol en el hígado. Por consiguiente, las estatinas son conocidas por su habilidad para ayudar a reducir los niveles de colesterol total y de colesterol de lipoproteína de baja densidad, lo cual es de importancia primaria al prevenir la cardiopatía coronaria. Id. A causa de los posibles efectos indeseables en los tejidos que no son del hígado, la disponibilidad sistémica de las estatinas se considera indeseable. Además, para aumentar el nivel de inhibición de la HMG-CoA reductasa, es deseable maximizar la biodisponibilidad hepática. Ciertas estatinas poseen propiedades que limitan su biodisponibilidad terapéutica, reduciendo por lo tanto su efecto terapéutico y aumentando potencialmente su exposición sistémica. La inhabilidad para cruzar las membranas biológicas por difusión, por ejemplo, es una de tales propiedades. Enseguida de su ingestión, las estatinas se absorben a través del intestino en la vena porta hepática y se distribuyen al hígado, el cual es el sitio primario de acción y el sitio primario de síntesis del colesterol. Los compuestos de estatina que son hidrofílicos, lipofóbicos, y/o que tienen pesos moleculares altos frecuentemente muestran mala permeabilidad difusiva in vivo a través de las membranas biológicas. Por consiguiente el transporte a través de las membranas biológicas sólo es posible vía un mecanismo de transporte mediado por portadores que típicamente requiere energía, suministrada frecuentemente por la hidrólisis de ATP.

Una ruta particular de asimilación de estatina involucra la absorción a través del intestino delgado mediante el mecanismo de transporte mediado por portadores, seguido por la absorción en los hepatocitos, también vía el mecanismo de transporte mediado por portadores . El acceso al sitio de acción de los fármacos se son dependientes de tales mecanismos mediados por portadores depende en gran medida de la capacidad del mecanismo de transporte a través de la membrana. En el intestino, si está presente una estatina en una cantidad que excede la capacidad del mecanismo de transporte, el fármaco de exceso será excretado. En la vena porta hepática, si una estatina se encuentra presente en una cantidad que satura la velocidad de transferencia a través de la membrana, el exceso está disponible para la exposición sistémica y la distribución al tejido no hepático, y se puede detectar en la sangre. Otra propiedad que puede afectar la biodisponibilidad hepática es la estabilidad en un ambiente ácido. Por ejemplo, ciertos compuestos de estatina, tales como la pravastatina, son inestables en un ambiente ácido. Triscari et al., (1995) J. Clin. Pharmacol. 35:142. Si se administran por la boca, estas estatinas pueden sufrir la conversión no enzimática en el estómago a metabolitos relativamente inactivos. Id. Para evitar este problema, típicamente se utiliza un revestimiento protector para retardar la liberación de la estatina hasta que ha pasado del ambiente ácido del estómago al intestino delgado. Para las estatinas estables al ácido, no se requiere un revestimiento protector, pero se puede usar como un mecanismo de control adicional en una formulación de liberación modificada. Por lo tanto, hay una gran flexibilidad al lograr la biodisponibilidad hepática aumentada a través de una formulación de liberación modificada cuando se utilizan estatinas estables al ácido. Una propiedad adicional que puede limitar la biodisponibilidad hepática de las estatinas es la solubilidad en agua. Algunos fármacos de estatina son pobremente solubles en agua. Las estatinas que no son solubles en agua frecuentemente tienen malos perfiles de disolución, resultando en biodisponibilidad reducida cuando se administran in vivo. La falta de buenas propiedades de solubilidad en agua de estos fármacos origina dificultades de formulación que necesitan ser tratados para mejorar su efectividad. Una propiedad más que puede limitar la biodisponibilidad hepática de ciertas estatinas es la permeabilidad difusiva de membrana. La dificultad de los fármacos al difundirse a través de las membranas biológicas tiene un impacto significativo sobre la absorción del fármaco . La mala permeabilidad de membrana se puede deber a varios factores, incluyendo el tamaño molecular y la carga de la molécula, así como su naturaleza hidrofóbica/hidrofilita. Por ejemplo, varias estatinas exhiben permeabilidad difusiva de membrana mala o despreciable debido a su tamaño molecular grande, y por lo tanto dependen efectivamente de ser liberadas en los sitios de los mecanismos de transporte mediados por portadores para lograr la absorción a través de las membranas biológicas . En algunos casos, la permeabilidad de membrana limitada resulta en biodisponibilidad hepática variable o incompleta. Además, aun para las estatinas con mala permeabilidad difusiva de membrana que tengan biodisponibilidad oral aceptable, la velocidad de absorción es lenta y puede afectar el tiempo para el inicio de la acción. Además, algunas estatinas muestran una velocidad y extensión de la absorción aceptables en el tracto gastrointestinal superior, pero sólo si el fármaco se libera en la región óptima del tracto gastrointestinal . Para esta categoría de estatinas, en tanto que puede existir un beneficio terapéutico al alterar el curso del tiempo para la absorción del fármaco y la exposición sistémica después de la administración oral, la aplicación de las tecnologías de liberación controlada convencionales no logrará la extensión requerida de absorción debido a que el sitio natural de la absorción se ha pasado por alto.

Por lo tanto, para las estatinas que muestran una o más de estas propiedades, las cuales limitan si biodisponibilidad hepática y también pueden aumentar su exposición sistémica, existe una necesidad en la técnica por nuevas formulaciones que permitan la absorción más óptima en el intestino y en el hígado. En particular, existe una necesidad para formulaciones de estatina de transporte mediado por portadores, estables al ácido, las cuales proporcionen velocidades de liberación que maximicen la absorción en el intestino y en el hígado. También existe una necesidad para formulaciones de liberación modificada que mejoren la biodisponibilidad hepática de las estatinas poco solubles en ' agua mejorando- su solubilidad, y que mejoren la biodisponibilidad hepática de las estatinas con peso molecular grande mejorando su permeabilidad. Tales formulaciones de liberación modificada ayudarían a maximizar la absorción de las estatinas en el intestino y el hígado, y limitarían por lo tanto la exposición sistémica y los efectos secundarios asociados . Los ejemplos específicos de estatinas de transporte mediado por portadores que muestran las propiedades de estabilidad al ácido, mala solubilidad en agua, y peso molecular grande, discutidas arriba incluyen la atorvastatina y la rosuvastatina. La atorvastatina es un miembro de la clase de fármacos de astatina y es un pirrol pentasubstiuido completamente sintético que es estable en ambientes ácidos. Debido a su tamaño molecular grande (MW 1209 como la sal de bis calcio; MW 557 como el ácido libre) , la atorvastatina muestra mala permeabilidad de membrana, a pesar de su carácter lipofílico. La atorvastatina también es poco soluble en agua, en particular en ambientes ácidos. Por ejemplo, como se define en la Pharmacopeia de los Estados Unidos (2002) la atorvastatina se considera "muy poco soluble" . Se piensa que la atorvastatina calcica (vendida como LIPITOR®) comparte el mismo mecanismo en el hígado que otras estatinas a través de la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa. Por consiguiente, la atorvastatina se prescribe por lo general para reducir el colesterol total y el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) , los cuales son los objetivos principales al prevenir la cardiopatía coronaria. La atorvastatina es particularmente efectiva al reducir los niveles de LDL-C (reducción de 40-60%) en comparación con otras estatinas (reducción de 25-35%) (Malinowski (1998) Am J. Health-Syst Pharm 55:2253). Además, parece que la atorvastatina reduce los niveles de triglicéridos más que otras estatinas, aunque el mecanismo no se ha identificado. Id. La atorvastatina también es más efectiva que otras estatinas al reducir el LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, un trastorno lipidito raro caracterizado por una incapacidad para producir receptores funcionales de LDL. Entre otras acciones, la atorvastatina también reduce el número de lesiones ateroscleróticas y reduce la proliferación de células musculares lisas vasculares. Malinowski (1998) Am. J. Health-Syst. Pharm. 55:2253. A diferencia de las estatinas inestables al ácido tales como la pravastatina, la atorvastatina es estable en ambientes ácidos como los que se encuentran en el estómago. Como con todas las estatinas de transporte mediado por portadores, una vez que la atorvastatina sale del estómago, se absorbe en el intestino y después en el hígado mediante mecanismos de transporte mediado por portadores. Aproximadamente sólo el 30% de la atorvastatina administrada oralmente se absorbe desde el intestino. Parecido a la mayoría de las otras astatinas, la atorvastatina experimenta un metabolismo de primer paso extensivo en el hígado. Aproximadamente 70% o más de la atorvastatina absorbida desde el intestino se absorbe por el hígado, resultando en una biodisponibilidad sistémica del fármaco principal de aproximadamente 12% y resultando en una biodisponibilidad sistémica de inhibidores activos (incluyendo el fármaco principal y sus metabolitos) del 30%. Id. No se recomiendan dosis diarias de más de 80 mg. Los niveles de plasma máximos de atorvastatina se alcanzan de 1 a 4 horas enseguida de la ingestión, en tanto que los niveles de plasma en estado permanente se alcanzan en 32-72 horas. Id. Cuando se toma con la comida, la velocidad de absorción de la atorvastatina se reduce (Cmax se reduce en 50% y tmax se retarda 10 horas) , aunque la extensión global de la absorción se reduce sólo ligeramente (el área bajo la curva de concentración (AUC) se reduce sólo en 12%) . Id. Varios metabolitos de la atorvastatina parecen mostrar actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa que es similar a la del fármaco principal. Estos metabolitos, los cuales incluyen los productos o-hidroxilados y p-hidroxilados, representan en 70% de la actividad inhibidora de la atorvastatina. La atorvastatina y sus metabolitos, como con otras estatinas, se excretan a través de la bilis y no se recirculan a través del hígado o el intestino. La vida media (T?/2) de la atorvastatina en el plasma varía de 13-24 horas, y tiene un valor promedio de 14 horas . Aunque la vida media de la atorvastatina es menor del 24 horas, por lo normal esta se administra sólo una vez al día ya que la duración de la inhibición de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20-30 horas debido a la actividad inhibidora de los metabolitos. Esta inhibición a largo plazo de la atorvastatina puede explicar la reducción aumentada observada en los niveles de lípidos (Malinowski (1998) Am J. Health Syst. Pharm. 55:2253).

La rosuvastatina es otro miembro nuevo de la familia de las estatinas que es estable al ácido y cuya absorción está gobernada por los mecanismos de transporte mediados por portadores. La rosuvastatina (la cual recientemente recibió la aprobación de la FDA bajo el nombre CRESTOR®) es un único hidroxiácido enantiomérico completamente sintético, el cual pertenece a una nueva serie de 3.5-dihidroxi-6-heptanoatos N-metanosulfonamido pirimidina y N-metanolsulfonil pirrol sustituidos (Cheng-Lai (2002) Heart Diseases 5:72). Aunque la rosuvastatina comparte el farmacoforo común de la estatina, tiene un grupo metano-sulfonamida adicional que aumenta su hidrofilicidad. A causa de su carácter hidrofílico aumentado y su tamaño molecular grande (MW 1001 como la sal de bis calcio; MW 480 como el ácido libre) la rosuvastatina tienen dificultad cruzando las membranas biológicas . La rosuvastatina también es relativamente poco soluble en agua tanto bajo condiciones acidas y básicas. Por ejemplo, como se define por la Pharmacopeia de los Estados unidos (2002) , la rosuvastatina se considera "moderadamente soluble" . Como con otras estatinas, la rosuvastatina inhibe competitivamente la HMG-CoA reductasa y por lo tanto s útil al reducir los niveles de LDL-C, colesterol total, y triglicéridos, así como aumentar los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) . Aunque la rosuvastatina sólo ha recibido la probación de la FDA recientemente, los estudios clínicos sugieren que esta puede ser más efectiva al reducir los niveles de LDL-C y de colesterol total que la pravastatina o bien la simvastatina (Cheng-Lai (2003) Heart Disease 5:72) . Se cree que el grupo metano sulfonamida extra en la rosuvastatina resulta en una interacción de enlazamiento iónico adicional con, y por lo tanto mayor afinidad por, la HMG-CoA redustasa. Por consiguiente, la rosuvastatina tiene el IC50 más bajo (0.16 nM en hepatocitos de ratas) y es el inhibidor más potente de la síntesis de esterol en hepatocitos de todas las estatinas (White (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:963) . La rosuvastatina reduce los niveles de LDL-C en 34% a 65%, dependiendo de la dosificación. La rosuvastatina también aumenta los niveles de HDL-C en 9% a 14% y reduce los niveles de triglicéridos en 10% a 35%. (Igel et al., (2292) J. Clin. Pharmacol. 42:835). Además la rosuvastatina es bien tolerada en humanos a dosis que varían desde 1 a 40 mg, co efectos secundarios similares a aquellos observados para la pravastatina, la atorvastatina y la simvastatina, tales como la rhabsomiolisis . Id. En particular, las dosis altas de rosuvastatina (por ejemplo, 80 mg y más altas) se han asociado con la miopatía en experimentos clínicos de fase III. Id. La rosuvastatina* se metaboliza lentamente en el hígado, donde el metabolismo está limitado por las isoenzimas citocromo P450. Aunque se ha identificado un metabolito de N-desmetilo principal (formado principalmente por CYP2C9 y CYP2C19) , este es siete veces menos activo que el compuesto principal al inhibir la HMG-CoA reductasa. Además, se cree que el 90% de la actividad inhibidora de la rosuvastatina se debe al compuesto principal (White (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:963). Por consiguiente, como el metabolismo de la rosuvastatina es lento y limitado, las interacciones mediadas metabolitamenté clínicamente significativas con otros fármacos no son probables (Cheng-Lai (2003) Heart Disease 5:72). La rosuvastatina se adsorbe selectivamente en los hepatocitos con base en un mecanismo mediado por portadores, hasta con 90% de la dosis absorbida extraída por el hígado. (Igel et al., (2002) J. clin. Pharmacol. 42:835). Aunque la presencia de alimentos reduce la velocidad de absorción, la extensión global de la absorción permanece constante. Las concentraciones máximas de plasma (Cmax) , así como la AUC, muestran una relación relativamente lineal con respecto a las dosis que varían desde 5 a 80 mg, con un tmax que varía desde 3 a 5 horas. (Igel et al., (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:835).

Además, la rosuvastatina tiene una vida de eliminación larga (t?/2) . La eliminación de la rosuvastatina ocurre principalmente a través de la excreción biliar (90%) , en tanto que el 10% se excreta en la orina (Cheng-Lai (2003) Heart Disease 5 :72) . A diferencia de la pravastatina (pero igual que la atorvastatina) , la rosuvastatina es estable en ambientes ácidos como el encontrado en el estómago. Una vez que la rosuvastatina sale del estómago, se cree que entra a la circulación mediante un mecanismo de transporte mediado por portadores en el intestino delgado. Enseguida de la absorción, la rosuvastatina entra a los hepatocitos a través de un mecanismo de transporte mediado por portadores . Se piensa que el polipéptido C de transporte de aniones orgánicos, el cual se expresa a altos niveles en los hepatocitos, juega un papel clave al suministrar selectivamente la rosuvastatina a la enzima objetivo de la HMG-CoA reductasa en el hígado (White (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:963). Por consiguiente, la cantidad de rosuvastatina que se absorbe en última instancia por el hígado y la que está disponible para en enlazamiento a la HMG-CoA reductasa depende de las velocidades de absorción en el intestino y el hígado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para aumentar la biodisponibilidad hepática de estatinas de transporte mediado por portadores, estables al ácido, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la estatina de transporte mediado por portadores, estable al ácido, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica. En ciertas modalidades, la formulación resulta en la liberación de la estatina en el estómago y libera la estatina a una velocidad que evita saturar los mecanismos de absorción intestinales y hepatocititos . En otras modalidades, la formulación resulta en una liberación retardada de cantidades substanciales de la estatina hasta que la composición ha salido del estómago, y después libera la estatina a una velocidad que evita saturar los mecanismos de absorción intestinales y hepatocíticos . En una modalidad de este método, la estatina de transporte mediado por portadores, estable al ácido es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, estable al ácido es la rosuvastatina. En una modalidad adicional, la administración logra una biodisponibilidad sistémica relativa de la estatina de transporte mediado por portadores, estable al ácido, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional, o menos de aproximadamente 90%. En otra modalidad, la administración logra una biodisponibilidad sistémica relativa de la estatina de transporte mediado por portadores, estable al ácido, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional de menos de aproximadamente 80%. La presente invención también abarca métodos para aumentar la biodisponibilidad hepática de la estatina administrando formulaciones de estatina que liberan más de aproximadamente 80% de su contenido de estatina durante un periodo de desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas . La presente invención también se refiere a métodos para tratar la hipercolesterolemia, los cuales comprenden administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de un estatina mediada por portadores, estable al ácido, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, en donde la formulación libera la estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido durante un periodo mayor que aproximadamente 2 horas . En una modalidad de este método, la estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido es la rosuvastatina.

La presente invención también abarca métodos para tratar la hipercolesterolemia administrando una formulación de estatina en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que ó igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%. La presente invención abarca además formulaciones de liberación modificada que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de una estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, la cual formulación libera la estatina de transporte mediado por portadores, estable al ácido a una velocidad que es aproximadamente igual a o menor que la velocidad de absorción en el intestino y en el hígado.

En una modalidad de estas formulaciones, la estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido es la rosuvastatina. En una modalidad más, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, estable al acido como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.

La invención también se refiere a métodos para aumentar la biodisponibilidad hepática de estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de las estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en una formulación farmacéutica, en donde la formulación comprende un mejorador de permeabilidad de membrana y en donde la formulación libera las estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, a una velocidad que evita saturar los mecanismos de absorción intestinal y hepatocitito. En una modalidad, de este método la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, es la rosuvastatina. En una modalidad adicional, estos métodos utilizan formulaciones que liberan más de aproximadamente 80% de su contenido durante un periodo de desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. En una modalidad adicional, estos métodos utilizan formulaciones que alcanzan una biodisponibilidad sistémica relativa de la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, cuando se compara con una dosis efectiva igualmente de una formulación de liberación convencional, menor que aproximadamente 90% o menos de aproximadamente 80%. La presente invención también incluye métodos para tratar la hipercolesterolemia que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en una formulación farmacéutica, en donde la formulación comprende mejoradores de permeabilidad de membrana y en donde la formulación libera la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande durante un periodo mayor de aproximadamente 2 horas . En una modalidad de este método, la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es la rosuvastatina. En una modalidad adicional, la formulación exhibe una liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.

La invención también se refiere a formulaciones de liberación modificada que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, y mejoradores de permeabilidad de membrana, y en donde la formulación libera las estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande a una velocidad que es aproximadamente igual a o menor que la velocidad de absorción en el intestino y en el hígado . En una modalidad de estas formulaciones, la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es la rosuvastatina. En otra modalidad, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la de la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%. La presente invención también incluye métodos para aumentar la biodisponibilidad hepática de estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, en donde se ha aplicado un método de mejora de la solubilidad a la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua y en donde la formulación libera la estatina a una velocidad que evita saturar los mecanismos de absorción intestinales y hepáticos. En una modalidad de este método, la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es la atorvastatina. En otra modalidad la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es la rosuvastatina. En otra modalidad, la formulación libera aproximadamente más del 80% de su contenido de estatina durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas. En otra modalidad, la administración de la formulación alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa de la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional de menos de aproximadamente 90% o menos de aproximadamente 80%.

La presente invención también se refiere a métodos para tratar la hipercolesterolemia, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, en una formulación farmacéutica, en donde se ha aplicado un método de mejoramiento de la solubilidad a la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua y en donde la formulación libera la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua durante un periodo mayor que aproximadamente 2 horas . En una modalidad de este método, la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es la rosuvastatina. En una modalidad adicional, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%. La presente invención también se refiere a formulaciones de liberación modificada que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de la mismas, en donde se ha aplicado un método de mejoramiento de la solubilidad a la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua y la cual formulación libera la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua a una velocidad que es aproximadamente igual a o menor que la velocidad de absorción en el intestino y en el hígado. En una modalidad de estas formulaciones, la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es la atorvastatina. En otra modalidad, la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es la rosuvastatina. En otra modalidad, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La absorción de ciertas estatinas en el intestino y en el hígado está gobernada por los mecanismos de transporte mediados por portadores. Como se usa aquí, la frase "mecanismo de transporte mediado por portadores" se refiere a cualquier mecanismo de transporte de membranas biológicas selectivas, y por lo tanto requiere moléculas portadoras adicionales para transportar una molécula dada a través de una membrana. Tales mecanismos de transporte mediados por portadores incluyen mecanismos de transporta activos, los cuales pueden requerir la hidrólisis de la ATP. Como se usa aquí, la frase "estatina de transporte mediado por portadores" incluye un grupo de compuestos que pertenecen a la clase de las estatinas, de los fármacos que se transportan a través de membranas biológicas in vivo por un mecanismo de transporte mediado por portadores, y por lo tanto cuyas velocidades de absorción están limitadas por lo general por la velocidad del mecanismo de transporte. La frase "estatina de transporte mediado por portadores" también incluye cualquier estatina cuya velocidad de absorción a su sitio de acción primario es dependiente.de la velocidad de al menos un mecanismo de transporte mediado por portadores al cruzar la membrana biológica. Los ejemplos de estatinas de transporte mediado por portadores incluyen la pravastatina, atorvastatina, y rosuvastatina. La frase "estatina de transporte mediado por portadores" también incluye cualquier sal aceptable farmacéuticamente o estereoisómeros de una estatina de transporte mediado por portadores . Como se usa aquí, los términos "atorvastatina" y "rosuvastatina" incluyen atorvastatina, rosuvastatina, y cualquier sal aceptable farmacéuticamente, o estereoisómeros, de las mismas. Como se usa aquí, el término "sal aceptable farmacéutic mente" incluye las sales que son toleradas fisiológicamente por un paciente. Tales sales se preparan típicamente a partir de ácidos o bases inorgánicos y/o ácidos o bases orgánicos. Los ejemplos de estos ácidos y bases son bien conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica. Algunas estatinas son estables bajo condiciones acidas. Como se usa aquí, la frase "estatina estable al ácido" se refiere a un grupo se compuestos que pertenecen a la clase de las estatinas de los fármacos, y que no se degradan substancialmente o experimentan la conversión a metabolitos bajo condiciones acidas. Por ejemplo, las estatinas estables en ácidos son aquellas donde aproximadamente menos del 25% del compuesto se degrada o convierte a metabolitos en un ambiente con un ph menor de aproximadamente 4. Por ejemplo, en una modalidad, una estatina estable en ácido puede ser una estatina donde aproximadamente 20% del compuesto se degrada en un ambiente con un pH menor de aproximadamente 4. En una modalidad adicional, una estatina estable en ácido es una estatina donde aproximadamente 15% del compuesto se degrada en un ambiente con un pH menor de aproximadamente 4. En una modalidad adicional, una estatina estable en ácido es una estatina donde aproximadamente 10% del compuesto se degrada en un ambiente con un pH aproximadamente menor de 4. Una estatina estable en ácido también puede ser una estatina donde aproximadamente 5% o menos del compuesto se degrada en un ambiente con un pH aproximadamente menor de 4. La frase "estatina estable en ácido" también incluye cualquiera de las sales o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de una estatina estable en ácidos. Los ejemplos de estatinas estables en ácidos incluyen simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, y rosuvastatina, los derivados de los mismos, y sus sales aceptables farmacéuticamente, y sus estereoisómeros. Otras estatinas son poco solubles en agua. Como se usa aquí, el término "estatina poco soluble en agua" se refiere a un grupo de compuestos que pertenecen a la clase de las estatinas de los fármacos las que típicamente tienen una solubilidad que se califica como "escasamente soluble", o menos, como se define este término por la Pharmacopeia de los Estados Unidos (2002) (p. 8) . La Pharmacopeia de los Estados Unidos define varios de tales niveles de solubilidad como sigue "escasamente soluble" se refiere a una solubilidad acuosa que varía desde aproximadamente 1/30 a aproximadamente 1/100 (mg/ml) ; "ligeramente soluble" se refiere a una solubilidad acuosa que varía desde aproximadamente l/l00 a aproximadamente 1/1,000 (mg/ml), "muy ligeramente soluble" se refiere a una solubilidad acuosa que varía desde aproximadamente 1/1,000 a aproximadamente 1/10,000 (mg/ml); y "prácticamente insoluble, o insoluble" se refiere a una solubilidad acuosa que es de 1/10,000 (mg/ml) o menos. La frase "estatina pobremente insoluble" también incluye cualquiera de las sales aceptables farmacéuticamente, o estereoisómeros, o una estatina pobremente soluble en agua. Las estatinas pobremente insolubles en agua incluyen, por ejemplo, la simvastatina, la lovastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina, los derivados y estereoisómeros de las mismas, y sus sales aceptables farmacéuticamente. Debido a su tamaño molecular grande, otras estatinas son pobremente permeables por difusión a través de membranas lipídicas. Como se usa aquí, el término "estatina de peso molecular grande" se refiere a cualquier estatina con un peso molecular mayor de aproximadamente 475 Dalton. Por ejemplo, las estatinas de peso molecular grande incluyen las estatinas con pesos moleculares mayores que aproximadamente 475, mayores que aproximadamente 500, mayores que aproximadamente 600, mayores que aproximadamente 700, mayores que aproximadamente 800, mayores que aproximadamente 900, o mayores que aproximadamente 1000 Dalton. La frase "estatina de peso molecular grande" también incluye cualquier sal aceptable farmacéuticamente, y cualquier estereoisómero, de una estatina de peso molecular grande. Los ejemplos de estatinas de peso molecular grande incluyan la atorvastatina y la rosuvastatina, los derivados y estereoisómeros de las mismas, y sus sales aceptables farmacéuticamente. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que las características y propiedades de las estatinas discutidas arriba no son mutuamente exclusivas y que una estatina dada puede tener una o más de estas propiedades. Por ejemplo, como se usa aquí, el término "estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos" se refiere a una estatina que tiene las características de una estatina estable en ácidos (como se discute arriba) y también es una estatina de transporte mediado por portadores (como se discute arriba) . De modo similar, como se usa aquí, el término "estatina de transporte mediado por portadores, muy poco soluble en agua" se refiere a las estatinas que tienen las características de una estatina casi insoluble en agua (como se describe arriba) así como que es una estatina de transporte mediado por portadores. Además, por ejemplo, como se usa aquí, el término "estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande" se refiere a una estatina que es una estatina de peso molecular grande (como se describe arriba) y además que es una estatina de transporte mediado por portadores. Los ejemplos de estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, casi insolubles en agua, incluyen la atorvastatina y la rosuvastatina, así como sus sales aceptables farmacéuticamente, y sus estereoisómeros. Existe una necesidad en la técnica por formulaciones de liberación modificada que liberan estatina de transporte mediado por portadores que son ya sea estables en ácidos, poco solubles en agua, y/o tienen pesos moleculares grandes, a velocidades que no saturen la velocidad de absorción en el intestino delgado y subsecuentemente en el hígado . Proveer las estatina de transporte mediado por portadores a tales velocidades maximiza su absorción específica hepática y por lo tanto concentra las estatinas dentro del hígado. La concentración de las estatina de transporte mediado por portadores en el hígado subsecuentemente limita su exposición sistémica, resultando en perfiles de seguridad y tolerancia mejorados. Como se usa aquí, el término "biodisponibilidad hepática" significa la cantidad de fármaco que se absorbe en los hepatocitos . Como se usa aquí, la frase formulación o forma de dosificación de "liberación modificada" incluye una preparación farmacéutica que alcanza una liberación deseada del fármaco desde la formulación. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada puede extender la influencia o el efecto de una dosis efectiva terapéuticamente de un compuesto activo en un paciente. Además de mantener los niveles terapéuticos del compuesto activo, una formularon de liberación modificada también se puede diseñar para retardar la liberación del compuesto activo por un periodo especifico.

Los métodos y formulaciones de esta invención se pueden usar con otros fármacos que son benéficos terapéuticamente para bajar los niveles de lípidos. Estos fármacos incluyen otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como la pravastatina, la fluvastatina, la simvastatina, o la lovastatina; fibratos, tales como el gemfibrozil; modificadores de la absorción del colesterol, tales como ezetimibe; resinas de fijación de ácidos biliares, tales como colestipol y colestiramina; y/u otros agentes, tales como aceites de pescado, ácido nicotínico, y probucol. Las formulaciones y métodos de esta invención, cuando se coadministran con otros agentes de reducción de lípidos, se pueden usar para reducir los efectos secundarios limitantes que se pueden observar cuando las formulaciones de estatina de liberación convencional de co-administran con otros agentes de reducción de lípidos. . Estatinas de Transporte Mediado por Portadores Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores (o un estereoisómero de la misma) , o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y los métodos para su uso. Como se usa aquí, la frase "cantidad efectiva terapéuticamente" incluye las cantidades de estatinas de transporte mediado por portadores (o los estereoisómeros de las mismas) , o las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, las cuales individualmente y/o en combinación con otros fármacos, proporcionan un beneficio en la prevención, tratamiento, y/o manejo de una o más condiciones o enfermedades que están asociadas con el colesterol alto y/o con los niveles altos de lípidos o pueden beneficiar de otra forma una disminución en los niveles sanguíneos de lípidos o los niveles de colesterol . Tales condiciones o enfermedades incluyen, pero no se limitan a hipercolesterolemia, hiperlipidemia, infarto de miocardio, aterosclerosis, apoplejía, isquemia, aterosclerosis coronaria, muerte coronaria, y/o mortalidad cardiovascular. La una o más enfermedades que se pueden tratar, manejar y/o prevenir por las formulaciones y/o los métodos de la presente invención también incluyen las enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia. En una modalidad, una cantidad efectiva terapéuticamente de una estatina de transporte mediado por portadores es la cantidad requerida para inhibir y/o reducir la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A (HMG-CoA) reductasa hepática. Las composiciones se pueden diseñar para aumentar y/o optimizar la absorción específica del hígado de las estatinas de transporte mediado por portadores desde el intestino, limitando así la exposición sistémica para las estatinas de transporte mediado por portadores y reduciendo al menos un efecto secundario indeseable que resulte de tal exposición, por ejemplo, cuando se administra una formulación de transporte mediado por portadores de liberación convencional. Como se usa aquí, el término "formulación de liberación convencional" significa una formulación que, cuando se evalúa en un baño de disolución USP en amortiguador pH 6.8, libera más de aproximadamente 80% de su contenido de estatina en menos de 1 hora. Como se usa aquí, el término "formulación de liberación retardada convencional" significa una formulación que (cuando se evalúa en un baño de disolución USP en amortiguador pH 6.8) después de una exposición a un ambiente ácido por 2 horas, libera más de aproximadamente 70% de su contenido de estatina en menos de aproximadamente 1 hora. La reducción de los efectos secundarios indeseables se logra administrando al menos una estatina de transporte mediado por portadores al hígado en una manera que proporcione un efecto de reducción del colesterol para el sujeto que reciba el fármaco, sin inhibir significativamente la síntesis sistémica de ubiquinona. En particular, la liberación de las estatinas de transporte mediado por portadores desde las composiciones de la invención se dirige al intestino delgado superior (el sitio primario de absorción) , a una velocidad diseñada para evitar saturar el aparato de absorción intestinal . Las composiciones inventivas también pueden lograr una velocidad de absorción menor que las formulaciones de liberación convencional, lo cual mejora la administración al hígado, de tal manera que la velocidad de administración es más consistente con la velocidad de absorción en los hepatocitos. Esto puede maximizar la absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores y maximiza la extracción subsecuente por el hígado, proporcionando un efecto de ahorro de la dosis y reduciendo significativamente la cantidad de estatina de transporte mediado por portadores desviada a la circulación sistémica. En tanto que no se desea estar vinculados con alguna teoría particular, las composiciones de la presente invención pueden evitar el desarrollo de la iopatía asociada con el agotamiento o reducción drástica de la ubiquinona en los tejidos periféricos . La optimización de la absorción hepática permite también el menor uso de la estatina de transporte mediado por portadores en las composiciones de la presente invención, con relación a las cantidades requeridas en las formas convencionales de estos fármacos . Debido a la administración más eficiente de las estatinas de transporte mediado por portadores lograda por las composiciones presentes, es posible reducir la cantidad de estatinas de transporte mediado por portadores incluida en estas composiciones. Por ejemplo, en las composiciones de atorvastatina y rosuvastatina, es posible reducir la cantidad de atorvastatina y rosuvastatina incluida, en aproximadamente 10% a aproximadamente 90% o en aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, o en aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o en aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, con relación a una formulación de liberación convencional del fármaco. En una modalidad, la cantidad de atorvastatina en la composición de la presente invención se puede reducir a aproximadamente 25%, con relación a una dosis de LIPITOR®. En otra modalidad, la cantidad de rosuvastatina en la composición de la presente invención se puede reducir a aproximadamente 25%, con relación a una dosis de CRESTOR®. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención también proporcionan ventajas en porque se pueden usar dosis equivalentes o mayores de las estatina de transporte mediado por portadores, con mejor eficiencia y/o menos efectos secundarios observados. Por ejemplo, las formulaciones de atorvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, desde 100% a 200% de la cantidad de atorvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Aun más, por ejemplo, las formulaciones de rosuvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, de 100% a 200% de la cantidad de rosuvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Sin embargo, aun con estas dosis mayores, las formulaciones de la presente invención logran una mejor eficiencia y menos efectos secundarios. Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o prevenir las condiciones o enfermedades que son beneficiadas por los niveles decrecientes de lípidos y/o colesterol en el cuerpo. Tales condiciones incluyen aquellas que se tratan y/o previene típicamente con las composiciones de estatinas de transporte mediado por portadores, tales como los eventos coronarios en los pacientes hipercolesterolémicos quienes carecen de la cardiopatía coronaria clínicamente evidente, y los eventos coronarios en los pacientes hipercolesterolémicos quienes exhiben la enfermedad arterocoronaria clínicamente evidente. Las composiciones presentes también se pueden usar como una terapia complementaria (a las restricciones dietéticas y el ejercicio) para reducir los niveles altos de colesterol total (C total) , colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) , apoliproproteina B (Apo B) , y triglicéridos, y para aumentar los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) en los sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada (Fredrickson Tipo Ha y Hb) , los niveles elevados de triglicéridos del suero (Fredrickson Tipo IV) , y la disbetaliproteinemia (Fredrickson Tipo III) , en los pacientes que no responden adecuadamente a las restricciones dietéticas. Las composiciones y métodos presentes también se pueden usar para tratar, manejar y/o prevenir una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia. Estatinas Estables en Ácidos La presente invención también se dirige a formulaciones de liberación modificada que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y los métodos para su uso, donde la formulación no resulta en una liberación retardada durante el paso del estómago al intestino. Opcionalmente, la invención también abarca formulaciones de tales estatinas donde la liberación de la estatina se retarda hasta que el fármaco ha pasado desde el estómago al intestino. Puesto que las estatinas usadas en las composiciones son estables bajo condiciones acidas, las composiciones no requieren un revestimiento protector para evitar la conversión de la estatina en el estómago a metabolitos antes de la absorción en el intestino. Aunque no se requieren, tales revestimientos protectores pueden usar no obstante si se desea una liberación retardada. La opción de usar, o no usar un revestimiento protector es deseable puesto que esto permite un mayor grado de flexibilidad al diseñar las formulaciones de liberación modificada que liberen las estatinas a la velocidad deseada. Por lo tanto, cuando se administran a un paciente, las composiciones de la presente invención pueden o no retardar la liberación de cantidades substanciales de las estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos hasta que la composición ha pasado salido del estómago y hacia el intestino. Las composiciones se pueden diseñar para aumentar y/u optimizar la absorción específica del hígado de las estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos desde el intestino, limitando así si exposición sistémica y reduciendo al menos un efecto secundario indeseable que resulte de tal exposición, por ejemplo, cuando se administra una formulación de transporte mediado por portadores, estable en ácidos . La reducción de los efectos secundarios indeseables se logra administrando al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos al hígado en una manera que proporcione un efecto de reducción del colesterol para el sujeto que recibe el fármaco, sin inhibir significativamente la síntesis sistémica de ubiquinona. En particular, la liberación de las estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos desde las composiciones de la invención tiene como objetivo al intestino delgado superior (el sitio primario de la absorción) , a una velocidad diseñada para evitar la saturación del aparato de absorción intestinal . Las composiciones inventivas también pueden lograr una menor velocidad de absorción que las formulaciones de liberación convencional, lo cual mejora la administración al hígado, de modo tal que la velocidad de administración es más consistente con la velocidad de absorción en los hepatocitos . Esto puede maximizar la absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos y maximiza su extracción subsecuente por el hígado, proporcionando un efecto de ahorro de la dosis y reduciendo significativamente la cantidad de estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos desviada a la circulación sistémica. En tanto que no se desea estar vinculados a alguna teoría particular, las composiciones de la presente invención pueden evitar el desarrollo de la miopatía asociada con el agotamiento o la reducción drástica de la ubiquinona en los tej idos periféricos . La optimización de la absorción en el hígado también permite el uso de menos estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos en las composiciones de la presente invención, con relación a las cantidades requeridas en las formas convencionales de estos fármacos . Debido a la administración más eficiente de las estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos lograda por las composiciones presentes, es posible reducir las cantidades de estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos incluidas en estas composiciones. Por ejemplo, en las composiciones de atorvastatina y rosuvastatina, es posible reducir la cantidad de atorvastatina o rosuvastatina incluida en aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, o en aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, o en aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o en aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, con relación a una formulación de liberación convencional del fármaco. En una modalidad, la cantidad de atorvastatina en las composiciones de la presente invención se puede reducir en aproximadamente 25%, con relación a una dosis de LIPITOR®. En otra modalidad, la cantidad de rosuvastatina en las composiciones de la presente invención se puede reducir en aproximadamente 25%, con relación a una dosis de CRESTOR®. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención también proporcionan ventajas porque se pueden usar dosis equivalentes, o superiores de estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos, con mejor eficiencia y/o menos efectos secundarios observados. Por ejemplo, las formulaciones de atorvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, desde 100% a 200% de la cantidad de atorvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Aun más, por ejemplo, las formulaciones de rosuvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, de 100% a 200% de la cantidad de rosuvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Sin embargo, aun con estas dosis superiores, las formulaciones de la presente invención logran mejor eficiencia y menos efectos secundarios.

Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o prevenir condiciones o enfermedades que se ven beneficiadas por los niveles decrecientes de lípidos y/o colesterol en el cuerpo. Tales condiciones incluyen aquellas que se tratan y/o previenen típicamente con las composiciones de estatina de transporte mediado por portadores, estables en ácidos convencionales, tales como los eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos quienes no presentan la cardiopatía coronaria clínicamente evidente, y/o los eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos que exhiben la enfermedad arterio coronaria clínicamente evidente. Las composiciones presentes también se pueden usar como una terapia complementaria (a las restricciones dietéticas y el ejercicio) para reducir los niveles elevados de colesterol total (C Total) , apoliproproteina B (Apo B) , y triglicéridos, y para aumentar los niveles de HDL-C en los sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada (Fredickson Tipo Ha y Hb) , niveles elevados de triglicéridos del suero (Fredickson tipo IV) , y la disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) en los pacientes quienes no responden adecuadamente a las restricciones dietéticas . Las composiciones y métodos presentes también se pueden usar para tratar, manejar, y/o prevenir una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia . Estatinas Poco Solubles en Agua La invención también abarca formulaciones de liberación modificada que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y los métodos para su uso, donde la solubilidad de la estatina ha sido mejorada. Aumentar la solubilidad de una estatina poco soluble en agua puede aumentar la velocidad de absorción en el lumen del intestino. Este aumento en la absorción, sin embargo, se puede diseñar de modo tal que los niveles de plasma de la estatina absorbida no saturan la velocidad de absorción subsecuente en el hígado. Mejorar la solubilidad de una estatina poco soluble en agua se puede lograr usando varios métodos. Como se usa aquí, el término "método de mejora de la solubilidad" se refiere a cualquier método que, cuando se usa como parte de la formulación, mejora la solubilidad de una estatina poco soluble en agua en al menos un nivel de solubilidad como se definen en la Pharmacopeia de los Estados Unidos (2002) . Por ejemplo, en una modalidad la solubilidad se mejora de "ligeramente soluble" a "moderadamente soluble" . En otra modalidad, la solubilidad se mejora de "muy ligeramente soluble" a "ligeramente soluble". En una modalidad adicional, la solubilidad se mejora de "prácticamente insoluble o insoluble" a "muy ligeramente soluble" . En una modalidad, la solubilidad de la estatina poco soluble se puede mejorar por micronización, esto se consigue mediante las técnicas de micronización convencionales conocidas por aquellas personas con experiencia en la técnica, por ejemplo, molienda a chorro, molienda por impacto, molienda con auxiliares (acuoso o solvente) , trituración en molino de bolas, molienda en molino de barras, o molienda en lecho fluidizado. En una modalidad de la invención, aproximadamente 90% de las partículas de fármaco tienen un tamaño menor de aproximadamente 20 micrones. En otra modalidad, aproximadamente 50% de las partículas de fármaco no tienen un tamaño superior a 10 micrones. En algunas modalidades, las partículas de la estatina poco soluble en agua se preparan como tamaño incluso menor, por ejemplo, sub-micrones . Adicionalmente, se pueden incluir excipientes en la formulación para mejorar la solubilidad/disolución de los fármacos poco solubles en agua. Por ejemplo, se pueden incluir en la formulación surfactantes, detergentes, o cualquier otro agente que mejore la disolución de las estatinas. Tales surfactantes incluyen, pero no se limita a, laurel sulfato de sodio. Las formulaciones de esta invención también contemplan la incorporación de excipientes adecuados para mantener la integridad de las partículas del ingrediente activo. Las composiciones se pueden diseñar para aumentar y/u optimizar la absorción específica del hígado de las estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua desde el intestino, limitando por lo tanto su exposición sistémica y reduciendo al menos un efecto secundario indeseable que resulta de tal exposición, por ejemplo, cuando se administra una formulación de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua. La reducción de los efectos secundarios indeseables se logra administrando al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua al hígado en una manera que proporciona un efecto de reducción del colesterol para el sujeto que recibe el fármaco, sin inhibir significativamente la síntesis sistémica de la ubiquinona. En particular, la liberación de las estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua desde las composiciones de la invención tiene como objetivo el intestino delgado superior (el sitio principal de absorción) , a una velocidad diseñada para evitar la saturación del aparato de absorción intestinal . Las composiciones inventivas también pueden lograr una velocidad de absorción menor que las formulaciones de liberación convencional, lo cual mejora la administración al hígado, de manera tal que la velocidad de administración es más consistente con la velocidad de absorción en los hepatocitos. Esto puede maximizar la absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua y maximiza la extracción subsecuente por el hígado, proporcionando un efecto de ahorro de la dosis y reduciendo significativamente la cantidad de estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua desviada a la circulación sistémica. En tanto que no se desea estar vinculados a alguna teoría particular, las composiciones de la presente invención pueden evitar el desarrollo de la miopatía asociada con el agotamiento o la reducción drástica de ubiquinona en los tejidos periféricos. La optimización de la absorción en el hígado también permite el uso de menos estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua en las composiciones de la presente invención, con relación a las cantidades requeridas en las formas convencionales de estos fármacos . Debido a la administración más eficiente de las estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua lograda por las composiciones presentes, es posible reducir la cantidad de las estatinas de transporte mediado por portadores, poco solubles en agua, incluidas en estas composiciones. Por ejemplo, en las composiciones de atorvastatina y rosuvastatina, es posible reducir la cantidad de atorvastatina o rosuvastatina incluida en aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, o en aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, o en aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o en aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, con relación a una formulación de liberación convencional del fármaco. En una modalidad, la cantidad de atorvastatina en la composición de la presente invención se puede reducir en aproximadamente 25%, con relación a una dosis de LIPITOR®. En otra modalidad, la cantidad de rosuvastatina en la composición, de la presente invención se puede reducir en aproximadamente 25%, con relación a una dosis de CRESTOR®. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención también proporcionan ventajas porque se pueden usar dosis equivalentes, o superiores de estatinas de transporte mediado por portadores, estables en ácidos, con mejor eficiencia y/o menos efectos secundarios observados. Por ejemplo, las formulaciones de atorvastatina. de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, desde 100% a 200% de la cantidad de atorvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Aun más, por ejemplo, las formulaciones de rosuvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, de 100% a 200% de la cantidad de rosuvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Sin embargo, aun con estas dosis superiores, las formulaciones de la presente invención logran mejor eficiencia y menos efectos secundarios.

Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o prevenir condiciones o enfermedades que se ven beneficiadas por los niveles decrecientes de lípidos y/o colesterol en el cuerpo. Tales condiciones incluyen aquellas que se tratan y/o previenen típicamente con las composiciones de estatina de transporte mediado por portadores, estables en ácidos convencionales, tales como los eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos quienes no presentan la cardiopatía coronaria clínicamente evidente, y/o los eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos que exhiben la enfermedad arterio coronaria clínicamente evidente. Las composiciones presentes también se pueden usar como una terapia complementaria (a las restricciones dietéticas y el ejercicio) para reducir los niveles elevados de colesterol total (C Total) , apoliproproteina B (Apo B) , y triglicéridos, y para aumentar los niveles de HDL-C en los sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada (Fredickson Tipo Ha y Hb) , niveles elevados de triglicéridos del suero (Fredickson tipo IV) , y la disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) en los pacientes quienes no responden adecuadamente a las restricciones dietéticas. Las composiciones y métodos presentes también se pueden usar para tratar, manejar, y/o prevenir una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia . Estatinas de Peso Molecular Grande La presente invención también se refiere a formulaciones de liberación modificada que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y los métodos para su uso, donde la permeabilidad de membrana de la estatina de peso molecular grande se mejora mediante la adición de un agente de mejoramiento. Tales formulaciones donde la permeabilidad de la estatina de peso molecular grande se mejora pueden aumentar su biodisponibilidad global. Como se usa aquí, el término "mejorador de permeabilidad de membrana" se refiere a cualquier agente que mejore la permeabilidad de membrana de una estatina de peso molecular grande . Se pueden usar varios enfoques para lograr una mejoría de la permeabilidad intestinal para las estatinas que tienen características de permeabilidad pobres debido a su tamaño molecular grande. Por ejemplo, agentes mejoradores de la permeación se pueden usar exitosamente para producir una alteración transitoria y reversible en la permeabilidad gastrointestinal. Este enfoque se puede usar para mejorar la absorción intestinal de las estatinas de peso molecular grande. Aunque la absorción intestina se puede aumentar de este modo, se debe evitar las velocidades de absorción intestinal que subsecuentemente saturen la velocidad de absorción en el hígado, para minimizar la biodisponibilidad sistémica de la estatina. Los agentes mejoradores que se pueden usar para aumentar la absorción intestinal incluyen, pero no se limitan a. ácidos grasos de cadena media, tales como los ácidos grasos de seis carbonos a veinte carbonos, y en particular las formas de ocho y diez carbonos, tales como el caprato de sodio. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a los ácidos grasos, esteres de ácidos grasos, alcoholes grasos. Tales compuestos pueden ser hidrofóbicos o tienen solubilidad limitada en agua, y los compuestos pueden tener un peso molecular de desde aproximadamente 150 a aproximadamente 300 Dalton. Los alcoholes grasos incluyen, pero no se limitan a, alcohol estearílico, y alcohol oleílico. Los ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, ácido laurico, ácido mirístico, ácido palmitito, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido capricho, monoglicéridos, diglicéridos, acilcolinas, ácidos caprilicos, acilcarnitinas, caprato de sodio, y ácido palmitoleico. Los esteres de ácidos grasos que contienen más de 10 a 12 carbonos también se pueden usar. Los ejemplos de esteres de ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a, miristato de isopropilo y los metil y etil esteres de ácido oleico y laurico.

Los mejoradores iónicos también se pueden usar. Los ejemplos de mejoradores iónicos que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, laurel sulfato de sodio, laurato de sodio, polioxietileno 20-cetileter, lauret-9, dodeciisulfato de sodio, y dioctil sulfosuccinato de sodio. Las sales biliares también se pueden usar. Los ejemplos de sales biliares que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio, y glicohidrofusidato de sodio. Se pueden usar agentes quelantes. Los ejemplos de agentes quelantes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a ácido etilendiamintetraacetico (EDTA) , ácido cítrico, y salicilatos. Otro grupo de mejoradores incluye los alcoholes de bajo peso molecular. Tales alcoholes pueden tener un peso molecular menor de aproximadamente 200 Daltons, menor de aproximadamente 150 Daltons, o menos de aproximadamente 100 Dálton. Estos también pueden ser hidrofílicos, teniendo una solubilidad en agua mayor que aproximadamente 2 %en peso, aproximadamente 5 %en peso o aproximadamente 10 %en peso a la temperatura ambiente. Los ejemplos de tales alcoholes incluyen, pero no se limitan a metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina, polietilenglicol, propanodiol, y propilenglicol . También se pueden usar sulfóxidos. Los ejemplos de sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetil sulfóxido y decmetil sulfóxido. Otros mejoradores que se pueden usar incluyen urea y sus derivados, ureas cíclicas insaturadas, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ciclodextrinas, derivados de enamina, -terpenos, liposomas, acil carnitinas, colinas, péptidos (incluyendo secuencias de poliarginina o secuencias ricas en arginina) , miméticos de péptido, hexil ftalato de dietilo, miristato de octildodecilo, isoestearato de isoestearilo, triglicéridos caprilicos/caprichos, oleato de glicerilo, y varios aceites (tales como gualteria o eucaliptol) . Otros ejemplos de mejoradores adecuados para usarse en la presente invención se proporcionan por Santus et al . , (1993) Journal of Controlled Reléase 25:1, y Remington, ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia por su discusión de los mejoradores. Las composiciones se pueden diseñar para aumentar y/u optimizar la absorción específica del hígado de las estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande desde el intestino, limitando así su exposición sistémica y reduciendo al menos un efecto secundario indeseable que resulta de tal exposición, por ejemplo, cuando se administra una formulación de estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande convencional. La reducción de los efectos secundarios indeseables se logra administrando al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande al hígado en una manera que proporcione un efecto de reducción del colesterol para el sujeto que recibe el fármaco, sin inhibir significativamente la síntesis sistémica de ubiquinona. En particular, la liberación de las estatinas de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande desde las composiciones de la invención tiene como objetivo el intestino delgado superior (el sitio primario de absorción) , a una velocidad diseñada para evitar la saturación del aparato de absorción intestinal . Las composiciones inventivas también pueden lograr una velocidad de absorción menor que las formulaciones de liberación convencional, lo cual mejora la administración al hígado, de tal manera que la velocidad de administración es más consistente con la velocidad de absorción en los hepatocitos. Esto puede maximizar la absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores y maximiza la extracción subsecuente por el hígado, proporcionando un efecto de ahorro de la dosis y reduciendo significativamente la cantidad de estatina de transporte mediado por portadores desviada a la circulación sistémica. En tanto que no se desea estar vinculados con alguna teoría particular, las composiciones de la presente invención pueden evitar el desarrollo de la miopatía asociada con el agotamiento o reducción drástica de la ubiquinona en los tejidos periféricos . La optimización de la absorción hepática permite también el menor uso de la estatina de transporte mediado por portadores en las composiciones de la presente invención, con relación a las cantidades requeridas en las formas convencionales de estos fármacos. Debido a la administración más eficiente de las estatinas de transporte mediado por portadores lograda por las composiciones presentes, es posible reducir la cantidad de estatinas de transporte mediado por portadores incluida en estas composiciones. Por ejemplo, en las composiciones de atorvastatina y rosuvastatina, es posible reducir la cantidad de atorvastatina y rosuvastatina incluida, en aproximadamente 10% a aproximadamente 90% o en aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, o en aproximadamente 10% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, o en aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, o en aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, con relación a una formulación de liberación convencional del fármaco. En una modalidad, la cantidad de atorvastatina en la composición de la presente invención se puede reducir a aproximadamente 25%, con relación a una dosis de LIPITOR®. En otra modalidad, la cantidad de rosuvastatina en la composición de la presente invención se puede reducir a aproximadamente 25%, con relación a una dosis de CRESTOR®. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención también proporcionan ventajas porque se pueden usar dosis equivalentes o mayores de las estatinas de transporte mediado por portadores, con mejor eficiencia y/o menos efectos secundarios observados. Por ejemplo, las formulaciones de atorvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, desde 100% a 200% de la cantidad de atorvastatina en las formulaciones de liberación convencional . Aun más, por ejemplo, las formulaciones de rosuvastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, de 100% a 200% de la cantidad de rosuvastatina en las formulaciones de liberación convencional. Sin embargo, aun con estas dosis mayores, las formulaciones de la presente invención logran una mejor eficiencia y menos efectos secundarios. Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o prevenir condiciones o enfermedades que se ven beneficiadas por los niveles decrecientes de lípidos y/o colesterol en el cuerpo. Tales condiciones incluyen aquellas que se tratan y/o previenen típicamente con las composiciones de estatina de transporte mediado por portadores, estables en ácidos convencionales, tales como los eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos quienes no presentan la cardiopatía coronaria clínicamente evidente, y/o los eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos que exhiben la enfermedad arterio coronaria clínicamente evidente. Las composiciones presentes también se pueden usar como una terapia complementaria (a las restricciones dietéticas y el ejercicio) para reducir los niveles elevados de colesterol total (C Total) , apoliproproteina B (Apo B) , y triglicéridos (TG) , y para aumentar los niveles de HDL-C en los sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada (Fredickson Tipo Ha y Hb) , niveles elevados de triglicéridos del suero (Fredickson tipo IV) , y la disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) en los pacientes quienes no responden adecuadamente a las restricciones dietéticas . Las composiciones y métodos presentes también se pueden usar para tratar, manejar, y/o prevenir una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia . Las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación que modifique la liberación de las estatinas de transporte mediado por portadores. Los ejemplos de formulaciones de liberación modificada adecuados que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a sistemas de matriz, bombas osmóticas, y formas de dosificación controlada por membranas . Estas formulaciones pueden ser composiciones de unidad individual o de varias unidades . Las formulaciones de la presente invención pueden comprender al menos una estatina de transporte mediado por portadores, la cual también puede ya sea estable en ácidos, poco soluble en agua, y/o tiene un peso molecular grande, tales como, por ejemplo, atorvastatina y rosuvastatina, derivados o estereoisómeros de las mismas, o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Cada uno de estos tipos de formas de dosificación se describe brevemente abajo. Una discusión más detallada de tales formas también se puede encontrar por ejemplo en, The Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva york (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentáis, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (ed.), Marcel Dekker, Inc Nueva York, (1992) , los contenidos relevantes de los cuales se incorporan aquí como referencia para este propósito. Formas de Dosificación Basadas en Matrices En algunas modalidades, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación basadas en matrices . Las formulaciones de matriz de acuerdo con la invención pueden incluir, por ejemplo, polímeros solubles en agua, y/o hidrofóbicos, por ejemplo, insolubles en agua. Las formulaciones de matriz de la presente invención se pueden preparar opcionalmente con revestimientos funcionales, los cuales pueden ser entéricos, por ejemplo, que exhiben una solubilidad dependiente del pH, o no entéricos, por ejemplo, que exhiben una solubilidad independiente del pH. Las formulaciones de matriz de la presente invención se pueden preparar usando, por ejemplo, compresión directa o granulación húmeda. Un revestimiento funcional, como se señala arriba, se puede aplicar después de acuerdo con la invención. Adicionalmente se puede aplicar un revestimiento de barrera o sellante sobre un núcleo de tableta de matriz antes de la aplicación de un revestimiento funcional. El revestimiento de barrera o sellado puede tener el propósito de separar un ingrediente activo de un revestimiento funcional, el cual puede interactuar con el ingrediente activo, o este puede prevenir que la humedad tenga contacto con el ingrediente activo. Los detalles sobre las barreras y selladores se proporcionan abajo. En una forma de dosificación basada en matrices de acuerdo con la presente invención, la estatina de transporte mediado por portadores y el (los) excipiente (s) aceptables farmacéuticamente se dispersan dentro de una matriz polimérica, la cual comprende típicamente uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua. El fármaco puede ser liberado desde la forma de dosificación por difusión y/o erosión. Tales sistemas de matriz se describen con detalle por Wise y Kydonieus, supra. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, o polietilenglicol, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo) , poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de isobutilo) , poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli (acrilato de isobutilo), poli (acrilato de octadecilo) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno) , poli (tereftalato de etileno) , poli (vinil isobutil éter) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) , p poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Como se usa aquí, el término "excipientes aceptables farmacéuticamente" incluye los ingredientes que son compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica, en particular los ingredientes activos, y no perjudiciales para el paciente cuando se . administran en cantidades aceptables . Los excipientes aceptables farmacéuticamente adecuados incluyen, pero no se limitan a portadores, tales como citrato de sodio y fosfato de calcio, rellenadores o entendedores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, talco, y ácido silícico; aglutinantes, tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrosa, y acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegradotes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de papa y tapioca, ácido algínico ciertos silicatos, EXPLOTAB™, crospovidona, y carbonato de sodio; agentes retardantes de disolución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetilito y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como arcilla de caolín y bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, y laurel sulfato de sodio; estabilizadores, tales como ácido fumárico; agentes colorantes; agentes amortiguadores; agentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes citados anteriormente se dan como ejemplos solamente y no se considera que incluyan todas las posibles elecciones . Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o se clasifican en más de un grupo. Tales clasificaciones son solamente descriptivas, y no se pretende limitar algún uso de un excipiente particular. En una modalidad, una forma de dosificación basada en matriz comprende atorvastatina; al menos un diluyente tal como lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; al menos un polímero de liberación controlada tal como METHOCEL™ o polivinil pirrolidona; un mejorador de permeabilidad tal como caprato de sodio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un lubricante tal como" estato de magnesio; y un surfactante, tal como laurel sulfato de sodio. Esta composición se comprime en una matriz polimérica que comprende al menos un polímero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa . Las cantidades y los tipos de polímeros, y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones inventivas se seleccionan por lo general para lograr un perfil de liberación deseado de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, como se describe abajo. Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación a la cantidad de polímero soluble en agua, se puede retardar o desacelerar la liberación del fármaco. Esto se debe en parte, a una impermeabilidad aumentada de la matriz polimérica, y en algunos casos, a una velocidad disminuida de erosión durante el transito a través del tracto Gl . Formas de Dosificación de Bopiba Osmótica En otra modalidad de la invención las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación de bomba osmótica. En una forma de dosificación de bomba osmótica, un núcleo que contiene la estatina de transporte mediado por portadores y opcionalmente uno o más excipientes osmóticos se reviste típicamente con una membrana permeable selectivamente, que tiene al menos un orificio. La membrana permeable selectivamente generalmente es permeable al agua, pero impermeable al fármaco. Cuando el sistema se expone a los fluidos corporales, el agua penetra a través de la membrana permeable selectivamente en el núcleo que contiene el fármaco y los excipientes osmóticos opcionales . La presión osmótica aumenta dentro de la forma de dosificación. Consecuentemente, el fármaco se libera a través del (de los) orificio (s) en un intento por nivelar la presión osmótica a través de la membrana permeable selectivamente. En las bombas más complejas, la forma de dosificación puede contener dos compartimentos internos en el núcleo. El primer compartimiento contiene el fármaco y el segundo compartimiento puede contener un polímero, el cual se' hincha por el contacto con el fluido acuoso. Después de la ingestión, este polímero se hincha dentro del compartimiento que contiene el fármaco, disminuyendo el volumen ocupado por el fármaco, administrando por ello el fármaco desde el dispositivo a una velocidad controlada durante un periodo extenso de tiempo. Tales formas de dosificación se usan frecuentemente cuando se desea un perfil de liberación de orden cero. Las bombas osmóticas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,088,864, 4,200,098, y 5,573,776, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia para este propósito, describen bombas osmóticas y los métodos para su fabricación. Las bombas osmóticas útiles de acuerdo con la presente invención se pueden fabricar comprimiendo una tableta de un fármaco activo osmóticamente, o un fármaco inactivo osmóticamente en combinación con un agente activo osmóticamente, y después revistiendo la tableta con una membrana permeable selectivamente la cual es permeable a un fluido basado en agua exterior pero impermeable al fármaco y/o al agente osmótico. Uno o más orificios de administración se pueden perforar a través de la pared de la membrana permeable selectivamente. Alternativamente, se pueden formar uno o más orificios en la pared incorporando materiales de formación de poros que se puede lixiviar en la pared. En la operación, el fluido de base acuosa exterior se impregna a través de la pared de la membrana permeable selectivamente y hace contacto con el fármaco para formar una solución o suspensión del fármaco. La solución o suspensión del fármaco se bombea entonces a través del orificio cuando el fluido fresco se impregna a través de la membrana permeable selectivamente. Los materiales típicos para la membrana permeable selectivamente incluyen polímeros permeables selectivamente conocidos en la técnica para ser usados en membranas de osmosis y de osmosis inversa, tales como acilato de celulosa, díacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, etil carbamato de acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato acetato de celulosa, metil carbamato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, dimetil aminoacetato acetato de celulosa, etil carbamato acetato de celulosa, cloroacetato acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanlato de celulosa, valerato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, succinato propionato de celulosa, metil celulosa, p-toluen sulfonato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, derivados de poliestireno ligeramente reticulado, poli (estireno sulfato de sodio) , poli (cloruro de vinilbenciltrimetil amonio) , y/o mezclas de los mismos. Los agentes osmóticos que se pueden usar en la bomba son típicamente solubles en el fluido que entra al dispositivo, enseguida de la administración, resultando en un gradiente de presión osmótica a través de la pared permeable selectivamente contra el fluido exterior. Los agentes osmóticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sucrosa, glucosa, polímeros hidrofílicos tales como polímeros de celulosa, y/o mezclas de los mismos. Como se discute arriba, la forma de dosificación de bomba osmótica puede contener un segundo compartimiento que contiene un polímero que se puede hinchar. Los polímeros adecuados que se pueden hinchar interactúan típicamente con el agua o con los fluidos biológicos acuosos, lo cual provoca que se hinchen o expandan a un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables exhiben la habilidad de hincharse en agua y/o fluidos biológicos impregnados dentro de su estructura polimérica, para aumentar la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros se pueden hinchar o expandirse en un grado muy alto, exhibiendo usualmente un aumento de 2 a 50 veces su volumen. Los polímetros pueden ser reticulados o no reticulados. En una modalidad, los polímeros que se pueden hinchar son polímeros hidrofílicos. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, poli (metacrilato hidroxi alquilo) que tiene un peso molecular de desde aproximadamente 30,000 a aproximadamente 5,000,000; kappa-carragenano; polivinilpirrolidona que tienen un peso molecular de desde aproximadamente 10,000 a aproximadamente 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolitos; poli (vinil alcohol) que tiene cantidades pequeñas de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído, y que tiene un grado de polimerización de aproximadamente 200 a aproximadamente 30,000; una mezcla que incluya metil celulosa, agar reticulado y carboximetil celulosa; un copolímero que se puede hinchar en agua, insoluble en agua, producido formando una dispersión de anhídrido maleico dividido finamente con estireno, etileno, propileno, butileno, o isobutileno; polímeros que se pueden hinchar en agua de N-vinil lactamas; y/o mezclas de cualquiera de los anteriores . El término "orificio" como se usa aquí, comprende los medios y métodos adecuados para liberar el fármaco desde la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que se han perforado a través de la membrana permeable selectivamente, mediante procedimientos mecánicos. Alternativamente, un orificio se puede formar incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en la membrana permeable selectivamente. En tales casos, los poros de la membrana permeable selectivamente forman un "pasaje" para el paso del fármaco. Tales formulaciones de "pasaje" se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770 y 3,916,899, las descripciones relevantes de las cuales se incorporan aquí como referencia para este propósito. Las bombas osmóticas útiles de acuerdo con esta invención se pueden fabricar mediante las técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, el fármaco y otros ingredientes se pueden triturar juntos y se prensan en un sólido que tiene las dimensiones deseadas (por ejemplo, correspondiente al primer compartimiento) . El polímero que se puede hinchar se prepara después, se pone en contacto con el fármaco, y ambos se rodean con el agente permeable selectivamente. Si se desea, el componente de fármaco y el componente polimérico se pueden prensar juntos antes de aplicar la membrana permeable selectivamente . La membrana permeable selectivamente se puede aplicar mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, mediante moldura, rociado o inmersión. Formas de Dosificación Controladas por Membrana Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se pueden proporcionar también como formulaciones controladas por membrana. Las formulaciones controladas por membrana de la presente invención se pueden fabricar preparando un núcleo de liberación rápida, el cual puede ser del tipo monolítico (por ejemplo, tabletas) , o de unidades múltiples (por ejemplo, granulos) , y revistiendo el núcleo con una membrana. El núcleo controlado por membrana se puede revestir después con un revestimiento funcional. En medio del núcleo controlado por membrana y el revestimiento funcional, se puede aplicar una barrera o sellador. La barrera o sellador alternativamente o adicionalmente se puede proporcionar entre el núcleo de liberación rápida y el revestimiento de membrana. De detalles de las formas de dosificación controladas por membrana se proporcionan abajo.

En una modalidad, las estatinas de transporte mediado por portadores se proporcionan en formulaciones controladas por membrana ultiparticuladas . Las estatinas de transporte mediado por portadores se pueden formar en un núcleo activo aplicando el fármaco a una semilla de gragea que tiene un diámetro promedio en el rango de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.1 mm o aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1.00 mm. La estatina de transporte mediado por portadores se puede aplicar con o sin excipientes adicionales sobre los núcleos inertes, y se puede rociar por solución o suspensión usando un revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, el revestidor Wurster) o el sistema de revestimiento de bandeja. Alternativamente las estatinas de transporte mediado por portadores se pueden aplicar como un polvo sobre los núcleos inertes usando un aglutinante para adherir las estatinas de transporte mediado por portadores sobre los núcleos . Los núcleos activos se pueden formar también por extrusión del núcleo con plastificantes (descritos abajo) y cualquier otro auxiliar de procesamiento según sea necesario. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención comprenden al menos un material polimérico, el cual se aplica como un revestimiento de membrana a los núcleos que contienen el fármaco. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de isobutilo) , y poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo) , polo (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de isobutilo) , poli (acrilato de octadecilo), poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno) , poli (tereftalato de etileno) , poli (vinil isobutil éter) , poli (acetato de vinilo), poli (cloruro de vinilo), o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros EUDRAGIT™ (disponibles de Rohm Pharma) son substancias de laca polimérica basadas en acrilatos y/o metacrilatos. Un polímero adecuado que es permeable libremente al ingrediente activo y el agua es el EUDRAGIT™ RL. Un polímero adecuado que es ligeramente permeable al ingrediente activo u al agua es EUDRAGIT™ RS. Otros polímeros adecuados los cuales son ligeramente permeables al ingrediente activo y al agua, y que exhiben una permeabilidad dependiente del pH incluyen, pero no se limitan a, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT™ S, y EUDRAGIT™ E. EUDRAGIT™ RL y RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de esteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. Los grupos amonio se presentan como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. EUDRAGIT™ RL y RS son libremente permeable (RL) y ligeramente permeable (RS) , respectivamente, independiente del pH. Los polímeros se hinchan en agua y los jugos digestivos, en una manera independiente del pH. En el estado hinchado, estas son permeables al agua y a compuestos activos disueltos. EUDRAGIT™ L es un polímero aniónico sintetizado a partir de metil éster de ácido metacrílico y ácido metacrílico. Este es insoluble en ácidos y agua pura. Se vulva soluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT™ L es dependiente de pH. Arriba de pH 5 el polímero se vuelve cada vez más permeable. En una modalidad que comprende la forma de dosificación controlada por membrana, el material polimérico comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio, o una mezcla de los mismos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L (Rohm Pharma) son particularmente adecuados para usarse en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastroresistentes y enterosolubles. Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y ácidos diluyentes. Estas se disuelven a pH superiores, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT™ L se pueden usar como componentes individuales en el revestimiento polimérico o en combinación, en cualquier relación. Usando una combinación de los polímeros, el material polimérico puede exhibir una solubilidad a un pH entre los pHs a los cuales EUDRAGIT™ L y EUDRAGIT™ S son solubles por separado. El revestimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua aceptables farmacéuticamente, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menor de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua aceptables farmacéuticamente. Alternativamente, el revestimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua aceptables farmacéuticamente, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos del 50% del contenido polimérico total) de uno. o más polímeros solubles en agua, aceptables farmacéuticamente.

Los copolímeros de metacrilato de amonio tales como EUDRAGIT™ RS y EUDRAGIT™ RL (Rohm Pharma) son adecuados para usarse en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones amortiguadoras, o fluidos digestivos a través del rango completo de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y fluidos digestivos independientemente del pH. En el estado hinchado estos son entonces permeables al agua y los agentes terapéuticos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la relación de los grupos acrilato de etilo (EA) , metacrilato de metilo (MMA) , y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (TAMCI) en el polímero. Aquellos que tienen relaciones de EA:MMA:TAMCI de 1:2:0.2 (EUDRAGIT™ RL) son más permeables que aquellos con relaciones de 1:2:0.1 (EUDRAGIT™ RS) . Los polímeros de EUDRAGIT™ RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad. Los polímeros de EUDRAGIT™ RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los copolímeros de metacrilato de amonio se pueden combinar en cualquier relación deseada. Por ejemplo, se puede usar una relación de EUDRAGIT™ RS:EUDRAGIT™ RL (90:10). Las relaciones se pueden ajustar además para proporcionar un retardo en la liberación del fármaco. Por ejemplo, la relación de EUDRAGIT™ RS:EUDRAGIT™ RL puede ser de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20, aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier relación intermedia. En tales formulaciones, el polímero EUDRAGIT™ RS menos permeable comprendería en general la mayoría del material polimérico. Los copolímeros de metacrilato de amonio se pueden combinar con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico para lograr el retardo deseado en la liberación del fármaco. Se pueden usar relaciones de copolímero de metacrilato de amonio (por ejemplo, EUDRAGIT™ RS) a copolímeros de ácido metacrílico en el rango de 99:1 a aproximadamente 20:80. Los dos tipos de polímeros también se pueden combinar en el mismo material polimérico, o se proporcionan como revestimientos separados que se aplican al núcleo. Además de los polímeros EUDRAGIT™ descritos arriba, se pueden usar muchos otros de tales copolímeros para controlar la liberación del fármaco. Estos incluyen copolímeros de metacrilato éster (por ejemplo EUDRAGIT™ NE 30D) . La información adicional sobre los polímeros EUDRAGIT™ se puede encontrar en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems" , en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical dosage Forms, ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., Nueva York, (pp. 109-114). Además de los polímeros EUDRAGIT™ discutidos arriba, se pueden usar otros polímeros entéricos, o dependientes del pH. Tales polímeros pueden incluir los grupos ftalato, butirato, succinato y/o melitato. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato hidrógeno de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de almidón, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de polivinilo, y butirato ftalato de polivinilo. La membrana de revestimiento puede comprender además uno o más excipientes solubles para aumentar la permeabilidad del material polimérico. Convenientemente, el excipiente soluble se selecciona de entre un polímero soluble, un surfactante, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, y un alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen, pero no se limitan a polivinil pirrolidona, polietilen glicol, cloruro de sodio, surfactantes tales como laurel sulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico, y ácido tartárico, azucares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa, y sucrosa, alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma de xantano, dextrinas, y maltodextrinas. En algunas modalidades, se pueden usar polivinil pirrolidona, manitol, y/o polietilenglicol como los excipientes solubles. El (los) excipiente (s) solubles se pueden usar en una cantidad de desde aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, con base en el peso seco total del polímero. En otra modalidad, el material polimérico comprende uno o más polímeros insolubles en agua, los cuales también son insolubles en los fluidos gastrointestinales, y uno o más compuestos formadores de poros, solubles en agua. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede comprender un terpolímero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, y/o polivinilalcohol. Los compuestos formadores de poros, solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polivinilpirrolidona, y/o polietilenglicol. Los compuestos formadores de poros se pueden distribuir uniformemente y aleatoriamente en todo el polímero insoluble en agua. Típicamente, los compuestos formadores de poros comprenden aproximadamente 1 parte a aproximadamente 35 partes por aproximadamente 1 a aproximadamente 10 partes de los polímeros insolubles en agua. Cuando tales formas de dosificación entran en contacto con el medio de disolución (por ejemplo, los fluidos intestinales) , los compuestos formadores de poros dentro del material polimérico se disuelven para producir una estructura porosa a través de la cual se difunde el fármaco. Tales formulaciones se describen con más detalle en la Patente Norteamericana No. 4,557,925, la parte relevante de la cual se incorpora aquí como referencia para este propósito. La membrana porosa también se puede revestir con un revestimiento entérico como se describe aquí, para inhibir la liberación en el estómago. En una modalidad, una forma de dosificación de liberación controlada por difusión comprende rosuvastatina; al menos un diluyente tal como lactosa anhidra o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio; una membrana de control de velocidad de al menos un polímero insoluble en agua, tal como acetato de polivinilo y al menos un polímero soluble en agua tal como sucrosa. El material polimérico también puede incluir uno o más agentes auxiliares tales como rellenadores, plastificantes, y/o agentes an i-espumantes. Los rellenadores representativos incluyen talco, sílice pirógena, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada, y trisilicato de magnesio.

La cantidad de rellenador usada varía típicamente desde aproximadamente 2% a aproximadamente 300% en peso, y puede variar desde aproximadamente 20% a aproximadamente 100% con base en el peso seco total del polímero. En una modalidad, el talco es el rellenador. Las membranas de revestimiento, y también los revestimientos funcionales pueden incluir también un material que mejore el procesamiento de los polímeros. Tales materiales se conocen en general como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, ftalil butil glicolato de butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalil etil glicolato de etilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropionina, diacetina, ftalato de dibutilo, acetol monoglicérido, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, esteres de acetato, triacetato de glicerol, trietil citrato de acetilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, octal ftalato de butilo, ftalato de diisononilo, octal ftalato de butilo, azelato de dioctilo, talato epoxidisado, trimelitato de trisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo, y monocaprato de glicerilo. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante usada en el material polimérico varía desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, por ejemplo, aproximadamente 10, 20, 30, 40, o 50% con base en el peso del polímero seco. También se pueden incluir agentes antiespumantes . En una modalidad, el agente antiespumante es simeticona. La cantidad de agente antiespumante usada comprende típicamente desde aproximadamente 0% a aproximadamente 0.5% de la formulación final . La cantidad de polímero a ser usada en las formulaciones controladas por membrana se ajusta típicamente para lograr las propiedades deseadas de administración del fármaco, incluyendo la cantidad de fármaco a ser administrada, la velocidad y la ubicación de la administración del fármaco, el retardo de tiempo de liberación del fármaco, y el tamaño de los microparticulados en la formulación. La cantidad de polímero aplicada típicamente proporciona una ganancia de peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 100% para los núcleos.

En una modalidad, la ganancia de peso del material polimérico varía desde aproximadamente 25% a aproximadamente 70%. Una membrana polimérica puede incluir componentes adicionales a los polímeros, tales como, por ejemplo, rellenadores, plastificantes, estabilizadores, u otros excipientes y auxiliares de procesamiento. Un ejemplo de un componente adicional de la membrana es carbonato hidrógeno de sodio, el cual puede actuar como un estabilizador. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluyendo los copolímeros, rellenadores, plastificantes, y excipientes opcionales y auxiliares de procesamiento, proporciona típicamente una ganancia de peso en los núcleos de aproximadamente 10% a aproximadamente 450%. En una modalidad, la ganancia de peso es de aproximadamente 30% a aproximadamente 160%. El material polimérico se puede aplicar mediante cualquier método conocido, por ejemplo, mediante rociado usando un revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, revestimiento de Wurster) o el sistema de revestimiento de bandeja. Los núcleos revestidos se secan típicamente o se curan después de la aplicación del material polimérico. El curado significa que las micropartículas se .mantienen a una temperatura controlada por un tiempo suficiente para proporcionar velocidades de liberación estables. El curado se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un horno o en un secador de lecho fluidizado. El curado se puede llevar a cabo a una temperatura superior a la temperatura de transición vitrea del material polimérico usado en la formulación, por ejemplo, a aproximadamente 30°C, 40°C, 50°C, o 60°C, dependiendo del polímero. Un sellador o barrera también se puede aplicar al revestimiento polimérico. Alternativamente o adicionalmente, una capa selladora o de barrera se puede aplicar al núcleo antes de aplicar el material polimérico. Una capa selladora o de berrera no se destina por lo general para modificar la liberación de las estatinas de transporte mediado por portadores . Los selladores o barreras adecuados son agentes permeables o solubles tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil etilcelulosa, polivinilpirrolidona, y goma de xantano. Un sellador/barrera exterior, por ejemplo, se podría usar para mejorar la resistencia a la humedad de la formulación completa. Un sellador/barrea entre el núcleo y el revestimiento, por ejemplo, se podría usar para proteger los contenidos del núcleo de un revestimiento polimérico exterior que puede exhibir propiedades de disolución dependientes del pH o independientes del pH. Adicionalmente, puede haber casos en los cuales se desean ambos efectos, es decir, resistencia a la humedad y protección del núcleo, en los cuales se aplica un sellador/barrera entre el núcleo y el revestimiento de membrana polimérica, y después fuera del revestimiento de membrana polimérica. Se pueden agregar otros agentes para mejorar la procesabilidad de una capa selladora o de barrera. Tales agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, sílice micronizada, sílice pirógena, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio, y estearato de magnesio, o una mezcla de los mismos. La capa selladora o de barrera se puede aplicar a partir de solución (por ejemplo acuosa) o suspensión usando cualquier medio conocido, tales como revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, revestimiento de Wurster) o el sistema de revestimiento en bandeja. Los selladores o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, BLANCO OPADRY Y-1-700 y BLANCO OY/B28920 OPADRY, cada uno de los cuales se encuentra disponible de Colorcon Limited, Inglaterra. La invención también proporciona una forma de dosificación oral que contiene una formulación de estatina de transporte mediado por portadores microparticulada como se define aquí más arriba, en forma de comprimidos oblongos, cápsulas, partículas para suspensión antes de la dosificación, bolsitas, o tabletas. Cuando la forma de dosificación está en forma de tabletas, las tabletas pueden ser tabletas de desintegración, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de derretimiento rápido, y/o minitabletas. La forma de dosificación puede ser de cualquier forma adecuada para la administración oral de un fármaco, tales como esferoidal, oval con forma de cubo, o elipsoidal. Las formas de dosificación se pueden preparar a partir de multiplarticulados en una manera conocida en la técnica e incluyen los excipientes adecuados aceptables farmacéuticamente, según se desee. Cápsulas de Gelatina Blanda Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar también como líquidos, los cuales se pueden llenar en cápsulas de gelatina blanda. Por ejemplo, el líguido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado, o cualquier otro medio líquido deseado que lleve las estatinas de transporte mediado por portadores. El líquido se puede diseñar para mejorar la solubilidad de las estatinas de transporte mediado por portadores tras la liberación, o se pueden diseñar para formar una emulsión que contenga el fármaco o la fase dispersada tras la liberación. Los ejemplos de tales técnicas son bien conocidos en la técnica. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden revestir, según se desee, con un revestimiento funcional para retardar la liberación del fármaco. Revestimientos Funcionales Todas las modalidades particulares descritas arriba, incluyendo, pero no limitadas a, las basadas en matriz, basadas en bombas osmóticas, cápsulas de gelatina suave, y/o las formas controladas por membrana, las cuales además puede tomar la forma de formas de dosificación monolíticas y/o de dosis unidades múltiples, pueden tener un revestimiento funcional . Tales revestimientos sirven en general al propósito de retardar la liberación del fármaco por un periodo predeterminado. Por ejemplo, tales revestimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago son ser sometido al ácido del estómago o los jugos digestivos. Para las estatinas estables en ácidos usados en las formulaciones de la presente invención, tales revestimientos protectores no se requieren, pero se pueden usar como otro modo para controlar el tiempo y el lugar de administración del fármaco. Por lo tanto tales revestimientos se pueden disolver o erosionar al alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal, tal como el intestino superior. Tales revestimientos funcionales puede exhibir perfiles de solubilidad dependientes del pH (entéricos) o independientes del pH (no entéricos) . Aquellos con perfiles independientes del pH en general se erosionan o disuelven después de un periodo predeterminado, y el periodo se relación por lo general con el espesor y al composición del revestimiento. Aquellos con perfiles dependientes del pH, por otro lado, pueden mantener su integridad mientras se encuentra en el pH del ácido del estómago, pero se erosiona o disuelve rápidamente tras entrar al intestino superior más básico. Por lo tanto, una formulación basada en matriz, basada en bomba osmótica, o controlada por membrana se puede revestir además con un revestimiento funcional que retarde la liberación del fármaco. Por ejemplo, una formulación controlada por membrana se puede revestir con un revestimiento entérico que retarde la exposición de la formulación controlada por membrana hasta que se alcance el intestino superior. Tras dejar el estómago ácido y entrar al intestino más básico. El revestimiento entérico se disuelve. La formulación controlada por membrana se expone después al fluido gastrointestinal, y entonces libera al menos una estatina de transporte mediado por portadores durante un periodo prolongado, de acuerdo con la invención. Los ejemplos de revestimientos funcionales tales como aquellos bien conocidos por las personas experimentadas en la técnica. En una modalidad, las formulaciones de estatina de transporte mediado por portadores retardan la liberación del fármaco. Enseguida del retardo, la formulación puede liberar rápidamente el fármaco. Tales formulaciones proporcionarían un efecto terapéutica más rápido y/o inmediato para el sujeto. Las formulaciones de la presente invención pueden comprender además agentes de modificación de pH, por ejemplo, los agentes que exhiben un pKa de desde 1 a aproximadamente 6.5. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, los ácidos dicarboxílicos. Los ácidos dicarboxílicos incluyen, pero no se limitan a los ácidos 2-etanodioico (oxálico) ,- 3-propanodioico (malónico) , 4-butandioico (succínico) , 5-pentandioico (glutárico) , 6-hexandioico (adípico) , cis-butenodioico (maleico), trans-bitenodioico (fumárico), 2,3-dihidroxibutanodioico (tartárico), 2-hidroxi-l,2,3-propanetico carboxílico (cítrico) , pimelico, suberico, azelaico, y sebácico. En algunas modalidades, se incluyen uno o más ácidos dicarboxílicos en la formulación. En algunas modalidades, la formulación está substancialmente libre de ácidos monocarboxilicos . Como se usa en este contexto, "substancialmente libre" significa que los ácidos monocarboxílicos no se agregan a la formulación, sino que pueden estar presentes de otra manera. Los ácidos monocarboxilicos incluyen, pero no se limitan a los ácidos metanoico (fórmico) , etanoico (acético) , propanoico (propiónico) , butanoico (butírico) , pentanoico (valérico) , hexanóico (capróico) , heptanoico (enántico) , 1-hidroxipropanoico (láctico) , 3-bencil-2-propenoico (cinámico) , y 2-oxopropanoico (pirúvico) . Las formulaciones de la presente invención pueden incluir agentes de modificación de pH que crean un microambiente alrededor de la estatina de transporte mediado por portadores cuando se exponen a los fluidos acuosos . Por ejemplo, estos agentes pueden crear un microambiente alrededor de la estatina de transporte mediado por portadores que tiene un pH de desde aproximadamente 3 a aproximadamente 6, o por ejemplo, un pH de aproximadamente 5. Puesto en términos simples, las formulaciones y métodos de la presente invención administran una dosis terapéutica en el ambiente de uso, el cual es el intestino delgado. Como se cree que la absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores ocurre casi completamente en el intestino delgado, y que la absorción del intestino grueso es despreciable, los métodos y formulaciones de esta invención se diseñan para maximizar la liberación del fármaco en el intestino delgado. Por lo tanto, se maximiza la eficiencia de la absorción, y se desperdicia poco fármaco. A diferencia de las estatinas inestables en ácidos tales como la pravastatina, las estatinas estables en ácidos, tales como la atorvastatina y la rosuvastatina se pueden formular con o sin un revestimiento protector. Tras la administración al paciente, cuando no se aplica el revestimiento protector a la estatina estable en ácidos, los métodos y formulaciones de la presente invención exhiben en general una liberación extendida durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas . Las formulaciones y métodos de la presente invención también pueden hacer uso de un revestimiento protector, en cuyo caso hay liberación mínima en términos generales o nada de liberación en el estómago, seguido por la liberación controlada pero completa en el intestino delgado. Por lo tanto, algunos métodos y formulaciones de la presente invención liberan completamente al menos una estatina de transporte mediado por portadores en el ambiente de uso en menos de seis horas. Es decir, más del 80% se libera en un tiempo antes de aproximadamente 6 horas enseguida de la administración. "Liberado completamente" significa que se libera más del 80% de la estatina de transporte mediado por portadores en la formulación. Usando las composiciones de la presente invención, se puede reducir la biodisponibilidad sistémica de las estatinas de transporte mediado por portadores. Por ejemplo, la biodisponibilidad sistémica absoluta de LIPITOR® es de aproximadamente 12% (LIPITOR®, instrucciones de empleo (1997) Parke-Davis, Morris Plains NJ) . Usando las composiciones de la presente invención, se puede reducir la biodisponibilidad sistémica de la atorvastatina abajo del 12%, por ejemplo, aproximadamente 10%, 8%, 5%, o 0%, o cualquier cantidad menor de aproximadamente 12%. Cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de LIPITOR®, o cualquier formulación de atorvastatina de liberación convencional, la administración de las composiciones de la presente invención logra una reducción en la biodisponibilidad sistémica a menos de aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, o 25%, de aquella de la formulación de liberación convencional. Esto se conoce aquí como la biodisponibilidad sistémica "relativa" . Además, por ejemplo, la biodispsnibilidad sistémica absoluta de CRESTOR® es aproximadamente de 20%, CRESTOR®, instrucciones de empleo (2003) AstraZeneca, Wilmington, DE) . Usando las composiciones de la presente invención, se puede reducir la biodisponibilidad sistémica de la rosuvastatina debajo de aproximadamente 20%, por ejemplo, aproximadamente 18%, 15%, 10%, 5% o 0%, o cualquier cantidad menor de aproximadamente 20%. Cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de CRESTOR®, o cualquier formulación de rosuvastatina de liberación convencional, la administración de las composiciones de la presente invención logra una reducción en la biodisponibilidad sistémica a menos de aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, o 25%, de aquella de la formulación de liberación convencional. Esto se conoce aquí como la biodisponibilidad sistémica "relativa" . Las composiciones de la presente invención también se pueden usar para aumentar la extracción específica del hígado de las estatinas de transporte mediado por portadores . Por ejemplo, la extracción hepática de la atorvastatina del LIPITOR® es de aproximadamente 70% (Igel et al., (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:835). Usando las composiciones de la presente invención, se puede aumentar la extracción de atorvastatina aproximadamente a más del 70%, por ejemplo, a aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%, o cualquier cantidad mayor del 70%. Además, por ejemplo, en el caso del CRESTOR®, la extracción hepática de la rosuvastatina es aproximadamente 90% (Igel et al., (2002) J. Clin. Pharmacol. 42:835). Usando las composiciones de la presente invención, se puede aumentar la extracción hepática de rosuvastatina a más de aproximadamente 90%, por ejemplo, a aproximadamente 95% a 100%, o cualquier cantidad mayor del 90%. La concentración de plasma máxima o Cmax de las estatinas de transporte mediado por portadores se puede reducir mediante las formulaciones y las composiciones de la presente invención, cuando se compara con las dosis igualmente efectivas de otras formulaciones de liberación convencional de transporte mediado por portadores. Por ejemplo, la Cmax se puede reducir mediante las formulaciones y las composiciones de la presente invención cuando se compara con una dosis igualmente afectiva de LIPITOR®, o cualquier formulación de atorvastatina de liberación convencional. Por ejemplo, cuando se compara con la Cma? resultante del uso de la dosis igualmente efectiva de LIPITOR®, o cualquier formulación de atorvastatina de liberación convencional, la Cmax se puede reducir a menos de aproximadamente 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, o 25%. Además, por ejemplo, la Cmax se puede reducir mediante las formulaciones y composiciones de la presente invención cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de CRESTOR®, o cualquier otra formulación de rosuvastatina de liberación convencional. Por ejemplo, cuando se compara con la Cmax resultante del uso de una dosis igualmente efectiva de CRESTOR®, o cualquier formulación de rosuvastatina de liberación convencional, la Cmax se puede reducir a menos de aproximadamente 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, o 25%. El nivel terapéutico es la concentración mínima de la estatina de transporte mediado por portadores que es efectiva terapéuticamente en un paciente particular. Por supuesto, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que el nivel terapéutico puede variar dependiendo del individuo a ser tratado y la severidad de la condición. Por ejemplo, la edad, el peso corporal, y el historial medico del paciente individual pueden afectar la eficacia terapéutica de la terapia. Un medico competente puede considerar estos factores y ajustar el régimen de dosificación para asegurar que la dosis está logrando el resultado terapéutico deseado sin experimentación excesiva. Se nota también que el especialista clínico y/o el medico tratante conocerán como y cuando interrumpir, ajustar, y/o terminar la terapia en conjunción ,con la respuesta del paciente individual . La dosis diaria total de las formulaciones de estatina de transporte mediado por portadores, por ejemplo, pueden variar desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. Por ejemplo, en general, la dosis diaria total de atorvastatina en las formulaciones de la presente invención varía desde aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg, o cualquier número entero o cantidad fraccional intermedia. Una dosis individual se puede formular para contener aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, o 200 mg- de atorvastatina. En una modalidad, una dosis individual contiene aproximadamente 5, 10, 15, 20, 40, 60, u 80 mg de atorvastatina.

Además, por ejemplo, en general, la dosificación diaria total de rosuvastatina en las formulaciones de la presente invención varía desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg, o cualquier número entero o cantidad fraccional intermedia. Una dosis individual se puede formular para contener aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, o 200 mg de rosuvastatina. En una modalidad una dosis individual contiene aproximadamente 5, 10, 15, 20, 40, 60, u 80 mg de rosuvastatina. Las formulaciones de estatina de transporte mediado por portadores de la presente invención se pueden describir por sus perfiles de disolución. Una persona experimentada en la técnica está familiarizada con las técnicas utilizadas para determinar tales perfiles de disolución. Se pueden usar las metodologías estándar establecidas en la Pharmacopeia de los Estados Unidos, las cuales metodologías se incorporan aquí como referencia en la parte relevante. Por ejemplo, el perfil de disolución se puede medir ya sea en Aparato Tipo I de la Pharmacopeia de los Estados Unidos (canastas) o un Aparato de Tipo II de la Pharmacopeia de los Estados Unidos (paletas) . Para las formulaciones independientes del pH, las formulaciones se pueden evaluar en amortiguador de fosfato a pH 6.8 o superior, 37°C y 50-100 rpm. Para las formulaciones dependientes del pH, las formulaciones se pueden evaluar en HCl 0.01-0.1 N por las primeras 2 horas a 37°C y 50-100 rpm, seguido por transferencia a amortiguador de fosfato a pH 6.8 o superior por el resto de la prueba. Otros sistemas amortiguadores adecuados para medir el perfil de disolución para las formulaciones dependientes del pH e independientes del pH son bien conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica. Para las formulaciones tanto dependientes de pH e independientes de pH, se pueden incluir surfactantes (por ejemplo, laurel sulfato de sodio al 1%) en el medio de disolución, en especial para los fármacos poco solubles en agua por las directivas de la FDA para la evaluación in vitro de los perfiles de disolución (http: //www. fda. gov. /cder/guidance/1306fnl.pdf) . Por ejemplo, el perfil de disolución in vitro para las formulaciones de estatina de transporte mediado por portadores, sin revestimiento protector, de la presente invención puede corresponder al siguiente: (1) aproximadamente 30% de liberación después de 1-2 horas; (2) aproximadamente 50% de liberación después de aproximadamente 4 horas; (3) aproximadamente 70% de liberación después de aproximadamente 6 horas; y (4) aproximadamente más del 80% de liberación después de aproximadamente 8 horas . Alternativamente, el perfil puede corresponder a: (1) aproximadamente 20% de liberación después de 1.2 horas ; (2) aproximadamente 20% a aproximadamente 40% de liberación después de aproximadamente 4 horas; y (3) aproximadamente más de 80% de liberación después de 6 horas . Para las formulaciones de la presente invención donde no se usa el revestimiento protector, el fármaco comienza la liberación inmediatamente en el estómago donde no hay retardo inicial mientras el fármaco está en el estómago. En una modalidad, las formulaciones de la presente invención sin revestimientos protectores pueden exhibir una velocidad de liberación, cuando se mide en un aparato de disolución Tipo II, en un amortiguador de pH 6.8 o superior, del siguiente: 1-2 horas: menos de 30% aproximadamente; 4 horas menos de 60% aproximadamente; 6 horas: menos de 80% aproximadamente; 8-10 horas: más del 80% aproximadamente. Tales formulaciones también pueden exhibir una velocidad de liberación, cuando se mide en un aparato de disolución Tipo II, en un amortiguador de pH 6.8, de la siguiente: 1-2 horas: menos de 25% aproximadamente; 4 horas: menos de 50% aproximadamente,- 8 horas menos de 80% aproximadamente. El perfil de disolución in vitro de las composiciones de estatina de transporte mediado por portadores revestidas entéricamente de la presente invención, las cuales pueden controlar adicionalmente la biodisponibilidad, puede corresponder al siguiente, cuando se evalúa en ácido por 2 horas seguido por amortiguador de pH 6.8 o superior: (1) liberación mínima después de 2 horas; y (2) liberación completa después de 8 horas. Alternativamente, el perfil puede corresponder a: (1) aproximadamente menos de 50% de liberación después de aproximadamente 2 horas; (2) aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de liberación después de 4 horas; y (3) aproximadamente más del 60% de liberación después de aproximadamente 6-8 horas. Cuando se usa un revestimiento entérico, la liberación del fármaco de las formulaciones se puede retardar en ácido por 1-2 horas. En amortiguador de pH 6.8 o superior, la liberación del fármaco es en una manera consistente con el tránsito en el intestino delgado, el sitio de absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores .

El perfil de disolución in vitro de las composiciones de estatina de transporte mediado por portadores sin revestimiento entérico de la presente invención puede corresponder al siguiente: (1) liberación mínima después de aproximadamente 1-2 horas ; y () liberación completa después de 8 horas. Alternativamente, el perfil puede corresponder a: (1) menos de aproximadamente 50% de la estatina de transporte mediado por portadores se libera después de aproximadamente 1-2 horas; (2) aproximadamente 20% a aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 4 horas; y (3) más de aproximadamente 60% se libera después de aproximadamente 6-8 horas. Para las formulaciones sin revestimientos entéricos, la liberación del fármaco de las composiciones se retarda por 1-2 horas, independientemente del pH del medio de disolución. Después de 1-2 horas, lo cual coincide con el vaciado de la forma de dosificación del estómago al intestino delgado, el fármaco se libera en una manera consistente con el tránsito de la forma de dosificación a través del intestino delgado, el sitio de absorción de las estatinas de transporte mediado por portadores .

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas arriba puede comprender además uno o más compuestos activos farmacéuticamente diferentes de las estatinas de transporte mediado por portadores, discutidas arriba. Tales compuestos se pueden proporcionar para tratar la misma condición que se trata con una estatina de transporte mediado por portadores, o una diferente. Aquellas personas experimentadas en la técnica estarán familiarizadas con ejemplos de las técnicas para incorporar ingredientes activos adicionales en las formulaciones de la presente invención. Alternativamente, tales compuestos farmacéuticos adicionales se pueden proporcionar en una formulación separada y se co-administran a un paciente con una composición de estatina de transporte mediado por portadores . Tales formulaciones separadas se pueden administrar antes, después, o simultáneamente con la administración de la estatina de transporte mediado por portadores . La invención se ilustra además por la referencia a los siguientes ejemplos. Será aparente para aquellas personas experimentadas en la técnica que se pueden predecir muchas modificaciones, tanto a los materiales y a los métodos, sin apartarse del propósito y el ámbito de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1; Producción de Tabletas de Matriz de 10 mg de Atorvastatina/ de Liberación Modificada, Usando METHOCEL™ K100LV Premium CR por Compresión Directa Las formulaciones de atorvastatina, que comprenden los componentes establecidos en la Tabla 1 se producen como sigue. Tabla 1 Cada ingrediente se pesa primero. La lactosa, atorvastatina, dióxido de silicio coloidal, METHOCEL™, y AVICELL™ se colocan en una mezcladora y se mezclan por 15 minutos hasta la homogeneidad. Se agrega entonces el estearato de magnesio a la mezcladora y la mezcla se revuelve por 5 minutos adicionales . La mezcla se comprime en tabletas ovales en una máquina tableteadora adecuada. El peso objetivo de cada tableta es de 200 mg.

Ejemplo 2: Producción de Tabletas de Matriz de 10 ptg de Atorvastatina de Liberación Modificada/ Usando METHOCEL TM K100M Premium CR# y Laurel Sulfato de Sodio/ por Compresión directa Las formulaciones de liberación modificada como se establecen en la Tabla 2 se producen como sigue.

Tabla 2 Primero se pesa cada ingrediente. La lactosa, atorvastatina, laurel sulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, METHOCEL™, y AVICELL™ e colocan en una mezcladora y se mezclan por 15 minutos hasta la homogeneidad. El estearato de magnesio se agrega entonces a la mezcladora y la mezcla se revuelve por 5 minutos adicionales. La mezcla se comprime en tabletas ovales en una máquina tableteadora adecuada. El peso objetivo de cada tableta es de 200 mg.

Ejemplo 3; Producción de Tabletas de Matriz de 5 mg de Atorvastatina/ de Liberación Modificada, Usando METHOCEL™ K100LV Premium CR por Granulación Húmeda Las formulaciones de liberación modificada de atorvastatina como se establece en la Tabla 6 se producen como sigue , Tabla 3 Primero se pesa cada ingrediente . La atorvastatina se disuelve en el alcohol isopropílico (IPA) . La polivinil pirrolidona (PVP) se disuelve entonces en la solución de IPA/atorvastatina. Después, 50% de Avicel y 50% lactosa se colocan en un mezclador adecuado, tal como un mezclador planetario (Hobart) o un mezclador de alta tasa de corte (Diosna/Fielder) , y se mezclan por 15 minutos para producir una mezcla homogénea. Mientras se sigue mezclando la solución, se agrega la solución de atorvastatina/PVP, la cual sirve como el fluido de granulación. El mezclado se continúa hasta que se alcanza un punto final de granulación adecuado, agregando más alcohol isopropílico si es necesario para producir granulos adecuados . Los granulos se secan después (usando ya sea un horno o equipo de fluidización) hasta que estos contienen un nivel aceptable de humedad (por ejemplo, aproximadamente menos del 1.0%) y un contenido aceptable de alcohol isopropílico (por ejemplo, aproximadamente menos del 0.5%). Los granulos secos se pasan después a través de un equipo de pulverización adecuado (por ejemplo, Co-molino, molino Fitzpatrick) que se ha equipado con una malla dimensionada adecuadamente (por ejemplo 100-500 micrones) . Los granulos resultantes se ponen entonces en una mezcladora a la cual se agrega dióxido de silicio coloidal, y el resto del Avicel y la lactosa y se mezclan por 15 minutos . Después se agrega el estearato de magnesio y se mezcla por 5 minutos adicionales . La mezcla se comprime entonces en tabletas con forma oval usando una máquina tableteadora adecuada. El peso objetivo de cada tableta es de 100 mg. Alternativamente, el PVP se puede disolver en el alcohol isopropílico y la atorvastatina se agrega antes de los procesos de secado y granulación descritos arriba. Otra alternativa es disolver la atorvastatina en el alcohol isopropílico (o cualquier solvente adecuado) y el PVP se agrega después antes del proceso de secado y granulación descrito arriba.

Ejemplo 4; Producción de Tabletas de Matriz de 5 mg de Atorvastatina/ de Liberación Modificada, Usando METHOCEL™ K100M Premium CR, Caprato de Sodio, y Lauril Sulfato de Sodio/ por Granulación Las formulaciones de liberación modificada de atorvastatina como se establecen en la tabla 4 se producen de acuerdo al proceso del ejemplo 3, con la adición de lauril sulfato de sodio y caprato de sodio a la mezcla inicial de lactosa y AVICELL™. Alternativamente, el lauril sulfato de sodio y el caprato de sodio se pueden agregar después que se obtiene la mezcla granulada. Tabla 4 Se llevaron a cabo pruebas de disolución in vitro para los ejemplos 1-4 sobre las tabletas de núcleo de liberación modificada de atorvastatina, usando los siguientes parámetros: USP (711) ; paleta a 50 rpm; medio: amortiguador de fosfato, pH 6.8; un surfactante adecuado, (por ejemplo, 1% de lauril sulfato de sodio) y absorbancia de UV a la longitud de onda apropiada . Ejemplo 5: Núcleo de Tableta de Liberación Rápida de 10 mg de Rosuvastatina Los núcleos de tabletas de liberación rápida, que comprenden los componentes establecidos en la Tabla 5, se producen como sigue . Estos núcleos se pueden usar en formulaciones controladas por membrana Tabla 5 Cada ingrediente se pesa usando una balanza adecuada. El AVICELL™, la rosuvastatina, y la lactosa se mezclan en una mezcladora tipo V por 30 minutos hasta que se alcanza una mezcla homogénea. Se agrega el estearato de magnesio y los ingredientes se mezclan por 5 minutos adicionales. La mezcla se divide entonces y se comprime en tabletas en una máquina tableteadora adecuada, usando herramienta ovalada plana. El peso objetivo de cada tableta es de 100 mg. Ejemplo 6: Revestimiento de membrana de Tabletas de Liberación Rápida de Rosuvastatina (Controlada por Membrana) Las formulaciones de rosuvastatina establecidas en el Ejemplo 5 de arriba se revisten con los revestimientos mostrados en la Tabla 6. Tabla 6 Polímero = terpolimero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, y alcohol polivinílico (PVC/PVAc/PVOH) Los solventes se remueven durante el procesamiento. Las tabletas del Ejemplo 5 se colocan en una máquina de revestimiento adecuada (por ejemplo, Acelacota) y se calientan a la temperatura requerida. Una cantidad suficiente de la solución polimérica indicada en la Tabla 6 se rocía entonces sobre las tabletas, y las tabletas se secan en la máquina de revestimiento . Se llevan a cabo pruebas de disolución in vitro sobre las formulaciones controlada por membrana, de liberación modificada, usando los siguientes parámetros; USP (711); paleta a 50 rpm; medio: amortiguador de fosfato, pH 6.8; y absorbancia de UV a la longitud de onda apropiada. Ejemplo 7 : Tabletas de Membrana con Revestimiento Entérico Cualquiera de las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención se puede revestir con una suspensión de revestimiento entérico. Para determinar la cantidad de revestimiento entérico requerido sobre las tabletas de liberación modificada, se lleva acabo experimentos de revestimiento. La prueba de revestimiento se lleva a cabo sobre prototipos de formulación resistentes de 10 mg seleccionadas (tamaño del lote de aproximadamente 1-2 kg) . Detalles de la composición para la suspensión de revestimiento entérico: Tabla 7 El revestimiento se aplica a las tabletas revestidas con membrana usando EUDRAGIT™ L30 D55, al 5%, 10%, 15%, y 20% de espesor de polímero de revestimiento (es decir, ganancia de peso porcentual sobre el revestimiento de la tableta) . El revestimiento se aplica sobre los núcleos de tabletas con revestimiento de membrana usando el equipo de revestimiento adecuado . Se llevan a cabo pruebas de disolución in vitro sobre las tabletas de liberación modificada, con revestimiento entérico, usando los siguientes parámetros: USP (711); paleta a 50 RPM; medio: HCl 0.01 a 0.1 N por 2 horas, seguido por amortiguador de fosfato, pH 6.8 o superior, por el resto de la prueba; absorbancia de UV a la longitud de onda apropiada. Las muestras se recolectan y se someten a la prueba de disolución. La disolución in vivo objetivo para las tabletas con revestimiento entérico se muestra abajo: Medio Punto de Tiempo % Liberado (Horas) Ácido 2.0 < 10% 1.0 10-40 2.0 30-70 Amortiguador 3.0 > 45 pH6.8 4.0 > 60 5.0 > 75 6.0 > 80 Ejemplo 8: Formulaciones de Revestimiento Funcional Independiente del pH Cualquiera de las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención se puede revestir con un revestimiento independiente del pH, por ejemplo, como se proporciona en la Tabla 8 de abajo. Tabla 8 Se llevan a cabo pruebas de disolución in vitro sobre las tabletas de liberación modificada, con revestimiento funcional independiente del pH usando los siguientes parámetros: USP (711) ; paleta 50 RPM; medio: amortiguador de fosfato, pH 6.8; y absorbancia de UV a la longitud de onda apropiada. La disolución in vitro objetivo para las tabletas con revestimiento funcional independiente del pH se muestran abajo .

Punto de Tiempo Medio % Liberado (Horas) 1.0 > 10% 2.0 10-40% Amortiguador 3.0 30-70% pH 6.8 4.0 > 45% 5.0 > 60% 6.0 > 75% 7.0 . >80% Ejemplo 9: Comparación de la Formulación de Atorvastatina de Liberación Modificada y La Formulación de Atorvastatina de Liberación Convencional al Reducir el Colesterol en un Paciente Para evaluar la eficacia de las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, se evaluaron las formulaciones por la reducción del colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada, y se compararon con el LIPITOR® a la misma dosis. También se evaluaron dosis bajas para mostrar que las formulaciones presentes son más efectivas a dosis más bajas que el LIPITOR®. Las formulaciones presentes también se evalúan por su efecto sobre el agotamiento de la ubiquinona sistémica con relación al agotamiento causado por el LIPITOR®. Los resultados mostraran que las formulaciones presentes provocan significativamente menos agotamiento de ubiquinona sistémica con relación a las formulaciones de liberación convencional de atorvastatina, tales como LIPITOR®. El estudio comienza con al menos un periodo de placebo de cuatro semanas donde los pacientes reciben orientación dietética. Los pacientes se aleatorizan en grupos que reciben: A. La atorvastatina convencional (LIPITOR®) a 20 miligramos diariamente por 6 semanas, aumentada subsecuentemente a 40 mg diariamente por 6 semanas,- B. La formulación inventiva a 5 mg diariamente por 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes se aleatorizan para recibir ya sea 5 mg o 10 mg diariamente por 6 semanas adicionales; C. La formulación inventiva a 10 mg diariamente por 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes se aleatorizan para recibir ya sea 10 mg o 20 mg diariamente por 6 semanas adicionales; o D. La formulación inventiva a 20 mg por 6 semanas, aumentada subsecuentemente a 40 mg diariamente por 6 semanas. Los Grupos A y D contienen cada uno 20 pacientes, mientras que los Grupos B y C contienen cada uno 40 pacientes, para permitir la aleatorización en grupos de 20 pacientes en la semana 6. Este diseño permite un periodo de placebo, y una comparación de respuesta a la dosis de las formulaciones presentes con el producto convencional . Los niveles de colesterol se miden antes de la entrada al estudio, antes de la aleatorización (línea base) y en las semanas 3, 6, 9 y 12. Los niveles de ubiquinona sistémica se miden antes de la aleatorización, y en las semanas 6 y 12 , para determinar el agotamiento relativo de los niveles de ubiquinona sistémica. Las enzimas de línea base del hígado se miden en las semanas 3, 6, 9 y 12. Las concentraciones de atorvastatina del plasma se obtienen para el análisis de la población en las semanas 6 y 12. Los puntos finales de eficiencia incluyen el cambio de la línea base en el colesterol total (C) , LDL-C, Triglicéridos (TG) , HDL-C, VLDL-C y las relaciones de Total-C/HDL-C y LDL/HDL-C. Se evaluará la seguridad considerando, entre otras cosas, el cambio de la línea base en los niveles de ubiquinona sistémica y el cambio de la línea base en las enzimas de transaminasa del hígado. Ejemplo 10; Comparación de la Formulación de Rosuvastatina de Liberación Modificada y la formulación de rosuvastatina de Liberación Convencional al Bajar el Colesterol en un Paciente Para evaluar la eficacia de las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, las formulaciones se evalúan en cuanto a la reducción del colesterol en los pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada, y se comparan con el CRESTOR® a la misma dosis. También se evalúan las dosis bajas para mostrar que las formulaciones presentes son más efectivas a dosis más bajas que el CRESTOR®. Las formulaciones presentes también se evalúan en cuanto a su efecto sobre el agotamiento de ubiquinona sistémica con relación al agotamiento provocado por el CRESTOR®. Los resultados mostrarán que las formulaciones presentes provocan significativamente menos agotamiento de la ubiquinona sistémica con relación a las formulaciones de liberación convencional de rosuvastatina, tales como el CRESTOR® . El estudio comienza con al menos un periodo de placebo de cuatro semanas, donde los pacientes reciben orientación dietética. Los pacientes se aleatorizan en grupos que reciben: A. La rosuvastatina convencional (CRESTOR®) a 10 miligramos diariamente por 6 semanas, aumentada subsecuentemente a 20 mg diariamente por 6 semanas; B. La formulación inventiva a 2.5 mg diariamente por 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes se aleatorizan para recibir ya sea 2.5 mg o 5 mg diariamente por 6 semanas adicionales; C. La formulación inventiva a 5 mg diariamente por 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes se aleatorizan para recibir ya sea 5 mg o 10 mg diariamente por 6 semanas adicionales; o D. La formulación inventiva a 10 mg por 6 semanas, aumentada subsecuentemente a 20 mg diariamente por 6 semanas. Los Grupos A y D contienen cada uno 20 pacientes, mientras que los Grupos B y C contienen cada uno 40 pacientes, para permitir la aleatorización en grupos de 20 pacientes en la semana 6. Este diseño permite un periodo de placebo, y una comparación de respuesta a la dosis de las formulaciones presentes con el producto convencional . Los niveles de colesterol se miden antes de la entrada al estudio, antes de la aleatorización (línea base) y en las semanas 3, 6, 9 y 12. Los niveles de ubiquinona sistémica se miden antes de la aleatorización, y en las semanas 6 y 12, para determinar el agotamiento relativo de los niveles de ubiquinona sistémica. Las enzimas de línea base del hígado se miden en las semanas 3, 6, 9 y 12. Las concentraciones de rosuvastatina del plasma se obtienen para el análisis de la población en las semanas 6 y 12. Los puntos finales de eficiencia incluyen el cambio de la línea base en el colesterol total (C) , LDL-C, Triglicéridos (TG) , HDL-C, VLDL-C y las relaciones de Total-C/HDL-C y LDL/HDL-C. Se evaluará la seguridad considerando, entre otras cosas, el cambio de la línea base en los niveles de ubiquinona sistémica y el cambio de la línea base en las enzimas de transaminasa del hígado.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para aumentar la biodisponibilidad hepática de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, caracterizado porque, la formulación libera la estatina a una velocidad que evita la saturación de los mecanismos de absorción intestinal y hepatocitico.
2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la formulación no retarda la liberación de la estatina en el estómago.
3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la formulación retarda la liberación de cantidades substanciales de la estatina hasta que la formulación a pasado del estómago .
4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos es atorvastatina.
5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos es rosuvastatina.
6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la formulación libera aproximadamente más de 80% de su contenido de estatina durante un periodo de desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas .
7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque, la administración alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional, menor de aproximadamente 90%.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque, la administración alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional, menor de aproximadamente 80%.
9. Un método para tratar la hipercolesterolemia que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, caracterizado porque, la formulación libera al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos durante un periodo mayor que aproximadamente 2 horas .
10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos es atorvastatina.
11. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos es rosuvastatina.
12. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.
13. Una formulación de liberación modificada que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, la cual formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos a una velocidad que es aproximadamente igual o menor que la velocidad de absorción en el intestino y en el hígado.
14. La formulación de la reivindicación 13 , caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos es atorvastatina.
15. La formulación de la reivindicación 13 , caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos es rosuvastatina.
16. La formulación de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque, la formulación exhibe una liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, estable en ácidos como sigue : 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.
17. Un método para aumentar la biodisponibilidad hepática de el menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, caracterizado porque, la formulación comprende un mejorador de permeabilidad de membrana y en donde la formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande a una velocidad que evita la saturación de los mecanismos de absorción intestinal y hepatocitico.
18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es atorvastatina.
19. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es rosuvastatina.
20. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque, la formulación libera aproximadamente más de 80% de su contenido de estatina durante un periodo de desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas .
21. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque, la administración alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa menor de aproximadamente 90% de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque, la administración alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional, menor de aproximadamente 80%.
23. Un método para tratar la hipercolesterolemia que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, caracterizado porque, la formulación comprende al menos un mejorador de permeabilidad de membrana y en donde la formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande durante un periodo mayor que aproximadamente 2 horas .
24. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es atorvastatina.
25. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es rosuvastatina.
26. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande como sigue: 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.
27. Una formulación de liberación modificada que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y al menos un mejorador de permeabilidad de membrana, y caracterizada porque, la formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande a una velocidad que es aproximadamente igual o menor que la velocidad de absorción en el intestino y en el hígado .
28. La formulación de la reivindicación 27, caracterizada porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es atorvastatina.
29. La formulación de la reivindicación 27, caracterizada porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande es rosuvastatina.
30. La formulación de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizada porque, la formulación exhibe una liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, de peso molecular grande como sigue : 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.
31. Un método para aumentar la biodisponibilidad hepática de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, caracterizado porque, se ha aplicado un método de mejoría de la solubilidad a la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua y en donde la formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua a una velocidad que evita la saturación de los mecanismos de absorción intestinal y hepatocitico.
32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es atorvastatina.
33. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es rosuvastatina.
34. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque, la formulación libera aproximadamente más de 80% de su contenido de estatina durante un periodo de desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas .
35. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque, la administración alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa menor de aproximadamente 90% de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional .
36. El método de acuerdo con la reivindicación 31, caracterizado porque, la administración alcanza una biodisponibilidad sistémica relativa de la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, cuando se compara con una dosis igualmente efectiva de una formulación de liberación convencional, menor de aproximadamente 80%.
37. Un método para tratar la hipercolesterolemia que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en una formulación farmacéutica, caracterizado porque, se ha aplicado un método de mejoría de la solubilidad a la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua y en donde la formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua durante un periodo mayor que aproximadamente 2 horas .
38. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es atorvastatina.
39. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es rosuvastatina.
40. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque, la formulación exhibe una velocidad de liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua como sigue : 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.
41. Una formulación de liberación modificada que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, caracterizada porque, se ha aplicado a la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua un método de mejora de la solubilidad, y la cual formulación libera la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua a una velocidad que es aproximadamente igual o menor que la velocidad de absorción en el intestino y en el hígado.
42. La formulación de la reivindicación 41, caracterizada porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es atorvastatina.
43. La formulación de la reivindicación 41, caracterizada porque, la al menos una estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua es rosuvastatina.
44. La formulación de acuerdo con la reivindicación 41, caracterizada porque, la formulación exhibe una liberación de la estatina de transporte mediado por portadores, poco soluble en agua como sigue : 2 horas: aproximadamente menos que o igual que el 40%; 4 horas: aproximadamente entre el 20% y aproximadamente el 80%; y 6 horas: aproximadamente más del 70%.