MXPA06004538A - Metodo para predecir el inicio o el cambio de un estado medico. - Google Patents

Abstract

Se describe un sistema de analisis de regresion dinamica generalizado no lineal y el metodo de la presente invencion de preferencia usa todos los datos disponibles en todos los intervalos de tiempo y su relacion de tiempo medido para cada uno para predecir simultaneamente las respuestas de una variable de salida simple o variables de salida multiple. La presente invencion en un aspecto es un sistema y metodo para predecir si una intervencion administrada a un paciente cambia el estado fisiologico, farmacologico, pato-fisiologico o pato-psicologico del paciente con respecto a una condicion medica especifica. La presente invencion usa la teoria de los martingales para derivar las propiedades probabilisticas para evaluaciones estadisticas. El avance solamente presenta informacion en los dominios siguientes: -analisis de pruebas clinicas y registros medicos incluyendo eficacia, seguridad y disenos de diagnostico en humanos y animales; -analisis y prediccion del costo efectividad de tratamientos medicos; -el analisis de datos financieros; -el analisis de datos fisiologicos, psicologicos y farmacologicos tiempo dependientes y cualquier otro campo en donde los conjuntos de procesos estocasticos muestreados o sus generalizaciones son accesibles. Una evaluacion de condicion medica cuantitativa o el resultado medico proporciona una determinacion estadistica o la existencia o el principio de un medico.

Description

MFTODQ PARA PREDECIR Fl INICIO ? Fl CAMBIO DF UN ESTADO MEDICO ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a sistemas y métodos de diagnóstico y evaluación de estados médicos, pero estos sistemas y métodos pueden tener usos no médicos en los campos de la fabricación, financiero o creación de modelos de ventas. En particular, la presente invención se refiere a la predicción de un estado o efecto farmacológico, patofisiológico o patopsicológico. Específicamente, la presente invención se refiere a la predicción de la presencia, del inicio o de la disminución de un estado, efecto, enfermedad o trastorno. Más específicamente, la presente invención se refiere "a (1) la predicción de un mayor riesgo de inicio de un estado médico o efecto en una persona que no muestra signos clínicos evaluablés por el médico de tener el estado o efecto, (2) la predicción de una mayor propensión a la disminución de un estado médico o efecto en una persona que tiene el estado o efecto, o (3) la predicción, o diagnóstico, de un estado médico existente. 2. Descripción de la Técnica La medicina diagnóstica usa modelos estadísticos para predecir el inicio de enfermedades específicas o estados psicológicos o fisiológicos adversos. En general, un médico determina si los datos, por ejemplo, los resultados de un análisis de sangre, están dentro del intervalo estadístico normal evaluable por el médico, en cuyo caso se considera que el paciente no tiene una enfermedad específica, o está fuera del intervalo estadístico normal evaluable por el médico, en cuyo caso se considera que el paciente tiene la enfermedad específica. Esta estrategia tiene numerosas limitaciones. Una limitación es que la determinación del estado de enfermedad generalmente se realiza en un solo punto en el tiempo. Otra limitación es que la determinación se realiza por un médico basándose en una información específica limitada adquirida previamente y retenida en relación con la enfermedad específica. Como resultado, se considera que un paciente que tiene datos dentro del intervalo estadístico normal evaluable por el médico no tiene la enfermedad específica, pero en realidad, puede haber tenido la enfermedad o puede tener un mayor riesgo o un riesgo inminente de padecer el estado de enfermedad. Además, cuando el paciente tiene algunos datos dentro del intervalo normal evaluable por el médico y otros datos fuera del intervalo normal evaluable por el médico, el diagnóstico en cuanto a la enfermedad específica es dudoso y a menudo varía de un médico a otro. Considerando el ejemplo específico de la hepatotoxicidad, las normas actuales para valorar la presencia de hepatotoxicidad son específicas (ad hoc) e insensibles a una detección precoz. La hepatotoxicidad es intrínsecamente multivariante y dinámica. La comparación de múltiples ensayos estadísticamente independientes tiene como resultado que sus intervalos de referencia respectivos no tengan significado probabiiístico. Las correlaciones entre los analitos pueden empeorar el desajuste de probabilidad, Sin considerar la correlación, una distribución de probabilidad para dos analitos es rectilínea (por ejemplo, un cuadrado o un rectángulo). Considerando de manera apropiada la correlación, una distribución de probabilidad para dos analitos es curvilínea (por ejemplo, un óvalo). Superponiendo la distribución de probabilidad curvilínea apropiada sobre la imprecisa distribución de probabilidad rectilínea, se puede apreciar la alta probabilidad de falsos positivos y falsos negativos. De hecho, los falsos positivos aumentan de manera incontrolable con una distribución de probabilidad rectilínea, mientras que pueden controlarse a un nivel especificado con una distribución de probabilidad curvilínea. Cambiando el límite de significado clínico, en caso de una distribución de probabilidad rectilínea puede reducirse el número de falsos positivos, pero también se reduce el número de verdaderos positivos, lo cual aproxima la sensibilidad a cero. En los datos que cambian a lo largo del tiempo está contenida una cantidad significativa de información. Desafortunadamente, hay pocos métodos estocásticos para estimar parámetros biológica o fisiológicamente significativos a partir de datos que varían en el tiempo. En particular, la medicina ha sido extremadamente lenta en el uso de modelos matemáticos para la predicción o diagnóstico de enfermedades. En la técnica de predicción ' de enfermedades se sabe obtener factores de predicción de enfermedades exhaustivos a partir de un paciente, y desarrollar y aplicar una ecuación de predicción de enfermedades de regresión multivariante para definir la probabilidad de que el paciente haga frente a la enfermedad, como se describe en el documento U.S. 6.110.109, concedido el 29 de Agosto de 2000 a Hu et al. ("el método de Hu"). El método de Hu se basa en el peso de las probabilidades asignadas a diferentes factores. Sin embargo, el método de Hu carece del análisis de datos totalmente dependientes para un método dinámico y fiable de predicción de enfermedades. En estadística, las mediciones de múltiples atributos tomadas a partir de la misma muestra pueden representarse por vectores. Recogiendo mediciones en vectores,, pueden aplicarse distribuciones de probabilidad multi ariantes que aportan una información adicional significativa por medio de parámetros denominados coeficientes de correlación. Hay varios tipos de correlaciones tales como las que están entre atributos en un solo tiempo y las que están entre los mismos atributos a diferentes tiempos. Sin saber la manera en la que varían conjuntamente las mediciones, se pierde gran parte de la información sobre la muestra. En aplicaciones separadas, la mayoría de las técnicas estadísticas actualmente en práctica usan el álgebra lineal para construir modelos estadísticos. La regresión y el análisis de varianza son técnicas estadísticas conocidas comúnmente. Generalmente, en el campo no relacionado de la predicción de acontecimiento financieros se sabe cómo usar transformaciones de martingalas univariantes o multivariantes, como se describe en la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos 2002/0123951 , publicada el 2 de septiembre de 2002 de Olsen et al., y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2002/6103738, publicada el 1 de agosto de 2002 de Griebel et al. ¦ Una medición multivariante puede construirse y normalizarse para definir una regla de decisión que sea independiente de la dimensión. Un vector se define, geométricamente como una flecha en la que la cola es el punto inicial y la cabeza es el punto terminal. Los componentes de un vector pueden relacionarse con un sistema de coordenadas geográficas, tal como la longitud y la latitud. La navegación, a modo de ejemplo específica, usa vectores extensivamente para localizar objetos y para determinar la dirección del movimiento de los aviones y los barcos. La velocidad, el ritmo de cambio de posición a lo largo del tiempo, es la combinación de la magnitud de la velocidad (longitud del vector) y el rumbo -(dirección del vector). El término velocidad se usa bastante a menudo de una manera incorrecta cuando es apropiada la expresión magnitud de la velocidad. La aceleración es otra cantidad común de vector, que es el ritmo de cambio de la velocidad en el tiempo. Tanto la velocidad como la -aceleración se obtienen por medio de análisis de vectores, que es la determinación matemática de las propiedades y/o comportamientos de los vectores. El viento, los sistemas climáticos y las corrientes oceánicas son ejemplos de masas de fluidos que se mueven o fluyen de una manera no homogénea. Estos flujos pueden describirse y estudiarse como campos de vectores. El análisis de vectores se usa para construir modelos matemáticos para la predicción climática, el diseño de aviones y barcos, y el diseño y la operación de muchos otros objetos que se mueven en el espacio y el tiempo. Los campos eléctrico y magnético (vectores) están presentes en todos los sitios en la vida diaria. Un campo magnético en movimiento genera una corriente eléctrica, el principio usado para generar electricidad. De una manera similar, un campo eléctrico puede usarse para hacer girar un imán que dirige un motor eléctrico. Los campos físico e- industrial son probablemen-te los mayores usuarios de análisis de vectores y han estimulado gran parte de la investigación matemática. En el campo de la mecánica, los objetos de análisis de vectores incluyen ecuaciones de movimiento que incluyen localización, velocidad y aceleración; centro de gravedad; momentos de inercia; fuerzas tales como fricción, tensión y deformación; campos electromagnético y gravitacional. La técnica de diagnóstico médico desea un modelo dinámico para analizar factores y datos para predecir de forma fiable un mayor riesgo de padecer un estado adverso antes de que se inicie el estado adverso. La técnica de diagnóstico médico también desea un modelo dinámico para , analizar factores y datos para predecir de forma fiable una mayor propensión a la disminución de un" estado adverso. Además, la técnica de diagnóstico médico desea un modelo dinámico para predecir el inicio de un efecto médico debido a un fármaco o a otra intervención administrada a un paciente antes del inicio de! efecto médico. El efecto médico puede ser terapéuticamente adverso o terapéuticamente positivo. La técnica de diagnóstico médico también desea una utilización más eficaz de mediciones clínicas y patrones tomados a partir de modelos dinámicos que pueden usarse para crear reglas de decisión para diagnóstico médico, aunque las mediciones se realicen en un solo punto de tiempo. Además, la técnica de diagnóstico médico también desea un modelo dinámico para predecir si es probable que un fármaco que tiene una propensión a ocasionar un estado médico adverso o efecto secundario ponga al paciente que toma el fármaco en riesgo de tener el estado médico adverso o efecto secundario antes del inicio real del estado médico adverso o efecto secundario. Por ejemplo, la técnica de diagnóstico médico desea un modelo dinámico como el que se acaba de indicar para predecir el inicio de hepatotoxicidad antes de que se produzca una pérdida de la función hepática o una lesión irreversible en el hígado. La técnica de diagnóstico médico desea un método para obtener la -determinación de un análisis de riesgo/beneficio de una intervención terapéutica en un sujeto que tiene un estado médico. El análisis de riesgo/be- neficio óptimamente combinaría (1) un modelo dinámico para analizar factores y datos para predecir de forma fiable un mayor riesgo de un estado adverso debido a la intervención terapéutica y (2) un modelo dinámico para analizar factores y datos para predecir de forma fiable una mayor propensión a la disminución del estado médico. La técnica de diagnóstico médico también desea un método para reducir los costes sanitarios y de susceptibilidad aplicando los modelos predictivos dinámicos indicados anteriormente. La técnica de diagnóstico médico también desea un método para predecir el inicio de una enfermedad o trastorno específico, cuando los factores o datos evaluables por el médico no indican el inicio de la enfermedad, trastorno o estado médico específico. La técnica de diagnóstico médico también desea un método para predecir el inicio o la disminución de una enfermedad o trastorno usando valores cuantitativos que evitan la necesidad de interpretación o evaluación por parte del médico de los factores y datos relacionados con la enfermedad, trastorno o estado médico. La técnica de diagnóstico médico desea un método cuantitativo para determinar el estado médico de un individuo en cuanto a una enfermedad o trastorno específico, con respecto a una población. La técnica de diagnóstico médico desea un método para la representación dinámica de la determinación mencionada anteriormente del inicio o demostración de un estado médico específico en un paciente o sujeto. La presente invención proporciona un sistema, método y modelo dinámico para conseguir las necesidades de la técnica anterior descritas anteriormente. A continuación se proporcionan las - definiciones de las expresiones usadas en este documento. La expresión "estado médico" significa un estado farmacológico, patológico, fisiológico o psicológico, por ejemplo, anormalidad, aflicción, malestar, anomalía, ansiedad, causa, enfermedad, trastorno, afección, indis-posición, achaque, mal, problema o dolencia y puede incluir un estado médico positivo, por ejemplo, fertilidad, embarazo y retraso o reversión de la calvicie masculina. Los estados médicos específicos incluyen, pero sin limitación, trastornos neurodegenerativos, trastornos reproductivos, trastornos cardiovasculares, trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios, cánceres, infeccio-nes bacterianas y víricas, diabetes, artritis y trastornos endocrinos. Otras enfermedades incluyen, pero sin limitación, lupus, artritis reumatoide, endo-metriosis, esclerosis múltiple, apoplejía, enfermedad de Afzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades producidas por priones, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), isquemias, aterosclerosis, riesgo de infarto de miocardio, hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva, trombosis, diabetes mellitus tipos l o II, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer cerebral, tumores sólidos, melanoma,. trastornos del" metabolismo de lípidos; VIH/SIDA; hepatitis, incluyendo he-patitis A, B y C; enfermedad del tiroides, envejecimiento anormal y cualquier otra enfermedad o trastorno. El término "sujeto" se refiere a un animal individual, incluyendo particularmente un mamífero e incluyendo más particularmente una persona, por ejemplo, un individuo de un ensayo clínico y similares. El término "médico" se refiere a alguien que está formado o que tiene experiencia en algún aspecto de la- medicina en oposición a un profano, por ejemplo, investigador médico, doctor, dentista, psicoterapeuta, catedráti-co, psiquiatra, especialista, cirujano, oftalmólogo, óptico, experto médico y similares. El término "paciente" se refiere a un sujeto que está siendo observado por un médico. Un paciente puede requerir atención o tratamiento médico, por ejemplo, la administración de una intervención terapéutica ta) como un agente farmacéutico o psicoterapéutico. El término "criterio" se refiere a una norma evaluable en la técnica o aceptable en la técnica para la medición o evaluación de una cantidad, peso, medida, valor o calidad médicamente relevante que, por ejemplo, incluye, pero sin limitación, la toxicidad de un compuesto (por ejemplo, la toxicidad de un fármaco candidato en la población de pacientes general y en pacientes específicos basándose en los datos de expresión génica; toxicidad de un fármaco o un fármaco candidato cuando se usa en combinación con otro fármaco u otro fármaco candidato (es decir, interacciones entre fármacos)); diagnóstico de. enfermedades; fase de la enfermedad (por ejemplo, fase terminal, presintomática, crónica, terminal, virulenta, avanzada, etc.); resultado de la enfermedad (por ejemplo, eficacia de la terapia; selección de terapia); eficacia del protocolo con el fármaco o tratamiento (por ejemplo, eficacia en la población general de pacientes o en un paciente específico o en una subpoblación de pacientes; resistencia al fármaco); riesgo de enfermedades y supervivencia de una enfermedad o en-ensayos clínicos (por ejemplo, predicción del resultado de ensayos clínicos; selección de poblaciones de pacientes para ensayos clínicos). La expresión "criterios evaluables por el médico" significa criterios que pueden conocerse o entenderse por un médico. "Diagnóstico" es una clasificación del estado de salud del paciente. "Clínicamente significativo" significa cualquier cambio temporal o cambio en el estado de salud que puede detectarse por el paciente o médico y que cambia el diagnóstico, pronóstico, terapia o equilibrio fisiológico del paciente. "Diagnóstico diferencial" es una lista de los diagnósticos en consideración. "Estado" -significa el estado de un paciente en un punto de tiempo fijo. "Normal" es el .estado habitual, definido típicamente como el espacio en el que se producen 95% de los valores; puede ser relativo a una población o un individuo. "Estado de salud" significa un estado en el que un paciente o el médico de un paciente no puede detectar ningún estado que sea adverso para la salud del paciente. ' Un "estado patológico" es cualquier estado que no sea un estado de salud. Un "cambio temporal" es cualquier cambio en el estado de salud del paciente a lo largo del tiempo. Un "analito" es la cantidad real que se está midiendo. Un "ensayo" es un procedimiento para medir un analito. El término "intervención" incluye, sin limitación, la administración de un compuesto, por ejemplo, un tratamiento farmacéutico, nutricional, placebo o con vitamina por administración oral, transdérmica, tópica y otros medios; asesoramiento, primeros auxilios, cuidados sanitarios, curación, me-dicación, asistencia, dieta y ejercicio, sustancias, por ejemplo, alcohol, uso de tabaco, receta, rehabilitación, terapia física, psicoterapia, actividad sexual, cirugía, meditación, acupuntura y otros tratamientos, e incluye además un cambio o reducción en los anteriores. La expresión "datos de pacientes" o "datos de sujetos" incluye datos farmacológicos, patofisiológicos, patopsicológicos y biológicos tales como los datos obtenidos a partir de animales, tales como un ser humano, e incluyen, pero sin limitación, los resultados de ensayos bioquímicos y fisiológicos tales como análisis de sangre y otros datos clínicos, los resultados de ensayos de la función motora y neurológica, historias médicas, incluyendo altura, peso, edad, enfermedades previas, dieta, si el paciente es fumador/no fumador, historia reproductiva- y cualquier otro dato obtenido durante el transcurso de un examen médico. Los datos de pacientes o los datos de ensayo incluyen: los resultados de cualquier método analítico que incluye, pero sin limitación, inmunoensayos, bioensayos, cromatografía, datos de monitores y de formadores de imágenes, mediciones y también incluye datos relacionados con los signos vitales y la función corporal, tales como el pulso, la temperatura, la presión sanguínea, los resultados de, por ejemplo, EMG, ECG y EEG, monitores de blorritmos y otras informaciones similares, pudiendo evaluar estos análisis, por ejemplo: analitos, marcadores séricos, anticuerpos y otro material obtenido a partir del paciente por medio de una muestra y datos de observación de pacientes (por ejemplo, aspecto, estado coronario, comportamiento); y datos resultantes de un cuestionario (por ejemplo, hábito de fumar, hábitos alimenticios, rutinas de sueño) obtenidos a partir de un paciente. A continuación se proporcionan definiciones de los conceptos matemáticos usados en este documento. Las letras n y p se usan para indicar una variable que asume un valor integral. Por ejemplo, un espacio de n dimensiones puede tener 1 2, 3 o más dimensiones. El término "análisis" significa el estudio de una estructura matemática continua, o funciones.. Los ejemplos incluyen álgebra, cálculo y ecuaciones diferenciales. La expresión "álgebra lineal" significa un espacio vectorial euclídeo de n dimensiones. Se usa en muchas aplicaciones estadísticas e industriales. El término "vector" significa, Algebraico - Una lista ordenada o par de números. Generalmente, los componentes de un vector tienen relación con un sistema de coordenadas tales como coordenadas cartesianas o coordenadas polares, y/o Geométrico - Una flecha en la que la cola es el punto inicial y la cabeza es el punto-terminal. La expresión "álgebra vectorial" significa la suma y la resta de vectores por componentes y su multiplicación escalar (multiplicación de cada componente por el mismo número) junto con algunas propiedades algebraicas. La expresión "espacio vectorial" significa una serie de vectores y su álgebra vectorial asociada. La expresión "análisis vectorial" significa la aplicación de análisis a espacios vectoriales. La expresión "análisis multivariante" significa la aplicación de probabilidad y teoría estadística a espacios vectoriales. La expresión "dirección de vectores" significa el vector dividido por su longitud. La dirección también puede indicarse calculando el ángulo entre el vector y uno o más dé los ejes de coordenadas. La expresión "longitud del vector" significa la distancia desde la cola a la cabeza del vector, algunas veces denominada norma del vector. Generalmente la distancia es euclídea, justo como experimentan los seres- humanos el mundo tridimensional. Sin embargo, es probable que las distancias que describen fenómenos biológicos sean no euclídeas, lo cual hará que no sean intuitivas para la mayoría de las personas. La expresión "campo de vector" significa una colección de vectores donde las colas normalmente se representan separadas por una distancia igual en 2 ó 3 dimensiones y la longitud y la dirección representan el flujo de algún material. Un- campo puede cambiar con el tiempo variando las longitudes y las direcciones. El término "contenido" significa un volumen generalizado (es decir, hipervolumen) de un polítopo u otro espacio n-dimensional o porción del mismo. El término "variedad" significa un espacio topológico que es localmente euclídeo. En otras palabras, alrededor de un punto dado en una variedad, hay un grupo circundante de puntos que son topológicamente iguales que el punto. Por ejemplo, cualquier límite uniforme de una subserie de un espacio euclídeo, como el círculo o la esfera, es una variedad. Una "sub-variedad" es una subserie de una variedad que es por sí misma una variedad pero que tiene una dimensión más pequeña. Por ejemplo, el ecuador de una esfera es una sub-variedad. La expresión "proceso estocástico" significa una variable o vector aleatorio que está parametrizado por cantidades crecientes, normal-mente a tiempo discreto o continuo. El término "conjunto" significa una colección de procesos estocásticos que tienen comportamientos relacionables. La expresión "ecuación diferencial estocástica" significa ecuacio- nes diferenciales que contienen variables o vectores aleatorios, normalmente procesos estocásticos. La expresión "sistema de análisis , de regresión dinámica generalizada" significa un método estadístico para estimar modelos dinámicos y ecuaciones diferencíales estocásticas a partir de conjuntos de procesos estocásticos muestreados, u objetos matemáticos análogos, que tienen distribuciones de probabilidad generales y parametrizados por conceptos generalizados de tiempo. Un proceso estocástico que está "censurado" contiene huecos en los que el proceso estocástico no puede observarse y, por lo tanto, no pueden · obtenerse datos. Normalmente, los datos censurados están a la izquierda o a la derecha del periodo de tiempo de interés en un proceso estocástico, pero los datos pueden censurarse en cualquier momento en un proceso estocástico. Una martingala es un proceso estocástico, a tiempo discreto o continuo, que se satisface cuando el valor esperado condicional X(t) de la siguiente observación (a tiempo t), dadas todas las observaciones previas, es igual al valor X(s) de la observación previa más reciente (a tiempo s). Una martingala se representa matemáticamente como: En el caso de una sub-martingala, el valor esperado condicional X(t) de la siguiente observación (a tiempo t), dadas todas las observaciones previas, es mayor que el valor X(s) de ia observación previa más reciente (a tiempo s). Una sub-martingala se representa matemáticamente como: E[X (t) ¡ X { J)] > X (s) o E[X {? - X (s) ¡ X (j)] > O La Descomposición de Doob-Meyer puede usarse para describir una sub-martingala S como una martingala M definiendo un proceso no decreciente A que compensa la sub-martingala S, donde: M = S - A o S = A + M suponiendo que, a t = 0, = Y y A = 0. Esto puede generalizarse para semimartingalas. Se reconoce que, por medio del proceso estocástico general, este método de modelado puede generalizarse para semimartingalas siempre que sea aplicable. A continuación se proporcionan los símbolos matemáticos y las abreviaturas usadas en este documento: E[X] - el valor esperado de X V[X] - la varianza de X P[A] - la probabilidad de la serie A E[X|Y] - expectación condicional o regresión- de X dado Y X' es la transpuesta de X X ® Y - el producto de Kronecker tr(X) - la traza de X etr(X) - exp(tr(X). |X| - el determinante de X ex - exponenciación de matriz log(X) - logaritmo de matriz X(t) - proceso estocástico multivariante A continuación se proporcionan las abreviaturas usadas en este documento en relación con el ejemplo específico de diagnóstico de una enfermedad o disfunción hepática: FDA - Administración de Alimentos y Fármacos LFT - ensayo de la función hepática, por ejemplo, investigación de panel de la función hepática ALT - alanina aminotransferasa AST - aspartato aminotransferasa GGT - ?-glutamiitransferasa ALP - fosfatasa alcalina COMPENDIO DE LA INVENCION Se proporciona un sistema y un método para el diagnóstico médico y la evaluación de cambios predictivos en un estado farmacológico, patofisiológico o patopsicológico. En particular, se proporciona un sistema y método para predecir el inicio de un estado o efecto farmacológico, patofisiológico o patopsicológico. Específicamente, se proporciona un sistema y método para predecir el inicio o disminución de un estado, efecto, enfermedad o trastorno. Más específicamente, se proporciona un sistema y método para (1) predecir un mayor riesgo de inicio de un estado médico adverso o efecto secundario en una persona que no muestra signos evaluables por el médico de tener- el estado adverso o efecto, y/o (2) predecir ¦ una mayor propensión a la disminución de un estado médico adverso o efecto secundario en una persona que tiene el estado adverso o efecto, y/o (3) predecir o diagnosticar un estado médico existente. Preferiblemente, los criterios farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico en relación con un estado médico o efecto específico se seleccionan y definen una pluralidad de ejes correspondientes, que definen un espacio vectorial n-dimensional. Dentro del espacio, se define un contenido o porción, normalmente una superficie abierta o cerrada, variedad o sub-variedad, donde los puntos dispuestos dentro del contenido o porción significan una indicación evaluable por el médico rela-donada con el estado médico específico, y los puntos dispuestos fuera del contenido significan una indicación evaluable por el médico contraria en relación con el estado médico específico. Durante un periodo de tiempo se obtienen datos de pacientes o de sujetos correspondientes al criterio evaluable por el médico en relación con el estado médico específico. Los vectores se calculan basándose en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de pacientes. Los datos de pacientes o los vectores de sujetos se evalúan con respecto al espacio ' y al contenido. Por ejemplo, cuando el contenido define la ausencia de un estado médico específico, los vectores dentro del contenido significan que el paciente no tiene el estado médico especificado que se está considerando. Sin embargo, los vectores comprenden un patrón evaluable por el médico, el paciente tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico específico, aunque el paciente no ténga el estado médico específico durante el -periodo de tiempo; y el paciente no tiene los criterios evaluables por el médico para determinar la existencia del estado médico. La presente invención también es un método para determinar la eficacia y/o toxicidad de una intervención terapéutica en un individuo específico, así como en una población o subpoblación, antes del inicio real del estado médico adverso o efecto secundario. La presente invención también proporciona una herramienta clínica para predecir la presencia o ausencia de un estado médico existente o la presencia o ausencia de un mayor riesgo del inicio de un efecto secundario adverso de un fármaco de intervención terapéutica durante la fase inicial de administración del fármaco, para minimizar o limitar el riesgo de que el paciente tenga el estado médico adverso o efecto secundario. La presente invención también proporciona un método para minimizar los costes sanitarios y la responsabilidad legal cuando se proporciona una intervención. También está dentro de la contemplación de la presente invención que el contenido dentro del espacio comprende puntos que significan la presencia de una indicación evaluable por el médico de un estado médico específico, y. los puntos dispuestos fuera del contenido significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico. Los vectores de datos del paciente dentro del contenido significan que el paciente tiene el estado médico especificado que se está considerando. Sin embargo, un patrón de vector evaluable por el médico significa que el paciente tiene un mayor potencial para la disminución o remisión del estado médico específico, aunque el estado médico específico no haya disminuido ni remitido durante el periodo de tiempo de medición; y el paciente no tiene los criterios evaluables por el médico para determinar la disminución o remisión del estado médico. El análisis para determinar un mayor potencial para la disminución o remisión de un estado médico particular puede usarse junto con el análisis para determinar un mayor riesgo del inicio de otro estado médico particular. En un aspecto, los dos tipos de análisis usados conjuntamente proporcionan una herramienta de diagnóstico dinámica para evaluar tanto la eficacia como los efectos secundarios de la administración de un agente terapéutico u otra intervención a un paciente. En otras palabras, la presente invención proporciona una herramienta para un análisis de riesgos/beneficios para una intervención terapéutica en un paciente específico. Esta invención también proporciona un método y sistema para determinar estadísticamente la normalidad de uri estado médico específico de un individuo, que comprende las etapas de: definir parámetros relacionados con un estado médico, obtener datos de referencia para los parámetros a partir de una pluralidad de miembros de una población, determinar para cada miembro de la población una puntuación médica por análisis multivariante de los datos de referencia respectivos para cada miembro, determinar una distribución de puntuaciones médicas para la población, significando la distribución de puntuaciones médicas la probabilidad relativa de que una puntuación médica particular sea estadísticamente normal con respecto a las puntuaciones médicas de los miembros de la población, obtener datos de sujetos para los parámetros para un individuo a una pluralidad de tiempos durante un periodo de tiempo, determinar puntuaciones médicas para el individuo para la pluralidad de tiempos por análisis multivariante para los datos de sujetos y comparar las puntuaciones médicas del individuo a lo largo del periodo del tiempo con la distribución de puntuaciones médicas de la población, con lo que una divergencia de las puntuaciones médicas del individuo a lo largo del periodo de tiempo con respecto a la distribución de puntuaciones médicas de la población indica una menor probabilidad de que el individuo tenga un estado médico estadísticamente normal con respecto a la población, y con lo que una convergencia de las puntuaciones médicas del individuo durante el periodo de tiempo hacia la distribución de puntuaciones médicas de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga un estado médico estadísticamente normal con respecto a la población. La aplicación de la presente invénción debe producir beneficios terapéuticos y económicos sustanciales y diversos. Una compañía farmacéutica que emplee la presente invención tendrá una herramienta dinámica y eficaz en cuanto al coste para los análisis de eficacia y toxicidad para fármacos prospectivos. Sería posible detener el desarrollo de compuestos no terapéuticos y/o no seguros mucho antes que hasta ahora. En otro aspecto, la presente invención permitirá una terapia individualizada o personalizada para minimizar reacciones adversas y maximizar la respuesta terapéutica para optimizar intervenciones y dosificaciones de fármacos, y para crear una mejor asociación entre el genotipo y el fenotipo. Una vez que se ha usado ia invención para definir contenidos específicos correlacionados con estados médicos, pueden construirse reglas de decisión o de diagnóstico para uso en la práctica de la medicina humana y veterinaria y en la selección de subpoblaciones específicas de sujetos para estudios científicos. Breve Descripción de los Dibujos la Fig. 1 es un organigrama de un método para predecir un estado médico adverso de acuerdo con la presente invención; la Fig. 2A muestra la distribución de los valores de AST procedentes de adultos sanos. Los valores no se distribuyen uniformemente, ya que es evidente una "cola" en la parte derecha de la curva; la Fig. 2B es la distribución de los valores de AST de la Fig. 2A después de la transformación de los valores en Iog10. La distribución es gaussiana y 95% de los valores están dentro de desviaciones típicas de ,96; la Fig. 3 es un gráfico bidimensional de los valores de ALT y AST para "sujetos normales sanos"; la Fig. 4A muestra una distribución de probabilidad multivariante para valores de ALT y AST en sujetos normales; la Fig. 4B muestra una distribución de probabilidad multivariante para valores de ALT y GGT en sujetos normales; la Fig. 5 muestra un análisis vectorial aplicado a los valores de ALT y AST simultáneamente para cada sujeto tratado con placebo o fármaco activo durante cada semana de un ensayo de 42 días; la Fig. 6 muestra el análisis vectorial aplicado a valores de ALT y GGT simultáneamente para cada sujeto tratado con placebo o fármaco activo durante cada semana del ensayo de 42 días; la Fig. 7 muestra el análisis vectorial aplicado a valores de ALT, AST y GGT simultáneamente para cada sujeto tratado con placebo o fármaco activo; . la Fig. 8A es el efecto del placebo sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B° , la función del coeficiente de regresión P°, y sus varianzas respectivas V la Fig. 8B es la primera derivada dt y la segunda derivada de la ficiente de regresión y sus varianzas respectivas V para el efecto de placebo sobre el cambio medio de ALT de la Fig. 8A; la Fig. 8C es el efecto del fármaco sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B , la función del coeficiente de regresión A , y sus varianzas respectivas y la segunda derivada y sus varianzas res- l fármaco sobre el cambio medio de ALT de la Fig. 8C; la Fig. 8E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bz, la función del coeficiente de regresión y sus va- rianzas respectivas V la Fig. 8F es la primera derivada ¿t · y la segunda derivada ?2ß de la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respec ?2ß2 tivas V V para el efecto de covarianza de ALT basal sobre el dt2 cambio medio de ALT como se muestra en la Fig. 8E; la Fig. 8G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrado 3 , la función del coeficiente de regresión Ps y sus va¬ rianzas respectivas la Fig. y la segunda derivada de la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respec- dt2 ?ß3 ?2ß2 tivas V\ V para el efecto de covarianza de AST basal sobre el dt dt2 cambio medio de ALT como se muestra en la Fig. 8G;~ la Fig. 81 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B4 la función del coeficiente de regresión A* y sus va¬ rianzas respectivas V ?ß, la Fig. 8J es la primera derivada dt y la segunda derivada ?2ß ~ de la función del coeficiente de regresión 4 y sus varianzas respec- dt tivas L J Y para el efecto de covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de ALT como se muestra en la Fig. 81; la Fig. 8K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error] con respecto a la función del coeficiente de B regresión integrada 0 de la Fig. 8A; la Fig. 9A es el efecto del placebo sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada de AST de la Fig. 9A; la Fig. 9C es el efecto del fármaco sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B>, , la función del coeficiente de regresión } y sus varianzas .respectivas y la segunda derivada y sus varianzas respec- co sobre el cambio medio de AST de la Fig. 9C; la Fig. 9E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V ?ß2 la Fig. 9F es la primera derivada t Y 'a segunda derivada sus varianzas respecde ALT basal sobre el cambio medio de AST como se muestra en la Fig. 9E; la Fig. 9G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada ¿3 , la función del coeficiente de regresión , y sus varianzas respectivas V la Fig. 9H es la primera derivada ¿¡t V 'a segunda derivada dt2 de la función del coeficiente de regresión y sus varianzas d 3 ?2ß, respectivas V para el efecto de covarianza de AST basal dt dt2 sobre el cambio medio de AST como se muestra en la Fig. 9G; la Fig. 91 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B* , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V ¡B4J y V ?*ß< la Fig. 9 J es la primera derivada y la segunda derivada de la función del coeficiente de regresión j84 y sus varianzas respectivas V para el efecto de covarianza de GGT basal sobre dt7 el cambio medio de AST como se muestra en la Fig. 91; la Fig. 9K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los datos residuales a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error] con respecto a la función del coeficiente de regresión integrada 13 ° de la Fig. 9A; la Fig. 10A es el efecto del placebo sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bo t la función de coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas y la segunda derivada y sus varianzas respéc- o sobre el cambio medio de GGT de la Fig. 10A; la Fig. 10C es el efecto del fármaco sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bl , la función del coeficiente de regresión ^ sus varianzas respectivas Y la segunda derivada y sus varianzas respec- o sobre el cambio medio de GGT de la Fig. 10C; la Fig. 10E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de B ß? regresión integrada 2 , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V la Fig. 10F es la primera derivada dt y la segunda derivada ?2ß2 de la función del coeficiente de regresión Fl y sus varianzas respectivas ?ß2 V V para el efecto de covarianza de ALT basal sobre el dt dt2 cambio medio de GGT como se muestra en la Fig. 10E; la Fig. 10G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B3 la función del coeficiente de regresión^3 y sus varianzas respectivas V ?ß3 . la Fig. 10H es la primera derivada dt y la segunda derivada de la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas para el efecto de covarianza de AST basal sobre el cambio medio de GGT como se muestra en la Fig. 10G; la Fig. 101 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada ^4 , la función del coeficiente de regresión ß* y sus varianzas respectivas V L 4J ?ß, la Fig. 10J es la primera derivada d{ y la segunda derivada ?2ß ?. dt de la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas para el efecto de covarianza de GGT basal dt1 sobre el cambio medio de GGT como se muestra en la Fig. 101; la Fig. 10K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error] con respecto a la función del coeficiente de regresión integrada Bo de la Fig. 10A; la Fig. 11 A es el efecto del placebo sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada ¾o , la función del coeficiente de regresión^» y sus varianzas respectivas vl?0 j y V , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 8K; la Fig. 1 B es- la primera derivada y la segunda derivada dt —~ de la Unción del coeficiente de regresión Po y sus varianzas respectivas dt d 0 V v\ para el efecto de placebo sobre la variación media de . dt dt1 ALT mostrada en la Fig. 1 A; la Fig. 1 1 C es el efecto del fármaco sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada y V-IPi J , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 8K; la Fig. 1 1 D es la primera derivada 4, y la segunda derivada dt coeficiente de regresión y sus varianzas para el efecto del fármaco sobre la variación media de ALT que se muestra en la Fig. 1 1 C; la Fig. 1 E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 2 , la función del coeficiente de regresión Hl y sus varianzas respectivas vl? y l U , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 8K; df la Fig. 1 F es la primera derivada ¿t y la segunda derivada ?2ß 2~ dé la función del coeficiente de regresión ß2~ y sus varianzas respecdt ?ß2 tivas v V para el efecto de covarianza de ALT basal sobre la dt dt2 variación media de ALT como se. muestra en la Fig. 1 1 E; la Fig. 11 G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B3 , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas vlAJ, obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 8K; la Fig. 11 H es la primera derivada y la segunda derivada ^2fij de la función del coeficiente de regresión y sus varianzas dt1 para el efecto de covarianza de AST basal sobre la variación media de ALT como se muestra en la Fig. 11 G; la Fig. 111 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre la . variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función del coeficiente de regresión Fi y sus varianzas respectivas V obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 8K; la Fig. 11J es la primera derivada dt y la segunda derivada de la función del coeficiente de regresión µ* y sus varianzas respectivas V para el efecto de covarianza de GGT basal dt dt1 sobre la variación media de ALT como se muestra en la Fig. 111; la Fig. 11 K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V Error] con respecto a la función del coeficiente de regresión integrada ^0 de la Fig. 11 A; la Fig. 12A es el efecto del placebo sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función de coeficiente de regresión sus varianzas respectivas vÍB°J de AST mostrada en la Fig. 12A; la Fig. 12C es el efecto del fármaco sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bi , la función del coeficiente de regresión , sus varianzas respectivas vlBi J y VIA J, obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 9K; la Fig. 12D es la primera derivada y. la segunda derivada ?2ß ¿ ~~ji ~ el coeficiente de regresión A y sus varianzas respec-tivas V para el efecto del fármaco sobre la variación media de AST que se muestra en. la Fig. 12C; la Fig. 12E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función del coeficiente de regresión ¡ y sus varianzas respectivas V obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 9K; la Fig. 12F es la primera derivada dt y la segunda derivada c i nte de regresión y- sus varianzas para el efecto de covarianza de ALT basal sobre la variación media de AST como se muestra en la Fig. 2E; la Fig. 12G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de B regresión integrada 3 , la función del coeficiente . de regresión ß 3 y sus varianzas respectivas vl j y V J , obtenidas a partir del gráfico de varianza VfErrores] en la Fig. 9K; Fig. 12H es la primera derivada dt y la segunda derivada sobre la variación media de AST como se muestra en la Fig. 12G; la Fig. 121 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada ?<* , la función del coeficiente de regresión varianzas respectivas rtir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 9 la Fig. 12J es la primera derivada Y ,a segunda derivada 2 2 de la función del coeficiente de regresión H y sus varianzas respec-tivas para el efecto de covarianza de GGT basal sobre la variación media de AST como se muestra en la Fig. 121; la Fig. Í2K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error] con respecto a la función del coeficiente de . R regresión integrada 0 de la Fig. 12A; la Fig. 13A es el efecto del placebo sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada la función del coeficiente de regresión^0 y sus varianzas respectivas V^° -l , obtenidas a partir dél gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K; la Fig. 13B es la primera derivada ¿t y la segunda derivada ?2ß de la función del coeficiente de regresión ß? y sus varianzas respec-tivas para el efecto de placebo sobre la variación media de GGT de la Fig. 13A; la Fig. 13C es el efecto del fármaco sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B ß 1 , la función del coeficiente de regresión 1 , y sus varianzas respectivas V , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K; la Fig. 13D es la primera derivada ¿¾ y la segunda derivada ciente de regresión A y sus varianzas para el efecto del fármaco sobre la variación media de GGT que se muestra en la Fig. 13C; la Fig. 13E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada ?? , la función del coeficiente de regresión p y sus varianzas respectivas V obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K; la Fig. 13F es la primera derivada ¿t y la segunda derivada d2 2 unción del coeficiente de regresión ß? y sus varianzas respec- ?ß2 tivas V V dt para el efecto de covarianza de ALT basal sobre la dt1 variación media de GGT como se muestra en la Fig. 13E; la Fig. 13G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B3 , la función del coeficiente de regresión y Sus varianzas respectivas V , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K; la Fig. 13H es la primera derivada ¿t y la segunda derivada de la unción del coeficiente de regresión y sus vananzas respec- ?ß3 d2 3 tivas V\ V dt para el efecto de covarianza de AST basal sobre la variación media de GGT como se muestra en la Fig. 13G; la Fig. 131 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 84 , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K; d la Fig. 3J es la primera derivada dt y la segunda derivada dt2 de la función del coeficiente de regresión ß* y sus varianzas respec-tivas efecto de covarianza de GGT basal sobre la variación media de GGT como se muestra en la Fig. 131; la Fig. 13K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error] con respecto a la función del coeficiente dé B regresión integrada 0 de la Fig. 13A; la Fig. 14 muestra la distribución elíptica de dos analitos correlacionados con la región de referencia de 95% de cada analito individual; la Fig. 15 representa los gráficos de puntuación de enfermedad respectivos para tres sujetos diferentes que muestran un aumento inducido por fármaco en las puntuaciones de la enfermedad a lo largo del tiempo; la Fig. 16 es un gráfico de ensayo bidimensional que ilustra el movimiento browniano con una fuerza de restauración u homeostática; la Fig. 17 es un gráfico de ensayo bidímensional similar al gráfico de ensayo de la Fig. 16, con la excepción de que a la fuerza homeostática se opone una fuerza externa que produce un cambio circular; - la Fig. 18 es un gráfico tridimensional hipotético que ilustra el movimiento del estado normal de un individuo que empieza en un estado estable inicial u original representado por un ovoide O y que progresa en un circuito o trayectoria toroidal bajo la influencia de un agente farmacéutico administrado; las Fig. 19A - 19D muestran el resultado gráfico del software de representación de vectores de la presente invención; las Fig. 20A - 20BBB son cincuenta y cuatro dibujos que ilustran la detección de señales de hepatotoxicidad usando un análisis de vectores de acuerdo con una modalidad de la presente invención; y las Fig. 21 A - 21 AP son cuarenta y dos dibujos que ilustran herramientas de creación de modelos dinámicos multivariantes de acuerdo con una modalidad de la presente invención. DESCRIPCION DE LA INVENCION El sistema de análisis de regresión dinámica generalizada y los métodos de la presente invención preferiblemente usan todos los datos disponibles de los pacientes o sujetos en todos los puntos de tiempo y su relación entre sí en los tiempos medidos para predecir respuestas de una sola variable de salida (univariante) o de múltiples variables de salida simultánea- mente (multivariante). La presente invención, en un aspecto, es un sistema y método para predecir si una intervención administrada a un paciente cambia el estado farmacológico, patofisiológico o patopsicológico del paciente con respecto a un estado médico específico. La presente invención combina el análisis de vectores y el análisis multivariante, y usa la teoría de martingalas, procesos estocásticos y ecuaciones diferenciales estocásticas para obtener las propiedades probabilísticas para evaluaciones estadísticas. El sistema crea una interpolación que suaviza los datos, permitiendo un cálculo factible y precisión estadística. Se usan técnicas de selección de -variables para evaluar la potencia predictiva de todas las variables de entrada, tanto dependientes como independientes del tiempo, para modelos de salida univariantes o multi variantes. El sistema y el método permiten al usuario definir el modelo de predicción y después estiman las funciones de regresión y evalúan su significado estadístico. El sistema puede representar gráficamente vectores de datos de los pacientes en dos o tres dimensiones, las funciones de regresión calculadas por el método basado en martingalas, y otros resultados tales como campos de vectores y facilita la evaluación de la idoneidad de las suposiciones del modelo. La presente estrategia crea modelos de información que son potencialmente útiles en los siguientes dominios: (1) análisis de ensayos clínicos y registros médicos incluyendo eficacia, seguridad y modelos de diagnóstico en seres humanos y animales, (2) análisis y predicción de eficacia en cuanto ai coste del tratamiento médico, (3) el análisis de datos financieros tales como costes, valores de mercado y ventas, (4) la predicción " de estructuras de proteínas, (5) análisis de datos fisiológicos, psicológicos y farmacológicos dependientes del tiempo, y cualquier otro campo en el que son accesibles conjuntos de procesos estocásticos muestreados o sus generalizaciones. Se obtienen datos de pacientes y/o datos de sujetos para cada uno de los criterios farmacológicos, patofisiológícos o patopsicológicos evaluables por el médico. Los datos de pacientes pueden obtenerse durante un primer periodo de tiempo antes de administrar una intervención al paciente, y también durante un segundo o más periodos de tiempo después de administrar la intervención al paciente. La intervención puede comprender uno o más fármacos y/o un placebo. PUéde sospecharse que la intervención tiene una propensión evaluable por el médico a afectar al mayor riesgo de inicio del estado médico específico. También puede sospecharse que la intervención puede tener una propensión evaluable por el médico a reducir el mayor riesgo de inicio del estado médico específico. El estado médico específico puede ser un efecto secundario indeseado. La intervención puede comprender administrar un fármaco, y cuando el fármaco tiene una propensión evaluable a aumentar el riesgo del estado médico específico, el estado médico específico puede ser un efecto secundario indeseado. EL MODELO DE REGRESION DINAMICA GENERALIZADA Desde el punto de vista del análisis vectorial, se calculan vectores a partir de los datos de pacientes usando un sistema de análisis de regresión no paramétrica (en el sentido de la distribución), no lineal, generalizada, dinámica. El sistema de análisis de regresión no paramétrica, no lineal, generalizada, dinámica es un modelo para un conjunto fundamental, o población, de procesos estocásticos representados por las trayectorias de muestra de los vectores en el primer y segundo periodos de tiempo. La siguiente descripción del modelo general empieza con la observación de que, si un valor de error o residual R es la diferencia entre un valor observado Y y el valor esperado XB, entonces existe una ecuación R = Y - XB o Y = XB + R donde el valor observado Y se define por el valor esperado XB y el valor de error era el valor esperado del valor observado Y. Además, si S es una submartingala, entonces existe un proceso no decreciente o compensador A de tal forma que S - A es una martingala, donde M(0) = 0, S(0) = 0 y A = 0 cuando t = 0. El compensador A se construye como se indica.a continuación: donde E[dS(t)|Ht-] es la definición estándar de regresión como una expectativa condicional siendo la matriz Ht- las variables del diseño independiente del tiempo, covarianzas independientes del tiempo, covarian-zas dependientes del tiempo y/o valores de funciones de S(t) hasta, pero sin incluir, los correspondientes al tiempo t (es decir, 0<s<t) (esto se conoce como filtración o historia de S(t)). Definiendo el compensador JO E[dS(t) | Ht-] en términos de las variables de regresión conocidas X y los. parámetros de regresión B (gene-raímente desconocidos), (ii) la sub-martingala S como el valor observado Y, y (iii) la martingala M como, el valor residual R, la ecuación pasa a ser la siguiente: y( = ^ ÍI (Í),B(Í)) .+ M ( o dY{t)=X{t)dB(f)+<M(t) donde Y(t) o dY(t) es el diferencial estocástico de una sub-martingala continua en la parte derecha, X(t) es una matriz nxp de criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico, dB(t) es un vector p-dimensional de funciones de regresión desconocidas y dM(t) es un n-vector diferencial estocástico de martingalas locales de cuadrado integrable. dB(t) es un parámetro desconocido del modelo y puede estimarse por cualquier procedimiento de estimación estadística aceptable. Son ejemplos de procedimientos de estimación estadística aceptables la estimación de Nelson-Aalen generalizada, la estimación bayesiana, la estimación habitual por mínimos cuadrados, la estimación ponderada por mínimos cuadrados y la estimación de máxima verosimilitud. Además, para el ejemplo actual, los datos de pacientes preferiblemente solo están limitados a la derecha, dé forma que los datos de pacientes para un paciente se miden hasta un punto en el tiempo, pero no después de este punto. La limitación a la derecha permite realizar un seguimiento de los pacientes y tomar mediciones durante periodos variables de tiempo y que se siga incluyendo en el modelo dé regresión. Es posible el uso de otros tipos de limitaciones de observa¬ ciones. Habiendo establecido lo anterior, la presente invención contempla una función de 2o orden para reemplazar la martingala residual M por una sub-martingala M2. Volviendo al concepto básico de que M = S - A, como es una martingala, entonces M2 es una sub-martingala. Definiendo un compensador < >, el proceso de variación predecible, entonces: donde Ms(t) es un residuo martingala de segundo orden. Puede sustituirse la escala de una martingala a un proceso de movimiento browniano como se indica a continuación: (f)= w(( )(í)) Combinando la ecuación original con la función de segundo orden anterior cambiada de escala como un movimiento browniano, se obtiene un modelo de regresión dinámica generalizada. La ecuación es: Y(f)= x(5)dB(s)+0(z(í),r( )w(f) . donde Aunque la ecuación general mencionada anteriormente es específica para un uso para predecir el inicio de un estado médico específico que comprende un análisis de regresión dinámica no paramétrica, no lineal, generalizada; la presente invención puede usarse en otros campos en modos relacionados, por ejemplo, los campos de fabricación, financiero y comercial, etc. METODOS PARA USAR EL MODELO DE REGRESION GENERALIZADA PARA PREDECIR UN CAMBIO EN EL ESTADO MEDICO DE UN PACIENTE Los patrones de vectores de datos de pacientes son predictivos del estado médico futuro del paciente, tal como la presencia o ausencia de una indicación evaluable por el médico de un estado médico específico. En la presente invención hay al menos 3 tipos de patrones que son predictivos: divergencia, cambio y difusión. Un vector divergente tendrá una magnitud y/o dirección que es diferente en comparación con los vectores de datos de otros pacientes. Dentro de la población de vectores de datos de pacientes, el término cambio se usa para definir un grupo de vectores con una organización o alineación sustancialmente común, especialmente cuando esa alineación sustancialmente común es distinguible del patrón de la población total. La difusión define la modificación de la forma global' (es decir, el subcontenido) de una población . de vectores, particularmente cuando no hay ningún movimiento organizado de los vectores dentro de la población. Por ejemplo, se produce difusión (en lugar de cambio) si una. primera población de vectores procedentes de criterios medidos en un primer periodo de tiempo define un subcontenido con una forma sustancialmente circular, pero una segunda población de vectores procedentes de los mismos criterios medidos en un segundo periodo de tiempo define una forma sustancialmente elíptica. La divergencia, cambio, difusión y cualquier otro patrón de vectores evaluable por el médico pueden usarse solos o en combinación para predecir el estado médico futuro del paciente. . Haciendo referencia a la Fig. 1 , como complemento al análisis de vectores descrito anteriormente, el sistema de análisis de regresión dinámica generalizada de la presente invención calcula la relación entre una serie de variables de entrada o predictivas y una sola o múltiples variables de salida o de respuesta. En primer lugar, el sistema usa la estructura secuencial de datos observados para mejorar la precisión de las relaciones calculadas entre las variables de predicción y las de respuesta. Este tipo de estructura de datos a menudo se denomina datos longitudinales o de una serie de tiempo, pero también pueden ser datos que reflejan cambios que se producen secuencialmente sin referencia específica al tiempo. El sistema no requiere que los valores en el tiempo o secuenciales estén separados por distancias iguales. De hecho, el parámetro tiempo puede ser una variable aleatoria por sí mismo. El sistema usa estos datos de una manera única para ajustarse a un modelo entre las variables de predicción y de respuesta en cada punto de tiempo. Esto es diferente de los sistemas de regresión típicos que se ajustan a un modelo sólo para un punto en el tiempo o sólo para una trayectoria de muestra en muchos puntos de tiempo. El sistema también puede usar la estructura secuencial de los datos para mejorar la precisión del ajuste del modelo en cada punto de tiempo sucesivo usando la información de los puntos de tiempo previos. La serie resultante de ecuaciones de regresión diferencial proporciona un ajuste a los datos a lo largo del tiempo que tiene más información bajo suposiciones más débiles que los modelos de regresión típicos. En segundo lugar, los parámetros estimados del modelo de regresión, es decir, los valores que cuantifican la relación entre las variables de predicción y las variables de respuesta, son más que una serie de números de "caja negra". Como las redes neurales disponibles actualmente y otros sistemas de aprendizaje mecanizados, una vez que el sistema está educado por la introducción de los datosr pueden predecirse respuestas a partir de nuevos datos de entrada. Sin embargo, en los sistemas de redes neurales actuales, las estimaciones de regresión asociadas con las variables de predicción no tienen un significado interpretable. En el sistema de análisis de regresión dinámica generalizada, cada estimación de regresión de predicción es la relación entre los valores de predicción y los valores de respuesta y estas relaciones pueden estructurarse para reflejar la dinámica del proceso subyacente. En tercer lugar, los intervalos de confianza calculados por el sistema proporcionan una medición de la probabilidad de que el modelo se ajuste a otras muestras. Esta característica distingue a este sistema de los sistemas de redes neurales actuales. En estos sistemas de redes neurales, el grado de ajuste sólo puede juzgarse cuando el sistema se está procesando con nuevos datos. En el sistema de análisis de regresión dinámica generalizada, los intervalos de confianza calculados para cada parámetro de regresión pueden usarse para determinar si el parámetro será distinto de cero cuando se aplique a otras muestras. En otras palabras, por este método se conserva y-cuantifica la estructura de probabilidad subyacente. El sistema de análisis de regresión dinámica generalizada estima la relación entre las variables de predicción y de respuesta procedentes de una serie de datos de unidades de análisis usando un método de regresión basado en cálculo estocástico. La unidad de análisis para el sistema puede ser cualquier objeto que se mide a lo largo del tiempo cuando se usa el tiempo para hacer referencia a cualquier secuencia que aumenta o disminuye monotónicamente. Como se ha indicado anteriormente, el tiempo puede estar espaciado de forma equidistante o ser aleatorio. Las unidades de análisis pueden ser, pero sin limitación, un paciente o un sujeto en un ensayo clínico, un nuevo producto que se está desarrollando o la forma de una proteína. Las variables de respuesta pueden estar sujetas a un cambio cada vez que se miden; las variables de predicción también pueden estar sujetas a un cambio o pueden ser estables e inalterables. El sistema requiere datos 101 para cada unidad de análisis. Preferiblemente, el sistema acepta como datos: archivos ASCII que se construyen manualmente, u hojas de datos SAS. El sistema puede ampliarse para incluir cualquier estructura de datos tal como hojas de análisis. Los datos también pueden ponerse a disposición del sistema por medio de una interfaz internet/web o tecnología similar. El sistema puede generar, a partir de fuentes de datos estructuradas, la lista de variables y la estructura de las variables cuando están relacionadas en el tiempo. Para los datos ASCII o no estructurados, esta información debe proporcionarse, al sistema en un formato especificado. . Antes de la etapa de análisis de datos, el sistema construye las - estructuras de datos requeridas en dos etapas. En la primera etapa, el sistema construye la estructura inicial a partir de a) los datos suministrados 101 , b) definiciones y estructuras.de datos especificados por el usuario 102, y c) definiciones de datos generadas en el sistema 103. En la segunda etapa, el sistema crea la matriz de datos del sistema 104 usando las entradas del usuario sobre el manejo de los valores ausentes, identificando de los valores de la condición basal o inicial, variables de resumen dependientes de la historia y variables dependientes del tiempo. El sistema genera esta matriz 104 de una sola forma. Se usa una técnica de interpolación para imputar datos cuando no se midió una unidad analítica, pero sí se midieron otras unidades. Esta imputación permite solucionar las ecuaciones en todos los puntos de tiempo de forma que puedan estimarse las funciones de regresión a lo largo del tiempo. El sistema realiza esta interpolación de tal manera que se conserve la variabilidad global que es crítica para estimar de forma precisa los modelos estadísticos. El sistema tiene una herramienta de revisión de datos 105 para inspeccionar esta- matriz de datos generada 104. La matriz de datos del sistema 104 se usa para un posterior ajuste y análisis de modelos. Para cada uno de los modelos especificados por el usuario, el sistema estima 106 los parámetros de regresión basándose en los valores de datos y en los valores de tiempo en los que se midieron y calcula su significado. El sistema también puede estimar la varianza de las estimaciones. Pueden estimarse ecuaciones diferenciales estocásticas y pueden aplicarse al cálculo utilizando las características de probabilidad estimada del modelo. Puede proporcionarse una especificación 107 del modelo suministrado al usuario a la estimación 106 del modelo de regresión. El usuario puede especificar el modelo definiendo: a) la variable de respuesta y el intervalo de tiempo de interés, b) variables de predicción que siempre estarán en el modelo y c) variables de predicción que se usan con otras variables como términos de interacción. Se dispone de al menos tres opciones para la estimación del modelo. Pueden aplicarse todos los procedimientos de construcción de modelos estadísticos. Típicamente, se usa un método de eliminación hacia atrás o una técnica de selección hacia adelante. Estas técnicas permiten al usuario investigar posibles modelos y relaciones en los datos. El tercer método se usa para ensayos de hipótesis de modelos específicos que permiten al usuario especificar el modelo exacto para el que se van a calcular las estimaciones de regresión. Las salidas del sistema permiten al usuario comprobar suposiciones 108 sobre los datos. Las estimaciones 109 de regresión integrada son salidas o se generan para cada modelo. Las estimaciones 109 preferiblemente incluyen: (1) estimaciones calculadas del ajuste general del modelo para cada punto de tiempo y para todos los puntos de tiempo, (2) representaciones gráficas y salidas tabuladas de las funciones de regresión para cada variable de predicción junto con intervalos de confianza para la estimación, y (3) representaciones gráficas y salidas tabuladas del cambio en betas para cada variable de predicción. Estas salidas pueden repetirse para la derivada de tiempo de cualquier orden del estimador integrado inicial. La - incapacidad de usar una transformación logarítmica en algunos analitos puede distorsionar la detección de hepatotoxicidad. Pueden ser necesarias otras transformaciones para otros tipos de datos. Como la varianza de un intervalo de referencia de muestra es grande en comparación con la varianza de una media de muestra, se requiere un tamaño de muestra muy grande para obtener buenas estimaciones. La obtención de un número suficiente de "normales" para construir de manera apropiada un intervalo de referencia está más allá de la capacidad de la mayoría de los laboratorios de ensayo. De hecho, los intervalos de referencia nunca tuvieron la finalidad de utilizarse para comparaciones entre laboratorios o para reunión de datos. La presente invención puede comprender la etapa de representar los vectores de datos de los pacientes en un espacio vectorial que comprende n ejes que se cortan en un punto p. Los n ejes corresponden a criterios farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar el estado médico específico. Dentro del espacio mencionado anteriormente, se ' define un contenido. El contenido se basa en datos farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos a partir de una muestra suficientemente grande de sujetos, pacientes o una población. Preferiblemente, esta muestra grande de personas comprende un subgrupo de personas sin indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y un segundo subgrupo de personas con una indicación evaluable por el médico del estado médico específico. En un aspecto, los límites del contenido pueden definir los límites determinados por el médico existentes del intervalo de datos normales relacionados con un estado médico específico, de tal forma que los puntos dentro del contenido significan la ausencia de una indicación, evaluable por el médico del estado médico específico. En otro aspecto, los límites del contenido pueden definir los límites determinados por el médico existentes del intervalo de datos anormales o "enfermizos" relacionados con un estado médico específico, de tal forma que los puntos dentro del contenido significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico. De forma similar, los puntos dispuestos fuera del contenido pueden significar la presencia o ausencia de la indicación evaluable por el médico existente del estado médico específico dependiendo del modelo empleado. El contenido puede tener dos o más dimensiones. En general, el contenido tendrá la forma de una variedad n-dimensional, sub-variedad nr dimensional, hiperelipsoide n-dimensional, hipertoroide n-dimensional o hiper-paraboloide n-dimensional. El contenido comprende al menos un límite, pero ni el contenido ni el límite necesitan ser contiguos. Un sujeto o paciente tiene datos farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos correspondientes, pudiendo definir los vectores un subcontenido dentro- del contenido. Los vectores que definen el subcontenido de vectores presentarán un proceso de ruido estocástico, que puede ser un tipo de movimiento browniano homeos-tático, restaurado, restringido o constrictivo. Si está presente, el subcontenido de vectores significaría un estado original y/o quiescente. Sin embargo, cuando el paciente o sujeto tiene un patrón de vectores evaluable por el médico, esto significa un mayor riesgo de inicio de un cambio desde un estado original o- quiescente a otro estado médico específico. Esta determinación del mayor riesgo de inicio de otro estado médico específico tiene lugar en ausencia de una determinación evaluable por el médico del estado de la técnica de ese estado médico específico. El cálculo de los vectores de primer estado para un primer estado (por ejemplo, antes de una intervención) y los vectores de segundo estado para un segundo estado (por ejemplo, después de la intervención) se basa en cambios dependientes del aumento del tiempo en los datos de pacientes respectivos para el primer y segundo estados. Los cálculos vectoriales pueden usarse para demostrar que una intervención particular no aumenta el riesgo de inicio de un estado médico específico. En esta situación, los vectores del primer estado se disponen dentro del contenido y se determina que no tienen un patrón de vectores evaluabie por el médico, lo cual significa que el paciente no tiene una indicación evaluabie por el médico del estado médico específico durante el periodo de tiempo previo a la administración de la intervención. Los vectores del segundo estado también se disponen dentro del contenido, y también se determina que tienen un patrón de vectores evaluabie por el médico, lo cual significa que el paciente no tiene ninguna indicación evaluabie por el médico del estado médico específico durante el periodo de tiempo posterior a la administración de la intervención. También pueden usarse cálculos vectoriales para demostrar que una intervención particular efectivamente aumenta el riesgo de inicio de un estado médico específico. En tal situación, los vectores del segundo estado tendrán un modelo de vectores evaluabie por el médico que puede comprender divergencia, cambio y/o difusión. Un modelo de vectores evaluabie por el médico significa que el paciente, aunque no tiene una indicación evaluabie por el médico del estado médico específico, tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico específico después de la administración de la intervención. También está dentro de la contemplación de la presente invención que el contenido dentro del espacio comprende puntos que significan la presencia de una indicación evaluable por el médico de un estado médico específico, y puntos dispuestos fuera del contenido que significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico. Los vectores dentro del contenido significan que el paciente tiene el estado médico específico que se está considerando. Un modelo de vectores evaluable por el médico significa que el paciente tiene un mayor potencial de disminución o remisión del estado médico específico, aunque el estado médico específico no disminuya o remita durante el periodo de tiempo de medición; y el paciente no tiene los criterios evaluabies por el médico para determinar la disminución o remisión del estado médico. El análisis para determinar un mayor potencial de disminución o remisión de un estado médico particular puede usarse junto con el análisis para determinar un mayor riesgo de inicio de otra estado médico particular. En un aspecto, los dos tipos de análisis usados conjuntamente son . una herramienta de diagnóstico dinámica para evaluar tanto la eficacia como los efectos secundarios de la administración de un agente terapéutico a un paciente. Ejemplo 1 · Mayor riesgo de un estado médico adverso Haciendo referencia a las Figs. 2A-7, se muestra la aplicación de la presente invención para determinar la presencia o ausencia de un mayor riesgo de hepatotoxicidad o toxicidad hepática con respecto al tratamiento con un fármaco. La hepatotoxicidad inducida por el fármaco (toxicidad hepática) es la causa principal de interrupción de la investigación (es decir, el desarrollo clínico) de compuestos farmacéuticos (fármacos prospectivos), la retirada de fármacos después de la aprobación por la FDA y el uso clínico inicial, y, la modificación del etiquetado, tal como advertencias en la caja. Los fármacos que inducen elevaciones relacionadas con la dosis de enzimas hepáticas, denominados "hepatotoxinas directas", normalmente se detectan en estudios toxicológicos con animales o en las primeras fases de los ensayos clínicos. El desarrollo de hepatotoxinas directas típicamente se interrumpe a menos que se obtenga un nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) y el índice terapéutico. Por el contrario, los fármacos que producen las denominadas reacciones "idiosincráticas" no se detectan en. los modelos animales existentes, no producen cambios relacionados con la dosis en las enzimas hepáticas y producen lesiones hepáticas graves a dosis tan bajas que ía detección usando métodos existentes previamente es poco probable en los ensayos clínicos previos a la aprobación, en los que típicamente están implicados menos de 5000 sujetos. Después de la aprobación por la FDA, la detección de hepatotoxicidad idiosincrática poco común y grave depende de la información espontánea por parte de los profesionales sanitarios. Los esfuerzos para detectar un potencial de hepatotoxicidad durante el desarrollo de un fármaco se han centrado en gran medida en comparar los porcentajes o proporciones de enzimas séricas dé origen hepático y las elevaciones de bilirrubina total en suero que pasan de un umbral (por ejemplo, de 1 ,5 a 3 veces el límite superior del intervalo normal) en pacientes tratados con el fármaco de ensayo con los mismos valores en pacientes tratados con placebo o con un fármaco aprobado. Sin embargo, se desconoce la exactitud de esta estrategia para establecer el riesgo de toxicidad hepática grave posterior. En algunos casos, pueden faltar señales de hepatotoxicidad durante el desarrollo debido a la falta de sensibilidad de los métodos analíticos. En cualquier caso, estas estrategias se basan en gran medida en los datos de unos pocos pacientes con valores elevados. Además, es poco probable que estas estrategias detecten reacciones idiosincráticas raras a menos que se aumente sustancialmente el tamaño de los ensayos, una estrategia costosa que probablemente retrasaría el desarrollo de nuevos fármacos. La aplicación del análisis vectorial a datos de ensayos de la función hepática (LFT) individuales y de grupos recogidos durante ensayos clínicos ofrece la posibilidad de detectar señales con más precisión y especificidad que las que se han podido conseguir hasta ahora, con la posi-bilidad de que no sean necesarios mayores números de sujetos en los ensayos. El objetivo de este ejemplo es describir la aplicación de la metodología de análisis ectorial a la hepatotoxicidad inducida por fármacos e ilustrar su uso en la detección de modelos multivariantes anormales, es decir patológicos, de cambios en LFT en sujetos de ensayo cuyos LFT individuales permanecen dentro de los límites actualmente aceptados de significado clínico o incluso dentro del intervalo "normal". La presente invención aplica el análisis vectorial post hoc a valores de LFT obtenidos en ensayos clínicos de Fase II de un compuesto del que finalmente se interrumpió el desarrollo debido a indicios de hepatotoxicidad. Se recogieron muestras de suero en serie durante ensayos aleatorios, paralelos, controlados con placebo utilizando regímenes de tratamiento idénticos de un compuesto en desarrollo. Los ensayos incluían pacientes con psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa y asma, teniendo cada uno una duración de seis semanas con mediciones semanales de LFT. En las muestras se analizaron la alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), aspartato aminotransferasa (AST) y ?-giutamiltransferasa (GGT). La ALT también se conoce como glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT). La AST también se conoce como glutámico-oxaloacético transaminasa sérica (SGOT). La GGT también se conoce como ?-glutamiltranspeptidasa (GGTP). Se compararon vectores de grupos de tratamiento con fármaco comunes con vectores del grupo de tratamiento con placebo. Se reunieron los valores de LFT procedentes de estos grupos. Los valores de LFT se midieron en un pequeño número de laboratorios centrales usando métodos aplicados comúnmente. Se determinaron vectores LFT para cada individuo y estos vectores después se representaron en relación a límites recién definidos de normalidad usando análisis multivariante como se describe más adelante. Para detectar los vectores que indicaban cambios de dirección y/o de velocidad que se desviaban de un intervalo normal, se obtuvieron valores de LFT a partir de sujetos sanos. Pfizer Inc., el cesionario de la presente invención, ha establecido una base de datos informatizada de valores de laboratorio determinados en laboratorios centralizados usando métodos consistentes y validados. Los datos proceden de muestras de suero recogidas de más de 10.000 sujetos "normales sanos" que han participado en ensayos clínicos patrocinados por Pfizer durante la última década. Los valores normales para el análisis vectorial se extrajeron a partir de los valores básales de estos sujetos sanos, de los que todos ellos tenían historias médicas, exámenes físicos y ensayos de laboratorio y de orina normales. El intervalo normal de un LFT típicamente se establece estadísticamente midiendo el LFT específico usando un método analítico fijado en 120 o más sujetos sanos. Sin embargo, para la mayoría de los LFT, las distribuciones de probabilidad no están distribuidas normalmente (es decir, no son gaussianas), sino que una "cola" de valores cae a la derecha de la curva de distribución (véase la Fig. 2A). La transformación de los valores de LFT en su logaritmo (cualquier base de logaritmo servirá) permite que se puedan aplicar propiedades sencillas de la distribución gaussiana: para una distribución gaussiana, la media y la 'desviación típica son suficientes para describir completamente la distribución entera (véase la Fig. 2B). La región de referencia de 95% para una distribución gaussiana se representa por la media ± 1 ,96 veces la desviación típica. Para 2 o más dimensiones, las series de nivel de la distribución gaussiana tienen una forma elíptica y por lo tanto la región de referencia de 95% es elipsoidal, como se ilustra en la Figura 3. La Fig. 3 es un gráfico bidimensional de los valores de ALT y AST para "sujetos normales sanos". Las elipses concéntricas representan las probabilidades decrecientes, de que los valores sean normales. Las elipses concéntricas representan las regiones de 95,0000-99,9999%, respectivamente. La elipse más interna incluye 95% de los valores normales. La probabilidad de que un valor dentro del anillo más externo sea normal es 0,0009%. Los valores fuera de los anillos coneéntricos tienen una probabilidad decreciente de ser normales, lo cual es análogo a un valor de p en el sentido estadístico habitual.' La Fig. 4A muestra el gráfico de dispersión basa!, que es una distribución de probabilidad multivariante, para dos LFT correlacionados, ALT y AST, en los sujetos de ensayo. Los valores se han convertido en Iog10 y se representan como una función entre sí, los valores de ALT en el eje vertical y los valores de AST en el eje horizontal. Las elipses representan los límites de -normalidad de 95%, basándose en las regiones de referencia de la base de datos del estado sano. Las líneas verticales y horizontales representan los intervalos normales habituales mientras que las elipses representan la región normal apropiada para esos ensayos de laboratorio correlacionados. La Fig. 4B muestra el gráfico de dispersión basal para los valores de ALT y GGT en los sujetos de ensayo. Los valores se han convertido en Iog10 (cualquier logaritmo servirá) y se representan como una función entre sí, los' valores de ALT en el eje vertical y- los valores de GGT en el eje horizontal. La elipse incluye 95% de los sujetos. La elipse se usa como intervalo de referencia normal en el análisis vectorial de los valores de ALT y GGT. Las Fig. 4A y 4B demuestran que los valores de aminotransfe-rasa básales son esencialmente normales para los pacientes de ensayo mostrados en gráficos de vectores posteriores. La Fig. 5 muestra un análisis vectorial aplicado a los valores de ALT y AST simultáneamente para cada sujeto tratado con placebo o fármaco activo durante cada semana de un ensayo de 42 días.. La elipse es el intervalo de referencia para los sujetos normales. La longitud y dirección de los vectores en cada panel representa el cambio durante el intervalo indicado, no el cambio desde el nivel basal. Por lo tanto, las cabezas de los vectores son los valores de ALT y AST el séptimo día de la semana dada y las colas de los vectores son los valores de ALT y AST el primer día de la semana dada. En otras palabras, la longitud del vector es el cambio en el estado de LFT durante siete días. Estos vectores se estandarizaron de forma que cada vector en cada gráfico representa un intervalo de seguimiento de 7 días. Entonces la longitud del vector es proporcional al ritmo de cambio a lo largo del tiempo en el paciente, o velocidad. La dirección en la que apuntan ios vectores muestra cómo están cambiando los componentes de los vectores entre sí en cada intervalo de tiempo. Como referencia, los vectores se representan en relación con los límites elípticos de normalidad para la población de sujetos sanos. Los vectores en los sujetos tratados con placebo generalmente presentaban poca o ninguna longitud o dirección a lo largo del estudio, acumulándose en gran medida dentro del contorno del intervalo normal. Por el contrario, los vectores para varios sujetos en el grupo de tratamiento con el fármaco activo presentaron longitud y dirección, que se movían hacia arriba y hacia la derecha en el marco de referencia presentado. En las dos primeras semanas (Días 0-14), se agruparon vectores relativamente cortos en gran medida dentro del intervalo normal. Aparecieron unos pocos vectores alargados en los dos grupos de tratamiento. En la tercera semana (Días 14-21), varios vectores se habían alargado dentro del intervalo normal en el grupo de tratamiento con fármaco y se habían movido hacia el exterior del intervalo normal en la cuarta semana. La diferencia en los vectores entre los dos grupos fue máxima durante la cuarta semana (Días 21-28). En la quinta semana (Días 28-35), persistían las diferencias entre los grupos, pero varios vectores ahora se estaban moviendo de nuevo hacia el intervalo riormal. La mayoría de los vectores habían vuelto en la semana 6 (Días 35-42), momento en el que ya no eran evidentes las diferencias entre los dos grupos. La Fig. 6 muestra un análisis vectorial aplicado a los valores de ALT y GGT simultáneamente para cada sujeto tratado con placebo o fármaco activo durante cada semana del ensayo de 42 días. La longitud y dirección de los vectores en cada panel representa el cambio durante el intervalo indicado. La elipse es el intervalo de referencia para sujetos normales. Los vectores se agruparon en gran medida dentro del intervalo normal hasta la tercera semana (Días 14-21). El movimiento de los vectores fue de máxima evidencia en el grupo de tratamiento activo durante el intervalo de 21-28 días, cuando el movimiento de los vectores fue evidente en el grupo de tratamiento con fármaco pero no en el grupo de tratamiento con placebo. Posteriormente, los vectores volvieron hacia el intervalo normal en la semana 5 (Días 28-35). La Figura 7 muestra un análisis vectorial aplicado simultánea-mente a 3 LFT (ALT, AST y GGT). En este caso, los vectores para cada sujeto se mueven en 3 dimensiones. La elipse es el intervalo de referencia para sujetos normales. Estos gráficos de vectores tridimensionales son la combinación de los vectores de las Fig. 5 y 6. La región de referencia de 95% es ahora una superficie elipsoidal. Cuando se amplían y animan, estos gráficos muestran las trayectorias de los vectores con mucha mayor claridad. Se calcularon matemáticamente vectores para cada ensayo.de la función hepática (LFT) y para la combinación de LFT con un software adaptado y se representaron en 2 ó 3 dimensiones durante el transcurso de los ensayos de 7 semanas. Los vectores básales cortos se agruparon dentro del intervalo normal multivariante en los grupos de tratamiento activo y de tratamiento con placebo. En la tercera semana, varios vectores se habían alargado dentro del intervalo normal en el grupo de tratamiento activo y se habían movido hacia el exterior en la cuarta semana. La diferencia en movimientos de vectores entre los dos grupos fue de la máxima evidencia durante la cuarta semana de tratamiento como se ilustra en los diagramas. En la Fig. 7, el grupo de tratamiento con placebo se muestra en los gráficos de la columna de la derecha y el grupo tratado con fármaco se muestra en los gráficos de la columna de la izquierda. Cada gráfico es una representación tridimensional de vectores para AST, GGT y ALT para cada paciente después de la transformación, de los valores en Iog10. La elipse mostrada en cada figura representa los límites definidos por el médico de la función hepática normal en 3 dimensiones. Las diferencias entre los grupos de tratamiento también podrían distinguirse en gráficos bidimensionales de ALT frente a GGT o ALP. Un análisis vectorial visual pudo detectar diferentes perfiles de LFT en un grupo tratado con fármaco frente a un grupo tratado con placebo. Estos patrones tridimensionales no se apreciaron durante los ensayos clínicos. De esta manera, ahora se ha determinado que el análisis vectorial puede ser útil para detectar señales tempranas o clínicamente ocultas de hepatotoxicidad en ensayos clínicos. En el seguimiento de fase II, los vectores para ALT, AST y GGT mostraron claramente características alteradas en el grupo de tratamiento activo. Los vectores para varios individuos desarrollaron mayor longitud, lo cual es indicativo de un rápido cambio desde la semana previa. Los vectores se movieron a la derecha y hacia arriba, lo cual indicaba valores crecientes de las pruebas hepáticas. Estos cambios mostraron la máxima evidencia en la tercera semana de tratamiento (Días 14-21), pero no cruzaron el límite superior del intervalo normal hasta algo después de la tercera semana. Estos cambios fueron evidentes mucho antes que lo que podría detectarse por métodos convencionales. Posteriormente, los vectores revirtieron por sí mismos, pasando a ser indistinguibles en gran medida de los del grupo de placebo al final del estudio. El posible significado de las alteraciones en las pruebas hepáticas no se apreció durante las primeras fases de los ensayos porque los valores se evaluaron por límites de un solo ensayo considerados convencionalmente "clínicamente significativos", por ejemplo, valores de ami-notransferasa dos o tres veces mayores que el límite superior del intervalo normal. El análisis vectorial mostró diferencias de grupos que podían detectarse mucho antes y mostró un patrón muy distinto que no se observó durante la evaluación del ensayo. El desarrollo del fármaco se interrumpió posteriormente cuando los ensayos a mayor escala detectaron anormalidades en las pruebas hepáticas que se consideraron clínicamente significativas. Sin limitarse por ninguna teoría o mecanismo específico, se cree que el modelo de vectores evaluable por el médico, como se indica por los vectores alargados y divergentes, es predictivo y representa una señal temprana de hepatotoxicidad, posiblemente de la variedad "idiosincrática". Como varios vectores se salieron del intervalo normal, según la definición actual son patológicos. El hecho de que volvieran hacia el intervalo normal durante el tratamiento continuado sugiere una respuesta adaptativa que normalmente se consideraría no patológica ni clínicamente significativa. Esto es particularmente pertinente para los vectores afectados por cambios en los valores de GGT, porque GGT es una enzima inducible, que sería de esperar que aumentara y se mantuviera en un nivel hasta algo después de interrumpir el fármaco. Por otra parte, la vuelta de los valores hacia la normalidad durante el tratamiento continuado no es coherente con la inducción de enzimas. Además, los valores de aminotransferasa se movieron inesperadamente en relación con los valores de GGT, y los cambios de aminotransferasa generalmente se consideran indicativos de lesiones en la membrana celular que producen gradientes de concentración decreciente de salida de enzimas. Esto sugiere que los aumentos de GGT contienen información hepática que comúnmente se ignora en los ensayos de fármacos. También es posible detectar diferencias sutiles pero posiblemente importantes entre los grupos de tratamiento sin análisis vectorial per se comparando cambios desde los valores básales en cada sujeto. Sería necesario hacer esto a intervalos frecuentes para detectar los cambios reversibles encontrados por análisis vectorial. El valor basal fue el último valor en la semana previa. Se detectaron cambios vectoriales a diferentes semanas. Si simplemente se miden los vectores una vez en un nivel basal antes del tratamiento y una vez al final del estudio, faltaría la observación de qué valores se convierten en anormales en el grupo de fármaco activo durante el ensayo y después vuelven hacia el intervalo normal. Además, los vectores contienen mucha más información que cambia desde el nivel basal. En particular, pueden detectarse cambios en la velocidad o dirección, o en ambos parámetros. Los patrones demostrados por movimiento pueden ser claramente evidentes al ojo humano pero no es probable que se detecten por métodos estadísticos comunes. La toxicidad que se considera actualmente idiosincrática puede detectarse realmente en individuos aparentemente no afectados por medio de la observación de una subpoblación de vectores que fluyen en un subespacio de la región de referencia normal y, más probablemente, dentro de los límites "clínicamente significativos". Las Figs. 8A a 13K muestran, cada una, gráficos de las fun-ciones de coeficientes de regresión y/o sus varianzas basándose en los mismo datos que en la Figura 7. En todas las figuras, excepto en la 8K, 9K, 10K, 11 K, 12K y 13K, el gráfico superior izquierdo de cada tétrada es un estimador de tipo Kaplan-Meier con un intervalo de confianza de 95%. Si el cero está fuera del intervalo en cualquier punto de tiempo, el coeficiente es aproximadamente estadísticamente diferente de cero. El gráfico inferior izquierdo es la pendiente de la curva del estimador de tipo Kaplan-Meier inmediatamente anterior. Los cuadrantes de la derecha son las varianzas respectivas usadas para calcular los intervalos de confianza. Específicamente, el gráfico superior derecho es la varianza del estimador de tipo Kaplan-Meier (el gráfico superior izquierdo) y el gráfico inferior derecho es la varianza de la pendiente de la curva del estimador de tipo Kaplan-Meier (el gráfico inferior izquierdo). Los criterios evaluables por el médico respectivos (es decir, ALT, AST y GGT) son covarianzas externas en X(t). Además, el criterio evaluable por el médico respectivo puede verse como una función de los resultados previos de Y(t). Las funciones B para el cambio medio (Figs. 8A a 10K) y la función B para la variación media (Figs. 11A a 13K) pueden ser ¡guales o diferentes. la Fig. 8A es el efecto del placebo sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Fig. 8A. La Fig. 8C es el efecto del fármaco sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bi , ALT de la Fig. 8C. La Fig. 8E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de ' B ß regresión integrada 2 , la función del coeficiente de. regresión z y sus varianzas respectivas V ;J y V La Fig. 8F es la primera derivada y la segunda de eficiente de regresión ß? y sus varianzas para el efecto de covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de ALT como se muestra en la Fig. 8E. La Fig. 8G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre el ca¡mb¡o medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrado B3 ( la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V 8H es la primera derivada y la segunda derivada d ß3 de |a función del coeficiente de regresión ß3 y sus varianzas dt1 6? respectivas y para el efecto de covarianza de AST basal sobre el cambio medio de ALT como se muestra en la Fig. 8G. La Fig. 81 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V dfi4 ' £É± 8J es la primera derivada y la segunda derivada der la unción del coeficiente de "regresión At- y sus varianzas respectivas dt y 2A V para el efecto de covarianza de GGT basal sobre el cambio medio dt2 de ALT como se muestra en la Fig. 81. La Fig. 8K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (d ), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza VfError]. La Fig. 9A es el efecto del placebo sobre el cambio medio de medio de AST de la Fig. 9A. La Fig. 9C es el efecto del fármaco sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada ? va rianzas respectivas V y la segunda derivada sus varianzas respectivas para el efecto del fármaco sobre el cambio medio de AST de la Fig. 9C. La Fig. 9E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del. coeficiente de regresión integrada 2 , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V |B2] y V [A] . La Fig. 9F 2 ?2ß2 es la primera derivada ¿t y la segunda derivada , 2 de la función del ?ßt ?2ß2 coeficiente de regresión ß2 y sus varianzas respectivas dt dt2 para el efecto de covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de AST como se muestra en la Fig. 9E. La Fig. 9G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 3 , la función del coeficiente de regresión , y sus varianzas respectivas V y V I La Fig. 9H es la primera ?ß3 covarianza de AST basal sobre el cambio medio de AST como se muestra en la Fig. 9G. La Fig. 91 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de AST como se demuestra por la función del coeficiente de us y za de GGT basal sobre el cambio medio de AST como se muestra en la Fig. 91. La Fig. 9K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box- whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los datos residuales a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error]. La Fig. 10A es el efecto del placebo sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función de coeficiente de regresión^0 y,sus varianzas respectivas vi?0-y v l ire ° J I. - La Fig. 10B es la primera derivada ^ dt y la segunda derivada dfki de ción del coeficiente de regresión P° y sus varianzas respectivas para el efecto de placebo sobre el cambio medio de GGT de la Fig. 10A. La Fig. 10C es el efecto del fármaco sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B 1 , la función del coeficiente de regresión 1 , y sus varianzas res ?ß? pectivas V y V l J . La Fig. 10D es la primera derivada ¿t y la segunda ?2ß? derivada dt2 coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V para el efecto del fármaco sobre el cambio medio de GGT de la Fig. 10C. La Fig. 10E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas l U . La Fig. 10F es la ?ß2 primera derivada t y la segunda derivada de la función del coefi-cíente de regresión y sus varianzas respectivas el efecto de covarianza de ALT basal sobre el cambio medio de GGT como se muestra en la Fig. 10E. La Fig. 10G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 3 , la función del coeficiente de regresión Á y sus varianzas respectivas V |B3 ] y V La Fig. 10H es la primera derivada Ai y la segunda d nte de regresión ß3 y sus varianzas efecto de covarianza de AST basal sobre el cambio medio de GGT como se muestra en la Fig. 10G. La Fig. 101 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre el cambio medio de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B4 , la función del coeficiente de regresión ß* y sus ya-rianzas respectivas V La Fig. 0J es la primera derivada dt y la segunda derivada oeficiente de regresión A» y sus varianzas respectiv para el efecto de covarian za de GGT basal sobre el cambio medio de GGT como se muestra en la Fig. 101. La Fig. 10K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error]. La Fig. 11A es el efecto del placebo sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada B0 , la función del coeficiente de regresión ^° y sus varianzas respectivas vl?o y K. La .

Fig. fun-ción para el efecto de placebo sobre la variación media de ALT mostrada en la Fig. 11 A. La Fig. 1 1 C es el efecto del fármaco sobre la variación media de ALT como se demuestra . por la función del coeficiente de regresión integrada Bi , la función del coeficiente de regresión A , y sus varianzas respectivas V , obtenidas a partir del gráfico de varianza VfErrores] en la Fig. 8K. La Fig. 11 D es la primera derivada ¿t y la segunda derivada el coeficiente de regresión A y sus varianzas respec- para el efecto del fármaco sobre la variación media de ALT que se muestra en la Fig. 11 C. La Fig. 11 E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre la variación media de ALT como se demuestra por la B función del coeficiente de regresión integrada 2 , la función del coeficiente de regresión ,S2y sus varianzas respectivas V ?^2·! y V l U, obtenidas a partir del gráfico d es la primera derivada coeficiente de regresión ara el efecto de covarianza de ALT basal sobre la variación media de ALT como se muestra en la Fig. 11 E. La Fig. 11 G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 3 , la función del coeficiente de regresión AST basal sobre la variación media de ALT como se muestra en la Fig. 1 G. La Fig. 111 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre la variación media de ALT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión ' integrada 4 , la función del coeficiente de regresión Pi y sus varianzas res- pectivas V· obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en lIa; Fig. 8K. La Fig. 1 J es la primera derivada ¿t y la segunda derivada de y. sus varianzas para el efecto de covarianza de GGT basal sobre la variación media de ALT como se muestra en la Fig. 11. La Fig. 11 K ? ? es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residu,os a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error]. _ La Fig. 12A es el efecto del placebo sobre la variación media de 15 AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función de coeficiente de regresión "° y sus varianzas respectivas V [é0 j y V [ß? j , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 20 mostrada en la Fig. 12A. La Fig. 12C es el efecto del fármaco sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función del coeficiente de regresión , y sus va- nanzas res pectivas V^ J y V I ] , obtenidas a partir del gráfico de varianza ?ß? V[Errores] en la Fig. 9K. La Fig. 12D es la primera derivada ¿t y la segunda ? derivada coeficiente de regresión A y sus varianzas respectiv el efecto del fármaco sobre la variación media de AST que se muestra en la Fig. 12C. La Fig. 12E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 2 , la función del coeficiente de regresión A y sus varianzas respectivas VP2 J y V | , J , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 9K. La Fig. 12F es la ¾ . ?tß2 dt cíente de regresión A y sus varianzas respectivas y' el efecto de covarianza de ALT basal sobre la variación media de AST como se muestra en la Fig. 12E. La Fig. 12G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada 63 , la función del coeficiente de regresión ß. 3 y sus varianzas respectivas V obtenidas a partir del gra-fico de varianza V[Errores] en la Fig. 9K. La Fig. 12H es la primera derivada d . . . . d dt d dtt2 y sus varianzas respectivas v para el efecto de co- varianza de AST basal sobre la variación media de AST como se muestra en la Fig. 12G. La Fig. 121 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre la variación media de AST como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas V 4 J , obtenidas a partir del gráfico de va-rianza V[Errores] en la Fig. 9K. La Fig. 12J es la primera derivada segund de regresión A y varianz el efecto de covarianza de GGT basal sobre la variación media de AST como se muestra en la Fig. 121. La Fig. 12K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error]. La Fig. 13A es el efecto del placebo sobre la variación 'media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bo , la función del coeficiente de regresión A y sus varianzas respectivas V ???] y v ÍÁj , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. ?2ß, 10K. La Fig. 13B es la primera derivada y la segunda derivada de la función del coeficiente de regresión A y sus varianzas respectivas ?ß, ?2ß0 V V\ para el efecto de placebo sobre la variación media de dt dt2 GGT de la Fig. 13A. La Fig. 13C es el efecto del fármaco sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada Bi , la función del coeficiente de regresión A , y sus varianzas respectivas V obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K. La Fig. 13D es la primera derivada dt y la se- gunda derivada — ~ de la función del coeficiente de regresión A y sus dt varianzas respectivas para el efecto del' fármaco sobre la variación media de GGT que se muestra en la Fig. 13C. La Fig. 13E es el efecto de la covarianza de ALT basal sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del coeficiente de regresión integrada D2 , la función del coeficiente de regresión y sus varianzas respectivas vi^J vlAj, obtenidas a partir del gráfico de varianza VfErrores] en la Fig. 10K. La Fig. 13F es la primera derivada ¿t y la segunda derivada de la función ? ß del coeficiente de regresión ß? y sus varianzas respectivas V V V dt dt¿ para el efecto de covarianza de ALT basal sobre la variación media de GGT como se muestra en la Fig. 13E. La Fig. 13G es el efecto de la covarianza de AST basal sobre la variación media de GGT como se demuestra por la B función del coeficiente de regresión integrada 3 , la función del coeficiente de regresión 3 y sus vananzas respectivas V obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la 0K. La Fig. 13H es la primera derivada y la segunda derivada de la función del coeficiente de regresi y sus varianzas respectivas el efecto de covarianza de AST basal sobre la variación media de GGT como se muestra en la Fig. 13G. La Fig. 131 es el efecto de la covarianza de GGT basal sobre la variación media de GGT como se demuestra por la función del B coeficiente de regresión integrada 4 , la función del coeficiente de regresión ß4 y sus varianzas respectivas v[Á,j , obtenidas a partir del gráfico de varianza V[Errores] en la Fig. 10K. La Fig. 13J es la primera derivada jt y la segunda derivada ciente de regresión 4 y sus varianzas respect efecto de covarianza de GGT basal sobre la variación media de GGT como se muestra en la Fig. 131. La Fig. 13K es el análisis residual como se muestra por un gráfico de box-whisker para cada punto de tiempo en el modelo de regresión integrada (dM), que representa la distribución de los residuos a lo largo del tiempo, y su varianza V[Error]. En la mayoría de los modelos estadísticos, se supone que la variánza es constante a lo largo del tiempo y entre los sujetos. De hecho, la varianza generalmente se considera un "parámetro problemático" en la mayoría de las estrategias estadísticas. Los resultados mostrados en las Figs. 8A a 13K demuestran que las suposiciones previas en relación con la varianza no son aplicables para los modelos de la presente invención. En su lugar, la varianza contiene tanta o más información que la media en muchos casos. Ejemplo 2 (Hipotético): Mayor Propensión a la Disminución da un Estado Médico'' Como se ha indicado anteriormente, la Fig. 3 es un gráfico bidimensional de los valores de ALT y AST para "sujetos normales sanos". Las elipses concéntricas representan probabilidades decrecientes de que los valores sean normales. La elipse interna incluye 95% de los valores normales. La probabilidad de que un valor en el anillo externo sea normal es 0,0009%. En el Ejemplo 1 anterior, el contenido o porción de interés se define como los puntos dentro de las elipses concéntricas de la Fig. 3, donde esos puntos internos significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y donde los valores calculados se disponen dentro del contenido porque el sujeto no tiene el estado médico específico. De esta manera, el sistema y método del Ejemplo 1 contemplan el mayor riesgo de que un sujeto "sano" experimente el inicio del estado médico específico. Sin embargo, la presente invención también contempla, en este Ejemplo 2 hipotético, que el contenido o porción de interés puede definirse como los puntos fuera de las elipses concéntricas de la Fig. 3, donde esos puntos externos significan la presencia de un estado médico específico, y donde los vectores calculados se disponen dentro del contenido porque el sujeto tiene el estado médico específico. De esta manera, el sistema y método del Ejemplo 2 contemplan la mayor propensión de un paciente o sujeto "que no está sano" a experimentar el inicio de la disminución del estado médico específico. Puede aplicarse un análisis vectorial a los valores de ALT y AST simultáneamente para un sujeto en el que previamente se ha diagnosticado hepatotoxicidad, pero que posteriormente se ha sometido a un régimen destinado a mejorar la función hepática o disminuir la hepatotoxicidad. Los vectores calculados en el análisis se dispondrían fuera de las elipses concéntricas de la Fig. 3 porque el sujetó tiene hepatotoxicidad. La longitud y dirección de los vectores calculados a partir de los valores de ALT y AST representarían el cambio durante el intervalo en el que los valores de ALT y AST se tomaron a partir del sujeto.

- Idealmente, la dirección de los vectores iría en la dirección de las elipses concéntricas, lo que significa una mayor propensión a la disminución de la hepatotoxicidad. Específicamente, si los valores de ALT y AST están inicialmente elevados de forma anormal, los vectores para un sujeto en un régimen que aumenta la propensión a la disminución de hepatotoxicidad se moverían hacia abajo y hacia la izquierda. Como se ha indicado anteriormente, los vectores para cada ensayo de la función hepática (LFT) y para la combinación de LFT pueden calcularse matemáticamente con un software adaptado y representarse en 2 ó 3 dimensiones a lo largo de un periodo de-tiempo. Por lo tanto, el análisis vectorial podrá detectar diferentes perfiles de LFT en un sujeto con hepatotoxicidad antes y después de empezar un régimen para mejorar la función hepática o para disminuir la hepatotoxicidad. Estos perfiles no se apreciarían durante un control médico tradicional. Sin limitarse por ninguna teoría o mecanismo específico, se cree que los vectores alargados en el contenido o porción "enfermiza" representan una señal precoz de la disminución de hepatotoxicidad. En otras palabras, el análisis vectorial puede ser útil para detectar señales tempranas o clínicamente ocultas de la disminución de hepatotoxicidad. La presente invención se puede aplicar en general a cualquier estado fisiológico, farmacológico, patofisiológico o patopsicológico donde puedan obtenerse datos de animales o sujetos con respecto al estado a lo largo de un periodo de tiempo, y donde puedan calcularse los vectores basándose en los cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos. La presente invención también se puede aplicar en sentido amplio a determinaciones de ensayos clínicos, análisis de riesgos/beneficios terapéuticos, reducción de riesgos de productos y de responsabilidad del personal sanitario y similares. CALCULO DE LA PUNTUACION MEDICA Y SOFTWARE DE REPRESENTACION DE VECTORES Las reglas actuales para juzgar la presencia de hepatotoxicidad son ad hoc e insensibles a una detección precoz. La hepatotoxicidad es intrínsecamente multivariante y dinámica. Los patrones de hepatotoxicidad pueden modelarse como una partícula browniana que se mueve en varios campos de fuerza. Las características físicas del comportamiento de estas "partículas" pueden conducir a reglas de decisión con base científica para el diagnóstico de hepatotoxicidad. Estas reglas pueden incluso ser suficientemente específicas como para servir como una biopsia hepática virtual. Una distribución normal es una distribución de probabilidad continua. La distribución normal se caracteriza por: (1) una forma simétrica (es decir, forma de campana con dos colas que tienden al infinito), (2) media, modo y mediana idénticos y (3) determinándose completamente la distribución por su media y su desviación típica. La distribución normal estándar es una distribución normal que tiene una media de 0 y una desviación típica de 1. La distribución normal se denomina "normal" porque es similar a muchas distribuciones del mundo real, que se generan por las propiedades del Teorema del Límite Central. Por supuesto, las distribuciones del mundo real pueden ser similares a una normal, pero diferir de ella en formas sistemáticas serias. Aunque ninguna distribución empírica de puntuaciones satisface todos los requisitos de la distribución normal, muchos ensayos definidos cuidadosamente se aproximan a esta distribución lo suficiente como para hacer uso de algunos de los principios de la distribución. La distribución lognormal es similar a la distribución normal, con la excepción de que se supone que los logaritmos de los valores de variables aleatorias, en lugar de los propios valores, están distribuidos normalmente. De esta manera, todos los valores son positivos y la distribución está sesgada hacia la derecha (es decir, sesgada positivamente). De esta manera, la distribución lognormal se usa para variables aleatorias que están' restringidas a ser mayores o iguales a 0. En otras palabras, la distribución lognormal es una distribución conveniente y lógica porque implica que una variable dada puede elevarse teóricamente hasta el infinito pero no puede caer por debajo de cero. Surge un problema que implica a los intervalos de confianza cuando la distribución de los analitos de hepatotoxicidad se considera de forma inapropiada una distribución normal, en lugar de considerarse de manera apropiada una distribución lognormal. Para una distribución lognormal estándar que tiene una media de 0 y una desviación típica de , el intervalo de referencia de 95% es de aproximadamente 0 a aproximadamente +7. Sin embargo, si se identifica de manera inapropiada esa misma distribución lognormal estándar como una distribución normal, las medias se calcularían de manera inapropiada como aproximadamente 1 ,65 y la desviación típica se calcularía de manera inapropiada como aproximadamente 5, dando un intervalo de referencia de 95% entre aproximadamente -3,35 y +6,65. Por lo tanto, la incapacidad de usar una transformación logarítmica, desviará la detección de hepatotoxicidad. Específicamente, aumentarán los falsos positivos o falsos negativos. Otro problema es la definición apropiada de un intervalo de referencia (es decir, el intervalo normal). Es evidente que la precisión de un intervalo de referencia aumenta cuando aumenta el tamaño de la muestra: Específicamente, una buena estimación de un intervalo de referencia requiere un tamaño de muestra muy grande porque la varianza de un intervalo de referencia de muestra implica la varianza de la varianza. Sin embargo, la mayoría de los laboratorios no tienen los recursos necesarios para obtener un número suficiente de "normales" para construir de manera apropiada un intervalo de referencia. De hecho, los intervalos de referencia de dos laboratorios .diferentes no pueden compararse o reunirse. La distribución gráfica de dos analitos no correlacionados, dé igual varianza, distribuidos normalmente, es circular. La comparación de resultados de múltiples ensayos estadísticamente independientes sólo con sus intervalos de referencia respectivos no tiene significado probabilístico claro porque se representa por un rectángulo.

La distribución gráfica de dos anafitos correlacionados distribuidos normalmente es no circular (por ejemplo, elíptica) y está rotada con respecto a los ejes de coordenadas. La comparación de resultados de múltiples ensayos estadísticamente interdependientes sólo con sus intervalos de referencia respectivos empeora aún más el desajuste de probabilidad. Haciendo referencia a la Fig. 14, se ilustra la línea de referencia de 95% para dos. analtos correlacionados, distribuidos normalmente, simulados. La línea de referencia de 95% forma una elipse o región de referencia. La Fig. 14 también muestra los intervalos de referencia de 95% no correlacionados respectivos para cada analito. La intersección de los intervalos de referencia de 95% no correlacionados forma una^ cuadrícula rectilínea de 9 secciones. Si el valor medio para cada analito respectivo representa el valor sano medio del mismo, la sección central de la cuadrícula representa' la ausencia del estado médico enfermizo de interés, y las secciones que están fuera de . la cuadrícula representan diversas manifestaciones del estado médico enfermizo de interés. Sin embargo, las porciones FN de la sección central "sana" de la cuadrícula están fuera de la elipse formada por la línea de confianza de 95%. Los valores en las porciones FN son falsos negativos, lo que significa que los valores en las porciones FN no son sanos cuando se considera apropiadamente la línea de referencia de 95%, pero se consideran de manera inápropiada sanos basándose en los intervalos de referencia de 95% no correlacionados. La situación se complica aún más, las porciones FP de la elipse formada por la línea de confianza de 95% están fuera de la sección central "sana" de la cuadrícula. Los valores en las porciones FP son falsos positivos, lo que significa que los valores en las porciones FP son sanos cuando se considera de manera apropiada la línea de referencia de 95%, pero se consideran enfermizos de manera inapropiada basándose en los intervalos de referencia de 95% no correlacionados. Haciendo referencia a la Fig. 15, puede construirse una medida multivariante (es decir, una puntuación médica o de enfermedad) y normalizarse para definir una regla de decisión que sea independiente de la dimensión. Esta medida puede usarse para calcular un valor de p para cada vector del paciente de ensayos de laboratorio en un punto de tiempo dado. Una versión evidente de la puntuación de enfermedad o médica es una ecuación de la distancia de Mahalanobis normalizada: donde normalmente se elige un valor para 100 * (1 - a) de 95%. Preferiblemente, la puntuación de enfermedad o médica de la presente invención es una función normalizada de la ecuación de la distancia de Mahalanobis de forma que la distancia no depende de p, el número de ensayos: -?(? ~a) La distribución de F debe usarse en cualquier caso en lugar de la distribución chi cuadrado cuando se usan tamaños de muestra más pequeños para construir el elipsoide de referencia, f es la función de distribución normal estándar pero podría ser cualquier distribución de probabilidad apropiada. Como se muestra en la Fig. 15, la representación de la puntuación de la enfermedad a lo largo del tiempo puede proporcionar información significativa para un médico. La Figura 15 muestra gráficos de puntuaciones de enfermedades respectivas para tres sujetos diferentes que muestran un aumento inducido por el fármaco en las puntuaciones de la enfermedad a lo largo del tiempo. La puntuación de la enfermedad es el eje vertical y el tiempo es el eje horizontal. Este gráfico también muestra los límites de confianza de 95,0%, 99,0% y 99,9%. Se representan los puntos de datos (es decir, los puntos triangulares, cuadrados o circulares) para cada sujeto y las líneas respectivas son interpolaciones entre los puntos de datos. El efecto inducido por el fármaco se creó por una intervención farmacéutica administrada el día 0. Todos los sujetos respondieron de forma adversa en algún momento entre aproximadamente el día 5 y aproximadamente el día.25. Es deducible que la reacción adversa estaba inducida por el fármaco porque las puntuaciones de enfermedad de los sujetos volvieron al intervalo normal muy poco después de interrumpir la intervención farmacéutica en algún momento entre aproximadamente el día 15 y aproximadamente el día 30. El cálculo y la representación de un gráfico médico multidimensional basándose en múltiples ensayos de laboratorio pueden proporcionar claramente análisis clínicos superiores en comparación con el análisis convencional realizado por un médico, que generalmente incluye la consideración de una cantidad muy limitada de datos significativos. Haciendo referencia a las Figs. 16 y 17, un movimiento browniano sencillo con o sin cambio no es un modelo apropiado para mediciones clínicas continuas porque su varianza no está limitada. Sin embargo, el movimiento browniano con una fuerza de restauración (es decir, una fuerza homeostática) es una buena elección para definir la normalidad y conduce a una distribución gaussiana multivariante, que puede observarse empíricamente. Desafortunadamente, las matemáticas para describir los patrones son difíciles y requieren enormes hojas de datos para investigación. Las ecuaciones para un movimiento browniano en un campo de fuerzas p-dimensional son las siguientes. \ dV{x) donde Fw = — ^ es un campo de fuerza, siendo V(x) la función potencial, Z(t) es el ruido blanco gaussiano multivariante y la trayectoria de la muestra de la partícula tiene una distribución de probabilidad f(x, v, t) que puede ser no observable. La ecuación de Fokker-Planck es como se presenta a continuación.

+¿Vv ?(/,/)Vvp(x,v<í) Cuando V(x) ? 0 y dt = 0, entonces Cuando t tiende al infinito, el segundo término (transición) tiende a 0 y el primer término es la función de densidad de probabilidad en equilibrio. Será una distribución gaussiana multivariante cuando tenga series de nivel elípticas, que representan el estado normal no perturbado. La Fig. 16 es un gráfico de ensayo bidimensional procedente de las ecuaciones anteriores que ilustra el movimiento browniano con una fuerza de restauración u homeostática. La Fig. 17 es un gráfico de ensayo bidimen-sional similar al gráfico de ensayo de la Fig. 16, con la excepción de que la fuerza homeostática se desequilibra cuando se aplica una fuerza externa (por ejemplo, fármaco o enfermedad) y la trayectoria vectorial resultante no está centrada en el campo de fuerza homeostático. Una fuerza homeostática descentrada permite que el movimiento browniano cambie a una trayectoria esencialmente circular. En condiciones medias, un individuo tendrá un estado fisiológico estable dentro de una serie particular de tolerancias. El estado fisiológico estable del individuo en condiciones medias también puede denominarse estado normal del individuo. El estado normal para un individuo puede ser un estado sano o enfermizo. Si fuerzas externas actúan sobre el estado normal de un individuo, existe una menor probabilidad de que el individuo mantenga el estado normal. El estado normal para el individuo puede observarse representando datos fisiológicos para el individuo en un gráfico. El estado normal estable será uno localizado en una porción del gráfico. Además, el estado normal del individuo puede observarse representando datos fisiológicos para el individuo contra el estado normal de una población. El estado normal del individuo puede alterarse por la administración de un agente farmacéutico. Bajo el efecto del agente farmacéutico administrado, el estado normal del individuo se convertirá en inestable y se desplazará desde su posición original en el gráfico a una nueva posición en el gráfico. Cuando se detiene la administración del agente farmacéutico, o termina el efecto del agente farmacéutico, el estado normal del individuo puede alterarse de nuevo, lo cual conduciría a otro movimiento del estado normal en el gráfico. Cuando se detiene ia administración de un agente farmacéutico o termina el . efecto del agente farmacéutico, el estado normal del individuo puede volver a su posición original en el gráfico antes de administrar el agente farmacéutico o a una posición nueva o terciaria que es diferente tanto de la posición pre-farmacéutica primaria como de la posición farmacéutica resultante secundaria.

Puede ayudarse ai diagnóstico del individuo estudiando varios aspectos del movimiento del estado normal del individuo en el gráfico. La dirección (por ejemplo, el ángulo y/u orientación) de la trayectoria seguida por el estado normal según se mueve en el gráfico puede ser diagnóstica. La velocidad del movimiento del estado normal en el gráfico también puede ser diagnóstica. Otros análogos físicos tales como la aceleración y la curvatura, así como otros biomarcadores matemáticos derivados también pueden tener importancia diagnóstica. Suponiendo que la dirección y/o velocidad del movimiento del estado normal en el gráfico es diagnóstica, es posible usar la dirección y/o velocidad del movimiento inicial del estado normal para predecir la localización nueva consiguiente del estado normal. Especialmente, si pudiera establecerse que bajo el efecto de un cierto agente (por ejemplo, un agente farmacéutico) sólo hay un cierto número de localizaciones en el gráfico en las que se estabilizará el estado normal del individuo. Además, si el estado de medicación normal de un individuo es un estado de salud evaluable ' por el médico, una divergencia de las puntuaciones de estado médico del individuo desde la distribución del estado médico sano de la población indica una menor probabilidad de que el indivi-dúo tenga el estado médico sano. A la inversa, si el estado de la medicación-normal de un individuo es un estado enfermizo evaluable por el médico,' una convergencia de las puntuaciones del. estado médico del individuo con la distribución del estado médico sano de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga o esté alcanzando el estado médico sano. Haciendo referencia a la Fig. 18, se muestra un gráfico tridimensional hipotético que ¡lustra el movimiento del estado normal de un individuo empezando en un estado estable inicial u original representado por un ovoide O y que progresa en un circuito o trayectoria toroidal bajo la influencia de un agente farmacéutico administrado. Para el ejemplo mostrado en la Fig. 16, el estado normal del individuo vuelve a la localización estable original en el ovoide O. El modelo estocástico de la presente invención preferiblemente se pone en práctica usando múltiples variables, y más preferiblemente usando un gran número de variables. Esencialmente, la fuerza del presente modelo estocástico multivariante se basa en su capacidad de sintetizar y comparar más variables de las que podrían considerar por cualquier médico. Dadas sólo dos o tres variables, el método de la presente invención es útil, pero no es indispensable. Si se dispone, por ejemplo, de ocho variables (o incluso más), el modelo de la presente invención es una herramienta de diagnóstico inestimable. Una ventaja significativa de la presente invención es que el análisis multivariante proporciona productos cruzados que correlacionan variables endógenas en condiciones normales. De esta manera, un gran aumento en una variable endógena a lo largo del tiempo tiene la misma relevancia estadística que pequeños aumentos simultáneos en' varias variables endógenas. Como la gravedad de la enfermedad no aumenta linealmente, el efecto de los productos cruzados es muy útil para el análisis médico. Aunque el modelo de la presente invención se pretende usar con numerosas variables, un usuario dado (por ejemplo, un médico) sólo podrá obtener una visualización en dos o tres dimensiones. En otras palabras, aunque el modelo multivariante estocástico de la presente invención es capaz de realizar cálculos en un espacio n-dimensional, es útil que el modelo también proporcione información en dos o tres dimensiones para facilitar la comprensión por parte del usuario. Haciendo referencia a las Figs. 19A a 19D, la presente invención contempla el software de visualización de datos (DVS), especialmente diseñado para representar gráficamente los resultados del modelo estocástico multivariante de la presente invención. El DVS comprende tres archivos de datos: un archivo de definición de datos, un archivo de datos de parámetros, y un archivo de datos de estudio. El archivo de definición de datos es un archivo metadata que comprende las definiciones fundamentales de los datos usados por el DVS. El archivo de datos de parámetros es un archivo de datos que comprende datos en relación con los parámetros de interés para una población de referencia. Los datos en el archivo de datos de parámetros se usan para determinar medidas estadísticas para la población y, en particular, lo que es normal para un analito dado. En una modalidad preferida del presente sistema y método, el archivo de datos de parámetros comprende datos de la población de muestras grandes para analitos de interés, siendo dichos analitos útiles para la evaluación de hepatotoxicidad. El archivo de datos de estudio es similar al archivo de datos de parámetros, con la excepción de que el archivo de datos de estudio se limita a datos de un grupo de muestras relativamente más pequeño dentro de la población (es decir, un grupo de estudio clínico). El archivo de definición de datos es un archivo metadata que comprende las definiciones fundamentales de los datos usados por el DVS. Funcionalmente, el archivo de definición de datos es de contenido estruc-turado. Preferiblemente, el DDF está en un Lenguaje de Marcado Extensible (Extensible Markup Language) (XML) o un lenguaje estructurado similar. Las definiciones proporcionadas en el DDF incluyen atributos de sujeto, atributos de analito y atributos del tiempo. Cada atributo comprende un nombre, un nombre corto opcional, una descripción, un tipo de valor, una unidad de valor, una escala de valor y una señal clave primaria. La señal clave primaria se usa para indicar los atributos que identifican de forma única un sujeto individual. Los atributos pueden ser discretos (es decir, teniendo un número finito de valores) o continuos. Los atributos discretos incluyen ID del paciente, ID del grupo de pacientes y edad. Los atributos continuos incluyen atributos de analitos y atributos de tiempo. Las Figs. 20A-20BBB son cincuenta y cuatro dibujos que ilustran la detección de señales de hepatotoxicidad usando análisis vectorial de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

Haciendo referencia a las Figs. 21A-21AP, son cuarenta y dos dibujos que ilustran herramientas de modelado dinámico multivariante de acuerdo con una modalidad de la presente invención. En una modalidad preferida, para la hepatotoxicidad, el archivo de definición de datos define el sujeto, los analitos hepáticos de interés y los atributos de tiempo (es decir, días y horas desde el inicio del periodo de medición del ensayo clínico). El sujeto se define por ID de paciente, grupo de paciente, edad del paciente y sexo del paciente. Los analitos son los análisis de sangre típicos usados por los médicos: linfocitos anormales (miles por mm2), fosfatasa alcalina (Ul/I), basófilos (%), basófilos (miles por mm2), bicarbonato (meq/l), nitrógeno de urea en sangre (mg/dl), calcio (meq/l), cloruro (meq/l), creatina (mg/dl), creatina quinasa (Ul/I), ¡soenzima de creatina quina-sa (Ul/I), eosinófilos (%), eosinófilos (miles por mm2), gamma glutamil trans-peptidasa (Ul/I), hematocrito (%), hemoglobina (g/dl), lactato deshidrogenasa (Ul/I), linfocitos (%), linfocitos (miles por mm2), monocitos (%), monocitos (miles por mm2), neutrófilos (%), neutrófilos (miles por mm2), fósforo (mg/dl), plaquetas (miles por mm2), potasio (meq/l), glucosa aleatoria (mg/dl), recuento de glóbulos rojos (millón por mm2), albúmina sérica (g/dl), aspartato amino-transferasa sérica (Ul/I), alanina aminotransferasa sérica (Ul/I), sodio (meq/l), bilirrubina total (g/dl), proteína total (g/dl), troponina (ng/ml), ácido úrico (mg/dl), creatinina en orina (mg/(24 hrs.)), pH de orina, gravedad específica de orina y recuento de glóbulos blancos (miles por mm2). Los analitos se registran en una escala lineal o en una escala logarítmica. La mayoría de los analitos se registran en una escala lineal. Los analitos registrados en una escala logarítmica incluyen: fosfatasa alcalina total, bilirrubina, creatina quinasa, isoenzimas de creatina quinasa, gamma glutamiltransferasa, lactato deshidrogenasa, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. El archivo de datos de parámetros es un archivo de datos que comprende datos en relación con parámetros de interés para una población. Los datos del archivo de datos de parámetros se usan para determinar medidas estadísticas para la población y, en particular, lo que es normal para un parámetro dado. También se calculan regiones de referencia a partir del archivo de datos de parámetros. Se usan regiones de referencia para determinar si un individuo es divergente de la población (es decir, pasa a ser menos aleatorio o "normal") o convergente con la población (es decir, pasa a ser más aleatorio o "normal"). Las regiones de referencia se calculan usando técnicas estadísticas conocidas. El DVS comprende además una interfaz de usuario. Por medio de la interfaz de usuario, el usuario puede importar el archivo de definición de datos seleccionado, el archivo de datos de parámetros y el archivo de datos de estudio. La interfaz del usuario proporciona al usuario la selección de una serie activa procedente del archivo de datos de estudio. Por ejemplo, el usuario puede seleccionar una serie activa que comprende sólo los individuos desarchivo de datos de estudio que tienen una puntuación de enfermedad por encima de un nivel umbral. El usuario puede editar el gráfico de varias formas. El usuario puede seleccionar dos o tres analitos para el gráfico, los intervalos de medición para los analitos y el periodo de tiempo. Después de generar el gráfico, el usuario puede seleccionar gráficos de sujetos individuales y retirarlos del gráfico. Además, el usuario puede representar y/o destacar puntos de datos, particulares en el gráfico, tales como los puntos de datos medidos o los puntos de datos interpolados. Los puntos de datos interpolados se describen con más detalle más adelante. El usuario puede controlar otros aspectos del gráfico (por ejemplo, leyendas del gráfico) como sería bien conocido para los especialistas en la técnica. La interfaz del usuario también puede generar gráficos animados. En- otras palabras, la interfaz del usuario está adaptada para representar gráficos de la puntuación médica o analitos seleccionados en tiempos específicos en orden consecutivo como una imagen en movimiento que muestra el cambio en la puntuación médica o en los analitos selecciona-dos a lo largo del tiempo. El usuario puede seleccionar los analitos que usa el software para calcular la puntuación de la enfermedad. Preferiblemente, en el caso de la hepatotoxicidad, los analitos usados para calcular la puntuación de la enfermedad son: AST, ALT, GGT, bilirrubina total, proteína total, albúmina sérica, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa. Puede ser necesaria la interpolación entre las mediciones de analitos o puntuaciones de enfermedad particulares, especialmente ya que sería muy poco práctico obtener mediciones continuas a partir de un individuo. La interpolación entre los puntos de datos puede ser cualquier interpolación adecuada. Una interpolación preferida es la interpolación por splines cúbicos. Aunque la presente invención está adaptada para analizar y representar gráficamente datos para parámetros relacionados con un estado médico, lo cual es. útil para predecir el estado médico de un individuo, la presente invención no está particularmente bien adaptada para predecir la muerte inminente de un individuo. Básicamente hay muy pocos datos sobre la muerte procedentes de ensayos clínicos, que son la fuente de la mayoría de los datos de parámetros para el sistema y el método de la presente invención. Sin embargo, puede suponerse fácilmente que la muerte está fuera de la distribución de salud normal para las mediciones de una población. Habiendo descrito una o más modalidades preferidas indicadas anteriormente de la presente invención y habiendo indicado posiciones alternativas en la introducción, además se prevé y se indica en este documento que los aspectos de la presente invención se adaptan fácilmente a usos no médicos tales como la creación de modelos de fabricación, financiero y de ventas. Habiendo descrito de esta manera una modalidad preferida actualmente de la presente invención, se apreciará que se han conseguido los objetos de la invención y que a los especialistas en la técnica se les ocurrirán cambios en la construcción y modalidades y aplicaciones muy diferentes de la invención sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Las descripciones sólo pretenden ser ilustrativas y en ningún caso deben considerarse limitantes de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para predecir si un sujeto tiene un mayor riesgo de inicio de un estado médico específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un espacio n-dimensional correspondiente a un número n respectivo de criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsi-cológicos evaluables por el médico útiles para diagnosticar el estado médico, donde los puntos dispuestos dentro de una primera porción del espacio n-dimensional significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico especifico, y los puntos dispuestos dentro una segunda porción del espacio n-dimensional significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico; b. obtener datos de los sujetos correspondientes a los criterios fisioló-gicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el sujeto; c. calcular vectores basándose en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de los sujetos respectivos, significando los vectores dispuestos dentro de la primera porción del espacio n-dimensional la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico; y d. determinar si los vectores comprenden un patrón de vectores evaluable por el médico, que significa que el sujeto, aunque no tiene ninguna indicación evaluable por el médico del estado médico específico, tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico. 2. - El método de la reivindicación 1 , donde el patrón de vectores evaluable por el médico comprende un vector divergente. 3. - El método de la reivindicación 1 , donde el patrón de vectores evaluable por el médico es una indicación de un suceso adverso o resultado terapéutico adverso para el sujeto. 4.- El método de la reivindicación 1 , donde el análisis vectorial se realiza a partir de los datos del sujeto usando un sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal. 5.- El método de la reivindicación 4, donde el sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal es un modelo para una población subyacente de procesos estocásticos representados por un conjunto de trayectorias de muestra del primer y segundo, o posteriores,' ectores de periodo de tiempo. 6.- El método de la reivindicación 5, donde el sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal usa la ecuación general: dY(t) = X(t)dB(t) + dM(t) donde Y(t) o dY(t) es el diferencial estocástico de una sub-martingala continua en la parte derecha, X(t) es una matriz nxp de criterios fisiológicos, fármaco-lógicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico, dB(t) es un vector p-dimensional de funciones de regresión desconocidas y dM(t) es un n-vector diferencial estocástico de martingalas locales de cuadrado integrable. 7. - El método de la reivindicación 6, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos son covariantes externas. 8. - El método de la reivindicación 6, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos son funciones de resultados previos de Y. " 9.- El método de la reivindicación 8, donde las funciones de los resultados previos de Y son auto-regresiones. 10.- El método de la reivindicación 6, donde B(t) es un parámetro desconocido estimado por cualquier procedimiento de estimación estadístico aceptable. 11.- El método de la reivindicación 10, donde el procedimiento de estimación estadístico aceptable se selecciona entre el grupo compuesto por: el estimador de Nelson-Aalen Generalizado, estimación bayesiana, el estimador habitual de mínimos cuadrados, el estimador de mínimos cuadrados ponderado y el estimador de máxima verosimilitud. 12 - El método de la reivindicación 1 , donde la primera porción comprende un contenido que comprende un límite, y el patrón de vectores evaluables por el médico comprende un vector divergente que comprende una dirección y magnitud tales que si se extiende desde dentro del contenido hacia el límite significa un mayor riesgo de inicio del estado médico específico. 13. - El método de la reivindicación 1 , donde los vectores dispuestos en la primera porción presentan un proceso de ruido estocástico. 14. - El método de la reivindicación 13, donde el proceso de ruido estocástico es un movimiento browniano. 15. - El método de la reivindicación 14, donde el movimiento browniano está limitado. 16. - El método de la reivindicación 1 , que comprende además la etapa de administrar una intervención al sujeto, donde se sospecha que la intervención tiene una propensión evaiuable por el médico a aumentar el riesgo de inicio del estado médico específico. 17. - El método de la reivindicación 16, donde el estado médico específico es un estado médico adverso o efecto secundario. 18. - El método de la reivindicación 1, que comprende además la etapa de administrar una intervención al sujeto, donde se sospecha que la intervención tiene una propensión evaiuable por el médico a aumentar o reducir el mayor riesgo de inicio del estado médico específico. 19. - El método de la reivindicación 18, donde la intervención comprende administrar un fármaco al sujeto y donde el fármaco tiene una propensión evaiuable por el médico a aumentar el riesgo del estado médico específico, y dicho estado médico específico comprende un estado médico adverso o efecto secundario. 20. - El método de la reivindicación 1 , donde el método es informático. 21. - Un método para predecir si un sujeto que tiene un estado médico específico tiene una mayor propensión ai inicio de una disminución en el estado médico específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un espacio n-dimensional correspondiente a un número n respectivo de criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico útiles para diagnosticar el estado médico, donde los puntos dispuestos dentro de una primera porción del espacio n-dimensional significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico especifico, y los puntos dispuestos dentro una segunda porción del espacio n-dimensional significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico; b. obtener datos de los sujetos correspondientes a los criterios fisioló-gicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el sujeto; c. calcular vectores basándose en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de los sujetos respectivos, significando los vectores dispuestos, dentro de la primera porción del espacio n-dimensional que el sujeto tiene el estado médico específico; y d. determinar si los vectores comprenden además un patrón de vectores evaluable por el médico, que significa que el sujeto, aunque tiene el estado médico específico, tiene una mayor propensión al inicio de una disminución en el estado médico. 22.- El método de la reivindicación 21 , donde el patrón de vectores evaluable por el médico comprende un vector divergente. 23.- El método de la reivindicación 21 , donde el patrón de vectores evaluable por el médico es una indicación de un resultado positivo de una intervención terapéutica para el sujeto. 24.- El método de la reivindicación 21 , donde la etapa (c) comprende un análisis vectorial realizado a partir de los datos del sujeto usando un sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal. 25.- El método de la reivindicación 24, donde el sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal es un modelo para una población subyacente de procesos estocásticos representados por un conjunto de trayectorias de muestra del primer y segundo vectores de periodo de tiempo. 26.- El método de la reivindicación 5, donde el sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal usa la ecuación general: dY(t) = X(t)dB(t) + dM(t) donde Y(t) o dY(t) es el diferencial estocástico de una sub-martingala continua en la parte derecha, X(t) es una matriz nxp de criterios fisiológicos, fármaco- lógicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico, dB(t) es un vector p-dimensionál de funciones de regresión desconocidas y dM(t) es un n-vector diferencial estocástico de martingalas locales de cuadrado integrable. 27. - El método de la reivindicación 26, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o . patopsicologicos evaluables por el médico respectivos son covariantes externas. 28. - El método de la. reivindicación 26, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos b patopsicologicos evaluables por el médico respectivos son funciones de resultados previos de Y. 29 - El método de la reivindicación 28, donde las funciones de los resultados previos de Y son auto-regresiones. " 30.- El método de la reivindicación 26, donde B(t) es un parámetro desconocido estimado por cualquier- procedimiento de estimación estadístico aceptable. 31.- El método de la reivindicación 30, donde el procedimiento de estimación estadístico aceptable se selecciona entre el grupo compuesto por: el estimador de Nelson-Aalen Generalizado, estimación bayesiana, el estimador habitual de mínimos cuadrados, el estimador de mínimos cuadrados ponderado y el estimador de máxima verosimilitud. 32 - El método de la reivindicación 21 , donde la primera porción comprende un contenido que comprende un límite, y el patrón de vectores evaluable por el médico comprende un vector divergente que comprende una dirección y magnitud tales que si se extiende hacia el límite significa un mayor riesgo de inicio del estado médico específico. 33. - . El método de la reivindicación 21 , donde los vectores dispuestos en la primera porción presentan un proceso de ruido estocástico. 34. - El método de la reivindicación 33, donde el proceso de ruido estocástico es un movimiento browniano. 35. - El método de la reivindicación 34, donde el movimiento browniano está limitado. 36. - El método de la reivindicación 23, que comprende además administrar una intervención terapéutica al sujeto. 37.- El método de la reivindicación 36, donde se sospecha que la intervención terapéutica tiene una propensión evaluable por el médico a disminuir el estado médico específico. 38. - El método de la reivindicación 36, donde se sospecha que la intervención tiene una propensión evaluable por el médico a tratar el estado médico específico. 39. - El método de la reivindicación 21 , donde el estado médico específico es un estado médico adverso o efecto secundario. 40 - El método de la reivindicación 21 , donde el método es informático. 41.- Un método para predecir si una intervención administrada a un paciente cambia el estado fisiológico, farmacológico, patofisiológico o patopsicológico del paciente con respecto a un estado médico específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un espacio correspondiente a criterios fisiológicos, farmacoló-gicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar el estado médico específico; b. definir un contenido en el espacio donde los puntos dispuestos dentro del contenido significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y los puntos dispuestos fuera de! contenido significan la presencia de una indicación evaluable por el médico de! estado médico específico; c. obtener datos de los pacientes correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico para el paciente en: (i) un primer estado que corresponde a un primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención al paciente, y (ii) un segundo estado que corresponde a un segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención al paciente; d. calcular los vectores del primer estado dispuestos dentro del contenido para el primer estado y los vectores del segundo estado dispuestos dentro del conteriido para el segundo estado, basándose los vectores del primer y segundo estados en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de paciente respectivos del primer y segundo estados; y e. determinar si los vectores del segundo estado comprenden además un patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que aunque el paciente, gracias a que los vectores del primer y segundo estados están dispuestos dentro del contenido, no tiene indicación evaluable por el médico del estado médico específico, tiene un mayor' riesgo de inicio del estado médico específico después de administrar la intervención. 42. - El método de la reivindicación 41 , donde la intervención comprende un fármaco administrado al paciente. 43. - El método de la reivindicación 41 , donde la intervención comprende un placebo administrado al paciente. 44. - El método de la reivindicación 41 , donde la etapa (e) comprende representar los vectores del primer y segundo estado en el espacio. 45. - . El método de la reivindicación 41 , donde la etapa (h) comprende además la etapa de determinar la ausencia del patrón de vectores evaluable por el médico a partir de los vectores del segundo estado, significando dicha ausencia que el paciente no tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico específico después de administrar la intervención. 46 - El método de la reivindicación 41 , donde el contenido comprende una variedad n-dimensional o una sub-variedad n-dimensional. 47.- El método de la reivindicación 41 , donde el contenido comprende un hiperelipsoide n-dimensional. 48 - El método de la reivindicación 41, donde el patrón de vectores evaluable por el médico comprende un vector divergente. 49.- Un método para predecir si una intervención que se sospecha que produce un estado médico adverso o efecto secundario específico cuando se administra a un paciente cambia el estado fisiológico, farmacológico, patofisiológico o patopsicológico de un paciente con respecto al estado médico adverso o efecto secundario específico, comprendiendo el método las. etapas de: a. definir un espacio que comprende n ejes que se cortan en un punto p, correspondiendo los n ejes a criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisioló-gicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar el estado médico o efecto secundario específico; b. definir un contenido en el espacio basado en: (i) primeros datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenido a partir de una muestra estadísticamente signifícativa de personas sin indicación evaluabie por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico, y (ii) segundos datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos a partir de una muestra estadísticamente significativa de personas con una indicación evaluabie por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico, ' donde los puntos dispuestos dentro del contenido significan la ausencia de una indicación evaluabie por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico y los puntos dispuestos fuera del contenido significan la presencia de una indicación evaluabie por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico; c. obtener datos de los pacientes correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el paciente específico en: (i) un primer estado que corresponde a un primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención al paciente específico, y (ii) un segundo estado que corresponde a un segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención al paciente específico; d. calcular vectores del primer estado para el primer estado y vectores del segundo estado para el segundo estado, basándose los vectores del primer y segundo estados en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de pacientes específicos respectivos a partir del primer y segundo estados; e. evaluar los vectores del primer y segundo estados con respecto al espacio; f. determinar si los vectores del primer estado carecen de un patrón de vectores evaluable por el médico, lo cual significa que el paciente no tiene indicación evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico durante el primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención; y g. determinar si los vectores del segundo estado carecen de un patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que el paciente no tiene un mayor riesgo evaluable por el médico del inicio del estado médico adverso o efecto secundario específico durante el segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención. 50. Un método para predecir si una intervención administrada a un paciente cambia el estado fisiológico, farmacológico, patofisiológico o patopsicológico del paciente con respecto a un estado médico específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un" espacio correspondiente a criterios fisiológicos, farmacológi-eos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar e! estado médico específico; b. definir un contenido en el espacio donde los puntos dispuestos dentro del contenido significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y los puntos dispuestos fuera del contenido significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico; c. obtener datos de los pacientes correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el paciente en: (i) un primer estado que corresponde a un primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención al paciente, y ¦ (ii) un segundo estado que corresponde a un segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención al paciente; d. calcular los vectores del primer estado dispuestos dentro del contenido para el primer estado y los vectores del segundo estado dispuestos dentro del contenido para el segundo estado, basándose los vectores del primer y segundo estados en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de paciente respectivos del primer y segundo estados; y e. determinar si los vectores del segundo estado comprenden un patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que aunque el paciente, gracias a que los vectores del primer y segundo estados están dispuestos dentro del contenido, tiene el estado médico específico, tiene una mayor propensión al inicio de la disminución del estado médico específico después de administrar la intervención. 51.- Un método para predecir si una intervención que se sospecha que produce una disminución de un estado médico adverso o efecto secundario específico cuando se administra a un paciente cambia el estado fisiológico, farmacológico, patofisiológico o patopsicológico de un paciente con respecto al estado médico adverso o efecto secundario específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un espacio que comprende n ejes que se cortan en un punto p, correspondiendo los n ejes a criterios fisiológicos, farmacológicos, "patofisioló-gicos o patopsicoiógicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar el estado médico o efecto secundario específico; b. definir un contenido en el espacio basado en: (i) primeros datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicoiógicos obtenidos a partir de una muestra estadísticamente significa- tiva de personas sin indicación evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico, y (ii) segundos datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos a partir de una muestra estadísticamente significativa de personas con una indicación evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico, donde los puntos dispuestos dentro del contenido significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico y los puntos dispuestos fuera del contenido significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico; c. obtener datos de los pacientes correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el paciente específico en: (i) un primer estado que corresponde a un primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención al paciente específico, y (ii) un segundo estado que corresponde a un segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención al paciente específico; d. calcular vectores del primer estado para el primer estado y vectores del segundo estado para el segundo estado, basándose los vectores del primer y segundo estados en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de pacientes específicos respectivos a partir del primer y segundo estados; e. evaluar los vectores del primer y segundo estados con respecto al espacio; f determinar si los vectores del primer estado están dispuestos dentro del contenido y carecen de un patrón de vectores evaluable por el médico, lo cual significa que el paciente tiene una indicación evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico durante el primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención; y g. determinar si los vectores del segundo estado están dispuestos dentro del contenido y carecen de un patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que el paciente tiene un mayor riesgo evaluable por el médico del estado médico adverso o efecto secundario específico durante el segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención. 52.- Un método para minimizar costes médicos por medio de la predicción de si es probable que una intervención administrada a un paciente cambie adversamente el estado fisiológico, farmacológico, patofisio-lógico o patopsicológico del paciente con respecto a un estado médico específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un espacio que comprende n ejes que se cortan en un punto p," correspondiendo los n ejes a criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisioló-gicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar el estado médico o efecto secundario específico; b. definir un contenido en el espacio basado en: (i) primeros datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos a partir de una muestra estadísticamente significativa de personas sin indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y (ii) segundos datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos á partir de una muestra estadísticamente significativa de personas con una indicación evaiuable por el médico del estado médico específico, donde los puntos dispuestos dentro del contenido significan la ausencia de una indicación evaiuable por el médico del estado médico específico y los puntos dispuestos fuera del contenido significan la presencia de una indicación evaiuable por el médico del estado médico específico; c. obtener datos de los pacientes correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el paciente en: (i) un primer estado que corresponde a un primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención al paciente, y (ii) un segundo estado que corresponde a un segundo periodo de tiempo después de administrar la intervención ai paciente específico; d. calcular vectores del primer estado para el primer estado y vectores del segundo estado para el segundo estado, basándose los vectores del primer y segundo estados en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de pacientes respectivos a partir del primer y segundo estados; e. evaluarlos vectores del primer y segundo estados con respecto al espacio; f. determinar si los vectores del primer estado están dispuestos dentro del contenido y carecen de un patrón de vectores evaluable por el médico, lo cual significa que el paciente tiene una indicación evaluable por el médico del estado médico específico durante el primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención; y g. determinar si los vectores del segundo, estado están dispuestos dentro del contenido y comprenden un patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que el paciente, aunque no tiene indicación evaluable por el médico del estado médico específico, tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico específico, con lo que se advierte al paciente, aunque no tenga el estado médico específico, de que tiene un mayor riesgo de padecer el estado médico específico por . la administración de la intervención y la administración adicional de la intervención se evalúa y disminuye o interrumpe para minimizar la susceptibilidad que podría resultar de la administración continuada de dicha intervención. 53.- Un método- para minimizar la susceptibilidad por medio de la predicción de si es probable que una intervención administrada a un paciente cambie adversamente el estado fisiológico, farmacológico, patofisio- lógico o patopsicológico del paciente con respecto a un estado médico específico, comprendiendo el método las etapas de: a. definir un espacio que comprende n ejes que se cortan en un punto p, correspondiendo los n ejes a criterios fisiológicos, farmacológicos, patofísio- lógicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos útiles para diagnosticar el estado médico específico; b. definir un contenido en el espacio basado en: (i) primeros datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos a partir de una muestra estadísticamente significativa de personas sin indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y " (¡i) segundos datos fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos obtenidos a partir de una muestra estadísticamente signifícativa de personas con una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, donde los puntos dispuestos dentro del contenido significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico y los puntos dispuestos fuera del contenido significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico; c. obtener datos de los pacientes correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el paciente en: (i) un primer estado que corresponde a un primer periodo . de tiempo antes de administrar la intervención al paciente, y (ii) un segundo estado que corresponde a un segundo periodo de tiempo después dé administrar la intervención al paciente; d. calcular vectores del primer estado para el primer estado y vectores del segundo estado para el segundo estado, basándose los vectores del primer y segundo estados en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de pacientes respectivos en el primer y segundo estados respectivos; e. evaluar los vectores del primer y segundo estados con respecto al espacio; f. determinar si los vectores del primer estado están dispuestos dentro del contenido y comprenden un subcontenido que no tiene patrón de vectores evaluable por el médico, lo cual significa que el paciente no tiene una indicación evaluable por el médico del estado médico específico al mismo tiempo durante el primer periodo de tiempo antes de administrar la intervención; y g. determinar si los vectores del segundo estado están dispuestos dentro del contenido y comprenden un patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que el paciente, aunque no tiene una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico específico, con lo que se advierte al paciente, aunque no tenga el estado médico específico, de que tiene un mayor riesgo de padecer el estado médico específico por la administración de la intervención, y donde la administración de la intervención se interrumpe para minimizar la susceptibilidad que podría resultar de la administración continuada de dicha intervención. 54.- Un método para obtener una determinación de riesgos/beneficios de una intervención terapéutica en un sujeto, comprendiendo el método: a. calcular primeros vectores basándose en los cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de los sujetos correspondientes a criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico que definen la presencia del estado médico, definiendo los primeros vectores una primera porción en un espacio n-dimensional; . b. administrar al sujeto una intervención terapéutica de la que se ^sospecha que tiene un efecto adverso; c. calcular segundos vectores basándose en cambios dependientes del aumento de tiempo en los datos de los sujetos correspondientes a criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico que definen la ausencia del efecto adverso que se sospecha, definiendo los segundos vectores una segunda porción en un segundo espacio n-dimensional; d. determinar si los primeros vectores comprenden un primer patrón de vectores evaluable por el médico, lo que significa que la intervención terapéutica proporciona la propensión al inicio de la disminución del estado médico; y e. determinar si los segundos vectores comprenden un segundo patrón de vectores evaluable por el médico, significando dicho segundo patrón de vectores evaluable por el médico que la intervención terapéutica está originando un riesgo de inicio del efecto adverso; donde e! efecto beneficioso proporcionado por la - intervención terapéutica se compara con el riesgo causado por la intervención terapéutica comparando la presencia o ausencia respectiva del primer y segundo patrones de vectores evaluabies por el médico y, cuando están presentes, los tamaños respectivos de cualquier vector divergente. 55. - El método de la reivindicación 54, donde el primer o segundo patrones de vectores evaluabies por el médico comprenden vectores divergentes. 56. - El método de la reivindicación 54, donde el primer y segundos vectores se calculan a partir de datos de los sujetos usando un sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal. 57. - El método de la reivindicación 56, donde el sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal es un modelo de regresión para una población subyacente de procesos estocásticos representados por un conjunto de trayectorias de muestra de los vectores del primer y segundo periodos de tiempo. 58. - El método de la reivindicación 57, donde el análisis de regresión dinámica generalizada no lineal no paramétrica usa la ecuación general: dY(t) = X(t)dB(t) + dM(t) donde Y(t) o dY(t) es el diferencial estocástico de una sub-martingala continua en la parte derecha, X(t) es una matriz nxp de criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico, dB(t) es un vector p-dimensional de funciones de regresión desconocidas y dM(t) es un n-vector diferencial estocástico de martingalas locales de cuadrado integrable. 59. - El método de la reivindicación 57, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisíológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos son covariantes externas. 60. - El método de la reivindicación 57, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos son funciones de resultados previos de Y. 61. - El método de la reivindicación 60, donde las funciones de los resultados previos de Y son auto-regresiones. 62.- El método de la reivindicación 57, donde el procedimiento de estimación estadístico aceptable se selecciona entre el grupo compuesto por: el estimador de Nelson-Aalen Generalizado, estimación bayesiana, el estimador habitual de mínimos cuadrados, el estimador de mínimos cuadrados ponderado y el estimador de máxima verosimilitud. 63. - El método de la reivindicación 54, donde la primera porción comprende un contenido que comprende un límite, y el primer patrón de vectores evaluable por el médico comprende un vector divergente que comprende una dirección y magnitud tales que si se extiende hacia el límite significa una mayor propensión al inicio de la disminución de! estado médico. 64. - El método de la reivindicación 54, donde la segunda porción comprende un contenido que comprende un límite, y el segundo patrón de vectores evaluable por el médico comprende un vector divergente que comprende una dirección y. magnitud tales que si se extiende hacia el límite significa un mayor riesgo de inicio del efecto adverso. 65.- . El método de la reivindicación 54, donde el método es informático. 66 - El método de la reivindicación 54, donde el primer y segundo vectores presentan un proceso de ruido estocástico. . 67.- El método de la reivindicación 66, donde el proceso de ruido estocástico es un movimiento browniano. 68. - - El método de la reivindicación 67, donde el movimiento browniano está limitado. 69. - Una base de datos para determinar si un sujeto tiene un mayor riesgo de inicio de un estado médico específico, comprendiendo la base de datos: a. datos que comprenden un espacio n-dimensional que corresponde a un número n respectivo de criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluable por el médico útiles para diagnosticar el estado médico, donde los puntos de datos dispuestos dentro de una primera porción del espacio n-dirnensional significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y los puntos de datos dispuestos dentro de una segunda porción del espacio n-dimensional significan la presencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico; y b. datos de los sujetos correspondientes a los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico para el sujeto, comprendiendo los datos de los sujetos: (i) vectores dependientes de aumento de tiempo, donde los primeros vectores dispuestos dentro de la primera porción del espació n-dimensional que tiene un primer patrón evaluable por el médico significan la ausencia de una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, y los segundos vectores que tienen un segundo patrón de vectores evaluable por el médico significan que el sujeto, aunque no tiene una indicación evaluable por el médico del estado médico específico, tiene un mayor riesgo de inicio del estado médico. 70.- La base de datos de la reivindicación 69, donde el patrón de primeros vectores comprende un movimiento browniano. 71. - La base de datos de la reivindicación 69, donde el patrón de segundos vectores comprende un patrón toroidal. 72. - La base de datos de la reivindicación 71 , donde el patrón toroidal se extiende desde el patrón de los primeros vectores. 73. - La base de datos de la reivindicación 69, comprendiendo los datos de los sujetos una pluralidad de LFT. 74. - La base de datos de la reivindicación 69, significando el patrón de primeros vectores la ausencia de hepatotoxicidad. 75.- La base de datos de la reivindicación 69, significando el patrón de segundos vectores un mayor riesgo de inicio de hepatotoxicidad. 76.- La base'de datos de la reivindicación 69, comprendiendo ' los patrones de vectores de la base de datos un formato visual. 77. - La base de datos de la reivindicación 69, comprendiendo el patrón de segundos vectores un formato visual que comprende vectores divergentes del patrón de primeros vectores. 78. - Una base de datos que determina que un sujeto no tiene un mayor riesgo de inicio de un estado médico específico, comprendiendo la base de datos: a. datos que comprenden un espacio n-dimensional que corresponde a un número n respectivo de criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluáble por el médico útiles para diagnosticar el estado médico, donde los puntos dispuestos dentro de una primera porción del espacio n-dimensional significan la ausencia de una indicación evaluáble por el médico del estado médico especifico y los puntos dispuestos dentro de una segunda porción del espacio n-dimensional significan la presencia de una indicación evaluáble por el médico del estado médico; y b. datos de los sujetos correspondientes a los criterios, fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por el médico respectivos para el sujeto, comprendiendo los datos de los sujetos vectores dependientes del aumento de tiempo donde los vectores se disponen dentro de la primera porción del espacio n-dimensional para indicar la ausencia de un mayor riesgo de inicio del estado médico. 79.- La base de datos dé la reivindicación 78, donde los primeros vectores de movimiento comprenden movimiento browniano. 80.- La base de datos de la reivindicación 79, donde los vectores de movimiento browniano están restringidos dentro de la primera porción por una fuerza de restitución patodinámica. . 81 - Un método para determinar estadísticamente la norma-lidad relativa de un estado médico específico de un individuo que comprende las etapas de: a. definir parámetros relacionados con un estado médico; b. obtener datos de referencia para los parámetros a partir de una pluralidad de miembros de una población; c. determinar, para cada miembro de la población, una puntuación médica por análisis multivariante de los respectivos datos de referencia para cada miembro; d. determinar una distribución de puntuaciones médicas para la población, significando la distribución de puntuaciones médicas la probabili-dad relativa de que una puntuación médica particular sea estadísticamente normal con respecto a las puntuaciones médicas de los miembros de la población; e. obtener datos de sujetos para los parámetros para un individuo a una pluralidad de tiempos durante un periodo de tiempo; f. determinar puntuaciones médicas para el individuo para la pluralidad de tiempos por análisis multivariante de los datos sujetos; g. comparar las puntuaciones médicas del individuo durante el periodo de tiempo con la distribución de puntuaciones médicas de la población, con lo que una divergencia de las puntuaciones médicas del individuo durante el periodo de tiempo desde la distribución de puntuaciones médicas de la población indica una menor probabilidad de que el individuo tenga un estado médico estadísticamente normal con respecto a la población, y con lo que una convergencia de las puntuaciones médicas del individuo durante el periodo de tiempo hacia la distribución de puntuaciones médicas de la población indica un aumento de probabilidad de que el individuo tenga un estado médico estadísticamente normal con respecto a la población. 82.- El método de la reivindicación 81 , donde el estado médico es un estado médico sano, donde la divergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una menor probabilidad de que el individuo tenga el estado medico sano. 83.- El método de la reivindicación 81 , donde el estado médico se define como un estado médico sano, con lo que la convergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga el estado médico sano. 84.- El método de la reivindicación 81 , donde el estado médico es un estado médico enfermizo, con lo que la divergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo no tenga el estado médico enfermizo. 85.- El método de la reivindicación 81 , donde el estado médico se define como un estado médico enfermizo, con lo que la convergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga el estado médico enfermizo. 86 - El método de la reivindicación 81 , que comprende además las etapas de: representar un gráfico de al menos una puntuación médica para el individuo, y representar al menos un intervalo de confianza para la distribución de puntuaciones médicas. 87.- El método de la reivindicación 85, donde el intervalo de confianza es un intervalo de confianza de al menos 90%. 88. - El método de la reivindicación 85, donde la etapa (g) comprende además representar una línea que -conecta al menos una puntuación médica para el individuo. 89. - El método de la reivindicación 87, donde la línea comprende una interpolación. 90. - El método de la reivindicación 88, donde la interpolación comprende una interpolación por splines cúbicos. 91. - El método de la reivindicación 85, que comprende además la etapa de representar gráficos de la puntuación médica para él individuo en tiempos' específicos en orden consecutivo como una imagen que se mueve, mostrando de esta manera el cambio en la puntuación médica para el individuo a lo largo del tiempo. 92. - El método de la reivindicación 85, donde el estado médico comprende la función hepática. 93. - El método de la reivindicación 88, donde los parámetros comprenden al menos dos seleccionados entre el grupo compuesto por: AST, ALT, GGT, biiirrubina total, proteína total, albúmina sérica, fosfatasa alcalina y lactato des idrogenasa. 94. - E! método de la reivindicación 92, donde la puntuación del estado médico es un cálculo de 8 dimensiones. 95. - Un método para determinar estadísticamente la normalidad relativa de un estado médico específico que comprende: a. definir parámetros relacionados con un estado médico; b. obtener datos de referencia para -los parámetros a partir de una pluralidad de miembros de una población; c. determinar una distribución de parámetros para la población para cada parámetro, significando ta distribución de parámetros la probabilidad de que un valor de datos particular para un parámetro sea normal con respecto a Ios-datos de referencia para los parámetros de la población; d. obtener datos de sujetos para los parámetros a partir de un individuo a una pluralidad de tiempos en ún periodo de tiempo; y e. representar una pluralidad de gráficos multidimensionales que comprende (i) datos de sujetos para dos o tres parámetros y (ii) una distribución de parámetros muitidimensional para los dos o tres parámetros, representado cada gráfico los datos de sujetos para los dos o tres parámetros en un momento específico en el periodo de tiempo, con lo que una divergencia de los datos de sujetos a lo largo del tiempo desde la distribución de parámetros muitidimensional indica una probabilidad decreciente de que el individuo sea estadísticamente normal con respecto a la población, y con lo que una convergencia de los datos de sujetos del individuo a lo largo del tiempo con la distribución de parámetros multidimensional indica una probabilidad creciente de que el individuo sea estadísticamente normal con respecto a la población. 96.- El método de la reivindicación 95, donde la pluralidad de gráficos se representan en orden consecutivo en el tiempo como una imagen en movimiento. 97.- El método de la reivindicación 95, donde la etapa (e) comprende además representar una línea entre los datos de sujetos para los dos o tres parámetros. 98. - El método, de la reivindicación 96, donde la línea comprende una interpolación. 99. - El método de la reivindicación 97, donde la interpolación comprende una interpolación por splines cúbicos. 100.- El método de la reivindicación 95, donde el estado médico comprende la función hepática. 101 - El método de la reivindicación 99, donde los parámetros comprenden al menos dos seleccionados entre el grupo compuesto por: AST, ALT, GGT, bilirrubina total, proteína total, albúmina sérica, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y combinaciones dé las mismas. · 102 - Un sistema para determinar estadísticamente la normalidad relativa de un estado médico específico en un individuo, que comprende: - a. datos de referencia que comprenden datos para una pluralidad de miembros de una población para una pluralidad de parámetros relacionados con un estado médico, estando los datos de referencia almacenados en un archivo de datos de parámetros; b. datos de estudio que comprenden datos de los . sujetos individuales para la pluralidad de parámetros a una pluralidad de tiempos en un periodo de tiempo, estando los datos de estudio almacenados en un archivo de datos de estudio; c. definiciones de datos almacenadas en un archivo de definiciones de datos; d. ¦ una interfaz de usuario; e. software de análisis para determinar: (i) una puntuación médica para cada miembro de la población por análisis multivariante de sus datos de referencia respectivos, (ii) puntuaciones médicas a lo largo del periodo de tiempo para cada sujeto individual por análisis multivariante de sus respectivos datos de estudio, (iii) una distribución de puntuaciones médicas para la población, significando la distribución de puntuaciones médicas la probabilidad relativa de que una puntuación médica particular sea estadísticamente normal con respecto a las puntuaciones médicas de los miembros de la población, y (iv) distribuciones de parámetros multidimensionales; y f. software de presentación para visualizar las puntuaciones médicas para al menos un sujeto individual a lo largo del tiempo en comparación con la distribución de puntuaciones médicas. 103. - El sistema de la reivindicación 102, donde el software de análisis opera en un entorno de tiempo de ejecución de software. 104. - El sistema de la reivindicación 102, donde el entorno de tiempo de ejecución de software es Java. 05 - El sistema de la reivindicación 102, donde el archivo de definición de datos comprende información estructurada identificada por un lenguaje de marcado. 106.- El sistema de la reivindicación 104, donde el lenguaje de marcado es X L. 107.- El método de la reivindicación -102, donde el estado médico comprende un estado médico sano, con lo que una divergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una menor probabilidad de que el individuo tenga el estado médico sano. 108 - El método de la reivindicación 102, donde el estado médico comprende un estado médico sano, con lo que. una convergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga el estado médico sano. 109.- El método de la reivindicación 102, donde el estado médico comprende un estado médico enfermizo, con lo que una divergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo no tenga el estado médico enfermizo. 110 - El método de la reivindicación 102, donde el estado médico-comprende un estado médico enfermizo, con lo que una convergencia de las puntuaciones del estado médico del individuo desde la distribución de estados médicos de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga el estado médico enfermizo. 111. - El método de la reivindicación 102, donde la etapa (f) comprende además representar gráficos de la puntuación médica para el individuo en tiempos específicos en orden consecutivo a lo largo del tiempo como una imagen que se mueve y que muestra el cambio en la puntuación médica para el individuo a lo largo del tiempo. 112. - El método de la reivindicación 102, donde la etapa (f) comprende además representar gráficos de los datos de estudio para múltiples parámetros ¦ para un sujeto individual en tiempos específicos en orden consecutivo a lo largo del tiempo como una imagen que se mueve y que muestra el cambio en-la puntuación médica para el individuo a lo largo del tiempo. 113.- El método de la reivindicación 102, donde el estado médico específico comprende la función hepática. 1 4. - El método de la reivindicación 112, donde los parámetros comprenden al menos dos seleccionados entre el grupo compuesto por: AST, ALT, GGT, bilirrubina total, proteína total, albúmina sérica, fosfatasa alcalina, - lactato deshidrogenasa y combinaciones de las mismas. 115. - El método de la reivindicación 102, donde la puntuación del estado médico comprende ün cálculo de .8 dimensiones. 1 16.- Un método para determinar estadísticamente la normalidad relativa de un estado médico específico de un individuo, que comprende: . a. definir parámetros relacionados con un estado médico; b. obtener datos de referencia para los parámetros a partir de una pluralidad de miembros de una población; c. determinar, para cada miembro de la población, una puntuación médica por análisis multivariante de los datos de referencia respectivos para cada miembro; d. determinar una distribución de puntuaciones médicas para la población, significando la distribución de puntuaciones médicas la probabilidad relativa de que una puntuación médica particular sea estadísticamente normal • con respecto a las puntuaciones médicas para los miembros de la población; e. obtener datos de sujetos para los parámetros para un individuo a una pluralidad de tiempos a lo largo de un periodo de tiempo; f. determinar puntuaciones médicas para el individuo para el periodo de tiempo por análisis multivariante de los datos de sujetos; g. comparar las puntuaciones médicas del individuo a lo largo del periodo de tiempo con la distribución de puntuaciones médicas de la población, con lo que una divergencia de las puntuaciones médicas del individuo a lo largo del periodo de tiempo desde la distribución de puntuaciones médicas de la población indica una menor probabilidad de que el individuo tenga un estado médico estadísticamente normal con respecto a la población, y con lo que una convergencia de las puntuaciones médicas del individuo a lo largo del periodo de tiempo hacia la distribución de puntuaciones médicas de la población indica una mayor probabilidad de que el individuo tenga un estado médico estadísticamente normal con respecto a la población. 117. - Un método para predecir si un sujeto tiene un mayor riesgo de inicio de un estado médico específico, que comprende un sistema de análisis de regresión dinámica, generalizada, no paramétrica y no lineal que usa la ecuación general: Y(t) = jO X(s)dB(s) + 0(Z(t),r(t))W(t) " donde las . integrales son integrales estocásticas; Y(t) es el proceso estocástico que se está modelando; X(s) es una matriz nxp de los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluabies por el médico respectivos; dB(t) es un vector p-dimensional de funciones de regresión desconocidas y es el término residual, donde 8. - El "método de la reivindicación 1 7, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluabies por el médico respectivos son covariantes externas. 1 19. - El método de la reivindicación 117, donde los criterios fisiológicos, farmacológicos, patofisiológicos o patopsicológicos evaluables por él médico respectivos son funciones de resultados previos de Y. 120. - El método de la reivindicación 19, donde las funciones de los resultados previos de Y son auto-regresiones. 121. - El método de la reivindicación 117, donde B(t) es un parámetro desconocido estimado por cualquier procedimiento de estimación estadístico aceptable. 122. - El método de la reivindicación 121 , donde el procedimiento de estimación estadístico aceptable se selecciona entre el grupo compuesto por: el estimador de Nelson-Aalen Generalizado, estimación bayesiana, el estimador habitual de mínimos cuadrados, el estimador de mínimos cuadrados ponderado y el estimador de máxima verosimilitud. 123. - Un sistema para determinar estadísticamente el beneficio de coste/eficacia en cuanto al coste de una situación de análisis específica, que comprende: a. datos de referencia que comprenden datos para una pluralidad de miembros individuales de análisis de una población para una pluralidad de parámetros relacionados con una situación de análisis específica, estando los datos de referencia almacenados en un archivo de datos de parámetros; b. datos de estudio que comprenden datos de situaciones individuales para la pluralidad de parámetros a una pluralidad de tiempos en un periodo de tiempo, estando los datos de estudio almacenados en un archivo de datos de estudio; c. definiciones de datos almacenadas en un archivo de definiciones de datos; d. una interfaz de usuario; e. software de análisis para determinar: (i) . una puntuación de análisis para cada miembro de la población de análisis por análisis multivariante de sus datos de referencia respectivos, (ii) puntuaciones de análisis a lo largo del periodo de tiempo para cada miembro individual de análisis por análisis multivariante de sus respectivos datos de estudio, (iii) una distribución de puntuaciones de análisis para la población de análisis, significando la distribución de puntuaciones de análisis la probabilidad relativa . de que una puntuación . de análisis particular sea estadísticamente normal con respecto a las puntuaciones de análisis de los miembros de la población de análisis, y (iv) distribuciones de parámetros multidimensionales; y f. software de presentación para visualizar las puntuaciones de análisis para al menos un sujeto individual de análisis a lo largo del tiempo en comparación con la distribución de puntuaciones de análisis. 124.- El sistema de la reivindicación 123, donde el software de análisis opera en un entorno de tiempo de ejecución de software.