MXPA06004043A

MXPA06004043A - 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la glucogeno sintetasa cinasa 3.

Info

Publication number: MXPA06004043A
Application number: MXPA06004043A
Authority: MX
Inventors: John William Benbow
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-09-27
Publication date: 2006-06-28
Also published as: US7709473B2; DE602004008098T2; WO2005035532A1; ATE369370T1; CA2541832A1; EP1678180B1; EP1678180A1; DE602004008098D1; CA2541832C; JP2007508290A; US20070249612A1; ES2288270T3; BRPI0415185A; DE602004008098T8

Abstract

La invencion se refiere a los compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) a sus profarmacos y a las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos y profarmacos, en la que Ra, Rb' R1 y R2 son tal como se definen en la presente memoria; a las composiciones farmaceuticas de los mismos; y a sus utilizaciones.

Description

2H-ri.2.41TRlAZOLOr4.3-a1P RAZlNAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA GLUCOGENO SINTETASA CINASA 3 CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a determinadas 2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-onas que son inhibidores de la glucógeno sintetasa cinasa 3 (GSK-3) y, como tales, son útiles en el tratamiento, entre otros, de dolencias, enfermedades y síntomas tales como diabetes, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, apoplejía, esquizofrenia, depresión, caída del cabello, cáncer y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La glucógeno sintetasa cinasa-3 (GSK-3), una serina/treonina cinasa dirigida a la prolina, para la que se han identificado dos isoformos, GSK-3a y GSK-3B, fosforila la enzima limitativa de la velocidad de síntesis del glucógeno, la glucógeno sintetasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, et al., J. Biochem., 107, 519-527 (1980). GSK-3a y GSK-3B se expresan ambas en gran medida en el cuerpo. Véase, por ejemplo, Woodgett, et al., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, et al., J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999). Además de GS, se han identificado numerosos otros sustratos de GSK-3, incluyendo muchas proteínas metabólicas, de señalización y estructurales. Son destacables entre la mayoría de las proteínas de señalización reguladas por GSK-3 muchos factores de transcripción, incluyendo la proteína-1 activadora; la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB); el factor nuclear (NF) de linfocitos T activados; el factor-1 del choque térmico; ß-catenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb; y NF-KB- Véanse, por ejemplo, C. A. Grimes, et al., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001), H. Eldar-Finkelman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002), y P. Cohén, et al., Nature, 2, 1-8, (2001) . Por consiguiente, el direccionamiento de la actividad de GSK-3 presenta potencial terapéutico significativo en el tratamiento de muchas patologías y dolencias dispares, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (A. Castro, et al., Exp. Opin. Ther. Pat, 10, 1519-1527 (2000)); asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81-98 (2002)); cáncer (Beals, et al., Science, 275, 1930.1933 (1997), L. Kim, et ai., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000), y Q. Eastman, et al., Curr. Opin. Cell Biol., 1 , 233 (1999)); diabetes y sus secuelas asociadas, por ejemplo, el síndrome del cromosoma X y la obesidad (S. E. Nikoulina, et al., Diabetes, 51 , 2190-2198 (2002) , Orena, et al., JBC, caída del cabello (S. E. Millar, et al., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, et al., Dev. Cell, 1 , 13-25 (2001)); inflamación (P. Cohén, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001)); trastornos del estado de ánimo, tales como depresión (A. Adnan, et al., Chem. Rev., 101 , 2527-2540 (2001) y R. S. B. Williams, et al., Trends Phamacol. ScL, 21, 61-64 (2000)); muerte de las células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, et al., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001) y C. Sasaki, et al., Neural. Res., 23, 588-592 (2001) ); trastorno bipolar (Klein, et al., PNAS, 93, 8455-8459 (1996)); atrofia del músculo esquelético (G. J. Brunn, et al., Science, 277, 99-101 (1997), R. E. Rhoads, J. Biol. Chem., 274, 30337-30340 (1999), V. R. Dharmesh, et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 283, C545-551 (2002) y K. Baar, et al., A. J. Physiol., 276, Ci20-C-|27 (1999)); disminución de la movilidad de los espermatozoides (Vijayaraghavan, et al., Biol. Reproduction, 54, 709-718 ( 996)); y en cardioprotección (C. Badorif, et al., J. Clin. Invest, 109, 373-381 (2002) , S. Haq, et al., J. Cell Biol., 151, 117-129 (2000) y H. Tong, et al., Circulation Res., 90, 377-379 (2002)).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) -NH a sus profármacos y a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, en la que Ra, Rb, R1 y R2 son tal como se definen en la presente memoria; a las composiciones farmacéuticas de los mismos; y a sus usos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, en la que: Ra y Rb son, de manera independiente: (1) hidrógeno; (2) acetilo; (3) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres: (A) ciano; (B) halógeno; (C) -NR3R4; (D) -COR5; (E) -OR6; (F) -SR6; (G) -S(O)R6; (H) -SO2R6; (I) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; nitro; -SO2NH2; alquilo de (CrC6); metilendioxi; -COR5; o -OR6; (I) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxi; nitro; halógeno; -OR6; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con alquilo de (C C-6); heteroarilo; trifluorometilo; o, alquilo de (C-i-C6) sustituido de manera opcional e independiente con hidroxi; (K) cicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres ciano; -COR5; o -CH2NR3R4; o (L) heterocicloalquilo de (C3-C11 sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6), sustituido opcionalmente con arilo; -COR5; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con halógeno; oxo; o alcoxi de (C C6); en la que: R3 y R4 son de manera independiente: (a) hidrógeno; (b) -SO2R6; (c) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; nitro; alquilo de (CrC6), alcoxi de (C1-C6) o -COR5; (d) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres heterocicloalquilos de (C3-C11); cicloalquilo de (C3-Cn); alcoxi de (CrC6); arilo; o heteroarilo; (e) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; trifluorometilo; ciano; nitro; -COR5; alquilo de (CrC6), sustituido opcionalmente con heterocicloalquilo de (C3-Cn ); o alcoxi de (C1-C6); (f) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6); o (g) -COR5; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente con uno a tres heteroatomos adicionales seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos está sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6), sustituido opcionalmente con ariio; R5 es (h) hidroxi; (i) alquilo de (C C-6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres -CO2H; alcoxi de (C C6); o arilo; Q) alcoxi de (CrC6); (k) arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; (I) heteroarilo; o (m) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno hasta tres oxo; -C02H; o alcoxi de (CrC6); y R6 es (n) hidrógeno; (o) alquilo de (Ci-C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxi: alcoxi de (CrCe); arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; o heteroarilo, sustituido opcionalmente con -CH2NR3R4; (p) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; alquilo de (C C6); ciano; trifluorometilo; u -OR6; (e) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres amino; alquilo de (Ci-C6); de alcoxi de (Ci-C6); o -COR5; o (r) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6); (4) cicloalquiio de (C3-C11); o (5) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; -COR5; alquilo de (CrC6); o alcoxi de (CrCe); o Ra y Rb, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente con uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos está sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; alquilo de (CrC6); o heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; trifluorometilo; y ciano; y R1 y R2 son, de manera independiente, (ii) hidrógeno; (i¡¡) halógeno; (iv) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; alquilo de (C-i-Ce); alcoxi de (C-i-Ce); -COR5; o -CONR3R4; (v) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres arilos, sustituidos de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos o trifluorometilo; heteroarilo; -CONR3R4; o hidroxi; (vi) -COR5; (vü) -CONR3R4; o (viii) cicloalquilo de (C C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres -COR5. Un subgrupo generalmente preferido de los compuestos de fórmula (I) comprende aquellos compuestos en los que: Ray Rb son, de manera independiente: (1) hidrógeno; (3) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres: (A) ciano; (B) halógeno; (C) -NR3R4; (D) -COR5; (E) -OR6; (F) -SR6; (G) -S(O)R6; (H) -S02R6; (I) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; nitro; -SO2NH2; alquilo de (CrC6); metilendioxi; -COR5; o -OR6; (J) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxi; nitro; halógeno; -OR ; arito, sustituido de manera opcional e independiente con alquilo de (C-i-Ce); heteroarilo; trifluorometilo; o alquilo de (C C6) sustituido de manera opcional e independiente con hidroxi; (K) cicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres ciano; -COR5; o -CH2NR3R4; o (L) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6), sustituido opcionalmente con arilo; -COR5; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con halógeno; oxo; o alcoxi de (CrC6); en la que: R3 y R4 son de manera independiente: (a) hidrógeno; (b) -SO2R6; (c) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; nitro; alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6) o -COR5; (d) alquilo de (C Ce), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres heterocicloalquilos de (C3-Cn); cicloalquilo de (C3-C11 ); alcoxi de (CrC6); arilo; o heteroarilo; (e) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; trifluorometilo; ciano; nitro; -COR5; alquilo de (CrC6), sustituido opcionalmente con heterocicloalquilo de (C3-Cn); o alcoxi de (C- -Ce); (f) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (C C6); o (g) -COR5; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente con uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (C-i-C6), sustituido opcionalmente con arilo; R5 es (h) hidroxi; (i) alquilo de (C-|-C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres -C02H; alcoxi de (C1-C6); o arilo; 0) alcoxi de (d-Ce); (k) arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; heteroarilo; o (m) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno hasta tres oxo; -C02H; o alcoxi de (C C6); y R6 es (n) hidrógeno; (o) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxis; alcoxi de (CrC6); arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; o heteroarilo, sustituido opcionalmente con -CH2NR3R4; (p) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; alquilo de (Ci-C6); ciano; trifluorometilo; o -OR6; (q) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres amino; alquilo de (CrC6); alcoxi de (CrC6); o -COR5; o (r) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (Ci-C6); (4) cicloalquilo de (C3-C11); o (5) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; -COR5; alquilo de (CrC6); o alcoxi de (C1-C6); y R1 y R2 son, de manera independiente, (ii) hidrógeno; (iv) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; alquilo de (Ci-Ce); alcoxi de (C C6); -COR5; o -CONR3R4; o (v).alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres arilos, sustituido de manera opcional e independientes con uno a tres halógenos o trifluorometilo; heteroarilo; -CONR3R4; o hidroxi. Un subgrupo especialmente preferido de los compuestos de fórmula (I) comprende aquellos compuestos en los que: Ra y Rb son, de manera independiente: (1) hidrógeno; (3) alquilo de (Ci-C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno o dos: (A) ciano; (E) -OR6; (F) -SR6; (I) arilo, sustituido opcionalmente con nitro; (J) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente, con uno o dos -OR6 o alquilo de (Ci-C6) o (L) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido opcionalmente con oxo o -COR6; en la que R6 es (n) hidrógeno; (o) alquilo de (C-i-Ce); (p) arilo, sustituido opcionalmente con ciano o -OR6; o (q) heteroarilo, sustituido opcionalmente con amino; alquilo de (Ci-C3),' alcoxi de (Ci-Ce); o -COR5; (4) cicloalquilo de (C3-Cn); o (5) heterocicloalquilo de (C3-C ), sustituido opcionalmente con -COR5; en la que R5 es (h) hidroxi; (i) alquilo de (C Ce); o (j) alcoxi de (CrC6); y R1 y R2 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo de (CrC6). Los compuestos y los productos intermedios de la presente invención se pueden nombrar de acuerdo con los sistemas de nomenclatura bien de la IUPAC (Unión Internacional para Química Pura y Aplicada) o del CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH). El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos puede estar indicado mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo "alquilo de (Ca-Cb)" indica un resto alquilo de número entero "a" a "b" de átomos de carbono, inclusive. El término "alcoxi" indica cadenas de átomos de carbono aiifáticas saturadas, lineales o ramificadas, monovalentes, unidas a un átomo de oxígeno, en las que el grupo alcoxi incorpora opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi y similares. El término "alquilo" indica cadenas de átomos de carbono lineales o ramificadas, monovalentes, unidas a un átomo de oxígeno, en las que el grupo alquilo incorpora opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, vinilo, alilo, 2-metilpropenilo, 2-butenilo, 1 ,3-butadienilo, etinilo, propargilo y similares. El término "arilo" indica un hidrocarburo aromático, monocíclico o policíclico. Los ejemplos de grupos arilo comprenden antracenilo, fluorenilo, fenantrenilo, fenilo, naftilo y similares. El término "cicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo saturado monocíclico, o policíclico, opcionalmente fusionado a un grupo arilo, en el que el grupo cicloalquilo incorpora opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces, o una combinación de dobles enlaces y triples enlaces, pero que no es aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen adamantanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftalinilo, norbornanilo y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo y yodo. El término "heteroarilo" indica un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico, en el que uno o más átomos de carbono se han sustituido con heteroátomos seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen acridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, cromenilo, cinolinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolicinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, ¡soquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxacinilo, oxazolilo, fenacinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirido[3,4-b]indolilo, píridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolicinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiazolilo, tienilo, triacinilo, triazoilo, xantenilo y similares. El término "heterocicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo, saturado, o parcialmente no saturado, monociclico, o policíclico, opcionalmente fusionado a un grupo hidrocarbonado aromático o heteroaromático, en el que al menos uno de los átomos de carbono se ha sustituido con un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de dichos grupos heterocicloalquilo comprenden azabicicloheptanilo, acetidinilo, benzacepinilo, 1 ,3-dihidroisoindolilo, dioxolanilo, dioxanilo, carbazolilo, dioxolanilo, ditianilo, indolinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, fenotiacinilo, fedoxacinilo, piperacinilo, piperidilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroisoquinoiiniio, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidro-2H-1,4-tiacinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tioxantenilo, tioxanilo, tritianilo, y similares . Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo en más de una manera. Si no se especifica ninguna disposición de unión concreta, entonces se proponen todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3- o 4-piridiio y el término "tienilo" incluye 2- o 3-tienilo.

El término "mamífero" significa animales incluyendo, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, caballos y seres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos de cualquiera de los dos géneros. El término "oxo", cuando se utiliza en el contexto de "heterocicloalquilo", indica un sustituyente del grupo carbonilo formado entre un(os) átomo(s) de carbono del anillo del grupo heterocicloalquilo y el átomo de oxígeno. La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el portador, vehículo, diluyente, excipiente(s) designado(s), y/o sales deben ser, química y/o físicamente compatibles con los demás ingredientes que comprenden la formulación y fisiológicamente compatibles con el receptor de los mismos. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor del fármaco que, después de la administración, libera el fármaco in vivo mediante un procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, poniéndolo a pH fisiológico o a través de la actividad enzimática). Una exposición de la preparación y uso de profármacos la proporcionan T. Higuchi y W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la Serie del Simposio de ACS y en Bioreverible Carriers in Drug Design, ed. Edward El Roche, American Pharmaceutical Associatlon y Pergamon Press. 987. El término "radical" indica un grupo de átomos que se comporta como un solo reactivo en una reacción química, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere unas propiedades características a un compuesto que lo contiene o que permanece inalterado durante una serie de reacciones o transformaciones. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de fórmula (I), o de uno de sus profármacos. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto de fórmula (I), o su profármaco, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobíonato y laurilsulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, no tóxicos incluyendo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metiiamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Para ejemplos adicionales véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, - 9 (1977). El término "sustituido" quiere decir que un átomo de hidrógeno en una molécula se ha sustituido con un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que sustituye el átomo de hidrógeno se indica como "sustítuyente." El símbolo "-" representa un enlace covalente.

La expresión "disolvente inerte a la reacción" o "disolvente inerte" se refiere a un disolvente, o mezcla de disolventes, que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o productos en una manera que afecte desfavorablemente las propiedades deseadas. Los términos "que trata", o "tratamiento" tal como se emplea en la presente memoria incluyen usos o resultados preventivos (por ejemplo, profilácticos), paliativos o curativos. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos y profármacos de fórmula (!) así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto o profármaco de fórmula (I) incorpora un doble enlace, ambas formas cis y trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante una reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizándo) los diasteréomeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la invención. Los compuestos y profármacos de fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya tanto las formas solvatadas como las formas no solvatadas. También es posible que los compuestos y profármacos de fórmula (I) puedan existir como isómeros tautómeros en equilibrio, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención. La presente invención también incluye compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como *H, 3H, 13C, 14C, 5N, 18°, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos, por ejemplo aquéllos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución tisular del compuesto y/o sustrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad relativa de preparación y de fácil detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reducción de las necesidades de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos generalmente pueden prepararse realizando procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o ejemplos presentados más adelante en este documento, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos por un reactivo no marcado con isótopos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos de tratamiento de dolencias, enfermedades o síntomas mediados por glucógeno sintetasa cinasa-3 en un mamífero necesitado de dicho tratamiento que comprende la administración a un mamífero necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), de su profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco; una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; o una combinación de una cantidad de un compuesto de fórmula (I), de su profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco y una cantidad de uno o más de: (i) un agente antiangiogénesis, (II) un inhibidor de transducción de señal, (iii) un agente antiproliferante, (iv) un antagonista del receptor NK-1 , (v) un antagonista del receptor 5HT1D, (vi) un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI), (vil) un agente antisicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) activador tisular del plasminógeno (TPA), (xi) factor inhibidor del neutrófilo (NIF) y (xii) un modulador del canal del potasio; o una composición farmacéutica que comprende las combinaciones mencionadas anteriormente. Las dolencias, enfermedades y síntomas preferidos tratables según los presentes métodos son los seleccionados del grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, caída del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión idiopática, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y motilidad de los espermatozoides, trastornos del estado de ánimo, muerte de las células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno poliquístico de ovario, esquizofrenia, apoplejía, síndrome del cromosoma X y traumatismo craneal. Una enfermedad especialmente preferida tratable de acuerdo con los presentes métodos es la diabetes. La debilidad se caracteriza por la pérdida progresiva de masa muscular esquelética que produce un riesgo elevado de lesiones en caídas, dificultad en la recuperación de la enfermedad, prolongación de la hospitalización y discapacidad de larga duración que requiere asistencia en la vida diaria. La reducción de la masa muscular y de la fuerza física conduce típicamente a una disminución de la calidad de vida, pérdida de independencia y mortalidad. La debilidad está normalmente, asociada al envejecimiento, pero también puede aparecer cuando se produce la pérdida muscular y la reducción de la fuerza debido a otros factores, tales como la caquexia inducida por enfermedad, inmovilización o sarcopenia inducida por fármacos. Otra terminología que se ha utilizado para indicar debilidad es sarcopenia, que es un término genérico para la pérdida de masa o calidad de músculo esquelético. Los ejemplos de propiedades del músculo esquelético que contribuyen a su calidad general incluyen la capacidad de contracción, el tamaño y el tipo de fibra, la capacidad para la fatiga, la sensibilidad a las hormonas, la absorción/metabolismo de la glucosa y la densidad capilar. Los agentes de antiangiogénesis generalmente preferidos pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 (MMP-9) de la matriz e inhibidores de ciclooxigenasa-ll (COX-II). Los ejemplos de inhibidores útiles de MMP-2 y MMP-9 se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones de la Solicitud Internacional del PCT Nos WO 98/34915 y WO 98/34918 y en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,240,958; 5,310,763; 5,455,258; 5,506,242; 5,530,161; 5,552,419; 5,672,615; 5,861 ,510; 5,863,949; 5,932,595; 5,994,351 ; 6,077,864; 6,087,392; 6,090,852; 6,110,964; 6,147,061 ; 6.147,074; 6,303,636; 6,380,219; y 6,387,931. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles en las presentes combinaciones y métodos comprenden CELEB EX® (celecoxib, Patente de E.U.A. No. 5,466,823), valdecoxib (Patente de E.U.A. No. 5,633,272) y rofecoxib (Patente de E.U.A. No. 5,474,995). Generalmente los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquéllos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora frente a MMP-1. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 especialmente preferidos son aquéllos que inhiben selectivamente la MMP-2 y/o MMP-9 respecto a los demás inhibidores de MMP es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12 y MMP-13. Los ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en las presentes combinaciones y métodos comprenden AG-3340, RO 32-3555, RS 3-0830, y los compuestos siguientes: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octan-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencensulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidlna-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonil-amino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfoníl-amino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benc¡lox¡)- bencensulfonil]-3-hidroxi-3-meíil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencensulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil-amino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; y hidroxiamida del ácido (R)-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil-amino]-tetrahidro-furan-3-carboxilico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de transducción de señal generalmente preferidos pueden comprender, por ejemplo, inhibidores de la respuesta al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tales como anticuerpos del EGFR, anticuerpos del EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; los inhibidores del factor del crecimiento del endotelio vascular (VEGF); e inhibidores del receptor erbB2, tales como las molécula o anticuerpos que se unen al receptor de erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN® (Genentech Inc.; South San Francisco, CA). Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud Internacional del PCT No. WO 98/14451 y en las patentes de E.U.A. Nos. 5,679,683; 5,747,498; y 6,391,874. Los agentes que inhiben EGFR pueden comprender, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (Imclone Systems, Inc.), ZD- 839, BIBX-1382, MDX-103, VRCTC-3 0 y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc.; Hopkinton, MA). Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud Internacional del PCT No. WO 99/24440 y en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,792,783; 5,834,504; 5,851,999; 5,883,113; 5,886,020; 6,051 ,593; 6,114,371; 6,133,305; 6,162,804; 6,174,889; 6,207,669; 6,235,741; 6,291,455; 6,294,532; 6,310,238; 6,380,203; y 6,395,734. Los inhibidores específicos de VEGF pueden comprender, por ejemplo, Su-5416, IM862, anticuerpo monoclonal anti-VEGF (Cytran Inc.; Kirkland, WA) y angiozima (Ribozyme; Boulder, CO). Los inhibidores del receptor ErbB2 se dan a conocer, por ejemplo, en las publicaciones de la solicitud internacional del PCT WO No. 97/13760, WO 99/35132 y WO 99/'35146 y en las patentes de E.U.A. Nos. 5,679,683; 5,587,458; 5,877,305; 6,207,669; y 6,391,874. Los inhibidores específicos del receptor erbB2 pueden comprender, por ejemplo, GW-282974 (Glaxo Wellcome pie.) y el anticuerpo monoclonal AR-209 (Aronex Pharmaceutlcals Inc.; The Woodlands, TX). Los agentes antiproliferantes generalmente preferidos pueden comprenden, por ejemplo, anticuerpos contra el antígeno 4 de linfocitos citotóxico (CTLA4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; e inhibidores de fanbesil transferasa. Los ejemplos de antagonistas del receptor NK-1 se dan a conocer, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,122,525; 5,162,339; 5,232,929; 5,332,817; 5,703,240; 5,716,965; 5,719,147; 5,744,480; 5,763,699; 5,773,450; 5,807,867; 5,843,966; 5,852,038; 5,886,009 y 5,939,433. Los ejemplos de antagonistas del receptor 5HTiD útiles en las presentes combinaciones y métodos se dan a conocer, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud Internacional del PCT WO No. 94/2 619 y en las patentes de E.U.A. Nos. 5,358,948; 5,510,350; 6,380,186; 6,403,592; 6,423,708 y 6,462,048. Los ejemplos de SSRI útiles en las presentes combinaciones y métodos pueden comprender, por ejemplo, fluoxetina (Patente de E.U.A. No. 4,314,081), paroxetina (Patente de E.U.A. No. 4,007,196), sertralina (Patente de E.U.A. No. 4,536,518), fluvoxamina (Patente de E.U.A; No. 4,085,225), clorhidrato de venlafaxina (EFFEXOR®, Patente de E.U.A. No. 4,535,186), clorhidrato de nefazodona (SERZONE®, Patente de E.U.A. No. 4,338,317) e clorhidrato de bupropión (WELLBUTRIN®, patentes de E.U.A. Nos. 3,81 9,706 y 3,885,046).

Los agentes antisicóticos generalmente preferidos útiles en las presentes combinaciones y métodos pueden comprender, por ejemplo, ziprasidona (GEODON®, Patente de E.U.A. No. 5,312,925), olanzapina (Patente de E.U.A. No. 5,229,382), risperidona (Patente de E.U.A. No. 4,804,663), L-745,870, sonepiprazol, RP-62203 (fananserina), NGD-941 , balaperidona, flesinoxano (Patente de E.U.A. No. 4,833,142) y gepirona (Patente de E.U.A. No. 4,423,049). Los inhibidores de acetilcolinesterasa generalmente preferidos útiles en las presentes combinaciones y métodos pueden comprender, por ejemplo, donepezilo (ARICEPT®, Patente de E.U.A. No. 4,895,841), rivastigmina (EXELON®, Patente de E.U.A. No. 4,948,807), metrifonato (Patente de E.U.A. No. 2,701 ,225), galantamina, fisostigmina, tacrina, huperzina e icopezilo (Patente de E.U.A. No. 5,538,984). Los neuroprotectores generalmente preferidos útiles en las presentes combinaciones y métodos pueden comprender, por ejemplo, antagonistas del receptor NMDA. Los antagonistas específicos del receptor NMDA comprenden, por ejemplo, ( S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1 -propanol (Patente de E.U.A. No. 5,272,160); eliprodilo (Patente de E.U.A. No. 4,690,931); y gavestenel (Patente de E.U.A. No. 5,373,018). Los ejemplos de antagonistas adicionales de NMDA se dan a conocer, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 4,690,931; 5,185,343; 5,272,160; 5,356,905; 5,373,018; 5,744,483; 5,962,472; 6,046,213; 6,124,317; 6,124,323; 6,130,234; 6,218,404; 6,333,036 y 6,448,270; y en las publicaciones PCT de la solicitud internacional Nos. WO 97/23202 y WO 98/18793. Un modulador del canal del potasio generalmente preferido comprende, por ejemplo, BMS-204352 (flindokaliner, Patente de E.U.A. No. 5,602,169). Las descripciones de todas las patentes de E.U.A. anteriores se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la glucógeno sintetasa cinasa-3 en un mamífero necesitado de dicha inhibición, que comprende la administración de una cantidad que inhibe la glucógeno sintetasa cinasa-3 de un compuesto de fórmula (i), de su profármaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco; o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I), sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos pueden administrarse a un mamífero a unos niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 1 ,000 mg al día. Para un ser humano adulto normal que tiene una masa corporal de aproximadamente 70 kg, típicamente es suficiente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg por kilogramo de masa corporal. Sin embargo, puede requerirse alguna variación en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y peso del sujeto que se trate, la vía de administración deseada, el compuesto concreto que se administre y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y de las dosis óptimas para un mamífero determinado está dentro de la capacidad de un especialista en la técnica que se beneficia del presente descubrimiento. Según los métodos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I), sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, o de sus combinaciones mencionados anteriormente en cantidades de uno o más de: (i) un agente antiangiogénesis, (ii) un inhibidor de transducción de señal, (iii) un agente antiproliferante, (iv) un antagonista del receptor NK-1 , (v) un antagonista del receptor 5HT1D, (vi) un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI), (vii) un agente antisicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) activador tisular de plasminógeno (TPA), (xi) factor inhibidor del neutrófilo (NIF) y (xii) un modulador del canal del potasio, se administran de manera preferida en forma de una composición farmacéutica que comprende un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, un compuesto de fórmula (I), su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco, o las combinaciones mencionadas anteriormente, pueden administrarse a un sujeto por separado, o conjuntamente, en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, pomada o gotas) o bucal, o nasal. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, vehículos y diluyentes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por medio del uso de un recubrimiento como lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y por medio del uso de tensioactivos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las presentes composiciones puede realizarse con diversos agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede efectuarse mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente (o vehículo) farmacéutico habitual inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o extendedores como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolídona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregadores como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico y determinados silicatos complejos y carbonato sódico; (e) retardantes de la disolución como, por ejemplo, parafina; (f) acelerantes de la absorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico o sus mezclas. En el caso de las cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender además agentes amortiguantes. También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas o duras, rellenas, usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos por los expertos en la materia. También puede comprender agentes opacificantes, y también pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o compuestos activos de una manera retardada, mantenida o controlada. Los ejemplos de composiciones de impregnación que pueden emplearse son las sustancias poliméricas y las ceras. El o los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfuríllco, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, potenciadores de sabor y perfumes. Las suspensiones, además del compuesto o compuestos activos, pueden comprender agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de las sustancias mencionadas anteriormente, y similares. Las composiciones para la administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto o compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, como manteca de cacao, poiietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a la temperatura ambiente normal, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando de esta manera el componente activo. Las formas de dosificación para la administración tópica pueden comprender pomadas, polvos, nebulizadores e inhaladores. El agente o agentes activos se mezclan en condiciones estériles con un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, amortiguador o propelente que pueda requerirse.

Los compuestos de fórmula (I), sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos, pueden prepararse según las vías de síntesis ejemplares dadas a conocer en los Esquemas y Ejemplos a continuación, así como por otros métodos de preparación orgánicos convencionales conocidos, o evidentes a la luz de la presente exposición, por un especialista en la técnica relevante. Debe entenderse que los métodos dados a conocer en los presentes Esquemas de Reacción se pretenden con objeto de ejemplificar la presente invención, y no deben considerarse de ninguna manera como limitaciones a ésta. Un método generalizado para la preparación de los compuestos de fórmula (I) se representa en el Esquema de Reacción 1 a continuación. En los Esquemas de Reacción 4 a 7 se publican a continuación las vías de síntesis alternativas para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que Ra, Rb, R1 y/o R2 comprenden grupos funcionales articulados de manera específica.

ESQUEMA DE REACCION 1 1) NH40Ac, EtOH, calor 2) POCI3l calor En el Esquema de Reacción 1 , un precursor del éster de triazolona (la), de manera preferida protegido en N-3 con un grupo ter-butilo, se alquila con un derivado de a-halocetona (II) (X = Br o Cl) en presencia de una base, de manera preferida carbonato de litio, en un disolvente polar, de manera preferida ?,?-dimetilformamida (DMF). El éster de triazolona (la) y el derivado de a-halocetona (II) pueden prepararse tal como se esboza a continuación en los Esquemas de Reacción II y III, respectivamente. El producto alquilado (Ib) se cicla a continuación con una amina, de manera preferida acetato de amonio, en un disolvente prótico polar, de manera preferida etanol (EtOH) y la lactama intermedia se convierte a continuación en iminocioruro (le) por reacción con un agente de cloración apropriado, tal como oxicloruro de fósforo. El iminocloruro (le) se desprotege a continuación mediante tratamiento con un ácido de Lewis, de manera preferida tricloruro de aluminio o tribromuro de boro, en cloruro de metileno caliente. La reacción de (Ic) con una amina sustituida de manera apropiada en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, proporciona el compuesto (I). Como alternativa, (Ic) puede tratarse en primer lugar con la amina sustituida de forma apropriada, seguido de desprotección con tribromuro de boro en cloruro de metileno caliente, para dar (l). El éster de triazolona protegido (la) puede prepararse como se describe en el Esquema de Reacción 2, rutas A o B a continuación.

ESQUEMA DE REACCION 2 EtOH, calor Ruta B 2) CDi o Trifosgeno, THF En el Esquema de Reacción 2, ruta A, puede sintetizarse el éster de triazolona protegido (la) a partir de oxamato de etilo mediante la formación inicial de ¡socianato por tratamiento con un agente de acilación apropríado, de manera preferida cloruro de oxalilo, seguido de tratamiento con alcohol, de manera preferida metanol ( eOH). Calentando el derivado del ácido oxoacético resultante con ter-butil hidracina en presencia de una base orgánica, de manera preferida trietilamina, en un disolvente polar prótico, de manera preferida EtOH, se proporciona (la). Como alternativa, como se expone en la ruta B, el cianoformato de etilo puede convertirse en el imidato mediante tratamiento con el alcohol apropríado, de manera preferida EtOH y saturando con ácido anhidro, de manera preferida ácido clorhídrico. La reacción del imidato con ter-butil hidracina en presencia de una base orgánica, de manera preferida trietilamina, en un disolvente polar prótico, de manera preferida EtOH, proporciona el derivado correspondiente del ácido hidracinoiminoacético. La reacción de este producto intermedio con un monóxido de carbono equivalente electrófilo apropríado, de manera preferida 1,1'-carboni!diimidazol (CDI), en un disolvente adecuado, tal como THF, proporciona (la). El éster de íriazolona (la) puede prepararse también tratando el cianoformato de etilo con ter-butilhidracina en presencia de N-acetilcistina en un disolvente prótico amortiguado, de manera preferida un tampón de acetato de sodio en EtOH. La reacción del producto intermedio así formado con un monóxido de carbono equivalente electrófilo apropriado, de manera preferida CDI o trifosgeno, en un disolvente adecuado, preferiblemente THF, proporciona (la). Las a-halocetonas (II) requeridas para la alquilación del éster de triazolona (la) según el método en el Esquema de Reacción 1 puede prepararse como se expone en el Esquema de Reacción 3, rutas A o B a continuación.

ESQUEMA DE REACCION 3 Ruta B En el Esquema de Reacción 3, ruta A, una cetona sustituida de manera apropiada se hace reaccionar de manera preferida con bromuro cuproso en una mezcla de disolventes orgánicos, de manera preferida cloroformo y acetato de etilo (J. Org. Chem., 29, 3459 (1964)), hasta proporcionar (II). Como alternativa, en el Esquema de Reacción 3, ruta B, la -bromocetona (II) puede prepararse a partir de la correspondiente hidroxicetona tras su conversión en un grupo saliente aceptable utilizando un cloruro de sulfonilo, de manera preferida cloruro de metansulfonilo, seguido de manera preferida por el desplazamiento con bromuro de tetrabutilamonio. Los materiales de partida de a-hidroxicetona pueden prepararse fácilmente utilizando tecnología de alquilación con hidrazona (Tetrahedron, 42, 4223 (1986)). Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 son grupos fenilo regioisoméricos pueden prepararse según los métodos expuestos a continuación en los Esquemas de Reacción 4 y 5.

ESQUEMA DE REACCION 4 En el Esquema de Reacción 4, la 2-hidroxi-3-bromo-5-fenilpirazina (J. Het. Chem., 665 (1978)) está funcionalizada como derivado de trifluorometansulfonato (triflato) utilizando una base fuerte, de manera preferida hidruro de sodio y anhídrido de trifluorometano sulfónico. El desplazamiento con hidracina del grupo saliente triflato se efectúa en un disolvente polar, de manera preferida isopropanol (IPA), y el aducto de hidracina resultante se cicla utilizando un monóxido de carbono equivalente electrófilo apropiado, de manera preferida CDI, en un disolvente adecuado, tal como THF, para dar (III). El tratamiento de (III) con una amina sustituida de forma apropiada, de manera preferida en un disolvente tal como THF proporciona (I).

ESQUEMA DE REACCION 5 En el Esquema de Reacción 5, los análogos regioisoméricos de (I) sustituidos con fenilo en 5 y 6 pueden prepararse en primer lugar transformando la 2-hidroxi-3-bromo-5-fenilpirazina en 2,3-dicloro-5-fenilpirazina mediante tratamiento con el reactivo electrofilo apropriado, de manera preferida oxicloruro de fósforo. La reacción del dicloro derivado resultante con hidracina proporciona los aducios de hidracina (IV) y (V) que se ciclan a continuación en el correspondiente iminocioruro de triazolona mediante tratamiento con el monóxido de carbono equivalente apropriado, de manera preferida CDI, en un disolvente adecuado, tal como THF. El tratamiento del iminocioruro con una amina sustituida de forma apropriada en un disolvente adecuado, de manera preferida THF, proporciona las 5- y 6-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-3-onas (la) y (Ib) regiolsoméricas respectivamente. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es Br, -COOH o -C(0)NR'R", en la que R' y R" representan cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de (C-i-C6) sustituido opcionalmente, alquilo de (C3-C8) y similares o en la que R' y R", considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema con anillo heterocicloaiquilo sustituido opcionalmente, pueden prepararse como se expone a continuación en el Esquema de Reacción 6.

ESQUEMA DE REACCION 6 En el Esquema de Reacción 6, la reacción de 2,3-dicloropirazina con hidracina en un disolvente prótico polar, de manera preferida IPA, proporciona el correspondiente aducto de hidracina. El tratamiento del aducto con un agente acilante, de manera preferida anhídrido trifluoroacético (TFAA), proporciona la acil hidrazida que está halogenada con una fuente de halógeno electrófila apropriada, de manera preferida bromo, en un ácido orgánico, de manera preferida ácido acético (AcOH). La eliminación de la acil hidrazida se efectúa de manera preferida utilizando un ácido, tal como el ácido clorhídrico, en un disolvente prótico polar, tal como EtOH. La hidracina resultante se cicla en el iminocloruro de triazolona correspondiente con un monóxido de carbono electrófilo equivalente apropiado, de manera preferida CDI, en un disolvente adecuado, tal como THF. El tratamiento del iminocloruro con una amina HN aRb sustituida de manera apropiada en THF proporciona la 6-bromo[1 ,2,4Jtriazolo[4,3-a]pirazin-3-ona sustituida (le). La conversión de (le) en el derivado correspondiente del ácido 6-carboxílico (Id) se efectúa de manera preferida calentando el bromuro (le) con una fuente de paladlo, de manera preferida de acetato de paladio (II), ligando bidentado de fosfina, de manera preferida bis-difenilfosfinopropano, y una base orgánica, de manera preferida trietilamina, en un disolvente orgánico polar, tal como una mezcla de MeOH y sulfóxido de dimetilo (DMSO), bajo una atmósfera presurizada de dióxido de carbono, de manera preferida alrededor de 3.06 atmósferas (45 psl). La conversión del éster intermedio resultante en el ácido (Id) correspondiente se consigue por hidrólisis ácida, de manera preferida en ácido clorhídrico acuoso. Los derivados carboxílicos de la amida (le) pueden prepararse calentando el bromuro (le) con una fuente de paladio, de manera preferida de acetato de paladio (II), un ligando bidentado de fosfina, de manera preferida bis-difenilfosfinopropano, amina HNR'R" sustituida de manera apropiada, y una base orgánica, de manera preferida trietilamina, en un disolvente orgánico polar, tal como DIVISO, bajo una atmósfera presurizada de dióxido de carbono, de manera preferida alrededor de 2.7 atmósferas (40 psi). Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es -C(OH)(R"'), en la que R'" representa alquilo, fenilo o feniio sustituido, pueden prepararse como se expone a continuación en el Esquema de Reacción 7.

ESQUEMA DE REACCION 7 En el Esquema de Reacción 7, la 8-cloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]-3-ona sustituida en 6 (VI) se trata con una base amídica, de manera preferida 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio, en un disolvente orgánico inerte a la reacción, de manera preferida THF, a -78°C para formar un dianión intermedio. La adición de un aldehido R'"-CHO sustituido de manera apropiada proporciona el iminocloruro (VII) que se trata a continuación con una amina HNRaRb sustituida de manera apropiada, de manera preferida en THF, para proporcionar (If).

Determinados compuestos de fórmula (I) incorporan sustratos de 8-ariloxiamina que pueden prepararse convenientemente según los métodos dados a conocer a continuación en el Esquema de Reacción 8.

ESQUEMA DE REACCION 8 Los materiales de partida de la ariloxiamina (IX) pueden prepararse a partir del acoplamiento de un derivado de etanolamina protegido con N, de manera preferida un carbamato de ter-butilo, con un fenol sustituido de manera apropiada utilizando un compuesto diazo activado, de manera preferida dicarboxilato de diisopropilazo (DIAD), en presencia de una fosfina, de manera preferida trifenilfosfina, en un disolvente inerte a la reacción, tal como THF. El producto acoplado se desprotege a continuación con un ácido prático, tal como ácido sulfúrico, para proporcionar (IX). Como alternativa, (IX) puede prepararse tratando la etanolamina con una base fuerte, de manera preferida hidruro de sodio, y haciendo reaccionar el alcóxido así formado con un haluro de arilo sustituido de manera apropiada. La reacción se efectúa típicamente en un disolvente inerte a la reacción, tal como THF, a temperatura elevada, de manera preferida a, o aproximadamente, 65°C.

Parte Experimetnal de Preparación A menos, que se indique de otra manera, todos los reactivos empleados se adquirieron en el mercado. A menos que se indique de otra manera, las siguientes abreviaturas experimentales tienen los significados indicados: DMPA - 4-(dimetilamino) piridina EtOAc - acetato de etilo HPLC- cromatografía líquida de alta resolución h - hora(s) LAH - hidruro de litio y aluminio min - minuto(s) mi - mililitro(s) mmol(es) - milimol(es) MS - espectrometría de masas RMN - resonancia magnética nuclear sat. - saturado/a TEA - trietilamina TFA - ácido trifluoroacético Los sustratos de a-bromocetona requeridos para la preparación de determinados compuestos de fórmula (i) se sintetizaron bromando cetonas disustituidas en a', a' según el método dado a conocer en J. Org. Chem., 29, 3459 (1964), o haciendo reaccionar el anión litio de isobutiraldehído ter-butilhidrazona con aldehidos sustituidos de manera apropiada (Tetrahedron, 42, 4223 (1986)). Se prepararon -bromocetonas adicionales como se esboza a continuación en la Preparación 1.

PREPARACION 1 1-bromo-3-metíl-1-fenil-butan-2-ona A una solución de 200 mg de 1-hidroxi-3-metil-1-fenil-butan-2- ona, 169 mg de TEA y 10 mg de D AP en cloruro de metileno (5.6 mi) a 0°C se añadieron 40 mg de cloruro de metansulfoniio. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1.5 h y a continuación se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con solución de HCI 2N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y el mesilato en bruto se disolvió en benceno (5.6 mi). Esta solución se trató con 721 mg de bromuro de tetra-n-butilamonio y la mezcla se calentó a reflujo. Después de una hora, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un líquido amarillo claro. MS (M+H+) = 239.1. Se prepararon la 2-bromo-4-metil-pentan-3-ona (Can. J. Chem., 21 , 2212 (1980) y la 1-bromo-3-metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-butan-2-ona según el procedimiento dado a conocer en la Preparación 1 que utiliza reactivos apropriados. Los materiales de partida amínicos de fórmula RaRbNH pueden prepararse según los métodos convencionales de la bibliografía o adquirirse en el comercio. Los procedimientos generales para la preparación de 2- alquilaminobencimidazoles se dan a conocer en Bioorg. Med. Chem., 6, 1185 (1998). Los procedimientos ejemplares (Métodos A y B) para la preparación de etano-y propano-diaminas heterocíclicas se dan a conocer a continuación en las Preparaciones 2 a 32. Los sustratos de ariloxiamina requeridos para la síntesis de determinados compuestos de fórmula (I) se prepararon como se da a conocer a continuación en las Preparaciones 33 a 44.

PREPARACION 2 Método A N1-(7-tr¡fluorometil-quinolin-4-il)-etano-1 ,2-diamina Se calentó a 125°C durante dos horas una mezcla de 120 mg de 4-cloro-7-trifluorometilquinolina y 250 mg de ter-butil-N-(2-aminoetil)carbamato. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se dividió entre IPA al 10%/cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo la capa acuosa con IPA al 10%/cloroformo y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se disolvió el producto en MeOH (0.5 mi) y se agitó con cinco equivalentes de HCI 4.0 M en dioxano durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción y se recristalizo el residuo en MeOH para dar el compuesto del título. MS (M+H)+; 256.1. Se prepararon las siguientes 1 ,2- y ,3-diaminas de manera análoga a la descrita en la Preparación 2 utilizando material de partida apropriados. 7 PREPARACION 14 Método B N -metil-N2-pirimidin-2-il-etano-1 ,2-d¡amina Se calentó a 110°C durante 18 h una solución de 100 mg de N-met¡letilen-diamina, 245 mg de 2-cloro-5-trifluorometilpir¡dina y 261 mg de düsopropiletllamina en tolueno. Se concentró la mezcla de reacción, se vertió en agua y se extrajo con IPA al 10%/cloroformo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título deseado contaminado con <3% del dimero bis-sustituido. MS (M+H)+ 220.2. Se prepararon las siguientes 1 ,2-diaminas de manera análoga a la descrita en la Preparación 14 utilizando materiales de partida apropriados.

PREPARACION 21 N1-(piridin-3-il)-etan-1,2-diamina Una mezcla de 1.32 g de etilendiamina, 250 mg de 3-cloro-piridina y 740 mg de ter-butóxido de potasio se calentó a 118°C en un tubo sellado durante 18 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título como un aceite rojo. MS (M+H)+ =137.9.

PREPARACION 22 N1-tr¡acin-2-il-etan-1 ,2-diamina Etapa A Una solución de 434 mg de ter-butil-N-(2-aminoetil)carbamato y 576 mg de carbonato de sodio en DMF (9.0 mi) a 0°C se agitó a medida que se añadía una solución de 500 mg de cloruro cianúrico en DMF (2.0 mi). La mezcla de reacción se agito a 0°C durante dos horas, a temperatura ambiente durante tres horas y a continuación se vertió en agua para formar una suspensión blanca. Se recogió el sólido y el filtrado se extrajo con EtOAc y se concentró para proporcionar una muestra en bruto. Se combinaron y se purificaron los sólidos por cromatografía gel de sílice para dar el aducto de monoetilamina.

Etapa B El producto de la Etapa A se disolvió en EtOH absoluto (7.6 mi) y se añadieron 50 mg de Pd al 10%/C, seguido de 480 mg de formiato amónico. Se calentó a reflujo la mezcla durante una hora, se eliminaron los sólidos por filtración a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOH caliente. El filtrado se concentró para dar un sólido blanco.

Etapa C El producto de la Etapa B se disolvió en MeOH (1.9 mi) y se agitó junto con 5 equivalentes de HCI 4.0 M en dioxano durante dos horas. El sólido blanco que se formó se recogió y se secó para dar el compuesto del título como sal del clorhidrato. MS (M+H)+ 140.1.

PREPARACION 23 N -(1-metil-p¡peridín-4-¡l)-etan-1 ,2-d¡amlna Etapa A A una solución de 220 mg de N-metil-4-piperidona y 283 mg de ter-butil-(2-amino-etil)carbamato en cloruro de metileno (6.0 mi) se añadieron 563 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 212 mg de ácido acético. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 días y se enfrió mediante la adición de hidróxido de sodio 1 N, seguida de extracción con cloruro de metileno (4 x). Se secaron los extractos sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un producto aceitoso amarillo.

Etapa B El producto de la Etapa A se disolvió en MeOH (3.0 mi) y se agitó con 5 equivalentes de HCI 4.0 M en dioxano (3.0 mi) durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+H)+ = 158.1.

PREPARACION 24 2-benzot¡azol-2-il-etilamina Una solución de 50 mg de 3-aminopropionitrilo y 596 mg de 2- aminotiofenol en EtOH (15 mi) se calentó a reflujo durante seis horas. Una vez enfriada la solución a temperatura ambiente, se concentró la reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del titulo como un aceite rojo. MS (M+H)+=179.1.

PREPARACION 25 N -(6-metil-5,6J,8-tetrahidro-ri,61naftiridin-2-il)-etan-1.2-diam¡na Etapa A Una solución de 250 mg de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (Patente de E.U.A. No. 6,169,093) en cloruro de metileno (6.1 mi) se trató con 0.148 mi de una solución de formalina al 37%, seguido de 0.388 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h y se enfrió mediante la adición de hidróxido de sodio 2N (6 mi). Después de agitar durante una hora, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno (2 x). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo utilizando cromatografía en gel de sílice proporcionó la N-metilcloronaftiridina.

Etapa B Se disolvió el producto de la Etapa A en 10 equivalentes de etilendiamina y se calentó a 138°C en un tubo sellado durante 18 h. Se eliminó la etilendiamina en exceso mediante destilación para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón. MS (M+H)+ = 207.0.

PREPARACION 26 2-amino-1-(7,8-dihidro-5H-ri,61naft!ridin-6-¡l)-etanona Etapa A Una solución de 90 mg de clorhidrato de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina (Patente de E.U.A. No. 6,169,093), 0.134 g de N-carbobenciloxiglicina, 0.130 g de trietilamina y 0.087 g de 1-hidroxi-7-azabenzotr¡azol en DMF (2.7 mi) a 0°C se agitó a medida que se añadía 0.123 g (0.640 mmoles) de EDC. Después de dos horas, la mezcla de reacción se vertió en solución de sulfato de magnesio al 4% y la solución resultante se extrajo con EtOAc y a continuación cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar aceite que se solidificó en reposo. La disgregación con MeOH y la recogida de los sólidos proporcionó la amida intermedia deseada.

I Etapa B A una solución de 93 mg (0.260 mmoles) del producto de la Etapa A en una mezcla 3:2 de THF/MeOH (5 mi) se añadió 100 mg de Pd al 10%/C y 300 mg de ciclohexeno. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa pequeña de tierra de diatomeas. Se lavaron los sólidos con cloruro de metileno y se concentró el filtrado para proporcionar el compuesto del título. MS (M+H)+ = 192.1.

PREPARACION 27 2-(4-metil-piperacin-1-il)-et¡lamina Etapa A Una solución de 0.90 g de 4-metilpiperacina, 0.830 g de cloroacetonitrilo y 6.0 g de carbonato de potasio en acetonitrilo (9 mi) se agitó durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido amarillo.

Etapa B Se disolvió el producto de la Etapa A en una mezcla 1:1 de éter/THF y se añadió a una suspensión de 330 mg de LAH en éter (10 mi) a 0°C. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h, se enfrió a 0°C y se añadieron 5 mi de una solución de hidróxido de sodio 6.0 N en agitación durante 20 min. Se eliminaron los sólidos por filtración y se concentró el filtrado, se disolvió en éter, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS (M+H)+ = 144.1.

PREPARACION 28 2-(3,4-dih¡dro-1H-isoquinolin-2-¡l)-etilamina Etapa A Una solución de 273 mg de éster etílico de 2-benciloxicarbonilamino y ácido metansulfónico, 133 mg de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 212 mg de carbonato de sodio en DMF (3.0 mi) se calentó a 90°C durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se saturó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar un producto aceitoso amarillo.

Etapa B A una solución de 255 mg del producto de la Etapa A en MeOH (3.0 mi) se añadieron 99 mg de ácido acético, 102 mg de Pd/C al 10% y 518 mg de formiato amónico. Esta mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (M+H)+ = 177.2. Se prepararon las siguientes 1 ,2-diaminas de manera análoga a la descrita en la Preparación 28 utilizando materiales de partida apropriados.

PREPARACION 31 N1-(4-morfolín-4-ilmetil-pir¡din-2-il)-etan-1,2-díamina Etapa A Una solución de 315 mg de ácido 2-cloroisonicotínico y 209 mg de morfolina en EtOAc (4.0 mi) se agitó a medida que se añadían 1.27 g de una solución de anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis horas y se añadieron otros 1.27 g de anhídrido seguido de agitación durante otras 18 h. La reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar la amida de morfolina.

Etapa B Una mezcla de 220 mg del producto de la Etapa A se calentó con 467 mg de ter-butil-N-(2-aminoetil)carbamato a 125°C durante 18 h. Se añadió diisopropiletilamina (371 mg) y se continuó calentando durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto intermedio deseado.

Etapa C Una solución de 155 mg del producto de la Etapa B en THF (1.5 mi) y 0.66 mi de una solución 1.0 M de LAH en THF se calentó a reflujo durante cinco horas. La reacción se enfrió a 0°C y se enfrió mediante la adición sucesiva de 25 µ? de agua, 25 µ? de NaOH 3.0 N, 75 µ? de agua y sulfato de sodio sólido. Se eliminaron los sólidos por filtración y el filtrado se concentró para dejar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar un producto aceitoso.

Etapa D Una solución de 50 mg del producto de la Etapa C se disolvió en 10 equivalentes de una solución 4.0 M de HCI en dioxano. Esta mezcla se agitó durante 90 min. y a continuación se concentró para dar el compuesto del título como sal del clorhidrato. MS (M+H)+ = 237.3. Se prepararon las siguientes 1,2-diaminas de manera análoga a la descrita en la Preparación 31 utilizando materiales de partida apropriados.

Preparación Nombre S ( + H)+ 32 NL[4-(4-Metil-p¡peracin-1-ilmeíil)-piridin-2-il]- 250.3 etan-1,2-diamina PREPARACION 33 2-(3,4-dicloro-fenoxi)-et¡lamina Una solución de 1.0 g de éster ter-butílico del ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico, 0.96 g de 2,3-diclorofenol y 1.54 g de trifenilfosfina en THF (20 mi) se agitaron a medida que se añadían 1.19 g azodicarboxilato de diisopropilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 h, se eliminó el disolvente, se disolvió el residuo en ácido sulfúrico al 10% (10 mi) y se calentó a 80°C. Después de 16 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc (2x). Se lavaron las capas orgánicas con agua y el pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a 9 con solución 10 N de NaOH. La mezcla se extrajo con cloroformo (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite anaranjado. MS (M+H") 204.2. Se prepararon las siguientes ariloxiaminas de manera análoga a la descrita en la Preparación 33 utilizando materiales de partida apropiados.

PREPARACION 44 2-(piridin-2-iloxi)-etilamina Una mezcla de 500 mg de 2-aminoetanol y 328 mg de dispersión de aceite mineral e hidruro de sodio al 60% en dioxano (27 mi) se calentó a reflujo durante 30 min. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se añadieron 930 mg de 2-cloropiridina y la mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 x). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera saturada, se sacaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto del título como un material aceitoso amarillo. MS (M+H)+ = 138.9.

En los Ejemplos siguientes se publican procedimientos a título de ejemplo para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según los Esquemas de Reacción 1 a 7 en la presente anteriormente.

EJEMPLO 1 6-ter-but¡l-8-(2-hidroxi-etilannino)-2H-ri12,4Ttriazolor4,3-a1pirazin-3-ona Etapa A Una suspensión de 24.8 g de N-acetilcistina y 32.6 g de clorhidrato de ter-butilhidracina en EtOH (200 mi) se mantuvo a 0°C mientras se añadían lentamente 19.8 g de cianoformiato de etilo. Después de 15 min., se añadieron gota a gota 20.2 g de trietilamina durante 15 min. y la temperatura se mantuvo durante tres horas. La reacción se diluyó con cloruro de metlleno y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la amidrazona. MS (M+H+) = 188.3.

Etapa B Una solución de 15.8 g de la amidrazona de la Etapa A en cloroformo se enfrió a 0°C y se añadieron en porciones 12.4 g de trifosgeno durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se vertió en 300 mi de hielo y 200 mi de solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el éster etílico del ácido 1-ter-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1H[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico como un sólido blanco. MS (M+H+) = 214.2.

Etapa C Se calentó a 100°C durante cuatro horas una solución de 3.0 g del producto de la Etapa B, 7.41 g de 1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona y 4.15 g de carbonato de litio en un mezcla de acetonitrilo/D F 2:1 (90 mi). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de litio, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio el éster etílico del ácido 1 -ter-butil-4-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-carboxílico como un aceite amarillo. MS (M+H+)= 312.3.

Etapa D Una solución de 8.60 g del producto de la Etapa C y 21.30 g de acetato amónico en MeOH se calentó en un sistema sellado a 100°C durante 24 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dejar un aceite que se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 5 con HCI concentrado ya continuación se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar la 2,6- di-ter-butil-2H,7H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3,8-diona como un sólido blanco. MS (M+H+) = 265.3.

Etapa E Se calentó a 110°C una solución de 5.90 g del producto de la Etapa D en cloruro de fosforilo (100 mi) . Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió y el cloruro de fosforilo en exceso se eliminó por destilación a presión reducida (15 mm Hg). Se disolvió el residuo en cloroformo y se vertió con cuidado en 200 g de hielo. Una vez fundido el hielo, se separaron las capas y la acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 2-ter-butil-8-cloro-6-ter-butil-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona como un sólido amarillo. MS (M+H+) = 283.3.

Etapa F Una solución de 4.10 g del producto de la Etapa E en 1 ,2-dicloroetano (142 mi) se trató con 5.60 g de tricloruro de aluminio y la suspensión se calentó a 80°C. Después de dos horas, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (500 g). Una vez disuelto el hielo, se extrajo la mezcla con EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 6-ter-butil-8-cloro-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona como un sólido amarillo. MS (M+H+) = 227.3.

Etapa G Se calentó a reflujo durante 16 h una solución de 0.50 g del producto de Etapa F y 0.40 g de etanolamina en THF (6 mi). Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 252.3. Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando materiales de partida apropriados.

Se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I) de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 , Etapas A a E, utilizando los reactivos apropriados.

El siguiente compuesto de fórmula (I) se preparó de una manera análoga a aquel descrito en el Ejemplo 1 , Pasos A a E, utilizando los reactivos apropiados.

EJEMPLO 17 6 er-but¡l-8-(piperidín-4-ilam8no)-2H-ri,2,41triazolor4,3-alpíra2ín-3-ona Etapa A Se calentó a reflujo una solución de 40 mg de 2-ter-butil-8-cloro-6-(3-bromo-fenil)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona, 31 mg de N -(4-tr¡fluorometil-pir¡din-2-iI)-etano-1,2-diamina y 22 mg de diisopropiletilamina en THF (1.0 mi) . Después de 16 h, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar la 6-3-romo-fenil)-2-ter-butil-8-[2-(4trifluorometil-piridin-2-ilamino)-etilam¡no]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz'in-3-ona como un sólido blanco. MS ( +H+) = 550.3.

Etapa B Una solución de 40 mg del compuesto de la Etapa A en dicloroetano (1.0 mi) se trató con 176 mg de tricloruro de boro y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 126°C durante 16 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y el tricloruro de boro en exceso se enfrió con cuidado mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (M+H+) = 494.2.

Se prepararon los siguientes ejemplos de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 17 utilizando materiales de partida apropriados en presencia de tricloruro de boro o tribromuro de boro.

EJEMPLO 20 8-f2-(benzotia2ol-2-ílamino)-etilam8no1-6-(4-cloro-fenií)-2H- n.2,41triazolor4,3-a1pirazin-3-ona Etapa A Una solución de 335 mg de 2-ter-butil-8-cloro-6-(4cIoro-feniI)-2H-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]pirazin-3-ona en 1 ,2-dicloroetano (10.0 mi) se trató con 2.35 g de tribromuro de boro y se calentó la solución a/ 125°C en un tubo sellado. Después de dos horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y el reactivo de boro en exceso se destruyó con cuidado mediante la adición cuidadosa de agua. Se basificó la mezcla de reacción con NaOH 2N a pH 9 y a continuación se acidificó con solución saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capa orgánicas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar la 8-bromo-6-(4-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) = 438.3.

Etapa B Se calentó a reflujo una solución de 50 mg del producto de la Etapa A, 43 mg de N1-benzotiazol-2-il-etano-1 ,2-diamina y 124 mg de trietilamina en THF (1.0 mi). Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 438.3. Se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I) de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 20, utilizando los materiales de partida apropriados. 31 6-ter-butil-8-[3-(4-metil-piperacin-1-il)-propilamino-2H- 348.4 (+) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 32 6-ter-butil-8-[(1-etN-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-2H- 319.4 (+) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 33 6-ter-butil-8-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-2H- 305.4 (+) [1,2,4]triazo[o[4,3-a]pirazin-3-ona 34 6-ter-butil-8-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino-2H- 319.4 (+) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 35 4[2-(6-ter-butiI-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3- 391.3 (+) a]pirazin-8-ilamino)-etil]-bencensuIfonamida 36 6-ter-butil-8-[2-(2-metiI-5-nitro-imidazol-1-il)-etilamino- 361.4 (+) 2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 37 6-ter-butil-8-(2-piridin-4-il-etilamino-2H- 321.3 (+) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 38 5,6-dimetil-8-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H- 307.2 (+) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 39 5,6-dimetil-8-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H- 285.1 (+) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 40 6-ter-butil-5-metil-8-(3-morfolin-4-iI-propiIamirio-2H- 349.3 (+) [1,2,4]tr¡azoIo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 41 6-ter-butil-5-metil-8-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H- 327.2 (+) [1 ,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-3-ona EJEMPLO 42 2-(8-¡sopropilamino-3 xo-2,3-dihidro-H,2,4^ fenetil-isobutiramida Etapa A Se calentó a reflujo durante 2 h una solución de 215 mg de éster metílico del ácido 2-(2-ter-butil-8-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-2-metil-proplónico y 388 mg de isopropilamina en THF (5.0 mi). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El orgánico extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el éster metílico del ácido 2-(2-ter-butil- 8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-2-metil- propiónico como un sólido amarillo claro. MS (M+H+) = 350.4.

Etapa B Se calentó a 50°C una solución de 160 mg del producto de la Etapa A en ,4-dioxano (5.0 mi) y NaOH 6 N (1.0 mi). Después de tres días, los disolventes se eliminaron y se disolvió el residuo en agua y se extrajo con cloroformo. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 3 con HCI 2 N y a continuación se extrajo con cloroformo/IPA 9:1 (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 2-(2-ter-butil-8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-2-metil-propionico como un sólido blanco. MS (M+H+) = 336.4.

Etapa C Se calentó a 80°C una solución de 45 mg del producto de la Etapa B, 31 mg de 2-fenetilamina, 65 mg de trietilamina y 248 mg de anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico en EtOAc (2.0 mi). Después de 16 h, la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 2-(2-ter-butil-8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]- triazolo[4J3-a]p¡raz¡n-6-il)-N-fenet¡l-isobutiramida como un sólido blanco. MS (M+H+) = 439.5.

Etapa D Una solución de 48 mg del producto de la Etapa C y 276 mg de tribromuro de boro en dicloroetano (2.0 mi) se calentó en un tubo sellado a 125 °C. Después de dos-horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y el reactivo en exceso se enfrió con cuidado mediante la adición cuidadosa de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del titulo como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) = 383.4.

Se preparó el ejemplo siguiente de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 42 utilizando materiales de partida apropriados.

Ejemplo Nombre MS (M+H+) 43 2-(8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro- 393.4 [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-(3-fenil-prop-2- inil)-isobutiramida EJEMPLO 44 6-isopropil-8-isopropilamino-2H-f1,2,41triazolo[4,3-alpirazin-3-ona Etapa A A una solución de 400 mg de 2-(2-ter-butil-8-isopropilamino-3- oxo-2, 3-dihidro-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-6-il)-2-metil-propionato de metilo en dioxano (10.0 mi) se añadió KOH 6.0 N (1.0 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se ajustó el pH a 2.0 con HCI 6.0 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dejar el ácido 2-(2-ter-butil-8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-2-metil-propiónico como un sólido blanco. MS (M+H+)= 336.3.

Etapa B Una solución de 300 mg del producto de la Etapa A en AcOH (5.0 mi) se calentó a reflujo durante dos horas. Se eliminó el disolvente para dar la 2-ter-but¡I-6-isopropil-8-isopropilamino-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-3-ona como un sólido verde claro. Se calentó a reflujo durante dos horas una suspensión de 240 mg de este producto y 329 mg de tricloruro de aluminio en dicioroetano (10.0 mi). Se vertió la reacción en agua y se extrajo la solución resultante con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído. MS (M+H+) = 234.1.

EJEMPLO 45 3-(8-¡sopropilamino-3-oxo-2.3-díhidro-ri.2 Kriazolor4.3-alDírazin-6-¡l)-N- fenetil-benzamida Etapa A Se agitó a temperatura ambiente una solución de 580 mg de éster metílico del ácido 3-(2-ter-butil-8-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-6-¡l)-benzoico y 944 mg de isopropilamina en THF (8.0 mi). Después de 72 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua seguido solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un semisolido anaranjado. Este material se disolvió en 1 ,4-dioxano (6.0 mi) y se añadió KOH 2N (1.0 mi). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a 3 con HCI 2N antes de la extracción con cloroformo/MeOH 9:1 (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 3-(2-ter-butil-8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-benzoico como un sólido amarillo. MS (M+H+) = 370.4.

Etapa B Se calentó a 80°C una solución de 50 mg del producto de la Etapa A, 33 mg de fenetilamina, 68 mg de trietilamina y 258 mg de anhídrido cíclico del ácido 1-propanfosfónico en EtOAc (3.0 mi). La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 3-(2-ter-butil-8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-N-fenetil-benzamida como un sólido blanco. MS ( +H+) = 473.4.

Etapa C Una solución de 32 mg del producto de la Etapa C y 251 mg de tribromuro de boro en dicloroetano (2.0 mi) se calentó en un tubo sellado a 125°C. Después de dos horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y el reactivo en exceso se enfrió con cuidado mediante la adición cuidadosa de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto dei título como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) = 4 7.4. Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 45 utilizando materiales de partida apropriados.

Ejemplo Nombre MS ( +H+) 46 3-(8-isopropilam¡no-3-oxo-2,3-d¡hidro- 418.4 [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-6-il)-N-(2-p¡ridin-il-etil)- benzamida 47 3-(8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro- 418.3 [1 )2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-6-il)-N-(2-piridin-il-etil)- benzamida EJEMPLO 48 Acido 1-(8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-f1,2,4]tr¡ázolor4.3-alpirazin- 6-il)-ciclopentancarboxílíco Etapa A Se calentó a reflujo durante dos horas una solución de 365 mg de áster etílico del ácido 1-(8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-t ^^^nazoIo^.S^pirazin-e-i -ciclopentancarboxílico y 590 mg de isopropilamina en THF (5.0 mi). Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo- mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el éster etílico del ácido 1-(2-ter-butilo-8-isopropiIamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-ciclopentancarbpxilico como un aceite. MS (M+H+) = 390.3.

Etapa B Una solución de 400 mg del producto de la Etapa A en 1 ,4-dioxano (10 mi) se trató con KOH 6N (2.0 mi) y la mezcla se calentó a 60°C durante tres horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se ajustó el pH a 2 con HCI 2N. Se extrajo la mezcla con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró para dar el ácido l^-ter-butil-S-isopropilamino-S-oxo^.S-dihidro-tl ^^Jtriazolo^.S-a]pirazin-6-il)-ciclopentancarboxílico como un sólido blanco. MS (M + H+) = 360.3. Etapa C Una solución de 300 mg del producto de la Etapa B y 440 mg de tricloruro de aluminio en dicloroetano (4.0 mi) se agitaron conjuntamente a 80°C durante una hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se enfrió mediante la adición de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo utilizando un sistema HPLC Shimadzu en fase inversa (Shimadzu LC-8A Preparatory LC, Shimadzu Scientific Instrument Inc. USA, 7102 Riverwood Dr., Columbia, MD; columna Waters symmetry 30x50, gradiente del disolvente = 15-100% acetonitrilo/ácido fórmico acuoso al 1 %; 40 ml/min.) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 306.2.

EJEMPLO 49 e-ciclopentil-S-isopropilamino- H-ri^^ltriazolor^S-alpirazin-S-ona Una solución de 20 mg de ácido 1-(8-isopropilamino-3-oxo- 2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il)-ciclopentancarboxílico en AcOH (3.0 mi) se calentó a 120°C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua (2x), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dejar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) = 262.3.

EJEMPLO 50 8-cioro-5-fenii-2H-r ,2,4Ttriazo[or4,3-a1pirazin-3-ona Etapa A Una solución de 1.0 g de 3-bromo-5-fenil-pirazin-2-ol (J. Het. Chem., 665 (1978)) en oxicloruro de fósforo (10 mi) se calentó a reflujo durante cuatro horas y a continuación a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se vertió con cuidado sobre 200 g de hielo seguido de adición de solución de NaOH 5 N (100 mi). La solución resultante se neutralizó mediante la adición de fosfato dibásico de potasio y a continuación se extrajo con cloroformo (3x). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar la 2,3-diclorofenil-6-fenil-p¡raz¡na como un sólido amarillo. MS (M+H+) = 226.1.

Etapa B Una solución de 20.0 g del producto de la Etapa A en IPA (134 mi) se trató con 8.58 g de hidracina anhidra. La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo sólido se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un sólido de color marrón claro. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó cantidades iguales de (3-cloro-5-fenil-pirazin-2-il)-hidracina y (3-cloro-6-feníl-pirazin-2-il)-hidracina como sólidos amarillos. Una solución de 219 mg de (3-cloro-6-fenil-pirazin-2-il)-hidracina y 324 mg de CDI en THF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se dividió entre EtOAc/agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar la 8-cloro-6-fenil-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona como un sólido amarillo claro. S (M+H)" = 245.7.

EJEMPLO 51 8-isopropilamino-5-fen¡B-2H-n,2,41tríazolof4,3-a]pirazin-3-ona Una solución de 90 mg de 8-cloro-6-fenil-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-ona, 64 mg de isopropilamina y 73 mg de TEA en THF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a continuación se calentó a reflujo durante 16 h. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en agua y el pH se ajustó a 2.0 con HCI 2.0 N. Se recogió el sólido y se disgregó con acetona para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro claro. MS (M+H)" = 269.2. Se preparó el ejemplo siguiente de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 51 utilizando materiales de partida apropriados.

EJEMPLO 53 8-isopropílamino-6-fenil-2H-ri,2,41triazolor4,3-a1pirazin-3-ona Etapa A Se agitó una mezcla de 15.3 g de NaH (suspensión al 60% en aceite mineral) y 80.0 g de 3-bromo-5-fenil-pirazin-2-ol (J. Het. Chem., 665 (1978)) durante 5 min. Una vez cesó el desprendimiento del gas, se añadió gota a gota 90.0 g de anhídrido trifluorometansulfónico durante una hora. La mezcla se agitó 30 min. más y se filtró a través de una capa de gel de sílice y se lavaron los sólidos con cloruro de metileno. La concentración del filtrado proporcionó 3-bromo-5-fenil-pirazin-2-trlfluorometansuIfonato que se disolvió en IPA (200 mi) y se agitó a medida que se añadía 4.48 g de hidracina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido resultante se recogió, se lavó con cloruro de metileno y se secó a presión reducida. El filtrado se volvió a someter a las condiciones de reacción anteriores una segunda y tercera vez para proporcionar (3-bromo-5-fenil-pirazin-2-il)-hidracina como sal sulfonato de trifluorometano. Se agitó una solución de 265 mg de sulfonato de (3-bromo-5-fenil-pirazin-2-il)-hidracina trifluorometano en THF (5.0 mi) a medida que se añadían 243 mg de CDI en porciones durante 15 min. La solución resultante se agitó durante 1.5 h y se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar la 8-bromo-6-fenil-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona como un sólido de color marrón claro. MS ( +H)- = 290.2.

Etapa B Se calentó a reflujo durante 16 h una solución de 29 mg del producto de la Etapa A y 118 mg de isopropilamina en THF (5.0 mi). Se concentró la reacción hasta un cuarto del volumen, se diluyó con agua y el pH se ajustó a pH 2 con HCI 2 N. Se recogió el sólido y se disgregó durante una hora en éter isopropíllco a 60°C antes de que se recogiese y secase para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) = 270.1. Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53 utilizando materiales de partida apropriados.

EJEMPLO 56 Acido 8-isopropi[amíno-3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]triazoíof4,3-a]pirazin-6- carboxílico Etapa A A una solución agitada de 7.1 g de clorhidrato de (3-cIoro-pirazin- 2-il)-hidracina (J. Org. Chem., 29, 3452 (1968)), en CH2CI2 a 0°C se añadió lentamente 21.0 g de anhídrido trifluoroacético. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 min. y a continuación se vertió en agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para dar N'-(3-cloro-pirazin-2-il)-hidrazida del ácido trifluoroacético como un sólido amarillo. MS (M+H+) = 241.2.

Etapa B Una solución de 2.40 g del producto de la Etapa A y 1.97 g de piridina en AcOH (10.0 mi) a 0°C se agitó a medida que se añadía gota a gota una solución de 1 .92 g de bromo en AcOH (1.0 mi). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante una hora y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta un aceite que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar la N'-(5-bromo-3-cloro-pirazin-2-iI)-hidrazida del ácido trifluoroacético como un sólido blanco. MS (M+H+) = 320.1.

Etapa C A una solución de 512 mg del producto de la Etapa B en EtOH (8.0 mi) se añadió HCI concentrado (1.0 mi) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de cuatro horas, la reacción se concentró a sequedad, el residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a 8 con solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar la (5-bromo-3-cloro-pirazin-2-il)-hidracina como un sólido amarillo claro. MS ( +H+) = 224.2.

Etapa D Una solución de 2.50 g del producto de la Etapa C en THF (60 mi) se agitó a medida que se añadían 3.32 g de trifosgeno en porciones para proporcionar una suspensión de color marrón claro. Se obtuvo una solución homogénea después de 30 min. y el exceso de fosgeno se destruyó mediante adición cuidadosa de agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar la 6-bromo-8-cloro-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona como un sólido amarillo claro. MS (?+?") = 280.1.

Etapa E Se calentó a reflujo una solución de 0.50 g del producto de la Etapa D y 0.59 de isopropilamina en THF (20 mi). Después de una hora, la reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar la 6-bromo-8-isopropilamino-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona como un sólido de color marrón claro. MS (M+H)" = 271.2.

Etapa F Una solución de 521 mg del producto de la Etapa E, 313 mg de 1,3-bis-(difenilfosfino)propano, 212 mg de acetato de paladio(ll) y 13.8 g de TEA en una mezcla 10:1 de MeOH/DMSO (209 mi) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (3.06 atmósferas) a 75°C. Después de 14 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se dividió entre EtOAc y agua. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y los sólidos se lavaron con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el éster metílico del ácido 8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carboxílico como un aceite. MS (M+H+) = 252.3.

Etapa G Una solución de 720 mg del producto de la Etapa F en dioxano (10 mi) se trató con KOH 6 N (2.0 mi) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. Después de seis horas, el pH de la reacción se ajusto a 4.0 con HCI concentrado y la mezcla se extrajo con cloroformo/IPA 3:1 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido 8-isopropilamino-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carboxílico como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) = 236.0.

EJEMPLO 57 Fenetil-amida del ácido 8-ísopropílamino-3-oxo-2.3-díh¡dro- f1,2,41triazolof4,3-a1pirazin-6-carboxíl¡co Una solución de 272 mg de la 6-bromo-8-isopropilamino-2H- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona, 206 mg de 1 ,3-bis-(difenilfosfino)propano, 67 mg de acetato de paladlo(ll) y 2.40 g de fenetilamina en una mezcla 10:1 de DMSO/TEA se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (2.7 atmósferas) a 70°C. Después de cuatro horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de una capa de tierra de diatomeas. El filtrado se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+H+)= 339.3. Se prepararon los siguientes compuestos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 57 utilizando materiales de partida apropriados. Ejemplo Nombre MS (M+H") 58 (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido 8-isopropilamino- 340.2 3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6- carboxílico 59 8-isopropilamino-6-(piperidin-1-carbonilo)-2H- 303.2 [1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-3-ona 60 metil-fenetil-amlda del ácido 8-isopropilamino-3- 353.2 oxo-2, 3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-ajpirazin-6- carboxílico 61 6-(4-bencil-piperacin-1-carbonil)-8-isopropilamino- 394.3 2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 62 bencilamida del ácido 8-isopropilamino-3-oxo-2,3- 325.2 dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-carboxílico EJEMPLO 63 6-ter-butil-8 2-piridin-3-m-eti^^^ a]pirazin-3-ona Etapa A Una suspensión de 440 mg de 2,6-di-ter-butil-8-cloro-5-o-tolil-2H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona y 504 mg de tricloruro de aluminio en dicloroetano (12.0 mi) se calentó a 100°C. Después de una hora, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y el reactivo de aluminio en exceso se enfrió con cuidado mediante la adición cuidadosa de agua. Esta mezcla se diluyó con cloroformo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y a continuación solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la e-ter-butil-S-cloro-S-o-tolÍl^H-tl^^ltriazolo^.S-alpirazin-3-ona como un sólido amarillo. MS (?+?') = 315.1.

Etapa B Una solución de 31 mg del producto de la Etapa A y 120 mg de 2-3-il-etilamina en THF (3.0 mi) se calentó a reflujo durante 16 h. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (M+H+) = 403.4. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la descrita en el Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 63 utilizando materiales de partida apropriados.

EJEMPLO 72 6-ter-butil-8-(3-dimetilamino-propilamino)-2H-ri,2,41triazolor4,3-alpirazin- 3-ona Una solución de 23 mg de 6-ter-butil-8-cloro-2H-[1 ,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona y 41 mg de 3-(dimetilamino)propilamina en DMF (0.5 mi) se calentó a 80°C. Después de 16 h, se purificó el producto en una HPLC de Shimadzu en fase inversa (Shimadzu LC-8A Preparatory LC; columna Symmetry 30x50 mm de Waters; gradiente del disolvente = 15-100% acetonitrilo/fórmico ácido acuoso al 1 %; caudal = 40 ml/min.) para dar el compuesto del título como un sólido blanco: MS ( +H+) = 293.2. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 72 utilizando materiales de partida apropriados.

EJEMPLO 78 6-ter-butil-8-(píperídin-4-ilamino)-2H-f1,2,4 riazolof4,3-a]pirazin-3-ona Una solución de 45 mg del éster etílico del ácido 4-(6-ter-butil-3- oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]p¡raz¡n-8-ilamino)-piperidin-1-carboxíl¡co en dipxano (10 mi) se trató con KOH 6 N (1.0 mi) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de ocho horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en HBr al 48% y se calentó a 80°C. Después de 14 h, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón claro. MS (M+H+) 290.3.

EJEMPLO 79 6-ter-butíl-8-(2-p-tolilox¡-et»lam¡no)-2H-ri,2,4Itriazolor4,3°a1p¡razin-3-ona A una solución de 60 mg de 6-ter-butil-8-cloro-2H-[1 ,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona y 100 mg de clorhidrato de 2-p-toliloxi-etilamina en DMF (2.0 mi) se añadieron 60 mg de TEA. La mezcla se calentó a 80°C durante tres horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 342.5. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 79 utilizando materiales de partida apropriados.

EJEMPLO 98 8-(2-amino-etHamino)-6-ter-butil-2H-ri.2^ riazolor4,3-a1pirazin-3-ona Una solución de 100 mg de éster ter-butíiico del ácido [2-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-8-iIamino)-etil]-carbámico en diclorometano (5.0 mi) se trató con 1.48 g de TFA a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se recristalizó en éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 251.3.

EJEMPLO 99 N 2-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-di idro-ri,2,41triazolor4,3-alpirazin-8-ilamino)- etin-bencen-sulfonamída Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h una solución de 50 mg de 8-(2-amino-etilamino)-6-ter-butil-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona, 97 mg de cloruro de feniisulfonilo y 61 mg de diisopropiletilamina en DMF (1.0 mi). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y a continuación solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 391.4.

EJEMPLOS 100 v 101 6-ter-butil-8-(2-etansulfonil-etilamino)-2H-ri.2.41triazolor4,3-a1pirazin-3-ona y 6-ter-but¡l-8-f2-etansulfinil-etilamino)2H-f1 ,2,41triazolor4,3-alpirazin- 3-ona A una solución de 113 mg de 6-ter-butil-8-(2-etilsuIfaniletilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona en AcOH (1.0 mi) se añadió ácido peracético al 32% (0.8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como sólidos blancos. 6-ter-butiI-8-(2-etansulfonil-etilamino)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona: MS (M+H+) = 328.3; 6-ter-butil-8-(2-etansulfonil-etilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona: MS (M+H+) = 310.6.

EJEMPLO 102 6-ter-but¡l-5-(1-hidroxi-3-meti^^ f1 ,2,4]tr!azolor4,3-a1pirazin-3-ona Etapa A Un matraz secado a la llama se cargó con THF (3.0 mi) y 423 mg de 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina. Se enfrió la solución a -30°C y se añadió gota a gota 1.0 mi de una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos. La mezcla se calentó a 0o C durante 20 min y luego se enfrió a -78° C. Una solución de 226 mg de 6-ter-butil-8-cloro-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona en THF (2.0 mi) se añadió gota a gota y la solución resultante se agitó durante una hora antes de la adición de 129 mg de isobutiraldehído. Se calentó la mezcla a 0°C y la reacción se enfrió mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico seguido de ajuste del pH de la solución a 3.0 con HCI 2 N. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar la 6-ter-butil-8-cloro-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona como un sólido blanco. MS (M+H+) = 313.4.

Etapa B Se calentó a 80°C una solución de 70 mg del producto de la Etapa A, 34 mg de TEA y 33 mg de 2-p¡ridin-3-il-etilamina en 1-met.il- 2-pirrolidinona (1.5 mi). Después de seis horas, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y a continuación con IPA al 15%/cloroformo. Los extractos orgánicos se lavaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y solución saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se recristalizó el residuo en éter/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 397.4. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 102 utilizando materiales de partida apropriados. 113 6-ter-butil-5-[3-(4-fIuoro-feniI)-1-hidroxi-prop¡l]-8-(2- 463.3 (-) piridin-S-il-etilamino^H-tl .Z^ltriazolo^.S-ajpirazin- 3-ona . 114 6-ter-but¡l-5-(1-hidroxi-4-fenil-butil)-8-(2-pirid¡n-3-¡I- 461.4 (+) etilam¡no)-2H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona 115 6-ter-butil-5-[3-(4-cloro-feniI)-1-hidroxi-propil]-8-(2- 479.3 (-) piridin-3-il-etilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 3-o na 116 1-(S)-6-ter-butil-5-(1-hidroxi-3-fen¡l-prop¡l)-8-(2- 479.3 (-) p¡r¡d¡n-3-il-etilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 3-ona 117 1 -(R)-6-ter-butil-5-(1 -hidroxi-3-fenil-propil)-8-(2- 479.3 (-) piridin-S-ü-etilamino^H-tl ^^ltriazolo^.S-alpirazin- 3-ona EJEMPLO 118 6-isopropil-8-isopropHamino-5-(3-metil-but-1-enil)-2H-ri,2,41tria2oíor4,3- alpirazin-3-ona A ácido sulfúrico concentrado (0.2 mi) a 0°C se añadieron 64 mg de 6-ter-butil-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-8-(2-piridin-3-il-etilamino)-2H-[1 ,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona. Después de cinco min., se enfrió la reacción mediante la adición de hielo (2 mi) y el pH se ajustó a 4 con solución NaOH 2N. Se recogió el precipitado resultante y se lavó con agua y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título. MS (M+H+) = 302.4.

EJEMPLO 119 6-isopropil-8-isoprop!lamino-5-(3-metil-butil)-2H-ri.2.41triazoIor4.3- alpirazin-3-ona Una solución de 30 mg de 6-isopropil-8-isopropilamino-5-(3-metil-but-1-enll)-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona en EtOH (10 mi) se trató con 50 mg de Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a 2.4 atmósferas durante una hora y los sólidos se eliminaron por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (M+H+) = 304.4. En el Ejemplo 120 se ejemplifica a continuación un protocolo de preparación a alta velocidad para la síntesis de determinados análogos de 8-amino-e-ter-butil^H-n^^jtriazolo^^-ajpirazin-S-ona.

EJEMPLO 120 6-ter-buti[-8 ÍP¡ridin-3-¡lmetiB)-amino1-2H 1.2.41triazolor4.3-alp¡razin-3- ona Una solución de 43.2 mg de piridin-3-ilmetilamina y 22.6 mg de 6-ter-butil-8-cloro-2H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona en 1-metil-2-pirrolidinona (0.5 mi) se preparó en un vial sellado de 2 tambores. Se agitó la reacción a 80°C durante 15 h, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por inyección directa en una columna HPLC en fase inversa (Shimadzu LC-8A Preparatory LC; columna Symmetry 30x50 mm de Waters; gradiente del disolvente = 15-100% acetonitrilo/fórmico ácido acuoso al 1 %; caudal = 40 ml/min.). La evaporación de las fracciones deseadas proporcionó el compuesto del título como un sólido. MS (M+H+) = 297.6. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 120 utilizando materiales de partida apropriados. Si se empleaba amina reactiva en forma de sal de adición de ácido, entonces la TEA estaba también incluida en la mezcla de reacción. 133 ácido 4-[(6-ter-butil-3-oxo-2,3-d¡h¡dro- 340.7 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-¡lam¡no)-metil]- benzoico 134 8-[(benzo[1 ,3]dioxo]-5-ilmetil)-am¡no]-6-ter-butil-2H- 340.7 (-) [ ,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 135 6-ter-but¡l-8-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-2H- 328.7 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 136 6-ter-butil-8-(2-mercapto-etilamino)-2H- 533.0 (+) [1 , 2 , 4]triazolo[4, 3-a]pirazin-3-ona 137 6-ter-butil-8-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H- 297.6 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-3-ona 138 6-ter-butil-8-[2-(3-metoxi-fenilo)-etilamino]-2H- 340.7 (-) [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona 139 6-ter-butil-8-(2-etilsulfan¡l-etilamino)-2H- 294.6 (-) [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona 140 6-ter-butil-8-(3,3-difenil-prop¡lam¡no)-2H- 401.8 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 141 6-ter-butil-8-(4-nitro-benciIamino)-2H- 341.7 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 142 8-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etilamino]-6-ter-butil-2H- 403.8 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-3-ona 143 4-[(6-ter-butil-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3- 376.6 (-) a]p¡razin-8-ilam¡no)-metil]-bencensuIfonamida 144 6-ter-butil-8-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-2H- 264.6 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 145 6-ter-butil-8-(6-hidroxi-hexilam¡no)-2H- 306.7 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 146 8-[2-(5-benciloxi-1 H-indol-3-iI)-etilamino]-6-ter-butil- 455.9 (-) 2H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 147 2R-6-ter-but¡l-8-[(6,6-dimetil-b¡ciclo[3.1.1]hept-2- 344.8 (+) ilmetil)-am¡no]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 148 6-ter-butil-8-(2-hidroxi-1-met¡l-2-fenil-etilamino)-2H- 340.7 (-) [1 ,2,4] triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 149 6-ter-butil-8-(2-metoxi-et¡lam¡no)-2H- 264.5 (-) [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona 150 8-(2-b8ncilsulfanil-etilamino)-6-ter-butil-2H- 356.7 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 151 ácido 4-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro- 308.6 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilam¡no)-3-hidroxi- butírico 152 6-ter-butü-8-[2-(4-metox¡-fenil)-etilam¡no]-2H- 340.7 (-) [1,2 ,4]triazolo [4,3-a]pirazin-3-o na 153 6-ter-butiI-8-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iI-etiIamino]- 350.3 (-) 2H-[1 ,2,4]triazo!o[4,3-a3pirazin-3-ona 154 ácido 2S-1-[(6-ter-buí¡í-3-oxo-2,3-dihidro- 363.5 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-iIamino)-acetil]- pirroI¡din-2-carboxílico 155 ácido 4-[(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro- 348.6 (-) [1 ,2,4]tnazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-metil]- ciclohexan carboxílico 156 6-ter-butil-8-(3,4-dihidroxi-bencilamino)-2H- 330.5 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 157 6-íer-butil-8-(3-hidroxi-5-hidroximetil-2-metil-piridin- 359.6 (-) 4-iImetil)-amino-2H-[1 ,2,4]triazolof4,3-a]pirazin-3- ona 158 6-ter-butil-8-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilamino]-2H- 404.6 (-) [ ,2,4]tr¡azolo [4,3-a]pirazin-3-ona 159 8-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-etiIamino]-6-ter-butil- 421.5 (-) 2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 160 6-ter-butil-8-[2-(2-cloro-6-fluoro-benciisulfanil)- 408.6 (-) etilamino-2H-[1,2,4Jtriazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 161 6-ter-butil-8-[2-(5-dimetiIaminometil-furan-2- 405.7 (-) ilmetilsuIfanil)-etiIamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-ona 162 6-ter-butil-8-(3-metilsulfanil-propilamino)-2H- 296.5 (-) [ ,2,4]triazoIo [4,3-a]pirazin-3-ona 163 6-ter-butil-8-(4-fenil-butilam¡no)-2H- 340.6 (-) [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona 164 6-ter-buti!-8-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-6tiiamino]-2H- 372.6 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 165 6-ter-butil-8-(1-fenil-etilamino)-2H- 312.6 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-ona 166 6-íer-buíií-8-(2-oxo-2-fenil-eíilamino)-2H- 326.6 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 167 6-ter-butil-8-(2-etoxi-bencilamino)-2H- 342.6 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 168 6-ter-butil-8-(2-ciclohex-1-eniI-etilamino)-2H- 316.6 (-) [ ,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-3-ona 69 6-ter-butil-8-(3,4-dicloro-benciiamino)-2H- 367.4 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-3-ona 70 6-ter-butil-8-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2H- 288.2 (-) [1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡razin-3-ona 71 6-ter-butiI-8-(2-dimetiIam¡no-etilamino)-2H- 279.6 (-) [1 ,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-3-ona 172 6-ter-butil-8-(2-dimetilamino-etilamino)-2H- 389.1 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 173 6-ter-buti!-8-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etilamino]-2H- 372.2 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 174 6-ter-butil-8-[2-(2-etoxi-fenil)-etilamino]-2H- 356.6 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 175 N-[2-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro- 291.3 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-etil]- acetamida 176 éster ter-butílico del ácido [2-(6-ter-butil-3-oxo-2,3- 351.4 (+) dihidro-[1,2,4)triazolo[4,3-a]piraz¡n-8-ilam¡no)-etil]- carbámico 177 6-ter-butil-8-[(tetrah¡dro-furan-2-ilmetil)-amino]-2H- 292.4 (+) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 178 6-ter-butil-8-[2-(2-hidroxi-etoxi)-et¡lamino]-2H- 296.4 (+) [1 ,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-3-ona 179 6-ter-butil-8-[(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)- 322.4 (+) amino]-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 180 6-ter-butil-8-(2,2-dimetox¡-etilamino)-2H- 296.4 (+) [1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 181 6-ter-butil-8-(4-metoxi-bencilamino)-2H- 326.6 (-) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 182 6-ter-butil-8-(2-hidroxi-propilamino)-2H- 264.4 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 83 ácido 5-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro- 320.4(-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-4-oxo- pentanoico 184 8-[(1H-benzo¡midazol-2-ilmetil)-amino]-6-ter-butil- 336.8 (-) 2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 185 4-[(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]?3????[4,3- 327.8 (-) a]pirazin-8-ilam¡no)-met¡l-ciclohexancarbonitr¡lo 186 8-[(3-aminornetil-ciclohexiImetil)-amino]-6-ter-butil- 331.8 (-) 2H-[1)2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 187 6-ter-butil-8-[(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2- 342.8 (-) ilmetil)-amino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3- ona 188 6-ter-butil-8-(3-[4(4-cloro-fenil)-3!6-dihidro-2H- 339.9 (-) piridin-1 -il]-propilamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-3-ona 189 6-ter-butil-8-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-2H- 346.7 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 190 6-ter-butil-8-[(6-metil-pirid¡n-3-ilm6til)-am¡no]-2H- 311.8 (-) [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 233 6-ter-butil-8-[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazo[-4-¡l)- 328.4 (-) etilamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona 234 6-ter-butilo-8-[3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)- 342.4 (-) propilamino]-2H-[1 ,2I4]triazoIo[4,3-a]pirazin-3-ona EJEMPLO 235 6-ter-butit-8 2-(6-metoxi-pirídin-3-il)-et¡lam¡noT-2H-ri.2,4]tríazotor4.3- alpírazin-3-ona Una solución de 50 mg de 6-ter-butil-8-cloro- 2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona y 68 mg de 2-(6-metoxi-piridin-3-il)- etilamina en THF (2 mi) se calentó en un aparato de microondas (Emrys- Optimizer®, Personal Chemistry Inc., 2 Hampshire S , Suite 100, Foxboro, MA) a 150°C durante 10 min. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de la disgregación. MS (M+H+) = 343.3. Se prepararon los siguientes ejemplos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 235 utilizando materiales de partida aproprlados.

Ejemplo Denominación MS (M+H)+ 236 6-ter-butil-8-[2-(6-metil-pir¡din-3-il)-etilamino]-2H- 327.3 [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona 237 6-ter-butil-8-[2-(2-metil-piridin-3-il)-etilamino]-2H- 327.3 [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona Metodologías biológicas Inhibición de GSK-3 Las actividades específicas de los compuestos de fórmula (I) en ia inhibición de GSK-3 pueden determinarse en los análisis basados tanto sin como con células, los cuales se han descrito anteriormente en la técnica aplicable. Véanse, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 6.417.185 y 6,489,344, cuyas exposiciones se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia. Un ensayo experimental sin células puede realizarse generalmente incubando GSK-3 con un sustrato peptídíco, ATP radiomarcado (por ejemplo, ?33? o ?32?-???, los cuales están disponible en Amersham; Arlington Heights, IL), iones magnesio y el compuesto que va a analizarse. La mezcla se incubó durante un periodo de tiempo que permita la incorporación del fosfato radiomarcado en el sustrato peptídico mediante la actividad de GSK-3. Se lava a continuación la mezcla de reacción para eliminar el ATP radiomarcado sin reaccionar, típicamente tras la primera transferencia de toda o una parte de la mezcla de reacción enzimática en un pocilio que contiene una cantidad uniforme de un ligando capaz de unirse al sustrato peptídico. La cantidad de ?33? o ? 32P que queda en cada pocilio tras el lavado se cuantifica a continuación para determinar la cantidad de fosfato radiomarcado incorporado en el sustrato peptídico. Se observa inhibición como reducción, respecto a una referencia, en la incorporación dei fosfato radiomarcado en el sustrato peptídico. Un ejemplo de sustrato peptídico de GSK-3 adecuado para un análisis es la secuencia peptídica de CREB ligada a SGSG, descrita en Wang, et al., Anal. Biochem., 220, 397402 (1994). Puede obtenerse GSK-3 purificado para un ensayo experimental, por ejemplo, a partir de células transfectadas con un plásmido humano con expresión de GSK-30 como se describe, por ejemplo, en Stambolic, et al., Current Biology, 6,1664-1668 (1996). Otro ejemplo de un ensayo experimental de GSK-3, similar al descrito en la presente memoria anteriormente, es el siguiente: se analiza la incorporación de 33P en las actividades enzimáticas procedente del fosfato gamma de 33P-ATP (Amersham; Arlington Heights, IL; catálogo # AH-9968) en el sustrato peptídico PKTP-KKAKKL biotinilado. Las reacciones se realizan en un amortiguador que contiene Tris-HCI 50 mM, pH 8.0; MgCI2 10 mM, Na3V04 0.1 mM y DTT 1 mM. La concentración final de ATP es 0.5 µ? (radiactividad específica final de 4 µ??/?????) y la concentración final del sustrato es de 0.75 µ?. Las reacciones, iniciadas mediante la adición de enzimas, se realizan a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos. Las reacciones se interrumpen por adición de 0.6 volúmenes de amortiguador que contiene (concentraciones finales): EDTA 2.5 mM, Triton-X 100 0.05%, ATP 100 µ? y 1.25 mg/ml de perlas de SPA recubiertas de estreptavidina (Amersham; Arlington Heights, IL; catálogo # RPN00007). Se cuantifica a continuación la radiactividad asociada a las perlas por recuento de centelleo normal.

Un ensayo experimental de GSK-3 generalmente preferido, similar al descrito en la presente memoria anteriormente, es el siguiente: se analiza la incorporación de 33P en las actividades enzimáticas procedente del fosfato gamma de 33P-ATP (Amersham; Arlington Heights, IL; catálogo # AH-9968) en el sustrato peptídico biotinilado Biotin-SRHSSPHQpSEDEEE-OH (AnaSpec Inc., San José, CA). Las reacciones se realizan en un amortiguador que contiene MOPS 8 mM; Mg(OAc)2 10 mM, EDTA 0.2 mM (pH 7.0) y DTT 1 mM. La concentración final de ATP es 2.0 µ? (radiactividad específica final de 4 µ?/?????) y la concentración final del sustrato es de 1.0 µ?. Las reacciones, iniciadas mediante la adición de enzimas, se realizan a temperatura ambiente durante aproximadamente 75 minutos. Las reacciones se interrumpen por adición de 0.6 volúmenes de amortiguador que contiene (concentraciones finales): EDTA 0.05 mM, Triton-X 100 al 0.1%, ATP 100 µ? y 2.5 mg/ml de perlas de SPA recubiertas de estreptavidina. Se cuantifica a continuación la radioactividad asociada a las perlas por recuento de centelleo normal. Los compuestos de fórmula (I) generalmente presentan actividad inhibidora, expresada en IC5o, frente a GSK-3 que son < 0.000 nM. Los compuestos generalmente preferidos presentan IC5o <200 nM. Por ejemplo, el compuesto 6-ter-butil-8-[2-(4-metoxi-fenoxi)-eti{amino]-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona presenta una IC50 de 4.84 nM.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de (os compuestos y profármacos, en la que: Ra y Rb son, de manera independiente: (1) hidrógeno; (2) acetllo; (3) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres: (A) ciano; (B) halógeno; (C) -NR3R4; (D) -COR5; (E) -OR6; (F) -SR6; (G) -S(0)R6; (H) -S02R6; (I) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; nitro; -SO2NH2; alquilo de (CrC6); metilendloxi; -COR5; o -OR6; (I) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxi; nitro; halógeno; -OR6; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con alquilo de (C1-C-6); heteroarllo; trifluorometilo; o, alquilo de (CrC6) sustituido de manera opcional e independiente con hidroxi; (K) cicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres ciano; -COR5; o -CH2NR3R4; o (L) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6), sustituido opcionalmente con arilo; -COR5; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con halógeno; oxo; o alcoxi de (CrC6); en la que: R3 y R4 son de manera independiente: (a) hidrógeno; (b) -SO2R6; (c) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; nitro; alquilo de (C C6), alcoxi de (Ci-C6) o -COR5; (d) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres heterocicloalquiios de (C3-Cn); cicloalquilo de (C3-Cn); alcoxi de (Ci-C6); arilo; o heteroarilo; (e) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; trlfluorometilo; ciano; nitro; -COR5; alquilo de (CrC6), sustituido opcionalmente con heterocicloalquilo de (C3-Cn); o alcoxi de (Ci-Ce); (f) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6); o (g) -COR5; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente con uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos está sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (C CQ), sustituido opcionalmente con arilo; R5 es (h) hidroxi; (i) alquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres -CO2H; alcoxi de (?-?-?ß); o arilo; (j) alcoxi de (CrC6); (k) arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; (I) heteroarilo; o (m) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno hasta tres oxo; -C02H; o alcoxi de (Ci-C6); y R es (n) hidrógeno; (o) alquilo de (Ci-C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxi: alcoxi de (C-i-C6); arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; o heteroarilo, sustituido opcionalmente con -CH2NR3R4; (p) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; alquilo de (Ci-C6); ciano; trifluorometilo; u -OR6; (e) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres amino; alquilo de (C-[-C6); de alcoxi de (Ci-C6); o -COR5; o (r) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (C C6); (4) cicloalquilo de (C3-C11); o (5) heterocicloalquilo de (C3-C-11 ), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; -COR5; alquilo de (CrC6); o alcoxi de (CrC6); o Ra y Rb, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente con uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos está sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; alquilo de (Ci-C6); o heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; trifluorometilo; y ciano; y R y R2 son, de manera independiente, (ii) hidrógeno; (iii) halógeno; (iv) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; alquilo de (C-pCe); alcoxi de (CrC6); -COR5; o -CONR3R4; (v) alquilo de (C C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres arilos, sustituidos de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos o trifluorometilo; heteroarilo; -CONR3R4; o hidroxí; (vi) -COR5; (vii) -CONR3R4; o (viii) cicloalquilo de (CrC6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres -COR5.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: Ra y Rb son, de manera independiente: (1) hidrógeno; (3) alquilo de (C C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres: (A) ciano; (B) halógeno; (C) -NR3R4; (D) -COR5; (E) -OR6; (F) -SR6; (G) -S(O)R6; (H) -S02R6; (I) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; nitro; -SO2NH2; alquilo de (Ci-C6); metilendioxi; -COR5; o -OR6; (J) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxi; nitro; halógeno; -OR6; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con alquilo de (CrC6); heteroarilo; trífluorometilo; o alquilo de (CrC6) sustituido de manera opcional e independiente con hidroxi; (K) cicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres ciano; -COR5; o -CH2NR3R4; o (L) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (Ci-C6), sustituido opcionalmente con arilo; -COR5; arilo, sustituido de manera opcional e independiente con halógeno; oxo; o alcoxi de (C C6); en la que: R3 y R4 son de manera independiente: (a) hidrógeno; (b) -SO2R6; (c) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; nitro; alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6) o -COR5; (d) alquilo de (Ci-C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres heterocicloalquilos de (C-3-Cn); cicloalquilo de (C3-C11); alcoxi de (C Ce); arilo; o heteroarilo; (e) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; trifluorometilo; ciano; nitro; -COR5; alquilo de (d-Ce), sustituido opcionalmente con heterocicloalquilo de (C3-C11); o alcoxi de (d-Ce); (f) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (d-C6); o (g) -COR5; o R3 y R4 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, opcionalmente con uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo de heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6), sustituido opcionalmente con arilo; R5 es (h) hidroxi; (i) alquilo de (d-Ce), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres -CO2H; alcoxi de (C C6); o arilo; (j) alcoxi de (CrC6); (k) arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; heteroarilo; o (m) heterocicloalquilo de (C3-C-11), sustituido de manera opcional e independiente con uno hasta tres oxo; -C02H; o alcoxi de (CrC6); y R6 es (n) hidrógeno; (o) alquilo de (d-C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres hidroxis; alcoxi de (C Ce); arilo, sustituido opcionalmente con halógeno; o heteroarilo, sustituido opcionalmente con -CH2NR3R4; (p) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; alquilo de (d-Cs); ciano; trifluorometilo; o -OR6; (q) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres amino; alquilo de (d-Ce); alcoxi de (CrC6); o -COR5; o (r) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres alquilos de (CrC6); (4) cicloalquilo de (C3-C11); o (5) heterocicloalquilo de (C3-C11), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; -COR5; alquilo de (C C6); o alcoxi de (CrC6); y R1 y R2 son, de manera independiente, (ii) hidrógeno; (iv) arilo, sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres halógenos; ciano; alquilo de (C C6); alcoxi de (C C6); -COR5; o -CONR3R4; o (v).alquilo de (C-i-Ce), sustituido de manera opcional e independiente con uno a tres arilos, sustituido de manera opcional e independientes con uno a tres halógenos o trifluorometilo; heteroarilo; -CONR3R4; o hidroxi.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: Ra y Rb son, de manera independiente: (1) hidrógeno; (3) alquilo de (C C6), sustituido de manera opcional e independiente con uno o dos: (A) ciano; (E) -OR6; (F) -SR6; (I) arilo, sustituido opcionalmente con nitro; (J) heteroarilo, sustituido de manera opcional e independiente, con uno o dos -OR6 o alquilo de (C C6) o (L) heterocicloalquilo de (C3-C1-1), sustituido opcionalmente con oxo o -COR6; en la que R6 es (n) hidrógeno; (o) alquilo de (C C6); (p) arilo, sustituido opcionalmente con ciano o -OR6; o (q) heteroarilo, sustituido opcionalmente con amino; alquilo de (Ci-Ce); alcoxi de (CrC6); o -COR5; (4) cicloalquilo de (C3-C11); o (5) heterocicloalquilo de (C3-Cn), sustituido opcionalmente con -COR5; en la que R5 es (h) hidroxi; (i) alquilo de (CrC6); o 0) alcoxi de (CrC6); y R1 y R2 son, de manera independiente, hidrógeno o alquilo de (CrC6).

4.- El compuesto de conformidad conla la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en: éster metílico del ácido 5-[2-(6-ter-butil-3-oxo-2,3- dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-nicotínico; 8-[2(3-aminopiridin-2- iloxi)-etilamino]-6-ter-butil-2H-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]pirazin-3-ona; 3-(6-ter-butil- 3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-propionitriIo; éster etílico del ácido 4-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8- ilamino)-piperidina-1-carboxílico; 3-[2-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-dihidro- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-etoxi]-benzonitrilo; 8-[2-(benzotiazol-2-ilamino)-etilamino]-6-ter-butil-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[2-(4-metoxi-fenoxi)-etilamino]-2H-[1,2>4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ii)-etilamino-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[2-(piridin-3-iloxi)-etilamino]-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[2-(piridin-4-iloxi)-etilamino]-2H-[1,2,4]triazoIo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[3-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-propilamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(3-imidazol-1 -il-propilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(3-morfolin-4-il-propilamino)-2H-[ ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-2H-[1,2,4]triazoio[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butíI-8-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-3-ona; 6-ter-butil-8-[(tetrahidro-furan-2-il-metil)-amino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(2-etilsulfan¡l-etilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(2- hidroxi-1 -metil-etilam¡no)-2H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(6- h¡droxi-hexilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(2- metoxi-et¡lam¡no)-2H-[l,2,4]triazolo[4)3-a]piraz¡n-3-ona; 6-ter-butil-8-(2-piridin- 3-il-etilamino-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(2-piridin-4-il- etilamino-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(4-nitro- benc¡lamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-ona; éster etílico del ácido 4-(6-ter-butil-3-oxo-2,3-d¡hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ilamino)-piperidin-1^ carboxílico; 6-ter-but¡l-8-[2-(2-metil-piridin-3-ilox¡)-etilamino]-2H-[1 ,2,4] tr¡azolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-but¡l-8-[2-(2-metil-p¡ridín-3-il)-etilamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-[2-(6-metil-piridin-3-ii)-etiIamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butiI-8-[2-(6-metil-piridin-3-il)-etilamino]-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-ter-butil-8-(3-metoxi-propilamino)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 6-isopropil-5-metil-8-(2-pir¡din-3-il-etilam¡no)-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.

5. - Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de uno de sus profármacos o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco; o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de uno de sus profármacos o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco, para preparar un medicamento para el tratamiento de una dolencia, enfermedad o síntoma mediado por glucógeno sintetasa cinasa 3 en un mamífero.

7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde la dolencia, enfermedad o síntoma consiste en la enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, caída del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión idiopática, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y motílidad de los espermatozoides, trastornos del estado de ánimo, muerte de células neuronales, obesidad, - trastorno obsesivo compulsivo, trastorno poliquístico de ovarios, esquizofrenia, apoplejía, síndrome del cromosoma X o traumatismo craneal.

8. - El uso de un compuesto conformidad con la reivindicación 1 , de uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco; o una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de uno de sus profármacos o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco, para preparar un medicamento para la inhibición de la actividad de glucógeno sintetasa cinasa-3 en un mamífero.

9. - Una composición farmacéutica, que comprende: (a) una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de uno de sus profármacos o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o profármaco; (b) una cantidad de uno o más de: (i) un agente antiangiogénesis, (ii) un inhibidor de transduccion de señal, (iii) un agente antiproliferante, (iv) un antagonista del receptor NK-1 , (v) un receptor antagonista del 5HT|D, (vi) un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina SSRI), (vii) un agente antisicótico, (viii) un inhibidor de acetilcolinesterasa, (ix) un neuroprotector, (x) activador tisular del plasminógeno, (xi) factor inhibidor del neutrófilo o (xii) un modulador del canal del potasio; y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque : (i) el agente antiangiogénesis es celecoxib, vaidecoxib, o rofecoxib; (¡I) el inhibidor de transducción de señal es un inhibidor de respuesta al receptor del factor de crecimiento epidérmico, un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular o un inhibidor del receptor erbB2; (vi) el inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina es fiuoxetina, paroxetina, sertrallna, fluvoxamina, veniafaxina, nefazodona o bupropión; (vii) el agente antisicótico es ziprasidona, olanzapina, rispe dona, sonepiprazol o gepirona; (viii) el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezil, rlvastigmina, metrifonato, fisostigmina o tacrina; y (ix) el neuroprotector es el antagonista del receptor NMDA.

11. - El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 9, para preparar un medicamento para el tratamiento de una dolencia, enfermedad o síntoma mediado por glucógeno sintetasa cinasa 3 en un mamífero.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la dolencia, enfermedad o síntoma consiste en la enfermedad de Alzheimer, asma, aterosclerosis, ansiedad, trastorno bipolar, cáncer, diabetes, demencia, depresión, debilidad, caída del cabello, insuficiencia cardiaca, hipertensión idiopática, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, inflamación, isquemia, fertilidad masculina y motilidad de los espermatozoides, trastornos del estado de ánimo, muerte de células neuronales, obesidad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno poliquístico de ovarios, esquizofrenia, apoplejía, síndrome del cromosoma X o traumatismo craneal.