MXPA06003453A

MXPA06003453A - Barra de empuje oros para el suministro controlado de agentes activos.

Info

Publication number: MXPA06003453A
Application number: MXPA06003453A
Authority: MX
Inventors: Evangeline Cruz
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-08-31
Also published as: EP1663145A1; DE602004032149D1; ATE504288T1; EP1663145B1; KR20060115860A; US20100196425A1; US20050089570A1; AU2004275826A1; NO20061859L; NZ586198A; WO2005030166A1; JP5670609B2; IL174562A0; JP2007506774A; JP2015034168A; CA2540047A1; AU2011201429A1

Abstract

Se provee una forma de dosificacion de liberacion sostenida que comprende un agente farmaceuticamente activo y sales farmaceuticamente aceptables de la misma y adaptada para liberarse como un solido desgastable durante un periodo prolongado, en donde la forma de dosificacion provee liberacion explosiva del agente farmaceuticamente activo sin el uso de un revestimiento de farmaco de liberacion inmediata; la forma de dosificacion es capaz de suministrar altas dosis de agentes activos escasamente solubles o lentamente disolventes a un regimen controlado; se describen tambien metodos de usar las formas de dosificacion para tratar enfermedades o afecciones en paciente humanos.

Description

BARRA DE EMPUJE OROS PARA EL SUMINISTRO CONTROLADO DE AGENTES ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona generalmente con formas de dosificación sólidas para administrar agentes farmacéuticos, métodos para preparar las formas de dosificación, y métodos para proporcionar agentes terapéuticos a pacientes en necesidad de los mismos y lo similar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación de liberación controlada para suministrar agentes analgésicos tales como analgésicos no opioides y analgésicos opioides se conocen en la técnica. Los productos de combinación que proporcionan el suministro de fármacos relativamente solubles tales como analgésicos opioides y fármacos relativamente insolubles, tales como ciertos analgésicos no opioides, son más difíciles de preparar, sin embargo, se han reportado para preparación de algunas formas de dosificación. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 6,245,357, describe una forma de dosificación para suministrar un analgésico opioide, tal como hidromorfona o morfina en combinación con un analgésico no opioide tal como acetaminofen o ibuprofeno, y un hidrogel polimérico farmacéuticamente aceptable (maltodextrina, óxido de polialquileno, óxido de polietileno, carboxialquilcelulosa), que exhiben un gradiente de presión osmótica a través de la pared interior y la pared exterior de la bicapa, impregnando por lo tanto el fluido en el compartimiento del fármaco, para formar una solución o suspensión que comprende el fármaco, que es suministrada hidrodinámica y osmóticamente a través de un pasaje desde la forma de dosificación. Esta patente describe la importancia de la pared interior en la regulación y control del flujo de agua en la forma de dosificación, su modulación con el tiempo conforme los agentes que forman el poro se eluyen de la pared interior, y su ^ capacidad para compensar la pérdida de la fuerza de accionamiento osmótica posteriormente en el periodo de suministro. La patente también describe un método para administrar una dosis unitaria de un analgésico opioide administrando una dosis de 2 mg a 8 mg durante cero a 18 horas, y 0-2 mg durante 18-24 horas. Sin embargo, las formas de dosificación descritas son adecuadas y pretendidas para la administración una vez al día, no una administración dos veces al día, puesto que las formas de dosificación suministran los analgésicos opioides y no opioides durante un periodo de 18 a 24 horas. Los altos intervalos de dosificación diaria pueden requerir que la carga del fármaco en las composiciones del fármaco de las formas de dosificación sea tanto como 20% a 90% o más de peso total de la composición. Tales requisitos de carga presentan problemas en la formulación de las composiciones y la fabricación de las formas de dosificación que sean adecuadas para la administración oral y que puedan deglutirse sin dificultad indebida. Las altas cargas del fármaco presentan problemas incluso mayores cuando se formulan formas de dosificación que se van a administrar un número limitado de veces por día, tales como para dosificación de una o dos veces al día, debido a la gran forma de dosificación unitaria requerida. La Patente de E.U.A. No. 4,915,949 de Wong, describe un distribuidor para suministrar un agente benéfico a un medio de uso, que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de un material expansible, que empuja una capa del fármaco fuera del compartimiento formado por la pared. La capa del fármaco contiene diminutas pildoras discretas dispersas en un portador. El orificio de salida en el dispositivo es de sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interno del compartimiento formado por la pared. Se han descrito varios dispositivos y métodos que tienen una utilidad pretendida con respecto a las aplicaciones con una alta carga del fármaco. Por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,892,778 y 4,940,465 de Theeuwes, describen distribuidores para suministrar un agente benéfico a un medio de uso, que incluyen una pared semipermeable que define un compartimiento que contiene una capa de un material expandible que empuja una capa del fármaco fuera del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo es de sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interior del compartimiento formado por la pared.

La Patente de E.U.A. No. 5,126,142 de Ayer, describe un dispositivo para suministrar un ionóforo al ganado, que incluye un alojamiento semipermeable en el cual se localiza una composición que contiene el ionóforo y un portador y una capa hidrofílica expandible, junto con un elemento adicional que imparte suficiente densidad al dispositivo, para retenerlo en el saco ruminal-reticular de un animal rumiante. El ionóforo y el portador están presentes en un estado seco durante el almacenamiento, y la composición cambia a un estado distribuible, similar a un fluido cuando está en contacto con el medio de uso fluido. Se describen varios diferentes ^arreglos de salida, incluyendo una pluralidad de orificios en el extremo del dispositivo y una sola salida de un diámetro variable para controlar la cantidad del fármaco liberado por unidad de tiempo, debido a la difusión y al bombeo osmótico. Otros dispositivos en los cuales la composición del fármaco se suministra como una pasta, suspensión o solución de un pequeño orificio de salida, por la acción de una capa expandible, se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,660,861 , 5,633,011 ; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931 ,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743. Los dispositivos típicos incluyen una capa de empuje expandible y una capa del fármaco rodeada por una membrana semipermeable. En ciertos casos, la capa del fármaco se proporciona con un subrecubrimiento para proteger la composición del fármaco en aquellas porciones del tracto gastrointestinal que tienen un pH ácido, para retardar la composición del fármaco al medio de uso o para formar un recubrimiento recocido en conjunto con la membrana semipermeable. Sin embargo, tales dispositivos generalmente no están bien adecuados como formas de dosificación para una alta carga del fármaco debido a los requisitos de tamaño necesarios para acomodar grandes cantidades del fármaco en una pasta, suspensión o solución, y la necesidad de tener una forma de dosificación oral dimensionada de manera conveniente de manera que pueda deglutirse. En el caso de una alta carga del fármaco, con frecuencia es preferible que se proporcione un orificio grande, de aproximadamente 50%- 00% del diámetro interno del compartimiento del fármaco, en el dispositivo de distribución, de manera que la capa del fármaco pueda distribuirse en un estado no fluido. Cuando se expone al medio de uso, el fármaco se libera de la capa del fármaco mediante erosión y difusión. Las Patentes de E.U.A. adicionales describen formulaciones que contienen ibuprofeno. La Patente de E.U.A. No. 5,021 ,053, describe un dispositivo osmótico para el suministro controlado de un agente benéfico a una cavidad oral. Los agentes benéficos incluyen ¡buprofeno. La Patente de E.U.A. No. 6,284,274, describe ibuprofeno y otros analgésicos no opioides en una tableta de bicapa, en donde el analgésico se formula en una capa del fármaco que incluye PEO y PVP con un agente tensioactivo no iónico. La Patente de E.U.A. No. 4,783,337, describe un dispositivo osmótico para suministrar un agente benéfico a una velocidad controlada, tal como ibuprofeno. La Patente de E.U.A. No. 4,786,503, describe una composición bilaminada de HPC en una capa y HPMC en la segunda capa, en donde ei ibuprofeno está presente en ambas capas. Los ejemplos describen velocidades de liberación durante un periodo de 11 horas, 12 horas y 24 horas. En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de métodos y formas de dosificación novedosos para el suministro de fármacos que proporcionen el control de la cantidad del fármaco suministrado, por la liberación inmediata, así como la liberación sostenida durante un periodo prolongado, incluyendo el control sobre la cantidad del fármaco liberado en cada porción de la liberación inmediata y la liberación sostenida y las velocidades y los perfiles de suministro proporcionados en cada modo de liberación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En consecuencia, es un objetivo primario de la invención tratar la necesidad mencionada anteriormente en la técnica, proporcionando métodos y formas de dosificación novedosos para el suministro de fármacos, utilizando formas de dosificación de liberación sostenida proporcionando un mecanismo de liberación repentina, así como una liberación sostenida durante un periodo prolongado. Las formas de dosificación de liberación sostenida se proporcionan para suministrar un agente farmacéuticamente activo a un paciente en necesidad del mismo, que comprenden: 1) un componente de liberación sostenida y 2) un componente de liberación inmediata, en donde el componente de liberación inmediata no es un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. De manera preferida, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata están adaptados para liberarse como un sólido erosionable. En una modalidad preferida, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata se proporcionan en un solo mecanismo. En ciertas modalidades, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad ascendente de liberación del agente activo. En aún otras modalidades, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación de orden cero del agente activo. Las formas de dosificación de liberación sostenida son particularmente útiles para utilizarse con agentes farmacéuticamente activos que tienen una baja solubilidad en agua. En ciertas modalidades, el agente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad en agua menor que 10 mg/ml a 25°C. Una clase de agentes activos preferidos incluye los agentes antiinflamatorios no esferoidales, pero también incluye agentes activos adicionales, que pueden combinarse con estos agentes activos, y otros agentes activos, tales como antibióticos o antiepilépticos, por ejemplo. En las modalidades preferidas, el agente farmacéuticamente activo está presente en el sólido erosionable a una alta carga del fármaco. En las modalidades particulares, la alta carga del fármaco es de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso. En otras modalidades, la alta carga del fármaco es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en peso, o de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso. En las modalidades preferidas, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. El sólido erosionable también puede comprender opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente. En las modalidades adicionales, el agente farmacéuticamente activo se libera en una cantidad del componente de liberación inmediata que es controlada por las proporciones relativas del desintegrante, el agente de aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo. En un aspecto preferido, se proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida para suministrar un agente antiinflamatorio no esteroidal a un paciente en necesidad del mismo, que comprende: 1) un componente de liberación sostenida y 2) un componente de liberación inmediata, en donde el componente de liberación inmediata no es un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. En las modalidades preferidas, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata están adaptados para liberarse como un sólido erosionable. En otro aspecto, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata, se proporcionan en un solo mecanismo.

En las modalidades particulares, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación ascendente del agente antiinflamatorio no esteroidal. En las modalidades adicionales, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación de orden cero del agente antiinflamatorio no esteroidal. En las modalidades preferidas, el agente antiinflamatorio no esteroidal es un ácido arilo propiónico o un inhibidor de la COX-2. De manera preferida, el ácido aril propiónico es benoxaprofeno, decibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxol u oxaprozina, derivados de los mismos, o mezclas de los mismos, y un agente antiinflamatorio no esteroidal ejemplar es el ibuprofeno. En las modalidades preferidas, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. El sólido erosionable puede comprender opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente. En las modalidades adicionales, el agente antiinflamatorio no esteroidal se libera en una cantidad del componente de liberación inmediata que es controlada por las proporciones relativas del desintegrante, el agente aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo. En las modalidades preferidas, el sólido erosionable comprende un desintegrante, un agente aglutinante y opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente. En las modalidades adicionales preferidas, el agente aglutinante es una hidroxialquilcelulosa, una hidroxialquilalquilcelulosa o una polivinilpirrolidona. En otras modalidades, el osmoagentes es un azúcar de bajo peso molecular, tal como sorbitol o manitol, o una sal. De manera preferida, el osmoagente, si está presente, está presente en el sólido erosionable a un porcentaje en peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%. De manera preferida, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso. Los desintegrantes preferidos incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona o alginato de sodio, y lo similar. En las modalidades adicionales, el sólido erosionable comprende además un agente tensioactivo no iónico o iónico. De manera preferida, el agente tensioactivo está presente en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% por ciento en peso en el sólido erosionable. Los agentes tensioactivos no iónicos preferidos incluyen poloxámeros o esteres de ácidos grasos de polioxietileno, o mezclas de los mismos. Los agentes tensioactivos iónicos preferidos incluyen sales alcalinas de sulfatos de alquilo de Cß-C-is. En las modalidades ejemplares, el sólido erosionable comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% en peso de una hidroxialquilcelulosa tal como hidroxipropilcelulosa, de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de un desintegrante tal como croscarmelosa sódica, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de un agente tensíoactivo iónico tal como laurilsulfato de sodio. En las modalidades adicionales, el sólido erosionable comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de una polivinilpirrolidona, de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de un desintegrante tal como croscarmelosa sódica, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de un agente tensioactivo iónico tal como laurilsulfato de sodio. Aún en otras modalidades, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación repentina del agente farmacéuticamente activo sin ia presencia de un recubrimiento del fármaco. De manera preferida, la forma de dosificación proporciona una liberación repentina de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del agente farmacéuticamente activo en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de liberación en la primera hora después de la administración oral. En las modalidades particulares, el agente farmacéuticamente activo tiene una baja solubilidad en agua, y en ciertas modalidades, el agente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad en agua menor que 10 mg/ml a 25°C. De manera preferida, el agente farmacéuticamente activo está presente en el sólido erosionable a una alta carga del fármaco. La alta carga del fármaco es típicamente de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso, y en las modalidades particulares, la carga del fármaco es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en peso. En otras modalidades, la carga del fármaco es de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso. En las modalidades particulares, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. En las modalidades adicionales, el sólido erosionable comprende opcionalmente además, un agente tensioactivo y/o un osmoagente. La liberación repentina puede controlarse por las proporciones relativas del desintegrante, el agente aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo. En otro aspecto, la velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo puede modularse por la presencia de un osmoagente en el sólido erosionable. En las modalidades adicionales, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado. La velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo puede modularse por la presencia de un osmoagente en el sólido erosionable. En aún otras modalidades, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y están adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado. La velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo en la primera hora puede controlarse por la cantidad del osmoagente, el agente aglutinante y el desintegrante presentes en el sólido erosionable. En las modalidades adicionales, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado. La velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo en la primera hora puede controlarse por las velocidades relativas de hidratación del osmoagente, el agente aglutinante y el desintegrante presentes en el sólido erosionable. En las modalidades preferidas, el agente farmacéuticamente activo es un agente antiinflamatorio no esteroidal. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de liberación en la primera hora después de la administración oral. En otras modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación. De manera preferida, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. El sólido erosionable también puede comprender un agente tensioactivo y un osmoagente. El agente tensioactivo puede ser un agente tensioactivo no iónico o iónico. De manera preferida, el agente tensioactivo iónico es una sal alcalina de un sulfato de alquilo de Cs-C-is, y el agente tensioactivo no iónico es un poloxámero o un éster de ácido graso de polioxietileno, o mezclas de los mismos. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación del orden cero de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas después de la administración. De manera preferida, la forma de dosificación libera aproximadamente 90% del agente activo en menos que aproximadamente 12 horas. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación del orden cero durante al menos una porción del periodo de suministro. En otras modalidades, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación ascendente durante al menos una porción del periodo de suministro. De manera preferida, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación inicial más rápida seguida por una velocidad de liberación del orden cero del agente activo restante. En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación inicial lenta seguida por una velocidad de liberación ascendente del agente activo restante. En aún otras modalidades, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación inicial rápida, seguida por una velocidad de liberación más lenta y una velocidad de liberación ascendente del agente activo restante.

Las formas de dosificación de liberación sostenida también se describen, en donde la forma de dosificación comprende: (1 ) una pared semipermeable que define una cavidad y que incluye un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma; (2) una capa del fármaco que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo tal como un agente antiinflamatorio no esteroidal contenido dentro de la cavidad y localizado adyacente al orificio de salida; (3) una capa de desplazamiento de empuje contenida dentro de la cavidad y localizada distal del orificio de salida; (4) una capa que fomenta el flujo entre la superficie interna de la pared semipermeable y al menos la superficie externa de la capa del fármaco que está opuesta a la pared; en donde la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación in vitro del agente activo, de manera preferida, un agente antiinflamatorio no esteroidal, durante hasta aproximadamente 12 horas después de ponerse en contacto con agua en el medio de uso. En las modalidades preferidas, la forma de dosificación proporciona además una liberación inmediata del agente antiinflamatorio no esteroidal sin la presencia de un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación. En las modalidades adicionales, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación. También se describen métodos para proporciona una liberación sostenida de un agente farmacéuticamente activo, que comprenden administrar oralmente a un paciente en necesidad del mismo, al menos una modalidad de las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en la presente. También se describen métodos para proporcionar una dosis efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal a un paciente en necesidad del mismo, durante un periodo extendido, que comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad del mismo, una forma de dosificación de liberación sostenida descrita en la presente. También se describen métodos para controlar la cantidad y velocidades de liberación de un agente farmacéuticamente activo liberado de una forma de dosificación de liberación sostenida, en un modo de liberación inmediata y en un modo de liberación sostenida. Las formas de dosificación de liberación sostenida también pueden utilizarse para administrar agentes farmacéuticamente activos adicionales, tales como analgésicos opioides, en combinación con otros agentes activos. En una modalidad preferida, un analgésico no opioide se combina con un analgésico opioide en una forma de dosificación de liberación sostenida, y la liberación de ambos agentes puede proporcionarse a velocidades proporcionales a sus cantidades respectivas en la forma de dosificación.

Los objetos, ventajas y características novedosas y adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte se volverán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica tras el examen de lo siguiente, o pueden aprenderse por la práctica de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra una ilustración esquemática de de una modalidad de una forma de dosificación de acuerdo con la invención. La Figura 2 ilustra un perfil de liberación del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa. La Figura 3 ilustra un perfil de liberación del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa. La Figura 4 ilustra un perfil de liberación del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa. La Figura 5 ilustra un perfil de liberación del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa. Las Figuras 6A y 6B ilustran un perfil de liberación y el perfil de liberación acumulativa del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa. La Figura 7 ilustra un perfil de liberación del agente activo ¡buprofeno de una forma de dosificación representativa.

La Figura 8 ilustra un perfil de liberación del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa. La Figura 9 ilustra un perfil de liberación del agente activo ibuprofeno de una forma de dosificación representativa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y generalidades Antes de que la presente invención se describa con detalle, deberá entenderse que a menos que se indique de otra manera, esta invención no está limitada a los agentes, excipientes, polímeros, sales * farmacéuticos específicos o lo similar, puesto que tales pueden variar.

- También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir las modalidades particulares únicamente y no pretende limitar el alcance de la presente invención. Debe entenderse que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones, ias formas singulares "un", "una" y "el, la", incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador", incluye dos o más portadores; la referencia a "un agente farmacéutico" incluye dos o más agentes farmacéuticos y así sucesivamente. En donde se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor interviniente, a la décima de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera, entre el límite superior e inferior de ese intervalo, y cualquier otro valor indicado o interviniente en ese intervalo indicado, está abarcado dentro de la invención. Los límites superiores e inferiores de estos intervalos más pequeños pueden incluirse de manera independiente en los intervalos más pequeños, y también están abarcados dentro de la invención, sometidos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo indicado. En donde el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de esos límites incluidos, también están incluidos en la invención. Para claridad y conveniencia en la presente, se utiliza la convención de designar el tiempo de la administración del fármaco o el inicio de la prueba de disolución como horas cero (t = 0 horas) y los tiempos después de la administración en unidades de tiempo apropiadas, por ejemplo, t = 30 minutos o t = 2 horas, etc. Como se utiliza en la presente, la frase "perfil en plasma ascendente", se refiere a un incremento en la cantidad de un fármaco particular en el plasma de un paciente durante al menos dos intervalos de tiempo secuenciales, con relación a la cantidad del fármaco presente en el plasma del paciente, durante el intervalo de tiempo inmediatamente precedente. Generalmente, un perfil en plasma ascendente se incrementará por al menos aproximadamente 10% sobre los intervalos de tiempo que exhiben un perfil ascendente.

Como se utiliza en la presente, la frase "velocidad de liberación ascendente", se refiere a una velocidad de disolución que se incrementa generalmente con el tiempo, de manera que el fármaco se disuelve en el fluido en el medio de uso a una velocidad que se incrementa generalmente con el tiempo, más que permanecer constante o disminuir hasta que la forma de dosificación se agota aproximadamente 80% del fármaco. Los términos "suministrar" y "suministro", se refieren a la separación del agente farmacéutico de la forma de dosificación, en donde el agente farmacéutico es capaz de disolverse en el fluido del medio de uso. Por "forma de dosificación", se entiende una composición o dispositivo farmacéutico que comprende un agente farmacéutico activo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, la composición o dispositivo contiene opcionalmente ingredientes farmacológicamente inactivos, es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como polímeros, agentes de suspensión, agentes tensioactivos, desintegrantes, componentes que modulan la disolución, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, recubrimientos y lo similar, que se utilizan para fabricar y suministrar los agentes farmacéuticos activos. Como se utiliza en la presente, el término "liberación inmediata", se refiere a la liberación sustancialmente completa de al menos una porción del fármaco contenido dentro de una forma de dosificación en el transcurso de un periodo corto después de ia administración de la forma de dosificación o el inicio de la prueba de disolución, es decir, generalmente en el transcurso de pocos minutos a aproximadamente 1 hora. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique además, el término "un paciente", significa un paciente individual y/o una población de pacientes en necesidad de tratamiento para una enfermedad o trastorno. El paciente puede ser cualquier animal, típicamente el paciente es un mamífero, y de manera preferida es un humano. Por "agente farmacéuticamente activo", "fármaco", "agente activo" o "compuesto", los cuales se utilizan de manera indistinta en la presente, se entiende cualquier agente, fármaco, compuesto o composición de interés o mezcla de los mismos, que proporcione algún efecto fisiológico, sicológico, biológico o farmacológico, y con frecuencia benéfico cuando se * administre a un paciente humano o animal. Por "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable", que se utilizan de manera indistinta en la presente, se entienden aquellas sales en la cuales el anión no contribuye de manera significativa con la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y por lo tanto, son los equivalentes farmacológicos de la forma básica del agente activo. Los ejemplos de los ácidos farmacéuticamente aceptables que son útiles para los propósitos de la formación de la sal incluyen, de manera no exclusiva, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, metansulfónico, fumárico, málico, maleico y mandélico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además mucato, N-óxido, sulfato, acetato, fosfato dibásico, fosfato monobásico, trihidrato de acetato, bi(heptafluorobutirato), bi(metilcarbamato), bi(pentafluoropropionato), bi(piridin-3-carboxilato), bi(trifluoroacetato), bitartrato, clorhidrato y pentahidrato de sulfato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsiiato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, propionato de sodio, zinc, y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "proporcional" (cuando se refiere a la velocidad de liberación o al suministro del analgésico no opioide y al analgésico opioide de la forma de dosificación), se refiere a la liberación o a la velocidad de liberación de los dos agentes analgésicos uno con relación al otro, en donde la cantidad liberada se normaliza a la cantidad total de cada analgésico en la forma de dosificación, es decir, la cantidad liberada se expresa como un porcentaje de la cantidad total de cada analgésico presente en la forma de dosificación. Generalmente, una velocidad de liberación proporcional del analgésico no opioide o del analgésico opioide de la forma de dosificación, significa que la velocidad de liberación relativa (expresada como el por ciento de liberación), o la cantidad liberada (expresada como la liberación acumulativa como un por ciento de la cantidad total presente en la forma de dosificación) de cada fármaco, está dentro de aproximadamente 20%, de manera más preferida, dentro de aproximadamente 10%, y de manera más preferida dentro de aproximadamente 5% de la velocidad de liberación o cantidad liberada del otro fármaco. En otras palabras, en cualquier punto en el tiempo, la velocidad de liberación de un agente (indicada como el porcentaje de su cantidad total presente en la forma de dosificación), no se desvía más que aproximadamente 20%, de manera más preferida, no más que aproximadamente 10%, y de manera aún más preferida no más que aproximadamente 5% de la velocidad de liberación del otro agente en el mismo punto en el tiempo. Una "velocidad de liberación" del fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado a partir de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos del fármaco liberados por hora (mg/hr). Las velocidades de liberación dei fármaco para las formas de dosificación del fármaco se miden típicamente como la velocidad de disolución del fármaco in vitro, es decir, una cantidad de fármaco liberada de la forma de dosificación por unidad de tiempo, medida bajo condiciones apropiadas y en un fluido adecuado. Por ejemplo, las pruebas de disolución pueden realizarse en formas de dosificación colocadas en sujetadores de muestra de espiras metálicas unidos a un indexor del baño Tipo Vil USP y sumergidas en aproximadamente 50 ml de agua acidificada (pH = 39 equilibrada en un baño de agua a temperatura constante a 37°C. Las alícuotas de las soluciones de la velocidad de liberación se probaron para determinar la cantidad del fármaco liberado de la forma de dosificación, por ejemplo, el fármaco puede ensayarse o inyectarse en un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de prueba. A menos que se especifique de otra manera, una velocidad de liberación del fármaco obtenida a un tiempo especificado después de la administración, se refiere a la velocidad de liberación fármaco in vitro obtenida en el tiempo especificado después de la implementación de una prueba de disolución apropiada. El tiempo en el cual un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosificación se ha liberado, puede referirse como el valor "Tx", en donde "x", es el por ciento del fármaco que se ha liberado. Por ejemplo, una medición de referencia utilizada comúnmente para evaluar la liberación del fármaco a partir de las formas de dosificación es el tiempo en el cual el 90% del fármaco dentro de la forma de dosificación se ha liberado. Esta medición se refiere como el "T9o" para la forma de dosificación. Como se utiliza en la presente, el término "liberación sostenida", se refiere a la liberación del fármaco de la forma de dosificación durante un periodo de muchas horas. Generalmente, la liberación sostenida ocurre a una velocidad tai que las concentraciones en sangre (por ejemplo, plasma) en el paciente al que se le administra la forma de dosificación, se mantienen dentro del intervalo terapéutico, esto es, por encima de la concentración analgésica efectiva mínima o "MEAC", pero debajo de los niveles tóxicos, durante un periodo de aproximadamente 12 horas. Como se utiliza en la presente, la frase "perfil en plasma de orden cero", se refiere a una cantidad sustancialmente plana o sin cambio de un fármaco particular en el plasma de un paciente durante un intervalo de tiempo particular. Generalmente, un perfil en plasma de orden cero variará por no más que aproximadamente 30%, y de manera preferida, por no más que aproximadamente 10% de un intervalo de tiempo al ¡ntervalo de tiempo subsiguiente. Como se utiliza en la presente, la frase "velocidad de liberación de orden cero", se refiere a una velocidad de liberación sustancialmente * constante, de manera que el fármaco se disuelve en el fluido en el medio de - uso a una velocidad sustancialmente constante. Una velocidad de liberación de orden cero puede variar por tanto como aproximadamente 30%, y de manera preferida por no más que aproximadamente 10% de la velocidad de liberación promedio. Alguien con experiencia en la técnica entenderá que el tratamiento efectivo de una enfermedad o trastorno variará de acuerdo con muchos factores, incluyendo la variabilidad del paciente individual, el estado de salud tal como la suficiencia renal y hepática, la actividad física y la naturaleza e intensidad relativa de la enfermedad o los síntomas. Los presentes inventores han hecho el descubrimiento sorprendente de que las formas de dosificación de liberación sostenida pueden proporcionar una liberación inmediata de los agentes farmacéuticamente activos en la ausencia de un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. Los presentes inventores han descubierto además, de manera sorprendente, que las velocidades de liberación de las formas de dosificación de liberación sostenida, pueden modularse por la adición de osmoagentes para alcanzar resultados no observados hasta ahora. Sin desear apegarse a alguna teoría, se cree que el mecanismo para este descubrimiento sorprendente está relacionado con la competencia de los componentes de la forma de dosificación para el agua, cuando la forma de dosificación se coloca en la presencia de agua en ei medio de uso. Se tiene la teoría de que la presencia de componentes que se hidratan lentamente dentro de la porción que contiene el fármaco de la forma de s dosificación, junto con el desintegrante que se hidrata rápido, permite la hidratación relativamente rápida y preferida del desintegrante, resultando en una expansión y desintegración rápida de la porción que contiene el fármaco de la forma de dosificación en las etapas iniciales de hidratación de la forma de dosificación, inmediatamente después de la ingestión oral o el inicio de las pruebas de disolución. La presencia de un osmoagente en la porción que contiene el fármaco de la forma de dosificación, actúa para modular la hidratación rápida de los desintegrantes, permitiendo una disminución de la velocidad de liberación con relación a la velocidad de liberación observada en la ausencia del osmoagente. La sustitución de los agentes aglutinantes que se hidratan más rápido por agentes aglutinantes que se hidratan más lentamente, también resulta en la disminución de la velocidad de liberación, de manera que la velocidad de liberación de la forma de dosificación, se asemeja a la velocidad de liberación de una forma de dosificación que proporciona la liberación sostenida del fármaco sin una liberación repentina. La competencia de los excipientes y los agentes activos por el agua, resulta en un medio para controlar la velocidad de liberación del fármaco tanto en las etapas iniciales como en las posteriores durante el ¡ntervalo de dosificación, proporcionando una liberación sostenida. Además, las formulaciones descritas pueden proporcionar una alta carga de un agente activo relativamente insoluble y proporciona además posibles combinaciones sinergísticas o terapéuticas con agentes activos * "adicionales, que tienen una solubilidad similar o bastante diferente. Las i formas de dosificación pueden exhibir un suministro proporcional de agentes activos adicionales (por ejemplo, hidroxodona e ibuprofeno), incluso cuando las propiedades físicas de los agentes activos (por ejemplo, sus solubilidades), difieren marcadamente unas de las otras. Las formulaciones pueden suministrarse a un paciente humano de una manera para proporcionar concentraciones efectivas de los agentes activos relativamente rápido y para proporcionar además una liberación sostenida para mantener los niveles de los agentes activos suficientes para tratar la condición o trastorno durante hasta aproximadamente 12 o más horas. Además, las formulaciones proporcionan un suministro sustancialmente completo del agente activo durante el periodo de liberación sostenida. Por ejemplo, las Figuras 6B y 7B muestran que la liberación esencialmente completa del agente activo ocurrió durante el periodo de la prueba de disolución. En consecuencia, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida para suministrar un agente farmacéuticamente activo a un paciente en necesidad del mismo, que comprende: 1) un componente de liberación sostenida y 2) un componente de liberación inmediata, en donde el componente de liberación inmediata no es un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. De manera preferida, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata están adaptados para liberarse como un sólido erosionable. En una modalidad preferida, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación " 'inmediata se proporcionan en un solo mecanismo. En ciertas modalidades, el i componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación ascendente del agente activo. En aún otras modalidades, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación del orden cero del agente activo. Las formas de dosificación de liberación sostenida son particularmente útiles para utilizarse con agentes farmacéuticamente activos que tienen una baja solubilidad en agua. En ciertas modalidades, el agente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad en agua menor que 10 mg/ml a 25°C. Una clase de agentes activos preferidos incluye los agentes antiinflamatorios no esferoidales, pero también incluye agentes activos adicionales, que pueden combinarse con estos agentes activos, y otros agentes activos, tales como antibióticos o antiepilépticos, por ejemplo. En las modalidades preferidas, el agente farmacéuticamente activo está presente en el sólido erosionable a una alta carga del fármaco. En las modalidades particulares, la alta carga del fármaco es de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso. En otras modalidades, la alta carga del fármaco es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en peso, o de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso. En las modalidades preferidas, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. El sólido erosionable también puede comprender opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente. En las modalidades adicionales, el agente farmacéuticamente activo se libera en una cantidad del componente de liberación inmediata que es controlada por las proporciones relativas del desintegrante, el agente de aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo. En un aspecto preferido, se proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida para suministrar un agente antiinflamatorio no esteroidal a un paciente en necesidad del mismo, que comprende: 1 ) un componente de liberación sostenida y 2) un componente de liberación inmediata, en donde el componente de liberación inmediata no es un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. En las modalidades preferidas, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata están adaptados para liberarse como un sólido erosionable. En otro aspecto, tanto el componente de liberación sostenida como el componente de liberación inmediata, se proporcionan en un solo mecanismo. En las modalidades particulares, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación ascendente del agente antiinflamatorio no esteroidal. En las modalidades adicionales, el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación de orden cero del agente antiinflamatorio no esteroidal. En las modalidades preferidas, el agente antiinflamatorio no esteroidal es un ácido arilo propiónico o un inhibidor de la COX-2. De manera preferida, el ácido aril propiónico es benoxaprofeno, decibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxol u oxaprozina, derivados de los mismos, o mezclas de los mismos, y un agente antiinflamatorio no esteroidal ejemplar es el ibuprofeno. En las modalidades preferidas, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. El sólido erosionable puede comprender opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente. En las modalidades adicionales, el agente antiinflamatorio no esteroidal se libera en una cantidad del componente de liberación inmediata que es controlada por las proporciones relativas del desintegrante, el agente aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo. En las modalidades preferidas, el sólido erosionable comprende un desintegrante, un agente aglutinante y opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente. En las modalidades adicionales preferidas, el agente aglutinante es una hidroxialquilcelulosa, una hidroxialquilalquilcelulosa o una polivinilpirrolidona. En otras modalidades, el osmoagente es un azúcar de bajo peso molecular, tal como sorbítol o manitol, o una sal. De manera preferida, el osmoagente, si está presente, está presente en el sólido erosionable a un porcentaje en peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%. De manera preferida, el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% en peso. Los desintegrantes preferidos incluyen croscarmelosa sódica, crospovidona o alginato de sodio, y lo similar. En las modalidades adicionales, el sólido erosionable comprende además un agente tensioactivo no ¡ónico o iónico. De manera preferida, el agente tensioactivo está presente en aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% por ciento en peso en el sólido erosionable. Los agentes tensioactivos no iónicos preferidos incluyen poloxámeros o esteres de ácidos grasos de polioxietileno, o mezclas de los mismos. Los agentes tensioactivos iónicos preferidos incluyen sales alcalinas de sulfatos de alquilo de C8-C?8. En las modalidades ejemplares, el sólido erosionable comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de una hidroxialquilcelulosa tal como hidroxipropilcelulosa, de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de un desintegrante tal como croscarmelosa sódica, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de un agente tensioactivo iónico tal como laurilsulfato de sodio. En las modalidades adicionales, el sólido erosionable comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de una polivinilpirrolidona, de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de un desintegrante tal como croscarmelosa sódica, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de un agente tensioactivo iónico tai como lauriisulfato de sodio. En aún otras modalidades, las formas de dosificación de liberación sostenida se proporcionan que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación repentina del agente farmacéuticamente activo sin la presencia de un recubrimiento del fármaco. De manera preferida, la forma de dosificación proporciona una liberación repentina de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del agente farmacéuticamente activo en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de liberación en la primera hora después de la administración oral. En las modalidades particulares, el agente farmacéuticamente activo tiene una baja solubilidad en agua, y en ciertas modalidades, el agente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad en agua menor que 10 mg/ml a 25°C. De manera preferida, el agente farmacéuticamente activo está presente en el sólido erosionable a una alta carga del fármaco. La alta carga del fármaco es típicamente de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso, y en las modalidades particulares, la carga del fármaco es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en peso. En otras modalidades, la carga del fármaco es de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso. En las modalidades particulares, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. En las modalidades adicionales, el sólido erosionable comprende opcionalmente además, un agente tensioactivo y/o un osmoagente. La liberación repentina puede controlarse por las proporciones relativas del desintegrante, ei agente aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo. En otro aspecto, la velocidad de liberación del agente * farmacéuticamente activo puede modularse por la presencia de un . osmoagente en el sólido erosionable. En las modalidades adicionales, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente • farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado. La velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo puede modularse por la presencia de un osmoagente en el sólido erosionable. En aún otras modalidades, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y están adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado. La velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo en la primera hora puede controlarse por la cantidad del osmoagente, el agente aglutinante y el desintegrante presentes en el sólido erosionable. En las modalidades adicionales, se proporcionan formas de dosificación de liberación sostenida que comprenden un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptadas para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado. La velocidad de liberación del agente farmacéuticamente activo en la primera hora puede controlarse por las velocidades relativas de hidratación del osmoagente, el agente aglutinante y el desintegrante « presentes en el sólido erosionable. En las modalidades preferidas, el agente farmacéuticamente activo es un agente antiinflamatorio no esteroidal. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de liberación en la primera hora después de la administración oral. En otras modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación. De manera preferida, el sólido erosionable comprende un desintegrante y un agente aglutinante. El sólido erosionable también puede comprender un agente tensioactivo y un osmoagente. El agente tensioactivo puede ser un agente tensioactivo no iónico o iónico. De - manera preferida, el agente tensíoactívo ¡ónico es una sal alcalina de un sulfato de alquilo de C8-C?s, y el agente tensioactivo no iónico es un poloxámero o un éster de ácido graso de polioxietileno, o mezclas de los mismos. La forma de dosificación puede proporcionar la liberación sostenida de los agentes activos durante al menos 4 horas, de manera más preferida durante al menos 6-12 horas o más, y liberación sostenida puede mantenerse durante 12-16 horas si se desea. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación del orden cero de " "aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas después de la - administración, y en ciertas modalidades, la forma de dosificación proporciona una liberación del orden cero de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas después de la administración. De manera preferida, la forma de dosificación libera aproximadamente 90% del agente activo en menos que aproximadamente 12 horas. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación del orden cero durante al menos una porción del periodo de suministro. En otras modalidades, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación ascendente durante al menos una porción del periodo de suministro. De manera preferida, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación inicial más rápida, seguida por una velocidad de liberación de orden cero del agente activo restante. En otras modalidades preferidas, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación inicial lenta seguida por una velocidad de liberación ascendente del agente activo restante. En aún otras modalidades, la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación inicial rápida seguida por una velocidad de liberación más lenta y una velocidad de liberación ascendente del agente activo restante. Las formas de dosificación de liberación sostenida también se describen, en donde la forma de dosificación comprende: (1 ) una pared semipermeable que define una cavidad y que incluye un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma; (2) una capa del fármaco que * comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo tal " como un agente antiinflamatorio no esteroidal contenido dentro de la cavidad y . localizado adyacente al orificio de salida; (3) una capa de desplazamiento de empuje contenida dentro de la cavidad y localizada distal del orificio de salida; (4) una capa que fomenta el flujo entre la superficie interna de la pared semipermeable y al menos la superficie externa de la capa del fármaco que está opuesta a la pared; en donde la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación in vitro del agente activo, de manera preferida, un agente antiinflamatorio no esteroidal, durante hasta aproximadamente 12 horas a aproximadamente 16 horas después de ponerse en contacto con agua en el medio de uso. En las modalidades preferidas, la forma de dosificación proporciona además una liberación inmediata del agente antiinflamatorio no esteroidal sin la presencia de un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata. En las modalidades particulares, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de ia forma de dosificación. En las modalidades adicionales, la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del agente antiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación. También se describen métodos para proporciona una liberación sostenida de un agente farmacéuticamente activo, que comprenden administrar oralmente a un paciente en necesidad del mismo, al menos una modalidad de las formas de dosificación de liberación sostenida descritas en la presente. También se describen métodos para proporcionar una dosis efectiva de un agente antiinflamatorio no esteroidal a un paciente en necesidad del mismo, durante un periodo extendido, que comprende administrar oralmente a un paciente en necesidad del mismo, una forma de dosificación de liberación sostenida descrita en la presente. También se describen métodos para controlar la cantidad y velocidades de liberación de un agente farmacéuticamente activo liberado de una forma de dosificación de liberación sostenida, en un modo de liberación inmediata y en un modo de liberación sostenida. Las formas de dosificación de liberación sostenida también pueden utilizarse para administrar agentes farmacéuticamente activos adicionales, tales como analgésicos opioides, en combinación con otros agentes activos. En una modalidad preferida, un analgésico no opioide se combina con un analgésico opioide en una forma de dosificación de liberación sostenida, y la liberación de ambos agentes puede proporcionarse a velocidades proporcionales a sus cantidades respectivas en la forma de dosificación. Las modalidades de las formas de dosificación de liberación sostenida y los métodos para utilizarlas se describen con mayor detalle a continuación.

Recubrimiento del fármaco para la liberación inmediata de los agentes terapéuticos Las formulaciones del recubrimiento del fármaco pueden incluirse opcionalmente en las formas de dosificación descritas en la presente, y proporcionan la liberación inmediata de los agentes activos, junto con la liberación sostenida de los agentes activos proporcionada por el componente de liberación sostenida. Cualesquier formulaciones de recubrimiento del fármaco conocidas en la técnica pueden utilizarse en conjunto con las formas de dosificación inventivas descritas en la presente, y pueden incluir cualquier agente farmacéutico o combinaciones de agentes, ya sean solubles o insolubles, y a cualquier carga del fármaco. Ciertas formulaciones de recubrimiento del fármaco preferidas se describen en la solicitud de patente copendiente, poseía comúnmente, no. de serie 60/506,195, presentada como Expediente del Apoderado No. ARC 3363 P1 , en Septiembre 26, del 2003, incorporada como referencia en la presente en su totalidad. Para ciertos recubrimientos del fármaco preferidos, brevemente, el recubrimiento del fármaco puede formarse de una formulación del recubrimiento acuoso e incluye al menos un fármaco insoluble y un agente que forma una película soluble en agua. Dos o más fármacos insolubles o uno o más fármacos insolubles en combinación con uno o más fármacos solubles pueden incluirse en el recubrimiento del fármaco. En una modalidad preferida, el recubrimiento del fármaco incluye un fármaco ¡nsoluble y un fármaco soluble. En una modalidad preferida, el fármaco ¡nsoluble incluido en el recubrimiento del fármaco es un analgésico no opioide, con el ibuprofeno siendo un fármaco ¡nsoluble particularmente preferido. En una modalidad preferida adicional, el fármaco soluble incluido en el recubrimiento del fármaco es un analgésico opioide, con la hidrocodona, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, codeína y metadona siendo los fármacos solubles particularmente preferidos. En las modalidades preferidas, el recubrimiento del fármaco incluye de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso del fármaco insoluble, con los recubrimientos que exhiben una carga del fármaco ¡nsoluble de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso siendo particularmente preferidos. La cantidad total del fármaco soluble incluido en el recubrimiento del fármaco, varía de manera preferida de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 15% en peso del fármaco soluble, y los recubrimientos dei fármaco que incluyen aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso del fármaco soluble, son los más preferidos. La cantidad total del fármaco insoluble incluido en un recubrimiento del fármaco que incorpora tanto los fármacos solubles como insolubles, varía de manera preferida de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 96.5% en peso, con los recubrimientos del fármaco que incluyen de aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 89.5% en peso del fármaco insoluble, siendo los más preferidos, y los recubrimientos del fármaco que Incluyen de aproximadamente 89% en peso a aproximadamente 90% en peso del fármaco ¡nsoluble siendo más preferidos. La cantidad total de los fármacos incluidos en el recubrimiento del fármaco * varía de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso, y - en las modalidades preferidas, la cantidad total del fármaco incluida en el recubrimiento del fármaco varía de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso. En una modalidad preferida, el fármaco ¡nsoluble incluido en el recubrimiento del fármaco es un analgésico no opioide. El analgésico no opioide preferido incluye ibuprofeno y acetaminofen, entre otros. En una modalidad preferida adicional, el fármaco soluble incluido en el recubrimiento del fármaco es un analgésico opioide, con la hidrocodona, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, codeína y la metadona siendo los fármacos solubles particularmente preferidos.

El agente que forma la película incluido en el recubrimiento del fármaco es soluble en agua, y constituye de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso del recubrimiento del fármaco, con los recubrimientos dei fármaco que tienen aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso del agente que forma la película siendo preferidos. El agente que forma la película Incluido en un recubrimiento del fármaco es soluble en agua y trabaja, de manera preferida, para solubilizar el fármaco insoluble incluido en el recubrimiento del fármaco. Además, el agente que forma la película incluido en un recubrimiento del fármaco, puede elegirse de manera que el agente que forma la película forma una solución sólida con uno o más fármacos insolubles incluidos en el recubrimiento del fármaco. Se u "cree que las características de la carga del fármaco y que forman la película * de un recubrimiento de! fármaco, se mejoran seleccionando un agente que forma la película que forma una solución sólida con al menos uno o más fármacos insolubles incluidos en el recubrimiento del fármaco. Un fármaco disuelto a nivel molecular dentro del agente que forma la película (una solución sólida), también se espera que sea más fácilmente biodisponible debido a que conforme el recubrimiento del fármaco se rompe o disuelve, el fármaco se libera hacia el tracto gastrointestinal, y se presenta al tejido mucoso gastrointestinal como moléculas discretas. En una modalidad preferida, el agente que forma la película incluido en el recubrimiento del fármaco es un polímero que forma una película o una combinación de polímeros, que incluye al menos un polímero que forma la película. Los materiales poliméricos utilizados como el agente que forma la película de un recubrimiento del fármaco, son solubles en agua. Los ejemplos de materiales poliméricos solubles en agua que pueden utilizarse como el polímero que forma la película de un recubrimiento del fármaco incluyen, de manera no exclusiva, hidroxipropilmetil celulosa ("HPMC"), HPMC de bajo peso molecular, hidroxipropil celulosa ("HPC") (por ejemplo, Klucel®), hidroxietil celulosa ("HEC") (por ejemplo, Natrasol®), copovidona (por ejemplo, Koliidon® VA 64), y copolímero de injerto de PVA- PEG (por ejemplo, Kollicoat® IR), y combinaciones de los mismos. Puede utilizarse una combinación o mezcla polimérica como el agente que forma la película, con el fin de lograr un recubrimiento del fármaco que tiene " características que no pueden lograrse utilizando un solo polímero que forma . la película, en combinación con un fármaco o fármacos a ser incluidos en el recubrimiento del fármaco. Por ejemplo, las combinaciones de HPMC y copovidona, proporcionan un agente que forma la película que permite la formación de recubrimientos del fármaco que no sólo exhiben características deseables de carga del fármaco, sino también proporcionan recubrimientos que son estéticamente placenteros y exhiben propiedades físicas deseables. El recubrimiento del fármaco también puede incluir un mejorador de la viscosidad. Debido a que el recubrimiento del fármaco es un recubrimiento acuoso que incluye un fármaco insoluble, el recubrimiento del fármaco está recubierto típicamente a partir de una formulación de una suspensión acuosa. Con el fin de proporcionar un recubrimiento del fármaco con una distribución del fármaco sustancialmente uniforme a partir de una formulación de suspensión, sin embargo, la formulación de la suspensión debe proporcionar una dispersión sustancialmente uniforme del fármaco insoluble incluido en el recubrimiento. Dependiendo de las cantidades relativas y de la naturaleza del agente que forma la película y de los fármacos incluidos en un recubrimiento del fármaco, puede incluirse un mejorador de la viscosidad en un recubrimiento del fármaco, para facilitar la creación de una formulación de recubrimiento que exhiba suficiente viscosidad, para proporcionar una dispersión del fármaco sustancialmente uniforme y facilitar la producción de un recubrimiento del fármaco que tenga una distribución sustancialmente uniforme del fármaco insoluble. Un mejorador de la ' * viscosidad incluido en un recubrimiento del fármaco, es de manera preferida s soluble en agua y puede ser un agente que forme la película. Los ejemplos de mejoradores de la viscosidad que pueden utilizarse en un recubrimiento del fármaco incluyen, de manera no exclusiva, HPC (por ejemplo, Klucel®), HEC (por ejemplo, Natrasol®), productos de resina solubles en agua Polyox® y combinaciones de los mismos. La cantidad precisa del material que mejora la viscosidad incluido en el recubrimiento del fármaco variará, dependiendo de las cantidades y tipo del polímero que forma la película y los materiales del fármaco a ser utilizados en el recubrimiento del fármaco. Sin embargo, en donde se incluye un recubrimiento del fármaco, un mejorador de la viscosidad constituirá típicamente 5% en peso o menos, del recubrimiento del fármaco.

De manera preferida, un recubrimiento del fármaco incluye 2% en peso o menos del mejorador de la viscosidad, y en las modalidades particularmente preferidas, el recubrimiento del fármaco incluye 1% en peso o menos del mejorador de la viscosidad. El recubrimiento del fármaco también puede incluir un agente desintegrante que incrementa la velocidad a la cual el recubrimiento del fármaco se desintegra después de la administración. Debido a que el recubrimiento del fármaco incluye típicamente una gran cantidad de fármaco insoluble, el recubrimiento del fármaco puede no romperse o desintegrarse tan rápidamente como se desea después de la administración. Un agente desintegrante incluido en un recubrimiento es un material que aumenta de r tamaño con el agua, que trabaja para comprometer estructuralmente el recubrimiento conforme el agente desintegrante absorbe el agua y aumenta de tamaño. Los agentes desintegrantes que pueden utilizarse en el recubrimiento del fármaco incluyen, de manera no exclusiva, almidones modificados, celulosa modificada y materiales de polivinilpirrolidona reticulados. Los ejemplos específicos de agentes desintegrantes que pueden utilizarse en el recubrimiento del fármaco y que están comercialmente disponibles incluyen Ac-Di-Sol®, Avicel® y PVP XL-10. En donde se incluye en el recubrimiento del fármaco, un agente desintegrante constituye típicamente hasta aproximadamente 6% en peso del recubrimiento, con los recubrimientos que incorporan de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso siendo preferidos, y los recubrimientos que incorporan de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 3% en peso siendo particularmente preferidos. El recubrimiento del fármaco también puede incluir un agente tensioactivo para incrementar la velocidad con la cual el recubrimiento del fármaco se disuelve o erosiona después de la administración. El agente tensioactivo sirve como un agente "humectante", que permite que los líquidos acuosos se dispersen más fácilmente a través, o penetren el recubrimiento del fármaco. Los agentes tensioactivos adecuados para utilizarse en un recubrimiento del fármaco son, de manera preferida, sólidos a 25°C. Los ejemplos de agentes tensioactivos que pueden utilizarse en el recubrimiento dei fármaco incluyen, de manera no exclusiva, polímeros con superficie activa, * tales como agentes tensioactivos de Poloxámero y Pluronic®. En donde un « agente tensioactivo se incluye en un recubrimiento del fármaco, el agente tensioactivo constituirá típicamente hasta aproximadamente 6% en peso del recubrimiento del fármaco, con los recubrimientos del fármaco que incluyen aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso del agente tensioactivo siendo preferidos, y los recubrimientos del fármaco que incluyen aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso del agente tensioactivo siendo particularmente preferidos. En una modalidad del recubrimiento del fármaco, el agente que forma la película incluye una combinación de polímeros formada de copovídona y HPMC. En donde se utiliza una combinación de polímeros como el agente que forma la película del recubrimiento del fármaco, las cantidades de copovidona y HPMC pueden variar, como se desee, para lograr un recubrimiento del fármaco que tenga las características físicas y de carga del fármaco, deseadas. Sin embargo, en donde el agente que forma la película incluido en un recubrimiento dei fármaco está formado de una combinación de copovidona y HPMC, la copovidona y la HPMC están incluidas, de manera preferida, a una relación de peso/peso de aproximadamente 0.6:1 a aproximadamente 0.7:1 de copovidona a HPMC, con una relación de peso/peso de 1 :1.5 siendo más preferida. Las combinaciones de HPMC y copovidona proporcionan recubrimientos del fármaco que son estéticamente placenteros y se cree que son suficientemente robustos para soportar el procesamiento adicional y una vida útil extendida. Además, se cree que la * copovidona puede trabajar para solubilizar el fármaco insoluble incluido en un * recubrimiento del fármaco, proporcionando un recubrimiento del fármaco que incluye una solución sólida del fármaco insoluble. En otra modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye una combinación de HPMC y copovidona como el agente que forma la película, un fármaco insoluble, y un fármaco soluble. En un ejemplo específico de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco puede incluir un fármaco ¡nsoluble tal como un analgésico no opioide y un fármaco soluble tal como un analgésico opioide. Una forma de dosificación que incluye la combinación de un analgésico no opioide y un analgésico opioide, proporciona una combinación de acciones analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas y antitusivas.

En modalidades adicionales, el recubrimiento del fármaco incluye una combinación de HPMC y copovidona como el agente que forma la película, un analgésico no opioide insoluble, un analgésico opioide soluble y un agente que mejora la viscosidad o un agente desintegrante. En un ejemplo específico de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye entre aproximadamente 1 % en peso y aproximadamente 2% en peso de un agente que mejora la viscosidad, tal como HPC. En otro ejemplo de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 3% en peso del agente desintegrante, y aún otro ejemplo de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye entre 0.5% en peso y aproximadamente 3% en peso de un agente tensioactlvo. * " El recubrimiento del fármaco no sólo es capaz de alcanzar una • alta carga del fármaco, sino que en donde el recubrimiento del fármaco incluye dos o más diferentes fármacos, se ha encontrado que el recubrimiento del fármaco libera los diferentes fármacos en cantidades que son directamente proporcionales a las cantidades de los fármacos incluidas en el recubrimiento del fármaco. La liberación proporcional se observa incluso en donde los fármacos que exhiben características de solubilidad drásticamente diferentes, tales como acetaminofen y hidrocodona, se incluyen en el recubrimiento del fármaco. Además, un recubrimiento del fármaco libera sustancialmente todo el fármaco incluido en el mismo. Tales características de desempeño facilitan el desempeño del suministro del fármaco confiable y predecible, y permiten la formulación de recubrimientos de fármaco que suministren dos o más fármacos a una amplia gama de diferentes proporciones. En otro aspecto, puede utilizarse una formulación de recubrimiento para proporcionar un recubrimiento del fármaco. La suspensión del recubrimiento incluye el material utilizado para formar un recubrimiento del fármaco que se disuelve o suspende, dependiendo del material, dentro de uno o más solventes o soluciones. El uno o más solventes incluidos en una suspensión de recubrimiento son solventes no orgánicos, y de manera preferida, son solventes acuosos. Los solventes acuosos que pueden utilizarse en una suspensión de recubrimiento incluyen, de manera no > exclusiva, agua purificada, agua con pH ajustado, agua acidificada o soluciones amortiguadoras acuosas. En una modalidad preferida, el solvente acuoso Incluido en una suspensión de recubrimiento es agua purificada USP. La formulación del recubrimiento es, de manera preferida, una formulación acuosa y evita los problemas potenciales y las desventajas que pueden resultar del uso de solventes orgánicos en las composiciones de recubrimiento de la formulación. Puesto que el recubrimiento del fármaco incluye al menos un fármaco insoluble, la formulación de recubrimiento se prepara típicamente como una suspensión acuosa o utilizando cualquier procedimiento adecuado, y en las modalidades preferidas, la formulación de recubrimiento se formula para facilitar la producción de los recubrimientos del fármaco mediante un procedimiento de recubrimiento conocido, tal como, por ejemplo, recubrimiento en artesa, recubrimiento en lecho fluido o cualesquier otros procedimientos de recubrimiento estándar, adecuados para proporcionar un recubrimiento del fármaco. Aunque la cantidad precisa del solvente utilizado en una suspensión de recubrimiento puede variar dependiendo de, por ejemplo, los materiales a ser incluidos en el recubrimiento del fármaco terminado, el desempeño del recubrimiento deseado de la suspensión de recubrimiento y las características físicas deseadas del recubrimiento del fármaco terminado, una suspensión de recubrimiento incluye típicamente hasta aproximadamente 30% en peso de contenido de sólidos, con el resto de la suspensión de recubrimiento que consiste del solvente deseado. Una modalidad preferida de una suspensión de recubrimiento incluye " aproximadamente 80% en peso de un solvente acuoso deseado y * aproximadamente 20% en peso de contenido de sólidos. La suspensión de recubrimiento se formula para exhibir una viscosidad que es suficientemente baja para facilitar el recubrimiento por aspersión del recubrimiento del fármaco, aunque suficientemente alta para mantener una dispersión sustancialmente uniforme del fármaco insoluble incluido en la suspensión del recubrimiento durante un procedimiento de recubrimiento. En la preparación de una formulación de recubrimiento, el fármaco cargado en la formulación de recubrimiento, puede proporcionarse en forma micronizada. Al reducir el tamaño de la partícula del fármaco cargado en una formulación de recubrimiento, se puede alcanzar un recubrimiento del fármaco más cosméticamente liso. Además, al reducir el tamaño de partícula del material del fármaco cargado en una formulación de recubrimiento, la velocidad de disolución del fármaco cuando se libera del recubrimiento del fármaco preparado por la formulación del recubrimiento puede mejorarse, particularmente cuando el fármaco es un fármaco insoluble. En una modalidad de la formulación de recubrimiento, la formulación de recubrimiento incluye un material del fármaco micronizado que exhibe un tamaño de partícula promedio menor que 100 mieras. En otra modalidad, la formulación de recubrimiento incluye un material del fármaco micronizado que exhibe un tamaño de partícula promedio menor que 50 mieras, y en aún otra modalidad, la formulación de recubrimiento incluye un material de fármaco micronizado que exhibe un tamaño de partícula promedio menor que 10 mieras. La micronización del material del fármaco puede lograrse fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, procedimientos conocidos de molienda con perlas, molienda de chorro o microprecipltación, y el tamaño de la partícula puede medirse utilizando cualquier técnica de medición convencional del tamaño de la partícula, tal como fraccionamiento del flujo del campo de sedimentación, espectroscopia de correlación del fotón o centrifugación del disco. Los sólidos disueltos o suspendidos en una formulación de recubrimiento, se cargan en la formulación de recubrimiento en las mismas cantidades relativas que se utilizan en un recubrimiento del fármaco. Por ejemplo, el fármaco incluido en una formulación de recubrimiento constituye de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento. En las modalidades preferidas, el fármaco incluido en una formulación de recubrimiento constituye de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento. El agente que forma la película incluido en una formulación de recubrimiento constituye de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento, y en las modalidades preferidas, el agente que forma la película incluido en una formulación de recubrimiento constituye de aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento. En donde se incluye, el mejorador de la viscosidad constituirá típicamente 5% en peso, o menos de los sólidos incluidos en una formulación de recubrimiento. Las formulaciones de recubrimiento en donde el mejorador de la viscosidad constituye 2% en peso, o menos de los sólidos se prefieren, y en las modalidades particularmente preferidas, un mejorador de la viscosidad incluido en una formulación de recubrimiento constituye 1% en peso o menos de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. Si el recubrimiento a ser formado por la formulación de recubrimiento va a incluir un agente desintegrante, el agente desintegrante constituye típicamente hasta aproximadamente 6% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. En las modalidades preferidas, un agente desintegrante constituirá de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento, y en las modalidades particularmente preferidas de una formulación de recubrimiento que incluye un agente desintegrante, el agente desintegrante constituye de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. En donde un agente tensioactivo se incluye en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, el agente tensioactivo constituirá típicamente hasta aproximadamente 6% en peso de ios sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. De manera preferida, si un agente tensioactivo se incluye en una formulación de recubrimiento, el agente tensioactivo constituirá de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento, y en las modalidades particularmente preferidas de una formulación de recubrimiento que incluye un agente tensioactivo, el agente tensioactivo constituye de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento.

Formas de dosificación de liberación sostenida que contienen agentes farmacéuticamente activos La tecnología OROS® proporciona formas de dosificación de liberación sostenida afinables, que pueden proporcionar la liberación sostenida de uno o más agentes activos, con o sin el uso de un recubrimiento del fármaco que proporcione la liberación inmediata del fármaco. Varios tipos de distribuidores osmóticos incluyen bombas osmóticas elementales, tales como aquéllas descritas en la Patente de E.U.A. No. 3,845,770, minibombas osmóticas tales como aquéllas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,995,631 , 4,034,756 y 4,111 ,202, y sistemas osmóticos con múltiples cámaras, referidos como bombas osmóticas de empuje-atracción, empuje- fusión y barra de empuje, tales como aquéllas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,320,759, 4,327,725, 4,449,983, 4,765,989 y 4,940,465, 6,368,626 de Bhatt, todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Las adaptaciones específicas de OROS® que pueden utilizarse de manera preferida, incluyen el Sistema Push-Stick de OROS®. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que la operación es sustancialmente independiente del pH y continúa así, a la velocidad determinada * osmóticamente a través de un periodo extendido incluso conforme la forma de * dosificación transita por el tracto gastrointestinal y encuentra diferentes microambientes que tienen valores de pH significativamente diferentes. La liberación sostenida puede proporcionarse durante tiempos tan cortos como pocas horas o tan largos como la forma de dosificación resida en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación osmótica, en general, utilizan ia presión osmótica para generar una fuerza de impulsión para absorber el fluido en un compartimiento formado, al menos en parte, por una pared semipermeable que permite la difusión libre del fluido, pero no del fármaco o los osmoagentes, si están presentes. En estas formas de dosificación osmóticas, el depósito del agente activo, está formado típicamente con un compartimiento del agente activo, que contiene un agente farmacéutico en la forma de un sólido, líquido o suspensión, como pueda ser el caso, y un compartimiento de "empuje" expandible de un polímero hidrofílico que se impregnará del fluido del estómago, aumentará de tamaño e impulsará el agente activo fuera de la forma de dosificación y hacia el medio de uso. Una revisión de tales formas de dosificación se encuentra en Santus y Baker (1995), "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Reléase 35:1-21 , incorporada en su totalidad como referencia en la presente. En particular, las siguientes Patentes de E.U.A., poseídas por el cesionario de la presente solicitud, ALZA Corporation, dirigidas a formas de dosificación osmótica, cada una incorporada en su totalidad en la presente: Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899 3,995,631 ; 4,008,719; 4,111 ,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801 ; 4,578,075 4,681 ,583; 5,019,397; 5,156,850; 5,912,268; 6,375,978; 6„368,626 6,342,249; 6,333,050; 6,287,295; 6,283,953; 6,270,787; 6,245,357; y 6,132,420. El núcleo de la forma de dosificación comprende típicamente una capa del fármaco que comprende una composición seca o una composición sustancialmente seca formada por la compresión del agente aglutinante y los agentes analgésicos como una capa y la capa expandible o de empuje como la segunda capa. Por "composición seca" o "composición sustancialmente seca", se entiende que la composición que forma la capa del fármaco de la forma de dosificación se expulsa de la forma de dosificación en un estado similar a un émbolo, la composición es suficientemente seca o tan altamente viscosa que no fluye fácilmente como una corriente líquida de la forma de dosificación bajo la presión ejercida por la capa de empuje. La capa del fármaco misma tiene muy poca actividad osmótica con relación a la capa de empuje, puesto que el fármaco, el agente aglutinante y el desintegrante no están bien hidratados, y la capa del fármaco no fluye fuera de la forma de dosificación como una pasta o suspensión. La capa del fármaco se expone al medio de uso como una composición erosionable, en contraste con las formas de dosificación osmóticas alternas, en las cuales la capa del fármaco se expone al medio de uso como una pasta o suspensión. La capa del fármaco es una composición erosionable debido a que incluye muy poco, si es que algún osmoagente, debido a la alta carga del fármaco proporcionada, así como a la solubilidad deficiente del fármaco a ser suministrado. El núcleo de la forma de dosificación comprende típicamente una capa del fármaco que comprende una composición seca formada por la compresión del agente aglutinante y los agentes analgésicos como una capa, y la capa expandible o de empuje como la segunda capa. Por "composición seca" o "composición sustancialmente seca", se entiende que la composición que forma la capa del fármaco de la forma de dosificación se expulsa de la forma de dosificación en un estado similar a un émbolo, la composición es suficientemente seca o tan altamente viscosa que no fluye fácilmente como una corriente líquida de la forma de dosificación bajo la presión ejercida por la capa de empuje. La capa del fármaco misma tiene muy poca actividad osmótica con relación a la capa de empuje, puesto que el fármaco, el agente aglutinante y el desintegrante no están bien hidratados, y la capa del fármaco no fluye fuera de la forma de dosificación como una pasta o suspensión. La capa del fármaco se expone al medio de uso como una composición erosionable, en contraste con las formas de dosificación osmóticas alternas, en las cuales la capa del fármaco se expone al medio de uso como una pasta o suspensión. La capa del fármaco es una composición erosionable debido a que incluye muy poco, si es que algún osmoagente, debido a la alta carga del fármaco proporcionada, así como a la solubilidad deficiente del fármaco a ser suministrado. Las técnicas de compresión son bien conocidas en la técnica y se ejemplifican en el Ejemplo 1. La capa expandible empuja la capa del fármaco del orificio de salida conforma la capa de empuje se impregna de fluido del medio de uso, y la capa de fármaco expuesta se erosionará para liberar el fármaco hacia el medio de uso. Esto puede observarse con referencia a la Figura 1. Tras la liberación de la forma de dosificación, la capa del fármaco se impregna de agua, causando que el desintegrante aumente de tamaño y los agentes solubles se disuelvan, permitiendo que el sólido erosionable se disperse y los agentes analgésicos se disuelvan en el fluido en el medio de uso. Esta formulación de "barra de empuje", es una forma de dosificación preferida y se describe con mayor detalle a continuación. Una modalidad particular de la forma de dosificación osmótica comprende: una pared semipermeable que define una cavidad y que incluye un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma, una capa del fármaco que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, un analgésico opioide y una analgésico no opioide) contenido dentro de la cavidad y localizado adyacente al orificio de salida, una capa de desplazamiento de empuje contenida dentro de la cavidad y localizada distal del orificio de salida, y una capa que fomenta el flujo entre la superficie interna del pared semipermeable y al menos la superficie externa de la capa del fármaco que está opuesta a la pared. La forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación in vitro del analgésico opioide y el analgésico no opioide de hasta aproximadamente 12 horas o más larga después de ponerse en contacto con agua en el medio de uso.

Composición de las formas de dosificación osmóticas Una modalidad preferida de una forma de dosificación de esta invención que tiene la configuración de "barra de empuje", se ilustra en la Figura 1 antes de su administración a un sujeto, durante la operación y después del suministro del agente activo. La forma de dosificación comprende una pared que define una cavidad y un orificio de salida. Dentro de la cavidad y alejada del orificio de salida, está una capa de desplazamiento de empuje, y una capa del fármaco está localizada dentro de la cavidad adyacente al orificio de salida. Una capa que fomenta el flujo, se extiende al menos entre la capa del fármaco y la superficie interna de la pared, y puede extenderse entre la superficie interna de la pared y la capa de desplazamiento de empuje. La forma de dosificación está típicamente a una alta carga del fármaco, es decir, 60% o mayor, pero más generalmente 70% o mayor del agente activo en la capa del fármaco, basándose en el peso total de la capa del fármaco, y está expuesta al medio de uso como una composición erosionable. La capa del fármaco comprende una composición formada de un fármaco relativamente insoluble y puede combinarse con fármacos adicionales con la misma solubilidad o con diferente solubilidad. Una modalidad particular incluye un analgésico opioide y un analgésico no opioide en combinación con un desintegrante, un agente aglutinante, opcionalmente un agente tensioactivo y/o un osmoagente, y mezclas de los mismos. El agente aglutinante es generalmente un polímero hidrofíiico que contribuye a la velocidad de liberación del agente activo y al patrón de suministro controlado, tal como una hidroxialquilcelulosa, una hidroxipropilalquilcelulosa, un óxido e poli(alquileno) o una polivinilpirrolidona, o mezclas de los mismos. Estos polímeros hidrofílicos se hidratan en la presencia de agua a velocidades variables, dependiendo de su sustitución química y pesos moleculares. Los ejemplos representativos de estos polímeros hidrofílicos son poli(óxidos de alquileno) de 100,000 a 750,000 de peso molecular promedio en número, incluyendo de manera no exclusiva, poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); poli(carboximetilcelulosas) de 40,000 a 400,000 de peso molecular promedio en número, representadas por la poli(carboximetilcelulosa alcalina), tales como poli(carboximetilce!ulosa sódica), poli(carboximeti!celuIosa potásica) y poli(carboximetilcelulosa de litio); hidroxialquilcelulosas de 9,200 a 125,000 de peso molecular promedio en número, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalquilcelulosas tales como hldroxipropilalquilcelulosa de 9,200 a 125,000 de peso molecular promedio en número, incluyendo de manera no exclusiva, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa; y poli(vinilpirrolidonas) de 7,000 a 75,000 de peso molecular promedio en número. Los preferidos entre estos polímeros son el poli(óxido de etileno) de 100,000-300,000 de peso molecular promedio en número, poli(vinilpirrolidonas) de 7,000 a 75,000 de peso molecular promedio en número e hidroxialquilcelulosas. Porrejemplo, las poli(vinilpirrolidonas) se conocen como polímeros que se hidratan rápido, mientras que las hidroxialquilcelulosas, particularmente la hidroxipropilcelulosa, son polímeros que se hidratan lentamente. Los portadores que se erosionan en el medio gástrico, es decir, los portadores bioerosionables, son especialmente preferidos. Los agentes tensioactivos y desintegrantes pueden utilizarse en el portador también. Los desintegrantes incluyen generalmente almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones reticulados, celulosas y polímeros. Los desintegrantes representativos incluyen almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato sódico, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa poco sustituida, ácido algínico, goma guar y lo similar. Un desintegrante preferido es la croscarmelosa sódica. Los agentes tensioactivos ejemplares son aquéllos que tienen un valor de HLB de entre aproximadamente 10-25, tales como el monoestearato de polietilenglicol 400, monolaurato de polioxietilen-4-sorbltan, monooleato de poliox¡etilen-20-sorbitan, monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitan, monolaurato de polioxietileno-20, estearato de polioxietileno-40, oleato de sodio y lo similar. Los agentes tensioactivos que son útiles, generalmente incluyen agentes tensioactivos iónicos, incluyendo agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos y agentes tensioactivos no iónicos. Los agentes tensioactivos no iónicos son preferidos en ciertas modalidades e incluyen, por ejemplo, estearatos de polioxilo tales como estearato de polioxilo 40, estearato de polioxilo 50, estearato de polioxilo 100, diestearato de polioxilo 12, diestearato de polioxilo 32 y diestearato de polioxilo 150 y otras series Myrj™ de agentes tensioactivos o mezclas de los mismos. Aún otra clase de agentes tensioactivos útiles para formar el fármaco disuelto son los copolímeros de tribloque de óxido de etileno/óxido de propileno/óxido de etileno, también conocidos como poloxámeros, que tienen la fórmula general HO(C2H40)a(-C3H60)b(C2H 0)aH, disponibles bajo los nombres comerciales Pluronic y Poloxámero. En esta clase de agentes tensioactivos, los extremos hidrofílicos del óxido de etileno de la molécula del agente tensioactivo y el bloque medio hidrofóbico de óxido de propileno de la molécula del agente tensioactivo sirven para disolver y suspender el fármaco. Estos agentes tensioactivos son sólidos a temperatura ambiente. Otros agentes tensioactivos útiles incluyen agentes tensioactivos de éster de azúcar, esteres de ácido graso de sorbitan, tales como monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan y otros agentes tensioactivos de las series Span™, esteres de ácido graso de glicerol tales como monoestearato de glicerol, derivados de polioxietileno tales como éteres de polioxietileno de alcoholes alifáticos de alto peso molecular (por ejemplo, Brij 30, 35, 58, 78 y 99), estearato de polioxietileno (autoemulsificante), derivado de lanolina de sorbitol de poiioxietileno 40, derivado de lanolina de sorbitol de polioxietileno 75, derivado de cera de abeja de sorbitol de polloxietileno 6, derivado de cera de abeja de sorbitol de polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol de polioxietileno 20, derivado de lanolina de sorbitol de polioxietileno 50, éter laurílico de polioxietileno 23, éter cetílico de polioxietileno 2 con hidroxianisol butilado, éter cetílíco de polioxietileno 10, éter cetílico de polioxietileno 20, éter estearílico de polioxietileno 2, éter estearílico de polioxietileno 10, éter estearílico de polioxietileno 20, estearílico de polioxietileno 21 , éter oleílico de polioxietileno 20, estearato de poiioxietileno 40, estearato de polioxietileno 50, estearato de polioxietileno 100, derivados de polioxietileno de esteres de ácido graso de sorbitan, tales como monoestearato de sorbitan de polioxietileno 4, triestearato de sorbitan de polioxietileno 20 y otras series Tween™ de agentes tensioactivos, fosfolípidos y derivados de ácidos grasos de fosfolípidos tales como lecitinas, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, monoésteres y monoglicéridos de propilenglicol, tales como monogiicérido de aceite de palma hidrogenado, monoglicérido de aceite de soya hidrogenado, monoglicérido de estearina de palma hidrogenado, monoglicérido vegetal hidrogenado, monoglicérido de aceite de semillas de algodón hidrogenado, monogliclérido de aceite de palma refinado, monoglicérido de aceite de soya parcialmente hidrogenado, monoglicérido de aceite de semilla de algodón, monoglicérido de aceite de girasol, monoglicérido de aceite de girasol, monoglicérido de aceite de cañóla, monoglicéridos succinilados, monoglicérido acetilado, monoglicérido de aceite vegetal hidrogenado acetilado, monoglicérido de aceite de coco hidrogenado acetilado, monoglicérido de aceite de soya * hidrogenado acetilado, monoestearato de glicerol, monoglicéridos con aceite de soya hidrogenado, monoglicéridos con aceite de palma hidrogenado, monoglicéridos succinilados y monoglicéridos, monoglicéridos y aceite de semilla de colza, monoglicéridos y aceites de semilla de algodón, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos con dióxido de silicio lactilato de estearoilo sódico monoéster de propilenglicol, esteres esteroidales de polioxietileno, series Triton-X de agentes tensioactivos producidos de octilfenol polimerizado con óxido de etileno, en donde el número "100" en la marca comercial está relacionado directamente con el número de unidades de óxido de etileno en la estructura (por ejemplo, Tritón X-100™ tiene un promedio de N = 9.5 unidades de óxido de etileno por molécula, con un peso molecular promedio de 625), y que tiene aductos en mol superiores e inferiores presentes en cantidades menores en los productos comerciales, así como compuestos que tienen una estructura similar al Tritón X-100™, incluyendo Igepal CA-630™ y Nonidet P-40M (NP-40™, N-lauroilsarcosina, sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) y lo similar. Cualquiera de los agentes tensioactivos anteriores puede incluir también conservadores opcionales agregados, tales como hidroxianisol butilado y ácido cítrico. Además, cualesquier cadenas de hidrocarbono en las moléculas de agente tensioactivo pueden estar saturadas y no saturadas, hidrogenadas o no hidrogenadas. Una familia de agentes tensioactivos especialmente preferida son los agentes tensioactivos de poloxámero, los cuales son copolímeros de tribloque a:b:a de óxido de etileno:óxido de propi!eno:óxido de etileno. La "a" y "b" representan el número promedio de unidades de monómero para cada * 'bloque de la cadena de polímero. Estos agentes tensioactivos están t comercialmente disponibles de BASF Corporation of Mount Olive, New Jersey, en una variedad de diferentes pesos moleculares y con diferentes valores de bloques "a" y "b". Por ejemplo, Lutrol® tiene un peso molecular que varía de 9,840 a 14,600 y en donde "a" es aproximadamente 101 y "b2 es aproximadamente 56, Lutrol F87 representa un peso molecular de 6,840 a 8,830, en donde "a" es 64 y "b" es 37, Lutrol F108 representa un peso molecular promedio de 12,700 a 17,400, en donde "a" es 141 y "b" es 44, y Lutrol F68 representa un peso molecular promedio de 7,680 a 9,510, en donde "a" tiene un valor de aproximadamente 80 y "b" tiene un valor de aproximadamente 27.

Otros agentes tensioactivos son los agentes tensioactivos de éster de azúcar, los cuales son esteres de azúcar de ácidos grasos. Tales agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen monoésteres de ácido grado de azúcar, diésteres, triésteres, tetraésteres de ácido graso de azúcar o mezclas de los mismos, aunque los mono y diésteres son los más preferidos. De manera preferida, los monoésteres de ácido graso de azúcar comprenden un ácido graso que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, que pueden ser ácidos grasos lineales o ramificados, o saturados o no saturados de Ce a C2 . Los ácidos grasos de C6 a C24 incluyen C6, C7, C8, C9, C10, Cu, C?2, C13, d4, C?5, C-I6, C?7, C18, C-i9, C20, C2?, C 2, C23 y C24 en cualquier subintervalo o combinación. Estos esteres se eligen de manera preferida de estearatos, behenatos, cocoatos, araquidonatos, palmitatos, miristatos, lauratos, carpratos, oleatos, lauratos y sus mezclas. De manera preferida, el monoéster de ácido graso de azúcar comprende al menos una unidad de sacárido, tal como sucrosa, maltosa, glucosa, fructosa, mañosa, galactosa, arabinosa, xilosa, lactosa, sorbitol, trehalosa o metilglucosa. Los esteres de disacárido tales como el éster de sucrosa son los más preferidos, e incluyen cocoato de sucrosa, monooctanoato de sucrosa, monodecanoato de sucrosa, mono o dilaurato de sucrosa, monomiristato de sucrosa, mono o dipalmitato de sucrosa, mono y distearato de sucrosa, mono, di o trioleato de sucrosa, mono o dilinoleato de sucrosa, poliésteres de sucrosa, tales como pentaoleato, hexaoleato, heptaoleato u octooleato de sucrosa, y esteres mezclados, tales como palmitato/estearato de sucrosa. Los ejemplos particularmente preferidos de estos agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen aquellos vendidos por la compañía Croda Inc de Persippany, NJ, bajo los nombres Crodesta F10, F50, F160 y F110 que denotan varias mezclas de mono, di y mono/diéster que comprende estereatós de sucrosa, fabricados utilizando un método que controla el grado de esterificación, tai como el descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,480,616.

Estos agentes tensioactivos de éster de azúcar preferidos proporcionan el beneficio adicional de facilidad de tableteado y granulación sin ensuciamiento. También puede hacerse uso de aquéllos vendidos por la • 'compañía Mitsubishi bajo el nombre de esteres de Azúcar Ryoto, por ejemplo, t bajo la referencia B370 que corresponde al behenato de sucrosa formado de 20% de monoéster y 80% de di, tri y poliéster. También pueden hacerse uso del mono y dipalmitato/estearato de sucrosa vendido por la compañía Goldschmidt bajo el nombre "Tegosoft PSE". También puede hacerse uso de una mezcla de estos varios productos. El éster de azúcar también puede estar presente en mezcla con otro compuesto no derivado de azúcar; y un ejemplo preferido incluye la mezcla de estearato de sorbitan y un cocoato de sucrosa vendido bajo el nombre "Arlatone 2121" por la compañía ICI. Otros esteres de azúcar incluyen, por ejemplo, trioleato de glucosa, di, tri, tetra o pentaoleato de galactosa, di, tri o tetralinoleato de arabinosa o di, tri o tetralinoleato de xilosa o mezclas de los mismos. Otros esteres de azúcar de ácidos grasos incluyen esteres de metilglucosa, incluyendo el distearato de metilglucosa y el poliglicerol-3, vendido por la compañía Goldschmidt, bajo el nombre de Tegocare 450. Los monoésteres de glucosa o maltosa también pueden incluirse, tales como el O-hexadecanoil-6-D-glucósido de metilo y la O-hexadecanoil-6-D-maltosa. Ciertos otros agentes tensioactivos de éster de azúcar incluyen esteres oxietilenados de ácido graso y de azúcar incluyen derivados oxietilenados tales como sesquiestearato de metilglucosa PEG-20, vendido bajo el nombre "Glucamate SSE20", por la compañía Amerchol. Una fuente de agentes tensioactivos, incluyendo agentes tensioactivos sólidos y sus propiedades está disponible en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Edición Internacional 1979 y en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers. Edición de Norteamérica 1979. Otras fuentes de información sobre ias propiedades de los agentes tensioactivos sólidos incluye BASF Technical Bulletin Pluronic & Tetronic Surfactants 1999 y General Characteristics of Surfactants from ICl Americas Bulletin 0-1-10/80 5M y Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM-1 K October 1993. Una de las características de los agentse tensioactivos tabuladas en estas referencias es el valor de HLB, o valor del equilibrio hidrofílico lipofílico. Este valor representa la hidrofilicidad relativa y la hidrofobicidad relativa de una molécula de agente tensioactivo. Generalmente, entre más alto es el valor de HLB, mayor es la hidrofilicidad del agente tensioactivo mientras que menor es el valor de HLB, mayor es la hidrofobicidad. Para las moléculas de Lutrol®, la fracción de óxido de etileno representa la porción hidrofílica y la fracción de óxido de propileno representa la fracción hidrofóbica. Los valores de HLB del Lutrol F127, F87, F108 y F68 son respectivamente 22.0, 24.0, 27.0 y 29.0. Los agentes tensioactivos de éster de azúcar preferidos, proporcionan valores de HLB en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 15. El agente tensioactivo del éster de azúcar más preferido, Crodesía F160, esíá caracterizado por tener un valor de HLB de 14.5. Los agentes tensioactivos iónicos incluyen ácidos cólicos y derivados de ácido cólico tales como ácido desoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico y sales de los mismos y agentes tensioactivos aniónicos, el ejemplo más común de los cuales es el sulfato de dodecilo (o ' laurilo) sódico. Los agentes tensioactivos zwitteriónicos o anfotéricos incluyen . generalmente un grupo carboxilato o fosfato como el anión y una porción amino o amonio cuaternario como ei catión. Estos incluyen, por ejemplo, varios polipéptidos, proteínas, alquil betaínas y fosfolípidos naturales tales como lecitinas y cefalinas, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, así como la serie CHAPS de agentes tensioactivos (por ejemplo, hidrato de 3-[3-Colamidopropil)dimetilamonio]-1- propansulfonato, disponible de Aldrich), y lo similar. , Los agentes tensioactivos típicamente tienen propiedades cohesivas deficientes, y por lo tanto no se comprimen como tabletas duras, durables. Además, los agentes tensioactivos están en la forma física de pastas líquidas o sólidos cerosos a temperaturas y condiciones estándar y son inapropiados para formas de dosificación farmacéuticas orales tableteadas. Se ha encontrado de manera sorprendente que los agentes tensioactivos mencionados anteriormente funcionan mejorando la solubilidad y la biodisponibilldad potencial de los fármacos de baja solubilidad suministrados en altas dosis. Los agentes tensioactivos pueden incluirse como un agente tensioactivo o como una combinación de agentes tensioacíivos. Los ageníes tensioactivos se seleccionan de manera que tienen valores que fomenían la disolución y la solubilidad del fármaco. Un agente tensioactivo con alto HLB puede combinarse con un agente tensioactivo con bajo HLB para alcanzar un valor neto de HLB que está entre los mismos, si un fármaco particular requiere - "el valor intermedio de HLB. El agente tensioactivo se selecciona dependiendo . de donde se suministre el fármaco, de manera que se utilice el grado apropiado de HLB. El fármaco relativamente insoluble (por ejemplo, un analgésico no opioide), puede proporcionarse en la capa del fármaco en cantidades de aproximadamente 1 microgramo a aproximadamente 1000 mg por forma de dosificación, y más típicamente de aproximadameníe 200 a aproximadamenfe 600 mg, dependiendo del nivel de dosificación requerido que debe mantenerse durante el periodo de suministro, es decir, ei tiempo entre las administraciones consecutivas de las formas de dosificación. En una modalidad preferida, el analgésico no opioide es ¡buprofeno a 200 mg a 600 + 100 mg. Generalmente, la carga del compuesto en las formas de dosificación proporcionará dosis del analgésico no opioide a un sujeto, que varían hasta aproximadamente 3000 mg por día, más usualmeníe hasía aproximadameníe 1000 a 2000 mg por día, dependiendo del nivel de dolor que se experimenía por el pacieníe. El ageníe acíivo adicional (por ejemplo, un analgésico opioide), puede proporcionarse en la capa del fármaco en caníidades de 1 microgramo a 500 mg por forma de dosificación, y más íípicameníe de aproximadameníe 10 a aproximadamenle 100 mg, dependiendo del nivel de dosificación requerido que debe maníenerse duraníe el periodo de suminisíro, es decir, el íiempo eníre adminisíraciones consecutivas de las formas de dosificación. En una modalidad preferida, el analgésico opioíde es hidrocodona a 15 ± 5 mg.

Generalmeníe, la carga del compuesío en las formas de dosificación proporcionará dosis del ageníe acíivo a un sujeío, que varían hasfa aproximadameníe 2000 mg por día, más eníre aproximadameníe 60 ó 600 mg por día, dependiendo del nivel de medicación requerido por el pacienle. La capa de empuje es una capa expandible que íiene una composición de desplazamiento de empuje en un arreglo estatificado en contacto directo o indirecto con la capa del fármaco. La capa de empuje comprende generalmenfe un polímero que impregna un fluido acuoso o biológico y aumenfa de íamaño para empujar la composición del fármaco a íravés de los medios de salida del disposifivo. Los represeníaníes de los polímeros de desplazamiento que impregnan el fluido comprenden miembros seleccionados de poli(óxido de alquileno) de 1 millón a 15 millones de peso molecular promedio en número, represeníado por poli(óxido de eíileno) y poli(carboximeíilcelulosa alcalina) de 500,000 a 3,500,000 de peso molecular promedio en número, en donde el álcali el sodio, poíasio o litio. Los ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de desplazamienío de empuje comprenden osmopolímeros que comprenden polímeros que forman hidrogeles, íales como carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico reíiculado con polialilsucrosa, íambién conocido como carboxipolimeíileno y un polímero de carboxivinilo que íiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros de anhídrido indenmaleico que aumenían de íamaño con el agua, reíicuiados; ácido poliacrílico Good-riíe® que íiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacáridos de polímero de acrilaío Aqua-Keeps® compuesíos de unidades de glucosa condensadas, fales como poliglurano reliculado con diésíer y lo similar. Los polímeros represeníaíivos que forman hidrogeles se conocen de la íécnica aníerior en la Paíenfe de E.U.A. No. 3,865,108, expedida a Hartop; la Paíente de E.U.A. No. 4,002,173, expedida a Manning; la Patente de E.U.A. No. 4,207,893, expedida a Michaels; y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. El osmoagente, lambién conocido como el soluto osmótico y el ageníe osmóíicameníe efecíivo que exhibe un gradieníe de presión osmóíica a íravés de la pared externa y el subrecubrimienío, comprende un miembro seleccionado del grupo que consisíe de cloruro de sodio, cloruro de pofasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfaío de poíasio, sulfaío de sodio, sulfaío de litio, fosfato ácido de poíasio, maniíol urea, inosiíol, succinaío de magnesio, ácido íartárico, rafinosa, sucrosa, glucosa, lacíosa, sorbifol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos. Los azúcares de bajo peso molecular íales como manifol y sorbitol se describen como osmoageníes en los ejemplos. Una capa que fomenía el flujo (lambién llamada el subrecubrimienlo por brevedad), esíá en una relación de coníacío con la superficie interna de la pared semipermeable y al menos la superficie exíerna de la capa del fármaco que es la pared opuesía; aunque la capa que fomenía el flujo puede, y de manera1 preferida se extenderá para rodear y enfrar en coníacío con la superficie externa de la capa de desplazamienío de empuje. La pared rodeará íípicamenle al menos esa porción de la superficie externa de la capa del fármaco que esíá opuesfa la superficie inferna de la pared. La capa que fomenía el flujo puede formarse como un recubrimiento aplicado sobre el núcleo comprimido que comprende la capa del fármaco y la capa de empuje. La pared semipermeable externa rodea y recubre la capa que fomenta el flujo interna. La capa que fomenía el flujo esíá formada de manera preferida como un subrecubrimienío de al menos la superficie de la capa del fármaco, y opcionalmeníe íoda la superficie exíerna de la capa del fármaco compacíada y la capa de desplazamienío de empuje. Cuando la pared semipermeable se forma como un recubrimiento del compuesto formado de la capa del fármaco, la capa de empuje y la capa que fomenfa el flujo, se asegura el coníacfo de la pared semipermeable con la capa que fomenía el flujo. La capa que fomenía el flujo facilite la liberación del fármaco de las formas de dosificación de la invención, reduciendo las fuerzas de fricción eníre la pared semipermeable 2 y la superficie externa de la capa del fármaco, permitiendo así el suministro más completo del fármaco del dispositivo. Particularmeníe en el caso de los compuestos acíivos que tienen un alio costo, íal mejora presente veníajas económicas sustanciales, puesto que no es necesario cargar la capa del fármaco con un exceso del fármaco para asegurar que se suminislrará la caníidad mínima de fármaco requerida. La capa que fomenía el flujo íípicameníe puede ser de 0.01 a 5 mm de espesor, más íípicamenfe de 0.5 a 5 mm de espesor, y comprende un miembro seleccionado de hidrogeles, gelaíina, óxidos de polieíileno de bajo peso molecular (por ejemplo, menos que 100,000 de PM), hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxieíilcelulosa), hidroxipropilcelulosas, hidroxiisopropilcelulosas, hidroxibuíilcelulosas e hidroxifenilcelulosas, e hidroxialquil alquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropil meíilcelulosa), y mezclas de los mismos. Las hidroxialquilcelulosas comprenden polímeros que íienen un peso molecular promedio en número de 9,500 a 1 ,250,000. Por ejemplo, las hidroxipropil celulosas que íienen pesos moleculares promedio en número de eníre 80,000 a 850,000 son úíiles. La capa que fomenía el flujo puede prepararse de soluciones o suspensiones convencionales de los maíeriales mencionados aníeriormeníe en solveníes acuosos o solveníes orgánicos inertes. Los maíeriales preferidos para el subrecubrimienío o ia capa que fomente el flujo incluyen hidroxipropil celulosa, hidroxieíil celulosa, hidroxipropil meíil celulosa, povidona, [poli(vinilpirrolidona)], polietilenglicol y mezclas de los mismos. Más preferidas son las mezclas de hidroxipropil celulosa y povidona, preparadas en solventes orgánicos, particularmente solventes orgánicos polares, tales como alcanoles inferiores que íienen 1-8 átomos de carbono, de manera preferida, eíanol, mezclas de hidroxieíil celulosa e hidroxipropil meíil celulosa preparadas en solución acuosa, y mezclas de hidroxieíil celulosa y polieíilenglicol preparadas en solución acuosa. De manera más preferida, la capa que fomenía el flujo consisíe de una mezcla de hidroxipropil celulosa y povidona preparada en eíanol. De manera convenieníe, el peso de la capa que fomenía el flujo aplicada al núcleo de la bicapa puede correlacionarse con el espesor de la capa que fomenía ei flujo y ei fármaco residual que permanece en la forma de dosificación en un ensayo de velocidad de liberación íal como se describe en la preseníe. Duraníe las operaciones de fabricación, el espesor de la capa que fomenía el flujo puede conírolarse, conírolando el peso del subrecubrimienío capíado en la operación de recubrimiento. Cuando la capa que fomenía el flujo se forma como un subrecubrimiento, es decir, recubriendo en la capa de empuje y la capa del fármaco del compuesío de la bicapa íableíeada, el subrecubrimienío puede llenar las irregularidades superficiales formadas en el núcleo de la bicapa medianíe el procedimienío de íableleado. La superficie externa lisa resultante facilite el deslizamiento eníre el compuesío de la bicapa recubierta y la pared semipermeable duraníe la disíribución del fármaco, resulfando en una caníidad menor de la composición del fármaco residual que permanece en el disposiíivo al final del periodo de dosificación. Cuando la capa que fomenfa el flujo se fabrica de un maíerial que forma un gel, el coníacío con el agua en el medio de uso facilite la formación de un gel o un recubrimienío interno similar a un gel, que íiene una viscosidad que puede fomenfar y mejorar el deslizamiento enlre la pared semipermeable y la capa del fármaco. La pared es una composición semipermeable, permeable al pasaje de un fluido externo, íal como el agua y los fluidos biológicos, y susíancialmeníe impermeable al pasaje del ageníe acíivo, el osmoageníe, el " osmopolímero y lo similar. Las composiciones selecíivameníe . semipermeables utilizadas para formar la pared son esencialmeníe no erosionables y son insolubles en fluidos biológicos duraníe la vida de la forma de dosificación. La pared no necesite ser semipermeable en su foíalidad, pero al menos una porción de la pared es semipermeable para permiíir que el fluido eníre en coníacío o se comunique con la capa de desplazamienío de empuje, de manera que la capa de empuje puede impregnarse con el fluido y expandirse duraníe el uso. La pared comprende de manera preferida un polímero íal como acilaío de celulosa, diacilaío de celulosa, íriacilaío de celulosa, incluyendo de manera no exclusiva, aceíato de celulosa, diaceíaío de celulosa, íriacefaío de celulosa o mezclas de los mismos. El maíerial que forma la pared puede íambién seleccionarse de copolímeros de aceíaío de eíilen vinilo, polietileno, copolímeros de eíileno, poliolefinas, incluyendo copolímeros de óxido de eíileno íales como Engage® (DuPoní Dow Elasíomers), poliamidas, maíeriales celulósicos, poliurelanos, copolímeros de amidas bloqueados con poliéíer fales como PEBAX® (Elf Aíochem North America, Inc.), buíiraío de aceíaío de celulosa y acefafo de polivinilo. Típicamente, la pared comprende 60 por ciento en peso (% en peso) a 100% en peso del polímero celulósico que forma la pared, o la pared puede comprender 0.01% en peso a 10% en peso de los copolímeros de bloque de óxido de eíileno-óxldo de propileno, conocidos como poloxámeros, o 1% en peso a 35% en peso de un éíer de celulosa seleccionado del grupo que consisíe de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa y 5% en peso a 15% en peso de polieíilenglicol. El porceníaje en peso íoíal de iodos los componeníes que comprenden la pared es igual a 100% en peso. Los polímeros represenlaíivos para formar la pared, comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y lo similar. Tales materiales comprenden ésíeres de celulosa, esteres de celulosa y ésfer-éleres de celulosa. Los polímeros celulósicos íienen un grado de susíilución (DS) de su unidad de anhidroglucosa de mayor que 0 hasía 3, inclusive. El grado de sustiíución (DS), significa en número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmeníe en la unidad de anhidroglucosa que son reemplazados por un grupo de susíifución o convertidos en oíro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede esíar parcial o compleíameníe susíiíuida con grupos íales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, carbamaío de alquilo, carbonaío de alquilo, sulfonaío de alquilo, sulfamafo de alquilo, grupos que forman polímeros semipermeables y lo similar, en donde las porciones orgánicas coníienen de uno a doce áíomos de carbono, y de manera preferida de uno a ocho áíomos de carbono. Las composiciones semipermeables, incluyen íípicameníe un miembro seleccionado del grupo que consisíe de acilafo de celulosa, diacilaío de celulosa, íriacilato de celulosa, aceíafo de celulosa, diacelaío de celulosa, íriaceíaío de celulosa, alcanilaíos de mono, di y íricelulosa, mono, di y írialquenllaíos, mono, di y friaroilaíos y lo similar. Los polímeros ejemplares incluyen aceíaío de celulosa que íiene un DS de 1.8 a 2.3 y un coníenido de aceíilo de 32 al 39.9%; diaceíaío de celulosa que tiene un DS de 1 a 2 y un • "coníenido de aceíilo de 21 al 35%; íriaceíalo de celulosa que íiene un DS de 2 , a 3 y un contenido de aceíilo de 34 al 44.8%; y lo similar. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionalo de celulosa que íiene un DS de 1.8 y un coníenido de propionilo de 38.5%; propionaío de aceíaío de celulosa que íiene un coníenido de aceíilo de 1.5 al 7% y un coníenido de acetilo de 39 al 42%; propionato de aceíaío de celulosa que íiene un contenido de aceíilo de 2.5 al 3%, un coníenido de propionilo promedio de 39.2 al 45%, y un contenido de hidroxilo de 2.8 al 5.4%; buíiraío de aceíaío de celulosa que tiene un DS de 1.8, un contenido de aceíilo de 13 al 15%, y un contenido de buíirilo de 34 al 39%; buíiraío de aceíaío de celulosa que fiene un coníenido de aceíilo de 2 al 29%, un coníenido de buíirilo de 17 al 53%, y un contenido de hidroxilo de 0.5 al 4.7%; íriacilaíos de celulosa que íienen un DS de 2.6 a 3, tales como írivaleriaío de celulosa, írilamafo de celulosa, íripalmiíaío de celulosa, trioctanoaío de celulosa y íripropionaío de celulosa; diésleres de celulosa que íienen un DS de 2.2 a 2.6, íales como disuccinaío de celulosa, dipalmiíaío de celulosa, dlocíanoaío de celulosa, dlcaprilato de celulosa y lo similar; y esteres de celulosa mezclados, tales como valeriato de aceíaío de celulosa, succinato de aceíaío de celulosa, succinaío de propionaío de celulosa, octanoato de acetaío de celulosa, palmilaío de valeriaío de celulosa, hepfanoalo de aceíaío de celulosa y lo similar. Los polímeros semipermeables se conocen en la Patente de E.U.A. No. 4,077,407, y pueden siníeíizarse mediante los procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354, Interscience Publishers ' " Inc., New York, NY (1964). Los polímeros semipermeables adicionales para formar la pared exíerna, comprenden dimelil aceíato de celulosa aceíaldehído; eíilcarbamaío de aceíaío de celulosa; mefil carbamaío de aceíafo de celulosa; dimeíilaminoaceíaío de celulosa; poliamida semipermeable; poliureíanos semipermeable; poliesíirenos sulfonados semipermeables; polímeros semipermeables reíiculados selectivamente formados por la coprecipiíación de un anión y un catión, como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables, como se describe por Loeb, ef al., en la Patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliesíireno semipermeables; poli(esíirensulfonato de sodio) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimeíilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad del fluido de 10"5 a 10"2 (ce. mil/cm hr.aím), expresada como por aímósfera o diferencias de presión hidrosíáíica u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos en la técnica en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020; y en Handbook of Common Polvmers. Scott y Roff, Eds., CRC Press, Cleveland, Ohio (1971 ). La pared lambién puede comprender un ageníe que regula ei flujo. El agente que regula el flujo es un compuesto agregado para ayudar a regular la permeabilidad del fluido o el flujo a través de la pared. El agente que regula el flujo puede ser un agente que mejora o un agente que disminuye el flujo. El agente puede preseleccionarse para ¡ncremeníar o disminuir el flujo líquido. Los agentes que producen un incremenío marcado en la permeabilidad ai fluido íal como el agua, son con frecuencia, esencialmente hidrofílicos, mientras que aquéllos que producen una marcada disminución a ios fluidos tales como el agua, son esencialmente hidrofóbicos. La cantidad del regulador en la pared cuando se incorpora en la presente, generalmente es de aproximadameníe 0.01 % a 20% en peso o más. Los agentes que regulan el flujo en una modalidad que incremenía el flujo, incluyen alcoholes polihídricos, polialquiienglicoles, pollalquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles y lo similar. Los mejoradores del flujo típicos incluyen el polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y lo similar; los glicoles de bajo peso molecular tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol: los polialquilendioles íales como poli(1 ,3-propandiol), poli(1 ,4-buíandiol), poli(1 ,6-hexandiol) y lo similar; dioles alifáíicos íales como 1 ,3-buíilenglicol, 1,4-peníameíilenglicol, 1 ,4-hexameíiienglicol y lo similar; alquilen trioles, tales como glicerina, 1 ,2,3-butantriol, 1 ,2,4-hexantriol, 1 ,3,6-hexantriol y lo similar; esteres íales como dipropionaío de etilenglicol, butiraío de eíilenglicol, dlpropionalo de buíiienglicol, esteres de acetafo de glicerol y lo similar. Los mejoradores del flujo preferidos presentes incluyen el grupo de derivados de polioxialquileno de copolímeros de bloque difuncionales de propilenglicol conocidos como poloxámeros (BASF). Los agentes que disminuyen el flujo representativos incluyen ftalafos sustiluidos con un alquilo o alcoxi o con un grupo alquilo y alcoxi fales como ffalafo de dietilo, ftalato de dimetoxieíilo, ftalafo de dimeíilo y [ftalafo de di(2-eíilhexilo)], ftalaíos de arilo, tales como ftalato de trifenilo y ftalato de butil bencilo; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfaío de bario, fosfato de calcio y lo similar; óxidos insolubles tales como óxido de tilanio; polímeros en polvo, granulos y formas similares fales como poliesíireno, meíacrilafo de polimeíilo, policarbonaío y polisulfona; esteres tales como esteres de ácido cífrico esíerificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y susíancialmeníe impermeables al agua; resinas compaíibles con celulosa basadas en materiales que forman una pared y lo similar. Oíros maíeriales que pueden uíilizarse para formar la pared para impartir propiedades de flexibilidad y alargamiento a la pared para hacer la pared menos quebradiza a no quebradiza y volverla resistente al desgarre.

Los materiales adecuados incluyen plasíificantes de ftalaío íales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalaío de butil octilo, ftalaíos de cadena recia de seis a once carbonos, ftalaío de diisononilo, ftalato de diisodecilo y lo similar. Los plastificaníes incluyen no ftalaíos íales como iriaceíina, azelato de dioctilo, talaío epoxidizado, írimeliíaío de íriisocíiio, írimeliíaío de íriisononilo, isobuíiraío de acelaío de sucrosa, aceite de soya epoxidizado y lo similar. La cantidad del plasíificaníe en una pared cuando' se incorpora en la misma es de aproximadamenfe 0.01% a 20% en peso o más alia.

Fabricación de las formas de dosificación Brevemente, las formas de dosificación se fabrican utilizando los siguientes pasos básicos, ios cuales se discuten con mayor deíalle a continuación. El núcleo, el cual es una bicapa de una capa de fármaco y una capa de desplazamiento de empuje, se forma primero y se recubre con la capa que fomenta el flujo; el núcleo recubierto puede secarse a continuación, aunque esío es opcional; y la pared semipermeable se aplica a continuación. A continuación, se proporciona un orificio medianíe un procedimienío adecuado (por ejemplo, perforación con láser), aunque pueden utilizarse procedimientos alternos, que proporcionen un orificio que se forme en un momento posíerior (un orificio formable). Finalmente, las formas de dosificación terminadas se secan y están lisias para uíilizarse o para recubrirse con un recubrimiento del fármaco de liberación inmediato.

La capa del fármaco se realiza como una mezcla que contiene los agentes activos (por ejemplo, un analgésico no opioide y/o un analgésico opioide), y el ageníe de unión y oíros ingredieníes. La capa del fármaco puede formarse de partículas medianíe friíuración, que produce el lamaño del fármaco y el tamaño del polímero acompañante uíilizado en la fabricación de la capa del fármaco, típicamente como un núcleo que contiene el compuesto, de acuerdo con el modo y la manera de la invención. Los medios para producir las partículas incluyen granulación, deshidralación por aspersión, tamizado, liofilización, aplastamiento, trituración, molienda a chorro, micronización y troceado para producir el íamaño de partícula en mieras pretendido. El procedimienío puede realizarse mediante equipo de reducción - * del íamaño, lal como un molino micropulverizador, un molino de trituración con . energía de fluido, un molino de triíuración, un molino de rodillos, un molino de martillo, un molino por rozamiento, un molino chileno, un molino de bolas, un molino de bolas vibradoras, un molino pulverizador por impacto, un pulverizador centrífugo, un íriturador grueso y un triturador fino. El íamaño de la partícula puede determinarse mediante cribado, incluyendo una criba de barrotes, una criba plana, una criba vibradora, una criba giratoria, una criba con agitación, una criba oscilante y una criba con movimiento alterno. Los procedimientos y el equipo para preparar las partículas del fármaco y el portador se describen en Pharmaceutical Sciences, Remingíon, 17a Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6a Ed., pp. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61 , No. 6, pp. 813-829 (1974): y Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990). Los solventes ejemplares adecuados para la fabricación de ias paredes, capas, recubrimientos y subrecubrimientos respectivos utilizados en las formas de dosificación de la invención comprenden solveníes acuosos u orgánicos inertes que no dañan de manera adversa los materiales utilizados para fabricar las formas de dosificación. Los solventes incluyen ampliamente miembros seleccionados del grupo que consiste de solveníes acuosos, alcoholes, cefonas, esteres, éteres, hidrocarbonos alifáíicos, solveníes halogenados, solveníes cicloalifálicos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol de diacetona, meíanol, elanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, meíil propii ceíona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenglicol, acetato de monoetil etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de eíileno, bicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropan tetracloroeíano, éter etílico, éter isopropílico, ciciohexano, ciclooctano, benceno, íolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, teírahidrofurano, diglima, agua, solveníes acuosos que coníienen sales inorgánicas íales como cloruro de sodio, cloruro de calcio y lo similar, y mezclas de los mismos, íales como acetona y agua, aceíona y meíanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol y dicloruro de etileno y metanol.

Puede utilizarse de manera conveniente el recubrimiento en artesa para proporcionar la forma de dosificación terminada, excepto por el orificio de salida. En el sisíema de recubrimienío en artesa, el subrecubrimiento de las composiciones que forman la pared, puede deposiíarse rociando de manera sucesiva la composición respectiva en el núcleo con bicapa, que comprende la capa del fármaco y la capa de empuje acompañada por tamboreación en una artesa giratoria. Se uíiliza un recubridor de artesa debido a su disponibilidad a escala comercial. Pueden uíilizarse oirás técnicas para recubrir el núcleo del fármaco. La forma de dosificación recubierta puede secarse en un horno con aire forzado, o en un horno de » temperatura y humedad controladas para la liberar la forma de dosificación del solvente. Las condiciones de secado se elegirán de manera convencional basándose en el equipo disponible, las condiciones ambientales, solventes, recubrimientos, espesor del recubrimiento y lo similar. También pueden emplearse otras técnicas de recubrimiento. Por ejemplo, la pared semipermeable y el subrecubrimiento de la forma de dosificación, pueden formarse en una técnica utilizando el procedimiento de suspensión con aire. Este procedimiento consiste de suspender y tamborear el núcleo con bicapa en una corriente de aire, una composición del subrecubrimiento interno y una composición que forma ia pared semipermeable externa, hasta que en cualquier operación, el subrecubrimiento y el recubrimiento de la pared externa se aplican al núcleo con bicapa. El procedimiento de suspensión con aire está bien adecuado para formar de manera independiente la pared de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión con aire se describe en la Patente de E.U.A. No. 2,799,241 ; en J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, pp. 451-459 (1959); e, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). La forma de dosificación íambién puede recubrirse con un recubridor de suspensión con aire Wursíer® uíilizando por ejemplo, dicloruro de metileno y meíanol como un cosolveníe. Puede uíilizarse un recubridor de suspensión con aire Aeromaíic® empleando un cosolveníe. La forma de dosificación de la invención puede fabricarse mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación puede fabricarse mediante la técnica de granulación en húmedo. En la íécnica de granulación en húmedo, el fármaco y los ingredieníes que comprenden la primera capa o la composición del fármaco, se combinan utilizando un solvente orgánico, íal como efanol anhidro desnaíuralizado, como el fluido de granulación. Los ingredieníes que forman la primera capa o la composición del fármaco, se pasan individualmeníe a íravés de un íamiz preseleccionado y a continuación se combinan compleíameníe en una mezcladora. Después, oíros ingredientes que comprenden la primera capa pueden disolverse en una porción del fluido de granulación, íal como el solveníe descriío aníeriormeníe. A continuación, la mezcla húmeda preparada aníeriormeníe se agrega leníameníe a la mezcla del fármaco con mezclado continuo en la mezcladora. El fluido de granulación se agrega hasía que se produce una mezcla húmeda, mezcla de la masa húmeda la cual se obliga a pasar eníonces a íravés de un íamiz determinado en las charolas de un horno. La mezcla se seca duraníe 18 a 24 horas de 24°C a 35°C en un horno con aire forzado. Los granulos secos se seleccionan por íamaño a continuación. Después, se agrega esíearaío de magnesio a la granulación del fármaco, a continuación se pone en tinajas de molienda y se mezcla en un molino de tinajas duraníe 10 minuíos. La composición se prensa en una capa, por ejemplo, en una prensa Manesfy®. La velocidad de la prensa se ajuste a 20 rpm y la carga máxima se ajuste a 2 toneladas. La primera capa se prensa coníra la composición que forma la segunda capa, y las íableías con bicapa se alimenten a una prensa de recubrimienío en seco, por ejemplo, una prensa de Recubrimienío en Seco Kilian®, y se rodea con el recubrimienío libre del fármaco, seguido por el recubrimienío con el solveníe de la pared exíerior. En oíra fabricación, el analgésico no opioide y el analgésico opioide y otros ingredientes que comprenden la primera capa que esíán orienlados hacia los medios de salida, se combinan y se prensan en una capa sólida. La capa posee dimensiones que corresponden con las dimensiones infernas del área que la capa va a ocupar en la forma de dosificación, y íambién posee dimensiones que corresponden con la segunda capa para formar un arreglo en contacto con la misma. El fármaco y otros ingredieníes íambién pueden combinarse con un solveníe y mezclarse en una forma sólida o semisólida medianíe méíodos convencionales, íales como molienda con bolas, calandrado, agiíación o molienda con rodillos, y a continuación se prensan en una forma preseleccionada. Después, la capa expandible, por ejemplo, una capa de la composición del osmopolímero se coloca en confacío con la capa del fármaco de una manera similar. La estratificación de la formulación del fármaco y la capa del osmopolímero puede fabricarse mediante técnicas de prensado de dos capas convencionales. Las dos capas en contacío se recubren primero con un subrecubrimienío que fomenía el flujo y a continuación una pared semipermeable exíerna. Los procedimientos de suspensión con aire y de tamboreación con aire, comprenden suspender y íamborear la primera y segunda capas en confacfo, prensadas, en una corrieníe de aire que contiene la composición que se forma de manera reíardada hasía que la primera y la segunda capas esíán rodeadas por la composición de la pared. Olro procedimienío de fabricación que puede uíilizarse para proporcionar la composición que forma el compartimienío, comprende combinar los ingredieníes en polvo en un granulador de lecho fluido. Después de que los ingredieníes en polvo se combinan en seco en el granulador, un fluido granulante, por ejemplo, poI¡(v¡nilpirroiidona) en agua, se rocía sobre los polvos. Los polvos recubiertos se secan a continuación en el granulador. Este procedimienío granula iodos los ingredieníes preseníes en los mismos, mieníras que se agrega el fluido granulante. Después de que los granulos se secan, un lubricante, tal como ácido esteárico o esíearaío de magnesio, se mezcla en la granulación utilizando una mezcladora en V o una mezcladora auxiliar. Los granulos se prensan a continuación de la manera descriía aníeriormeníe.

La capa que fomenta el flujo se aplica a continuación a los núcleos prensados. La pared semipermeable se recubre en la superficie externa del núcleo prensado y/o la capa que fomenta el flujo. El maíerial de pared semipermeable se disuelve en un solveníe apropiado íal como aceíona o cloruro metileno, y a continuación se aplica a la forma prensada moldeando, rociando con aire, sumergiendo o colocando con brocha una solución basada en un solvente del material de la pared en la forma, como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,892,778 y 4,285,987. Oíros méíodos para aplicar la pared semipermeable incluyen un procedimiento de suspensión con aire. Cuando la forma prensada se suspende y íamborea en una corrieníe de aire y el material que forma la pared como se describe en la Patente de E.U.A. No. 2,799,241 , y una íécnica de recubrimienío en artesa. Después de la aplicación de la pared semipermeable a la forma prensada, se requiere generalmente un paso de secado y a continuación, un medio de salida adecuado para el agente acíivo debe formarse a través de la membrana semipermeable. Dependiendo de las propiedades del agente acíivo y oíros ingredientes denfro de la cavidad y la velocidad de liberación deseada para la forma de dosificación, uno o más orificios para el suministro del agente acíivo se forman a fravés de la membrana semipermeable medianíe perforación mecánica, perforación láser o lo similar. El orificio de salida puede proporcionarse durante ia fabricación de la forma de dosificación o durante el suminisíro del fármaco por la forma de dosificación en un medio de uso del fluido. La expresión "orificio de salida", como se utiliza para el propósito de esta invención, incluye un pasaje; una abertura; un orificio; o una perforación. El orificio puede variar en íamaño de un solo orificio grande que abarca susíancialmeníe una superficie compleía de la forma de dosificación a uno o más orificios pequeños localizados selecíivameníe en la superficie de la membrana semipermeable. El orificio de salida puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y lo similar para la liberación de un fármaco desde la forma de dosificación. La forma de dosificación puede construirse con una o más salidas en relación separada en una o más superficies de la forma de dosificación. El orificio de salida puede ser de 10% a 100% del diámefro inferno del compartimiento formado por la pared, de manera preferida de 30% a 100%, y de manera más preferida de 50% a 100%. En las modalidades preferidas, la capa del fármaco se libera de la forma de dosificación como un sólido erosionable a través de un orificio de íamaño relaíivameníe grande de al menos 2.54 milímefros (100 milésimas de pulgada) a 100% del diámetro interno del compartimienío formado por la pared, típicameníe de aproximadamente 3.175 milímetros (125 milésimas de pulgada) a aproximadameníe 4.699 milímeíros (185 milésimas de pulgada), o de aproximadameníe 3.175 a aproximadameníe 4.7 mm. El uso de un orificio más pequeño puede emplearse si se desea para proporcionar un reíraso adicional en la liberación de la capa del fármaco.

El orificio de salida puede realizarse mediante perforación, incluyendo perforación mecánica y con láser, a través del recubrimiento externo, el recubrimiento interno o ambos. Las salidas y el equipo para formar las salidas se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770 y 3,916,899, de Theeuwes y Higuchi; en la Paíeníe de E.U.A. No. 4,063,064, de Saunders, eí al.; y en la Paíeníe de E.U.A. No. 4,088,864, de Theeuwes, ef al. La salida fambién puede ser un orificio que se forma de una susíancia o polímero que se erosiona, disuelve o se lixivia del recubrimienío exíerno o la pared o del recubrimienío inferno para formar un orificio de salida, como se describe, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,200,098 y 4,285, 987. Los materiales representativos, adecuados para formar un orificio o una multiplicidad de orificios comprenden compuestos lixiviabies, tales como un formador de poros que se retira con el fluido, íales como sales inorgánicas y orgánicas, óxidos inorgánicos u orgánicos, carbohidratos, polímeros, íales como polímeros lixiviables de ácido poli(glicólico) o ácido poli(lácíico), filamentos gelatinosos, alcohol poli(vinílico), polisacáridos lixiviables, azúcares fales como sorbiíol, que pueden lixiviarse de la pared. Por ejemplo, una salida o una pluralidad de salidas, puede formarse lixiviando el sorbiíol, lacíosa, fructosa, glucosa, mañosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol de la pared. Además, en algunas modalidades, la forma de dosificación osmótica puede esíar en la forma de un tubo extruido abierto en uno o ambos exfremos, como se describió en la Patente de E.U.A. poseída comúnmente, No. 6,491 ,683 de Dong, eí ai. En la modalidad del lubo extruido, no es necesario proporcionar un medio de salida adicional.

Agentes farmacéuticamente activos Las formas de dosificación de liberación sostenida proporcionan la distribución controlada de los agentes farmacéuticamente activos. Las formas de dosificación de liberación sostenida están particularmente bien adecuadas para la distribución de compuestos insolubles o deficientes de manera soluble que se requieren administrarse en alias dosificaciones a los pacientes. Puede utilizarse una amplia variedad de ageníes activos en las formas de dosificación. Las formas de dosificación descritas en la presentes son particularmente útiles para proporcionar la liberación sostenida de agentes activos difíciles de formular o solubles de manera deficiente (por ejemplo, en donde la solubilidad del agente activo es menor que aproximadamente 10 mg/ml a 25°C), especialmente cuando dosis grandes de esíos ageníes se requieren suminisírar durante un periodo prolongado. Las formas de dosificación también son útiles para proporcionar la liberación sostenida y el suminisíro prolongado de combinaciones de agentes activos, y pueden proporcionar el suministro proporcional de diferentes agentes activos, incluso cuando hay una gran disparidad en la solubilidad de los agentes activos.

Los ageníes acíivos que pueden suministrarse mediante la forma de dosificación de liberación controlada, comprenden agentes activos inorgánicos y orgánicos. Los ageníes acíivos incluyen ageníes acíivos que acíúan en los nervios periféricos, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos, el sistema nervioso central, los músculos esqueléticos, el sisíema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, ios siíios sinápficos, los siíios de la unión del neuroefecfor, el sisíema endocrino, los sisíemas hormonales, el sisíema inmunológico, los sisíemas de los órganos, los pasajes corporales, los sistemas reproductores, el sisíema esquelético, los sisíemas aulocoides, los sisíemas alimeníicios y excretores, los inhibidores de los sisíemas auíocoides y de la hisíamina, sin limitación. Los agentes activos * * que pueden suministrarse para aduar sobre estos recepíores incluyen . anficonvulsivos, analgésicos, agentes aníidiabéíicos, ageníes aníiparkinson, ageníes aníiinflamaíorios, anestésicos, ageníes aníimicrobianos, antipalúdicos, agentes antiparasiíarios, ageníes aníihipertensores, inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina, antihisfaminas, antipiréticos, agonisías del receptor alfa adrenérgico, bloqueadores del receptor alfa adrenérgico, biocidas, bactericidas, dilaíadores bronquiales, estimuladores befa adrenérgicos, fármacos bloqueadores beía adrenérgicos, anticonceptivos, fármacos cardiovasculares, bloqueadores del canal del calcio, depresivos, ageníes de diagnósíico, diuréticos, elecíroiiíos, hipnóticos, agentes hormonales, esteroides, aníihiperglucémicos, coníracíores musculares, relajantes musculares, oftálmicos, energizantes síquicos, parasimpaíomiméíicos, sedantes, moduladores selectivos del receptor del andrógeno, inhibidores selectivos del recepíor del esírógeno, simpaíomiméíicos, íranquilizaníes, fármacos para el tracto urinario, fármacos vaginales y vitaminas. Los agentes activos pueden incluirse en la forma de dosificación de liberación sosíenida en la forma de la base libre o como las formas de sales, ácidos, amidas, esteres, polimorfos, soivaíos, hidratos, dehidraíos, cocristales, anhidras o amorfas de los mismos. Los factores para considerar en la preparación de una forma de dosificación particular son la vida media del fármaco en el plasma de un pacieníe, la biodisponibilidad relativa y la absorción de un fármaco particular * en el tracto Gl superior e inferior, si se desarrolla tolerancia a una dosis dada de un fármaco, si aparecen incompatibilidades, sinergismo o interacciones del fármaco, la dosis requerida para mantener un perfil particular en el plasma y lo similar. Por ejemplo, los agentes antiinflamaforios no esferoidales o los analgésicos no opioides pueden suministrarse utilizando las formas de dosificación de liberación sostenida durante un periodo prolongado, permitiendo un régimen de dosificación menos frecuente, íal como una dosificación de dos veces al día, o una dosificación de una vez al día para ageníes acfivos que íienen una vida media larga en el plasma. Los ageníes acíivos adicionales pueden incluirse con el ageníe antiinflamatorio no esteroidal, por ejemplo, para la proíección gásfrica. Los agentes protectores gásíricos, incluyen aníagonislas del receptor H2 de la hisíamina (por ejemplo, cimefidina, raniíidina, famoíidina o nizaíidina), ageníes ciíoproíectores (por ejemplo, misoprostol, rebamipida, ecabet o carbenoxolona), o inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, como se describe en la EP-A1 -0005129, EP- A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 y la WO91/19711 , WO91/19712, WO95/01977, WO94/27988 y la Paíeníe de E.U.A. No. 6,610,323 de Lundberg, por ejemplo, de manera no exclusiva, alfa-piridilmetilsulfinil bencimidazoles íales como lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, paníoprazol o esomeprazol). Los agonisías de 5-HT pueden incluirse en una forma de dosificación para el suminisfro de NSAID para el fraíamienío de la migraña, por ejemplo. Los agonisfas de 5-HT incluyen, de manera no exclusiva, * " derivados de indol íales como íripíanos, incluyendo de manera no exclusiva, sumafripíano, eleíripíano (descriío en la Soliciíud de Patente Europea 379314), Allelix ALX 1323, rizaíripíano, frovairipíano y naraíripíano, fales como los descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,816,470; ergof alcaloides íales como ergoíamina (por ejemplo, íartraío de ergotamina), dihidroergoíamina, bromocripfina, ergonovina y meíii ergonovina (por ejemplo, maleaío de ergonovina), meíisergida y mesilaíos de ergoloide, incluyendo dihidroergocornina, dihidroergocrisíina, dihidroergocripíina (alfa y befa), y mesilaío de dihidroergoíamina (DHE 45), y como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,586,458 de Placheíka. Los antibióticos íambién pueden formularse para el suminisíro uíilizando las formas de dosificación de liberación sosíenida descriías en la presente. Cualquier antibiótico que pueda administrarse oralmente, puede incluirse en la forma de dosificación de liberación controlada. Los antibióticos incluyen ageníes anfiproíozoarios; ageníes antihelmínticos; ageníes efectivos coníra especies bacferianas, incluyendo cocos gram posifivos y gram negativos, bacilos gram positivos y gram negativos, bacilos ácidorresisíeníes, espiroqueías, acíinomiceíos; especies de hongos, fales como candida, hisíoplasma, paracoccidioides, sporoíhrix, aspergilli, mucormycoses, criptococos; virus; así como organismos misceláneos tales como ureaplasma, micoplasma, ricquetsia, clamidia, neumoquisfes. Los antibióticos ejemplares incluyen erifromicina, amoxicilina, clariíromicina, íeíraciclina o meíronidazol.

Los antibióticos que son solubles de manera deficiente, insolubles o que se disuelven de manera deficiente, se suminisíran idealmente uíilizando las formas de dosificación descriías en la présenle. Por ejemplo, la eritromicina se requiere típicamente en una o más dosis orales de 250 mg (o más), lomadas cuatro veces al día para una dosis diaria total de 1-2 gramos por día. Se han prescrito dosis tan altas como 8 gramos por día. Las formas de dosificación son particularmente bien adecuadas para la formulación y suministro de compuestos solubles de manera deficiente, tales como topiramato, ibuprofeno, acetaminofen, eritromicina, gemfibrozilo y lo similar. Las formas de dosificación pueden utilizarse de manera veníajosa para proporcionar formulaciones de liberación sosíenida de ageníes analgésicos no opioides (particularmente acetominofen) o agentes antiinflamaíorios no esteroidales (por ejemplo, ibuprofeno, cetoprofeno), debido a las grandes dosis de estos agentes requeridos y a la dificultad en la formulación y suministro de estos agentes a un paciente en necesidad de tralamienlo. A este respecto, la combinación de analgésicos opioides y analgésicos no opioides, es una modalidad preferida de las formas de dosificación descritas en la presente. Los analgésicos no opioides incluyen la clase de compuestos conocidos como agentes antiinflamatorios no esteroidales. Los ejemplos de analgésicos no opioides incluyen los derivados de para-aminofenoi solubles de manera deficiente, ejemplificados por el acetaminofen, aminobenzoato de potasio, aminobenzoato de sodio, pero también pueden incluir agentes « antiinflamatorios no esteroidales tales como derivados de ácido salicílico * " incluyendo aspirina, sulfasalazina, salicilamida, salicilato de sodio y salicilato de potasio; ácidos aril propiónicos incluyendo benoxaprofeno, decibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxol, oxaprozina; ácidos heteroaril acéticos, tales como diclofenaco, quetorolaco, tolmetina; ácidos indol e inden acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco; inhibidores selectivos de la COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etodolaco, ibufenaco, nimesulfide, JTE-522, L-745,337 o NS398; alcanonas íales como nabumetona; oxicams incluyendo meloxicam, piroxicam, lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam, tenoxicam; ácidos aníranílicos, íales como ácido mefenámico y ácido meciofenámico. Los agentes analgésicos no opioides preferidos incluyen acetaminofen e ibuprofeno. La cantidad del agente analgésico no opioide en una sola forma de dosificación es típicamente de 0.5 mg a 1000 mg, y más típicamente entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 mg. El agente activo lambién puede ser un analgésico opioide. Los analgésico opioides representativos incluyen, de manera no exclusiva, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridne, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, diefepíanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazona, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etiimorfina, propilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroenitabas, hidrocipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, * " levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, pirtramída, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol y tilidina. La dosis del fármaco opioide 14 es de 0.1 µg a 700 mg.

Métodos de uso Las formas de dosificación descritas anteriormente, pueden utilizarse en una variedad de métodos. Por ejemplo, las formas de dosificación pueden utilizarse en métodos para proporcionar una concentración efectiva de un agente activo (por ejemplo, analgésico no opioide) en el plasma de un paciente humano para el traíamiento de un trastorno o condición. Las formas de dosificación pueden también utilizarse en métodos para proporcionar la liberación sostenida de un agente activo (por ejemplo, antibióticos), y el suministro al tracto gastrointestinal de un paciente humano. En las modalidades particulares, las formas de dosificación pueden utilizarse en métodos para tratar el dolor en un paciente humano, por ejemplo, para proporcionar una cantidad efectiva de una composición analgésica para trafar el dolor y así sucesivamente. Las formas de dosificación son particularmente útiles para * proporcionar la liberación sostenida de agentes farmacéuticamente activos solubles de manera deficiente o insolubles, particularmeníe cuando ios agentes activos se utilizan en combinación con agentes activos adicionales. Las formas de dosificación proporcionan la liberación repentina seguida por un perfil de liberación ascendente o un perfil de liberación del orden cero. Las formas de dosificación también proporcionan la liberación de los agentes activos a velocidades de liberación que son proporcionales a los pesos respectivos de los agentes activos en la forma de dosificación, proporcionando una capacidad única para ajustar la concentración en plasma en el paciente a las concentraciones en plasma paralelas o concentraciones en plasma diferentes, como ocurriría si un ageníe se meíaboiizará a una velocidad más lenta que el agente acíivo adicional. Los ageníes activos pueden elegirse de manera que sus velocidades de inactivación o excreción son similares, proporcionando así un perfil en plasma paralelo, o de manera que sus velocidades de inactivación o excreción son diferentes, proporcionando así un perfil en plasma que diverge. Deberá entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas preferidas de la misma, que la descripción anterior, así como los ejemplos que siguen pretenden ilustrar y no limiíar el alcance de la invención. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, las íécnicas convencionales de química orgánica, la química de polímeros, formulaciones farmacéuíicas y lo similar, las cuales esíán deníro del conocimiento de la íécnica. Oíros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención, serán evideníes para aquellos con experiencia en la íécnica a la cual pertenece la invención. Tales íécnicas se explican compleíamente en la literatura. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas en la presente, tanto supra como infra, se incorporan en la presente como referencia. En los siguientes ejemplos, se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero debe considerarse algún error experimental y desviación. A menos que se indique de otra manera, la temperatura está en grados C y la presión está a o cerca de la atmosférica. Todos los solventes se compraron como grado HPLC.

Abreviaturas HBH: bitartraío de hidrocodona HC: hidrocodona HEC: hidroxietilcelulosa HPMC: hidroxipropilmetilcelulosa HPC: hidroxipropilcelulosa PEO: poli(óxido de etileno) PVP: polivinilpirrolidona EJEMPLO 1 Un procedimiento general para preparar las formas de dosificación de liberación sostenida es como sigue: Preparación de la granulación de la capa del fármaco Se preparó una solución de aglutinante agregando el agente aglutinante (hidroxipropil celulosa, "HPC" (por ejemplo, Klucel MF, Aqualon Company), o polivinilpirrolidona) a agua, para formar una solución que contiene 5 mg de HPC por 0.995 gramos de agua. La solución se mezcló hasta que la hidroxipropil celulosa se disolvió. Para tamaño del lote particular, un tazón de un granulador de lecho fluido ("FBG"), se cargó con las cantidades requeridas de agenfe activo (por ejemplo, ¡buprofeno a aproximadameníe 80.0% en peso), ageníe aglutinante (por ejemplo, óxido de polieíileno (PM 200,000) (Polyox® N-80, Union Carbide Corporation), desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica o crospovidona), opcionalmente un agente tensioactivo (por ejemplo, estearaío de polioxilo 40 o SDS) y osmoageníe (por ejemplo, sorbitol o manitol). Después de mezclar los materiales secos en el tazón, se agregó la solución de aglutinante preparada como anteriormente. A continuación, la granulación se secó en el FBG a una consistencia adecuada para la molienda (<1% en peso de agua), y la granulación se molió a través de un tamiz de 7 ó 10 mallas. La granulación se transfirió a una mezcladora auxiliar o a una mezcladora V. Las cantidades requeridas de antioxidante, hidroxitolueno butilado ("BHT") (0.01%) y lubricante, ácido esteárico (1%), se dimensionaron a íravés de un íamiz de 40 mallas y se combinaron en una granulación uíilizando la mezcladora auxiliar o V hasta que se dispersaron de manera uniforme (aproximadamente 1 minuto de combinación para el ácido esteárico y aproximadamente 10 minutos de combinación para el BHT).

Preparación de la granulación de la capa de empuje osmótica Una solución de aglutinante se preparó agregando hidroxipropil meíilcelulosa 2910 ("HPMC") a agua en una relación de 5 mg de HPMC a 1 g de agua. La solución se mezcló hasía que la HPMC se disolvió. El cloruro de sodio en polvo (30%) y óxido férrico rojo (1.0%) se muelen y íamizan. Un íazón del granulador de lecho fluido ("FBG"), se carga con las cantidades requeridas de óxido de polietileno (PM 7,000, 000) (Polyox® 303) (63.67%), HPMC (5.0%), el cloruro de sodio y el óxido férrico rojo. Después de mezclar los maíeriales secos en el íazón, se agregó la solución de aglutinante preparada aníeriormeníe. La granulación se secó en el FBG hasía que el contenido de humedad objetivo (<1 % en peso de agua) se alcanzó. La granulación se molió a fravés de un íamiz de 7 mallas y se transfirió a una mezcladora auxiliar o a una mezcladora V. Las cantidades requeridas de antioxidaníe, hidroxilolueno bufiiado (0.08%), se dimensionaron a íravés de un famiz de 60 mallas. La caníidad requerida de lubricante, ácido esteárico (0.25%), se dimensionó a íravés de un íamiz de 40 mallas y ambos maíeriales se combinaron en una granulación uíilizando la mezcladora auxiliar o V hasía que se dispersaron de manera uniforme (aproximadameníe 1 minuío para el - * ácido esteárico y aproximadameníe 10 minuíos para el BHT).

Compresión del núcleo de la bicapa Una prensa longiíudinal para íableías (prensa Korsch), se ajusfó con punzones y maírices profundos cóncavos, redondos. Se colocaron sobre la prensa dos tolvas de alimeníación. La capa del fármaco preparada como aníeriormente, se colocó en una de las tolvas, mieníras que la capa de empuje osmóíica preparada como en lo aníerior, se colocó en la tolva resíaníe. El ajuste inicial del tableteado (capa del fármaco), se realizó para producir núcleos con un peso objetivo uniforme de ia capa del fármaco, íípicameníe de 300 mg de fármaco en cada íableía. El segundo ajusfe de la capa (capa de empuje osmótica) de los parámelros de íableíeado se realizó, el cual une la capa del fármaco a la capa osmóíica para producir núcleos con peso, espesor, dureza y friabilidad uniformes finales del núcleo. Los parámeíros anteriores pueden ajusfarse variando el espacio lleno y/o el ajuste de la fuerza. Una íableía íípica que contiene una cantidad objeíivo de 300 mg del fármaco, será de aproximadamente 11.811 milímetros (0.465 pulgadas) de largo y aproximadameníe 4.775 milímetros (0.188 pulgadas) de diámetro.

Preparación de la solución de subrecubrimienío v el sisíema subrecubierio La solución de subrecubrimienío se preparó en un recipieníe de acero inoxidable cubierto. Las caníidades apropiadas de povidona (K29-32) ' " (2.4%) e hidroxipropil celulosa (PM 80,000) (Klucel EF, Aqualon Company) . (5.6%), se mezclaron en alcohol efílico anhidro (92%) hasía que la solución resudante está transpareníe. Los núcleos de bicapa preparados aníeriormente, se colocaron en una unidad de recubrimiento con artesa giratoria, perforada. El recubridor se arrancó y después de que se alcanzó la temperatura de recubrimiento de 28-36°C, la solución de subrecubrimiento preparada anteriormeníe se aplicó de manera uniforme ai lecho giratorio de la íableía. Cuando una cantidad suficiente de solución se ha aplicado para proporcionar la ganancia de peso del subrecubrimienío deseada, se deíuvo el procedimiento de subrecubrimienío. El peso deseado del subrecubrimienío se seleccionó para proporcionar residuos acepíables del fármaco réstente en la forma de dosificación, como se deíerminó en el ensayo de velocidad de liberación para un periodo de 24 horas. Generalmeníe, es deseable tener menos que 10%, de manera más preferida menos que 5%, y de manera más preferida menos que 3% del fármaco residual réstente después de 24 horas de prueba en un ensayo de velocidad de liberación esíándar, como se describe en la preseníe, basándose en la carga inicial del fármaco. Esío puede determinarse de la correlación eníre el peso del subrecubrimiento y el fármaco residual para varias formas de dosificación que íienen el mismo núcleo de la bicapa, pero diferentes pesos del subrecubrimiento en el ensayo de la velocidad de liberación esíándar.

Preparación de la membrana gue controla la velocidad y el sistema recubierto con la membrana La solución de recubrimiento de la membrana contiene acefato de celulosa 398-10 y poloxámero 188 en proporciones variables para obíener una velocidad de permeación en agua deseada en los núcleos de la bicapa, y se recubrió en los núcleos a una ganancia de peso deseada. La ganancia de peso puede correlacionarse con Tgo para las membranas de espesor variable en el ensayo de la velocidad de liberación. Cuando se ha aplicado una caníidad suficiente de solución, determinada de manera convenieníe alcanzando la ganancia deseada del peso de la membrana para un Tg0 deseado, el procedimienío de recubrimienío de la membrana se detuvo. La solución de recubrimiento coníuvo 5% en peso de sólidos, y se preparó en un recipiente de mezclado de acero inoxidable enchaqueíado cerrado, de 75.708 liíros (20 galones). Los sólidos (75% de aceíaío de celulosa 398-10 y 25% de poloxámero 188 u 80% de aceíaío de celulosa 398-10 y 20% de poloxámero 188 u oíra proporción deseada, ambos que coníienen caníidades en írazas de BHT, 0.0003%), se disolvieron en un solveníe que consistió de 99.5% de aceíona y 0.5% de agua (peso/peso), y la caníidad apropiada de acetona y agua se transfirió en el recipiente de mezclado. Mientras se mezclaba, el recipiente se calentó de 25°C a 28°C y a continuación el suministro de agua caliente se deíuvo. La caníidad apropiada de poloxámero 188, aceíato de celulosa y BHT se cargó en el recipiente de mezclado que coníiene la solución de acefona/agua precalenlada. Los materiales se mezclaron junios en el recipiente hasta que todos los sólidos se disolvieron. Los núcleos de bicapa subrecubiertos (aproximadamente 9 kg por lote), se colocaron en un Vector Hi-Coater. El recubridor se arrancó y después de que se alcanzó la íemperaíura de salida objeíivo, la solución de recubrimienío se roció en el lecho giratorio de la íablefa. A intervalos regulares a íravés del procedimiento de recubrimiento, se deíerminó la ganancia de peso. Cuando la ganancia de peso húmedo deseada se alcanzó, se deíuvo el procedimienío de recubrimienío. Para obíener los núcleos recubiertos que íienen un valor de Tgo particular, la solución de recubrimienío apropiada se aplicó de manera uniforme al lecho giratorio de la íableía hasía que se deíuvo la ganancia de peso de la membrana deseada. A intervalos regulares a través del procedimiento de recubrimiento, la ganancia de peso se determinó y muestras de las unidades recubiertas de la membrana se probaron en los ensayos de velocidad de liberación como se describe en el Ejemplo 4 para determinar un Tg0 para las unidades recubiertas.

Perforación de los sisíemas recubiertos de la membrana Una abertura de salida se perforó en el exíremo de la capa del fármaco del sisíema recubierto de la membrana. Duraníe el procedimiento de perforación, las muesíras se verifican a intervalos regulares para el íamaño, ubicación y el número de aberturas de salida del orificio.

Secado de los sistemas recubiertos perforados Los sistemas recubiertos perforados preparados como en lo aníerior, se colocaron en charolas de horno perforadas, las cuales se colocan en un esíaníe en un horno con humedad relativa (43-45% de humedad relativa), y se secan para eliminar los solventes resíaníes.

Recubrimientos superiores de color y íranspareníes Se preparan soluciones de los recubrimientos de color o íransparentes opcionales en un recipieníe de acero inoxidable cubierto. Para el recubrimiento de color, 88 partes de agua purificada se mezclan con 12 partes de Opadry II [el color no es crítico], hasía que la solución es homogénea. Para el recubrimienío íranspareníe, 95 partes del agua purificada, se mezcla con 5 partes de Opadry Transparente hasta que la solución es homogénea. Los núcleos secos preparados como lo anterior, se colocan en una unidad de recubrimiento con artesa giratoria, perforada. El recubridor se inicia y después de que se alcanza la temperaíura de recubrimiento (35-45 grados C), la solución del recubrimiento de color se aplica de manera uniforme al lecho giratorio de la lablefa. Cuando se ha aplicado una cantidad suficiente de solución, como se determina de manera conveniente cuando se ha alcanzado la ganancia deseada del peso del recubrimiento con color, el procedimienío de recubrimienío con color se detiene. A continuación, la solución del recubrimienío íranspareníe se aplica de manera uniforme al lecho giratorio de la fableía. Cuando se ha aplicado una caníidad suficiente de solución, o se ha alcanzado la ganancia deseada del peso del recubrimiento fransparenfe, se detiene el procedimiento del recubrimienío íranspareníe. Se aplica un ageníe de flujo (por ejemplo, cera de Carnauba) al lecho de la íableía después de la aplicación del recubrimiento íranspareníe.

EJEMPLO 2 Una forma de dosificación que contiene 350 mg de ibuprofeno se preparó utilizando los procedimientos descritos generalmente en el Ejemplo . La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componentes: 85% en peso de ibuprofeno (USP, 38 mieras), 6% en peso de HPC (NF, Farmacología Europea), 6% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 2% en peso de laurilsulfafo de sodio, NF, 0.5% en peso de dióxido de silicio coloidal, NF, 0.5% en peso de esíearato de magnesio, NF. La capa de empuje contuvo los siguieníes componeníes: 63.67% en peso de óxido de polieíileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Eur (K29-32), 1% en peso de estearato de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable estuvo compuesta de 80% en peso aceíaío de celulosa, NF (398-10) y 20% en peso de poloxámero 188 NF. El íamaño del orificio fue de 155 milésimas de pulgada (3.937 mm). Esía forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 99.5 mg/hora para la primera hora, seguida - - por una velocidad de liberación de aproximadameníe orden cero de aproximadameníe 25 mg/hora, sostenida duraníe 10 horas, a continuación cayó rápidamente a los niveles de la línea basal, con un T90 de aproximadamente 10 horas. Aproximadamente 25% de la dosis se suministró a una velocidad de orden cero. Los resultados se muesíran gráficamente en la Figura 2, y demuesíran la liberación repentina dramática, seguida por la liberación sosíenida proporcionada por esíá formulación en la ausencia de un osmoagente.

EJEMPLO 3 Una forma de dosificación que coníiene 350 mg de ¡buprofeno se preparó uíilizando el procedimienío descrito generalmeníe en el Ejemplo 1. La composición de la capa del fármaco consistió de los siguieníes componentes: 85% en peso de ibuprofeno (USP, 38 mieras), 5% en peso de HPC (NF, Farmacología Europea), 3% en peso de croscarmeiosa sódica, NF, 3% en peso de laurilsulfafo de sodio, NF, 3% en peso de sorbitol, NF (polvo), 0.5% en peso de dióxido de silicio coloidal, NF, 0.5% en peso de eslearaío de magnesio, NF. La capa de empuje coníuvo los siguientes componeníes: 63.67% en peso de óxido de polieíileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Eur (K29-32), 1% en peso de esíearaío de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable esíuvo compuesía de 80% en peso aceíaío de celulosa, NF (398-10) y 20% en peso de poloxámero 188, NF. El íamaño del orificio fue de 155 milésimas de pulgada (3.937 mm). Esla forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 77.7 mg/hora para la primera hora, seguida por una velocidad de liberación de aproximadameníe orden cero de aproximadameníe 29 mg/hora, sosíenida durante 10 horas, a continuación cayó rápidamente a los niveles de la línea basal, con un Tg0 de aproximadamente 10 horas. Aproximadamente 40% de ia dosis se suministró a una velocidad de orden cero. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 3, y demuestran la liberación repentina, seguida por la liberación sostenida proporcionada por esta formulación incluyendo una pequeña cantidad de osmoagente.

EJEMPLO 4 Una forma de dosificación que contiene aproximadamente 350 mg de ibuprofeno se preparó uíilizando los procedimieníos descriíos generalmente en el Ejemplo 1. La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componentes: 85% en peso de ibuprofeno (USP, ' * 38 mieras), 7% en peso de povidona USP, Farmacopea Europea), (K29-32), . 4.0% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 3% en peso de laurilsulfaío de sodio, NF, 0.5% en peso de dióxido de silicio coloidal, NF, 0.5% en peso de estearato de magnesio, NF. La capa de empuje coníuvo los siguieníes componeníes: 63.67% en peso de óxido de polietileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Eur (K29-32), 1% en peso de estearaío de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable esíuvo compuesta de 80% en peso acetaío de celulosa, NF (398-10) y 20% en peso de poloxámero 188, NF. El lamaño del orificio fue de 155 milésimas de pulgada (3.937 mm).

Esta forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 29 mg/hora para la primera hora, seguida por un incremento a la velocidad de liberación de aproximadamente 55 mg/hora y una velocidad de orden cero de aproximadamente 40 mg/hora, sostenida durante aproximadamente 4 horas, a continuación cayó rápidamente a los niveles de la línea basal después de 8 horas. El T90 fue de aproximadamente 7 horas. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 4, y demostraron una liberación repentina moderado o retardada y un perfil de suministro de liberación sostenida de orden predominantemente cero proporcionado por esta formulación incluyendo un agente aglutinaníe que se hidrate rápido.

EJEMPLO 5 Una forma de dosificación que coníiene 300 mg de ibuprofeno se preparó utilizando los procedimientos descritos generalmente en el Ejemplo 1. La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componentes: 86.0% en peso de ¡buprofeno (USP, 25 mieras), 5.0% en peso de maniíol, USP (polvo), 2.0% en peso de HPC, EF, 3.0% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 3.0% en peso de laurilsulfato de sodio, NF, 1.0% en peso de ácido esteárico, NF. La capa de empuje coníuvo los siguieníes componeníes: 63.67% en peso de óxido de polietileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Farmacología Europea (K29- 32), 1% en peso de estearato de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable estuvo compuesta de 75% en peso acetato de celulosa, NF (398-10) y 25% en peso de poloxámero 188, NF. Esta forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 57.3 mg/hora para la primera hora, seguida por una velocidad de liberación que declina a una velocidad de liberación de orden cero de aproximadamente 30 mg/hora, entre las horas 4 a 9, con una liberación sostenida general durante aproximadamente 9 horas, antes de caer rápidamente a los niveles de la línea basal, con un T9o de aproximadamente 8 « horas. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 5. Estos datos " ' demuestran una liberación repentina, seguida por un perfil de suministro de orden cero sostenido proporcionado por esta formulación que contiene un osmoagente.

EJEMPLO 6 Una forma de dosificación que contiene 350 mg de ibuprofeno se preparó utilizando los procedimientos descritos generalmente en el Ejemplo 1. La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componeníes: 80.86% en peso de ibuprofeno (USP, 25 mieras), 4.5% en peso de povidona, USP, Farmacología Europea (K29-32), 4.5% en peso de HPC, JF, 4.0% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 3.0% en peso de laurilsulfaío de sodio, NF, 1.74% en peso de bitartrafo de hidrocodona, 1.0% en peso de ácido esteárico, NF, 0.4% en peso de estearato de magnesio, NF. La capa de empuje contuvo los siguientes componentes: 63.67% en peso de óxido de polietileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Farmacología Europea (K29-32), 1 % en peso de estearato de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable estuvo compuesta de 75% en peso acetato de celulosa, NF (398-10) y 25% en peso de poloxámero 188, NF. Esta forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 14.5 mg/hora para la primera hora, seguido por una velocidad de liberación ascendente hasta una velocidad de liberación máxima de aproximadamente 50 mg/hora a 9 horas, y una liberación sostenida toíal durante aproximadamente 9 horas, antes de caer rápidamente a los niveles de la línea basal, con un T90 de aproximadamente 9 horas. La mayoría de la dosis se suministró a una velocidad de liberación ascendente. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 6, con los daíos de la velocidad de liberación mosírados en las Figura 6A y la liberación acumulativa en la Figura 6B, demostrando el suministro completo del ibuprofeno. Estos datos demuestran la ausencia de una liberación repentina y el perfil de suminisíro de la liberación ascendente predominante proporcionado por está formulación que contiene povidona y ningún osmoagente.

EJEMPLO 7 Una forma de dosificación que contiene 350 mg de ¡buprofeno se preparó utilizando los procedimientos descritos generalmente en el Ejemplo 1. 5 La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componentes: 81.85% en peso de ibuprofeno (USP, 25 mieras), 8.0% en peso de HPC, NF, 3.0% en peso de povidona, USP, Farmacología Europea (K29-32), 4.0% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 3.0% en peso de laurilsulfato de sodio, NF, 1.75% en peso de biíartrato de hidrocodona, 1.0% en peso de ácido esteárico, NF, 0.4% en peso de estearato de magnesio, NF.

La capa de empuje contuvo los siguientes componentes: 63.67% en peso de * " óxido de polietileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Farmacología Europea (K29-32), 1% en peso de estearato de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable estuvo compuesta de 75% en peso acetato de celulosa, NF (398-10) y 25% en peso de poloxámero 188, NF. Esta forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 14.5 mg/hora para la primera hora, seguido por una velocidad de liberación ascendente hasta una velocidad de liberación máxima de aproximadamente 67 mg/hora a 8 horas, y una liberación sostenida toíal durante aproximadamente 9 horas, antes de caer rápidamente a los niveles de la línea basal, con un T90 de aproximadamente 9 horas. La mayoría de la dosis se suministró a una velocidad de liberación ascendente. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 7, con los datos de la velocidad de liberación mostrados en las Figura 7A y la liberación acumulativa en la Figura 7B. Estos datos demuestran la ausencia de una liberación repentina y el perfil de suministro de la liberación ascendente predominante proporcionado por está formulación que contiene una proporción mayor de hidroxipropil celulosa y povidona y ningún osmoagente.

EJEMPLO 8 Una forma de dosificación que contiene 300 mg de ¡buprofeno se preparó utilizando los procedimientos descritos generalmente en el Ejemplo 1. La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componentes: 86.0% en peso de ibuprofeno (USP, 25 mieras), 5.0% en peso de manitol, USP (polvo), 2.0% en peso de HPC, JF, 3.0% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 3.0% en peso de laurilsulfato de sodio, NF, 1.0% en peso de ácido esteárico, NF. La capa de empuje contuvo los siguientes componentes: 63.67% en peso de óxido de polietileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Farmacología Europea (K29-32), 1 % en peso de estearato de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable estuvo compuesta de 75% en peso acetato de celulosa, NF (398-10) y 25% en peso de poloxámero 188, NF.

Esta forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 53.3 mg/hora para la primera hora, seguido por una velocidad de liberación que declina a una velocidad mínima de 23 mg/hora a aproximadamente 7 horas, y una velocidad de liberación ascendente a una segunda velocidad de liberación máxima de aproximadamente 38 mg/hora a 9 horas, antes de caer rápidameníe a los niveles de la línea basal, con una liberación sostenida total durante aproximadamente 9 horas, y un T90 de aproximadamente 9 horas. El efecto total se parece a una velocidad de liberación del orden cero, aunque la velocidad de liberación parece ser un equilibrio entre la liberación repentina inicial y una velocidad de liberación ascendente. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 8. Esíos daíos demuesíran una liberación repentina moderada en combinación con una velocidad de liberación ascendente proporcionada por esta formulación que contiene un osmoagente y una pequeña cantidad de agente aglutinante.

EJEMPLO 9 Una forma de dosificación que contiene 300 mg de ibuprofeno se preparó utilizando los procedimientos descritos generalmente en el Ejemplo 1.

La composición de la capa del fármaco consistió de los siguientes componentes: 87.0% en peso de ibuprofeno (USP, 25 mieras), 5.0% en peso de manito!, USP (polvo), 2.0% en peso de HPC, EF, 2.0% en peso de croscarmelosa sódica, NF, 3.0% en peso de laurilsulfato de sodio, NF, 1.0% en peso de ácido esteárico, NF. La capa de empuje contuvo los siguientes componentes: 63.67% en peso de óxido de polietileno (7000K, NF), 30.0% en peso de NaCI, 5% en peso de povidona USP, Farmacología Europea (K29- 32), 1% en peso de estearato de magnesio, NF, Farmacología Europea, JP, 0.25% en peso de óxido férrico, NF, 0.08% en peso de BHT, NF. La membrana semipermeable estuvo compuesta de 75% en peso acetato de celulosa, NF (398-10) y 25% en peso de poloxámero 188, NF. Esta forma de dosificación produjo una velocidad de liberación promedio inicial de ibuprofeno de 34.2 mg/hora para la primera hora, seguido por una velocidad de liberación de orden cero de aproximadamente 25-30 mg/hora durante 10 horas, con una liberación sostenida toíal durante » aproximadamente 10 horas, antes de caer rápidamente a los niveles de la línea basal, con un T9o de aproximadamente 9 horas. El efecto total se parece a una velocidad de liberación del orden cero. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 9. Estos datos demuestran una velocidad de liberación de orden cero proporcionada por esta formulación que contiene un osmoagente y una cantidad relativameníe pequeña de desintegrante u un agente aglutinaníe.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación de liberación sosíenida para suminisírar un agente farmacéuíicameníe activo a un paciente en necesidad del mismo, que comprende: 1 ) un componente de liberación sostenida y 2) un componente de liberación inmediata, en donde el componente de liberación inmediata no es un recubrimiento del fármaco de liberación inmediata.

2.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componente de liberación sostenida y el componente de liberación inmediaía i esíán adaptados para liberarse como un sólido erosionable.

3.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque el componeníe de liberación sostenida y el componente de liberación inmediaía se proporcionan en un solo mecanismo.

4.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componeníe de liberación sosíenida proporciona una velocidad de liberación ascendente del agente activo.

5.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el componeníe de liberación sosíenida proporciona una velocidad de liberación de orden cero del agente acíivo.

6.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente farmacéuticameníe acíivo íiene una baja solubilidad en agua.

7.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 6, caracíerizada además porque el agente farmacéuticameníe activo tiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25°C.

8.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el ageníe farmacéuíicameníe acfivo esíá preseníe en el sólido erosionable a una alia carga del fármaco.

9.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la alta carga del fármaco es de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso.

10.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la alta carga del fármaco es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en peso.

11.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la alta carga del fármaco es de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso.

12.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el sólido erosionable comprende un desintegrante, un agente aglutinante y opcionalmente un agente tensioactivo y un osmoagente.

13.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente farmacéuticamente activo se libera en una cantidad del componente de liberación inmediata que es controlada por las proporciones relativas del desintegrante, el agente aglutinante, el osmoagente y la solubilidad del agente farmacéuticamente activo.

14.- Una forma de dosificación de liberación sostenida para suministrar un agente antünflamaiorio no esteroidal a un paciente en necesidad del mismo, que comprende: 1) un componente de liberación sosíenida y 2) un componente de liberación inmediata, en donde el componente de liberación inmediaía no es un recubrimienío del fármaco de liberación inmediaía.

15.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el componente de liberación sostenida y el componeníe de liberación inmediafa esíán adaptados para liberarse como un sólido erosionable.

16.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el componente de liberación sostenida y el componente de liberación inmediata se proporcionan en un solo mecanismo.

17.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 14, caracíerizada además porque el componeníe de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación ascendente del agente antiinflamatorio no esteroidal.

18.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el componente de liberación sostenida proporciona una velocidad de liberación de orden cero del agente aniiinflamatorio no esferoidal.

19.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el agente antiinflamaíorio no esíeroidal es un ácido aril propiónico o un inhibidor de la COX-2.

20.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el ácido aril propiónico es benoxaprofeno, decibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, naproxol u oxaprocina, derivados de los mismos o mezclas de los mismos.

21.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el ageníe aníiinflamalorio no esteroidal es ibuprofeno.

22.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 15, caracíerizada además porque el sólido erosionable comprende un desintegrante, un agente aglutinante y opcionalmente un agente íensioactivo y un osmoageníe.

23.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el agente aglutinante es una hidroxialquilcelulosa, una hidroxialquilalquilcelulosa o una polivinilpirrolidona.

24.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el osmoageníe es un azúcar de bajo peso molecular o una sal.

25.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el azúcar de bajo peso molecular es sorbitol, maniíol.

26.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el osmoagente está presente en el sólido erosionable en un por ciento en peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 10%.

27.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 22, caracíerizada además porque el desintegrante está presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% en peso.

28.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el desintegrante es croscarmelosa, crospovidona o alginato de sodio.

29.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 15, caracíerizada además porque el sólido erosionable comprende además un agenfe íensioacíivo no iónico o iónico.

30.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el agente tensioacíivo no iónico es un poloxámero, o un ésfer de ácido graso de polioxieíileno o mezclas de los mismos.

31.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el agente tensioactivo está preseníe en aproximadameníe 0.1 % a aproximadamente 10% por ciento en peso en el sólido erosionabie.

32.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el sólido erosionable comprende de aproximadamente 1 a aproximadameníe 10% en peso de una hidroxialquilcelulosa.

33.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el sólido erosionable comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 6% de hidroxipropilcelulosa.

34.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 32, caracíerizada además porque el sólido erosionable comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% de croscarmelosa.

35.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el sólido erosionabie comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% laurilsulfaío de sodio.

36.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el sólido erosionable comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de una polivinilpirrolidona.

37.- Una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende un agente farmacéuticamente activo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y adaptada para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación repentina del ageníe farmacéuíicameníe activo sin la presencia de un recubrimiento del fármaco.

38.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una liberación repentina de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del ageníe farmacéuíicameníe acíivo en la primera hora después de la adminisíración oral de la forma de dosificación.

39.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 33, caracíerizada además porque la forma de dosificación proporciona a liberación repentina de aproximadamente 15% a aproximadameníe 30% del ageníe farmacéuficameníe acíivo en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación.

40.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 37, caracferizada además porque el ageníe farmacéulicameníe acíivo íiene una baja solubilidad en agua.

41.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el agente * farmacéuticameníe acíivo íiene una solubilidad en agua de menos de 10 mg/ml a 25°C.

42.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 40, caracíerizada además porque el ageníe farmacéuticamente activo está presente en el sólido erosionable a una alta carga del fármaco.

43.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 42, caracíerizada además porque la alta carga del fármaco es de aproximadamente 60% a aproximadamente 95% en peso.

44.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la alta carga del fármaco es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en peso.

45.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque la alta carga del fármaco es de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% en peso.

46.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque el sólido erosionable comprende un desintegrante, un agente aglutinante y opcionalmeníe un agente íensioactivo y un osmoageníe.

47.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada además porque la liberación repentina es conírolada por las proporciones relativas del desintegrante, del ageníe aglutinante, del osmoagente y la solubilidad del ageníe farmacéuticameníe acíivo.

48.- Una forma de dosificación de liberación sosíenida que comprende un ageníe farmacéuticameníe acíivo y sales farmacéuíicameníe acepíables del mismo y adapíada para liberarse como un sólido erosionable durante un periodo prolongado, en donde velocidad de liberación del ageníe farmacéuticamente acíivo está modulada por la presencia de un osmoagente en el sólido erosionable.

49.- Una forma de dosificación de liberación sostenida que comprende un agente farmacéuíicameníe acíivo y sales farmacéuíicameníe acepíables del mismo y adapíada para liberarse como un sólido erosionable duraníe un periodo prolongado, en donde la velocidad de liberación del agente farmacéuíicameníe acíivo en la primera hora esíá conírolada por la caníidad del osmoageníe, el agenfe aglutinante y el desintegrante preseníes en el sólido erosionable.

50.- Una forma de dosificación de liberación sosíenida que comprende un ageníe farmacéuíicameníe acíivo y sales farmacéuíicameníe acepíables del mismo y adapíada para liberarse como un sólido erosionable duraníe un periodo prolongado, en donde la velocidad de liberación del ageníe farmacéuíicameníe acíivo en la primera hora esfá conírolada por las velocidades relativas de hidraíación del osmoagenle, el ageníe aglutinante y el desintegrante presentes en el sólido erosionable.

51.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque el agente farmacéuticamenfe activo es un agente antiinflamatorio no esteroidal.

52.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una liberación Inmediata de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% del ageníe antiinflamatorio no esíeroidal en la primera hora después de la adminisíración oral de la forma de dosificación.

53.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una liberación inmediaía de aproximadameníe 15% a aproximadameníe 30% del agenfe antiinflamaíorio no esíeroidal en la primera hora después de la adminisíración oral de la forma de dosificación.

54.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque el sólido erosionable comprende un desintegrante, un agente aglutinanie y opcionalmente un ageníe fensioacíivo y un osmoagente.

55.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 54, caracterizada además porque el agente tensioactivo es un agente tensioacíivo no iónico o iónico.

56.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 55, caracíerizada además porque el agente íensioactivo iónico es una sal alcalina de un sulfato de alquilo de C8-C18.

57.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque el ageníe íensioacfivo no iónico es un poloxámero, o un éster de ácido graso de polioxieíileno, o mezclas de los mismos.

58.- La forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una liberación de orden cero de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas después de la adminisíración.

59.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una liberación de orden cero de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas después de la adminisíración.

60.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque la forma de dosificación libera aproximadamente 90% del agente aclivo en menos que aproximadameníe 12 horas.

61.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación de orden cero durante al menos una porción del periodo de suministro. *

62.- La forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación ascendente durante al menos una porción del periodo de suministro.

63.- El uso de: (1) una pared semipermeable que define una cavidad y que incluye un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma; (2) una capa del fármaco que comprende una cantidad terapéuíicameníe efectiva de un agente aníiinflamatorio no esíeroidal contenido dentro de la cavidad y localizado adyacente al orificio de salida; (3) una capa de desplazamiento de empuje contenida deníro de la cavidad y localizada disíal del orificio de salida; (4) una capa que fomenta el flujo entre la superficie interna de la pared semipermeable y al menos la superficie externa de la capa del fármaco que está opuesta a la pared; para preparar una forma de dosificación, en donde la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación in vitro del ageníe aníiinflamatorio no esteroidal duraníe hasla aproximadamente 16 horas después de ponerse en contacto con el agua en el medio de uso.

64.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 63, en donde la forma de dosificación proporciona además una liberación inmediata del agente antiinflamatorio no esteroidal sin la presencia de un recubrimiento del fármaco de liberación inmediaía.

65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de = aproximadamente 10% a aproximadamenfe 50% del agente anfiinflamatorio no esferoidal en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación.

66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 65, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación inmediata de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del agente aníiinflamatorio no esteroidal en la primera hora después de ia administración oral de la forma de dosificación.

67.- El uso de una forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para proporcionar una liberación sostenida de un agente farmacéuticamente activo.

68.- El uso de una forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 14, para preparar un medicamento para proporcionar una liberación sosíenida de un ageníe aníiinflamaíorio no esíeroidal.

69.- El uso de una forma de dosificación de liberación sosíenida de conformidad con la reivindicación 37, para preparar un medicamento para proporcionar una liberación sostenida de un ageníe farmacéuticamente activo.

70.- El uso de una forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 48, para preparar un medicamento para proporcionar una liberación sostenida de un agente farmacéuticameníe activo.

71.- El uso de una forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 49, para preparar un medicamento para « proporcionar una liberación sostenida de un agente farmacéuticamente activo.

72.- El uso de una forma de dosificación de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 50, para preparar un medicamento para proporcionar una liberación sosíenida de un ageníe farmacéuticameníe acíivo.