MXPA06003125A

MXPA06003125A - Composiciones farmaceuticas de modafinilo de liberacion modificada.

Info

Publication number: MXPA06003125A
Application number: MXPA06003125A
Authority: MX
Inventors: Piyush R Patel
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2006-06-20
Also published as: AR046410A1; BRPI0414299A; JP2007518696A; US20050095294A1; ES2336215T3; DE602004024220D1; JP5138932B2; CA2536666A1; EA200600590A1; AU2004274017B2; US8153159B2; HK1089697A1; IL173738A0; EP1670447A1; CA2536666C; EP1670447B1; IS2787B; KR20060117910A; MY144755A; NO20060964L

Abstract

Composiciones farmaceuticas que comprenden modafinilo. Las composiciones farmaceuticas pueden tener un perfil de liberacion que es diferente al de las composiciones farmaceuticas tradicionales de modafinilo.

Description

SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, For two-letter codes arid other abbreviations, refer to the "Guid- GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin- ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette. Published: — with intemational search report — before the expiration of the time limit for amending the claims and lo be repuhlished in the event of receipt of amendments COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE MODAFINILO DE LIBERACIÓN MODIFICADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al derivado acetamida modafinilo . El modafinilo (Ci5Hi5N02S) es 2- (benzhidrilsulfinil) acetamida, y también se denomina 2- [ (difenilmetil) sulfinil] acetamida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Modafinilo Se ha descrito el modafinilo por presentar un "espectro neuropsicofarmacológica caracterizado por la presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad; y por la ausencia de estereotipias (excepto en altas dosis) y de la potenciación de los efectos de apomorfina y anfetamina" (patente de los Estados Unidos N.° 4.177.290; en adelante "la patente ?290" que se incorpora a la presente como referencia) . Una única administración de modafinilo da por resultado aumento de la actividad locomotora en ratones y aumento de la actividad nocturna en monos (Duteil et al., Eur. J. Farmacol . 180:49 (1990)). El perfil neuropsicofarmacológico de modafinilo se ha distinguido del de las anfetaminas (Salétu et al., Int. J. Clin. Farm. Res. 9:183 (1989)). Se cree que modafinilo modula el receptor alfai adrenérgico possinápitco central, sin participación del sistema dopaminérgico (Duteil et al., supra) . El modafinilo se ha estudiado con éxito en humanos para el tratamiento de hipersomnia y narcolepsia idiomáticas (Bastu i et al., Prog. Neuro-Psych. Biol . Psych. 12:695 (1988)). Se ha demostrado que modafinilo es efectivo para el tratamiento de narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva (por ejemplo, somnolencia asociada con trastornos del sueño e insomnio) , excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis múltiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea del sueño obstructiva, depresión e isquemia. La narcolepsia es un trastorno crónico caracterizado por crisis intermitentes de sueño, excesiva somnolencia diurna persistente y manifestaciones anormales del sueño de movimientos oculares rápidos ("REM"), por ejemplo periodos de inicio de sueño REM, cataplexia, parálisis durante el sueño y alucinaciones hipnagógicas, o ambos (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2: 1 (1979)) . La mayoria de los pacientes con narcolepsia también presentan alteraciones del sueño nocturno (Montplaisir, en Guilleminault et al. eds . , Narcolepsia, Spectrum Pub., Nueva York, pp. 43-56). La somnolencia patológica, ya sea debida a narcolepsia u otras causas, es discapacitante y potencialmente peligrosa. Las causas de la somnolencia patológica, distintas de la narcolepsia, incluyen pérdida crónica de sueño (Carskadon et al., Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon et al., Psycophysiology, 18:107 (1981)); apnea del sueño (K.Jryger et al., Principies and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa. (1989)); y otros trastornos del sueño (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorders Association, Rochester, Minn. (1990) ) . Ya sea debido a la narcolepsia u otras causas, la somnolencia patológica produce episodios de sueño no intencional, reducción de la atención, y errores de rendimiento. En consecuencia, está ligada a diversos accidentes de transportes e industriales (Mitler et al., Sleep 11:100 (1988)). ün agente terapéutico que reduce o elimina la somnolencia patológica tendría importantes implicaciones no solo para cada paciente, sino también para la salud y la seguridad públicas. Se han presentado otros usos para el modafinilo. La patente de los Estados Unidos N.° 5.180.745 describe el uso de modafinilo para proveer un efecto neuroprotector en humanos, y en particular para el tratamiento de enfermedad de Parkinson. La forma levorrotatoria de modafinilo, es decir (-) benzhidrilsulfinilacetamida, puede tener posibles beneficios para el tratamiento de depresión, hipersomnia y enfermedad de Alzheimer (patente de los Estados Unidos N.° 4.927.855). La solicitud europea publicada 547952 (publicada el 23 de junio de 1993) describe el uso de modafinilo como agente antiisquémico. La solicitud europea publicada 594507 (publicada el 27 de abril de 1994) describe el uso de modafinilo para tratar la incontinencia urinaria . La patente de los Estados Unidos N.° RE37.516 describe composiciones farmacéuticas con un tamaño definido de partículas, y en particular composiciones en las cuales el 95% del total acumulado de la cantidad efectiva de partículas de modafinilo en la composición tiene un diámetro inferior a aproximadamente 200 micrones . Las partículas de modafinilo se pueden formar por precipitación, granulación y molienda o por extrusión/esferonización . 2. Formas de dosificación alternativas: Generales El control de la administración puede ser importante cuando no se pueden usar formulaciones orales o inyectables tradicionales. Las características de la liberación controlada pueden incluir, sin limitaciones: a. liberación lenta de fármacos idrosolubles; b. liberación rápida de fármacos de baja solubilidad; c. administración a sitios específicos; d. administración de dos o más agentes activos en la misma formulación; y e. sistemas basados en portadores que se pueden disolver o degradar y se eliminan con facilidad. La administración controlada de fármacos también puede proveer las siguientes ventajas: a. eliminar dosis excesivas o insuficientes; b. mantener niveles farmacológicos en el rango deseado; c. reducir la necesidad de dosis repetidas; d. aumentar el cumplimiento por el paciente; y e. asistir en la redirección o prevención de efecto secundarios . Se conocen formas de dosificación oral que proveen una liberación de orden cero o de primer orden, en la cual se libera fármaco con una tasa sustancialmente constante de liberación por unidad de tiempo. Estas formas de dosificación son satisfactorias para la administración de de formas farmacéuticas de muchos fármacos. Dichas formas de dosificación proveen un aumento de los niveles sanguíneos de un fármaco que alcanza un pico y luego comienza a descender, a medida que se metaboliza el fármaco o se excreta de otra manera. Sin embargo, en ciertas circunstancias, se desean niveles sanguíneos más constantes de un fármaco o múltiples picos. Dichas formas de dosificación, que pueden proveer tal efecto, se denominan en general "Formas de dosificación de liberación extendida". Tal como se usa en la presente, las formas de dosificación de liberación extendida que proveen niveles sanguíneos generalmente constantes de un fármaco con el transcurso del tiempo se denominan "formas de liberación sostenida", y las formas de dosificación que proveen picos de niveles sanguíneos diferenciados de un fármaco con el tiempo se denominan "formas de liberación pulsátiles". Ambas formas se describen en general más adelante.

?. Formas de liberación sostenida Una formulación farmacológica de liberación sostenida es capaz de proveer la liberación inmediata de un fármaco, y también prolongar la liberación del fármaco de manera tal que los niveles sanguíneos del fármaco se mantengan dentro de un rango relativamente estrecho durante cierto período. Las formulaciones f rmacológicas de liberación sostenida se pueden producir convencionalmente como comprimidos, por ejemplo, por tecnología de comprimidos de hidrogel. Entre otras alternativas, es convencional en la industria farmacológica preparar formulaciones farmacológicas encapsuladas que proveen propiedades de liberación sostenida. En esta situación, las formas de dosificación de cápsula de liberación sostenida se pueden formular por mezclado del fármaco con uno o más agentes aglutinantees , para formar una mezcla uniforme que luego se humedece con agua o un solvente tal como etanol para formar una 7 masa de plástico que se puede extruir a través de un diámetro pequeño, por lo general 1 mm, como cilindros de fármaco/matriz, cortado en longitudes adecuadas y transformado en esferoides mediante equipos de esferonización estándar. Los esferoides se pueden recubrir después del secado con una cubierta de película para retrasar la disolución. Los esferoides recubiertos por película luego se pueden colocar en cápsulas farmacéuticamente aceptables, tales como cápsulas de almidón o gelatina, en la cantidad necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Los esferoides que liberan el fármaco a diferentes velocidades se pueden combinar en una cápsula para obtener las velocidades de liberación y los niveles sanguíneos deseados. La patente de los Estados Unidos N.° 4.138.475 descubre una composición farmacéutica de liberación extendida que consiste en una cápsula de gelatina dura rellena de esferoides recubiertos por película compuesta por propanol mezclado con celulosa microcristalina, en donde la cubierta de película está compuesta por etilcelulosa, opcionalmente por hidroxipropilmetilcelulosa y/o plastificante .

B. Formas de liberación pulsátiles Tal como se describió con anterioridad, una forma de dosificación oral que provee una liberación de orden cero o primer orden, en la cual un fármaco es liberado a una velocidad sustancialmente estable de liberación por unidad de tiempo puede 8 ser satisfactoria para la administración de un fármaco en ciertas situaciones, según las necesidades del sujeto. Sin embargo, en algunos casos se puede usar una forma a forma de liberación pulsátil para proveer dos o más dosificaciones de un fármaco, en general con un periodo predeterminado entre cada dosis o en sitios específicos a lo largo del tracto gastrointestinal, sin necesidad de dos o más administraciones orales. Sin embargo, sólo hay unos pocos de estos sistemas de liberación pulsátil disponibles por vía oral debido a la potencial limitación de tamaño o de materiales usados para las formas de dosificación. El término "formas de liberación pulsátiles" (en adelante referido en ocasiones como "formas pulsátiles") es sinónimo del término "sistemas de liberación modulada" y de acuerdo con Peppas (N. ?. Peppas, Preface en R. Gurny; H. E. Junginger; N. A. Peppas (Eds.) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, Io Ed., página 5-5, Wiss. Verlagsges . , Stuttgart 1993) designa un sistema de administración para una medicación capaz de administrar el contenido de agente médico con intervalos prescritos . Hasta ahora, el campo de aplicación de preferencia de las formas pulsátiles de medicación eran enfermedades tales como enfermedad cardiaca isquémica, asma, artritis, para evitar el desarrollo de tolerancia a nitratos, antibióticos y anticonceptivos esteroides, en donde existe una ventana de absorción, HIV/SIDA, y estados de dolor (H. E. Junginger, Oral Applications of Pulsatile Drug Delivery en R. Gurny; H. E. Junginger; N. A. Peppas (Eds.) Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, Ed. 1, páginas 113-134, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1993). Estas enfermedades o estados dolorosos presentan variaciones temporales por lo que se pueden tratar mejor con formas de medicación adaptadas, con liberación intermitente (pulsátil) de los agentes médicos según la aparición de los episodios de la enfermedad o las crisis de dolor. Es obvio, en estos casos, que seria más ventajoso un sistema de administración de fármaco pulsátil "con tiempo controlado". También puede haber instancias en las cuales pueda demostrarse la mayor eficacia de un sistema de administración de fármaco "controlada por la posición"- (por ejemplo, el tratamiento de enfermedad de colon o el uso del colon como sitio de absorción para productos peptidicos o basados en proteínas) . Las típicas formas de medicación pulsátiles proveen el agente médico contenido en una etapa (sistema de un pulso), dos etapas (bimodal, sistema de pulso doble) . Además, sin embargo, se han descrito sistemas más complicados y sistemas mixtos, que posiblemente provean las sustancias médicas en varias etapas. Junginger (H. E. Junginger, Oral Applications of Pulsatile Drug Delivery en R. Gurny; H. E. Junginger; N. A. Peppas (Eds.) 10 Pulsatile Drug Delivery, Current Applications and Future Trends, Ed. 1., páginas 113-134, Wiss. Verlagsges., Stuttgart 1993) provee ejemplos para formas de medicación pulsátiles y cita en particular: comprimidos recubiertos, pellets o microesferas, sistemas osmóticos, cápsulas especiales, sistemas de explosión controladas por tiempo, y comprimidos en capas especiales. 3. Dosificaciones de modafinilo En general, se administra modafinilo en dosis de 100 mg y/o 200 mg una o dos veces por dia a una persona con una condición patológica que responda al tratamiento con modafinilo. De preferencia, una dosis única con una cantidad efectiva de modafinilo se administra a la persona cuando se despierta. Sin embargo, en algunos casos se puede administrar una segunda dosis, también con una cantidad efectiva de modafinilo, aproximadamente seis a doce horas después de la primera dosis, a fin de incrementar los niveles sanguíneos de modafinilo hasta niveles suficientes para continuar el tratamiento de la condición o condiciones patológicas que responden a modafinilo. Con las dosificaciones tradicionales, se desea mantener los niveles sanguíneos de un fármaco entre un nivel sanguíneo máximo que puede representar un nivel tóxico y un valor mínimo por debajo del cual el fármaco ya no es efectivo. Sin embargo, puede ser difícil mantener los niveles sanguíneos. Por ejemplo, las formas de dosificación tradicionales pueden proveer un perfil de concentración sanguíneo errático. Después de la administración de una primera dosis, los niveles sanguíneos pueden aumentar y superar el nivel máximo deseado, luego descender a niveles por debajo del mínimo nivel efectivo antes de administrar una segunda o posterior dosis. Se puede repetir indeseablemente el mismo ciclo con las posteriores dosificaciones de modafinilo.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN . En una forma de realización de la presente invención, el perfil del nivel sanguíneo de un fármaco se puede mantener por encima de un mínimo nivel efectivo y por debajo de un máximo nivel deseado durante un período extendido. En consecuencia, en una forma de realización, la presente invención provee una forma de dosificación que contiene modafinilo capaz de proveer un efecto sostenido durante cierto tiempo, de aproximadamente 6 a 12 horas . En otra forma de realización de la presente invención se describe una composición que incluye, sin limitaciones, una composición farmacéutica de modafinilo con un mecanismo de liberación que difiere del mecanismo de liberación de Provigil® (modafinilo) , y provee una composición efectiva para alterar el estado de somnolencia de un sujeto, además de otras condiciones neurológicas que se pueden tratar con modafinilo, tal como ADHD. 12 En una forma de realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, de manera tal que cuando se administra, la forma de dosificación unitaria libera dos o más cantidades efectivas de modafinilo, en donde la liberación de al menos una de las cantidades efectivas de modafinilo es precedida por un intervalo de tiempo durante el cual sustancialmente no se libera fármaco de las formas de dosificación . En otra forma de realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, de manera tal que cuando se administra, la forma de dosificación unitaria libera una primera cantidad efectiva de modafinilo, seguido de un intervalo temporal durante el cual no se libera sustancialmente fármaco de la forma de dosificación, y después de dicho periodo una segunda cantidad efectiva de modafinilo se libera de la composición farmacéutica. En otra forma de realización, la presente invención incluye una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, de manera tal que cuando se administra, la forma de dosificación unitaria puede liberar inmediatamente una cantidad efectiva de modafinilo, y también provee una segunda cantidad de modafinilo que se libera más lentamente, en donde la liberación de la segunda cantidad de modafinilo ocurre durante determinado período, durante el cual los niveles sanguíneos de modafinilo se 13 mantienen a un nivel generalmente constante, en general en el nivel mínimo necesario, o por encima de él, para el tratamiento efectivo de una enfermedad o condición patológica que responde a modafinilo . En aun otra forma de realización, la presente invención incluye un método para alterar el estado de somnolencia de un mamífero, por ejemplo un humano, por la administración al mamífero de una cantidad efectiva de modafinilo en una forma de dosificación de liberación extendida de la presente invención. En aun otra forma de realización, la presente invención incluye un método para alterar el estado de somnolencia de un mamífero, por ejemplo un humano, al administrar al mamífero una cantidad efectiva de la composición de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra un perfil de liberación de modafinilo de una forma de realización de la forma de dosificación de liberación extendida de la presente invención. La Fig. 2 muestra un perfil de concentración plasmática prevista de modafinilo de una forma de realización de una forma de dosificación de liberación extendida retardada de la presente invención . La Fig. 3 muestra los perfiles de disolución de seis formulaciones ilustrativas de modafinilo.

La Fig. 4 muestra el perfil de disolución de tres formulaciones ilustrativas de modafinilo. La Fig. 5 muestra un comprimido en bandas preparado de acuerdo con la presente invención. La Fig. 6 muestra el perfil de disolución de una formulación ilustrativa de modafinilo de la Tabla 1, comparado con un comprimido en bandas de una formulación de modafinilo de la tabla 1. La Fig. 7 muestra el perfil de disolución de una formulación ilustrativa de modafinilo en medio ácido. La Fig. 8 muestra el perfil de disolución de formulaciones de liberación sostenida de modafinilo en medio ácido. La Fig. 9 muestra el perfil de disolución de una "cápsula comprimida", "capsulita de granulación" y el "comprimido en capas" y un comprimido de liberación sostenida de capa única.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Tal como se describe en la presente y tal como se usa en las composiciones y los métodos de la presente invención, un compuesto de modafinilo puede incluir una mezcla racémica, y opcionalmente pueden estar en forma ácida, tal como un ácido metabólico de modafinilo- o un ácido benzhidrilsulfinilacético, una forma de sulfona, una forma hidroxilada, una forma conjugada tal como un compuesto de modafinilo conjugado con una proteina, un polisacárido, un glucurónido o un sulfato, o una forma polimórfica, puede incluir compuestos que contienen reemplazos isoestéricos de los grupos fenilo de modafinilo, y especies polimórficas o análogos de modafinilo, enantiómeros, o derivados de congéneres y profármacos. En las formas de realización de preferencia, el compuesto de modafinilo es un compuesto de modafinilo tal como el contenido en Provigil® (modafinilo) . Sin embargo, cabe destacar que también pueden ser adecuadas otras formas de modafinilo para su uso en la presente invención, por ejemplo, un polimorfo estabilizado de modafinilo que es bioequivalente a Provigil® (modafinilo) . Los profármacos son conocidos en el arte como compuestos que se convierten al agente activo (modafinilo) en el cuerpo del sujeto. De acuerdo con la presente invención, el modafinilo se puede proveer en una forma de dosificación de liberación modificada tal como una forma de dosificación de liberación pulsátil y/o una forma de dosificación de liberación sostenida, tal como se describe con mayor detalle en las seccionas siguientes.

FORMA DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN PULSÁTIL de MODAFINILO En una forma de realización, una forma de liberación pulsátil de modafinilo de la presente invención puede incluir un núcleo activo de modafinilo, con una o más cubiertas, referidas en la presente como "núcleo cubierto de modafinilo". El núcleo 16 cubierto de modafinilo también se puede usar en combinación con una cantidad de modafinilo adecuada para la liberación inmediata, incluso sin limitaciones Provigil® (modafinilo) , tal como se describe más adelante. En otra forma de realización, la presente invención puede incluir una cantidad de modafinilo adecuada para la inmediata liberación en combinación con al menos una segunda cantidad de modafinilo formulada de manera tal que la segunda cantidad de modafinilo tienen un retraso entre el inicio y la liberación de la segunda porción de modafinilo que se puede extender en el tiempo. Dicha forma de realización se refiere en la presente como "liberación extendida retardada de modafinilo". Cada una de las formas de dosificación de liberación pulsátil se describe a continuación .

?. Núcleo recubierto de modafinilo En una forma de realización, un núcleo activo de la forma de dosificación de la presente invención puede incluir una partícula inerte tal como una esfera de azúcar sin pareil disponible en el comercio. La cantidad de modafinilo en el núcleo dependerá de la dosis deseada. Generalmente, el núcleo contiene aproximadamente 5 a 90%, más generalmente 5 a 60%, en peso del fármaco en base al peso total del núcleo. Los expertos en el arte podrán seleccionar una cantidad adecuada de modafinilo para la cubierta o la incorporación en el núcleo para obtener la forma de dosificación deseada. En general, el núcleo recubierto puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 ó aproximadamente 400 mg de modafinilo. Se puede usar un medio acuoso o un solvente farmacéuticamente aceptable para preparar partículas nucleares. El tipo de aglutinante inerte que se puede usar para fijar el fármaco hxdrosoluble a la partícula inerte no es crítica, pero en general se usa un aglutinante hidrosoluble o soluble en alcohol. Se pueden usar aglutinantees tales como polivinilpirrolidona (PVP) , carboxialquilcelulosas, óxido de polietileno, polisacáridos tales como dextrano, almidón de maíz, hidroxipropil etilcelulosa ("HPMC" según la antigua nomenclatura de monografías; el nombre según la nueva monografía es "hipromelosa") , hidroxipropilcelulosa para dispersarlos en agua en una concentración de aproximadamente 0,5 a 5 % en peso. El modafinilo puede estar presente en esta formulación recubierta en forma de solución o puede estar en suspensión. La concentración del fármaco puede variar de aproximadamente 10 a 30 % en peso según la viscosidad de la formulación de cubierta. En una forma de realización, el núcleo activo se puede preparar por granulación o por extrusión y esferonización . El modafinilo, un aglutinante tal como PVP, un opcional polímero controlador de la velocidad de disolución tal como HPMC de alta 18 viscosidad (o "hipromelosa") , y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables (descritos a continuación) se pueden mezclar en un granulador de alta división, tal como un granulador Fielder®, o un granulador de lecho fluido, tal como un granulador Glatt GPCG, y granulado para formar aglomerados por agregado/aspersión de un fluido granulante, tal como agua o alcohol, y se seca. La masa húmeda se puede extruir y formar esferas para producir partículas esféricas (perlas) con un extrusor. En estas formas de realización, la carga farmacológica podría ser de hasta el 90% en peso en base al peso total del núcleo extruido o granulado. Una de las capas de la membrana de cubierta sobre la partícula que contiene el fármaco puede incluir un polímero entérico plastificado, mientras que las otras capas pueden incluir una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero plastificado dispersable en agua/entérico en donde el polímero insoluble en agua y el polímero dispersable en agua puede estar presente en una relación en peso de 10:1 a 1:1 y en general aproximadamente 4:1 a 1:1 y el peso total de las cubiertas es de aproximadamente 15 a 00 % en peso y más en general aproximadamente 20 a 60 % en peso en base al peso total de la forma de dosificación de múltiples partículas . Una membrana intermedia opcional que contiene ácido puede incluir un ácido orgánico tal como ácido fumárico, ácido cítrico, 19 ácido succinico, ácido tartárico, ácido málico, y ácido maleico; y un aglutinante tal como PVP. Cabe destacar que por lo general se usan polímeros solubles en agua o alcohol. El peso de esta cubierta ácida es de aproximadamente 5 a 20% en base al peso total de las perlas recubiertas. El ácido de esta membrana retrasa la disolución del polímero entérico en la capa interna, por lo que aumenta el tiempo de latencia además de reducir la tasa de liberación del ingrediente activo desde la perla recubierta. La composición de la capa externa de la membrana polimérica, además de los pesos individuales de las capas de membrana interna, intermedia y externa también se pueden optimizar para obtener perfiles de liberación pulsátil para modafinilo en base a las correlaciones in vitro/in vivo previstas. En consecuencia, la - forma de dosificación de liberación pulsátil de la presente invención se puede optimizar para liberar una cantidad de modafinilo, de preferencia una cantidad efectiva de modafinilo, después de un período predeterminado y/o en un punto particular del tracto digestivo de una persona a la que se administra la forma de dosificación. Ejemplos representativos de polímeros entéricos de utilidad en la invención incluyen esteres de celulosa y sus derivados (acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa) , acetatoftalato de polivinilo, 20 copolímeros sensibles a pH de ácido metacrílico-metametacrilato y gomas lacas. Estos polímeros se pueden usar como polvo seco o una dispersión acuosa. Algunos materiales disponibles en el comercio que se pueden usar son copolímeros de ácido metacrílico que se venden con la marca comercial Eudragit (L100, S100, L30D) fabricado por Rhom Pharma, Cellacefate (acetato-ftalato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de acetato-ftalato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu K.K. Los ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua de utilidad en la invención incluyen derivados de celulosa (por ejemplo, etilcelulosa) , acetato de polivinilo ( ollicoat SR30D de BASF) , copolímeros neutros a base de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario, tales como- Eudragit NE, RS o RS30D, RL o RL30D y similares. Tanto los polímeros entéricos como los insolubles en agua utilizados para formar las membranas por lo general se plastifican. Los ejemplos representativos de plastificantes que se pueden usar para platificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o sus mezclas. El 21 plastificante puede ser de aproximadamente 3 a 30 % en peso y más en general aproximadamente 10 a 25 % en peso en pase al polímero. El tipo de plastificante y su contenido dependen del polímero o polímeros, y/o la naturaleza del sistema de cubierta (por ejemplo, en base acuosa o a solventes, en base a solución o dispersión y sólidos totales) . En general, se desea imprimar la superficie de la partícula antes de aplicar las cubiertas de membrana de liberación pulsátil o separar las distintas capas de membrana diferente al aplicar una delgada película de hidroxipropilmetilcelulosa (HP C o hipromelosa) (Opadry Clear®) . Si bien en general solo se usa HPMC (o hipromelosa) también se pueden usar otros imprimadores tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) . Las cubiertas de membrana se pueden aplicar al núcleo mediante cualquiera de las técnicas de cubierta de uso . común en la industria farmacéutica, pero la cubierta del lecho fluido es particularmente útil. La presente invención también provee un método para la fabricación de una forma de dosificación de liberación pulsátil con tiempo determinado que incluye las siguientes etapas: 1) recubrir una partícula inerte tal como una semilla sin parexl (esfera de azúcar) , con un fármaco y un aglutinante polimérico o preparar un fármaco que contiene partículas por 22 granulación o/y extrusión/esferonización para formar una partícula de fármaco activo; 2) recubrir dicha partícula de fármaco activo con una cubierta entérica plastificada que forma una partícula de fármaco recubierta por una cubierta entérica plastificada; y 3) recubrir dicha partícula de fármaco con cubierta entérica plastificada con una mezcla de polímero insoluble en agua y un polímero entérico. En la presente invención, la segunda y la tercera operación se pueden intercambiar y esta característica implica mayor flexibilidad en la modulación del perfil de liberación de la partícula de fármaco. Otra flexibilidad adicional de la presente invención es la aplicación opcional de un ácido orgánico (tal como ácidos fumárico o succínico) que contiene una membrana entre la segunda y la tercera operación de cubierta para modular también el tiempo de latencia y el perfil de liberación de la partícula de fármaco. Las formas de dosificación que incorporan las partículas de cubiertas múltiples que contienen fármaco de acuerdo con la invención pueden tomar diversas formas. En una forma de realización, la formulación puede emplear una única forma del particulado para proveer la liberación pulsátil del fármaco con tiempo controlado varias horas después de la administración oral o dirigida a sitios de absorción específicos. En otra forma de realización, las formas de dosificación que incorporan las partículas de capas múltiples que contienen el fármaco de acuerdo con la invención se pueden combinar en una forma de dosificación compuesta con una cantidad de modafinilo adecuada para la liberación inmediata (por ejemplo, en una cápsula de gelatina) , por lo que se provee una forma de dosificación compuesta con una porción de liberación inmediata y una porción de tiempo controlado de liberación pulsátil de modafinilo . Debido a que la porción opcional de liberación inmediata y el modafinilo del núcleo recubierto pueden cada uno incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinilo, una forma de dosificación del núcleo recubierto de la presente invención puede contener aproximadamente 10 a 800 mg de modafinilo.

B. Formas de liberación extendida retardada de modafinilo En aun otra forma de realización, se puede proveer una forma de dosificación de modafinilo capaz de proveer al menos un perfil sanguíneo bimodal de modafinilo (por ejemplo, el perfil mostrado en la Fig. 2) . In particular, la presente invención puede incluir una forma de dosificación en donde la forma de dosificación contiene al menos una porción de modafinilo adecuada para la liberación inmediata, y una segunda cantidad de modafinilo adecuada para la liberación extendida retardada.

En dicha forma de realización, y tal como se muestra en la Fig. 1, una primera porción de modafinilo se libera inmediatamente, tal como se muestra con la barra vertical a la hora 1 en la Fig. 1. Específicamente, durante la primera hora después de la administración, una porción de modafinilo (por ejemplo, 100 mg tal como se muestra en la Fig. 1) se puede liberar desde una forma de dosificación de la presente invención. Como también se muestra en la Fig. 1, hay un período transcurrido durante el cual sustancialmente nada de modafinilo 1) se libera, y/o 2) puede entrar al torrente sanguíneo del sujeto, y/o 3) está biodisponible de una segunda porción del modafinilo administrado, tal como se muestra con la ausencia de barras de disolución en las horas 2 y 3 en la Fig. 1. Sin embargo, después de aproximadamente 0 a 3 horas, con mayor preferencia después de aproximadamente 4 horas, se puede liberar modafinilo adicional de una forma de dosificación de la presente invención, y la liberación de la segunda porción puede durar de aproximadamente 3 a 12 horas, o más prolongado, después de la administración inicial . La liberación de la segunda porción de modafinilo tiene lugar después de un período extendido, tal como se muestra con la barra vertical durante las horas 4 a 10 en la Fig. 1, y en general tiene lugar después de un período de latencia durante el cual no se libera modafinilo. En consecuencia, dichas formas de 25 dosificación que pueden exhibir un retraso antes de la iniciación de la liberación de una cantidad de modafinilo, de preferencia una cantidad efectiva de modafinilo, se denominan en la presente formas de dosificación o composiciones de "liberación extendida retardada". Dicha forma de dosificación se puede administrar sola o en combinación con otras formas de dosificación. El efecto de dicha forma de dosificación o composición de la presente invención sobre los niveles sanguíneos se puede describir con referencia a las Fig. 1 y 2. Respecto de modafinilo, en general se desea que los niveles sanguíneos de modafinilo aumenten a al menos aproximadamente 2 µg/ml·. Esta concentración sanguínea puede corresponder a la cantidad de modafinilo biodisponible después de la liberación inmediata de modafinilo en la primera hora después de la administración, tal como se muestra en la Fig. 1 y se describió con anterioridad. Sin embargo, después de aproximadamente 2 a 4 horas, los niveles sanguíneos de modafinilo pueden disminuir, y en algunos casos descender por debajo de los niveles deseados,' tal como se muestra en la Fig. 2. La presente invención está diseñada de manera tal que la segunda porción de modafinilo puede ingresar en el torrente sanguíneo en general después de la liberación de la porción de liberación inmediata de modafinilo y en algunas formas de realización de preferencia, después de que comienzan a 26 disminuir los niveles sanguíneos de modafinilo, por lo que se aumentan en forma deseable y/o mantienen los niveles sanguíneos al valor de aproximadamente 2 mg/ml o superior, sin necesidad de administrar una segunda dosis de modafinilo. En consecuencia, en una forma de realización de la presente invención, la primera porción de modafinilo puede tener un perfil farmacocinética inicial que corresponde sustancialmente al perfil de las formas disponibles en el comercio de modafinilo, y en particular Provigil® (modafinilo) . En consecuencia, la presente invención puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinilo con un perfil de liberación intermedio. La porción de liberación inmediata puede contener modafinilo, en general en aproximadamente 60 a 90% en peso de la porción de liberación inmediata. Los rellenos y otros excipientes pueden representar el porcentaje del peso final. En una forma de realización de particular preferencia para el uso con formas de liberación extendida retardada de la presente invención, la porción de liberación inmediata contiene aproximadamente 79,9% de modafinilo, 9,9% de lactosa monohidrato, 5% de polivinilpirrolidona 90,5% Ac-Di-Sol® (carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados), y 0,5% de estearato de magnesio en peso .

En algunas formas de realización, el modafinilo de liberación inmediata puede ser el modafinilo descrito en la patente de los Estados Unidos N.° RE 37.516, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. La formulación de liberación inmediata se puede combinar con una cantidad de una formulación de liberación extendida retardada de modafinilo, descrita más adelante, y luego combinada en una forma de dosificación tal como una cápsula de gelatina, de preferencia una cápsula de gelatina dura, por lo que se forma una forma de dosificación. compuesta. ? continuación se describe la composición de modafinilo de liberación extendida retardada para ser usada en una forma de dosificación adecuada para al administración a un paciente.

Bl. Formulaciones adecuadas para la liberación extendida retardada Ciertas formulaciones de modafinilo capaces de exhibir liberación extendida retardada se describen en la Tabla 1. Tal como se muestra en la Tabla 1, se puede combinar modafinilo con polialcoholes tales como manitol, coagulantes tales como un coagulante Poliox® y lubricantes, tales como ácidos esteárico para obtener una granulación que provea una composición de modafinilo retardada y extendida. En ciertas formas de realización de la presente invención, la porción de liberación 28 extendida retardada de una forma de dosificación de la presente invención puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinilo. En ciertas formas particulares de realización, descritas en la Tabla 1 siguiente, se pueden usar 100 mg de modafinilo por lo que se obtiene un peso total de formulación de liberación extendida retardada de aproximadamente 150 mg.

Tabla 1: Formulaciones extendidas retardadas Mediante las formulaciones antes descritas se pueden crear capsulitas, comprimidos u otras formas de dosificación de la formulación de liberación retardada por procedimientos estándar, incluso, sin limitaciones los procedimientos de encapsulación. Sin embargo, cabe destacar que dichas formas de dosificación, sin más, en general exhiben perfiles sanguíneos de "liberación sostenida", es decir, las formas de dosificación generales de liberación inmediata de modafinilo después de la ingestión y continúan la liberación de modafinilo durante cierto tiempo, tal como se muestra en las Fig. 3 y 4. Estas composiciones también se pueden formular en una forma de dosificación, y pueden exhibir perfiles de liberación extendida, con liberación de modafinilo durante un período de 3 a 12, en general 4 a 12 horas, más generalmente de 6-12 horas después de la ingestión. Las formas de dosificación formadas a partir de las composiciones descritas en la Tabla 1 opcionalmente se pueden recubrir en la base para sellar los comprimidos antes del procesamiento ulterior. Los selladores adecuados incluyen, sin limitaciones HPMC (o hipromelosa) , HPC, PEG y sus combinaciones.

En consecuencia, sin más, las formas de dosificación generadas a partir de las composiciones preparadas de acuerdo con la descripción establecida en la Tabla 1 en general exhiben perfiles de "liberación sostenida" y también se pueden usar para preparar otras formas de dosificación de liberación modificada de modafinilo, incluso sin limitaciones otras formas de dosificación incluso sin limitaciones las formas de dosificación de liberación sostenida de "cápsula comprimida", "capsulita granulada", y el "comprimido en capas", que se describen más adelante. Sin embargo, a los fines de la presente invención, se prefiere que las composiciones de modafinilo que exhiben liberación extendida retardada se preparen de acuerdo con la descripción antes establecida y en la Tabla 1. Tal como se demostró al comparar la disolución de las composiciones fabricadas de acuerdo con la descripción establecida en la Tabla 1 (la disolución se estudió en 0,1 N de HC1) , en donde la disolución de las composiciones con el tiempo se establece en las Fig. 3 y 4, a medida que aumenta el porcentaje en peso del poliol y el porcentaje en peso de coagulante aumenta, también aumenta el retraso en tiempo antes del comienzo inicial de liberación de modafinilo. Tal como también se muestra en la Fig. 4, a medida que aumenta la cantidad de modafinilo y/o aumenta la cantidad de celulosa (es decir, Avicel PH200) , el efecto sobre la liberación de modafinilo puede ser mínimo respecto de la formulación Fl, mostrada y descrita en la Tabla 1. En consecuencia, a fin de hacer más lenta la liberación de modafinilo, y en algunas formas de realización impedir la liberación modafinilo durante cierto periodo, en general 0,5 a 4 31 horas después de la administración, una forma de dosificación de modafinilo, y de preferencia una forma de dosificación con una composición establecida en la Tabla 1, se puede cubrir con una o más bandas de uno o más materiales poliméricos, tal como se describe con mayor detalle a continuación.

B2. Bandas de material polimérico En formas de realización de la presente invención en las cuales se usa una banda en la forma de dosificación de modafinilo, de preferencia una banda circunferencial, las bandas de material polimérico se pueden fabricar de cualquier material polimérico, de preferencia un material polimérico relativamente insoluble, y con mayor preferencia uno que no se erosione o degrade durante el periodo de liberación. Los típicos materiales poliméricos insoluble incluyen los polímeros insolubles en agua establecidos en la presente con anterioridad. En dichas formas de realización, la cantidad de bandas, la posición de las bandas y el espesor de las bandas pueden controlar la velocidad de liberación de modafinilo. En la presente invención, puede haber un espacio de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 mm entre las bandas cuando se usan múltiples bandas. Cada banda puede tener 0,5, 1,0, 1,5 o 2,0 mm de ancho y un espesor de aproximadamente 0,1 a 1,00 µ??, más generalmente 0,1 a 50 µp?, y en algunas formas de realización de mayor preferencia 0,1 a 20 µp?. Tal como se muestra en la Figura 5, en una forma de realización de la presente invención, una capsulita formada con la formulación Fl antes descrita tiene dos bandas poliméricas circunferenciales a su alrededor. Cada banda 20 y 30 tiene un ancho de aproximadamente 1 mm y un espaciado 40 de aproximadamente 2 mm entre ellas . La disolución de la capsulita con bandas se lleva a cabo de la misma manera que la antes descrita (es decir, en ,? N de HC1) . La disolución de una capsulita con bandas de la formulación Fl respecto de una capsulita de formulación Fl sin bandas poliméricas, se muestra en la Fig. 6. Tal como se muestra en la Fig. 6, la formulación con bandas también enlentece la liberación de modafinilo y extiende el periodo de liberación de modafinilo, y/o que ingresa en el torrente sanguíneo y/o está biodisponible . En algunas formas de realización, las bandas pueden retrasar el inicio de la liberación de modafinilo de manera tal que hay un período de latencia (también denominado "retraso del inicio" o "liberación retardada") durante el cual no se libera modafinilo. En general, el retraso de inicio de modafinilo puede ser de 0 a 4 horas, más generalmente de 0 a 3 horas, más generalmente de 0,5 a 4 horas y en algunas formas de realización 1 a 2 horas después de la administración. Para retrasar aún más el inicio de modafinilo de la forma de dosificación con bandas, la forma de dosificación con bandas se puede recubrir opcionalmente con una cubierta entérica adecuada. Las cubiertas entéricas adecuadas están disponibles para el experto en el arte e incluyen, sin limitaciones Eudragit L30D-55 y PEG, las cubiertas adecuadas establecidas respecto de los núcleos de modafinilo recubiertos anteriores, además de uno o más polímeros establecidos en la Tabla 2 siguiente. La cubierta entérica también puede incluir otros excipientes tales como talco. La forma de dosificación con bandas se puede recubrir en un nivel de aproximadamente 2 a 10 µg/cm2, en general aproximadamente 7 µg/cm2. En una forma de realización de preferencia, la cubierta entérica retrasa el inicio de modafinilo de -manera tal que hay un periodo durante el cual no se libera modafinilo después de la administración de la forma de dosificación. En general, después de recubrirlo con una cubierta entérica adecuada, el retraso del inicio de modafinilo desde la forma de dosificación recubierta con bandas (por ejemplo, una capsulita con recubierta con banda entérica) puede ser de 0,5 a 4 horas, more generalmente de 1 a 2 horas. ? continuación, en algunas formas de realización de la presente invención, la dosis de liberación inmediata de modafinilo antes descrita, y la capsulita con cubierta de bandas entéricas .. se pueden combinar mediante procedimiento convencionales en una única forma de dosificación compuesta (por ejemplo, en una única cápsula de gelatina) . Dado que la porción de liberación inmediata y la porción de liberación extendida retardada cada una puede incluir aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o aproximadamente 400 mg de modafinilo, una forma de dosificación compuesta de liberación extendida retardada de la presente invención puede contener aproximadamente 10 a 800 mg de modafinilo. Dichas formas de dosificación pueden generar perfiles sanguíneos de modafinilo similares al perfil establecido en la Fig. 2.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN' DE MODAFINILO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Además de la formulación de liberación extendida retardada antes descrita, que puede incorporar un tipo de formulación de liberación sostenida, a continuación se describen otras formas de realización de una formulación de liberación sostenida adecuada de modafinilo. Cada una de las composiciones compuestas descritas a continuación incluye al menos una formulación de liberación inmediata y una formulación de liberación sostenida (descrita a continuación) . En consecuencia, en la presente invención, las 35 formas de realización de formas de dosificación referidas como de "liberación sostenida" en general no exhiben retraso en el inicio de modafinilo, y estas formas de dosificación tampoco exhiben un periodo significativo durante el cual no hay fármaco biodisponible de la forma de dosificación después de la administració . En una forma de realización, denominada "cápsula comprimida", la presente invención puede incluir una cápsula que contiene una primera porción de modafinilo en una forma de comprimido que se formula para la liberación inmediata y al menos una segunda porción que está en forma de comprimido, que se formula para la liberación retardada. En otra forma de realización, denominada "capsulita granulada" la presente invención puede incluir una cápsula o capsulita que contiene una primera porción de una granulación de modafinilo formulado para la liberación inmediata y al menos una segunda porción que puede estar en forma de comprimido, formulada para liberación sostenida. En aun otra forma de realización, denominada "comprimido en capas" la presente invención puede incluir un comprimido con dos o más capas. En dicha forma de realización, el comprimido puede contener modafinilo formulado para liberación inmediata. Esta forma de realización también puede incluir una segunda capa de modafinilo formulada para liberación sostenida.

Cada una de las antes descritas formas de realización se describirá con mayor detalle a continuación, en las secciones Cl a C3. Además, cada una de las antes descritas formas de realización puede contener aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 ó 400 mg, o más, de modafinilo total en la primera porción (la porción de liberación inmediata) y una cantidad adicional de 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300 o 400 mg, o más, de modafinilo en la segunda porción. En consecuencia, una forma de dosificación compuesta de liberación sostenida de la presente invención puede incluir desde aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg de modafinilo, o más.

Cl . Cápsula comprimida En la forma de realización de "cápsula comprimida" de la presente invención, la cápsula comprimida contiene una cantidad de modafinilo adecuada para la liberación inmediata tras la ingestión y al menos una segunda porción de modafinilo que puede continuar la liberación de una cantidad de modafinilo durante hasta 6-12 horas después de la ingestión de la cápsula comprimida . En esta forma de realización de la presente invención, al menos 50-95% del modafinilo es una formulación de liberación inmediata, está en forma de comprimido, y puede ser Provigil® 37 (modafinilo) . De preferencia, al menos aproximadamente 80% de la cápsula comprimida incluye una composición de modafinilo adecuada para la liberación inmediata. Aunque el resto de la forma de realización de cápsula comprimida, en peso puede incluir una formulación de liberación sostenida de modafinilo tal como se detalló antes en la Tabla 1 con referencia a la formulación de "liberación pulsátil", de preferencia la cápsula comprimida incluye una porción de la formulación de liberación sostenida de modafinilo que se describe a continuación en la sección C4. El comprimido que contiene la formulación liberación instantánea de modafinilo y el comprimido de la formulación de liberación sostenida se pueden combinar en una única forma de dosificación, por ejemplo, una cápsula de gelatina, en una forma convencional .

C2. Capsulita de granulación Una forma de realización de la presente invención incluye una capsulita granulada, en donde al menos 50-95% del modafinilo es una formulación de liberación inmediata y puede ser una granulación (diferente de un comprimido) de Provigil® (modafinilo) . De preferencia al menos aproximadamente 80% de la cápsula granulada incluye una composición de modafinilo adecuada para la liberación inmediata en forma granular, en general contenida en otra capsulita. Si bien el resto de la forma de 38 realización de capsulita granulada, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de modafinilo antes detallada en la Tabla 1 con referencia a la formulación de "liberación pulsátil", de preferencia la capsulita granulada incluye una porción de la formulación de liberación sostenida de modafinilo que se describe a continuación en la sección C4. La capsulita que contiene la formulación de liberación instantánea de modafinilo y la formulación de liberación sostenida se pueden combinar en una única forma de dosificación, por ejemplo, una cápsula de gelatina, en forma convencional.

C3. Comprimido en capas En la forma de realización de ."comprimido en capas" de la presente invención, el comprimido en capas contiene una cantidad de modafinilo adecuada para la liberación inmediata tras la ingestión y al menos una segunda porción de modafinilo que puede proveer inmediatamente una cantidad de modafinilo durante hasta 6-12 horas después de la ingestión de la cápsula comprimida. En esta forma de realización de la presente invención, al menos 50-95% del modafinilo es una formulación de liberación inmediata, y puede ser Provigil® (modafinilo) . De preferencia al menos aproximadamente 80% del comprimido en capas incluye una composición de modafinilo adecuada para la liberación inmediata. Si bien el resto de la forma de realización de comprimido en capas, en peso, puede incluir una formulación de liberación sostenida de modafinilo detallada antes en la Tabla 1 en referencia a la formulación de "liberación pulsátil", de preferencia el comprimido en capas incluye una porción de la formulación de liberación sostenida de modafinilo que se describe a continuación en la sección C . Las dos formulaciones se pueden combinar en forma convencional, por ejemplo, en una prensa de comprimidos, de manera tal que después del procesamiento, la forma de dosificación de comprimido final tiene dos o más capas, al menos una primera capa que contiene la formulación de liberación instantánea de modafinilo y a segunda capa contiene la formulación de liberación sostenida.

C4. Formulación de liberación sostenida Tal como se observó con anterioridad, cada una de las composiciones de liberación sostenida incluye una cantidad de modafinilo formulada de manera tal que libera modafinilo durante un periodo de 4 a 12 horas, más generalmente de 6 a 12 horas. Si bien las formulaciones descritas con respecto a la liberación sostenida se pueden sustituir para las formulaciones de liberación extendida antes descritas y en particular las formulaciones descritas en la Tabla 1, y viceversa, es preferible que las formulaciones descritas en la presente sección siguiente 40 se usen para la fabricación de formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención. Tal como se observó antes, una formulación de liberación sostenida de la presente invención puede incluir una cantidad de modafinilo en general de aproximadamente 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300 ó 400 mg . En general, una formulación de liberación sostenida de la presente invención también incluye al menos un polímero adecuado, incluso sin limitaciones uno o más de los polímeros descritos en la siguiente Tabla 2, en donde el % en peso también se describe en la columna del extremo derecho de la Tabla 2.

Tabla 2 : Polímero Tipo Nivel (%) Eudragit Polímeros de acrilato-metacrilato 10 RSPO Insoluble, alta permeabilidad 10, 15,30 RLPO Insoluble, baja permeabilidad 20 NE30D- Insoluble, Permeable Suspensión* Carbopol Polímeros de ácido poliacrilico con enlaces 971P cruzados 934P Escasos enlaces cruzados, 974P liberación lenta en SGF 10, 15 Muchos enlaces cruzados, liberación por GIT 10 Enlaces cruzados rígidos, rápida liberación de fármaco en SIF 10, 20 Methocel Hidrosoluble 41 Cabe destacar que los polímeros designados con se pueden agregar por granulación húmeda. Los rellenos, incluso sin limitación lactosa fosfato dicálcico y lubricantes, incluso sin limitación estearato de magnesio. 42 En algunas formas de realización, modafinilo puede ser al menos 20% a 30%, 30% a 60% o 70% en peso de la composición de liberación sostenida. El resto del peso de la composición puede ser rellenos, lubricantes y polímeros antes descritos. En unas formas de realización de preferencia, el polímero puede estar presente de 5% a 20% en peso de la composición de liberación sostenida, con mayor preferencia 7 a 10% o 10 a 16,5%. En una forma de realización de gran preferencia, el polímero es un polímero de celulosa, por ejemplo, Methocel K4M y está presente en aproximadamente 10% en peso. La formulación de liberación sostenida se puede preparar por compresión directa o por granulación húmeda. Las Fig. 7 y 8 muestran los perfiles de disolución de diversos comprimidos de liberación sostenida solos. Los comprimidos de liberación sostenida se prepararon a partir de la formulación de liberación sostenida con un peso total de 100 mg de modafinilo y un peso total de comprimido de 250 mg. La Fig. 7 muestra la disolución de los comprimidos preparados por compresión directa y la Fig. 8 muestra la disolución de comprimidos preparados por granulación húmeda. Ambas formulaciones se prepararon de acuerdo con las enseñanzas de la presente . En la Fig. 9 se muestran los perfiles de disolución de la cápsula comprimida, el comprimido granulado, el comprimido en capas la formulación de liberación sostenida usada en cada uno. Las formas de dosificación incorporan una porción de liberación inmediata y una porción de liberación sostenida. La porción de liberación sostenida contiene Methocel K4 como polímero a 7 a 16,5% en peso de la porción de liberación sostenida. Tal como se muestra en la Fig. 9, la forma de realización de cápsula comprimida se disuelve más rápidamente en el período mostrado, mientras que la formulación de liberación sostenida sola se disuelve más lento.

EXCIPIENTES y OTROS INGREDIENTES Si bien las composiciones y los métodos descritos en la presente se han descrito a la luz de ciertas formas de realización, se entiende que las formas de dosificación de modafinilo descritas en la presente se pueden administrar por vía oral con un diluyente inerte o un portador comestible asimilable, por ejemplo. Las composiciones también se pueden incluir en una cápsula de gelatina blanda o dura, comprimir en comprimidos, o incorporar directamente con el alimento de la dieta. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones obviamente puede variar y convenientemente debe estar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de la unidad.

Los comprimidos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener cualquiera de los siguientes: un aglutinante, tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes, tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se puede agregar un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante, tal como menta piperina, aceite de gaulteria, o sabor a cereza, por ejemplo. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, también puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes diversos otros materiales como cubiertas o para de otro modo modificar la forma física de la forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, las pildoras, o las cápsulas se pueden recubrir con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener los compuestos activos sacarosa como agente edulcorante y metil y propilparabenos como conservadores, un colorante y saborizante, tal como sabor cereza o naranja. Obviamente, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. 45 En algunas formas de realización, se agregan desintegrantes a la formulación para contribuir a que todo o parte de la forma de dosificación se desintegre después del consumo, por lo que se libera al menos una porción de los ingredientes activos. Algunos desintegrantes comunes incluyen varios derivados modificados de celulosa, tales como croscarmelosa sódica y otros derivados de almidón modificados tales como glicolato de almidón sódico. Un experto en el arte entenderá que otros ingredientes, aglutinantes y lubricantes también pueden afectar el perfil de disolución de la forma de dosificación. Además, también se pueden incluir agentes tensioactivos, tales como agentes tensioactivos iónicos, no iónicos y/o de sales biliares, en la presente invención. Los agentes tensioactivos aniónicos incluyen, sin limitaciones, alquilsulfato de sodio (Laurilsulfato de sodio®) además de derivados de sulfosuccinato tales como docusato sódico. Los agentes tensioactivos no iónicos incluyen, sin limitaciones, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano (polisorbatos) tales como T een 20®, Tween 80®, Tween 40®, Span 20®, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles tales como Gelucire 44/14®, Gelucire 50/13®, glicéridos poliglicolizados saturados (incluso mono, di o tri) glicéridos, monoglicéridos de cadena media (de 6 a 10 átomos de carbono de longitud) tales como monocaprilato de glicerilo (Imwitor 308®) , monocaproato de glicerilo (Capmul CM C-8®) , 46 caprilato/caprato de glicerilo (Capmul MCM®) , caprilato de polioxietilenglicerilo y caproato de polioxíetilenglicerilo (Labrasol®) , ésteres de ácidos grasos de cadena media tales como tricaprato de glicerilo y tricarilato de glicerilo (Miglyol612®) , polímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxilpropileno tales como Poloxámero 188 (Pluronic F-68®) , Poloxámero 237 (Pluronic F-87®), Poloxámero 338 (Pluronic F-108®) , Poloxámero 407 (Pluronic F-127®, Poloxámero 124 (Pluronic L-44®, ácido esteárico de polioxilestearato polietoxilado (40) (Myrj 52®), aceite de ricino etoxilado-aceite de ricino polietoxilado (60) hidrogenado (Cremophor EL®) , polietilenglicol de ácido hidroesteárico etoxilado 660 hidroxiestearato (Solutol® HS 15), éteres de alquilpolioxietileno (de 12 a 18 átomos de carbono de longitud) tales como éter de cetoestearilpolioxilo 20 (Atlas G-3713®) , éter de oleilpolioxilo 10 (Brij 96®, Brij 97®, Olet 10®) , éter de polietilenglicol (Tritón X-100®, Tritón X-114®, Tritón X-405®, Tritón N-lOl®) y lecitinas tales como fosfolípidos (dimiristoil-DL-alfa-fosfatidilcolina) . Los agentes tensioactivos de sales biliares incluyen, sin limitaciones ácido desoxicólico, desoxicolato de sodio, ácido cólico, taurocolato de sodio. Las composiciones y los métodos de la presente invención también se pueden combinar con cantidades efectivas de otros ingredientes farmacéuticos, incluso, sin limitaciones ingredientes farmacéuticos de utilidad para tratar trastornos neurológicos . Los ingredientes farmacéuticos adecuados incluyen antidepresivos. Los antidepresivos útiles incluyen sin limitaciones antidepresivos triciclicos ("TCA"), inhibidores selectivos de recaptación de serotonina ("SSRI") , inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina ("SNRI"), inhibidores de recaptación de dopamina ("DRI") , inhibidores de recaptación de noradrenalina ("NRU"), Dopamina, inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina ("DSNRI") inhibidores de monoaminooxidasa ( MAOI) incluso inhibidores reversibles de monoaminooxidasa tipo A (RIMA) . En ciertas formas de realización, un antidepresivo adecuado puede incluir, sin limitaciones, uno o más de los siguientes antidepresivos: clorhidrato de adatanserina; adinazolam; mesilato de adinazolam; alaproclato; clorhidrato de aletamina; clorhidrato de amedalina; clorhidrato de amitriptilina; amoxapina; maleato de aptazapina; fumarato de azaloxan; azepindol; clorhidrato de azipramina; clorhidrato de bipenamol; clorhidrato de bupropiona; butacetina; clorhidrato de butriptilina; caroxazona; cartazolato; ciclazindol; clorhidrato de cidoxepina; mesilato de cilobamina; citalipram; clorhidrato de clodazona; clorhidrato de clomipramina; fumarato de cotinina; ciclindol; clorhidrato de cipenamina; clorhidrato de ciprolidol; ciproximida; tosilato de daledalina; clorhidrato de dapoxetina; maleato de dazadrol 48 clorhidrato de dazepinilo; clorhidrato de desipramina; dexamisol; deximafeno; clorhidrato de dibenzepina; clorhidrato de dioxadrol; clorhidrato de dotiepina; clorhidrato de doxepina; clorhidrato de duloxetina; maleato de eclanamina; enciprato; clorhidrato de etoperidona; clorhidrato de fantridona; clorhidrato de femetozol; fenmetramida; fumarato de fezolamina; clorhidrato de fluotraceno; fluoxetina; clorhidrato de fluoxetina; clorhidrato de fluparoxano; gamfexina; sulfato de guanoxifeno; clorhidrato de imafeno; clorhidrato de imiloxano; clorhidrato de imipramina; clorhidrato de indeloxazina; clorhidrato de intriptilina; iprindol; isocarboxazida; fumarato de ketipramina; clorhidrato de lofepramina; lortalamina; maprotilina; clorhidrato de maprotilina; clorhidrato de melitraceno; clorhidrato de milacemida; clorhidrato de minaprina; mirtazapina; moclobemida; sulfato de modalina; clorhidrato de napactadina; · clorhidrato de napamezol; clorhidrato de nefazodona; nisoxetina; clorhidrato de nitrafudam; maleato de nomifensina; clorhidrato de nortriptilina; fosfato de octriptilina; clorhidrato de opipramol; clorhidrato de oxaprotilina; oxipertina; paroxetina; sulfato de fenelzina; clorhidrato de pirandamina; pizotilina; clorhidrato de pridefina; clorhidrato de prolintano; clorhidrato de protriptilina; maleato de quipazina; roliciprina; clorhidrato de seproxetina; clorhidrato de sertralina; clorhidrato de sibutramina; sulpirida; suritozol; clorhidrato de tametralina; fumarato de tampramina; 49 clorhidrato de tandamina; clorhidrato de tiazesim; tozalinona; clorhidrato de tomoxetina; clorhidrato de trazodona; clorhidrato de trebenzomina; trimipramina ; maleato de trimipramina; clorhidrato de venlafaxina clorhidrato de viloxazina; clorhidrato de zimeldina; zometapina. En ciertas formas de realización, el antidepresivo incluye citalipram, fluoxetina, clorhidrato de fluoxetina, paroxetina, clorhidrato de paroxetina, y/o clorhidrato de clomipramina, con citalipram, paroxetina, fluoxetina y clorhidrato de fluoxetina de preferencia, con citalipram de mayor preferencia. Otros fármacos de utilidad en el tratamiento de trastornos depresivos, por ejemplo, tiagabina, también se pueden usar en combinación con la invención.

FORMULACIÓN y ADMINISTRACIÓN Una dosis adecuada de modafinilo está entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg de modafinilo, más generalmente entre aproximadamente 15 mg y 800 mg de modafinilo. Las cantidades de dosificación de particular utilidad incluyen, sin limitaciones, 100 y 200 mg de modafinilo. De preferencia, el modafinilo tiene un tamaño de partícula definido, en donde 95% de las partículas son inferiores o iguales a aproximadamente 200 micrones . 50 La composición farmacéutica descrita en la presente se administra con mayor preferencia por vía oral en la forma de un vehículo tal como comprimido, cápsula, polvo, pildora, líquido/suspensión o emulsión. El vehículo de administración puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede comprender agentes que facilitan la solubilidad, la absorción, el sabor, el color o la textura del vehículo o sus contenidos . Un vehículo de la invención puede incluir + o - 10-15% de las partículas de modafinilo, debido a factores tales como las tolerancias de fabricación del vehículo y la vida de depósito esperada del modafinilo. Por ejemplo, un vehículo rotulado para un contenido de 50 mg se puede preparar en principio con, por ejemplo, 55 ó 58 mg de modafinilo, con la expectativa de que después de un mes a dos años de almacenamiento, la cantidad activa de modafinilo haya disminuido. Los vehículos preparados con dichos ajustes a fin de compensar la degradación prevista del fármaco se incluyen en el alcance de la invención. En las formas de dosificación de la presente invención, la cantidad total de modafinilo puede ser de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 600 mg, y en otras formas de realización la cantidad total de modafinilo de la forma de dosificación puede ser al menos aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg. En 51 formas de realización de preferencia, las formas de dosificación contienen 100 mg o 200 mg de modafinilo. En una forma de realización, la formulación puede contener dos o más partículas de fármacos con diferentes características de liberación, tales como una combinación de una o más perlas de liberación modificadas con tiempos de latencia y velocidades de liberación decididamente diferentes con o sin una perla de liberación inmediata para formar un sistema de administración de liberación pulsátil con tiempos controlados. Alternativamente, una forma de dosificación de liberación sostenida se puede combinar con una forma de dosificación de liberación pulsátil. Las partículas con múltiples cubiertas de dos o más fármacos también se pueden combinar para obtener eficacia sinérgica y mayor cumplimiento por parte del paciente.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO Si bien los ejemplos específicos presentados en la presente están dirigidos a modafinilo de un tamaño definido de partículas, se han presentado otros usos de modafinilo (por ejemplo, para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, trastorno de Alzheimer, ADHD, etc.), y dichas utilizaciones son adecuadas en conjunto con la invención tal como se describe en la presente . 52 En consecuencia, la presente invención también incluye un método para alterar el estado de somnolencia de un mamífero, tal como un humano, al administrar al mamífero una cantidad efectiva de modafinilo en una composición de la presente invención. Además, la presente invención incluye un método para mejorar el estado de alerta o aumentar la regularidad de los ritmos del sueño al administrar una cantidad efectiva de modafinilo en una composición de la presente invención. La presente invención también incluye en el alcance un método para tratar un mamífero con diagnóstico de una enfermedad o condición patológica que responde a modafinilo, incluso, sin limitaciones, narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva (por ejemplo, somnolencia asociada con trastornos del sueño y la vigilia) , la excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis múltiple, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, depresión e isquemia, al administrar una cantidad de modafinilo, en una o más dosis unitarias orales, en donde las dosis unitarias contienen una cantidad efectiva de modafinilo en una composición de la presente invención. 53 Pruebas de disolución Tal como se hace referencia en la presente, las pruebas de disolución se realizaron con comprimidos de cada formulación con un aparato de Vankel USP Tipo 111 con 20 inmersiones por minuto, y se mantuvieron las condiciones de inmersión. Las muestras se tomaron con intervalos de 0,5 hora y se realizó el análisis por espectrometría UV. Las Fig. 7 y 8 muestran el porcentaje acumulativo de liberación de modafinilo de cada formulación en el tiempo .

Ejemplo 1: Se prepararon manualmente lotes de 100 g de cada conjunto de fórmulas establecido en la Tabla 1 mediante un método de baja ruptura de granulación en etanol . Las granulaciones se molieron húmedas a través de una malla manual 16, luego se secaron en bandeja a temperatura ambiente durante la noche. Las granulaciones secas se molieron en seco a través de una malla manual 16, luego se mezclaron en seco con ácido esteárico. 150 mg de las mezclas finales, equivalentes a 100 mg de modafinilo, se comprimieron manualmente con una prensa de comprimidos manual Globe Pharma en comprimidos con forma de cápsula de 4 X 12 mm con 1000 Ib de fuerza de compresión. Todos los comprimidos se recubrieron en la base para sellar los comprimidos y proveer una superficie adecuada para las posteriores bandas. Los comprimidos 54 se recubrieron en la base con HPMC/PEG 8000 (50:50 en peso) con una unidad de cobertura Vector LDCS 20/30.

Ejemplo 2: Se aplicaron bandas en la circunferencia de la superficie del núcleo de los comprimidos del Ejemplo 1. Se aplicaron dos bandas de 1 mm de ancho, espaciadas por 2 mm en una máquina de bandas de comprimido de estación única con una solución de Eudragit® NE30D que contiene 8%, en peso, triacetina como plastificante . La solución de bandas también contenia una pequeña cantidad de FD&C Red 40 para permitir la inspección visual de las bandas. Las bandas se aplicaron a la superficie de cada comprimido de matriz nuclear y se dejaron secar a temperatura ambiente durante la noche . Después del secado se recubrió la parte superior de los comprimidos con bandas para sellar la superficie y reducir la adherencia de las bandas. Se recubrió la parte superior de los comprimidos con HPMC/PEG 8000 (50:50 en peso) .

Ejemplo 3: Los comprimidos con bandas se recubrieron con un polímero para proveer el adecuado retraso en el inicio de la liberación (aproximadamente dos horas) . Los comprimidos con bandas se 55 revistieron con Eudragit® L30-55/PEG 8000/talco (84:8:8 en peso) con una unidad de revestimiento Vector LDCS 20/30.

Ejemplo 4: La formulación para la porción de liberación inmediata de modafinilo se puede obtener de Cephalon, Inc con el nombre de Provigil® (modafinilo) . Para el uso con los comprimidos con banda, se prepara la porción de liberación inmediata con una granulación acuosa de bajo punto de ruptura con un mezclador planetario Hobart. La granulación se secó en bandeja en una estufa de aire forzado a 50°C hasta un contenido de humedad inferior a 2%. La granulación seca se molí a través de un cedazo de malla 40 con un molino oscilante Erweka, luego se mezcló en seco con estearato de magnesio en un mezclador a Patterson-Kelly V.

Ejemplo 5: Una cantidad de la formulación de liberación inmediata del Ejemplo 4 se combinó con un comprimido con bandas y cubierta entérica del Ejemplo 3 en una cápsula de gelatina de tamaño #1 para proveer una forma de dosificación compuesta que exhibe un perfil de liberación bimodal de modafinilo, en donde la porción de liberación inmediata se liberó de la forma de dosificación y quedo bniodisponible, seguido de un periodo en donde sustancialmente no se liberaba modafinilo adicional, ni quedaba biodisponible . Tras un periodo de aproximadamente 2 horas, se liberó modafinilo adicional y quedó biodisponible.

Ejemplo 6: Para una formulación de liberación sostenida preparada por compresión directa, se agregaron modafinilo, polímero y relleno a un Turbula Mixer durante 10 a 20 minutos. Se agregó lubricante y se mezcló durante otros 5 minutos. Luego se comprimió la mezcla en una prensa Manesty Beta, con herramienta redonda de 9,5 mía, para formar comprimidos con un peso total de 250 mg, en donde 100 mg del peso total del comprimido era modafinilo.

Ejemplo 7: Para una formulación de liberación sostenida preparada por granulación húmeda se agregaron modafinilo, polímero, relleno a un mezclador Erweka durante 5 a 20 minutos. Luego se agregó el líquido de granulación al mezclador y se mezcló durante otros 5 minutos. La mezcla luego se secó en una estufa eléctrica Blue M a 40°C hasta que el nivel de humedad era inferior o igual a 1,5%. La mezcla seca luego se pasó por un mezclador Erweka ajustado con un cedazo de malla 16. La mezcla seca y estearato de magnesio luego se combinaron en un Turbula mixer y se mezclaron durante 5 minutos. La mezcla luego se comprimió en una prensa Manesty Beta, 57 con herramienta redonda de 9,5 mm, para formar comprimidos con un peso total de 250 mg, en donde 100 mg del peso total del comprimido era modafinilo.

DEFINICIONES "Partícula", tal como se usa en la presente, se refiere a una unidad física agregada del compuesto de acetamida, es decir, una porción o un grano de acetamida. Tal como se usa en la presente, "aproximadamente" significa más o menos diez por ciento del valor indicado, de modo que "aproximadamente 20 mg" indica 18 a 22 mg. Tal como se usa en la presente, "que consiste esencialmente en" se refiere a excluir otros ingredientes activos pero incluir excipientes y cantidades adicionales del ingrediente activo para la degradación u otros . üna "cantidad efectiva", tal como se usa en la presente, es una cantidad de modafinilo que es efectiva para tratar somnolencia o estado de somnolencia, es decir, una cantidad de modafinilo que es capaz de reducir o eliminar los síntomas de un estado de somnolencia, üna cantidad efectiva de una composición farmacéutica de la invención es útil para mejorar el estado de alerta o incrementar la regularidad de' los ritmos del sueño y tratar otros trastornos descritos en la presente. 58 Una "composición farmacéutica", tal como se usa en la presente, significa un medicamento para usar en el tratamiento de un mamífero que comprende modafinilo preparado de una manera que es apropiada para administrar a un mamífero. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede también incluir, pero sin ser necesario, un portador no tóxico farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica también puede incluir modafinilo activo en masa para usar en la preparación de formas de dosificación. "Administración de fármaco controlada" se refiere a una liberación prediseñada de un material a granel. "Liberación de primer orden" se refiere a la liberación de fármaco que cambia según la velocidad constante y la concentración, es decir, la cantidad de fármaco liberada en un periodo de tiempo dado depende de cuánto fármaco hay en la forma de dosificación. "Liberación de orden cero" se refiere a la liberación de fármaco que procede a una velocidad constante hasta que se agota la cantidad de fármaco en la forma de dosificación, es decir, la misma cantidad de fármaco desaparecerá en una cantidad de tiempo dada, sin tener en cuenta cuánto fármaco está presente. Mientras que la presente invención se divulgó con referencia a formas de realización específicas ,. es obvio que otras formas de realización y variaciones de la presente invención pueden ser 59 diseñadas por otros expertos en el arte, sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Las reivindicaciones adjuntas pretenden ser construidas para incluir todas esas formas de realización y variaciones equivalentes. Además, los contenidos de todas las referencias citadas aquí están incorporados en la presente por referencia.

Claims

60 REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, en donde, cuando se administra a un paciente, la composición libera dos o más cantidades de un compuesto de modafinilo .

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, cuando se administra a un paciente, la forma de dosificación unitaria libera una primera cantidad efectiva de un compuesto de modafinilo, seguido de un intervalo de tiempo durante el cual sustancialmente no se libera ningún compuesto de modafinilo de la forma de dosificación, y después de ese intervalo de tiempo se libera una segunda cantidad de compuesto de modafinilo de la forma de dosificación.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende : a) una partícula nuclear que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de modafinilo; b) una primera membrana que comprende un polímero entérico; c) una segunda membrana que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico de la segunda membrana están presentes en la segunda membrana en . una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1; 61 en donde la partícula nuclear está recubierta con una primera y una segunda membrana, en cualquier orden, para formar una partícula de fármaco activo, y el peso total de la primera y de la segunda membrana es de aproximadamente 15 a 80% en peso del peso total de la partícula de fármaco activo.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 que también comprende una membrana intermediaria que comprende un ácido orgánico, en donde la membrana intermediaria recubre la partícula nuclear y está entre la primera y la segunda membrana.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la partícula nuclear es una semilla sin pareil revestida con el compuesto de modafinilo y un aglutinante polimérico.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la partícula nuclear se prepara por precipitación, granulación y trituración, o extrusión/esferonizació .

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los polímeros entéricos están seleccionados, cada uno de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en ésteres de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, copolímeros de metilmetacrilato-ácido metacrílico sensibles, al pH y goma laca. 62

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el polímero insoluble en agua está seleccionado del grupo que consiste, en etilcelulosa; acetato de polivinilo; copolímeros neutros en base a acrilato de etilo y metacrilato de metilo; y copolímeros de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde al menos una de las membranas también comprende un plastificante .

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el plastificante está seleccionado del grupo que consiste en triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, tri-n-butilcitrato de acetilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y sus mezclas.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la segunda membrana tiene suficiente espesor como para prevenir la sustancial liberación del compuesto de modafinilo durante un período de tres a seis horas después de la administración por vía oral a un paciente.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el ácido orgánico está seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico y ácido maleico. 63

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica es una cápsula .

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cápsula es una cápsula de gelatina dura .

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cápsula comprende una forma individual de partícula de fármaco activo de modo que la composición proporciona la liberación pulsátil de tiempo controlado del compuesto de modafinilo cuando se administra por vía oral a un paciente.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto de modafinilo se libera tres a seis horas después de la administración por vía oral a un paciente .

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cápsula comprende dos o más partículas de fármaco activo con diferentes tiempos de liberación .

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cápsula comprende partículas multirrecubiertas de dos o más fármacos. 64

19. Un método para preparar un sistema de administración de fármaco que comprende: a) preparar una partícula nuclear que comprende un compuesto de modafinilo y un aglutinante polimérico; b) recubrir la partícula nuclear formada en la etapa a) con una membrana polimérica entérica plastificada; y c) recubrir la partícula nuclear, plastificada recubierta entérica en la etapa b) con una membrana que comprende una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1; en donde el peso total de las membranas es 15 a 80% en peso en base al peso total de las partículas recubiertas.

20. Un método de preparación de un sistema de administración que comprende : a) preparar una partícula nuclear que comprende una composición formadora de película con contenido de compuesto de modafinilo; b) recubrir la partícula nuclear formada en la etapa a) con una membrana polimérica entérica plastificada; c) recubrir la partícula nuclear recubierta entérica plastificada formada en la etapa b) con una membrana intermediaria que contiene un ácido orgánico; y d) recubrir la partícula recubierta de ácido orgánico formada en la etapa c) con una membrana que comprende una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico están presentes en una relación en peso de aproximadamente 10:1 a 1:1; en donde el peso total de las membranas es de aproximadamente 15 a 80% en peso del peso total de las partículas recubiertas.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación de liberación inmediata de un compuesto de modafinilo y una formulación de liberación extendida retardada de un compuesto de modafinilo.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la cantidad del compuesto de modafinilo en la formulación de liberación inmediata formulación es de 60 a 90% en peso de la formulación de liberación inmediata.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la formulación de liberación inmediata comprende aproximadamente 79,9% de modafinilo racémico, aproximadamente 9,9% de lactosa monohidrato, aproximadamente 5% de polivinilpirrolidona 90, aproximadamente 5% de carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados y aproximadamente 0,5% de estearato de magnesio en peso. 66

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la formulación de liberación extendida retardada es una forma de dosificación en bandas poliméricas y recubierta entérica.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la formulación de liberación extendida retardada está formada por bandas poliméricas de al menos 2 bandas circunferenciales.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la cantidad de compuesto de modafinilo en la formulación de liberación inmediata formulación es 60 a 90% en peso de la formulación de liberación inmediata, y la formulación de liberación extendida retardada es una forma de dosificación con bandas poliméricas y recubierta entéricamente.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el perfil sanguíneo de un paciente al que se administró la composición corresponde sustancialmente al perfil establecido en la Fig. 2.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación de un compuesto de modafinilo de liberación inmediata y dos diferentes formulaciones de liberación sostenida retardada . 67

29. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, en donde, cuando se administra a un paciente, la forma de dosificación unitaria libera dos o más cantidades efectivas de un compuesto de modafinilo, en donde la primera cantidad efectiva del compuesto de modafinilo es una formulación de liberación inmediata y la segunda cantidad efectiva del compuesto de modafinilo es una formulación de liberación sostenida.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la formulación de liberación sostenida libera la cantidad efectiva del compuesto de modafinilo durante un periodo de 4 a 12 horas después de la administración al sujeto.

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la formulación de liberación sostenida también comprende al menos un polímero apropiado.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el polímero apropiado es hipromelosa con un 7 al 16,5% en peso del peso total de la formulación de liberación sostenida.

33. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la formulación de liberación inmediata es una granulación o un comprimido. 68

34. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la forma de dosificación unitaria es una cápsula.

35. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de modafinilo, en donde el compuesto de modafinilo se libera durante un periodo de 3 a 12 horas después de la administración a un paciente.

36. La composición de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el compuesto de modafinilo se libera durante un periodo de 4 a 12 horas.

37. La composición de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el compuesto de modafinilo se libera durante un periodo de 6 a 12 horas.

38. Un método para tratar a un paciente que tiene una condición que responde al tratamiento con modafinilo por administración de una forma de dosificación de liberación pulsátil de un compuesto de modafinilo al paciente.

39. Un método de tratamiento de un paciente que tiene una condición que responde a un tratamiento con modafinilo por administración de una forma de dosificación de liberación extendida retardada de un compuesto de modafinilo al paciente.

40. El método de las reivindicaciones 38 ó 39, en donde la condición es narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva, somnolencia excesiva diurna con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, esclerosis múltiple, fatiga, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea del sueño obstructiva, depresión o isquemia.

41. El método de las reivindicaciones 38 ó 39, en donde la condición que responde al modafinilo es ADHD.

42. Un método de tratamiento de un paciente que tiene una condición que responde al tratamiento con modafinilo por administración de una forma de dosificación de liberación sostenida de modafinilo al paciente.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el compuesto de modafinilo se libera de 3 a 12 horas después de la administración.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la condición es narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva, somnolencia excesiva diurna asociada con narcolepsia, enfermedad de Parkinson, incontinencia urinaria, esclerosis múltiple, fatiga, ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea ¦ del sueño obstructiva, depresión o isquemia.

45. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que también comprende una cantidad efectiva de un antidepresivo.

46. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad efectiva de una 70 formulación de liberación sostenida de un compuesto de modafinilo .

47. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad efectiva de una formulación de .liberación extendida retardada de un compuesto de modafinilo.

48. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3, 15, 21, 29, 35, 45 ó 47, en donde el compuesto de modafinilo es modafinilo racémico.

49. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones. 1, 3, 15, 21, 29, 35, 46 ó 47, en donde el compuesto de modafinilo es la forma levorrotatorxa de modafinilo.

50. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 ó 21, en donde la cantidad total del compuesto de moda inilo . contenido dentro de la fórmula de dosificación comprende 10 a 800 mg de modafinilo racémico.

51. El método de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, en donde el compuesto de modafinilo es modafinilo racémico.

52. El método de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, en donde el compuesto de modafinilo es la forma levorrotatoria del modafinilo.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el compuesto de modafinilo es modafinilo racémico. 71

54. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el compuesto de modafinilo es la forma levorrotatoria del modafinilo .

55. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el compuesto de modafinilo es modafinilo racémico.

56. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el compuesto de modafinilo es la forma levorrotatoria del modafinilo .