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MXPA06003123A - Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.

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Publication number
MXPA06003123A
MXPA06003123A MXPA06003123A MXPA06003123A MXPA06003123A MX PA06003123 A MXPA06003123 A MX PA06003123A MX PA06003123 A MXPA06003123 A MX PA06003123A MX PA06003123 A MXPA06003123 A MX PA06003123A MX PA06003123 A MXPA06003123 A MX PA06003123A
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MX
Mexico
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halo
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chf2
another formulation
butyl
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MXPA06003123A
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English (en)
Inventor
Qun Sun
Original Assignee
Euro Celtique Sa
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Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
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Abstract

La presente invencion expone un compuesto de Formula (ver Formula): donde AR1, Ar2, X, Z1, Z2, R3 y m son segun se exponen en la presente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto Piridileno"); composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno; y metodos para tratar o prevenir el dolor u otras condiciones en un animal, que comprende administrar a un animal necesitado del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a Compuestos Piridilenos, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno y métodos para tratar o prevenir una Condición como el dolor, que comprende administrar a un animal necesitado del mismo, una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN El dolor es el síntoma más común por el cual los pacientes buscan consejo médico y tratamiento. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras el dolor agudo es generalmente auto limitado, el dolor crónico persiste por 3 meses o más y puede llevar a cambios importantes en la personalidad del paciente, en su estilo de vida, su habilidad funcional y calidad de vida en general (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett y F. Plum eds., 20 ed. 1996)).
Más aún, el dolor crónico puede clasificarse como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye el dolor inducido por una lesión en tejidos y dolor inflamatorio como aquel asociado a la artritis. El dolor neuropático es causado por daño al sistema nervioso central o periférico y se mantine por el proceso somatosensorial aberrante. Existe una gran cantidad de evidencia en relación a la actividad tanto en receptores mGluRs del Gurpo 1 (mGluRl y mGluR5) (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)) como en receptores vainilloides (VR1) (V. Di Marzo et al, Curreni Opinión in Neurobiolog 12: 372-379 (2002)) To Pain Processing. Inhibir el mGluRl o mGluR5 reduce el dolor, como se muestra mediante el tratamiento en vivo con anticuerpos selectivos para mGluRl o mGluR5, donde se atenuó el dolor neuropático en ratas (M.E. Fundytus et. al, NeuroReport 9j731-735 (1998)). Adicionalmente, se ha mostrado que un golpe de oligonucleotidos antisentido del mGluRl alivia tanto el dolor neuropático como el inflamatorio (M.E. Fundytus et al, Brítish Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al, Pharmacology, Biochemsitry & Behavior 73:401-410 (2002)). Los antagonistas de pequeñas moléculas para el dolor atenuado por mGluR5 en modelos animales in vivo se exponen en, por ejemplo, K. Walker et al, Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al, Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)).
El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no opioides, como el ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofén, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo la morfina, hidromorfona, metadona, Ievorfanol, fentanil, oxicodona, y oximorfona. Id. Además de los tratamientos enumerados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, también ha sido tratado con anti epilépticos (por ejemplo gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, topiramato, fenitoína) antagonistas de NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfan), lidocaína tópica (para neuralgia post herpética) y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
El dolor nociceptivo se ha tratado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no opioides, como el ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofén, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo la morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanil, oxicodona, y oximorfona. Id.
Incontinenecia urinaria ("IU") es orinación incontrolable, generalmente causada por la inestabilidad del músculo depresor de la vejiga. La IU afecta a todas las edades y niveles de salud física, tanto en el marco del cuidado de la salud como en la comunidad en su totalidad. La contracción fisiológica de la vejiga resulta en gran parte por la estimulación inducida por acetilcolina en sitios de receptores muscarínicos post ganglionares en el músculo liso de la vejiga. Los tratamientos para la IU incluyen la administración de drogas que tienen propiedades relajantes de la vejiga que ayudan a controlar la sobreactividad del músculo depresor de la vejiga. Por ejemplo, se han usado para tratar IU anticolinérgicos como el bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de la musculatura lisa como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un antieolinérgico (véase, por ejemplo, A.J. Wein, Urol Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al, J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al, Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Sin embargo, estas drogas no son efectivas en todos los pacientes que tienen contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de medicamentos anticolinérgicos representa el pilar de este tipo de tratamiento.
Ninguno de los tratamientos con drogas disponibles comercialmente para la IU han sido completamente exitosos en todas las clases de pacientes con IU, ni tampoco el tratamiento se la logrado sin tener efectos secundarios adversos significativos. El cumplimiento del tratamiento puede verse afectado de manera adversa y frecuentemente puede ocurrir por ejemplo: somnolencia, boca seca, constipación, visión borrosa, dolor de cabeza, taquicarda y arritmia cardíaca, que se relacionan con la actividad anticolinérgica de las drogas anti IU tradicionales. Sin embargo, a pesar de la prevalencia de los efectos anticolinérgicos indeseados en muchos pacientes, actualmente, las drogas anticolinérgicas se prescriben para pacientes que sufren de IU. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berko ed., 1997).
Alrededor de 1 de cada 10 personas desarrollan úlceras. Las úlceras se desarrollan como resultado de un desequilibrio entre los factores secretores de ácidos, también conocidos como "factores agresivos" como el ácido estomacal, pepsina, infección por Helicobacter pilori y factores locales protectores de la mucosa como la secreción de bicarbonato, moco y prostaglandinas.
El tratamiento de úlceras generalmente involucra la reducción o inhibición de factores agresivos. Por ejemplo los antiácidos como el hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio pueden usarse para neutralizar los ácidos estomacales. Sin embargo, los antiácidos pueden causar alcalosis, provocando náuseas, dolor de cabeza y debilidad. Los antiácidos pueden interferir además con la absorción de otras drogas en la corriente sanguínea y causar diarrea.
Los antagonistas ¾ como la cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina también se usan para el tratamiento de las úlceras Los antagonistas ¾ ayudan a la curación de las úlceras mediante la reducción de ácidos gástricos y secreción de enzimas digestivas provocadas por la histamina y otros agonistas ¾ en el estómago y el duodeno. Sin embargo, los antagonistas ¾ pueden causar aumento del tamaño de la mama e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en el adulto mayor), dolor de cabeza, mareos, náusea, mialgia, diarrea, sarpullido y fiebre.
Los inhibidores H+, K+ - ATPasa como el omeprazol y lansoprazol también son útiles para el tratamiento de las úlceras. Los inhibidores H+, K+ - ATPasa inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar el ácido. Los efectos secundarios asociados con los inhibidores H^K^-ATPasa incluyen náusea, diarreas, cólico abdqminal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, sarpullido en la piel y elevaciones pasajeras de las actividades plasmáticas de las aminotransferasas.
El sucraflato también se usa para el tratamiento de las úlceras. El sucraflato se adhiere a las células epiteliales y se cree que forma una capa protectora en la base de la úlcera para provocar la curación. Sin embargo, el sucraflato puede causar constipación, sequedad bucal e interferir con la absorción de otras drogas.
Los antibióticos se usan cuando el Helicobacter pílori es la causa fundamental de la úlcera, A menudo, la terapia con antibióticos se acompaña con la administración de compuestos de bismuto como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto aumentan la secreción de moco y el HCO3" inhibe la actividad de la pepsina y actúa como un antibacteriano contra el H, pylori. Sin embargo, la ingesta de compuestos de bismuto puede llevar a elevadas concentraciones plasmáticas de Bi+3 y puede interferir con la absorción de otras drogas.
Los análogos de la prostaglandina como el misoprostal, inhiben la secreción de ácidos y estimulan la secreción de moco y bicarbonato y también son útiles para el tratamiento de úlceras, en especial úlceras en pacientes que requieren drogas antiinflamatorias no esteroidales. Sin embargo, las dosis orales efectivas de análogos de prostaglandina pueden causar diarrea y calambres abdominales. Adicionalmente, algunos análogos de prostaglandina son abortivos.
La carbenoxolona, un corticoide mineral, también puede usarse para el tratamiento de úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de moco, por lo tanto aumenta la barrera de mucosa. Sin embargo, la carbenoxolona puede conducir a la retención de fluido y Na+, hipertensión, hipocalemia, y mala tolerancia a la glucosa.
Los antagonistas colinérgicos muscarinicos como la pirenzapina y telenzapina también pueden usarse para reducir la secreción de ácidos y para el tratamiento de úlceras. Los efectos secundarios de los antagonistas colinérgicos muscarinicos incluyen sequedad bucal, visión borrosa y constipación. The Merck Manual of Medical Information 496-500 ( . Berkow ed., 1997) y Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman y L. Limbird eds., 9 ed. 1996).
La enfermedad del intestino inflamado ("IBD") es una transtorno crónico en que el intestino se inflama, causando a menudo calambres abdominales recurrentes y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
La enfermedad de Crohn, que puede incluir enteritis regional, ileítis granulomatosa e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn ocurre igualmente en ambos sexos, siendo más común en judíos con ancestros de Europa oriental. Muchos de los casos de la enfermedad de Crohn, empiezan antes de los 30 años y la mayoría empieza entre los 14 y los 24 años. La enfermedad afecta típicamente el grosor completo de la pared intestinal. Generalmente, la enfermedad afecta la porción inferior del intestino delgado (íleo) y el intestino grueso, pero puede ocurrir en cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor abdominal con calambre, fiebre, pérdida del apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales conectores anormales (fístulas) y abscesos. El riesgo de cáncer del intestino grueso aumenta en personas que sufren de la enfermedad de Crohn. A menudo, la enfermedad de Crohn se asocia con otros desórdenes como cálculos biliares, inadecuada absorción de nutrientes, amiloidosis, artritis, episcleritis, estomatitis añosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante, sacroilítis, uveítis y colangitis esclerosante primaria. No existe una cura conocida para la enfermedad de Crohn.
Los calambres y diarrea, efectos secundarios asociados con la enfermedad de Crohn pueden aliviarse con drogas anticolinérgicas, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizado o codeína. Generalmente, la droga se toma en forma oral antes de las comidas.
Para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn, a menudo se administran antibióticos de amplio espectro. El antibiótico metronidazol se administra a menudo cuando la enfermedad afecta el intestino grueso o causa abscesos y fístulas alrededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metronidazol puede dañar nervios, lo que produce una sensación de hormigueos y pinchazos en brazos y piernas. La sulfasalazina y las drogas químicamente asociadas pueden inhibir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso. Sin embargo, estas drogas son menos efectivas en estallidos repentinos y severos. Los corticoesteroides como la prendisona, reducen la fiebre y la diarrea y alivian el dolor abdominal y la sensibilidad. Sin embargo, la terapia prolongada con corticoesteroides produce invariablemente efectos secundarios serios como altos niveles de azúcar en la sangre, mayor riesgo de infección, osteoporosis, retención de líquido y fragilidad capilar. Drogas como la azatioprina y mercaptourina pueden comprometer el sistema inmune y son, a menudo, efectivas para la enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otras drogas. Sin embargo, estas drogas generalmente requieren de 3 a 6 meses antes que produzcan beneficios y pueden causar efectos secundarios serios como alergia, pancreatitis, y bajo conteo de glóbulos blancos.
Cuando la enfermedad de Crohn produce la obstrucción del intestino y cuando no se curan los abscesos o fístulas, puede que sea necesaria la cirugía para remover secciones afectadas del intestino Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad y la inflamación tiende a reaparecer cuando se vuelve a unir el intestino. En casi la mitad de los casos se necesita una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1 97).
La colitis ulcerativa es una enfermedad crónica en la que el intestino grueso se inflama y se ulcera, produciendo episodios de diarrea con sangre, calambres abdominales y fiebre. La colitis ulcerativa generalmente comienza entre los 15 y 30 años, sin embargo, un pequeño grupo de personas tiene su primer ataque entre los 50 y 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa nunca afecta al intestino delgado y no afecta el grosor completo del intestino. La enfermedad generalmente comienza en el recto y el colon sigmoide y eventualmente se propaga parcial o completamente por todo el intestino grueso. No se conoce la causa de la colitis ulcerativa. El tratamiento de la colitis ulcerativa está dirigido a controlar la inflamación, reducir los síntomas y reemplazar los fluidos y nutrientes perdidos.
El síndrome del intestino irritable ("IBS") es un desorden de la motilidad de todo el tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, constipación y o diarrea. El IBS afecta tres veces más a hombres que a mujeres.
Existen dos tipos principales de IBS. El primer tipo, de colon espástico, es provocado comúnmente al comer y generalmente produce constipación periódica y diarrea con dolor. El moco a menudo aparece en las deposiciones. El dolor puede venir como ataques de dolor sordo y continuo o calambres, generalmente en el bajo abdomen. La persona que sufre de colon espástico tipo IBS, también puede experimentar hinchazón, gases, náusea, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para concentrarse. El segundo tipo de IBS generalmente produce diarrea indolora o constipación. La diarrea puede comenzar repentinamente y con extrema urgencia. A menudo, la diarrea ocurre poco después de las comidas y a veces, puede ocurrir luego de despertar.
El tratamiento del IBS, normalmente involucra la modificación en la dieta de un paciente con IBS. A menudo, es recomendable que un paciente con IBS evite, los porotos, repollo, sorbitol y la fructosa. Una dieta baja en grasas y alta en fibras también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. La actividad física regular también puede ayudar a mantener el correcto funcionamiento del tracto gastrointestinal. Las drogas como la propantelina, que disminuyen la función del tracto gastrointestinal, generalmente no son efectivas para el tratamiento de IBS. Las drogas antidiarreicas como el difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Para tratar las adicciones, se han administrado ciertos agentes farmacéuticos. La Patente estadounidense No. 5.556.838 de Mayer et al. expone el uso de agentes bloqueadores de NMDA no tóxicos coadministrados con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de tolerancia y síntomas de abstinencia. La Patente estadounidense 5.574.052 de Rose et al. expone la co administración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de la sustancia adictiva. La Patente estadounidense No. 5.075.3 1 de Mendelson et al. expone el uso de una mezcla opiácea de un agonista/antagonista para tratar la adicción a la cocaína y opioides. La Patente estadounidense no. 5.232.934 de Downs expone la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las Patentes Nos. 5.039.680 y 5.198.459 de Imperato et al. expone el uso de un antagonista de la serotonina para tratar la adicciones químicas. La Patente No. 5.556.837 de Nestler et al. expone la infusión de factores de crecimiento NT-4 o BDNF para inhibir o revertir los cambios neurológicos adoptivos que están relacionados con los cambios conductuales en el adicto. La Patente estadounidense No. 5.762.925 de Sagan expone la implantación de células medulares adrenales encapsuladas en el sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de la intolerancia al opioide. La Patente estadounidense 6.204.284 de Beer et al. expone (±)- 1 -(3 ,4-diclorofenil)-3-azabiciclo [3 .1 .Ojhexano racémico para usarse en la prevención o alivio del síndrome de abstinencia resultante de la adicción a drogas y para el tratamiento de dependencias químicas.
Sin tratamiento, el mal de Parkinson evoluciona a un estado acinético rígido en que los pacientes son incapaces de cuidarse por sí mismos. Frecuentemente, la muerte es el resultado de complicaciones de inmovilidad que incluyen la pneumonía por aspiración o embolia pulmonar. Las drogas que comúnmente se usan para tratar el mal de Parkinson incluyen la carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadina y clorhidrato de trihexifenidil. Sin embargo, continúa existiendo la necesidad de drogas útiles para tratar el mal de Parkinson y tener un mejor perñl terapéutico.
La ansiedad es un miedo, aprensión o temor de peligro inminente amenudo acompañado por inquietud, tensión, taquicardia y disnea. Actualmente, las benzodiazepinas son los agentes ansiolíticos más comúnmente usados para los desórdenes generalizados de la ansiedad. Sin embargo, las benzodiazepinas tienen el riesgo de producir deterioro de la cognición y funciones motoras de desempeño, particularmente en el adulto mayor, lo que puede resultar en confusión, delirio y caídas con fracturas. Los sedantes también se prescriben comúnmente para tratar la ansiedad. Las azapironas como la buspirona, también se usan para tratar la ansiedad moderada. Sin embargo, las azapironas son menos útiles para tratar la ansiedad severa acompañada con ataques de pánicos.
La epilepsia es un desorden caracterizado por una tendencia a tener convulsiones recurrentes. Ejemplos de drogas para tratar una convulsión y epilepsia incluyen la carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas, ?-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Sin embargo, las drogas anti-convulsivas pueden tener efectos secundarios como somnolencia, hiperactividad, alucinaciones, incapacidad para concentrarse; toxicidad del sistema nervioso periférico y central, como nistagmus, ataxia, diplopia y vértigo; hiperplasia gingival; alteraciones gastrointestinales como náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia; efectos endocrinos como la inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia e hipersensibilidad como el sarpullido escarlatinoforme, sarpullido morbiliforme, síndrome Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática; y reacciones hematológicas como aplasia de eritrocitos, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Los síntomas de ataques de apoplejía varían dependiendo de qué parte del cerebro se afecta. Los síntomas incluyen pérdida de sensación o sensaciones anormales en un brazo o pierna o en un costado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o en un costado del cuerpo, pérdida parcial de la visión o audición, visión doble, mareo, habla inarticulada, dificultad en el razonamiento de la palabra apropiada o para decirla, incapacidad para reconocer partes del cuerpo, movimientos inusuales, pérdida del control de la vejiga, desequilibrio, caídas y desmayos. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden asociarse con el coma o estupor. Ejemplos de drogas para tratar ataques de apoplejía incluyen anticoagulantes como la heparina, drogas que pueden deshacer coágulos como la estreptoquinasa o el activador plasminógeno del tejido y drogas que reducen la hinchazón como el manitol o corticoesteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 ( . Berkow ed., 1997).
El prurito es una sensación desagradable que incita a rascarse. Convencionalmente, el prurito se trata mediante fototerapia con luz ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos.
Los antagonistas selectivos del receptor 5 de glutamato metabotrópico ("mGluR5") han mostrado que ejercen actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology. 40:1-9 (2000) y A. Docrul et al., Neuroscience. Letters. 292(2): 115-118 (2000)).
Adicionalmente, antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 han mostrado ejercer actividad ansiolítica y antidepresiva en modelos animales in vivo (E. Tatarczynska et al, Brit. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430 (2001) y PJ.M. Will et al, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Los antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 también han mostrado ejercer actividad anti Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al, Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) y PJ.M. Will et al, Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Los antagonistas selectivos del receptor de mGluR5 también han mostrado ejercer actividad anti dependencia in vivo (C. Chiamulera et al, Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)). La Patente estadounidense No. 6.495.550 de McNaughton-Smith et al. expone benzanilidas sustituidas por piridina útiles como abridores de canales iónicos de potasio.
La publicación internacional no. WO 94/05153 expone compuestos de benceno sustituidos, útiles como herbicidas.
La publicación internacional no. WO 04/058762 expone compuestos bicíclicos de 9 miembros sustituidos, útiles como inhibidores MK-2.
La Postulación del Reino Unido No. GB 2 276 162 expone compuestos de anilina y benzanilida útiles para tratar desórdenes del sistema nervioso central, desórdenes endocrinos y disfunciones sexuales.
La Postulación del Reino Unido No. GB 2.276.163 expone compuestos de piridina útiles para tratar desórdenes del sistema nervioso central, desórdenes endocrinos y disfunciones sexuales. La Postulación europea No. EP 533267 expone compuestos de benzanilida útiles como antagonistas 5-HT1D.
Todavía existe, en el arte, la necesidad de compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, IU, úlcera, IBD, IBS, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, ataques de apoplejía, una condición prurítica, psicosis, un desorden cognitivo, déficit de memoria, función restringida del cerebro, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migraña, vómitos, disquinesia o depresión en un animal. La citación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se interpretará como una admisión que tal referencia es de arte previo para la presente solicitud.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca compuestos de Fórmula (I): 20 Ar2 es X es O o S; Ri es -halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -N¾, -CN, o -N02; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Ci0)alquüiil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(Cs-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos 5; o (c) -fenil, -naftil, -(C14)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos Re; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -N¾, -CN, o -N02; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, (C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos Re; cada Rs es independientemente -CN, -OH, -(Ci-Ce)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SU,, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R6 es independientemente -(Ci-Ce)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-Cs)alquinil, -(C3C8)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3) -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2- C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo (de 3 de 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada Rs es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalqueníI, -fenil, -C(haIo)3, -CH(halo)2, -CH2(haIo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada Ru es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-Cé)alquenil, -(C2-C6)alquinil, (C3-C3)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -C(halo)3, -CH(halo)2, - CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N<¼, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, 0 -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un entero que varía desde 0 a 3; n es un entero que varía desde 0 a 3; o es un entero que varía desde 0 a 4; p es un entero que varía desde 0 a 2; q es un entero que varía desde 0 a 6; r es un entero que varía desde 0 a 5; y s es un entero que varía desde 0 a 4. - La presente invención abarca además compuestos de Fórmula (II): (?) y sales farmacéuticamente acceptables de los mismos, donde Ari es X es O o S; Ri es -halo, -C¾, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -N02; (b) -(Ci-C10)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3- · Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(Cg-Ci4)tricicloalquil, -(C5-C1o)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, (C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o - bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros-), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos 1¾; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -N02; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-C10)alquenil, C2-C10)alquüiil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Ci0)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, (C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -nañil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos Re; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7) -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada ¾ es independientemente -(Q-Ceíalquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-Cs)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-Cs)alquinil, -(C3-Cg)cicloalquil, -(Cs-Csjcicloalquenil, -fenil, -heterociclo (de 3 de 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o CH2(halo); cada R8 es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2- C6)alquinil, -(C3-Cs)cicloalquil, -(Cs-C8)cicloalquenil, -fenil, -C(halo)3, -CH(halo)2, - CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N<¾, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada Ra es independientemente -(Ci-Ce)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2- C6)alquinil, (C3-Cg)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenil, -C(ñalo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2) -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I; m es un entero que varía desde 0 a 3; n es un entero que varía desde 0 a 3; o es un entero que varía desde 0 a 4; p es un entero que varía desde 0 a 2; q es un entero que varía desde 0 a 6; r es un entero que varía desde 0 a 5; y s es un entero que varía desde 0 a 4.
Un compuesto de Fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto Piridileno") es útil para tratar o prevenir el dolor, IU, úlcera, IBD, IBS, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, ataque de apoplejía, convulsión, una condición prurítica, psicosis, un desorden cognitivo, déficit de memoria, función restringida del cerebro, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión (cada uno siendo una "Condición") en un animal.
La invención además se refiere a composiciones que comprenden una cantidad .efectiva de un Compuesto Piridileno y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal.
La invención además se refiere a métodos para tratar una Condición que comprende administrar a un animal con necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.
La invención además se refiere a métodos para prevenir una Condición que comprende administrar a un animal con necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.
La invención además se refiere a métodos para inhibir la función del Receptor Vainilloide 1 ("VR1") en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.
La invención además se refiere a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno. La invención además se refiere a métodos para inhibir la función del receptor glutamato metabotrópico 1 ("mGluRl") en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar mGluRl con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.
La invención además se refiere a métodos para preparar una composición que comprende el paso de mezclar un Compuesto Piridileno y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable La invención se refiere además a un kit que comprende un< contenedor que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno.
La presente invención puede entenderse más completamente mediante referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, que pretenden ejemplificar las formulaciones no limitantes de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Compuestos Piridilenos de Fórmula (i) Según se establece anteriormente, la presente invención abarca compuestos de Fórmula (I) (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde ? , ?t2, R3, X definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmula (I).
En una formulación, Ari es un grupo piridil; En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil; En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil; En otra formulación, Ai\ es un grupo piridazinil; En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil; En otra formulación, X es O. En otra formulación, X es S. En otra formulación, Ar2 es un grupo benzoimidazolil; En otra formulación, Ar2 es un grupo benzotiazolil; En otra formulación, Ar2 es un grupo benzooxazolil; En otra formulación, Ar2 es En otra formulación, Ar2 es En otra formulación, Ar2 es En otra formulación, Ar2 es En otra formulación, m es O, En otra formulación, m es 1. En otra formulación, m es 2. En otra formulación, m es 3. En otra formulación, p es 0. En otra formulación, p es 1. En otra formulación, p es 2. En otra formulación, n es 0, En otra fonnulación, n es 1. En otra formulación, n es 2. En otra formulación, n es 3. En otra formulación, o es 0. En otra formulación, o es 1.
En otra formulación, o es 2, En otra formulación, o es 3. En otra formulación, o es 4. En otra formulación, q es 0. En otra formulación, q es 1. En otra formulación, q es 2. En otra formulación, q es 3. En otra formulación, q es 4. En otra formulación, q es 5. En otra formulación, q es 6. En otra formulación, r es 0. En otra formulación, r es 1. En otra formulación, r es 2. En otra formulación, r es 3. En otra formulación, r es 4. En otra formulación, r es 5. En otra formulación, s es 0. En otra formulación, s es 1. En otra formulación, s es 2. En otra formulación, s es 3. En otra formulación, s es 4.
En otra formulación, Ri es -halo.
En otra formulación, Ri es -Cl.
En otra formulación, Ri es -Br.
En otra formulación, Ri es -I.
En otra formulación, Ri es -F.
En otra formulación, Ri es -C¾.
En otra formulación, Ri es -C(halo)3.
En otra formulación, Ri es ~CH(halo)2.
En otra formulación, Ri es -CH2(halo).
En otra formulación, n o p es 1 y R2 es -halo, -OH, -N¾, -CN, o -N02.
En otra formulación, n o p es 1 y R2 es -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-dojalquinil, -(C3-Ci0)cicloalquií, -(Cs-C^bicicloalquíl, -(C8-Ci4)tricicloalquiI, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(Cs-Ci4)bicicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R5.
En otra formulación, n o p es 1 y R2 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos R6.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -NH2.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquiml, -(C3-Ci0)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, (C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos 5.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos Re. En otra formulación, m es 1 y R3 es -(Ci-Cio)alquil.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -CH3.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -halo.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -Cl.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -Br.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -I.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -F.
En otra formulación, Ax2 es un grupo benzotiazolil y s es 1.
En otra formulación, Ar2 es un grupo benzoimidazolil y s es 1.
En otra formulación, Ar2 es un grupo benzooxazolil y s es 1.
En otra formulación, Aiz es y o es 1.
En otra formulación, Ar2 es y o es 1. En otra formulación, kx% es y q es 1. En otra formulación, Ar2 es y r es 1. En otra formulación. Ar2 es un grupo benzotiazolil, s es 1, y R8 es -halo o -(Q-C6) alquil.
En otra formulación, Ar2 es un grupo benzoimidazolil, s es 1, y Rs es -halo o -(Ci-C6) alquil. En otra formulación, A¾ es un grupo benzooxazolil, s es 1, y Rs es -halo o -(Cr Ce) alquil.
En otra formulación, Ar2 es o es 1, y R8 es -halo o -(Ci-C6) alquil. En otra formulación, Ar2 es o es 1, y Rg es -halo o -(Ci-Ce) alquil.
En otra formulación, Ar2 es r es 1 y R8 es -halo o -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, Ar2 es q es 1 y Ru es -halo o -(Ci-Cé) alquil. En otra formulación, Ar2 es r es 1 y R8 está en la para-posición del anillo fenil. En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, An es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil. En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil. En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es y Rs es -(Ci-Ce)alquil. En otra formulación, r es 1, -(Ci-C6)alquil está sustituido en la /?ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1, -(Ci-Ce)alquil es un grupo terí-butil. En otra formulación, r es 1, -(Ci-C6)alquil es un grupo íerí-buúl y está sustituido en la para-posicióim del grupo fenil. En otra formulación, r es 1, -(Ci- C6)alquil es un grupo fao-propil. En otra formulación, -(Ci-Ce)alquil es un grupo ??-propil y está sustituido en la /iara-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rs es -CF3. En otra formulación, r es 1 y -CF3 está sustituido en la ^ara- posición del grupo fenil.
En otra formulación, ?? es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rg es -halo. En otra formulación, r es 1 y halo está sustituido en la ^ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R¾ es -(d-C6) alquil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(d-C6)alquil es un grupo te -butil. En otra formulación, r es 1, -(Ci-C6)alquil es un grupo tert-buúl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo ¿yo-propil. En otra formulación, r es 1, -(Ci-Ce)alquil es un grupo ¿so-propil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -CF3. En otra fonnulación, -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Re es -halo. En otra formulación, r es 1 y halo está sustituido en la ^ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1, -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1, -halo es -F y está sustituido en la ara-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil.
En otra formulación, ?? es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación. Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, r es 1 y el -(Cj-C6)alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(d-Cfí)alquil es un grupo tert-butü. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Ce)alquil es un grupo tert-buúl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y el -(Ci-C6)alquil es un grupo ¿yo-propil. En otra formulación, r es 1 y el -(Ci-Ce)alquil es un grupo /so-propil y está sustituido en la ara-posición del grupo fenil.
En otra formulación, ?? es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y A12 es r es 1, y R8 es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y ¾ es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la ^ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la ?ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la ^ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la /?ara-posición del grupo fenil.
En otra formulación, ? es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil. En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y A¾ es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil. En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -(Ci-Cé) alquil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquü está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Cg)alquil es un grupo tert-buúl. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Ce)alquil es un grupo terí-butil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y el -(Ci-C6)alquil es un grupo ¿so-propil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo wo-propil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y A¾ es r es 1, y Rs es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es - F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Art es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Á12 es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, ?? es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y A¾ es un grupo benzoimidazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y A¾ es En otra formulación; Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y ÁXj es r es 1, y Re es un -(CI-CÓ) alquil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Q-Ce)alquil es un grupo iert-buül. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo tert-bxLtü y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alqnil es un grupo ¿so-propil. En otra formulación, r es 1 y el -(Ci- C6)alquil es un grupo ¿so-propil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Arj es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y A¾ es r es 1, y R8 es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Aii es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y A ¿ es r es 1, y R8 es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la par posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la /jara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la pera-posición del grupo fenil En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
Compuestos Piridilenos de Fórmula (II) La invención se refiere además a Compuestos Piridilenos de Fórmula (?) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Ari, Ar2, X, R3 y definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmula (II).
En una formulación, Ari es un grupo piridil; En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil.
En una formulación, Ari es un grupo pirazinil; En una formulación, Ari es un grupo piridazinil; En una formulación, Aii es un grupo tiadiazolil; En otra formulación, X es O.
En otra formulación, X es S.
En una formulación, Ar2 es un grupo benzoimidazolil; En una formulación, Ar2 es un grupo benzotiazolil; En una formulación, Ar2 es un grupo benzooxazolil; En otra formulación, Ar2 es En otra formulación, Ar2 es En otra fonnulación, Ar2 es En otra formulación, Ar2 es En otra formulación, m es 0. En otra formulación, m es 1. En otra formulación, m es 2. En otra fonnulación, m es 3. En otra formulación, p es 0.
En otra formulación, p es 1. En otra formulación, p es 2. En otra formulación, n es 0. En otra formulación, n es 1. En otra formulación, n es 2. En otra formulación, n es 3. En otra formulación, o es 0. En otra formulación, o es 1. En otra formulación, o es 2. En otra formulación, o es 3. En otra formulación, o es 4. En otra formulación, q es 0. En otra formulación, q es 1. En otra formulación, q es 2. En otra formulación, q es 3. En otra formulación, q es 4. En otra formulación, q es 5. En otra formulación, q es 6. En otra formulación, r es 0. En otra formulación, r es 1. En otra formulación, r es 2.
En otra formulación, r es 3.
En otra formulación, r es 4.
En otra formulación, r es 5.
En otra formulación, s es 0.
En otra formulación, s es 1.
En otra formulación, s es 2.
En otra formulación, s es 3. En otra formulación, s es 4.
En otra formulación, Ri es -halo.
En otra formulación, Ri es -Cl.
En otra formulación, Ri es -Br.
En otra formulación, Ri es -I, En otra formulación, Ri es -F.
En otra formulación, Ri es -C¾.
En otra formulación, Ri es -C(halo)3.
En otra formulación, Ri es -CH(halo)2.
En otra formulación, Ri es -C¾(halo).
En otra formulación, n o p es 1 y R2 es -halo, -OH, -N¾, -CN, o -NO2.
En otra formulación, n o p es 1 y R2 es -(Ci-Cio)alquil, ~(C2-Ci0)alquenil, -(Q Cio)alquinil, -(C3-Ci0)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(G Cio)cicloalquenil, -(Cs-C^bicicloalquenil, (C3-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R¡. En otra formulación, n o p es 1 y 2 es -fenil, -nañil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos Re.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -halo, -CN, -OH, -N02, o -N¾.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Ci0)cicloalquil, -(Cg-Ci4)bicicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, (C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R5.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales esta no sustituido o sustituido con uno o más grupos Rg.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -(Ci-Cio)alquil.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -C¾.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -halo.
En otra formulación, m es 1 y 3 es -Cl.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -Br.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -I.
En otra formulación, m es 1 y R3 es -F.
En una formulación, Ar2 es un grupo benzotiazolil y s es 1.
En una formulación, Ar2 es un grupo benzoimidazolil y s es 1.
En una formulación, Ar2 es un grupo benzooxazolil En otra formulación, Ar2 es y o es 1. En otra formulación, Ar2 es y o es 1. En otra formulación, Ar2 es y r es 1. En otra formulación, ?t2 es un grupo benzotiazolil, s es 1, y Rg es -halo o -(C Ce) alquil.
En otra formulación, Ar2 es un grupo benzoimídazolil, s es 1, y Rg es -halo o -(Ci-C6) alquil. En otra formulación, Ar2 es un grupo benzooxazolil, s es 1, y Rg es -halo o -(Ci-?ß) alquil. En otra formulación, Ar2 es 1, y Rs es -halo o -(Ci-Cé) alquil. En otra formulación, Ar2 es o es 1, y Rg es -halo o -(Ci-C6) alquil. En otra formulación, Ar2 es 1, y R8 es -halo o -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación. Ar2 es q es 1, y Rn es -halo o -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, Ar2 es r es 1, y R8 está en la para-posición del anillo fenil. En otra formulación, Ati es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil. En otra formulación, Arj es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil. En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil. En otra formulación, ?? es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Arj es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rg es un -(Q-Ce) alquil. En otra formulación, r es 1 y el -(Ci-C6)alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci- Ce)alquil es un grupo (ert-butñ. En otra formulación, r es 1 y el -(Ci-C(s)alquil es un grupo íert-butil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Ce)alquil es un grupo ¿so-propil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquü es un grupo z'so-propil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la /jara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y A¾ es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y A¾ es un grupo benzoimidazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y A¾ es En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rg es -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, r es 1 y el -(Cj-C6)alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo tórt-butil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo te -butil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y el -(Q-Cejalquil es un grupo ¿yo-propil. En otra formulación, r es 1 y el -( -Ce)alquil es un grupo ¿so-propil y está sustituido en la .para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Arj es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R.8 es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R¾ es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la ^ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la ara-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rg es -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, r es 1 y -(C C6)alquil está sustituido en la /?ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo iert-baúl. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo tert-butil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Céjalquil es un grupo ¿so-propil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo /so-propil sustituido en la pera-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y A¾ es r es 1, y ¾ es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo pirimidinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y .-halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil. En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Arj es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación. An es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rg es un -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, r es 1 y -(C]-C6)alquil está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Cj-C6)alquii es un grupo fert-butil. En otra formulación, r es 1 y -(Q-Ce^lquil es un grupo /err-butil y está sustituido en la ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(C]-C6)alquil es un grupo ¿yo-propil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Ce)alquil es un grupo z'so-propil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Ra es -CF3, En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo piridazinil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R¾ es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl, En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzotiazolil.
En otra formulación, ? es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzooxazolil. En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es un grupo benzoimidazolil.
En otra formulación, Arj es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -(Ci-Ce) alquil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil está sustituido en la ?ara-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-Ce)alquil es un grupo tert-butü. En otra formulación, r es 1 y e-(Ci-C6)alquíl es un grupo tert-butil y está sustituido en la /¾¡ra-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C6)alquil es un grupo ¿so-propil. En otra formulación, r es 1 y -(Ci-C3)alquil es un grupo z'so-propil y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Aii es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y R8 es -CF3. En otra formulación, el -CF3 está sustituido en la /?<zra-posición del grupo fenil.
En otra formulación, Ari es un grupo tiadiazolil, X es O, m es 0, y Ar2 es r es 1, y Rg es -halo. En otra formulación, r es 1 y el halo está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Cl. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Cl y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es Br. En otra formulación, r es 1 y -halo es -Br y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. En otra formulación, r es 1 y -halo es I. En otra formulación, r es 1 y -halo es -I y está sustituido en la para-posición del grupo fenil. , En otra formulación, r es 1 y -halo es -F. En otra formulación, r es 1 y -halo es -F y está sustituido en la para-posición del grupo fenil.
Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (II) En los Compuestos Piridilenos que tienen un grupo R3, el grupo 3 puede ser adherido al átomo de carbono en la posición 3, 4 o 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?). En una formulación, el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?). En otra formulación, el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II).
En otra formulación, el grupo R3 es -CH3 y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 es -C¾ y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 es -CH3 y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II).
En otra formulación, el grupo R3 es -halo y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?). .En otra formulación, el grupo R3 es -halo y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (G) o (?). En otra formulación, el grupo R3 es -halo y el grupo 3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II).
En otra formulación, el grupo R3 es -Cl y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?). En otra formulación, el grupo R3 es -Cl y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 es -Cl y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?).
En otra formulación, el grupo R3 es — Br y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?). En otra formulación, el grupo R3 es -Br y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?). En otra formulación, el grupo R3 es -Br y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (?).
En otra fonnulación, el grupo R3 es -F y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 es -F y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 es -F y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II).
En otra formulación, el grupo R3 es -I y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 3 del anillo piridileno del Compuesto Pirídileno de Fórmula (I) o (?). En otra formulación, el grupo R3 es -I y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 4 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II). En otra formulación, el grupo R3 es -I y el grupo R3 está adherido al carbono en la posición 6 del anillo piridileno del Compuesto Piridileno de Fórmula (I) o (II).
Los isómeros ópticos de los Compuestos Piridilenos pueden obtenerse mediante técnicas conocidas como la cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas desde un ácido o base ópticamente activos Adicionalmente, uno o más átomos de carbono, hidrógeno u otros de un Compuesto Piridileno pueden ser reemplazados por un isótopo de átomos de carbono, hidrógeno u otros. Tales compuestos, que se abarcan en la presente invención, son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.
Los Compuestos Piridilenos ilustrativos se listan a continuación en las Tablas 1- 10.
Para la estructura química representada por ejemplo en el encabezado de cada una de las tablas 1-5, a es independientemente 0 o 1. Cuando a = 0, el grupo en la posición "a" es -H. Cuando a = 1, el grupo en la posición "a" (R8a) es distinto de -H, es decir, es R8.
Para la estructura química representada por ejemplo en el encabezado de cada una de las tablas 6-10, a es independientemente 0 o 1. Cuando a = 0, el grupo en la posición "a" es -H. Cuando a = 1, el grupo en la posición "a" (R8)a) es distinto de -H, es decir, es Rg.
Para la estructura química representada por ejemplo en el encabezado de cada una de las tablas 6-10, b es independientemente 0 o 1. Cuando b = 0, el grupo en la posición "b" es -H. Cuando b = 1, el grupo en la posición "b" ( s)b) es distinto de -H, es decir, es R8.
Tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto ¾ R8a Al(ayb) -Cl -H A2 (a y b) -Cl -íerí-butil A3 (a y b) -Cl -zsobutil A4(ayb) -Cl -sec-buü\ A5(ayb) -Cl -??-propil A6(ayb) -Cl -n-propil A7(ayb) -Cl -cyclohexil A8(ayb) -Cl -tert-butoxi A9(ayb) -Cl -¿so-propoxi AlO(ayb) -Cl -CF3 All (ayb) -Cl -OCF3 A12(ayb) -Cl -Cl A13 (a y b) -Cl -Br A14 (ayb) -Cl -I A15(ayb) -Cl -n-butil A16(ayb) -Cl -n-propil A17(ayb) -F -H A18(ayb) -F -tert-butil A19 (a y b) -F -zso-butil A20 (ayb) -F -sec-butil A21 (ayb) -F -¿so-propil A22(ayb) -F -n-propil A23 (a y b) -F -cyclohexil A24 (a y b) -F -iert-butoxi A25 (ayb) -F -iso-propoxi A26 (a y b) -F -CF3 A27 (a y b) -F -OCF3 A28(ayb) -F -Cl A29 (a y b) -F -Br A30(ayb) -F -I A31 (ayb) -F -n-butil A32(ayb) -F -n-propil A33(ayb) -CH3 -H A34(ayb) -CH3 -iso-butil A35(ayb) -CH3 -tert-butil A36 (ayb) -C¾ -.seobutil A37 (ayb) -CH3 -¿so-propil A38( yb) -CH3 -n-propil A39(ayb) -CH3 -cyclohexil A40 (a y b) -CH3 -fer-butoxi A41 ( b) -CH3 -iso-propoxi A42(ayb) -CH3 -CF3 A43 (ayb) -CH3 -OCF3 A44(ayb) -CH3 -Cl A45 (ayb) -CH3 -Br A46(ayb) -CH3 -I A47(ayb) -CH3 -n-butil A48 (a y b) -CH3 -n-propil A49(ayb) -CF3 -H A50 (ayb) -CF3 -tert-butil A51 (ayb) -CF3 -¿yo-butil A52(ayb) -CF3 -sec-butil A53(ayb) -CF3 -wo-propil A54 (a y b) -CF3 -n-propil A55(ayb) -CF3 -cyclohexil A56(ayb) -CF3 -fer/-butoxi A57(ayb) -CF3 -wo-propoxi A58(ayb) -CF3 -CF3 A59(ayb) -CF3 -OCF3 A60(a b) -CF3 -Cl A61 (ayb) -CF3 -Br A62(ayb) -CF3 -I A63 (a y b) -CF3 -n-butil A64(ayb) -CF3 -n-propil A65(ayb) -CHF2 -teri-butil A66(ayb) -CHF2 -H A67 (a b) -CHF2 -iso-butil A68(ayb) -CHF2 -sec-butil A69(a b) -CHF2 -¿so-propil A70 (ayb) -CHF2 -n-propil A71 (ayb) -CHF2 -cyclohexil A72(ayb) -CHF2 -/eri-butoxi A73 (ayb) -CHF2 -wo-propoxi A74(ayb) -CHF2 -CF3 A75(ayb) -CHF2 -OCF3 A76(ayb) -CHF2 -Cl A77 (a y b) -CHF2 -Br A78(ayb) -CHF2 -I A79 (a y b) -CHF2 -n-butil ASO (ayb) -CHF2 -n-propil A81 (ayb) -Br -H A82 (a y b) -Br -tert-butil A83 (ayb) -Br -z'áO-butil A84(a b) -Br -sec-butil A85(ayb) -Br -iso-propil A86(ayb) -Br -n-propil A87(ayb) -Br -cyclohex'il A88(ayb) -Br -terí-butoxi A89 (ayb) -Br -¿yo-propoxi A90(ayb) -Br -CF3 A91 (ayb) -Br -OCF3 A92(ayb) -Br -Cl A93 (ayb) -Br -Br A94 (ayb) -Br -I A95 (a y b) -Br -n-butil A96( yb) -Br -n-propil A97(ayb) -íerí-bntil A98 (a y b) -H A99(ayb) -¿yo-butil Al 00 (ayb) -^ec-butil AlOl (ayb) -wo-propil A102(ayb) -n-propü Al 03 (ayb) -cyclohexil A104(ayb) -tert-butoxi 4 A105(a b) -zio-propoxi A106(ayb) -CF3 J A107(ayb) -OCF3 _I A108(ay ) -Cl -1 A109 (a b) -Br AllO(ayb) -I _I Alll (ayb) -n-butil A112(ayb) -n-propil En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Z\ es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zi es N y Z2 es CH. Table 2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: B24(ayb) -F -ter/-butoxi B25(ayb) -F -wo-propoxi B26 (ayb) -F -CF3 B27(a b) -F -OCF3 B28(ayb) -F -Cl B29 (ayb) -F -Br B30(ayb) -F -I B31 (ayb) -F -n-butil B32(ayb) -F -n-propil B33(ayb) -C¾ -H B34 (a y b) -CH3 -iso-butil B35(ayb) -CH3 -fórt-butil B36( yb) -c¾ -sec-butil B37 (a y b) -CH3 -wo-propil B38(ayb) -CH3 -n-propil B39(ayb) -CH3 -cyclohexil B40( yb) -CH3 -teri-butoxi B41 (ayb) -CH3 -iso-propoxi B42 (a y b) -CH3 -CF3 B43(ayb) -CH3 -OCF3 B44( yb) -CH3 -Cl B45(ayb) -CH3 -Br B46(ayb) -CH3 -I B47(ayb) -CH3 -n-butil B48(ayb) -CH3 -n-propil B49(ayb) -CF3 -H B50(ayb) -CF3 -ieri-butil B51(ayb) -CF3 -wobutil B52(ayb) -CF3 -5ec-butil B53(a b) -CF3 -iso-propil B54(ayb) -CF3 -n-propil B55 (a y b) -CF3 -cyclohexil B56(a b) -CF3 -teri-butoxi B57 (a y b) -CF3 -¿sO-propoxi B58 (a y b) -CF3 -CF3 B59(ayb) -CF3 -OCF3 B60 (ayb) -CF3 -Cl B61 (a y b) -CF3 -Br B62(ayb) -CF3 -I B63 (a y b) -CF3 -n-butil B64(ayb) -CF3 -n-propil B65(ayb) -CHF2 -tert-b til B66 (a y b) -CHF2 -H B67(ayb) -CHF2 -zso-butil B68(ayb) -CHF2 -sec-butil B69(ayb) -CHF2 -¿jo-propil B70(ayb) -CFIF2 -n-propil B71 (a y b) -CHF2 -cyclohexil B72(ayb) -CHF2 -tert-butoxi B73(ayb) -CHF2 -¿so-propoxi B74( yb) -CHF2 -CF3 B?5 (ayb) -CHF2 -OCF3 B76 (a y b) -CHF2 -CI B77 (ayb) -CHF2 -Br B78 (a y b) -CHF2 -I B79(ayb) -CHF2 -n-butil B80 (ayb) -CHF2 -n-propil B81 (a b) -Br -H B82 (a y b) -Br -fer/-butil B83( yb) -Br -iyo-butil B84 (ayb) -Br -see-butil B85(ayb) -Br -wo-propil B86(ayb) -Br -n-propil B87(ayb) -Br -cyclohexil B88(ayb) -Br -íerí-butoxi B89( b) -Br -¿yo-propoxi B90(ayb) -Br -CF3 B91 (ayb) -Br -OCF3 B92(ayb) -Br -Cl B93(ayb) -Br -Br B94(ayb) -Br -I B95(ayb) -Br -n-butil B96(ayb) -Br -n-propil B97 (a ) -tert-butil B98 (ayb) -H B99(ayb) -iso-butil B100(ayb) -jec-butil _I B101 (ayb) -¿yo-propil _I B102(ay ) -n-propil _I B103 (ayb) -cyclohexil B104(ay-b) -íerí-butoxi _I B105 (ayb) -¿so-propoxi B106(ayb) -CF3 _I B107(ayb) -OCF3 B108(ayb) -Cl _I B109(ayb) -Br _I B110(ayb) -I _I Bill (ayb) -n-butil _I B112(ayb) -n-propil En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Z\ es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zi es N y Z2 es CH.
Table 3 sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto i Rsa Cl (ayb) -Cl -H C2(ayb) -Cl -íerí-butil C3(ayb) -Cl -¿yo-butil C4 (a y b) -Cl -íec-butil C5(ayb) -Cl -¿yc-propil C6(ayb) -Cl -n-propil C7 (ayb) -Cl -cyclohexil C8 (ayb) -Cl -fórt-butoxi C9(ayb) -Cl -¿yo-propoxi CIO (ayb) -Cl -CF3 Cll (ayb) -Cl -OCF3 C36(ayb) -CH3 -sec-bxitil C37(ayb) -CH3 -wo-propil C38(ayb) -CH3 -n-propil C39 (ayb) -CH3 -cyclohexil C40 (a y b) -CH3 -tert-butoxi C41 (ayb) -CH3 -zso-propoxi C42(ayb) -CH3 -CF3 C43(ayb) -CH3 -OCF3 C44 (a y b) -CH3 -Cl C45 (ayb) -CH3 -Br C46 (ay ) -CH3 -I C47(ayb) -CH3 -n-butil C48(ayb) -CH3 -n-propil C49(ayb) -CF3 -H C50 (a y b) -CF3 -tert-bvt l C51(ayb) -CF3 -ísobutil C52 (a y b) -CF3 -sec-butil C53 (ay ) -CF3 -iso-propil C54 (a y b) -CF3 -n-propil C55 (ayb) -CF3 -cyclohexil C56(ayb) -CF3 -tert-butoxi C57(ayb) -CF3 -¿sO-propoxi C58(ayb) -CF3 -CF3 C59(ayb) -CF3 -OCF3 C60(ayb) -CF3 -Cl C61 (a y b) -CF3 -Br C62 (a y b) -CF3 -I C63(ayb) -CF3 -n-butil C64 (a y b) -CF3 -n-propil C65( b) -CHF2 -tert-butil C66 (a y b) -CHF2 -H C67 (a y b) -CHF2 -zso-butil C68 (a y b) -CHF2 -sec-butil C69(ayb) -CHF2 -¿so-propil C70(ayb) -CHF2 -n-propil C71 (ayb) -CHF2 -cyclohexil C72 (a y b) -CHF2 -terí-butoxi C73(ayb) -CHF2 -z'sO-propoxi C74(ayb) -CHF2 -CF3 C75(ayb) -CHF2 -OCF3 C76(ayb) -CHF2 -Cl C77(ayb) -CHF2 -Br C78(ayb) -CHF2 -I C79 ( yb) -CHF2 -n-butil C80 (a y b) -CHF2 -n-propil C81 (ayb) -Br -H C82 (a y b) -Br -tert-butil C83 (ayb) -Br -zso-butil C108(ayb) -I -Cl C109(ayb) -I -Br CllO(ayb) -I -I Clll (ayb) -I -n-butil C112(ayb) -I -n-propil En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Zi es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zi es N y Z2 es CH. Table 4 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: D24 (ayb) -F -tert-butoxi D25(ayb) -F -z'sopropoxi D26 (ayb) -F -CF3 D27 (ayb) -F -OCF3 D28(ayb) -F -CI D29(ayb) -F -Br D30(ayb) -F -I D31 (ayb) -F -n-butil D32 (ayb) -F -n-propil D33 (ayb) -C¾ -H D34 (ayb) -CH3 -í'íú-butil D35(ayb) -CH3 -terí-butil D36(ayb) -CH3 -sec-butil D37 (a y b) -CH3 -??-propil D38(ayb) -CH3 -n-propil D39(ayb) -CH3 -cyclohexil D40(ayb) -CH3 -íert-butoxi D41 (ayb) -CH3 -z'so-propoxi D42(ayb) -CH3 -CF3 D43(ayb) -CH3 -OCF3 D44 (a y b) -CH3 -Cl D45 (ayb) -CH3 -Br D46(ayb) -CH3 -I D47(ayb) -CH3 -n-butil D48 (ayb) -CH3 -n-propil D49 (ayb) -CF3 -H D50(ayb) -CF3 -íert-butil D51 (ayb) -CF3 -iso-buül D52(ayb) -CF3 -sec-bvül D53(ayb) -CF3 -so-propil D54 (ayb) -CF3 -n-propil D55 (a y b) -CF3 -cyclobexil D56 (ayb) -CF3 -tert-butoxi D57(ayb) -CF3 -¿so-propoxi D58(ayb) -CF3 -CF3 D59(ayb) -CF3 -OCF3 D60 (a y b) -CF3 -Cl D61(ayb) -CF3 -Br D62(ayb) -CF3 -I D63(ayb) -CF3 -n-butil D64(ayb) -CF3 -n-propil D65 (a y b) -CHF2 -terí-butil D66 (a y b) -CHF2 -H D67(ayb) -CHF2 -¿so-butil D68(ayb) -CHF2 -íec-butil D69(ayb) -CHF2 -wo-propil D70(ayb) -CHF2 -n-propil D71 (ayb) -CHF2 -cyclohexil D72(ayb) . -CHF2 -ert-butoxi D73(ayb) -CHF2 -wo-propoxi D74 (a y b) -CHF2 -CF3 D75(ayb) -CHF2 -OCF3 D76 (ayb) -CHF2 -Cl D77(ayb) -CHF2 -Br D78 (ayb) -CHF2 -I D79 (a y b) -CHF2 -n-butil D80 (ayb) -CHF2 -n-propil D81 (ayb) -Br -H D82 (a y b) -Br -¿erí-butil D83 (a y b) -Br -?'50-butil D84(ayb) -Br -íec-butil D85(ayb) -Br -¿so-propíl D86(ayb) -Br -n-propil D87(ayb) -Br -cyclohexil D88 (a y b) -Br -íert-butoxi D89(ayb) -Br -z'sO-propoxi D90 (a y b) -Br -CF3 D91 (ayb) -Br -OCF3 D92(ayb) -Br -Cl D93(ayb) -Br -Br D94 (a y b) -Br -I D95(ay ) -Br -n-butil D96(ayb) -Br -n-propil D97(ayb) -terf-butil _I D98(ayb) -H D99 (a y b) -¿so-buril -1 D100 (ayb) -.sec-butil DIOl (ay b) -r -¿yo-propil D102(a b) -n-propil _I D103 (a y b) -cyclohexil _I D104(a b) -íerí-butoxi D105(ayb) -¿so-propoxi _I D106(ayb) -CF3 D107(ayb) -OCF3 D108(ayb) -Cl D109(ayb) -Br DllO(a b) -I Dlll(ayb) -n-butil D112(ayb) -n-propil En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Z\ es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Z\ es N y Z2 es CH.
Table 5 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto Ri El (ayb) -Cl -H E2(ayb) -Cl -tert-butil E3 (ayb) -Cl -¿so-butil E4(ayb) -Cl -sec-butil E5 (ayb) -Cl -wo-propil E6(ayb) -Cl -n-propil E7 (ayb) -Cl -cyclohexil E8 (a y b) -Cl -tert-butoxi E9(ayb) -Cl -z'so-propoxi ElO(ay ) -Cl -CF3 Ell (ayb) -Cl -OCF3 E36(ayb) -CH3 -seobutil E37(ayb) -CH3 -iso-propil E38(ayb) -CH3 -n-propil E39(ayb) -CH3 -cyclohexil E40(ayb) -CH3 -tert-butoxi E41 (a b) -C¾ -¿yo-propoxi E42(ayb) -CH3 -CF3 E43 (ayb) -CH3 -OCF3 E44(ayb) -CH3 -Cl E45 (ayb) -CH3 -Br E46 (ayb) -CH3 -I E47(ayb) -CH3 -n-butil E48 (ayb) -CH3 -n-propil E49 (ayb) -CF3 -H E50(ayb) -CF3 -íerí-butil E51 (ayb) -CF3 -í'ío-butil E52(ayb) -CF3 -sec-butil E53 (a b) -CF3 . -¿yo-propil E54(ayb) -CF3 -n-propil E55(ayb) -CF3 -cyclohexil E56(ayb) -CF3 -tert-butoxi E57(ayb) -CF3 -í'so-propoxi E58 (ayb) -CF3 -CF3 E59 (ayb) -CF3 -OCF3 E60(ayb) -CF3 -Cl E61(ayb) -CF3 -Br E62(ayb) -CF3 -I E63 (a y b) -CF3 -n-butil E64 (a y b) -CF3 -n-propil E65 (a y b) -CHF2 -ierf-butil E66(ayb) -CHF2 -H E67(ayb) -CHF2 -iso-butil E68 (ayb) -CHF2 -sec-butil E69(ayb) -CHF2 -wo-propil E70(ayb) -CHF2 -n-propil E71 (ayb) -CHF2 -cyclohexil E72 (ayb) -CHF2 -iert-butoxi E73 (ayb) -CHF2 -¿so-propoxi E74(ayb) -CHF2 -CF3 E75 (a y b) -CHF2 -OCF3 E76 (a y b) -CHF2 -Cl E77(ayb) -CHF2 -Br E78 (a y b) -CHF2 -I E79(ayb) -CHF2 -n-butil E80(ayb) -CHF2 -n-propil E81 (ayb) -Br -H E82(ayb) -Br -férf-butil E83 (ayb) -Br -zso-butil E84(ayb) -Br -iec-butil E85(ayb) -Br -¿yo-propil E86(ayb) -Br -n-propil E87(ayb) -Br -cyclohexil E88(ayb) -Br -ter/-butoxi E89(ay ) -Br -íío-propoxi E90(ayb) -Br -CF3 E91 (ayb) -Br -OCF3 E92 (ayb) -Br -Cl E93 (ayb) -Br -Br E94(ayb) -Br -I E95(ayb) -Br -n-butil E96 (ayb) -Br -n-propil E97 (ayb) -teri-butil _I E98(ayb) -H -1 E99(ayb) -wo-butil -1 ElOO(a b) -sec-butil _I ElOl (ayb) -wo-propil _I E102(ayb) -n-propil E103(ayb) -cyclohexil _I E104(ayb) -terí-butoxi _I E105(a b) -¿y<?-propoxi _I E106(ayb) -CF3 _I E107 (ayb) -OCF3 E108(ayb) -Cl 4 E109(ayb) -Br _I El 10 (a y b) -I Elll (ayb) -n-butil -1 El 12 (a y b) -n-propil En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Zi es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zi es N y Z2 es CH. Table 6 (VIII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto Y Ri (¾)a (Rs)b Fl (ayb) s -Cl -Cl -H F2(ayb) s -Cl -Br -H F3(ayb) s -Cl -F -H .
F4(ayb) s -Cl -CH3 -H F5(ay ) s -Cl -CF3 -H F6 (ayb) s -Cl -OCH3 -H F7(ayb) s -Cl -OCH2CH3 -H F8(ayb) s -Cl -OCF3 -H F9(ayb) s -Cl -tert-butil -H FIO (ayb) s -Cl -wo-propil -H FU (ayb) s -Cl -CH3 -CH3 F12(ayb) s -Cl -H -H F13 (ayb) s -Cl -H -Cl F14(ayb) s -Cl -H -Br F15(ayb) s -Cl -H -F F16(ayb) s -Cl -H -CH3 F17(ayb) s -Cl -H -CF3 F18(ayb) s -Cl -H -OCH3 F19(ayb) s -Cl -H -OCH2CH3 F20 ( yb) s -Cl -H -OCF3 F21 (ayb) s -Cl -H -tert-butil F22(ayb) s -Cl -H -íO-propil F23 (ayb) s -C¾ -Cl -H F24(ayb) S -c¾ -Br -H F25(ayb) S -CH3 -F -H F26 (a y b) S -c¾ -CH3 -H F27 (ayb) S -c¾ -CF3 -H F28 (ayb) S -c¾ -OCH3 -H F29 (ayb) S -C¾ -OCH2C¾ -H F30 (a y b) s -CH3 -OCF3 -H F31 (ayb) s -CH3 -tert-bvAil -H F32(ayb) s -CH3 -¿so-propil -H F33 (ayb) s -C¾ -CH3 -C¾ F34(ayb) s -C¾ -H -H F35 (ayb) s -CH3 -H -Cl F36(ayb) s -CH3 -H -Br F37 (a y b) s -CH3 -H -F F38 (ayb) s -C¾ -H -CH3 F39(ayb) s -CH3 -H -CF3 F40(ayb) s -CH3 -H -OCH3 F41 (ayb) s -CH3 -H -OCH2CH3 F42(ayb) s -CH3 -H -OCF3 F43 (ayb) s -CH3 -H -íerí-butil F44(ayb) s -C¾ -H -¡'so-propil F45 (a y b) s -CF3 -Cl -H F46(ayb) s -CF3 -Br -H F47(ayb) s -CF3 -F -H F72 (ayb) S -CHF2 -OCH3 -H F73 (ay ) S -CHF2 -OCH2CH3 -H F71 (ayb) s -CHF2 -OCF3 -H F72(ayb) s -CHF2 -tert-buúl -H F73(ayb) s -CHF2 -zso-propil -H F71 (a y b) s -CHF2 -CH3 -CH3 F72(ayb) s -CHF2 -H -H F73 (ayb) s -CHF2 -H -Cl F74(ayb) s -CHF2 -H -Br F75(ayb) s -CHF2 -H -F F76 (a y b) s -CHF2 -H -CH3 F77 (a y b) s -CHF2 -H -CF3 F78 (ayb) s -CHF2 -H -OCH3 F79(ayb) s -CHF2 -H -OCH2CH3 F80(ayb) s -CHF2 -H -OCF3 F81 (ayb) s -CHF2 -H -tert-butü F82 (a y b) s -CHF2 -H -zso-propil F83(ayb) s -Br -Br -H F84(ayb) s -Br -Cl -H F85(ayb) s -Br -F -H .
F86(ayb) s -Br -c¾ -H F87(ayb) s -Br -CF3 -H F88(ayb) s -Br -OCH3 -H F89(ayb) s -Br -OCH2CH3 -H F114(ayb) S -I -¿yo-propil -H F115(ayb) s -I -CH3 -CH3 F116(ayb) s -I -H -H F117(ayb) s -I -H -Cl F118(ayb) s -I -H -Br F119(ay ) s -I -H -F F120(ayb) s -I -H -C¾ F121 (ay ) s -I -H -CF3 F122(ayb) s -I -H -OCH3 F123(ayb) s -I -H -OCH2CH3 F124(ayb) s -I -H -OCF3 F125(ayb) s -I -H -tert-bxAil F126(ayb) s -I -H -wo-propil F127 (a y b) 0 -Cl -Cl -H F128 (a y b) 0 -Cl -Br -H F129(ay ) 0 -Cl -F -H F130(ayb) 0 -Cl -c¾ -H F131 (ayb) 0 -Cl -CF3 -H F132(ayb) 0 -Cl -OCH3 -H F133 (a b) 0 -Cl -OC¾CH3 -H F134(ayb) 0 -Cl -OCF3 -H F135(a b) 0 -Cl -tert-butil -H F136(ayb) 0 -Cl -¿yo-propil -H F137(ayb) 0 -Cl -CH3 -CH3 F138(ayb) 0 -Cl -H -H F139(ayb) 0 -Cl -H -CH3 F140(ayb) 0 -Cl -H -Cl F141 ( yb) 0 -Cl -H -Br F142(a b) 0 -Cl -H -F .
F143 (ayb) o -Cl -H -CF3 F144(ayb) 0 -Cl -H -OCH3 F145(ayb) 0 -Cl -H -OC¾CH3 F146 (ayb) 0 -Cl -H -OCF3 F147(ayb) 0 -Cl -H -tert-butil F148(ay ) 0 -Cl -H -wo-propil F149(ay ) 0 -c¾ -Cl -H F150( b) 0 -c¾ -Br -H F151 (ayb) 0 -c¾ -F -H F152(ayb) 0 -CH3 -CH3 -H F153 (ayb) o -c¾ -CF3 -H F154(a b) 0 -C¾ -OCH3 -H F155 (a y b) 0 -CH3 -OCH2CH3 -H F156(ayb) 0 -c¾ -OCF3 -H F157 (ayb) 0 -CH3 -tert-bvAil -H F158(ayb) 0 -CH3 -fso-propil -H F159(ayb) 0 -c¾ -CH3 -CH3 F160(ayb) 0 -CH3 -H -H F161 (ayb) 0 -CH3 -H -Cl F162(ayb) 0 -CH3 -H -Br F163(ayb) 0 -c¾ -H -F F164 (ayb) 0 -c¾ -H -CH3 F165(ayb) 0 -c¾ -H -CF3 F166(ayb) 0 -c¾ -H -OCH3 F167(ayb) 0 -CH3 -H -OCH2CH3 F168(ayb) 0 -c¾ -H -OCF3 F169(ayb) 0 -CH3 -H -ter/-butil F170(ayb) 0 -CH3 -H -¿so-propil F171 (a y b) 0 -CF3 -Cl -H F172 (ayb) 0 -CF3 -Br -H F173(ayb) 0 -CF3 -F -H F174(ayb) 0 -CF3 -C¾ -H F175(ayb) 0 -CF3 -CF3 -H F176 (ayb) 0 -CF3 -OCH3 -H F177 (ayb) 0 -CF3 -OCH2CH3 -H F178 (ayb) 0 -CF3 -OCF3 -H F179(ayb) 0 -CF3 -tert-butil -H F180 (ayb) o -CF3 -zso-propil -H F181 (ayb) 0 -CF3 -CH3 -CH3 F182(ayb) 0 -CF3 -H -H F183(ayb) 0 -CF3 -H -Cl F184(ayb) 0 -CF3 -H -Br F185(ayb) 0 -CF3 -H -F F186(ayb) 0 -CF3 -H -CH3 F187(ayb) 0 -CF3 -H -CF3 F188 (ayb) 0 -CF3 -H -OCH3 F189(ayb) 0 -CF3 -H -OCH2CH3 F190(ayb) 0 -CF3 -H -OCF3 F191 (ayb) 0 -CF3 -H -fer/-butil F192 (ayb) 0 -CF3 -H -¿so-propil F193(ayb) 0 -CHF2 -Cl -H F194(ayb) 0 -CHF2 -Br -H F195(ayb) 0 -CHF2 -F -H F196(ayb) 0 -CHF2 -CH3 -H F197(ayb) 0 -CHF2 -CF3 -H F198(a b) 0 -CHF2 -OCH3 -H F199(ayb) 0 -CHF2 -OCH2CH3 -H F200(ayb) 0 -CHF2 -OCF3 -H F201 (a y b) 0 -CHF2 -tert-butil -H F202 (a y b) 0 -CHF2 -wo-propil -H F203 (a y b) 0 -CHF2 -CH3 -CH3 F204(ayb) 0 -CHF2 -H -H F205 (a y b) 0 -CHF2 -H -CI F206(ayb) 0 -CHF2 -H -Br F207(ayb) 0 -CHF2 -H -F F208 (a y b) 0 -CHF2 -H -CH3 F209(ayb) 0 -CHF2 -H -CF3 F210(ayb) 0 -CHF2 -H -OCH3 F211 (ayb) 0 -CHF2 -H -OC¾CH3 F212(ayb) 0 -CHF2 -H -OCF3 F213(ayb) 0 -CHF2 -H -tert-bntil F214(ayb) 0 -CHF2 -H -wo-propil F215(a b) o -Br -Br -H F216(ayb) 0 -Br -Cl -H F217(ayb) 0 -Br -F -H F218(ayb) 0 -Br -CH3 -H F219(ayb) 0 -Br -CF3 -H F220 (a y b) 0 -Br -OCH3 -H F221 (ayb) 0 -Br -OC¾CH3 -H F222(ayb) 0 -Br -OCF3 -H F223(a b) 0 -Br -tert-butil -H F224 (ayb) 0 -Br -í'ío-propil -H F225 (ayb) 0 -Br -CH3 -CH3 F226(ayb) 0 -Br -H -H F227(ayb) 0 -Br -H -Cl F228 (ayb) 0 -Br -H -Br F229 (a y b) 0 -Br -H -F F230(ayb) 0 -Br -H -CH3 F231 (ayb) 0 -Br -H -CF3 F232 (a y b) 0 -Br -H -OCH3 F233 (ayb) 0 -Br -H -OCH2CH3 F258 (a y b) 0 -I -H -¿yo-propil F259 (a y b) H -Cl -Cl -H F260(ayb) NH -Cl -Br -H F261 (ayb) NH -Cl -F -H F262(ayb) NH -Cl -CH3 -H F263 (a y b) NH -Cl -CF3 -H F264(ayb) NH -Cl -OCH3 -H F265 (a y b) NH -Cl -OCH2CH3 -H F266(ayb) NH -Cl -OCF3 -H F267(ayb) NH -CI -te -butil -H F268(ayb) NH -Cl -íío-propil -H F269(ayb) NH -Cl -C¾ -CH3 F270(a b) NH -Cl -H -H F271 (ayb) NH -Cl -H -CH3 F272(ayb) NH -Cl -H -Cl F273 (ayb) NH -Cl -H -Br F274(ayb) NH -Cl -H -F F275(ayb)' NH -Cl -H -CF3 F276(ayb) NH -Cl -H -OCH3 F277(ayb) NH -Cl -H -OCH2CH3 F278(ay ) NH -Cl -H -OCF3 F279(ay ) NH -Cl -H -íerí-butil F280(ay ) NH -Cl -H -wo-propil F281 (ayb) NH -CH3 -Cl -H F282(ayb) NH -C¾ -Br -H F283 (ayb) NH -C¾ -F -H F284(ayb) H -CH3 -CH3 -H F285 (ayb) NH -C¾ -CF3 -H F286(ayb) NH -CH3 -OCH3 -H F287 (ayb) H -C¾ -OCH2CH3 -H F288(ayb) NH -C¾ -OCF3 -H F289 (ayb) NH -CH3 -íerí-butil -H F290 (ayb) NH -CH3 -zso-propil -H F291 (ayb) NH -CH3 -CH3 -CH3 F292(ayb) NH -CH3 -H -H F293(ayb) NH -CH3 -H -Cl .
F294(ayb) H -CH3 -H -Br F295(ayb) NH -CH3 -H -F F296 (ay ) NH -CH3 -H -CH3 F297 (ayb) NH -CH3 -H -CF3 F298(ayb) NH -C¾ -H -OCH3 F299 (a y b) NH -CH3 -H -OCH2C¾ F200(ayb) NH -CH3 -H -OCF3 F301 (ayb) NH -CH3 -H -íerí-butil F302(ayb) NH -CH3 -H -wo-propil F303 (ayb) NH -CF3 -Cl -H F304(ayb) NH -CF3 -Br -H F305(ayb) NH -CF3 -F -H F306 (ayb) NH -CF3 -CH3 -H F307(ayb) NH -CF3 -CF3 -H F308 (ayb) NH -CF3 -OCH3 -H F309(ayb) NH -CF3 -OCH2CH3 -H F310(ayb) NH -CF3 -OCF3 -H F311 (ayb) NH -CF3 -tert-butil -H F312(ayb) NH -CF3 -zso-propil -H .
F313(ayb) NH -CF3 -CH3 -CH3 F314(ayb) NH -CF3 -H -H F315(ayb) NH -CF3 -H -Cl F316(ayb) NH -CF3 -H -Br F317(ayb) NH -CF3 -H -F F318(ayb) NH -CF3 -H -CH3 F319(ayb) NH -CF3 -H -CF3 F320(ayb) NH -CF3 -H -OCH3 F321 (ayb) NH -CF3 -H -OCH2CH3 F322 (a y b) NH -CF3 -H -OCF3 F323 (ayb) NH -CF3 -H -feri-butil F324(ayb) NH -CF3 -H -z'ío-propil F325 (ayb) NH -CHF2 -CI -H F326(ayb) NH -CHF2 -Br -H F327 (a y b) NH -CHF2 -F -H F328 (a y b) NH -CHF2 -CH3 -H F329(ayb) NH -CHF2 -CF3 -H F330(ayb) NH -CHF2 -OCH3 -H F331 (ayb) NH -CHF2 -OCH2CH3 -H .
F332(ayb) NH -CHF2 -OCF3 -H F333 ( yb) NH -CHF2 -tert-butil -H F334(ayb) NH -CHF2 -wo-propil -H F335 (a y b) H -CHF2 -CH3 -C¾ F336 (ayb) NH -CHF2 -H -H F337 (ayb) H -CHF2 -H -CI F338(ay ) NH -CHF2 -H -Br F339 (ayb) NH -CHF2 -H -F F340 (a y b) NH -CHF2 -H -CH3 F341 (ayb) NH -CHF2 -H -CF3 F342(ayb) NH -CHF2 -H -OCH3 F343 (ayb) NH -CHF2 -H -OCH2CH3 F344(ayb) NH -CHF2 -H -OCF3 F345 (a y b) NH -CHF2 -H -tert- uXil F346 (ayb) NH -CHF2 -H -í'ío-propil F347(ayb) NH -Br -Br -H F348(ayb) NH -Br -Cl -H F349(ay ) NH -Br -F -H F350(ayb) NH -Br -CH3 -H F351 (ayb) NH -Br -CF3 -H F352(ayb) NH -Br -OCH3 -H F353 (ayb) NH -Br -OCH2CH3 -H En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Z¡ es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zj es N y Z2 es CH.
Table 7 (IX) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto Y Ri (¾)a (¾)b Gl ( yb) s -Cl -Cl -H G2(ayb) s -Cl -Br -H G3 (a y b) s -Cl -F -H G4(ayb) s -Cl -C¾ -H G5(ayb) s -Cl -CF3 -H G6(ayb) s -Cl -OCH3 -H G7(ayb) s -Cl -OCH2CH3 -H G8 (ayb) s -Cl -OCF3 -H G9(ayb) s -Cl -tert-buúl -H GlO(ayb) s -Cl -zso-propil -H G35 (ayb) S -CH3 -H -Cl G36(a b) S -c¾ -H -Br G37(ayb) S -CH3 -H -F G38(ayb) S -CH3 -H -CH3 G39 (ayb) S -CH3 -H -CF3 G40 (ayb) S -c¾ -H -OCH3 G41 (ayb) S -c¾ -H -OCH2CH3 G42(ayb) S -CH3 -H -OCF3 G43 (ayb) S -CH3 -H -terí-butü G44(ayb) s -CH3 -H -zso-propil G45(ayb) s -CF3 -Cl -H G46(ayb) s -CF3 -Br -H G47 (ayb) s -CF3 -F -H G48(ayb) s -CF3 -CH3 -H G49(ayb) s -CF3 -CF3 -H G50(ayb) s -CF3 -OCH3 -H G51 (ayb) s -CF3 -OCH2CH3 -H G52(ay ) s -CF3 -OCF3 -H G53 (a b) s -CF3 -fórt-butü -H G54(ayb) s -CF3 -¿so-propil -H G55(ayb) s -CF3 -CH3 -CH3 G56 (ayb) s -CF3 -H -H G57 (ayb) s -CF3 -H -Cl G58 (a y b) s -CF3 -H -Br G59(ayb) S -CF3 -H -F G60(ayb) S -CF3 -H -C¾ G61 (ayb) s -CF3 -H -CF3 G62(ayb) s -CF3 -H -OCH3 G63 (ayb) s -CF3 -H -OC¾CH3 G64(ayb) s -CF3 -H -OCF3 G65 (ayb) s -CF3 -H -teri-butil G66(ayb) s -CF3 -H -iso-propil G67 (ayb) s -CHF2 -Cl -H G68(ayb) s -CHF2 -Br -H G69(ayb) s -CHF2 -F -H G70(ayb) s -CHF2 -CH3 -H G71 (ayb) s -CHF2 -CF3 -H G72(ayb) s -CHF2 -OCH3 -H G73 (ay ) s -CHF2 -OCH2CH3 -H G71 (ayb) s -CHF2 -OCF3 -H G72(ayb) s -CHF2 -tert-bvti\ -H G73(ayb) s -CHF2 -?s-propil -H G71 (ayb) s -CHF2 -CH3 -CH3 G72(ayb) s -CHF2 -H -H G73 (a b) s -CHF2 -H -Cl G74(ayb) s -CHF2 -H -Br G75 (ayb) s -CHF2 -H -F G76(ayb) s -CHF2 -H -C¾ G77 (ayb) S -CHF2 -H -CF3 G78 (ayb) s -CHF2 -H -OCH3 G79 (a y b) s -CHF2 -H -OCH2CH3 G80(ayb) s -CHF2 -H -OCF3 G81 (ayb) s -CHF2 -H -tert-butil G82(ayb) s -CHF2 -H -wo-propil G83(ayb) s -Br -Br -H G84(ayb) s -Br -Cl -H G85(ayb) s -Br -F -H G86(ayb) s -Br -C¾ -H G87(ayb) s -Br -CF3 -H G88 (a y b) s -Br -OCH3 -H G89 (ayb) s -Br -OCH2CH3 -H G90(ayb) s -Br -OCF3 -H G91 (ayb) s -Br -tert-butil -H G92(ayb) s -Br -wo-propil -H G93(ayb) s -Br -CH3 -C¾ G94(ayb) s -Br -H -H G95(ayb) s -Br -H -Cl G96(ayb) s -Br -H -Br G97(ayb) s -Br -H -F G98(ayb) s -Br -H -c¾ G99 (a y b) s -Br -H -CF3 GlOO(ayb) s -Br -H -OCH3 G125(ayb) S -I -H -tert-butil G126(ayb) s -I -H -¿sopropil G127 (a y b) 0 -Cl -Cl -H G128(a b) 0 -Cl -Br -H G129 (ayb) 0 -Cl -F -H G130 (a y b) 0 -Cl -CH3 -H G131(ayb) 0 -Cl -CF3 -H G132(ayb) 0 -Cl -OCH3 -H G133 (ayb) 0 -Cl -OCH2C¾ -H G134(ayb) 0 -Cl -OCF3 -H G135(ayb) 0 -Cl -tert-butil -H G136(ayb) 0 -Cl -z'ío-propil -H G137(ayb) 0 -Cl -CH3 -CH3 G138 (a y b) 0 -Cl -H -H G139(ayb) 0 -Cl -H -C¾ G140(ayb) o -Cl -H -Cl G141 (ayb) o -Cl -H -Br G142(ayb) 0 -Cl -H -F G143(ayb) 0 -Cl -H -CF3 G144(ayb) 0 -Cl -H -OCH3 G145(ayb) 0 -Cl -H -OCH2CH3 G146(a b) 0 -Cl -H -OCF3 G147 (ayb) 0 -Cl -H -tert-butil G148(ayb) 0 -Cl -H -¿so-propil G149 (ayb) 0 -C¾ -Cl -H G150( yb) 0 -CH3 -Br -H G151 (a b) 0 -c¾ -F -H G152(ayb) 0 -CH3 -CH3 -H G153(ayb) 0 -CH3 -CF3 -H G154 ( yb) 0 -CH3 -OCH3 -H G155(ayb) 0 -CH3 -OCH2CH3 -H G156 (ayb) 0 -CH3 -OCF3 -H G157(ayb) 0 -CH3 -ter-butil -H G158 (ayb) 0 -C¾ -iso-propü -H G159(ayb) o -CH3 -CH3 -CH3 G160(ayb) 0 -CH3 -H -H G161 (ayb) 0 -CH3 -H -Cl G162(ayb) 0 -CH3 -H -Br G163(ayb) 0 -CH3 -H -F G164(ayb) 0 -CH3 -H -CH3 G165(ayb) 0 -CH3 -H -CF3 G166 (ayb) 0 -CH3 -H -OCH3 G167( yb) 0 -CH3 -H -OCH2CH3 G168 (ayb) 0 -CH3 -H -OCF3 G169(ayb) 0 -CH3 -H -fórf-butil G170(ayb) 0 -CH3 -H -¿yo-propil G171 (ayb) 0 -CF3 -Cl -H G172(ayb) 0 -CF3 -Br -H G173(ayb) 0 -CF3 -F -H G174(ayb) 0 -CF3 -C¾ -H G175(ayb) 0 -CF3 -CF3 -H G176(ayb) 0 -CF3 -OCH3 -H G177(ayb) O -CF3 -OCH2CH3 -H G178(ayb) O -CF3 -OCF3 -H G179(ayb) 0 -CF3 -tert-butil -H G180(a b) 0 -CF3 -¿ro-propil -H G181 (ayb) 0 -CF3 -CH3 -CH3 G182(ayb) 0 -CF3 -H -H G183 (ayb) 0 -CF3 -H -Cl G184(ayb) 0 -CF3 -H -Br G185(ayb;T 0 -CF3 -H -F G186(ayb) O -CF3 -H -C¾ G187(ayb) 0 -CF3 -H -CF3 G188(ayb) 0 -CF3 -H -OCH3 G189(ayb) 0 -CF3 -H -OCH2CH3 G190(ayb) 0 -CF3 -H -OCF3 G191 (ayb) 0 -CF3 -H -/eri-butil G192 ( yb) 0 -CF3 -H -íío-propil G193 (ayb) 0 -CHF2 -Cl -H G194(ayb) 0 -CHF2 -Br -H G195 (ayb) 0 -CHF2 -F -H G196(ayb) 0 -CHF2 -CH3 -H G197 (ayb) 0 -CHF2 -CF3 -H G198(ayb) 0 -CHF2 -OCH3 -H G199(ayb) 0 -CHF2 -OCH2C¾ -H G200(ayb) 0 -CHF2 -OCF3 -H G201 (ayb) 0 -CHF2 -tert-buúl -H G202(ayb) 0 -CHF2 -wo-propíl -H G203 (ayb) 0 -CHF2 -CH3 -CH3 G204(ayb) 0 -CHF2 -H -H G205 (ayb) 0 -CHF2 -H -Cl G206(ayb) 0 -CHF2 -H -Br G207(ayb) 0 -CHF2 -H -F G208(ayb) 0 -CHF2 -H -CH3 G209(ayb) 0 -CHF2 -H -CF3 G210(ayb) 0 -CHF2 -H -OCH3 G211 (ayb) 0 -CHF2 -H -OCH2CH3 G212(ayb) 0 -CHF2 -H -OCF3 G213 (ayb) 0 -CHF2 -H -tert-butil G214(ayb) 0 -CHF2 -H -¿so-propil G215(ayb) 0 -Br -Br -H G216(ayb) o -Br -Cl -H G217(ayb) 0 -Br -F -H G218(ayb) 0 -Br -CH3 -H G219(ay ) o -Br -CF3 -H G220(ayb) 0 -Br -OCH3 -H G269(a b) NH -Cl -CH3 -CH3 G270(ayb) NH -Cl -H -H G271 (ayb) NH -Cl -H -CH3 G272(ayb) NH -Cl -H -Cl G273 (ayb) NH -Cl -H -Br G274(a b) NH -Cl -H -F G275 (ayb) NH -Cl -H -CF3 G276(ayb) NH -Cl -H -OC¾ G277 (ayb) NH -Cl -H -OCH2CH3 G278(ayb) NH -Cl -H -OCF3 G279(ayb) H -Cl -H -iert-butil G280(ayb) NH -CI -H -so-propil G281 (ayb) H -CH3 -Cl -H G282(ayb) H -c¾ -Br -H G283 ( yb) NH -CH3 -F -H G284(ayb) NH -CH3 -CH3 -H G285 (ayb) H -CH3 -CF3 -H G286 (ayb) H -CH3 -OCH3 -H G287 (ayb) ?? -CH3 -OC¾CH3 -H G288(ayb) NH -CH3 -OCF3 -H G289(ayb) NH -CH3 -/er/-butil -H G290(ayb) NH -C¾ -wo-propil -H G291 (ayb) NH -CH3 -CH3 -CH3 G292(ayb) NH -CH3 -H -H G293 (ayb) H -CH3 -H -Cl G294(ayb) NH -CH3 -H -Br G295 (ayb) NH -CH3 -H -F G296(ayb) NH -CH3 -H -CH3 G297(ayb) NH -C¾ -H -CF3 G298 (ayb) NH -C¾ -H -OCH3 G299(ayb) H -C¾ -H -OCH2C¾ G200(ayb) H -C¾ -H -OCF3 G301 (ayb) NH -C¾ -H -tert-butil G302(ayb) NH -CH3 -H -?'50-propil G303 (ayb) H -CF3 -Cl -H G304(ayb) NH -CF3 -Br -H G305 (ayb) NH -CF3 -F -H G306(ayb) NH -CF3 -C¾ -H G307 (ayb) H -CF3 -CF3 -H G308 (ayb) NH -CF3 -OCH3 -H G309(ayb) NH -CF3 -OCH2CH3 -H G310(ayb) NH -CF3 -OCF3 -H G311 (ayb) H -CF3 -tert-butil -H G312(ayb) NH -CF3 -¿so-propil -H G313 (ayb) NH -CF3 -CH3 -CH3 G314(ayb) NH -CF3 -H -H G315(a b) NH -CF3 -H -Cl G316(ayb) NH -CF3 -H -Br G317(ayb) NH -CF3 -H -F G318(ayb) H -CF3 -H -CH3 G319(ayb) NH -CF3 -H -CF3 G320 (ayb) NH -CF3 -H -OCH3 G321 (ayb) NH -CF3 -H -OCH2CH3 G322(ayb) NH -CF3 -H -OCF3 G323 (ayb) NH -CF3 -H -tórt-butil G324(ayb) H -CF3 -H -wo-propil G325 (ayb) NH -CHF2 -Cl -H G326(ayb) NH -CHF2 -Br -H G327 (ayb) H -CHF2 -F -H G328 ( yb) NH -CHF2 -C¾ -H G329(ayb) NH -CHF2 -CF3 -H G330 (ayb) NH -CHF2 -OCH3 -H G331 (ayb) NH -CHF2 -OCH2C¾ -H G332(ayb) NH -CHF2 -OCF3 -H G333 (ayb) NH -CHF2 -tert-batil -H G334(ayb) NH -CHF2 -¿yopropil -H G335 (ayb) NH -CHF2 -CH3 -CH3 G336(ayb) NH -CHF2 -H -H G337(ayb) ?? -CHF2 -H -Cl G338(ayb) NH -CHF2 -H -Br G339 (ayb) H -CHF2 -H -F G340(ayb) NH -CHF2 -H -CH3 G341 (ayb) H -CHF2 -H -CF3 G342(ayb) NH -CHF2 -H -OCH3 G343 (ayb) NH -CHF2 -H -OCH2C¾ G344(ayb) NH -CHF2 -H -OCF3 G345(ayb) NH -CHF2 -H -tert-butil G346 (ayb) NH -CHF2 -H -wo-propil G347(ayb) NH -Br -Br -H G348(ayb) NH -Br -Cl -H G349(ayb) NH -Br -F -H G350(ayb) NH -Br -C¾ -H G351 (ayb) NH -Br -CF3 -H G352(ayb) NH -Br -OCH3 -H G353 (ayb) NH -Br -OCH2CH3 -H G354 (ayb) NH -Br -OCF3 -H G355 (ayb) NH -Br -tert-butil -H G356 (ayb) NH -Br -¿so-propil -H G357(ayb) NH -Br -CH3 -CH3 G358 (a b) NH -Br -H -H G359(a b) NH -Br -H -Cl G360( yb) NH -Br -H -Br G361 (ayb) NH -Br -H -F G362(ayb) NH -Br -H -CH3 G363 (ayb) NH -Br -H -CF3 G364(ayb) NH -Br -H -OCH3 G389(ayb) NH -I -H -ferí-butil G390 (ayb) H -I -H -zsO-propil G391 (ayb) S -Cl -Cl -H G392 (ayb) s -Cl -Br -H G393 (ayb) s -Cl -F -H G394(ayb) s -Cl -CH3 -H G395 (ayb) s -Cl -CF3 -H G396(ayb) s -Cl -OCH3 -H En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Z\ es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zi es N y Z2 es CH. Table 8 (X) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: H24(ay ) S -CH3 -Br -H H25 (a b) S -C¾ -F -H H26(ayb) S -c¾ -CH3 -H H27(ayb) s -c¾ -CF3 -H H28(ayb) s -c¾ -OCH3 -H H29 (ayb) s -c¾ -OCH2CH3 -H H30(ayb) s -CH3 -OCF3 -H H31 (ayb) s -CH3 -tert-buti\ -H H32(ayb) s -CH3 -¿so-propil -H H33(ayb) s -CH3 -CH3 -CH3 H34(ayb) s -CH3 -H -H H35(ayb) s -CH3 -H -Cl H36(ayb> s -CH3 -H -Br H37(ayb) s -CH3 -H -F H38(ayb) s -CH3 -H -CH3 H39(ayb) s -CH3 -H -CF3 H40 (a y b) s -CH3 -H -OCH3 H41 (ayb) s -CH3 -H -OCH2CH3 H42(ayb) s -CH3 -H -OCF3 H43 (ay ) s -CH3 -H -tert-butil H44(ayb) s -CH3 -H -wo-propil H45(ayb) s -CF3 -Cl -H H46 (ayb) s -CF3 -Br -H H47(ayb) s -CF3 -F -H H48 (ayb) S -CF3 -C¾ -H H49(a b) S -CF3 -CF3 -H H50(áyb) s -CF3 -OCH3 -H H51(ayb) s -CF3 -OCH2CH3 -H H52(ayb) s -CF3 -OCF3 -H- H53 ( yb) s -CF3 -tert-butü -H H54(ayb) s -CF3 -i'ío-propil -H H55 (ayb) s -CF3 -CH3 -CH3 H56(ayb) s -CF3 -H -H H57(ayb) s -CF3 -H -Cl H58 (ayb) s -CF3 -H -Br H59 (ayb) s -CF3 -H -F H60(ayb) s -CF3 -H -C¾ H61 (ayb) s -CF3 -H -CF3 H62( yb) s -CF3 -H -OCH3 H63 (ayb) s -CF3 -H -OCH2CH3 H64(ayb) s -CF3 -H -OCF3 H65 (ayb) s -CF3 -H -tert-buül H66 (ayb) s -CF3 -H -z'jo-propil H67(ayb) s -CHF2 -Cl -H H68 (ayb) s -CHF2 -Br -H H69(ayb) s -CHF2 -F -H H70(ayb) s -CHF2 -CH3 -H H71 (ayb) s -CHF2 -CF3 -H H72(ay ) S -CHF2 -OCH3 -H H73(ayb) s -CHF2 -OCH2C¾ -H H71 (a b) s -CHF2 -OCF3 -H H72(ayb) s -CHF2 -tert-butil -H H73 (ayb) s -CHF2 -z'so-propil -H H71 (ayb) s -CHF2 -CH3 -C¾ H72(ay ) s -CHF2 -H -H H73(ayb) s -CHF2 -H -Cl H74(ayb) s -CHF2 -H -Br H75(ayb) s -CHF2 -H -F H76 (ayb) s -CHF2 -H -CH3 H77(ayb) s -CHF2 -H -CF3 H78(ay ) s -CHF2 -H -OCH3 H79(ayb) s -CHF2 -H -OCH2C¾ H80(ayb) s -CHF2 -H -OCF3 H81 (ayb) s -CHF2 -H -feri-butil H82(ayb) s -CHF2 -H -zso-propil H83(ayb) s -Br -Br -H H84 (a y b) s -Br -Cl -H H85 (a y b) s -Br -F -H H86(ayb) s -Br -C¾ -H H87(ayb) s -Br -CF3 -H H88 (a y b) s -Br -0C¾ -H H89(ayb) S 1 -Br -OCH2C¾ -H 1 H138(ayb) 0 -Cl -H -H H139(ayb) 0 -Cl -H -CH3 H140(ayb) 0 -Cl -H -Cl H141 (ayb) 0 -Cl -H -Br H142(ayb) 0 -Cl -H -F H143 (ayb) 0 -Cl -H -CF3 H144(ayb) 0 -Cl -H -OCH3 H145(ayb) 0 -Cl -H -OC¾CH3 H146(ayb) 0 -Cl -H -OCF3 H147(ayb) 0 -Cl -H -tert-butil H148(ayb) 0 -Cl -H -iso-pmpil H149(ayb) 0 -c¾ -Cl -H H150(ayb) 0 -C¾ -Br -H H151 (ayb) 0 -CH3 -F -H H152(ayb) 0 -c¾ -C¾ -H H153 (ayb) 0 -c¾ -CF3 -H H154(ayb) 0 -C¾ -OCH3 -H H155(ayb) 0 -C¾ -OCH2CH3 -H H156(a b) 0 -c¾ -OCF3 -H H157(ayb) 0 -CH3 -tert-butil -H H158(ayb) 0 -CH3 -zso-propil -H H159(ayb) 0 -CH3 -CH3 -CH3 H160(ayb) 0 -CH3 -H -H H161 (ayb) 0 -CH3 -H -Cl H162(ayb) 0 -CH3 -H -Br H163 (ayb) 0 -CH3 -H -F H164(ayb) 0 -CH3 -H -CH3 H165(ayb) 0 -C¾ -H -CF3 H166(ayb) 0 -CH3 -H -OCH3 H167 (ayb) 0 -CH3 -H -OCH2CH3 H168(ayb) 0 -CH3 -H -OCF3 H169(ayb) 0 -CH3 -H -tert-butil H170 (ayb) 0 -CH3 -H -zso-propil H171 (ayb) 0 -CF3 -Cl -H H172 (ayb) 0 -CF3 -Br -H H173 (ayb) 0 -CF3 -F -H H174(ayb) 0 -CF3 -CH3 -H H175(ayb) 0 -CF3 -CF3 -H H176 (ayb) 0 -CF3 -OCH3 -H H177(ayb) 0 -CF3 -OC¾CH3 -H H178(ayb) 0 -CF3 -OCF3 -H H179(ayb) 0 -CF3 -tert-butil -H H180(ayb) 0 -CF3 -¿so-propil -H H181 (ayb) O -CF3 -CH3 -C¾ H182(ayb) 0 -CF3 -H -H H183 (ayb) 0 -CF3 -H -Cl H184(ayb) 0 -CF3 -H -Br H185 (ayb) 0 -CF3 -H -F H186(ayb) 0 -CF3 -H -CH3 H187(ayb) 0 -CF3 -H -CF3 H188 (ayb) 0 -CF3 -H -OCH3 H189( yb) 0 -CF3 -H -OCH2CH3 H190(ayb) 0 -CF3 -H -OCF3 H191 (ayb) 0 -CF3 -H -tert-butil H192(ayb) 0 -CF3 -H -??-propil H193 (ayb) 0 -CHF2 -Cl -H H194(ayb) 0 -CHF2 -Br -H H195(ayb) 0 -CHF2 -F -H H196(ayb) 0 -CHF2 -C¾ -H H197(ayb) 0 -CHF2 -CF3 -H H198(ay ) 0 -CHF2 -OCH3 -H H199(ayb) 0 -CHF2 -OCH2CH3 -H H200(a b) 0 -CHF2 -OCF3 -H H201 (ayb) 0 -CHF2 -tert-butil -H H202(ayb) 0 -CHF2 -¿so-propil -H H203 (a b) 0 -CHF2 -CH3 -c¾ H204(ayb) 0 -CHF2 . -H -H H205(ayb) 0 -CHF2 -H -Cl H206(ayb) 0 -CHF2 -H -Br H207(ayb) 0 -CHF2 -H -F H208(a b) 0 -CHF2 -H -CH3 H209(ayb) 0 -CHF2 -H -CF3 H258 (ayb) 0 -I -H -zso-propil H259(ayb) NH -Cl -Cl -H H260 (a b) NH -Cl -Br -H H261 (ayb) NH -Cl -F -H H262(ayb) NH -Cl -C¾ -H H263 (ayb) NH -Cl -CF3 -H H264(ayb) NH -Cl -OCH3 -H H265 (ayb) NH -Cl -OCH2CH3 -H H266 (ayb) NH -Cl -OCF3 -H H267(ayb) NH -Cl -tert-butil -H H268 (ayb) NH -Cl -zso-propil -H H269 (ayb) NH -Cl -C¾ -CH3 H270(ayb) NH -Cl -H -H H271 (ayb) NH -Cl -H -CH3 H272(ayb) NH -Cl -H -Cl H273 (ayb) NH -Cl -H -Br H274(ayb) NH -Cl -H -F H275(ayb) NH -Cl -H -CF3 H276(ayb) NH -Cl -H -OCH3 H277 ( yb) NH -Cl -H -OC¾CH3 H278 (ayb) NH -Cl -H -OCF3 H279(ayb) NH -Cl -H -tert-butil H280 (ayb) NH -Cl -H -z'so-propil H281 (ayb) NH -c¾ -Cl -H H282(ayb) NH -c¾ -Br -H H283 (ayb) NH -CH3 -F -H H284(ayb) NH -C¾ -CH3 -H H285 (ayb) NH -CH3 -CF3 -H H286(ayb) NH -CH3 -OCH3 -H H287(ayb) NH -C¾ -OCH2C¾ -H H288 (ayb) NH -CH3 -OCF3 -H' H289(ayb) NH -CH3 -íerí-butil -H H290 (ayb) NH -CH3 -wo-propil -H H291 (ayb) NH -CH3 -CH3 -CH3 H292 (ayb) NH -CH3 -H -H H293(ayb) H -CH3 -H -Cl H294(ayb) NH -CH3 -H -Br H295(ayb) NH -CH3 -H -F H296(ayb) NH -CH3 -H -CH3 H297(ayb) H -CH3 -H -CF3 H298 (ayb) H -CH3 -H -OCH3 H299(ayb) NH -CH3 -H -OC¾CH3 H300(ayb) NH -CH3 -H -OCF3 H301 (ayb) NH -CH3 -H -tert-bvAil H302(ayb) NH -C¾ -H -wo-propil H303 (a y b) NH -CF3 -Cl -H H304(ayb) NH -CF3 -Br -H H305 (ayb) NH -CF3 -F -H H306(ayb) H -CF3 -c¾ -H H307(ayb) H -CF3 -CF3 -H H308(a b) NH -CF3 -OCH3 -H H309(ayb) NH -CF3 -OCH2CH3 -H H310(ayb) NH . -CF3 -OCF3 -H H311 (ayb) NH -CF3 -tert-bvtil -H H312(ayb) NH -CF3 -¿yo-propil -H H313 (ayb) H -CF3 -CH3 -CH3 H314(ayb) H -CF3 -H -H H315(a b) NH -CF3 -H -Cl H316(ayb) NH -CF3 -H -Br H317(ayb) NH -CF3 -H -F H318(ayb) NH -CF3 -H -CH3 H319(ayb) NH -CF3 -H -CF3 H320(ayb) H -CF3 -H -OCH3 H321 (ayb) NH -CF3 -H -OCH2CH3 H322(ayb) NH -CF3 -H -OCF3 H323 (ayb) NH -CF3 -H -tert-butil H324(ayb) NH -CF3 -H -wo-propil H325 (ayb) NH -CHF2 -Cl -H H326(ayb) NH -CHF2 -Br -H H327(ayb) NH -CHF2 -F -H H328 (ayb) NH -CHF2 -C¾ -H H329(ayb) NH -CHF2 -CF3 -H H330(ayb) NH -CHF2 -OCH3 -H H331 (ayb) NH -CHF2 -OCH2CH3 -H H332(ayb) NH -CHF2 -OCF3 -H H333 (ay ) H -CHF2 -terí-buú\ -H H334(ayb) NH -CHF2 -fjo-propil -H H335 (ayb) IMH -CHF2 -CH3 -CH3 H336(ayb) NH -CHF2 -H -H H337(ayb) NH -CHF2 -H -Cl H338(ayb) NH -CHF2 -H -Br H339(ayb) H -CHF2 -H -F H340(ayb) NH -CHF2 -H -CH3 H341 (ayb) NH -CHF2 -H -CF3 H342(ayb) NH -CHF2 -H -OCH3 H343 (ayb) NH -CHF2 -H -OCH2CH3 H344(ayb) H -CHF2 -H -OCF3 H345 (ayb) NH -CHF2 -H -terf-butil H346 (a y b) NH -CHF2 -H -í'jo-propil H347 (ayb) H -Br -Br -H H348(ayb) NH -Br -ci -H H349(ayb) NH -Br -F -H H350(ayb) NH -Br -C¾ -H H351 (ayb) NH -Br -CF3 -H.
H352(ayb) NH -Br -OCH3 -H H353 (ayb) NH -Br -OCH2CH3 -H H378(ayb) NH -I -wo-propil -H H379(ayb) NH -I -C¾ -C¾ H380(ayb) NH -I -H -H H381 (ay ) NH -I -H -Cl H382 (a y b) NH -I -H -Br H383 (a y b) NH -I -H -F H384(ayb) NH -I -H -C¾ H385 (ayb) NH -I -H -CF3 H386 (ayb) H -I -H -OCH3 H387(ayb) NH -I -H -OCH2CH3 H388 (ayb) NH -I -H -OCF3 H389 (ayb) NH -I -H -tert-bxLtil H390 (ayb) NH -I -H -wo-propil H391 (ayb) S -Cl -Cl -H H392(ayb) S -Cl -Br -H H393 (ayb) s -Cl -F -H H394(ayb) s -Cl -C¾ -H H395 (ayb) s -Cl -CF3 -H H396 (ayb) s -CI -OCH3 -H En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Zi es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Z\ es N y Z2 es CH.
Table 9 (XI) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: Compuesto Y Ri (¾)a (¾)b Il(ayb) s -Cl -Cl -H I2(ayb) s -Cl -Br -H (ayb) s -Cl -F -H I4(ayb) s -Cl -C¾ -H 15 (ayb) s -Cl -CF3 -H I6(a b) s -Cl -OCH3 -H 17 (ayb) s -Cl -OCH2CH3 -H 18 (ayb) s -Cl -OCF3 -H 19 (ayb) s -Cl -tert-butil -H 110 (ayb) s -Cl -wo-propil -H 111 (ayb) S -Cl -CH3 -CH3 112 (ayb) s -Cl -H -H 113 (ayb) s -Cl -H -Cl 114 (a b) s -Cl -H -Br 115 (ayb) s -Cl -H -F 116 (ayb) s ¦=C1 -H -CH3 117 (ayb) s -Cl -H -CF3 118 (ayb) s -Cl -H -OC¾ 119 ( y ) s -Cl -H -OC¾CH3 120 (ayb) s -Cl -H -OCF3 121 (ayb) s -Cl -H -íerí-butil 122 (ayb) s -Cl -H -i'5o-propil 123 (ayb) s -CH3 -Cl -H 124 (ayb) s -C¾ -Br -H 125 (ayb) s -CH3 -F -H 126 (ayb) s -CH3 -CH3 -H 127 (ayb) s -CH3 -CF3 -H 128 (ayb) s -CH3 -OCH3 -H 129 (ayb) s -CH3 -OCH2CH3 -H 130 (ayb) s -CH3 -OCF3 -H 131 (a b) s -CH3 -tert-hutü -H 132 ( yb) s -CH3 -wo-propil -H 133 (ayb) s -CH3 -CH3 -CH3 134 (ayb) s -CH3 -H -H 135 (ayb) S -CH3 -H -Cl 136 (ayb) S -CH3 -H -Br 137 (ayb) S -c¾ -H -F 138 (a y b) s -CH3 -H -CH3 139 (ayb) s -CH3 -H -CF3 140 (a y b) s -CH3 -H -OCH3 141 (a y b) s -C¾ -H -OCH2CH3 142 (ayb) s -CH3 -H -OCF3 143 (ayb) s -CH3 -H -íer/-butil 144 (a y b) s -CH3 -H -íso-propil 145 (ayb) s -CF3 -Cl -H 146 ( yb) s -CF3 -Br -H 147 ( yb) s -CF3 -F -H 148 ( yb) s -CF3 -CH3 -H 149 ( yb) s -CF3 -CF3 -H 150 (ayb) s -CF3 -OCH3 -H 151 (ayb) s -CF3 ~OCH2CH3 -H 152 (ayb) s -CF3 -OCF3 -H 153 (ayb) s -CF3 -tert-buúl -H 154 (ayb) s -CF3 -¿yo-propil -H 155 (a b) s -CF3 -CH3 -CH3 156 (ayb) s -CF3 -H -H 157 (a y b) s -CF3 -H -Cl 158 (ayb) s -CF3 -H -Br 177 (a y b) S -CHF2 -H -CF3 178 (a y b) S -CHF2 -H -OCH3 179 (a y b) S -CHF2 -H -OCH2CH3 180 (a y b) S -CHF2 -H -OCF3 181 (ayb) S -CHF2 -H -ferí-butil 182 (a y b) S -CHF2 -H -fco-propil 183 (ayb) S -Br -Br -H 184 (ayb) S -Br -Cl -H 185 (ayb) S -Br -F -H 186 (ayb) s -Br -C¾ -H 187 (a y b) s -Br -CF3 -H 188 (ayb) s -Br -OCH3 -H 189 (ayb) s -Br -OCH2CH3 -H 190 (a b) s -Br -OCF3 -H 191 (a y b) s -Br -ferí-butil -H 192 (ayb) s -Br -z'so-propil -H 193 (ayb) s -Br -c¾ -CH3 194 (ayb) s -Br -H -H 195 (ayb) s -Br -H -Cl 196 (ayb) s -Br -H -Br 197 (ayb) s -Br -H -F 198 (ayb) s -Br -H -CH3 199 (ayb) s -Br -H -CF3 1100 (ayb) s -Br -H -OCH3 1149 (ayb) 0 -c¾ -Cl -H 1150 (a b) 0 -c¾ -Br -H 1151 (ayb) 0 -c¾ -F -H 1152 (ayb) 0 -c¾ -CH3 -H 1153 (ayb) 0 -CH3 -CF3 -H 1154 (ayb) 0 -C¾ -OCH3 -H- 1155 (ayb) 0 -c¾ -OCH2CH3 -H 1156 (ayb) 0 -CH3 -OCF3 -H 1157 (ayb) 0 -C¾ -tórí-butil -H 1158 (ayb) 0 -CH3 -¿so-propil -H 1159 (ayb) O -CH3 -C¾ -CH3 1160 (ayb) 0 -C¾ -H -H 1161 (ayb) 0 -CH3 -H -Cl 1162 (ayb) 0 -CH3 -H -Br 1163 (ayb) 0 -C¾ -H -F 1164 (ayb) 0 -CH3 -H -CH3 1165 (ayb) 0 -CH3 -H -CF3 1166 (ayb) 0 -CH3 -H -OCH3 1167 (a y b) 0 -CH3 -H -OC¾CH3 1168 (ayb) 0 -CH3 -H -OCF3 1169 (ay ) 0 -CH3 -H -tert-butil 1170 (ayb) 0 -CH3 -H -wo-propil 1171 (ayb) 0 -CF3 -Cl -H 1172 (ayb) 0 -CF3 -Br -H- 1173 (ayb) 0 -CF3 -F -H 1174 (ayb) 0 -CF3 -CH3 -H 1175 (ayb) 0 -CF3 -CF3 -H 1176 (ayb) 0 -CF3 -OCH3 -H 1177 (ayb) 0 -CF3 -OCH2CH3 -H 1178 (ayb) 0 -CF3 -OCF3 -H 1179 (ayb) 0 -CF3 -tert-bxAil -H 1180 (ayb) 0 -CF3 -z'so-propü -H 1181 (ayb) 0 -CF3 -C¾ -CH3 1182 (ayb) 0 -CF3 -H -H 1183 (ayb) 0 -CF3 -H -Cl 1184 (ayb) 0 -CF3 -H -Br 1185 (ayb) 0 -CF3 -H -F 1186 (ayb) 0 -CF3 -H -C¾ 1187 (ayb) 0 -CF3 -H -CF3 1188 (ayb) 0 -CF3 -H -OCH3 1189 (ayb) 0 -CF3 -H -OCH2CH3 1190 (ayb) O -CF3 -H -OCF3 1191 (a y b) 0 -CF3 -H -erí-butil 1192 (a y b) 0 -CF3 -H -z'so-propil 1193 (ayb) 0 -CHF2 -Cl -H 1194 (a b) 0 -CHF2 -Br -H 1195 (ay ) 0 -CHF2 -F -H 1196 (a y b) 0 -CHF2 -CH3 -H 1197 (ayb) 0 -CHF2 -CF3 -H 1198 (a y b) 0 -CHF2 -OCH3 -H 1199 (ayb) 0 -CHF2 -OCH2CH3 -H 1200 (a y b) 0 -CHF2 -OCF3 -H 1201 (ayb) 0 -CHF2 -tert-butil -H 1202 (ayb) 0 -CHF2 -wo-propil -H 1203 (ayb) 0 -CHF2 -CH3 -C¾ 1204 (ayb) 0 -CHF2 -H -H 1205 (ayb) 0 -CHF2 -H -Cl 1206 (ayb) 0 -CHF2 -H -Br 1207 (ayb) 0 -CHF2 -H -F 1208 (ayb) 0 -CHF2 -H -CH3 1209 (ayb) 0 -CHF2 -H -CF3 1210 (ayb) 0 -CHF2 -H -OCH3 1211 (ayb) 0 -CHF2 -H -OCH2CH3 1212 (ayb) 0 -CHF2 -H -OCF3 1213 (ayb) 0 -CHF2 -H -tert-butil 1214 (ayb) 0 -CHF2 -H -iso-propil 1215 (ayb) 0 -Br -Br -H 1216 (ayb) o -Br -Cl -H 1217 (a b) 0 -Br -F -H 1218 (ayb) 0 -Br -C¾ -H 1219 (ayb) o -Br -CF3 -H 1220 (ayb) 0 -Br -OCH3 -H 1269 (ayb) NH -Cl -C¾ -CH3 1270 (ayb) NH -Cl -H -H 1271 (ayb) NH -Cl -H -CH3 1272 (ay ) NH -Cl -H -Cl 1273 (a y b) NH. -Cl -H -Br 1274 (a y b) NH -Cl -H -F 1275 (ayb) NH -Cl -H -CF3 1276 (ayb) NH -Cl -H -OCH3 1277 (ayb) NH -Cl -H -0CH2C¾ 1278 (ayb) NH -Cl -H -OCF3 1279 (ayb) NH -Cl -H -tert-b til 1280 (ayb) NH -Cl -H -wo-propil 1281 (ayb) NH -CH3 -Cí -H 1282 (a y b) NH -C¾ -Br -H 1283 (a y b) NH -CH3 -F -H 1284 (ayb) NH -C¾ -C¾ -H 1285 (a y b) NH -CH3 -CF3 -H 1286 (a y b) NH -C¾ -OCH3 -H 1287 (ayb) NH -c¾ -OCH2CH3 -H 1288 (ayb) NH -CH3 -OCF3 -H 1289 (ayb) NH -C¾ -tert-butil -H 1290 (ayb) NH -CH3 -z'ío-propil -H 1291 (ayb) NH -CH3 -CH3 -CH3 1292 (ayb) NH -CH3 -H -H 1293 (ayb) NH -CH3 -H -Cl 1294 (ayb) NH -CH3 -H -Br 1295 (ayb) NH -CH3 -H -F 1296 (ay ) NH -CH3 -H -CH3 1297 (ayb) NH -C¾ -H -CF3 1298 (ay ) NH -CH3 -H -OCH3 1299 (ayb) NH -CH3 -H -OCH2CH3 1300 (a b) NH -CH3 -H -OCF3 1301 (ayb) NH -CH3 -H -terí-butil 1302 (a y b) NH -CH3 -H -z'ío-propil 1303 (ayb) NH -CF3 -Cl -H 1304 (a y b) NH -CF3 -Br -H 1305 (ayb) NH -CF3 -F -H 1306 (a y b) NH -CF3 -C¾ -H 1307 ( yb) NH -CF3 -CF3 -H 1308 (ayb) NH -CF3 -OCH3 -H 1309 (ayb) NH -CF3 -OCH2CH3 -H 1310 (ayb) NH -CF3 -OCF3 -H- 1311 (ayb) NH -CF3 -tert-butil -H 1312 (ayb) NH -CF3 -¿yo-propil -H 1313 (ayb) NH -CF3 -C¾ -CH3 1314 (ayb) NH -CF3 -H -H 1315 (ayb) NH -CF3 -H -Cl 1316 (ayb) NH -CF3 -H -Br 1317 (ayb) NH -CF3 -H -F 1318 (ayb) NH -CF3 -H -CH3 1319 (ayb) NH -CF3 -H -CF3 1320 (ayb) NH -CF3 -H -OCH3 1321 (ayb) NH -CF3 -H -OCH2CH3 1322 (a y b) NH -CF3 -H -OCF3 1323 (ayb) NH -CF3 -H -tert-buúl 1324 (a y b) NH -CF3 -H -wo-propil 1325 (a b) NH -CHF2 -Cl -H 1326 (ayb) NH -CHF2 -Br -H 1327 (a y b) NH -CHF2 -F -H 1328 (ayb) NH -CHF2 -CH3 -H 1329 (ayb) NH -CHF2 -CF3 -H 1330 (a y b) NH -CHF2 -OCH3 -H 1331 (ay ) NH -CHF2 -OCH2CH3 -H 1332 (ayb) NH -CHF2 -OCF3 -H 1333 (ayb) NH -CHF2 -ter/-butil -H 1334 (ayb) NH -CHF2 -¿yo-propil -H 1335 (ayb) NH -CHF2 -CH3 -CH3 1336 ( yb) NH -CHF2 -H -H 1337 (a b) NH -CHF2 -H -Cl 1338 (ayb) NH -CHF2 -H -Br 1339 (ayb) NH -CHF2 -H -F 1340 (ayb) NH -CHF2 -H -CH3 1341 (ayb) NH -CHF2 -H -CF3 1342 (a y b) H -CHF2 -H -OCH3 1343 (a y b) NH -CHF2 -H -OCH2CH3 1344 (ayb) NH -CHF2 -H -OCF3 1345 (ayb) NH -CHF2 -H -terí-butil 1346 (a y b) NH -CHF2 -H -¿yo-propil 1347 (ayb) NH -Br -Br -H 1348 (ay ) NH -Br -Cl -H 1349 (ayb) NH -Br -F -H 1350 (a y b) NH -Br -C¾ -H 1351 (ayb) NH -Br -CF3 -H 1352 (ayb) NH -Br -OCH3 -H 1353 (a y b) NH -Br -OCH2CH3 -H 1354 (ayb) NH -Br -OCF3 -H 1355 (ayb) NH -Br -tert-butü -H 1356 (ayb) NH -Br -zsc-propil -H 1357 (a y b) NH -Br -CH3 -C¾ 1358 (ayb) NH -Br -H -H 1359 (ayb) NH -Br -H -Cl 1360 (ayb) NH -Br -H -Br 1361 (ayb) NH -Br -H -F 1362 (a y b) NH -Br -H -C¾ 1363 (ayb) NH -Br -H -CF3 1364 (a y b) NH -Br -H -OCH3 1389 (a y b) NH -I -H -fert-butil 1390 (a y b) NH -I -H -wo-propil 1391 (ayb) S -Cl -Cl -H 1392 (a y b) S -Cl -Br -H 1393 (ayb) S -Cl -F -H 1394 (ayb) S -Cl -CH3 -H 1395 (ayb) S -Cl -CF3 -H 1396 (ayb) s -Cl -OCH3 -H En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Zi es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Zi es N y Z2 es CH.
Table 10 (XII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: J70 (ayb) S -CHF2 -CH3 -H J71(ayb) S -CHF2 -CF3 -H J72(ayb) s -CHF2 -OCH3 -H J73 (a y b) s -CHF2 -OCH2C¾ -H J71 (ayb) s -CHF2 -OCF3 -H J72(ayb) s -CHF2 -tert-butíl -H J73 (ayb) s -CHF2 -wo-propil -H J71 (ayb) s -CHF2 -CH3 -C¾ J72 (a y b) s -CHF2 -H -H J73 (a y b) s -CHF2 -H • -Cl J74 (a y b) s -CHF2 -H -Br J75(ayb) s -CHF2 -H -F J76 (ayb) s -CHF2 -H -CH3 J77 (a y b) s -CHF2 -H -CF3 J78 (ayb) s -CHF2 -H -OCH3 J79 (ayb) s -CHF2 -H -OCH2C¾ J80 (a y b) s -CHF2 -H -OCF3 J81 (ayb) s -CHF2 -H -íert-butil J82 (a y b) s -CHF2 -H -¿so-propil J83 (a y b) s -Br -Br -H J84(ayb) s -Br -Cl -H J85 (ayb) s -Br -F -H J86(ayb) s -Br -CH3 -H J87(ayb) s -Br -CF3 -H J136(ayb) 0 -Cl -??-propil -H J137 (ayb) 0 -Cl -CH3 -CH3 J138(ayb) 0 -Cl -H -H J139(ayb) 0 -Cl -H -CH3 J140(ayb) 0 -Cl -H -CI J141 (ayb) 0 -Cl -H -Br J142 (ayb) 0 -Cl -H -F J143 (ayb) 0 -Cl -H -CF3 J144(ayb) 0 -Cl -H -OC¾ J145 (ayb) 0 -Cl -H -OCH2CH3 J146(ayb) 0 -Cl -H -OCF3 J147(ayb) 0 -Cl -H -íerí-butil J148 ( b) O -Cl -H -iyo-propil J149(ay ) 0 -c¾ -Cl -H J150(ayb) 0 -CH3 -Br -H J151 (ayb) 0 -c¾ -F -H J152(ay ) O -c¾ -CH3 -H ¦ J153(ayb) 0 -c¾ -CF3 -H J154(ayb) 0 -c¾ -OCH3 -H J155 (ayb) 0 -c¾ -OCH2CH3 -H.
J156(ayb) 0 -c¾ -OCF3 -H J157(ayb) 0 -CH3 -tert-butil -H J158(ayb) 0 -CH3 -r'ío-propil -H J159(ayb) 0 -CH3 -CH3 -c¾ J160(ayb) 0 -CH3 -H -H J161 (ayb) 0 -CH3 -H -Cl J162 (ayb) 0 -CH3 -H -Br J163 (ayb) 0 -CH3 -H -F J164(ayb) 0 -CH3 -H -CH3 J165 (ayb) 0 -CH3 -H -CF3 J166(ayb) 0 -CH3 -H -OCH3 J167(ayb) 0 -CH3 -H -OCH2CH3 J168(ayb) 0 -CH3 . -H -OCF3 J169 (ayb) 0 -CH3 -H -tert-buúl J170 (ayb) 0 -CH3 -H -z'so-propil J171 (ayb) 0 -CF3 -Cl -H J172(ayb) 0 -CF3 -Br -H J173 (ayb) 0 -CF3 -F -H J174(ayb) 0 -CF3 -CH3 -H J175 (ayb) 0 -CF3 -CF3 -H J176 (ayb) 0 -CF3 -OCH3 -H J177(ayb) 0 -CF3 -OCH2CH3 -H J178 (ayb) 0 -CF3 -OCF3 -H J179 (ayb) 0 -CF3 -íert-butil -H J180(ayb) 0 -CF3 -zso-propil -H J181 (ayb) 0 -CF3 -CH3 -C¾ J182(ayb) 0 -CF3 -H -H J183 (ayb) 0 -CF3 -H -Cl J184(ayb) 0 -CF3 -H -Br J185 (ayb) 0 -CF3 -H -F J186 (ayb) 0 -CF3 -H -CH3 J187 (ayb) 0 -CF3 -H -CF3 J188(ayb) 0 -CF3 -H -OC¾ J189( yb) 0 -CF3 -H -OCH2CH3 J190(ayb) 0 -CF3 -H -OCF3 J191 (ayb) 0 -CF3 -H -tert-buúl J192 (ayb) 0 -CF3 -H -íso-propil J193 (ayb) 0 -CHF2 -Cl -H J194(ayb) O -CHF2 -Br -H J195 (ayb) 0 -CHF2 -F -H J196(ayb) 0 -CHF2 -CH3 -H J197( yb) 0 -CHF2 -CF3 -H J198 (ayb) 0 -CHF2 -OCH3 -H J199 (ayb) 0 -CHF2 -OCH2CH3 -H J200 (ayb) 0 -CHF2 -OCF3 -H J201 (ayb) 0 -CHF2 ~½r/-butil -H J202(ayb) 0 -CHF2 -wo-propil -H J203 (ayb) 0 -CHF2 -C¾ -c¾ J204(ayb) 0 -CHF2 -H -H J205 (ayb) 0 -CHF2 -H -Cl- J206(ayb) 0 -CHF2 -H -Br J207(ayb) 0 -CHF2 -H -F J208(ayb) 0 -CHF2 -H -C¾ J209 (ayb) 0 -CHF2 -H -CF3 J210(ayb) 0 -CHF2 -H -OCH3 J211 (ayb) 0 -CHF2 -H -OC¾CH3 J212(ayb) 0 -CHF2 -H -OCF3 J213 (ayb) o -CHF2 -H -tert-butil J214(ayb) 0 -CHF2 -H -io-propil J215 (ayb) 0 -Br -Br -H J216(ayb) 0 -Br -Cl -H J217(ayb) 0 -Br -F -H J218 (ayb) 0 -Br -CH3 -H J219 (ayb) 0 -Br -CF3 -H J220(ayb) 0 -Br -OCH3 -H J221 (ayb) 0 -Br -OCH2CH3 -H J222(ayb) 0 -Br -OCF3 -H J223 (ayb) o -Br -tert-butil -H J224(ayb) 0 -Br -¿yo-propil -H .
J225 (ayb) 0 -Br -CH3 -c¾ J226(ayb) 0 -Br -H -H J227(ayb) 0 -Br -H -Cl J228 (ayb) 0 -Br -H -Br J229(ayb) 0 -Br -H -F J230(ayb) 0 -Br -H ~C¾ J231 (ayb) 0 -Br -H -CF3 J280(ayb) H -Cl -H -wo-propil J281 (ayb) NH -CH3 -Cl -H J282 (ayb) NH -CH3 -Br -H J283 (a b) NH -C¾ -F -H J284(ayb) NH -CH3 -CH3 -H J285 (ayb) NH -CH3 -CF3 -H J286(ayb) NH -CH3 -OCH3 -H J287(ayb) NH -CH3 -OCH2C¾ -H J288 (ayb) NH -CH3 -OCF3 -H J289(ayb) NH -CH3 -tert-butil -H J290(ayb) NH -CH3 -fío-propil -H J291 (ayb) NH -CH3 -CH3 -CH3 J292(ayb) NH -CH3 -H -H J293 (ayb) NH -CH3 -H -Cl J294(ayb) NH -CH3 -H -Br J295 (ayb) NH -CH3 -H -F J296(ayb) NH -CH3 -H -C¾ J297 (ayb) NH -CH3 -H -CF3 J298 (ayb) NH -CH3 -H -OCH3 J299(ayb) NH -CH3 -H -OCH2CH3 J300(ayb) NH -CH3 -H -OCF3 J301 (ayb) NH -CH3 -H -/er/-butil J302(ayb) NH -CH3 -H -wo-propil J303 (ayb) NH -CF3 -Cl -H J304(ayb) NH -CF3 -Br -H J305 (ayb) NH -CF3 -F -H J306(ayb) NH -CF3 -CH3 -H J307(ayb) NH -CF3 -CF3 -H J308(ayb) NH -CF3 -0C¾ -H J309 (ayb) NH -CF3 -OCH2C¾ -H J310(ayb) ?? -CF3 -OCF3 -H J311 (ayb) NH -CF3 -íerí-butil -H J312(ayb) NH -CF3 -¿so-propil -H J313 (ayb) NH -CF3 -C¾ -CH3 J314(ayb) NH -CF3 -H -H J315 (ayb) NH -CF3 -H -Cl J316(ayb) NH -CF3 -H -Br J317(ayb) NH -CF3 -H -F J318(ayb) NH -CF3 -H -CH3 J319(ayb) H -CF3 -H -CF3 J320(ayb) NH -CF3 -H -OCH3 J321 (ayb) NH -CF3 -H -OCH2CH3 J322(ayb) H -CF3 -H -OCF3 J323 (ayb) H -CF3 -H -tert-butil J324(ayb) H -CF3 -H -í'ío-propil J325 (ayb) NH -CHF2 -Cl -H J326(ayb) H -CHF2 -Br -H J327(ayb) NH -CHF2 -F -H J328 (ayb) H -CHF2 -CH3 -H J329(a b) NH -CHF2 -CF3 -H J330 (ayb) NH -CHF2 -OCH3 -H J331 (ayb) NH -CHF2 -OCH2CH3 -H J332(ayb) NH -CHF2 -OCF3 -H J333 (ayb) NH -CHF2 -terí-butil -H J334(ayb) NH -CHF2 -z'ío-propil -H J335 (ayb) NH -CHF2 -CH3 -CH3 J336(ayb) NH -CHF2 -H -H J337(ayb) NH -CHF2 -H -Cl J338 (ayb) NH -CHF2 -H -Br J339 (ayb) NH -CHF2 -H -F J340(ayb) NH -CHF2 -H -CH3 J341 (ayb) NH -CHF2 -H -CF3 J342(ayb) NH -CHF2 -H -OCH3 J343 (ayb) NH -CHF2 -H -OCH2CH3 J344(ayb) NH -CHF2 -H -OCF3 J345 (ayb) NH -CHF2 -H -tert-b tíl J346(ayb) NH -CHF2 -H -wo-propil J347(ay ) NH -Br -Br -H J348 (ayb) NH -Br -Cl -H J349(ayb) NH -Br -F -H J350 (ayb) NH -Br -CH3 -H J351 (ayb) NH -Br -CF3 -H J352 (ayb) NH -Br -OCH3 -H J353 (ayb) NH -Br -OCH2CH3 -H J354(ayb) NH -Br -OCF3 -H J355 (ayb) H -Br -tert-butil -H J356(ayb) NH -Br -wo-propil -H J357 (ayb) NH -Br -c¾ -C¾ J358 (ayb) H -Br -H -H J359 (ayb) NH -Br -H -Cl J360(ayb) NH -Br -H -Br J361 (ayb) NH -Br -H -F J362(ayb) NH -Br -H -CH3 J363 (ayb) NH -Br -H -CF3 J364(ayb) NH -Br -H -OCH3 J365(ay ) H -Br -H -OCH2CH3 J366(ayb) NH -Br -H -OCF3 J367(a b) H -Br -H -tert-butil J368 (ayb) NH -Br -H -so-propil J369(ayb) NH -I -Cl -H J370(ayb) NH -I -Br -H J371 (ayb) NH -I -F -H J372(ayb) NH -I -CH3 -H J373 (ayb) NH -I -CF3 -H J374(ayb) NH -I -OCH3 -H J375 (ayb) H -I -OCH2CH3 -H J376(ayb) H -I -0CF3 -H ' J377 (ayb) NH -I -fer/-butil -H J378(ayb) NH -I -zso-propil -H J379 (ayb) NH -I -CH3 -CH3 J380 (ayb) NH -I -H -H J381 (ayb) NH -I -H -Cl J382 (ayb) NH -I -H -Br J383 (ayb) H -I -H -F J384(ayb) NH -I -H -CH3 J385 (ayb) NH -I -H -CF3 J386 (ayb) NH -I -H -OCH3 J387(ayb) NH -I -H -OC¾CH3 J388 (ayb) NH -I -H -OCF3 J389 (ayb) NH -I -H -tert-butil J390(ayb) H -I -H -wo-propil J391 (ayb) S -Cl -Cl -H J392(ayb) S -Cl -Br -H J393 (a b) S -Cl -F -H J394 ( yb) S -Cl -CH3 -H J395 (ayb) S -Cl -CF3 -H J396(ayb) S -Cl -OCH3 -H En la columna con título "Compuesto": (a) quiere decir que Z¡ es CH y Z2 es N; y (b) quiere decir que Z\ es N y Z2 es CH.
Definiciones: Según se usa en conexión con los Compuestos Piridilenos en la presente, los términos usados anteriormente tienen el siguiente significado: "-(Ci-Cio)alquil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. en cadena lineal representativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil y -n-decil. -(Ci-C1o)alquilos ramificados representativos incluyen -zso-propil, -sec-butü, -iso-butil, -tert-butü, - so-pentil, -rceo-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-metilhexil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,2-dimetiihexil, 1,3-dimetilhexil, 3,3-dimetiIhexil, 1,2-dimetilheptil, 1,3-dimetilheptil y 3,3-dimetilheptil.
"-(Ci-C6)alquil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o'ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. -(Ci-C6)alquilos en cadena lineal representativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil y -n-hexil. -(Ci-C6)alquilos ramificados representativos incluyen -¿so-propil, -sec-butil, -¿yobutil, -Zerz-butil, -rso-pentil, -neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil.
"-(Ci-C4)alquil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. -(Ci-C4)alquilos en cadena lineal representativos incluyen -metil, -etil, -n-propil, y -n-butil. -(Q^^lquilos en cadena ramificada representativos incluyen -¿y<?-propil, -sec-butil, -¿yo-butil, y -te -butil.
"-(C2-Cio)alquenil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. -(C2-Cio)alquenilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -vinil, -añil, -1-butenil, -2-butenil, -wo-butilenil, -1-pentenil, -2-pentenil, -3- metil-l-butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, -2-hexenil, -3- hexenil, -1-heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -1-octenil, -2-octenil, -3-octenil, -1-nonenil, -2-nonenil, -3-nonenil, -1-decenil, -2-decenil, -3-decenil y similares.
"-(C2-C6)alquenil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. -(C2-C6)alquenilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -vinil, -allil, -1-butenil, -2-butenil, -íso-butilenil, -1-pentenil, -2-pentenil,-3-metil-l-butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dirnetil-2-butenil, -1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil y similares.
"-(Ca-Cioí-dquinü" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o rarnificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. -(C2-Cio)alquinilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -acetílenil, -propinil, -1-butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-menl-l-butinil, -4-pentinil, -1-hexinil, -2-hexinil, -5-hexinil, -1-heptinil, -2-heptinil, -6-heptinil, -1-octinil, -2-octinil, -7-octinil, -1-noninil, -2-noninil, -8-noninil, -1-decinil, -2-decinil, -9-decinil y similares.
"-(C2-C6)alquinil" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. -(C2-C6)alquinilos en cadena lineal o ramificada representativos incluyen -acetilenil, -propinil, -1-butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metil-l-butinil, -4-pentinil, -1-hexinil, -2-hexinil, -5-hexinil y similares.
"-(C3-Cio)cicloalquil" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. -(C3-Cio)cicloalquilos representativos son -ciclopropil, -ciclobutil, - ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil, -ciclooctil, -ciclononil y -ciclodecil.
"-(C3-C8)cicloalquü" significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. -(C3-C8)cicloalquilos representativos incluyen -ciclopropil, -ciclobutil, - ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil y -ciclooctil.
"-(C8-Ci4)bicicloalquü" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, y por lo menos un anillo de alquil cíclico saturado -(C8- Ci4)bicicloalquilos representativos incluyen -indanil, -l,2,3,4-tetrahidronaftil-5,6,7,8-tetrahidronaftil, -perhidronaftil y similares.
"-(C8-Ci4)tricicloalquil" significa un sistema de anillo de hidrocarburo tricíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, y por lo menos un anillo de alquil cíclico saturado. -(C8-Ci4)tricicloalquilos representativos incluyen -pírenil, -1,2,3,4-tetrahidroantracenil, -perhidroantracenil -aceantreneil, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenil, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenil, -perhidrofenantrenil y similares.
"-(Cs-Ci0)cicloalquenil" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico, y de 5 a 10 átomos de carbono.
-(C5-Cio)cicloalquenilos representativos incluyen -ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil,-cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil, -ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil, -ciclononenil -ciclononadienil, -ciclodecenil, -ciclodecadienil y similares.
"-(C5-C8)cicloalquenü" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico, y de 5 a 8 átomos de carbono - (C5-Cs)cicloalquenilos representativos incluyen -ciclopentenil, -ciclopentadienil, - ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil - ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil y similares.
"-(C8-Ci4)bicicloalquenil" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo, y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C8-Ci4) bicicloalquenilos representativos incluyen -indenil, -pentalenil, -nañalenil, -azulenil, -heptalenil, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenil y similares.
"-(C8-Ci4)tricicloalquenil" significa un sistema de anillo de hidrocarburo tricíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo, y de 8 a 14 átomos de carbono. -(C8-Ci4)tricicloalquenilos representativos incluyen -antracenil, -fenantrenil, -fenalenil, -acenaftalenil, as-indacenil, s-indacenil y similares.
"-Heterociclo de (3 a 7 miembros)" significa un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 o 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos; un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos; un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 6 heteroátomos; y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente del nitrógeno, el que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, que incluyen sulfóxido y sulfona. El -heterociclo de (3 a 7 miembros) puede adherirse mediante un nitrógeno o átomo de carbono. -Heterociclos de (3 a 7 miembros) representativos incluyen piridil, furil, tiofenil, pirrolil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, piiiiüdinil, triazinil, morfolinil, pirrolidinonil, pirroUdinil, piperidinil, piperazinil, hidantoinil, valerolactamil, oxiranil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, terraMdropirmdinil, tetra dropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil y similares.
"-Heterociclo de (3 a 5 miembros)" significa un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 5 miembros que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 o 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, y un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente del nitrógeno, el que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo de (3 a 5 miembros) puede adherirse mediante un nitrógeno o un átomo de carbono. -Heterociclos de (3 a 5 miembros) representativos incluyen furil, tiofenil, pirrolil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolil, isotiazolil, triazinil, pirrolidinonil, pirrolidinil, hidantoinil, oxiranil, oxetanil, tetxa drofuranil, tetrahidrotiofenil y similares.
"-Bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros)" significa un anillo heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros) contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, el que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros) puede adherirse mediante un nitrógeno o un átomo de carbono. -Bicicloheterociclos de (7 a 10 miembros) representativos incluyen -quinolinil, -isoquinolinil, -cromonil, -coumarinil, -indolil, -indolizinil, -benzo[b]furanil, -benzo[b]tiofenil, -indazolil, -purinil, -4H-quinolizinil, -isoquinolil, -quinolil, -ftalazinil, -naftMdinil, -carbazolil, /?-carbolinil y similares.
"-(Ci4)aril" significa una entidad carbociclica aromática de 14 miembros, tal como -antril o -fenantril.
"-Heteroaril de (5 a 10 miembros)" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que incluye sistemas de anillo mono y bicíclico, donde al menos un átomo de carbono de uno o ambos de los anillos se reemplaza por un heteroátomo seleccionado independientemente del nitrógeno, oxígeno y azufre. En una formulación, uno de los anillos de -heteroanl de (5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. En otra formulación, ambos anillos de -heteroaril de (5 a 10 miembros) contienen al menos un átomo de carbono. -Heteroarilos de (5 a 10 miembros) representativos incluyen piridil, furil, benzofüranil, tiofenil, benzotiofenil, quinolinil, pirrolil, indolil, oxazolil, benzoxazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isoxazohl, pirazolil, isotíazohl, piridazinil, pirirnidil, pirimidinil, pirazinil, tidiazolil, triazinil, cinnolinil, ftalazinü y quinazolinil.
"-C¾(halo)" significa un grupo metil donde uno de los hidrógenos del grupo metil ha sido reemplazado por un halógeno. Grupos -CH2(halo) representativos incluyen -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, y -CH2I.
"-CH(halo)2" significa un grupo metil donde dos de los hidrógenos del grupo metil han sido reemplazados por un halógeno. Grupos -CH(halo)2 representativos incluyen -CHF2, -CHC12, -CHBr2, -CHBrCl, -CHC1I, y -Cffl2.
"-C(halo)3 "significa un grupo metil donde cada uno de los hidrógenos del grupo metil ha sido reemplazado por un halógeno. Grupos -C(halo)3 representativos incluyen -CF3, -CC13, -CBr3, y -CI3. "-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I.
La frase "grupo piridil" significa donde Rj, R2, y n se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (i) y (H). La frase "grupo pirazinil" significa, donde Rl3 R2, y p se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo pirimidinil" significa donde Ri, R2, y p se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (i) y (ii). La frase "grupo piridazinil" significa donde Ri, R2, y p se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas 0) y (ii). La frase "grupo tiadiazolil" significa donde Ri se define anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo benzoimidiazolil" significa donde R8 y s se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (II).
La frase "grupo benzotiazolü" significa donde Rg y s se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (?). La frase "grupo benzooxazolil" significa donde Rg y s se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (H). La fiase "anillo piridileno" en conexión con los Compuestos Piridilenos de Fórmula (I) significa donde R3 y m se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (II) y los números designan la posición de cada átomo del anillo piridileno de Fórmula (I)- La frase "anillo piridileno" en conexión con los Compuestos Piridilenos de Fórmula (II) significa donde R3 y m se definen anteriormente para los Compuestos Piridilenos de Fórmulas (I) y (II) y los números designan la posición de cada átomo del anillo piridileno de Fórmula (II).
El término "animal" incluye, pero no se limita a: una vaca, mono, babuino, chimpancé, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, conejillo de indias y humano.
La frase "sal famacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, es cualquier sal famacéuticamente aceptable que puede prepararse de un Compuesto Piridileno, que incluye una sal formada de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno de uno de los Compuestos Piridilenos. Sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a: sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, ioduro, nitrato, bisulfato, fosfato, ácido fosfato, isonicotinato lactato salicilato, ácido citrato, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, saccarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, /7-toluensulfonato y sales pamoato (es decir, ?,G-metileno-bis-(2hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye una sal preparada de un Compuesto Piridileno que tiene un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a: hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales térreos alcalinos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas por hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-alquilaminas bajo), tales como mono-, bis-, o tris-(2-bidroxietil)amina, 2-hidroxi-te -butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil bajo-N-(hidroxi-alquil bajo)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tó-(2- droxietil)arnina; N-metil-D-glucamina; y amino ácidos, tales como arginina, Usina y similares.
La frase "cantidad efectiva", cuando se usa en conexión con un Compuesto Piridileno significa una cantidad efectiva para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b) inhibir la función V 1 , mGluRl o mGluR5 en la célula.
La frase " cantidad efectiva", cuando se usa en conexión con el otro agente terapéutico significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico.
Cuando un primer grupo es "sustituido por uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo se reemplaza por un número correspondiente de segundos grupos. Cuando el número de segundos grupos es dos o mayor, cada segundo grupo puede ser igual o diferente. En una formulación, el número de segundos grupos es uno o dos. En otra formulación, el número de segundos grupos es uno.
El término "THF" significa tetrahidrofurano.
El término "DMF" significa dimetilformamida.
El término "HOBT" significa 1-hidrato de hidroxibenzotriazol.
El término "EDCI" significa l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida. El término "IBD" significa enfermedad de intestino inflamado.
El término "IBS" significa síndrome de intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica.
Las frases "tratamiento de", "tratar" y similares incluyen una mejoría o cese de una Condición o un síntoma de la misma. En una formulación, "tratar" incluye inhibir, por ejemplo, disminuyendo la frecuencia general de episodios de una Condición o un síntoma de la misma.
Las frases "prevención de", "prevenir" y similares incluyen evitar el comienzo de una Condición o un síntoma de la misma.
MÉTODOS PARA PREPARARLOS COMPUESTOS PlRIDILENOS Los Compuestos Piridilenos pueden prepararse usando una síntesis orgánica convencional o mediante los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los siguientes esquemas.
MÉTODOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS PlRIDILENOS DE FÓRMULA (I) DONDE X ES O Los Compuestos Piridilenos de Fórmula (I) donde X es O pueden obtenerse mediante el siguiente método ilustrativo mostrado a continuación en el Esquema 1. Esquema 1 donde Ar2, Ri, R2, R3, m, n, y p se definen anteriormente; Y es un halógeno; y tanto Z\ es N y Z2 es CH como Zi es CH y Z2 es N.
A una solución de un ácido benzoico 1 halogenado en DMF (0,33 M) se agrega alrededor de 1,1 equivalentes de amina, ?t2-??2, y se deja agitar la solución resultante por alrededor de 5 min a una temperatura de alrededor de 25°C. A la solución resultante se agrega entonces alrededor de 0,5 equivalentes de HOBT y alrededor de 1 equivalente de EDCI, y se deja agitar la mezcla resultante por alrededor de 2 h a alrededor de 25°C. Luego, la mezcla de reacción se diluye con alrededor de 100 mL de hidróxido de sodio 2N acuoso y se extrae con etil acetato (3 extracciones, alrededor de 100 mL/extracción). Las capas de etil acetato se combinan y el etil acetato se remueve bajo presión reducida para proporcionar un compuesto de Fórmula 2. El compuesto de Fórmula 2 se disuelve en DMF (0,04M) y alrededor de 3 equivalentes de bromuro de zinc 3a-e y alrededor de 0,05 equivalentes de Pd(PPli3) se agregan a la suspensión bajo una atmósfera de nitrógeno. Se deja agitar la mezcla de reacción resultante por alrededor de 2 h a una temperatura de alrededor de 100°C. Luego, se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar un Compuesto Piridileno donde X es O. El Compuesto Piridileno donde X es O puede purificarse mediante métodos conocidos por personas con habilidad en el arte. Los métodos representativos para purificar el Compuesto Piridileno donde X es O incluyen, pero no se limitan a: cromatografía en columna, cromatografía preparativa en capa delgada, cromatografía líquida preparativa de alta presión (HPLC) y recristalización.
Si el compuesto de Fórmula 2 se sustituye con un grupo hidroxil o un grupo amino, el grupo hidroxil o amino es protegido usando un grupo protector apropiado previo a reaccionar con bromuro de zinc 3a-e. De manera similar, si R2 es un grupo hidroxil o amino, se protege el grupo hidroxil o amino antes de formar el reactivo de bromuro de zinc. Los grupos protectores apropiados para el grupo hidroxil incluyen, pero no se limitan: a metil éter, metoxímetil éter, metoxitiometil éter, 2-metoxietoximetil éter, bis(2-cloroetoxi)etiI éter, tetrahidropiranil éter, tetrahidrotiopiranil éter, 4-metoxitetrahidropiranil éter, metoxitetraliidrotiopiranil éter, terrahidrofuranil éter, tetrariidrotiofuranil éter, l-etoxietil éter, 1-metil-l-metoxietil éter, 2-(fenilselenil éter), tert-buti\ éter, allil éter, bencil éter, o-nitrobencil éter, trifenilmetil éter, o-naftildifenilmetil éter, j-metoxidifenilmetil éter, 9-(9-fenil-10-oxo)antril éter (tritilona), trimetilsilil éter, isopropildimetilsilil éter, tert-butildimetilsilil éter, íerí-butildifenilsilü éter, tribencilsilil éter, tri-z'so-propilsilil éter, formato éster, acetato éster, tricloroacetato éster, fenoxiacetato éster, ¾o-butirato éster, pivaloato éster, adamantoato éster, benzoato éster, 2,4,6-trimetil (mesitoato) éster, metil carbonato, 2,2,2-triclorocarbonato, allil carbonato j-nitrofenil carbonato, bencil carbonato, -nitrobencil carbonato, S-benciltiocarbonato, N-fenilcarbamato, nitrato éster y 2,4-dinitrofenilsulfenato éster (Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley-Interscience Publication, New York, (1981)). Grupos protectores apropiados para un grupo arnino incluyen, pero no se limitan a: l,ldimetil-2,2,2-tricloroetil carbamato, l-metil-l-(4-bifenilil)etil carbamato, 2-trimetilsililetil carbamato, 9-fluorenilmetil carbamato y fert-butil carbamato (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 309-405 (2 ed. 19 1)).
Los ácidos halo 1 y las aminas de Fórmula Ar2NH2 están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos por personas con habilidad en el arte. Los Compuestos de Fórmula 3a-e pueden prepararse mediante métodos conocidos por personas con habilidad en el arte. {Véase M.B. Smith y J. March, March 's Advanced Organic Chemistry Reaction Mechanisms and Structure, 805-807 (5 ed. 2001); H. Fillon et al., Tett. Lett. 42:3843-46 (2001); M. Amadji et al., Tettrahedron 9:1657-60 (1998); y S. Billotte, Synleít. 379-380 (1998)).
MÉTODOS PARA PREPARAR LOS COMPUESTOS PIRIDILENOS DONDE X ES S Los Compuestos Piridilenos donde X es S pueden obtenerse al hacer reaccionar un Compuesto Piridileno donde X es O, preparado según se describe anteriormente en la sección 4.5.1, con reactivo de Lawesson a una temperatura de alrededor de 100°C. {Véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 891-892 (4 ed.1992)).
USOS TERAPÉUTICOS DE LOS COMPUESTOS PIRIDILENOS De acuerdo con la invención, los Compuestos Piridilenos se administran a un animal con necesidad del tratamiento o prevención de una Condición.
En una formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición que se puede tratar o prevenir inhibiendo el VR1. Ejemplos de condiciones que se pueden tratar o prevenir al inhibir el VR1 incluyen, pero no se limitan a: dolor, IU, úlcera, IBD e IBS.
En otra formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición que se puede tratar o prevenir inhibiendo el mGluR5. Ejemplos de condiciones que se pueden tratar o prevenir al inhibir el mGluR5 incluyen, pero no se limitan a: dolor, un desorden adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica y psicosis.
En otra formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición que se puede tratar o prevenir inhibiendo el mGluRl. Ejemplos de condiciones que se pueden tratar o prevenir al inhibir el mGluRl incluyen, pero no se limitan a: dolor, IU, trastornos adictivos, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, ataques apopléjicos, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función restringida del cerebro, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migraña, vómitos, disquinesia y depresión.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse en el tratamiento o prevención del dolor agudo o crónico. Ejemplos de dolores que se pueden tratar o prevenir usando los Compuestos Piridilenos incluyen, pero no se limitan a: dolor por cáncer, dolor de parto, dolor por infarto al miocardio, dolor pancreático, dolor por cólicos, dolor post operatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor artrítico y dolor asociado a enfermedades periodontales, que incluyen la gingivitis y periodontitis.
Los Compuestos Piridilenos también pueden usarse para tratar o prevenir dolores asociados a la inflamación o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Dichos dolores pueden aparecer cuando existe una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta de una inflamación local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir los dolores asociados a las enfermedades inflamatorias que incluyen, pero no se limitan a: rechazo al transplante de órgano; lesión por reoxigenación, como resultado del transplante de un órgano (véase Grupp et al, J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999), incluyendo, pero no limitándose a transplante de corazón, pulmón, hígado o riñon; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo, pero no limitándose a artritis, artritis reumatoidea, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas al aumento de la reabsorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, como ileítis, colitis ulcerativa, síndrome de Barret y mal de Crohn; enfermedades inflamatorias del pulmón, como asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia cornea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmititis simpática y endoftalmititis; enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo la gingivitis y periodontitis; tuberculosis, lepra, enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo las complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo las enfermedades desmielizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y mal de Alzeimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitándose a cataratas por diabetes, glaucoma, retinopatía, nefropatía (como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autónoma, gangrena del pie, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglucémico-hiperosmolar no cetócico, úlceras del pie, problemas de articulaciones y complicaciones de la membrana mucosa o de la piel (como infecciones, dermopatía diabética en la tibia, infección por candida o necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis inmunocompleja y lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias deí corazón, tales como cardiomiopatía, enfremedad coronaria isquémica, hipercolesterolemia y aterosclerosis; así como varias otras enfermedades que tienen componentes inflamatorios importantes, incluyendo preclampsia, deficiencia crónica del hígado, trauma de la columna vertebral o del cerebro y cáncer. Los Compuestos Piridilenos también pueden usarse para tratar o prevenir el dolor asociado a enfermedades inflamatorias que pueden, por ejemplo, ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un shock grampositivo o gramnegativo, shock anafíláctico o hemorrágico, o shock inducido por quimioterapia por cáncer en respuesta a citoquinas pro inflamatorias, por ejemplo, shock asociado a citoquinas pro inflamatorias. Dicho shock puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterápico que se administra como un tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir IU. Ejemplos de IU que se pueden tratar o prevenir usando Compuestos Piridilenos incluyen, pero no se limitan a: incontinencia por urgencia, incontinencia por estrés, incontinencia por derrame, incontinencia neurogénica e incontinencia total.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir una úlcera. Ejemplos de úlceras que se pueden tratar o prevenir usando Compuestos Piridilenos incluyen, pero no se limitan a: úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica y úlcera por estrés.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo mal de Crohn y colitis ulcerativa.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir IBS. Ejemplos de IBS que se pueden tratar o prevenir usando Compuestos Piridilenos incluyen, pero no se limitan a: IBS tipo colon espástico e IBS de constipación predominante.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir desórdenes adictivos, que incluyen, pero no se limitan a: trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados al alcohol, trastornos relacionados a la nicotina, trastornos relacionados a la anfetamina, trastornos relacionados al Cannabis, trastornos relacionados a la cocaína, trastornos relacionados a alucinógenos, trastornos relacionados a inhaladores, trastornos relacionados a opioides, los que en su totalidad están subclasificados según se enumera a continuación.
Los trastornos de alimentación incluyen, pero no se limitan a: bulimia nerviosa, tipo no purgante; bulimia nerviosa, tipo purgante; anorexia; y trastornos de alimentación no especificados.
Los trastornos de control de impulsos incluyen, pero no se limitan a: trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, juego patológico, tricotilomanía y trastornos de control de impulsos no especificados.
Los trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no se limitan a: trastorno psicótico inducido por el alcohol con delirios, abuso del alcohol, intoxicación por alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por el alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el alcohol, dependencia al alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol con alucinaciones, trastorno del ánimo inducido por el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por el alcohol, disfunción sexual inducida por el alcohol, trastorno del sueño inducido por el alcohol y trastornos relacionados con alcohol no especificados.
Los trastornos relacionados con la nicotina incluyen, pero no se limitan a: dependencia a la nicotina, abstinencia de nicotina y trastornos relacionados con la nicotina no especificados.
Los trastornos relacionados con las anfetaminas incluyen, pero no se limitan a; dependencia a anfetaminas, abuso de anfetaminas, intoxicación por anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con delirio, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con alucinaciones, trastorno del ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastornos relacionados a las anfetaminas no especificados.
Los trastornos relacionados con el Cannabis incluyen, pero no se limitan a: dependencia al Cannabis, abuso de Cannabis, intoxicación por Cannabis, delirio por intoxicación de Cannabis, trastorno psicótico inducido por Cannabis con delirios, trastorno psicótico inducido por Cannabis con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por Cannabis y trastornos relacionados con el Cannabis no especificados.
Los trastornos relacionados con la cocaína incluyen, pero no se limitan a: dependencia a la cocaína, abuso de la cocaína, intoxicación por cocaína, abstinencia de cocaína, delirios por intoxicación de cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína con delirios, trastornos psicóticos inducidos por cocaína con alucinaciones, trastornos del ánimo inducidos por cocaína, trastornos de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastornos del sueño inducido por cocaína y trastornos relacionados con la cocaína nos especificados.
Los trastornos relacionados con los alucinógenos incluyen, pero no se limitan a: dependencia a los alucinógenos, abuso de alucinógenos, intoxicación por alucinógenos, abstinencia de alucinógenos, delirio por intoxicación de alucinógenos, trastorno persistente de percepción por alucinógenos (Flashbacks), trastornos psicóticos inducidos por alucinógenos con delirio, trastornos psicóticos inducidos por alucinógenos con alucinaciones, trastorno del ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos, disfunción sexual inducida por alucinógenos, trastorno del sueño inducido por alucinógenos, trastornos relacionados a alucinógenos no especificados. Los trastornos relacionados con inhaladores incluyen, pero no se limitan a: dependencia a inhaladores, abuso de inhaladores, intoxicación por inhaladores, delirio por intoxicación de inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores con delirios, trastorno psicótico inducido por inhaladores con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastornos relacionados con inhaladores no especificados.
Los trastornos relacionados con opioides incluyen, pero no se limitan a: dependencia a opioides, abuso de opioides, abstinencia de opioides, intoxicación por opioides, delirio por intoxicación de opioides, trastorno psicótico inducido por opioides con delirios, trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por opioides, y trastornos relacionados con opioides no especificados.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir el mal de Parkinson y parkinsonismo, y los síntomas asociados al mal de Parkinson y parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a: braquidinesia, rigidez muscular, temblores durante el descanso y deterioro del equilibrio postural.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o severa, y los síntomas asociados a la ansiedad incluyen, pero no se limitan a: inquietud; tensión; taquicardia; disnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica; ataque de pánico; agorafobia y otras fobias específicas; trastornos de alimentación; y trastornos de personalidad.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir epilepsia incluyendo, pero no limitándose a epilepsia parcial y epilepsia generalizada, y los síntomas asociados a la epilepsia incluyen, pero no se limitan a convulsiones parciales simples, convulsiones jacksonianas, convulsiones (psicomotoras) parciales complejas, convulsiones convulsivas (convulsión tónico- clónica o gran mal), convulsiones petit mal (ausencia) y estado epiléptico.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir ataques de apoplejía, que incluyen, pero no se limitan a: ataques de apoplejía isquémicos y ataques de apoplejía hemorrágicos. Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir una convulsión que incluye, pero no se limita a: espasmos infantiles, convulsiones febriles y convulsiones epilépticas.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir una condición prurítica, que incluye, pero no se limita a: prurito causado por piel seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus de la bulba y ano, miliaria, picaduras de insecto, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones a las drogas, urticaria, erupciones urticariales del embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, penfígoide hulloso o dermatitis por fibra de vidrio.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir psicosis, que incluye, pero no se limita a: esquizofrenia, incluyendo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia de subtipo déficit o negativa y esquizofrenia no déficit; trastorno de delirio, incluyendo trastorno de delirio de subtipo erotómano, trastorno de delirio de subtipo de grandeza, trastorno de delirio de subtipo de célos, trastorno de delirio de subtipo de persecución y trastorno de delirio de subtipo somático; y psicosis breve.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, que incluye pero no se limita a: delirio y demencia, como demencia multi-infarto, demencia pugilística, demencia causada por SIDA y demencia causada por el mal de Alzheimer.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir deficiencia de memoria, que incluye, pero no se limita a amnesia disociativa y fuga disociativa.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir una función restringida del cerebro, que incluye, pero no se limita a aquella causada por cirugía o transplante de órgano, suministro sanguíneo restringido al cerebro, lesión de la columna vertebral, lesión en la cabeza, hipoxia, paro cardíaco o hipoglicemia.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir corea de Huntington.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir ALS.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir retinopatía, que incluye pero no se limita a: retinopatía arteriosclerótica, retinopatía diabética arteriosclerótica, retinopatía hipertensiva, retinopatía no proliferativa y retinopatía proliferativa.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir espasmos musculares.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir migraña, que incluye, pero no se limita a: migraña sin aura ("migraña común"), migraña con aura ("migraña clásica"), migraña sin dolor de cabeza, migraña basilar, migraña hemipléjica familiar, infarto migrañoso y migraña con aura prolongada.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir la disquinesia, incluyendo, pero no limitándose a disquinesia tardía y disquinesia biliar.
Los Compuestos Piridilenos pueden usarse para tratar o prevenir la depresión, incluyendo, pero no limitándose a depresión mayor y trastorno bipolar.
Los postulantes creen que los Compuestos Piridilenos son antagonistas de VRl.
La invención también se refiere a métodos para inhibir la función VRl en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar VRl con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno para inhibir la función VRl en una célula. Este método también puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan VRl y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, IU, úlcera, IBD o IBS. El método también es útil para inhibir la función VRl en una célula in vivo, en un animal (como por ejemplo, un humano) al contactar una célula del animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno. En una formulación, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IU en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IBD en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IBS en un animal con necesidad del mismo.
Ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar VRl incluyen, pero no se limitan a: tejido neurona., cerebral, del riñon, del urotelio y de la vejiga. Los métodos para ensayar células que expresan VRl son conocidos en el arte.
Los postulantes creen que los Compuestos Piridilenos son antagonistas de mGluR5.
La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno, para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este método puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, un trastorno adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica o psicosis. El método también es útil para inhibir la función mGluR5 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una formulación, al contactar una célula en un animal, con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una formulación, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir mal de Parkinson en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal con necesidad del mismo.
Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente del cerebro, especialmente en el núcleo acumbens. Los métodos para ensayar células que expresan mGluR5 son conocidos en el arte.
Los postulantes creen que los Compuestos Piridilenos son antagonistas de mGluRl.
La invención también se refiere a métodos para inhibir la función mGluRl en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluRl con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno, para inhibir la función mGluRl en la célula. Este método puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que expresan mGluRl y, por consiguiente, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, IU, un trastorno adictivo, mal de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, ataque de apoplejía, convulsión, una condición prurítica, psicosis, trastorno cognitivo, déficit de memoria, función restringida del cerebro, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmos musculares, migraña, vómitos, disquinesia o depresión. El método también es útil para inhibir la función mGluRl en una célula in vivo, en un animal (por ejemplo, un humano), al contactar una célula en un animal con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno. En una formulación, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir IU en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir el mal de Parkinson en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir parkinsonismo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir epilepsia en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir ataques de apoplejía en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una convulsión en animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir psicosis en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir el déficit de memoria en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir una función restringida del cerebro en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir corea de Huntington en un animal en necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir ALS en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir demencia en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir retinopatía en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir espasmos musculares en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir migraña en un animal con necesidad del -mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir el vómito en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir disquinesia en un animal con necesidad del mismo. En otra formulación, el método es útil para tratar o prevenir depresión en un animal con necesidad del mismo.
Ejemplos de células capaces de expresar mGluRl incluyen, pero no se limitan a: células neurales Purkinje del cerebelo, cuerpos de células Purkinje (punteado), células de la(s) espina(s) del cerebelo; neuronas y células neurópilas de glomérulos del bulbo-olfativo; células de la capa superficial de la corteza cerebral; células del hipocampo; células del tálamo; células del colículo superior; y células del núcleo trigémino espinal. Los métodos para ensayar las células que expresan mGluRl son conocidos en el arte.
ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Debido a su actividad, los Compuestos Piridilenos son ventajosamente útiles en la medicina veterinaria y humana. Conforme a lo descrito anteriormente, los Compuestos Piridilenos son útiles para tratar o prevenir una condición en un animal con necesidad de los mismos.
Cuando se administra a un animal, los Compuestos Piridilenos se administran como un componente de una composición que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto Piridileno, pueden administrarse oralmente. Los Compuestos Piridilenos de la invención también pueden administrarse mediante cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de las paredes epiteliales o mucocutáneas (por ejemplo, oral, rectal, mucosa intestinal, etc.), y puede administrarse junto con otro agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y pueden usarse para administrar el Compuesto Piridileno.
Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a: intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, por inhalación o por vía tópica, particularmente para los oídos, nariz, ojos o piel, El modo de administración se deja a la discreción del practicante. En la mayoría de los casos, la administración resultará en la liberación de los Compuestos Piridilenos en la corriente sanguínea.
En formulaciones específicas, se puede preferir administrar los Compuestos Piridilenos localmente. Lo anterior puede lograrse, por ejemplo, y de manera alguna limitándose a, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un vendaje para la herida después de la cirugía, mediante inyección, mediante un catéter, mediante supositorios o enema, o mediante un implante, siendo dicho implante de material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras.
En ciertas formulaciones, puede que se prefiera introducir los Compuestos Piridilenos en el sistema nervioso central o tracto gastrointestinal mediante cualquier vía adecuada, incluyendo intraventricular, intratecal e inyección epidural y enema. La inyección intraventricular puede facilitarse mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, adherido a un depósito como el depósito Ommaya.
La administración pulmonar también puede emplearse, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador y formulación con un agente aerosolizador, o mediante perfusión en un surfactante pulmonar sintético o fluorocarbono. En ciertas formulaciones, los Compuestos Piridilenos pueden formularse como supositorio, con aglutinantes tradicionales y excipientes como los triglicéridos.
En otra formulación, los Compuestos Piridilenos pueden entregarse en una vesícula, en particular un liposoma {véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat et al, Liposomes in the Therapy oflnfectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)).
Aún en otra formulación, los Compuestos Piridilenos pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación prolongada (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, págs. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o prolongada discutidos en la reseña por Langer, Science. 249:1527-1533 (1990). En una formulación, se puede usar una bomba (Langer, Science, 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)). En otra formulación, se pueden usar materiales poliméricos {véase Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavaüabüity, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci, Rev. Macromol Chem. 23:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1985); During et al, Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Aún en otra formulación, se puede colocar un sistema de liberación controlada o prolongada cerca de un blanco de los Compuestos Piridilenos, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro o tracto gastrointestinal, requiriéndose así sólo una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad apropiada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma de administración adecuada para el animal. Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, animal, vegetal o de origen sintético, como el aceite de maní, aceite de poroto de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser Salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílica coloidal, urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una formulación, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando un Compuesto Piridileno se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y soluciones acuosas de glicerol y dextrosa también pueden emplearse como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticamente apropiados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílica gel, estearato de sodio, glicerol monoestearato, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes y emulsionantes o agentes de solución tampón pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contienen líquido, polvos, formulaciones de liberación prolongada, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una formulación, la composición está en forma de cápsula (véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5.698.155). Se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticamente adecuados en Remington 's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19 ed. 1995), que se incorporan en la presente por referencia.
En una formulación, los Compuestos Piridilenos se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Las composiciones para administración oral pueden, por ejemplo, ser en forma de comprimidos, tabletas, suspensiones oleosas o acuosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires. Las composiciones administradas oralmente contienen uno o más agentes, por ejemplo, agentes endulzantes como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes como la menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes preservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, cuando tienen la forma de comprimido o pildora, las composiciones pueden ser recubiertas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una acción prolongada por un periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto conductor osmóticamente activo también son adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del medio que rodea la cápsula es embebido por el compuesto conductor, que se hincha para desplazar el agente o composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de entrega pueden proporcionar un perfil de entrega esencialmente de orden cero, opuestos a los perfiles de punta de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material retardador como el monostearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares como el manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una formulación, los excipientes son de grado farmacéutico.
En otra formulación, los Compuestos Piridilenos pueden formularse para administración intravenosa. Generalmente, las composiciones para administración intravenosa comprenden una solución tampón estéril isotónica acuosa. Cuando sea necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local como lidocaína, para aminorar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados juntos en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor sellado herméticamente como una ampolla o sachette que indican la cantidad de agente activo. Cuando se administran los Compuestos Piridilenos por infusión, se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua estéril con grado farmacéutico o salina. Cuando se administran los Compuestos Piridilenos por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyecciones o salina, de manera que los ingredientes puedan mezclarse previo a la administración.
Los Compuestos Piridilenos pueden administrarse por medios de liberación controlada o liberación prolongada o por dispositivos de entrega que son conocidos por aquellos con conocimientos generales en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las Patentes Estadounidenses Números: 3.845.770; 3.916,899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar liberación controlada o prolongada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, celulosa de hidropropilmetil, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multi capas, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones apropiadas de liberación controlada o prolongada conocidas por aquellos con conocimientos generales en el arte, incluyendo las descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para el uso con los ingredientes activos de la invención. De este modo, la invención abarca formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral, que incluyen, pero no se limitan a: comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y pastillas que se adaptan para una liberación controlada o prolongada.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o prolongada pueden tener una meta en común para mejorar la terapia con una droga sobre lo logrado por sus contrapartes no controladas o no prolongadas. En una formulación, una composición de liberación controlada o prolongada comprende una cantidad mínima de Compuesto Piridileno para tratar o prevenir la condición o un síntoma de la misma en un periodo mínimo de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o prolongada incluyen la actividad extendida de la droga, frecuencia reducida de dosificación, y un cumplimiento mayor por parte del paciente. Además, las composiciones de liberación controlada o prolongada pueden afectar favorablemente el tiempo de principio de la acción u otras características, como los niveles sanguíneos del Compuesto Piridileno, y pueden así reducir la ocurrencia de efectos secundarios adversos.
Las composiciones de liberación controlada o prolongada pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto Piridileno que produce con prontitud el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades del Compuesto Piridileno para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico por un periodo prolongado de tiempo, Para mantener un nivel constante del Compuesto Piridileno en el cuerpo, el Compuesto Piridileno se puede liberar desde la forma de dosificación a un índice que reemplazará la cantidad de Compuesto Piridileno que está metabolizándose y excretándose del cuerpo. La liberación controlada o prolongada de un ingrediente activo se puede estimular mediante varias condiciones, que incluyen pero no se limitan a: cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad de Compuesto Piridileno que es efectiva en el tratamiento o prevención de una condición se puede determinar mediante técnicas clínicas estándares. Además, ensayos in vitro o in vivo se pueden emplear opcionalmente para ayudar a identificar los rangos óptimos de dosificación. La dosificación precisa que se emplee también dependerá de la vía de administración y la seriedad de la Condición, y se puede decidir de acuerdo al criterio del practicante y/o a cada circunstancia del animal. Sin embargo, las cantidades efectiva apropiadas de dosificación varían desde alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque generalmente son alrededor de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una formulación, la dosificación efectiva varía desde alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Piridileno, en otra formulación, alrededor de 0,02 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra formulación, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 24 h hasta que la Condición disminuya. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 12 h hasta que la Condición disminuya. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 8 h hasta que la Condición disminuya. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 6 h hasta que la Condición disminuya. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra aproximadamente cada 4 h hasta que la Condición disminuya. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto Piridileno, las cantidades efectivas de dosificación corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluRl se contacta con un Compuesto Piridileno in vitro, la cantidad efectiva para inhibir la función del receptor VR1, mGluR5 o mGluRl en una célula, en general, estará en el rango de alrededor de 0,01 µ?/L hasta alrededor 5 mg/L, en una formulación, de alrededor de 0,01 µg L hasta alrededor 2,5 mg/L, en otra formulación, de alrededor de 0,01 µg/L hasta alrededor de 0,5 mg/L, y en otra formulación, de alrededor de 0,01 g/L hasta alrededor de 0,25 mg L de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una formulación, el volumen de la solución o suspensión que comprende el Compuesto Piridileno es de alrededor de 0,01 µL hasta alrededor de 1 mL. En otra formulación, el volumen de solución o suspensión es de alrededor de 200 uL.
Cuando una célula capaz de expresar V 1, mGluR5 o mGluRl se contacta con un Compuesto Piridileno in vivo, la cantidad efectiva para inhibir la función del receptor en una célula, por lo general, estará en el rango de alrededor de 0,01 mg/kg de peso corporal a alrededor de 2500 mg/kg de peso corporal, aunque generalmente está dentro del rango de alrededor de 100 mg/kg de peso corporal o menos. En una formulación la cantidad de dosificación efectiva varía de 0,01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto Piridileno, en otra formulación, alrededor de 0,02 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal, y en otra formulación, alrededor de 0,025 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal. En otra formulación, una cantidad de dosificación efectiva se administra alrededor de cada 24 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 12 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 8 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 6 h. En otra formulación, una cantidad efectiva de dosificación se administra alrededor de cada 4 h.
Se pueden realizar ensayos in vitro o in vivo de los Compuestos Piridilenos para la actividad terapéutica o profiláctica deseada previo al uso en humanos. Los sistemas de modelo animal se pueden usar para demostrar seguridad y eficacia. Los presentes métodos para tratar o prevenir una condición en un animal con necesidad del mismo pueden comprender administrar, además de un Compuesto Piridileno, otro agente terapéutico. En otra formulación, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva.
Los presentes métodos para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico que puede o no inhibir el VR1.
Los presentes métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR.5 pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico que puede o no inhibir el mGluR5. Los presentes métodos para inhibir la función mGluRl en una célula capaz de expresar mGluRl pueden comprender, además, contactar la célula con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico que puede o no inhibir el mGluRl .
Las cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son conocidas por aquellos con habilidad en el arte. Sin embargo, está dentro de la competencia del especialista conocedor determinar el rango de cantidad efectiva óptima de otro agente terapéutico. En una formulación de la invención, donde se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad efectiva de Compuesto Piridileno es menor de lo que sería su cantidad efectiva cuando no se administra otro agente terapéutico. En esta formulación, sin limitarse a la teoría, se cree que los Compuestos Piridilenos y el otro agente terapéutico actúan sinergísticamente para tratar o prevenir una Condición.
El otro agente terapéutico puede ser, pero no se limita a: un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroidal, un agente antimigraña, un inhibidor Cox-?, un antiemético, un bloqueador ß-adrenérgico, un anticonvulsionante, un antidepresivo, un bloqueador del canal Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir R7, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar desórdenes adictivos, un agente para tratar mal de Parkinson y parkinsonismo, un agente para tratar ansiedad, un agente para tratar epilepsia, un agente para tratar ataques de apoplejías, un agente para tratar convulsiones, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar psicosis, un agente para tratar corea de Huntington, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar migraña, un agente para tratar el vómito, un agente para tratar disquinesia o un agente para tratar depresión y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agonistas opioides útiles incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo, allilprodin, alfaprodina, aníleridina, bencilmorfína, bezitramida, buprenorfína, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfína, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfína, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofína, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, naloríina, normorfina, norpipanona, opium, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxífeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y mezclas del mismo.
En ciertas formulaciones, el agonista opioide se selecciona de la codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeina, dihidrómorfína, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de analgésicos no opioides útiles incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido bucloxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentíazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y mezclas del mismo. Otros analgésicos no opioides apropiados incluyen las siguientes clases de químicos no limitantes de drogas analgésicas, antipiréticas y antiinflamtorias: derivados de ácido salicílico incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e indene acéticos incluyendo indometacina, sulindac y etodolac; ácidos acéticos heteroarilos incluyendo tolmetina, diclofenac y ketorolac; ácidos antranilicos (fenamatos) incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enolicos incluyendo oxicamos (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidinedionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alkanonas incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman 's The Farmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9th. ed. 1996); y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflamtnatory Drugs in Remington: The Science and Practice ofFarmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th. ed. 1995) las que están incorporadas la presente, en su totalidad, por referencia.
Ejemplos de inhibidores Cox-II útiles y de inhibidores 5-lipoxigenasa, como también combinaciones de los mismos, se describen en la patente Estadounidense No. 6.136.839, que están, por la presente, incorporadas por referencia en su totalidad. Ejemplos de inhibidores Cox-II útiles incluyen, pero no se limitan a rofecoxib y celecoxib.
Ejemplos de agentes antimigraña útiles incluyen, pero no se limitan a alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrona, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazine, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptán, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptán, sumatriptán, timolol, trazodona, zolmitriptán y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser una agente antiemético. Ejemplos de agentes aniteméticos útiles incluyen, pero no se limitan a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, odansteron, granisetrona, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazine, tropisetrón y mezclas del mismo.
Ejemplos de bloqueadores ß-adrenérgicos útiles incluyen, pero no se limitan a acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol. Ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, pero no se limitan a acetilfeneturida, albutoin, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroin, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína5 3-metil-5-fenilhidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, lopiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
Ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no se limitan a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesima, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fiuacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindolo, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benactizina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina y zimelidina.
Ejemplos de bloqueadores de canales de Ca2+ útiles incluyen, pero no se limitan a bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, Iercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinnarizina, flunarizma, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona y perhexilina.
Ejemplos de agentes anticancerígenos útiles incluyen, pero no se limitan a acivicina, aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleukina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatin/a/o, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diazicuona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato de estramustina sódica, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposide, etoprine, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina de sodio, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleukina II (incluyendo interleukina II o rIL2 recombinante), interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-nl, interferona alfa-n3, interferona beta-la, interferona gamma-Ib, iproplatino, clorhidrato de irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol de sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprína, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromin, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitospero, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalamicina, ormaplatino, oxisuran, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustine, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobroman/o, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimero sódico, porfiromicina, prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimide/a, safíngol, clorhidrato de safingol, semustina, simtrazene, esparfosato sódico, esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, spiromustina, spiroplatino, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, clorhidrato de teloxantrona, temoporfin, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glocoranato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato de tubulozol, uracil mostaza/mostaza del uracil, uredepa, vapreotida, verteporfína, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinate, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozole, zeniplatino, zinostatina e clorhidrato de zorubicina.
Ejemlos de otras drogas anticancerígenas incluyen, pero no se limitan a 20-epi 1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulvene; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína- 1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis ; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrine; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosina; derivados de baccatina ??; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta-lactam; beta-aletina; betaclamcin B; ácido betulínico; inhibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratene A; bizelesina; brefiate; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; pox de canario IL-2; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesin; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirin; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismycin A; collismycin B; combretastatina A4; análogos combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicin; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxanao; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicin SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefiir; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposide; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterone; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicin; forfenimex; formestano; fostriecina; foternustina; gadolinio texafírina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; ídramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridones; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor- 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleukinas; iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolide; kahalalido F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograsíim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; leucocito interferón alfa; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozole; análogo poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílico; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafírina de leutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogarilo; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de la Migración de Macrófagos MEF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de doble hebra no apareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastico-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostima; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; pared celular micobacteriana monofosforil lípido A sk; mopidamol; inhibidor de genes resistentes a drogas múltiples; terapia basada en un supresor tumoral múltiple 1; agente anticancerígeno mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas sustituida por N; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicin; moduladores del óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrullin; 06-benzilguanina; octreotida; okicenone; oligonucleotidos; onapristona; odansterona; oracin; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicin; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamine; palmitoylrhizoxin; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazeliptina; pegaspargasa; peldesinea; polisulfato sódico de pentosán; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; perilil alcohol; phenazüiomycin; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetin A; placetin B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo platino-triamina; porfimero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmuno basado en proteina A; inhibidor de la proteína de quinasa C; inhibidores de la proteína de quinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosida fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobino piridoxilatado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la farnesil transferasa de la proteina ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina demediada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; retinamida RH; rogletimide; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimeticos; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de enlace antígeno de cadena simple; sizofíran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio/sódico ; solverol; proteína de enlace somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; splenopentin; espongistatina 1; squalamina; inhibidor de células madre; inhibidores de división de células madres; stipiamide; inhibidores de estromelisina; sulfmosine; antagonista péptido intestinal vasoactivo y superactivo suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; sodio de tecogalan; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomine; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista del receptor timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroide; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de translación; tretinoina; triacetiluridine; triciribine; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de kinasa tirosina; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor uroquinasa; vapreotida; variolin B; sistema vector, terapia génica de eritrocitos; velaresola; veramina; verdins; verteporfma; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoteronea; zeniplatino; zilascorb; y stimalamer de zinostatin.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IU incluyen, pero no se limitan a: propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera incluyen antiácidos como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de calcio; sucraflato; compuestos de bismuto como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto; antagonistas de ¾ como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina; inhibidores de H+, K+ - ATPasa como omeprazol, iansoprazol y lansoprazol; carbenoxolona,; misprostol; y antibióticos como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina y amoxicilina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBD incluyen, pero no se limitan a: drogas anticolinérgicas; difenoxilato; loperamida; tintura de opio desodorizado; antibióticos de amplio espectro como metronidazol; sulfasalacina; olsalacina; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y metotrexato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBS incluyen, pero no se limitan a: propantelina; antagonistas del receptor de muscarina como la pirenzapina, metoctramina, ipratropio, tiotropio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina; y drogas antidiarréicas como el difenoxilato y la loperamida.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un desorden adictivo incluyen, pero no se limitan a: metadona; desipramina, amantadina, fluoxetina; buprenorfina, un agonista opiáceo, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de levometadil acetato y antagonistas de serotonina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir el mal de Parkinson y el parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a: carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y trihexifenidil clorhidrato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad incluyen, pero no se limitan a: benzodiacepinas como alprazolam, brotizolam, clordiazepoxida, clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiazepinas, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplon; tranquilizantes, tales como barbituatos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; y carbamatos de propanediol, tales como meprobamato y tibamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, ?-vinil GABA , acetazolamida y felbamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ataques de apoplejía incluyen, pero no se limitan a anticoagulantes como heparina, agentes que deshacen coágulos, tales como estreptoquinasa o activador del tejido plasminógeno , agentes que reducen la hinchazón, tales como manitol o corticosteroides y ácido acetisalicílico.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir convulsiones incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentinas, lamotrigma, ?-GABA vinil, acetazolamida y felbamato.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurídica incluyen, pero no se limitan a: naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos, tales como amitriptilina y doxepina; antidepresivos según se señala a continuación: mentol; canfor; fenol; pramoxina; capsaicina; alquitrán, esteroides; y antiestamínicos.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la psicosis incluyen, pero no se limitan a: fenotiacinas, tales como clorpromacina clorhidrato, mesoridacina besilato y toridacina clorhidrato; tioxantenes, tales como cloroprotixeno y tiotixeno clorhidrato; clozapina; risperiodna; olanzapina, quetiapina; quetiapina fumarato; haloperidol; haloperidol decanoato; loxapina succinato; molindona clorhidrato; pimozida; y ziprasidona.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir corea de Huntington incluyen, pero no se limitan a: haloperidol y pimozida.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ALS incluyen, pero no se limitan a: baclofeno, factores neurotrófícos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tales como clonazepan y dantroleno.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir desórdenes cognitivos incluyen, pero no se limitan a: agentes para tratar o prevenir demencia como como tacrina; donepecilo, ibuprofeno; drogas antipsicóticas como tioridacina y haloperidol; y drogas antidepresivas como las señaladas más adelante.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la migraña incluyen, pero no se limitan a: sumatriptán, metisergida, ergotamina, cafeína y bloqueadores beta como propranolol, verapamilo y divalproex.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar, inhibir o prevenir el vómito incluyen, pero no se limitan a: agonistas del receptor 5-HT3 como el ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y tropisetrón; antagonistas del receptor de dopamina como la proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida y domperidona; glucocorticoides como dexametasona; y benzodiacepinas como lorazepam y alprazolam.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la disquinesia incluyen, pero no se limitan a la reserpina y tetrabenazina.
Ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la depresión incluyen, pero no se limitan a: antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina y venlafaxina; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como el citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluovoxamina, paroxetina y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa como isocarboxazida, pargilina, fenelcina y tranilcipromina; y psicoestimulantes como la dextroanfetamina y metilfenidato.
Un Compuesto Piridileno y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, en una formulación, de manera sinergística. En una formulación, un Compuesto Piridileno se administra concurrentemente con otro agente terapéutico; por ejemplo, puede administrarse una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. De manera alternativa, puede administrarse concurrentemente una composición que comprende una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno y una composición distinta que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra formulación, una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno se administra antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta formulación, el Compuesto Piridileno se administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el Compuesto Piridileno ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una Condición.
Una composición de la invención se prepara por un método que comprende mezclar un Compuesto Piridileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede lograrse usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o sal) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una formulación, el Compuesto Piridileno está presente en la composición en una cantidad efectiva.
KITS La invención abarca kits que pueden simplificar la administración a un animal de un Compuesto Piridileno. Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto Piridileno. En una formulación, la forma de dosificación unitaria es un contenedor que puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender, además, una etiqueta o instrucciones impresas instruyendo el uso del Compuesto Piridileno para tratar o prevenir una Condición. El kit puede comprender, además, una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un segundo contenedor con una cantidad efectiva de otro agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra formulación, el kit comprende un contenedor con una cantidad efectiva de un Compuesto Piridileno, una cantidad efectiva de otro agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a aquellos señalados anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender, además, un dispositivo útil para administrar las formas de dosificación unitarias. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a: jeringa, bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa para enema.
Lo siguientes ejemplos se establecen para ayudar a comprender la invención, y no deberían interpretarse como una limitante específica de la invención descrita y reivindicada en la presente. Dichas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes ya conocidos o desarrollados posteriormente, que estarían dentro de la competencia de aquellos con conocimiento en el arte, y cambios en formulaciones o cambios menores en diseños experimentales, deberán considerarse incluidos en el ámbito de la invención incorporada en la presente.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 : SÍNTESIS DEL COMPUESTO E35(a) D E35(a) A una solución de 5-bromopiridina-2-carbonitrilo (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en etanol (1,4 M) se agregaron 3 equivalentes de hidróxido de sodio como una solución acuosa de 1,5 M, y se dejó la solución resultante bajo reflujo a una temperatura de alrededor de 85°C hasta que no se detectara ninguna evolución de gas amoníaco. Luego, la solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con ácido acético, y se agitó por alrededor de 16 h a una temperatura de alrededor de 25°C para proporcionar un precipitado sólido. Se recolectó el sólido mediante filtración al vació y se lavó con acetona para proporcionar 5-bromopiridina-2-ácido carboxílico (Compuesto B) como un sólido. Se disolvieron 5-bromopiridina-2-ácido carboxílico (Compuesto B), 0,5 equivalentes de HOBT y 1 equivalente de EDCI en DMF, y se combinaron con alrededor de 1,1 equivalentes de 4-te -butilanilina (Compuesto C, comercialmente disponible en Sigma -Aldrich) disueltos en DMF (0,8 M), y se dejó agitar la mezcla resultante por alrededor de 2 h a alrededor de 25°C. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con alrededor de 80 mL de hidróxido de sodio 2N acuoso y se extrajo con etil acetato (3 extracciones, 80 mL/extracción). Las capas de etil acetato se combinaron y el etil acetato se removió bajo presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se suspendió en agua y se filtró usando filtración al vacío para proporcionar el Compuesto D como un sólido. Luego, se disolvió el Compuesto D en DMF (0,04M), y alrededor de 3 equivalentes de bromuro de zinc, Compuesto F, (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) y alrededor de 0,05 equivalentes de Pd(PPb.3)4 (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) se agregaron a la solución bajo una atmósfera de nitrógeno, y se dejó agitar la mezcla de reacción resultante por alrededor de 2 k a una temperatura de alrededor de 100°C. Luego, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto Piridileno E35(a). El Compuesto Piridileno E35(a) se purificó usando cromatografía preparativa en capa delgada con una fase móvil de 1 : 1 etil acetato :hexano para proporcionar el Compuesto Piridileno E35(a) como un sólido blanquecino (rendimiento 47%).
La identidad del Compuesto Piridileno E35(a) se confirmó usando ? NMR.
Compuesto E35(a): ¾ NMR (CDC13) d: 10,000 (s, 1H); 8,807 (s, 1H); 8,596 (d, 1H); 8,389 (d, 1H); 8,094 (dd, 1H); 7,732 (d, 2H); 7,654 (d, 1H); 7,421 (d, 2H); 7,279 (m, 1H + CDC13); 2,418 (s, 3H); 1,341 (s, 9H).
EJEMPLO 2: SÍNTESIS DEL COMPUESTO PIRIDILENO E35(b) El Compuesto Piridileno E35(b) se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para preparar el Compuesto Piridileno E35(a) en el Ejemplo 1, excepto que se usó 6-ácido cloronicotínico (Compuesto G), mostrado a continuación: G en lugar de 5-bromopiridiira-2-ácido carboxílico (Compuesto B). Se obtuvo 6-ácido cloronicotínico (Compuesto G) hidrolizando 6-ácido cloronicotínico etil éster (comercialmente disponible en Sigma-Aldrich).
El Compuesto Piridileno E35(b) se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 22%).
La identidad del Compuesto Piridileno E35(b) se confirmó usando H NMR.
Compuesto E35(b): ? NMR (CDCI3) d: 9, 167-9, 128 (s, 1H); 8,588-8,546 (d, 1H); 8,322-8,277 (dd, 1H); 8,022-7,972 (d, 1H); 7,929-7,880 (s, 1H); 7,675-7,634 (d, 1H); 7,614-7,556 (d, 1H); 7,453-7,395 (d, 1H); 7,307-7,264 (m, 1H); 2,581-2,536 (s, 3H); 1,607-1,540 (s, 9H).
EJEMPLO 3 : UNIÓN DE COMPUESTOS PIRIDILENOS A mGluRS El siguiente ensayo puede usarse para demostrar que los Compuestos Piridilenos se unen a mGluR5 y modulan su actividad.
Cultivo de células: Los cultivos gliales primarios se preparan a partir de cortezas de embriones de 18 días de Sprague-Dawley. Las cortezas se disecan y luego se disocian mediante trituración. El homogenizado celular resultante se plaquea sobre frascos T 175 pre recubiertos con poli-D-lisina (BIOCOAT, comercialmente disponible en Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco ("DMEM", Ph 7,4), tamponado con 25 mM de HEPES, y se complementa con 15% de suero fetal de ternero ("FCS", comercialmente disponible en Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), y luego se incuba a 37° C y 5% de CO2. Después de 24 horas, se reduce el complemento FCS a 10%. En el sexto día se remueven los oligodentrocitos y microgíia mediante fuertes golpecitos en los costados de los frascos. Al día siguiente de este paso de purificación, los cultivos de astrocitos secundarios se establecen sub-plaqueando en 96 frascos TI 75 pre recubiertos con poli-D-lisina (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/pocilios en DMEM y 10% de FCS. Después de 24 horas, los astrocitos se lavan con medio libre de suero y luega se cultivan en DMEM, sin glutamato, complementado con 0.5% de FCS., 20 mM de HEPES, lOng/mL de factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), 1 mM de piruvato de sodio y IX de penicilina/estreptomicina, pH 7,5, por 3 a 5 días a 37° C y 5% de CO2. El procedimiento permite la expresión del receptor mGluR5 mediante astrocitos, según lo demuestra S. Miller et al, J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensayo: Luego de 3-5 días de la incubación con EGF, los astrocitos se lavan con 127 mM de Nací, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700 mM de NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 5 mM de NaHC03, 8 mM de HEPES, 10 mM de Glucosa, pH 7,4, ("Solución Tampón de Ensayo") y se cargan con la sonda Fluo-4 (comercialmente disponible en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR), usando 0,1 mL de Solución Tampón de Ensayo que contiene Fluo-4 (3mM final). Después de 90 minutos de la carga de tinción, las células se lavan luego dos veces con 0,2 mL de Solución Tampón de Ensayo, y se resuspenden en 0, 1 mL de Solución Tampón de Ensayo. Las placas que contienen los astrocitos se transfieren luego a un lector de Placa por Imagen Fluorométrica ("FLIPR", comercialmente disponible en Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para la evaluación del flujo de movilización de calcio en presencia del glutamato y en presencia o ausencia del antagonista. Luego del monitoreo de fluorescencia por 15 segundos, para establecer una línea basal, las soluciones de DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Piridileno, diluido en la Solución Tampón de Ensayo (0,05 mL de diluciones de 4X para las curvas de competencia), se agregan a la placa de células y se monitorea la fluorescencia por 2 minutos. Se agregan luego, 0,05 mL de una solución de glutamato 4X (agonista) a cada pocilio para proporcionar una concentración final de glutamato en cada pocilio de 10 mM. Luego, la fluorescencia de la placa se monitorea por 60 segundos más después de la adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia se monitorea como una función de tiempo, y los datos se analizan usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a las dosis se ajustan usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC50. En cada experimento, se determina dos veces cada punto de datos.
EJEMPLO 4: ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DEL DOLOR Animales para la prueba: En cada experimento se usan ratas que pesan entre 200-260 g al comienzo del experimento. Las ratas se agrupan en jaulas y tienen libre acceso a la comida y agua en todo momento, excepto previo a la administración oral de un Compuesto Piridileno cuando se retira la comida por 16 horas antes de la dosificación. Un grupo de control sirve de comparación a ratas tratadas con Compuesto Piridileno. Al grupo de control se le administra el vehículo para el Compuesto Piridileno. El volumen de vehículo administrado al grupo de control es igual al volumen de vehículo y Compuesto Piridileno administrado al grupo de prueba.
Dolor agudo: Con el fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piridilenos para el tratamiento o prevención del dolor agudo, se puede usar la prueba de retirada de cola de ratas. Se restringen suavemente las ratas con la mano, y se expone su cola a un foco con calor radiante a una distancia de 5 cm de la cola, usando una unidad de retirada de cola (Modelo 7360, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia). Las Iatencias de retirada de cola se definen como un intervalo entre el principio del estímulo térmico y la retirada de la cola. Los animales que no responden dentro de 20 segundos son retirados de la unidad de retirada de cola, y se Ies asigna a una latencia de retiro de 20 segundos. Las Iatencias de retirada se miden inmediatamente antes (pre-tratamiento) luego de 1, 3 y 5 horas de la administración de un Compuesto Piridileno. Los datos se expresan como Iatencia(s) de retirada de cola y el porcentaje del efecto máximo posible (% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula de la siguiente manera: [ (latencia post administración) - (latencia pre-administración] (latencia pre-administración 20 s) La prueba de retirada de cola se describe en F.E. D'Amour et al, "A Method for Determining Loss of Pain Sensation" J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941).
También puede evaluarse el dolor agudo al medir la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos al determinar el umbral de la retirada de pata ("PWT"), según se describe más adelante.
Dolor Inflamatorio: Con el fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piridilenos para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio, se usó como modelo inflamatorio el adyuvante completo de Freund (FCA). La inflamación inducida por FCA de la pata posterior de la rata está asociada con el desarrollo de la hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción confiable de la acción anti-hiperalgésica de las drogas analgésicas clínicamente útiles (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation, Naunyn-Schiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). Se administra una inyección intraplantar de 50 de 50% de FCA en la pata izquierda posterior de cada animal. Luego de 24 horas de la inyección, se evalúa el animal por respuesta a estímulos mecánicos nocivos al determinar el PWT, según se describe más adelante. Luego, se administra a las ratas una inyección única de 1, 3, 10 o 30 mg/kg de: un Compuesto Piridileno; 30 mg/kg de un control seleccionado de Celebrex, indometacina o naproxeno; o un vehículo. Luego, las respuestas a los estímulos mecánicos nocivos se determinan 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración. El porcentaje reverso de la hiperalgesia para cada animal se define como: [ (PWT post administración) - (PWT pre-administración) ] % Reverso = x 100 [ (PWT línea basal) - (PWT pre-administración) ] Dolor Neuropático: Con el fin de evaluar las acciones de los Compuestos Piridilenos para el tratamiento o prevención del dolor neuropático, se pueden usar tanto el modelo Seltzer como el modelo Chung.
En el modelo Seltzer, se usa el modelo de ligadura parcial del nervio ciático del dolor neuropático para producir hiperalgesia neuropática en las ratas (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury" Pain, 43:205-218 (1990)). La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se afeita el muslo izquierdo de la rata y se expone el nervio ciático en el nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión, y se despeja cuidadosamente de los tejidos conectivos circundantes en un lugar cerca del trocánter que dista apenas del punto en que el nervio semitendinoso de los bíceps posteriores se ramifica del nervio ciático común. Se inserta una sutura de seda de 7-0 en el nervio con una mini aguja curva de corte revertido de 3/8, y se liga fuertemente para que el dorsal de 1/3 a ½ del grosor del nervio se mantenga dentro de la ligadura. Se cierra la herida con uña sutura muscular única (nylon de. 4-0 (Vicr l)) y pegamento tisular Vetbond. Luego de la cirugía, se espolvorea el área de la herida con un polvo antibiótico. Las ratas Sham tratadas se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico, excepto que no se manipula el nervio ciático. Luego de la cirugía, se pesan los animales y se colocan en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Luego, se devuelven los animales a sus jaulas-hogar hasta que comience la prueba de comportamiento. El animal se evalúa en cuanto a respuestas a estímulos mecánicos nocivos al determinar el PWT, según se describe más adelante, previo a la cirugía (línea basal), y luego inmediatamente antes de 1, 3 y 5 horas después de la administración para la pata trasera del animal. El porcentaje reverso de la híperalgesia neuropática se define como: [ (PWT post administración) - (PWT pre-administración) ] % Reverso = x 100 [ (PWT línea basal) - (PWT pre-administración) ] En el modelo Chung, se usa el modelo de ligadura del nervio espinal de dolor neuropático para producir híperalgesia mecánica, híperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La cirugía se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/02. Luego de la inducción de la anestesia, se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan del proceso espinoso a nivel de L4 - S2. El proceso transverso Lé se remueve cuidadosamente con un par de pequeños rongeurs para identificar visualmente los nervios espinales L4 - . El nervio espinoso izquierdo L5 (o L5 y L6) se aisla y se liga fuertemente con hilo de seda. Una hemostasis completa se confirma y se sutura la herida usando suturas no absorbibles, como suturas de nylon o corchetes de acero inoxidable. Las ratas Sham tratadas- se someten a un procedimiento de cirugía idéntico, excepto que no se manipulan el (los) nervio(s) espinal(es). Luego de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s.c) de solución salina o lactato de ringers, se espolvorea el área de la herida con un polvo antibiótico, y se mantienen en una almohadilla tibia hasta que se recuperen de la anestesia. Luego, se devuelven los animales a sus jaulas-hogar hasta que comience la prueba de comportamiento. Los animales se evalúan en cuanto a respuestas a estímulos mecánicos nocivos, al determinar el PWT, según se describe más adelante, previo a la cirugía (línea basal), luego inmediatamente antes de 1, 3 y 5 horas después de la administración de un Compuesto Piridileno para la pata trasera izquierda del animal. Los animales también pueden evaluarse en cuanto a respuesta a estímulos térmicos nocivos o en cuanto a alodinia táctil, según se describe más adelante. El modelo Chung para dolor neuropático se describe en S. H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat" Pain 50(3):355-363 (1992).
Respuesta a Estímulos Mecánicos como una Evaluación de la Hiperalgesia Mecánica: El ensayo de presión en la pata puede usarse para evaluar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, los umbrales de retiro de pata posterior (PWT) a un estímulo mecánico nocivo se determinaron usando un analgesímetro (Modelo 7200, comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia), según se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. And Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede aplicarse a la pata posterior se establece en 250 g, y el punto final se toma como un retiro completo de la pata, El PWT se determina una vez para cada rata en cada punto de tiempo; sólo se prueba la pata (ipsilateral) afectada.
Respuesta a Estímulos Térmicos como una Evaluación de Hiperalgesia Térmica: La prueba del plantar puede usarse para evaluar la hiperalgesia térmica. Para esta prueba, las latencias de retiro de pata posterior a estímulos térmicos nocivos se determinan usando un aparato para pruebas del plantar (comercialmente disponible en Ugo Basile de Italia), siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia" Pain, 32(1)77-88 (1988). El tiempo máximo de exposición se establece en 32 segundos, para evitar la lesión del tejido, y cualquier retiro de pata directo de la fuente de calor se toma como el punto final. Se determinan y se promedian 3 latencias en cada punto de tiempo. Sólo se prueba la pata (ípsilateral) afectada.
Evaluación de Alodinia Táctil: Con el fin de evaluar la alodinia táctil, se colocan las ratas en compartimientos plexiglass transparentes, con un piso de malla de alambre, y se les permite aclimatar por un periodo de al menos 15 minutos. Luego de la aclimatación, una serie de monofílamentos von Frey se presentan en la superficie plantar de la pata (operada) izquierda de cada rata. La serie de monofílamentos von Frey consta de seis monofílamentos de diámetros en aumento, presentando primero la fibra con el menor diámetro. Se realizan 5 pruebas con cada filamento, y cada prueba se realiza cada 2 minutos, aproximadamente. Cada presentación dura un periodo de 4-8 segundos o hasta que se observe un comportamiento de retiro nociceptivo. Se consideran respuestas nociceptivas de comportamiento si la rata retrocede, retira la pata o la lame.
EJEMPLO 5: ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE LA ANSIEDAD La prueba de laberinto elevado en cruz o prueba de enterramiento defensivo condicionado pueden usarse para evaluar la actividad ansiolítica de los Compuestos Piridilenos en ratas o ratones.
Prueba de Laberinto Elevado en Cruz: La prueba de laberinto elevado en cruz consta de una plataforma con 4 brazos, dos abiertos y dos cerrados (50x10x50 cm interior, con techo abierto). Las ratas (o ratones) se colocan en el centro de la plataforma, en el cruce de los 4 brazos, mirando hacia uno de los brazos cerrados. Se registra el tiempo en que pasan en los brazos abiertos versus los brazos cerrados y el número de entradas a los brazos abiertos durante el periodo de prueba. Esta prueba se realiza previo a la administración de la droga y, nuevamente, luego de la administración de la droga. Los resultados se expresan como el tiempo promedio que pasan en los brazos abiertos y el número promedio de entradas a los brazos abiertos, Las drogas ansiolíticas conocidas aumentan tanto el tiempo que pasan en los brazos abiertos como el número de entradas en los brazos abiertos. La prueba de laberinto elevado en cruz se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 9:(2):203-222 (1985). Prueba de Enterramiento Defensivo Condicionado: El aparato de prueba para la prueba de enterramiento defensivo condicionado consta de una caja plexiglass que mide 40x30x40, cubierta en forma pareja con aproximadamente 5 cm de material de cama (mullido de paja para animales absorbente de olores) con un pequeño agujero en una extremidad, a través del cual se inserta una sonda de shock (6,5 cm de largo y 0,5 cm de diámetro). La sonda de shock plexiglass se envuelve en espiral con dos cables de cobre, a través de los cuales se administra corriente eléctrica; la corriente se fija a 2 mA. Las ratas se aclimatan al aparato de prueba por 30 minutos en cuatro días consecutivos, sin la sonda de shock en la caja. En el día de la prueba, se colocan las ratas en un rincón de la cámara de prueba, luego de la administración de la droga. No se electrifica la sonda hasta que la rata la toque con su hocico o con sus patas delanteras, momento en que la rata recibe un breve shock de 2 mA. El periodo de prueba de 15 minutos empieza una vez que la rata recibe su primer shock, y la sonda permanece electrificada por el resto del periodo de prueba. El shock provoca un comportamiento de enterramiento en la rata.
Luego del primer shock, se mide el tiempo que la rata pasa lanzando el material de cama hacia o sobre la sonda con su hocico o con sus patas delanteras (comportamiento de enterramiento) así como el número de shocks inducidos por contacto que la rata recibe a través de la sonda. Las drogas ansiolíticas conocidas reducen la cantidad de comportamiento de enterramiento. Adicionalmente, se registra un índice de la reactividad de la rata para cada shock en una escala de 4 puntos. El tiempo total que la rata permanece inmóvil durante los 15 minutos del periodo de prueba se usa como un índice de actividad general. La prueba de enterramiento defensivo condicionado está descrita en D. Treit, 1985, supra.
EJEMPLO 6 : ENSAYOS IN VIVO PARA LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE UN DESORDEN ADICTIVO La prueba de preferencia de lugar condicionada o prueba de auto administración de droga puede usarse para evaluar la habilidad de los Compuestos Piridilenos para atenuar las propiedades de recompensa de las conocidas drogas de abuso.
Prueba de Preferencia de Lugar Condicionada: El aparato para la prueba de preferencia de lugar condicionada consta de dos grandes compartimientos (45 x 45 x 30 cm) hechos de madera, con una pared frontal plexiglass. Estos dos compartimientos grandes son notoriamente distintos. Las puertas de la parte posterior de cada compartimiento grande conducen a una caja más pequeña (36 x 18 x 20 cm) hecha de madera, pintada gris, con un techo de malla de alambre. Los dos compartimientos grandes difieren en términos de sombra (blanco versus negro), nivel de iluminación (la puerta plexiglass del compartimiento blanco está cubierta con papel aluminio, excepto por una ventana de 7 x 7 cm), textura (el compartimiento blanco tiene como piso una tabla de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve agujeros de 5 cm de diámetro igualmente espaciados, y la negra tiene piso de malla de alambre), y pistas olfativas (salina en el compartimiento blanco y 1 mL de ácido acético al 10% en el compartimiento negro). Durante los días de aclimatación y de prueba, las puertas hacia la caja pequeña permanecen abiertas, proporcionando a la rata libre acceso a ambos compartimientos grandes.
La primera sesión, cuando se coloca la rata en el aparato, es una sesión de aclimatación, y las entradas al compartimiento gris más pequeño permanecen abiertas, proporcionando a la rata libre acceso a ambos compartimientos grandes. Durante la aclimatación, generalmente, las ratas no muestran preferencia por ningún compartimiento. Luego de la aclimatación, se dan a las ratas 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas se dividen en 4 grupos: pre-tratamiento con vehículo + vehículo (grupo de control), pre-tratamiento con Compuesto Piridileno + vehículo, pre-tratamiento con vehículo + morfina, pre-tratamiento con Compuesto Piridileno + morfina. Durante cada sesión de condicionamiento, se le inyecta a la rata una de las combinaciones de droga, y es confinada a un compartimiento por 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento vehículo + vehículo, y es confinada al otro compartimiento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que constan de 3 combinaciones de droga-compartimiento y 3 adecuaciones de compartimiento-vehículo. El orden de las inyecciones y de las adecuaciones droga-compartimiento se equilibran dentro de los grupos. En el día de la prueba, se le inyecta a la rata, antes de la prueba (30 minutos a 1 hora), ya sea morfina o vehículo, y se coloca la rata en el aparato. Las puertas del compartimiento gris permanecen abiertas, y se deja que la rata explore el aparato completo por 20 minutos. Se registra el tiempo que la rata pasa en cada compartimiento. Las conocidas drogas de abuso aumentan el tiempo que la rata pasa en el compartimiento adecuado con la droga durante la sesión de prueba. Si el Compuesto Piridileno bloquea la adquisición de preferencia de lugar condicionada con morfina (recompensa), no habrá ninguna diferencia en el tiempo que la rata pasa en cada lado en ratas pre-tratadas con un Compuesto Piridileno, y el grupo no será diferente del grupo de ratas que recibió vehículo + vehículo en ambos compartimientos. Los datos se analizarán como el tiempo que las ratas pasaron en cada compartimiento (adecuado a combinación de droga versus adecuado a vehículo). Generalmente, el experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto Piridileno.
Prueba de Auto Administración de Droga: El aparato para la prueba de auto administración de droga es una cámara condicionadora operativa estándar, comercialmente disponible. Antes de que empiecen las pruebas con droga, las ratas se entrenan para que presionen una palanca con el fin recibir una recompensa de comida. Después de lograr un comportamiento estable de presión de palanca, se hace la prueba con presión de palanca para recompensa de droga. A las ratas se les implantan catéteres yugulares fijos para la administración intravenosa de compuestos, y se deja que se recuperen por 7 días antes de que empiece el entrenamiento. Las sesiones experimentales se realizan diariamente por 5 días en sesiones de 3 horas. Se entrenan las ratas para que se auto administren una droga de abuso conocida, como la morfina. Luego, se les presenta a las ratas dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". La presión sobre la palanca activa resulta en infusión de droga en un programa de razón fija 1 (FR1) (es decir, una presión sobre la palanca da una infusión), seguida de un periodo de intervalo de 20 segundos (señalado por la iluminación de una luz sobre las palancas). La presión sobre la palanca inactiva resulta en infusión de excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabilice dentro de ± 10% por sesión. Luego, se usan las ratas entrenadas para evaluar el efecto del pre- tratamiento con Compuestos Piridilenos en la auto administración de droga. En el día de la prueba, las ratas son pre-tratadas con un Compuesto Piridileno o excipiente, y entonces se permite que se auto administren la droga como de costumbre. Si el Compuesto Piridileno bloquea los efectos de recompensa de morfina, las ratas pre- tratadas con el Compuesto Piridileno mostrarán un índice inferior de respuesta comparado con su índice previo de respuesta, y comparado con las ratas pre-tratadas con excipientes. Los datos se analizan como el cambio en el número de infusiones de droga por sesión de prueba (número de infusiones durante la sesión de prueba - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento).
EJEMPLO 7: ENSAYO FUNCIONAL PARA CARACTERIZAR LAS PROPIEDADES ANTAGONISTAS DE mGluRl Los ensayos funcionales para la caracterización de las propiedades antagonistas de mGluRl son conocidos en el arte. Por ejemplo, puede usarse el procedimiento descrito a continuación.
Una línea celular mGluRl de rata CHO se genera usando ADNc que codifica el receptor mGluRl de la rata (M. Masu y S. Nakanishi, Nature 349:760-765 (1991)). El ADNc que codifica el receptor mGluRl de la rata puede obtenerse con, por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
Se plaquean 40.000 células/pocilio de mGluRl de ratas CHO en una placa COSTAR 3409 de 96 pocilios, negra, con base transparente, de cultivo tisular tratada (comercialmente disponible en Fisher Scientific of Chicago, IL), y se incuban en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM), pH 7,4) complementado con glutamina, 10% de FBS, 1% de Pen/Estrep y 500 g mL de Geneticina por alrededor de 12 horas. Las células de mGluRl de ratas CHO se lavan y se tratan entonces con medio Optirnem (comercialmente disponible en Invitrogen, Carlsbad, CA), y se incuban por un periodo que varía de 1 a 4 horas antes de cargar las células con tinción Fluo-4. Luego de la incubación, las placas de células se lavan con una solución tampón de carga (127 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de MgCl2, 700µ?, NaH2P04, 2 mM de CaCl2, 5 mM de NaHCC>3, 8 mM de HEPES y 10 mM de glucosa, pH 7,4), y se incuban con 3µ? de Fluo-4 en 0,1 mL de solución tampón de carga por 90 minutos. Luego, se lavan las células dos veces con 0,2 mL de solución tampón de carga, se resuspenden en 0,1 mL de solución tampón de carga, y se transfieren a un FLIPR para la medición de flujo de movilización de calcio en presencia del glutamato y en presencia o ausencia de un Compuesto Piridileno.
Con el fin de medir el flujo de movilización de calcio, se monitorea la fluorescencia por alrededor de 15 segundos para establecer una línea basal, y se agregan las soluciones DMSO que contienen varias concentraciones de un Compuesto Piridileno, que varían desde alrededor de 50 µ? hasta alrededor de 0,8 nM diluido en solución tampón de carga (0,05 mL de una dilución 4X), a la placa de células, y se monitorea la fluorescencia por alrededor de 2 minutos. Luego, se agregan 0,05mL de una solución de glutamato 4X (agonista) a cada pocilio, para proporcionar una concentración final de glutamato de 10 µ? en cada pocilio, y se monitorea la fluorescencia por alrededor de 1 minuto más. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1%. En cada experimento, se monitorea la fluorescencia como una función de tiempo, y se analizan los datos usando una regresión no lineal para determinar el valor de IC50. En cada experimento, el punto de datos se determina dos veces. 5.8 EJEMPLO 8: UNIÓN DE COMPUESTOS PIRIDILENOS A VRl Los métodos para ensayar compuestos capaces de inhibir el VRl son conocidos por personas con habilidad en el arte, por ejemplo, aquellos métodos expuestos en la Patente Estadounidense No. 6.239,267 de Duckworth et al:, Patente Estadounidense No. 6.406.908 de Mclntyre et al., o Patente Estadounidense No. 6.335.180 de Julios et al.
Unión del Compuesto E35(a1 a VRl: Protocolo de Ensayo Clonación de VRl Humano; Se usó RNA de Médula Espinal Humana (comercialmente disponible en Clontech). La transcripción reversa se realizó en 1,0 ig de RNA total, usando Transcriptasa Reversa Tharmoscript (comercialmente disponible en Invitrogen, Carlsbad, CA) y partidores oligo dT, según se detalla en su descripción del producto. Las reacciones de la transcripción reversa se incubaron a 55°C por 1 hora, inactivadas por calor a 85°C por 5 minutos, y tratadas con RNasa H a 37°C por 20 minutos.
La secuencia de ADNc del VRl humano se obtuvo mediante la comparación de la secuencia genómica humana, previo a la anotación, con la secuencia de ratas publicada. Las secuencias intráneas se removieron y las secuencias exónicas flanqueantes se unieron para generar el ADNc hipotético humano. Los partidores que flanquean la región codificadora del VRl humano se diseñaron de la siguiente manera: partidor directo, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; y partidor reverso GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
El PCR de VRl se realizó en la décima parte de la mezcla de reacción de transcripción Reversa, usando Polimerasa Templada de Larga Expansión y Solución Tampón de Expansión 2 en un volumen final de 50 µ? de acuerdo con las instrucciones del fabricante. (Roche Applied Sciences, Indianápolis, IN). Luego de la desnaturalización a 94°C por 2 minutos, se realizó la amplificación del PCR por 25 ciclos a 94°C por 15 segundos, 58°C por 30 segundos y 68°C por 3 minutos, seguida de una incubación final a 72°C por 7 minutos para completar la amplificación. Un producto de PCR de ~ 2,8 kb se aisló usando un gel de agarosa al 1,0%, gel Tris-acetato que contiene 1,6 µ^t?? de violeta cristal, y se purificó con un S.N.A.P. El Kit de Purificación de Gel libre de UV (comercialmente disponible en Invitrogen). El producto PCR de VR1 se clonó con el vector pIND/V5-His-TOPO (comercialmente disponible en Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las preparaciones de ADN, digestiones con enzimas de restricción y secuencia preliminar de ADN se realizaron de acuerdo con los protocolos estándares. El secuenciamiento del largo total confirmó la identidad del VR1 humano.
Generación de Lineas de Células Inducibles: A menos que se indique lo contrario, los reactivos de cultivo celular se compraron en Life Technologies de Rockville, MD. Las células HEK293-EcR que expresan el receptor de la ecdisona (comercialmente disponible en Invitrogen) se cultivaron en Medio de Crecimiento (Medio de Eag e Modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero fetal bovino (comercialmente disponible en HYCLONE, Logan, UT), lx de penicilina/estreptomicina, lx de glutamina, lmM de piruvato de sodio y 400 µg/mL de Zeocina (comercialmente disponible en Invitrogen)). Las construcciones de VRl-pIND se transfectaron dentro de la línea celular HEK293-EcR, usando el reactivo de transfección Fugene (comercialmente disponible en Roche Applied Sciences, Basel, Suiza). Luego de 48 horas, las células se transfirieron al Medio de Selección (Medio de Crecimiento que contiene 300 µg/mL de G418 (comercialmente disponible en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas más tarde, colonias individuales resistentes a Zeocin/G418 se aislaron y se expandieron. Con el fin de identificar clones funcionales, se. plaquearon múltiples colonias en placas de 96 pocilios y la expresión se indujo por 48 horas, usando el Medio de Selección, complementado con 5 µ? de ponasterona A ("PonA") (comercialmente disponible en Invitrogen). En el día del ensayo, se cargaron las células con Fluo-4 (una tinción sensible al calcio que está comercialmente disponible en Molecular Probes), y se midió la afluencia de calcio mediado por CAP usando un FLIP , según se describe más adelante. Los clones funcionales se ensayaron nuevamente, se expandieron y se criopreservaron.
Ensayo Basado en pH: Dos días antes de realizar este ensayo, se sembraron las células en placas negras con base transparente de 96 pocilios, recubiertas con poli-D-lisina (comercialmente disponible en Becton-Dickinson) a 75.000 células/pocilios en medios de crecimiento que contienen 5 µ? de PonA, para inducir la expresión. En el día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL lx de Solución Balanceada de Sales Hank (comercialmente disponible en Life Technologies) que contiene 1,6 mM de CaCk y 20 mM de HEPES, pH 7,4 ("solución tampón de lavado"), y se cargaron usando 0, 1 mL de solución tampón de lavado que contiene Fluo-4 (3 µ? de concentración final, comercialmente disponible en Molecular Probes). Luego de 1 hora, se lavaron las células dos veces con 0,2 mL de solución tampón de lavado, y se resuspendieron en 0,05 mL lx de Solución Balanceada de Sales de Hank que contiene 3,5 mM de CaCl2 y 10 mM de Citrato, pH 7,4 ("solución tampón de ensayo"). Las placas se transfirieron a un FLEPR para ensayo. El Compuesto E35(a) se diluyó en solución tampón de ensayo, .y 50 mL de la solución resultante se agregaron a las placas de células, y se monitoreó la solución por dos minutos. La concentración final del Compuesto E35(a) varió de alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µ?. La solución tampón agonista (la solución tampón de lavado se tituló con 1N de HC1 para proporcionar una solución que tiene un pH de 5,5 cuando se mezcla 1:1 con solución tampón de ensayo) (0,1 mL) se agregó entonces a cada pocilio, y las placas se incubaron por 1 minuto más. Los datos se recolectaron durante todo el curso de tiempo, y se analizaron usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto E35(a) tuvo un IC50 de 825,5 ± 247,8 nM (n = 4) cuando se ensayó de acuerdo con este protocolo.
Ensayo Basado en Capsaicina: Dos días antes de realizar este ensayo, las células se sembraron en placas negras con base transparente de 96 pocilios, recubiertas con poli-D-lisina (50.000 células/pocilios) en medios de crecimiento que contienen 5 µ? de PonA para inducir la expresión. En el día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL lx de Solución Balanceada de Sales de Hank que contiene 1 mM de CaCl2 y 20 mM de HEPES, pH 7,4, y las células se cargaron usando 0,1 de solución tampón de lavado que contiene Fluo-4 (3 µ? final). Luego de 1 hora, las células se lavaron dos veces con 0,2 mL de solución tampón de lavado, y se resuspendieron en 0,1 mL de solución tampón de lavado. Las placas se transfirieron a un FLIPR para ensayo. Se agregaron 50 iL de Compuesto E35(a), diluidos con solución tampón de ensayo, a las placas de células, y se incubaron por 2 minutos. La concentración final de Compuesto E35(a) varió de alrededor de 50 pM a alrededor de 3 µ?. El VR1 humano se activó mediante la adición de 50 de capsaicina (400 nM), y las placas se incubaron por 3 minutos más. Los datos se recolectaron durante todo el curso de tiempo, y se analizaron usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto E35(a) tuvo un IC50 de 65,5 ± 17,3 nM (n = 3) cuando se ensayó de acuerdo con este protocolo.
Los resultados del ensayo basado en pH y el ensayo basado en capsaicina demuestran que el Compuesto E35(a), un Compuesto Piridileno ilustrativo, se une a la actividad del VR1 humano y la modula y, por consiguiente, es útil para tratar o prevenir el dolor, IU, una úlcera, IBD o IBS en un animal.
El ámbito de la presente invención no se limitará por las formulaciones específicas expuestas en los ejemplos destinados a ilustrar los pocos aspectos de la invención, y cualquier formulación que sea funcionalmente equivalente estará dentro del ámbito de esta invención. Efectivamente, varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente, se harán obvias a aquellas personas con habilidad en el arte, y están destinadas a incluirse en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
Se han citado muchas referencias, cuya exposición se incorpora en su totalidad en la presente por referencia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O o S; Ri es -halo, -C¾, -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo); cada 2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN, o -N02; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenü, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(Cs-Ci4)bicicloalquil, -(C8-Ci4)tricicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenil, -(C8-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos Réi cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02 o -NH2; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Cio)alquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bícicloalquil, -(C5-Cio)cicloalquenil, -( s-C^bicicloalquenil, (Cs-C^tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -nañil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos Re; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada Re es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-Ce)alquenil, -(C2-Ce)alquinil, -(C3C8)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(haIo)2) -C¾(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(Ci-Ce)alquil, -(C2~C6)alquenil, -(C2- C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o CH2(halo); cada Rg es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -C(halo)3, -CH(halo)2) -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada Rn es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, (C3-Cg)cicloalqml, -(C5-Cg)cicloalquenil, -fenil, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02) -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; m es un entero que varía de 0 a 3; n es un entero que varía de 0 a 3; o es un entero que varía de 0 a 4; p es un entero que varía de 0 a 2; q es un entero que varía de 0 a 6; r es un entero que varía de 0 a 5; y s es un entero que varía de 0 a 4. 2. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; y Ri es -C¾. 3. El compuesto según la Reivindicación 2, CARACTERIZADO porque: m es 0; n es 0; r es 1; y R8 es -(Ci-C6)alquil o -CF3. 4. El compuesto según la Reivindicación 3, CARACTERIZADO porque -( -C6)alquil es un grupo tert-bvAü, siendo el grupo tert-butil preferentemente sustituido en la para -posición de A^. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; Ri es -C¾, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; n es 0; (Rs)a es -H; y (R8)b es -H, -CH3, -CF3, -OCH2CH3, íert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 6. El compuesto según la Reivindicación 5, CARACTERIZADO porque Ri es -CH3, -CF3 o -Cl y (R8)b es -Cl, -F, -CF3 o tert-buúl 7. El compuesto de Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O o S; Ri es -halo, -CH3, -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo); cada R.2 es independientemente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN o -N02; (b) -(Ci-Cio)aIquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-CI0)aIquinil, -(C3-Cio)cicloalquil, -(C8-Ci4)bicicloalquil, -(Cg-Ci4)tricicloalquil, -(Cs-Cio)cicloalquenil, -(C8-Ci4)bicicloalquenü, -(C8-Ci4)tricicloalqueniÍ, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos 5; o (c) -fenil, -nañil, -(Ci4)aril or -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno más grupos ; cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -N02 o -NH2; (b) -(Ci-Cio)alquil, -(C2-Cio)alquenil, -(C2-Ci0)alquinil, -(C3-Ci0)cicloalquil, -(Cg-Cu)bicicloalquil, -(Cg-Ci4)tricicloalquil, -(Cs-Cio)cicloalquenil, -(C8- Ci4)bicicloalquenil, (Cs-Ci4)tricicloalquenil, -heterociclo de (3 a 7 miembros) o - bicicloheterociclo de (7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril o -heteroaril de (5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido por uño o más grupos Re; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(Ci-C6)alquil, -(C2-C<¡)alquenil, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7) -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada R es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2-C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(Cs-Cg)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, N(R7)2) -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada R7 es independientemente -H, -(G-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C -C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -heterociclo de (3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o CH2(halo); cada Rg es independientemente -(Ci-C6)alquil, -(C2-C6)alquenil, -(C2- C6)alquinil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C5-C8)cicloalquenil, -fenil, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2) -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada Ra es independientemente -(G-C6)alquil, -(C2-Ce)alquenil, -(C2-C6)alquinil, (C3-Cs)cicloalquil, -(C5-Cs)cicloalquenil, -fenil, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2; -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7 o -S(0)2R7; cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; m es un entero que varía de 0 a 3; n es un entero que varía de 0 a 3; o es un entero que varía de 0 a 4; p es un entero que varía de 0 a 2; q es un entero que varía de 0 a 6; r es un entero que varía de 0 a 5; y s es un entero que varía de 0 a 4. 8. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: X es O; y Ri es -CH3. 9. El compuesto según la Reivindicación 8, CARACTERIZADO porque: m es 0; n es 0; r es 1 ; y R8 es -(Ci-C6)alquil o -CF3. 10. El compuesto según la Reivindicación 9, CARACTERIZADO porque -(Ci-C6)alquil es un grupo íert-butil, siendo el grupo tert-butil preferentemente sustituido en la />ara-posición de ?t2. 11. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Axi es Ar2 es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; n es 0; (R8)b es -H, -CH3, -CF3, -OCH2CH3, tert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 12. El compuesto según la Reivindicación 11, CARACTERIZADO porque Ri es CH3, -CF3 o -Cl y (R8)b es -Cl, -F, CF3 o tert-butil. 13. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Arj es 14. El compuesto según la Reivindicación 13, CARACTERIZADO porque: m es 0; p es 0; r es 1; y R8 es -(Ci-C6)alquil o CF3. 15. El compuesto según la Reivindicación 14, CARACTERIZADO porque -(d-Ce)alquil es un grupo tert-butU, siendo el grupo ter/-butil preferentemente sustituido en la />ízr -posición de Ar2. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; R[ es -CH3) -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; p es 0; (R8)b es -H, -CH3, -CF3, -OCH2CH3, ferí-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 17. El compuesto según la Reivindicación 16, CARACTERIZADO porque Ri es CH3, -CF3 o Cl y (R8)b es -Cl, -F, -CF3 o íerí-butil. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Aii es A12 es X es O; y Ri es -CH3, El compuesto según la Reivindicación 18, CARACTERIZADO porque: m es 0; p es 0; r es 1; y R8 es -(Ci-C6)alquil o -CF3. 20. ? compuesto según la Reivindicación 19, CARACTERIZADO porque -(Cr C6)alquil es un grupo fórt-butil, siendo el grupo tert-butil preferentemente sustituido en la para-posición de ?t2. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Ari es A12 es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; p es 0; (R8)a es -H; y (Re)b es -H, -CH3, -CF3, -OCH2CH3, tert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 22. El compuesto según la Reivindicación 21, CARACTERIZADO porque Ri es -CH3, -CF3 o -Cl y (R8)b es -Cl, -F, -CF3 o íert-butil. 23. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; y Ri es -CH3. El compuesto según la Reivindicación 23, CARACTERIZADO porque: m es 0; p es 0; r es 1; y R8 es -(Ci-C6)alquil o CF3. 25. El compuesto según la Reivindicación 24, CARACTERIZADO porque el grupo -(Ci-C6)alquil es un grupo fert-butil, siendo el grupo tert-butil preferentemente sustituido en la para-posición de Ar2. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; p es 0; (R8)a es -H; y (Re)b es -H, -CH3) -CF3, -OCH2CH3, tert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 27. El compuesto según la Reivindicación 26, CARACTERIZADO porque i es -CH3, -CF3 o -Cl y (R8)b es Cl, -F, -CF3 o -tert-butil. 28. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; y Ri es -CH3. El compuesto según la Reivindicación 28, CARACTERIZADO porque: m es 0; p es 0; r es 1; y R8 es -(C1-C6)alquil o -CF3. 30. El compuesto según la Reivindicación 29, CARACTERIZADO porque -(d-C6)alquil es un grupo íerí-butil, siendo el grupo íerí-butil preferentemente sustituido en la para-posición de Ar2. 31. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: AT2 es X es O; Ri es -C¾, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; p es 0; (R8)a es -H; y (Rs)b es -H, -CH3, -CF3, -OCH2C¾, to -butil, -Cl, -Br, -I o -F. 32. El compuesto según la Reivindicación 31, CARACTERIZADO porque Ri es -CH3, -CF3 o -Cl y (Rg)b es -Cl, -F, CF3 o ter/-butil. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Axi es Ar2 es X es O; y Ri es -CH3. 34. El compuesto según la Reivindicación 33, CARACTERIZADO porque: m es 0; p es 0; r es 1; y s es -(Ci-Cs)alquil o CF3. 35. El compuesto según la Reivindicación 34, CARACTERIZADO porque -(Ci-Ce)alquil es un grupo siendo el grupo íer/-butil preferentemente sustituido en la ¿wa-posición de Ar2. 36. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ar2 es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; p es 0; (R8)a es -H; y (R8)b es -H, -CH3, -CF3) -OCH2CH3, (ert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 37. El compuesto según la Reivindicación 36, CARACTERIZADO porque Ri es -CH3, -CF3 o -Cl y (Rjj)b es -Cl, -F, -CF3 o tert-butil El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; y Ri es -CH3. 39. El compuesto según la Reivindicación 38, CARACTERIZADO porque: m es 0; p es 0; r es 1; y Rs es -(Ci-C6)alquil o CF3. 40. El compuesto según la Reivindicación 39, CARACTERIZADO porque -(Cr C6)alquil es un grupo tórí-butil, siendo el grupo íerí-butil preferentemente sustituido en la para-posición de A¾. 41. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: A¾ es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; p es 0; (R8)a es -H; y (R8)„ es -H, -CH3, -CF3, -OCH2CH3, tert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 42. El compuesto según la Reivindicación 41, CARACTERIZADO porque R¡ es - CH3, -CF3 o -Cl y (R8)b es -Cl, -F, -CF3 o -tert-buúl El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ai'i es X es O; y Ri es -CH3. 44. El compuesto según la Reivindicación 43, CARACTERIZADO porque: m es 0; r es 1; y R8 es -(Ci-C6)alquil o -CF3. 45. El compuesto según la Reivindicación 44, CARACTERIZADO porque -(Ci- Ceíalquil es un grupo tert-butil, siendo el grupo tert-buúl preferentemente sustituido en la para-posición de ?t2. 46. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; (Re), es -H; y (R8)b es -H, -C¾, -CF3, -OCH2CH3, tert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 47. El compuesto según la Reivindicación 46, CARACTERIZADO porque i es -CH3, -CF3 o -Cl y (R8)b es -Cl, -F, -CF3 o tert-butil. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Ar2 es X es O; y Ri es -C¾. 49. El compuesto según la Reivindicación 48, CARACTERIZADO porque: m es 0; r es 1; y R8 es -(d-C6)alquil o -CF3. 50. El compuesto según la Reivindicación 49, CARACTERIZADO porque -(Ci-C6)alquil es un grupo terí-butil, siendo el grupo tert-butil preferentemente sustituido en la ^ara-posición de Ar2. El compuesto según la Reivindicación 7, CARACTERIZADO porque: Ari es Ar2 es X es O; Ri es -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -I o -F; m es 0; (R8)a es -H; y (R8)b es -H, -CH3, -CF3, -OCH2CH3, fert-butil, -Cl, -Br, -I o -F. 52. El compuesto según la Reivindicación 1, CARACTERIZADO porque Ri es -CH3, -CF3 o -Cl y (R«)b es -Cl, -F, -CF3 o tert-butil. 53. Una composición CARACTERIZADA porque comprende el compuesto de la Reivindicación 1 o 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 54. El uso de una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo CARACTERIZADO porque sirve para la elaboración de un medicamento para tratar el dolor, incontinencia urinaria, úlcera, síndrome del intestino irritable o la enfermedad del intestino inflamado en un animal. 55. Un método CARACTERIZADO porque sirve para inhibir la función VRl en una célula, que comprende contactar una célula capaz de expresar VRl con una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. Un kit CARACTERIZADO porque comprende un contenedor que contiene una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57. Un método CARACTERIZADO porque sirve para preparar una composición, que comprende el paso de mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 o 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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