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MXPA06002929A - Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes inmuno-inflamatorios. - Google Patents

Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes inmuno-inflamatorios.

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MXPA06002929A
MXPA06002929A MXPA06002929A MXPA06002929A MXPA06002929A MX PA06002929 A MXPA06002929 A MX PA06002929A MX PA06002929 A MXPA06002929 A MX PA06002929A MX PA06002929 A MXPA06002929 A MX PA06002929A MX PA06002929 A MXPA06002929 A MX PA06002929A
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MX
Mexico
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analogue
histamine
composition
patient
analog
Prior art date
Application number
MXPA06002929A
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English (en)
Inventor
Michael S Slavonic
Original Assignee
Combinatorx Inc
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Publication date
Application filed by Combinatorx Inc filed Critical Combinatorx Inc
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Abstract

La invencion se refiere a un metodo para tratar a un paciente diagnosticado con, o en riesgo de desarrollar, un desorden inmuno-inflamatorio, administrado al paciente una anti-histamina, ya sea sola o en combinacion con uno o mas agentes adicionales. La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que contiene una anti-histamina en combinacion con o uno o mas agentes adicionales.

Description

METODOS Y REACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES INFLAMATORIOS Antecedentes de la Invención La invención se refiere al tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios . Las condiciones inmuno-inflamatorias se caracterizan por la activación inapropiada de las defensas inmunes del cuerpo. En lugar de atacar invasores infecciosos, la respuesta inmune apunta y daña a los propios tejidos del cuerpo o tejidos trasplantados. El tejido apuntado por el sistema inmune varia con el desorden. Por ejemplo, en esclerosis múltiple, la respuesta inmune se dirige contra el tejido neuronal, mientras que en la enfermedad de Crohn se apunta al tracto digestivo. Los desórdenes inmuno-inflamatorios afectan a millones de individuos e incluyen condiciones tales como asma, enfermedades inflamatorias intraocu-lares alérgicas, artritis, dermatitis atópica, eczema atópico, diabetes, anemia hemolítica, dermatosis inflamatorias, desórdenes de intestinos o gastro-intestinales inflamatorios (v.gr. , enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) , esclerosis múltiple, miastenia gravis, pruritis/inflamación, psoriasis, artritis reumatoide, cirrosis, y lupus sistémico eritematoso . Los regímenes de tratamiento actuales para desórdenes inmuno-inflamatorios, rechazo de órganos trasplantados, y enfermedad de injerto contra anfitrión típicamente dependen de agentes inmuno-supresores . La efectividad de estos agentes puede variar y su uso frecuentemente se acompaña con efectos secundarios adversos. Así, agentes terapéuticos mejorados y métodos para el tratamiento de condiciones inmuno-inflamatorias se necesitan. Compendio de la Invención La invención se refiere a un método para tratar una enfermedad inmuno-inflamatoria administrando a un paciente que lo necesita ciertas anti-histaminas , ya sea solas o en combinación con cualquiera de varios agentes adicionales. En consecuencia, en un aspecto, la invención se refiere a un método de tratar una enfermedad inmuno-inflamatoria en un paciente que lo necesita administrando al paciente cualquiera de ciertas anti-histaminas en una cantidad y por una duración adecuadas para tratar la enfermedad. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye una anti-histamina y un corticoesteroide . De preferencia, anti-histaminas deseables son bromodifen idramina, clemizola, cíproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, y prometazina, aunque corticoesteroides particularmente deseables son prednisolona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona y diflorasona. La composición puede ser formulada para administración tópica, o para administración sistémica (v.gr., administración oral) . Uno o ambos fármacos pueden estar presentes en la composición en una dosis baja o una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. En otro aspecto, la invención se refiere a un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente administrando al paciente una anti-histamina y un corticoesteroide simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención se refiere a un método de tratar a un paciente diagnosticado o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio administrando al paciente una anti-histamina y un corticoesteroide simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención se refiere a un kit que incluye: (1) una composición que incluye una anti-histamina y un corticoesteroide; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . De manera acorde, en un aspecto, la invención presenta un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad inmuno-inflamatoria mediante administrar al paciente una pirimidopirimi-dina tetra-sustituida en una cantidad y por una duración para tratar al paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente teniendo un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina simultáneamente o dentro de 14 días entre si en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina simult neamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente . En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina y una anti-histamina. Una pirimidopirimidina tetra-sustituida particularmente deseable es dipiridamola . La composición se puede formular para administración tópica o sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una anti-histamina; (ii) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y la anti-histamina a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide. Córtico-esteroides particularmente deseables son prednisolona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpred-nisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona, y diflorasona. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica (v.gr. , administración oral) . Uno o ambos de los medicamentos pueden estar presentes en la composición en una dosis baja o una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un córtico-esteroide ; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno- inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) un córtico-esteroide; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el córtico-esteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast . La composición puede formularse para administración tópica o sistémica . En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidi-na tetra-sustituida e ibudilast simultáneamente o dentro de 14 dias entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente . En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast simult neamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida e ibudilast; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) ibudilast; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el ibudilast a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram. La composición puede formularse para administración tópica o sistémica . En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente . En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y rolipram; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) rolipram; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el rolipram a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico . Anti-depresivos tricíclicos o tetracíclicos particularmente deseables son nortriptilína, amoxapina, y desipramina. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica. En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidí-na tetra-sustituida y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente . En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un anti -depresivo tricíclico o tetracíclico; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida,- (ii) un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el anti-depresivo tricíclico o tetracíclico a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . En otro aspecto, la invención presenta una composición -loque incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un inhibidor de re-captación de serotonina selectivo (SSRI) . SSRIs particularmente deseables son paroxetina, fluoxetina, sertralina, y citalopram. La composición se puede formular para administración tópica o sistémica (v.gr., administración oral). En otro aspecto, la invención presenta un método para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en un paciente mediante administrar al paciente pirimidopirimidina tetra- sustituida y un SSRI simultáneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para disminuir la secreción o producción de citoquina pro-inflamatoria en el paciente. En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio mediante administrar al paciente una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un SSRI simul áneamente o dentro de 14 días entre sí en cantidades suficientes para tratar al paciente. En otro aspecto, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición que incluye una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un SSRI; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; (ii) un SSRI; y (iii) instrucciones para administrar la pirimidopirimidi-na tetra-sustituida y el SS I a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. En una forma de realización particular de cualquiera de los métodos de la invención, la pirimidopirimidina tetra-sustituida y el compuesto compañero se administran dentro de 10 días entre sí, dentro de cinco días entre sí, dentro de veinticuatro horas entre sí, o aun simultáneamente. Los compuestos se pueden formular juntos como una composición sencilla, o pueden formularse y administrarse por separado. Uno o ambos compuestos se pueden administrar en una dosis baja o en una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. Si se desea, la composición, método, o kit puede incluir uno o mas compuestos adicionales (v.gr., un modulador del receptor de gluco-córticoi-de, NSAID, inhibidor de COX-2, DMARD, biológico, xantina, inmuno-modulador de moléculas pequeñas, compuesto anti-colinérgico , agonista del receptor beta, bronquiodilatado , inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, análogo de vitamina D, psoraleno, retinoide, o ácido 5-amino salicílico) . La composición se puede formular, por ejemplo, para administración tópica o administración sistémica. Terapias de combinación de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios en combinación con otros agentes anti-citcquina o agentes que modulan la respuesta inmune para afectar de manera positiva a la enfermedad, tal como agentes que influencian adhesión de células, o biológicos o moléculas pequeñas que bloquean la acción de IL-6, IL-l, IL-2, IL-12, IL-15, o TNFa (v.gr., etanercept, adelimumab, infliximab, o CDP-870) . En este ejemplo (aquel de agentes que bloquean el efecto de TNFOÍ) , la terapia de combinación reduce la producción de citoquinas, etanercept infliximab actúan en la fracción restante de citoquinas inflamatorias, proporcionando tratamiento mejorado. Ejemplos de agentes de moléculas pequeñas que bloquean citoquinas o modulan la respuesta inmune incluyen agentes que inhiben p38 ??? quinasa (v.gr., Doramapimod, SCIO-469, VX-702) , ICE (v.gr., Pralnacasan) y TACE (v.gr., BMS- 561392) . En cualquiera de los métodos, composiciones, y kits de la invención, análogos de ciertos compuestos se pueden emplear en lugar de los propios compuestos . Análogos de pirimidopirimidina tetra-sustituida y otros compuestos se describen en la presente.
Análogos estructurales de un compuesto (v.gr. , ibudilast) o clase de compuesto (v.gr., anti-histaminas) no necesitan tener la misma actividad como el compuesto o clase al cual se relacionan. Así, un análogo de SSRI no neces riamente inhibe la re-captación de serotonina . En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para identificar combinaciones de compuestos útiles para suprimir la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente en necesidad de tal tratamiento, dicho método compren-diendo los pasos de : (a) poner en contacto células in vitro con una combinación de una pirimidopirimidina tetra- sustituida, una anti-histamina, un córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, un anti-depresivo triciclico o tetracíclico, o un SSRI y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación reduce los niveles de citoquina en células sanguíneas para secretar las citoquinas con relación a células puestas en contacto con la pirimidopirimidina tetra-sustituida, anti-histamina, córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, anti-depresivo triciclico o tetracíclico, o SSRI per no puestas en contacto con el compuesto candidato o células puestas en contacto con el compuesto candidato pero no con la pirimidopirimidina tetra-sustituida, anti-histamina, córtico-esteroide, ibudilast, rolipram, antidepresivo triciclico o tetracíclico, o SSRI, donde una reducción de los niveles de citoquina identifica a la combinación como una combinación que es útil para tratar a un paciente en necesidad de tal tratamiento . Por "triciclin" teniendo una de las siguientes formulas (I), (II), (III), o (IV) Por "anti-histamina" se entiende un compuesto que bloquea la acción de histamina. Clases se anti-histaminas incluyen, pero no se limitan a, etanolaminas , etilenodiaminas , fenotiazinas , alquilaminas, piperazinas, y piperidinas . Por "inhibidor de re-captación de serotonina selectivo" o "SSRI" se entiende cualquier miembro de la clase de compuestos que (i) inhibe la captación de serotonina por neuronas del sistema nervioso central, (ii) tienen una constante de inhibición (Ki) de 10 nM o menos, y (ii) una selectividad para serotonina sobre norepinefriña (es decir, la relación de Ki (norepinefriña) a Ki (serotonina) ) de mas de 100. Típicamente, SSRIs se administran en dosis de mas de 10 mg por día cuando se usan como anti-depresivos . SSRIs ejemplares para uso en la invención son fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, y venlafaxina . Por "inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal" o "NsIDI" se entiende cualquier agente no esteroidal que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, liga una inmunofilina, u ocasiona una caída de regulación de la reacción pro-inflamatoria . NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, así como otros agentes (péptidos, fragmentos de péptidos, péptidos modificados químicamente, o miméticos de péptidos) que inhiben la actividad de fosfatasa de calcineurina. NsIDIs también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, los cuales se ligan a una proteína que liga a FK506, F BP-12, y proliferación inducida por antígeno de bloque de células sanguíneas blancas y secreción de citoquina. Por "inmuno-modulador de moléculas pequeñas" se entiende un compuesto no esteroidal, no NsIDI, que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, ocasiona una caída de regulación de la reacción pro-inflamatoria, o de otra manera modula el sistema inmune en una manera independiente de inmunofilina. Inmuno-moduladores de moléculas pequeñas ejemplares son inhibidores de quinase p38 ??? tales como VX 702 (Vértex Pharmaceuticals) , SCIO 469 (Scios) , doramapimod (Boehrin-ger Ingelheim) , RO 30201195 (Roche), y SCIO 323 (Scios), inhibidores de TACE tales como DPC 333 (Bristol Myers Squibb) , inhibidores de ICE tales como pranalcasano (Vértex Pharmaceuticals) , e inhibidores de IMPDH tales como micofenolato (Roche) y merimepodib (Vértex Pharmaceuticals) . Por una "dosis baja" se entiende al menos 5% menos (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, o aun 95%) que la dosis recomendada estándar mas baja de un compuesto particular formulado para una ruta de administración dada para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por ejemplo, una dosis baja de un córtico-esteroide formulado para administración por inhalación diferirá de una dosis baja de córtico-esteroide formulado para administración oral . Por una "dosis alta" se entiende al menos 5% (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, o aun 300%) mas que la dosis recomendada estándar mas alta de un compuesto particular para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por una "dosis moderada" se entiende dosis entre la dosis baja y la dosis alta. Por "tratar" se entiende administrar o prescribir una composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad inmuno-inflamatoria . Por "paciente" se entiende cualquier animal (v.gr., un humano) . Otros animales que se pueden tratar usando los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen caballos, perros, gatos, cerdos, cabras, conejos, hámsteres, monos, cochinillos de Indias, ratas, ratones, lagartos, víboras, ove as, ganado vacuno, peces, y aves. Por "una cantidad suficiente" se entiende la cantidad de un compuesto, en una combinación de la invención, requerida para tratar o prevenir una enfermedad inmuno-inflamatoria en una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para practicar la presente invención para tratamiento terapéutico de condiciones ocasionadas por o contribuyendo a una enfermedad inmuno-inflamatoria varía dependiendo de la manera de administración, la edad, peso corporal, y salud general del paciente. Finalmente, los doctores decidirán la cantidad apropiada y el régimen de dosificación.
Adicionalmente una cantidad efectiva puede ser aquella cantidad de compuesto en la combinación de la invención que es segura y eficaz en el tratamiento de un paciente que tiene la enfermedad inmuno-inflamatoria sobre cada agente solo según se determina y aprueba por una autoridad regulatoria (tal como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . Por "mas efectivo" se entiende que un método, composición, o kit exhibe mayor eficacia, es menos tóxico, mas seguro, mas conveniente, mejor tolerado, o menos costoso, o proporciona mas satisfacción de tratamiento que otro método, composición, o kit con el cual se está comparando. La eficacia se puede medir por un técnico en la materia usando cualquier método que es apropiado para una indicación dada. El término "desorden inmuno-inflamatorio" engloba una variedad de condiciones, incluyendo enfermedades auto-inmunes, enfermedades de piel proliferativas , y dermatosis inflamatorias. Los desórdenes inmuno-inflamatorios resultan en la destrucción de tejido saludable por un proceso inflamatorio, desregulación del sistema inmuno-lógico, y proliferación no deseada de células. Ejemplos de desórdenes inmuno-inflamatorios son acné vulgaris; síndrome de aflicción respiratoria aguda; enfermedad de Addison,-rinitis alérgica; enfermedades inflamatorias intraoculares alérgicas, vasculitis de vasos pequeños asociada con ANCA; espondolitis anquilosante; artritis; asma; arterosclerosis ; dermatitis atópica,- anemia hemolítica auto- inmune; hepatitis auto-inmune ,· enfermedad de Behcet, palsia de Bell; penfigoide bulloso; isquemia cerebral; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; cirrosis; síndrome de Cogan; dermatitis de contacto; COPD; enfermedad dé Crohn; síndrome de Cushing; dermatomiositis; diabetes mellitus; lupus eritematoso discoide; fasciitis eosinofílica; eritema nodosum; dermatitis exfoliativa; fibromial-gia; glomerulosclerosis focal; arteritis de células gigantes; gota; artritis gotosa; enfermedad de injerto contra anfitrión; eczema de mano; púrpura de Henoch-Schonlein; herpes gestationis; hirustismo; cerato-escleritis idiopática; fibrosis pulmonar idiopática; púrpura trombocitopénica idiopática; desórdenes de intestinos o gastrointestinales inflamatorios, dermatosis inflamatorias; liquen plano; lupus nefritis; tragueobronquitis linfomatosa; edema macular; esclerosis múltiple; miastenia gravis; miositis; osteoartritis ; pancreatitis; penfigoide gestationis ; pénfigus vulgaris; poliarteritis nodosa; polimialgia reumática; prurito scroti; pruritis/inflamación, psoriasis; artritis psoriática; artritis reumatoide; policondritis reincidente; rosácea ocasionada por sarcoidosis ; rosácea ocasionada por escleroderma; rosácea ocasionada por síndrome de Sweet; rosácea ocasionada por lupus eritematoso sistémico; rosácea ocasionada por urticaria; rosácea ocasionada con dolor asociado a zóster; sarcoidosis; escleroderma; glomerulosclerosis segmental; síndrome de choque séptico; tendinitis o bursitis de hombro; síndrome de Sjorgen; enfermedad de Still; muerte de células cerebrales inducida por infarto; enfermedad de Sweet; lupus eritematoso sistémico; esclerosis sistémica; arteritis de Takayasu; arteritis temporal; necrolisis epidermal tóxica; tuberculosis; diabetes tipo 1; colitis ulcerativa; uveitis; vasculitis; y granulomatosis de Wegener . "Desórdenes inflamatorios no dérmicos" incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestinos inflamatoria, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. "Desórdenes inflamatorios dérmicos" o "dermatosis inflamatorias" incluyen, por ejemplo, psoriasis, dermatosis neutrofllica febril aguda, eczema (v.gr., eczema asteatótico, eczema dishidrótico, eczema palmoplantar vesicular) , balanitis circunscripta plasmacellularis, balanopostitis, enfermedad de Be cet, eritema anular centrífugo, eritema discrómico perstans, eritema multiforme, granuloma anular, liquen nítido, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, liquen simple crónico, liquen espinoloso, dermatitis numular, pioderma gangrenoso, sarcoidosis, dermatosis pustular subcorneal, urticaria, y dermatosis acantolí-tica transitoria. Por "enfermedad de piel proliferativa" se entiende una enfermedad benigna o maligna que se caracteriza por división de células aceleradas en la epidermis o dermis. Ejemplos de enfermedades de piel proliferativas son psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis no específica, dermatitis de contacto irritante primaria, dermatitis de contacto alérgica, carcinomas de células básales y escuamosas de la piel, ictiosis lamelar, hiperqueratosis epidermolítica, queratosis pre-maligna, acné, y dermatitis seborreica. Como se apreciará por un técnico en la materia, una enfermedad particular, desorden, o condición particular puede caracterizarse como siendo tanto una enfermedad de piel prolife-rativa y una dermatosis inflamatoria. Un ejemplo de tal una enfermedad es psoriasis. Por "liberación sostenida" o "liberación controlada" se entiende que el componente terapéuticamente activo se libera de la formulación a una tasa controlada tal que niveles de sangre terapéuticamente benéficos (pero por debajo de niveles tóxicos) del componente se mantienen sobre un periodo de tiempo extendido variando de v.gr. , alrededor de 12 a alrededor de 24 horas, asi, proporcionando, por ejemplo, una forma de dosis de 12 horas o de 24 horas. En las descripciones genéricas de compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyente es generalmente dado como un rango, v.gr., un grupo alquilo conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo C^., . Referencia a tal un rango se pretende para incluir referencias especificas a grupos que tienen cada uno el número entero de átomos dentro del rango específico. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluye cada uno de Cx, C2, C3, C4, C5, ^6 Y C7. Un heteroalquilo Cx.7/ por ejemplo, incluye de 1 a 7 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos . Otros números de átomos y otros tipos de átomos se pueden indicar en manera simila . Como se usan en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq-" son inclusivos de grupos tanto de cadena recta y de cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir, cicloal-quilo. Grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y de preferencia tienen de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. El grupo alquilo ^y puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo , carboxialquilo, y carboxilo. Alquilos 0_? incluyen, sin limitación, metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; ciclopropilo; ciclopropilmetilo; ciclopropiletilo; n-butilo; iso-butilo; sec -butilo; ter-butilo; ciclobutilo; ciclobutilmetilo; ciclobutiletilo; n-pentilo; ciclopentilo ; ciclopentilmetilo; ciclopentiletilo ; 1-metilbutilo; 2 -metilbutilo ; 3-metilbutilo; 2 , 2 -dimetilpropilo; 1-etilpropilo; 1, 1-dimetilpropilo ; 1,2-dimetilpropilo ; 1-metilpentilo ; 2-metilpentilo ; 3- metilpentilo; 4-metilpentilo; 1 , l-dimetilbutilo; 1 , 2 -dimetilbutilo; 1,3-dimetilbutilo; 2 , 2 -dimetilbutilo; 2 , 3-dimetilbutilo; 3,3-dimetilbutilo; 1- etilbutilo; 2 -etilbutilo ; 1 , 1 , 2-trimetilpropi-lo; 1 , 2 , 2-trimetilpropilo; 1-etil-l-metilpropilo; l-etilo-2-metilpropilo; y ciclohexilo. Por "alquenilo C2.7" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces dobles y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquenilo C2_7 puede opcionalmente tener anillos monocíclicos o policíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene de tres a seis miembros. El grupo alquenilo C2_7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalqui-lo, perfluoroalquilo , amino, aminoalquilo, amino disustituido, araino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquenilos C2-7 incluyen, sin limitación, vinilo; alilo; 2-ciclopropil-l-etenilo; 1-propenilo; l-butenilo 2-butenilo; 3-butenilo; 2 -metil-1-propenilo; 2 -metil -2 -propenilo; 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3 -pentenilo ; 4-pentenilo; 3-metil-l-butenilo; 3-metil-2-butenilo; 3-metil~3-butenilo; 2-metil-l-butenilo; 2-metil-2-butenilo; 2~metil-3-butenilo; 2-etil-2-propenilo; 1-metil-l-butenilo; l-metil-2-butenilo; l-metil-3 -butenilo; 2-metil-2-pentenilo; 3-metil-2-pentenilo; 4-metil-2-pentenilo; 2-metil -3 -pentenilo; 3-metil-3-pentenilo; 4-metil-3- pentenilo; 2-metil- -pentenilo; 3-metil- -pentenilo ; 1 , 2-dimetil-1-propenilo; 1, 2-dimetil-l-butenilo; 1 , 3 -dimetil -l-butenilo; 1, 2-dimetil-2-butenilo; 1, l-dimetil-2-butenilo; 2 , 3 -dimetil -2 -butenilo 2,3-dimetil-3 -butenilo; 1, 3 -dimetil -3 -butenilo; 1, l-dimetil-3-butenilo y 2 , 2 -dimetil -3-butenilo . Por "alquinilo C2_7" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces triples y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquenilo C2_7 puede opcionalmente tener anillos monocíclicos , bicíclicos o tricícli-cos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene de cinco o seis miembros. El grupo alquinilo C2.7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido , amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquinilos C2.7 incluyen, sin limitación, etinilo; 1-propinilo; 2-propinilo; l-butinilo 2-butinilo; 3-butinilo; 1-pentinilo; 2-pentinilo; 3-pentinilo; 4-pentinilo; 5-hexen-l-inilo; 2-hexinilo; 3-hexinilo; 4-hexinilo; 5-hexinilo; l-metil-2-propinilo; 1-metil -2 -butinilo ; l-metil-3-butinilo; 2-metil-3-butinilo; 1, 2-dimetil-3-butinilo; 2 , 2 -dimetil-3 -butinilo; 1-metil-2-pentinilo; 2-metil-3-pentinilo l-metil-4-pentinilo ; 2-metil-4-pentinilo; y 3 -metil-4-pentinilo . Por "heterocíclilo C2.6" se entiende un anillo heterocí-clico monociclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 14 miembros que está parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en N, O, y S e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se fusiona a un anillo de benceno. El grupo eterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalqui-lo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse. El anillo heterocíclico puede unirse covalentemente mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable, v.gr. , un anillo de imidazolinilo puede ligarse en cualquiera de las posiciones de átomo de carbono de anillo o en el átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse . De preferencia cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Los heterociclos incluyen, sin limitación, lH-indazola, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1 , 5 , 2 -ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazola, 4H-quinolizinilo , 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo , benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo , benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazoli-lo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahi-drofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo , lH-indazolilo , indolenilo, indolinilo, indolizinilo , indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fthalazinilo , piperazinilo, piperidinilo, pteridi-nilo, piperidonilo, 4 -piperidonilo , pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazole , piridoimidazole , piridotiazole , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo , carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1 , 4 , 5 , 6-tetra-hidropiridinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo , 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , -tiadiazolilo, tiantlirenilo, tiazolilo, tienilo, tienothiazolilo, tienooxazoli-lo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo , 1, 3 , 4-triazolilo , xantenilo . Heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazoli-lo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo , benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo . Heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridinilo, y tetrazolilo. Por "arilo C6_12" se entiende un grupo aromático que tiene un sistema de anillos comprendido de átomos de carbono con electrones n conjugados (v.gr., fenilo) . El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden opcionalmente incluir anillos monocíclicos , bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene cinco o seis miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alquilo, hidróxido, alcóxido, arilóxido, sulfhidrílo, alquiltio, ariltio, haluro, fluoroalqui-lo, carboxilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalqui-lo, amino monosustituido , amino disustituido, y amino cuaternario . Por "alcarilo C7_14" se entiende un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo, o 3 , 4-diclorofene-tilo) teniendo de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alq-heterociclilo C3.10" se entiende un grupo heterociclico sustituido con alquilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos (v.gr., 3-furanilme-tilo, 2 -furanilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo, o 2-tetrahidro-furanilmetilo) . Por "heteroalquilo C1?7" se entiende un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono además de 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en N, O, S, y P. Heteroalquilos incluyen, sin limitación, aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres. amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos , hidrazonas, iminas, fosfodiésteres , fosforamidatos , sulfonamidas , y disulfuros. Un heteroalquilo puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos , bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene tres a seis miembros. El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquilt o, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxial-quilo, carboxialquilo, y carboxilo. Por "acilo" se entiende una fracción química con la fórmula R-C(O)-, donde R se selecciona de alquilo C1-7J alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2_6, arilo Cs_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3.10, o heteroalquilo C^. Por "alcóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula ~0R, donde R se selecciona de alquilo C-^-,, alquenilo C2.7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3.10, o heteroalquilo Cj.,. Por "arilóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -0R, donde R es un grupo arilo C6_12. Por "amido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -NRR' , donde el átomo de nitrógeno es parte de un enlace Amoxapina La amoxapina es un anti -depresivo tricxclico (TCA) del tipo de dibenzoxapina . Es estructuralmente similar a los TCAs mas antiguos y también comparte similitudes con las fenotiazinas . La acción exacta de los TCAs no ha sido comprendida del todo, pero se cree que uno de los efectos importantes es acrecentar las acciones de norepinefriña y serotonxna bloqueando la re-toma de diversos neuro-transmisores en la membrana neuronal . La amoxapina también comparte alguna similitud con fármacos anti-psicóticos pues bloquea los receptores de dopamina y puede ocasionar disquinesia. La amoxapina también bloquea la re- oma de norepinefriña, similar a la acción de desipramina y maprotilina . Con base en la capacidad de la amoxapina a actuar en concierto con prednisolona para inhibir los niveles de TNFa, un técnico en la materia reconocerá que otros TCAs, así como los análogos estructurales y funcionales de amoxapina, pueden también usarse en combinación con prednisolona (u otro corticoesteroide; ver mas adelante) . Los análogos de amoxapina incluyen, por ejemplo, 8-hidroxiamoxapina, 7 -hidroxiamoxapina, loxapina, succinato de loxapina, hidrocloruro de loxapina, 8 -hidroxiloxa ina, clotiapina, perlapina, fluperlapina, y dibenz(b,f) (1,4) oxazepina, monohidrocloruro de 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazi-nil) . Prednisolona La prednisolona, un corticoesteroide adrenal sintético, tiene propiedades anti- inflamatorias, y se usa en una amplia variedad de condiciones inflamatorias . Es deseable reducir la cantidad de prednisolona administrada debido a que el uso de esteroides a largo plazo puede producir efectos secundarios significativos . La prednisolona es un miembro de la familia corticoes-teroide de los esteroides . Con base en los aspectos estructurales compartidos y el mecanismo aparente de acción entre la familia de los corticoesteroides , un técnico en la materia reconocerá que pueden usarse otros corticoesteroides en combinación con amoxapina o un análogo de amoxapina para tratar desórdenes inflamatorios. Los corticoesteroides incluyen, por ejemplo, dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, beclometasona, dipropionato, monohidrato de dipropionato de beclometasona, pivalato de flumetasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, propionato de clobetasol, desoximeta-sona, fluoximesterona, fluprednisolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de cortisona, acetato de parametasona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de clocortolon , flucinolona, 21-acetato de dexametaso-na, 17-valerato de betametasona, isoflupredona, 9-fluorocortiso-na, 6-hidroxidexametasona, diclorisona, meclorisona, flupredide-no, doxibetasol , halopredona, halometasona, clobetasona, diflucortolona, acetato de isoflupredona, fluorohidroxiandroeste-nodiona, beclometasona, flumetasona, diflorasona, fluocinolona, clobetasol, cortisona, parametasona, clocortolona, ácido libre de 21-hemisuccinato de prednisolona, metasulfobenzoato de predniso-lona, terbutato de prednisolona, y 21-palmitato de acetónido de triamcinolona . Terapia Puede llevarse a cabo una terapia de combinación de acuerdo con la invención sola o en conjunción con otra terapia y puede proveerse en casa, el consultorio del médico, una clínica, un departamento ambulatorio en un hospital, o un hospital. El tratamiento comienza generalmente en un hospital, de modo que el doctor pueda observar estrechamente los efectos de la terapia y realizar cualesquiera ajustes que sean necesarios. La duración de la terapia de combinación depende del tipo de desorden inflamatorio que esté siendo tratado, la edad y la condición del paciente, la etapa y el tipo de enfermedad del paciente, y cómo responde el paciente al tratamiento. De manera adicional, una persona que tiene un riesgo mayor de desarrollar un desorden inflamatorio (v.gr. , una persona que está genéticamente predispuesta o que tuvo previamente un desorden inflamatorio) puede recibir un tratamiento profiláctico para inhibir o retrasar una respuesta inflamatoria. La dosis, la frecuencia y el modo de administración de cada componente de la combinación pueden ser controlados de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto puede ser administrado por via oral tres veces al día, mientras que el segundo compuesto puede ser administrado por vía intramuscular una vez al día. La terapia de combinación puede darse en ciclos activos e inactivos que incluyen períodos de descanso. Los compuestos también pueden ser formulados conjuntamente, tal que una administración entregue ambos compuestos. Formulación de Composiciones Farmacéuticas Modos de administración adecuados incluyen oral, rectal, intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, inhalación, tópica o transdérmica, vaginal y oftálmica. La combinación de la invención puede también ser provista como componentes de un paquete farmacéutico. Los dos fármacos pueden ser formulados juntos o por separado y en cantidades de dosis individual. Los compuestos de la invención son también útiles cuando se formulan como sales. Por ejemplo, se ha formulado la amitriptilina, otro anti -depresivo tricíclico, como una sal hidrocloruro, indicando que puede formularse similármente la amoxapina. Las sales de prednisolona incluyen, por ejemplo, sal sodio de 21-hemisuccinato de prednisolona y sal disodio de 21-fosfato de prednisolona.
La administración de cada compuesto de la combinación puede ser por cualesquiera medios adecuados que den como resultado una concentración del compuesto que, combinado con el otro compuesto, sea anti-inflamatoria . Cada compuesto es mezclado con una sustancia portadora adecuada, y generalmente está presente en una cantidad de 1 a 95% en peso del peso total de la composición. La composición puede ser provista en una forma de dosificación que es adecuada para administración oral, parenteral (v.gr., intravenosa, intramuscular, sub-cutánea) , rectal, transdérmica, nasal, vaginal, inhalada, u ocular. De esta manera, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras,' polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, plastas, remojos, dispositivos de entrega, supositorios, enemas, inyectable, implante, roció o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr. , Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a edición) , A.R. Gennaro, editor, 1995, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick y J.C. Boylan, editores, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, Estados Unidos. Pueden formularse composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para liberar el compuesto activo de manera sustancialmente inmediata al ocurrir la administración o en cualquier periodo de tiempo predeterminado después de la administración, usando formulaciones de liberación controlada. La administración de compuestos en formulaciones de liberación controlada es útil donde el compuesto, ya sea solo o en combinación, tiene (i) un índice terapéutico angosto (v.gr., la diferencia entre la concentración en plasma que lleva a efectos secundarios adversos o reacciones tóxicas y la concentración en plasma que lleva a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente, el índice terapéutico, TI, es definido como la relación de la dosis letal media (LD50) a la dosis efectiva media (EDS0) ) ; (ii) una ventana de absorción angosta en el tracto gastrointestinal; o (iii) una media vida biológica corta, de modo que se requiera dosificación frecuente durante un día a fin de sostener el nivel en plasma a un nivel terapéutico. Pueden seguirse muchas estrategias para obtener liberación controlada, donde la tasa de liberación tiene mayor ponderación que la tasa metabólica del compuesto terapéutico. Por ejemplo, puede obtenerse liberación controlada mediante la selección apropiada de parámetros e ingredientes de formulación, incluyendo, v.gr., composiciones y revestimientos de liberación controlada apropiada. Ejemplos incluyen tabletas de unidades sencillas o múltiples o composiciones en cápsulas, soluciones en aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas, nano-partículas , parches y liposomas. Formas Sólidas de Dosificación para Uso Oral Las formulaciones para uso oral incluyen tabletas que contienen el o los ingredientes activos en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o rellenos inertes (v.gr., sacarosa y sorbitol) , agentes lubricantes, deslizantes, y anti-adhesivos (v.gr., estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados, o talco) . Los dos compuestos pueden ser mezclados juntos en una tableta u otro vehículo, o pueden dividirse. En un ejemplo, el primer compuesto está contenido en el interior de la tableta, y el segundo compuesto está en el exterior, tal que una porción sustancial del segundo compuesto sea liberada antes de la liberación del primer compuesto. También pueden proveerse formulaciones para uso oral como tabletas masticables, o como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, o como cápsulas de gelatina suave donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio de aceite. Dosis La dosis de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, la enfermedad por tratar, la severidad de la enfermedad, si la enfermedad va a ser tratada o prevenida, y la edad, el peso, y la salud de la persona por tratarse. Adicional-mente, la información farmaco-genómica (el efecto del genotipo sobre la fármaco-cinética, fármaco-dinámica o perfil de eficacia de un agente terapéutico) acerca de un paciente particular puede afectar la dosis usada. Puede no requerirse dosificación diaria continua con las combinaciones de la invención. Un régimen terapéutico puede requerir de ciclos, durante el cual tiempo no se administra un fármaco, o puede proveerse la terapia en una base según se necesite durante periodos de inflamación aguda. Como se describió antes, el compuesto en cuestión puede ser administrado por via oral en la forma de tabletas, cápsulas, elixires o jarabes, o rectalmente en la forma de supositorios. La administración parenteral de un compuesto es llevada a cabo de manera adecuada, por ejemplo, en la forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas. En casos donde el compuesto mismo no es suficientemente soluble para ser disuelto, puede aplicarse un solubilizador tal como etanol . Mas adelante, para fines de ilustración, se describen las dosis para amoxapina y prednisolona . Un técnico en la materia será inmediatamente capaz de determinar dosis adecuadas para otros TCAs y corticoesteroides . Por ejemplo, puede darse un TCA en una dosis equivalente a una dosis de amoxapina provista mas adelante, y puede darse un corticoesteroide en una dosis equivalente a una dosis de prednisolona provista mas adelante. En una forma de realización, el corticoesteroide es un corticoes-teroide de dosis baja. Tabla 1 Loratadina Loratadina (CLARITIN) es una piperidina tricíclica que actúa como un antagonista del receptor de Hl histamina periférico selectivo. Se reporta en la presente que loratadina y sus análogos estructurales y funcionales, tales como piperidinas, piperidinas tricíclicas, antagonistas del receptor Hl de histamina, son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios , rechazo de órganos trasplantados, y enfermedad de injerto contra anfitrión. Análogos funcionales y/o estructurales de loratadina incluyen otros antagonistas del receptor Hl, tales como AHR-11325, acrivastina, antazolina, astemizola, azatadina, azelasti-na, bromofeniramina, carebastina, cetirizina, clorfeniramina, clorciclizina, clemastina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadi-na, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, difenilpiralina, difenhi-dramina, ebastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, lodoxamida, levocabastina, metdilazina, meguitazina, oxatomida, feniramina, pirilamina, prometazina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, trimeprazina, tripelenami-na, triprolidina, utrizina, y compuestos similares (descritos, v.gr., en las patentes US 3,956,296, 4,254,129, 4,254,130, 4,283,408, 4,362,736, 4,394,508, 4,285,957, 4,285,958, 4,440,933, 4,510,309, 4,550,116, 4,692,456, 4,742,175, 4,908,372, 5,204,249, 5,375,693, 5,578,610, 5,581,011, 5,589,487, 5,663,412, 5,994,549, 6,201, 124, y 6,458, 958). Loratadina, cetirizina, y fexofenadina son antagonistas del receptor Hl de segunda generación que carecen de los efectos sedantes de muchos antagonistas del receptor Hl de primera generación. Los antagonistas del receptor Hl de piperidina incluyen loratadina, hidrocloruro de ciproheptadina (PERIACTIN) , y tartrato de fenindiamina (NOLAHIST) . Los antagonistas del receptor Hl de piperazina incluyen hidrocloruro de hidroxizina (ATARAX) , pamoato de hidroxizina (VISTARIL) , hidrocloruro de ciclizina (MAREZINE) , lactato de ciclizina, e hidrocloruro de meclizina . Dosis Recomendadas Estándar de Loratadina Formulaciones orales de loratadina incluyen tabletas, redi-tabletas, y sirope. Tabletas de loratadina contienen 10 mg de loratadina micronizada. El sirope de loratadina contiene 1 mg/ml de loratadina micronizada, y las redi-tabletas (tabletas de desintegración rápida) contienen 10 mg de loratadina micronizada en tabletas que se desintegran rápidamente en la boca. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. La loratadina típicamente se administra una vez diaria en dosis de 10 mg, aunque otras dosificaciones diarias útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención incluyen 0.01-0.05, 0.05-1, 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, y 30-40 mg. La loratadina es rápidamente absorbida después de la administración oral. Se metaboliza en el hígado a descarboetoxi-loratadina por citocromo P450 3A4 y citocromo P450 2D6. Los metabolitos de loratadina también son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención. Córtico-esteroides Si se desea, uno o mas córtico-esteroides pueden administrarse en un método de la invención o pueden formularse con pirimidopirimidinas tetra-sustituidas o un análogo de las mismas en una composición de la invención. Nuestros datos muestran que la dipiridamola en combinación con varios córtico-esteroides es mas efectiva en suprimir TNFcx in vi tro que cualquier agente solo. De manera acorde, esta combinación puede ser mas efectiva en tratar enfermedades inmuno-inflamatorias, particularmente aquellas mediadas por niveles de TNF , que cualquiera de la pirimidopirimidina tetra-sustituida o córtico-esteroide solos. Górtico-esteroides adecuados incluyen 11-alfa, 17-alfa, 21-trihidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17 , 21-tetrahidroxipregn-4 -eno-3 , 20-diona ; 11-beta, 16-alfa, 17 , 21-tetrahidroxypregn-l , 4-dieno-3 , 20-diona; 11-beta, 17-alfa, 21-triliidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-deshi-drocorticoesterona; 11 -desoxicortisol ; ll-hidroxi-l , 4-andros-tadieno-3 , 17-diona; ll-cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3,6, 17-triona; 15 , 17-dihidroxiprogesterona ; 16-metilhidrocorti-sona; 17 , 21-dihidroxi-16-alfa-metilpregna-1 , 4,9(11) -trieno-3 , 20-diona; 17-alfa- idroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxi-pregnenolona; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11) -eno-3, 20-diona; 17-hidroxi -4 , 6, 8 (14) -pregnatrieno-3 , 20-diona; 17-hidroxipregna-4 , 9 (11) -dieno-3 , 20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18 -hidroxicortisona ; 18-oxocortisol ; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortison ; 2-desoxiecdisona; 2 -metilcoltison ; 3-deshi-droecdisone ; 4-pregneno-17-alf , 20-beta, 21-triol-3 , 11-diona; 6 , 17 , 20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicortisol ; 6-alfa-fluoroprednisolona; 6-alfa-metilprednisolona; 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona; sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona; 6-beta- idroxicortisol 21-acetato 17-butirato de ß-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolone ; 6-hidroxicor-ticosterona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldosterona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonida; anagestona; androste-nodiona; acetato de anecortavo; beclometasona; dipropionato de beclomethasona; dipropionato monohidratado de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloroprednisona ; acetato de cloroprednisona; colesterol ; clobetasol; propionato de clobetasol ; clobetasona; clocortolona ; pivalato de clocortolona ; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortodoxona; daturaolona; deflazacort; 21-desoxycortisol ; deshidroepiandrosterona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametaso-na; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; dihidroelatericina A; domoprednato; doxibetasola ; ecdisona; ecdisterona; endrisona; enoxolona; flucinolona; fludrocortisona ; acetato de fludrocorti-sona; flugestona; flumetasona ; pivalato de flumetasona ; flumoxo-nida; flunisolida; fluocinolona ; fluocinolona acetonida; fluocinonida; 9-fluorocortisona; fluocortolona; fluorohidroxian-drostenediona; fluororaetolona; acetato de fluorometolona ; fluoximesterona; fluprednideno ; fluprednisolona; flurandrenolida; fl ticasona; propionato de fluticasona; formebolona; formestano; formocortal ; gestonorona; gliderinina ; alcinonida; hircanosida; alometasona; halopredona; haloprogesterona; cipionato de idrocortiosona; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocort sona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxipro-gesterona; inokosterona; isoflupredona; acetato de isoflupredona ; isoprednideno ; meclorisona; mecortolona; medrogestona; medroxi-progesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melengestrol ; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de metilprednisolona; metiltestosterona; inetribolona; mometasona; furoato de mometasona; furoato monohidratado de mometasona; nisona; nomegestrol; norgestomet; norvinisterona; oximesterone; parametasona; acetato de parametasona; ponasterona; prednisolama-to; prednisolona; 21-hemisuccinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucuronida) metasulfoben-zoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontistero-na; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocor-tol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetonida; trimegestona; turkesterona; y wortmanina . Dosis recomendadas estándar para varias combinaciones de esteroide/enfermedad se proporcionan en la Tabla 2, siguiente.
Tabla 2 - Dosis de Córtico-esteroides Recomendadas Estándar Otras dosis recomendadas estándar para córtico-esteroides se proporcionan, v.gr. , en Merck Manual of Diagnosis & T erapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co . ) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002) . En una forma de realización, la dosis de córtico-esteroide adminis-trada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un córtico-esteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona. Moduladores del Receptor de Esteroide Moduladores del receptor de esteroide (v.gr., antagonistas y agonistas) pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de una pirimidopirimidina tetra-sustituida y un modulador del receptor de gluco-corticoide u otro modulador del receptor de esteroide, y métodos para tratar desórdenes inmuno-inflamatorios con los mismos . Moduladores del receptor de gluco-corticoide que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen compuestos descritos en las patentes US 6,380,207, 6,380,223, 6,448,405, 6,506,766, y 6,570,020, las solicitudes de patente US 2003/0176478, 2003/0171585, 2003/0120081, 2003/0073703, 2002/015631, 2002/0147336, 2002/0107235, 2002/0103217, y 2001/0041802, y la publicación PCT WO 00/66522, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros moduladores del receptor de esteroide que pueden también usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en las patentes US 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, y 5,696,130, cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros Compuestos Otros compuestos que pueden usarse como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son ?-348441 ( aro Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKline) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical ) , cebaracetam (Novartis) , CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKline) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , colismicina A (Kirin) , cucurbitacina E (NIH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKline) , valerato de dexametasona (Abbott) , difluprednato (Pfizer) , domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocortin butilo (Schering AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKline) , halometasona (Novartis) , halopredo-na (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca) , L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health) , locicortona (Aventis) , meclorisona (Schering-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Squibb) , NCX-1015 (MicOx) , NCX-1020 (NicOx) , NCX-1022 (NicOx) , nicocortonida (Yamanouchi) , NIK-236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP) , Org-2766 (Akzo Nobel) , Org-6632 (Akzo Nobel) , P16CM, propilmesterolona (Schering AG) , GH-1113 (Gideon Richter) , refleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca) , RPR-106541 (Aventis) , RU-26559 (Aventis) , Sch-19457 (Schering-Plough) , T25 (Matrix Therapeu-tics) , TBI-PAB (Sigma-Tau) , propxonato de ticabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Ibudilast Una pirimidopirimidina tetra-sustituida o análogo de pirimidopirimidina tetra-sustituida puede administrarse o formularse con ibudilast o un análogo de ibudilast, definido por la fórmula (VI) : En la fórmula (VI) Rx y R2 son cada uno, de manera independiente, seleccionados de H, alquilo Cx_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo Cs_12, alcarilo C7.14, alq-heterociclilo C3.10í y heteroalquilo _7; R3 se selecciona de H, haluro, alcóxido, y alquilo C-^; X1 se selecciona de C=0, C=N-NH-R4, C=C (R5) -C (O) -Rs, C=CH=CH-C (O) -R6, y C(OH)-R7; R4 se selecciona de H y acilo; Rs se selecciona de H, haluro, y alquilo C-,_4; R6 se selecciona de OH, alcóxido y amido; y R7 se selecciona de H, alquilo Cx_7, alquenilo C2_7r alquinilo C2-7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7_14( alq-heterociclilo C3.10í y heteroalquilo C1.7. Compuestos de la fórmula (VI) incluyen, los compuestos descritos en las patentes US 3,850,941; 4,097,483; 4,578,392; 4,925,849; 4,994,453; y 5,296,490. Compuestos comercialmente disponibles de la fórmula (VI) incluyen ibudilast y KC-764. La dosis recomendada estándar para el tratamiento de asma bronquial es típicamente 10 mg de ibudilast dos veces diarias, mientras en le caso de desórdenes cerebrovasculares, la dosis recomendada estándar es 10 mg de ibudilast tres veces diarias. La estructura de ibudilast se muestra a continuación: Ibudilast KC-764 (CAS 94457-09-7) se reporta siendo un inhibidor de agregación de plaquetas. La estructura de KC-764 se muestra a continuación : KC-764 y otros compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar usando los métodos sintéticos descritos en las patentes US 3,850,941; 4,097,483; 4,578,392; 4,925,849; 4,994,453; y 5,296,490. Rolipram En una forma de realización de la invención, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma se administra o formula con rolipram (4- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -2-pirrolidona) o un análogo de rolipram. Los análogos de rolipram se describen por la fórmula (I) de la patente US 4,193,926, la cual se incorpora por referencia. Anti-depresivos Tricíclicos y Tetracíclicos En una forma de realización de la invención, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma se administra o formula con un anti-depresivo tricíclico o tetrací-clico, o un análogo de los mismos. Por "análogo de anti-depresivo tricíclico o tetracíclico" se entiende un compuesto que tiene una de las fórmulas (I) , (II) , (III) , o (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o derivado de la misma, donde cada X es, de manera independiente, H, Cl , F, Br, I, CH3, CF3, OH, OCH3, CH2CH3, u OCH2CH3 ; Y es CH2, 0, H, S(O)0_2, (CH2)3, (CH)2, CH20, CH2 H, CHN, o CH2S; Z es C o S ; A es una cadena de hidrocarburo saturado o monoinsaturado, ramificado o no ramificado, teniendo entre 3 y 6 carbonos, inclusive; cada B es de manera independiente, H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CH3, OCX3, u OCX2CX3; y D es CH2, O, NH, S(O)0_2. En formas de realización preferidas, cada X es, de manera independiente, H, Cl, o F; Y es (CH2)2, Z es C; A es (CH2)3; y cada B es, de manera independiente, H, Cl , o F. An i-depresivos tricíclicos o tetraciclicos , así como sus análogos que son adecuados para uso en los métodos y composiciones de la invención, incluyen 10- (4-metilpiperazin-l-il) parido (4 , 3-b) (1,4) benzotiazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1 , 4 ) diazepina ; 5 , 10 -dihidro-7-cloro-10 - (2 - (morfolino) etil) -HH-dibenzo (b,e) (1, 4) diazepin-ll-ona ; 2- (2- (7-hidroxi-4 -dibenzo (b, f) (1,4) tiazepin-ll-il-l-piperazinil) etoxi) etanol ; 2 -cloro-11- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepina; 4- (HH-dibenz (b, e) azepin-6-il) piperazina; 8-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepin-2-ol ; mono-hidrocloruro de 8-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) diazepina ; 8-cloro-2-metoxi-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1 , 4) diazepina; (Z) -2 -butenedioato ; 7 -hidroxiamo-xapina; 8-hidroxiamoxapina ; 8-hidroxiloxapina; Adinazolam,-Amineptina; amitriptilina amitriptilinóxido ; amoxapina; butriptilina; clomipramina ; clotiapina; clozapina; demexiptilina; desipramina ; 11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenz (b, f) (1,4) oxazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -2 -nitro-dibenz (b, f) (1,4) oxazepina; monohidrocloruro de 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -dibenz (b, f) (1 , ) oxazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenzo (b,f) (1, 4) tiazepina; dibenzepina; dimetacrina; dotiepina; doxepina; fluacizina; fluperlapina; imipramina; N-óxido de imipramina; iprindola lofepramina; loxapina; hidrocloruro de loxapina; succinato de loxapina; maprotilina; melitraceno metapramina; metiapina; metralindola; mianserina ; mirtazapina; 8-cloro-6- (4-metil-l-piperazinil) -morfantridina; N-acetilamoxapina; nomifensina; norclomipramina; norclozapina; nortriptilina; noxiptilina; octriptilina; opipramol ; oxaprotilina perlapina; pizotilina; propizepina; protriptilina; q etiapina; quinupramina; tianeptina; tomoxetina; y trimipramina . Otros se describen en las patentes US 4,933,438 y 4,931,435. Dosis recomendadas estándar para varios anti-depresivos tricíclicos se proporcionan en la Tabla 3, siguiente. Otras dosis estándar se proporcionan, v.gr., en el Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57raa. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002) . Tabla 3 Inhibidores de Re-captación de Serotonina Selectivos En una forma de realización de la invención, una pirimidopirimidina tetra-sustituida o análogo de la misma se administra o formula con un SSRI o análogo del mismo. SSRIs adecuados incluyen cericlamina (v.gr. , hidrocloruro de cericlami-na) ; citalopram (v.gr., idrobromuro de citalopram) ; clovoxamina; cianodotiepina; dapoxetina; escitalopram (oxalato de escitalo-pram) ; femoxetina (v.gr. , hidrocloruro de femoxetina) ; fluoxetina (v.gr., hidrocloruro de fluoxetina) ; fluvoxaraina (v.gr., maleato de fluvoxamina) ; ifoxetina; indalpina (v.gr., hidrocloruro de indalpina) ; indeloxazina (v.gr., hidrocloruro de indeloxazina); litoxetina; milnacipran (v.gr., hidrocloruro de milnacipran); paroxetina (v.gr., hidrocloruro de paroxetina heraihidratado; maleato de paroxetina; mesilato de paroxetina) ; sertralina (v.gr., hidrocloruro de sertralina) ; hidrocloruro de tametralina viqualina; y zimeldina (v.gr., hidrocloruro de zimeldina) . Cericlamina La cericlamina tiene la siguiente estructura: Análogos estrucutrales de cericlamina son aquellos teniendo la fórmula: asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R es alquilo -Q y R2 es H o alquilo Cx_ir R3 es H, alquilo ^.4, alquenilo C2_4, fenilalquilo o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono cíclicos, alcanoilo, fenilalcanoilo o cicloalquilcarboni-lo teniendo 3 a 6 átomos de carbono cíclicos, o R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, un heterociclo saturado con 5 a 7 enlaces de cadena los cuales pueden, como el segundo heteroátomo no está conectado directamente al átomo de nitrógeno, un oxígeno, un azufre o un nitrógeno, el último heteroátomo de nitrógeno posiblemente portando un alquilo C2_4. Análogos estructurales de cericlamina ejemplares son 2-metil-2-amino-3~ (3 , -diclorofenil) -propanol, 2-pentil-2-amino-3- (3 , 4-diclorofenil) -propanol , 2-metil-2-metilamino-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -propanol, 2-metil-2-dimetilamino-3- (3 , 4-diclorofenil) -propanol, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellas . Citalopram El citalopram tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de citalopram son aquellos teniendo la fórmula: asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada uno de Ra y R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano y R-CO-, donde R es alquilo C1-4. Análogos estructurales de citalopram ejemplares (los cuales son asi análogos estructurales de SSRI de acuerdo con la invención) son 1- (4 ' ~fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-bromoftalano; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloro-ftalano; 1- (41 -bromofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftala-no; 1- (4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftalano ; 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-trifluorometil -fthalano; 1- (41 -bromofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-trifluoro-metil-ftalano; 1- (41 -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-tri-fluorometil-ftalano; 1- ( ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-fluoroftalano; . 1- (4 ' -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-fluoroftalano; 1- (4 '-clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 ' -cianofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- (4 ' -cianofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-cloroftalano; 1- (4 ' -cianofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-trifluorometilftalano; 1- (4 ' -fluorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-ftalancarbonitrilo; 1- ( 1 -clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5 -ionilftalano; 1- (4- (clorofenil) -1- (3-dimetilaminopropil) -5-propionilftalano; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos. Clovoxamina La clovoxamina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de clovoxamina son aquellos teniendo la fórmula: asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Hal es un grupo cloro, bromo, o fluoro y R es un grupo ciano, metoxi. etoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietoxi, o cianometilo. Análogos estructurales de clovoxamina ejemplares son 41 -cloro-5-etoxivalerofenona O- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -cloro-5- (2-metoxietoxi) valerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 41 -cloro-6-metoxi-caprofenona O- (2 -aminoetil) oxima; 4 ' -cloro- 6-etoxicaprofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4'-bromo-5- (2 -metoxietoxi)valerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 41 -bromo-5-metoxivalerofenona O- (2-aminoetil) oxima; 4 ' -cloro- 6-cianocaprofenona 0- (2 -aminoetil) oxima; 4'-cloro-5-cianovalerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; 4'~bromo-5-cianovalerofenona 0- (2-aminoetil) oxima; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Femoxetina La femoxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de femoxetina son aquellos que tienen la fórmula: donde R representa un grupo alquilo C1-4 o alquinilo C2_4, o un grupo fenilo opcxonalmente sustituido por alquilo C1_4, alquiltio alcóxido bromo, cloro, fluoro, nitro, acilamino, metilsulfonilo, metilenodioxi , o tetrahidronaftilo, R2 representa un grupo alquilo C1_l o alquinilo C2_4, y R3 representa hidrógeno, alquilo C^, alcóxido C1_i, trifluoroalquilo , hidróxido, bromo, cloro, fluoro, metiltio, o aralquilóxido . Análogos estructurales de femoxetina ejemplares se divulgan en los ejemplos 7-67 de la patente US 3,912,743, la cual se incorpora en la presente por referencia. Fluoxetina La fluoxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de fluoxetina son aquellos compuestos que tienen la fórmula: asi como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde cada Rx es de manera independiente hidrógeno o metilo; R es naftilo o donde cada uno de R2 y R3 es de manera independiente, bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo Cj.,, alcóxido C1-3 o alquenilo C3_4; y cada uno de n y m es, de manera independiente, 0, 1 o 2. Cuando R es naftilo, puede ser ya sea a-naftilo o ß-naftilo . Análogos estructurales de fluoxetina ejemplares son metanosulfonato de 3- (p-isopropoxifenoxi) -3-fenilpropilamina, p-hidroxibenzoato de ?,?-dimetil 3- (3' ,4' -dimetoxifenoxi) -3-fenilpropilamina, bromuro de N,N-dimetil 3- (ot-naftoxi) -3-fenilpropilamina, yoduro de ?,?-dimetil 3- {ß-naftoxi) -3-fenil-l-metilpropi-lamina, nitrato de 3- (2 ' -metil-4 ' , 5 ' -diclo ofenoxi) -3-fenilpropilamina, glutarato de 3- (p-t-butilfenoxi) -3-fenilpropilamina, lactato de N-metil 3- (2 ' -cloro-p-toliloxi) -3-fenil-l-metilpropi-lamina, citrato de 3 - (2 ', 4 ' -diclorofenoxi) -3-fenil-2 -metilpropi-lamina, maleato de ?,?-dimetil 3- (m-anisiloxi) -3-fenil-1-metilpropilamina, sulfato de N-metil 3 - (p-toliloxi) -3 -fenilpropilamina, 2 , 4-dinitrobenzoato de ?,?-dimetil 3-(2',4'-difluorofenoxi) -3-fenilpropilamina, fosfato dihidrogenado de 3-(o-etilfenoxi) -3 -fenilpropilamina, maleato de N-metil 3-(2'-cloro-4 ' -isopropilfenoxi) -3-fenil-2 -metilpropilamina, succinato de N,N-dimetil 3- (2 ' -alquil-4 ' -fluorofenoxi) -3-fenil-propilamina, fenilacetato de ?,?-dimetil 3- (o-isopropoxifenoxi) -3-fenil propilamina, ß-fenilpropionato de N,N-dimetil3- (o-bromofenoxi) -3 fenilpropilamine, propiolato de N-metil 3- (p-iodofenoxi) -3-fenil propilamina, y decanoato de N-metil 3- (3-n-propilfenoxi) -3-fenil propilamina . Fluvoxamina La fluvoxamina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de fluvoxamina son aquello teniendo la fórmula: asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R e ciano, cianometilo, metoximetilo, o etoximetilo. Indalpina indalpina tiene la siguiente estructura Análogos estructurales de indalpina son aquellos que tienen la fórmula: o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C1, o un grupo aralquilo del cual el alquilo tiene 1 o 2 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo Cx_4, alcóxido C-^ o alquiltio C^, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, hidróxido, o amino, el último opcional-mente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1?, un grupo acilo o un grupo alquilsulfonilo C^; A representa un grupo -C0 o -CH2; y n es 0, 1 o 2. Análogos estructurales de indalpina ejemplares son indolil-3 (piperidil-4 metil) cetona; (metoxi-5-indolil-3 ) (piperidil-4 metil) cetona; (cloro-5-indolil-3 ) (piperidil-4 metil) cetona; (indolil-3 ) -1 (piperidil-4) -3 propanona; indolil-3 piperidil-4 cetona; (metil-1 indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; (bencil-1 indolil-3) (piperidil-4 metil) cetona; [ (metoxi-5 indolil-3) -2 etil] -piperidina; [(metil-1 indolil-3) -2 etil] -4-piperidina; [ (indolil-3 ) -2 etil] -4 piperidina; (indolil-3 metil) -4 piperidina; [ (cloro-5 indolil-3) -2 etil] -4 piperidina; [ (indolil-b 3)-3 propil] -4 piperidina; [ (bencil-1 indolil-3)-2 etil] -4 piperidina; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Indeloxazina La indeloxazina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de indeloxazina son aquellos teniendo la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Rx y R3 cada uno representa hidrógeno, alquilo C-i__i r o fenilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C4_7, fenilo, o bencilo; una de las líneas punteadas significa un enlace sencillo y el otro significa un doble enlace, o las mezclas tautoméricas de los mismos . Análogos estructurales de indeloxazina ejemplares son 2- (7-indeniloximetil) -4-isopropilmorfolina; 4-butil-2- (7-indeni-loximetil) morfolina; 2- (7-indeniloximetil) -4-metilmorfolina; 4-etil-2- (7-indeniloximetil) morfolina; 2- (7-indeniloximetil) -morfo-lina; 2- (7-indeniloximetil ) -4 -propilmorfolina; 4-ciclohexil-2- (7-indeniloximetil) morfolina; 4-bencil-2- (7-indeniloximetil) -morfo-lina; 2- (7-indeniloximetil) -4-fenilmorfolina; 2- (4-indeniloxime-til) morfolina; 2- (3-metil-7-indeniloximetil) morfolina; 4-isopro-pil-2- (3-metil-7-indeniloximetil)morfolina; 4-isopropil-2- (3-metil-4-indeniloximetil) morfolina; 4-isopropil-2- (3-metil-5-indeniloximetil) morfolina; 4-isopropil-2- (l-metil-3-fenil-6-indeniloximetil) morfolina; 2- (5-indeniloximetil) -4-isopropil-morfolina; 2- ( 6-indeniloximetil ) -4-isopropilmorfolina; y 4-isopropil-2- (3-fenil-6-indeniloximetil) morfolina; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Milnacipram El milnacipram tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de milnacipram son aquellos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R, de manera independiente, representa hidrógeno, bromo, cloro, fluoro, alquilo C1_ir alcóxido C1_4, hidróxido, nitro o amino; cada uno de Rx y R2, de manera independiente, representa hidrógeno, alquilo arilo C6.12 o alquilarilo C7_14, opcionalmente sustituidos, de preferencia en la posición para, por bromo, cloro, o fluoro, o Rx y R2 juntos forman un heterociclo teniendo 5 o 6 miembros con átomos de nitrógeno adyacentes; R3 y R4 representan hidrógeno o un grupo alquilo C1_i o R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un heterociclo teniendo 5 o 6 miembros, opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, azufre, y oxígeno. Análogos estructurales de milnacipram ejemplares son 1-fenil 1-aminocarbonil 2 -dimetilaminómetil ciclopropano; 1-fenil 1-dimetilaminocarbonil 2 -dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-etilaminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1-fenil 1-dietilaminocarbonil 2 -aminometil ciclopropano; 1-fenil 2-dimetilaminometil N- (4 ' -clorofenil) ciclopropano carboxamida; 1-fenil 2-dimetilaminometil N- (41 -clorobencil) ciclopropano carboxamida; 1-fenil 2-dimetilaminometil N- (2 -feniletil) ciclopropano carboxamida; (3 , 4-dicloro-l-fenil) 2-dimetilaminometil N,N-dimetilciclo-propano carboxamida; 1-fenil 1-pirrolidinocarbonil 2 -morfolinome-til ciclopropano; 1-p-clorofenil 1-aminocarbonil 2-aminometil ciclopropano; 1-ortoclorofenil 1-aminocarbonil 2-dimetilaminometil ciclopropano; 1 -p-hidroxifenil 1-aminocarbonil 2-dimetilami-nometil ciclopropano; 1-p-nitrofenil 1-dimetilaminocarbonil 2 dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-aminofenil 1-dimetilaminocar bonil 2 -dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-tolil 1-metilamino carbonil 2 -dimetilaminometil ciclopropano; 1-p-metoxyfenil 1 aminometilcarbonil 2-aminometil ciclopropano; y sales farmacéuti camente aceptables de cualquiera de los mismos. Paroxetina La paroxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de paroxetina son aquell teniendo la fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Rl representa un hidrógeno o un grupo alquilo C^, y el átomo de flúor puede estar en cualquiera de las posiciones disponibles.
Sertralina La sertralina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de sertralina son aquellos teniendo la fórmula: donde RT se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 es alquilo C-^; X e Y se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluoro-metilo, alcóxido 0?_3, y ciano; y W se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, trifluoro-metilo y alcóxido Cx_3. Análogos de sertralina ejemplares están en la configuración isomérica cis . El término "isomérico cis" se refiere a la orientación relativa de las fracciones NR2R2 y fenilo en el anillo de ciclohexeno (es decir, ambos se orientan en el mismo lado del anillo) . Debido a que los carbonos tanto 1 y 4 son sustituidos asimétricamente, cada compuesto cis tiene dos formas enantioméricas ópticamente activas (con referencia al carbono 1) como los enantiómeros cis- (IR) y cis- (1S) . Particularmente útiles son los siguientes compuestos, en ya sea las formas enantioméricas (1S) o racémicas (1S) (IR) , y sus sales farmacéuticamente aceptables: cis-N-metil-4- (3 , 4-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (4-bromofenil) -1,2,3 , -tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (4-clorofenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-l-naf alenamina; cis-N-metil-4- (3 -trifluorometilfenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N-metil-4- (3-trifluorometil-4-clorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N,N-dimetil-4- (4 -clorofenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina; cis-N,N-dimetil-4- (3 -trifluorometilfenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftalenamina; y cis-N-metil-4- (4-clorofe-nil) -7-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-nafthalenamin . También de interés es el enantiómero (IR) de cis-N-metil-4- (3 , 4-diclorofe-nil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftalenamina . Hidrocloruro de sibutramina monohidratado Hidrocloruro de sibutramina monohidratado (MERIDIA) es un agente administrado oralmente para el tratamiento de obesidad. El hidrocloruro de sibutramina es una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) de ciclobutanometanamina, 1- (4-clorofe-nil) -?,?-dimetil- (alfa) - (2 -metilpropil) , hidrocloruro, monohidra-tado. Cada cápsula de MERIDIA contiene 5, 10, o 15 mg de hidrocloruro de sibutramina monohidratado . La dosis inicial recomendada de MERIDIA es 10 mg administrados una vez al día con o sin alimentos. Si hay una pérdida de peso inadecuada, la dosis se puede titular después de cuatro semanas a un total de 15 mg una vez al día. La dosis de 5 mg típicamente se reserva para pacientes que no toleran la dosis de 10 mg. Zimeldina La zimeldina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de zimeldina son aquellos compuestos que tienen la fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el núcleo de pirdina se enlaza en la posición orto-, meta-, o para- al átomo de carbono adyacente y donde Rx se selecciona a partir del grupo que consiste en H, cloro, fluoro, y bromo.
Análogos de zimeldina ejemplares son (e) - y (z)- 3- ( 'bromofenil-3 - (2"-piridil) -dimetilalilamina; 3- ( 1 -bromofenil) -3- (3 "-piridil) -dimetilalilamina; 3- (4 ' -bromofenil) -3- (4"-piridil) -dimetilalilamina; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. Análogos estructurales de cualquiera de los SSRIs anteriores se consideran en la presente siendo análogos de SSRI y así se pueden emplear en cualquiera de los métodos, composiciones, y kits de la invención. Metabolitos Metabolitos farmacológicamente activos de cualquiera de los SSRIs anteriores pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Metabolitos ejemplares son didesmetilci-talopram, desmetilcitalopram, desmetilsertralina, y norfluoxeti-na . Análogos Análogos funcionales de los SSRIs pueden también usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan a continuación. Una clase de análogos de SSRI incluye SNRIs (inhibidores de recaptación de serotonina norepinefriña selectivos) , los cuales incluyen venlafaxina, duloxetina, y 4- (2-fluorofenil) -6-metil-2-piperazinotieno [2 , 3 -d] irimidina . Venlafaxina El hidrocloruro de venlafaxina (EFFEXOR) es un anti-depresivo para administración oral. Se designa hidrocloruro de (R/S) -1- [2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil] ciclohexanol o hidrocloruro de (+) -1- [ (alfa) - [ (dimetilamino) metil] -p-metoxiben-cil] ciclohexanol . Tabletas comprimidas contienen hidrocloruro de venlafaxina equivalente a 25, 37.5, 50, 75, o 100 mg de venlafaxina. La dosis inicial recomendada para venlafaxina es 75 mg/d£a, administrada en dos o tres dosis divididas, tomadas con alimentos. Dependiendo en la tolerancia y la necesidad por efecto clínico adicional, la dosis se puede incrementar a 150 mg/día. Si se desea, la dosis puede incrementarse adicionalmente hasta 225 mg/día. Cuando se incrementa la dosis, incrementos de hasta 75 mg/día son típicamente hechos en intervalos de no mas de cuatro días . La venlafaxina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de venlafaxina son aquell compuestos teniendo la fórmula: así como sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A es una fracción de la fórmula: donde la linea punteada representa insaturación opcional; Rx es hidrógeno o alquilo; R2 es alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, alquilo C1_í, formilo, o alcanoilo; R3 es hidrógeno o alquilo Cx_4; R5 y R6 son, de manera independiente, hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1_i, alcóxido Ci.4, alcanoilóxido 1_i, ciano, nitro, alquilmercapto, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino, alcanamido Cx_4, halo, trifluorometilo, o, tomados juntos, metilenodióxido ; y n es 0, 1, 2 , 3 o 4. Duloxetina La duloxetina tiene la siguiente estructura: Análogos estructurales de duloxetina son aquellos compuestos descritos por la fórmula divulgada en la patente US 4,956,388, la cual se incorpora en la presente por referencia. Otros análogos de SSRI son 4- (2 -fluorofenil) -6-metil-2-piperazinotieno [2 , 3 -d] pirimidina; hidrocloruro de 1 , 2 , 3 , -tetra-hidro-N-metil-4-fenil-l-naftilamina; hidrocloruro de 1,2,3,4-te-trahidro-N-metil-4-fenil- (E) -1-naftilamina; hidrocloruro de N,N-dimetil-l-fenil-l-ftalanpropilamina; hidrocloruro de gama- (4- (trifluorometil) fenoxi) -benzenopropanamina; BP 554; CP 53261; O-desmetilvenlafaxina; Y 45,818; WY 45,881; N- (3 -fluoropro-pil) paroxetina; Lu 19005; y SNRIs descritos en la publicación PCT WO 04/004734. Dosis Recomendadas Estándar Dosis recomendadas estándar para SSRIs ejemplares se proporcionan en la Tabla 4, siguiente. Otras dosis estándar se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co . , 2002).
Tabla 4 Otros Compuestos Otros compuestos que se pueden usar como un sustituto para o además de un córtico-esteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son ?-348441 (Karo Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKline) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical ) , cebaracetam (Novartis) CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKline) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , collismicina A (Kirin) , cucurbitacina E (NIH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKline) , valerato de dexametasona (Abbott) , difluprednato (Pfizer) , domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocorti-na butilo (Schering AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKline) , halometasona (Novartis) , halopredona (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca) , L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health) , locicortona (Aventis) , meclorisona (Schering-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Sguibb) , NCX-1015 (NicOx) , NCX-1020 (MicOx) , NCX-1022 (NicOx) , nicocortonida (Yamanouchi) ,???-236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP) , Org-2766 (Akzo Nobel) , Org-6632 (Akzo Nobel) , P16CM, propilmesterolona (Schering AG) , RGH-1113 (Gedeon Richter) , rofleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca) , RPR-106541 (Aventis) , RU-26559 (Aventis) , Sch-19457 (Schering-Plough) , T25 ( atrix Therapeu-tics) , TBI-PAB (Sigma-Tau) , propionato de ticabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) Si se desea, las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas de la invención se pueden administrar en conjunto con uno o mas fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) , tales como naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicilico (salsalato) , fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindac, y tometina. Cuando pirimidopirimidinas tetra-sustituidas se administran en combinación con ácido acetilsalicílico, es deseable que la combinación sea efectiva en suprimir TNFcx, IL-1, IL-2, o IFN-? in vi tro. De manera acorde, la combinación de pirimidopirimidina tetra- sustituidas o análogo de pirimidopirimi-dina tetra-sustituida en combinación con ácido acetilsalicílico y sus análogos puede ser mas efectiva en tratar enfermedades inmuno-inflamatorias, particularmente aquellas mediadas por TNFOÍ, IL-1, IL-2, o IFN-? que cualquier agente solo. El ácido acetilsalicílico, también conocido bajo el nombre comercial aspirina, es un derivado acetílico del ácido salicílico Y tiene la siguiente fórmula estructural: La aspirina es útil en el alivio de dolor de cabeza y dolores musculares y de articulaciones. La aspirina también es efectiva para reducir la fiebre, inflamación, e hinchazón y así se ha usado para tratamiento de artritis reumatoide, fiebre reumática, e infecciones suaves. Así, en un aspecto, la combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituida o un análogo de la misma (v.gr. , dipiridamola) y ácido acetilsalicílico (aspirina) o un análogo del mismo puede también administrarse para mejorar el tratamiento o prevención de enfermedades mencionadas anteriormente . Un NSAID puede administrarse en conjunto con cualquiera de las combinaciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, un paciente que sufre de un desorden inmuno- inflamatorio puede inicialmente tratarse con una combinación de pirimidopirimidina tetra-sustituida/SS I o pirimidopirimidina tetra-sustituida/modulador del receptor de gluco-corticoide o pirimidopirimidi-na tetra-sustituida/anti-histamina o pirimidopirimidina tetra-sustituida/ibudilast y luego el paciente puede también ser tratado con un NSAID, tal como ácido acetilsalicilico, en conjunto con las combinaciones descritas anteriormente. Cantidades de dosis de ácido acetilsalicilico son conocidas para los técnicos en la materia, y generalmente varían de alrededor de 70 a alrededor de 350 mg por día. Cuando una dosis menor o mayor de aspirina es necesaria, una formulación conteniendo dipiridamola y aspirina puede contener 0-25, 25-50, 50-70, 70-75, 75-80, 80-85, 85-90, 90-95, 95-100, 100-150, 150-160, 160-250, 250-300, 300-350, o 350-1,000 mg de aspirina. Cuando las combinaciones de la invención se usan para tratamiento en conjunto con un NSAID es posible reducir la dosis de los componentes individuales sustancialmente a un punto muy por debajo de las dosis que se requerirían para lograr los mismos efectos mediante administrar NSAIDs (v.gr. , ácido acetilsalicíli-co) o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas solos o mediante administrar una combinación de NSAIDs (v.gr. , ácido acetilsalicí-lico) y pirimidopirimidinas tetra-sustituidas. En un aspecto, la composición que comprende pirimidopi-rimidina tetra-sustituida y un NSAID tiene efectividad, seguridad, tolerancia, o satisfacción de tratamiento mejorados de un paciente que sufre de o está en riesgo de sufrir de un desorden inmuno-inflamatorio comparada con una composición que tiene pirimidopirimidina tetra-sustituida o un NSAID solo. Inmuno- supresores dependientes de inmunofilina no esteroidales En una forma de realización, la invención presenta métodos, composiciones, y kits empleando un SSRI y un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) , opcionalmente con un cortico-esteroide u otro agente descrito en la presente. En individuos saludables el sistema inmune usa efectores celulares, tales como células B y células T, para atacar microbios infecciosos y tipos de células anormales mientras que dejan las células normales intactas. En individuos con un desorden auto-inmune o un órgano trasplantado, células T activadas dañan a tejidos saludables. Inhibidores de calcineurina (v.gr. , ciclosporinas , tacrolimus, pimecrolimus) , y rapamicina atacan muchos tipos de células inmuno-reguladoras, incluyendo células T, y suprimen la respuesta inmune en trasplante de órganos y desórdenes auto-inmunes.
En una forma de realización, el NsIDI es ciclosporina, y se administra en una cantidad entre 0.05 y 50 miligramos por kilogramo por día (v.gr. , oralmente en una cantidad entre 0.1 y 12 miligramos por kilogramo por día) . En otra forma de realiza-ción, el NsIDI es tacrolimus y se administra en una cantidad entre 0.0001-20 miligramos por kilogramo por día (v.gr., oralmente en una cantidad entre 0.01-0.2 miligramos por kilogramo por día. En otra forma de realización, el NsIDI es rapamicina y se administra en una cantidad entre 0.1-502 miligramos por día (v.gr., a una sola dosis de carga de 6 mg/día, seguida por una dosis de mantenimiento de 2 mg/ día) . En otra forma de realización, el NsIDI es everolimus, administrado a una dosis de 0.75-8 mg/día. En aun otras formas de realización, el NsIDI es pimecro-limus, administrado en una cantidad entre 0.1 y 200 miligramos por día (v.gr. , como una crema al 1%/dos veces al día para tratar dermatitis atópica o 60 mg por día para el tratamiento de psoriasis) , o el NsIDI es un péptido que se liga a calcineurina administrado en una cantidad y frecuencia suficientes para tratar al paciente. Dos o mas NsIDIs pueden administrarse contemporánea-mente . Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos de hongos que comprenden una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmuno- supresores . La ciclosporina A es un polipéptido cíclico hidrófobo que consiste de once aminoácidos. Se liga y forma un complejo con la ciclofilina de receptor intracelular . El complejo de ciclosporina/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una proteína fosfatasa específica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulin . La calcineurina regula eventos de transducción de señales requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991) . Las ciclospo-rinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir la transducción de señal disparada por antígeno. Esta inhibición disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias , tales como IL-2. Muchas ciclosporinas diferentes (v.gr. , ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H, e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comercialmente bajo el nombre comercial NEORAL de Novartis. Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descritas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr. , en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descrita en la solicitud de patente US 2002/0132763 Al). Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-SMe) 3 Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina-2-Cs, D-Ala (3 -acetilamino) -8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3-Cs , D-Ser (OCH2CH2-OH) -8-Cs , y D-Ser-8-Cs, los cuales se describen en Cruz y colaboradores (Antimicrob . Agents Chemother. 44:143-149, 2000) . Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en presencia de agua (v.gr., en contacto con fluidos corporales) . Métodos para proporcionar formulaciones de ciclospo-rina con bio-disponibilidad mejorada se describen en las patentes US 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de micro-emulsión de ciclosporina se describen en las patentes US 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978. Las ciclosporinas se pueden administrar ya sea intravenosamente u oralmente, pero la administración oral se prefiere. Para superar la hidrofobia de la ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa usualmente se proporciona en aceite de ricino polioxietilado con etanol que debe diluirse previo a administración. La ciclosporina A se puede proporcionar, v.gr., como una miero-emulsión en tabletas de 25 o 100 mg, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL) . Típicamente, una dosis de paciente de una ciclosporina oral varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan en la presente. Pacientes sufriendo de trasplante de órganos típicamente reciben una dosis inicial de ciclosporina A oral en cantidades entre 12 y 15 mg/kg/día. La dosis entonces gradualmente disminuye por 5% por semana hasta que una dosis de mantenimiento de 7-12 mg/kg/día se alcanza. Para administración intravenosa 2-6 mg/kg/día se prefiere para la mayoría de los pacientes. Para pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, cantidades de dosis de 6-8 mg/kg/día generalmente se dan. Para pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritemato-so sistémico, cantidades de dosis de 2.2-6.0 mg/kg/día generalmente se dan. Para psoriasis o artritis reumatoide, cantidades de dosis de 0.5-4 mg/kg/día son típicas. Un programa de dosificación sugerido se muestra en la Tabla 5. Otras dosis útiles incluyen 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, o 20-25 mg/kg/día. Frecuentemente ciclosporinas se administran en combinación con otros agentes inmuno-supresores, tales como gluco-corticoides . Tabla 5 Leyenda de Tabla ciclosporina A artritis reumatoide colitis ulcerativa lupus eritematoso sistémico Tacrolimus Tacrolimus (FK506) es un agente inmuno-supresor que ataca las trayectorias de transduccion de señales intracelulares de células T. El tacrolimus se liga a una proteína que liga a proteína intracelular FK506 (FKBP-12) que no está relacionada estructuralmente con ciclofilina (Harding y colaboradores, Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka y colaboradores Nature 341 : 755 - 757 , 1989; y Soltoff y colaboradores, J. Biol . Chem. 267:17472-17477, 1992) . El complejo FKBP/F 506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. Esta inhibición impide la desfosforilación y traslocación nuclear del factor nuclear de células T activadas (NFAT) , un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de citoquina pro-inflamatoria (v.gr., IL-2, gama interferona) y activación de células T. .Así, el tacrolimus inhibe la activación de células T. El tacrolimus es un antibiótico macrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis . Suprime el sistema inmune y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados . Actualmente está disponible en formulaciones orales e inyectables. Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5, 1, o 5 mg de tacrolimus anhidro con una coraza de cápsula de gelatina. La formulación inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluye con cloruro de sodio al 9% o dextrosa al 5% previo a la inyección. Aunque la administración oral se prefiere, la dosis deberá administrase no antes que seis horas después del trasplante por infusión intravenosa continua. El tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc, 109:5031, 1987) y el las patentes US 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR- 900525, se describen en la patente US 5,254,562; O-aril, O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en las patentes US 5,250,678, 5,532,248, 5,693,648; amino O-aril macrólidos se describen en la patente US 5,262,533; macrólidos de alquilideno se describen en la patente US 5,284,840; N-heteroa-ril, N-alquilheteroaril , N-alquenilheteroaril, y N-alquinilhete-roaril macrólidos se describen en la patente US 5,208,241; aminomacrólidos y sus derivados se describen en la patente US 5,208,228; fluoromacrólidos se describen en la patente US 5,189,042; amino O-alquil, O-alquenil, y O-alqunil macrólidos se describen en la patente US 5,162,334; y halomacrólidos se describen en la patente US 5,143,918. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. Típicamente pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa son administrados con 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes teniendo un órgano trasplantado típicamente reciben dosis de 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes siendo tratados para artritis reumatoide típicamente reciben 1-3 mg/día de tacrolimus oral . Para el tratamiento psoriasis, 0.01-0.15 mg/kg/dia de tacrolimus oral se administran a un paciente. Dermatitis atópica se puede tratar dos veces al dia mediante aplicar una crema teniendo 0.03-0.1% de tacrolimus al área afectada. Pacientes recibiendo cápsulas de tacrolimus oral típicamente reciben la primera dosis no antes que seis horas después del trasplante, u ocho a doce horas después de que la infusión de tacrolimus intravenosa se descontinuo. Otras dosis de tacrolimus sugeridas incluyen 0.005-0.01, 0.01-0.03, 0.03-0.05, 0.05-0.07, 0.07-0.10, 0.10-0.25, o 0.25-0.5 mg/kg/día . El tacrolimus es extensivamente metabolizado por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema de citocromo P-450. El mecanismo primario del metabolismo es la desmetilación e hidroxilación. Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables que exhiban actividad biológica inmuno-supresora, el metabolito 13-desmetil se reporta teniendo la misma actividad que el tacrolimus. Pimecro1imus El pimecrolimus es el derivado 33-epi-cloro de la macrolactama ascomicina. Análogos estructurales y funcionales de pimecrolimus se describen en la patente US 6,348,073. El pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. El pimecrolimus está actualmente disponible como una crema al 1%. El programa de dosificación sugerido para pimecrolimus se muestra en la Tabla 5. Aunque dosificación indi idual variará con la condición del paciente, algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. Pimecrolimus oral se puede dar para el tratamiento de psoriasis o artritis reumatoide en cantidades de 40-60 mg/dia. Para el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa cantidades de 80-160 mg/día de pimecrolimus se pueden dar. Pacientes teniendo un trasplante de órganos pueden administrarse con 160-240 mg/d£a de pimecrolimus. Pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico pueden administrase con 40-120 mg/día de pimecrolimus. Otras dosificaciones útiles de pimecrolimus incluyen 0.5-5, 5-10, 10-30, 40-80, 80-120, o aun 120-200 mg/día. Rapamiciiia La rapamicina es una lactona cíclica producida por Streptomyces hygroscopícus . La rapamicina es un agente inmuno-supresor que inhibe la activación y proliferación de células T.
Como las ciclosporinas y tacrolimus, rapamicina forma un compleco con la inmunofilina FKBP-12, pero el complejo de rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina . El complejo de inmunofilina de rapamicina se liga a e inhibe el objetivo de quinasa de mamíferos de rapamicina (mTOR) . La mTOR es una quinasa que se requiere para progresión del ciclo celular. La inhibición de la actividad de quinasa mTOR bloquea la activación de células T y la secreción de citoquina pro-inflamatoria. Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados de rapamicina mono- y di-acetilados (patente US 4,316,885); pro-fármacos de rapamicina solubles en agua (patente US 4,650,803); esteres de ácidos carboxílicos (publicación PCT WO 92/05179) ; carbamatos (patente US 5,118,678) ; esteres de amida (patente US 5,118,678); esteres de biotina (patente US 5,504,091); esteres fluorados (patente US 5,100,883); acétalos (patente US 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados bicíclicos (patente US 5,120,725) ; dameros de rapamicina (patente US 5,120,727); O-aril, 0-alquil, O-alquenil y O-alquinil derivados (patente US 5,258,389) ; y rapamicina deuterada (patente US 6,503,921) . Análogos de rapamicina adicionales se describen en la patente US 5,202,332 y 5,169,851. La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones liquidas y de tabletas. APA U E liquido contiene 1 mg/mL de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a la administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina de preferencia se da una vez diaria tan pronto como sea posible después del trasplante. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosis de paciente de rapamicina varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. La dosis de carga inicial para rapamicina es 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 0.5-2 mg/día son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3 , 5, 10, 15, 20, o 25 mg pueden usarse con una dosis de mantenimiento de 1 , 3, 5, 7, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina típicamente se ajustan con base en el área superficial del cuerpo; generalmente una dosis de carga de 3 mg/m2/día y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día se usan. Fracciones de Peptidos Péptidos, miméticos de peptidos, fragmentos de péptidos, ya sea naturales, sintéticos o químicamente modificados, que imparten la des osforilación mediada por calcineurina y traslocación nuclear de NFAT son adecuados para uso en la práctica de la invención. Ejemplos de péptidos que actúan como inhibidores de calcineurina mediante inhibir la activación de NFAT y el factor de transcripción de NFAT se describen, v.gr., por Aramburu y colaboradores, Science 285:2129-2133, 1999) y Aramburu y colaboradores, Mol. Cell 1:627-637, 1998). Como una clase de inhibidores de calcineurina, estos agentes son útiles en los métodos de la invención. Terapia La invención presenta métodos para suprimir secreción de citoquinas pro-inflamatorias como medios para tratar un desorden inmuno-inflamatorio, enfermedad proliferativa de la piel, rechazo de órganos trasplantados, o enfermedad de injerto contra anfitrión. Terapia de acuerdo con la invención se puede llevar a cabo sola o en conjunto con otra terapia y puede proporcionarse en casa, la oficina del médico, una clínica, un departamento de salida de pacientes de un hospital, o un hospital. La duración de la terapia depende del tipo de enfermedad o desorden siendo tratado, la edad y condición del paciente, la etapa y el tipo de la enfermedad del paciente, y como responde el paciente al tratamiento. Adicionalmente , una persona teniendo un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria (v.gr., una persona que está sufriendo de cambios hormonales relacionados con la edad) puede recibir tratamiento para inhibir o retrasar el establecimiento de síntomas. En formas de realización particulares de cualquiera de los métodos de la invención, los compuestos se administran dentro de 10 días entre sí, dentro de cinco días entre sí, dentro de veinticuatro horas entre sí, o simultáneamente. Los compuestos se pueden formular juntos como una sola composición, o pueden formularse y administrarse por separado. Uno o ambos compuestos pueden administrarse en una dosis baja o en una dosis alta, cada una de las cuales se define en la presente. Puede ser deseable administrar al paciente otros compuestos, tales como un córtico-esteroide, NSAID' (v.gr. , naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio . En formas de realización preferidas, cada X es, de manera independiente, H, Cl o F; Y es (CH2)2, Z es C; A es (CH2)3; y cada 33 es, de manera independiente, H, Cl o F.
Anti-depresivos tricíclicos ejemplares incluyen, por ejemplo, amoxapina, 8- idroxiamoxapina, 7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato de loxapina, hidrocloruro de loxapina, 8-hidroxiloxapina, amitriptilina, clopramina, doxepina, imipramina, trimipramina, desipramxna, nortriptilina y protriptilina . Por "corticoesteroide" se quiere decir cualquier hormona esteroide natural o sintética que puede derivarse del colesterol y está caracterizada por un sistema de anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado. Los corticoesteroides que ocurren naturalmente son producidos generalmente por la corteza adrenal . Los corticoesteroides sintéticos pueden ser halogenados . Los grupos funcionales requeridos para la actividad incluyen un enlace doble en ?4 , una cetona C3 y una cetona C20. Los corticoesteroides pueden tener actividad glucocorticoide y/o mineralocorticoide . Corticoesteroides ejemplares incluyen, por ejemplo, dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamci-nolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, beclometasona, dipropionato, monohidrato de dipropionato de beclometasona, pivalato de flumetasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluorometolona, acetato de fluorometo-lona, propionato de clobetasol, desoximetasona, fluoximesterona, fluprednisolona, hidrocortisona , acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de cortisona, acetato de parametasona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de clocortolona, flucinolona, 21-acetato de dexametasona, 17-valerato de betameta-sona, isoflupredona, 9-fluorocortisona, 6-hidroxidexametasona, diclorisona, meclorisona, flupredideno, doxibetasol, halopredona, halometasona, clobetasona, diflucortolona, acetato de isofluopre-dona, fluorohidroxiandroestenodiona, beclometasona, flumetasona, diflorasona, fluocinolona, clobetasol, cortisona, parametasona, clocortolona, ácido libre de 21-hemisuccinato de predinosolona, metasulfobenzoato de prednisolona, terbutato de predinosolona, y 21-palmitato de acetónido de triamcinolona. Por "corticoesteroide de baja dosis" se quiere decir una dosis que es menor que una dosis que típicamente se daría a un paciente para el tratamiento de inflamación. Dosis bajas ejemplares de corticoesteroides son las siguientes: cortisol : 12 mg/día; cortisona: 15 mg/dia; prednisona: 3 mg/día; metilprednisolona: 2.5 mg/día; triamcinolona: 2.5 mg/día; betametasona : 250 g/día,- dexametasona: 450 ug/día; hidrocortisona: 9 mg/día. Por "dosis equivalente a una dosis de amoxapina" se quiere decir una dosis de un TCA que, en combinación con una dosis dada de prednisolona, produce el mismo efecto antiinflamatorio en un paciente que una dosis de amoxapina en combinación con esa dosis de prednisolona . Por una "dosis equivalente a una dosis de prednisolona" se quiere decir una dosis de un corticoesteroide que, en combinación con una dosis dada de amoxapina, produce el mismo efecto anti-inflamatorio en un paciente que una dosis de prednisolona en combinación con esa dosis de amoxapina. Otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones. Descripción Detallada Se ha descubierto que la combinación de amoxapina y prednisolona exhibe una actividad supresora de TNFa sustancial contra PBMCs . Las concentraciones que exhibieron actividad supresora de TNFc¿ efectiva no fueron inaceptablemente tóxicas a células normales. De esta manera, esta combinación de fármacos es útil para el tratamiento de un desorden inflamatorio. Amoxapina La amoxapina es un anti-depresivo triciclico (TCA) del tipo de dibenzoxapina . Es estructuralmente similar a los TCAs mas antiguos y también comparte similitudes con las fenotiazinas . La acción exacta de los TCAs no ha sido comprendida del todo, pero se cree que uno de los efectos importantes es acrecentar las acciones de norepinefriña y serotonina bloqueando la re-toma de diversos neuro-transmisores en la membrana neuronal . La amoxapina también comparte alguna similitud con fármacos anti-psicóticos pues bloquea los receptores de dopamina y puede ocasionar disquinesia. La amoxapina también bloquea la re-toma de norepinefriña, similar a la acción de desipramina y maprotilina . Con base en la capacidad de la amoxapina a actuar en concierto con prednisolona para inhibir los niveles de TNFOÍ, un técnico en la materia reconocerá que otros TCAs, así como los análogos estructurales y funcionales de amoxapina, pueden también usarse en combinación con prednisolona (u otro corticoesteroide; ver mas adelante) . Los análogos de amoxapina incluyen, por ejemplo, 8 -hidroxiamoxapina, 7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato de loxapina, hxdrocloruro de loxapina, 8-hidroxiloxapi-na, clotiapina, perlapina, fluperlapina, y dibenz(b,f) (1,4) oxazepina, monohidrocloruro de 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazi-nil) . Prednisolona La prednisolona, un corticoesteroide adrenal sintético, tiene propiedades anti-inflamatorias , y se usa en una amplia variedad de condiciones inflamatorias. Es deseable reducir la cantidad de prednisolona administrada debido a que el uso de esteroides a largo plazo puede producir efectos secundarios significativos . La prednisolona es un miembro de la familia corticoesteroide de los esteroides. Con base en los aspectos estructura-les compartidos y el mecanismo aparente de acción entre la familia de los corticoesteroides , un técnico en la materia reconocerá que pueden usarse otros corticoesteroides en combinación con amoxapina o un análogo de amoxapina para tratar desórdenes inflamatorios. Los corticoesteroides incluyen, por ejemplo, dexametasor.a, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, beclometasona, dipropionato, monohidrato de dipropionato de beclometasona, pivalato de flumetasona, diacetato de diflorasona, acetónido de fluocinolona, fluorometolona, acetato de fluorometolona, propionato de clobetasol, desoximeta-sona, fluoximesterona, fluprednisolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, acetato de cortisona, acetato de parametasona , metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, pivalato de clocortolona, flucinolona, 21-acetato de dexametaso-na, 17-valerato de betametasona, isoflupredona, 9-fluorocortiso-na, 6-hidroxidexametasona, diclorisona, meclorisona, flupredide-no, doxibetasol, halopredona, halometasona, clobetasona, diflucortolona, acetato de isoflupredona, fluorohidroxiandroeste-nodiona, beclometasona, flumetasona, diflorasona, fluocinolona, clobetasol, cortisona, parametasona, clocortolona, ácido libre de 21-hemisuccinato de prednisolona, metasulfobenzoato de predniso-lona, terbutato de prednisolona, y 21-palmitato de acetónido de triamcinolona . Terapia Puede llevarse a cabo una terapia de combinación de acuerdo con la invención sola o en conjunción con otra terapia y puede proveerse en casa, el consultorio del médico, una clínica, un departamento ambulatorio en un hospital, o un hospital. El tratamiento comienza generalmente en un hospital, de modo que el doctor pueda observar estrechamente los efectos de la terapia y realizar cualesquiera ajustes que sean necesarios. La duración de la terapia de combinación depende del tipo de desorden inflamatorio que esté siendo tratado, la edad y la condición del paciente, la etapa y el tipo de enfermedad del paciente, y cómo responde el paciente al tratamiento. De manera adicional, una persona que tiene un riesgo mayor de desarrollar un desorden inflamatorio (v.gr. , una persona que está genéticamente predispuesta o que tuvo previamente un desorden inflamatorio) puede recibir un tratamiento profiláctico para inhibir o retrasar una respuesta inflamatoria. La dosis, la frecuencia y el modo de administración de cada componente de la combinación pueden ser controlados de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto puede ser administrado por vía oral tres veces al día, mientras que el segundo compuesto puede ser administrado por vía intramuscular una vez al día. La terapia de combinación puede darse en ciclos activos e inactivos que incluyen períodos de descanso. Los compuestos también pueden ser formulados conjuntamente, tal que una administración entregue ambos compuestos. Formulación de Composiciones Farmacéuticas Modos de administración adecuados incluyen oral, rectal, intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, inhalación, tópica o transdérmica, vaginal y oftálmica. La combinación de la invención puede también ser provista como componentes de un paquete f rmacéutico. Los dos fármacos pueden ser formulados juntos o por separado y en cantidades de dosis individual . Los compuestos de la invención son también útiles cuando se formulan como sales. Por ejemplo, se ha formulado la amitriptilina, otro anti-depresivo tricíclico, como una sal hidrocloruro, indicando que puede formularse similarmente la amoxapina . Las sales de prednisolona incluyen, por ejemplo, sal sodio de 21-hemisuccinato de prednisolona y sal disodio de 21-fosfato de prednisolona. La administración de cada compuesto de la combinación puede ser por cualesquiera medios adecuados que den como resultado una concentración del compuesto que, combinado con el otro compuesto, sea anti -inflamatoria. Cada compuesto es mezclado con una sustancia portadora adecuada, y generalmente está presente en una cantidad de 1 a 95% en peso del peso total de la composición. La composición puede ser provista en una forma de dosificación que es adecuada para administración oral, parenteral (v.gr. , intravenosa, intramuscular, sub-cutánea) , rectal, transdérmica , nasal, vaginal, inhalada, u ocular. De esta manera, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, plastas, remojos, dispositivos de entrega, supositorios, enemas, inyectable, implante, rocío o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr. , Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a edición), A.R. Gennaro, editor, 1995, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Estados Unidos, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick y J.C. Boylan, editores, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, Estados Unidos. Pueden formularse composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para liberar el compuesto activo de manera sustancialmente inmediata al ocurrir la administración o en cualquier periodo de tiempo predeterminado después de la administración, usando formulaciones de liberación controlada. La administración de compuestos en formulaciones de liberación controlada es útil donde el compuesto, ya sea solo o en combinación, tiene (i) un índice terapéutico angosto (v.gr., la diferencia entre la concentración en plasma que lleva a efectos secundarios adversos o reacciones tóxicas y la concentración en plasma que lleva a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente, el Indice terapéutico, TI, es definido como la relación de la dosis letal media (LD50) a la dosis efectiva media (ED50) ) ; (ii) una ventana de absorción angosta en el tracto gastrointestinal; o (iii) una media vida biológica corta, de modo que se requiera dosificación frecuente durante un día a fin de sostener el nivel en plasma a un nivel terapéutico. Pueden seguirse muchas estrategias para obtener liberación controlada, donde la tasa de liberación tiene mayor ponderación que la tasa metabólica del compuesto terapéutico. Por ejemplo, puede obtenerse liberación controlada mediante la selección apropiada de parámetros e ingredientes de formulación, incluyendo, v.gr. , composiciones y revestimientos de liberación controlada apropiada. Ejemplos incluyen tabletas de unidades sencillas o múltiples o composiciones en cápsulas, soluciones en aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas, nano-partículas , parches y liposomas. Formas Sólidas de Dosificación para Uso Oral Las formulaciones para uso oral incluyen tabletas que contienen el o los ingredientes activos en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o rellenos inertes (v.gr. , sacarosa y sorbitol) , agentes lubricantes, deslizantes, y anti -adhesivos (v.gr., estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados, o talco) . Los dos compuestos pueden ser mezclados juntos en una tableta u otro vehículo, o pueden dividirse. En un ejemplo, el primer compuesto está contenido en el interior de la tableta, y el segundo compuesto está en el exterior, tal que una porción sustancial del segundo compuesto sea liberada antes de la liberación del primer compuesto. También pueden proveerse formulaciones para uso oral como tabletas masticables, o como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, o como cápsulas de gelatina suave donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio de aceite. Dosis La dosis de cada compuesto de las combinaciones reivindicadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, la enfermedad por tratar, la severidad de la enfermedad, si la enfermedad va a ser tratada o prevenida, y la edad, el peso, y la salud de la persona por tratarse. Adicional-mente, la información farmaco-genómica (el efecto del genotipo sobre la fármaco-cinética, f rmaco-dinámica o perfil de eficacia de un agente terapéutico) acerca de un paciente particular puede afectar la dosis usada. Puede no requerirse dosificación diaria continua con las combinaciones de la invención. Un régimen terapéutico puede requerir de ciclos, durante el cual tiempo no se administra un fármaco, o puede proveerse la terapia en una base según se necesite durante periodos de inflamación aguda. Como se describió antes, el compuesto en cuestión puede ser administrado por via oral en la forma de tabletas, cápsulas, elixires o jarabes, o rectalmente en la forma de supositorios. La administración parenteral de un compuesto es llevada a cabo de manera adecuada, por ejemplo, en la forma de soluciones salinas o con el compuesto incorporado en liposomas . En casos donde el compuesto mismo no es suficientemente soluble para ser disuelto, puede aplicarse un solubilizador tal como etanol . Mas adelante, para fines de ilustración, se describen las dosis para amoxapina y prednisolona . Un técnico en la materia será inmediatamente capaz de determinar dosis adecuadas para otros TCAs y corticoesteroides . Por ejemplo, puede darse un TCA en una dosis equivalente a una dosis de amoxapina provista mas adelante, y puede darse un corticoesteroide en una dosis equivalente a una dosis de prednisolona provista mas adelante. En una forma de realización, el corticoesteroide es un corticoesteroide de dosis baja. Administración Oral Para amoxapina adaptada para administración oral para uso sistémico, la dosis diaria total es normalmente de alrededor de 1 a 600 mg (0.01-8.5 mg/kg) , de preferencia alrededor de 25-400 mg (0.35-5.7 mg/kg), y con mayor preferencia de alrededor de 100-300 mg (1.4-4.2 mg/kg) como dosis diaria total. La administración puede ser de una tres veces al día por un dia a un año, y puede incluso ser por la vida del paciente. La administración crónica, a largo plazo, será indicada en muchos casos. Pueden ser necesarias dosis diarias de hasta 600 mg. Para prednisolona adaptada para administración oral para uso sistémico, la dosis diaria es normalmente de alrededor de 0.05 a 200 mg (0.7 a 2,800 mcg/kg) , de preferencia de alrededor de 0.1 a 60 mg (1-850 mcg/kg) , y con mayor preferencia de alrededor de 0.1 a 5 mg (4-70 mcg/kg) . Debido al efecto mej orador exhibido por amoxapina sobre la actividad antiinflamatoria de la prednisolona, pueden ser efectivas para tratar la inflamación dosis bajas de prednisolona (v.gr., 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 2 o 3 mg/día) , cuando se combinan con un TCA. Es deseable la administración de una a cuatro veces diariamente. Como la amoxapina, puede administrarse prednisolona por un día a un año, y puede incluso ser por la vida del paciente. Pueden ser necesarias dosis de hasta 200 mg por día. Administración Rectal Para composiciones adaptadas para uso rectal para prevenir la enfermedad, se prefiere habitualmente una cantidad algo mayor de un compuesto. De esta manera, una dosis diaria total de amoxapina es normalmente de alrededor de 1 a 600 mg (0.01 a 8.5 mg/kg). La administración rectal de amoxapina es normalmente de una a tres veces diariamente. Una dosis diaria total de prednisolona es normalmente de alrededor de 0.1 a 100 mg (1-1,420 mcg/kg) . La admin stración rectal de prednisolona es normalmente de una a cuatro veces diariamente. Administración Intravenosa Para administración intravenosa de amoxapina, una dosis diaria total es de alrededor de 1-400 mg (0.014-5.7 mg/kg), de preferencia de alrededor de 10-200 mg (0.14-2.8 mg/kg), y con la mayor preferencia de alrededor de 25-100 mg (0.35-1.4 mg/kg) . La administración intravenosa de amoxapina es normalmente de una a cuatro veces diariamente, pero puede aplicarse continuamente por infusión. Para administración intravenosa de prednisolona, una dosis diaria total es de alrededor de 0.05 a 200 mg (0.0007-2.8 mg/kg) , de preferencia alrededor de 0.1-60 mg (0.001-0.85 mg/kg) , y con la mayor preferencia de alrededor de 0.1-5 mg (4-70 mcg/kg) . Las dosis bajas de prednisolona, antes descritas, son las mas preferidas. La administración intravenosa de prednisolona es normalmente de una a cuatro veces diariamente, pero, como la amoxapina, puede aplicarse continuamente por infusión. Rutas de Administración Adicionales Para administración intramuscular, sub-cutánea, por inhalación, tópica, vaginal u oftálmica de amoxapina, una dosis diaria total es de alrededor de 1-400 mg (0.014-5.7 mg/kg), de preferencia de alrededor de 10-200 mg (0.14-2.8 mg/kg), y con la mayor preferencia de alrededor de 25-100 mg (0.35-1.4 mg/kg), y una dosis diaria total de prednisolona es de alrededor de 0.1-100 mg (0.0014-1.42 mg/kg) . Por estas rutas, la administración de cada una de amoxapina y prednisolona es, de manera independiente, de una a cuatro veces diariamente . Ejemplo Preparación de matriz de disolución en serie de la combinación mixta de compuestos en pares Soluciones de amoxapina (16 mg/ml) (Sigma-Aldrich, St . Louis, Missouri, Estados Unidos; número de catálogo A129) y prednisolona (1.6 mg/ml) (Sigma-Aldrich, número de catálogo P6004) , fueron preparadas en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Las placas maestras de amoxapina fueron hechas añadiendo 25 µ? de la solución concentrada a las columnas 3, 9 y 15 (hileras C a N) de una placa de almacenamiento de 384 pozos que había sido pre-llenada con 75 µ? de DMSO anhidro. Usando un manej ador de líquidos TomTec Quadra Plus, los 25 µ? de solución de amoxapina fueron diluidos en serie 2X, cuatro veces, en las columnas adyacentes (columnas 4-7, 10-13, 16-19). La sexta columna (8, 14 y 20) no recibió ningún compuesto y sirvió como un control de vehículo. Las placas maestras de prednisolona fueron hechas añadiendo 25 µ? de solución concentrada de prednisolona a los pozos apropiados (hilera C, columnas 3-8; hilera C, columnas 9-14; hilera C, columnas 15-20; hilera I, columnas 3-8; hilera I, columnas 9-14; hilera I, columnas 15-20) de la placa maestra de 384 pozos de propileno, con prednisolona. Estas placas maestras habla sido pre-llenadas con 75 µ? de DMSO anhidro. Usando el mane ador de líquidos TomTec Quadra Plus, los 25 µ? fueron diluidos en serie 2X cuatro veces en las hileras adyacentes (hileras D-G, y J-M) . La sexta hilera (H y N) no recibió ningún compuesto para servir como control de vehículo. Las placas maestras fueron selladas y almacenadas a -20°C hasta estar listas para uso . Por "alquenilo C2_7" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces dobles y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquenilo C2_7 puede opcionalmente tener anillos monociclicos o policíclicos , en los cuales cada anillo deseablemente tiene de tres a seis miembros. El grupo alquenilo C2.7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalqui-lo, perfluoroalquilo , amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquenilos C2_7 incluyen, sin limitación, vinilo; alilo; 2-ciclopropil-l-etenilo; 1-propenilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; 2-metil-l-propenilo; 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo; 4-pentenilo ; 3 -metil-l-butenilo; 3-metil-2-butenilo; 3-metil-3-butenilo; 2-metil-l-butenilo; 2-metil-2-butenilo; 2-metil-3-butenilo; 2-etil-2-propenilo; 1-metil-l-butenilo; l-metil-2-butenilo; l-metil-3-butenilo; 2-metil-2 -pentenilo ; 3-metil-2-pentenilo; 4-metil-2-pentenilo; 2-metil-3 -pentenilo; 3 -metil-3 -pentenilo ; 4-metil-3- pentenilo; 2-metil-4-pentenilo; 3-metil-4-pentenilo; 1 , 2-dimetil-l-propenilo; 1, 2-dimetil-l-butenilo; 1, 3-dimetil-l-butenilo; 1, 2-dimetil-2-butenilo; 1,1-dimetil -2 -butenilo ; 2 , 3 -dimetil-2 -butenilo ; 2,3-dimetil-3 -butenilo; 1 , 3 -dimetil-3 -butenilo ; 1 , l-dimetil-3 -butenilo y 2 , 2-dimetil-3-butenilo . Por "alguinilo C2_7" se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene uno o mas enlaces triples y que tiene de 2 a 7 átomos de carbono. Un alquenilo C2_7 puede opcionalmente tener anillos monocíclicos , bicíclicos o tricícli-cos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene de cinco o seis miembros. El grupo alquinilo C2_7 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo , perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo , y carboxilo. Alquinilos G2.7 incluyen, sin limitación, etinilo; 1-propinilo; 2-propinilo ; 1-butinilo; 2-butinilo; 3-butinilo; 1-pentinilo; 2-pentinilo; 3 -pentinilo ; 4 -pentinilo ; 5-hexen-l-inilo; 2-hexinilo; 3-hexinilo; 4-hexinilo; 5-hexinilo; l-metil-2-propinilo; l-metil-2-butinilo,- l-metil-3 -butinilo; 2-metil-3-butinilo; 1, 2-dimetil-3-butinilo; 2 , 2 -dimetil -3 -butinilo ; 1-metil-2 -pentinilo; 2 -metil-3 -pentinilo ; 1-métil-4-pentinilo; 2-metil-4-pentinilo; y 3-metil-4-pentinilo . Por "heterociclilo C2_6" se entiende un anillo heterocí-clico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 14 miembros que está parcialmente xnsaturado o xnsaturado (aromático) , y el cual consiste de 2 a 6 átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en N, 0, y S e incluyendo cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se fusiona a un anillo de benceno. El grupo heterociclilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, aluro, hídroxilo, fluoroalqui-lo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo , carboxialquilo, y carboxilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse. El anillo heterocxclico puede unirse covalentemente mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable, v.gr. , un anillo de imidazolinilo puede ligarse en cualquiera de las posiciones de átomo de carbono de anillo o en el átomo de nitrógeno. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse . De preferencia cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre si. Los heterociclos incluyen, sin limitación, IH-indazola, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazola, 4H-quinolizinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazoli-lo, b-carbolinilo, croraanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2 -ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] tetrahi-drofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3 , -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo , fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fthalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridi-nilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazole, piridoimidazole, piridotiazole , piridinilo, piridilo, pirimidinllo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo , quinolinilo, 4H-quinolizinllo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo , 1 , 4 , 5 , 6-tetra- idropiridinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolllo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantlirenilo, tiazolilo, tienilo, tienot iazolilo, tienooxazoli-lo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1 , 3 , -triazolilo ,xantenilo. Heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazoli-lo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo . Heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo , piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridinilo, y tetrazolilo. Por "arilo Cs.12" se entiende un grupo aromático que tiene un sistema de anillos comprendido de átomos de carbono con electrones n conjugados (v.gr., fenilo) . El grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden opcionalmente incluir anillos monocíclicos , biciclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene cinco o seis miembros. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alquilo, hidróxido, alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, fluoroalqui-lo, carboxilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, aminoalqui-lo, amino monosustituido, amino disustituido, y amino cuaterna-rio . Por "alcarilo C7_14" se entiende un alquilo sustituido por un grupo arilo (v.gr., bencilo, fenetilo, o 3 , -diclorofene-tilo) teniendo de 7 a 14 átomos de carbono. Por "alq-heterociclilo C3.10" se entiende un grupo heterociclico sustituido con alquilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos (v.gr., 3-furanilme-tilo, 2-furanilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo , o 2-tetrahidro-furanilmetilo) . Por "heteroalquilo Cj.," se entiende un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono además de 1 , 2 , 3 , o 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en N, O, S, y P. Heteroalquilos incluyen, sin limitación, aminas terciarias, aminas secundarias, éteres, tioéteres, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazonas, iminas, fosfodiésteres , fosforamidatos , sulfonamidas , y disulfuros. Un heteroalquilo puede opcionalmente incluir anillos monocíclicos , bicíclicos, o tricíclicos, en los cuales cada anillo deseablemente tiene tres a seis miembros . El grupo heteroalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcóxido, arilóxido, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxial-quilo, carboxialquilo, y carboxilo.
Por "acilo" se entiende una fracción química con la fórmula R-C(O)-, donde R se selecciona de alquilo C.,_7, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2_6, arilo C6_12, alcarilo C7.14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C-¡__7. Por "alcóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R se selecciona de alquilo Ca_7/ alquenilo C2_7, alquinilo C2_7, heterociclilo C2_6, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C^., . Por "arílóxido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R es un grupo arilo C6_12. Por "amido" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -NRR' , donde el átomo de nitrógeno es parte de un enlace Amoxa ina La amoxapina es un an i -depresivo tricíclico (TCA) del tipo de dibenzoxapina . Es estructuralmente similar a los TCAs mas antiguos y también comparte similitudes con las fenotiazinas. La acción exacta de los TCAs no ha sido comprendida del todo, pero se cree que uno de los efectos importantes es acrecentar las acciones de norepinefriña y serotonina bloqueando la re-toma de diversos neuro-transmisores en la membrana neuronal . La amoxapina también comparte alguna similitud con fármacos anti-psicóticos pues bloquea los receptores de dopamina y puede ocasionar disquinesia. La amoxapina también bloquea la re -toma de norepinefriña, similar a la acción de desipramina y maprotilina.
Con base en la capacidad de la amoxapina a actuar en concierto con prednisolona para inhibir los niveles de TMFa, un técnico en la materia reconocerá que otros TCAs, así como los análogos estructurales y funcionales de amoxapina, pueden también usarse en combinación con prednisolona (u otro corticoesteroide; ver mas adelante) . Los análogos de amoxapina incluyen, por ejemplo, 8 -hidroxiamoxapina , 7 -hidroxiamoxapina , loxapina, succinato de loxapina, hidrocloruro de loxapina, 8 -hidroxiloxapina, clotiapina, perlapina, fluperlapina, y dibenz(b,f) (1,4) oxazepina, monohidrocloruro de 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazi-nil) .
La placa final de combinación de amoxapina/prednisolona fue generada transfiriendo 1 µ? de cada una de las placas maestras de amoxapina y prednisolona a una placa de disolución conteniendo 100 µ? de medio (RPMI; Gibco BRL, #11875-085) , suero de bovino fetal al 10% (Gibco BRL, #25140-097) , penicilina/ estreptomicina al 2% (Gibco BRL, #15140-122) usando el manejador de líquidos TomTec Quadra Plus. Esta placa de disolución fue entonces mezclada con una alícuota de 10 µ?, transferida a la placa de ensaye final, que había sido pre-llenada con un 40 µ?/cavidad de medio RPMI conteniendo el estimulante apropiado para activar la secreción de TNFc*.
XfcfcTs TloI 3lUJacc.... Tabla 6 Prednisolona (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -4.6 3.4 0.92 6.6 12 25 40 54 71 0.21 0 4.5 7.7 11 13 24 39 54 73 0.43 -4.4 7.6 5.1 11 15 3 41 53 71 •— a * 0.85 0.72 9 8.6 15 23 25 40 55 71 PJ 1.7 -2.4 5.1 7.4 10 20 31 41 54 67 3.4 5.6 17 19 22 30 36 45 58 74 6.8 13 24 25 26 46 47 56 70 75 14 34 45 41 43 47 60 65 67 77 27 61 61 66 72 70 70 77 76 82 Tabla 7 Prednisolona (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -4.6 3.4 0.92 6.6 12 25 40 54 71 0.21 0 4.5 7.7 11 13 24 39 54 73 0.43 -4.4 7.6 5.1 11 15 3 41 53 71 0.85 0.72 9 8.6 15 23 25 40 55 71 1.7 -2.4 5.1 7.4 10 20 31 41 54 67 3.4 5.6 17 19 22 30 36 45 58 74 6.8 13 24 25 26 46 47 56 70 75 14 34 45 41 43 47 60 65 67 77 27 61 61 66 72 70 70 77 76 82 ididifhBomoermrnana ()IH?Cµ Tabla 10 Prednisolona (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -4.1 61 7 9.1 19 27 40 54 71 0.2 -3.3 6.4 12 11 18 26 42 54 72 0.39 -3.9 8.2 1.1 16 18 26 44 55 71 0.78 -1 3.8 9.8 16 20 29 42 56 70 1.6 -3.4 5.1 4.6 16 18 28 42 56 71 3.1 1.4 15 16 20 24 37 49 62 70 6.3 15 27 27 34 41 50 61 71 82 13 51 62 61 64 67 72 79 85 89 25 62 75 76 77 88 87 87 90 95 Tabla 11 Prednisolona (µ ) 0 0.0078 0.016 0.031 0.032 0.12 0.25 0.5 1 0 -2.57 1.47 1.37 7.82 15.1 18 21.5 29.9 34 0.3 4.32 12.6 13.1 18.1 21 27.6 32.2 37.8 39.7 CU 0.61 2.88 7.18 14.2 18.5 24.9 29.2 35.6 36.9 42.7 1.2 10.8 12.2 15.5 20.8 28.9 31.7 39 42.4 46.7 2.4 19.3 24.8 28.9 31.5 38.3 38.8 48.6 53.6 50.6 tí 4.9 0) 34.1 42 41.9 46.9 50.8 54.4 58.7 59.8 62.5 4-1 -H 9.7 •ti 51.4 58.2 57.3 59.3 64.1 69.6 69.3 70.9 74 i 19 68.8 70.2 73.3 72.6 74.5 79.4 80.8 83.2 82.3 o H U ffl K 39 80.0 85.5 85.1 87.9 87.6 88.2 88.6 89.8 90.6 Tabla 12 Prednisolona (µ ) tí -d ¦H t G <D <H -H O ß O H u ? ra K Tabla 13 Clemizole HCL (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 6.6 18 12 17 26 42 49 62 76 0.45 -4 22 18 20 22 40 54 63 77 ni 0.9 4.1 12 9.3 22 31 38 51 64 76 -H 1.8 4.1 16 15 26 33 40 55 67 78 -H 3.6 14 18 17 23 33 46 58 68 81 -CJ Ü © 7.2 37 41 38 47 52 58 68 79 86 14 73 73 73 75 82 82 88 90 93 29 94 93 94 94 90 95 95 96 97 O H u m ¡a 58 98 98 98 93 94 98 98 98 98 ihdifhdiBnanromoenamnaer. ()HCIu Tabla 14 Clemizole HCL (µ ) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 -2 14 8.6 20 27 43 54 64 80 0.52 -7.2 16 20 18 28 43 55 66 80 1 3.4 20 16 27 34 44 56 69 82 ¦n 2.1 13 23 24 33 39 48 61 73 85 TJ -H 4.2 25 38 40 48 50 62 74 82 92 8.3 55 57 61 71 70 80 83 89 94 ¦H S 17 83 85 85 86 89 90 94 96 97 i 33 97 97 97 97 96 97 97 97 98 O H O m « 67 98 98 98 98 98 95 98 98 98 Tabla 15 Clemizole HCL (µ ) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 14 21 24 23 32 45 53 60 76 0.21 9.1 27 15 25 30 42 53 64 76 0.42 3.2 19 14 24 34 37 56 63 77 0.83 4.3 25 22 28 36 45 56 67 78 1.7 13 21 24 32 32 50 59 70 82 3.3 24 36 29 47 52 58 69 79 87 6.7 69 67 70 73 75 80 85 89 94 13 91 88 91 90 91 93 95 96 97 27 92 95 97 97 79 96 97 98 98 Tabla 16 Prometazina HCL (µ?) 0.062 0.12 0.25 0.5 -5.712 2.754 15.92 14.65 22.88 37.42 42.85 45.88 0.15 6.452 14.03 18.1 26.02 30.25 33.4 43.67 47.98 (ti tí 0.3 4.72 15.87 20.92 26.85 31.68 35.62 -H 0.61 17.75 21.47 18.07 27.9 32.62 42.7 44.95 52.58 ¦H 21.77 24.08 25.17 28.68 32.15 48.53 ¿3 ti <D 2.4 30.18 33.2 35.45 36.58 40.28 45.45 47.73 50.23 4-1 4.9 42.1 45.8 48.1 46.48 47.25 51.42 55.22 57 9.7 59.53 60.5 62.33 61.65 60.95 62.35 63.77 O H ? m K 19 69.65 72.98 71.9 73 71.83 72.4 74.62 75.4 Tabla 17 Prometazina HCL (µ ) 0 0. 15 0 3 0.61 1.2 2 4 4. 9 9.7 19 0 -10.88 -1. 893 -1. 961 3.388 2.338 23 67 37 .2 53.33 64.05 0.28 5.143 15 .46 11 11 10.86 17.73 23 77 41 05 57.15 67.88 0.56 16.35 14 .53 23 85 21.85 25.32 32 .5 43 .7 52 65.78 1.1 21.5 25 .85 25 23 29.77 33.42 34. 55 48. 02 55.22 67.7 I 2.2 27.4 30 .23 33 67 34.38 37.33 40. 12 47. 72 58.02 68.3 4.5 38.98 37 .58 35 03 38.62 41 36. 98 52. 12 58.88 58.97 o [ H 9 41.4 41 .95 41 .4 40.3 44.47 47 08 53. 58 63.73 71 O C 18 39.33 46 .28 48 .9 46.17 49.95 50 .1 55. 18 59.8 70.15 0 36 49.38 51 98 52 85 51.3 53.67 51 02 56. 38 67.38 74.6 ididifhBomroenraman Tabla 18 ()CIHM Paroxetina HCL (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0. 13 0.25 0. 5 1 0 -8.49 6.115 5.793 14.26 14.4 25 .82 30.73 36.8 33.9 0.15 3.725 9.935 15.98 15.8 23.9 32 .25 35.85 41. 55 45.35 0.3 2.362 11.36 13.07 19.6 20.55 33 .03 35.77 40. 77 43.6 0.61 9.21 15.37 19.71 23.27 24.9 33 .23 35.1 42. 75 42.8 1.2 19.42 22.95 20.25 24.9 27.02 36 .55 37.75 42. 38 45.73 2.4 29 34.85 33.8 34.75 35.08 39 .27 42.62 46 .2 48.93 H 4.9 42.4 44.97 45.95 46.08 46.47 50 .28 51 55. 18 54.3 o a 9.7 58.05 58.67 60.05 59.9 59.6 65 \ 5 59 . Sl 63. 03 62.55 0 19 71.15 72.88 72.2 72.95 70.95 74 .12 73.53 74. 43 75.72 Tabla 19 Paroxetina HCL (µ ) 0 2.4 9.6 38 153 611 0 -2.86 3.62 15.5 26.3 34.9 35.2 30 -0.43 4.37 15.2 30 34.5 35.8 121 2.49 9.75 21.1 32.6 39.8 40.1 486 7.6 13.9 22.7 33.5 40.3 43.2 1943 12.7 18.4 26.5 38.9 44.1 46 7773 31.7 35.2 43.1 52.7 57 58.5 Tabla 20 Paroxetina HCL (µ ) id ? -H tí 0) M-l -H ? O o Tabla 21 Amoxapina (µ?) ni tí 0 0.33 1.3 5.4 21 86 ¦H 0 -3.86 12.1 27.4 37.1 41.2 42 -H 30 -0.406 13.6 27.5 39.1 43.6 44.8 ,4 <D 121 4.51 16.9 32.5 43.4 47.4 49.2 m -H ? 486 7.76 22.1 35 45.9 49.8 52.1 § 1943 14.2 26.1 39.5 49.7 52.7 53.4 ffl ffl 7773 29.7 42.6 52.2 60 62.2 64.3 Tabla 22 Amoxapina (µ?) ti -H u -ti <? ? ¦H T3 o m a Tabla 23 Amoxapina (µ?) ti 0 7.6 30 121 485 1941 ¦H 0 -2.18 8.02 22.2 33.3 37.6 38.5 ? ¦H 30 -2.05 10.4 23.8 31.8 38.3 39.2 ti <D 121 6.95 16.3 28.4 38.6 41.8 43.4 IH ¦H 486 7.66 18.1 28.3 38.6 43.7 44.9 s O 1943 11.6 21.4 32.5 43.1 47.1 47.5 7773 26 32.1 41.7 52.5 56.3 55.8 Tabla 24 Nortriptilina HCI (pM) tí -H -H <? m ¦?? ) O ß O Tabla 25 Nortriptilina HCI (uM) as tí 0 10 42 166 664 2656 ¦H 0 -1.15 1.03 7.87 22.9 34.9 39 TI -H 30 -0.749 4 9.98 25.2 37.3 41 ¦tí tí (ü 121 7.28 9.96 16.2 30.1 42.1 46.1 <H ¦H 486 10.7 14.4 17.4 32.2 44 46.3 i 1943 17 15.9 25.2 38.1 47.1 51.3 o 7773 33.5 35.8 40.9 52.4 60.8 62.4 Tabla 26 Nortriptilina HCI (µ ) <tf ? -H -H ? m -H ? o o Tabla 27 Paroxetina (µ?) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -2.05 -0.704 -0.91S 8.37 21.7 31.4 41.5 45.5 52.5 0.15 5.72 8.79 6.98 5.76 17 38 47.3 57.9 64.6 0.3 7.3 10.5 13.7 19.9 23.9 39.2 46 52 55.3 0.61 24.9 20.8 13.4 23.9 41.8 34.6 52.5 61.7 63.1 1.2 27.3 15.2 26.3 37.9 35.7 43.5 62.2 58.9 68.3 1 2.4 37.2 47.4 42.6 42.2 57.4 46.6 98.7 71.5 72.1 4.9 54.3 51.4 53.2 63.9 69.5 61.3 73.1 76.5 78.6 l rH 9.7 71.1 71.1 67.5 73.4 75.5 73.3 78.4 79.3 83 O C5 19 82.7 79 78.9 72.3 80.3 78 83 86 1 87.4 0 P5 39 83 73.6 84 81.7 80.5 80.7 78.8 82.4 80.3 diiifhdBrmooenramna ()HCI?µ Tabla 28 Paraxetina (µ ) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 5.7 14 21 31 30 45 67 77 87 0.25 0.94 11 17 27 27 51 62 76 85 0.5 -9.7 17 11 22 28 48 68 79 f' 86 -? 1 -2.8 17 23 19 38 51 65 77 86 U 'Ü -? 2 1.2 18 19 26 35 54 69 79 88 ? G (? 4 -1.3 24 19 30 46 63 74 78 88 4-1 -? t) 8 13 25 31 38 57 64 78 84 90 i 16 29 0 48 54 59 71 77 85 89 92 ffl ? 32 47 76 74 79 85 89 92 94 93 Tabla 29 Bromodifenhidramina HCL 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 15 21 17 26 35 52 65 76 85 0.45 -4.8 15 8.9 15 25 50 64 78 84 0.9 -8.5 13 8 21 33 55 66 79 86 1.8 -4.5 11 7.6 10 31 50 65 74 83 3.6 -10 10 14 28 34 49 73 79 85 7.2 -11 4.9 9.2 22 33 58 71 80 86 14 -2 -9.3 -6.7 9.9 22 48 73 81 85 29 79 76 75 83 84 88 90 93 86 58 85 87 90 90 92 91 90 95 80 diihifdBmrooenraman ()CIMHp Tabla 30 Clemizol HCL (µ?) ü -rl tJ -rl ü ¦rl § H V Tabla 31 Desloratadina (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 5.5 14 15 16 28 51 64 77 85 0.21 -7.2 7 2.6 5.6 28 49 63 76 86 0.42 -5.6 8.9 -1.1 10 30 54 68 78 86 0.83 -8.7 13 8.2 13 26 43 65 77 86 1.7 -10 5.1 4.3 18 26 49 74 79 86 3.3 -11 1.8 18 9 22 59 70 78 87 6.7 -15 -98 -4.8 20 28 54 72 80 87 13 9.9 0.92 37 31 48 71 79 88 93 27 73 81 81 81 69 87 87 86 93 díhnaxxeii. Tabla 32 Tietylperazina Maléate (µ?) 0 0.062 0.12 0.25 0. 5 1 2 4 8 0 -12.66 15.85 22.9 34.3 43.8 62.25 76.65 85.05 89.72 0.15 0 22.93 34.02 39.45 60 .8 69.9 81.38 86.2 89.3 0.3 5.46 25.31 36.33 47.53 63.88 74 81.57 88.95 90.55 0.61 15.74 29.33 41.7 50.25 61. 58 73.65 80.1 88.97 90.62 1.2 21.24 32.42 43.12 57.6 66. 33 76.25 81.05 86.95 90.35 2.4 39.73 48.55 49.2 58.87 72. 12 76 82.7 86.97 89.77 m -~- 4.9 49.8 58.62 65.52 68.47 73 67 77.75 84.15 37.73 90.1 ¾ i- 9.7 72.85 73.9 74.15 78.97 80. 53 84.4 86.28 98.1 91.5 0 H U ffl M 19 84.25 84.18 84.82 86.55 86 88 88.55 89.72 90.93 92.78 Tabla 33 Clemizole HCL (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -8.74 -2.05 0.185 -0.311 7.645 21.62 44.48 62.68 79.38 0.28 12.69 17.95 19.85 28.27 32.58 52.27 62.85 74.7 80.5 tí 0.56 28.12 37.1 42.05 44.2 48.32 54.8 68.42 77.97 83.3 ¦A 1.1 39.03 45.33 49.52 48.55 51.73 60.15 70.17 79.85 84.7 T) ¦H 2.2 50.03 60.97 59.82 62.88 65.7 69.38 75.33 80.1 87 tí 4.5 66.55 68.12 69.45 71.75 74.47 74.97 77.5 82.5 85.52 0) m -rl ? 9 76.92 79.33 80.17 82.4 82.05 83.3 82.7 86.62 88.9 o g 18 84.53 85.8 84.53 85.95 86.97 86.3 85.7 87.65 89.9 o 36 88.12 88.62 88.42 89.15 89.32 88.83 89.28 90.28 92.08 cure: Ídhnalen L .
Tabla 35 Prometazina HCL (µ ) 0 0.15 0.3 0.51 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -2.4 5 21 32 38 63 76 85 90 0.21 5.5 9 20 25 47 61 77 86 90 0.43 -0.69 5.2 25 27 49 60 76 85 89 0.85 -8.2 4.1 16 21 40 60 76 85 89 1.7 -20 -3.6 0.15 4.3 42 57 72 81 90 3.4 -20 -13 1 -2.3 32 55 76 83 89 6.8 -20 -20 -6.5 -1.3 72 84 90 ¾ ¾. 30 58 14 -20 -20 -20 0.04 22 51 74 0 85 90 H u ffl M 27 -20 -3.1 -9.1 -8.4 28 53 66 79 89 difhidiBrmooenrmnaa ()HCIµ Tabla 36 Desloratadina (µ ) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -16 75 11 25 37 49 66 77 80 0.24 -10 15 19 29 28 52 63 76 79 ü 0.48 -8.2 3.7 4.8 23 22 46 61 70 80 ¦H 0.96 -4.5 -5.6 12 32 29 57 65 78 81 ? 1.9 -H -7.2 -4.5 3.2 19 26 52 62 72 81 A ñ 3.9 0) -3.3 -5.5 23 21 28 51 64 72 80 <AA -H 7.7 -16 -0.26 14 20 41 56 68 70 79 8o 15 -18 -3.7 23 16 39 50 63 67 72 31 -0.89 12 23 21 37 39 58 63 72 Tabla 37 Prometazina HCL (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -3.4 8 22 26 49 59 71 77 86 0.2 -8 7.1 29 32 42 50 70 77 84 0.41 -4.7 :_o 15 27 38 51 68 79 85 0.82 -6.9 9.3 12 19 39 62 65 78 86 1.6 -10 1.7 14 22 40 49 71 76 85 3.3 -15 7.1 14 29 43 54 67 78 84 6.5 -20 0.41 24 22 36 52 66 76 84 13 -20 1 12 14 42 59 68 80 86 26 -4.7 1.7 24 22 34 53 61 75 82 idiid fh Bmn arooermna ) (IM HCV Tabla 38 Clemizole HCI (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -0.7 8 22 34 52 60 72 80 86 0.2 -8.3 5.3 21 32 40 58 71 76 85 0.39 -9.7 -8.4 17 28 39 56 69 77 87 0.78 -11 -4.2 20 17 31 54 67 76 85 1.6 -18 -8.4 5.9 11 36 51 72 76 84 3.1 -18 -10 8.1 15 40 55 69 78 81 6.3 -20 -18 -7.2 7 30 50 64 77 83 13 -20 -20 -18 5.7 16 37 60 65 78 25 -16 -20 -1.9 10 23 34 54 69 74 Tabla 39 Dipiridamole (t??) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 1.99 -3 -4.03 -1.64 -2.42 -1.86 -1.08 -3.96 3.43 0.3 3.22 - -8.71 3.29 -0.761 1.52 -0.414 3.47 5.24 CU ti 0.61 2.96 4.99 -6.52 1.17 3.19 -0.735 -6.22 -3 5.75 ¦ri 1.2 3.94 -0.287 -2.22 3.03 -3.51- -4.7 1.35 2.43 12.1 ? -H 2.4 4.37 -0.595 2.59 -3.44 -1.92 -4.09 4.07 3.68 12.3 ¿i ti 4.9 3.32 0.363 0) -5.51 -2.89 0.346 -1.24 2.44 1.84 12.6 m -H 9.7 7.5 4.26 -4.75 3.85 -1.93 5.08 -0.524 4.28 13.9 o ñ 19 o -2.75 -3.19 -3.78 -1.45 -5.31 4.49 0.283 7.98 4.89 H O PQ K 39 -2.67 4.48 -0.324 4.71 8.29 7.7 -1.27 7.61 13.3 Tabla 41 ratadina (µ ) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 6 -6.9 -10 -15 -5.2 -5.2 - 9.3 9.8 0.45 -13 -12 -10 -9.6 -4.5 -11 0.86 7.6 10 ñ 0.9 -6.2 -11 -14 -19 -2 -4.5 -1 4.7 9.7 -H 1.8 -8.1 -12 -4.8 -14 -16 3.9 4.4 12 22 -H 3.6 -13 -3.1 -5.2 -7.1 -7.2 1.3 4.6 25 40 tí <D 7.2 8.3 12 14 12 17 26 31 45 57 ¦H 14 58 62 62 60 74 69 82 81 87 eo 29 93 92 92 93 92 94 95 96 96 H U 58 97 98 98 98 98 98 98 98 97 Tabla 42 Desloratadina (µ?) Tabla 43 Desloratadina (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 -2 9.1 11 4.7 14 0.58 20 20 24 0.21 11 16 -2.5 6.1 16 24 18 25 22 p5 tí 0.42 4.5 16 8.7 -0.05 -0.2 33 20 26 23 ¦A 0.83 5.9 12 6.6 2.2 13 18 22 24 29 ¦d -rl 1.7 -3 18 -0.65 -14 19 20 26 24 30 -ti tí 3.3 21 24 2.7 9.3 28 36 39 49 51 <D ? ^ ¦A 2 ¦el 3- 6.7 4.3 61 56 57 70 65 72 42 78 i ~ 13 88 84 89 90 91 92 92 93 92 O H U U PQ W 27 93 95 95 95 94 95 93 96 90 iidh rmnaia:enl Tabla 45 Amoxa ina (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -6 5.2 -7.2 1.4 -2.6 -2.4 0.58 13 -5.3 0.24 8.6 -4.8 9.3 3.1 -15 1.1 2.1 1.7 17 0.48 8.4 7.2 9.5 -1.8 -12 -14 -1.6 -5.9 5.2 0.96 1.1 7.2 -0.95 -1 -3.8 -72 4.2 0.27 -0.7 1.9 4.7 3.9 -1.2 2.2 9.2 0.31 -1 -6.2 -3.7 3.9 6.4 15 2.2 8.8 -7.5 -1.5 11 8.2 14 m — - 7.7 27 23 5.5 4 17 16 0.35 1.3 14 0 0 15 31 36 31 41 33 28 26 36 29 H o m tu 31 24 29 17 2.4 -4.2 44 35 29 31 idiidhdifhBrnomonramanaxeen i. )(HCI?µ Tabla 46 Nortriptilina HCL (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -6.7 4.9 -9 -15 -5.1 -14 -5.2 -5.4 3.8 0.2 1.6 -4.5 -2 3.3 -14 -9.5 7.8 -1.6 -7.8 0.41 -1.1 -1.8 -2.6 -12 -4.6 -12 -4.8 -7.4 9 0.82 -10 -9 -8.2 -12 -7.8 -12 -8.8 -16 -7.9 1.6 -5.6 -4.8 -12 -14 -19 -11 -10 -9.8 13 3.3 -0.54 0.04 -13 -18 -15 -12 -12 -20 0.6 6.5 -1.4 -11 -6.8 -8.4 1.9 -1.2 1.3 4.4 8.5 ¾ ü. 13 -13 5.9 0.15 -9.9 -15 3.9 -5.5 2.6 6.1 O H O m t¾ 26 -16 5.9 -11 -20 11 15 15 4.9 2.8 Tabla 47 Loratadina (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 5 -1.9 -11 -8.2 1.3 -10 -0.47 -20 -11 0.2 -10 2.6 -9.6 -9.9 -3.8 8.2 -8.5 -11 -17 0.39 -7.9 -15 -16 12 6.8 -4 -12 -6.7 -11 0.78 -17 -8.4 -4.7 -7.3 -8.3 -5.5 -18 -6.2 -2.9 1.6 -7 -11 -15 -19 -7.3 -10 -20 -17 2.5 3.1 -19 -7.8 -7.6 -17 -12 -4.2 -7.5 -5.5 4.1 6.3 3.1 -20 -10 -3.5 -18 -15 -7 -15 12 13 6 4.6 11 0.53 22 11 21 30 36 25 -15 28 22 23 62 67 58 63 72 Tabla 48 Fluoxetina HCL (µ ) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -8.25 6.42 -5.05 1.3 13.2 36 52.4 61.5 68.8 0.3 3.7B -7.41 3.45 11.8 4.78 42.5 56 59.6 66.5 0.61 -6.65 8.23 10.1 14 31.2 50.5 46.5 59.7 69 1.2 10 14.9 19.2 24.2 26.3 46.9 54.5 59.8 65.9 2.4 18.5 30.8 29 43.4 44.7 55.4 52.7 56.6 75.2 4.9 29.3 31.1 31.7 39.9 43.1 54.9 57.1 66.2 64.9 9.7 35.8 34.4 39.1 41.4 51.4 53.4 S3.8 63.8 75.3 19 46.3 44.8 47 49 60.5 64 61.6 71 71.7 39 55.3 53.7 55.4 56.7 56.3 55.2 68.5 73.4 75.6 Tabla 49 Prednisolona (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 12 -1.6 0.15 -16 -5.5 13 36 35 42 0.25 5.5 0.99 -6.7 -5.2 -4.2 18 37 34 39 tí 0.5 6.3 -7 -8.6 -11 3.5 18 25 37 52 ¦H 1 1.1 -8.7 -14 -0.65 11 18 34 44 49 U Xí ¦H 2 4.6 5.2 3.8 -1.8 12 22 37 48 42 tí <U 4 10 15 -4.9 11 14 17 36 37 37 ? -H 8 3.1 9.2 3.3 8.6 16 18 31 28 19 16 17 O 25 17 27 18 8.8 -3.7 -0.71 -1.4 H u m tu 32 30 7 10 18 13 -0.7 16 21 35 Tabla 50 Prednisolona (µ?) Tabla 51 Prednisolona (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 45 -5.9 -8.8 -1.3 8.4 22 35 51 56 0.52 -13 -17 -17 -4.7 -0.34 23 33 54 55 ni tí 1 -16 -6.9 -12 -2.6 19 22 36 48 51 ¦H 2.1 -17 -16 -17 -2.9 -0.41 17 33 47 50 -H 4.2 -14 -12 -12 0.11 3.9 27 42 47 42 8.3 -8.8 -10 -1.8 -0.97 13 F 13 26 19 23 >H -H 17 11 -4.8 -7.5 2.9 12 25 10 9 11 ? § 33 40 38 34 40 42 56 52 57 73 H U 67 61 74 65 71 73 72 70 79 78 dihidi Bfromoenrm ana () HCIMJI Tabla 52 Prednisolona (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -4.6 3.4 0.92 6.6 12 25 40 54 71 0.21 0 4.5 7.1 11 13 24 39 54 73 tí 0.43 -4.4 7.6 5.1 11 15 3 41 53 71 -H 0.85 0.72 9 8.6 15 23 25 40 55 71 -H 1.7 -2.4 5.1 7.4 10 20 31 41 54 67 ti Q) 3.4 5.6 17 19 22 30 36 45 58 74 6.8 13 24 25 26 46 47 56 70 75 14 34 45 41 43 47 60 65 67 77 O H U m K 27 61 61 66 72 70 70 77 76 82 Tabla 53 Prednisolona (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -4.2 4.5 -0.27 4.3 0.57 12 33 49 63 0.24 0.32 -1.3 -1.3 5.7 4.6 15 38 50 71 0.48 2 12 4.6 7 13 19 34 52 64 0.96 1.2 12 5.1 9.9 8.7 21 41 54 68 1.9 4.6 9.2 10 15 21 25 43 55 65 3.9 2.4 13 21 22 23 32 47 62 71 7.7 15 32 36 45 40 47 61 66 78 15 29 44 46 50 60 56 70 68 84 31 29 44 46 50 60 73 70 80 84 Tabla 54 Prednisolona (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -6.4 6.5 9.S 12 16 30 37 55 70 0.2 0 7.5 6.4 11 14 28 40 52 71 (ß tí 0.41 -6.2 3.4 5.5 14 13 29 41 62 70 ¦rl 0.82 -2.1 4.8 3.9 5.3 11 23 39 54 71 -rl 1.6 -2.4 7.4 6 12 13 26 45 58 71 A tí .3 8.1 17 12 20 24 35 45 61 73 0) 3 IH -rl 6.5 11 21 25 31 34 44 65 68 80 i 13 31 44 42 47 49 61 67 77 67 rl u 26 31 44 42 47 49 61 67 77 66 Tabla 56 Prednisolona (µ?) p) ti -H A tí (ü ? X) §o ffl K Tabla 57 Prednisolona (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 11 19 20 23 3 0 45 52 63 78 0.25 4 . 5 25 3 0 31 40 48 59 70 83 tí 0.5 14 28 25 33 44 51 60 70 84 ¦H 1 21 3 6 3 6 43 50 58 67 74 88 T» -H 2 35 42 45 49 55 62 73 79 92 A tí <D 4 52 63 56 64 66 71 80 82 94 4-1 — ¾ 8 76 76 75 81 83 85 91 93 97 16 92 90 90 91 94 95 96 96 O H 98 O m M 32 89 98 97 97 94 98 97 98 97 tnuena cre: : .
Tabla 59 Prednisolona (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 -2 14 8.6 20 27 43 54 64 80 0.52 -7.2 16 20 18 28 43 55 66 80 1 3.4 20 16 27 34 44 56 69 82 2.1 13 23 24 33 39 48 61 73 85 H -d •A 4.2 25 38 40 48 50 62 74 82 92 8.3 55 57 61 71 70 80 83 89 94 m 3 -tí 3. 17 8 85 85 86 89 90 94 96 97 a ~ 97 97 97 97 96 97 97 97 O H 33 98 ti pq M 67 98 98 98 98 98 95 98 98 98 idÍfc i r amalnen L Tabla 60 Prednisolona (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 14 21 24 23 32 45 53 60 76 0.21 9.1 27 15 25 30 42 53 64 76 0.42 3.2 19 14 24 34 37 56 63 77 -rl 0.83 4.3 25 22 28 36 45 56 67 78 U tí -rl 1.7 13 21 24 32 32 50 59 70 82 a> 3.3 24 36 29 47 52 58 69 79 87 -H 6.7 69 67 70 73 75 80 85 89 94 § 13 91 88 91 90 91 93 95 96 97 H u 27 92 95 97 97 79 96 97 98 98 Tabla 61 Prednisolona (µ?) 0 0.062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 0 -5.712 2.754 15.92 14.65 22.88 37.42 42.85 45.88 53.83 0.15 6.492 14.03 18.1 26.02 30.25 39.4 43.67 47.98 54 0.3 4.72 15.87 20.92 26.85 31.68 35.62 45.98 48.62 53.15 0.61 17.75 21.47 18.07 27.9 32.62 42.7 44.95 52.58 52.18 1.2 21.77 24.08 25.17 28.68 32.15 42.2 45.2 48.53 53.25 2.4 30.18 33.2 35.45 36.58 40.28 45.45 47.73 50.23 56.35 m -~~ '-? ¦ 4.9 42.1 45.8 48.1 46.48 47.25 51.42 55.22 57 60.45 £ 9.7 0 H 59.53 60.5 62.33 61.65 60.95 62.35 63.77 64.88 56.33 k U PQ ffi 19 69.65 72.98 71.9 73 71.83 72.4 74.62 75.4 78 Tabla 62 Prednisolona (µ?) Tabla 63 Prednisolona (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0. 13 0.25 0. 5 1 0 -8.49 5.115 5.793 14.26 14.4 25 82 30.73 36.8 38.9 0.15 3.725 9.935 15.9B 15.8 23.9 32 25 35.85 41. 55 45.35 0.3 2.362 11.36 13.07 19.6 20.55 33 03 35.77 40. 77 43.6 0.61 9.21 15.37 19.71 23.27 24.9 33 23 35.1 42. 75 42.8 1.2 19.42 22.95 20.25 24.9 27.02 36 55 37.75 42. 38 45.73 2.4 29 34.85 33.8 34.75 35.08 39 27 42.62 46 .2 48.93 CN 4.9 42.4 44.97 45.95 46.08 46.47 50 .28 51 55. 18 54.3 o CN 9.7 58.05 58.67 60.05 59.9 59.65 59 .65 61 63. 03 62.55 1 0 PS 19 71.15 72.88 72.2 72.95 70.95 74 .12 73.53 74. 43 75.72 Tabla 64 Prednisolona (µ ) ü -ri H •ri A fl Q 4-1 -H 2 •d 3-s 0 — O H U Tabla 65 Dipiridamole (µ ) 0 0.54 2.2 ü 8.7 35 139 ¦ri 0 -3.92 3.31 11.9 25.6 36.3 38.7 •ri 30 1.6 4.05 14.1 28.8 37.1 40 cí 121 6.91 10.9 18.4 30.6 39 43 4-1 •H 486 9.01 13.2 20.7 32.1 41.3 45.1 •d O ß 1943 14.8 16.4 23.1 36.6 45.7 47.7 o H o ffl tu 7773 36.3 37 43.7 51.8 58.7 61.2 Tabla 66 Dipiridamole (µ ) nJ ¦rl •d ¦H a F m ¦H ? O S o Tabla 67 Dipiridamole (µ?) ni tí 0 2.4 9.6 38 153 611 -H 0 -2.26 4.24 11.3 25.1 35.8 39.8 30 -0.75 4.41 13.7 28.7 36.3 41.4 tí 0) 121 3.75 11 18 29.7 39.3 42.5 H-l ¦H 4 42.4 I 486 8.17 12 18 32.4 39. O e 1943 12.6 17.2 26.1 35.9 44.2 46.4 o 7773 33.6 38.7 43.4 51.5 58.9 61 diifhdi Bromo enramna Tabla 68 () HCIµ Ibudilast (µ?) ai tí 0 7.6 30 121 485 1941 ¦? 0 -2.18 8.02 22.2 33.3 37.6 38.5 30 -2.05 10.4 23.8 31.8 38.3 39.2 tí <? 121 6.95 16.3 28.4 38.6 41.8 43.4 ? ¦? 486 7.66 18.1 28.3 38.6 43.7 44.9 i 1943 11.6 21.4 32.5 43.1 47.1 47.5 o u 7773 26 32.1 41.7 52.5 56.3 55.8 Tabla 69 Dipiridamole (µ?) 0 21 83 331 1324 5297 0 -2.48 0.846 8.64 22.2 32 37.9 30 0.156 4.63 12.3 24.1 33.8 37.9 121 5.34 7.83 15.6 30.4 39.2 42.7 486 8.82 10.8 18.1 30.8 39.2 44.6 1943 13.2 15.7 23.6 36.6 45.5 49.8 7773 30 33.7 41.5 51.5 59.5 60.9 Tabla 70 Ibudilas (µ?) Tabla 71 Ibudilast (pM) (ß 0 9.5 38 152 609 2434 ¦A 0 -1.64 3.74 12.2 26.4 35.1 37.2 -H 30 -0.021 4.41 15.3 29.1 36.1 40.4 ñ 121 4.48 9.43 18.5 31.7 40.9 43.3 486 8.72 13.7 21.7 34.1 42.8 45.5 1943 16 18.1 29.1 39.7 47.1 50.5 O H k U pq M 7773 30.5 35.1 41.9 53 59 61.9 difhiidBromoenamnar ICJ\._ ()HCIMp Tabla 72 Ibudilast (µ ) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -2.05 -0.704 -0.S15 8.37 21.7 31.4 41.5 45.5 52.5 0.15 5.72 8.79 6.98 5.75 17 38 47.3 57.9 64.6 0.3 7.3 10.5 13.7 19.9 23.9 39.2 46 52 55.3 0.S1 24.9 20.8 13.4 23.9 41.8 34.6 52.5 61.7 63.1 1.2 27.3 1S .2 26.3 37.9 35.7 43.5 62.2 58.9 60.3 2.4 37.2 47.4 42.6 42.2 57.4 46.6 98.7 71.5 72.1 4.9 54.3 51.4 53.2 63.9 69.5 61.3 73.1 76.5 78.6 CN t H 9.7 71.1 71.1 S7.S 73.4 75.5 73.3 78.4 79.3 83 1 o CN 19 82.7 79 78.9 72.3 80.3 7B 83 86 87.4 1 39 83 73. S 34 81.7 80.5 80.7 78.8 82.4 80.3 Tabla 73 Rolipram (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 5.7 14 21 31 30 45 67 77 87 0.25 0.94 11 17 27 27 51 62 76 85 0.5 -9.7 17 11 22 28 48 68 79 86 1 -2.8 17 23 19 38 51 65 77 86 2 1.2 18 19 26 35 54 69 79 88 4 -1.3 24 19 30 46 63 74 78 88 8 13 25 31 38 57 64 78 84 90 16 29 48 54 59 71 77 85 89 92 32 47 76 74 79 85 89 92 94 93 iidfhdi Benromonrma a () HCI?µ Tabla 74 Rolipram (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 15 21 17 26 35 52 65 76 85 0.45 -4.8 15 8.9 15 25 50 64 78 84 0.9 -8.5 13 8 21 33 55 66 79 86 1.8 -4.5 11 7.6 10 31 50 65 74 83 3.6 -10 10 14 28 34 49 73 79 85 7.2 -11 4.9 9.2 22 33 58 71 80 86 14 -2 -9.3 -6.7 9.9 22 48 73 81 85 29 79 76 75 83 84 88 90 93 86 58 85 87 90 90 92 91 90 95 80 Tabla 75 Rolipram (p.M) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 12 22 18 28 38 54 69 78 87 0.52 2 7.7 16 26 32 54 66 80 87 Iti tí 1 -3.2 14 17 20 40 60 72 81 88 •H 2.1 -3.6 7.4 16 26 38 52 70 80 88 • -nrl 4.2 -2.1 24 25 35 45 60 76 81 91 A tí a> 8.3 0.33 17 32 39 55 67 75 82 89 -H 17 12 22 27 42 ? 63 70 81 86 89 33 88 86 87 91 § 90 93 94 95 96 PQ K 67 92 94 95 95 9 94 89 92 89 idifhdiidjBromonmeananarmLa. )(HGI?µ Tabla 76 Rolipram (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 5.5 14 15 16 28 51 64 77 85 0.21 -7.2 7 2.6 5.6 28 49 63 76 86 0.42 -5.6 8.9 -1.1 10 30 54 68 78 86 0.83 -8.7 13 8.2 13 26 43 65 77 86 1.7 -10 5.1 4.3 18 26 49 74 79 86 J-Í ? ü) 3.3 -11 1.8 18 9 22 59 70 78 87 ¾ §. 6.7 -15 -98 -4.8 20 28 54 72 80 87 13 9.9 0.92 37 31 48 71 79 88 O H 93 u ffl ffi 27 73 81 81 81 69 87 87 86 93 Tabla 77 Ciclosporina (µ ) 0 0.062 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 0 -12.66 15.85 22.9 34.3 43.8 62.25 76.65 85.05 89.72 0.15 0 22.93 34.02 39.45 60.8 69.9 81.38 86.2 89.3 0.3 5.46 25.31 36.33 47.53 63.88 74 81.57 88.95 90.55 0.61 15.74 29.33 41.7 50.25 61.58 73.65 80.1 88.97 90.62 1.2 21.24 32.42 43.12 57.6 66.33 76.25 81.05 86.95 90.35 2.4 39.73 48.55 49.2 58.87 72.12 76 82.7 86.97 89.77 4.9 49.8 58.62 65.52 68.47 73.67 77.75 84.15 87.73 90.1 9.7 72.85 73.9 74.15 78.97 80.53 84.4 86.28 98.1 91.5 19 84.25 84.18 84.82 86.55 86.88 88.55 89.72 90.93 92.78 ddhienna. Tabla 78 Ciclosporina (µ?) Tabla 79 Prednisolona (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 B4.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67. e 75.23 82.97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 o ^ S 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 O H u PQ K 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 83.75 89.1 90.3 91.23 iiidfhdBiÍdihrmooermnanaramnena Ll ()HCIMp Tabla 80 Fluoxetina HCL (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -2.4 5 21 32 38 63 76 85 90 0.21 5.5 9 20 25 47 61 77 86 90 0.43 -0.69 5.2 25 27 49 60 76 85 89 0.85 -8.2 4.1 16 21 40 60 76 85 89 1.7 -20 -8.6 0.15 4.3 42 57 72 81 90 3.4 -20 -13 1 -2.3 32 55 76 83 89 m .—. 6.8 -20 -20 -6.5 -1.3 30 58 72 84 90 14 -20 -20 -20 0.04 22 0 51 74 85 90 H U m sj 27 -20 -9.1 -9.1 -8.4 28 53 66 79 89 Tabla 81 Fluoxetina HCL (µ ) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -16 75 11 25 37 49 66 77 80 0.24 -10 15 19 29 28 52 63 76 79 0.48 -8.2 3.7 4.8 23 22 46 61 70 80 0.96 -4.5 -5.6 12 32 29 57 65 78 81 1.9 -7.2 -4.5 3.2 19 26 52 62 72 81 3.9 -3.3 -5.5 23 21 28 51 64 72 80 7.7 -16 -0.26 14 20 41 56 68 70 79 15 -18 -3.7 23 16 39 50 63 67 72 31 -0.89 12 23 21 37 39 58 63 72 iidhdifidBbromorenamnnai:enal. ()CIHMy Tabla 82 Fluoxetina HCL ( ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -3.4 8 22 26 49 59 71 77 86 0.2 -8 7.1 29 32 42 50 70 77 84 0.41 -4.7 10 15 27 38 51 68 79 85 0.82 -6.9 9.3 12 19 39 62 65 78 86 1.6 -10 1.7 14 22 40 49 71 76 85 3.3 -15 7.1 14 29 43 54 67 78 84 6.5 -20 0.41 24 22 36 52 66 76 84 -ü o — g 13 -20 1 12 14 42 59 68 80 86 O H l-l V m w 26 -4.7 1.7 24 22 34 53 61 75 82 Tabla 83 Fluoxetina HCL (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -0.7 8 22 34 52 60 72 80 86 0.2 -8.3 5.3 21 32 40 58 71 76 85 0.39 -9.7 -8.4 17 28 39 56 59 77 87 0.78 -11 -4.2 20 17 31 54 67 76 85 1.6 -18 -8.4 5.9 11 36 51 72 76 84 3.1 -18 -10 8.1 15 40 55 69 78 81 6.3 -20 -18 -7.2 7 30 50 64 77 83 13 -20 -20 -18 5.7 16 37 60 65 78 25 -16 -20 -1.9 10 23 34 54 69 74 idhidifBromoernamna ()HCI?µ Tabla 84 Paroxetina HCL (µ?) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 1.99 -3 -4.03 -1.S4 -2.42 -1.86 -1.08 -3.96 3.43 0.3 3.22 - -8.71 3.29 -0.761 1.52 -0.414 3.47 5.24 O.Sl 2.96 4.99 -6.52 1.17 3.19 -0.735 -6.22 -3 5.75 1.2 3.94 -0.287 -2.22 3.03 -3.51 -4.7 1.35 2.43 12.1 2.4 4.37 -0.595 2.59 -3.44 -1.92 -4.09 4.07 3.68 12.3 4.9 3.32 0.363 -5.51 -2.89 0.346 -1.24 2.44 1.34 12.6 9.7 7.5 4.26 -4.75 3.85 -1.93 5.08 -0.524 4.28 13.9 19 -2.75 -3.19 -3.78 -1.45 -5.31 4.49 0.283 7.98 4.89 39 -2.67 4.48 -0.324 4.71 8.29 7.7 -1.27 7.61 13.3 Tabla 85 Paroxetina HCL (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 -2.4 -18 -12 -17 -14 -11 -3.9 -7.3 -8.8 0.25 -17 -13 -8.1 -12 -13 -7.1 -7.9 -4.4 -1.2 fd 0.5 -15 -12 -14 -19 1.4 -3.4 -7.4 -5.8 8.5 -i 1 -3.1 -13 -6.6 -14 -13 -0.16 -0.39 2.5 23 ? 2 -rl -0.082 -9.6 -0.51 -8.2 -7.4 -0.06 15 18 43 rC¡ P¡ 4 1.5 12 10 11 OJ 17 17 28 36 70 I ¦H 8 55 38 40 45 58 56 72 77 89 8 16 83 78 78 81 87 89 91 92 93 O H O 32 93 90 94 95 95 95 95 91 94 Tabla 86 Paroxetina HCL (µ ) tí -ri ¦ü tí <D IH ¦ri 'ti § H U Tabla 87 Paroxetina HCL (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 -0.24 5.8 3.4 -1.7 3.2 1.8 0.7 14 9.1 0.52 9.2 5.2 7 5.8 6.2 2.3 6.8 18 16 (ti tí 1 12 7.6 4.7 -4.1 1.6 6.7 4.1 13 15 ¦ri 2.1 7.8 19 10 -2.4 8.9 16 12 20 26 ¦rl 4.2 14 17 11 6.7 10 14 39 35 56 tí 8.3 38 32 50 45 42 45 62 69 79 <H <L> — . ¦H S 17 76 79 78 77 83 84 88 88 92 Tí o — · I H 33 83 90 89 91 91 83 92 91 89 ? 67 88 93 91 94 86 93 93 91 90 idiiididihdhffBBroormrmnrammeanaooenan ()()HCICMHIyµ Tabla 88 Amoxapina (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 -2 9.1 11 4.7 14 0.58 20 20 24 0.21 11 15 -2.5 6.1 16 24 18 .25 22 0.42 4.5 16 8.7 -0.05 -0.2 33 20 26 23 0.83 5.9 12 6.6 2.2 13 18 22 24 29 1.7 -3 18 -0 - 55 -14 19 20 26 24 30 3.3 21 24 2.7 9.3 28 36 39 49 51 6.7 4.3 61 56 57 70 65 72 42 78 13 88 84 89 90 91 92 92 93 92 27 93 S5 95 95 94 95 93 96 90 Tabla 89 Amoxapina (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -5 -6.1 -11 0.66 4.6 -4.1 -3.5 8.8 -6.8 0.21 6.1 -1.7 -4.3 2.1 -1.9 -13 7.4 3.5 -3.5 0.43 -0.38 0.68 -2.3 -5.1 -12 -6.8 -1.5 -17 -0.75 0.85 -4.5 -9.5 -7.3 -12 -7.9 -14 3.5 -5.3 15 1.7 3 -6.8 -14 -17 -16 2.1 3.1 0.065 3.5 3.4 4 3.7 -20 -13 -7.3 -1.8 -11 -0.98 16 6.8 6.3 6.6 -3.5 -9.8 -7.1 1.6 -0.43 2.5 16 14 10 6.3 5.8 -15 12 14 4.6 12 13 27 25 22 55 45 34 27 33 33 37 Ídbxen L Tabla 90 Amoxapina (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -6 5.2 -7.2 1.4 -2.6 -2.4 0.58 13 -5.3 0.24 8.6 -4.8 9.3 3.1 -15 1.1 2.1 1.7 17 (6 tí 0.48 8.4 7.2 9.5 -1.8 -12 -14 -1.6 -5.9 5.2 0.96 1.1 7.2 -0.95 -1 -3.8 -72 4.2 0.27 -0.7 1.9 4.7 3.9 -1.2 2.2 9.2 0.31 -1 -6.2 3.7 3.9 6.4 15 2.2 8.8 -7.5 -1.5 11 8.2 14 4-1 — ¦ 7.7 27 23 5.5 4 17 16 0.35 1.3 14 15 31 36 31 41 33 28 26 36 29 M U 31 24 29 17 2.4 -4.2 44 35 29 31 Tabla 91 Amoxapina (µ ) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 -6.7 4.9 -9 -15 -5.1 -14 -5.2 -5.4 3.8 0.2 1.6 -4.5 -2 3.3 -14 -9.5 7.8 -1.6 -7.8 tí ü 0.41 -1.1 -1.8 -2.6 -12 -4.6 -12 -4.8 -7.4 9 -rl 0.82 -10 -9 -8.2 -12 -7.8 -12 -8.8 -16 -7.9 tí -H 1.6 -5.6 -4.8 -12 -14 -19 -11 -10 -9.8 13 ¿i ti <ü 3.3 -0.54 0.04 -13 -18 -15 -12 -12 -20 0.6 ? — -. -H S E 6.5 -1.4 -11 -6.8 -8.4 1.9 -1.2 T) 1.3 4.4 8.5 13 -13 5.9 0.15 -9.9 -15 3.9 -5.5 2.6 6.1 O H U PQ K 26 -16 5.9 -11 -20 11 15 15 4.9 2.8 idhididiidiffhBBromoermnaanaaromoenrmn ()()HIC?C?HIµµ Tabla 92 Nortriptilina HCI (µ?) 0 0.15 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 0 5 -1.9 -11 -8.2 1.3 -10 -0.47 -20 -11 0.2 -10 2.6 -9.6 -9.9 -3.8 8.2 -8.5 -11 -17 0.39 -7.9 -15 -16 12 6.8 -4 -12 -6.7 -11 0.78 -17 -8.4 -4.7 -7.3 -8.3 -5.5 -18 -6.2 -2.9 1.6 -7 -11 -15 -19 -7.3 -10 -20 -17 2.5 3.1 -19 -7.8 -7.6 -17 -12 -4.2 -7.5 -5.5 4.1 6.3 3.1 -20 -10 -3.5 -18 -15 -7 -15 12 13 S 4.6 11 0.53 22 11 21 30 36 25 -15 28 22 23 62 67 58 63 72 Tabla 93 Nortriptilina HCI (µ ) 0 0.0078 0.016 0.031 0.062 0.12 0.25 0.5 1 0 -8.25 6.42 -5.05 1.3 13.2 36 52.4 61.5 68.8 0.3 3.78 -7.41 3.45 11.8 4.78 42.5 56 59.6 66.5 0.61 -6.65 8.23 10.1 14 31.2 50.5 46.5 59.7 69 1.2 10 14.9 19.2 24.2 26.3 46.9 54.5 59.8 65.9 2.4 18.5 30.8 29 43.4 44.7 S5.4 62.7 5S.6 75.2 4.9 29.3 31.1 31.7 39.9 43.1 54.9 57.1 66.2 64.9 9.7 35.8 34.4 39.1 41.4 51.4 53.4 63.8 63.8 75.3 19 46.3 44.8 47 49 60.5 64 61- 6 71 71.7 39 55.3 53.7 55.4 56.7 56.3 55.2 68.5 73.4 75.6 Tabla 94 Nortriptilina HCI (µ ) ñ -H T3 ¦H C¡ (? IH -H -tí 0 S O H Tabla 95 Nortriptilina HCI (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 28 -3 -14 S .7 -8.9 14 44 55 64 0.45 7.5 -20 -20 -8.1 14 30 23 56 56 0.9 9.9 26 3.2 -2.5 -3.5 19 34 52 Sl 1.8 -19 0.79 -7.3 24 13 8.6 33 51 63 3.6 -5.8 1.6 17 32 23 35 41 59 54 7.2 13 21 -0.1 22 23 35 48 56 45 ¾ E 14 -0.095 27 29 14 22 14 6.5 6.6 13 o — ' 6 29 48 3S 0 34 42 35 50 44 46 60 H ? m w 5B S3 74 65 59 71 63 71 81 83 iiiddiidfhBmanatromnn:ioerama ()CI?Hµ Tabla 96 Clemizole HCI (µ?) 0 0.3 0.61 1.2 2.4 4.9 9.7 19 39 0 45 -5.9 -8.8 -1.3 8.4 22 35 51 56 0.52 -13 -17 -17 -4.7 -0.34 23 33 54 55 1 -16 -6.9 -12 -2.6 19 22 36 48 51 2.1 -17 -16 -17 -2.9 -0.41 17 33 47 50 4.2 -14 -12 -12 0.11 3.9 27 42 47 42 8.3 -8.8 -10 -1.8 -0.97 13 13 26 19 23 17 11 -4.8 -7.5 2.9 12 25 10 9 11 33 40 38 34 40 42 56 52 57 73 67 61 74 65 71 73 72 70 79 78 Tabla 97 Clemizole HCI (µ?) 0 0.0079 0.D16 0.031 0.063 0.13 0.25 0. 5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69 88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 55.45 67.75 76 55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80 .5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83 25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82 97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82. 73 87.53 n-i ¾ i- 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86 02 89.18 g~ 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 85.95 87. 53 89.52 O H O PQ ¡ti 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90 .3 91.23 iid;hnaman: Lie Tabla 98 Clemizole HCI (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 ti 0.3 4.348 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 ¦H 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 ¾ 1.2 ¦ 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.97 H 87.2 i fi o 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 4-4 -H 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.5 82.65 86.02 85.18 tí O i 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 H U 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 99 Prometazina HCL (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0. 5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69. 88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76. 55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80 .5 84.78 0.S1 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83 25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82. 97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82. 73 87.53 ¾ ¾ 4.9 62.2 69.33 59.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86. 02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87. 53 89.52 0 H CU K 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90 .3 91.23 diiiÍdfhdhBnnaromonaleneram L. ()HCIMp Tabla 100 Prometazina HCL (µ?) 0 0.007S 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0 5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69 88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76 55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80 .5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83. 25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 S2.55 67.6 75.28 82. 97 87.2 2.4 44.1 54.55 55.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82. 73 87.53 m ^ ¦ri 2 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86 02 89.18 a 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 0 86.95 87 53 89.52 H U m K 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90 .3 91.23 Tabla 101 Prometazina HCL (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 SO.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 102 Prometazina HCL (µ ) tí -H tí ¦ri o S o H u pq xa dhnallen L. Tabla 104 Desloratadina (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 50.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 tí 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 V 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.97 87.2 ¦H ¿¡ tí 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 F M-l -H 4.9 52.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 ) O e 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 o H O m tu 19 36.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 105 Prometazina HCI (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0. 5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69. 88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76 55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.57 63.6 71.08 80 .5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83 25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82 97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82 73 87.53 m — 4.9 62.2 69.33 69.32 75.12 77.67 80.9 82.65 86 02 89.18 ¾ §- 0 ^ 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87 53 89.52 0 H O PQ W 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 83.75 89.1 90 .3 91.23 Tabla 106 Tietilperazina Meleata (µ?) 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 -9.488 17.35 13.02 17.96 32.25 45.75 SO.2 69.88 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 tí 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 -i 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 -Ü 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 -H -C¡ tí 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 <U ¦H 4.9 62.2 69.33 59.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 ti i 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 H u ffl ¡ti 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 Tabla 107 Clemizole HCI (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 tí 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.57 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 ? -H 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.97 87.2 tí 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 <D 82.73 37.53 <W — ->-i g ¾ 3. 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 O H u 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 diiifhdBmnromoenraa )(CHI?µ Tabla 108 Clemizole HCL(pM) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.55 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 S7.S 75.28 32.97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 4.9 62.2 S9.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 109 Desloratadina (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 tí 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 -? 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 ? -? 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.97 87.2 £¡ tí fl 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 IH •ri 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 O ñ 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 o 87.53 89.52 H O FQ K 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 iidhididfhBoemnananromnaie L. ()HCMI Tabla 110 Desloratadina (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 50.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.51 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 25.8 4.9.02 48.07 53.95 £2.55 €7.6 75.28 82.97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.52 78.95 82.73 B7.53 4.9 62.2 69.33 59.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 111 Prometazina HCL(pM) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0 5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69. 88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76 55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80 .5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83 25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82 97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82 73 87.53 ¦H a -d 3- 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.57 80.3 82.65 86 02 89.18 8 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87 53 89.52 0~ H U O ffl W 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90 .3 91.23 ÍdhnalenL:. Tabla 112 Prometazina (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 a 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 ¦H 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 2E .8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.27 87.2 P¡ 2.4 O 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 4-1 ¦H 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 o H U 19 86.9 35.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 113 Desloratadina (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 50.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.2B 82.97 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87.53 m ·—. 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 J E § 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 u u m w 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 iiilNttorrpna ()CHIMy Tabla 114 Desloratadina (µ?) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 13.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.65 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 45.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.37 87.2 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 32.73 87.53 4.9 52.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23 Tabla 115 Desloratadina (µ ) 0 0.0079 0.016 0.031 0.063 0.13 0.25 0.5 1 0 -9.488 17.95 19.02 17.96 32.25 45.75 60.2 69.88 80.17 0.15 -0.48 18.12 29.65 31.27 44.05 59.45 67.75 76.55 84.53 0.3 4.848 26.55 34.38 45.78 49.67 63.6 71.08 80.5 84.78 0.61 14.37 27.93 41.5 46.93 52.3 63.85 72.1 83.25 85.997 u 1.2 25.8 49.02 48.07 53.95 62.55 67.6 75.28 82.97 ffi 87.2 (tí tí 2.4 44.1 54.55 56.5 65.1 70.2 72.62 78.95 82.73 87. S3 -H 4.9 62.2 69.33 69.92 75.12 77.67 80.9 82.65 86.02 89.18 0) X o 9.7 77.95 78.88 79.2 81.8 82.97 85 86.95 87.53 89.52 (tí 19 86.9 85.63 85.9 87.57 87.5 88.75 89.1 90.3 91.23

Claims (133)

  1. Otras Formas de Realización Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la descripción anterior son incorporadas en la presente por referencia. Diversas modificaciones y variaciones del método y sistema de la invención descritos serán evidentes a los técnicos en la materia sin apartarse del ámbito y espíritu de la invención. Aunque la invención ha sido descrita con relación a formas de realización preferidas específicas, deberá entenderse que la invención, como se reivindica, no debe limitarse de manera indebida a tales formas de realización específicas. De hecho, diversas modificaciones de los modos descritos para llevar la invención a la práctica que son obvias a los técnicos en el campo de la biología molecular o campos relacionados están destinadas a estar dentro de los alcances de la invención.
  2. REIVINDICACIONES 1. Una composición, que comprende una anti-histamina o un análogo de anti-histamina y un corticoesteroide. 2. La composición de la reivindicación 1, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizona, ciproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de trietilperazina, epinasti-na, o prometazina.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1 o 2 , donde dicho corticoesteroide es prednisolona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpredinisolona, fluticasona, prednisona, triamcinolona , o diflorasona.
  4. 4. La composición de la reivindicación 1, donde dicha anti-histamina es desloratadina o loratadina y dicho corticoesteroide es prednisolona.
  5. 5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición es formulada para administración tópica .
  6. 6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición es formulada para administración sistémica .
  7. 7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma o dicho corticoesteroide están presentes en dicha composición en una dosis baja.
  8. 8. La composición de cualquiera de las reivindicacio-nes 1-6, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma o dicho corticoesteroide están presentes en dicha composición en una dosis alta.
  9. 9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde dicha composición comprende además un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID) , inhibidor de COX-2, un agente biológico, un inmuno-modulador de molécula pequeña, fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) , xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esferoidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicilico.
  10. 10. La composición de la reivindicación 9, donde dicho NSAID es ibuprofeno, diclofenaco, o naproxeno.
  11. 11. La composición de la reivindicación 9, donde dicho inhibidor de COX-2 es rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, o lumiracoxib .
  12. 12. La composición de la reivindicación 9, donde dicho agente biológico es adelimumab, etanercept, o infliximab.
  13. 13. La composición de la reivindicación 9, donde dicho DMARD es metotrexato o leflunomida.
  14. 14. La composición de la reivindicación 9, donde dicha xantina es teofilina.
  15. 15. La composición de la reivindicación 9, donde dicho compuesto anti-colinérgico es ipratropio o tiotropio.
  16. 16. La composición de la reivindicación 9, donde dicho agonista del receptor beta es sulfato de ibuterol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol , hidrocloruro de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, o terbutalina.
  17. 17. La composición de la reivindicación 9, donde dicho análogo de vitamina D es calciprotieno o calcipotriol .
  18. 18. La composición de la reivindicación 9, donde dicho psoralén es metoxsalén.
  19. 19. La composición de la reivindicación 9, donde dicho retinoide es acitretina o tazoreteno.
  20. 20. La composición de la reivindicación 9, donde dicho ácido 5-amino salicílico es mesalamina, sulfasalazina, balsalazi-da disódica, u olsalazina sódica.
  21. 21. La composición de la reivindicación 9, donde dicho inmuno-modulador de molécula pequeña es VX 702, SCIO 469, dora apímod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasana, micofenolato, o merimepodib.
  22. 22. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y un corticoesteroide simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficiente para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente .
  23. 23. Un método de tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno- inflamatorio, dicho método comprendiendo administrar al paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y un corticoesteroide simult neamente o dentro 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente.
  24. 24. El método de la reivindicación 23, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritomatoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis o artritis psoriática.
  25. 25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-24, donde dicha anti-histamina es bromodifenilhidramina, clemizola, ciproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina.
  26. 26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-25, donde dicho corticoesteroide es prednisolona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, fluticasona, prednisona, tiamcinolona, o diflorasona.
  27. 27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-26, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma y dicho corticoesteroide son administrados dentro de 10 días uno del otro .
  28. 28. El método de la reivindicación 27, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma y dicho corticoeste-roide son administrados dentro de cinco días uno del otro.
  29. 29. El método de la reivindicación 28, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma y dicho corticoeste-roide son administrados dentro de 24 horas uno del otro.
  30. 30. El método de la reivindicación 29, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma y dicho corticoeste-roide son administrados de manera simultánea.
  31. 31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-30, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma o dicho corticoesteroide son administrados en una dosis baja.
  32. 32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-30, donde dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma o dicho corticoesteroide son administrados en una dosis alta.
  33. 33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 22-32, donde dicho método comprende además administrar un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicilico.
  34. 34. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina y un corticoesteroide en cantidades que juntas son efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicho corticoesteroide en la ausencia de dicha anti-histamina .
  35. 35. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina y un corticoesteroide en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicha anti-histamina en la ausencia de dicho corticoesteroide .
  36. 36. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo: (a) administrar un corticoesteroide a dicho paciente; y (b) administrar una anti-histamina a dicho paciente; donde : (i) el corticoesteroide y la anti-histamina son administrados de manera concomitante y (ii) las cantidades respectivas de dicho corticoesteroide y dicha anti- istamina administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho corticoesteroide en ausencia de dicha anti-histamina o la administración de dicha anti-histamina en ausencia de dicho corticoesteroide.
  37. 37. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, útil para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicha composición comprendiendo: (a) un corticoesteroide; y (b) una anti-histamina; donde las cantidades respectivas de dicho corticoesteroide y dicha anti-histamina administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho corticoesteroide en ausencia de dicha anti-histamina o la administración de dicha anti-histamina en ausencia de dicho corticoesteroide.
  38. 38. Un kit , que comprende: (i) una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de la misma y un corticoesteroide; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  39. 39. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; (ii) un corticoesteroide; y (iii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina y dicho corticoesteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  40. 40. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o dicho análogo de la misma y un corticoesteroide a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  41. 41. Un kit, que comprende: (i) un corticoesteroide; y (ii) instrucciones para administrar dicho corticoesteroide y una anti-histamina o un análogo de la misma a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  42. 42. Una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de anti-histamina y ibudilast o un análogo del mismo .
  43. 43. La composición de la reivindicación 42, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciprohep-tadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina.
  44. 44. La composición de la reivindicación 42, dicha composición comprendiendo (i) desloratadina o loratadina y (ii) ibudilast .
  45. 45. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 42-44, donde dicha composición está formulada para administración tópica.
  46. 46. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 42-44, donde dicha composición está formulada para adminis-tración sistémica.
  47. 47. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 42-46, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho ibudilast o análogo del mismo está presente en dicha composición en una dosis baja.
  48. 48. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 42-46, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho ibudilast o análogo del mismo está presente en dicha composición en una dosis alta.
  49. 49. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 42-48, donde dicha composición comprende además un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilat do , un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicxlico.
  50. 50. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y ibudilast o un análogo del mismo simultáneamente o dentro 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
  51. 51. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio, dicho método comprendiendo administrar al paciente una anti-histamina o análogo de la misma e ibudilast o un análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente.
  52. 52. El método de la reivindicación 51, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritomatoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis o artritis psoriática.
  53. 53. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50-52, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina.
  54. 54. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50-53, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho ibudilast o análogo del mismo son administrados dentro de 10 dias uno del otro .
  55. 55. El método de cualquiera de la reivindicación 55, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho ibudilast o análogo del mismo son administrados dentro de 24 horas uno del otro .
  56. 56. El método de la reivindicación 55, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho ibudilast o análogo del mismo son administrados de manera simultánea.
  57. 57. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50-56, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho ibudilast o análogo del mismo son administrados en una dosis baja .
  58. 58. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50-56, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho ibudilast o análogo del mismo son administrados en una dosis alta .
  59. 59. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50-58, donde dicho método comprende además administrar un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
  60. 60. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo: (a) administrar ibudilast o un análogo del mismo a dicho paciente; y (b) administrar una anti-histamina o un análogo de la misma a dicho paciente; donde : (i) el ibudilast o análogo del mismo y la anti-histamina o análogo de la misma son administrados de manera concomitante; y (ii) las cantidades respectivas de dicho ibudilast o análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho ibudilast o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho ibudilast o análogo del mismo.
  61. 61. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, útil para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicha composición comprendiendo: (a) ibudilast o un análogo del mismo; y (b) una anti-histamina o análogo de la misma; donde las cantidades respectivas de dicho ibudilast o análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho ibudilast o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho ibudilast o análogo del mismo.
  62. 62. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de la misma e ibudilast o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  63. 63. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; (ii) ibudilast o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho ibudilast o análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  64. 64. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma e ibudilast o análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  65. 65. Un kit, que comprende: (i) ibudilast o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho ibudilast o análogo del mismo y una anti-histamina o análogo de la misma a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  66. 66. Una composición, que comprende una anti-histamina o un análogo de anti-histamina y rolipram o un análogo del mismo.
  67. 67. La composición de la reivindicación 66, donde dicha ant -histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciprohep-tadina, desloratadina , loratadina, tietilperazina, epinastina, o prometazina .
  68. 68. La composición de la reivindicación 66, dicha composición comprendiendo desloratadina o loratadina y rolxpram.
  69. 69. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 66-68, donde dicha composición es formulada para administración tópica.
  70. 70. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 66-68, donde dicha composición es formulada para administración sistémica.
  71. 71. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 66-70, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo están presentes en dicha composición en una dosis baja.
  72. 72. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 66-70, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo están presentes en dicha composición en una dosis alta.
  73. 73. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 66-72, donde dicha composición comprende además un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esferoidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
  74. 74. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y rolipram o un análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente .
  75. 75. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflam torio, dicho método comprendiendo administrar al paciente una anti-histamina o análogo de la misma y rolipram o un análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente.
  76. 76. El método de la reivindicación 75, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritomatoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis o artritis psoriática.
  77. 77. El método de cualquiera de las reivindicaciones 74-76, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina.
  78. 78. El método de cualquiera de las reivindicaciones 74-77, donde dicha anti-histamína o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo son administrados dentro de 10 días uno del otro.
  79. 79. El método de la reivindicación 78, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo son administrados dentro de cinco dias uno del otro.
  80. 80. El método de la reivindicación 79, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo son administrados dentro de 24 horas uno del otro.
  81. 81. El método de la reivindicación 80, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo son administrados de manera simultánea.
  82. 82. El método de cualquiera de las reivindicaciones 74-81, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo son administrados en una dosis baja.
  83. 83. El método de cualquiera de las reivindicaciones 74-81, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo son administrados en una dosis alta.
  84. 84. El método de cualquiera de las reivindicaciones 74-83, donde dicho método comprende además administrar un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMA D, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal , un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
  85. 85. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo: (a) administrar rolipram o un análogo del mismo a dicho paciente; y (b) administrar una anti-histamina o un análogo de la misma a dicho paciente; donde : (i) el rolipram o análogo del mismo y la anti-histamina o análogo de la misma son administrados de manera concomitante; y (ii) las cantidades respectivas de dicho rolipram o análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho rolipram o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho rolipram o análogo del mismo.
  86. 86. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, útil para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicha composición comprendiendo: (a) rolipram o un análogo del mismo; y (b) una anti-histamina o análogo de la misma; donde las cantidades respectivas de dicho rolipram o análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho rolipram o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho rolipram o análogo del mismo .
  87. 87. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de la misma y rolipram o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  88. 88. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; (ii) rolipram o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho rolipram o análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  89. 89. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y rolipram o análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  90. 90. Un kit, que comprende: (i) rolipram o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho rolipram o análogo del mismo y una anti-histamina o análogo de la misma a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  91. 91. Una composición, que comprende una anti-histamina o un análogo de anti-histamina y una pirimidopirimidina tetra-sustituida .
  92. 92. La composición de la reivindicación 91, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciprohep-tadina, desloratadina, loratadina, tietilperazina, epinastina, o prometazina .
  93. 93. La composición de la reivindicación 91 o 92 , donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridimola .
  94. 94. La composición de la reivindicación 93 , donde dicha anti-histamina es desloratadina o loratadina y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridimola.
  95. 95. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 91-94, donde dicha composición es formulada para administración tópica.
  96. 96. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 91-94, donde dicha composición es formulada para administración sistémica.
  97. 97. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 91-96, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicha pirimidopirimidina tetra- sustituida están presentes en dicha composición en una dosis baja.
  98. 98. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 91-96, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicha pirimidopirimidina tetra- sustituida están presentes en dicha composición en una dosis alta.
  99. 99. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 91-98, donde dicha composición comprende además un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMA D, xantina, un compuesto anti-colinérgico , un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
  100. 100. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y pirimidopirimidina tetra-sustituida simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
  101. 101. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio , dicho método comprendiendo administrar al paciente una anti-histamina o análogo de la misma y pirimidopirimidina tetra-sustituida simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente.
  102. 102. El método de la reivindicación 101, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritomatoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis o artritis psoriatica.
  103. 103. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-102, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina .
  104. 104. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-103, donde dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida es dipiridimola .
  105. 105. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-104, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida son administrados dentro de 10 días uno del otro.
  106. 106. El método de la reivindicación 105, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida son administrados dentro de cinco días uno del otro .
  107. 107. El método de la reivindicación 106, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida son administrados dentro de 24 horas uno del otro .
  108. 108. El método de la reivindicación 107, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida son administrados de manera simultánea.
  109. 109. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-108, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida son administrados en una dosis baja.
  110. 110. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-109, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida son administrados en una dosis alta.
  111. 111. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-110, donde dicho método comprende además administrar un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico , un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
  112. 112. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y pirimidopirimidina tetra-sustituida en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma.
  113. 113. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina y pirimidopirimidina tetra-sustituida en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicha anti-histamina en ausencia de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida.
  114. 114. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo : (a) administrar una pirimidopirimidina tetra-sustituida a dicho paciente; y (b) administrar una anti-histamina o un análogo de la misma a dicho paciente; donde : (i) la pirimidopirimidina tetra-sustituida y la anti-histamina o análogo de la misma son administrados de manera concomitante; y (ii) las cantidades respectivas de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida.
  115. 115. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, útil para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicha composición comprendiendo: (a) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (b) una anti-histamina o análogo de la misma; donde las cantidades respectivas de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida .
  116. 116. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de la misma y una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio.
  117. 117. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; (ii) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (iii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  118. 118. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y una pirimidopirimidina tetra-sustituida a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  119. 119. Un kit, que comprende: (i) una pirimidopirimidina tetra-sustituida; y (ii) instrucciones para administrar dicha pirimidopirimidina tetra-sustituida y una anti-histamina o análogo de la misma a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
  120. 120. Una composición, que comprende una anti-histamina o un análogo de anti-histamina y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo.
  121. 121. La composición de la reivindicación 120, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciprohep-tadina, desloratadina, loratadina, tietilperazina, epinastina, o prometazina .
  122. 122. La composición de la reivindicación 120 o 121, donde dicho anti-depresivo triciclico es nortriptilina, amoxapina o desipramina .
  123. 123. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 120-122, donde dicha composición es formulada para administración tópica.
  124. 124. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 120-122, donde dicha composición es formulada para administración sistémica.
  125. 125. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 120-124, donde dicha anti-hist mina o análogo de la misma o dicho anti-depresivo triciclico o tetracíclico o un análogo del mismo están presentes en dicha composición en una dosis baja.
  126. 126. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 120-124, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho anti-depresivo triciclico o tetracíclico o un análogo del mismo están presentes en dicha composición en una dosis alta.
  127. 127. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 120-126, donde dicha composición comprende además un NSAID, inhibidor de COX-2 , un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico.
  128. 128. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y un anti-depresivo triciclico o tetracíclico o un análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 dias uno del otro, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente.
  129. 129. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio, dicho método comprendiendo administrar al paciente una anti-histamina o análogo de la misma y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo simult neamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente .
  130. 130. El método de la reivindicación 129, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritomatoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis o artritis psoriática.
  131. 131. El método de cualquiera de las reivindicaciones 128-130, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciproheptadína, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina .
  132. 132. El método de cualquiera de las reivindicaciones 128-131, donde dicho anti-depresivo tricíclico es nortriptilina, amoxapina, o desipramina.
  133. 133. El método de cualquiera de las reivindicaciones 128-132, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo son administrados dentro de 10 días uno del otro. 13 . El método de la reivindicación 133 , donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo son administrados dentro de cinco días uno del otro. 135. El método de la reivindicación 134, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo son administrados dentro de 24 horas uno del otro . 136. El método de la reivindicación 135, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo son administrados de manera simultánea. 137. El método de cualquiera de las reivindicaciones 128-136, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricxclico o tetracíclico o un análogo del mismo son administrados en una dosis baja. 138. El método de cualquiera de las reivindicaciones 128-136, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo son administrados en una dosis alta. 139. El método de cualquiera de las reivindicaciones 128-138, donde dicho método comprende además administrar un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicilico. 140. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma. 141. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina y un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administra-ción de dicha anti-histamina en ausencia de dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo. 142. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo : (a) administrar un anti-depresivo tricxclico o tetracíclico o un análogo del mismo a dicho paciente; y (b) administrar una anti-histamina o un análogo de la misma a dicho paciente,-donde : (i) dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo y la anti-histamina o análogo de la misma son administrados de manera concomitante; y (ii) las cantidades respectivas de dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo. 143. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, útil para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicha composición comprendiendo: (a) un anti-depresi o tricíclico o tetraciclico o un análogo del mismo; y (b) una anti-histamina o análogo de la misma; donde las cantidades respectivas de dicho anti-depresivo tricíclico o tetraciclico o un análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho anti-depresivo tricíclico o tetraciclico o un análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho an i-depresivo tricíclico o tetraciclico o un análogo del mismo. 144. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de la misma y un anti-depresivo tricíclico o tetraciclico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . 145. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; (ii) un anti-depresivo tricíclico o tetraciclico o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-infl matorio . 146. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y un anti-depresi o tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. 147. Un kit, que comprende: (i) un anti-depresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho antidepresivo tricíclico o tetracíclico o un análogo del mismo y una anti-histamina o análogo de la misma a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . 148. Una composición, que comprende una anti-histamina o un análogo de anti-histamina y un SSRI o un análogo del mismo. 149. La composición de la reivindicación 148, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciprohep-tadina, desloratadina, loratadina, tietilperazina, epinastina, o prometazina . 150. La composición de la reivindicación 148 o 149, donde dicho SSRI es paroxetina o fluoxetina. 151. La composición de cualquiera de las reivindica-ciones 148-150, donde dicha composición es formulada para administración tópica. 152. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 148-150, donde dicha composición es formulada para administración sistémica. 153. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 148-152, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho SSRI o análogo del mismo están presentes en dicha composición en una dosis baja. 154. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 148-152, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma o dicho SSRI o análogo del mismo están presentes en dicha composición en una dosis alta. 155. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 148-154, donde dicha composición comprende además un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esferoidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicílico. 156. Un método de reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en un paciente, dicho método comprendiendo administrar a un paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y un SSRI o análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para reducir la secreción o producción de citoquinas pro-inflamatorias en dicho paciente. 157. Un método para tratar a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio, dicho método comprendiendo administrar al paciente una anti-histamina o análogo de la misma y un SSRI o análogo del mismo simultáneamente o dentro de 14 días uno del otro, en cantidades suficientes para tratar a dicho paciente. 158. El método de la reivindicación 157, donde dicho desorden inmuno-inflamatorio es artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, polimilagia reumática, arteritis de células gigantes, lupus eritomatoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, espondilitis anquilosante, cirrosis o artritis psoriática. 159. El método de cualquiera de las reivindicaciones 156-158, donde dicha anti-histamina es bromodifenhidramina, clemizola, ciproheptadina, desloratadina, loratadina, maleato de tietilperazina, epinastina, o prometazina. 160. El método de cualquiera de las reivindicaciones 156-159, donde dicho SSRI es paroxetina o fluoxetina. 161. El método de cualquiera de las reivindicaciones 156-160, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo son administrados dentro de 10 días uno del otro. 162. El método de la reivindicación 161, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo son administrados dentro de cinco días uno del otro. 163. El método de la reivindicación 162, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo son administrados dentro de 24 horas uno del otro. 164. El método de la reivindicación 163, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo son administrados de manera simultánea. 165. El método de cualquiera de las reivindicaciones 156-164, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo son administrados en una dosis baja. 166. El método de cualquiera de las reivindicaciones 156-164, donde dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo son administrados en una dosis alta. 167. El método de cualquiera de las reivindicaciones 133-137, donde dicho método comprende además administrar un NSAID, inhibidor de COX-2, un agente biológico, un DMARD, xantina, un compuesto anti-colinérgico, un agonista del receptor beta, un broncodilatador, un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal, un análogo de vitamina D, psoralén, retinoide, o ácido 5-amino salicilico. 168. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina o un análogo de la misma y un SSRI o análogo del mismo en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicho SSRI o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma. 169. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo administrar de manera concomitante a dicho paciente una anti-histamina y un SSRI o análogo del mismo en cantidades que juntas son mas efectivas en tratar dicho desorden inmuno-inflamatorio que la administración de dicha anti-histamina en ausencia de dicho un SSRI o análogo del mismo. 170. Un método para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicho método comprendiendo : (a) administrar un SSRI o análogo del mismo a dicho paciente; y (b) administrar una anti-histamina o un análogo de la misma a dicho paciente; donde : (i) dicho SSRI o análogo del mismo y la anti-histamina o análogo de la misma son administrados de manera concomitante; y (ii) las cantidades respectivas de dicho SSRI o análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho SSRI o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la adminis raci n de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho SSRI o análogo del mismo. 171. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria, útil para tratar un desorden inmuno-inflamatorio en un paciente que lo necesita, dicha composición comprendiendo: (a) un SSRI o análogo del mismo; y (b) una anti-histamina o análogo de la mi ma; donde las cantidades respectivas dé dicho SSRI o análogo del mismo y dicha anti-histamina o análogo de la misma administrados a dicho paciente son efectivas para producir una eficacia de mas larga duración en comparación con la administración de dicho SSRI o análogo del mismo en ausencia de dicha anti-histamina o análogo de la misma o la administración de dicha anti-histamina o análogo de la misma en ausencia de dicho SSRI o análogo del mismo. 172. Un kit, que comprende: (i) una composición que comprende una anti-histamina o un análogo de la misma y un SSRI o análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. 173. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; (ii) un SSRI o análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y dicho SSRI o análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio. 174. Un kit, que comprende: (i) una anti-histamina o un análogo de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha anti-histamina o análogo de la misma y un SSRI o análogo del mismo a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio . 175. Un kit, que comprende: (i) un SSRI o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho SSRI o análogo del mismo y una anti-histamina o análogo de la misma a un paciente diagnosticado con o en riesgo de desarrollar un desorden inmuno-inflamatorio .
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