MXPA06002944A - Sintesis enzimatica de intermediarios enantiopuros mediante colesterol esterasa a partir de levadura. - Google Patents
Sintesis enzimatica de intermediarios enantiopuros mediante colesterol esterasa a partir de levadura.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de intermediarios enantiopuros utiles en la sintesis de compuestos activos farmaceuticamente, valiosos, por ejemplo inhibidores de MAOB, y a compuestos intermedios novedosos de las formulas (I) y (II) en donde R21, R22, R23 y R24 son como se definieron en la descripcion y reivindicaciones.
Description
SINTESIS ENZIMATICA DE INTERMEDIARIOS ENANTIOPUROS MEDIANTE COLESTEROL ESTERASA A PARTIR DE LEVADURA
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de intermediarios enantiopuros útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, valiosos, y a nuevos compuestos intermedios . El arte previo, como se ilustra con Paytask, Peter L. et al (XP002308874 ) y EP 393607, describe ácidos aril-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílicos sin que describa una preparación enzimática de los mismos. Además, WO 91/00362 describió la resolución óptica de ácidos 4-aril-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílicos por medio de la colesterol esterasa del hígado del cerdo, reportando que se obtuvieron resultados pobres -con la colesterol esterasa microbiana, por lo cual la enseñanza se aparta del uso de la colesterol esterasa derivada de la levadura. •Más particularmente, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I
en donde REF:i71-239
R21, R y R independientemente entre si son hidrógeno o halógeno; y R24 es hidrógeno, metilo o halógeno; y/o un compuesto de la fórmula II
en donde R1 es (Ci-C8) -alquilo, (C2-C4) -alquenilo o un grupo de la fórmula A R3(OCH2CH)n- (A) en donde R3 es hidrógeno o (C1-C4) -alquilo; y n es 1, 2 o 3; y R21, R22, R23 y R24 tienen los significados como se definieron anteriormente , que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula III
en donde
R1, R21, R22, R23 y R24 tienen los significados como se definieron anteriorment , con una colesterasa derivada de la levadura. En las fórmulas estructurales presentadas aquí, un
enlace en forma de cuña ( ) denota que el substituyente está arriba del plano del papel. En las fórmulas estructurales presentadas aqui, un enlace de trazos interrumpidos ( """ ) denota que el substituyente está abajo del plano del papel. El término ""alquilo" cuando se utiliza aqui denota residuos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, incluyendo sus diferentes isómeros. Preferentemente, el término "alquilo" denota un residuo de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 5 átomos de carbono, que puede estar substituido o no substituido por uno o más substituyentes . Los ejemplos de los substituyentes incluyen hidroxi, (Ci-C4) -alcoxi, C3-C6)-cicloalquilo, arilo y átomos de halógeno. Los ejemplos para el alquilo substituido incluyen 3-hidroxibutilo, 4-metoxibutilo, 3-etoxipropil-o, 3-ciclohexilpropilo, bencilo, 2-fenietilo, 2-fluoroetilo, 2-cl-oroetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3-bromopr-opilo o 2 , 2, 2-trifluorometilo y semejantes. Los ejemplos para al-quenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo y los isómeros del butenilo, por ejemplo 1- ó 2-butenilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de los halógenos incluyen flúor, cloro y
bromo . Las colesterasas (EC 3.1.1.13) son un grupo de enzimas de especificidad amplia también llamadas colesterol esterasas; colesteril éster sintasa; triterpenol esterasa; colesteril esterasa; colesteril éster hidrolasa; esterol éster hidrolasa o colesterol éster hidrolasa. Los mismos pertenecen al grupo de hidrolasas que también incluyen esterasas, proteasas y lipasas. Los ejemplos de una colesterasa derivada de la levadura incluyen una colesterasa derivada del género Candida, por ejemplo de Candida cylindracea. Por ejemplo, una colesterasa puede ser obtenida por purificación de la lipasa Y disponible comercialmente <Meito Sangyo, Japón) , la cual es obtenida de Candida cylindracea . La purificación puede ser parcial. Los ejemplos de colesterasas disponibles comercialmente, derivadas de la levadura son la colesterasa de -Candida cylindracea ofrecida por. Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Alemania, números de orden por ejemplo 10129046103 (preparación sólida) , 0393916 ó 0396800 (preparaciones líquidas) . Por consiguiente, en una modalidad la invención se proporciona un proceso en donde la colesterasa derivada de la levadura es una colesterasa de Candida cylindracea. La colesterasa derivada de la levadura puede ser
utilizada en una forma soluble o en una forma inmovilizada. Varias opciones de como inmovilizar una enzima ya son conocidas para el artesano experto. La reacción enzimática se puede llevar a cabo en un sistema acuoso o en un sistema acuoso-orgánico. El substrato, es decir un compuesto de la fórmula III, puede ser aplicado, por ejemplo, como una suspensión. La concentración puede estar en el intervalo desde 0.5 hasta 20% de la concentración total (p/p) , o en el intervalo desde 2 hasta 10%. Los compuestos de la fórmula III pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos a partir del ácido itacónico con un aminofenol substituido opcionalmente. En una modalidad, la invención proporciona un proceso en donde en la fórmula III R21, R22, R23 y R24 son independientemente entre sí hidrógeno o flúor. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso en donde en la fórmula III R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso en donde en la fórmula III R1 es metilo o etilo. En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del ácido <S)-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirr-olidin-3--carboxílico y un éster del ácido (R) -1- (4-hidroxi-fenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico que comprende poner en contacto el éster del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-oarboxílico con una
colesterasa derivada de la levadura. Las soluciones amortiguadoras comunes que se sabe que van a ser utilizadas para conversiones bioquímicas semejantes a las soluciones amortiguadoras de fosfato o las soluciones amortiguadoras de acetato o semejantes, pueden ser utilizadas. La concentración de la solución amortiguadora puede estar en el intervalo de hasta 1 M, o en el intervalo desde aproximadamente 3 mM hasta aproximadamente 250 mM. La reacción enzimática se puede llevar a cabo en la presencia de un -co-solvente orgánico. El oo-solvente orgánico puede ser un co-solvente miscible en agua o inmiscible en agua. Cuando un co-solvente miscible en agua, orgánico, está presente, su concentración total puede ser de hasta 30%, o de hasta 25%. El co-solvente inmiscible en agua, orgánico, puede ser utilizado en una concentración total en cualquier relación . Los ejemplos de co-solventes orgánicos incluyen los solventes técnicamente -comunes tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano o éter terc-butil metílico (TBME) ) , alcoholes inferiores (por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol) , ésteres (por ejemplo acetato de etilo) , solventes apróticos polares (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, ?,?-dimetilformamida o acetona) y alcanos {por ejemplo heptano) o ci-cloalcanos {por ejemplo ciclohexano o metilciclohexano) .
Por consiguiente, en una modalidad la invención proporciona un proceso en donde, la reacción enzimática se lleva a cabo en la presencia de un co-solvente orgánico seleccionado de los co-solventes inmiscibles en agua, por ejemplo, TBME, heptano; ciclohexano y metilciclohexano . En otra modalidad, la invención proporciona un proceso en donde la reacción enzimática se lleva a cabo en la presencia de ciclohexano o metilciclohexano. La reacción enzimática se puede llevar a cabo en la presencia de un aditivo soluble en agua, por ejemplo en la presencia de sales, polioles, polietilenglicol o derivados de los mismos. Los aditivos pueden tener un efecto de activación, de estabilización o desencadenamiento de la selectividad sobre la enzima. Los ejemplos de sales incluyen cloruro de sodio o potasio, pero también otros aditivos por ejemplo LiSCN, Na2S0 y Mg2S04. Específicamente, la solución amortiguadora acuosa puede contener iones de magnesio que son un activador conocido de la enzima. Las sales pueden estar presentes en una concentración en el intervalo de hasta 1 M, o en el intervalo de hasta 0.5 M. Por consiguiente, en una modalidad la invención proporciona un proceso en donde la reacción enzimática se lleva a cabo en la presencia de una sal de magnesio. Los ejemplos de polioles incluyen glicerol y
azúcares. Los polioles pueden estar presentes en una concentración de hasta 40% (p/p) de la fase acuosa. Los polietilenglicoles (PEG) , opcionalmente como éteres mono- o dimetílieos, pueden ser utilizados en una concentración en el intervalo de hasta 50% (p/v) , o en el intervalo desde 5% hasta 25%. Por ejemplo, los PEGs en un intervalo desde 4 kD hasta 6 kD, opcionalmente como mono- o dimetil éteres, pueden ser utilizados. Después de la adición de la enzima, el pH de la mezcla de reacción puede ser mantenido en un valor de pH seleccionado, por ejemplo la reacción enzimática se puede llevar a cabo a un pH en el intervalo desde pH 3.5 hasta pH 10.0, o a un pH en el intervalo desde pH 4.0 hasta pH 8.0, o a un pH en el intervalo desde pH 5.5 hasta pH 7.0. Un valor de pH constante es mantenido por los métodos conocidos para el artesano experto, por ejemplo la adición controlada de una base, por ejemplo, soluciones acuosas de hidróxido o bicarbonato de sodio o potasio, o la selección de una solución amortiguadora con suficiente capacidad de amortiguamiento. La reacción enzimática se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo desde 4 °C hasta 45 °C, o a una temperatura en el intervalo desde 15 °C hasta 35 °C, o a una temperatura en . l intervalo desde 26 °C hasta 32 °C. Después de la terminación de la reacción, el compuesto de la fórmula I y el compuesto de la fórmula II
pueden ser separados por extracción. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula II puede ser elaborado de la manera planeada previamente y de un modo convencional por l extracción de la mezcla de reacción con un solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano . Durante la concentración de la solución, el compuesto de la fórmula II puede cristalizarse, por lo cual su pureza óptica puede ser incrementada fácilmente. El compuesto antípoda de la fórmula I que permaneció en la solución acuosa puede ser aislado por extracción subsiguiente de la fase acuosa a un valor de pH inferior. Esto puede ser logrado convencionalmente por la acidificación de la fase acuosa retenida y el retiro por filtración del precipitado formado o por extracción con un solvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de etilo. Durante la concentración de la solución, el compuesto de la fórmula I puede ser cristalizado y por medio de esto su pureza óptica puede ser inc ementada. Así, en una modalidad la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I y/o de un compuesto de la fórmula II que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula III con una colesterasa derivada de la levadura, y (b) separar el compuesto resultante de la fórmula I y el compuesto resultante de la fórmula II por una extracción a un pH diferente.
Si un aditivo soluble en agua es co-extraído junto con el compuesto de la fórmula I o la fórmula II, las etapas de extracción adicionales podrían ser necesarias para separar el producto de reacción respectivo del aditivo. Alternativamente, se podrían emplear resinas adsorbedoras o resinas de intercambio iónico. La selección del régimen de extracción particular aplicado está dentro de la experiencia de un artesano y depende de la naturaleza particular del aditivo, por ejemplo el aditivo de PEG. Por ejemplo, el polietileno puede ser separado del compuesto de la fórmula I por extracción, por ejemplo, con diclorometano {por coextracción con el compuesto retenido de la fórmula II) , y puede ser separado subsiguientemente de la fracción retenida ' del compuesto de la fórmula II por medio de acetato de etilo ya sea por el cambio de solvente o por trituración/digestión {el polietileno es insoluble bajo estas condiciones) . Los compuestos que resultan del proceso de la invención, es decir el compuesto de la fórmula I y el compuesto de la fórmula II, pueden ser sometidos a reacciones de derivación en el ácido carboxílico o la funcionalidad de éster conocida por el experto en el arte y que conduce, por ejemplo, a compuestos semejantes a carboxamidas , carboxamidas N-substituidas, carboxamidas N,N-disubstituidas, carboxamidinas, N-hidroxi-carboxamidinas, hidroxamidas de ácido carboxílico, hidrácidas de ácido carboxílico,
carbonitrilos, carbaldehídos, cetonas, isocianatos, isotiocianatos, carbamatos, ureas, ureas N-substituidas, ureas N, N-disubstituidas, aminas primarias, secundarias y terciarias, N-amidas, guanidinas, derivados de aminometilo, hidroximetilo y derivados de éster. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los compuestos de la fórmula IVa o de la fórmula IVb
en donde R , R , R y R tienen los significados como se definieron para las fórmulas I, II, y III, y R es CN, CHO, CH2R4, C(0)R5, C(0)NHR6, C(NH)NH2, NHR7 o C(0)OR8; R4 es OH o NH2; R5 es (Ci-C6) -alquilo R6 es H, OH, NH2 o (Ci-C6) -alquilo; R7 es H o C(NH)NH2; y R8 es (Ci-C6) -alquilo. Los compuestos de las fórmulas IVa y IVb son nuevos y también forman una modalidad de la presente invención. La racemización .de los compuestos de la fórmula II y,
¦después la esterificación, de aquellos de la fórmula I para el propósito de reciclaje de uno de los dos enantiómeros, puede ser efectuada utilizando bases, por ejemplo semejantes a los
alcoholatos o 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) . Los compuestos que resultan del proceso de la invención, es decir los compuestos de la fórmula I y los compuestos de la fórmula II, y los compuestos de la fórmula IVa y IVb son bloques de construcción valiosos y pueden ser utilizados en la síntesis de productos útiles en la industria química, agrícola y farmacéutica, por ejemplo en la síntesis de los compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, inhibidores de monoamino oxidasa que son útiles en el tratamiento de enfermedades semejantes a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades del sistema nervioso central . Por ejemplo, el ácido (S) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico se puede hacer reaccionar con un alcohol, preferentemente con metanol o etanol para dar bajo catálisis ácida el éster del ácido (S) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico correspondiente. El éster puede ser alquilado por la síntesis del éter de Williamson utilizando un derivado de bencilo substituido o no substituido seleccionado de los haluros bencílicos, tosilatos, metano sulfonatos (mesilatos) o trifluorometano sulfonatos (triflatos) . Las bases utilizadas pueden ser carbonatos, semejantes al carbonato de sodio, potasio o cesio. Los ejemplos de los solventes son cetonas inferiores semejantes a la acetona o 2-butanona. La reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura en el intervalo desde 20 °C hasta la temperatura de reflujo. Un método de alquilación alternativa es la copulación de itsunobu: un alcohol bencílico opcionalmente substituido se hace reaccionar con el fenol en un solvente inerte, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, utilizando dialquil-azo-dicarboxilatos en la presencia de fosfinas, por ejemplo tributil- o trifenil-fosfinas. La hidrólisis de la función éster puede ser efectuada por los métodos conocidos per se semejantes a la hidrólisis bajo condiciones ácidas, por ejemplo, con ácido clorhídrico, o condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio mezclados con alcoholes y agua como el solvente . El ácido resultante puede ser sometido entonces a una migración nucleofílica desde un carbono hasta un átomo de nitrógeno, tal como por ejemplo por el rearreglo de Hofmann o urtius, por medio de la formación del isocianato correspondiente. El tratamiento subsiguiente del isocianato por el ácido acuoso produce directamente la amina corr spondiente. El tratamiento del isocianato intermedio con los alcoholes adecuados proporciona los derivados de amino protegidos en la forma -de los carbamatos . Para el tratamiento del isocianato, los alcoholes son seleccionados que produzcan los carbamatos típicos utilizados como grupos protectores e amina, como por ejemplo fcerc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o fluorenil-metoxicarbonilo. Los métodos
para la segmentación hasta la amina son bien conocidos de la literatura. La transformación adicional a las N-amidas puede ser efectuada por procedimientos estándares, tales como por ejemplo por la reacción con derivados de acilo activados, por ejemplo halogenuros o anhídridos de acilo, o por reacciones de condensación del ácido utilizando por ejemplo carbodiimidas como el reactivo de condensación, conduciendo así a compuestos semejantes a la (S) ~N-{l-[4~ <3-fluoro-benciloxi) -fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida (ejemplo 10) . El éster del ácido ¦ (R) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico puede ser alquilado con un derivado de bencilo substituido o no substituido por la síntesis del éter de Williamson o por la reacción de copulación de Mitsunobu como se describió anteriormente. La hidrólisis de la función éster puede ser efectuada por los métodos conocidos per se semejantes a la hidrólisis bajo condiciones ácidas, como por ejemplo con ácido clorhídrico, o condiciones básicas, por ejemplo, hidróxi-do de litio, sodio o potasio -en mesólas de alcoholes y agua como el solvente . El ácido resultante puede ser transformado entonces en las amidas correspondientes por procedimientos estándares . Para la reacción con una amina primaria o secundaria, los reactivos de condensación semejantes a las carbodiimidas , por ejemplo diciclohexil-carbodiimida, o derivados de benzotriazol , por ejemplo O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio-
hexafluorofosfato (HBTU) , pueden ser aplicados para dar compuestos semejantes al ácido (R) -l-[4- (4-fluoro-benciloxi-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3~carboxílico en la forma de metilamida (ejemplo 9) . En los ejemplos, las siguientes abreviaturas son utilizadas : espectroscopia de masa negativa de rociado iónico ISN-MS; EI-MS: espectroscopia de masa de impacto electrónico; RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear; IR: espectroscopia infrarroja; CLAR: cromatografía líquida de alta resolución; min: minuto (s) ; TA: temperatura ambiente; HBTU: hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; TB E: éter terc-butilmetílico; HV: alto vacío. Ejemplo 1: Preparación del éster metílico del ácido (RS)-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico a) Una mezcla de 2.355 moles de 4-aminofenol y 2.32 moles de ácido itacónico se calentó gradualmente: a 60 °C, el polvo empezó a llegar a ser viscoso, a 11O-120 °C llegó a ser líquido y el color cambió a café oscuro mientras que el resto del material sólido también fue disuelto. La reacción exotérmica empezó bajo ebullición y la temperatura se elevó a 150 °C. El producto arenoso se dejó enfriar descendentemente hasta TA dentro del transcurso de 1-2 horas. El ácido (RS) -1-{4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxíli-co crudo, obtenido, fue unido en la siguiente etapa sin purificación o caracterización adicional.
b) El ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico crudo fue disuelto en una mezcla de 5000 mi de metanol, 24 mi de ácido sulfúrico concentrado y 400 mi de 2,2-dimetoxi propano y se agitó bajo reflujo durante 2 horas. La solución de reacción fue reducida a la mitad de su volumen por destilación, luego se transfirió a un recipiente de 20 litros. Bajo agitación a 40 °C, se agregó una mezcla de 2500 mi de agua/hielo (1:1). La cristalización empezó inmediatamente, y, después de esto, los cristales blancos finos fueron colectados sobre un embudo de filtración. Los mismos fueron lavados con un total de 2000 mi de agua fría hasta que el filtrado fue neutralizado. EL producto fue secado bajo presión reducida para dar 980 g (84% del teórico, 2 etapas) del éster metílico del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco; EM: m/e = 234 (M + H)+. De una manera análoga a aquella descrita en el ejemplo 1 b) , el éster etílico del ácido (RS)-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico fue obtenido por la reacción del ácido crudo (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico con etanol como un sólido blanco; EM: m/e = 248 (M-H)+. Ejemplo 2; Preparación del éster metílico del ácido (R)-l-{4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico y el áoido (S) -1- (4-hidroxifeni1) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxí1ico a) 213.5 mmol del éster metílico del ácido (RS) -1- (4-
hidroxifenil) ~5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (98% CLAR) fue suspendido en 500 mi de ciclohexano bajo agitación moderada. 2.0 litros de la solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 que contiene 0.1 M de cloruro de sodio y 50 mM de sulfato de magnesio, fueron agregados y la emulsión/suspensión resultante fue reajustada a pH 6.0 y la temperatura se fijó a 30 °C. La hidrólisis fue empezada por la adición de 201 mg de la colesterasa de la Candida cylindracea (Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Alemania, número de orden 10129046103, aquí posteriormente: Enzyme) y el pH se mantuvo constante en 6.0 por la adición controlada de una solución de NaOH 0.1 N (saturada en el pH) bajo agitación moderada. Después de un consumo total de 1016 mi de agente de titulación (toda la noche; 48.6% de conversión) la mezcla de reacción fue extraída con 3.5 litros y 2 x 2.5 litros de diclorometano (fases turbias al inicio) , y subsiguientemente con 3.5 litros de acetato de etilo (fase orgánica desechada). Las fases de diclorometano combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, evaporadas y secadas bajo HV para dar 22.5 g {95.6 mmol; 44.8%) del éster metílico del ácido ( )-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como -cristales blancos. Analítico: CLAR: > 99%. Exceso enantiomérico : 96.3% {Chiralpak AD, 2S0 x 4.6 mm; 70% de hexano + 1?% -de TFA al 0.1% en hexano + 20% de etanol; 1 ml/minuto; DAD: sig = 210.8
nm, ref = 360.1 niti; aplicación de la muestra: 0.5 µ? de 2 mg/ml de TFA al 1% en EtOH) . [8]D = 27.7° (c = 1.02; EtOH) . EI-MS: m/e = 235.1 (M; 67), 122.0 (100). RMN^H (400 MHz; CDCl3) : 2.89 (ddd, 2H, -CHaHb-) , 3.37 (m, 1H, -CHCOO) , 3.78 (s, 3H, COOCH3) , 4.03 (ddd, 2H, C(0)NCHaHb), 6.08 (s, 1H, Ph-OH) , 6.77, 7.30 (??'??', 2x2H, C6H4) . b) La capa acuosa que se dejó después de la extracción con diclorometano y acetato de etilo fue fijada a pH 2.2 con 32% de ácido clorhídrico y se extrajo con 3 x 3.5 litros de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, evaporadas y secadas bajo HV para dar 21.9 g (99.0 mmol; 46.4%) de ácido (S)-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco. Análisis: CLAR: > 99%. Exceso enantiomérico 99.1% (véase anteriormente el método). [8]D = 25.4° (c = 1.05; EtOH). EI-MS: m/e = 221.1 (M; 57), 122.0 (100). RMN-Hl (400 MHz; MeOD) : 2.83 (dd, 2H, -CHaHb-) , 3.39 (m, 1H, -CHCOO) , 4.05 (ddd, 2H, C(0)NCHa¾), 6.79, 7.31 (??'??', 2x2H, C6¾) . Ejemplo 3: Hidrólisis enantioselectiva en presencia de varios co-solventes orgánicos a) A una suspensión de 2.13 mmol de éster metílico del ácido (RS) -1- {4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico (98%) en 5 mi de TMBE se agregaron 2 mi de sulfato de magnesio 50 mM y 20 mi de solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM pH 6.0 que contiene cloruro de sodio 0.1 M y 0.02% de azida de
sodio bajo agitación. La reacción fue empezada por la adición de 10 mg de la enzima y el pH se mantuvo en 6.0 por la adición controlada de NaOH 0.1 N. Después del consumo de 10.4 mi (49.9% de conversión; 45 h) , la mezcla de reacción se extrae con 3 x 50 mi de diclorometano y las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas y sometidas a determinación de ee. La fase acuosa fue acidificada a pH 2, se extrajo con 3 x 50 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se evaporaron y se sometieron a determinación de ee. b) A una suspensión de 4.25 mmol del éster metílico del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (que contiene aproximadamente 2% del ácido racémico respectivo) en 10 mi del solvente orgánico (véase la tabla) se agregaron 39 mi de la solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 que contiene cloruro de magnesio 50 M y cloruro de sodio 0.1 M bajo agitación moderada y la temperatura se fijó a 28 °C. La reacción fue empezada por la adición de 6.5 mg de la enzima disuelta en 1.0 mi de agua desionizada y el pH se mantuvo en 6.0 por la adición controlada de NaOH 0.1 N. Después de aproximadamente 50% de conversión, la mezcla de reacción fue trabajada de la manera planeada previamente en el ejemplo 3a.
Tabla: Hidrólisis enantioselectiva en la presencia de varios co-solventes orgánicos
a: de acuerdo con la cantidad del agente de titulación consumido (calculado para el 100% del material puro) b: determinación como se describió en el ejemplo 2. Ejemplo 4: Hidrólisis enantioselectiva en la presencia de varios aditivos A una suspensión de 4.25 mmol del éster metíli-co del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico (que contiene aproximadamente 2% del ácido racémico respectivo) en 10 mi de ciclohexano, se agregó una solución del aditivo (véase la tabla) en una solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 que contiene cloruro de magnesio 50 mM y cloruro de sodio 0.1 M, (cantidad dada en la tabla) bajo agitación moderada y la temperatura se fijó a 28 °C. La reacción se empezó por la adición de 6.5 mg de la enzima disuelta en 1.0 mi de agua -desionizada y el pH se mantuvo e 6.0 por la adición controlada de NaOH 0.1 N. Después de aproximadamente 50% de conversión, la mezcla de reacción fue elaborada de la manera planeada previamente en
analogía con el ejemplo 3a) . Tabla: Hidrólisis enantioselectiva en la presencia de varios aditivos
a: de acuerdo con la cantidad del agente de titulación consumido (calculado para el 100% del material puro) b: determinación como se describió en el ejemplo 2. Ejemplo 5: Hidrólisis enantioselectiva en la presencia de varios aditivos de la sal A cada una de las suspensiones de 4.25 mmol del éster metílico del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico conteniendo aproximadamente 2% del ácido racémi-co respectivo) en 10 mi del ciclohexano, 39 mi de la solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 que contiene una -o dos sales neutrales (véase la tabla) fueron agregados bajo agitación moderada y la temperatura se fijó en 28 °C. La reacción se empieza por la adición de 6.5 mg de la
enzima disuelta en 1.0 mi de agua desionizada y el pH mantenido en 6.0 por la adición controlada de NaOH 0.1 M.
Después de aproximadamente 50% de conversión, la mezcla de reacción fue elaborada de la manera planeada previamente en analogía con el ejemplo 3a) . Tabla: Hidrólisis enantioselectiva en la presencia de varios aditivos de la sal
a: de acuerdo con la cantidad del agente de titulación consumido (calculado para el 100% del material puro) b: determinación como se describió en el ejemplo 2. Ejemplo 6. Hidrólisis enantioselectiva a condiciones variables A una suspensión del éster metílico de (RS)-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxíli-co (para la cantidad véase la tabla; que contiene aproximadamente 2% del ácido racémico respectivo) en un solvente orgánico (véase la tabla) , una solución amortiguadora acuosa junto con los aditivos {véase la tabla) fue agregada bajo agitación moderada y la temperatura fue fijada a 28 °C. La reacción fue empezada por la adición de la enzima (para la cantidad véase la tabla) disuelta en 1.0 mi de agua desionizada y el pH mantenido en
6.0 por la adición controlada de NaOH 1.0 N. Después de aproximadamente 50% de conversión, la mezcla de reacción fue elaborada de la manera planeada previamente en analogía con el ejemplo 3a) . Tabla: hidrólisis enantioselectiva a condiciones variables
a: de acuerdo con la cantidad del agente de titulación consumido (calculado para el 100% del material puro) b: determinación como se describió en el ejemplo 2. c: solución de NaOH 0.1 N que fue utilizada como un agente de titulación. Abreviaturas utilizadas: CH: ciclohexano (10 mi); MCH: metilciclohexano (10 mi); PPB1: 50 mM MgCl2, 0.1 M NaCl, solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 (31 mi); PPB2: 100 mM MgCl2, 0.1 M NaCl, solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 (31 mi); MgAc2: 100 mM de
diacetato de magnesio pH 6.0, PG: polietilenglicol 200; PGM: éter monometílico del polietilenglicol 5000. Ejemplo 7: Hidrólisis enantioselectiva con un éster diferente A una suspensión de 4.01 mmol del éster etílico del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carbox£lico en 10 mi de ciclohexano, se agregan 39 mi de la solución amortiguadora de fosfato de potasio 3 mM de pH 6.0 que contiene cloruro de magnesio 50 mM bajo agitación moderada y la temperatura fue fijada a 28 °C. La reacción fue empezada por la adición -de 6.5 mg de la enzima disuelta en 1.0 mi de agua desionizada y el pH fue mantenido en 6.0 por la adición controlada de NaOH 0.1 N. Después del complemento de la reacción, la mezcla de reacción fue elaborada de la manera anticipada en analogía con el ejemplo 3a) . Tabla: hidrólisis enantioselectiva con un éster diferente
a: de acuerdo con la cantidad del agente de titulación consumido (calculado para el 100% del material puro) b: determinación como se describió en el ejemplo 2. Ejemplo 8: Preparación del éster metílico del áci-do (R)-l-(4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin- -carboxílico y áci-do (S) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico a) La preparación del éster metílico del ácido (R)-l-(4-
hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico: 106.3 mmol del éster metílico del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carbox£lico (98.2% de CLAR; que contiene 0.2% de ácido racémico) se suspende en 100 mi de metilciclohexano bajo agitación moderada. 20.00 g del éter monometílico de polietilenglicol 5000 fueron disueltos en 380 mi del acetato de magnesio 0.1 M de pH 6.0 (agitación durante 0.5 horas, casi 398 mi de volumen) y la solución se vierte a la suspensión anterior. La emulsión/suspensión resultante fue reajustada a pH 6.0 y la temperatura se fijó a 28 °C. La hidrólisis fue iniciada por la adición de 83 mg de la enzima y el pH fue mantenido constante en 6.0 por la adición controlada de una solución de NaOH 1.0 N (saturado en el pH) bajo agitación moderada. Después de 17.2 horas y un consumo total de 49.64 mi del agente de titulación (47.5% de conversión), la reacción fue detenida por la adición de 500 mi de diclo ómeta o . La mezcla de reacción se extrae con 4 x 500 mi de diclorometano (fases turbias al inicio) y subsiguientemente con 500 mi de acetato de etilo (fase orgánica desechada) . Las fases de diclorometano combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo fue triturado toda la noche en 400 mi de acetato de etilo para remover el PEG insoluble . La suspensión fue filtrada, el filtrado evaporado y >el residuo se recristalizó a partir de diclorometano para dar 11.27 g (47.9 mmol; 45.1%) del éster metílico del ácido (R)-l-{4-
hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como cristales blancos. Analítico: CIAR: 99.4% (A226nJ - Exceso enantiomérico: 97.8% (para el método véase el ejemplo 2). [6]D = -29.1° (c=1.04; EtOH) . El ISN-MS: m/e = 294.2 (M+OAc; 70), 234.0 (M-H; 100). IR (Nujol) : 3292, 2923, 2854, 1742, 1662, 1615, 1269, 1221, 1029, 832 cm'1. RMN^H (400 MHz; CDC13) : 2.89 (ddd, 2H, -CHaHb-) , 3.48 (m, 1H, -CHCOO) , 3.78 (s, 3H, C00CH3) , 4.03 (ddd, 2H, C(0)NCHa¾), 5.59 (s, 1H, Ph-OH) , 6.78, 7.33 (??'??' ,
b) Preparación del ácido (S) -1- ( -hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico: La fase acuosa fue fijada en pH 2.0 con 25% de ácido sulfúrico y se extrae con 4 x 500 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, se evaporaron y el residuo se recristalizó a partir de TBME para dar 10.49 g (47.4 mmol; 44.6%) del ácido (S) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco. Análisis: CLAR: 99.9% (A226nm) · Exceso enantiomérico: 9S.2% (para el método véase anteriormente; tiempos de retención: (R) -ácido: 12.44 minutos, (S) -ácido: 16.25 minutos). {'6]D = + 25.0° (c = 1.01; EtOH). ISN-MS: m/e = 220.1 (M-H; 1-00). IR (Nujol): 3419, 2925, 2854, 2600, 1702, 1628, 1-613, 1519, 1277, 1211, 1130, 837 cm"1. RMN^H (400 MHz; DMSO) : 2.67 (-ddd, 2H, -CHaHb-) , 3.31 (m, 1H, -CHCOO), 3.92 (ddd, 2H, C(0)NCHaHb), 6.74, 7.38 (??'??' , 2x2H, -C6H4) . De acuerdo con RMN, el producto contiene casi 2% del PEG.
Ejemplo 9. Preparación de la metilamida del ácido (R) -l-[4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico a) Una solución de 4.3 mmol del alcohol 4-fluoro-bencílico y 4.7 mmol de trifenilfosfina en 7 mi de tetrahidrofurano fue agregada por goteo a 0 °C a una solución de 4.7 mmol del éster metílico del ácido (R) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico [ejemplo 2a) u 8a)] y 4.7 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 11 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se dejó que calentar a TA y la agitación se continuó durante 18 horas. Después de la adición de 2 g de gel de sílice, la mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida. El material obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice utilizando primero una mezcla 2:1, luego una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo como el eluyente produciendo el éster metílico del ácido (R) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco; MS : m/e = 344 ( +H)+. b) Una solución de 3.7 mmol del éster metílico del ácido (R) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico en 77 mi de dioxano e tratan con 8.64 mi de ácido clorhídrico (37%). La mezcla fue calentada a 52 °C durante 18 horas en un frasco cerrado. La solución fue evaporada bajo presión reducida para dar el ácido crudo como un sólido amarillento. El ácido crudo fue triturado a -5 °C en 10 mi de acetato de etilo. El sólido fue colectado en un embudo
filtrante y luego se seca bajo vacío para dar el (R) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco; EM: m/e = 330 (M+H)*. c) Una solución de 1.82 mmol de (R) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico en 37 mi de N,N-dimetilformamida, enfriada a 0 °C, se trata consecutivamente con 2 mmol de trietilamina, 1.82 mmol de HBTU, 2.2 mmol de clorhidrato de metilamina, y 2.0 mmol de trietilamina. El baño enfriado con hielo fue removido y se continua la agitación a TA. La reacción se detiene después de 30 minutos y la solución de color anaranjado fue evaporada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue triturado en 1 mi de acetato de etilo, el producto sólido blanco fue filtrado, después de esto disuelto en diclorometano y la solución se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, luego se evapora bajo presión reducida para dar 409 mg (6€% del teórico) de la metilamida del ácido (R) -1- [4- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico como un sóli-do blanco. EM: m/e = 343 (M+H)+; exceso enantiomé ioo >99.5%. Ejemplo 10: Preparación del (S) -N- {l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il} -acetamida a) Una solución de 110.6 mmol -de alcohol 3 -fluoro-bencílico y 10B.8 mmol de trifenilfosfina en 150 mi de tetrahidrofurano fueron agregados por goteo dentro de 50 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 °C a una solución de éster metílico
el (S) -1- (4-hidroxi-fenil) -5-oxo-pirrolidin-3 -carboxílico y 100.5 mmol de azodicarboxilato de diisopropilo en 200 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se dejó calentar a TA y se continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró en 400 mi de éter para dejar un sólido blanco que consiste principalmente del producto y óxido de trifenilfosfina . Después de la filtración, el material sólido fue triturado en 100 mi de metanol frío para dar el éster metílico del ácido (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido blanco [EM: m/e = 344 ( +H) +] junto con trazas de trifenilfosfina e hidrazodicarboxilato de diisopropilo . b) Una solución de 74.6 mmol de éster metílico del ácido (S) -1- [4- (3 -fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico en 650 mi -de dioxano se trata con 175 mi de ácido clorhídrico (37%) . La mezcla se calienta bajo presión reducida para dar el ácido crudo como un sólido amarillo. El ácido crudo fue triturado a 0 °C en 50 mi de acetato de etilo. El sólido fue colectado sobre un embudo filtrante y luego se seca bajo alto vacío para dar el ácido (S) -1- [4- {3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico como un sólido amarillento; EM: m/e = 330 (M+H)+. c) Una solución de 61 mmol de (S) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico en 300 mi de dioxano se
trata con 61 mmol de N-metilmorfolina. Después de esto, la mezcla de reacción fue enfriada a -8 °C y se agregan 61 mmol de cloroformiato de isobutilo. Después de agitación durante 5 minutos, se agrega una solución de 121 mmol de azida de sodio en 40 mi de agua mientras que la temperatura se elevó a 0 °C. Después de agitación durante 70 minutos a 0 °C, la suspensión fue filtrada sobre Dicalite®. El filtrado se diluye con 700 mi de tolueno y se transfiere hacia un embudo de separación. La capa orgánica fue separada, luego lavada dos veces con 250 mi de solución saturada de carbonato ácido de sodio y dos veces con 200 mi de una solución saturada de cloruro -de sodio. Después de esto, la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y, después de la adición de 400 mi de tolueno, el solvente y el alcohol isobutílico residual se evaporaron para finalizar con un volumen de aproximadamente 350 mi. La solución fue calentada gradualmente a 80 °C y se mantiene a esta temperatura durante 70 minutos. Después de enfriamiento, la solución del isocianato intermedio fue concentrada hasta aproximadamente 300 mi y se agregó por goteo a una solución de 25.4 mi de ácido clorhídrico (37%) en 100 mi de dioxano mientras que se calienta a 45 °C. Finalmente, después de la adición completa, la temperatura fue elevada a 60 °C durante 1 hora y el clorhidrato ya empezó a precipitarse. La mezcla se enfría a 0 °-C y -el material sólido formado fue colectado sobre un embudo filtrante. Después de lavado con éter tere-
butilmetílico, el producto fue secado bajo alto vacío. Allí se obtuvo el clorhidrato de (S) -4-amino-l- [4- (3 -fluoro- benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona como un sólido blanco. EM: m/e = 301 (M+H)+. d) Una suspensión de 11.3 mmol de clorhidrato de (S) -4-amino- 1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona en 86 mi de diclorometano se trata con 23.8 mmol de trietilamina y se enfriaron a 0 °C. A esta solución, se agregan 12.5 mmol de cloruro de acetilo y la agitación a 0 °C se continua durante 15 minutos. Para la elaboración de la manera planeada, la ¦mezcla de reacción se extrae dos veces con 100 mi de agua. La capa acuosa se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida. El producto crudo fue triturado en 100 mi de tolueno, luego el sólido se colectó sobre un embudo filtrante. En una segunda etapa, el producto fue triturado en 200 mi de éter terc-butilmetílico a TA. Nuevamente, el producto sólido fue colectado sobre un -embudo filtrante y se seca bajo alto vacío. Allí se obtuvo la clorhidrato de (S) -N- {l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo- pirrolidin-3-il } -acetamida como un solido blanco. EM: m/e = 343 (M+H)+; exceso enantiomérico : >99.5¾. Ejemplo 11: Preparación del ácido (S) -1- (4-hidroxifenil) -5- oxo-pirrolidin-3-carboxílico 8.00 g de polietilenglicol €00 fueron disueltos en 150 mi de solución amortiguadora de acetato de magnesio 100 m
de H 6.0 bajo agitación y la solución se agregó a una suspensión agitada de 10.00 g (42.51 mmol) de áster metílico del (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico
(99.7%) en 40 mi de metilciclohexano. La mezcla se calienta a 28 °C y el pH se reajusta a 6.0 con NaOH 2 M. La reacción se empieza agregando 33.2 mg de colesterasa de Candida cylindraceae (16.88 kU/g) y el pH fue mantenido en 6.0 por la adición controlada de solución de NaOH 1.0 bajo agitación. Después de un consumo total de 20.35 mi (20.35 mmol) de solución de hidróxido de amonio 1.0 M (después de 17.1 h; 47.9% de conversión) la mezcla de reacción se hace pasar a través de un filtro de vidrio sinterizado. El filtrado se separó simultáneamente en una fase acuosa y una orgánica. La fase acuosa se lava con 2 x 200 mi de acetato de etilo para remover el éster no segmentado. La fase acuosa se fija a pH 4.0 con 25% de ácido sulfúrico y se concentra in vacuo hasta un volumen de casi 80 mi (baño a 60 °C) . La solución fue enfriada a l °C (formación de precipitado/cristales blancos) y el pH se fijó en 1.5 con ácido sulfúrico al 25%. Los -cristales/precipitado fueron agitados toda la noche a l °C, se retiraron por filtración sobre un filtro de vidrio sinterizado (lavado con una cantidad mínima de agua) y se seca toda la noche en alto vacío {TA, 6 x 10"2 mbar) para dar 4.32 g (19.53 mmol; 45.9%) de ácido (S) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico. Análisis: CLAR {área A226nm) : 99.3%, 0.7% de
éster, 98.9% de ee . El producto contiene 5.3% de agua (de acuerdo con la determinación de Karl Fischer) y 2.1% (p/p) de PEG (de acuerdo con RMN) . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones . 1. Un proceso para la preparación de un compuest de la fórmula I en donde: R21, R22 y R23 independientemente entre si son hidróg halógeno; y R24 es hidrógeno, metilo o halógeno; y/o un compuesto de la fórmula II en donde R1 es (Ci-Ce) -alquilo, (C2-C4) -alquenilo o un grupo fórmula A R (OCH2CH)n- (A) en donde R3 es hidrógeno o (C1-C4) -alquilo; y n es 1, 2 ó 3; y R , R , R y R tienen los significados como se definieron anteriormente , caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula III en donde R1, R21, R22, R23 y R24 tienen los significados como se definieron anteriormente, con una colesterasa derivada de la levadura. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la colesterasa derivada de la levadura es una colesterasa derivada de Candida cylindracea. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la colesterasa derivada de la levadura es una colesterasa disponible comercialmente ofrecida por Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Alemania, números de orden 10129Ü461O3, 0393916 ó 0396800. . El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III es aplicado a una concentración en el intervalo desde 0.5 hasta 20% de concentración total (p/p) . 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula III R21, R22, R23 y R24 son independientemente entre sí hidrógeno o flúor. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque en la fórmula III R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno . 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula III R1 es metilo o etilo. 8. Un proceso para la preparación del ácido (S) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico y un éster del ácido (R) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, caracterizado porque comprende poner en contacto un éster del ácido (RS) -1- (4-hidroxifenil) -5-oxo-pirrolidin-3-carbox£lico con una colesterasa derivada de la levadura. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una solución amortiguadora, por ejemplo una solución amortiguadora de fosfato de potasio o de diacetato de magnesio, es utilizada en el intervalo desde aproximadamente 3 mM hasta aproximadamente 1 M. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un co-solvente orgánico está presente. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el co-solvente es el éter metil terc-•butílico, ciclohexano o metilciclohexano . 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue se lleva a cabo en la presencia de un aditivo seleccionado de las sales de magnesio, polioles y polietilenglicol, y derivados de polietilenglicol. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque las sales están presentes a una concentración en el intervalo de hasta 1 M. 1 . El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los polioles están presentes en una concentración de hasta 40% (p/v) de la fase acuosa. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los polietilenglicoles (PEG) son seleccionados de PEG con un peso molecular en el intervalo desde 4 kD hasta 6 kD, opcionalmente como éteres mono- o dimetílieos . 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la concentración de los polietilenglicoles está en el intervalo de hasta 50% (v/v) . 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a un pH en el intervalo desde el pH de 3.5 hasta pH 10. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura .en el intervalo desde 4 °C hasta 45 °C. 19. El proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o de un compuesto de la fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula III de conformidad con la reivindicación 1, con una colesterasa derivada de la levadura, y (b) separar el compuesto resultante de la fórmula I y el compuesto de la fórmula II por una extracción a un pH diferente . 20. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 1. 21. Un compuesto de la fórmula II, caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 1. 22. Un derivado de un compuesto de la f rmula I o de un compuesto de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 1, -caracterizado porque es seleccionado de carboxamidas, carboxamidinas N-substituidas, carboxamidas N,N-disubstituidas , carboxamidinas, N-hidroxi-carboxamidinas, hidroxamidas de ácido carboxílico, hidrazidas de ácido carboxílico, carbonitrilos, carbaldehídos, cetonas, isocianatos, isotiocianatos, carbamatos, ureas, ureas N-substituidas , ureas ?,?-disubstituidas, aminas primarias, secundarias y terciarias, N-amidas, guanidinas, -derivados de aminometilo, hidroximetilo, y derivados de éster. 23. Un compuesto de la fórmula IVa o de la f rmula IVb ' caracterizado porque R , R , R y R tienen los significados como se definieron para las fórmulas I, II, y III, de conformidad con la fórmula I, y R es CN, CHO, CH2R4, C{0)R5, C(0)NHR6, C(NH)NH2, NHR7 o C(0)OR8; R4 es OH o NH2; R5 es (Ci-C6) -alquilo; R6 es H, OH, NH2 o (Ci-C6) -alquilo; R7 es H o C(NH)NH2; y R8 es (Ci-Cg) -alquilo.
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