MXPA06002609A - Formulaciones de nicotina y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Composiciones farmaceuticas que contienen nicotina en donde la nicotina es absorbida en, o adsorbida sobre, celulosa originada de un organismo no sembrado, especialmente celulosa de algas, bacterias u hongos; el uso de dichas composiciones en terapia.

Description

FORMULACIONES DE NICOTINA Y USO DE LAS MISMAS CAMPO TECNICO La presente invención pertenece al campo de los productos farmacéuticos para el suministro de nicotina, en donde la nicotina es absorbida en, o adsorbida sobre, celulosa originada de un organismo no sembrado, preferiblemente con un área de superficie grande. La celulosa que contiene nicotina tiene un alto contenido de nicotina estable, en una forma biodisponible que es muy adecuada para varias preparaciones farmacéuticas. La invención también comprende métodos de fabricación de una matriz de celulosa que contiene nicotina. También se incluyen métodos y sistemas para suministrar nicotina a un sujeto, así como el uso y la fabricación de dichas preparaciones farmacéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Dependencia del tabaco y reducción de la misma En los últimos años, con el reconocimiento de los efectos nocivos causados por fumar tabaco, las agencias gubernamentales y varios grupos de salud y otras organizaciones interesadas, han hecho muchas campañas y programas para diseminar información sobre los efectos adversos para la salud que se originan por fumar tabaco. Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos nocivos, se han hecho muchos programas dirigidos a reducir la incidencia de fumar. La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el principal ingrediente adictivo del tabaco usado en los cigarrillos, cigarros, rapé y otros productos que contienen nicotina. La nicotina también es una droga adictiva y los fumadores característicamente exhiben una fuerte tendencia a recaer, después de haber dejado de fumar exitosamente durante algún tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada en el mundo después de la cafeína del café y el té. El principal problema con fumar tabaco es su enorme implicación sobre la salud. En la actualidad se estima que las enfermedades relacionadas con fumar ocasionan alrededor de 3 a 4 millones de muertes por año. En el informe de la Jefatura de Sanidad de E.U. de 1988 sobre las consecuencias de fumar sobre la salud, se estimó que tan solo en los E.U. cerca de 300,000 mil muertes son ocasionadas cada año por enfermedades relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, actualmente se reconoce que fumar en exceso es uno de los principales problemas de salud en todo el mundo. Esta horrenda consecuencia de fumar tabaco ha impulsado a muchas asociaciones médicas y autoridades de la salud a tomar acciones muy fuertes contra el uso del tabaco. Aunque en muchos países desarrollados está disminuyendo el uso del tabaco para fumar, en la actualidad es difícil vislumbrar cómo las sociedades puedan deshacerse de la segunda droga más usada en el mundo.

Lo mejor que puede hacer un fumador empedernido es reducir la cantidad de tabaco que fuma y, preferiblemente, dejar por completo de fumar. Sin embargo, la experiencia muestra que la mayoría de los fumadores encuentran esto muy difícil, puesto que fumar tabaco les produce un trastorno de dependencia o deseo vehemente. La O S en su Clasificación Internacional De Trastornos tiene una diagnosis llamada dependencia de tabaco. Otras organizaciones, como la American Psychiatric Association, llaman a la adicción dependencia de nicotina. Generalmente se acepta que la dificultad para abstenerse de fumar resulta del hecho de que los fumadores dependen de la nicotina. Los factores de riesgo más importantes son las sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales como monóxido de carbono, productos de alquitrán, aldehidos y ácido cianhídrico.

Efectos de la nicotina La administración de nicotina puede proveer satisfacción. El método de administración usual es fumando, usando por ejemplo un cigarro, un cigarrillo o una pipa. Como el fumar tiene peligros para la salud, es conveniente formular medios alternativos para administrar la nicotina de una manera agradable, que puedan ser usados para facilitar la abstinencia del fumar, o como un reemplazo del fumar. Cuando se fuma un cigarrillo, la nicotina es absorbida rápidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro en alrededor de 10 segundos después de la inhalación. La rápida incorporación de la nicotina da al consumidor una satisfacción rápida o placer. La satisfacción perdura durante el tiempo que se fuma el cigarrillo y durante un tiempo posterior. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinogénica y adictiva del fumar ha propiciado la búsqueda de métodos, composiciones y dispositivos que ayuden a romper el hábito de fumar cigarrillos. La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo, C10H-14N2, derivado de la planta de tabaco. La nicotina también se usa como insecticida.

Productos de reemplazo de nicotina Una manera de reducir el fumar es proveer la nicotina de una forma o manera diferente a la fumada. Se han desarrollado algunos productos para cubrir esta necesidad. Actualmente las formulaciones que contienen nicotina son el medio dominante para tratar la dependencia del tabaco. Las tasas de éxito en la reducción de la incidencia del fumar han sido relativamente bajas usando los productos actualmente conocidos. El presente estado de la técnica incluye propuestas tanto de conducta como farmacológicas. Mas de 80% de los fumadores de tabaco que dejan de fumar después de utilizar alguna terapia de conducta o farmacológica para reducir la incidencia de fumar, generalmente recaen y regresan a su hábito de fumar a la misma cuota anterior en un período de aproximadamente un año. Como una ayuda para quienes desean dejar de fumar, existen disponibles en el mercado varias formas de productos de reemplazo de nicotina, tales como goma de mascar de nicotina y parche transdérmico de nicotina. Se han descrito varios métodos y medios para disminuir el deseo de un sujeto de usar tabaco, que comprenden el paso de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma, como se describe por ejemplo en US 5,810,018 (atomizador de nicotina oral), US 5,939,100 (microesferas que contienen nicotina), y US 4,967,773 (pastilla que contiene nicotina). Se ha informado de gotas nasales que contienen nicotina (Rusell y otros, British Medica/ Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis y otros, Brít. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Sin embargo, es difícil administrar las gotas nasales y no son convenientes para usar en un sitio de trabajo o en otras situaciones públicas. La administración de nicotina suministrándola directamente en la cavidad nasal por medio de atomización se conoce de US 4,579,858, DE 32 41 437 y WO 193 127 64. Sin embargo, con el uso de formulaciones de nicotina nasales puede haber irritación local nasal. La dificultad de administración también da como resultado la falta de predicción del tamaño de la dosis administrada de nicotina. Se ha informado del uso de parches de piel para la administración transdérmica de nicotina (Rose, en "Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence", (1986) p. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches de piel que contienen nicotina que están en amplio uso en la actualidad pueden ocasionar irritación local, y la absorción de la nicotina es lenta y es afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.

También se han sugerido dispositivos de inhalación que se asemejan a un cigarrillo para la incorporación de vapores de nicotina, como se sugiere en US 5,167,242. En DE 3 241 437 se describe un aerosol para depositar nicotina en los pulmones. Se conocen atomizadores bucales que comprenden nicotina, por ejemplo de acuerdo con US 6,024,097, en donde se describe un método para ayudar a un fumador a vencer el hábito de fumar, que usa una pluralidad de despachadores de aerosol que comprenden concentraciones progresivamente menores de nicotina. Se pretende administrar el aerosol en la boca. El líquido de los despachadores consiste esencialmente de nicotina y alcohol. US 2002/0059939 describe un dispositivo para administrar nicotina en la boca, chupando gránulos que contienen nicotina. La nicotina, que es sugerida solamente en forma de partículas de nicotina, se puede incorporar en esferas que consisten entre otras cosas de azúcar, almidón y celulosa. El único ejemplo se refiere a una sal de nicotina adherida a esferas de azúcar. Se entiende que la celulosa mencionada es celulosa normal, es decir, celulosa de madera. US 5,354,346 describe un parche transdérmico que contiene nicotina y que puede contener un agente tensioactivo que comprende metilcelulosa. DE 1 517 264 describe un sustituto de tabaco que comprende entre otras cosas nicotina y celulosa combustible de madera. El sustituto pretende liberar nicotina por combustión como sucede al fumar tabaco.

Formas de dosis de nicotina Hasta ahora, una de las propuestas más exitosas para reducir la incidencia de fumar se basa en formas de dosis que contienen nicotina, por ejemplo, goma de mascar, parche transdérmico, atomizador nasal, inhalador, tableta sublingual, que están diseñadas para reducir los síntomas de la abstinencia de fumar. La tasa de éxito reportada es de aproximadamente dos veces la de otros métodos usados anteriormente.

Técnica anterior v problemas de la misma Existe la necesidad de proveer formulaciones farmacéuticas de nicotina en las que la nicotina sea estable contra la degradación, y que al mismo tiempo sean fácilmente accesibles para el usuario liberando la nicotina sin necesidad de combustión, como con el tabaco. La necesidad anterior no está completamente cubierta con las formulaciones de nicotina conocidas. La presente invención cubre esta necesidad usando celulosa originada de un organismo no sembrado como un vehículo para la nicotina. Los productos que se usan como sustitutos de fumar o como auxiliares para dejar de fumar basados en nicotina pueden contener la nicotina en muchas formas diferentes. La forma de nicotina se selecciona del grupo que consiste de la forma de base libre de nicotina, una sal de nicotina, un derivado de nicotina, tal como un intercambiador catiónico de nicotina como poliacrilato con grupos de ácido carboxílico libres, un complejo de inclusión de nicotina, o nicotina en cualquier unión no covalente, nicotina unida a microesferas de almidón, y mezclas de las mismas. La modalidad preferida incorpora la nicotina en su forma de base libre o como una sal soluble en agua farmacéuticamente aceptable, ya sea per se o adsorbida sobre un adsorbente, o como un complejo con un intercambiador catiónico o mezclas de los anteriores, como un complejo de inclusión tal como un complejo de ciclodextrina, por ejemplo ß-ciclodextrina. También se puede emplear cualquier otra forma adecuada de nicotina farmacéuticamente aceptable. Se conocen muchas sales de nicotina, principalmente las de los ácidos de acuerdo con el siguiente cuadro 1.

Cuadro 1: Posibles ácidos para la formación de sal de nicotina Acido Proporción molar de ácido:nicotina* Fórmico 2 1 Acético 3 1 Propiónico 3 1 Butírico 3 1 2-Metilbutírico 3 1 3-Metilbutírico 3 1 Valérico 3 1 Láurico 3 1 Palmítico 3 1 Tartárico 2 1 Cítrico 2 1 Mélico 2 1 Oxálico 2 1 Benzoico 1 1 Gentísico 1 1 Gálico 1 1 Fenilacético 3 1 Salicílico 1 1 Ftálico 1 1 * recomendada en la fabricación Cuadro 1 (Continuación) Acido Proporción molar de ácido:nicotina* Pícrico 2:1 Sulfosaiicílico 1 :1 Tánico 1:5 Péctico 1:3 Algínico 1 :2 Clorhídrico 2:1 Cloroplatínico 1:1 Silicotúngstico 1:1 Pirúvico 2:1 Glutámico 1:1 Aspártico 1:1 * recomendada en la fabricación Las sales de nicotina preferidas de la presente invención son tartrato, tartrato ácido, clorhidrato, acetato y salicilato, aunque no se excluyen las sales de los otros ácidos del cuadro 1. Las especies de nicotina sólida tradicionales, como por ejemplo complejo de resina de nicotina, complejo de nicotina y ß-ciclodextrina, y sales como por ejemplo bitartrato de nicotina dihidratada, son químicamente estables, de baja volatilidad de la nicotina, y se usan en formas de dosis tales como gomas de mascar y tabletas. Algunas formas de nicotina que no se incluyen en las farmacopeas muy conocidas, tendrán que ser caracterizadas química y físicamente y evaluadas toxicológicamente antes de ser utilizadas como ingredientes activos farmacéuticos. Mediante la presente invención es transferida una alta concentración de base libre de nicotina líquida, la forma fácilmente biodisponible, u otras formas líquidas, semisólidas o sólidas de la nicotina, a productos sólidos químicamente estables de los cuales puede ser inmediata la liberación de nicotina.

Nicotina absorbida en, o adsorbida sobre, celulosa La presente invención comprende un producto farmacéutico que comprende un vehículo de celulosa para la administración de nicotina. La matriz de nicotina-celulosa comprende celulosa con una alta capacidad para la unión de fármacos y otros agentes químicos, en la que se puede unir reversiblemente la nicotina. La celulosa tiene un origen de un organismo no sembrado. No se ha descrito nicotina absorbida en, o adsorbida sobre, celulosa altamente porosa originada de un organismo no sembrado, por ejemplo celulosa de algas. La celulosa se moja fácilmente con agua y saliva pero es insoluble en dichos líquidos; por lo tanto puede ser considerada como un vehículo inerte. La matriz de nicotina-celulosa tiene preferiblemente un alto volumen de poro y una buena fluidez. La celulosa es útil como vehículo para la nicotina por varias razones. La celulosa es blanca, insípida, estable y biocompatible. Exhibe buena compresibilidad en mezclas farmacéuticas. La celulosa se usa extensamente en su forma microcristalina como un excipiente en muchas composiciones de tableta. La celulosa microcristalina es una celulosa pura y parcialmente despolimerizada preparada tratando la celulosa alfa, obtenida como pulpa de material vegetal fibroso, con un ácido mineral. Anualmente se usan aproximadamente de 10,000 a 30,000 toneladas de celulosa microcristalina en la fabricación de tabletas farmacéuticas.

Existen por lo menos cuatro formas de obtener material de celulosa. La forma industrialmente más importante incluye el aislamiento de fibras de celulosa de organismos sembrados en un proceso de separación para remover lignina y hemicelulosas. Aproximadamente una tercera parte de la madera seca es celulosa alfa. Dicho material de celulosa se usa para la producción de celulosa microcristalina. Otra forma consiste de la biosíntesis de celulosa realizada por algas, bacterias y hongos. La celulosa de la presente invención tiene un origen de un organismo no sembrado. Un vehículo de celulosa preferido de la presente invención es la celulosa de las especies de Cladophora, un alga que tiene una capacidad única para unirse a la nicotina mediante mecanismos reversibles de absorción o adsorción. Las partículas de celulosa de las especies de Cladophora tienen una estructura de tipo red altamente porosa, a diferencia de la celulosa de organismos sembrados. La nicotina es absorbida en, o adsorbida sobre, la estructura de tipo esponja de la celulosa de las especies de Cladophora, y con ello es transformada en una forma estable. La nicotina es un compuesto lábil que, cuando se guarda sin proteger, experimenta pérdidas fácilmente debido a evaporación o degradación oxidativa. La estructura única y el área de superficie excepcionalmente grande de la celulosa de organismos no sembrados, implican que un vehículo hecho de la misma puede proteger la nicotina de una manera adecuada. Por absorción en la estructura porosa de dicha celulosa se impide que la nicotina tenga contacto directo con el aire, y consecuentemente se estabiliza frente a la oxidación. La nicotina es un compuesto de amina con un valor de pKa cercano a 8.0 en soluciones acuosas. La nicotina sin carga predomina a un pH mayor de 8.0, y es importante notar que solo la forma sin carga de la molécula de nicotina puede penetrar rápidamente las membranas oral o nasal, 0 la piel. La celulosa originada de algas, así como también de hongos o bacterias, difiere de la celulosa de organismos sembrados. La estructura fina de la celulosa de alga, hongo y bacteria es de tipo red, con alta cristalinidad y área de superficie grande del orden de 100 m2/g, a diferencia de las fibras sólidas de la celulosa de organismos sembrados, que está caracterizada por una cristalinidad moderada, porosidad baja y área de superficie de menos de 1 m2/g. La celulosa de la presente invención tiene preferiblemente un área de superficie de más de 5 m2/g. Además, se prefiere que las partículas de la celulosa tengan un volumen de poro por arriba de 0.01 cm3/g. El área de superficie del polvo de celulosa de C/adophora es alta, véase el siguiente cuadro 2, y es cercana al área de superficie de los adsorbentes usados comercialmente, que es del orden de aproximadamente 100-1000 m2/g. Véase "Chemical Engineers' Handbook, Theory of Sorption" J.H. Perry, C.H. Chilton y S.D. Kirkpatrick (editores) 14a ed., McGrawHill Book Company, Nueva York, 1963, 16-4. Mediante la absorción en una celulosa originada de un organismo no sembrado, puede ser transferida una cantidad de nicotina grande con respecto a la cantidad de celulosa, en una forma sólida y químicamente estable. Esta forma sólida y estable es ventajosa con respecto a la producción de muchas formas de dosis, tales como gomas de mascar y tabletas. La liberación de nicotina de la celulosa originada de un organismo no sembrado puede ser inmediata. Las partículas de celulosa se cargan con la nicotina, por ejemplo mezclándolas con una solución alcohólica de nicotina y evaporando el alcohol, o por medio de absorción directa de aire o gas inerte saturado de nicotina. La cantidad de nicotina cargada por evaporación sobrepasa la carga de aire saturado de nicotina. La matriz de nicotina-celulosa así formada es un polvo de color blanco a gris. El sistema se puede colorear o darle sabor con saborizantes y edulcorantes adecuados, según se desee. Además, la matriz también puede contener amortiguadores, antioxidantes o conservadores. Un amortiguador añadido será liberado junto con la nicotina y neutralizará o aumentara el pH de la solución circundante. Las ventajas principales obtenidas con una matriz de nicotina-celulosa son: - La nicotina prevalece en una forma sólida y químicamente estable. - La nicotina prevalece en una forma de base no ionizada y fácilmente biodisponible. - Unión reversible de la nicotina.

- Liberación rápida de la nicotina. - Es posible una proporción grande de nicotina unida a la celulosa. - La celulosa es inodora e insípida. - La celulosa no es tóxica ni irritante. - La celulosa no es absorbida sistémicamente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un método para la absorción de nicotina en, o la adsorción de nicotina sobre, celulosa originada de un organismo no sembrado. De esta manera se estabiliza la nicotina. La liberación de la nicotina en fase acuosa de la mezcla de nicotina-celulosa, puede ser inmediata. Además, la presente invención provee un sistema para suministrar nicotina absorbida en, o adsorbida sobre, celulosa de organismo no sembrado, a partir de formas de dosis adecuadas, tales como gomas de mascar, atomizadores bucales, atomizadores nasales, dispositivos de inhalación, tabletas tales como tabletas sublinguales, pastillas, bolsitas bucales, parches transdérmicos y polvos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION 1.-Definiciones Los términos "bucal" y "bucalmente" y sus equivalentes se usan aquí para indicar todas y cada una de las partes del tejido de la cavidad oral. El término "cristalinidad" y sus equivalentes se define de acuerdo con el siguiente método: Se usó un difractómetro de rayos X con geometría Bragg-Brentano (Difractómetro D50O0, Siemens, Alemania) para obtener los espectros de rayos X. Se utilizó radiación CuKa (?=1.54 A) y el ángulo 2T se puso entre 10° y 45°. El índice de cristalinidad se calculó como: crl — — en donde lo02 es la intensidad general del pico a 2T de aproximadamente 22°, e lam es la intensidad de la línea basal a 2T de aproximadamente 18°. Véase Segal, L., Creely, J.J., Martin, A.E Jr., y Conrad C.M., 1959: "An empirical method for estimating the degree of crystalinity of native cellulose using the X-ray diffractometer", Textile Res. J., octubre, 786-794. El término "área de superficie" y sus equivalentes se definen de acuerdo con el siguiente método: El área de superficie específica de los polvos se obtuvo de un análisis de BET de isotermas de adsorción de N2 (ASAP 2010, Micrometrics, E.U.). Del mismo grupo de mediciones se obtuvo el volumen total de poro de los polvos, por medio de software ASAP 2010 V4. El peso de las muestras en estas mediciones se eligió a fin de producir una superficie total de 5-1 Om2. También se empleó un análisis de BET para analizar la absorción de agua. El área de superficie disponible para la adsorción de agua se obtuvo en base a los principios descritos por Brunauer, B., Emmett, P.H., y Teller, E., 1938. El término "celulosa alfa" y sus equivalentes se definen según la ocurrencia de Ward K de celulosa: "Cellulose Derivatives" E Ott (Ed.) Interscience Publisher Inc., Nueva York, 1943, p. 11 : "La celulosa alfa se refiere a aquella porción de pulpa de celulosa industrial que es insoluble en hidróxido de sodio frío de fuerza mercerizante ( 7.5 o 18%). La celulosa beta es soluble en dicha solución pero precipita por acidificación, mientras que la celulosa gamma permanece en solución por acidificación". 2. Celulosa originada de organismo no sembrado La presente invención pertenece al campo de la nicotina unida a celulosa originada de un organismo no sembrado. Se considera que la estructura de tipo red porosa altamente cristalina de la misma, es el parámetro importante. Dicha celulosa es, por ejemplo, celulosa secretada por algas, bacterias y hongos. No es posible fabricar celulosa con características similares mediante simple secado por aspersión de una suspensión de celulosa de un organismo sembrado bien molida, de alta área de superficie.

La celulosa se aglomera durante el secado y produce partículas esencialmente no porosas. Aunque la porosidad de la celulosa se conserva durante el secado mediante métodos fisicoquímicos, la estructura es inestable y se destruye en medio húmedo. Se ha encontrado una reducción drástica del área de superficie cuando la celulosa se expone a un ambiente húmedo. Véase Matsumoto K., Nakai Y., Yamemochi E., Oguchi T., y Yamamoto K., "Effect of pore size on the gaseous adsorption of ethenzamid on porous crystaliine cellulose and the physicochemical stability of ethenzamide after storage", C/7em. Pharm. Bull. 46 (1998) 314-318. El procedimiento de purificación es parecido ai que se requiere para la celulosa basada en organismo sembrado. Véase, además, Ek R, Gustafsson C, Nutt A, Iversen T y Nystrom C, "Cellulose powder from Cladophora species algae", J. Mol. Recog. 11 (1998), 263-265. Una indicación de lo que eso significa para la producción industrial se puede obtener observando la enorme planta de producción de pulpa y papel. Las algas rojas, pardas y verdes contienen celulosa alfa en las paredes celulares. Algunos valores típicos se dan mas abajo en el cuadro 2. Las algas verdes tienen la cantidad mas alta de celulosa alfa en la pared celular, 20-40%. Las algas pardas y las algas rojas contienen hasta aproximadamente 20% de celulosa alfa. Véase Kerger DR, "Cell Walls", en "The physiology and biochemistry of algae", RA Lewin (Ed.), Academic Press, 1962, Nueva York.

Cuadro 2: Contenido típico de celulosa alfa de la pared celular en algunas algas Especies de algas Contenido de celulosa alfa en % Algas verdes Chaetomorpha melagonium 41 Chladophora rupestris 28.5 Especies de Enteromorpha 21 Ulva lactuca 19 Algas pardas Halldrys siliquosa 14 Himanthalia torea 8 Pelvetia canaliculata 1.5 Laminaria digitata 20 Algas rojas Griffithsia flusculosa 22 Especies de Porphyra 3.5 Ptilota plumose 24 Rhodymenia pálmate 7 Las algas son una materia prima para los alginatos. Los alginatos se fabrican por cosecha de algas pardas y extracción subsiguiente con álcali. En la extracción, el alginato sigue al líquido alcalino. El residuo de la filtración consiste de las partes Insolubles de las paredes celulares. La celulosa alfa se puede obtener purificando el residuo del filtrado. La cantidad y tipo de material de celulosa en la torta del filtro depende de las algas; véase el cuadro 1 anterior. La celulosa de alga útil en la presente invención es la celulosa obtenida preferiblemente, pero no exclusivamente, de las especies del cuadro 2, así como también de una o más algas seleccionadas de: algas azul-verdes (Cyanophyta), tales como Anabaena y Nostoc punctiformae; algas verdes (Chlorophyta), tales como Chladophora glomerata, Oocystis, por ejemplo solitaria y apiculata, Valonia, por ejemplo ventricosa, y Chara corallina; algas doradas {Chrysophyta), tales como Vaucheria; dinoflagelados (Pyrrophyta), tales como Crypthecodinium cohnii, Gonyaulax polyedra, Scrippsiella tiexapraecingula, Dinobryon y Peridinium; algas pardas {Phaeophyta), tales como Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum, Fucus serratus, y algas rojas (Rhodophyta), tales como Erythrocladia subintegra. Una ventaja de la celulosa bacteriana, por ejemplo la secretada por Acetobacter xylinum, es que se puede obtener libre de lignina, pectina y hemicelulosas, y también de otros productos biogénicos que están asociados con la celulosa vegetal. Véase Klemm D, Schumann D, Udhardt U y Marsch S, "Bacterial synthesized cellulose -artificial blood vessels for microsurgery", Prog. Polym. Sci. 26 (2001 ) 1561-1603. La celulosa de origen bacteriano útil en la presente invención es la celulosa obtenida de las bacterias seleccionadas de: Acetobacter, tales como xylinum, pasteurianus, aceti y acetigenus; Achromobacter; Aerobacter, Agrobacteríum, tales como Agrobacterium tumefaciens; Alcaligenes; Polyspondylium pallidum; Pseudomonas; Rhizobium, tales como Rhizobium leguminosarum; Sarcina; Sphaerofilus natans; Xanthomonas campestris, y Zoogloega. La celulosa de hongo útil en la presente invención es la celulosa obtenida de los hongos seleccionados de: Áchlya bisexualis; Colletotríchum ¡indemuthianum Dictyostelium, tales como Dictyostelium discoideum; Microdochium nivale; Ophiostoma ulmi; Phytophtora, tales como parasítica var. nicotianae y cactorum; Pythium, tales como aphanidermatum, butleri y ultimátum; Saprolegnia, tales como parasítica y monoica; 3. La matriz de nicotina-celulosa Cantidades de nicotina de hasta aproximadamente 50% del peso total de la mezcla pueden ser absorbidas o adsorbidas sobre la celulosa originada de un organismo no sembrado, mientras que la mezcla permanece como un polvo seco de superficie. 4. Inhalador Inhalador, dispositivo de inhalación o equivalente, significa un depósito cargado con nicotina que permite el paso de aire, con lo cual la nicotina se hace suministrable a un sujeto en forma gaseosa. La celulosa originada de un organismo no sembrado tiene una alta capacidad de unión de nicotina y la libera reversiblemente en su forma gaseosa. Haciendo una tableta de celulosa o disco de celulosa cargado con nicotina, y ajustando la resistencia de flujo dentro de la escala de 0.2 -0.6 kPa, a una velocidad de flujo de 1000 ml/min, se puede obtener una matriz adecuada para usar en un dispositivo de inhalación. Cuando el usuario aspira en dicho dispositivo de inhalación, la nicotina es liberada en el aire succionado a través del dispositivo. La cantidad de nicotina suministrada al sujeto en cada aspiración depende de la resistencia de flujo. Una cantidad promedio es de 8-10 pg de nicotina/aspiración. La incorporación de nicotina ocurre principalmente en el área bucal. 5. Parche transdérmico Parche transdérmico o equivalente significa un parche con una capa adhesiva que sujeta el parche a la piel, y que transporta una cantidad conocida de un fármaco a un área conocida de la piel durante un período conocido. Un tipo muy conocido de sistema de suministro de fármaco transdérmico es el de "matriz de fármaco en adhesivo", que está caracterizado por una configuración de tres capas compuesta de una capa de soporte, una capa de fármaco-adhesivo y un forro desprendible. La capa de fármaco-adhesivo se hace de un material polimérico en el que se dispersa el fármaco. También se conocen otros diseños de parche transdérmico. El tiempo de liberación de la nicotina del parche transdérmico es controlado por la difusión del fármaco desde el polímero y desde la matriz de nicotina-celulosa. , 6. Tableta Una tableta de acuerdo con la presente invención comprende cualquier pastilla, tableta sublingual, formulación de tableta o cápsula, que suministra nicotina a la cavidad bucal desde una matriz de nicotina-celulosa. Las modalidades preferidas contienen nicotina en una cantidad de 0.5-6 mg por tableta, calculada como la base libre /dosis unitaria. 7. Goma de mascar Un producto de goma de mascar de acuerdo con la presente invención puede ser una goma de mascar medicada. La goma de mascar medicada significa preparaciones de dosis única, sólidas o semisólidas, con una base que consiste principalmente de una goma que está diseñada para ser masticada pero no tragada, con lo cual la goma de mascar actúa como un sistema de suministro de fármaco. Dichas gomas contienen una o más sustancias activas que son liberadas al masticar. Después de la disolución o dispersión de la sustancia activa en la saliva, ocurre el suministro sistémíco del fármaco por medio de incorporación transmucosal en toda la cavidad oral. Las modalidades preferidas pueden contener nicotina en una cantidad de 0.5-6 mg, calculada como la cantidad de base libre de nicotina por pieza de producto de goma de mascar. 8. Bolsita bucal Una bolsita bucal es un dispositivo de fármaco con un diseño similar al de una bolsa pequeña de té. Este sistema de suministro puede ser descrito como una bolsa de porción por paquete, con una dosis de nicotina estrictamente medida. Preferiblemente, la bolsita que contiene la matriz de nicotina-celulosa se debe colocar debajo del labio, de la misma manera que los usuarios de rapé aplican las bolsitas de tabaco. La bolsita no debe disolverse ni ser afectada negativamente por la saliva. Al mismo tiempo debe permitir la penetración libre de saliva y agua, y también permitir la extracción de nicotina y otros componentes móviles de la formulación. El material se puede hacer de fibras tejidas o no tejidas. Normalmente, el material puede ser, sin limitación, papel para bolsa de té se!lable al calor o tela de fibra viscosa no tejida. Preferiblemente, la dosis sistémica de la nicotina suministrada de la bolsita debe estar en la misma escala de la dosis de nicotina que obtienen normalmente los usuarios de rapé y los usuarios de tabaco masticable. En la literatura se menciona que los usuarios de rapé y los usuarios de tabaco masticable obtienen en promedio dosis de nicotina sistémicas de 3.6 mg y 4.6 mg por unidad, respectivamente. Sin embargo, es importante notar que solo una parte de la nicotina presente en una dosis de tabaco es suministrada y absorbida sistémicamente. La concentración de nicotina en el tabaco puede estar en la escala de 1-3% y el contenido de tabaco en una porción de tabaco masticable puede ser de 1 g. Las cifras correspondientes para rapé húmedo son de 0.5-1% y 0.5-1 g, respectivamente. De esta manera, una porción de rapé o tabaco masticable puede contener entre 2.5 mg y 30 mg de nicotina. Por lo tanto, una dosis de bolsita del sistema vehículo basado en celulosa descrito en la presente descripción, también puede contener nicotina en la escala de 2.5 a 30 mg. Preferiblemente, la dosis suministrada de nicotina debe ser de 1 a 8 mg de nicotina. Esta dosis puede ser liberada durante un lapso de 0-40 minutos después de la aplicación de la bolsita, de preferencia durante un intervalo de 0-20 minutos. La ventaja del sistema de suministro anterior es que la nicotina es liberada en una bolsita blanca o ligeramente gris que proveerá un suministro de nicotina sin amarillamiento de los dientes, no como el rapé pardo intenso que forma saliva parda, ni la desagradable remoción de la boca del rapé pardo usado.

Adición opcional de agentes amortiguadores Opcionalmente, en las formulaciones de la presente invención para suministro bucal se pueden agregar principalmente, aunque no exclusivamente, agentes amortiguadores.

La absorción de la nicotina de la cavidad oral a la circulación sistémica depende del pH de la saliva y el pKa de la nicotina, que es de aproximadamente 7.8. Suponiendo un pH de la saliva de 6.8, solo aproximadamente 10% de la nicotina en la saliva estará en forma de la base libre. De esta manera, para promover la absorción de la nicotina en forma de la base libre, que es la forma absorbida predominantemente a través de la mucosa, se debe aumentar el pH de la saliva. A un pH de 8.8, aproximadamente 90% de la nicotina en la saliva estará entonces en forma de la base libre. Por lo tanto y de acuerdo con la invención, la presente composición farmacéutica que contiene nicotina se puede aicalinizar por medio de amortiguamiento o regulación del pH. Esto se puede hacer incluyendo sustancias o agentes amortiguadores fisiológicamente aceptables, o por otros medios. En los otros medios se incluye amortiguamiento mediante cualquier componente del producto que normalmente puede no actuar como un agente amortiguador, tal como un aditivo autoamortiguador o formas de nicotina reguladoras de pH. Al amortiguar o regular el pH, aumentando así el pH de la saliva, cambia la incorporación de nicotina; por ejemplo, aumenta en comparación con la incorporación de nicotina cuando la saliva no está alcalinizada por amortiguamiento o regulación del pH. También, puesto que, de acuerdo con la invención, la incorporación transmucosal de la nicotina en la cavidad oral es más rápida que la incorporación de nicotina no amortiguada ni regulada en su pH de acuerdo con la invención, será tragada menos nicotina y por lo tanto llegará menos al tracto gastrointestinal (Gl). La nicotina que llega al tracto G! experimentará un metabolismo de primer paso que reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la biodisponibilidad de la nicotina que no se coadministra con un amortiguador de acuerdo con la invención, generalmente será menor que cuando se administra junto con un amortiguador. Para amortiguamiento se pueden usar uno o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo que consiste de carbonates, que incluyen bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato, de un metal alcalino como potasio o sodio, o de amonio; hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de calcio, y mezclas de los mismos. En otras modalidades se puede usar citrato de trisodio o tripotasio y mezclas de los mismos. Más modalidades pueden comprender diferentes sistemas de fosfato, tales como fosfato de trisodio, fosfato ácido de disodio; y fosfato de tripotasio, fosfato ácido de dipotasio e hidróxido de calcio, glicinato de sodio; y mezclas de los mismos. Los agentes amortiguadores preferidos son los carbonates, glicinatos y fosfatos de metal alcalino. También se puede regular el pH usando formas de nicotina reguladoras de pH, por ejemplo la base libre de nicotina. De preferencia, la cantidad del agente o agentes amortiguadores en la formulación farmacéutica líquida, es suficiente en las modalidades específicas para elevar el pH de la saliva a más de 7, como se especificó arriba, y para mantener el pH de la saliva de la cavidad oral por arriba de 7, por ejemplo un pH 7-11. Dicho de otra manera, la formulación farmacéutica líquida debe ser alcalinizada por amortiguamiento o regulación del pH, de tal manera que tras su administración a un sujeto, el pH del líquido de la cavidad oral del sujeto aumente transitoriamente 0.3-4 unidades de pH aproximadamente, de preferencia 0.5-2.5 unidades de pH, aproximadamente. La cantidad de agente amortiguador requerida para obtener dicho aumento de pH es calculada fácilmente por un experto en la materia.

Otros aditivos para la composición que contiene nicotina Opcionalmente se pueden agregar otros aditivos a la presente composición que contiene nicotina. Los aditivos opcionales comprenden uno o más aditivos estabilizadores, tales como los seleccionados del grupo que consiste de antioxidantes, que incluyen vitamina E, esto es, tocoferoles, vitamina C, esto es, ácido ascórbico y sus sales, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado; y conservadores que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico y ácido sórbico y sus sales; y agentes quelantes como el EDTA; y galatos como el propilgalato.

Aditivos opcionales adicionales comprenden uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de: - mejoradores, tales como azona; - vitaminas, tales como vitaminas B, C y E; - minerales, tales como fluoruros, especialmente fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro estanoso; - desodorantes, tales como zinc y ciclodextrinas; - propulsores, tales como 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetano (HFC-134a), licuado opcionalmente, y 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227), licuado opcionalmente; - edulcorantes que incluyen uno o más agentes edulcorantes sintéticos o azúcares naturales, tales como los seleccionados de los grupos que consisten por ejemplo de sacarina y sus sales de sodio y calcio, aspartame, acesulfame y su sal de potasio, taumatina, glicirrizina, sucralosa, dihidrochalcona, alitame, miraculin, monelin y estevside. - alcoholes polihídricos tales como sorbitol, xilitol, manitol y glicerol; - monosacáridos que incluyen glucosa (también llamada dextrosa), fructosa (también llamada levulosa) y galactosa; - disacáridos que incluyen sacarosa (también llamada sucrosa), lactosa (también llamada azúcar de leche) y maltosa (también llamada azúcar de malta); - mezclas de azúcares que incluyen jarabe líquido de glucosa, por ejemplo hidrolizados de almidón que contienen principalmente una mezcla de dextrosa, maltosa, dextrinas y agua; jarabe de azúcar invertida, por ejemplo sacarosa invertida por invertasa, que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua; jarabes de alto contenido de azúcar tales como melaza, miel y extracto de malta; y mezclas de los mismos; - agentes saborizantes o aromatizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste de aceites esenciales obtenidos por destilaciones, extracciones en solvente, o expresiones en frío de flores frescas o secas, botones, hojas, tallos, frutos, semillas, cáscara, corteza o raíz, por ejemplo aceite de menta, menta verde, eucalipto, piróla, niaouli, clavero, cardamomo, canela, almendra amarga, cilantro, alcaravea, jengibre, enebro, naranja, naranja amarga, limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y romero; - sabores naturales y agentes aromáticos que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales, o concentrados de componentes saborizantes de origen natural, por ejemplo de frutos, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, melcocha, miel, vino, licores y preparaciones de cerveza; - sabores sintéticos y agentes aromáticos que consisten de mezclas de sustancias químicas que comprenden hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ésteres, cetonas, éteres y óxidos, mezclados para igualar el sabor natural, por ejemplo de frutos, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, melcocha, miel, vino, licores o preparaciones de cerveza; - y mezclas de los mismos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Purificación de celulosa Este ejemplo describe un método para extraer celulosa de fuentes de algas, bacterias u hongos, sin limitar la invención al mismo. Se blanquearon 500 g de algas secas de especies de Cladophora con 180 g de NaCI02 en 0.5 I de ácido acético. La mezcla se diluyó a 5 I, se vació en una bolsa de plástico y se guardó en un baño de agua a 60 °C durante 3 horas. Las algas se lavaron hasta hacerlas neutras (pH~7) según la coloración de un papel indicador de pH, y se filtraron. Al remanente se le agregaron 3 I de NaOH 0.5M y el producto resultante se guardó durante la noche a 60 °C en un baño de agua. La pulpa resultante se lavó hasta hacerla neutra, se filtró y se secó. Las algas puras, ya secas, se molieron en un molino antes de una hidrólisis ácida. A 50 g de las algas puras ya secas se les agregó 1 I de HCI al 5% y la suspensión se calentó a ebullición. Una vez que hirvió la suspensión, se le retiró del calor y se dejó reposar durante la noche. Después, la celulosa se lavó hasta hacerla neutra y se secó por aspersión. En el cuadro 3 siguiente se muestran las características principales de algunos polvos de celulosa.

Cuadro 3: Características principales de diferentes polvos de celulosa a Area de superficie de acuerdo con el método de Brunauer, Emmet y Teller. b El volumen de poro se refiere al volumen total de poros en las partículas de celulosa llenas de nitrógeno a presiones relativas de 0.9862f, 0.98589 y 0.9799h, respectivamente. 0 Celulosa microcristalina disponible comercialmente (Avicel PH102®). d Algiflor, Danisco, Francia. El Algiflor es una mezcla de cinco especies de algas pardas: Laminaria digitata, Lessonia nigrescens, Macrocysfis ^ ^ pyrifera, Ascophyllum nodosum, y Fucus serratus. e La Cladophora glomerata se cosechó en el mar Báltico y se prensó hasta obtener una sequedad de cerca de 25%, y se secó a temperatura ambiente.

Para la presente invención son de interés principalmente las partículas de celulosa que tienen un volumen de poro mayor de 0.01 cm3/g. 15 Ejemplo 2: Fabricación de una matriz de nicotina y celulosa Este ejemplo describe dos formas de agregar la nicotina a la celulosa de alga sin limitar la invención. 0 Ejemplo 2A: Por evaporación rotativa Polvo de celulosa se lavó con etanol y se puso en un evaporador rotativo. Se le agregó una solución de nicotina en etanol y se mezcló muy bien con el polvo de celulosa. Después de eso el etanol se evaporó a 200 mbar y 60 °C. La deposición máxima de la nicotina en la celulosa fue de aproximadamente 50% del peso total de la matriz de nicotina-celulosa. Ejemplo 2B: En contacto con aire saturado con nicotina Polvo de celulosa en recipientes abiertos poco hondos se expuso a vapor de nicotina a 60 °C durante cinco días. La deposición máxima de la nicotina en la celulosa fue de aproximadamente 20% del peso total de la matriz de nicotina-celulosa. Estas dos formas de adición de la nicotina a la celulosa de alga también son útiles para agregar la nicotina a celulosas de otro origen.

Ejemplo 3: Fabricación de un inhalador Ejemplo 3A Una matriz de nicotina-celulosa se comprimió para hacer un disco o tableta adecuada que provee una resistencia de flujo de 0.2-0.6 kPa, a una velocidad de flujo de aire de 1000 ml/min. El disco/tableta porosa se puso en un dispositivo de inhalación. Cuando un usuario acciona el dispositivo de inhalación se libera nicotina gaseosa en la corriente de aire succionada a través del mismo. Alternativamente, la matriz de nicotina-celulosa se mezcla con celulosa pulverizada y se comprime en un disco o tableta adecuada que provee una resistencia de flujo de 0.2-0.6 KPa, a una velocidad de flujo de 1000 ml/min. El disco/tableta porosa se puso en un dispositivo de inhalación.

Cuando el usuario acciona el dispositivo de inhalación se libera nicotina en el aire succionado a través del mismo. La composición del disco o tableta se indica en el siguiente cuadro 4.

Cuadro 4: Composición del disco o tableta Ingrediente activo Matriz de nicotina-celulosa al 40% 075 mg Otros ingredientes Celulosa pulverizada 100 mg Levomentol como saborlzante 003 mg Ejemplo 3B Este ejemplo se realizó como en el ejemplo 3A, con la única excepción de que el disco/tableta se sustituyó con una matriz de nicotina-celulosa colocada entre dos discos permeables colocados en un cilindro pequeño.

Ejemplo 4: Fabricación de un parche transdérmico Ejemplo 4A Se suspendieron 4.5 g de matriz de nicotina-celulosa en 40.0 g de agua desmineralizada. Esta suspensión se agregó junto con 6.0 g de propilenglicol a 26.0 g de gel Polyvidon 90 según se muestra abajo en el cuadro 5, para obtener un gel medicado. El gel medicado se vació con solvente en una hoja de poliéster de 75 m de grosor por medio de una máquina de recubrimiento en una capa de 1.0 mm. La capa de gel se secó a temperatura ambiente. La preparación de adhesivo I indicada en el cuadro 6 se vació con solvente sobre una lámina delgada de polietileno siliconizado y después de secar se laminó sobre la hoja recubierta con gel por medio de un cilindro de acero. La capa medicamento-adhesivo se cubrió con un forro desprendible y las hojas se guardaron en bolsitas selladas al calor hasta usarse. La hoja resultante, con capa de soporte, capa de medicamento-adhesivo y forro desprendible, era de 0.5 mm de grosor, y su concentración de nicotina era de aproximadamente 1.4 mg/cm2.

Cuadro 5: Composición y fabricación del gel Polyvidon 90 Composición: Etanol al 99.9% 226 g Agua desmineralizada 200 g Polyvidon 25 g Fabricación: Se mezcló el etanol y el agua, y el Polyvidon 90 se agregó gradualmente con agitación; la agitación se continuó durante 10 minutos más; después el gel se dejó hinchar durante al menos 16 horas.

Cuadro 6: Composición de la preparación de adhesivo I Poliisobutileno Oppanol 10 1.0 g Polüsobutileno Oppanol 50 1.5 g Poliisobutileno Oppanol 120 2.0 g Hexano 30.0 mi Parafina líquida 5.5 g Ejemplo 4B Se agregaron 6.0 g de la matriz de nicotina-celulosa a 68.4 g de la preparación de adhesivo II de acuerdo con el cuadro 7 que se da más abajo. Después se le agregaron 2.4 g de nicotina para proveer un gel medicado. El gel medicado se vació con solvente sobre una hoja de poliéster de 75 pm de grosor por medio de una máquina de recubrimiento en una capa de 0.8 mm, y la capa de gel se secó a temperatura ambiente. La preparación de adhesivo I indicada en el cuadro 6 se laminó sobre la hoja recubierta con gel. La laminación se efectuó por medio de vaciado con solvente de la preparación de adhesivo I sobre una lámina delgada de polietileno siliconizado en una capa de 100 pm, secado a temperatura ambiente y prensado de la capa sobre la capa de gel medicado seco por medio de un cilindro de acero, después de lo cual se removió la lámina delgada de polietileno. La capa de medicamento-adhesivo se cubrió con un forro desprendible y las hojas se guardaron en bolsas selladas al calor hasta usarse. La hoja resultante, con capa de soporte, capa de medicamento- adhesivo y forro desprendible, era de 0.29 mm de grosor, y su concentración de nicotina era de aproximadamente 2.1 mg/cm2.

Cuadro 7: Composición de la preparación de adhesivo II Polüsobutileno Oppanol 10 Poliisobutileno Oppanol 50 Polüsobutileno Oppanol 120 Hexano Parafina líquida Ejemplo 5: Fabricación de tabletas sublinguales Este ejemplo describe la invención aplicada a tabletas sublinguales, sin limitarla. El método de fabricación puede ser cualquier método adecuado conocido. La composición preferida de las tabletas es como se muestra abajo en el cuadro 8. Para compresión directa, los polvos se mezclan y se comprimen con punzones de 6 mm a un peso de 90 mg.

Cuadro 8: Composición de tabletas sublinguales Fórmula unitaria Fórmula unitaria de 4 mg de 2 mg Ingredientes activos (mg) (mg) Matriz de nicotina-celulosa al 40% 10 5 Otros ingredientes Manitol 51 51 Celulosa microcristalina 5 15 Povidona 14 9 Metilcelulosa 4 4 Celulosa microcristalina sililada 2.5 2.5 Sabor limón 1.5 1.5 Compuesto especial 0.5 0.5 Estearato de magnesio 0.9 0.9 Aspartame 0.7 0.7 Este ejemplo describe, sin limitar la invención, la fabricación de diferentes gomas de mascar no recubiertas de acuerdo con la invención, denominadas núcleos. Los núcleos se pueden recubrir y la nicotina se puede incluir en el recubrimiento. Objetivo El objetivo de este ejemplo es proveer un núcleo adecuado para un producto de goma de mascar de acuerdo con la invención. La nicotina se incorpora como base libre absorbida en, o adsorbida sobre, celulosa de especies de Cladophora.

Principio El núcleo se forma por medio de un procedimiento de mezclado, laminado y corte, o mediante un procedimiento de compresión.

Composición de los núcleos Preferiblemente, la composición de los núcleos es como se muestra en los cuadros 9 y 10.

Cuadro 9: Composición de núcleos fabricados por medio de un procedimiento de compresión en tableta Fórmula unitaria Fórmula unitaria de 4 mg de 2 mg Ingredientes activos (mg) (mg) Matriz de nicotina-celulosa al 40% 10 5 Otros ingredientes Base de goma de mascar para 500 500 comprimir3 Xilitol 211 221 Sorbitol 100 100 Aceite de menta encapsulado 100 100 Carbonato de sodio anhidro 30 20 Bicarbonato de sodio - 10 Estearato de magnesio 15 15 Talco 15 15 Oxido de magnesio 5 5 Acesulfame K 2 2 Aspartame 2 2 Goma Cafosa S/A Cuadro 10: Composición de núcleos fabricados por mezclado, laminado y corte Fórmula unitaria Fórmula unitaria de 4 mg de 2 mg Ingredientes activos (mg) (mg) Matriz de nicotina-celulosa al 40% 10 5 Otros ingredientes Base de goma de mascar a 620 620 Xilitol 310 312 Aceite de menta 30 30 Carbonato de sodio anhidro 25 20 Bicarbonato de sodio 5 10 Acesulfame K 2 2 Levomentol 2 2 Oxido de magnesio 2 2 a Goma Cafosa S/A Procedimientos de fabricación del núcleo I) Mezclado, laminado y corte El mezclado, laminado y corte se realizan mediante un procedimiento convencional. Se usan mezcladores de doble cuchilla sigma para mezclar la base de goma con los otros componentes de la formulación. La base de goma es ablandada en un mezclador. Por medio del calor de una camisa de calentamiento y del mezclado, la base de goma se hace plástica. La base así ablandada se mezcla con los componentes líquidos, por ejemplo, sabores, líquido, sorbitol y glicerol, y los materiales sólidos, por ejemplo nicotina en cualquier forma sólida, amortiguador, edulcorante en masa y color, como una mezcla de polvos. La masa caliente' se descarga del mezclador en forma de hogazas y se apila en charolas sobre un carro, que se guarda en un 0 área acondicionada hasta que empieza el siguiente paso. Este procedimiento es para enfriar la goma. Después de esto se efectúa el laminado y el corte. La goma se extruye para formar una lámina gruesa que es cilindrada por un juego de múltiples rodillos de calandria al grosor correcto. Los rodillos de corte, usualmente dos juegos, cortan la lámina al tamaño correcto. Las láminas se transfieren entonces a un área acondicionada sobre charolas, en donde las láminas se enfrían para hacerlas suficientemente frágiles para romperlas. Las láminas de goma acondicionada se pasan entonces a través de un rompedor, que es un tambor giratorio que parte las láminas en piezas separadas de goma a lo largo de los cortes. En una estación de clasificación se apartan las gomas deformes. Las gomas aceptadas se pasan a través de un detector de metal. II) Compresión Las gomas de mascar producidas por compresión, usualmente por un método en seco, esto es, las gomas tableteadas, se hacen de una base de goma especial. Se pueden usar mezcladores de alta velocidad para la granulación para obtener partículas del tamaño correcto de la mezcla. Después esta mezcla se comprime en una máquina tableteadora. En una estación de clasificación se apartan las gomas deformes.

Las gomas aceptadas se pasan a través de un detector de metal.

Ejemplo 7: Fabricación de bolsita bucal Una bolsita de un material textil semipermeable apropiado, tejido o no tejido, con una dimensión aproximada de 15 x 20 mm, se llena con una cantidad predeterminada de matriz de nicotina-celulosa (véase el cuadro 11 más abajo). Para obtener una formulación con una masa adecuada, se puede agregar un material inerte de relleno a la bolsita. Dicho material de relleno actúa como un agente de volumen para aumentar el tamaño físico de la forma de dosis. El material de relleno puede ser celulosa pulverizada de un tamaño de partícula adecuado. La bolsita se sella con pegamento o mediante sellado al calor.

Cuadro 11 : Composición de una bolsita bucal Fórmula unitaria (mg) Ingrediente activo Mezcla nicotina-celulosa al 40% 15 Otros ingredientes Celulosa pulverizada 300 Levomentol como saborizante 2 Ejemplo 8: Prueba de estabilidad de matrices de nicotina-celulosa preparadas de nicotina y partículas de celulosa de especies de Cladophora y celulosa microcristalina Condición de almacenamiento: 25 °C y 60% de humedad relativa. Envase: Frascos de vidrio con tapas de rosca forradas con Teflon. Método analítico: Determinación de nicotina y compuestos relacionados (esto es, impurezas y productos de degradación identificados) por medio de cromatografía de líquidos. Tiempo de muestreo: Al comenzar el estudio (tiempo 0) y después de 1 mes y 3 meses de almacenamiento. d.l.c. significa que el contenido está debajo del límite de cuantificacion.

Las presentes composiciones de matriz de nicotina-celulosa son útiles en la terapia, por ejemplo en la terapia para reducir el impulso de fumar o usar de otra manera material que contiene tabaco, o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar, que comprende administrar a un sujeto la presente composición farmacéutica que contiene nicotina. Dicha terapia también se puede combinar con uno o más de otros métodos para reducir el impulso de fumar o de usar de otra manera material que contiene tabaco, o para proveer una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. Dichos métodos (uno o más) se pueden seleccionar del grupo que consiste de administración mediante gomas de mascar, atomizadores nasales, parches transdérmicos, pastillas, tabletas y medios o métodos parenterales, medios o métodos subcutáneos, medios o métodos intravenosos, medios o métodos rectales, medios o métodos vaginales y medios o métodos transmucosales; o el uso de tabaco. Estos métodos pueden comprender la administración de nicotina. Las presentes composiciones que contienen una matriz de nicotina-celulosa también son útiles para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de adicción al tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerativa; y para el control de peso.

Claims (13)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 5 1.- Una composición farmacéutica que contiene nicotina, caracterizada porque comprende nicotina absorbida o adsorbida reversiblemente en, o sobre, celulosa de algas, bacterias u hongos. 2. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo ? 0 menos una parte de la celulosa se obtiene de una o más algas seleccionadas de: algas azul-verdes (Cyanophyta), tales como Anabaena y Nostoc punctiformae] algas verdes (Chlorophyta), tales como Chladophora glomerata y rupestrís, Chaetomorpha melagonium, Enteromorpha, Ulva lactuca, Oocystis, por ejemplo solitaria y apiculata, y Valonia, por ejemplo ventricosa, y 15 Chara corallina; algas doradas (Chrysophyta), tales como Vaucheria; dinoflagelados (Pyrrophyta), tales como Crypthecodinium cohnü, Gonyaulax polyedra, Scrippsiella hexapraecingula, Dinobryon y Peridinium; algas pardas (Phaeophyta), tales como Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum, Fucus serratus, Halidrys siliquosa, Himanthalia brea, 0 Pelvetia canaliculata, Laminaria digitata, y algas rojas (Rhodophyta), tales como GnWthsia flusculosa, Porphyra, Ptilota plumosa, Rhodymenia pálmate y Erythrocladia subintegra. 3. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos una parte de la celulosa se obtiene de bacterias seleccionadas de: Acetobacter, tales como xylinum, pasteurianus, aceti y acetigenus; Achromobacter, Aerobacter, Agrobacterium, tales como Agrobacteríum tumefaciens; Alcaligenes; Polyspondium pallidum; Pseudomonas; Rhizobium, tales como Rhizobium leguminosarum; Sarcina; Sphaerofüus natans; Xanthomonas campestris, y Zoogloega. 4. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque por lo menos una parte de la celulosa se obtiene de hongos seleccionados de: Achlya bisexualis; Saprolegnia, tales como parasítica y monoica; Dictyostelium, tales como Dictyostelium discoideum; Phytophtora, tales como parasítica var. nicotianae y cactorum; Microdochium nivale; Ophiostoma ulmi; Colletotrichum lindemuthianum; y Pythium, tales como aphanidermatum, butleri y ultimátum. 5. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la nicotina se selecciona de sales de nicotina, preferiblemente tartrato, tartrato ácido, clorhidrato, acetato o salicilato, la base libre de nicotina, un derivado de nicotina, nicotina en cualquier unión no covalente, y mezclas de las mismas. 6. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque comprende uno o más agentes saborizantes o aromatizantes, tales como los seleccionados del grupo que consiste de aceites esenciales obtenidos por destilación, extracción en solvente o expresiones en frío de flores frescas o secas, botones, hojas, tallos, frutos, semillas, cáscara, corteza o raíz, por ejemplo aceite de menta, menta verde, eucalipto, piróla, niaouli, clavero, cardamomo, canela, almendra amarga, cilantro, alcaravea, jengibre, enebro, naranja, naranja amarga, limón, toronja, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y romero; sabores naturales y agentes aromáticos que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales, o concentrados de componentes saborizantes de origen natural, por ejemplo de frutos, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, melcocha, miel, vino, licores y preparaciones de cerveza, y mezclas de los mismos. 7.- La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque comprende uno o más aditivos estabilizadores, tales como los seleccionados del grupo que consiste de antioxidantes, que incluyen vitamina E, esto es, tocoferoles, vitamina C, esto es, ácido ascórbico y sus sales, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado; y conservadores que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico y ácido sórbico y sus sales; y agentes quelantes como el EDTA; y galatos como el propilgalato. 8.- La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque comprende uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste de: agentes espesantes, tales como polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos, por ejemplo almidón y derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, polietilenglicoles y sus derivados, poliacrilatos y ésteres y éteres de polivinilo; mejoradores como azona; vitaminas, tales como vitaminas B, C y E; minerales, tales como fluoruros, especialmente fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro estanoso; desodorantes como zinc y ciclodextrinas; propulsores como 1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFC-134a), licuado opcionalmente, y 1 ,1,1 , 2,3, 3,3-heptafIuoropropano (HFC-227), licuado opcionalmente; edulcorantes que incluyen uno o más agentes edulcorantes sintéticos o azúcares naturales, tales como los seleccionados de los grupos que consisten por ejemplo de sacarina y sus sales de sodio y caldo, aspartame, acesulfame y su sal de potasio, taumatina, glicirrizina, sucralosa, dihidrochalcona, alitame, miraculin, monelin y estevside; alcoholes polihídricos tales como sorbitol, xilitol, manitol y glicerol; monosacáridos que incluyen glucosa (también llamada dextrosa), fructosa (también llamada levulosa) y galactosa; disacáridos que incluyen sacarosa (también llamada sucrosa), lactosa (también llamada azúcar de leche) y maltosa (también llamada azúcar de malta); mezclas de azúcares que incluyen jarabe líquido de glucosa, por ejemplo hidrolizados de almidón que contienen principalmente una mezcla de dextrosa, maltosa, dextrinas y agua; jarabe de azúcar invertida, por ejemplo sacarosa invertida por invertasa, que contiene una mezcla de dextrosa, levulosa y agua; jarabes de alto contenido de azúcar tales como melaza, miel y extracto de malta; y mezclas de los mismos; 9.- La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada además porque se alcaliniza por amortiguamiento o regulación del pH usando uno o más agentes amortiguadores seleccionados del grupo que consiste de carbonato, tal como monocarbonato, bicarbonato o sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerolfosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o de amonio, y mezclas de los mismos; o usando agentes reguladores de pH tales como los seleccionados del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y óxido de calcio; o usando formas de nicotina que regulan el pH por lo menos parcialmente. 10. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada además porque está comprendida en un dispositivo de inhalación, un parche transdérmico, un atomizador nasal, un atomizador bucal, un dispositivo de inhalación o una forma de dosis oral, tal como una bolsita bucal, una pastilla tal como una pastilla sublingual, una tableta o un polvo. 11. - Un método de preparación de una composición farmacéutica que contiene nicotina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la celulosa se expone a vapor de nicotina o a una solución alcohólica de nicotina o sal de nicotina. 12. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada además porque se usa para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de adicción al tabaco o a la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerativa; y para el control de peso. 13. - El uso de nicotina y celulosa de algas, bacterias u hongos, para la preparación de una composición farmacéutica que contiene nicotina, como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de adicción al tabaco o a la nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerativa; y para el control de peso.