MXPA06002521A

MXPA06002521A - Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.

Info

Publication number: MXPA06002521A
Application number: MXPA06002521A
Authority: MX
Inventors: Hans-Peter Kley
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 2003-09-05
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2006-06-20
Also published as: AU2004269923A2; WO2005023253A1; AU2004269923A1; US7776893B2; US20060281745A1; AU2004269923B2; CA2537230A1; WO2005023253A8; JP2007504201A

Abstract

La invencion se refiere al uso de ciertos inhibidores conocidos de PIDE4 para el tratamiento de diabetes mellitus y trastornos que lo acompanan.

Description

USO DE INHIBIDORES DE PDE4 PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS CAMPO TECNICO La invención se refiere al uso de ciertos inhibidores de PDE4 conocidos, para el tratamiento de diabetes mellitus y sus trastornos anexos.

TECTICA ANTERIOR En la solicitud de patente internacional WO 99/14239 se describen composiciones para tratar diabetes mellitus y obesidad. Las composiciones contienen por lo menos dos de los agentes activos, A, B y C, en donde A es por lo menos una hormona que estimula la producción de cAMP, B es por lo menos una sustancia que inhibe la ruptura de un nucleótido cíclico y C es por lo menos una hormona que estimula la producción de cGMP. En la solicitud de patente internacional WO 01/35979, se describe el uso combinado de un inhibidor de PDE3 y uno de PDE4 para el tratamiento de obesidad. En la solicitud de patente internacional WO 02/13798, se describe el uso de un inhibidor de PDE5 de cGMP selectivo para el tratamiento de Síndrome de Resistencia a Insulina, en donde el Síndrome de Resistencia a Insulina se define como la existencia concomitante de dos o más estados de enfermedad seleccionados de dislipidemia, hipertensión, diabetes mellitus de tipo 2, tolerancia a glucosa dañada, una historia de diabetes en la familia, hiperuricemia y/o gota, un estado pro-coagulante, aterosclerosis y obesidad troncal. En la solicitud Alemana no examinada DE 10150517, se describen derivados de tetrahidropiridazin-3-ona, los cuales pueden ser útiles, entre otras cosas, para el tratamiento de diabetes mellitus. En Diabetes 47, págs. 570-575, 1989, se describe que la pentoxifilina y rolipram pueden ser efectivos en el tratamiento de diabetes autoinmune u otras condiciones caracterizadas por la excesiva producción de citocinas inflamatorias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La diabetes mellitus está en incremento en el mundo y se considera que está a un nivel epidémico por la Organización de Salud Mundial. La manifestación clínica y progresión de la diabetes por lo regular varían considerablemente entre países y comúnmente entre grupos étnicos en el mismo país. Actualmente, la diabetes afecta a 151 millones de personas en el mundo y existe un estimado de 300 millones de personas para el 2225. Existen dos formas principales de diabetes. El tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, IDDM) se debe principalmente a la destrucción mediada autoinmune de células ß pancreáticas, dando como resultado una absoluta deficiencia de insulina. Es la segunda enfermedad crónica más común en niños. En contraste, la diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus dependiente de no insulina, NIDDM) se caracteriza por resistencia a insulina y una secreción de insulina inadecuada. Una fracción importante de individuos originalmente diagnosticados con diabetes de tipo 2 se desarrollaron en tiempo en un estado de tipo 1, que se define como el que exhibe autoinmunidad de célula anti-ß. Ya que los factores genéticos contribuyen al desarrollo de diabetes, la enfermedad exhibe una agregación familiar fuerte. Aunque existen síndromes monogénicos de resistencia a insulina, en donde un gen definitivo ha sido identificado como la causa de resistencia a insulina, éstos son relativamente raros. La presentación más común de diabetes parece ser polifónica. Además, existen factores de riesgo relacionados con el comportamiento y el estilo de vida. La diabetes de tipo 2 es enormemente común, principalmente debido a los incrementos en la prevalencia de un estilo de vida sedentario y obesidad. Uno de los principales argumentos para el papel de factores de comportamiento en la etiología de diabetes ha sido el rápido incremento en la prevalencia e incidencia de la enfermedad en poblaciones que experimentan una rápida occidentalización. La transición de occidentalización usualmente está acompañada por incrementos en la obesidad, disminuciones en la actividad física y alteraciones en el consumo dietético a más calorías, grasa y carbohidratos no complejos. Las concentraciones de glucosa en el plasma normalmente son mantenidas dentro de una escala muy estrecha a pesar de las amplias fluctuaciones en el suministro del cuero (por ejemplo, alimentos) y demanda (por ejemplo ejercicio) de nutrientes. Después de un ayuno nocturno, los tejidos independientes de insulina, el cerebro (50% y órganos esplánicos (25%), representan en su mayoría el desecho de glucosa del cuerpo total. En tejidos dependientes de insulina, tejido adiposo y principalmente músculos esqueléticos, son responsables del 25% restante de ia utilización de glucosa. Este consumo basal de glucosa precisamente es coincidente con la liberación de glucosa a partir del hígado. En respuesta a la hiperglicemia después de un alimento, la sección de insulina pancreática es estimulada en la combinación hiperinsulinemia más hiperglicemia promueve el consumo de glucosa (a través de tejidos esplánico y periférico, principalmente músculo) y reduce la producción de glucosa hepática. Por lo tanto, se presenta que los defectos al nivel de célula ß, músculo e hígado pueden conducir al desarrollo de intolerancia a glucosa y diabetes mellitus. Todas las anormalidades en diabetes básicamente dan como resultado un desequilibrio entre la sensibilidad de insulina y secreción de insulina. La etapa inicial de diabetes se caracteriza por una tolerancia a glucosa dañada e hiperglicemia postprandial. A medida que la enfermedad progresa, se observa hiperglicemia en ayunas. La anormalidad detectable primaria en NIDD es un daño en la habilidad del cuerpo para responder a la insulina. Ya que el páncreas es capaz de aumentar con propiedad su secreción de insulina para desplazar la resistencia de insulina, la tolerancia a glucosa permanece normal. Con el tiempo, sin embargo, la célula cae para mantener su alto régimen de secreción de insulina y la resistencia a insulina conduce al desarrollo de tolerancia a glucosa dañada y finalmente diabetes mellitus. La causa de "escape" pancreático permanece desconocida. La resistencia a insulina en NIDDM involucra tanto tejidos hepáticos como periféricos. En respuesta a insulina tanto endógenamente secreta o hexógenamente administrada, la producción de glucosa hepática falla a la supresión normal y se reduce el consumo de glucosa de músculo. La velocidad acelerada de producción de glucosa hepática se debe principalmente a glucongénesis aumentada. En el músculo, muchos defectos celulares en la acción de insulina han sido descritos, e incluyen actividad dañada de cinasa de tirosina de receptor de insulina, transporte disminuido de glucosa, y actividades reducidas de sintasa de glicógeno y deshidrogenada de piruvato. Las anormalidades representan trastornos en las dos trayectorias intracelulares principales de desecho de glucosa, síntesis de glicógeno y oxidación de glucosa. En las primeras etapas de NIDDM, el defecto principal involucra la incapacidad de la insulina para promover el consumo de glucosa y almacenamiento como glicógeno. Otros mecanismos potenciales que han sido colocados como principales para explicar la intolerancia a glucosa incluyen niveles elevados de ácidos grasos libres, activación cónica de bajo grado del sistema inmune (niveles incrementados de TMFa e IL6), flujo sanguíneo alterado en músculo esquelético, conversión incrementada de amilina a su forma amiloide insoluble y toxicidad de glucosa.

La diabetes está asociada con una variedad de trastornos fisiológicos tales como hipertensión y dislipidemia. La diabetes también incrementa el riesgo de enfermedades macrovasculares (enfermedad de arteria, choque, amputación) y microvasculares (ceguera, falla renal, neuropatía). El infarto al miocardio, ataque o falla renal son la causa de muerte para más del 70% de los pacientes con diabetes. La basta mortalidad y neuropatías que debilitan asociadas con diabetes subrayan la importancia de la intervención médica activa. Existen varias formas para contrarrestar la diabetes. La primera es la de dar ajustes al estilo de vida dirigidos a mejorar la sensibilidad de insulina endógena. Esto puede lograrse a través de una actividad física incrementada y reducción del peso del cuerpo con una dieta y modificación de comportamiento. Desafortunadamente, la mayoría de las personas con diabetes mellitus dependiente de no insulina nunca reciben una educación nutricional suficiente o no son capaces de adaptarse a un régimen de dieta estricta. Otra forma terapéutica incrementar la disponibilidad de insulina a través de la administración de insulina exógena, análogos de insulina y secretagogues de insulina tales como sulfonilureas. El modo principal de acción de las sulfinllureas es a través de la despolarización de células ß pancreáticas a través del bloqueo de los canales de potasio dependientes de ATP y ocasionar un influjo de iones de calcio, que estimulan la secreción de insulina. El efecto adverso encontrado con más frecuencia de la insulina, análogos de insulina y secretagogues de insulina es la hipoglicemia. La ganancia de peso del cuerpo también puede ser una preocupación, ya que la insulina no solamente incrementa el consumo de glucosa de la sangre, sino que también promueve la síntesis y almacenamiento de lípidos. Las viandas, de las cuales la metformina es la más comúnmente utilizada, también han probado ser agentes anti-hiperglicémicos efectivos. La metformina reduce lagliconeogénesis hepática y producción de glucosa hepática basal. Su efecto adverso más serio es acidosis láctica. Otros efectos adversos comunes de la metformina son nauseas y anorexia. Los antibióticos orales tales como sulfonilureas y metformina como monoterapia o en combinación, han mostrado reducir los niveles de glucosa en el plasma en ayuno, pero la hiperglicemia postprandial persiste en más del 60% de los pacientes y probablemente representa incrementos obtenidos de niveles de AiC en hemoglobina. Los inhibidores de a-glucosidasa, por ejemplo, ascarbosa y miglitol, principalmente atacan hiperglicemia postpandial. La terapia de diabetes mellitus con inhibidores de a-glucosidasa se basa en una degradación intestinal retrasada del almidón y sacarosa. Estos carbohidratos deben ser hidrolizados a través de a-glucosidasas a monosacáridos antes de que puedan ser transportados a través de la mucosa del intestino delgado. La inhibición reversible de las glucosidasas de cepillo más ancho da como resultado la re- distribución de absorción de carbohidrato a partir de la porción superior del intestino hacia un área de superficie más extendida cubriendo toda la longitud del intestino delgado. Esto está acompañado por una absorción retrasada de monosacáridos y una reducción en la elevación postprandial de glucosa en la sangre. Los efectos adversos comunes de inhibidores de a-glucosidasa son síntomas de mala absorción de carbohidratos e incomodad gastrointestinal. Otra clase de fármacos antidiabéticos son tiazolidindionas, tales como rosiglitazona y pioglitazona, los cuales son sensibilizadores de insulina y actúan a través de la activación del receptor ? activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy). PPARy principalmente se expresa en tejidos adiposos, juega un papel importante en la adipogénesis y modifica la síntesis de ácido graso y almacenamiento. La unión de rosiglitazona A PPARy da como resultado la producción reducida de glucosa endógena y un consumo incrementado de glucosa en la sangre. Incrementa la sensibilidad del músculo esquelético, hígado y tejidos adiposos a insulina. Las mejoras en el metabolismo de glucosa con el tratamiento con rosiglitazona están estrechamente correlacionadas con el metabolismo de ácido graso libre en el plasma reducido. La estimulación a través de rosiglitazona dePAARy en tejido adiposo y la subsecuente diferenciación de adiposito da como resultado la generación de más adipositos, pero más pequeños, los cuales son más sensibles a la insulina y producen menos ácido graso, TNFa y leptina. Los efectos' adversos comunes de la rosiglitazona son anemia, edema, y peso del cuerpo incrementado.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, es un objeto de la presente invención hacer una preparación disponible para el tratamiento de diabetes mellitus que supere las desventajas antes mencionadas. El objeto en el cual se basa la invención sorprendentemente se logra a través del uso de ciertos inhibidores conocidos de PDE4. Las expresión "inhibidor de PED4" como se utiliza aquí, significa un compuesto que sólo o sólo esencialmente inhibe la enzima PDE4, no un compuesto que inhiba a un grado de exhibir un efecto terapéutico también otros miembros de la familia de la enzima PDE. Los inhibidores de PDE que pueden ser útilmente empleados en la presente invención son aquellos que son nombrados como un ejemplo d se describen y/o reclaman genéricamente en las siguientes solicitudes o solicitudes de patente o patentes [de aquí en adelante denominados como INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS]: WO9501338, WO9603399, W09636625, W09636626, W09728131, W09735854, WO9807715, WO9808841, WO9821207, WO9821209, W09831674, WO9905111, WO9905112, WO9905113, WO9931071, WO9931090, WO 9957115, W09964414, WO0001695, WO0042017, WO0042018, WO0042019, WO0042020, WO0042034, WO0130766, 1 o WO0130777, WO0151470, WO0205616, WO0206238, WO0206239, WO0206270, WO02064584, WO02085885, WO2004/017974, WO2004/018449, WO2004/018450, WO2004/0 857, WO 2004/019944 y WO2004/019945. Otro grupo de inhibidores de PDE4 que preferiblemente puede ser empleado en la presente invención [de aquí en adelante denominados como INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS- MODALIDAD A"] incluye un compuesto de la fórmula 1: en donde: R1 es hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloaqluilmetoxí de 3 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominante sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetoxi de 3 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominante sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 en conjunto son un grupo alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R31 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o en donde R3 y R1 juntos son un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R5 es hidrógeno, R51 es hidrógeno, o en donde R5 y R51 juntos representan un enlace adicional, R6 es 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2- R10, S(0)2-R11, pirrolidin-1 -il, pirrolidin-1-il-2-ona, pirrolidin-1 -il-2,5-diona, piperidin- 1-il, piperidin-1 -il-2-ona o piperidin-1-il-2,6-diona, en donde R7 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o fenilaquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo, trifluorometilo, d ifluorometilo, triclorometilo o fenilo, R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, 1- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-morfolinilo o arilo, R10 es hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(R15)R16 o alqullcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o arilo, arilo es feniio, piridilo o fenilo R12-sustituido, en donde R12 es hidroxilo, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, o aminocarbonilo, R13 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, completa o predominantemente sustituido por flúor, fenilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-OR14, C(0)-N(R15)R16, N(R17)R18, S(0)2-R19, S(0)2-N(R15)R16 o tiene uno de los significados de R6, en donde R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquHo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquiímetilo de 3 a 7 átomos de carbono, R15 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos dé carbono, R16 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono o arilo, o en donde R15 y R16, juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un radical 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-metilpiperazin~1-ilo, 1 -hexahidroazapinilo o 4-morfolinilo, R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)2-R19 o S(0)2-ari!o, R18 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, S(0)2-R19 o S(0)2-arilo, y R19 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R20 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,- alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominantemente sustituido por flúor, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalq uilmetoxi de 3 a 7 átomos de carbono, CH2R10, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o aminocarbonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de! mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de éste último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS - MODALIDAD A, que van a ser enfatizados, incluyen un compuesto de la fórmula 1, en donde R1 es alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, R3, R31, R4, R5 y R51 son hidrógeno, R3, R31, R4, R5, y R51son hidrógeno, R6 es 0-R7, S-R8, C(0)-R9, CH2-R10, S(0)2- R10, S(0)2-R11, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -il-2-ona, en donde R7 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropiimetilo, 2-metoxietilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo o piridilo, R8 es fenilo, R9 es metilo, etilo, isobutilo, ciclopropiimetilo, 1 -piperidinilo o arilo, R10 es metoxicarbonilo, morfolin-4-ilo o 1 -metilpiperazin-4-ilo, y R11 es metilo o 4-metilfenilo, arilo es fenilo, piridilo o fenilo R12-sustituido, en donde R12 es metoxi, halógeno, nitro o ciano, y en donde ya sea R13 es hidrógeno, metoxi, etoxi, diclorometoxi o acetilamino y R20 es hidrógeno, o R13" es hidrógeno y R20 es ciclopropilmetoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de esto último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD A, los cuales son particularmente enfatizados, incluyen un compuesto seleccionado de (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-acetofenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benzoilfenil)- ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-fenoxifenil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenoxifenil)-1 ,2,3, 4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(feniltio)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benci!oxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenetiloxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-Benciloxi-3-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (+)-cis-6-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 , 2, 3, 4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil]-1 ,2, 3,4,4 a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metansulfoniloxifenil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(p-toluensulfoniloxi)fenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[4-(piperidin-1 -ilcarbonii)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[3-(piperidin-1 - i!carbonil)fenil]-1 ,2,3,4, 4a, 1 Ob hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-metoxicarbonilmetilfenil)- , 2, 3, 4,4a, 10b-hexahidrofenantridina ; cis-6-(4-Clorometilfenil)-9-etoxi-8-metoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-CI orometiif en il)-8,9-d i metoxi-1 ,2, 3, 4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(morfolin-4-iImetil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metiipiperazin-1 -i I m eti I )f e n i I] - 1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantr¡dina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metilbutiril)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 O b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-c¡clopropilmetilcarbonilfenil]- ,2,3,4,4a, 0b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-(4-benzoilfenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metoxibenzoil)fen¡l]- , 2, 3, ,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-clorbenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-clorbenzoil)fenil]- ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4- nitro be nzo¡l)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metoxibenzo'il)fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-cianobenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(piridil-4-carboni])fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(fenilsulfonil)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-'c¡s-8,9-Dimetox¡-6-(3-c¡cloprop¡!metox¡fen¡l)- ,2, 3,4, 4a, 10 b-hexahidrof enantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(4-metoxifenox¡)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8, 9-D i metoxi-6-[3-(pirid-4-iloxi)f en il]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-6-(3-c¡clopropilmetoxi-4-etoxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah id rof enantridina; (~)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[3,4-bis(ciclopropilmetoxi)fenil]- ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexah id rof enantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,5-bis(ciclopropilmetoxi)fenil]- ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-c¡clopropilmetoxi-4-difluorometox¡fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡metoxi-6-[3-(2-metoxietoxi)-4-metoxibencil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexah id rof enantridina, (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclobutox¡-4-metoxi)fenil]-1 ,2, 3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-acetamido)fenil]- 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah id rof enantridina; (-)-cis-8, 9- Dimeto xi-6-[ (4-metoxi-3-pirr o I id in- 1 -i I )fe n i i ] - 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexah id rofenantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-metoxi-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]- 1,2,3,4,4a,10b-hexah¡drofenantridina; (-)-cis-8, 9-Dimetoxi-6-{[3-(2,5-d¡oxo pirro lidin-1~iI)-4-metoxi] fe nil }-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-acetilfenil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-propionilfenil]-1 ,2,3,4,4a, 0b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD A, que son preferidos incluyen un compuesto seleccionado de: (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD 1, los cuales son particularmente preferidos, incluyen un compuesto seleccionado de: (~)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzofen¡I)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro grupo de inhibidores de PDE4 que puede ser preferiblemente empleado en la presente invención [de aquí en adelante denominados como "INHIBIDORES DE PED4 SELECCIONADOS-MODALIDAD B"] incluyen un compuesto de la fórmula 2: en donde R1 y R2 ambos son hidrógeno o juntos forman un enlace adicional, R3 representa un derivado benceno de la fórmula (a) o (b): en donde: R4 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está completa o predominante sustituido por flúor, R5 es alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetoxi de 3 a 7 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, el cual está completa o predominante sustituido por flúor, R6 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquilmetoxi de 3 a 5 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono que está completa o predominante sustituido por flúor, R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o en donde R7 y R8 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 o 7 miembros espiro-enlazado, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre, R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(O)2-R10, -S(0)2-(CH2)n-R11, -(CH2)m-S(0)2-R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(0)-R15, hetarilo, arilo 1 o arilo 2(1-4C)-alquilo, R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 5-dimetilaminonaftalin-1 -ilo, -N(R16)R17, fenilo o fenilo sustituido por R18 y/o R19, R11 es -N(R16)R17, R12 es -N(R16)R17, R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxicarbonilo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, piridilo, 4-etil-p'iperazin- 2,3-dion-1-¡lo o -N(R16)R17, R 14 es -N(R16)R17, R15 es -N(R16)R17, feniio, feniio sustituido por R18 y/o R19 y/o R20, R16 y R17 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono, feniio o feniio sustituido por R18 y/o R19 y/o R20, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo 4-morfilinilo, 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -hexahidroazepino o un 1 -piperazinilo de la fórmula (c): en donde R21 es parid-4-ilo, parid-4-ilmetilo, alquildimetilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dimetilaminocarbonilmetilo, N-met¡l-p¡ridin-4-ilo, 4-morfolino-etilo o tetrahidrofuran-2-ilmetüo, R18 es haógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o mono- o di-alquilamino carbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R19 es halógeno, amino, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R20 es halógeno, hetarilo es pirimidin-2-ilo, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ilo, 1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-ilo, tiazolo, imidazolilo o furanilo, arllo 1 es piridilo, fenilo fenilo sustituido por R18 y/o R19, arilo 2 es piridilo, fenilo, fenilo sustituido por R18 y/o R19, 2-oxo-2H-cromen-7-ilo o 4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-iI)fenilo, n es un entero de 1 a 4, m es un entero de 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable' o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de éste último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD B, los cuales van a ser enfatizados incluyen un compuesto de la fórmula 2, en donde R1 y R2 juntos forman un enlace adicional, R3 representa un derivado benceno de la fórmula (a) o (b): en donde alcoxi de 1 a r átomos de carbono, R5 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R6 es alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono R7 es metilo y R8 es hidrógeno, R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(O)2-R10, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)n-R14, -(CH2)m-C(0)-R15, hetarilo, arilo 1 o arilo 2(1 -4C)-alq uilo, R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 5-dimetilaminonaftalin-l -ilo, fenilo o fenilo sustituido por R18, R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxicarbonilo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piridilo, 4-etil-piperazin-2,3-dion-1-ilo o -N(R16)R17, R 1¾ es -N(R16)R17, R15 es -N(R16)R17, fenilo, o fenilo sustituido por R18 y/o R19 y/o R20, R16 y R17 son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenilo sustituido por R18 y/o R19 y/o R20, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo 4-morfilinilo, o un anillo 1-piperazinilo de la fórmula (c): en donde R21 es dimetilaminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R18 es halógeno, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, R19 es amino, R20 es halógeno, Hetarilo es pirimidin-2-iIo, tieno-[2,3-d]pirimidin-4-ilo o 1-metil-1H-p¡razolo-[3,4-d]pirimídin-4-ilo, Arilo 1 es fenilo o fenilo sustituido por R18, Arilo 2 es piridilo, fenilo, 2-oxo-2H-cromen-7-ilo o 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenilo, n es 1 o 2, m es 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD B, los cuales son particularmente enfatizados incluyen un compuesto seleccionado de: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidirn4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -o na, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1-metansulfonil- iperidin-4-il)-4 a, 5, 8, 8 a tetrahidro-2H-ftalazin1 - ona, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, ácido 5-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro- 1 H- ftalazin-2-il]-pi eridin-1 - il}-5-oxo-pentanoico, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxtfenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tet ahidro-1 H-ftalaz¡n-2-il]-piper¡dine-1 -carboxílico, fenilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-p¡peridine-1 - carboxílico, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetra idro-1 H-ftal azi n-2-il]-piperidine-1 - carboxílico, ter-butilamida de ácido (cis)-4-[4(7-Metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro benzofuran-4-il)-1 -oxo-4a,5,8, 8a-tetrahidro-1 H-ftalazin2-il]-piperidine-1 - carboxílico, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifeni!)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfonil)-piper'idin-4-il]4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4 a, 5, 8,8a tetrahidro-2H-ftalazin1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-2-(1 -piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4(3,4D¡metoxifenil)-2-[1 - (morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-2-(1-[2-(4-Amino-3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, 4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-tíeno[2,3-d]pirimidin-4-il- i e idin-4-il)-4a,5,8,8a tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-DimetoxifeniI)-2-(1-pirim¡din-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4D¡metoxifenil)-2-[1-(2-oxo-2H-cromen-7-ilmetil)-p¡peridin-4-¡l]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 4(3,4Dimetoxifen'il)-2~(1 -isopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-D¡metoxifenil)-2-[1-(2-morfol¡n-4-il-2-oxo-etil)-pi eridin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 -fenetil~piperidin-4-¡l)-4a,5,8,8a-te trahidro-2H -fíala zin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1 -(morfolin-4-carbon¡l)-p¡per¡d¡n-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-2-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-i!)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-(1-pirid¡n-2-ilmetil-p¡perldin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dietoxifenil)-2-[1 -(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR 4-(3,4-Dietox¡fenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimet¡lamino-et¡l)-piperazin-1-¡l]-etano¡l}-piperidin-4il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona , 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetox¡fenil)-1-oxo-4a,5,8,8a tetrah idro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-¡l}-N-isopropil-acetamida, (4aS,8aR)-4(3,4-D¡metoxifeniI)-2-[1-(4-1 ,2,3-t¡adiazol-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 1-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifen¡i)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro- 1 H-ftalazin-2-il]-piperldin-1 -il}metanoil)-4-etil-p¡perazine-2,3-diona, éster etílico de ácido 4-(2-{4-[(4aS,8aR)~4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 - il}etanoilamino)-benzoico y 2{4-[(4a8-^8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}acet amida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD B, los cuales son preferidos incluyen un compuesto seleccionado de: (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -o na, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-piridin-2-¡lmetil-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 - ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4aJ5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piper¡din-1-il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de éste último.

Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD B, los cuales son particularmente preferidos incluyen un compuesto seleccionado de: (4aS,8a )-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-ii)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-piridln-2-ilmetil-4-il)-4a,5,8,8a- tetrahidro-2H-ftaiazin-1-ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo adicional de inhibidores de PDE4 que preferiblemente puede ser empleado en la presente invención [de aquí en adelante denominado como "INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD C"] incluyen un compuesto seleccionado de ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantrídina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sai farmacéuticamente aceptable de éste último. Los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS - MODALIDAD C particularmente preferidos incluyen un compuesto seleccionado de: (+)-cis-8„9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantrídina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, los ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente los radicales etilo y metilo. Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos son los radicales heptllo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilfenilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éste se pueden mencionar los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi de preferencia los radicales etoxi y metoxi. Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 8 átomos de carbono que pueden ser mencionados en este contexto son, por ejemplo, los radicales octiloxi, heptiloxi, isoheptiloxi (5-metilhexilox¡), hexiloxi, ¡sohexiloxi (4-metilpentiloxi), neohexiloxi (3,3-dimetiIbutoxi), pentiloxi, isopentiloxi (3-metilbutoxi), neopentiloxi (2,2-dimetilpropoxi), butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.

Cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono representa ciclpropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi , de los cuales se prefieren el ciclopropiloxi, ciclobutíloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquilmetoxi de 3 a 7 átomos de carbono representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren el ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentil metoxi. Como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono completa o predominante sustituido por flúor, por ejemplo, se pueden mencionar 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi, el perfluoroetoxi, ,2,2-trifluoroetoxi, en particular el 1 , ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y de preferencia los radicales difflurometoxi. "Predominantemente" en este aspecto significa que más de la meta de los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Como anillos de hidrocarburo de, 6 o 7 miembros espiro-enlazados, opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno o de azufre en los compuestos de la fórmula 2, se pueden mencionar el anillo ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y tetrahidrotiofeno. Alquilenodioxi de 1 a 2 átomos de carbono representa, por ejemplo, los radicales metilenodioxi [~0-CH2-0] y etilenodioxi [-0-CH2-CH20]. Si R3 y R31 en los compuestos de la fórmula 1 juntos tienen el significado de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, las posiciones 1 y 4 en los compuestos de la fórmula 1 están enlazadas entre sí a través de un puente de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono representando radicales alquileno de cadena recta o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos se pueden mencionar los radicales metileno [-CH2-], etileno [CH2-CH2-], trimetileno [-CH2-CH2-CH2] , 1 ,2-dimetiletileno [-CH(CH3)-CH(CH3)- e isopropilideno [-C(CH3)2-]. Si R5 y R51 en los compuestos de la fórmula 1 juntos son un enlace adicional, entonces los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 en los compuestos de la fórmula 1 están enlazados entre sí a través de un doble enlace. El halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro o flúor. Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales se prefieren el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono representa un radical metilo, el cual está sustituido por uno de los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono antes mencionados. Preferiblemente, se pueden mencionar los radicales de cicloalquilmetilo de 3 a 5 átomos de carbono, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados anteriormente, el cual está sustituido por uno de los radicales alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Ejemplos de los cuales se pueden mencionar los radicales metoximetilo, metoxietilo e isopropoxietilo.

Fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fenilo-sustituido, antes mencionado. Se pueden mencionar como ejemplos los radicales fenetilo y bencilo. Alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical acetilo. Cicloalquilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono antes mencionados. Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical ciclopentilcarbonilo. Cicloalquilmetilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales cicloalquilmetilo de 3 a 7 átomos de carbono antes mencionados. Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical ci el opropilmetil car onilo. Alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales [CH30-C(0)~] y el etoxicarbonilo [CH3CH20-C(0)-]. Alquilcarboniloxi de 1 a 4 átomos de carbono representa un grupo carboniloxi al cual está unido uno de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical acetoxi [CH3C(0)-0-]. Además del grupo carbonilo, los radicales mono- o di-alquilamino carbonilo de 1 a 4 átomos de carbono contienen uno de los radicales mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Ejemplos de los cuales que pueden ser mencionados son los radicales N-metil-, ?,?-dimetil, N-etil, N-propil, ?,?-dietil y N-isopropilaminocarbonilo. Además del átomo de nitrógeno, los radicales mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono contienen uno o dos de los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono antes mencionados. Se prefiere el dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y aquí en particular dimetil-, dietil- o diisopropilamino. Como un radical alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo se puede mencionar los radicales propionilamino [C3H7C(0) H-] y ei acetilamino [CH3C(0)NH-]. Los radicales fenilo ilustrativos sustituidos por R6, R13 y R20 en. los compuestos de la fórmula 1, que pueden ser mencionados, son 3- fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 3-benciloxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3-fenetoxifenilo, 4-fenetoxifenilo, 3~benciloxi-4-metoxifenilo, 4-benciloxi-3-metoxifenilo, 3-benciloxi-5-metoxifenilo, 4-benciloxi-3-ciclopropilmetoxifenilo, 3-ciclopentiloxifenilo, 4-ciclopentiloxifenilo, 4- ciclohexiloxifenilo, 3-ciclopenioxifenilo, 3-ciclopropilmetoxifenilo, 4-ciclopro pilme toxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenilo, 3-ciclopropi!metoxi-4-difluorometoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4- etoxifenilo, 4-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-5-metoxifenilo, bis-3,4-ciciopropilmetoxifenilo, bis-3,5-ciclopropilmetoxifenilo, 3,4-diciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-4-m etoxifenilo, 4-ciclopentiloxi-3-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-ciclopentiloxifenilo, 3-ciclopentiloxi-5-metoxifenilo, 4-ciclo-propilmetoxi-3-ciclo entiloxifenil, 3-ciclobutiloxi-4-metoxifenil, 4- (3-hidroxifenoxi)fenilo, 4-(4-hidroxifenoxi)fenilo, 3-metoxietoxi-4-metoxifenilo, 3-ciclopropilmetoxi-4-acetilaminofeni]o, 4-mercaptofenilo, 4-etiltlofenilo, 2-metiltlofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, 4-metiltio-3-nitrofenilo, 4-feniltiofenilo, 3-fenikhiofenilo, 2-metoxi-4-metiltiofenilo, 4[(4-clorofenil)tlo]-3-nitrofenilo, 3-metilsulfoniloxifenilo, 4-metilsulfoniloxifenilo, 3-(p-toluensuifoniloxi)fenilo, 4-(p-toluensulfoniioxi)fenilo, 4-[(4-fluorofenil)sulfoniloxi)fenilo, 3-[(4-fluorofenil)sulfoniloxi)-4-nitrofenilo, 3-[(4-clorofenil)sulfoniloxi]-4-nitrofen ilo, 4-[(4-cloro-fenil)sulfoniloxi)fenilo, 4-[(4-bromofenil)sulfoniloxi]fenilo, 4-(pir¡d-4-ilcarbonil)fenilo, 4-(4-carboxibenzoil)fenilo, 4-(2-carbox¡benzoil)fenilo, 4-(2-bromobenzoil)fenil, 4-(3-bromobenzoii)feniio, (3-metoxibenzoil)fenilo, 4-(4-metoxibenzoil)fenilo, 2-benzoilfenilo, 3-benzoilfenilo, 4-benzoilfenilo, 4-(4-cIorobenzoil)fenilo, 4-(3-clorobenzoil)fenilo, 4-(4-cianobenzoil)feniio, 4-(4-nitrobenzoil)fenilo, 4-(4-metilbenzoil)fenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-etilcarbonilfenilo, 4-isobutilcarbonilfenilo, 4-ciclopropilmetilcarbonilfeniol, 3,4-diacetilfenilo, 3,5-diacetilfenilo, 5-acetil-2-h¡droxifenilo, 3-(p¡peridin- 1 -¡lcarbonil)-fen¡lo, 4-(piperid¡n-1 -il-carbon¡l)fenilo, 4-met-oxicarbonilmetilfenilo, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenilo, 4-(4-met¡lpiperazin-1-ilmetil)fenilo, 3-d¡met¡lsulfamoiloxifenilo, 4-dimetilsulfamoiloxifenilo, 3-cloro-4-dimetilsulfamoiloxifenilo, 3--metilsulfonilox¡-4-n¡trofen¡lo, 4-clorometilfenilo, 3-clorometilfenilo, 3-(fenilsulfonil)fenilo, 4-(fenilsulfonil)fenilo, 3-(4-metoxifenoxi)fenilo, 3-(pirid-4-iloxi)fenilo, 4-(pirid-4-ilox¡)fenilo, 3-pirrolidinil-4-metoxifenilo, 3-(pirrolidin-2-on-1 -il)fenilo y 3-(pirrolidin-2,5-dion-1 -i I )f e n i [ o . Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptable" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos que generalmente se preparan haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Se hace mención particular a los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables utilizados de costumbre en farmacia. Aquellos adecuados son, en particular, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua,, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulf osalicílico, ácido mélico, ácido láurico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embriónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, o ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, los ácidos se emplean en preparación de sal, dependiendo de si es un ácido mono o polibásico y dependiendo de que sal se desee, en una relación cuantitativa equimolar o una diferente a esto. Se prefieren a este respecto las sales con ácido clorhídrico. Como ejemplos de sales con base se pueden mencionar las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, aquí también las bases son empleadas en la preparación de sal en una relación cuantitativa equimolar o una diferente a ésta. Se debe entender que los compuestos activos y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas también pueden estar presentes, por ejemplo, en la forma de sus solvatos farmacéuticamente aceptable, en particular en la forma de sus hidratos. La preparación de los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD A así como su uso como inhibidores de PDE4 se describe en WO 00/42020. La preparación de los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS-MODALIDAD B así como su uso como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE)4 se describe en WO 02/064584 y WO 2004/028450. La preparación de los INHIBIDORES DE PDE4 SELECIONADOS-MODALIDAD C así como su uso como inhibidores de PDE4 se describen en WO 97/28131, WO 99/05111, WO 00/42034 y WO 02/06239. Se ha encontrado ahora que los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS mencionados anteriormente reducen la hiperglicemia postprandial y después de un tratamiento prolongado la también la hiperglicemia en ayuno. Esto es una ventaja para los secretagogues de insulina, inhibidores de biguanidas y oc-glucosidasa, que mejoran la hiperglicemia ya sea en ayuno o postprandial. En contraste a la insulina y secretagogues de insulina, los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS no inducen hipoglicemia. Ratones tratados con los inhibidores de PDE4 seleccionados mencionados anteriormente no experimentaron niveles de lactato altamente elevados o ceto-acidosis, efectos adversos comunes de las biguanidas. Tampoco se observaron anemia frecuentemente acompañante del tatamiento con rosiglitazona. De esta manera, un primer aspecto de la presente invención es el uso de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes meilitus. Un aspecto más de la presente invención es el uso de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes meilitus y para la prevención de trastornos que están relacionados con diabetes meilitus. Un aspecto más de la presente invención es el uso de un INHIBIDOR DE PDE4 seleccionado en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes meilitus y para la prevención y/o tratamiento de trastornos que están relacionados con diabetes meilitus.

La invención además se refiere a un método para tratar diabetes mellitus, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. La invención además se refiere a un método para tratar diabetes mellitus y para prevenir trastornos que están relacionados con diabetes mellitus, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. La invención también se refiere a un método para tratar diabetes mellitus y para prevenir y/o tratar trastornos que están relacionados con diabetes mellitus, que comprende administrar a un paciente con la necesitad de esto. Una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. Otro aspecto de la presente invención es un método para reducir la hiperglicemia postprandial, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante un periodo de tiempo prolongado, una cantidad efectiva de un inhibidor de PDE4 seleccionado. Otro aspecto más de la presente invención es un método para reducir la hiperglicemia postprandial, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante por lo menos 5 días, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. Otro aspecto de la presente invención es un método para reducir hiperglicemia en ayuno, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante un periodo prolongado de tiempo, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. Un aspecto más de la presente invención es un método para reducir hiperglicemia de ayuno, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante por lo menos 5 días, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. La invención también se refiere a un método para reducir la hiperglicemia postprandial y después de un tratamiento prolongado también la hiperglicemia de ayuno, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. Las expresiones "tratamiento prolongado" o "durante un periodo prolongado de tiempo" representan una administración repetida de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO durante por lo menos 5 días. La invención además se refiere a una facilidad para utilizar la composición farmacéutica, que comprende un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO como compuesto activo (= agente terapéutico), que contiene una referencia al hecho de que esta facilidad de utilizar la composición farmacéutica se puede emplear en el tratamiento de diabetes mellitus y trastornos que estén relacionados con diabetes mellitus. Las expresiones "diabetes mellitus y trastornos acompañantes" o "diabetes mellitus y trastornos que están relacionados con diabetes mellitus, como se utiliza aquí, se refieren a diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, y DDM), diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus dependiente de no insulina, NIDDM), dislipidemia, ceto-acidosis, el así llamado "síndrome metabólico", resistencia a insulina y obesidad. Los sujetos con diabetes manifiestan grados variables de presión sanguínea incrementada, niveles elevados de coiesterol y/o triglicéridos, niveles elevados de ácido úrico y niveles elevados de factores que promueven la coagulación. Por lo tanto, los trastornos acompañantes de la diabetes mellitus son hipertensión, hiperiipidemia, hiperuricemia o gota e hipercoagulabilidad, que representa una tendencia incrementada anormal a la formación de coágulos dentro de los vasos sanguíneos. Estos trastornos son factores de riesgos bien reconocidos para enfermedades macrovasculares ateroscleroticas así como microvasculares. Las enfermedades macrovasculares ateroscleroticas incluyen infarto al miocardio, ataque y amputación de alguna extremidad. Las complicaciones microvasculares incluyen ceguera, enfermedades renales y neuropatías por debilidad. Los INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO de acuerdo con la invención pueden ser administrados en una variedad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosis líquidas, semisólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables y de infusión), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, liposomas o supositorios. La forma de dosis depende del modo pretendido de administración y aplicación terapéutica.

El modo muy preferido de administración de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es oral. En otra modalidad preferida, el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se administra a través de infusión o inyección intravenosa. En otra modalidad más, el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se administra a través de inyección intramuscular o subcutánea. También se contemplan otras rutas de administración, que incluyen rutas intranasal y transdérmica, y a través de inhalación. Típicamente, los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS de acuerdo con la invención se administrarán en la forma de una composición, que comprende un agente terapéutico junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. A este respecto, un vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónicos y absorción, y similares, que son fisiológicamente compatibles. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptable incluyen uno o más de agua, salina, salina regulada en su pH, dextrosa, glicerol, etanol, y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, se preferirán incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbito, o cloruro de sodio, en la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables además pueden comprender cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, conservadores o reguladores de pH, los cuales mejoran la vida media de la efectividad del agente(s) terapéutico. Las composiciones terapéuticas típicamente deben ser estériles y estables bajo la condición de fabricación y almacenamiento. La composición puede ser formulada, por ejemplo, como una solución, microemulsión, dispersión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para elevar la concentración del fármaco. Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el agente(s) terapéutico(s) en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones incorporando el agente(s) terapéutico(s) a un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de esos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los ' métodos preferidos de preparación son secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo de agente(s) terapéutico(s) más cualquier ingrediente adicional deseado de su solución filtrada previamente estéril. La fluidez apropiada de una solución puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y a través del uso de agentes tensoactivos. La absorción prolongada de composiciones inyectables se puede producir incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.

En una modalidad preferida, el agente(s) terapéutico(s) de la invención puede ser administrado oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El agente(s) terapéutico(s) también puede ser encerrado en una cápsula de gelatina de cáscara dura o blanda o comprimirse a tabletas. Para la administración oral terapéutica, el agente(s) terapéutico(s) puede ser incorporado con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales trociscos, cápsulas elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Para administrar el agente(s) terapéutico(s) de acuerdo con la invención, puede ser necesario recubrir el agente(s) terapéutico(s) con, o co-administrar con el agente(s) terapéutico(s) con un material para prevenir su inactivación . En ciertas modalidades, el agente(s) terapéutico(s) puede ser preparado con un vehículo que protegerá al agente contra una rápida liberación, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches transdérmicos, y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables, biocompatibles, tales como acetato de etilen-vinilo, polisacáridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones generalmente son conocidos por aquellos expertos en el campo. Algún experto en la técnica sabe que la dosis óptima de un compuesto activo puede variar como una función del peso del cuerpo, la edad y la condición general del paciente, y su comportamiento de respuesta al compuesto activo. La dosis óptima necesaria en cada caso y la forma de administración del compuesto activo se pueden fijar fácilmente por algún experto en la técnica, basándose en su conocimiento experto. En el caso de administración oral o intravenosa de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO, la dosis diaria probablemente estará en la escala de 0.03 a 3 mg/kg del peso del cuerpo del sujeto que será tratado, preferiblemente, a través de una administración de una vez al día. En una modalidad de la presente invención, la dosis para un paciente adulto de los INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO, (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexa idrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(ciclo ropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina, (+)-cis -8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3, , 4a, 0b-hexahidrofenantridina, está en la escala de 1 a 100 mg una vez al día, de preferencia en la escala de 5 a 15 mg una vez al día. En una modalidad de la presente invención, la dosis para un paciente adulto para los INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO, (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -p iridin-2-il metil-4-il)-4a, 5,8,8 a-tetrah id ro-2H-ftalazin-1-ona, 2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo- 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 - il}-acetamida, está de entre 0.1 y 10 mg una vez al día, de preferiblemente de entre 0.5 y 2 mg una vez al día.

Farmacología Modelo Se utilizaron ratones hembra C578LKS db/db obtenidos de M&B A/S (8680 Ry, Dinamarca), en los estudios con un edad de 10 a 11 semanas. Los ratones fueron alojados 10 por jaula y se dejó acceso libre a agua y comida (alimento 3433, Provim' Kliba SA, 4303 Kaiseraugst, Suiza).

Protocolo Experimental Los ratones se dejaron aclimatar en las instalaciones de animal locales durante una semana y se obtuvieron muestras sanguíneas tero-orbitales 3 a 7 días antes del inicio del estudio. Los ratones fueron tratados con el vehículo o un compuesto inhibidor de PDE4 seleccionado una vez al día por las mañanas. Los compuestos del inhibidor de PDE4 selectivo que serán probados fueron suspendidos en 4% de metocel y aplicados a través de cebadura oral, utilizando agujas de alimentación y dosificación orales (diámetro externo; 1.5 mm, TSE GMBH, 61350 Bad Homburg, Alemania). Un volumen de 10 ml/kg del peso del cuerpo se administro para cada dosis. Estudios de 10 días: Los ratones fueron tratados con vehículo o un compuesto inhibidor de PDE4 seleccionado una vez al día en la mañana. En el día 9, los ratones quedaron en ayuno durante 24 horas removiendo el alimento 1 hora después de la aplicación del fármaco. En el día 10, se determinó la tolerancia de glucosa a través de la aplicación oral de 1 g/kg/ml de glucosa. La sangre fue muestreada 15 minutos después de la aplicación de glucosa y se midieron los niveles de glucosa (accu-chelk, Roche Diagnostics GMBH, 68298 Mannheim, Alemania). Estudios de 56 días: Los ratones fueron tratados con vehículo o un compuesto inhibidor de PDE4 seleccionado una vez al día por la mañana. En el día 55, los ratones se pusieron en ayuno durante 24 horas removiendo el alimento 1 hora después de la aplicación del fármaco. En el día 56, se midieron los niveles de glucosa en la sangre durante el ayuno y se determinó la tolerancia a glucosa a través de la aplicación oral de 1 g/kg/mi de glucosa. La sangre se muestreo 15 minutos después de la aplicación de glucosa y se midieron los niveles de glucosa (accu-chek, Roche Diagnostics GMBH, 68298 Mannheim, Alemania) y lactato (reactivo de lactato, Sigma-Aldrich GMBH, 82039 Delsenhofen, Alemania).

Resultados El Cuadro 1 ¡lustra los niveles de glucosa el la sangre 15 minutos después de la aplicación de glucosa. Los ratones fueron tratados durante 10 días con (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetilmetoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,10b- hexahidrofenantridina (COMPUESTO A).

CUADRO 1 El Cuadro 2 ilustra los niveles de glucosa el la sangre 15 minutos después de la aplicación de glucosa. Los ratones fueron tratados durante 10 días con (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)-1 ,2,3,4,4 a, 1 O -hexa-hidrofenantridina (COMPUESTO b).

CUADRO 2 El Cuadro 3 ¡lustra los niveles de glucosa el la sangre 15 minutos después de la aplicación de glucosa.

Los ratones fueron tratados durante 10 días con clorhidrato de ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina (COMPUESTO C).

CUADRO 3 El Cuadro 4 ilustra los niveles de glucosa el la sangre 15 minutos después de la aplicación de glucosa. Los ratones fueron tratados durante 10 días con (-)-cis — 6-[4- (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1,2,3, 4,4a, 10b. hexahidrofenantridina (COMPUESTO D).

CUADRO 4 Glucosa en Sangre (mg/dl) Vehículo (4% metocel) 490 COMPUESTO D - 3 mg/kg 437 COMPUESTO D - 30 mg/kg 285 El Cuadro 5 ilustra los niveles de glucosa el la sangre en ayuno y los niveles de glucosa en sangre 15 minutos después de la aplicación de glucosa. Los ratones fueron tratados durante 56 días con el COMPUESTO A.

CUADRO 5 El Cuadro 6 ilustra ios niveles de lactato en ayuno en el suero y los niveles de lactato 15 minutos después de la aplicación de glucosa. Los ratones fueron tratados durante 56 días con el COMPUESTO A.

CUADRO 6 Conclusión Un tratamiento de 10 días con los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS ha demostrado que reduce los niveles de glucosa en sangre postprandial en ratones db/db de acuerdo con los métodos de prueba bioquímicos descritos aquí anteriormente. Un tratamiento de 56 días con los INHIBIDORES DE PDE4 SELECCIONADOS dio como resultado niveles de glucosa en sangre reducidos en ayuno y postprandial, sólo con moderados incrementos de los niveles de lactato postprandial.

Claims

REIVINDICACIONES 1. - -. El uso de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus. 2. - El uso de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO en la producció-n de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus y para la prevención de trastornos que están relacionados con diabetes mellitus. 3.- El uso de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus y prevención y/o tratamiento de trastornos que están relacionados con diabetes mellitus. 4.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se selecciona de: (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8, 9-Dimetoxi-6-(4-acetof en i l)-1 ,2,3,4,4a, 10b- exahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benzoilfenil)- ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-fenoxifenil)-1 , 2, 3, 4, a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenoxifenil)-1 ,2,3,4,4a,10b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(feniitio)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benciloxifenil)-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenetiioxifenii)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantrid ina; (-)-cis-6-(4-Benciloxi-3-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrof enantrid i na; ( + )-cis-6-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-h-exahid rofenantr i dina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metansulfoniloxifeniI)-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(p-toluensulfoniloxi)feni[)-1 , 2, 3, 4, 4a, 10 b-hexah id rof enantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropi[metoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[4-(piperidin-1 - ¡ lea rb o n i I )f e n il]- 1 , 2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahid roten antridi na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[3-(piperidin-1-ilcarbonii)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡metox¡-6-(4-metoxicarbonilmetilfen¡l)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; cis-6-(4-Cloromet¡lfenil)-9-etoxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-ClorometilfeniI)-8,9-dimetox¡-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetox¡-6-[4-(morfolin-4-ilmet¡])feni[]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-D¡metoxi -6- [4- (4-metilpipe ra zin-1-ilmetil) fenic1, 2,3, 4, 4a, 1 Ob-hexahídrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-D¡metoxi-6-[4-(3-met¡lbutiril)fenii]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexa idrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-6-[4c¡clopropilmetiloarbonilfenil]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etox¡-8-metoxí-6-(4benzo¡[fenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 tari exah id rafe nantri di na; (-)-c¡s-8,9-D i metoxi-6-[4-(4-metoxi benzoi l)fenil]-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantn'dina; (-)-cis-8, 9-D¡metoxi-6-[4-(4-c[orbenzoil)f en i l]- ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-ctorbenzo¡l)fen¡l]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-nitrobenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-rnetox¡ benzoi l)fenii]-1 ,2,3,4,4a,1 Ob- hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8, 9-D¡metoxi-6-[4-(4-cianobenzoil)f en ¡l]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4(piridil-4-carbonil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡metox¡-5-[3-(fenilsulfonil)fenil]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-5~(3-ciclopropilrnetoxifenil)-1 ,2, 3, 4 ,4 a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetox¡-6-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1 ,2,3, 4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)~cis-8,9-D¡metoxi-6-[3~(pirid-4-¡loxí)fenil]-1 ,2,3 ,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxif enil)-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-9-Etoxi-8-metoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxi)fenil]- ,2,3,4,4a, 10b-hexa idrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[3,4-bis (ciclo propilmetoxi)fen¡l]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexah id rofenantri dina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,5-bis(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah ¡drofenantrid in a; (-)-cis-8, 9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxi-4-difIuorometoxifenil)- 1,2, 3, 4,4a, 1 Ob-hexah id rofenantri di na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(2-metoxietoxi)-4-metoxifenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexah¡drofenantridina, (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclobutoxi-4-metoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8, 9-Dimetox¡-6-[(3-cicloprop¡lmetoxi-4-acetam¡do)feni!]-1,2, 3, 4, 4a, 1 Ob-he ahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(4-metoxi-3-pirrolidin-1-il)fenil]-1,2,3, 4, 4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-metoxi-3-(2-oxopirrolidin-1 - il)fenil]-1 ,2,3, 4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡meto i-5-{[3-(2,5-dioxopirrolid¡n-1-il)-4-metox¡]fenil-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-5-(3-acetilfenil)- , 2, 3, 4, 4a, Ob-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-propionilfenil]-1 ,2, 3, 4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 5.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se selecciona de (-)-cis 8, 9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(cicloprop¡lmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,43,1 Ob-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 6.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se selecciona de: (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina y (~)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(ciclopropilmetox¡)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.- E! uso de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis 8,9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b- he xahidrofenantridi na, o una sal farmacéuticamente acep.table del mismo. 8. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-8,9-dimetoxi-6- [3, 4-bis-(ciclopro pilme toxi)fe ni I] -1,2, 3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1 -metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetra idro-2H-ftalazin1 -o na, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil- iperidin-4-il)-4-(3,4-dietoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1 -ona, ácido 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,8,8a tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 - il}-5-oxo-pentanoico, (4aS,8aR)-4-(3,4-DietoxifeniI)-2-[1 - (1-p i r¡d¡n-4-¡ l-metano ¡l)-piperi di n-4-¡l]-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2Hftalazin-1~ona, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1 -oxo 4 a, 5, 8,8a-tetrahidro-1 H-ftaIazin-2-il]-piperid ine-1 - carboxílico, fenilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifen¡l)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftal azi n -2-¡l]-p¡ pe rid ine-1 - carboxílico, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-f tal azi n-2-il]-p i pe rid ine-1 - carboxílico, ter-butilamida de ácido (cis)-4-[4-(7-Metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro benzofuran-4-il)-1 - oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H -ftal azi ?-2-i I] -piperidine-1-carboxílico, 4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1 -(5-dimetilamino~naftalen-1 -sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxífenil)-2-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-2-(1-[2-(4-Amino-3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-etil]-piperidin-4- il)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, 4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1 - (1 -metí 1-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirim¡din-4-¡l)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-t¡eno[2,3-d]p¡rimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-p¡r¡mid¡n-2-¡l-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a etrahidro-2H-ftalazin 1 -o na, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(2-oxo-2H-cromen-7-il-met¡l)-piperidin-4-il3-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1 -ona, 4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-isopropil-piperid¡n-4-il)-4a,5,8,8a-tetra h id ro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-D¡metoxifenil)-2-[1-(2-morfol¡n-4-il-2-oxo-etil)-piperldin-4-iI]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftaIaz¡n-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dietoxifenil)-2-[1-(morfolin-4-carbonil)-p¡perid¡n,4-¡l]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 - piridin-3-ilmetil- i eridin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-pir¡din-2-¡!met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dietoxifenil)-2-[1-(2-morfol¡n-4-il-etanoil)-piper!din- 4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS, 8aR-)-4-(3,4-Dietoxifenii)-2-(1-(2-[4-(2-dimeti lamín o-etil)- p¡perazin-1 - il]-etanoi])-piperid¡n-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H- ftalazin-1 -ona, 2{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalaz¡n-2--¡l]-piperidin-1 - il}-N-isopropil-acetamida, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(4-1 ,2,3-tiadiazol-4-il-benc¡l)-piperid¡n-4-¡l]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, 1-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-1-oxo~4a,5,8,8a-tetrah¡dro-1 H-ftalazi n-2-il]-piperidin- 1 -il}metanoil)-4-etil-p¡peraz¡ne-2,3-d¡ona, ester etílico de ácido 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 -il}etanoilamino)-benzoico y 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-pipeddin-1 - il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de este último. 10.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metoxifenil)-2-(1 - p¡rimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR_)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 11.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a~tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-pirid¡n-2-ilmet¡l-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-f ta lazin-2-il]-piperidin-1-¡l}- aceta mida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-'il-p¡peridin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 - piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡l)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-pi peridin-1 - il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se selecciona de: ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 , 2,3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 16. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6~(4-carboxifenil)- ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es ( + )-cis~8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a,10 b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es clorhidrato de ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahidrofenantridina. 19. - El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fen¡l]-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. - Un método para tratar diabetes que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 21. - Un método para tratar diabetes mellitus y para prevenir trastornos que están relacionados con diabetes mellitus, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 22. - Un método para tratar diabetes mellitus y para prevenir y/o tratar trastornos que están relacionados con diabetes mellitus, que comprende administrar a un paciente con la necesidad esto, una cantidad -efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 23. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-acetofenil)-1 ,2, 3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benzoilfenil)-1 ,2,3,4,4a,10 b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6~(4-fenoxifenil)-1 ,2, 3, 4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenoxifenil)-1 ,2,3,4,4a,10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡metox¡-6-[3-(feniltio)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrof enantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benciloxifenil)-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenetiloxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Obhexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-BencMoxi-3-ciclopropilmetox¡fenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4 a, 1 Ob-hexahídrof enantrid i na; ( + )-c¡s-6-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-ciclopro pilme toxi-4-metoxife ni I]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrof enantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-metansuIfoniloxifenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(p-toluensulfoniloxi)fenil)-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrof enantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(cicloprop¡imetox¡)fenil]~ 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[4-(piperidin-1 - ilcarbonil)fenil]- ,2,3,4, 4a, 10b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡metoxi-[3-(piper¡din-1-ilcarbonil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (~)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-metoxicarbonilmetilfen¡l)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; cis-6-(4-Clorometilfenil)-9-etoxi-8-metoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-Clorometilfenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 , 2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metilpiperazin-1 - ilmetil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexa idrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metiibutiri!)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-cic!opropilmetilcarbonilfenil]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-(4-benzoilfenil)- ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D i metoxi-6-[4-(4-metoxi benzoi l)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-clorbenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-clorbenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b- hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-D¡metox¡-6-[4-(4-nitrobenzoil)fen¡l]-1 ,2,3,4,4 a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metoxibenzo¡!)fenil]-1 , 2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-c¡anobenzo¡l)fen¡l]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(piridil-4-carbon¡l)fen¡l]-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetox¡-6-[3-(fenilsu!fonil)fen¡l]-1 ,2, 3, 4 ,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8 ,9-Dimetoxi-6-[4-(f en ilsulfon i l)f en i l]-1 ,2,3,4,48,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxifenil)-1 , 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(pirid-4-iioxi)fenil]-1 ,2, 3, 4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina ; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxi)fenil]-1 ,2,3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[3,4-bis(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3, 4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,5-bis(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-8, 9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1 ,2,3,4,4 a, 1 Ob-hexa hidrofena ntri dina; (~)-cis-8,9~Dimetoxi-6-[3-(2-metoxietoxi)-4-metoxifenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina, (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclobutoxl-4-metoxi)feni!]- , 2, 3, 4,4a, 10b-hexa hidrofenant ri dina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-acetamido)fenil]-1,2, 3, 4, 4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(4-metoxi-3-pirrolidin-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4metoxi-3-(2-oxopirrolidin-1 - il)fenil]- ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-([3-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)-4-metoxi]fenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-acetilfenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-propionilfenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 24.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b- hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(c¡cloprop¡lmetox¡)fenil]-1,2,3,4,4a,10b- exahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 25.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8, 9-dimetoxi-6-[3,4-(ciclo pro pilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. - Un método de acuerdo con cualquiera de \as reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzoilfenil)- 1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-8,9-dimetox¡-6-[3,4- (ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1-(toluen-4-sulfonil)-p¡peridin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1 -metansulfonil-pipend'm-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-2-(1 -Acet¡l-piperidin-4-¡l)-4-(3,4-dietox¡fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin~1-ona, ácido 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-teírahidro 1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 -iI}-5-oxo-pentanoico, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1-(1-piridin-4-il-metanoiI)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-pipedd¡ne-1 - carboxílico, fenilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1-oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperid i ne-1 -carboxílico, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidi ne-1 -carboxílico, ter-butilamida de ácido (cis)-4-[4-(7-Metoxi-2,2-dimetil-2,3-d¡hidro benzofuran-4-il)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin2-il]-piperidine-1 - carboxílico, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(5-dimetilam!no-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftaIazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4D¡metoxifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-D¡metoxifenil)-2-(1 - pirid¡n-4-ilmetil-piperid¡n-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1 -(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-¡l]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-2-{1 -[2-(4-Amino-3,5-dicloro-fen¡])-2-oxo-etil]-piperidin-4-ii}-4-(3,4dimetoxi-fenil)4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 4-(3,4Dimetoxifenil)-2-[1-(1 -metí 1-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-D¡metoxifenil)-2-(1-tieno[2,3-d]pmmidin-4-il-p¡per¡din-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-D¡metoxifenil)-2-(1-pirimid¡n-2-il-piperidin-4-¡I)-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(2-oxo-2H-cromen-7-ilmetil)-piperid¡n-4-¡l]-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1-ona, 4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 - isoprop i l-pipe rid i n-4-il)-4a, 5,8,8 a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(2-morfol¡n-4-il-2-oxo-etil)-piper¡din-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,SaR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-fenetil-piperid¡n-4-il)-4a,5,8,8a-tetra h id ro-2H -fía lazin- -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dietoxifenil)-2-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4il] 4a, 5, 8, 8a tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-2-(1-piridin-3-¡lmet¡l-piperidin-4-il)-4 a, 5, 8, 8 a-tetra h id ro-2H-f ta lazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxi-fenil)-2-(1-piridin-2-¡lmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1-(2-morfolin-4-il-etanoil)-piperidin 4il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,SaR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1-{2-[4-(2-d¡metilamino-etil)-piperazin-1 - il]-etanoil}-piper¡d¡n-4¡l)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetox¡fen¡l)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 -il}-N-isopropil-acetamida, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenii)-2-[1-(4-1 ,2,3-tiadiazol-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-4a, 5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 1 - (1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 - il}metanoil)-4-etil-piperazine-2,3-diona, éster etílico de ácido 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperldin-1-il}etanoilamino)-benzoico y 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 -il}acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o. una sal farmacéuticamente aceptable del último. 29.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde I INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)- 4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-pirid¡n-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H- f ta lazin-2-il]-piperidin-1-il}- aceta mida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 30. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperid'm-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -o na, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-p¡ridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifeni1)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 - il}-acetamlda, o una sal farmacéuticamente aceptable. 31. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde e! INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable. 32. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-( -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metox¡fenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-¡l]-piper¡din-1 - il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable. 34. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (+)-cis-8 , 9-d imetoxi-6-(4-carboxifenil)- 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 35. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (+)-c¡s-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)- , 2, 3, 4, 4 a, 0b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-f en il]-8, 9-d imetoxi- , 2, 3, 4, 4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)- 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde ei INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es clorhidrato de ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina. 38. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. - Un método para reducir la hiperglicemia postprandial, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante un periodo prolongado de tiempo, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 40. - Un método para reducir la hiperglicemia postprandial, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante por lo menos 5 días, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 41. - Un método para reducir hiperglicemia en ayuno, que comprende administra a un paciente, con la necesidad de esto, durante un periodo prolongado de tiempo, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 42. - Un método para reducir hiperglicemia en ayuno, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, durante por lo menos 5 días, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 43.- Un método para reducir la hiperglicemia postprandial y después de un tratamiento prolongado también la hiperg licemia en ayuno, que comprende administrar a un paciente con la necesidad de esto, una cantidad efectiva de un INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO. 44.- Un método de acuerdo con cualquiera de ias reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (-)~cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-benzoilfen¡l)- ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-acetofenil)-1 ,2,3,4,4a, 0b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benzoilfenil)-1 ,2,3 ,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-fenoxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (~)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3~fenox¡fen¡i)-1 ,2, 3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(fen¡ltio)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-benciloxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-fenetiloxifenil)-1 , 2, 3,4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-Benciloxi-3-ciclopropilmetoxifenil)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantr¡dina; (+)-cis-6-(3-Benciloxi-4-metoxifenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-ciclopropilmetoxi~4-metoxifenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-5-(3-metansulfonilox¡fen¡l)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b- exahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-D¡metoxi-6-[3-(p-toluensuIfon¡loxi)fen¡l)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah id rofenantrid ¡na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[4-(piperidin-1-ilcarbonil)feníl]-1 ,2, 3, 4, 4a ,10b hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-[3-(piperidin-1-¡lcarbonil)fenil]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(4-metoxicarbonilmetilfenil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; cis-6-(4-ClorometiIfenil)-9-etoxi-8-metoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-6-(4-Clorometilfenii)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah id rofenantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetox¡-6-[4-(morfolin-4-ilmetii)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah id rofenantrid i na; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)f enil]- 1 ,2,3,4,4a, 1 O b-hexah id rofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetox¡-6-[4-(3-met¡lbut¡ril)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-he xa hid rofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-ciclopropilmetilcarbonilfenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi~8-metoxi-6-(4-benzoilfenil)~1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-metoxibenzoil)fenii]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahid rofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-clorbenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahid rofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-clorbenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a,10 b-hexahid rofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-nitrobenzoil)feni[]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(3-metoxibenzoi])fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantrid ina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(4-cianobenzoil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahid rofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(piridil-4-carbonil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantrid ina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(fenilsulfonil)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(feniisulfonil)feni[]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopropilmetoxifenil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-6-[3-(4-metox¡fenox¡)fen¡l]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-c¡s-8,9-Dimetoxi-6-[3-(pirid-4-i!oxi)fenil]-1 ,2, 3, 4, 4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-c¡ciopropilmetoxi-4-etoxifen¡i)-1 , 2,3, 4,4a, 1 Ob-hexah¡drofenantridina; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-etoxi)fenil]-1 ,2,3,4,4 a, 10b-hexah id rofenantrid i na; (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[3,4-bis(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3,5-bis(ciclopropilmetox¡)fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-(3-ciclopro pilme toxi-4-difluoro meto xifenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[3-(2-metoxietoxi)~4-metoxifenil]-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina, (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclobutoxi-4-metoxi)fenil]-1 , 2, 3, 4 ,4a, 10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(3-ciclopropilmetoxi-4-acetamido)fenil]- 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[(4-metoxi-3-pirrolidin-1 - il)fenil]- 1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-metoxi-3-(2-oxopirroildin-1 - il)fenii]- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8,9-D¡metox¡-6-([3-(2,5-dioxopirrolid in-1 -iI)~4-metoxi]fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina; (-)-cis-8, 9-Dimetoxi-5-(3-acetilf en il)-1 ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahidro-fenantridina y (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-proplonilfenil]-1 ,2,3,4, 4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 45.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se selecciona de: (-)-cis-8,9-dimetoxi-6~(4~benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-(ciclopropilmetox¡)fenil]-1 ,2,3,4,4a,10 b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 46.- Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-benzofenil)-1 ,2,3,4,4a, 10 b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3,4-bis-(ciclopropilmetox¡)fenil]~ 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-8,9-dimetoxi~6-(4-benzofeni1)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 48. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-8 , 9-d imetoxi-6-[3,4-(c¡clopropilmetoxi)fenii]-1 ,2,3,4,4a,1 Ob-hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 49. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1 -(toluen-4~sulfon¡l)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -o na, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-2-(1-Acetil-piperidin-4-il)-4-(3,4-dietoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, ácido 5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]- iperidin-1-¡l}-5-oxo-pentanoico, (4aS,8aR)-4-(3,4Dietoxifenil)-2-[1-(1-piridln-4-il-metanoil)-piperidin-4-ii]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidine-1-carboxílico, fenilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-1-oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piper¡dine-1-carboxílico, ter-butilamida de ácido 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidine-1 -carboxílico, ter-butilamida de ácido (cis)-4-[4-(7-Metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro benzofuran-4-il)-1~oxo~4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin2-il]-piperidine-1-carboxílico, (4aS,8aR)-4(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(5-dimetilamino-naftalen-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-2-(1 - iridin-4-¡lmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(morfolin-4-carbon¡l)-piperidin-4-iI]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-2-{1 - [2-(4-Amino-3,5-dicloro-feni[)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-4-(3,4dimetoxi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, 4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-p¡peridin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetox¡fen¡l)-2-(1-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-[1-(2-oxo-2H-cromen-7-ilmetil)- piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifeni[)-2-[1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 -fenetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-DietoxifeniI)-2-[1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-il] -4a, 5, 8, 8 a tetra h id ro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenii)-2-(1- iridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4il)-4a,5,8,8a-tetra idro-2H-ftalazin-1 -ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-[1 -(2-morfolin-4-i!-etanoil)-pi eridin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxifenil)-2-(1-{2-[4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-1 - il]-etanoil}-piperidin-4il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona , 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin 2-il]- iperidin-1 - il}-N-isopropil-acetamida, (4aS,8aR)-4-(3,4Dimetoxifenil)-2-[1-(4- ,2,3-tiadiazol-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-4a,5,8,8a-tetrahtdro-2H-ftalazin-1 -ona, 1-(1-{4[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetra idro- 1 H-ftalazi n -2-i l]-p i perid i n- 1 - il)metanoil)-4-etiI-piperazine-2,3-diona, éster etílico de ácido 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo- 4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-p¡peridin-1 - il}etanoilamino)- benzoico y 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 50. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifeniI)-2-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrah¡dro-1 H-f ta Iazin-2-il]-piperidin-1-il}- aceta mida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del último. 51. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡l)-2-(1-p¡rimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 - ona, 2-{4-[(4aS!8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 - il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1 -pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalaz¡n-1 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 53. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-2-( -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenil)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1 H-ftalazin-2-il]-piperidin-1 -il}-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahidrofenantridina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de éste último. 56. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO se elige de: ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidrofenantridina y (-)-cis-6-t4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8,9-dimetoxi-1 , 2, 3, 4 ,4a, 0b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es ( + )-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)- ,2,3,4,4a, 0b-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 58. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es clorhidrato de (+)-cis-8,9-dimetoxi-6-(4-carboxifenil)-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidrofenantridina. 59. - Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39, 40, 41, 42 o 43, en donde el INHIBIDOR DE PDE4 SELECCIONADO es (-)-cis-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-8, 9-dimetoxi-1 ,2, 3, 4,4a, 1 Ob-hexahidrofenantridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.