MXPA06002443A

MXPA06002443A - Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones.

Info

Publication number: MXPA06002443A
Application number: MXPA06002443A
Authority: MX
Inventors: Paul Stark
Original assignee: Agi Therapeutics Ltd
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2006-08-31
Also published as: CA2536902A1; WO2005020954A3; WO2005020954A2; JP2007504261A; NO20061088L; IL173914A0; US20050232992A1; AU2004268383A1; ZA200601838B; EP1660052A2

Abstract

Formulacion farmaceutica que comprende al menos un inhibidor de la bomba de protones estructurada y dispuesta para proporcionar un pH inicial independiente de la liberacion retardada con base en el tiempo y una subsecuente liberacion prolongada de al menos un inhibidor de la bomba de protones.

Description

FORMULACIONES INHIBIDORAS DE LA BOMBA DE PROTONES Y MÉTODOS PARA PREPARAR Y UTILIZAR TALES FORMULACIONES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de E.U. No. 60/499,362, a nombre de John Devane et. al . , titulada "Protón Pump Inhibitor Formulations, and Methods of Preparing and Using Such Formulations" (Formulaciones Inhibidoras de la Bomba de Protones y Métodos para Preparar y Utilizar tales Formulaciones), presentada el 3 de Septiembre, 2003 cuya descripción se - incorpora expresamente en la presente mediante la referencia como si se expusiera en su totalidad en la presente . ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se dirige a los inhibidores de la bomba de protones (PPI's), a las formulaciones que contienen inhibidores de la bomba de protones, a formulaciones que contienen inhibidores de la bomba de protones que se construyen y ordenan para proporcionar perfiles de disolución únicos y particularmente a formulaciones diseñadas para tratar las condiciones relacionadas con el ácido gástrico, especialmente para contrarrestar la saturación nocturna de ácido. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención comprenden particularmente las formulaciones inhibidoras de la bomba de protones, que tienen una liberación retardada en el tiempo independiente del pH seguida por una liberación sostenida. La presente invención se dirige también a los métodos para utilizar los inhibidores de la bomba de protones, tales como en el tratamiento de condiciones relacionadas con el ácido gástrico, incluyendo los métodos en donde el inhibidor de la bomba de protones se administra en una formulación que proporciona el retardo de tiempo independiente del pH de la liberación del inhibidor de la bomba de protones seguida por una liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones . Las formulaciones de la presente invención pueden utilizarse para tratar la saturación nocturna de ácido, ya sea solas o en combinación con otras formulaciones. La presente invención se dirige también a métodos para preparar tales formulaciones. 2. Exposición de la Información de los Antecedentes Los inhibidores de la bomba de protones se utilizan comúnmente para tratar las condiciones relacionadas con el ácido gástrico tales como ulceras, gastritis, GERD (Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico) , incluyendo la enfermedad de reflujo erosivo y no erosivo, dispepsia con o sin acedía y Barretts esopfogeus . Los inhibidores de la bomba de protones (PPI) se utilizan comúnmente como monoterapia, ya sea como dosificación una vez al día o dos veces al día. Los inhibidores de la bomba de protones se utilizan también en combinación con H2RA (antagonistas del receptor de histamina2) y antibióticos, particularmente en pacientes helicobacter positivos. A pesar de su éxito, los inhibidores de la bomba de protones no han sido completamente efectivos en el tratamiento de todos los pacientes y existe en particular, un número significativo de pacientes tratándose con los inhibidores de la bomba de protones (hasta aproximadamente 73%) que experimentan saturación nocturna de ácido (NAB) . La saturación nocturna de ácido se define como un pH gástrico de menos de 4 por un periodo de 1 hora entre las 10:00 PM y las 8:00AM, que contrasta con la saturación diurna de ácido (DAB) que se define como pH gástrico de menos de 4 por un periodo de 1 hora entre las 8:00 AM y las 10:00 PM. Véase, por ejemplo, Nzeako et al . , Aliment . Pharmacol . Ther. , "An Evaluation of the Clinical Implications of Acid Breakthrough in Patients on Protón Pump Inhibitor Therapia" (Una Evaluación de las Implicaciones Clínicas de la Saturación de Ácido en Pacientes con Terapia de Inhibidor de la Bomba de Protones"), 2002: 16,1309-1316, cuya descripción se incorpora mediante la referencia en la presente en su totalidad. El patrón de NAB es consistente con un patrón "circadiano", i.e., el NAB ocurre típicamente alrededor de la 1:00 AM, y se extiende hasta aproximadamente las 5:00 AM (Katz et al . , Curr. Gastroenterol" , The Pharmacology and Clinical elevance of Protón Pump Inhibitors" (La Farmacología y Relevancia Clínica de los Inhibidores de la Bomba de Protones), 2002:4,459-462 y Peghini et al . , Gastroenterology, "Ranitidine Controls Nocturnal Gastric Acid Breakthrough on Omeprazole: A Controlled Study in Normal Subjeets" (La Ranitidina controla la Saturación de Acido Gástrico Nocturno en Omeprazol : Un Estudio Controlado" en Sujetos Normales), 1998:115, 1335-1339, cuyas descripciones se incorporan mediante la referencia en la presente en su totalidad. Aunque la base exacta de este patrón no es clara, se ha propuesto que refleja un ritmo circadiano en términos de síntesis y procesamiento de la bomba de protones con la apariencia de nuevas bombas por la noche (Hirschowitz et al . , Digestive Diseases and Sciences (Enfermedades y Ciencias Digestivas), Vol. 40, No. 2 (Suplemento de Febrero 1995), págs. 3S-23S, cuya descripción se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad) . Se describen en la literatura los esfuerzos para modificar la dosificación del inhibidor de la bomba de protones para controlar NAB que solamente han tenido un éxito limitado. Por lo tanto la dosificación de un inhibidor de la bomba de protones por la noche (ya sea a la hora de la cena típicamente a las 6:00 PM) o a la hora de ir a dormir (típicamente a las 10:30 PM) no han eliminado o reducido significadamente la incidencia del NAB (Ours et al . , The American Journal of Gastroenterology (Revista Americana de Gastroenterología) , "Nocturnal Acid Breakthrough: Clinical Significance and Correlation With Esophageal Acid Exposure" (Saturación Nocturna de Ácido: Significado Clínico y Correlación con la Exposición al Ácido Esofágico), Vol. 98, No. 3,2003, págs. 545-550, y Nzeako et.al., Aliment .

Pharmacol . Ther. , "An Evaluation of the Clinical Implications of Acid Breakthrough in Patients on Protón Pump Inhibitor Therapy" (Una Evaluación de las Implicaciones Clínicas de la Saturación de Ácido en Pacientes en Terapia del Inhibidor de la Bomba de Protones), 2002:16,1309-1316, cuyas descripciones se incorporan mediante la referencia en la presente en su totalidad. Sin desear obligarse por la teoría, la razón de esto se considera relacionada con la corta vida media del inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, el omeprazol tiene típicamente una vida media de aproximadamente 50 minutos) , y la necesidad de que el inhibidor de lá bomba de protones penetre en la célula parietal que activamente lo secreta y lo concentre de manera dependiente del ácido en el canalículo, lo convierta a su forma activa y lo enlace a la bomba de protones (Hirschowitz et al . , Digestive Diseases and Sciences (Enfermedades y Ciencias Digestivas) , Vol. 40, No. 2 (Suplemento de Febrero 1995), págs. 3S-23S, cuya descripción se incorpora mediante la referencia en la presente en su totalidad) . Por lo tanto, la disponibilidad sistémica del inhibidor de' la bomba de protones después de la dosificación en la tarde o en la noche no se alinea con el patrón "circadiano" de la secreción del ácido y se metabolizará y se eliminará ampliamente antes del pico de NAB. Una manera sugerida de tratar el NAB, tal como se describe por Xue et al . , Aliment • Pharmacol. Ther. 2001:15:1351-1356, cuya descripción se incorpora mediante la referencia en la presente en su totalidad, es agregando un H2RA ' al inhibidor de la bomba de protones a la hora de acostarse. Xue et al . , sugieren que este procedimiento dual puede mejorar el control del pH del ácido gástrico nocturno, la disminución de la saturación nocturna del ácido gástrico y la disminución de la duración del reflujo del ácido esofágico asociado con el NAB. Como puede observarse a partir de lo anterior, los esfuerzos de la . formulación farmacéutica hasta el momento no han sido dirigidos a lograr un perfil de liberación de los inhibidores de la bomba de protones que se alinean con el patrón del NAB. En verdad, hasta la fecha las formulaciones farmacéuticas se han enfocado en las características lábiles al ácido gástrico especifico de los inhibidores de la bomba de protones. Por lo tanto, se han descrito formulaciones que "protegen" el inhibidor de la bomba de protones dentro de una capa de recubrimiento entérico. Parece que muchas formulaciones en la técnica anterior consideran necesario incluir en las formas de dosificación del inhibidor de la bomba de protones, un recubrimiento entérico. En otras palabras, parece que muchas formas actuales de dosificación del inhibidor de la bomba de protones incluyen, como elemento crítico, un sistema de polímero entérico que se activa para disolver y liberar el inhibidor de la bomba de protones bajo condiciones de pH intestinal . En particular, muchas formulaciones en la técnica anterior incluyen el control del pH de la liberación del inhibidor de la bomba de protones a fin de que el inhibidor de la bomba de protones se libere bajo condiciones más neutras o alcalinas. Véase, por ejemplo, la Patente de E.U. No. 4,786,505 de Lovgren et al . , la Patente de E.U. No. 4,853,230 de Lovgren et al . , la Patente de E.U. No. 5,690,960 de Bengtsson et al . , la Patente de E.U. No. 5,817,338 de Bergstrand et al . , la Patente de E.U. No. 6,207,198 de Seth, la Patente de E.U. No. 6,248,810 de St . Clair et al . , la Patente de E.U. No. 6,248,355 de Seth, cuyas descripciones se incorporan mediante la referencia en la presente en su totalidad. El uso de polímeros entéricos ha también conducido a la necesidad asociada de separar el inhibidor de droga de protones de los residuos ácidos del polímero entérico por medio de la inserción de un recubrimiento "barrera" no-entérico intermedio. Esta capa de barrera es crítica para la estabilidad de vida en almacén de las formulaciones con base entérica. Más comúnmente este recubrimiento barrera es una capa soluble en agua y estas formulaciones se diseñan para liberar rápidamente el inhibidor de la bomba de protones al vaciarse el estomago . En las Patentes de E.U. Nos. 5,945,124, 6,068,856 y 6,274,173 de Sachs et al . , cuyas descripciones se incorporan mediante la referencia en la presente en su totalidad, se describe al menos una capa intermedia que retarda la liberación, que controla la liberación. En particular, Sachs et al . , se dirigen a mejorar la acción de un ingrediente antimicrobialmente activo sobre el Helicobacter administrando pantoprazol en dosis de liberación lenta (forma de liberación prolongada) . Sachs et al . , describen que es sorprendente que la administración de pantoprazol de liberación lenta, de cómo resultado el inicio de la acción que tiene lugar significadamente más rápido que con la administración en una forma sin retardar dicha liberación y que la duración del tratamiento hasta que se erradica el Helicobacter se acorta, ahorrando cantidades considerables de antibióticos e inhibidores de ácido . Sachs et al . , describen que su invención se refiere a las composiciones farmacéuticas orales en forma de pellet (pequeña pildora) o tableta para el uso combinado de pantoprazol con un ingrediente antimicrobialmente activo para el tratamiento de trastornos causados por Helicobacter, en donde el pantoprazol se encuentra presente al menos en parte, en forma de liberación lenta. Además, Sachs et al . , describen que su invención se refiere también a una composición farmacéutica oral en forma de pellet o tableta para los inhibidores de la bomba de protones irreversibles lábiles al ácido, que comprenden un núcleo alcalino de pellet o tableta, al menos una capa intermedia que retarda la liberación y que controla la liberación y una capa entérica exterior que es soluble en el intestino delgado, en donde la capa intermedia para la composición farmacéutica, se forma a partir de un formador de película insoluble en agua, aplicándose el formador de película a partir de una solución anhídrida o una dispersión acuosa. El objetivo del sistema de Sachs et al . no se dirige al tratamiento de NAB y no se dirige a ningún perfil de curso de tiempo y liberación para alinear la liberación del inhibidor de la bomba de protones con el tratamiento óptimo de NAB. Como se anotó anteriormente, Sachs et al . se dirigen a optimizar la terapia de combinación con un antibiótico para la erradicación del Helicobacter y a las ventajas de estabilidad potencial de una barrera soluble no en agua dado el aspecto entérico de esta formulación.

Las formulaciones descritas por Sachs et al . se 'diseñan para utilizarse y/o se describen especificadamente para utilizar recubrimientos entéricos. Por lo tanto las formulaciones de Sachs et al . se diseñan para liberar un ingrediente activo cuando el pH del tracto digestivo es de un pH suficientemente alto. Aún más, la atención se dirige a las composiciones farmacéuticas con liberación retardada del ingrediente activo para los inhibidores de la bomba de protones reversibles descritos por Sachs et al . , en la Patente de E.U. No. 6,132,768, cuya descripción se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. La WO 01/24777, cuya descripción se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, se dirige a las composiciones farmacéuticas, que incluyen composiciones farmacéuticas para el suministro multifase de los inhibidores de la bomba de protones. La WO 01/24777 expone que los regímenes de dosificación de liberación inmediata actuales dan como resultado frecuentemente periodos durante el día en donde el pH intragástrico se mantiene por arriba de 3.0, preferentemente por arriba de 4.0, preferentemente durante un periodo de 24 horas no se logra el objetivo y esto puede volverse particularmente agudo durante la noche cuando ocurre la saturación del pH" . La WO 01/24777 describe que no existe un requerimiento constante del inhibidor debido a que se pretende que la dosis inicial inhiba los receptores y es solamente cuando el receptor inicia a regenerarse que se requiere un inhibidor adicional. La WO 01/24777 describe que el uso de formulaciones de liberación sostenida involucra, por lo tanto, el uso de más inhibidor del necesario. Por lo tanto se describe que es deseable proporcionar unas formulaciones de liberación pulsada capaces de liberar una segunda dosis de inhibidor cuando los efectos de la primera dosis empiezan a disminuir. La WO 01/24777 describe ampliamente la liberación retardada de drogas en anticipación a los síntomas. Sin embargo, la única descripción relativa a la liberación de las drogas del inhibidor de la bomba de protones, parece ser un liberación retardada del inhibidor de la bomba de protones con el fin de retardar la liberación del inhibidor de la bomba de protones por un periodo de tiempo prolongado, tal como de 5 o 6 horas o más (Ejemplos 1 y 3 ) para la liberación aparentemente, del ingrediente activo al despertar, o una liberación inmediata del inhibidor de la bomba de protones en una formulación de dos poblaciones (Ejemplo 2) . También la WO 01/24777 describe el uso de desintegrantes que dan como resultado la dilatación y desintegración de la unidad de dosificación. La US 2002/0160046 Al, cuya descripción se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, describe las formulaciones estabilizadas que contienen omeprazol o una sal del mismo, en donde la formulación no requiere una capa de separación o un recubrimiento de liberación entérico. La US 2002/0160046 Al describe que en vez de un recubrimiento entérico, la formulación inventiva incluye un recubrimiento no entérico de liberación en el tiempo (TR) aplicado directamente sobre el núcleo que contiene el omeprazol . Este recubrimiento se describe para diseñarse de manera que el núcleo de la forma de dosificación se desintegrará rápidamente (inmediatamente o catastróficamente) en un ambiente acuoso de uso cuando el medio no acídico o jugo digestivo en el ambiente, entren en contacto con el núcleo. Por lo tanto, aunque la US 2002/0160046 Al describe que el recubrimiento TR generalmente posee unas propiedades de erosión y/o difusión que son esencialmente independiente del pH del medio acuoso externo y de las enzimas y sales de la bilis presentes en el tracto Gl, se describe también que el ingrediente activo se libera inmediatamente y no parece describir una liberación sostenida. La WO 00/78293, cuya descripción se incorpora en la presente mediante la referencia in su totalidad, se dirige a una forma de dosificación que se prepara sin un recubrimiento entérico y que comprende un material de núcleo que contiene un ingrediente activo seleccionado del omeprazol, una sal alcalina del mismo, S-omeprazol o una sal alcalina del mismo, uno o más aditivos alcalinos que son agentes alcalizantes que tienen un pH de no menos de 8.5 cuando se mide en una solución/dispersión de agua al 2% p/p con un electrodo de medición del pH y uno o más agentes entumecedores . El núcleo se recubre con una membrana semipermeable que es capaz de romperse o puede cambiar su permeabilidad después de un tiempo predeterminado. La WO 00/78293 no parece enseñar o sugerir ningún perfil de disolución deseable especifico pero parece indicar que después de que las formulaciones n pellet han dejado el estomago, generalmente en 2-4 horas, la membrana semipermeable que recubre los pellets individuales se rompen y/o inician a liberar el ingrediente activo en el intestino delgado . El único perfil de disolución descrito en WO 00/78293 se encuentra en el Ejemplo 4 en donde la disolución se mide durante 2 horas utilizando 0.1 M HCl y después a pH 6.8. El perfil de disolución parece ejemplificar una baja liberación inicial seguida por una liberación rápida del ingrediente activo cuando se expone al ambiente de pH 6.8. En vista de lo anterior, aún existe una necesidad de una formulación de inhibidor de la bomba de protones que no dependa del pH, tal como dependiente de un recubrimiento entérico u otra estructura dependiente del pH. Además aún existe una necesidad de un inhibidor de la bomba de protones que pueda administrarse como un tratamiento preventivo y/o terapéutico de NAB que no requiera la administración de cualquier otro ingrediente activo, tal como los antagonistas del receptor de histamina , en conjunto con el inhibidor de la bomba de protones. Más aún, existe una necesidad de una formulación del inhibidor de la bomba de protones que pueda administrarse una vez al día y opcionalmente, dos o más veces al día para tratar NAB . Además existe una necesidad de una formulación del inhibidor de la bomba de protones que tenga una liberación retardada independiente del pH, del inhibidor de la bomba de protones seguida por una liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones en una formulación diseñada para tratar el ?AB. Además existe una necesidad de una formulación que no requiera un recubrimiento entérico y/o un desintegrante . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones del inhibidor de la bomba de protones . La presente invención se refiere también a formulaciones del inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada con base en el tiempo, de liberación prolongada. La presente invención se refiere también a formulaciones del inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, de liberación prolongada.

La presente invención se refiere también a formulaciones del inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, de liberación prolongada, que puedan suministrarse como « un tratamiento preventivo y/o terapéutico del NAB. La presente invención se refiere también a formulaciones del inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, de liberación prolongada que pueden administrarse como un tratamiento preventivo y/o terapéutico del NAB, que no requieren la administración de ningunos otros ingredientes activos, tales como antagonistas del receptor de histamina2, en conjunto con el inhibidor de la bomba de protones. La presente invención se refiere también a las formulaciones del inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada, con base en el tiempo independiente del pH, de liberación prolongada que pueden administrarse una vez al día y opcionalmente dos o más veces al día para tratar el NAB. La presente invención se dirige a una formulación farmacéutica que comprende el al menos un inhibidor de la bomba de protones estructurada y ordenada para proporcionar una liberación inicial retardada con base en el tiempo, independiente del pH y una subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones, comprendiendo el periodo inicial de liberación retardada, con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones la liberación de al menos aproximadamente 20% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 1 a 4 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones realizada en un periodo de aproximadamente de 3 a 12 horas y que proporciona un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante cualquiera y todos los periodos de una hora del tiempo de menos de aproximadamente 35%. La presente invención se dirige también a una formulación del inhibidor de la bomba de protones, preferentemente una formulación de liberación retardada, con base en el tiempo, de liberación prolongada independiente del pH, que tiene un perfil de disolución, utilizando un aparato de paletas giratorias (USP II) utilizando 900 ml de amortiguador de fosfato USP (pH 6.8) a 37°C y una velocidad de agitación de 50 rpm de: 2 horas-= 30%, 3 horas -= 60%, 6 horas -= 20%, 8 horas -> 40%, y 12 horas -= 70%. La presente invención se dirige también a un método para tratar la saturación nocturna de ácido que comprende administrar oralmente una formulación farmacéutica a un mamífero, en donde la formulación farmacéutica incluye al menos un inhibidor de la bomba de protones estructurada y dispuesta para proporcionar una liberación inicial de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH y una subsecuente liberación prolongada del al menos, un inhibidor de la bomba de protones . La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 10% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante aproximadamente 2 a 3 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones puede proporcionar un incremento en porcentaje' por hora de la liberación del al menos, un inhibidor de la bomba de protones de menos de aproximadamente 30%. La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 10% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante aproximadamente 2 a 3 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones puede proporcionar un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones de menos de aproximadamente 25%. La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 10% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante aproximadamente 2 a 3 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones puede proporcionar un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones de menos de aproximadamente 20%. La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede no comprender la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones . La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 5% del al menos, un inhibidor de la bomba de protones . La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 5% o ninguna liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante al menos aproximadamente 1 hora.

La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 5% o ninguna liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante al menos aproximadamente 2 horas . La liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación de menos de aproximadamente 5% o ninguna liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante al menos de 2 a 4 horas después de la administración a un mamífero. La subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 3 a 9 horas . La subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 4 a 9 horas. La subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede comprender la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 4 a 6 horas . La formulación puede comprender un sistema de control de difusión. El sistema de control de difusión puede comprender un núcleo que incluye al menos un inhibidor de la bomba de protones, un recubrimiento de control de difusión y un recubrimiento de liberación retardada independiente de pH. La formulación puede comprender un sistema matriz. La formulación puede comprender un sistema osmótico. La formulación puede incluir un polímero insoluble. La formulación preferentemente no incluye un recubrimiento entérico y/o un desintegrante. El mamífero puede ser un humano. El perfil de disolución puede también comprender: 2 horas - menor del 20%, 3 horas - mayor del 10% pero menor del 30%, 4 horas - mayor del 20% pero menor del 40%, 6 horas - mayor del 40% pero menor del 60%, 8 horas - mayor del 60% pero menor del 80%, y 12 horas - mayor del 80%. El perfil de disolución puede también comprender: 3 horas - <20%, 4 horas - mayor del 10% pero menor del 30%, 6 horas - mayor del 30% pero menor del 50%, 8 horas - mayor del 50% pero menor del 70%, y 12 horas - mayor del 75%. El perfil de disolución puede también comprender: 4 horas - <20%, 6 horas - mayor del 20% pero menor del 40%, 8 horas - mayor del 40% pero menor del 60%, y 12 horas - mayor del 70%. La presente invención se dirige también a los métodos de tratamiento de la saturación nocturna de ácido que comprende administrar oralmente formulaciones de acuerdo con la presente invención a un humano. La presente invención se dirige también a los métodos para producir las formulaciones que incluyen al menos un inhibidor de la bomba de protones, que comprende incluir el al menos un inhibidor de la bomba de protones con ingredientes farmacéuticos para proporcionar una liberación inicial retardada, basada en tiempo, independiente del pH y subsecuentes formulación de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención. La presente invención se dirige también a formulaciones que incluyen al menos un inhibidor de la bomba de protones, teniendo la formulación un Tmax mayor de 3.5 horas, preferentemente mayor de aproximadamente 4 horas, con un Tmax preferido siendo de aproximadamente 4 a 12 horas . Además, las formulaciones son preferentemente formulaciones de liberación retardada, con base en el tiempo independientes del pH, de liberación prolongada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los detalles mostrados en la presente son únicamente a manera de ejemplos y para propósitos de la exposición ilustrativa de las diversas modalidades de la invención y se presentan a fin de proporcionar lo que se considera ser la descripción más útil y fácil de comprender de los principios y aspectos conceptuales de la invención. A este respecto, no se hace ningún intento para mostrar los detalles de la invención con más detalles de los necesarios para una compresión fundamental de la invención, haciendo la descripción aparente para los expertos en la técnica como las diversas formas de la invención pueden incorporarse en la práctica. Todas las mediciones de porcentaje en esta solicitud, a menos que se establezcan de otra manera, se miden por peso en base al 100% de un peso de muestra dado. Por lo tanto, por ejemplo, el 30% representa 30 partes del peso de cada 100 partes del peso de la muestra. A menos de que se establezca de otra manera, la referencia a un compuesto o componente, incluye el compuesto o componente por sí mismo, así como en combinación con otros compuestos o componentes, tales como mezclas de compuestos. En contraste con las formulaciones y los protocolos de administración actuales, de acuerdo con la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que los inhibidores de la bomba de protones puede formularse de manera efectiva como formas de dosificación de liberación controlada sin la necesidad de la incorporación de un recubrimiento entérico formulado para controlar la liberación de un ingrediente activo basado en las condiciones del pH del tracto digestivo. En particular VERSETZEN ha encontrado que un mecanismo de liberación, basado en el tiempo (en comparación con basado en pH) , independiente del pH es adecuado par tratar varias condiciones relacionadas con el ácido gástrico. En particular, un patrón de liberación dirigido a liberar el inhibidor de la bomba de .protones después un periodo de tiempo • retardado, independiente del pH, preferentemente después de la hora de acostarse, logrará un tratamiento de NAB efectivo. Preferentemente el periodo de tiempo retardado para liberar el inhibidor de la bomba de protones después la administración oral es de al menos aproximadamente un hora, preferentemente de aproximadamente 2 horas, con un rango preferido de aproximadamente 2 a 4 horas después de la hora de acostarse. Por ejemplo, un régimen de dosificación típico incluiría la administración de la formulación a aproximadamente las 10:00 PM, seguido de un retraso de tiempo independiente del pH de aproximadamente 2 horas, seguido de una liberación sostenida para tratar mediante esto el NAB esperado a aproximadamente la 1:00 AM extendiéndose hasta aproximadamente las 6:00 AM. Los beneficios de la formulación inhibidora de la bomba de protones de liberación retardada, basada en el tiempo independiente de pH, de liberación prolongada, de la presente invención y el perfil de liberación asociado son fácilmente aparentes para alguien que tenga una experiencia ordinaria en la técnica siguiendo la guía proporcionada en la presente. Por ejemplo, la formulación de la presente invención puede asegurar que el inhibidor de la bomba de protones empieza su liberación en el tiempo adecuado. En contraste, una formulación de recubrimiento entérico no puede garantizar que el ingrediente activo se liberará en el tiempo adecuado. . Por lo tanto, una formulación de recubrimiento entérico puede mantenerse en el estomago por diferentes periodos de tiempo. Por ejemplo, si la formulación de recubrimiento entérico se mantiene en el estomago por periodos variable de tiempo, el recubrimiento entérico se encontraría sujeto a la incertidumbre de la liberación del ingrediente activo con estos periodos de tiempo variables .

-Por ejemplo, si una formulación se mantiene en el estomago por más de 4 horas, no se daría la liberación esperada del ingrediente activo por más de 4 horas hasta que la formulación alcanza una ubicación en el tracto digestivo donde las condiciones de pH serían adecuadas para la liberación del ingrediente activo. Aún más, existe un subgrupo de personas que tienen ambientes de pH no estándar en sus tractos digestivos. Por ejemplo, sus intestinos más bajos pueden no estar a un pH suficientemente alto para permitir la liberación del ingrediente activo. Por ejemplo, el pH de los intestinos más bajos puede estar a un pH tan bajo como 6.4 o inferior. En contraste, un pH de 6.5 a 6.8 puede ser necesario para obtener la liberación del ingrediente activo debido a la dependencia del pH del recubrimiento entérico. En otras palabras, las formulaciones de recubrimiento entérico dependen de las condiciones de pH altamente uniformes de sujeto a sujeto. Sin embargo, como se anotó anteriormente, sujetos diferentes pueden tener condiciones de pH diferentes debido a las variaciones de sujeto a sujeto. Los inhibidores de la bomba de protones puede comprender cualquier compuesto, derivados de compuestos, formas de compuestos, tales como isómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos, que tienen actividad como inhibidores de la bomba de protones. Por ejemplo, y sin limitación de los inhibidores de la bomba de protones de acuerdo con la presente invenció incluyen omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, leminoprazol, tenatoprazol y sus estereoisómeros, enantiomeros y tautomeros y varias sales de los mismos, tales como sales alcalinas . Los inhibidores de la bomba de protones, son potentes inhibidores de la secreción del ácido gástrico, que inhiben la H+ ,K+-ATPasa, la enzima involucrada en la etapa final de la producción del ion de hidrógeno en las células parietales. Además, los inhibidores de la bomba de protones incluyen típicamente los compuestos de benzimidazol. Por ejemplo, y sin limitación, los inhibidores' de la bomba de protones que incluyen varios compuestos de benzimidazol útiles en las formulaciones de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellos descritos en los siguientes documentos, cuyas descripciones se incorporan en la presente, mediante 'la referencia, en su totalidad. La Patente de E.U. No. 4,045,563, la Patente de E.U. No. 4,255,431, la Patente de E.U. No. 4,182,766, la Patente de E.U. No. 4,359,465, la Patente de E.U. No. 4,472,409, la Patente de E.U. No.4, 508, 905, la Patente de E.U. No. 4,628,098, la Patente de E.U. No. 4,738,975, la Patente de E.U. No. 5,045,321, la Patente de E.U. No. 4,786,505, la Patente de E.U. No. 4,853,230, la Patente de E.U. No. 5,045,552, la Patente de E.U. No. 5,312,824, la Patente de E.U. No. 5,877,192, la Patente de E.U. No. 6,207,198 y la Patente de E.U. No. 6,544,556, la EP-A-0295603 , ?P-A-0166287, EP-A-0519365, EP-A-005129, EP-A-0174726, y GB2,163,747. Los ejemplos de formas de dosificación oral, de acuerdo con la presente invención, incluyen sistemas de multi-únidad y unidad única e incluyen varios mecanismos de liberación tal como un control de difusión, control osmótico y control de matriz.

Sin limitación y únicamente como ejemplo de la presente invención, un ejemplo particularmente preferido comprende una formulación del inhibidor de la bomba de protones, tal como omeprazol, en una tableta de control de difusión de unidad única, donde 20 mg de omeprazol se comprimen en el núcleo de una tableta con varios excipientes y una membrana de control de cantidad, preferentemente se aplica al núcleo una membrana de control de difusión. Por ejemplo, la membrana de control de cantidad puede basarse en una mezcla de un polímero insoluble en agua, tal como, pero sin limitarse a, un polímero basado en polivinilo y materiales solubles en agua, tales como azucares incluyendo, pero no limitados a, sacarosa o polivinilpirrolidona (PVP) ..Adicionalmente, el recubrimiento de liberación de retraso en el tiempo, independiente del pH puede aplicarse externamente a la membrana de control de cantidad para retardar el inicio de la liberación del inhibidor de la bomba de protones, tal como, pero sin limitarse a, polímeros Eudragit®, tal como Eudragit® RS y/o Eudragit® RL (Eudragit® es una marca de los polímeros de Rohm Pharma un subsidiario de Degussa Corporation) , y/o metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, tal como Methocel® que es un producto de The Dow Chemical Company, y/o etilcelulosa, tal como Ethocel® que es un producto de The Dow Chemical Company. Puede además aplicarse un recubrimiento final soluble en agua, tal como, pero sin limitarse a, OPADRY® WHITE Y-l-7000 y OPADRY® OY/B/28920 WHITE, cada uno de los cuales se encuentra disponible a partir de Colorcon Limited, Inglaterra. La liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones de acuerdo a la presente invención, se mide utilizando un aparato de paleta giratoria (USP II) utilizando 900 ml de un amortiguador de fosfato USP (pH 6.8) a 37°C y una velocidad de agitación de 50 rpm o un aparato y técnica equivalentes . Un perfil de liberación preferido de la formulación inhibidora de la bomba de protones de liberación retardada, con base en el tiempo, independiente de pH, de acuerdo con la presente invención es de 2 horas -= 30%, 3 horas -__ 60%, 6 horas -= 20%, 8 horas - 40% y 12 horas -= 70%. Los perfiles de disolución preferidos y adicionales incluyen : (a) 2 horas - menos del 20%, 3 horas - más del 10% pero menos del 30%, 4 horas - más del 20% pero menos del 40%, 6 horas - más del 40% pero menos del 60%, 8 horas - más del 60% pero menos del 80%, y 12 horas - más del 80%. (b) 3 horas - <20%, 4 horas - más del 10% pero menos del 30%, 6 horas - más del 30% pero menos del 50%, 8 horas - más del 50% pero menos del 70% y 12 horas - más del 75%. (c) 4 horas -<20%, 6 horas - más del 20% pero menos del 40%, 8 horas - más del 40% pero menos del 60% y 12 horas - más del 70%. Ampliando lo anterior, la formulación de liberación sostenida, liberación retardada, independiente de pH, de acuerdo con la presente invención, puede comprender .cualquier formulación que permita un retardo' en tiempo independiente del pH (como comparado con un retardo pH-basado tal como el logrado con un recubrimiento entérico) en la liberación del inhibidor de la bomba de protones y luego permita una liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones después del retardo en el tiempo independiente del pH. El tiempo independiente de pH retardado, las formulaciones de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención pueden comprender cualquier tipo de formulación que sea estructurada y ordenada para proporcionar un retardo de tiempo independiente del pH, en la liberación del inhibidor de la bomba de protones con la subsecuente liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones . Por ejemplo, la liberación sostenida puede obtenerse por medio de cualquier liberación controlable, obtenible, tal como por medio de los dispositivos de suministro de liberación prolongada controlada, cuyos ejemplos son bien conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Se proporcionan diferentes formulaciones de ejemplos en la Patente de E.U. Nos. 3,845,770; 3,916,89; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533, 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566, y la Publicación de la Patente de E.U. No. 2003/0118652, cuyas descripciones se incorporan en la presente, mediante la referencia, en sus totalidad. Se describen también los componentes adecuados ( e . g. , polímeros, excipientes, etc.) para el uso en formulaciones de liberación controlada y los métodos de producir los mismos, e .g. , en la Patente de E.U. No. 4,863,742, que se incorpora en la presente, mediante la referencia en su totalidad. La liberación independiente del pH de acuerdo con la presente invención, puede obtenerse de cualquier manera que permita la formulación para lograr un retardo inicial en tiempo independiente del pH seguido de la liberación sostenida. Las dos funciones pueden incluirse en un elemento de la formulación o pueden incluirse en elementos separados de la formulación. Por ejemplo, una formulación preferida, como se nota anteriormente, incluye una membrana de control de difusión y un recubrimiento de liberación de retardo en tiempo independiente del pH, separado. Sin embargo estos dos recubrimientos pueden combinarse en un recubrimiento que tiene ambas las funciones de liberación sostenida y el retardo. Además, una formulación osmótica puede tener una función que retarda el tiempo, combinada con una liberación sostenida en base en la liberación usualmente retardada asociada con las formulaciones osmóticas . Los ejemplos de las formulaciones inhibidoras de la bomba de protones de liberación prolongada, liberación retardada con base en el tiempo, independientes del pH de acuerdo con la presente invención, incluyen, pero no son limitadas por, sistemas de difusión controlada, de matriz, osmóticos y de intercambio iónico. Estos pueden ser en forma de formas de dosificación única (monolíticas) o multi-unidad. Con las formas de dosificación de liberación prolongada y de difusión controlada, la formulación que contiene el inhibidor de la bomba de protones puede rodearse que una membrana semi-permeable. Las membranas semipermeables incluyen aquellas que son permeables a un límite mayor o menor de ambos, agua y soluto. Esta membrana puede comprender polímeros insolubles en agua y/o solubles en agua y son ordenados de acuerdo a la presente invención para exhibir las características de solubilidad pH-independiente o pH-dependiente después del retardo en tiempo pH-independíente inicial. Los polímeros de estos tipos se describen en detalle más adelante. Generalmente, las características de la membrana polimérica ( e .g. , la composición de la membrana) determinará la naturaleza de la liberación del inhibidor de la bomba de protones . Puede obtenerse la liberación retardada independiente del pH y/o liberación sostenida controlada, utilizando los productos Eudragit, tales como EUDRAGIT® RL 30 D que es un polímero independiente del pH altamente permeable para las formulaciones acuosas de liberación sostenida, EUDRAGIT® RL PO que es un polímero independiente del pH altamente permeable para las formulaciones de matriz, EUDRAGIT® RL 100 que es un polímero independiente del pH altamente permeable insoluble en agua, EUDRAGIT® RS 30 D que es un polímero independiente del pH con una baja permeabilidad para las formulaciones acuosas de liberación sostenida, EUDRAGIT® RS PO que es un polímero independiente del pH con baja permeabilidad para las formulaciones de matriz, EUDRAGIT® RS 100 que es un polímero pH-independiente insoluble en agua con baja permeabilidad, EUDRAGIT® NE 30 D que es un copolímero de éster neutral para la granulación mojada en las formulaciones de liberación sostenida o EUDRAGIT® NE 40 D que es un copolímero de éster neutral con 10% de sólidos más para la granulación mojada en las formulaciones de liberación sostenida. Como se notó anteriormente, Eudragit® es una marca de los polímeros de Rohm Pharma, un subsidiario de la Corporación Degussa. Se nota que los productos Eudragit® incluyen polimetacrilatos, tales como se describe en Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos) , Segunda Edición, Editado por Wade et al . , 1986, páginas 362,366, cuya descripción se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. En un sistema de liberación osmótica, una membrana selectivamente permeable circunda un deposito de la sustancia de interés, i.e., el inhibidor de la bomba de protones en una concentración suficiente para proporcionar una presión osmótica sobre el nivel del umbral . Las membranas selectivamente permeables incluyen aquellas que son permeables al agua pero no al soluto. La medida del poro u orificio de una membrana selectivamente permeable puede variar de manera que el paso de las moléculas de la sustancia a través del poro u orificio de la membrana se vuelve el factor limitante de la proporción en dispensar la sustancia en el ambiente circundante afuera de la forma de dosificación. Alternativamente, el deposito de la sustancia, además del ingrediente activo, puede también comprender una sustancia inactiva, tal como un agente osmótico que se encuentra presente en una concentración suficiente para proporcionar una presión osmótica sobre el nivel de umbral . Las sustancias activas de interés pueden estar presentes como un sólido o liquido contenidos adentro de la forma de dosificación. Los dispositivos osmóticos son particularmente adecuados para la liberación retardada debido a sus ordenes y estructuras para retardar la liberación del ingrediente activo hasta que se obtiene la presión suficiente. Además, un recubrimiento de retardo en el tiempo, independiente del pH puede incluirse con el dispositivo osmótico. Los sistemas de tipo-matriz incluyen un inhibidor de la bomba de protones mezclado con ya sea polímeros solubles en agua, e.cf., hidrofílicos, o polímeros insolubles en agua, e .g. , hidrofóbicos. Generalmente las propiedades del polímero utilizado en una forma de dosificación de liberación modificada afectará el mecanismo de liberación. Por ejemplo, la liberación del ingrediente activo desde una forma de dosificación que contiene un polímero hidrofílico puede proceder por medio de ambas la difusión y/o la erosión. Los mecanismos de liberación desde los sistemas farmacéuticos son bien conocidos para aquellos hábiles en la técnica. Los sistema de tipo matriz pueden también ser monolíticos o multi-unidad y puede recubrirse con membranas poliméricas insolubles al agua y/o solubles al agua, cuyos ejemplos se describen anteriormente. Además, un recubrimiento puede incluirse sobre la matriz para proporcionar un retraso en el tiempo independiente del pH. Las formulaciones de liberación prolongada inventivas pueden depender de resinas de intercambio de iones para la liberación del inhibidor de la bomba de protones . En tales formulaciones, la droga se liga a la(s) resina (s) de intercambio de iones y, cuando ingerida, la liberación de la droga puede determinarse con el ambiente iónico adentro del tracto gastrointestinal. Tal formulación puede comprender un recubrimiento de retardo en el tiempo independiente del pH. En este respecto, sin limitación únicamente como ejemplo de la presente invención, un ejemplo particularmente preferido incluye una formulación del inhibidor de la bomba de protones, tal como el omeprazol, en forma de pildoras tales como multipartículas o micropartículas. A manera de ejemplo, los ejemplos no limitantes de tal modalidad, las pildoras pueden cargarse en forma de cápsula. Por lo tanto una cápsula de control de difusión de la unidad única puede comprender omeprazol en forma de multipartículas cargadas con droga de liberación instantánea, recubiertas con los polímeros precedentes para producir formulaciones de omeprazol de multiparticulado de liberación modificada y/o liberación retardada/modificada, cargadas adentro de una cápsula de gelatina dura. En relación con esto, nuevamente sin limitación y únicamente con el propósito de ilustración, el omeprazol puede mezclarse con un surfactante (e.g. sulfato de laurilo de sodio) una pieza de unión (e. g. , pirrolidona de polivinilo o PVP) un deslizador (e.gr. , dióxido de silicio coloidal) y un antiadherente ( e .g. , talco) para formar una solución o suspensión en un solvente adecuado de una manera bien conocida para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. La solución/suspensión se rocía sobre un portador inerte adecuado, tal como semillas sin par y secadas para formar microparticulados de omeprazol de liberación instantánea. Los microparticulados resultantes pueden entonces recubrirse con un sistema de liberación de polímero de liberación modificada adecuado (tal como aquellos descritos anteriormente y más ampliamente ejemplificados en los Ejemplos a continuación) par formar microparticulados de liberación modificada y hasta retardada y/o de liberación modificada. Con este respecto, los patrones de liberación modificada y/o retardada y modificada pueden obtenerse con los microparticulados de la invención utilizando esencialmente las mismas técnicas y materiales que los empleados en las formulaciones de tableta aquí contenidos, aplicados para estandarizar la tecnología de los microparticulados . Las micropartículas pueden emplearse en cualquier forma de dosificación adecuada. Las formas de dosificación de pildora pueden ser, por ejemplo, encapsuladas, preparadas como una tableta o suministradas en un alimento o bebida. Una de las ventajas de los productos en pildora encapsulada es que el inicio de la absorción es menos sensible al vaciado del estomago. La entrada de las pildoras en el intestino delgado intestino delgado puede ser más uniforme que con las formulación de tableta de liberación prolongada y no desintegrante. Con este respecto, los patrones de liberación modificada y modificada/retardada pueden obtenerse con las pildoras o cualquier otra forma de la invención utilizando esencialmente las mismas técnicas y materiales que los empleados en las formulaciones de tableta aquí incluidos, aplicadas en la tecnología de microparticulados . La liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones puede retardar o controlar utilizando, por ejemplo, celulosa de hidroxipropilmetilo en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación sostenida deseada, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multiestrato, micropartículas, liposomas, microesferas o similares o combinaciones de los mismos. Ejemplos de formulaciones liberación controlada-, retardada-, y/o prolongada adecuadas son conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica y pueden seleccionarse rápidamente para el uso con las composiciones inhibidoras de la bomba de protones de la presente invención. Por lo tanto, las tabletas, cápsulas, gelcaps, comprimidos oblongos y similares que se adaptan para la liberación inicial retardada en el tiempo, independiente del pH y la subsecuente liberación sostenida, pueden utilizarse de acuerdo con los métodos ahora descritos. La liberación retardada independiente del pH puede obtenerse por medio de cualquier material y/o estructura que son pH-independientes . Sin embargo, la liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones subsecuente al retraso en el tiempo independiente del pH, aún cuando preferentemente no dependiente en las condiciones externas, puede dispararse o estimularse por medio de varios inductores, por ejemplo pH, temperatura, enzimas, agua u otras composiciones o compuestos . Las formulaciones inhibidoras de la bomba de protones de liberación retardada, basada en el tiempo independiente del pH, de liberación sostenida utilizadas en los presentes métodos pueden comprender cualquier numero de excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no son limitados por, portadores, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; cargas o extensores, tales como esteratos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, talco o ácido de silicio; ligantes, tales como hidroximetil—celulosa, alginatos, gelatina, pirrolidona de polivinil, sacarosa o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos o carbonato de sodio; agentes de retraso de la solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo o monoestearato de glicerol; absorbentes; tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido y sulfato de laurilo de sodio; estabilizadores; agentes colorantes; agentes amortiguadores; agentes dispersantes; preservativos; y bases orgánicas . Los excipientes antes mencionados son dados únicamente como ejemplos y no pretenden comprender todas las posibles opciones. Adicionalmente muchos excipientes pueden tener más de un rol o clasificarse en más de un grupo; las clasificaciones son únicamente descriptivas y no pretenden limitar cualquier uso de un excipiente particular. Los ejemplos de bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, citrato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, citrato de potasio, tartrato de potasio, succinato de potasio y mezclas de los mismos . Los Diluyentes adecuados incluyen, pero no son limitados por, lactosa, talco, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, xilitol, sílice ahumada, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de sodio y mezclas de los mismos. La formulación inhibidora de la bomba de protones de liberación retardada, liberación prolongada, con base en el tiempo, independiente del pH de la presente invención se diseña preferentemente como una formulación cronoterapéutica para proporcionar: (i) una primera fase, de no-liberación con base en el tiempo del inhibidor de la bomba de protones, durante la cual no hay substancialmente una liberación del inhibidor de la bomba de protones y preferentemente una no liberación del inhibidor de la bomba de protones . Preferentemente se liberará al máximo aproximadamente el 20% del inhibidor de la bomba de protones, más preferentemente menos de aproximadamente el 10% y aún más preferentemente menos de aproximadamente el 5% del inhibidor de la bomba de protones de la formulación durante la fase de liberación retardada con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones. Preferentemente, la liberación del inhibidor de la bomba de protones será retardada en el tiempo para ser liberada en un tiempo en el cual la saturación nocturna de ácido ocurrirá en la ausencia de la administración de la formulación de acuerdo con la presente invención. Como se nota anteriormente, este retardo en el tiempo independiente del pH es preferentemente de aproximadamente 2 a 4 horas . La primera fase es de preferencia inmediatamente seguida por una segunda fase en donde : (ü) una segunda fase, durante la cual se da una liberación sostenida del inhibidor de la bomba de protones. El inhibidor de la bomba de protones se liberará en un periodo de tiempo para mantener el inhibidor de la bomba de protones a o por encima de un nivel terapéutico mínimo por un periodo desde aproximadamente 3 a 12 horas, más preferentemente de aproximadamente 4 a 9 horas, aún más preferentemente de aproximadamente 4 a 6 horas y aún más preferentemente de aproximadamente 5 a 6 horas . Las formulaciones ejemplares de acuerdo con la presente invención incluyen formulaciones farmacéuticas que incluyen al menos un inhibidor de la bomba de protones estructurada y dispuesta para proporcionar una liberación inicial retardada, con base en el tiempo, independiente del pH, inmediatamente, seguida por una subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones. El periodo de liberación retardada inicial, con base en el tiempo, independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones incluye la liberación de al máximo el 20%, preferentemente menos del 10%, más preferentemente menos del 5% y aún más preferentemente ninguna liberación del inhibidor de la bomba de protones . El periodo de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH incluye preferentemente un periodo aproximadamente de 1 a 4 horas, más preferentemente de aproximadamente 2 a 3 horas y preferentemente de aproximadamente 2 horas. La liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones proporciona preferentemente un incremento en porcentaje por hora de la liberación de al menos uno de los inhibidores de la bomba de protones durante cualquier y todos los periodos de una hora de menos de aproximadamente 35%, o menos de aproximadamente 30%, o menos de aproximadamente 25%, o menos de aproximadamente 20%. La liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones se preferentemente se da durante un periodo de tiempo de aproximadamente 3 a 12 horas, más preferentemente durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4 a 9 horas, más preferentemente durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4 a 6 horas y aún más preferentemente durante un periodo de tiempo de aproximadamente 5 a 6 horas . Las formulaciones particularmente preferidas de acuerdo con la presente invención proporcionan un periodo inicial de liberación retardada, con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones de aproximadamente 2 a 3 horas liberando menos del 10% del inhibidor de la bomba de protones, la liberación prolongada de al menos uno de los inhibidores de la bomba de protones que proporciona un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante cualquier y todos los periodos de tiempo de una hora de menos del aproximadamente 25%, con la liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones dándose preferentemente durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4 a 6 horas . Cuando se utiliza la expresión inicial en este contexto, la expresión no excluye la formulación que comprende el (los) ingrediente (s) asociado (s) con la misma que puede (n) ser liberado (s) en conjunto con el periodo de retraso. Por lo tanto, las formulaciones pueden comprender cualquier material asociado con la misma que puede liberarse durante el periodo inicial de liberación retardada independiente del pH. Por ejemplo, y sin limitación, puede incluirse un recubrimiento sobre la formulación de acuerdo con la presente invención par liberar un material tal como un agente saborizante y/o puede comprender un recubrimiento estéticamente agradable. Además la expresión " un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante cualquier y todos los periodos de tiempo de una hora" indica lo siguiente. Durante la fase de liberación sostenida, cualquier medición a lo largo de cualquier periodo de tiempo de una hora mostrará una liberación de menos de aproximadamente 35% o menos de aproximadamente 30% o menos de aproximadamente 25% o menos de aproximadamente 20% del al menos un inhibidor de la bomba de protones. Profundizando en lo anterior, si al menos el 5% del al menos un inhibidor de la bomba de protones se libera o durante un periodo de tiempo medido, por ejemplo durante la primera hora de liberación prolongada, entonces se liberará al máximo un total de aproximadamente 40% (5% más 35%9 del al menos un inhibidor de la bomba de protones, más preferentemente al máximo un total de aproximadamente 35% (5% más 30%) del al menos un inhibidor de la bomba de protones, más preferentemente al máximo un total de aproximadamente 30% (5% más 25%) y más preferentemente al máximo aproximadamente 25% (5% más 20%) del al menos un inhibidor de la bomba de protones a lo largo de las primeras 2 horas de liberación sostenida. La liberación sostenida del al menos un inhibidor de la bomba de protones puede ser de cualquier manera de acuerdo con la presente invención siempre y cuando la liberación se de durante un periodo de tiempo y en una cantidad máxima como se notó anteriormente. Por lo tanto la liberación puede ser linear o substancialmente linear, pero puede darse de cualquier manera a lo largo del periodo de tiempo de liberación sostenida. Por ejemplo, un perfil de liberación puede comprender una liberación por hora de aproximadamente 20% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 5 horas o un máximo de liberación por hora de aproximadamente un 15% a un 30% de porcentaje de liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones por hora durante un periodo de aproximadamente 4 a 6 horas . Tales formulaciones proporcionan preferentemente un retardo en tiempo, independiente del pH en la liberación del inhibidor de la bomba de protones aunque el sujeto está durmiendo. El retardo en el tiempo puede formularse para liberar un nivel subterapéutico del inhibidor de la bomba de protones y preferentemente ninguna o substancialmente ninguna liberación del inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de tiempo inicial y una subsecuente liberación sostenida de concentraciones terapéuticas, preferentemente durante el sueño del paciente. Sin embargo, el paciente puede estar despierto cuando el inhibidor de la bomba de protones empieza su liberación sostenida. El inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada, liberación prolongada, con base en el tiempo, independiente del pH de la presente invención puede administrarse como formulación oral una vez al día por la noche, preferentemente de aproximadamente 9 a 11 PM y aún más preferentemente a aproximadamente 10 PM. El inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada, liberación prolongada, con base en el tiempo, independiente del pH de acuerdo con la presente invención puede administrarse en combinación con otras terapias, tales como, pero no limitadas por, histamina2, antagonistas del receptor. Además, El inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada, liberación prolongada, con base en el tiempo, independiente del pH puede administrarse a un paciente una vez al día o más de una vez al día, tal como dos veces al día. El inhibidor de la bomba de protones de liberación retardada, liberación prolongada, con base en el tiempo, independiente del pH de la presente invención puede comprender al menos un material polimérico, tal como anteriormente notado. Los polímeros solubles en agua incluyen, pero no son limitados por, alcohol de polivinil, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa de hidroxipropilmetilo o glicol de polietileno y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no son limitados por, etilcelulosa, acetato de celulosa propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poly (metil metacrilato), poli (etil metacrilato), poli (butil metacrilato) , poli (isobutil metacrilato) , poli (hexil metacrilato) , poli (isodecil metacrilato) , poli (lauril metacrilato) , poli (fenil metacrilato) poli (metil acrilato) , poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato), poli (octadecil acrilato), poli (etileno) , poli (etileno de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (oxido de etileno) , poli (tereftalato de etileno) , poli (éter de isobutil de vinilo) poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano y/o mezclas de los mismos . Puesto que la presente formulación es una formulación inhibidora de la bomba de protones de liberación prolongada, liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, la formulación no incluye un recubrimiento entérico. Sin embargo, los polímeros entéricos pueden incluirse en la formulación siempre y cuando los polímeros entéricos no afecten el independiente del pH, con base en el tiempo, de liberación retardada de las formulaciones inhibidoras del bomba de protones de la presente invención. Por ejemplo, los polímeros entéricos pueden incluirse en una porción interna de la formulación, e . g. , una porción de la formulación que no proporcione el retardo en el tiempo independiente del pH y/o a una concentración de manera que no proporcione la dependencia al pH cuando se encuentre incluida en una porción externa de la formulación. El núcleo puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (i.e., mayor que el 50-5 del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, una proporción menor (i.e., menor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables . Alternativamente, el núcleo puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (i.e., mayor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, una proporción menor (i.e., menor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables . Las formulaciones pueden opcionalmente contener una membrana de recubrimiento que rodea parcialmente o completamente el núcleo, que comprende una proporción mayor de uno o más polímeros insolubles en agua, formadores de película farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una proporción menor de uno o más polímeros insolubles en agua, formadores de película farmacéuticamente aceptables . El polímero insoluble en agua puede formar una matriz insoluble que tiene una alta o baja permeabilidad con respecto al inhibidor de la bomba de protones . El material polimérico incluye típicamente uno o más excipientes solubles de manera que aumenta la permeabilidad del material polimérico. De manera adecuada, el excipiente soluble se selecciona entre un polímero soluble, un surfactante, una sal de metal de álcali, un ácido orgánico y un alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen pirrolidona de polivinil, glicol de polietileno, cloruro de sodio, surfactantes tales como sulfato de laurilo de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico y azucares tales como dextrosa, fructosa, glucosa lactosa y sacarosa y alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol goma de xantano, dextrinas y maltodextrinas . En algunas modalidades particulares, pirrolidona de polivinil, manitol y/o glicol de polietileno son los excipientes solubles . El excipiente soluble se utiliza típicamente en una cantidad de desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 80% del peso, con base en un peso seco total del polímero. El material polimérico incluye también uno o más agentes auxiliares tales como una carga, un plastificante y/o un agente anti-espuma. Los cargas representativos incluyen talco, sílice ahumado, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada y trisilicato de magnesio. La cantidad de carga típicamente utilizada se encuentra en el rango de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 300% del peso y puede fluctuar desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 100% con base en el peso seco total del polímero. En una modalidad, el talco es la carga. Los recubrimientos pueden también comprender un material que mejora el proceso de los polímeros. Tales materiales son generalmente referidos como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monogliceridos acetilados, butil ftalil butil glicolato, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etil ftalil etilo, glicerina, glicol de etileno, glicol de propileno, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, moniglicerido de acetilo, glicoles de polietileno, aceite de castor, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, esteres de acetato, triacetato de gilcerol, citrato de trietil acetilo ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo, talato epoxidisado, trimilitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo y monocaprato de glicerilo. En una modalidad el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante utilizado en el material polimérico fluctúa típicamente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50%, por ejemplo, aproximadamente 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, o 50% con base en el peso del polímero seco. En una modalidad el agente anti-espuma es simeticona. La cantidad de agente anti-espuma típicamente utilizado incluye desde aproximadamente 0% a aproximadamente 0-5% de la formulación final. La cantidad de polímero a utilizarse en las formulaciones inhibidoras de la bomba de protones de liberación retardada, liberación prolongada, con base en el tiempo, independiente del pH de la presente invención puede ajustarse para lograr las propiedades de la administración de la droga deseada, incluyendo las cantidades de droga a suministrar, aquella proporción y ubicación de suministro de la droga, el retraso en el tiempo de la liberación de la droga y la medida de las multipartículas en la formulación. La cantidad de polímero típicamente aplicado proporciona aproximadamente un 0.5% a aproximadamente 100% de aumento de peso en los núcleos. En una modalidad el aumento de peso del material polimérico es de aproximadamente 2% a aproximadamente 70%. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico incluyendo co-polímeros, cargas, plastificantes y excipientes opcionales y las ayudas para el proceso, proporciona típicamente un incremento de peso de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 450% en los núcleos . En una modalidad el aumento de peso es de aproximadamente 2% a aproximadamente 160%. El material polimérico puede aplicarse por medio de cualquier método conocido, por ejemplo, por medio de la nebulización utilizando un recubridor de lecho fluidizado (e.g., recubrimiento Wurster) o un sistema de recubrimiento en recipiente. Los núcleos recubiertos son típicamente secados o curados después de la aplicación del material polimérico. Curar significa que los multiparticulados se mantienen a una temperatura controlada por un tiempo suficiente para proporcionar proporciones de liberación estables. La curación puede realizarse por ejemplo en un horno o en un secador de base fluido. La curación puede hacerse a cualquier temperatura por arriba de la temperatura ambiente. Un sellador o barrera puede aplicarse al recubrimiento polimérico. Una capa sellador o barrera puede también aplicarse al núcleo antes de aplicar el material polimérico. La capa sellador o barrera no modifica la liberación del inhibidor de la bomba de protones . Los selladores o barreras adecuados son agentes permeables o solubles tales como metilcelulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilo, etilcelulosa de hidroxipropilo y goma de xantano. La metilcelulosa de hidroxipropilo es particularmente útil en este respecto. Otros agentes puede agregarse para mejorar la procesabilidad de la capa sellador o barrera. Tales agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol de polivinilo, dióxido de titanio, sílice micronizada, sílice ahumada, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio o estearato de magnesio o una mezcla de los mismos . La capa sellador o barrera puede aplicarse desde una solución ( e. g. , acuosa) o suspensión utilizando cualquier medio conocido, tal como un recubrimiento base fluidizado ( e .g. , recubrimiento Wurster) o un sistema de recubrimiento en recipiente. Los selladores o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, OPADRY® WHITE Y-1-7000 y OPADRY® OY/B/28920 WHITE, cada uno disponible con Colorcon Limited, Inglaterra. Las formulaciones inhibidoras de la bomba de protones de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, liberación prolongada de la presente invención puede ser en forma de comprimidos, cápsulas, partículas para suspensión antes de la administración, sachets o tabletas . Cuando la forma de suministro es en forma de tabletas, las tabletas pueden ser, por ejemplo tabletas desintegrantes, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de rápida fusión y/o mini-tabletas . La forma de suministro puede ser de cualquier contorno adecuado para administrar oralmente la droga, tal como esferoidal, ovalado con forma de cubo o elipsoidal. Las formas de suministro se prepararán de las multiparticulados en una manera conocida en la técnica e incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables adicionados, según se desee. El espesor del polímero en las formulaciones, las cantidades y tipos de polímeros y la proporción de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de liberación controlada son generalmente seleccionadas para lograr un perfil de liberación deseada del inhibidor de la bomba de protones. Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua relativo al polímero soluble en agua, puede retardarse o desacelerarse la liberación de la droga. La invención ilustra además los siguientes ejemplos mediante la referencia. Se hará aparente para aquellos hábiles en la técnica que pueden practicarse muchas modificaciones, ambas a los materiales y métodos, sin alejarse del objetivo y alcance de la invención. Sin ulteriores elaboraciones, se cree que una persona hábil en la técnica puede utilizar la presente invención hasta su máximo alcance, utilizando la descripción precedente . Las siguientes modalidades especificas y preferidas tienen, por lo tanto, que ser interpretadas como meramente ilustrativas y de ninguna manera limitativas del resto de la descripción. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proféticos se proporcionan para • proporcionar aún más dirección con respecto a la manufactura y utilización de la presente invención.

- Ejemplo 1 Este ejemplo se dirige a .las tabletas recubiertas con membrana de inicio de difusión retardado controlado del inhibidor de la bomba de protones que incluyen una formulación de liberación instantánea, un recubrimiento de membrana de difusión controlada y un recubrimiento de inicio de difusión retardado. (A) ormulaciones con Núcleo de Liberación Instantánea Las formulaciones con núcleo de liberación instantánea puede prepararse a partir de las siguientes formulaciones no-limitantes, ejemplares como se describe en la Tabla 1 :.

(B) Proceso de Manufactura de la Tableta Las formulaciones con núcleo de liberación instantánea pueden prepararse a partir de la siguiente técnica de producción, no limitante y ejemplar: 1. Pesar los ingredientes utilizando una balanza adecuada . 2. Agregar los ingredientes con excepción del Estearato de Magnesio, a una mezcladora de tipo V. 3. Mezclar por 30 minutos (hasta que se produzca una mezcla homogénea) . 4. Agregar el Estearato de Magnesio a la mezcladora. 5. Mezclar por unos Ulteriores 5 minutos . 6. Comprimir hasta obtener tabletas (lOOmg de peso) en una maquina para tabletas adecuada. Peso de la Tableta 100 Mg por 20 mg de fuerza. (C) Formulación con Recubrimiento de Membrana de Control de Difusión Las formulaciones con recubrimiento de membrana de control de difusión pueden prepararse a partir de las siguientes formulaciones, no limitantes, ejemplares descritas en la Tabla 2 combinando los ingredientes indicados : 1 = Polímero es un terpolímero de cloruro de polivinil, acetato de polivinil y alcohol de polivinil (terpolímero PVC/PVAc/PVOH) . 2 = El solvente se retira durante el proceso. (D) Proceso de Manufactura Las formulaciones con recubrimiento de membrana de control de difusión pueden prepararse a partir de la siguiente técnica de producción, no limitante y ejemplar: 1. Cargar las tabletas preparadas en (B) en una maquina - para recubrimiento adecuada, e .g. , Glatt, Acelacota. 2. Nebulizar la solución de recubrimiento de Polímero sobre las tabletas. 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar. - (E) Recubrimiento de Inicio de Liberación Retardada Las anteriormente mencionadas tabletas recubiertas de membrana en (D) pueden recubrirse con los recubrimientos de polímero independiente del pH alternativos (Sistemas de Polímero A, B y C) descritos en las Tablas 3, 4 y 5 respectivamente: - (F) Proceso de manufactura 1. Cargar las tabletas en una maquina para recubrimiento adecuada (e.g. Glatt, Acelacota) . 2. Nebulizar la solución de recubrimiento del Polímero sobre las tabletas . 4. Una vez que se aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar las tabletas en la maquina para recubrimiento. Ejemplo 2 (A) Formulaciones de Matriz Las formulaciones para Tabletas de Liberación Modificada diferentes utilizando concentraciones de Methocel® (Hidroxipropilmetilcelulosa) pueden prepararse a partir de las siguientes formulaciones no limitantes, ejemplares como se describen en la Tabla 6.

*Retirado durante el proceso . Pueden también utilizarse varios grados de Methocel®, e.g. K, E, Series como describe el surtidor del material (Dow Chemicals) . (B) Producción de Tabletas PROCESO DE GRANULACIÓN MOJADA (Utilizando la formulación anterior en la Tabla 6) 1. Pesar los Ingredientes . 2. Disolver el PVP en el IPA. 3. Ubicar el PPI, Methocel, 50% Avicel, 50% Lactosa en una mezcladora adecuada. (Planetary (Hobart), High Shear (Diosna/Fielder) . 4. Mezclar por 15 minutos para producir una mezcla homogénea.

. Continuar a mezclar y agregar a la mezcla el fluido de granulación (Solución de PVP) . 6. Mezclar hasta lograr un punto final de granulación adecuado (de ser necesario, agregar más IPA para producir un granulo adecuado) . 7. Secar los granulos (horno o equipo de fluidización) hasta lograr un nivel de humedad aceptable (<1.0% de peso) y IPA (<0.5% de peso) . 8. Pasar el granulado seco a • través de un equipo de trituración adecuado (Co-Mill, fábrica Fitzpatrick) adaptado con una pantalla de medida adecuada (100-500 mieras) 9. Ubicar el granulado producido en 9, en una mezcladora agregar Dióxido de silicio y el resto de la Lactosa y Avicel® . 10. Mezclar por 15 minutos. 11. Agregar el Estearato de Magnesio y mezclar por 5 minutos más. 12. Comprimir en tabletas en una maquina para tabletas adecuada . 0 PROCESO DE COMPRESIÓN DIRECTA (Utilizando la Formulación anterior en la Tabla 6) 1. Pesar los Ingredientes . 2. Ubicar todos los ingredientes (con excepción del Estearato de Magnesio) en una mezcladora adecuada (tipo V o Y) . 3. Mezclar por 15 minutos hasta que sea homogéneo. . Agregar el Estearato de Magnesio. 5. Mezclar por 5 minutos más . 6. Comprimir la mezcla de tableta en tabletas ovaladas . (C) Recubrimiento de Liberación Retardada Las tabletas anteriores pueden recubrirse con recubrimientos de Polímero independiente del pH en la manera descrita anteriormente en el Ejemplo 1. Ejemplo 3 Prueba de la Liberación de Tabletas de Inicio Retardado de la Liberación Puesto que las tabletas se diseñan para lograr un perfil de liberación independiente del pH, con las características de una liberación/inicio iniciales retardados seguidos por una fase de liberación prolongada, se realiza la prueba en una condición de medio pH único. Puesto que los PPI se encuentran sujetos a la degradación a valores de pH menores, se prefiere llevar a cabo la prueba de liberación a pH 6.8 o mayor. Sin embargo pueden utilizarse otros pH. Las condiciones de la prueba involucran el probar la liberación en un aparato de paleta giratoria (USP II) utilizando 900 ml de amortiguador de fosfato USP (pH 6.8) a 37° C y a una velocidad de agitación de 50 R.P.M. Las muestras se toman desde el contenedor de prueba de liberación en tiempos predeterminados para caracterizar el perfil de liberación. Los siguientes perfiles de liberación pueden resultar de las tabletas recubiertas con los sistemas de polímero de inicio retardado alternativos A, B o C desde el Ejemplo 1.

Si la prueba se realiza en un medio amortiguado con valores pH menores se lograrán características de perfil similares, aunque se requerirá una corrección para explicar la degradación del PPI con aquel valor de pH. Ej emplo 4 Prueba Clínica de Tabletas de Inicio Retardado con base en sistemas de polímero alternativos A, B y C Para un total de 12 pacientes GERD en la prueba. Las medidas de línea de tierra de pH gástrico se hacen al final de los siguientes 4 regímenes de tratamiento. 1) Referencia de Omeprazol comercial (como Prilosec) 20 mg por día a las 10:00 PM por 2 semanas 2) Sistema A de Polímero de Tableta ER de inicio Retardado 20 mg por día a las 10:00 PM por 2 semanas 3) Sistema B de Polímero de Tableta ER de inicio Retardado 20 mg por día a las 10:00 PM por 2 semanas 4) Sistema C de Polímero de Tableta ?R de inicio Retardado 20 mg por día a las 10:00 PM por 2 semanas Se sitúa una sonda pH 10 cm debajo del esfínter esofágico mas bajo identificado manométricamente y se registra el pH intragástrico desde las 10:00 PM hasta las 8:00 AM de la mañana siguiente. Se estima el porcentaje intermedio de tiempo con pH intragástrico<4 y 3. También se calcula el pH intragástrico intermedio cada hora. La saturación de ácido se define como pH intragástrico<4 por más de 1 hora. Los tratamientos se comparan con la línea de tierra y entre sí . En particular se demuestran los beneficios de las tabletas de prueba de inicio retardado, relativos al producto de referencia comercial . Ejemplo 5 Bioestudio Se diseña un estudio de cruzamiento, aleatorizado, balanceado, de cuatro periodos, 4-tratamientos, dosis única y de marca abierta, para comparar y evaluar la biodisponibilidad relativa de las tres formulaciones de inicio retardado con un producto de referencia comercial (Prilosec) . Las formulaciones de la prueba son, como se describieron anteriormente, i.e., basadas en los Sistemas de Polímero alternativos A, B y C. A dieciséis voluntarios sanos se les administran dosis en cada una de cuatro ocasiones con al menos un periodo de reposo farmacológico de siete días entre cada dosis. La dosificación ocurre a las 10:00 PM después de un ayuno de al menos 4 horas. Se prescribe agua por una hora antes y una hora después la administración de la dosis con excepción de los 150 ml de agua en el momento de la administración . Se obtienen muestras de sangre venosa a intervalos de tiempo regulares inmediatamente antes de y después de cada dosis por un periodo de hasta 48 horas. Se miden las concentraciones de Omeprazol en el plasma por medio de HPLC. Se construyen las curvas de concentración del plasma individuales y se estiman los parámetros farmacocinéticos relativos, promedio e individuales incluyendo Tmax, Cmax y AUC. En vista de que el producto de referencia mostrará un Tmax de 0.5-3.5 horas, los productos de la prueba mostrarán un Tmax significadamente retardado con valores>3.5 horas, preferentemente mayor de aproximadamente 4 horas con un rango preferido de aproximadamente 4-12 horas. Además, los productos de prueba mostrará valores de Cmax significadamente menores y concentraciones de plasma más extendida en instantes de tiempo posteriores. Ejemplo 6 Este ejemplo se dirige a formulaciones de liberación modificado de los inhibidores de la bomba de protones en forma de micropartícula. (A) Multipartículas Cargadas de Droga de Liberación Instantánea Las formulaciones de micropartículas de liberación instantánea pueden prepararse desde las siguientes formulaciones ejemplares, no-limitantes, descritas en la Tabla 7: Tabla 7 Retirado durante el proceso Proceso de Manufacturación-Multipartículas de Liberación Instantánea Cargadas de Droga Las micropartículas de liberación instantánea, cargadas de droga pueden prepararse utilizando la siguiente técnica, no-limitante, ejemplar: El Omeprazol, surfactante, unión, deslizante y antiadherente se disuelve/suspende en un solvente adecuado. La suspensión de la solución se nebuliza entonces sobre las partículas sin par (esferas de azúcar) utilizando una maquina de recubrimiento fluidizado adecuado ( e .g. Glatt, Acelacota) . Una vez que se ha aplicado la suspensión de la solución sobre las Semillas Sin Par los muítiparticulados de liberación instantánea cargadas de droga se secan en la maquina de recubrimiento fluidizado. Forma de dosificación de liberación modificada: Estos multipartículados de Omeprazol de liberación Instantánea pueden entonces recubrirse con un numero de sistemas de polímero de liberación modificada diferentes tales como aquellos descritos a continuación para producir una forma de dosificación de Omeprazol de liberación modificada. (B) Formulación de Multiparticulados de Liberación Modificada de los Inhibidores de la Bomba de Protones Una formulación de multiparticulados de liberación modificada puede prepararse de acuerdo con las siguientes modalidades ejemplares, no-limitantes.

Multiparticulados de Liberación Modificada Las micropartículas de liberación modificada pueden prepararse utilizando las formulación delineada a continuación: Sistema de Polímero A Una Solución de Polímero ("A") Puede Prepararse Utilizando La Formulación De la Tabla 8 Como Sigue: TABLA 8 Formulación de multiparticulado de Liberación Modificada del Inhibidor de la Bomba de Protones utilizando la Solución de Polímero A Una formulación de micropartículas de liberación modificada que utiliza la solución de polímero A puede prepararse de acuerdo con la siguiente formulación ejemplar, no-limitante, descrita en la Tabla 9, a continuación y con el siguiente procedimiento ejemplar, no-limitante que la sigue.

* Esto representa la cantidad de contenido sólido en la solución de polímero A al tiempo en que se retira el agua durante el proceso. La cantidad de sólidos aplicada puede ajustarse dependiendo del tipo de perfil de disolución que se requiera. Las cantidades de sólidos de polímero aumentadas producirán perfiles de disolución en disminución. Proceso de Manufactura-Formulación de Omeprazol de Liberación Modificada Cargar las multipartículas de liberación instantánea cargadas con droga en una maquina para recubrimiento fluidizado adecuada (e.g. Glatt) . Nebulizar la solución de recubrimiento de Polímero sobre los multiparticulados de liberación instantánea cargados con la droga. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar el producto en la maquina para recubrimiento fluidizado. Encapsular el producto en una cápsula de gelatina dura utilizando una maquina de encapsulación automatizada, de manera suficiente para obtener una dosis de 20 mg de Omeprazol por cápsula. (C) Formulación de multiparticulados de Liberación Modificada de los Inhibidores de la bomba de protones Puede prepararse aún otra formulación de multiparticulados de liberación modificada de acuerdo con la siguiente modalidad ejemplar, no-limitante. Multiparticulados de Liberación Modificada Las micropartículas de liberación modificada pueden prepararse utilizando las formulación delineada a continuación: Sistema de Polímero B Puede prepararse una solución de polímero ("b"), utilizando la formulación de la tabla 10 como sigue-.

TABLA 10 Formulación de multiparticulado de Liberación Modificada del inhibidor de la bomba de protones utilizando la Solución de Polímero B. Puede prepararse una formulación de micropartículas de liberación modificada utilizando la solución de polímero B de acuerdo con la siguiente formulación ejemplar, no-limitante, delineada en la Tabla 11, a continuación y el siguiente procedimiento ejemplar, no-limitante que lo sigue.

*Esto representa la cantidad de contenido de sólido en la solución de polímero A al tiempo que se retira el solvente durante el proceso. La cantidad de sólidos aplicada puede ajustarse dependiendo del tipo de perfil de disolución que se requiera. Las cantidades aumentadas de sólidos de polímero producirán perfiles de disolución en disminución. Proceso de Manufactura-Formulación del Inhibidor de la Bomba de Protones de Liberación Modificada Cargar los multiparticulados de liberación instantánea cargados con droga en una maquina para recubrimiento fluidizado adecuada (e.g Glatt). Nebulizar la solución de recubrimiento de Polímero sobre los multiparticulados de liberación instantánea cargados con droga. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar el producto en la maquina para recubrimiento fluidizado. Encapsular el producto en una cápsula dura fluidizada utilizando una maquina de encapsulación automatizada, de manera suficiente para obtener una dosis de 20 mg de Omeprazol por cápsula. Formulación de multiparticulados de Liberación Modificada del inhibidor de la bomba de protones utilizando la Solución de Polímero C Puede prepararse una formulación de micropartículas de liberación modificada que utiliza la solución de polímero C de acuerdo con la siguiente formulación ejemplar, no-limitante, delineada en la Tabla 12, a continuación y el siguiente procedimiento ejemplar, no-limitante que lo sigue.

Formulación de multiparticulado de Liberación Modificada del Inhibidor de la Bomba de Protones utilizando la Solución de Polímero C) Puede prepararse una formulación de micropartículas de liberación modificada que utiliza la solución de polímero C de acuerdo con la siguiente formulación ejemplar, no- limitante, delineada en la Tabla 13, a continuación y el siguiente procedimiento ejemplar, no-limitante que lo sigue.

TABLA 13 * Esto representa la cantidad de contenido de sólido en la solución de polímero A al tiempo que se retira el solvente durante el proceso. La cantidad de sólidos aplicada puede ajustarse dependiendo del tipo de perfil de disolución que se requiera. Las cantidades aumentadas de sólidos de polímero producirán perfiles de disolución en disminución. Proceso de Manufactura-Formulación del Inhibidor de la Bomba de Protones de Liberación Modificada Cargar los multiparticulados de liberación instantánea cargados con droga en una maquina para recubrimiento fluidizado adecuada (e.g Glatt). Nebulizar la solución de recubrimiento de Polímero sobre los multiparticulados de liberación instantánea cargados con droga. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar el producto en la maquina para recubrimiento fluidizado. Encapsular el producto en una cápsula dura fluidizada utilizando una maquina de encapsulación automatizada, de manera suficiente para obtener una dosis de 20 mg de Omeprazol por cápsula. Formulación de multiparticulado de Liberación Modificada del Inhibidor de la Bomba de Protones utilizando la Solución de Polímero D) Puede prepararse una formulación de micropartículas de liberación modificada que utiliza la solución de polímero C de acuerdo con la siguiente formulación ejemplar, no-limitante, delineada en la Tabla 14, a continuación y el siguiente procedimiento ejemplar, no-limitante que lo sigue.

TABLA 14 Formulación de multiparticulado de Liberación Modificada del Inhibidor de la Bomba de Protones utilizando la Solución de Polímero D) Puede prepararse una formulación de micropartículas de liberación modificada que utiliza la solución de polímero C de acuerdo con la siguiente formulación ejemplar, no-limitante, delineada en la Tabla 15, a continuación y el siguiente procedimiento ejemplar, no-limitante que lo sigue.

TABLA 15 * Esto representa la cantidad de contenido de sólido en la solución de polímero A al tiempo que se retira el solvente durante el proceso. La cantidad de sólidos aplicada puede ajustarse dependiendo del tipo de perfil de disolución que se requiera. Las cantidades aumentadas de sólidos de polímero producirán perfiles de disolución en disminución. Proceso de Manufactura-Formulación del Inhibidor de la Bomba de Protones de Liberación Modificada 1. Cargar los multiparticulados de liberación instantánea cargados con droga en una maquina para recubrimiento fluidizado adecuada (e.g Glatt). 2. Nebulizar la solución de recubrimiento de Polímero sobre los multiparticulados de liberación instantánea cargados con droga. 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar el producto en la maquina para recubrimiento fluidizado. 4. Encapsular el producto en una cápsula dura fluidizada utilizando una maquina de encapsulación automatizada, de manera suficiente para obtener una dosis de 20 mg de Omeprazol por cápsula. (D) Forma de dosificación del Inhibidor de la Bomba de Protones de Liberación Modificada/Liberación Retardada Alternativamente, una vez que se ha logrado la forma de dosificación de liberación modificada de la bomba de protones, esta forma de dosificación puede recubrirse ulteriormente con uno de los sistemas de polímero descritos a continuación para producir una liberación retardada seguida de una liberación modificada del inhibidor de la bomba de protones . Abajo se muestra un ejemplo no-limitante en la Tabla 16, y el siguiente procedimiento ejemplar no-limitante que lo sigue. TABLA 16 * Esto representa la cantidad de contenido de sólido en la solución de polímero A al tiempo que se retira el solvente durante el proceso. La cantidad de sólidos aplicada puede ajustarse dependiendo del tipo de perfil de disolución que se requiera. Las cantidades aumentadas de sólidos de polímero producirán perfiles de disolución en disminución. Proceso de Manufactura-Formulación de Omeprazol de Liberación Retardada/Modificada 1. Cargar los multiparticulados de liberación modificada de Omeprazol en una maquina para recubrimiento fluidizado adecuada (e.g. Glatt). 2. Nebulizar la solución de recubrimiento de Polímero sobre los multiparticulados de liberación modificada de Omeprazole . 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de recubrimiento de polímero, secar el producto en la maquina para recubrimiento fluidizado. 4. Encapsular el producto en una cápsula dura fluidizada utilizando una maquina de encapsulación automatizada, de manera suficiente para obtener una dosis de 20 mg de Omeprazol por cápsula. 5941 Aunque se ha descrito la invención en conexión con ciertas modalidades preferidas de manera que los aspectos de la misma son comprendidos y apreciados más enteramente, no se pretende limitar ia invención a estas modalidades particulares. Por el contrario, se pretende cubrir tantas alternativas, modificaciones y equivalentes cuantas se puedan comprender adentro del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que comprende el al menos un inhibidor de la bomba de protones estructurada y dispuesta para proporcionar una liberación inicial retardada con base en el tiempo independiente del pH y una liberación prolongada subsecuente del al menos un inhibidor de la bomba de protones, comprendiendo dicho periodo inicial de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones la liberación de al menos aproximadamente el 20% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 1 a 4 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de aproximadamente 3 a 12 horas y que proporciona un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante cualquiera y todos los periodos de tiempo de una hora de menos de aproximadamente 35%.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 10% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante aproximadamente 2 a 3 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones que proporciona un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones de menos de aproximadamente 30%.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 10% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante aproximadamente 2 a 3 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones que proporciona un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones de menos de aproximadamente 25%.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 10% del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante aproximadamente 2 a 3 horas y la subsecuente liberación prolongada del inhibidor de la bomba de protones que proporciona un incremento en porcentaje por hora de la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones de menos de aproximadamente 20%.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones no comprende la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones .
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 5% del al menos un inhibidor de la bomba de protones .
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 5% o ninguna liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones por al menos aproximadamente 1 hora.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 5% o ninguna liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones por al menos aproximadamente 2 horas .
9. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación de menos de aproximadamente 5% o ninguna liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones por al menos de aproximadamente 2 a 4 horas después de la administración a un mamífero.
10. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de desde aproximadamente 3 a 9 horas .
11. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de desde aproximadamente 4 a 9 horas .
12. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de desde aproximadamente 4 a 6 horas .
13. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones comprende la liberación del al menos un inhibidor de la bomba de protones durante un periodo de desde aproximadamente 4 a 6 horas .
14. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende un sistema de control de difusión.
15. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el sistema de control de difusión comprende al menos un núcleo que comprende el al menos un inhibidor de la bomba de protones, un recubrimiento de control de difusión y un recubrimiento de liberación retardada independiente del pH.
16. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 , en donde el al menos un núcleo comprende una pluralidad de núcleos .
17. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde los núcleos se encuentran en forma de micropartículas.
18. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la formulación comprende un sistema de control de difusión y el sistema de control de difusión comprende un núcleo que incluye el al menos un inhibidor de la bomba de protones, un recubrimiento de control de difusión y un recubrimiento de liberación retardada independiente del pH.
19. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la formulación comprende un sistema matriz.
20. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la formulación comprende un sistema matriz.
21. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende un sistema osmótico.
22. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación incluye un polímero insoluble.
23. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación no incluye un recubrimiento entérico.
24. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación no incluye un desintegrante .
25. Una formulación inhibidora de la bomba de protones que tiene un perfil de disolución, utilizando un aparato de paleta giratoria (USP II) que utiliza 900 ml de amortiguador de fosfato USP (pH 6.8) a 37° C y una velocidad de agitación de 50 rpm de: 2 horas -=30%, 3 horas -=60%, 6 horas -=20%, 8 horas -=40%, y 12 horas ->70%.
26. La formulación inhibidora de la bomba de protones de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la formulación es una formulación de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, de liberación prolongada.
27. La formulación inhibidora de la bomba de protones de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el perfil de disolución es: 2 horas - menor del 20%, 3 horas - mayor del 10% pero menor del 30%, 4 horas - mayor del 20% pero menor del 40%, 6 horas - mayor del 40% pero menor del 60%, 8 horas - mayor del 60% pero menor del 80%, y 12 horas - mayor del 80%.
28. La formulación inhibidora de la bomba de protones de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el perfil de disolución es : 3 horas -<20%, 4 horas - mayor del 10% pero menor del 30%, 6 horas - mayor del 30% pero menor del 50%, 8 horas - mayor del 50% pero menor del 70%, y 12 horas - mayor del 75%.
29. La formulación inhibidora de la bomba de protones de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el perfil de disolución es: 4 horas -<20%, 6 horas - mayor del 20% pero menor del 40%, 8 horas - mayor del 40% pero menor del 60%, y 12 horas - mayor del 70%.
30. Un método para tratar la saturación nocturna de ácido que comprende administrar oralmente una formulación farmacéutica a un mamífero, en donde dicha formulación farmacéutica comprende al menos un inhibidor de la bomba de protones estructurada y dispuesta para proporcionar una liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH y una subsecuente liberación prolongada del al menos un inhibidor de la bomba de protones .
31. El método de acuerdo con la reivindicación 30 en donde el mamífero es un humano.
32. Un método para tratar la saturación nocturna de ácido que comprende administrar oralmente la formulación citada en la reivindicación 1, a un humano.
33. Un método para tratar la saturación nocturna de ácido que comprende administrar oralmente la formulación citada en la reivindicación 3, a un humano.
34. Un método para tratar la saturación nocturna de ácido que comprende administrar oralmente la formulación citada en la reivindicación 15, a un humano.
35. Un método para producir una formulación que incluye al menos un inhibidor de la bomba de protones, que comprende incluir al menos un inhibidor de la bomba de protones con ingredientes farmacéuticos para proporcionar una formulación de liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH, y una subsecuente liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1.
36. Un método para producir una formulación que incluye al menos un inhibidor de la bomba de protones, que comprende incluir al menos un inhibidor de la bomba de protones con ingredientes farmacéuticos para proporcionar una formulación de liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH y una subsecuente liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 3.
37. Un método- para producir una formulación que incluye al menos un inhibidor de la bomba de protones que comprende incluir al menos un inhibidor de la bomba de protones con ingredientes farmacéuticos para proporcionar una formulación de liberación retardada inicial con base en el tiempo independiente del pH y una subsecuente liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 15.
38. Una formulación que incluye al menos un inhibidor de la bomba de protones, teniendo dicha formulación un Tmax mayor de 3.5 horas .
39. La formulación de acuerdo con la reivindicación 38, en donde Tmax es mayor de aproximadamente 4 horas .
40. La formulación de acuerdo con la reivindicación 38, en donde Tmax es de aproximadamente 4 a 12 horas .
41. La formulación de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la formulación es una formulación de liberación retardada con base en el tiempo independiente del pH, de liberación prolongada.