MXPA06002313A - Derivados de guanidina - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a los derivados de guanina de la fórmula general I, y a hidratos o solventes de los mismos, para uso como antagonistas del receptor de neuropéptido FF en el tratamiento de dolor e hiperalgesia, de síntomas de abstinencia de adición a alcohol, fármacos psicotrópicos o nicotina y en la prevención de o recuperación de estas adicciones, para la regulación de liberación de insulina, ingesta de alimentos, funciones de la memoria, presión sanguínea, metabolismo de electrolitos y energía, y en el tratamiento de incontinencia orinaria.

Description

DERIVADOS DE GUANIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a derivados de guanidina de la fórmula general en la cual A representa CH o N; B representa N o un átomo de C substituido con Rx; representa una cadena de 3-6 átomos de carbono opcionalmente substituidos, uno o más de los cuales puede ser reemplazado por -N (R' ) - , -O- o -S(0)m/ en el caso de muchos de tales átomos o grupos estos que son capaces de ser idénticos o diferentes; Ri, R' representan hidrógeno o un substituyente; y m representa 0, 1 ó 2; sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de compuestos básicos de la fórmula I, sales aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo ácido de la fórmula I con bases, esteres aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o carboxi de la fórmula I así como también hidratos o solvatos de los mismos.

REF.:170673 Estos compuestos son novedosos, y se caracterizan por propiedades farmacodinámicas valiosas. Los mismos actúan como antagonistas del receptor de neuropéptidos FF y son adecuados para el tratamiento del dolor, para el control de la hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia) , dolor crónico, agudo, de larga duración o temporal, estos dolores se derivan de operación, traumático o patológico, con la ventaja de prevenir o curar la tolerancia a opioides y/o dependencia al opiode. Las substancias de acuerdo a la invención son también adecuadas para el tratamiento de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias al alcohol, psicotrópicos y nicotina y para la prevención o eliminación de estas dependencias . Los compuestos pueden adicionalmente ser usados para la • regulación de secreción de insulina, ingesta de alimentos, funciones de memoria, presión sanguínea, y del equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de incontinencia urinaria. Los derivados de guanidina de la Fórmula I, los cuales contienen uno o más centros asimétricos, pueden estar presentes como enantiómeros ópticamente puros, como mezclas de enantiómeros, tales como por ejemplo mezclas racémicas, u opcionalmente como diastereomeros ópticamente puros, como mezclas de diastereomeros, como mezclas racémicas diastereoméricas o como mezclas de mezclas racémicas diastereoméricas .

Los neuropéptidos FF (NPFF por sus siglas en inglés) , AF (NPAF por sus siglas en inglés) , SF (?PSF por sus siglas en inglés) y VF (?PVF por sus siglas en inglés) son neutrotransmisores relacionados con propiedades moduladoras de dolor. Junto con los receptores acoplados a proteína G descubiertos recientemente, ?PFF1 y NPFF2 , forman una gran parte de un sistema endógeno, el cual regula la sensibilidad al dolor en varios tipos de mamíferos tales como humanos, ratas, ratones, ganado etc. Los neuropéptidos parecen jugar un papel importante tanto en analgesia dependiente a opioides y en el desarrollo de tolerancia a los opioides (artículo a revisar: Rou y and Zajac, Europ. J. Pharm. 1998, 345, 1-11; Panula et al., Prog. ?eurobiol . 1996, 48, 461-87). De acuerdo a otros reportes ?PFF también parece jugar un papel en los procesos fisiológicos tales como secreción de insulina, regulación de ingesta de alimentos, funciones memoriales, presión sanguínea y equilibrio de electrolitos (Panula et. Al., Prog. ?eurobiol. 1996, 48, 461-487). La incidencia de receptores de ?PFF1 y ?PFF2 funcionales en adipositos y el efecto de ?PFF y ?PAF en sitios clave de transmisión de señal en el metabolismo adiposo sugiere que los dos péptidos, junto con sus efectos moduladores de dolor originales, pueden tener también una influencia en el almacenamiento y uso de energía corporal (Lefrére et al., J. Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).

Las opciones actuales para el tratamiento de dolor crónico son basadas en NSAIDs (por sus siglas en inglés) (fármacos anti-inflamatorios no esteroidales) , canabinoides y opioides. De esta forma, por ejemplo, los derivados de _ 5__nDrfja.a__s_e__enla.zan_ al_- c_e tjDr„ i-opipide. y . or lo tanto tienen un efecto analgésico. El enlace opioide al receptor µ- opioide implica la liberación del neuropéptido FF. En base a los experimentos animales se presume que el NPFF liberado reduce el efecto analgésico de los opioides administrados y lleva a la tolerancia a los opioides. Con el fin de obtener un efecto analgésico constante con tratamientos de mayor duración, deben ser administradas dosis incrementadamente superiores de opioides como un resultado de esta tolerancia, lo cual finalmente lleva a efectos secundarios serios. Como ya se menciona al principio, a la fecha son conocidos dos receptores de neuropéptidos FF, el receptor NPFF1 que se ubica principalmente en el sistema nervioso central y el receptor NPFF2 en la médula espinal en particular. La activación de los receptores NPFF2 muestra un efecto analgésico similar al opioide. El bloqueamiento de los receptores NPFF1 por un antagonista previene el desarrollo de tolerancia a los opioides y también incrementa su efecto. Kawakami J. K. et al. (Solicitud PCT WD03/026667, publicada el 3 de Abril de 2003) describe los derivados de quinazolin guanidina y quinolin guanidina como ligandos del receptor de NPFF.

Como se menciona al principio las substancias de acuerdo a la invención son novedosas y son caracterizadas por propiedades farmacológicas valiosas. Debido a su propiedad de bloquear la interacción del neuropéptido FF con el subtipo de receptor de neuropéptido FFl, los compuestos de la Fórmula I de acuerdo a la invención y sus sales aceptables farmacéuticamente son adecuados para uso como un producto medicinal, en particular para el tratamiento de dolor, e hiperalgesia, con las substancias de acuerdo a la invención que complementan los métodos de tratamiento actuales para dolor crónico, y con la ventaja de prevenir o curar la tolerancia y/o dependencia a opioides indeseable. Las substancias de acuerdo a la invención son también adecuadas para el tratamiento de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias a alcohol, psicotrópicos y nicotina y para la prevención o eliminación de estas dependencias. Pueden ser usados adicionalmente para la regulación de secreción de insulina, ingesta de alimentos, funciones de memoria, presión sanguínea, y de equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de incontinencia urinaria. Un objeto de la presente invención es las substancias novedosas como tales y como ingredientes activos terapéuticos; métodos y productos intermediarios para su preparación; productos medicinales que contienen una de las substancias anteriores; la preparación de tales productos medicinales; y el uso de las substancias anteriores para la prevención y tratamiento de hipersensibilidad al dolor (hiperalgesia) , dolor crónico, agudo, de larga duración o temporal , el cual puede ser de origen de operación, traumático o patológico, de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias a alcohol , _p_sico trópicos y nicotina y para la prevención o eliminación de estas dependencias , para la regulación de secreción de insulina, ingesta de alimentos, funciones memoriales, presión sanguínea, y del equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de incontinencia urinaria o para la preparación de los productos medicinales correspondientes. Si B en la fórmula I es un átomo de C substituido con Rlf entonces el substituyente Rx puede ser hidrógeno o un alquilo inferior, haloalquilo, alquilamino, cicloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi o grupo alquiltio. Los significados posibles preferidos para Ri son metilo, etilo, trifluorometilo, metilamino, etilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilsulf añilo y etilsulf añilo, particularmente preferidos son el metilo y trifluorometilo . Si uno o más de los átomos de C en la cadena Q en la fórmula I es/son substituidos , entonces uno de los átomos C puede portar uno o dos (es decir germinales) substituyentes idénticos o diferentes ; o varios de los átomos C pueden portar uno o dos (es decir germinal) substituyentes idénticos o diferentes .

En la Fórmula I , Q junto con un anillo de pirimidina puede formar un esqueleto de quinazolina, ciclopentapirimidina, cicloheptapirimidina, piridopirimidina, piranopirimidina, tiopiranopiri idina, pirimidoazepina o ciclooctapirimidina, el cual contiene solamente _ los tres dobles enlaces del componente de pirimidina, tales como por ej emplo un esqueleto de 6, 7-di dro-5H-ciclopentapirimidina, 5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolina, 6, 7, 8, 9-tetraMdro-5H-cicloheptapirimidina, , 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-ciclooctapirimidina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolpirimidina o 5, 6, 7, 8-tetrahidro-piridopirimidina. En la Fórmula I, Q junto con un anillo de piridina puede formar un esqueleto de piridina, quinolina, cicloheptapiridina, ciclooctapiridina, pirrolpiridina, naftiridina, piridoazepina, furopiridina, piranopiridina, tienopiridina o tiopiranopiridina, el cual contiene solamente los tres dobles enlaces del componente de piridina, tal como por ejemplo un esqueleto de 6, 7-dihidro-5H- [ljpiridina, 5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolina, 6,7, 8, 9-tetrahidro-5H- ciclohepta[b]piridina, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexa dro-ciclc>cctalb]piridina, dihidro-pirrolpiridina, dihidrofuropiridina, dihidrotienopiridina o 1, 2,3,4-tetrahidro-naftiridina. En la Fórmula I , Q junto con un anillo de pirazina puede adicionalmente formar un esqueleto de ciclopentapirazina, pirrolpirazina, furopirazina, tienopirazina, quinoxalina, piridopirazina, piranopirazina, tiadiazanaftaleno, cicloheptapirazina, triazabenzociclohepteno, oxadiazabenzociclohepteno, o tiadiazabenzociclohepteno, el cual contiene solamente tres dobles enlaces del componente de pirazina, tal como por ejemplo un esqueleto de 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalina, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-cicloheptapirazina, 5., ,-7_,^., .,_lOJ3exahidro-ciclooctapirazina , _6_, 7 r dihidro- 5H-pirrolpirazina o 5,6,7,8 -tetrahidro-piridopirazina . En la Fórmula I, Q junto con un anillo de triazina puede formar adicionalmente un esqueleto de dlhidrociclopentatriazina, tetrahidro-benzotriazina, tetrahidrocicloheptatriazina, dihidro-pirroltriazina o tetrahidro-piridotriazina, el cual contiene solamente los tres dobles enlaces del componente de triazina, tal como por ejepplo un esqueleto de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[l,2,4]triazina, 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo[l,2, ]triazina, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-cicloheptafl, 2 ,4] triazina, 5,6,7, 8, 9, 10-hexahidro-l, 2, 4-triaza-benzocicloocteno, 6, 7-dihidro-5H-pirrol[3,4-e][l,2,4]triazina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4,3-e][l,2,4]triazina, o 5,6,7,8- tetrahidro-pirido[3 , 4 -3][1 , 2 , 4]triazina . Un subgrupo de los compuestos de acuerdo a la invención puede ser representado por la fórmula general en el cual R2-R7 significa hidrógeno, alquilo, alcanoilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcanoilo, alcoxialquilcarbamoilo, alcoxialquiltiocarbamoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcanoilo, alquilamido, alquilaminocarbonilo, alquilarilamino, alquilcarbarrDilo, alquiltiocarba oilo, alquilcarbonilo,_alquilcarboniloxi, alquilendiaxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquilsulfonamido, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminoalcanoilo, aminoacilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilaminoalcanoilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcanoilo, alquilaminocarbonilaitiino, alcoxicarbonilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, arilalquilamido, arilalcanoilo, arilamido, arilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbamoilo, ariltiocarbamoilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxialcanoilo, ariloxialquilamino, ariloxialquilcarbamoilo, ariloxialquiltiocarbamoilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalcanoilo, ariloxicarbonilalquilamino, arilcxicarbonilalquilcarbamoilo, ariloxicarbonilalquiltiocarbamoilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalcanoilo, arilsulfonamido, ariltio, ariltioalquilo, ariltioalcanoilo, carboxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquilamido, ciano, cianoalquilo, cianoalquilamido, cianoalcanoilo, cicloalquilo, cicloalquilamido, cicloalcanoilo, cicloalquilamirio, cicloalquilaminocarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilalquilo, ciclcalquiloxicarbonilalquilamido, cicloalquiloxicarbonilalcanoilo , dialqµilaminocarbonilo , dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilairiido, dialquilaminoalcanoilo, diarilamino, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilamido, haloacanoilo, haloalquilamino, heteroarilamino, heteroarilamid ,. heterociclilalquilamido, _ _heteroarilaminQC_arbonilo , heteroariloxicarbonilalquilo , heteroariloxicarbonilalquilamido , heteroariloxicarbonilalcanoilo, heterociclilo, heterociclilamino, heterociclilamido, heterociclilalquilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalquilamino, heterociclilalquilamido, heteroarilalquilo, heteroarilalcanoilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilamido, heterociclilalquilaminocarbonilo , heterociclilalcoxicarbonilalquilo, heterociclilalcoxicarbonilalcanoilo , heterociclilalcoxicarbonilalquilamino, heterociclilalcoxicarbonilalquilamido, hidroxi , hidroxialquilo, hidroxialcanoilo, mercapto o nitro . Los significados preferidos posibles para R2 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, 1 , 1-dimetilpropilo, o fenilo . Si . R3-R7 son diferentes del hidrógeno, entonces significan preferentemente metilo u otro radical alquilo inferior. Otro subgrupo de los compuestos de acuerdo a la invención puede ser representado por la fórmula general en la cual R significa alquilo, alcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilaminoalcanoilo, alquilcarbamoilo, alcoxicarbonilalquilcarbamoilo, alcoxicarbonilalquiltiocarbamoilo, alquiltiocarbamoilo, aminoalcanoilo arilalcanoilo, arilcarbartioilo, alcoxialcanoilo, alquilsulfonilo, ariltiocarbamoilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalcanoilo, ariloxicarbonilalquilcarbamoilo, ariloxicarbonilalqiltiocarbamoilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalcanoilo, cicloalquilcarbamoilo, cicloalquiltiocarbamoilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilalquilo, cicloalquiloxicarbonilalcanoilo, cicloalquiloxicarbonilalquilcarbamoilo, cicloalquiloxicarbonilalquiltiocarbamoilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxicarbonilalquilo, heterociclilalcoxicarbonilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilalquilcarbamoilo, heterociclilalcoxicarbonilalquiltiocarbamoilo, heteroariloxicarbonilalquilo, heteroariloxicarbonilalquilcarbamoilo o heteroariloxicarbonilalquiltiocarbamoilo. 20 R' significa preferentemente metilo, etilo, propilo, hexilo, 2,2-dimetilpropionilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclohexiletilo, propinilo, etiloxicarboniletilo, bencilo, n-butiloxicarbonilo, tert- butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 3-metilbutirilo, pentanoilo, fenilacetilo, 2-propilpentanoilo, ciclopropancarbonilo, isobutirilo, but-3-enoilo, 2-metoxiacetilo, propan-2-sulfonilo, butan-1-sulfonilo, metansulfonilo, tert-butiloxicarbonilaminopropionilo o 4-dimetílaminobutirilo. Compuestos muy particularmente preferidos de la Fórmula I son rac-N- (4-metil-6-propil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (6-isopropil-4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4, 5-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; y rac-N- (6-tert-butil-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina. Otros compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I son rac-N- (4-metil-8-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-6-fenil-5,6, 7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N-[6- (1, 1-dimetil-propil) -4-metil-5, 6,7,8- tetrahidro-quinazolin-2-il) ]-guanidina; rac-N- (8-tert-butil-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4, 6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-_c?cX?Qct.apirimi.din-2-il) -guanidina; y rac-N- (8-secbutil-4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina. Compuestos de la Fórmula I los cuales son también preferidos son rac-N- (4, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (8-alil-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidiri- 2-il) -guanidina; rac-N- (8-ciclohex-l-enil-4-metil-5, 6,7,8- tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (6-isopropil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2- il) -guanidina; rac-N- (6-tert-butil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin- 2-il) -guanidina; rac-N~ (6-propil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2- il) -guanidina; rac-N- (6-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) - guanidina; y rac-N- (6-tert-butil-4-trif luorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina. Otros compuestos representativos de la Fórmula I son también ac_-N-[8-„.(2_rciano-etil) -4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il] -guanidina; éster tert-butilo del ácido rac-2 -guanidino- 4-metil-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidina-6-carboxílico; rac-?- (6-fenil-4-trif luorometil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-?- (6-isopropil-4-trifluorometil-5, 6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il]-guanidina; rac-?- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-il) -guanidina; rac-?- (6-fenil-5,6,7,8-tetraMdro-quinolin-2-il) -guanidina; rac-?- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinaxolin-2-il) -guanidina; rac-N- (6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinaxolin-2-il) -guanidina; rac-?- (7-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quir?axolin-2-il) -guanidina; rac-6,7,8-tetrahidro-benzo[l,2,4]triazin-3-il) -guanidina; rac-?- (7-f enil -5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo[l, 2, 4]- triazin-3-il) -guanidina; y rac-?- (6-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidro-benzo[l, 2 ,4]- triazin-3-il) -guanidina. El término "alquilo" , solo o en combinación describe un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico con 1-8 átomos de carbono. Ejemplos representativos, pero no limitantes, de alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo (o 2-metilpropilo) , ciclcipr-ppilmetilo, n-pentilo, i-pentilo, i-amilo, n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El radical alquilo puede portar uno o más substituyentes, los cuales son elegidos independientemente uno del otro de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminocarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, mercapto, nitro y similares, los cuales enlaces por medio de cualquier átomo de carbono del grupo alquilo. El término "alquilo inferior" solo o en combinación, describe grupos alquilo con 1-4 átomos de carbono. Ejemplos representativos, pero no limitantes, de alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, t-butilo y similares. El término "alquenilo" solo o en combinación, describe un radical hidrocarburo lineal o ramificado con 2-8 átomos de Carbono, en los cuales por lo menos un doble enlace carbono carbono (RaRbC=CRcRd) está presente. Ra-Ra describe substituyentes los cuales son elegidos independientemente uno del otro de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y similares. Ejemplos representativos, pero no limitantes, de alquenilo son etenilo, 2-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo_,_4rpentenilo_,__5.hexenil y similares,. El término "alquilendioxi" , solo o en combinación, describe un grupo -0(CH2)nO, en el cual n significa 1 ó 2, los átomos 0 que son enlazados a dos átomos C vecinos del esqueleto principal de la molécula. Ejemplos representativos, pero no limitantes, de alquilendioxi son metilendioxi, etilendioxi y similares. El término "alquinilo" , solo o en combinación, describe un radical hidrocarburo lineal o ramificado con 2-8 átomos de carbono, en el cual por lo menos está presente un triple enlace carbono-carbono (Ra-C=C-Rb) . Ra y R describen substituyentes los cuales son elegidos independientemente uno del otro de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y similares. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alquinilo son acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1- butinilo, 3-butinilo, 2-pentilo y similares. El término "alcoxi" solo o en combinación, describe un grupo alquilo, el cual está enlazado por medio de un puente de oxígeno al esqueleto principal. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alcoxi son metaxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término "alcoxialquilo" , solo o en combinación, describe un grupo alcoxi, el cual está enlazado por medio de un radical alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alcoxialquilo son t-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2^met_Qxietilo y jnetoximeülo ._ El término "alcoxicarbonilo" , solo o en combinación, describe un grupo alcoxi, el cual se enlaza por medio de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alcoxicarbonilo son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y similares. El término "alcoxicarbonilalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo alcoxicarbonilo, el cual se enlaza por medio de un radical alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alcoxicarbonilalquilo son metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilbutilo, 2-t-butoxicarboniletilo y similares . El término "alquilcarbonilo" , solo o en combinación, describe un grupo alquilo, el cual se enlaza por medio de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alquilcarbonilo son acetilo, 1-oxopropilo, 2, 2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo y similares. El término "alquilcarbonilalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo alquilcarbonilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alquilsufonilalquilo son metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo y similares. El termino "alquiltio" solo o en combinación, __des.c ibe „un_grupo__alquilo, el _cual s_e_ enlaza por medio de un grupo tio. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alquiltio son metilsulfanilo, etilsulfanilo, t- butilsulfañilo, hexilsulfañilo y similares. El término "alquiltioalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo alquiltio, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de alquiltioalquilo son metilsulfanilmetilo, 2- (etilsulfañil) etilo, y similares. El término "amino" , solo o en combinación, describe un grupo -NReRf, en el cual Re y Rf son elegidos independientemente uno del otro de hidrógeno, alguilo, arilo, arilalquilo, acilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbamoilo, ureido, formilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares . El término "aminoalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo amino, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de aminoalquilo son aminometilo, 2- (amino) etilo, bencil (metil) aminometilo, dimetilaminometilo y similares. El término "aminocarbonilo" , solo o en combinación, describe un grupo amino, el cual se enlaza por medio de un grupo carbonilo. Ej emplos representativos, pero no limitantes de aminocarbonilo son dimetilaminocarbonilo, bencil aminocarbonilo, etilaminocarbonilo y similares . El -término "aminocarbonilalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo aminocarbonilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo . Ejemplos representativos, pero no limitantes de aminocarbonilalquilo son 2-amino-2-oxoetilo, 2- (bencilamino) -2-oxoetilo, 2- (metilamino) -2 -oxoetilo, 4-amino-4-oxobutilo, 4- ( dimetilamino) -4 -oxobut i lo y similares . El término "arilo" , solo o en combinación, describe un grupo carbocíclico aromático el cual contiene por lo menos un anillo aromático, por ej emplo fenilo o bifenilo, o sistemas de anillos condensados en los cuales por lo menos un anillo es aromático, por ej emplo 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, y similares . El grupo arilo puede portar uno o más substituyentes, los cuales son elegidos independientemente uno del otro de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi , ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, aioaiquilo, heterocicl-ilo, -—hidroxi, -- hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares. El término "arilalquenilo" , solo o en combinación, describe un grupo arilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alquenilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de arilalquenilo son 2-feniletenilo, 3-fenilpropen-2-ilo, 2-naft-2-iletenilo y similares. El término "arilalcoxi", solo o en •combinación, describe un grupo arilo, e cual se enlaza por medio de un grupo alcoxi. Ejemplos representativos, pero no limitantes de arilalcoxi son 2-feniletoxi, 5-fenilpentiloxi, 3-naft-2- ilpropoxi y similares. El término "arilalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo arilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. El grupo arilo puede ser substituido o no substituido. Ejemplos representativos, pero no limitantes de arilalquilo son bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- naft-2-iletilo y similares. El término "ariloxi", solo o en combinación, describe un grupo arilo, el cual se enlaza por medio de un grupo oxi. El grupo arilo puede ser no substituido o substituido. Ejemplos representativos, pero no limitantes de ariloxi son fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3, 4-dimetoxifenoxi y similares. El término "carbamoilo", solo o en combinación, describe un grupo_ -C (0)NReRf . . . _ . El término "tiocarbamoilo" , solo o en combinación, descrube un grupo -C(S)NReFf. El término "carbonilo" , solo o en combinación, describe un grupo -C (0) . El término "carboxi" , solo o en combinación, describe un grupo -C02H. El grupo "carboxialquilo" , solo o en combinación, describe un grupo carboxi, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de carboxialquilo son carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y similares. El término "ciano" , solo o en combinación, describe un grupo C=N. El término "cianoalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo ciano, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de cianoalquilo son cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo y similares. El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, describe un radical hidrocarburo oíclico saturado con 3-15 átomos de carbono, los cuales puede portar uno o mas substituyentes. Los substituyentes son elegidos independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares. Ejemplos representativos, pero no limitantes de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y cicloctilo. En radicales cicloalquilo policíclicos uno de los anillos fusionados puede ser aromático, tal como por ejemplo 1- indanilo, 2-indanilo, tetrahidronaftilo y similares. Los términos "cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" describen radicales hidrocarburo cíclicos, los cuales contienen por lo menos un doble o triple enlace carbono- carbono. Como los radicales cicloalquilo, estos radicales pueden portar uno o más substituyentes .

El término "formilo" , solo o en combinación, describe un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo formilo, el cual se enlaza por medio de un __ . grupo alquilo.. _Ejemplos_representativos, pero no limitant-es de formilalquilo son formilmetilo, 2-formiletilo, y similares. Los términos "halo" o "halógeno" , solos o en combinación, describen flúor, bromo, cloro o yodo. El término "haloalquilo" , solo o en combinación, describe un grupo alquilo, en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno. Ejemplos representativos, no limitantes de haloalquilo son clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, 5 pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y similares. El término "haloalcoxi" , solo o en combinación, describe un grupo alcoxi, en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno. Ejemplos representativos, pero no limitantes de haloalcoxi son 0 clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y similares. El término "heterociclilo" , solo o en combinación, describe un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico con hasta 15 átomos de anillo, el cual contiene 5 por lo menos un heteroátomo elegido independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, los anillos que son capaces de ser saturados, parcialmente insaturados o insaturados o aromáticos. Ejemplos representativos, pero no limitantes de heterociclilo son furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, _ morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1, 1-dioxotiomorfolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo y similares. Los radicales heterocíclicos pueden portar uno o más substituyentes, estos son elegidos independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxi, alquilendixi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro y similares. _5. ..___- El _téxmino_X.he£_ero.arilo_'X^_solo__o n combinación, es un caso especial de heterociclilo y describe un sistema de anillo monocíclicos, bicíclicos o policíclico, en el cual el o por lo menos un anillo es heteroaromático. El término "heterociclilalquenilo" , solo o en combinación, describe un grupo heterociclilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alquenilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de heterociclilalquenilo son 2-piridil-3-iletenilo, 3-quinolin-3-ilpropen-2-ilo, 5- pirid^4-ilpentilen-4-ilo y similares. 15 El término "heterociclilalcoxi" , solo o en combinación, describe un grupo heterociclilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alcoxi. Ejemplos representativos, pero no limitantes de heterociclilalcoxi son 2-pirid-3-iletoxi, 3-quinolin-3-ilpropoxi, 5-pirid-4- 20 ilpentiloxi y similares. El término "heterociclilalquilo", solo o en combinación, describe un grupo heterociclilo, el cual se enlaza por medio de un grupo alquilo. Ejemplos representativos, pero no limitantes de heterociclilalquilo son 2-pirid-3-ilmetilo, 2-pirimidin- 2-ilpropilo y similares. aceptables farmacéuticamente de compuestos ácidos de la Fórmula I con bases , como esteres aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o carboxi de la Fórmula I y como hidratos o solvatos de. . _. . los mismos . El . „ término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a sales las cuales no reducen el efecto biológico y propiedades de las bases libres y el cual no es indeseable biológicamente o de otra forma . Las sales de adición de ácido son formadas a partir de las bases libres usando ácidos inorgánicos , tales como ácido clorhídrico , ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o usando ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Si ciertos compuestos de la Fórmula I son preparados por la cicloadición de bisguanidina carbonato descrita posteriormente ellos pueden formarse como carbonatos . Los compuestos de la Fórmula I los cuales contienen grupos ácido pueden formar sales con bases inorgánicas o con bases orgánicas . Sales preferidas con bases inorgánicas son, pero no exclusivamente , sodio, potasio, litio, amonio, calcio, sales de magnesio y similares . Sales preferidas con bases orgánicas son, pero no exclusivamente, sales con aminas primarias, secundarias, y terciarias, opcionalmente substituidas las cuales incluyen todas las aminas que se encuentran en forma natural substituidas, con aminas cíclicas y con resinas de intercambio de iones básicas, tales como resinas isopropilamina, trimetilamina, dietilamin, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina, y similares. Los compuestos de la Fórmula I los cuales contienen un grupo ácido pueden también estar presentes como zwiteriones . La invención también comprender esteres aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o carboxi de la Fórmula I . "esteres aceptables farmacéuticamente" significa ' que en compuestos de la Fórmula I que corresponde a grupos funcionales son derivados a grupos esteres en tal forma que son transformados de nuevo a su forma activa otra vez in vivo. Por otra parte grupos COOH pueden ser esterificados. Ejemplos de esteres adecuados de este tipo son alquilo y aralquilésteres. Esteres preferidos de este tipo son metilo, etilo, propilo, butilo y bencilésteres y (R/S) -1- [ (isopropoxicarboni1) oxi]eti1 esteres. Esteres etilo y los butilésteres isoméricos son particularmente preferidos. Por otra parte los grupos OH pueden ser esterificados. Ejemplos de tales compuestos contienen grupos esteres aceptables fisiológicamente y lábiles metabólicamente, tales como éster metoximetilo, éster metiltiometilo, ésters pivaloiloximetilo y grupos esteres similares. Los compuestos de la Fórmula I son examinados en la siguiente prueba.^para_su .afinidad a los receptores de NPFF. Las células de Hámster adecuadas para estudios de enlace de receptor de neuropéptido FF (células de ovario de Hmáster Chino, CHOSP10) las cuales en cada caso producen el receptor NPFF1 o NPFF2 , se multiplican en condiciones de cultivo celular estándar. El medio de cultivo celular se succiona y 5 ml de un amortiguador A (5 mM Tris pH=7.4, MgCl2 1 mM) se agrega por caja Petri de 17 cm. Se toman por raspado las células de la placa de cultivo celular y se transfieren a un vaso Falcon de 50 mml . Las células se centrifugan entonces por 5 minutos en 450 g, se vuelven a suspender en amortiguador A una vez otra vez y se mezclan por 30 segundos en un Vortex Polytron. Después de la centrifugación en 30,000 por 20 minutos se descarga el sobrenadante y se toma el granulo de la membrana hasta 500 µl de amortiguador C (Tris 75 M pH=7.4, ,gCl225 rrM, sacarosa 250 pM, PMSF 0.1 pM, fenantrolina 0.1 trM) . Se divide entonces la mezcla de membrana-amortiguador en alícuotas y se congela en profundidad. El contenido de proteína de una alícuota se determina por el método Lowry. Se realiza la prueba de enlace en un volumen final de 250 µl . Se mezcla la mezcla de amortiguador membrana 100 µl que corresponde a 35 µg de contenido de proteína con 95 µl de amortiguador de enlace (50 mM Tris pH 7 .4 , NaCl 60 mM, BSA libre de proteasa al 0 . 1% , NaN3 al 0 . 01%) . Después de la adición de 5 µl de una concentración de substancia de prueba por punto,„de^medici.j5_n__en...ca.da caso, se agregan 0 . 1 nM 1 5i- Tyrl-NPFF (NEN, Nex381) por punto de medición en 50 µl . Después de 90 minutos de incubación en temperatura ambiente se succionan las muestras a través de un filtro FG/C (Millipore (MAHFC1H60) ) y se lava el filtro con amortiguador de enlace enfriado en hielo con 3 veces 300 µl (Packard Filtermate) . Después de la adición de 55 µl Microscint 40 (Packard 6013641) de fluido de escintilación se cuantifican los puntos de medición en el contador gama (Packard, Top Count NXT) . Se' determina el enlace no específico en la presencia de 1 µl de neuropéptido EF no marcado. Se define el enlace específico como la diferencia entre el enlace total y no específico. Se definen los valores IC50 co o aquella concentración del antagonista el cual desplaza 5% del neuropéptido FF marcado con I125. Esta concentración se determina por análisis de regresión lineal después de la transformación logit/log de los valores de enlace . Los compuestos preferidos de acuerdo a la invención muestran, en el estudio de enlace del receptor descrito anteriormente, valores IC50 abaj o de 1000 nM, compuestos particularmente preferidos muestran valores IC50 abaj o de 100 nM, unos muy particularmente preferidos , abajo de 10 nM.

Los resultados de los compuestos representativos de la Fórmula I estudiados en la prueba biológica descrita anteriormente son resumidos en la Tabla 1 posterior. Tabla: enlace de receptor NPFFl Como se menciona al principio, los compuestos de acuerdo a la invención, debido a su capacidad para bloquear los receptores de neuropéptido FF, son valiosos en el tratamiento del dolor, hipersensibilidad al doLor _ Xhip_e_ralcj.esia) y dolor crónico, agudo, de larga duración o temporal, el dolor puede ser de origen operativo, traumático, o patológico. Todos los anteriores complementan los métodos de tratamiento actuales para dolor crónico con la ventaja de prevenir o curar tolerancia y/o dependencia a opioides indeseable. Las substancias de acuerdo a la invención son también adecuadas para el tratamiento de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias a alcohol, piscotrópicos y nicotina y para la prevención o eliminación de estas dependencias. Los compuestos pueden adicionalmente ser usados para la regulación de secreción de insulina, ingesta de alimentos, funcionales de la memoria, presión sanguínea, y de equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de incontinencia . Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser transformados en formas de dosis galénicas adecuadas usando métodos los cuales son generalmente conocidos y familiares para cada persona experta en la técnica. Tales formas de dosis son por ejemplo tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas, soluciones de inyección etc. Excipientes y adyuvantes adecuados para la preparación de tales formas de dosis galénicas son __también generalmente conocidos y familiares para cada persona experta en la técnica. Además para uno o más de los compuestos de acuerdo a la invención estas formas de dosis pueden también contener compuestos farmacológicamente activos adicionales. La dosis de los compuestos de acuerdo a la invención o de las formas de dosis que los contienen es para ser acoplado por el médico, que atiende a las necesidades respectivas del paciente. En general una dosis diaria de 0.1-20 mg, preferentemente 0.5-5 mg de un compuesto de acuerdo a la invención por kg de peso corporal del paciente debe ser apropiada. Los derivados de guanidina de la Fórmula general I de acuerdo a la invención, y los productos de partida e intermediarios correspondientes, pueden ser preparados usando métodos conocidos en síntesis orgánica y aislados y purificados usando técnicas conocidas tales como precipitación, cromatografía, cristalinización, HPLC de fase inversa preparativa, etc. Mezclas estereoisoméricas las cuales pueden ser obtenidas, tales como mezclas racémicas, pueden ser separadas por métodos generalmente de costumbre, preferentemente por cromatografía de fase quiral. En general, los compuestos que contienen el grupo de guanidina. bicíclica Xa__Fórmula I pue.den ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de reacción 1 Esquema de Reacción 1 NXNH2 H X: Olí, NH2 Un compuesto de la Fórmula 1, en el cual los átomos de nitrógeno los cuales pueden estar presentes en Q es/son protegidos, o substituidos correspondientemente con un agente de liberación del radical R", es activado en la posición a para formar el grupo carbonilo con una función W de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo acilados, formilados, alquilados, aminoalquilados, halogenados, u oxidados, en donde el compuesto obtenido de la Fórmula 2 se somete a una ciclocondensación con un reactivo que contiene el nitrógeno, tal como una bis-guanidina de la Fórmula 3, semicarbazida, aminoguanidina, guanidina, glicinamida, piridinilacetamida o hidroxilamina, opcionalmente el compuesto obtenido de la Fórmula 4 es convertido, usando métodos conocidos, en el compuesto objetivo de la Fórmula I, opcionalmente el grupo protector ubicado en el átomo de nitrógeno el cual puede estar presente es/son separados del compuesto obtenido, opcionalmente este/estos átomos de nitrógeno es/son substituidos correspondientemente con un agente que libera un radical R' y opcionalmente un compuesto básico obtenido es convertido en una sal aceptable farmacéuticamente con un ácido, o un compuesto básico obtenido, que contiene un grupo ácido, en una sal aceptable farmacéuticamente con una base, o un compuesto que contiene el grupo hidroxi o carboxi obtenido en un éster aceptable farmacéuticamente y opcionalmente el producto obtenido es convertido en un hidrato o solvato. De esta forma los derivados de pirimidina bicíclicos de la Fórmula IV, los cuales representan un sub- grupo de los compuestos de la Formula I, pueden ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción 2; Esquema de Reacción 2 R,:H,CH3,CP3 L as cicloalcanonas de la Fórmula I pueden ser aciladas por métodos conocidos en la posición a para formar el grupo carbonilo (J. Med. Chem. 1989, 32(2), 351-357) o formiladas (por ejemplo J. Org. Chem. 2000, 6, 7145-7150) . La siguiente ciclocondensación de compuestos 1,3-dioxo (5) con bis- guanidina (3) toma lugar en una forma conocida y lleva a los derivados de 2-guanidina deseados de la Fórmula IV (Org. Lett. 2001, 3(24), 3887-3889). Generalmente, los compuestos heterocíclicos oxo de la Fórmula 1 pueden también ser convertidos análogamente a los compuestos objetivo correspondientes de la Fórmula IV. Hay que tener en mente que un grupo -NH- presente en Q del producto de partida es para ser proporcionado con un grupo protector común. Los derivados de piridina bicíclicos de la Fórmula V, los cuales pueden también representar un sub-grupo de los compuestos de la Fórmula I representada, pueden ser preparados de acuerdo al siguiente Esquema de reacción 3.

Esquema de Reacción 3 NH2CN. HX EtOII, reflujo V X:N03*, CT El compuesto de la Fórmula 9 puede ser obtenido iniciando de cetona cíclica de la Fórmula 1 en varias síntesis multietapa A (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984, 1173), B (Chem. Ber. 1957, 9-0, .71-1--20) , o C - ( — Oxg. Chem. 1993, 58._(4 ) , -.887 -„. 891) . Este puede ser transformado por ejemplo usando cianamida (NH2CN) , en la presencia de un ácido tal como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido nítrico, en la guanidinopiridina deseada de la Formula V. Los derivados de pirazina bicíclicos de la Fórmula VI, los cuales representan otro subgrupo de compuestos de la Fórmula I, pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de Reacción 4 de reacción de acuerdo a métodos conocidos. Esquema de Reacción 4 18 VI Se convierten las cetonas cíclicas de la Fórmula I en las dicetonas correspondientes de la Fórmula 15, las cuales son reaccionadas subsecuentemente con glicinamida de la Fórmula 16 en la presencia de una base adecuada (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 3,505,327; 7 de Abril de 1970). Los compuestos obtenidos de esta forma de la Fórmula 17 son convertidos con un agente de halogenación adecuado en el derivado de halógeno correspondiente, preferentemente en el compuesto de cloro de la Fórmula 18 (Heterocycles 1989, 28(2), 783-789) . La substitución con guanidina en la presencia de una base adecuada produce el producto final deseado de la Fórmula VI . Los derivados de triazina bicílicos de la Fórmula VII, los cuales representan otro sub-grupo de los compuestos de la Fórmula I, pueden también ser preparados iniciando de dicetona cíclicas de la Fórmula 15 de acuerdo al siguiente Esquema de reacción 5.

Esquema de Reacción 5 Vil X: N03\ Cr Se convierte la dicetona de la Fórmula 15, de acuerdo a métodos conocidos, por reacción con semicarbazida en monosemicarbazona de la Fórmula 19, la cual después de la ciclización en la presencia de una base adecuada produce la hidroxitriazina correspondiente de la Fórmula 20. La halogenación, preferentemente clorinación, con un agente de halogenación adecuado produce el compuesto halogenado de la Fórmula 21, el cual se convierte usando guanidina y una base adecuada para formar la guanidinotriazina deseada de la Fórmula VII.

Alternativamente, la dicetona cíclica 15 puede ser convertida usando aminoguanidina en un derivado de 2-amino- triazina de la Fórmula 22, lo cual entonces produce el producto final deseado VII por medio de métodos de __gj?anilación _conocidos, _ preferentemente__. por reacción con cianamida. Un derivado de 2-amino-triazina de la Fórmula 22 puede también ser obtenida por convertir un compuesto halo de la Fórmula 21 con amida de potasio o amoniaco. La preparación de compuestos de la Fórmula III de acuerdo a la invención ocurre preferentemente de acuerdo al siguiente Esquema de reacción 6. Esquema de Reacción 6 Partiendo de la azacetona cíclica de la Fórmula 23 los radicales R" definidos al principio son convertidos, bajo condiciones conocidas usando los reactivos de liberación de R' correspondientes respectivos, tales como por ejemplo haluros de alquilo, haluros o anhídridos de ácido carboxílico, o también ácidos carboxílicos en la presencia de reactivos de copulación y con una base como reactivo auxiliar, con cloroformiatos, haluros de sulfonilo, 5 isocianatos, isotiocianatos, y similares, al compuesto correspondiente de la Fórmula 24, el cual es entonces convertido bajo las condiciones especificadas en los Esquemas de reacción 2-5 en el compuesto objetivo de la Fórmula III. Las azacetonas cíclicas de la Fórmula 23 las cuales son requeridas como productos de partida pueden ser preparadas de acuerdo a métodos conocidos a partir de la literatura (Yokoo et al., Bull. Chem. Soc. Japa 1959 29, 631,; Griss et al., DE 2206385, publicada el 10 de Febrero de 1972) . Típicamente la síntesis tanto de los derivados de guanidina de la Fórmula general I de acuerdo a la invención y de los productos intermediarios correspondientes se realiza en solución usando un solvente orgánico. La introducción y remoción de grupos protectores toma lugar con métodos típicos conocidos para una persona experta en la técnica (T. . Greene & p.g. . Wuts in Protective Groups in Organic Síntesis, Tirad Edition, John Wiley & Sons, 1999) . Solventes orgánicos adecuados son aquellos los cuales se comportan en forma inerte bajo las condiciones de reacción elegidas. Estos son preferentemente éteres, tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o glicoldimetiléter; o alcoholes, tales como por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanól, isobutanol, o tert-butanol; o hidrocarburos; tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno; o también acetato de etilo, piridina, dimetilsulf óxido, dimetilformamida, hexametilf osf ora ida , acetonitrilo, aceton _o. nitrometano .

Pueden ser usadas también mezclas de los solventes mencionados . Las bases las cuales pueden ser usadas para los procesos descritos , son generalmente bases inorgánicas u orgánicas. Son preferidos hidróxidos alcalinos, por ejemplo hidroxido de sodio o potasio, hidróxidos de metal alcalino terreo, por ejemplo hidróxido de bario, carbonatos alcalinos tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, carbonatos de metal alcalino terreo, tales como carbonato de calcio, o alcóxidos de metal alcalino o alcalino terreo tal como métoxido de sodio o potasio, etóxido de sodio o potasio o tert-butóxido de potasio, u aminas orgánicas, por ej emplo trialquil- (C_-Cg) - aminas, tales como trietilamina, o aminas heterocíclicas, tales como 1 , -diazabiciclo[2 , 2 , 2]octano (DABCO por sus siglas en inglés) , 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU por sus siglas en inglés) , piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilpiperidina, o N-metilmorfolina . Es también posible usar metales alcalinos, tales como sodio, o sus hidruros, tales como hidruro de sodio . Las bases mencionadas pueden, donde sea necesario, ser usadas como un auxiliar de enlace de ácido .

Reactivos deshidratantes, por ejepplo carbodiimidas, tales como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o N- (3-dimetilaminoprOpil) -N -etilcarbodiimida-clorhidrato, o compuestos carbonilo, tales como carbonildiimidazol, o compuestos 1,2-oxazolio, tales co o 2-etil-5-fenil-isoxazolio-3-sulfonato, p también anhídrido de ácido propanfosfónico o cloroformiato de isobutilo o benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino) f osfonio-hexafluorofosfato (BOP) o difenilfosforamidato o cloruro de metansulfonilo, pueden servir como reactivos de copulación, si es necesario en la presencia de bases , tales como trietilamina o N-etilmorfolina, o N-metilpiperidina o diisopropiletilamina . Los ej emplos posteriores sirven para explicar la presente invención, pero no en forma limitante . Ej emplo 1 Carbonato de N- (4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina Se introduce 2-acetilciclohexanona (500 µmoles, Aldrich) junto con bis-guanidina 3 (1 mmoles) y carbonato de potasio (2.5 mmoles) en EtOH (2 ml) y se convierte a) en un horno de microondas (10 minutos, 120°C) o b) en 80°C durante la noche . Cuando se completa la reacción se mezcla la mezcla de reacción con agua, hasta que se ha disuelto todo el carbonato, y se filtra el producto el cual precipita durante la noche. TR 1.39; MS (pos. Ion) m/z 206.37 [M+H]+.

Carbonato de bis-guanidina 3 (reactivo para el Ejemplo 1) Se calienta una mezcla de diciandiamida (476 mmoles) , cloruro de amonio (12 moles) y fenol (120 gramos) por_ 6 __h ras. a_...1.20-140°C, Para procesamiento...se..introduce la mezcla de reacción en agua (500 ml) y con el fin de remover el fenol se extrae varias veces con dietil éter. Se precipita el producto por adición de solución de carbonato de potasio saturado y se filtra. Después de la recristalización a partir de metanol se obtiene 3 en la forma de sal de carbonato como un sólido incoloro. (Org. Lett. 2001, 3(24), 3887-3889). Análogamente a la preparación del Ejemplo 1, los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 2 a 26 en la Tabla 2 son preparados iniciando a partir de las a-acilcétonas cíclicas correspondientes. En casos donde el producto no cristaliza, se lleva a cabo una purificación cromatográfica en gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo/acetona/agua/ácido acético 16:2:1:1) y se aisla correspondientemente el producto como acetato. Tanto los carbonatos y los acetatos pueden ser convertidos, por disolución en HCL metanólico y remoción subsecuente del solvente en vacío, en las sales de HCl correspondientes. La Tabla 2 muestra, para los productos de acuerdo a los Ejemplos 1-26, las fórmulas estructurales (incluyendo los ácidos a partir de los cuales se derivan los aniones de las sales obtenidas) , los nombres de las bases correspondientes y sus fórmulas empíricas y pesos moleculares y los productos de partida usados para la preparación así como también datos físicos . Todos los productos son mezclas racémicas . Las a-acilcetonas cíclicas usadas son comercialmente disponibles o son producidas por acilación a partir de la cicloalcanona correspondiente de acuerdo a métodos conocidos a partir de la literatura (J. Med. Chem. 1989 , 32 (2 ) , 351-357; J. Org. Chem. 2000. , 65 (21) , 7145-7150; J. Med. Chem. 1971, 14 (10) , 997-998) . Se describen ejepplos de métodos posteriormente para las varias clases de compuestos . Rac-2 -acetil-4 -fenil-ciclohexanona (producto de partida para el Ej emplo 3 ) Se agrega en gotas una solución de 4-fenilciclohexanona (10 trinóles, Lancaster) en benceno (5 ml) a una suspensión de NaH (20 timóles) en acetato de etilo absoluto (20 inmoles) y se agita la mezcla de reacción después de emisión completa del gas por 3 horas en 40°C. Después se mezcla con agua, se extrae la mezcla de reacción tres veces con éter, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se seca en sulfato de sodio y se remueve el solvente en vacío . Después de la purificación en cromatografía de columna en gel de sílice con hexano/EtOAc 15 :1 se obtiene un producto limpio. Tr 2.14; MS (pos. Ion. ) m/z 217.26 [M+H]+. (J. Med . Chem. 1989 , 32 (2 ) , 351-357) . Los productos de partida para los Ej emplos 4 -18 en la Tabla 2 son también producidos en una forma similar y convertidos sin purificación cromatográfica como productos sin purificación de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 1. Éster tert-butilo del ácido rac-3-acetil-4-oxo-piperidina- 1-carboxílico (producto de partida para el Ejepplo 19) —5. Se . agreg.a_.juna._solución __de. éster_ tert -butilo del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxílico (2 . 5 mmoles) en THF absoluto (1 ml) en -78 °C a una solución preparada recientemente de LDA (2 . 76 mmoles) en THF absoluto (2 ml) y se agita en esta temperatura por 2 horas . Entonces se agrega en gota el acetilimidazol (2 . 76 mmoles) disuelto en THF (1 . 5 ml) y se agita la mezcla de reacción durante la noche, con calentamiento a temperatura ambiente. La adición de solución de cloruro de amonio saturado es seguida por extracción tres veces con éter, se lavan las fases orgánicas contornadas con agua y la solución de cloruro de sodio saturado, se seca en sulfato de sodio y se remueve el solvente in vacío. Después de purificación en cromatografía de columna en gel de sílice con hexano/EtOAc 5 :1 se obtiene el producto como un aceite amarillo. TR 2.09; Ms (neg. Ion. ) m/z 240 .41 [M+H] . (J. Med. Chem. 1989 , 32 (2 ) , 351-357) . 20 La conversión al derivado de guanidina toma lugar en la misma forma como se describe para el Ej emplo 1 . Rae- 5 -isopropil- 2 -oxo-ciclohexancarbaldehí do (producto de partida para el Ej emplo 20) Se agrega en gotas una solución de formiato de etilo (6 mmoles) en dietil éter (2 ml) a una suspensión de metóxido de sodio (6 mmoles) y 4-isopropilciclohexanona (3 mmoles) en dietil éter absoluto (3 ml) y después de la emisión completa del gas se agita la mezcla de reacción durante la noche en temperatura ambiente. Se filtra el sólido _5 - formado.,., se, lava .con . dietil_éter y .se seca en alto vacío. Se obtiene el producto como un sólido ligeramente amarillo. Tr 2.26; MS (pos. Ion.) m/z 169.32 [M+H]+. (J. Org. Chem. 2000, 65 (21) , 7145-7150) . Los productos de partida para los Ejemplos 21-23 en la Tabla 2 son también preparados en una forma similar y se convierten de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 1. Rac-4-tert-butil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroacetil) ciciohexanona (producto de partida para el Ejemplo 24) Se agrega en gotas una solución de trifluoroacetato de etilo (6 mmoles) en dietil éter (2 ml) a una suspensión de metóxido de sodio (6 mmoles) y 4-tert-butil-ciclohexanona (3 mmoles) en dietil éter absoluto (3 ml) y después de la emisión completa del gas se agita la mezcla de reacción durante la noche en temperatura ambiente . Después de ser mezclada con agua, se extrae la mezcla de reacción tres veces con éter, se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de sodio y se remueve el solvente en vacío. El aceite amarillo de esta forma obtenido es convertido como un producto sin purificar sin purificación adicional de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 1 con carbonato de bis-guanidina. (J. Med. Chem. 1971, 14(10), 997-998) . Los productos de partida para los Ejemplos 25 y 26 en la Tabla 2 son preparados en una forma similar y convertidos ...co o prpduc_qs__ sin __ purificar sin purificación crsmatográfica de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 1. Métodos Analíticos Se analizan los coppuestos producidos usando HPLC de fase inversa (Tieppo de retención tR) en un Waters Alliance LC, equipado con un espectrómetro de masa MassLynx-NT en una columna GROM-SIL 120 ODS-4 HE HPLC (tamaño de partícula 3 µm, longitud de columna 30 mm, diámetro 2 mm) con un gradiente lineal con agua/ 0.06% de ácido fórmico (A) y acetonitrilo/ácido fórmico 0.06% (B) de 5% a 95% de B en 3 minutos con una velocidad de flujo de 0.3 ml/minuto. Tabla 2: Datos Analíticos de los productos de los Ejemplos 1- 26 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivados de guanidina caracterizados porque tienen la fórmula general : en donde : A representa CH o N; B representa N o un átomo de C substituido con Ri; Q representa una cadena de 3-6 átomos d carbono opcionalmente substituidos, uno o más de los cuales puede ser reemplazado por -N(R')-, -O- o -S(0)m, en el caso de muchos de tales átomos o grupos estos que son capaces de ser idénticos o diferentes; Ri, R' representan hidrógeno o un substituyente; y m representa 0, 1 ó 2; sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de compuestos básicos de la fórmula I, sales aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo ácido de la fórmula I con bases, esteres aceptables farmacéuticamente de compuestos que contienen el grupo hidroxi o carboxi de la fórmula I así como también hidratos o solvatos de los mismos.
2. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Q junto con un anillo de pirimidina forma un esqueleto quinazolina, ciclopentapirimidina, cicloheptapirimidina, piridopirimidina, piranopirimidina, tiopiranopirimidina, pirimidoazepina o ciclooctapirimidina, el cual contiene solamente los tres dobles enlaces del componente de pirimidina.
3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Q junto con un anillo de piridina forma un esqueleto de piridina, quinolina, cicloheptapiridina, ciclooctapiridina, pirrolpiridina, naftiridina, piridoazepina, furopiridina, piranopiridina, tienopiridina o tiopiranopiridina, el cual contiene solamente los tres dobles enlaces del componente de piridina.
4. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Q junto con un anillo de pirazina puede adicionalmente formar un esqueleto de ciclopentapirazina, pirrolpirazina, furopirazina, tienopirazina, quinoxalina, piridopirazina, piranopirazina, tiadiazanaftaleno, cicloheptapirazina, triazabenzociclohepteno, oxadiazabenzociclohepteno, o tiadiazabenzociclohepteno, el cual contiene solamente tres dobles enlaces del componente de pirazina.
5. 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Q junto con un anillo de triazina forma adicionalmente un esqueleto de dihidrociclopentatriazina, tetrahidrobenzotriazina, tetrahidrocicloheptatriazina, dihidropirroltriazina o tetrahidropiridotriazina, el cual contiene solamente los tres dobles enlaces del componente de triazina.
6. 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque Q junto con un anillo de pirimidina forma un esqueleto de 6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina, 5,6,7, 8-tetrahidro-quinazolina, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-cicloheptapirimidina, 5,6,7,8,9, 10-hexahidro-ciclooctapirimidina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolpirimidina o 5, 6, 7, 8-tetrahidropiridopirimidina.
7. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque Q junto con un anillo de piridina forma un esqueleto de 6, 7-dihidro-5H-[l]piridina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridina, 5,6,7, 8, 9, 10-hexahidro- cicloocta[b]piridina, dihidropirrolpiridina, dihidrofuropiridina, dihidrotienopiridina o 1,2,3,4- tetrahidronaftiridina
8. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque Q junto con un anillo de pirazina forma un esqueleto de 6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirazina, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinoxalina, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-cicloheptapirazina, 5,6,7,8,9, 10-hexahidro-ciclooctapirazina, 6, 7-dihidro-5H-pirrolpirazina, o 5,6,7,8-tetrahidropiridopirazina.
9. 9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque Q junto con un anillo de triazina forma un esqueleto de 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[l,2,4]triazina, 5,6,7, 8-tetrahidro-benzo[l, 2 , 4]triazina, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta[l,2,4]triazina, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro-l, 2, 4-triazabenzocicloocteno, 6, 7-dihidro-5H-pirrol[3 , 4 , e][l,2 , 4]triazina, 5,6,7,8-hexahidro-pirido[4, 3-e][l,2, 4]triazina o 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[3 ,4-e][l, 2 , 4]triazina.
10. 10. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-3, 6 y 7, caracterizados porque B es un átomo C substituido con Rx.
11. 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, haloalquilo, alquilamino, cicloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi o alquiltio.
12. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque Rx representa metilo, etilo, trifluorometilo, metilamino, etilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilsulfañilo o etilsulfañilo.
13. 13. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-12, caracterizados porque en Q - uno de los átomos _de C porta uno o dos substituyentes idénticos o diferentes; o varios de los átomos de C porta cada uno, uno o dos substituyentes idénticos o diferentes.
14. 14. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque tienen la fórmula general en el cual R2-R7 significa hidrógeno, alquilo, alcanoilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcanoilo, alcoxialquilcarbamoilo, alcoxialquiltiocarbamoilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcanoilo, alquilamido, alquilaminocarbonilo, alquilarilamino, alquilcarbamoilo, alquiltiocarbamoilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquilsulfonamido, alquiltioalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminoalcanoilo, aminoacilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilaminoalcanoilo, apiinocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcanoilo, alquilapdnccarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilo, arilalquenilo, arilalquiloxi, arilalquilo, , arilalquilamido, arilalcanoilo, arilamido, arilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbamoilo, ariltiocarbamoilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariloxialcanoilo, ariloxialquilamino, arilaxialquilcarbamoilo, ariloxialquiltiocarbamoilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalcanoilo, ariloxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilalquilcarbamoilo, ariloxicarbonilalquiltiocarbap ilo, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalcanoilo, arilsulfonamido, ariltio, ariltioalquilo, ariltioalcanoilo, carboxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquilamido, ciano, cianoalquilo, cianoalquilamido, cianoalcanoilo, cicloalquilo, cicloalquilamido, cicloalcanoilo, cicloalquilamino, cicloalquilapiinocarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilalquilo, cicloalquiloxi-carbonilalquilamido, cicloalquiloxicarbonilalcanoilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilamido, dialquilaminoalcanoilo, diarilamino, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquilamido, haloalcanoilo, haloalquilamino, heteroarilamino, heteroarilamido, heterociclilalquilamido, heteroarilaminocarbonilo, heteroariloxicarbonilalquilo, heteroariloxicarbonilalquilamido, heteroariloxicarbonilalcanoilo, heterociclilo, heterociclilamino, heterociclilamido, heterociclilalqµilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalquilamino, heterociclilalquilamido, heteroarilalquilo, heteroarilalcanoilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquilamido, heterocicilalquilaminocarbonilo, heterociclilalcoxicarbonilalquilo, heterociclilalcoxicarbonilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilalquilamino, heterociclilalcoxicarbonilalquilamido, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialcanoilo, mercapto o nitro
15. 15. Los coppuestos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, 1,1-dimetilpropilo o fenilo.
16. 16. Los coppuestos de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizados porque R3-R7, si son diferentes de hidrógeno, entonces ellos significan metilo u otro radical alquilo inferior.
17. 17. Los coppuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque tienen la fórmula general en la cual R significa alquilo, alcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, alcc^carbonilaminoalcanoilo, alquilcarbamoilo, alccxicarbonilalquilcarbamoilo, alcoxicarbonilalquiltiocarbamoilo, alquil tiocarbamoilo, aminoalcanoilo mono o di substituido, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcanoilo, arilcarbamoilo, alcoxialcanoilo, alquilsulfonilo, ariltiocarbamoilo, ariloxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalcanoilo , ariloxicarbonilalquilcarbamoilo , ariloxicarbonilalq iltiocarbamoilo, arilsulf onilo, cicloalquilo, cicloalcanoilo , cicloalquilcarbamoilo , cicloalquiltiocarbamoilo , cicloalquilcarbonilo , cicloalquiloxicarbonilalquilo, cicloalquiloxicarbonilalcanoilo , cicloalquiloxicarbonilalquilcarbamoilo, cicloalquiloxicarbonilalquilt iocarbamoilo , heteroarilalquilo , heterociclilalquilo, heterociclilalcoxicarbonilalquilo, heterociclilalcoxicarbonilalcanoilo , heterociclilalcoxicarbonilalquilcarbamoilo, heterociclilalcoxicarbonilalquiltiocarbamoilo, heteroariloxicarbonilalquilo, heteroariloxicarbonilalquilcarbamoilo o heteroariloxicarbonilalquiltiocarbamoilo .
18. 18. Los coppuestos de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque R" significa metilo, etilo, propilo, hexilo, 2 , 2 -dimetilpropionilo, ciclopropilmetilo, 2- ciclohexiletilo, propinilo, etiloxicarboniletilo, bencilo, n- butiloxicarbonilo, tert -butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 3 -metilbutirilo, pentanoilo, fenilacetilo, 2-propilpentanoilo, ciclopropancarbonilo, isobutirilo, but-3-enoilo, 2-metoxiacetilo, propan-2- sulfonilo, butan-1-sulfonilo, metansulfonilo, tert- butiloxicarbonilaminopropionilo o 4-dimetilaminobutirilo .
19. 19. rac-N- (4-metil-6-propil-5, 6,7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (6-isopropil-4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; —5 r c=N_(-4^mati1 -5_, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) - guanidina; rac-N- (4, 5-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2- il) -guanidina; y rac-N- (6-tert-butil-4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- 10 quinazolin-2-il) -guanidina.
20. 20. rac-N- (4-metil-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-6-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; 15 rac-N-[6- (1, 1-dimetil-propil) -4-metil-5, 6,7,8- tetrahidro-quinazolin-2-il)]-guanidina; rac-N- (8-tert-butil-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4, 6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2- 20 il) -guanidina; rac-N- (4-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- cicloheptapirimidin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro- ciclooctapirimidin-2-il) -guanidina; y 25 rac-N- (8-sec-butil-4-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina.
21. 21. rac-N- (4,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (8-alil-4~metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (6-isopropil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2~ il) -guanidina; rac-N- (6-tert-butil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (4-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin- 2-il) -guanidina; rac-N- (6-propil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (8-ciclohex-l-enil-4-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N- (6-tert-butil-4-trifluorometil-5, 6,7,8- tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina.
22. 22. rac-N- (6-fenil-4-trifluorometil-5, 6, 7, 8- tetrahidro-quinazolin-2-il) -guanidina; rac-N-[8- (2-ciano-etil) -4-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- quinazolin-2-il]-guanidina; rac-N- (6-isopropil-4-trifluorometil-5, 6,7,8- tetrahidro-quinazolin-2-il]-guanidina; éster tert-butilo del ácido rac-2-guanidino-4- metil-7, 8-dihidro-5-pirido[4, 3-d]pirimidina-6-ácido carboxílico ; rac-N- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-i) -guanidina; rac-N- (6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-il) -guanidina; rac-N- (5, 6, , 8-tetrahidro-quinaxolin-2-il) -guanidina; _5 . . . rac-N- (6-f enil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-quinoxalin-2-il) - guanidina; rac-N- (7-f enil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinaxolin-2-il) - guanidina; rae -6 , 7 , 8-tetrahidro-benzo[l , 2 , 4]triazin-3-il) -guanidina; 10 rac-N- (7-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-benzo[l, 2,4]-triazin-3- il) -guanidina; y N- (6 -fenil -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-benzo[l , 2 , 4]-triazin- 3 -il) -guanidina .
23. 23 . Los compuestos de conformidad con una de las 15 reivindicaciones 1-22 caracterizados porque son para uso como ingredientes activos terapéuticos .
24. 24 . Un producto medicinal caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22 , y un portador inerte . 20
25. 25 . El uso de compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22 como antagonistas del receptor de neuropéptido FF para el tratamiento de dolor e hiperalgesia, de síntomas de abstinencia en el caso de dependencias de alcohol , psicotrópicos y nicotina y para la prevención o 25 eliminación de estas dependencias, para la regulación de secreción de insulina, ingesta de alimentos, funciones de la memoria, presión sanguínea, y de equilibrio de electrolitos y energía y para el tratamiento de incontinencia urinaria o para la preparación de productos medicinales correspondientes .
26. 26. Un método para la preparación de compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque a) un compuesto de la siguiente fórmula 1, en la cual los átomos de nitrógeno los cuales pueden estar presentes en Q es/son protegidos o substituidos con IV sse acila o formila en la posición a para formar el grupo carbonilo y el compuesto obtenido de la Fórmula 5 anterior se somete a ciclocondensación con bis-guanidina de la Fórmula 3 anterior para formar un compuesto de la Fórmula IV anterior; o b) un compuesto de la Fórmula 1, en el cual los átomos de nitrógeno los cuales pueden estar presentes en Q es/son protegidos o substituidos con R", pirrolidina o morfolina 12 0 Tolueno, RT 13 NHjCN. HX EtOII, reflujo A 25 or medio de A) los compuestos de las Fórmulas anteriores 6-8, o B) los compuestos de las Fórmulas anteriores 10-11; o C) los compuestos de las Fórmulas anteriores 12 a 14; se convierte en un compuesto de la Fórmula 9 anterior y este compuesto se convierte usando cianamida en la presencia de un ácido en un compuesto de la Fórmula V anterior; o c) un compuesto de la Fórmula 1, en el cual los átomos de nitrógeno pueden estar presentes en Q es/son protegidos o substituidos con R', ÍS VI es convertido en una dicetona correspondiente de la Fórmula 15 anterior, ésta se hace reaccionar con una glicinamida de la Fórmula 16 anterior en la presencia de una base, el compuesto obtenido de la Fórmula 17 anterior es halogenada para formar el compuesto de cloro correspondiente de la Fórmula 18 anterior y este se convierte usando guanidina en la presencia de una base en un compuesto de la Fórmula VI anterior; o d) un compuesto de la Fórmula 15, en la cual los átomos de nitrógeno los cuales pueden estar_presentes en Q es/son protegidos o substituidos con R', VII A) se convierte usando semicarbazida en un compuesto de la Fórmula 19 anterior, este se cicliza en la presencia de una base para formar un compuesto de la Fórmula 20 anterior, este se halógena para formar el compuesto de cloro correspondiente de la Fórmula 21 anterior y este, Aa) usando guanidina en la presencia de una base; o Ab) por conversión en un compuesto de la Fórmula 22 anterior usando amida de potasio o amoniaco, seguido por la reacción del compuesto obtenido de la Fórmula 22 anterior con cianamida; Se convierte en un compuesto _de__la _Fó.rmula_VII_anterior; o B) se convierte usando aminoguanidina en un compuesto de la Fórmula 22 anterior y este se convierte usando cianamida en un compuesto de la Fórmula VII anterior; y después opcionalmente el (los) grupo (s) protector (es) ubicado (s) en el (los) átomo (s) de nitrógeno el (los) cual (es) puede (n) estar presente (s) es/son separados del compuesto obtenido, opcionalmente este/estos átomos de nitrógeno es/son correspondientemente substituidos con un agente que libera un radical R' y opcionalmente un compuesto básico obtenido es convertido en una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente, o un compuesto obtenido, el cual contiene un grupo ácido, en una sal aceptable farmacéuticamente con una base, o un compuesto que contiene un grupo hidroxi o carboxi obtenido en un éster aceptable farmacéuticamente y opcionalmente el producto obtenido es convertido en un hidrato o solvato.