MXPA06002112A

MXPA06002112A - Composiciones de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y un agente modulador de serotonina para el tratamiento de neoplasia.

Info

Publication number: MXPA06002112A
Application number: MXPA06002112A
Authority: MX
Inventors: Jaime L Masferrer
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2003-08-22
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2006-05-17
Also published as: CA2536340A1; US20050085477A1; WO2005018569A2; BRPI0413679A; WO2005018569A3; EP1660079A2; JP2007503396A

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones y metodos para el tratamiento de neoplasia en un sujeto, mas particularmente, la invencion proporciona una terapia de combinacion para el tratamiento de una neoplasia, que comprende la administracion a un sujeto de un agente modulador de serotonina junto con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.

Description

COMPOSICIONES DE UN INHIBIDOR SELECTIVO DE CICLOOXIGENASA- 2 Y UN AGENTE MODULADOR DE SEROTONINA PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones y métodos para el tratamiento de una neoplasia. Más particularmente, la invención va dirigida hacia una terapia de combinación para el tratamiento o prevención de neoplasia que comprende la administración a un sujeto de un agente modulador de serotonina y un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Actualmente, los regímenes de tratamiento contra el cáncer no quirúrgicos requieren administrar uno o más agentes quimioterapéutícos altamente tóxicos o terapias hormonales al paciente después de que el cáncer haya avanzado hasta un punto en el que los beneficios terapéuticos de quimioterapia/terapias hormonales pesen más que sus graves efectos secundarios. Como consecuencia de estos efectos secundarios, los agentes quimioterapéutícos convencionales se usan típicamente sólo durante cortos períodos de tiempo, alternando a menudo la quimioterapia con períodos sin tratamiento, de forma que no se abrume al paciente con efectos secundarios farmacológicos. Según esto, dada la estimación riesgo-beneficio, los efectos secundarios impiden por lo general comenzar una quimioterapia cuando los pacientes muestran lesiones precancerosas, o continuar la quimioterapia o terapia hormonal sobre una base crónica después de que se ha eliminado el cáncer, en un intento de prevenir su reaparición. La investigación relacionada con el cáncer y precáncer está repleta de publicaciones que describen diversas moléculas bioquímicas que se sobre-expresan en tejido neoplásico, conduciendo a varios grupos a investigar si las moléculas sobre-expresadas específicas son responsables de la enfermedad, y si, si se inhibiera tal sobre-expresión, se podría aliviar la neoplasia. Una de esas moléculas bioquímicas que se ha estudiado ampliamente como un objetivo terapéutico para el tratamiento de neoplasia son las prostaglandinas, que son ácidos grasos insaturados C20 que se dan en la naturaleza. A modo de ejemplo, en la poliposis adenomatosa familiar ("PAF"), Waddell et al. planteó la hipótesis de que como las prostaglandinas se sobre-expresaban en tales pólipos, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos ("NSAID") aliviarían la afección porque los NSAID inhibían la síntesis de prostaglandina. De esta forma, administró el NSAID sulindac (un inhibidor de PEG2) a varios pacientes con PAF. Waddell ef al. descubrió que los pólipos remitían y no reaparecían tras el tratamiento terapéutico con un NSAID. La inhibición de PEG2 resulta de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) por NSAID. Aunque los pacientes tratados con NSAID muestran por lo general con diferencia menos efectos secundarios que con tratamientos quimioterapéuticos u hormonales convencionales, el uso de dosis elevadas de los NSAID más comunes puede producir graves efectos secundarios, incluyendo úlceras que ponen en riesgo la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una razón propuesta para los graves efectos secundarios asociados con los NSAID tradicionales es su inhibición no selectiva de ambas enzimas ciclooxigenasa (COX), comúnmente conocidas como COX-1 y COX-2. COX-1 se expresa constitutivamente y media una serie de funciones fisiológicas, como por ejemplo la función renal y gastrointestinal. Opuestamente, la expresión de COX-2 es estimulada por una serie de citocinas inflamatorias, factores de crecimiento, oncogenes, lipopolisacáridos y promotores tumorales. Aunque los NSAID convencionales bloquean ambas formas de la enzima, una nueva clase de NSAID, inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2, proporcionan un objetivo viable de la inhibición que reduce la inflamación de manera más eficaz y produce menos efectos secundarios, y menos drásticos. COX-2 desempeña un papel clave en la tumorigénesis estimulando la proliferación de células epiteliales, inhibiendo apoptosis, estimulando angiogénesis, potenciando la capacidad invasiva de las células, mediando supresión inmune y aumentando la producción de mutágenos. Los resultados de varios estudios usando modelos de cáncer de colon en ratón y los resultados de pruebas clínicas han mostrado que COX-2 es un objetivo útil para la prevención y tratamiento de cáncer de colon (Fernandex et al., (2002) In Vivo 16(6):501-509). Estudios con otros varios cánceres epiteliales involucrando diferentes localizaciones de órganos, por ejemplo mama, próstata, vejiga, pulmón y páncreas, sugieren que COX-2 desempeña un papel importante en la patogénesis de estos cánceres (por ejemplo, para su papel en el cáncer de mama, véase Singh eí al., (2002) J. Surg. Res. 108(1): 173-179; para su papel en fibroblastos y células endoteliales, véase Sonoshita et ai, (2002) Cáncer Res. 62(23): 6846-6849; para su papel en células gástricas, véase Li era/., (2002) 21(6): 625-629). Los agentes moduladores de serotonina como por ejemplo los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) son el tratamiento de opción para la depresión clínica y un grupo de trastornos relacionados con la ansiedad. Además, estudios indican que una serie de agentes moduladores de serotonina adecuados actúan directamente sobre las células del linfoma de Burkitt para desencadenar una rápida y extensa muerte celular programada (Serafeim et al., (2003) Blood Apr 15; 101(8): 3212-3219). Además, varios estudios han demostrado una reducción sustancial en náuseas y vómitos para pacientes sometidos a quimioterapia contra el cáncer a los que también se les administró un agente modulador de serotonina, como por ejemplo un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3). (Tremblay et ai, (2003) Clin Oncol, 1 de junio; 21 (11): 2147-2155).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Entre los diversos aspectos de la invención, se proporciona un procedimiento y una composición para el tratamiento de neoplasia en un sujeto. La composición comprende un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o un isómero, éster, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo y un agente modulador de serotonina o un isómero, éster, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y el método comprende administrar al sujeto un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o un isómero, éster, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo junto con un agente modulador de serotonina o un isómero, éster, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es un miembro de la clase de compuestos cromeno. Por ejemplo, el compuesto cromeno puede ser un compuesto de fórmula: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; G es O, S o NRa; Ra es alquilo; R se selecciona del grupo constituido por H y arilo; R2 se selecciona del grupo constituido por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo constituido por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arílamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o en el que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto de anillo E forma un radical naftilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o un isómero, éster, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo comprende un compuesto de fórmula: en el que: A se selecciona del grupo constituido por anillos heterociclilo parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; R1 se selecciona del grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en el que R1 está opcíonalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxíalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 se selecciona del grupo constituido por metilo o amino; y R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquílo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxíalquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, aríloxialquifo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, /V-arilaminocarbonilo, /V-alquil-/V- arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N- arilamino, /V-aralquilamino, A/-alquil-/V-aralquilamino, /V-alquil-ZV-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, A/-arilaminoalquilo, W-aralquiiaminoalquilo, N- alquil-ZV-aralquilaminoalquilo, /V-alquil-/V-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y /V-alquil-/V-arilaminosulfonilo. En una modalidad preferida, el agente modulador de serotonina es un antagonista del receptor de serotonina. En otra modalidad preferida, el agente modulador de serotonina es un agonista del receptor de serotonina. En otra modalidad preferida, el agente modulador de serotonina es un inhibidor de la recaptación de serotonina. Otros aspectos de la invención se describen con mayor detalle a continuación.

Abreviaturas y definiciones El término "acilo" es un radical proporcionado por el resto después de la eliminación del hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Ejemplos de tales radicales alcanoílo inferiores incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, ¡sobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo y trifluoroacetilo.

El término "alquenilo" es un radical lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquenilo más preferidos los radicales "alquenilo inferiores" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" son radicales que tienen también orientaciones "cis" y "trans", o de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" es un radical carbocíclico saturado que tiene tres a doce átomos de carbono. Son radicales cicloalquilo más preferidos los radicales "cicloalquilo inferior" que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" son radicales lineales o ramificados que contienen oxígeno teniendo cada uno partes alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alcoxi más preferidos los radicales "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" es un radical alquilo que tiene uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, eso es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos además con uno o más átomos halo, como por ejemplo fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi. Son radicales haloalcoxi más preferidos los radicales "haloalcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "alcoxicarbonilo" es un radical que contiene un radical alcoxi, tal y como se define anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Son más preferidos los radicales "alcoxicarbonilo inferior" con partes alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilo (éster) inferior incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Cuando se usen, por separado o englobados en otros términos como por ejemplo "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" es un radical lineal, cíclico o ramificado que tiene uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquilo más preferidos los radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término "alquilamino" es un grupo amino que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren los radicales 'W-alquilamino inferior" que tienen partes alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino como por ejemplo N-metilamino, N-etilamino, A/./V-dimetilamino, A/,A/-dietilamino o similares. El término "alquilaminoalquilo" es un radical que tiene uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "alquilaminocarbonilo" es un grupo aminocarbonilo que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno de amino. Son radicales preferidos " -alquilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo". Son radicales más preferidos "/V-alquilaminocarbonilo inferior", "A/,A/-dialquilaminocarbonilo inferior" con partes alquilo inferiores tal y como se define anteriormente. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, tal y como se definen anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "alquiltio" es un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son radicales alquiltio más preferidos los radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son ejemplos de tales radicales alquiltio inferior metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" es un radical que contiene un radical alquiltio unido a través de un átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alquiltioalquilo más preferidos los radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" es un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un radical divalente -S(=0)-. Son radicales alquilsulfinilo más preferidos ios radicales "alquilsulfinilo inferior" qué tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "alquinilo" es un radical lineal o ramificado que tiene dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquinilo más preferidos los radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquinilo inferior que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. El término "aminoalquilo" es un radical alquilo sustituido con uno o más radicales amino. Son más preferidos los radicales "aminoalquilo inferior". Ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares. El término "aminocarbonilo" es un grupo amida de fórmula - C(=0)NH2. El término "aralcoxi" es un radical aralquilo unido a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" es un radical aralcoxi unido a través de un átomo de oxígeno a un radical alquilo. El término "aralquilo" es un radical alquilo sustituido con arilo como por ejemplo bencilo, difenilmetilo, trifenilmetiio, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "aralquilamino" es un radical aralquilo unido a través de un átomo de nitrógeno de amino a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "A/-ar¡l-A -alquil-aminoalquilo" son grupos amino que se han sustituido con un radical arilo o un radical arilo y uno alquilo respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y /V-fenil-W-metilaminometilo. El término "aralquiltio" es un radical aralquilo unido a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" es un radical aralquiltio unido a través de un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aroílo" es un radical arilo con un radical carbonilo, tal y como se define anteriormente. Ejemplos de aroílo incluyen benzoílo, naftoílo y similares, y el arilo en dicho aroílo puede estar sustituido adicionalmente. El término "arilo", solo o en combinación, es un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, pudiendo estar tales anillos unidos entre sí de un modo colgante, o pudiendo estar fusionados. El término "arilo" incluye radicales aromáticos como por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo pueden estar sustituidos también en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "arilamino" es un grupo amino que se ha sustituido con uno o dos radicales arilo, como por ejemplo N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la parte del anillo arilo del radical. El término "ariloxialquilo" es un radical que tiene un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de oxígeno divalente. El término "aríltioalquilo" es un radical que tiene un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de azufre divalente. El término "carbonilo", tanto si se usa de manera individual o con otros términos, como por ejemplo "alcoxicarbonilo", es -(C=0)-. Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si se usan de manera individual o con otros términos, como por ejemplo "carboxialquilo", son -C02H. El término "carboxialquilo" es un radical alquilo sustituido con un radical carboxi. Son más preferidos los radicales "carboxialquilo inferior", que son radicales alquilo inferior, tal y como se definen anteriormente, y pueden estar sustituidos adicionalmente en el radical alquilo con halo. Ejemplos de tales radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "cicloalquenilo" es un radical carbocíclico parcialmente insaturado que tiene tres a doce átomos de carbono. Son radicales cicloalquenilo más preferidos los radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. El término "inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2" es un compuesto capaz de inhibir de forma selectiva la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1. Típicamente, incluye compuestos que tienen una CI5o de ciclooxigenasa-2 de menos de aproximadamente 0.2 micromolar, y tienen también una relación de selectividad de CI50 de ciclooxigenasa-1 (COX-1) a CI50 de ciclooxigenasa-2 (COX-2) de al menos aproximadamente 5, más típicamente de al menos aproximadamente 50, e incluso más típicamente de al menos aproximadamente 100. Además, los inhibidores selectivos de ciclooxi'genasa-2 tal y como se describen en la presente tienen una CI50 de ciclooxigenasa-1 de más de aproximadamente 1 micromolar, y más preferiblemente de más de 10 micromolar. Los inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico usados en el presente método pueden inhibir la actividad enzimática a través de una serie de mecanismos. A modo de ejemplo, y sin limitación, los inhibidores usados en los métodos descritos en la presente pueden bloquear directamente la actividad enzimática actuando como sustrato para la enzima. El término "halo" es un halógeno como por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" es un radical en el que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquílicos está sustituido con halo tal y como se define anteriormente. Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" es un radical que tiene 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometiío, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "heteroarilo" es un radical heterociclilo insaturado.

Ejemplos de radicales heterociclilo insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2W-1,2,3- triazolilo, etcétera), tetrazolilo (por ejemplo, 1/-/-tetrazolilo, 2/--tetrazolilo, etcétera), etcétera; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazol[1,5-jb]pir¡dazinilo, etcétera), etcétera; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etcétera; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etcétera; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etcétera) etcétera; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etcétera); un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etcétera) etcétera; un grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etcétera) y similares. El término incluye también radicales en los que los radicales heterociclilo están fusionados con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes como por ejemplo alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "heterociclilo" es un radical saturado, parcialmente insaturado e insaturado en forma de anillo que contiene heteroátomos, en el que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etcétera); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etcétera); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etcétera). Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heterociclilalquilo" es un radical alquilo saturado y parcialmente insaturado sustituido con heterociclilo, como por ejemplo pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo como por ejemplo piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar adicionalmente sustituido con: halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "hidruro" es un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hidruro puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o dos radicales hidruro pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). El término "hidroxialquilo" es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Son radicales hidroxialquilo más preferidos los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutílo e hidroxihexilo. El término "modular" tal y como se usa aquí, se refiere a un cambio en la actividad biológica de una molécula biológicamente activa. La modulación puede ser un aumento o una disminución en la actividad, un cambio en las características de unión o cualquier otro cambio en las propiedades biológicas, funcionales o inmunológicas de las moléculas biológicamente activas. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa descriptivamente en la presente para querer decir que el nombre modificado es apropiado para usarse en un producto farmacéutico; eso es que el material "farmacéuticamente aceptable" es relativamente seguro y/o no tóxico, aunque no proporciona necesariamente un beneficio terapéutico por separado por si mismo. Cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Iones metálicos más preferidos incluyen, pero no se limitan a sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos apropiadas y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Iones ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc con sus valencias habituales. Iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, ?/,?/'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (/V-metilglucamina) y procaína. Ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen sin limitación ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y similares. El término "prevención" incluye prevenir el brote de una neoplasia clínicamente evidente todo junto, o prevenir el brote de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. Esta definición también engloba la prevención de un inicio de células malignas o detener o invertir el progreso de células premalignas a células malignas. Esto incluye tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar la neoplasia. El término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que puede convertirse en un compuesto terapéutico por procedimientos metabólicos o químicos simples en el interior del cuerpo del sujeto. Por ejemplo, en la patente de los E.U.A. No 5,932,598, incorporada como referencia en el presente documento, se describe una clase de profármacos de inhibidores de COX-2. El término "agente modulador de serotonina", a menos que se indique de otro modo en la presente documento, incluye una serie de agentes adecuados que alteran los niveles de serotonina interaccionando con cualquiera de los sitos del receptor de serotonina (5HTi-5HT7) en el cuerpo. El término incluye también una serie de agentes adecuados que alteran la actividad biológica de la serotonina o dan lugar a un cambio en la cantidad de serotonina biológicamente activa. La modulación puede ser un aumento o una disminución en la actividad, un cambio en las características de unión, o cualquier otro cambio en las propiedades biológicas, funcionales o inmunológicas de la serotonina biológicamente activa. El término "sujeto" para los propósitos del tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que tenga neoplasia. El sujeto puede ser una especie doméstica de ganadería, una especie animal de laboratorio, un animal del zoológico o un animal de compañía. En una modalidad el sujeto es un mamífero. En otra modalidad, el mamífero es un ser humano. El término "sulfonilo", tanto si se usa de forma individual como unido a otros términos como por ejemplo alquilsulfonilo, es un radical divalente -SO2-. "Alquilsulfonilo" es un radical alquilo unido a un radical sulfonilo, en el que alquilo es tal y como se define anteriormente. Son radicales alquilsulfonilo más preferidos los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos halo, como por ejemplo fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" son NH2O2S-. La frase "terapéuticamente eficaz" trata de calificar la cantidad de cada agente (es decir, la cantidad de inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y la cantidad de agente modulador de serotonina) que alcanzará el objetivo de mejora en la gravedad del trastorno y en la frecuencia de la incidencia con respecto a no tratamiento o a tratamiento de cada agente por sí mismo. El término "tratamiento" incluye inhibición parcial o total del crecimiento, extensión o metástasis de la neoplasia, así como destrucción parcial o total de las células neoplásicas. Tratamiento incluye también la prevención de una neoplasia o trastorno relacionado.

DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención proporciona una terapia de combinación que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de COX-2 o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente modulador de serotonina o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. La terapia de combinación se usa para tratar neoplasias. Cuando se administra como parte de una terapia de combinación, el inhibidor selectivo de COX-2 junto con el agente modulador de serotonina proporciona opciones de tratamiento mejoradas cuando se compara con la administración del agente modulador de serotonina o el inhibidor selectivo de COX-2 por separado.

Inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 En la composición de la presente invención puede emplearse una serie de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 o alguno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 meloxicam, fórmula B-1 (número de registro CAS 71125-38-7), o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de un compuesto que tiene fórmula B-1.

En otra modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 6-[[5-(4-clorobenzoil)-1,4-dimetil- 1H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3), o un isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de un compuesto que tiene fórmula B-2.

En otra modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es un compuesto de tipo cromeno que es un benzopirano sustituido o un análogo de benzopirano sustituido, e incluso más típicamente, se selecciona del grupo constituido por benzotiopiranos, dihidroquinolinas, dihidronaftalenos sustituidos o un compuesto que tiene fórmula / mostrada a continuación y que posee, a modo de ejemplo y no de limitación, las estructuras descritas en el cuadro 1. Además, los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 benzopiránicos útiles en la práctica de los presentes métodos se describen las patentes de los E.U.A. Nos 6,034,256 y 6,077,850, incorporadas en su totalidad como referencia en el presente documento.

En otra modalidad, el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es un compuesto de tipo cromeno representado por la fórmula / o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ásteres o profármacos: en los que: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; G es O, S o NRa; Ra es alquilo; R1 se selecciona del grupo constituido por H y arilo; R2 se selecciona del grupo constituido por carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo constituido por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo constituido por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiioxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarboniio, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser también un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, éstéres o profármacos, en los que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es O, S o NRa; Ra is alquilo; R1 es H; R2 se selecciona del grupo constituido por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo constituido por haloaiquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo constituido por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaraiquiloxi, haloaiquilo, haloalcoxi, alquiiamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamíno, heteroariíalquilamino, nitro, amino, aminosuífonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterocíclosulfoniio, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariicarboniio, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. En una modalidad adicional, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser también un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior o fenilo; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amíno, aminosulfonilo, alquílaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquílaminosulfonilo inferior, heterocíclosulfoniio de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterocíclosulfoniio de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser también un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; G es oxígeno o azufre; R es H; R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en el que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser también un compuesto de fórmula (I) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo, o trifluorometilo; y cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, ¡sopropilo, íerc-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, ¡sopropiloxi, terc-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, /V,/V-dimetilamino, /V./V-dietilamino, /V-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, /V-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, /V-metilaminosulfonilo, A/-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, ?/,/V-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfon¡lo, W-morfolinsulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en el que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser también un compuesto de fórmula (/) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es oxígeno o azufre; R1 es H; R2 es carboxilo; R3 es trifluorometilo o pentafluorometilo; y cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, /V-feniletilaminosulfonilo, N-{2-fur¡lmetil)aminosulfonilo, A/,A/-dimetilaminosulfonilo, W-metilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-meti!propilaminosu!fonilo, /V-morfolinsulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo o fenilo; o en el que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. En otra modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 usado en relación con el/los método(s) de la presente invención puede ser también un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: n es 4; G es O o S; R1 es H; R2 es C02H; R3 es haloalquilo inferior; un primer R4 que corresponde a R9 es hidruro o halo; un segundo R4 que corresponde a R10 es H, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, o heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno; un tercer R4 que corresponde a R1 es H, alquiló inferior, halo, alcoxi inferior, o arilo; y un cuarto R4 que corresponde a R12 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, o arilo; en los que la fórmula (l) se representa por la fórmula (la): El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 usado en relación con el/los método(s) de la presente invención puede ser también un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (la) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: G es O o S; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro o fluoro; R10 es H, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, tere-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo o morfolinsulfonilo; R11 es H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, cloro, metoxi, dietilamino o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, ferc-butilo, metoxi o fenilo. En el cuadro 1 a continuación se describen ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 ejemplares de tipo cromeno.

CUADRO 1 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 de tipo cromeno como modalidades En una modalidad adicional, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona de la clase de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 tricíclicos representados por la estructura general de la fórmula II o por uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: A se selecciona del grupo constituido por un anillo heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o insaturado; R1 se selecciona del grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, estando R1 opcionalmente sustituido en una posición adecuada con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 se selecciona del grupo constituido por metilo y amino; y R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioaiquiio, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquiio, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, /V-arilaminocarbonilo, N-alquil-N- arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N- arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-A/-aralquilamino, A/-alquil-/V-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, /V-arilaminoalquilo, W-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, A/-alquil-/V-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, /V-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y /V-alquil-/V-arilaminosulfonilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 representado por la fórmula II anterior se selecciona del grupo de compuestos ilustrados en el cuadro 2, constituido por ceíecoxib (B-18; Patente de los E.U.A. No 5,466,823; No CAS 169590-42-5), vaidecoxib (B-19; Patente de los E.U.A. No 5,633,272; No CAS 181695-72-7), deracoxib (B-20; Patente de los E.U.A. No 5,521,207; No CAS 169590-41-4), rofecoxib (B-2 ; No CAS 162011-90-7), etoricoxib (MK-663; B-22; publicación del PCT WO 98/03484), tilmacoxib (JTE-522; B-23; No CAS 180200-68-4) y cimicoxib (UR-8880; B23a; No CAS 265114-23-6).

CUADRO 2 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 trlcíclicos como modalidades En otra modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo constituido por celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En otra modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es parecoxib (B-24, patente de los EE.UU. n° 5.932.598, n° CAS 198470-84-7), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tricíclico valdecoxib, B-19, que puede emplearse de forma provechosa como fuente de un inhibidor de ciclooxigenasa (patente de los EE.UU. n° 5.932.598, incorporada como referencia en la presente).

Una forma de parecoxib es el parecoxib sódico. En otra modalidad de la invención, el compuesto que tiene la fórmula B-25, o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de un compuesto que tiene la fórmula B-25 que se ha descrito previamente en la publicación internacional n° WO 00/24719 (que se incorpora como referencia en la presente) es otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tricíclíco que se puede emplear de forma provechosa.

Otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 que es útil en relación con el/los método(s) de la presente invención es N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)-metano sulfonamida (NS 398) que tiene una estructura mostrada a continuación como B-26, o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de un compuesto que tiene la fórmula B-26.

B-26 En una modalidad adicional más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 usado en relación con el/los método(s) de la presente invención puede seleccionarse de la clase de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 derivados de ácido fenilacetico representados por la estructura general de la fórmula (III), o por uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos: en los que: R16 es metilo o etilo; R 7 es cloro o fluoro; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, con la condición de que, sin embargo, cada uno de R17, R 8, R20 y R2 no sea fluoro cuando R16 sea etilo y R19 sea H.

Otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 derivado de ácido fenilacético usado en relación con el/los método(s) de la presente invención es un compuesto que tiene la denominación de COX 189 (lumiracoxib; B-2 1) y que tiene la estructura mostrada en la fórmula (III), o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos, en los que: R 6 es etilo; R17 y R19 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. En otra modalidad más, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se representa por la fórmula (IV) o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos: R24 en los que X es O o S; J es un carbociclo o un heterociclo; R22 es NHS02CH3 o F; R23 es H, N02 o F; y R24 es H, NHSO2CH3 o (S02CH3)C6H4.

Según otra modalidad, los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 o isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de los mismos usados en el/los presente(s) método(s) tienen la fórmula (V) estructural Q1 en los que T y M son independientemente fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende 5 a 6 miembros y que posee de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R25, R26, R27, y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical aromático seleccionado del grupo constituido por fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o R25 y R26, junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un carbonilo o un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o R27 y R , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo o un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 o L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y al menos uno de Q1, Q2, L1 o L2 está en la posición para y es - S(0)n-R, siendo n 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un -SO2NH2; o Q1 y Q2 juntos forman metilendioxi; o L1 y L2 juntos forman metilendioxi. En otra modalidad, los compuestos N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamida y (£)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furaniliden)metil]bencenosulfonamida o isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de los mismos que tienen la estructura de la fórmula (V) se emplean como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2.

En otra modalidad, los compuestos que son útiles para el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o uno de sus isómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos usados en relación con el/los método(s) de la presente invención, cuyas estructuras se recogen a continuación en el cuadro 3, incluyen, pero no se limitan a: ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2 - -1 -benzopiran-3-carboxílico (B- 27); ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2/--1-benzopiran-3-carboxílico (B-28); ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2/-/-1-benzopiran-3-carboxílico (B-29); ácido 6-cloro-8-(1-metilet¡l)-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-30); ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2, 1 -b]piran-3-carboxílico (B-31 ); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-32); ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 33); ácido 8-cloro-2-triflüorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-34); ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2/--1-benzopiran-3-carboxílico (B-35); ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co (B-36); ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 37); ácido 7,8-dimetil-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-38); ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxíiico (B-39); ácido 7-(1 -metiletii)-2-trifluorometil-2 -/-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-40); ácido 7-fenil-2-trif luorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B- 41); ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2 --1-benzopiran-3-carboxílico (B-42); ácido 6-cloro-8-etil-2-trifiuorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-43); ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-44); ácido 6,7-dicloro-2-tr¡fluorometil-2/--1-benzopiran-3-carboxílico (B-45); ácido 6,8-dicloro-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-46); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-47); ácido 8-cloro-6-met¡l-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-48); ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-49); ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2/--1-benzopiran-3- carboxílico (B-50); ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-51); ácido 8-bromo-6-metil-2-tr¡fluorometil-2 -/-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-52); ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2 -/-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-53); ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2/-/-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-54); ácido 6-bromo-8-metox¡-2-trifluorometil-2/- -1-benzopiran-3-carboxílico (B-55); ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-56); ácido 6-[(dimetilamino)sulfon¡l]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-57); ácido 6-[(metilamino)sulfon¡l]-2-trifluorometil-2/--1-benzopiran-3-carboxílico (B-58); ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-59); ácido 6-[(1 -dimet¡letil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-60); ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-6 ); ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2W-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-62); ácido 8-cloro-6-[[(feni^meti1)amino]sulfonil3-2-trifluorometil-2H-1- benzopiran-3-carboxílico (B-63); ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-64); ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2 -/-1-benzopiran-3-carboxílico (B-65); ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-66); ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-67); ácido 6-bencilsulfoniI-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-68); ácido 6-[[/V-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2 -/-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-69); ácido 6-[[ V-(2-feniletil)am¡no]sulfon¡l]-2-trifluorometil-2 y-1-benzopiran-3-carboxílico (B-70); ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 71); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2 -/-1-benzopiran-3-carboxílico(B-72); ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico (B- 73); 3- [(3-cloro-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-met¡len]-dihidrofuran-2- ona o BMS-347070 (B-74); 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fen¡l-imidazo(1,2-a) piridina (B-75); 5,5-d¡met¡l-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona (B-76); 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-3-(tr¡fluorometil)pirazol (B-77); 4- (4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol (B-78); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metox¡fenil)-1 W-pirazoM -il)bencenosulfonamida (B-79); 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il) bencenosulfonamida (B- 80) ; 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il) bencenosulfonamida (B- 81) ; 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 --pirazol-1-il) bencenosulfonamida (B- 82) ; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 V-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-83); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-84); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1- ¡l)bencenosulfonamida (B-85); 4-(4-cloro-3,5-difen¡l-1 -/-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-86); 4-[5-(4-c(orofen¡l)-3-(trif luorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡l]bencenosulfonamida (B-87); 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida (B-88); 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 - il]bencenosulfonamida (B-89); 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-90); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1W-pirazol-1-¡l]bencenosulfonamida (B-91); 4-[5-(4-metilfen¡l)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-92); 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - ¡l]bencenosulfonamida (B-93); 4-[3-(d¡fluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljbencenosulfonamida (B-94); 4-[3-(d¡fluorometil)-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida (B-95); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-96); 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida (B-97); 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenii)-1 Y-pirazol-1- i!Jbencenosulfonamida (B-98); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1W-pirazol-1-il] bencenosulfonamida (B-99); 4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (B-100); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1- il]bencenosulfonamida (B-101); 4- [5-(4-(A/,/V-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (B- 02); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B- 103); 4- [6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il] bencenosulfonamida (B-104); 6- (4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno (B- 105); 5- (3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil) fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-106); 4- [6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-iljbencenosulfonamida (B-107); 5- (3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-108); 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil3espiro[2.43hept-5- eno (B- 09); 4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il] bencenosulfonamida (B-110); 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4- metilsulfonilfenil)tiazol (B-111 ) 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenii)-5-(4-meiilsulfonilfenil)tiazol (B- 112); 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol (B-113); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsuIfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol (B- 114); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol (B-115); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol (B- 116); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol (B- 17); 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil]-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol (B-118); 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol (B- 119); 1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno (B-120); 4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida (B-121); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno (B-122); 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il] bencenosulfonamida (B-123); 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3- carbonitrilo (B-124); 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (B-125); 6- (4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo (B-126); 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trif luorometil)-1 W-imidazol-1 -¡l]bencenosulfonamida (B-127); 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trif luorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonami'da (B-128); 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (B-129); 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-¡l]p¡r¡d¡na (B-130); 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (B-131); 2-metil-4-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-132); 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1 -/-imidazol-2- il]pir¡dina (B-133); 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]bencenosulfonami'da (B-134); 2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(tr¡fluorometil)-1H-¡midazol (B-135); 4-[2-(4-met¡lfenil)-4-(tr¡fluorometil)-1 /- -im¡dazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-136); 2-(4-clorofen¡l)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-met¡l-1 H-imidazol (B- 137) ; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1H-¡midazol (B- 138) ; 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofen¡l)-1-[4-(met¡lsulfon¡l)fenii]-1H-¡midazol (B-139); 2-(3-fluoro-4-metox¡fenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(tr¡fluorometil)]-1H-imidazol (B-140); 1- [4-(metilsulfonil)fenn]-2-fenil-4-tri luorometil-1H-imidazol (B- 141); 2- (4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol (B-1 2); 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-im¡dazol-1-iljbencenosulfonamida (B-143); 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifiuorometil)-1tf-imidazol (B- 44); 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-1 - ¡IJbencenosulfonamida (B-145); 2-(3-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1W- imidazol (B-146); 4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1- il]bencenosulfonamida (B-147); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1/-- imidazol (B-148); 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifIuorometil-1H-imidazol-1-iljbencenosulfonamida (B-149); 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il] bencenosulfonamida (B-150); 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida (B-151); 1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfonil)fení[]-5-(trmuoromet¡l)-1/-/-pirazol (B-152); 4-[1 -etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida (B-153); /V-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetamida (B-154); [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iíJacetato de etilo (B-155); 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol (B-156); 4- (4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5- (trifluorometil)pirazol (B-157); 1- etil-4-(4-fiuorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (B-158); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol (B-159); 4- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazoi (B-160); 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-161); 2- etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-162); 5- (4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina (B- 63); 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-164); 4- [2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida (B-165); 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(met¡lsulfonil)fenil]benceno (B-166); 5- difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol (B-167); 4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B-168); 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B- 169); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamicla (B-170); 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B- 71 ); 1 -[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil) benceno (B- 172); 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil) benceno (B-173); 1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil) benceno (B- 1 4); 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfon¡l) benceno (B-175); 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil) benceno (B-176); 1 -[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metil sulfonil)benceno (B-177); 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil) benceno (B-178); 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-¡l]bencenosulfonamida (B-179); 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-180); 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B-181); 4-[2-(4-fluorofen¡l)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B-182); 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B-183); 1 -[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil) benceno (B- 184); 1 -[2-(2,3-d¡f luorofen¡l)ciclopenten-1 -il]-4-(met¡lsulfonil) benceno (B-185); 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il] bencenosulfonamida (B-186); 1 -[2-(3-cloro-4-metoxifenil)c¡clopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-187); 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B-188); 4-[2-(2-metilpir¡d¡n-5-il)c¡clopenten-1-il]bencenosulfonamida (B- 189); 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-oxazol-2-il]-2-bencil acetato de etilo (B-190); ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-acético (B-191); 2-(íerc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B-192); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol (B- 93); 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B-194); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifeníl)-2-trifluorometil-4- oxazoliljbencenosulfonamida (B-195); ácido 6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico (B-196); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2W-1 -benzopiran-3- carboxílico (B-197); 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfonil-2(5 V)-furanona (B- 198) ; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico (B- 199) ; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(tr¡fluorometil)-1/-/-pirazol-1-iljbencenosulfonamida (B-200); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-iljbencenosulfonamida (B-201); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(dif luorometil)-1 -/-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-202); 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-tr¡fluorometil-1H-imidazol-2-il]pirtí (B-203); 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1H-imidazol-2-iljpiridina (B-204); 4- [2-(5-metilpiridin-3-¡l)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-bencenosulfonamida (B-205); 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B-206); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B-207); [2-trifluorometil-5-(3,4-difluorofenil)-4- oxazolil]bencenosulfonamida (B-208); 4-[2-metil-4-fen¡l-5-oxazol¡l]bencenosulfonamida (B-209); 4- [5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida (B-210); ácido [2-(2-cloro-6-fiuoro-fenilamino)-5-metil-fenil]acético o COX 189 (lumiracoxib; B-211); /V-(4-nitro-2-fenoxi-fenil)-metanosulfonamida o nimesulida (B- 212); / /-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-oxo-inden-5-il]-metanosulfonamida o flosulida (B-213); sal sódica de /\Z-[6-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-1-oxo-1H-inden-5-il]-metanosulfonamida (B-214); W-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-metanosulfonamida (B- 215); 3-(3,4-difluoro-fenoxi)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-5H-furan-2-ona (B-216); (52)-2-amino-5-[[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metilen]-4(5H)-tiazolona (B-217); CS-502 (B-218); LAS-34475 (B-219); LAS-34555 (B-220); 5- 33516 (B-22 ); SD-8381 (B-222); L-783003 (B-223); /V-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7- ¡l]metanosulfonam¡da (B-224); D-1367 (B-225); L-748731 (B-226); ácido (6aR, 10a/?)-3-(1 , 1 -dimetilheptil)-6a,7, 10,10a-tetrahidro-1 - hidroxi-6,6-dimetil-6W-dibenzo[b,d]piran-9-carboxilico (B-227); CGP-28238 (B-228); 4- [[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]metilen]dihidro-2-metil-2H-1 ,2-oxazin-3(4/-/)-ona o BF-389 (B-229); GR-253035 (B-230); ácido 6-dioxo-9/7-purin-8-il-cinámico (B-231); 5- 2474 (B-232); 4-[4-(metil)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5ry)-furanona; 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolilo); 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsuifonilfenil)-5-cloropiridina; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -ilo]; /N/-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonilo3; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida; ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; 2-(3,4-díf[uorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2 - -piridazinona; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2, 1-ib]piran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico; ácido [2-(2,4-dicloro-6-etil-3,5-dimetil-fen¡lamino)-5-propil-fenil]-acético.

CUADRO 3 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxi'genasa-2 como modalidades 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -/- pirazol-1 -il]bencenosulfonam¡da B-248 B-249 B-250 B-251 El inhibidor selectivo de cicIooxigenasa-2 empleado en la presente invención puede existir en forma tautomérica, geométrica o estereisoométrica. Por lo general, los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 adecuados que están en forma tautomérica, geométrica o estereoisométrica son aquellos compuestos que inhiben la actividad ciclooxigenasa-2 en aproximadamente un 25%, más típicamente en aproximadamente un 50%, e incluso más típicamente en aproximadamente un 75% o más, cuando están presentes en una concentración de 100 µ? o menos. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo los isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros d, isómeros I, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos. También se incluyen dentro de la invención las sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautoméricas, geométricas o estereoisométricas. Los términos "cis" y "trans", tal y como se usan en la presente invención, indican una forma de isomería geométrica en la que dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán cada uno un átomo de hidrógeno en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados opuestos del doble enlace ("trans"). Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo, y quiere decir que incluyen ambas formas geométricas cis y trans o "E" y "Z". Además, algunos de los compuestos descritos contienen uno o más estereocentros y quiere decir que incluyen formas R, S y mezclas o formas R y S para cada estereocentro presente. Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 utilizados en la presente invención pueden estar en forma de bases libres o de sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" son sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal puede variar, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido adecuadas de compuestos para usar en los presentes métodos pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfonicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de base adecuadas de compuestos para usar en los presentes métodos incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas hechas de /V./V-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N- metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de cualquier Fórmula establecida en la presente especificación. Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas y administrarse a través de una serie de medios diferentes que suministrarán una dosis terapéuticamente eficaz. Tales composiciones pueden administrarse por vía oral, vía parenteral, por inhalación de pulverización, vía rectal, vía intradérmica, vía transdérmica o por vía tópica en formulaciones unitarias de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales tal y como se desee. La administración tópica puede requerir también el uso de administración transdérmica como por ejemplo parches transdérmicos o dispositivos iontoforéticos. El término parenteral tal y como se usa en la presente especificación incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de infusión. La formulación de los fármacos se discute en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975), y en Liberman, H. A. and Lachman, L, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980). Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución ¡sotónica de cloruro sódico. Además, se emplean de forma convencional aceites estériles fijos como solvente o medio de suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite suave fijo, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, como por ejemplo el ácido oleico, son útiles en la preparación de inyectables. Pueden usarse acetamida de dimetilo, tensioactivos, incluyendo detergentes iónicos y no iónicos y polietilenglicoles. También son útiles mezclas de solventes y agentes humectantes como por ejemplo aquellos discutidos anteriormente. Los supositorios para administración rectal de los compuestos discutidos en la presente especificación pueden prepararse mezclando el agente activo con un excipiente no irritante adecuado, como por ejemplo manteca de cacao, moho-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las formas sólidas de dosificación para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, los compuestos se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ásteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y cálcicas de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada ya que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de regulación de pH como por ejemplo citrato sódico o carbonato o bicarbonato magnésico o cálcico. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente con revestimientos entéricos. Con fines terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles para inyección. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien y de forma amplia en la técnica farmacéutica. Las formas líquidas de dosificación para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, como por ejemplo agua. Tales composiciones pueden comprender también adyuvantes, como por ejemplo agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una única dosificación del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 variará dependiendo del paciente y el modo particular de administración. En general, las composiciones farmacéuticas pueden contener un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 2000 mg, más típicamente, en el intervalo de aproximadamente 0.5 a 500 mg, y todavía más típicamente, entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, o más típicamente, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, e incluso más típicamente, de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se administra generalmente en una a aproximadamente cuatro dosis por día. En una modalidad, cuando el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende rofecoxib, es típico que la cantidad usada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.0 mg/día'kg, e incluso más típicamente, de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.4 mg/día'kg. En otra modalidad más, cuando el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende etoricoxib, es típico que la cantidad usada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5.0 mg/día'kg, e incluso más típicamente, de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día'kg. Adicionalmente, cuando el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende celecoxib, es típico que la cantidad usada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día'kg, incluso más típicamente, de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.6 mg/día'kg, y todavía más típicamente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/día'kg. Cuando el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende valdecoxib, es típico que la cantidad usada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día'kg, e incluso más típicamente, de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día'kg.

En una modalidad más, cuando el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende parecoxib, es típico que la cantidad usada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día"kg, e incluso más típicamente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/día'kg. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que las dosificaciones pueden determinarse también con la orientación de The Pharmacological Basis of Therapeutics, Novena Edición (1996), Apéndice II, pp. 1707-1711 de Goodman Goldman's y de The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición (2001), Apéndice II, pp. 475-493 de Goodman Goldman's.

Agentes Moduladores de Serotonina Además del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, la composición de la invención comprende también una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente modulador de serotonina o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. Una serie de agentes moduladores de serotonina diferentes son adecuados para usar en la presente invención. En algunos aspectos, el agente modulador de serotonina puede ser un antagonista del receptor de serotonina. En otros aspectos, el agente modulador de serotonina puede ser un agonista del receptor de serotonina. En aspectos aún más adicionales, el agente modulador de serotonina puede ser un inhibidor de la recaptación de serotonina.

En un aspecto de la invención, el agente modulador de serotonina es un antagonista del receptor de serotonina. En una modalidad, el antagonista del receptor de serotonina es un antagonista de 5-HTi. En una alternativa de esta modalidad, el antagonista de 5-??? se selecciona del grupo constituido por: 3- [4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1,1-difenil-2-propanol; 4- [3-[terc-butilamino]-2-hidroxipropoxi]-1H-indol-2-carbonitrilo; 3-[3-(dimetilamino)propil]-4-hidroxi-/V-[4-(4- piridinil)fenil]benzam¡da; clorhidrato de /V-[4-metox¡-3-(4-metil-1-piperaz¡nil)fenil]-2'-metil-4'-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazoI-3-il)-1 , 1 '-bifenil-4-carboxamida; 1 -[(1 -metiletil)amino]-3-[2-(1 H-pirrol-1 -il)fenoxi]propan-2-ol; 1 -(2-metoxifen il)-4-(4-succin im idobutil)piperazina ; 1-(2-metoxifenil)-4-(4-ftalimidobutil)piperazina; 1-(1H-indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil)am¡no]-2-propanol; (S)-1-(1W-indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol; A/-[3-[3-(dimetilamino)etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metil-4'-(5-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-[ , 1'-bifenil]-4-carboxamida; 8-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metil]-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona; y (S)-/V-íerc-butil-3-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il)-2-fenilpropanamida, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos.

En otra modalidad, el antagonista del receptor de serotonina es un antagonista de 5-??2. En una alternativa de esta modalidad, el antagonista de 5-HT2 se selecciona del grupo constituido por: 8-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]-decan-4- ona; /N/-[2-[[3-(dimetilam¡no)propil]tio]fenil]-3-fenil-2-propenamida; 4-(5 -/-dibenzo[a,cf]ciclohepten-5-iliden)-1-metilpiperidina; 8-cloro-11-(1-piperazinil)-5 -/-dibenzo[i ,e][1,4]diazepina; oxalato de 4-(4-fluorobenzoil)-1-(4-fenilbutil)-piperidina; 3-[2-[4-(4-fluorobenzo¡l)-1 -piperidinil]etil]-2,4[1 H,3H]-quinazolindiona; a-fenil-1-(2-feniletil)-4-p¡peridinmetanol; éster fenilmetílico de metergolina; ,2,3,4, 0, 14jb-hexahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazin[1 ,2-a]azepina; 8-[5-(2,4-dimetoxi-5-(4-trifluorometilfenilsulfonamido)fenil-5-oxopentil]-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-2,4-diona; N-(1-metil-1W-indol-5-il)-/V-3-piridinilurea; A/-(1-metil-5-indolil)-A/'-(3-metil-5-isotiazolil)urea; (+)-cis-4,5,7a,8,9,10!11 ,11 a-octahidro-7H-10-metilindol[1 ,7- ¿>c][2,6]-naftirid¡na; y 8-[4-(4-fluorofen¡l)-4-oxobutil]-1-fenil-1 ,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad, el antagonista del receptor de serotonina es un antagonista de 5-HT3. En una alternativa de esta modalidad, el antagonista de 5-HT3 se selecciona del grupo constituido por: clorhidrato de 3aS-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6- hexahidro-1-oxo-1H-benz[cfe]isoquinol¡na (palonosetrón); maleato de 3-(4-alilpiperazin-1-¡l)-2-quinoxalincarbonitrilo; 3,5-diclorobenzoato de tropanilo; 3,5-dimetilbenzoato de tropanilo; y A/-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1.4- benzoxazin-8-carboxamida, 0 uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad, el antagonista del receptor de serotonina es un antagonista de 5-HT4. En una alternativa de esta modalidad, el antagonista de 5-HT4 se selecciona del grupo constituido por: ácido 1-metil-1 H-indol-3-carboxílico; 3-(piperidin-1-il)propil-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato; 1 -[4-amino-5-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)metiloxi]-3-[1 -[2-metilsulfonilamino]etil]piperidin-4-ilJpropan-1-ona; y 1 -piperidiniletil-1 H-indol-3-carboxilato, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos.

En otra modalidad, el antagonista del receptor de serotonina es un antagonista de 5- Te- En una alternativa de esta modalidad, el antagonista de 5-??6 es éster fenilmetíiico de metergolina, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad, el antagonista del receptor de serotonina es un antagonista de 5-HT7. En una alternativa de esta modalidad, el antagonista de 5-HT7 se selecciona del grupo constituido por: éster fenilmetíiico de metergolina, y 1-[1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol- 2-ona, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otro aspecto de la invención, el agente modulador de serotonina es un agonista del receptor de serotonina. En una modalidad, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-HTi. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5-??? se selecciona del grupo constituido por: 6-cloro-2-[piperidinil-4-tio]piridina; 8-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-8-azaespiro[4.5]decan- 7,9-diona; 1-[3-(3,4-metilendioxifenoxi)propil]-4-fenilpiperazina; 5-hidrox¡-3-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indol; 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaespiro[4.5]decan- 7.8- diona; maleato de 5-carboxamidotriptamina; 7- irifluorometil-4-(4-metil-1-piperazinil)pirrol[1 ,2-a]-quinoxalina; 1 ,4-dihidro-3-(1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-5H-pirrol[3,2-j ]piridin- 5-ona; clorhidrato de 5-propoxi-3-(1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1/- - pirrol[3,2 £>]piridina; 3-[3-(2-dimetilaminoetil)-1W-indol-5-il]-/V-(4-metoxibencil)acrilamida; bromhidrato de 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralin; (2R)-(+)-8-hidroxi-2-(di-r7-propilamino)tetralin; (RS)-trans-8-hidroxi-2-[N-n-propil-A/-(3'-yodo-2'-propenil)amino]tetralin; 2-[5-[3-(-4-metilsulfonilamino)bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1f -indol-3-il]etanamina; 8- [2-(1 ,4-benzodioxan-2-ilmetilamino)etil]-8-azaespiro[4.5]decan- 7.9- diona; noniloxitriptaminaoxalato; 5-metoxi-3-(1 ,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-iridol; y A/-(3-trifluorometilfenil)piperazina, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-HT2. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5-HT2 se selecciona del grupo constituido por: a-metil-5-(2-tienilmetoxi)-1H-indol-3-etanamina; 1 -(3-clorofenil)piperazina; maleato de a-metil-5-hidroxitriptamina; y 6-cloro-2-(1-piperazinil)piraz¡na, 0 uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad más, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-HT3. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5-HT3se selecciona del grupo constituido por: 1 -(3-clorofenil)biguanida; clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina; 2~(1-/V-metilpiperazinil)quinolina; clorhidrato de 1-fenilbiguanida; 2-(1 -piperazinil)quinolina; (R)-/V-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-2-(1 -metil-1 -/-indol-3-il)-2-oxoacetamida; y 1-(6-cloro-2-piridinil)-4-piperidinamina, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad más, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-HT4. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5- HT4 se selecciona del grupo constituido por: 2-[1-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol; 1-(4-amino-5-cloro-2-metoxifenil)-3-[1-butil-4-piperidinil]-1- propanona; y 1-(4-amino-5-cloro-2-metoxifenil)-3-[1-2-metilsulfonilam¡no)etil-4- piperid¡nil]-1-propanona, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. Aún en otra modalidad más, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-HT5. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5-HT5 es maleato de 5-carboxamidotnptamina, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. En otra modalidad más, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-??6. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5-HT6 es clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. Aún en otra modalidad más, el agonista del receptor de serotonina es un agonista de 5-HT7. En una alternativa de esta modalidad, el agonista de 5-HT7 se selecciona del grupo constituido por maleato de 5-carboxamidotriptamina y (+,-)-8-hidroxi-2-dipropilaminotetralín, o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos. Aún en otra modalidad más, los compuestos que son útiles para el agente modulador de serotonina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos en conexión con la presente invención, incluyen, pero no se limitan a: /V-acetiltriptamina; P-cIorofenilalanina; 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazin¡l)-5H-dibenzo[6,e][1,4]diazep¡na¡ (5'a,10a)-9,10-dihidro-12'-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5'-(fenilmetil)-ergotaman-3',6',18-triona; 9, 10-dihidro-12'-hidroxi-2'-metil-5'-(fenilmetil)ergotaman-3',6', 8-triona; 1 -[10, 1 -dihidro-8-(metiltio)dibenzo[ib, ltiepin-10-il]-4-metilpiperazina; [8p(S)]-9,10-dideshidro-A/-í1-(hidroximetiJ)propil]-6-metilergolin-8-carboxamida; [80(S)]-9,1O-dideshidro-/\/-í1-(hidroximetil)propil]-1 ,6-dimetilergolin-8-carboxamida; cis-9-octadecenamida; [1 af?-(1 aR*,4E,7aS*, 10aS*,-10bR*)]-2,3,6,7,7a,8, 10a, 10b-octahidro-1a,5-dimet¡l-8-metilenoxiren[9,10]ciclodeca[1 ,2-i ]furan-9-(1-a -/)-ona; y /V-(3-trifluorometilfenil)piperazina. En una modalidad adicional, el agente modulador de serotonina se selecciona del grupo constituido por compuestos que tienen la Fórmula I general mostrada a continuación, y que contiene, a modo de ejemplo y no de limitación, los compuestos recogidos a continuación. Además, los agentes moduladores de serotonina útiles en la práctica de la presente invención, se describen en la patente de los EE.UU. n° 5,436,246, la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente especificación.

Fórmula I en la que: Y es hidrógeno o alquilo de Ci„3; R es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de C- , halógeno, -CF3, -OCF3 y -OH; R-i es hidrógeno, cicloalquilo, alquilo de C1-6, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo o fenilamidoalquilo; X es hidrógeno, -(CH2)nXi, -CH=CHX1 o -CHX2-(CH2)q-CH3; n es un número entero de 0 a 2; q es el número entero 0 ó 1 ; Xt es -OH, -OR2, -NR2R3, -CO2R2,-CONR2R3, -CN, CH2OH o -COR2; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo, o R2 y R3 forman juntos un (CH2)m cicloalquilo, en el que m=2-6; y X2 es -OR4 o -NR4R5, en el que R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4; uno de sus isómeros, ásteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos; con la condición de que cuando n sea O o X sea -CH=CHXi, entonces X no sea -OH, -OR2 o -NR2R3. Ejemplos de compuestos adecuados que tienen Fórmula I incluyen: monoclorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 -piperazinil]-benzo[/b]tiofen- 2-metanol; 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[¿)]tiofen-2-carboxamida; 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[jb]tiofen-2-nitrilo; 4-[4-(3-fenilpropil)-1-piperazinil]-benzo[fe]tiofen-2-metanol; 4-[4-(3-fenilpropil)-1-piperazinil]-benzo[ib]tiofen-2-carboxamida; 4-[4-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[£>]tiofen-2-metanol; 4-[4-[2-(4-clorofenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[6]tiofen-2-carboxamida; 4-[4-[2-(4-clorofenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[jb]tiofen-2-metanol; 4-[4-[2-(4-metilfenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[D]tiofen-2-metanol; 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazin¡l]-benzo[b]tiofen-2-(/V-metil)-carboxamida; 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[b]tiofen-2-( V,A/-dimetil)- carboxamida; 4-[4-[2-(4-metilfenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[j&]tiofen-2- carboxamida; 4-[4-[2-(4-fluorofenil)etii]-1-piperazinil]-benzo[£)]tiofen-2-metanol; 4-[4-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[/ ]tiofen-2- carboxamida; clorhidrato de etil-4-[(4-propil)-1 -piperazinil]benzo[£>]tiofen-2-carboxilato; clorhidrato de 4-[(4-propil)-1 -piperazinil]benzo[f)]tiofen-2-metanol; clorhidrato de 4-[4-(2-fen¡letil)-1-piperazin¡l]-benzo[D]tiofen-2-(/V-etil)-carboxamida; clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[d]tiofen-2-(0-metil)-metanol; clorhidrato de 4-[4-propil-1 -piperazinil]-benzo[¿)]tiofen-2-[/\-metil] carboxamida; clorhidrato de 4-[4-metil-1-piperazinil]-benzo[b]tiofen-2-metanol; clorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[/?]tiofen-2-(/V-meti l-A/-metoxi)-carboxam ida ; clorhidrato de 2-[4-[4-(2-feniletil)-1 -piperazinil]benzo[jb]tiofen-2-]-(2-propanol) hemihidratado; clorhidrato de 1 -[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo{£>]tiofen-2-il]-etanona; clorhidrato de 1 -[4-(4-fenetil-p¡perazin-1 -il)-benzo[£»]t¡ofen-2-il]- etanol; clorhidrato de 4-[4-fenilmetil-1-piperazinil]-benzo[£»]tiofen-2- metoximetilo; clorhidrato de 4-(1 -piperazin¡l)-benzo[£»]tiofen-2-metoximetilo; clorhidrato de 4-[4-(2-(4-fluorofenii)-etil)-1- piperazinil]benzo[b]tiofen-2-metoximetilo; 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[jb]tiofen-2-carboxaldehído; clorhidrato del éster etílico del ácido 4-[4-(4-fenilcarbamoil-butil)-piperazin-1-il]-benzo[¿>]tiofen-2-carboxílico; 4-(1-piperazinil)benzo[jb]tiofen-2-(/\/-met¡l)carboxam¡da; diclorhidrato de 4-4-[2-(4-nitrofenil)etil]-1-piperazinil]-benzo[ib]tiofen-2-metanolclorhidrato; clorhidrato de 4-(1-piperazinil)benzo[j ]tiofen-2-metanol; clorhidrato de etil-4-[4-[2-(4-nitrofen¡l)etil]-1-piperazinil-benzo[ib]tiofen-2-carbox¡lato; clorhidrato de la fenil amida del ácido 5-[4-(2-hidroximetil-benzo[£)]t¡ofen-4-il)-piperazin-1-¡l)-pentanoico; clorhidrato de 2-[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo[jb]tiofen-2-ilmetil]-isoindol- ,3-diona; diclorhidrato de 4-[4-(2-feniletil)-1 -piperazinil]-benzo[jb]tiofen-2-metanamina; clorhidrato de [4-(4-fentil-piperazin-1 -il)-benzo[¿>]tiofen-2-il]-piperidin-1 -ilmetanona; clorhidrato de [4-(4-fenetil-piperazin-1-il)-benzo[i ]tiofen-2- il]pirrolidin-1-ilmetanona; clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1-il)- benzo[b]tiofen-2-il]-acrílico; clorhidrato de 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo[£»]tiofen-2-il]- prop-2-en-1-ol; clorhidrato de 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo[¿>]t¡ofen-2-il]- acrilonitrilo; clorhidrato de 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo[j ]tiofen-2-il]-acrilamida; clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1-il)-benzo[6]tiofen-2-¡l]-prop¡ónico; clorhidrato de 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1-il)-benzo[/?]tiofen-2-il3-propan-1-ol; clorhidrato de 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo[£>]tiofen-2-il]-propionitrilo; y clorhidrato de 3-[4-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-benzo[b]tiofen-2-il]-propionamida. En una modalidad adicional más, el agente modulador de serotonina se selecciona del grupo constituido por compuestos que tienen la Fórmula II general mostrada a continuación y que contiene, a modo de ejemplo y no de limitación, los compuestos recogidos a continuación. Además, los agentes moduladores de serotonina útiles en la práctica de la presente invención, se describen en la patente de los EE.UU. n° 5,559,143, la cual se incorpora como referencia en su totalidad en la presente especificación.

Fórmula II en la que: B es un grupo puente alquileno de C-M; Alk es un grupo alquileno lineal que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente mono-sustituido en un átomo de carbono con un alquilo de C-u, fenilo, fenilo sustituido o un sustituyente alquilfenilo, en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido; D es un enlace o un grupo etenileno; X, Y, y Z están representados cada uno independientemente por hidrógeno, alquilo de C1-4, fenilo, fenilo sustituido o un sustituyente alquilfenilo, en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido; R1 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C1-5, -CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -CONR2R3, -NR2R3, -COOR4, -OCH2COOR4> -CH2SO2NR2R3 y -SO2NR2R3; R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H o alquilo de C- ; R4 es H, alquilo de Ci-4, fenilo, fenilo sustituido o un sustituyente alquilfenilo, en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido; Het se representa por uno de los siguientes sustituyentes: en los que: R es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C-u, -0-CH2-C6H5, -CF3, -OCF3) -OH, -NO2, -CN, -CONRsRe, -CHaSOaNRsRe.-SOaNRsRe, -COOR7 o OCH2COOR7; R5 y 6 son cada uno independientemente H o alquilo de C1-4; R7 es H, alquilo de C1.4, fenilo, fenilo sustituido o un sustituyente alquilfenilo, en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido; y A es H o alquilo de C1.4; o uno de sus isómeros, ésteres, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos; con la condición de que cuando Het sea un derivado de tipo indolilo, entonces R1 no sea un derivado de tipo carbonilo. Ejemplos de compuestos adecuados que tienen la Fórmula II incluyen: 6- [[2-(5-hidroxi- 1 H-indol-3-il)etil]amino]-W-[(4-(trifluorometil)fenil]-heptanamida; 7- [[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-N-(4-metox¡fenil)- octanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-A/-fenilheptanamida; 5- [[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-W-[4-(trifluorometil)fenil]- hexanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-A-(4-metoxifenil)- heptanamida; 4- [[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-W-[4-(trifluorometil)fenil]-pentanamida; 6- [[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-/ /-[4-(trifluorometil)fenil]-heptanamida; 6-[I2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]metilamino]-A-[4-(trifluorometil)fenil]-heptanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1AV-indol-3-il)etil3amino]-N-(2-metoxifenil)-heptanamida; 6-[[2-(5-carboxamido-1 H-indol-3-il)etil]amino]-/V-(4-metoxifenil)-heptanamida; 6-[[2-(1 H-indol-3-il)etil]amino]-A-[4-(trifluorometil)fenil]-hexanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-/\/-[4-(1-propil)fenil]-hexanamida; 5- [[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-N)etil]amino]-A/-[4-(1-propiioxi)fenil]hexanamida; 6- [2-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)etil]amino]-/\/-fenil- hexanamida; 6-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡ox¡n-2-il)met¡lamino]-A/-[4- (trifluorometil)fenil]-heptanamida; 6-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metilamino]-N-(4-metoxifenil)- heptanamida; 6-[[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metil]-metilamino]-A/-[4- (trifluorometil)fenil]-hexanamida; 6- [(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metilamino]-A/-[2-trifluorometil)fenil]-hexanamida; 7-[[2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)etil]amino]-/V-(4-metoxifenil)-heptanamida; 7- [[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-/V-(2-metoxifenil)-heptanamida; 6-[[2-(4-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-/V-(4-metoxifenil)-heptanamida; 6- [[2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil]amino]-A/-(4-metoxifenil)-heptanamida; 7- [[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-/V-(3-metoxifenil)-octanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil]amino]-N-[2-(trifluorometil)fenil]-hexanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1W-indol-3-il)eti1]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-hexanamida; 6-[[2-(5-hidroxi-1H-indol-3-¡l)et¡l]amino]-4-metil-A/-(4-metoxifenil)- hexanamida; 6-[[3-(5-hidroxi-1W-indol-3-il)propil]amino]-/V-(4-metoxifenil)- hexanamída; 6-[[2-(5-h¡drox¡-1 H-indol-3-il)etil]aminoJ-N-(3-metox¡fenil)- hexanamida; 6-[[2-(5-h¡droxi-1-metil-indol-3-¡l)etil]amino]-/\/-(4-metox¡fenil)- hexanamida; 6- [(2,3-dihidro-8-metoxi-1 ,4-benzod¡oxin-2-il)metilam¡no]-/\/-(4-metoxifenil)-hexanamida; 5- [(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metilamino]-/V-[4-(trifluorometil)fenil]-pentanamida; 4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxín-2-i )meti^amino]-N-(4-metoxifenil)-butanamida; 7- [[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-metilamino]-/\/-(4-metoxifenil)-octanamida; 6- [[2-(5-h¡drox¡-1r -indol-3-il)etil]amino]-/V-(4-metox¡fen¡l)-2-hexenamida; y 7- [(2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-2-il)metilamino]-N-[4-tr¡fluorometil)fenil]-heptanamida. En otro aspecto más de (a invención, el agente modulador de serotonina es un inhibidor de recaptación de serotonina. En una modalidad, el inhibidor de recaptación de serotonina es citalopram (comercializado con la marca comercial Celexa® por Forest Laboratories, Parke-Davis, Inc). En otra modalidad, el inhibidor de recaptación de serotonina es fluoxetina (comercializado con la marca comercial Prozac® por Eli Lilly and Company). En otra modalidad más, el inhibidor de recaptación de serotonina es fluvoxamina (comercializado con la marca comercial Luvox® por Solvay Pharmaceuticals, Inc.). En otra modalidad más, el inhibidor de recaptación de serotonina es paroxetina (comercializado con la marca comercial Paxil® por SmithKIine Beecham Pharmaceuticals, Inc.). En una modalidad adicional, el inhibidor de recaptación de serotonina es oxalato de escitalopram (comercializado con la marca comercial Lexapro® por Forest Laboratories, Parke-Davis, Inc). En otra modalidad más, el inhibidor de recaptación de serotonina es sertralina (comercializado con la marca comercial Zoloft® por Pfizer, Inc.). También se contempla que en la presente invención pueden emplearse también una serie de metabolitos adecuados de un inhibidor de recaptación de serotonina. A modo de ejemplo, en una modalidad, el metabolito es norfluoxetina, que es un metabolito activo de fluoxetina. A modo de un ejemplo adicional, en otra modalidad, el metabolito es N-desmetilsertralina, que es un metabolito activo de sertralina. Por lo general, la farmacocinética del agente en particular que se va a administrar dictará el método de administración y el régimen de dosificación que más se prefieren. El agente modulador de serotonina puede administrarse como una composición farmacéutica con o sin excipiente. Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable" o un "excipiente" se refieren a cualquier excipiente o composición de suministro de fármaco aceptable de forma general que sea relativamente inerte y no tóxica. Excipientes ejemplares incluyen agua estéril, soluciones salinas (como por ejemplo solución de Ringer), alcoholes, gelatina, talco, parafina viscosa, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, carbonato cálcico, carbohidratos (como por ejemplo lactosa, sacarosa, dextrosa, mañosa, albúmina, almidón, celulosa, gel de sílice, polietilenglicol (PEG), leche desnatada deshidratada, harina de arroz, estearato de magnesio y similares. Formulaciones adecuadas y excipientes adicionales se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, (17. sup. th Ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa.). Tales preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo lubricantes, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, reguladores de pH, sustancias colorantes, conservadores y/o aromáticas y similares, las cuales no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos activos. Conservantes típicos pueden incluir sorbato potásico, metabisulfito sódico, metilparabeno, propilparabeno, timerosal, etcétera. Las composiciones pueden combinarse también cuando se desee con otras sustancias activas, por ejemplo inhibidores de enzimas, para reducir la degradación metabólica. Además, el agente modulador de serotonina puede ser una solución líquida, suspensión emulsión, comprimido, pildora, cápsula, formulación de liberación sostenida o polvo. El método de administración puede dictar cómo se formulará la composición. Por ejemplo, la composición puede formularse como supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir excipientes convencionales como por ejemplo grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa o carbonato magnésico. En otra modalidad, el agente modulador de serotonina puede administrarse por vía intravenosa, vía parenteral, vía intramuscular, vía subcutánea, vía oral, vía nasal, vía tópica, por inhalación, por implante, por inyección o por supositorio. Para aplicación entérica o a través de la mucosa (incluyendo vía oral y mucosa nasal), son particularmente adecuados los comprimidos, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas. Puede usarse un jarabe, elixir o similares, en los que se emplea un vehículo edulcorado. Liposomas, microesferas y microcápsulas están disponibles y pueden usarse. Puede llevarse a cabo una administración pulmonar, por ejemplo, usando cualquiera de los diversos dispositivos de suministro conocidos en la técnica, como por ejemplo un inhalador. Véase por ejemplo S. P. Newman (1984) en Aerosols and the Lung, Clarke and Davis (eds.), Butterworths, Londres, Inglaterra, pp. 197-224; publicación del PCT n° WO 92/16192; publicación del PCT n° WO 91/08760. Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones inyectables estériles, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes. En particular, los excipientes para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, polímeros en bloque de polioxietilen-polioxipropileno y similares, Las cantidades eficaces reales de compuesto o fármaco pueden variar y vanarán según la composición específica que se esté utilizando, el modo de administración y la edad, peso y afección del sujeto. Un experto en la técnica puede determinar las dosificaciones para un sujeto individual en particular usando consideraciones convencionales. Pero en general, la cantidad de agente modulador de serotonina está entre aproximadamente 10 a aproximadamente 2500 miligramos por día. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día. En una modalidad cuando el agente modulador de serotonina comprende sertralina, la cantidad administrada está típicamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 200 miligramos por día, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 50 a aproximadamente 00 miligramos por día. En otra modalidad, cuando el agente modulador de serotonina es fluvoxamina, la cantidad administrada está típicamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 miligramos por día, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 100 a aproximadamente 300 miligramos por día. En otra modalidad más, cuando el agente modulador de serotonina es fluoxetina, la cantidad administrada está típicamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 150 miligramos por día, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 20 a aproximadamente 80 miligramos por día. En otra modalidad más, cuando el agente modulador de serotonina es paroxetina, la cantidad administrada está típicamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos por día, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 10 a aproximadamente 50 miligramos por día. En otra modalidad más, cuando el agente modulador de serotonina es citalopram, la cantidad administrada está típicamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos por día, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 20 a aproximadamente 40 miligramos por día. En otra modalidad más, cuando el agente modulador de serotonina es oxalato de escitalopram, la cantidad administrada está típicamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 miligramos por día, e incluso más típicamente, entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 miligramos por día. En general, la coordinación de la administración del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en relación a la administración del agente modulador de serotonina puede variar también de un sujeto a otro. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y el agente modulador de serotonina pueden administrarse sustancialmente de forma simultánea, lo que quiere decir que se pueden administrar al sujeto ambos agentes a aproximadamente el mismo tiempo. Por ejemplo, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se administra durante un período continuo que comienza en el mismo día que el comienzo del agente modulador de serotonina y se extiende hasta un período después de la finalización del agente modulador de serotonina. De forma alternativa, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y el agente modulador de serotonina pueden administrarse de forma secuencial, lo que quiere decir que se administran a tiempos diferentes durante tratamientos independientes. Por ejemplo, en una modalidad el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se administra durante un período continuo que comienza antes de la administración del agente modulador de serotonina y finaliza después de la administración del agente modulador de serotonina. Por supuesto, también es posible que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 pueda administrase con mayor o menor frecuencia que el agente modulador de serotonina. Además, quedará claro para los expertos en la técnica que es posible, y quizás deseable, combinar diversos tiempos y métodos de administración en la práctica de la presente invención.

Terapias de Combinación Hablando en general, se contempla que la composición empleada en la práctica de la invención puede incluir uno o más de cualquiera de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 detallados anteriormente junto con uno o más de cualquiera de los agentes moduladores de serotonina detallados anteriormente. A modo de ejemplo no limitante, el cuadro 4a detalla una serie de combinaciones adecuadas que son útiles en los métodos y composiciones de la invención actual. La combinación puede incluir también un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de cualquiera de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y/o agentes moduladores de serotonina recogidos en la lista de el cuadro 4a.

CUADRO 4A Inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 Agentes moduladores de serotonina un compuesto que tiene Fórmula I Citalopram un compuesto que tiene Fórmula I Fluoxetina un compuesto que tiene Fórmula I Fluvoxamina un compuesto que tiene Fórmula I Paroxetina un compuesto que tiene Fórmula I Oxalato de escitalopram un compuesto que tiene Fórmula I Sertralina un compuesto que tiene Fórmula I Palonosetrón un compuesto que tiene Fórmula I Norfluoxetina un compuesto que tiene Fórmula I /V-desmetilsertralina un compuesto que tiene Fórmula II Citalopram un compuesto que tiene Fórmula II Fluoxetina un compuesto que tiene Fórmula II Fluvoxamina un compuesto que tiene Fórmula II Paroxetina un compuesto que tiene Fórmula II Oxalato de escitalopram un compuesto que tiene Fórmula II Sertralina un compuesto que tiene Fórmula II Palonosetrón un compuesto que tiene Fórmula II Norfluoxetina un compuesto que tiene Fórmula II /V-desmetilsertralina un compuesto que tiene Fórmula III Citalopram un compuesto que tiene Fórmula III Fluoxetina un compuesto que tiene Fórmula III Fluvoxamina un compuesto que tiene Fórmula III Paroxetina un compuesto que tiene Fórmula III Oxalato de escitalopram un compuesto que tiene Fórmula III Sertralina un compuesto que tiene Fórmula III Palonosetrón un compuesto que tiene Fórmula III Norfluoxetina un compuesto que tiene Fórmula III /V-desmetilsertralina un compuesto que tiene Fórmula IV Citalopram un compuesto que tiene Fórmula IV Fluoxetina un compuesto que tiene Fórmula IV Fluvoxamina un compuesto que tiene Fórmula IV Paroxetina un compuesto que tiene Fórmula IV Oxalato de escitalopram un compuesto que tiene Fórmula IV Sertralina un compuesto que tiene Fórmula IV Palonosetrón un compuesto que tiene Fórmula IV Norfluoxetina un compuesto que tiene Fórmula IV W-desmetilsertralina un compuesto que tiene Fórmula V Citalopram un compuesto que tiene Fórmula V Fluoxetina un compuesto que tiene Fórmula V Fluvoxamina un compuesto que tiene Fórmula V Paroxetina un compuesto que tiene Fórmula V Oxalato de escitalopram un compuesto que tiene Fórmula V Sertralina un compuesto que tiene Fórmula V Palonosetrón un compuesto que tiene Fórmula V Norfluoxetina un compuesto que tiene Fórmula V /V-desmetilsertralina A modo de ejemplo adicional, el cuadro 4b detalla una serie de combinaciones adecuadas que pueden emplearse en los métodos y composiciones de la presente invención. La combinación puede incluir también un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de cualquiera de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y/o agentes moduladores de serotonina recogidos en la lista del cuadro 4b.

CUADRO 4B un compuesto seleccionado del grupo constituido Citalopram por 13-1, B-2, B-3, B- , B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B- 19, B-20, B-21 , B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25, B- 26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B- 43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B- 60, B-61 , B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71 , B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B- 77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91, B-92, B-93, B- 94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101, B- 102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B- 109, B-110, B-111, B-112, B-1 3, B- 14, B-115, B- 116, B-117, B- 8, B-119, B- 20, B-12 , B-122, B- 123, B-124, B-125, B- 26, B-127, B-128, B-129, B- 130, B-131 , B-132, B-133, B-134, B-135, B-136, B- 137, B-138, B-139, B-140, B-141 , B-142, B-143, B- 144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B- 151, B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B- 158, B-159, B-160, B-161, B-162, B-163, B-164, B- 165, B-166, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171, B- 172, B-173, B-174, B-175, B-176, B-177, B-178, B- 179, B-180, B-181 , B-182, B-183, B-184, B-185, B- 186, B-187, B-188, B-189, B-190, B-191, B-192, B- 193, B-194, B-195, B-196, B-197, B-198, B-199, B- 200, B-20 , B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B- 207, B-208, B-209, B-210, B-211, B-212, B-213, B- 214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220, B- 221, B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B- 228, B-229, B-230, B-231, B-232, B-233, B-234, B- 235, B-236, B-237, B-238, B-239, B-240, B-241, B- 242, B-243, B-244, B-245, B-246, B-247, B-248, B- 249, B-250, B-251 y B-252. un compuesto seleccionado del grupo constituido Fluoxetina por B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71 , B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-9 , B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101, B-102, B-103, B-104, B-105, B- 06, B-107, B-108, B-109, B-110, B-11 , B-112, B-113, B-114, B-115, B-116, B-117, B-118, B-119, B-120, B-121, B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B-129, B-130, B-131, B-132, B-133, B- 34, B-135, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141 , B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151, B-152, B-153, B-154, B-155, B- 56, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161, B-162, B-163, B-164, B-165, B-166, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171, B-172, B-173, B-174, B-175, B- 76, B-177, B-178, B-179, B-180, B-181 , B-182, B- 83, B-184, B-185, B-186, B-187, B-188, B-189, B- 90, B-191, B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197, B-198, B-199, B-200, B-20 , B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-211, B-212, B-213, B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220, B-221, B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-23 , B-232, B-233, B-234, B-235, B-236, B-237, B-238, B-239, B-240, B-241, B-242, B-243, B-244, B-245, B-246, B-247, B-248, B-249, B-250, B-251 y B-252. un compuesto seleccionado del grupo constituido Fluvoxamina por B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11 , B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B- 19, B-20, B-21, B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71, B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91 , B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101, B-102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109, B-110, B-111 , B-112, B-1 3 B-114, B-115, B-116, B-117, B-118, B-119, B-120 B-121, B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127 B-128, B-129, B-130, B- 31, B- 32, B-133, B-134, B-135, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141, B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151, B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161 , B-162, B-163, B-164, B-165, BT166, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171, B 172, B-173, B-174, B- 75, B-176 B-177, B-178, B-179, B-180, B-181 , B- 82, B-183 B-184, B-185, B-186, B-187, B-188, B- 89, B- 90 B-191, B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197 B-198, B-199, B-200, B-20 , B-202, B-203, B-204 B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-211 , B-212, B-213 B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220 B- 221, B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231, B-232, B-233, B-234, B-235, B-236, B-237, B-238, B-239, B-240, B-24 , B-242, B-243, B-244, B-245, B-246, B-247, B-248, B-249. B-250, B-251 v B-252. un compuesto seleccionado del grupo constituido Paroxetina por B-1 , B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B- 19, B-20, B-21, B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-4 , B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51 , B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61 , B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71 , B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81 , B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91 , B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101 , B-102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109, B-110, B-111 , B-112, B-113, B-114, B-115, filie, B-117, B-118, B-119, B-120, B- 21 , B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B-129, B-130, B-131 , B-132, B-133, B-134, B- 35, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141 , B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B- 49, B-150, B-151 , B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161, B-162, B-163, B-164, B-165, B- 66, B-167, B- 68, B-169, B-170, B-171 , B-172, B- 73, B-174, B-175, B-176, B-177, B-178, B-179, B- 80, B-181 , B-182, B-183, B-184, B-185, B-186, B- 87, B-188, B-189, B-190, B-191 , B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197, B- 98, B-199, B-200, B-201 , B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-211, B-212, B-213, B-214, B-2 5, B-216, B-2 7, B-218, B-219, B-220, B-221 , B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231, B-232, B-233, B-234, B-235, B-236, B-237, B-238, B-239, B-240, B-241 , B-242, B-243, B-244, B-245, B-246, B-247, B-248, B-249, B-250, B-251 V B-252. un compuesto seleccionado del grupo constituido Sertralina por B-1 , B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B- 19, B-20, B-21, B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-7 , B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-9 , B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101 , B-102, B-103, B- 04, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109, B-110, B-111, B-112, B-1 3, B-114, B-115, filie, B-117, B-118, B-119, B-120, B-121, B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B-129, B-130, B-131, B-132, B-133, B-134, B-135, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141, B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151, B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161, B-162, B-163, B-164, B-165, B-166, B- 67, B-168, B-169, B-170, B-171, B-172, B-173, B-174, B- 75, B-176, B-177, B-178, B-179, B-180, B-181, B-182, B-183, B-184, B-185, B-186, B-187, B-188, B-189, B-190, B-191, B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197, B-198, B-199, B-200, B-201, B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-211, B-212, B-213, B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-2 9, B-220, B-221, B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231, B-232, B-233, B-234, B-235, B-236, B-237, B-238, B-239, B-240, B-241, B-242, B-243, B-244, B-245, B-246, B-247, B-248, B-249, B-250, B-251 y B-252. | un compuesto seleccionado del grupo constituido por B-1 , B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11 , B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B 19, B-20, B-21 , B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25 26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41 , B-42 43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59 60, B-61 , B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-B-69, B-70, B-7 , B-72, B-73, B-74, B-75, B-76 77, B-78, B-79, B-80, B-81 , B-82, B-83, B-84, B-B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91 , B-92, B-93 94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101 102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107 B-108 109 B-110, B-111 B-112 B-113 B-114 B-115 116 B-117, B-118 B-119 B-120 B-121 B- 22 123 B-124, B- 25 B-126 B-127 B-128 B-129 130 B-131 , B-132 B-133 B-134 B-135 B-136 137 B-138, B-139 B-140 B-1 1 B-142 B-143 144 B-145, B-146 B-147 B-148 B-149 B-150 151 B-152, B-153 B-154 B-155 B-156 B-157 158 B-159, B-160 B- 61 B-162 B-163 B-164 165 B-166, B-167 B-168 B-169 B-170 B-171 172 B-173, B-174 B- 75 B-176 B-177 B-178 179 B-180, B-181 B- 82 B-183 B-184 B-185 186 B-187, B-188 B-189 B-190 B-191 B-192 193 B-194, B-195 B-196 B-197 B-198 B-199 200 B-201 , B-202 B-203 B-204 B-205 B-206 207 B-208, B-209 B-210 B-211 B-2 2 B-213 214 B-215, B-216 B-217 B-218 B-2 9 B-220 221 B-222, B-223 B-224 B-225 B-226 B-227 228 B-229, B-230 B-231 B-232 B-233 B-234 235 B-236, B-237 B-238 B-239 B-240 B-241 242 B-243, B-244 B-245 B-246 B-247 B-248 249 B-250. B-25 V B-252. un compuesto seleccionado del grupo constituido Norfluoxetina por B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41, B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71, B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81, B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91, B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101 , B-102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109, B-110, B-111 , B-1 2, B-113, B-114, B-115, B-116, B-117, B-118, B-119, B-120, B-121 , B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B- 29, B-130, B-131, B-132, B-133, B-134, B-135, B-136, B-137, B- 38, B-139, B-140, B-141, B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151, B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161 , B-162, B-163, B-164, B-165, B- 66, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171, B-172, B-173, B-174, B-175, B-176, B-177, B-178, B-179, B-180, B-181 , B-182, B-183, B- 84, B-185, B-186, B-187, B-188, B-189, B-190, B-191, B-192, B-193, B- 94, B-195, B- 96, B-197, B-198, B-199, B-200, B-201, B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-211, B-212, B-213, B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220, B-221 , B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231 , B-232, B-233, B-234, B-235, B-236, B-237, B-238, B-239, B-240, B-24 , B-242, B-243, B-244, B-245, B-246, B-247, B-248, B-249, B-250, B-251 y B-252. un compuesto seleccionado del grupo constituido por B-1 , B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, ?· 19, B-20, B-21 , B-22, B-23, B-23a, B-24, B-25 26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31, B-32, B-33, B B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41 , B-42 43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59 60, B-61, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B B-69, B-70, B-71, B-72, B-73, B-74, B-75, B-76 77, B-78, B-79, B-80, B-81 , B-82, B-83, B-84, B-B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91, B-92, B-93 94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99 B-100 B-101 102, B-103, B-104, B-105, B-106 B-107 B-108 109, B-110, B-111 , B-112, B-113 B-114 B-115 116, B-117, B-118, B-119, B-120 B-121 B-122 123, B-124, B- 25, B-126, B-127 B-128 B-129 130, B- 31 , B- 32, B- 33, B-134 B- 35 B-136 137, B-138, B- 39, B-140, B-141 B-142 B-143 144, B-145, B-146, B-147, B-148 B-149 B- 50 151, B-152, B-153, B-154, B-155. B-156 .B-157 158, B-159, B-160, B-161, B-162 B-163 B-164 165, B-166, B-167, B-168, B-169 B-170 B-171 172, B-173, B-174, B-175, B-176 B-177 B-178 179, B-180, B-181 , B-182, B-183 B-184 B-185 186, B-187, B-188, B-189, B-190 B-191 B-192 193, B-194, B-195, B- 96, B-197 B-198 B-199 200, B-20 , B-202, B-203, B-204 B-205 B-206 207, B-208, B-209, B-210, B-211 B-212 B-213 214, B-215, B-216, B-217, B-218 B-219 B-220 221, B-222, B-223, B-224, B-225 B-226 B-227 228, B-229, B-230, B-231, B-232 B-233 B-234 235, B-236, B-237, B-238, B-239 B-240 B-241 242, B-243, B-244, B-245, B-246 B-247 B-248 249, B-250. B-251 V B-252.

A modo de ejemplo adicional, el cuadro 4c detalla combinaciones adecuadas adicionales que pueden emplearse en los métodos y composiciones de la invención actual. La combinación puede incluir también un isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco de cualquiera de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y/o de los agentes moduladores de serotonina enumerados en el cuadro 4c.

CUADRO 4C Inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 Agentes moduladores de serotonina Celecoxib Citalopram Celecoxib Fluoxetina Celecoxib Fluvoxamina Celecoxib Paroxetina Celecoxib Oxalato de escitalopram Celecoxib Sertralina Celecoxib Palonosetrón Celecoxib Norfluoxetina Celecoxib /V-demetilsertralina Cimicoxib Citalopram Cimicoxib Fluoxetina Cimicoxib Fluvoxamina Cimicoxib Paroxetina Cimicoxib Oxalato de escitalopram Cimicoxib Sertralina Cimicoxib Palonosetrón Cimicoxib Norfluoxetina Deracoxib Citalopram Deracoxib Fluoxetina Deracoxib Fluvoxamina Deracoxib Paroxetina Deracoxib Oxalato de escitalopram Deracoxib Sertralina Deracoxib Palonosetrón Deracoxib Norfluoxetina Deracoxib /V-demetilsertralina Valdecoxib Citalopram Valdecoxib Fluoxetina Valdecoxib Fluvoxamina Valdecoxib Paroxetina Valdecoxib Oxalato de escitalopram Valdecoxib Sertralina Valdecoxib Palonosetrón Valdecoxib Norfluoxetina Valdecoxib /V-demetilsertralina Rofecoxib Citalopram Rofecoxib Fluoxetina Rofecoxib Fluvoxamina Rofecoxib Paroxetina Rofecoxib Oxalato de escitalopram Rofecoxib Sertralina Rofecoxib Palonosetrón Rofecoxib Norfluoxetina Rofecoxib /V-demetilsertralina Etoricoxib Citalopram Etoricoxib Fluoxetina Etoricoxib Fluvoxamina Etoricoxib Paroxetina Etoricoxib Oxalato de escitalopram Etoricoxib Sertralina Etoricoxib Palonosetrón Etoricoxib Norfluoxetina Etoricoxib N-demetilsertralina Meloxicam Citalopram Meloxicam Fluoxetina Meloxicam Fluvoxamina Meloxicam Paroxetina Meloxicam Oxalato de escitalopram Meloxicam Sertralina Meloxicam Palonosetrón Meloxicam Norfluoxetina Meloxicam N-demetilsertralina Parecoxib Citalopram Parecoxib Fluoxetina Parecoxib Fluvoxamina Parecoxib Paroxetina Parecoxib Oxalato de escitalopram Parecoxib Sertralina Parecoxib Palonosetrón Parecoxib Norfluoxetina Parecoxib N-demetilsertralina 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- Citalopram fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- Fluoxetina fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- Fluvoxamina fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- Paroxetina fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- Oxalato de escitalopram fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-¡l)-2- Sertralina fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-¡l)-2- Palonosetrón fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2- Norfluoxetina fluorobencenosulfonamida 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-¡l)-2- N-demefílsertralina fluorobencenosulfonamida 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4- Citalopram (met¡lsulfon¡l)fen¡l)-2-ciclopenten-1-ona 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4- Fluoxetina (metilsulfonil)fenil)-2-c¡clopenten-1-ona 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4- Fluvoxamina (met¡lsulfonil)fenil)-2-c¡clopenten-1-ona 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4- Paroxetina (metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-ona 2-(3,5-d¡fluorofen¡l)-3-(4- Oxalato de escitalopram (metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-ona 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4- Sertralina (metilsuIfon¡l)fenil)-2-c¡clopenten-1-ona 2-(3,5-d¡fluorofenil)-3-(4- Palonosetrón (metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-ona 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4- Norfluoxetina (metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-ona 2-(3, 5-d if I uorofen i [)-3-(4- N-demetilsertralina (metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-ona N-[2-(ciclohexiloxi)-4- Citalopram nitrofenil]metanosulfonamida A/-[2-(ciclohexiloxi)-4- Fluoxetina nitrofenil]metanosulfonamida A/-[2-(ciclohexiloxi)-4- Fluvoxamina nitrofenil]metanosulfonamida N-[2-(ciclohexiloxi)-4- Paroxetina nitrofenil]metanosulfonamida N-[2-(ciclohexiloxi)-4- Oxalato de escitalopram nitrofenil]metanosulfonamida /V-[2-(ciclohexiloxi)-4- Sertralina níírofeníílmeíanosulfonamída /V-[2-(ciclohexiloxi)-4- Palonosetrón nitrofenil]metanosulfonamida A/-[2-(ciclohexiloxi)-4- Norfluoxetina nitrofenil]metanosulfonamida /V-[2-(ciclohexiloxi)-4- N-demetilsertralina nitrofenil]metanosulfonamida 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Citalopram metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3(2H)-piridazinona 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Fluoxetina metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3(2 -/)-piridazinona 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Fluvoxamina metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3(2 7)-piridazinona 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Paroxetina metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenilJ- 3(2H)-piridazinona 2-(3,4-d¡fluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Oxalato de escitalopram met¡lbutoxi)-5-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]- 3(2 -/)-piridazinona 2-(3 ,4-d ¡f luorofen il)-4-(3-h id roxi-3- Sertralina metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3(2H)-piridazinona 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Palonosetrón metilbutox¡)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]- 3(2 )-pindaz¡nona 2-(3,4-d¡fluorofenil)-4-(3-hidroxi-3- Norfluoxetina metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3(2 -/)-pir¡daz¡nona 2-(3 ,4-d if luorofen il)-4-(3-h ¡d rox¡-3- N-demetilsertralina met¡lbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 3(2H)-pir¡dazinona ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- Citalopram 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2 ,4-dicloro-6-metilfen il)am ino]- Fluoxetina 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- Fluvoxamina 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- Paroxetina 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2 ,4-d icloro-6-metilf en il)am ino]- Oxalato de escitalopram 5-et¡l-bencenoacét¡co ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- Sertralina 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- Palonosetrón 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- Norfluoxetina 5-etil-bencenoacético ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]- N-demetilsertralina 5-etil-bencenoacético (32)-3-[(4-clorofenil)[4- Citalopram (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3H)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofenil)[4- Fluoxetina (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3 -/)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofenil)[4- Fluvoxamina (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3f/)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofenil)[4- Paroxetina (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3f/)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofenil)[4- Oxalato de escitalopram (metilsulfon¡l)fenil]metilen]dihidro-2(3W)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofenil)[4- Sertralina (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3/^)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofenii)[4- Palonosetrón (metilsulfonil)fenil]metilen]dihidro-2(3AV)-furanona (3Z)-3-[(4-clorofen¡l)[4- Norfluoxetina (mét¡lsulfonil)fenil]met¡len]dihidro-2(3/-/)- furanona (3Z)-3-[(4-clorofenil)[4- N-demetílsertralina (met¡lsulfonil)fenil]met¡len]dihidro-2(3/-/)- furanona ácido (S)-6,8-d¡cloro-2-(trifluorometil)- Citalopram 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-d¡cloro-2-(trifluorometil)- Fluoxetina 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)- Fluvoxamina 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)- Paroxetina 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)- Oxalato de escitalopram 2H-1 -benzopiran-3-carboxíl¡co ácido (S)-6, 8-dicloro-2-(trifluorometil)- Sertralina 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)- Palonosetrón 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)- Norfluoxetina 2H-1 -benzopiran-3-carboxílico ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)- N-demetilsertralina 2/- -1-benzopiran-3-carboxílico Lumiracoxib Citalopram Lumiracoxib Fluoxetina Lumiracoxib Fluvoxamina Lumiracoxib Paroxetina Lumiracoxib Oxalato de escitalopram Lumiracoxib Sertralina Lumiracoxib Palonosetrón Lumiracoxib Norfluoxetina Lumiracoxib N-demetilsertralina Indicaciones que se van a tratar Hablando en general, la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente modulador de serotonina puede emplearse para tratar una serie de diferentes tipos de neoplasia o trastornos relacionados con la neoplasia en un sujeto independientemente de su fase de progresión. En algunos aspectos, la composición puede administrarse para prevenir el brote de una neoplasia clínicamente evidente o prevenir el brote de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en sujetos en riesgo de desarrollar neoplasia. En otros aspectos, la composición puede administrarse para prevenir el inicio, crecimiento o expansión de células benignas. Todavía en otros aspectos, la composición puede administrarse para prevenir el inicio de células malignas o para detener o invertir la progresión de células premalignas a células malignas. En aspectos adicionales, la composición puede administrarse para inhibir el crecimiento, expansión o metástasis de neoplasia, así como la destrucción parcial o total de las células neoplásicas. En más aspectos adicionales, el agente modulador de serotonina puede reducir la frecuencia y gravedad de las náuseas asociadas con el tratamiento por quimioterapia. En una modalidad, la neoplasia es una neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial). A modo de ejemplo, la neoplasia derivada de células epiteliales incluye carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa o adenocarcinoma. En otra modalidad, la neoplasia es un cáncer gastrointestinal. Los cánceres gastrointestinales incluyen cáncer labial, cáncer bucal, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago y cáncer de colon. En otra modalidad más, la neoplasia es cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, como por ejemplo cánceres de células básales y células escamosas, cáncer de próstata, cáncer cerebral y carcinoma de célula renal. La composición puede usarse también para tratar fíbrosis que a menudo se da con la terapia por radiación. En otra modalidad más, la composición puede usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). El inhibidor selectivo de cíclooxigenasa-2 y el agente modulador de serotonina pueden administrarse también con cualquier otro fármaco o agente conocido en la técnica que tenga utilidad a la hora de tratar o prevenir trastornos neoplásicos o trastornos relacionados. En otra modalidad, el agente antineoplásico es un antimetabolito que incluye antagonistas de folato (por ejemplo metotrexato), antagonistas de pirimidina (por ejemplo citarabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo y gemcitabina), antagonistas de purina (por ejemplo cladribina, mercaptopurina, tioguanina) e inhibidores de la adenosin desaminasa (por ejemplo pentostatina). En una modalidad alternativa, el agente antineoplásico es un agente alquilante como por ejemplo clorambucilo, ciclofosfamida, busulfán, ifosfamida, melfalán y tiotepa. En otra modalidad más, el agente antineoplásico es un agente alquilante como por ejemplo cisplatino, carboplatino, procarbazina, dacarbazina y altretamina. En otra modalidad más, el agente antineoplásico es un antibiótico antitumoral como por ejemplo bleomicina, dactinomicina y mitomicina. En otra modalidad más, el agente antineoplásico es un agente inmunológico como por ejemplo interferón. En otra modalidad, el agente antineoplásico es un alcaloide de origen vegetal, incluyendo los alcaloides de la vinca (por ejemplo vinblastina, vincristina y vinorelbina), epipodofilotoxinas (por ejemplo etoposido y teniposido), taxanos (por ejemplo docetaxel y paclitaxel), y camptotecinas (por ejemplo topotecán e Irinotecán). Por supuesto, los expertos en la técnica apreciarán que los agentes antineoplásicos en particular que se van a administrar con la composición de la invención variarán considerablemente dependiendo del tipo de trastorno neoplásico que se va a tratar y su fase de progresión.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos tratan de proporcionar ilustraciones de la aplicación de la presente invención. Los siguientes ejemplos no tratan de definir completamente o limitar de algún modo el alcance de la invención.

EJEMPLO 1 Evaluación de actividad cox-1 v cox-2 in vitro Los inhibidores de COX-2 adecuados para usar en esta invención muestran inhibición selectiva de COX-1 sobre COX-2, tal y como miden los valores de CI50 cuando se someten a ensayo in vitro según los siguientes ensayos de actividad.

Preparación de bacuiovirus con cox recombinante Se preparan COX-1 y COX-2 recombinantes tal y como se describe en Gierse et al, [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Un fragmento de 2,0 kb que contiene la región codificante de COX-1 humana o murina, o COX-2 humana o murina se clona en un sitio BamH1 del vector de transferencia de bacuiovirus pVL 393 (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia de bacuiovirus para COX-1 y COX-2 de un modo similar al método de D. R. O'Reilly et al (Bacuiovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Se aislan bacuiovirus recombinantes transfectando 4 pg de ADN del vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2 x 10 ) junto con 200 ng de ADN de plásmido de baculovirus linealizado por el método del fosfato cálcico. Véase . D. Summers and G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agrie. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Se purifican virus recombinantes por medio de tres rondas de purificación en placa y se preparan disoluciones madre de alta titulación (107-108 pfu/ml) de virus. Para una producción a gran escala, se infectan las células SF9 de insecto en fermentadores de 10 litros (0.5 x 106/ml) con la disolución madre de baculovirus recombinantes, de forma que la multiplicidad de la infección es 0.1. Después de 72 horas, las células se centrifugan y el sedimento cellular se homogeneiza en Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contiene 3-[(3-colamidopropil)-dimet¡lamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS) al 1 %. El homogenado se centrifuga a 10.000 x g durante 30 minutos, y el sobrenadante resultante se almacena a -80°C antes de someterse a ensayo para evaluar la actividad COX.

Ensayo para evaluar la actividad cox-1 v cox-2 La actividad COX se somete a ensayo como PGE2 formada/ g de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Las membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contienen la enzima COX apropiada, se incuban en un regulador de pH de fosfato potásico (50 mM, pH 8.0) que contiene epinefrina, fenol y heme con la adición de ácido araquidónico (10 µ?). Los compuestos se incuban previamente con la enzima durante 10-20 minutos antes de la adición del ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene después de diez minutos a 37°C transfiriendo 40 pl de mezcla de reacción en 160 µ? de regulador de pH de ELISA e indometacina 25 µ?. La PGE2 formada se mide por tecnología ELISA convencional(Cayman Chemical).

Ensayo rápido para ver la actividad cox-1 v cox-2 La actividad COX se somete a ensayo como PGE2 formada^g de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Las membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contienen la enzima COX apropiada, se incuban en un regulador de pH de fosfato potásico (fosfato potásico 0.05 M, pH 7.5, fenol 2 µ?, heme 1 µ?, epinefrina 300 µ?) con la adición de 20 µ? de ácido araquidónico 100 µ? (10 µ?). Los compuestos se incuban previamente con la enzima durante 10 minutos a 25°C antes de la adición del ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se detiene después de dos minutos a 37°C transfiriendo 40 µ? de mezcla de reacción en 160 µ? de regulador de pH de ELISA e indometacina 25 µ?. La indometacina, un inhibidor no selectivo COX-2/COX-1 , puede utilizarse como control positivo. La PGE2 formada se mide típicamente por tecnología ELISA convencional utilizando un anticuerpo específico de PGE2, disponible a partir de una serie de fuentes comerciales. Cada compuesto que se va a someter a ensayo puede disolverse de forma individual en 2 mi de dimetil sulfóxido (DMSO) para una prueba de bioensayo para determinar los efectos inhibidores sobre COX-1 y COX-2 de cada compuesto en particular. La potencia se expresa típicamente mediante el valor de CI50 expresado como g de compuesto/ml de disolvente dando lugar a una inhibición de un 50% de la producción de PEG2. La inhibición selectiva de COX-2 puede determinarse por la relación Cl50 de COX-1/COX-2. A modo de ejemplo, puede llevarse a cabo un ensayo primario de prueba y selección con el fin de determinar los compuestos en particular que inhiben COX-2 a una concetración de 10 pg/ml. El compuesto puede entonces ser sometido a un ensayo de confirmación para determinar el alcance de la inhibición de COX-2 a tres concentraciones diferentes (por ejemplo 10 pg/ml, 3.3 pg/ml y 1.1 pg/ml). Después de este ensayo de prueba y selección, los compuestos pueden entonces someterse a ensayo para ver su capacidad para inhibir COX-1 a una concentración de 10 g/ml. Con este ensayo, el porcentaje de inhibición de COX comparado con el del control, puede determinarse con un porcentaje más elevado, indicando un mayor grado de inhibición de COX. Además, el valor de CI50 para COX-1 y COX-2 puede determinarse también para el compuesto ensayado. La selectividad para cada compuesto puede determinarse entonces por la relación CI50 de COX-1/COX-2, tal y como se establece anteriormente.

EJEMPLO 2 Determinación de si una composición reduce el crecimiento de células tumorales La capacidad de una composición de la invención para reducir el crecimiento de células tumorales puede determinarse fácilmente. Tal y como se usa en los ejemplos, el término "composición" incluirá cualquier composición que comprenda un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y un agente modulador de serotonina detallados en la presente memoria descriptiva. A modo de ejemplo, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 utilizado para someter a ensayo la composición puede ser celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib o deracoxib. El agente modulador de serotonina puede incluir fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram o palonosetrón. Además, pueden usarse diversas líneas celulares para determinar si la composición reduce el crecimiento de células tumorales. Por ejemplo, estas líneas celulares incluyen: SW-480 (adenocarcinoma de colon); HT-29 (adenocarcinoma de colon), A-427 (adenocarcinoma carcinoma de pulmón); MCF-7 (adenocarcinoma de mama); UACC-375 (línea de melanoma); y DU-145 (carcinoma de próstata). Los datos de citotoxicidad obtenidos usando estas líneas celulares son indicativos de un efecto inhibidor sobre lesiones neoplásicas. Estas líneas celulares están bien caracterizadas y son usadas por el Instituto Nacional contra el Cáncer de los Estados Unidos en su programa de identificación de nuevos fármacos anti-cancerígenos.

A modo de ilustración, se puede medir la capacidad de una composición para inhibir el crecimiento de células tumorales usando la línea celular de carcinoma humano de colon HT-29 obtenida a partir de la ATCC y un ensayo de SRB. Las células HT-29 se han caracterizado previamente como un modelo de cultivo de células tumorales de colon relevante y puede ser (Fogh, J., y Trempe, G. En: Human Tumor Cells in Vitro, J. Fogh (eds.), Plenum Press, New York, pp. 115-159, 1975). En este ensayo, las células HT- 29 se mantienen en medios RP I suplementados con suero fetal de cría bovina al 5% (Gemini Bioproducts, Inc., Carisbad, Calif.) y glutamina 2 mM, y antibiótico-antimicótico al 1% en una atmósfera humidificada de un 95% de aire y un 5% de C02 a 37°C. En pocas palabras, las células HT-29 se colocan en placas a una densidad de 500 células/pocilio en placas de microtitulación de 96 pocilios y se incuban durante 24 horas a 37°C antes de la adición del compuesto. Cada determinación de número de células requiere seis réplicas. Después de seis días en cultivo, las células se fijan por adición de ácido tricloroacético frío hasta una concentración final de un 10% y se miden los niveles de proteína usando el ensayo colorimétrico de tinción de proteínas con sulforhodamina B (SRB) tal y como se describe previamente en Skehan, P., Storeng, R., Scudiero, D., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenney, S., y Boyd, M. R., "New Colorimetric Assay For Anticancer-Drug Screening," J. Nati. Cáncer Inst. 82: 1107-1112, 1990, documento el cual se incorpora como referencia en la presente memoria descriptiva.

Además del ensayo del SRB descrito anteriormente, una serie de diferentes métodos están disponibles para medir la inhibición del crecimiento y podrían sustituir al ensayo del SRB. Estos métodos incluyen hacer un recuento de células viables después de tinción con azul de tripán, mareaje de células capaces de sintetizar ADN con BrdU o con timidina marcada radiactivamente, tinción con rojo neutro de células viables o tinción con MTT de células viables. Una inhibición significativa del crecimiento de células tumorales mayor de aproximadamente un 50% a una dosis terapéuticamente eficaz es indicativo de que la composición es útil para tratar lesiones neoplásicas.

EJEMPLO 3 Ensayos sobre modelo de cultivo de órganos para glándula mamaria Las composiciones pueden someterse también a ensayo para ver la actividad antineoplásica mediante su capacidad para inhibir la incidencia de lesiones pre-neoplásicas en un sistema de cultivo de órganos para glándula mamaria. Otros investigadores han usado satisfactoriamente esta técnica de cultivo de órganos para glándula mamaria de ratón para estudiar los efectos de agentes antineoplásicos conocidos como por ejemplo ciertos NSAID, retinoides, tamoxifeno, selenio y ciertos productos naturales. Por ejemplo, pueden tratarse de forma diaria ratones hembra BALB/c con una combinación de estradiol y progesterona con el fin de cebar las glándulas para que sean sensibles a hormonas in vitro. Los animales se sacrifican, y las glándulas mamarias torácicas se extirpan asépticamente y se incuban durante diez días en medio de crecimiento suplementado con insulina, prolactina, hidrocortisona y aldosterona. Se añade DMBA (7,12- dimetilbenz(a)antraceno) al medio para inducir la formación de lesiones premalignas. Entonces se priva a las glándulas completamente desarrolladas de prolactina, hidrocortisona y aldosterona, dando lugar al retroceso de las glándulas pero no de las lesiones pre-malignas. La composición de ensayo se disuelve en DMSO y se añade a los medios de cultivo durante la duración del período de cultivo. Al final del período de cultivo, las glándulas se fijan en formalina al 10%, se tiñen con alumbre carmín, y se colocan sobre portas de vidrio. La incidencia de formación de lesiones mamarias es la relación de las glándulas con lesiones mamarias a glándulas sin lesiones. La incidencia de lesiones mamarias en las glándulas tratadas con la composición de ensayo se compara con aquella de las glándulas no tratadas. La extensión del área ocupada por las lesiones mamarias se puede cuantificar proyectando una imagen de la glándula sobre una plataforma digitalizadora. El área cubierta por la glándula se traza sobre la plataforma y se considera como el 100% del área. El espacio cubierto por cada una de las estructuras que no han sufrido retroceso se traza también sobre la plataforma digitalizadora y se cuantifica mediante la computadora.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente modulador de serotonina o uno de sus isómeros, una sal éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar una neoplasia en un sujeto. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tiene una relación de selectividad de C o de COX-1 a CI50 de COX-2 de no menos de aproximadamente 50. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tiene una relación de selectividad de CI50 de COX-1 a CI50 de COX-2 de no menos de aproximadamente 100. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo constituido por celecoxib, cimicoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, meloxicam, parecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2-fluorobencenosulfonamida, 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1 -ona, V-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil]metanosulfonamida, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona, ácido 2-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-5-etil-bencenoacético, (32^-3-[(4-clorofenil)[4-(met¡te^ y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2r -1-benzopiran-3-carboxílico, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el agente modulador de serotonina se selecciona del grupo constituido por: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, oxalato de escitalopram, sertralina, paionosetron, 3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1 ,1-difenil-2-propanol, 4-[3-[f-butilamino]-2-hidroxipropoxi]-1H-indole-2-carbonitrilo, 4-(5H-dibenzo[a,c jciclohepten-5-iliden)-1-metilpiperidina, maleato de 3-(4-alilpiperazin-1-il)-2-quinoxalincarbonitrilo, 3,5-diclorobenzoato de tropanilo, ácido 1 -metil-1 /-/-indol-3-carboxílico, 3-(piperidin-1 -il)propil-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato, éster fenilmetílico de metergolina, 6-cloro-2-[piperidinil-4-tio]piridina, a-metil-5-(2-tienilmetoxi)-1H-indol-3-etanamina, 1-(3-clorofenil)piperazina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, 2-[1-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol, maleato de 5-carboxamidotriptamina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, /V-acetiltriptamina, 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[ib]tiofen-2-nitrilo, y 4-(1 -piperazinil)benzo[jb]tiofen-2-(/V-metil)carboxamida, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y el agente modulador de serotonina se administran en forma sustancialmente simultánea. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y el agente modulador de serotonina se administran de forma secuencial. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde e| agente modulador de serotonina se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 miligramos por día. 10 - Una composición que comprende: (a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula: en donde: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; G es O, S o NRa; Ra is alquilo; R1 se selecciona del grupo constituido por H and arilo; R2 se selecciona del grupo constituido por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona del grupo constituido por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o en donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto de anillo E forma un radical naftilo; y (b) un agente modulador de serotonina seleccionado del grupo constituido por: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, oxalato de escitalopram, sertralina, palonosetrón, 3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1 ,1-difenil-2-propanol, 4-[3-[f-butilamino]-2-hidroxipropoxi]-1 -/-indol-2-carbonitrilo, 4-(5W-d¡benzo[a,cflciclohepten-5-íl¡den)-1-metilpiperidina, maleato de 3-(4-alilpiperazin-1-il)-2-quinoxalincarbonitrilo, 3,5-diclorobenzoato de tropanilo, ácido 1-metil-1W-indol-3-carboxílico, 3-(piperidin-1-il)propil-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato, éster fenilmetíiico de metergolina, 6-cloro-2-[piperidinil-4-tio]piridina, a-metil-5-(2-tienilmetoxi)-1 H-indol-3-etanamina, 1-(3-clorofenil)piperazina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, 2-[1-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol, maleato de 5-carboxamidotriptamina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, N-acetiltriptamina, 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[ifc»]tiofen-2-n¡trilo, y 4-(1- p¡perazinil)benzo[f)]tiofen-2-(N-metil)carboxamida, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 11.- Una composición que comprende: (a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula: en donde: A se selecciona del grupo constituido por un anillo heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y un anillo carbocíclico parcialmente insaturado o insaturado; R1 se selecciona del grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en donde R está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 se selecciona del grupo constituido por metilo y amino; y R3 se selecciona del grupo constituido por H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilocarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, /V-arilaminocarbonilo, W-alquil-N- ariloaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N- arilamino, A/-aralquilamino, N-alquil-A/-aralquilamino, A/-alquil-/V-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N- alquil-N-aralquilaminoalquilo, A/-alquil-A/-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, /V-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y A/-alquíl-/V-arilaminosulfonilo; y (b) un agente modulador de serotonina seleccionado del grupo constituido por: citalopram, fluoxetina, fiuvoxamina, paroxetina, oxaiato de escitalopram, sertralina, palonosetrón, 3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1,1-difenil-2-propanol, 4-[3-[f-butilamino]-2-hidroxipropox¡]-1H-indol-2-carbonitrilo, 4-(5 V-dibenzo[a,c|ciclohepten-5-iliden)-1-metilpiperidina, maléate de 3-(4-alilpiperazin-1-¡l)-2-qu¡noxalincarbonitrilo, 3,5-diclorobenzoato de tropanilo, ácido 1-metil-1Ay-indol-3-carboxílico, 3-(piperidin-1-il)propil-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato, éster fenilmetílico de metergolina, 6-cloro-2-[piperidinil-4-tio]p¡ridina, a-metil-5-(2-tienilmetoxi)-1 /-/-indol-3-etanamina, 1 -(3-clorofenil)piperazina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, 2-[1-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol, maléate de 5-carboxamidotriptamina, clorhidrato de 2-metil-5-hidrox¡tr¡ptamina, N-acetiltriptamina, 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[¿)]tiofen-2-nitrilo, y 4-(1 -piperazinil)benzo[¿»]tiofen-2-( \/-metil)carboxamida, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- Una composición que comprende: (a) un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la fórmula: en donde: R16 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, con la condición, sin embargo, de que cada uno de R17, R18, R20 y R21 no sea fluoro cuando R16 sea etilo y R19 sea H; y (b) un agente modulador de serotonina seleccionado del grupo constituido por: citalopram, fluoxetina, fiuvoxamina, paroxetina, oxalato de escitalopram, sertralina, palonosetrón, 3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1 ,1-d¡fen¡l-2-propanol, 4-[3-[f-butilamino]-2-hidroxipropoxi]-1H-indol-2-carbonitrilo, 4-(5W-dibenzo[a,cflciclohepten-5-il¡den)-1-metilpiperidina, maleato de 3-(4-alilpiperazin-1-¡l)-2-quinoxalincarbonitrilo, 3,5-diclorobenzoato de tropanilo, ácido 1-metil-1r -indol-3-carboxíl¡co, 3-(piperidin-1-il)propil-4-am¡no-5-cloro-2-metoxibenzoato, éster fenilmetílico de metergolina, 6-cloro-2-[piperidinil-4-tio]piridina, a-metil-5-(2-tienilmetoxi)-1 H- indol-3-etanamina, 1 -(3-clorofenil)p¡perazina, clorhidrato de 2-metil-5- hidroxitriptamina, 2-[1-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol, maleato de 5- carboxamidotriptamina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, N- acetiltriptamina, 4-[4-(2-feniletil)-1-p¡peraz¡nil]-benzo[£)]tiofen-2-nitrilo, y 4-(1- piperazinil)benzo[¿)]tiofen-2-(/\/-met¡l)carboxamida, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- Una composición que comprende un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 seleccionado del grupo constituido por celecoxib, cimicoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, parecoxib, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluoromet¡l)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente modulador de serotonina que se selecciona del grupo constituido por cítalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, oxalato de escitalopram, sertralina, palonosetrón, 3-[4-(4-clorofenil)p¡perazin-1-il]- , 1-difenil-2-propanol, 4-[3-[f-butilamino]-2-hidroxipropoxi]-1A/-indol-2-carbonitrilo, 4-(5H-dibenzo[a,c ]ciclohepten-5-iliden)-1-metilpiperidina, maleato de 3-(4-alilp¡perazin-1-il)-2-quinoxalincarbonitrilo, 3,5-diclorobenzoato de tropanilo, ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3-(piperidin-1-il)propil-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato, éster fenilmetílico de metergolina, 6-cloro-2-[piperidinil-4-tio]piridina, a-metil-5-(2-tienilmetoxi)-1 H-indol-3-etanamina, 1-(3-clorofenil)piperazina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, 2-[1-(4-piperon¡l)p¡perazinil]benzotiazol, maleato de 5- carboxamidotriptamina, clorhidrato de 2-metil-5-hidroxitriptamina, N-acetiltriptamina, 4-[4-(2-feniletil)-1-piperazinil]-benzo[£i]tiofen-2-nitrilo y 4-(1-piperazinil)benzo[ó]tiofen-2-(/V-metil)carboxam¡da, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo constituido por celecoxib, cimicoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y parecoxib, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente modulador de serotonina se selecciona del grupo constituido por citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, oxalato de escitalopram, sertralina y palonosetrón, o uno de sus isómeros, una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.