MXPA06001642A - Inhalador farmaceutico de dosis medida y metodos relacionados con el mismo. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para la preparacion de materiales de empaque elastomericos para utilizarse en un inhalador de dosis medida que incluyen poner en contacto un material del empaque elastomerico para ser utilizado en un inhalador de dosis medida, cuyo material del empaque comprende uno o mas compuestos que se pueden extraer, con una solucion que comprenden un solvente organico bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos una porcion de por lo menos el uno o mas compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomerico. Tambien se describen empaques de sello hechos mediante dichos metodos, asi como valvulas de medicion, inhaladores de dosis medida y productos de farmaco que incluyen dichos empaques.

Description

INHALADOR FARMACÉUTICO DE DOSIS MEDIDA Y MÉTODOS RELACIONADOS CON EL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos de inhaladores de dosis medida (MDI), tapones selladores y tapones selladores de MDI hechos de materiales tratados. La presente invención se refiere además a un contenedor para un MDI con características mejoradas y métodos asociados con el mismo. El MDI generalmente es uno para utilizarse para abastecer una cantidad de un medicamento que contiene la formulación la cual puede ser utilizada en el tratamiento de enfermedades respiratorias o de otro tipo. Antecedentes de la Invención El uso de los aerosoles para administrar medicamentos ha sido conocido por varias décadas. Dichos aerosoles generalmente comprenden el medicamento, uno o más propulsores de clorofluorocarburo y uno o más aditivos, por ejemplo, un tensioactivo o un co-solvente, tal como etanol. Históricamente, la mayor parte de los propulsores de aerosol generalmente utilizados para los medicamentos han sido el propulsor 11 (CCI3F), el propulsor 114 (CF2CICF2CI), el propulsor 12 (CCI2F2) o combinaciones de los mismos. Sin embargo, ahora se considera que la liberación de dichos propulsores en la atmósfera contribuye a la degradación del ozono estratosférico y que por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar formulaciones en aerosol para medicamentos, las cuales emplean los propulsores denominados "amigables para el ozono". Los contenedores para las formulaciones en aerosol generalmente comprenden un cuerpo del frasco (lata o bote) acoplado a una válvula. La válvula comprende un vástago de la válvula a través del cual son abastecidas las formulaciones. Generalmente la válvula incluye uno o más empaques de hule de la válvula que pretenden permitir un movimiento recíproco del vástago de la válvula, el cual evita la filtración del propulsor del contenedor. Los inhaladores de dosis medida comprenden una válvula la cual está diseñada para administrar una cantidad medida de una formulación de aerosol al recipiente por actuación. Dichas válvulas de medición generalmente comprenden una cámara de medición la cual es de un volumen previamente determinado y la cual ocasiona que la dosis por actuación sea una cantidad exacta y previamente determinada. La válvula de medición del contenedor generalmente está conectada al bote con el contacto a través del empaque del sello para evitar la filtración del propulsor y/o la substancia del fármaco fuera del contenedor en la unión. El empaque generalmente comprende un material elastomérico, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, hules de acrilonitrilo butadieno, hules butilo, un polímero de un monómero de etileno propileno dieno (EPDM), neopreno o cloropreno. Dichos materiales elastoméricos pueden ser rellenados con negro de carbono o minerales. Las válvulas para utilizarse en los MDIs están disponibles de varios fabricantes conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pie, RU (por ejemplo, BK300, BK356, BK357) o 3M-Neotechnic Limited, RU (por ejemplo, SpraymiserTM). Las válvulas de medición son utilizadas en asociación con los botes comercialmente disponibles, por ejemplo botes de metal, como botes de aluminio, adecuados para la administración de formulaciones farmacéuticas en aerosol. Los MDIs que incorporan empaques de válvula, o empaques de sello como se describieron anteriormente, generalmente funcionan adecuadamente con los propulsores de CFC, tales como el propulsor 11 (CCI3F), el propulsor 114 (CF2CICF2CI), el propulsor 12 (CCI2F2). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, existe un requerimiento en los aerosoles de substituir los propulsores CFC por propulsores denominados amigables con el medio ambiente,. Una clase de propulsores que se considera que tienen efectos de agotamiento mínimo del ozono en comparación con los cloroflurocarburos convencionales que comprenden f luorocarburos y clorof luorocarburos que contienen hidrógeno. Esa clase incluye, pero no está limitada a hidrofluoroalcanos (HFAs), por ejemplo, 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA134a), 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafIuoro-n-propano (HFA 227) y mezclas de los mismos. Sin embargo, han surgido varios problemas con las formulaciones farmacéuticas en aerosol preparadas con propulsores HFA, en particular, con respecto a la estabilidad de las formulaciones. Las formulaciones farmacéuticas en aerosol generalmente comprenden una solución o una suspensión. También es posible una mezcla de una suspensión y una pequeña cantidad del medicamento disuelto, pero generalmente no es deseable (como se explica más adelante). Algunas formulaciones de solución tienen la desventaja de que las substancias del fármaco contenidas en los mismos son más susceptible a una degradación, que cuando se encuentran en una forma sólida. Además, las formulaciones de solución puede estar asociadas con problemas para controlar el tamaño de las gotitas, las cuales afectan a la vez el perfil terapéutico. Por lo tanto, son generalmente preferidas las formulaciones de suspensión. Para obtener una aprobación reglamentaria, los productos farmacéuticos de formulación en aerosol deben de satisfacer especificaciones estrictas. Un parámetro que debe de ser satisfecho generalmente, y para el cual se específica generalmente un nivel, es la masa de partículas finas (FPM). La FPM es una medida de la cantidad del fármaco que tiene el potencial de alcanzar los pulmones interiores (los bronquiolos pequeños y alvéolos) en base a la proporción de las partículas del fármaco con un diámetro dentro de cierto rango, generalmente menor de 5 mieras, la FPM de una actuación de un MDI generalmente es calculada en base a la suma de la cantidad de substancia de fármaco depositada en las etapas 3, 4 y 5 de la pila de Impacto de Cascada de Andersen determinada por el análisis HPLC estándar. Los efectos laterales potenciales son minimizados, y se desperdicia una cantidad más pequeña de la substancia del fármaco, si la FPM constituye tanto como sea posible un porcentaje de la masa total del fármaco. En formulaciones de suspensión, el tamaño de partícula de la dosis emitida generalmente es controlada durante la manufactura mediante el tamaño en el cual es reducido el medicamento, generalmente mediante micronización. Sin embargo, se ha descubierto que durante el almacenamiento de algunas suspensiones del fármaco en un HFA, tienen lugar varios cambios los cuales tienen el efecto de reducir la FPM. Una gota en la FPM significa que es reducida la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco disponible para el paciente. Esto no es deseable y puede impactar finalmente en la efectividad del medicamento. Este problema es particularmente agudo cuando la dosis es baja debida que debe de ser administrada, el cual es el caso de ciertos fármacos potentes, tales como agonistas beta de acción prolongada, los cuales con broncodilatadores. Se han propuestos varios mecanismos por medio de los cuales puede tener lugar la reducción en la FPM: puede ocurrir el crecimiento del tamaño de partícula si el fármaco suspendido tiene una solubilidad suficiente en el propulsor, un proceso conocido como Maduración de Ostwald. Alternativa o adicionalmente, las partículas pequeñas pueden tener la tendencia de agregarse o adherirse a las partes del interior del MDI, por ejemplo, el bote o la válvula. Las partículas pequeñas también llegan a ser absorbidas en o adsorbidas sobre los componentes de hule de la válvula. Debido a que los procesos de adherencia y absorción son más prevalentes entre las partículas pequeñas, esos procesos conducen a una disminución en la FPM como una fracción del fármaco administrado, así como a una reducción en el contenido total del fármaco (TDC) del bote disponible para el paciente. Además, se ha descubierto que los procesos de adherencia y absorción no solamente pueden resultar en la pérdida del fármaco disponible, sino que también afectan de manera adversa la función del aparato, dando como resultado que se pegue la válvula o queden bloqueados los orificios. Es esencial que la dosis prescrita del medicamento en aerosol administrado desde el MDI al paciente cubra consistentemente las especificaciones reivindicadas por el fabricante y cumpla con los requerimientos de la FDA u otras autoridades regulatorias. Es decir, cada dosis administrada del MDI debe de ser la misma dentro de tolerancias estrechas. Por lo tanto, es importante que la formulación sea substancialmente homogénea en el bote, y que la dosis administrada en el momento de la actuación de las válvulas de medición permanezca substancialmente la misma aún después del almacenamiento. Se han seguido varios métodos para resolver los problemas mencionados anteriormente. Un método es la adición de uno o más adyuvantes a la suspensión del fármaco; por ejemplo, adyuvantes seleccionados de alcoholes, alcanos, dimetil éter, tensioactivos (por ejemplo, tensioactivos fluorinados o sin fluorinar, ácidos carboxílicos, polietoxilatos, etc.) y aún propulsores de clorofluorocarburo convencionales en pequeñas cantidades (en niveles que se pretende que mantengan un daño mínimo de daño potencial en el ozono) ha mostrado tener efecto para mitigar los problemas de la FPM. Dichos métodos han sido descritos, por ejemplo, en los documentos de patente EP0372777, WO91/04011, W091/11173, W091/11495 y W091 /14422. El WO92/00061 describe tensioactivos no fluorinados para utilizarse con propulsores de fluorocarburo. Los tensioactivos fluorinados pueden ser utilizados para estabilizar las suspensiones micronizadas del fármaco en los propulsores del fluorocarburo, tales como 1 , 1 , 1 ,2-tetraf luoroetano (P134a) o 1 ,1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano (P227), ver por ejemplo, las patentes norteamericanas números US4352789, US5126123, US5376359, la Solicitud de Patente Norteamericana 09/580008 y los documentos W091/11173, W091/14422, WO92/00062 y WO96/09816. En los documentos W096/32345, W096/32151, WO96/32150 y WO96/32099 se describen botes de aerosol recubiertos con uno o más polímeros de fluorocarburo, opcíonalmente en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarburo, que reducen la deposición en las paredes del bote de las partículas del fármaco de la formulación farmacéutica de aerosol alternativa del propulsor contenida en las mismas. En el documento WO 03/049786, se describe la deposición del fármaco en un sello elastomérico y varios otros problemas asociados con la lubricación, flexibilidad y capacidad de sellado de un sello elastomérico pueden superarse mediante la adición de una barrera de organotitanio de baja fricción en un recubrimiento a la superficie del sello. El paso de tratamiento previo en el cual el sello elastomérico es tratado también se describe en la misma de la manera siguiente: se proporciona un substrato elastomérico en un baño que comprende un alcohol y un material alcalino en una temperatura del baño efectiva para el tratamiento, se proporciona energía de ultrasonido para el baño en una frecuencia efectiva para el tratamiento y un nivel de potencia por un tiempo suficiente para tratar el substrato eiastomérico, es enjuagado con agua desionizada el substrato eiastomérico tratado; y es secado el substrato eiastomérico tratado y enjuagado. Se dice que el paso de tratamiento previo permite una adición y enlace superior del recubrimiento basado en organotitanio. Sin embargo, en general, los pasos de recubrimiento del material adicional a costas de la manufactura del producto del fármaco final y la presencia de un recubrimiento pueden ocasionar toxicidad adicional y son necesarias pruebas de seguridad adicionales. La presente invención se relaciona con un procedimiento alternativo, menos problemático para el tratamiento de los sellos DI y métodos y artículos asociados con los mismos. Sumario de la Invención De acuerdo con las modalidades de la presente invención, un método para preparar un material de empaque eiastomérico para utilizarlo en un inhalador de dosis medida incluye poner en contacto el material del empaque eiastomérico que va a ser usado en un inhalador de dosis medida, cuyo material del empaque comprende uno o más compuestos que se pueden extraer, con una solución que comprende un solvente orgánico, bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos una porción de al menos uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico. En algunas modalidades, por lo menos el 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, o más del uno o más compuestos que se pueden extraer que son extraídos del material del empaque elastomérico. Fue descubierto de manera sorprendente que un empaque de sello MDI que ha sido tratado de acuerdo con las modalidades de la presente invención, tiene propiedades ventajosas en el uso. La gota en la FPM después de un almacenamiento prolongado de la substancia del fármaco fue reducido en un MDI que comprende uno o más empaques de sellado de acuerdo con las modalidades de la presente invención, en comparación con los efectos observados después del almacenamiento en un MDI con empaques sin tratar. También se ha descubierto, que las mediciones absolutas de la FPM (antes y después del almacenamiento) fueron más altas en un MDI que comprende uno o más empaques tratados de acuerdo con las modalidades de la presente invención, que en un MDI con empaques sin tratar. Sin estar comprometidos por teoría particular alguna, se hipotetiza en el momento del llenado, las modalidades de la presente invención proporcionan una estabilización ventajosa de la formulación de aerosol por uno o más de los siguientes efectos: la reducción de la deposición del fármaco, la mejora de estabilidad de la FPM aún después del almacenamiento, disminuyendo la cantidad del diámetro aerodinámico de masa promedio (MMAD) durante el almacenamiento y/o disminuyendo la GSD (Desviación Geométrica Estándar). También se hipotetiza que uno o más efectos son ocasionados por la remoción de los ácidos grasos y/o otros materiales lixiviación del empaque. De preferencia, el empaque de sello DI es preparado de acuerdo con las modalidades de los métodos de la presente invención antes de ser utilizado en una válvula de medición. Alternativamente, El empaque de sello del MDI puede ser preparado de acuerdo con las modalidades de los métodos de la presente invención, aunque son parte de una válvula de medición. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, un método para la fabricación de un empaque de sello elastomérico para utilizarlo en un inhalador de dosis medida incluye poner en contacto un material del empaque elastomérico configurado para ser utilizado en un inhalador de dosis medida, cuyo material del empaque comprende uno o más compuestos que se pueden extraer, con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer una porción de al menos uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico, y formar un empaque de sello del material del empaque elastomérico. En algunas modalidades, el contacto del material del empaque elastomérico ocurre después de formar el empaque de sello. El proceso de formación del empaque de sello puede incluir varios procesos como será entendido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo el corte o punzonado del material del empaque de sello para producir el empaque de sello. De preferencia, el elastómero se proporciona en la forma de una lámina. La lámina de preferencia tiene un espesor entre .5 y 2 mm. Opcionalmente, el elastómero se puede proporcionar en la forma de un tubo. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, un método para la fabricación de un DI de un empaque de sello elastomérico de un MDI incluye la formación de un empaque de MDI de una pieza de elastómero que comprende uno o más compuestos que se pueden extraer, y que se han puesto en contacto con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer una porción de al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, un método para la fabricación de un empaque de sello elastomérico de MDI incluye poner en contacto un material de partida de polímero básico que comprende uno o más compuestos que se puede extraer con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer al menos una porción de al menos uno de los compuestos que se pueden extraer del material de partida en el polímero básico para producir un material de polímero crudo, produciendo el elastómero del material de polímero crudo tratado y formando el empaque DI del elastómero. ¾ De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, un método para la fabricación de un empaque de sello elastomérico de MDI incluye la formación de un empaque MDI de una pieza de elastómero que ha sido producido de un material de partida de polímero básico que comprende uno o más compuestos que se pueden extraer y se ha puesto en contacto con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer al menos una porción de al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer del material de partida de polímero básico. La solución puede comprender varios solventes orgánicos que tiene la capacidad de extraer uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico y/o el material de partida del polímero básico. Dichos solventes incluyen, pero no están limitados a, alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol, propanol, (por ejemplo, isopropanol), butanol (todos los isómeros) o pentanol (todos los isómeros), o solventes tales como tetrahidrofurano, cloruro de metileno, acetona u otras cetonas inferiores (por ejemplo, metil etil cetona, isopropilmetilcetona, etc.), éteres (por ejemplo, éter etílico y otros éteres alifáticos y aromáticos), solventes aromáticos (tales como benceno, tolueno, etc) y otros solventes comunes. El solvente orgánico de preferencia es un alcohol inferior, más preferentemente etanol o isopropanol, y todavía más preferentemente etanol. El alcohol inferior (por ejemplo, etanol) de preferencia es un alcohol inferior anhidro. En algunas modalidades, la solución consiste esencialmente del solvente orgánico. En otras modalidades la solución consiste del solvente orgánico. En una modalidad preferida, la solución consiste de etanol an idro. En algunas modalidades, la solución comprende un aditivo que puede mejorar la capacidad de las soluciones para extraer uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico y/o el material de partida del polímero básico. Por ejemplo, la solución puede comprender además un ácido o una base. El ácido puede ser seleccionado de varios ácidos, incluyendo pero sin limitarse a, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. El ácido de preferencia es utilizado en una concentración de modo que la solución tiene un pH desde un límite inferior de 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, ó 6.0 hasta un límite superior de 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3,5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, ó 6.9. La base puede ser seleccionada de varias bases incluyendo, pero sin limitarse a, hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio. La base de preferencia es utilizada en una concentración de modo que la solución tiene un pH desde un límite inferior de 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, 10.7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, ó 11.9 hasta un límite superior de , 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 10.4, 10.5, 10.6, .7, 10.8, 10.9, 11.0, 11.1, 11.2, 11.3, 11.4, 11.5, 11.6, 11.7, 11.8, ó 11.9, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 12.4, 12.5, 12.6, 12.7, 12.8, 12.9, ó 13.0. De preferencia el contacto del material del empaque elastomérico o el material de partida de polímero básico con la solución en los métodos de acuerdo con las modalidades de la presente invención, se lleva a cabo en una temperatura de 20°C al punto de ebullición de la solución. Más preferentemente, el proceso de contacto se lleva a cabo a una temperatura de 40°C al punto de ebullición. Todavía más preferentemente, el proceso de contacto se lleva a cabo en una temperatura de 60°C al punto de ebullición. Aún más preferentemente, el proceso de contacto tiene lugar bajo reflujo. Los inventores actuales han descubierto que la cantidad de varios componentes que se pueden extraer removidos del material del empaque elastomérico en un período de tiempo determinado, depende de la temperatura, dando como resultado generalmente las temperaturas más altas una cantidad mayor de los compuestos que se pueden extraer que han sido removidos. En algunas modalidades, el proceso de contacto se lleva a cabo durante 15 minutos o más (por ejemplo de 15 minutos a 48 horas). Preferentemente, el proceso de contacto se lleva a cabo de 1 a 12 horas, más preferentemente de 2 a 10 horas y aún más preferentemente de 4 a 8 horas, por ejemplo, aproximadamente 6 horas. Para que un material de empaque elastomérico particular tratado mediante el proceso de acuerdo con las modalidades de la presente invención sea útil como un empaque de sello en un MDI, los parámetros de tiempo, temperatura y solvente del proceso de contacto, deben de ser seleccionados para equilibrar el deseo de estabilizar la formulación de aerosol removiendo uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico, siendo necesario que el material del empaque elastomérico retenga sus propiedades físicas, de modo que pueda funcionar como un empaque de sello del MDl. Por ejemplo, cuando el material del empaque elastomérico es EPDM y la solución es etanol, el proceso de contacto se puede llevar a cabo en una temperatura de 60°C al punto de ebullición del etanol por un período de 12 a 30 horas para producir un empaque de sello que ayudará para estabilizar la formulación de aerosol mientras retiene sus propiedades físicas como empaque de sello para un MDI. La capacidad del empaque elastomérico para retener sus propiedades físicas como un empaque de sello para un MDl puede ser determinada mediante varios métodos como será entendido por aquellos expertos en la técnica, tales como colocar el empaque tratado dentro de un MDl, llenar el MDl con un propulsor HFA (solo o en combinación con un medicamento), y medir el índice de filtración del propulsor y/o el ingreso de humedad dentro del MDI. El índice de filtración y el ingreso de humedad pueden ser determinados mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Un experto en la técnica podrá utilizar la descripción aquí presentada para determinar fácilmente los parámetros apropiados del proceso para un material de empaque elastomérico determinado y una formulación farmacéutica en aerosol determinada. El proceso de contacto de acuerdo con las modalidades de la presente invención, puede ser realizado como un proceso de lote o un proceso continuo como será entendido para aquellos expertos en la técnica. Cuando se realiza el proceso de contacto en un proceso de lote, los métodos de acuerdo con la presente invención pueden incluir más de un proceso de contacto (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6 o más proceso de contacto) en donde el mismo material elastomérico se pone en contacto más de una vez. Se prefiere un proceso de contacto continuo. El equipo para utilizarse en los procesos de contacto de lote continuos es conocido para aquellos expertos en la técnica. En las modalidades de acuerdo con la presente invención, los métodos para preparar el empaque de sello incluyen un material de empaque elastomérico que comprende poner en contacto el empaque de sello, el cual comprende uno o más compuestos que se pueden extraer, con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos una porción de al menos uno o más compuestos que se pueden extraer del empaque de sello y agitar el empaque de sello. El proceso de agitación se puede realizar de manera concurrente con el proceso en proceso de contacto o hacerlo consecutivamente con el proceso de contacto. En algunas modalidades, el material del empaque elastomérico en la forma de empaques de sello es colocado en una columna y la solución que comprende un solvente orgánico se hace fluir a través de una columna. Después de un período de tiempo, tal como de 2, 3, 4, 5, ó 6 horas, los empaques de sello elastomérico son removidos de la columna y agitados por un período de tiempo, tal como de 5, 10, 15, ó 20 a 30, 40, 50, ó 60 minutos. La agitación se puede proporcionar mediante diferentes medios como será entendido por aquellos expertos en la técnica, pero no está limitada a, colocar los empaques de sello en un secador a prueba de explosión. El proceso de contacto y el proceso de agitación se pueden repetir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o más veces. Los métodos de acuerdo con la presente invención puede incluir el proceso de destilación de la solución después de que ha hecho contacto con el material del empaque elastomérico o el material de partida del polímero básico y utilizar la solución destilada para volver a hacer contacto con el material (por ejemplo, en el mismo proceso de contacto del lote o uno posterior, o como parte de un proceso de contacto continuo). Cuando el material incluye un material que se puede extraer que tiene una presión de vapor que es más alta que la presión de vapor de la solución (o, en algunas modalidades, del solvente orgánico en la solución), se prefiere no destilar y volver a usar la solución, sino en vez de ello, utilizar una solución nueva (por ejemplo, una solución que no ha sido utilizada previamente para poner en contacto el material del empaque elastomérico o un material de partida de polímero básico) para el (los) proceso(s) de contacto. El proceso de contacto de acuerdo con las modalidades de la presente invención puede ser realizado en una atmósfera que contiene oxígeno (por ejemplo, aire) o en una atmósfera inerte. La atmósfera inerte puede ser producida mediante diferentes medios, tales como un gas inerte o realizando el proceso de contacto como parte de un proceso continuo sellado. El material del empaque elastomérico puede ser uno que comprende polietileno de baja densidad, hule de clorobutllo o acrilonitrilo butadieno, hule butilo, un polímero de un monómero de etileno propileno dieno (EPDM), neopreno o cloropreno. El material elastomérico puede ser rellenado con mineral o negro de carbono. De preferencia, el material del empaque elastomérico es uno que se hace a partir de un polímero de acrilonitrilo butadieno (también conocido como un hule de acrilonitrilo butaniedo) o un polímero de monómero de etileno propileno dieno (EPDM). Más preferentemente, el material es un polímero de acrilonitrilo butadieno. Los compuestos que se pueden extraer de acuerdo con las modalidades de la presente invención, incluyen varios compuestos que se encuentran generalmente en los materiales de empaque elastomérico que tienen la capacidad de ser extraídos de los materiales utilizando un solvente orgánico. Dichos compuestos incluyen, pero no están limitados a, ácidos grasos, antioxidantes, compuestos de estabilización a la luz, derivados de la síntesis del hule y otros productos que se pueden extraer del hule. Los compuestos que se pueden extraer de preferencia son isómeros de nonilfenol, 2,2'-metilenobis(6-terbutil-4-metilfenol), 2,2,4,6,6-pentametilhept-3-eno, 3'-oxibispropanitrilo, ácido oleico, ácido palmítico, ácido eláidico y ácido esteárico, y más preferentemente 2,2'-metilenobis(6-terbutil-4-metilfenol), 2,2,4,6,6-pentametilhept-3-eno, 3'oxibispropanitrilo, y ácido oleico. En algunas modalidades, los compuestos que se pueden extraer incluyen tris (2,4-di-ter-butilfeniI)fosfato, tris (2,4-di-ter-butilfenil)fosfato, 3,5-di-ter-butiIfenol, 2,4-di-ter-butiIfenol, y/o 4-metil-2,6-di-ter-butilfenoI además de uno o más de los compuestos que se pueden extraer anteriores. En algunas modalidades, los compuestos que se pueden extraer incluyen eicosanol, docosanol, dodecanol u otros alcoholes grasos además de uno o más de los compuestos que se pueden extraer anteriores. En algunas modalidades de acuerdo con la presente invención, los compuestos que se pueden extraer incluyen uno o más compuestos que tienen una presión de vapor que es mayor de 45 torr (6,000 Pa), tal como 2,2,4,6,6-pentametilhept-3-eno, y 3'-oxibispropanitrilo. En algunas modalidades, el proceso de contacto es el último tratamiento del proceso que afecta de manera importante las propiedades del material del empaque elastomérico. Los pasos todavía adicionales pueden incluir el enjuague del material de empaque elastomérico tratado con una solución neutralizante (la cual se prefiere cuando la solución incluye un modificador de pH), enjuagando el material del empaque elastomérico tratado con agua (por ejemplo, agua destilada o desionizada) o enjuagando el material del empaque elastomérico tratado con una solución de enjuague que comprende un solvente orgánico, tal como los que se describieron anteriormente con respecto al proceso de contacto, y secando el material del empaque elastomérico enjuagado (por ejemplo, exponiendo el material al calor en, por ejemplo, un horno de secado). El solvente orgánico de la solución de enjuague puede ser el mismo o diferente al solvente orgánico de la solución de contacto. De preferencia, el solvente orgánico de la solución de enjuague y la solución de contacto son el mismo. En una modalidad de la presente invención, la solución de contacto consiste esencialmente de un solvente orgánico como se describió anteriormente y la preparación o método de tratamiento no incluye un proceso de enjuague. En una modalidad preferida de la presente invención, la solución de contacto consiste esencialmente de un solvente orgánico como se describió anteriormente y la preparación o método de tratamiento incluye un proceso de enjuague que comprende enjuagar el material del empaque elastomérico tratado con una solución de enjuague que comprende un solvente orgánico. En dichos métodos, el proceso de secado puede ser realizado exponiendo el material del empaque elastomérico a un vacío, tal como un vacío de menos de 1, 2, 3, 4, ó 5 mm Hg. Este proceso de secado al vacío puede ser más eficiente (por ejemplo, energía y/o tiempo eficiente) que el proceso de secado por calor que puede ser necesario, si es utilizado el proceso de enjuague. Otros pasos del tratamiento pueden ser incluidos en el proceso general de tratamiento. El material del empaque elastomérico puede, por ejemplo, ser lavado con un detergente o un blanqueador. Dicho proceso de lavado de preferencia ocurre antes de que haga contacto el material de empaque elastomérico con la solución que comprende el solvente orgánico. Se prefiere que el material de empaque elastomérico no sea recubierto con un recubrimiento de organotitanio. Se prefiere que el tratamiento de acuerdo con la presente invención no incluya proporcionar energía ultrasónica al elastómero. De acuerdo con las modalidades de la presente invención, se proporciona un empaque de sello para utilizarlo en un inhalador de modo que el sello ha sido preparado mediante un método de acuerdo con las modalidades de la presente invención, o ha sido fabricado por un método de acuerdo con las modalidades de la presente invención. Como se usa en la presente descripción, el término "empaque" es utilizado de manera intercambiable por los términos "empaque de sello" o "sello". En algunas modalidades, el empaque de sello para utilizarlo en el inhalador de dosis medida incluye un material de empaque elastomerico tratado que comprende uno o más compuestos que se pueden extraer, en donde el nivel de al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer presentes en el material del empaque elastomérico tratado es por lo menos 5 por ciento menor que el nivel de al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer que estarían presentes si el material de empaque elastomérico no fuera tratado. Como se usa en la presente descripción el término "material de empaque elastomérico tratado" incluye el material de empaque elastomérico preparado o fabricado de acuerdo con las modalidades de la presente invención. En algunas modalidades, el nivel de por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer es por lo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 50% en peso menor que el nivel de por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer que estarían presentes si el material de empaque elastomérico fuera sin tratar. Los compuestos que se pueden extraer son como se describieron anteriormente. En algunas modalidades, por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer tiene una presión de vapor que es mayor de 45 torr (6,000 Pa), como se describió anteriormente). En algunas modalidades, el empaque para utilizarlo en un inhalador de dosis medida comprende un material de empaque elastomérico y entre aproximadamente el 0.001% y el 1% (en peso del empaque) de uno o más compuestos que se pueden extraer. Los compuestos que se pueden extraer son tal y como se describieron anteriormente. En algunas modalidades, el empaque comprende una cantidad entre un límite inferior de 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85 ó 0.9 y un límite superior de 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10% (en peso del empaque) de uno o más de los compuestos que se pueden extraer. En algunas modalidades, por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer tienen una presión de vapor que es mayor de 45 torr (6,000 Pa) tal como aquellos que se describieron anteriormente. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, un método para la fabricación de un MDI comprende proporcionar un empaque de sello de MDI que ha sido tratado de acuerdo con la presente invención, proporcionando los otros componentes del MDI y una formulación farmacéutica en aerosol y ensamblando el MDI. Un experto en la técnica entenderá que los empaques de sello de acuerdo con las modalidades de la presente invención pueden ser substituidos por empaques sin tratar en los MDIs convencionales. La formulación farmacéutica en aerosol puede comprender cualquier medicamento adecuado, por ejemplo, un antiasmático, por ejemplo, un broncodilatador o un anti-inflamatorio, particularmente del tipo de esferoides, que tiene una acción terapéutica local en los pulmones y/o una acción sistémica después de la absorción en la sangre. La formulación farmacéutica en aerosol puede comprender salbutamol particularmente como un sulfato, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetiI)fenil]etil}amino)hexil]oxi}-butil)bencenosuIfonamida, 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)feniI]etil}-amino)heptil]oxi}propil) bencenosulfonamida, 4-{(1 R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)-oxi]etoxi}hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidrox¡metil)fenol, éster S-fluorometílico de ácido 6ct,9a-difluoro-17a-[(2- furan¡lcarbon¡l)ox¡]1ip-hidroxi-16a-metiI-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotio¡co, éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-1ip-hidroxi-16 -metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazoI-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno- 7 -carbotioico, N-(3,5-dicloropiridin-4-iI)-2-[1 - (4-fluorobencil)-5-hidroxündoI-3-il]-2-oxoacetamida, un compuesto de la fórmula (II) como se describe en el documento WO01/42193, un compuesto de la fórmula (I) como se describe en el documento WO03/042160, o un compuesto de la fórmula (I) como se describe en el documento WO03/042164. Preferentemente, la formulación farmacéutica en aerosol comprende xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, o una combinación de los mismos y/o con uno o más medicamentos adicionales. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, un contenedor comprende un bote sellado con una válvula de medición y un empaque de sello, cuyo bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor y un medicamento, en donde el empaque de sello es uno de acuerdo con la presente invención. Un contenedor de acuerdo con las modalidades de la presente invención, de preferencia es un contenedor sellado con capacidad para resistir la presión requerida para mantener el propulsor en la forma de un líquido. En algunas modalidades, el bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor, un medicamento y entre un límite inferior de 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, ó 1.5 y un límite superior de 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, ó 7.0 µ9 de ácido palmítico después del almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2, 4, 8, o más semanas. En otras modalidades, el bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor, un medicamento y entre un límite interior de 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, ó 1.5 y un límite superior de 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, ó 7.0 de ácido oleico después del almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2, 4, 8, o más semanas. Todavía en otras modalidades, el bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor, un medicamento y entre un límite inferior de 0.0, 0.1, ó 0.2 y un límite superior de 0.2, 0.3, ó 0.4 µ9 de ácido eláidico después del almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2, 4, 8 o más semanas. En algunas modalidades, el bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor, un medicamento y entre un límite inferior de 0.0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, ó 1.5 y un límite superior de 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, ó 4.0 µg de ácido esteárico después del almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2, 4, 8 o más semanas. De acuerdo con unas modalidades de la presente invención, el bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor, un medicamento y dos o más de ácido palmítico, ácido oleico, ácido eláidico y ácido esteárico, cuyos ácidos grasos están presentes en la formulación en una cantidad aplicable, tal y como se describió anteriormente. Es especialmente preferido un contenedor con una válvula de medición que comprende una cámara de medición definida por paredes y un empaque de sello superior y uno interior, a través del cual pasa un vástago de la válvula. Opcionalmente, el uno o más empaques de sello dentro de la válvula de medición pueden ser empaques de sello de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, un contenedor para el medicamento para utilizarlo en un inhalador de dosis medida incluye un bote que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado, una válvula de medición que incluye un cuerpo de la válvula, un vástago de la válvula, con uno o más sellos del vástago en contacto con el vástago de la válvula, en donde el cuerpo de la válvula y por lo menos uno del uno o más sellos del vástago definen una cámara de medición, una tapa configurada para sellar el extremo abierto del bote de modo que el bote sellado esté adaptado para contener una composición farmacéutica en aerosol y un sello del bote colocado entre el extremo abierto del bote y la tapa, en donde por lo menos uno del sello del bote y el uno o más sellos del vástago comprenden un empaque de sello de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, el contenedor del medicamento contiene una formulación farmacéutica en aerosol tal y como aquí se describe. En otras modalidades, el contenedor del medicamento está vacío y todavía no ha sido llenado con una formulación farmacéutica en aerosol. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, un proceso para la fabricación de un contenedor configurado para contener una formulación farmacéutica en aerosol y proporcionar una dosis medida del mismo incluye el acoplamiento de una válvula de medición que comprende uno o más sellos del vástago a un bote para producir el contenedor, en donde por lo menos uno del uno o más sellos del vástago comprenden un empaque del sello de acuerdo con la presente invención. El proceso de acoplamiento de preferencia incluye el acoplamiento de la válvula de medición al bote utilizando una tapa (o férula) y el sello del bote configurado para sellar el bote, de modo que el bote está adaptado para contener una composición farmacéutica en aerosol. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, se proporciona una válvula de medición adecuada para medir una suspensión de fármaco que comprende un medicamento y un propulsor, cuya válvula de medición comprende un cuerpo de la válvula, una cámara de medición, un vástago de la válvula y uno o más empaques de sello de acuerdo con la presente invención. Una válvula de medición de acuerdo con las modalidades de la presente invención incorpora un empaque para evitar la filtración del propulsor a través de la válvula. Dicha válvula de medición de preferencia está diseñada para administrar una cantidad medida de la formulación por actuación. En algunas modalidades, la válvula de medición incluye un cuerpo de la válvula, un vástago de la válvula y uno o más empaques del vástago en contacto con el vástago de la válvula, por lo menos uno del uno o más empaques del vástago comprenden un empaque de sello de acuerdo con la presente invención, en donde el cuerpo de la válvula y por lo menos uno del uno o más sellos del vástago definen una cámara de medición. En otras modalidades, se proporciona un proceso para fabricar una válvula de medición que incluye el ensamble de un cuerpo de la válvula, un vástago de la válvula y uno o más empaques del sello para formar una válvula de medición, en donde el cuerpo de la válvula y por lo menos uno del uno o más sellos del vástago definen una cámara de medición y en donde por lo menos uno del uno o más sellos del vástago es un empaque del sello de acuerdo con la presente invención. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, un inhalador de dosis medida comprende un bote en comunicación con una válvula de medición adecuada para medir una suspensión de fármaco que comprende un medicamento y un propulsor líquido, en donde la válvula de medición incluye y/o el bote está sellado con un empaque de sello de acuerdo con la presente invención. Los inhaladores de dosis medida están diseñados para administrar una dosis unitaria fija del medicamento por actuación o "bocanada", por ejemplo, en un rango de 2.5 a 5000 microgramos de medicamento por bocanada, preferentemente en un rango de 5.0 a 2500 microgramos por bocanada. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, el producto de fármaco comprende un bote que contiene una suspensión de fármaco que comprende un propulsor y un medicamento en comunicación con una válvula de medición adecuada para medir una suspensión del fármaco que comprende un medicamento y un propulsor líquido, en donde la válvula de medición y/o el bote están sellados con uno o más empaques de sello de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, el producto del fármaco incluye un bote que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado, una válvula de medición que incluye un cuerpo de la válvula, un vástago de la válvula y uno o más empaques de sello en contacto con el vástago de la válvula, en donde el cuerpo de la válvula y por lo menos uno del uno o dos empaques del vástago definen una cámara de medición, una tapa configurada para sellar el extremo abierto del bote, de modo que el bote sellado está adaptado para contener una formulación farmacéutica en aerosol, un sello del bote colocado entre el extremo abierto del bote y la tapa y un accionador de la válvula configurado para actuar la válvula de medición y abastecer una dosis medida de la formulación farmacéutica en aerosol, en donde por lo menos uno del sello del bote y el uno o más sellos del vástago comprenden un empaque de sello de acuerdo con la presente invención. En otras modalidades, un proceso para la fabricación de un producto de fármaco incluye el ensamble de un accionador y un bote que contiene la formulación farmacéutica en aerosol para proporcionar el producto del fármaco, en donde el bote comprende un sello del bote y una válvula de medición que comprende uno o más sellos del vástago, en donde dicho uno o más del sello del bote y el uno o más sellos del vástago comprenden un empaque de sello de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, un paquete comprende un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente invención contenido dentro de una envoltura flexible, estando compuesta la envoltura de un material que es substancialmente permeable a la evacuación del gas del propulsor y substancialmente impermeable a la intrusión de la humedad atmosférica, por ejemplo, tal y como se describe en la Patente USP 6,119,853. De preferencia el paquete contendrá también dentro del mismo un material secante. El material secante puede estar dentro del MDI y/o fuera del MDI. De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, un método para el tratamiento de una enfermedad respiratoria tal como asma, rinitis o COPD en un paciente comprende el uso por parte del paciente de un inhalador de dosis medida de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, un método de tratamiento y/o prevención de la presentación de una enfermedad inflamatoria incluye la administración de una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica en aerosol a una persona que necesita el tratamiento o profilaxis de la enfermedad respiratoria, en donde la cantidad efectiva de la formulación farmacéutica en aerosol es administrada de un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una formulación farmacéutica en aerosol, en donde el bote comprende un sello del bote y una válvula de medición que comprende uno o más sellos del vástago, en donde uno o más del sello del bote y el uno o más sellos del vástago comprenden un empaque de sello de acuerdo con la presente invención. En un aspecto adicional, las modalidades de la presente invención proporcionan un método para prolongar la vida en el almacén de un producto de fármaco de inhalador de dosis medida que comprende el ensamble del inhalador de dosis medida de las partes que incluyen uno o más empaques de sello de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, un método para prolongar la vida en el almacén de un producto de fármaco en un inhalador de dosis medida comprende el ensamble de un accionador y un bote que contiene una formulación farmacéutica en aerosol para proporcionar el producto del fármaco del inhalador de dosis medida, en donde el bote comprende un sello del bote, y una válvula de medición que comprende uno o más sellos del vástago, en donde uno o más del sello del bote y el uno o más de los sellos del vástago comprenden un empaque del sello de acuerdo con la presente invención.

Algunas modalidades de la presente invención proporcionan el uso de un empaque de acuerdo con la presente invención en un método para la fabricación de un MDI para proporcionar un aerosol de fármaco abastecido con una FPM más alta que un MDI con sello o empaque sin tratar. Las modalidades de la presente invención proporcionan el uso de un empaque de acuerdo con las modalidades de la misma en un método de manufactura de un MDI para proporcionar un aerosol abastecido con una estabilidad en el almacén de la FPM mejorada en comparación con un MDI con un empaque de sello sin tratar. Algunas modalidades de la presente invención proporcionan el uso de un empaque de acuerdo con las modalidades de la presente invención para aumentar la vida en el almacén de una formulación de suspensión HFA en comparación con una formulación correspondiente almacenada en un MDI con un empaque sin tratar. Las modalidades de la presente invención proporcionan un empaque de sello que comprende un elastómero caracterizado porque dicho empaque es un empaque lavado del cual han sido extraídos el 0.5% en peso o menos tal como el 0.001% o el 0.1% en peso del empaque con una solución que comprende un solvente orgánico. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, el contenedor comprende un empaque de sello de acuerdo con la presente invención en donde el contenedor está sellado con una válvula de medición y contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un medicamento particulado y un propulsor HFA líquido, caracterizado dicho contenedor porque la FPM del medicamento particulado es mantenida dentro del 15%, más preferentemente dentro del 10% y especialmente dentro del 5% de su nivel original después de 4, 8, o preferentemente 12 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40°C y 75% de humedad relativa. En algunas modalidades de la presente invención, el medicamento particulado comprende salmeterol, o una sal (por ejemplo, xinafoato del mismo), y propionato de fluticasona. En las modalidades de la presente invención en las cuales el contenedor está empacado con una envoltura flexible como se describió anteriormente con respecto al empaque de un inhalador de dosis medida, el contendor se caracteriza preferentemente porque la FPM del medicamento particulado se mantiene dentro del 15%, más preferentemente dentro del 10%, y especialmente dentro del 5% de su nivel original después de 4, 8, o preferentemente 12 semanas de almacenamiento a una temperatura de 40°C, u 8, 24, ó 52 semanas a temperatura ambiente. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, el inhalador de dosis medida comprende un bote que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado, una válvula de medición que incluye un cuerpo de la válvula, un vástago de la válvula y uno o más sellos de la válvula en contacto con el vástago de la válvula, en donde el cuerpo de la válvula y por lo menos uno del uno o más sellos del vástago definen una cámara de medición, una tapa configurada para sellar el extremo abierto del bote de modo que el bote sellado está adaptado para contener una composición farmacéutica en aerosol, un empaque del sello colocado entre el extremo abierto del bote y la tapa y un accionador de válvula configurado para actuar la válvula de medición y abastecer una dosis medida de la formulación farmacéutica en aerosol. Por lo menos uno del bote del sello, y el uno o más sellos del vástago comprenden un empaque de sello de la presente invención y el inhalador de dosis medida exhibe un cambio en la masa de partícula fina (FPM) de menos de 1, 5, 10, 15, 20, 30, 40, ó 50% de la FPM inicial después del almacenamiento a una temperatura de 40°C y 75% de humedad por al menos 4, 8, ó 12 semanas. De acuerdo con las modalidades de la presente invención, un empaque de sello para utilizarlo en un MDI incluye un material del empaque elastomérico y entre un límite inferior de 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, ó 0.14 y un límite superior de 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, ó 0.17% en peso del empaque de ácido oleico. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, un empaque de sello para utilizarse en un MDI incluye un material de empaque elastomérico tal y como se describió anteriormente, y entre un límite inferior de 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, ó 0.15 y un límite superior de 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34 ó 0.35% en peso del empaque de ácido palmítico. Todavía de acuerdo con otras modalidades de la presente invención, un empaque de sello para utilizarse en un MDI incluye un material de empaque elastomérico como se describió anteriormente, y entre un límite inferior de 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, ó 0.13 y un límite superior de 0.08, 0.09, 0.10, 0.11 ó 0.12% en peso del empaque de ácido eláidico. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, un empaque de sello para utilizarse en un MDI incluye un material de empaque elastomérico como se describió anteriormente, y entre un límite Inferior de 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, ó 0.20 y un límite superior de 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, ó 0.35% en peso del empaque de ácido esteárico. De acuerdo todavía con otras modalidades de la presente invención, un empaque del sello para utilizarse en un MDI incluye un material de empaque elastomérico como se describió anteriormente y una mezcla de dos o más de ácido oleico, ácido palmítico, ácido eláidico y ácido esteárico, cuyos ácidos están presentes en los rangos anteriores aplicables. En una modalidad preferida, el empaque de sello para utilizarse en un MDI incluye EPDM, y 2, 3, ó 4% de ácido oleico, ácido palmítico, ácido eláidico y ácido esteárico, cuyos ácidos están presentes en los rangos aplicables anteriores. Aunque no se desea estar comprometidos por la teoría, se considera en este momento que los empaques de sello para utilizarse en un MDI que han sido sometidos a un proceso de extracción dan como resultado la remoción de uno o más de los ácidos grasos descritos anteriormente hasta un punto tal en que los ácidos grasos están presentes en cantidades inferiores a los límites inferiores que se mencionaron anteriormente, también puede dar como resultado la remoción de otros compuestos, tales como antioxidantes, que actúan para estabilizar el material del empaque de sello. Como resultado de la remoción de estos otros componentes, el empaque de sello puede experimentar una disminución en las propiedades físicas que puede hacer inadecuado los empaques de sello para utilizarse en un MDI. También se considera que los empaques de sello para utilizarse en un MDI que incluyen una o más de las cantidades anteriores de ácido graso puede dar como resultado una estabilidad disminuida de la formulación farmacéutica en aerosol con el paso del tiempo. La presente invención proporciona además el uso de etanol puro en el proceso de extracción del empaque para proporcionar un sello o un empaque el cual, cuando es incorporado en un MDl proporciona un MDl el cual tiene un aerosol de fármaco abastecido con un FPM más alto que un MDl con un empaque de sello sin tratar. También se proporciona el uso de etanol puro en el proceso de extracción de un sello o empaque para producir un sello o empaque el cual, cuando es incorporado en un MDl proporciona un MDl el cual tiene aerosol del fármaco abastecido con una estabilidad mejorada en el almacén de la FPM en comparación con un MDl con un empaque de sello sin tratar. La presente invención encuentra una aplicación particular en MDIs para utilizarse en agentes terapéuticos que son antiasmáticos, que incluyen broncodilatadores y antiinflamatorios, particularmente del tipo de esferoides, que tienen una acción terapéutica local en los pulmones y/o una acción terapéutica sistémica después de la absorción en la sangre. El 4-Hidroxi-a1 -[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metiI]-1,3-benceno dimetanol se describió como uno de un amplio rango de broncodilatadores en la Patente del Reino Unido GB-A-2140800. Este compuesto es conocido por el nombre genérico de salmeterol, y cuya sal de xinafoato se ha convertido en ampliamente conocida como un tratamiento altamente efectivo para las enfermedades inflamatorias, tales como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). El propionato de fluticasona es uno de un rango de corticoesteroides anti-inflamatorios tópicos con una responsabilidad mínima para producir efectos laterales sistémicos no deseables, el cual se describe en la Patente del Reino Unido GB-A-2088877, y sistemáticamente es denominado S-fluorometil 6a, 9a-difIuoro-11 ß-hidroxi- 6a-metil-17a-prop¡onilox¡-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17ß-carbotioato. De preferencia, el medicamento es una combinación de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. Preferentemente, no están presente substancias de medicamentos adicionales. Sin embargo, además de los medicamentos ya descritos en esta descripción, los MDIs de la presente invención también son adecuados para abastecer cualesquiera medicamentos que puedan ser administrados en formulaciones en aerosol y útiles para la terapia por inhalación de anti-alérgico, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo, en la forma de sal sódica), quetotifen o nedocromil (por ejemplo, en la forma de sal sódica); esferoides antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona (por ejemplo, en la forma de dipropionato), fluticasona (por ejemplo, en la forma de propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona (por ejemplo, como un furoato), ciclesonida, triamcinolona acetonida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, en la forma de bromuro), tiotropio, atropina o oxitropio y sales de los mismos. Deberá quedar claro para una persona experta en la técnica que, en donde es apropiado, los medicamentos pueden ser utilizados en la forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o amina, o como sales de adición ácida) o como ésteres (por ejemplo, ésteres alquilo inferiores) o como solvatos (por ejemplo, como hidratos) para optimizar la actividad y/o actividad del medicamento y/o minimizar la solubilidad del medicamento en el propulsor. El medicamento puede ser utilizado en la forma de racemato o en la forma de un isómero puro, por ejemplo, R-salmeterol o S-salmeterol. Las formulaciones que combinan uno o más de los medicamentos descritos también se encuentran dentro del alcance de la presente descripción. El contenedor, MDI y la válvula descrita en esta descripción son particularmente útiles para medicamentos los cuales presentan dificultades similares de formulación como aquellos que se describieron anteriormente, debido a susceptibilidad al ingreso de agua, deposición del fármaco y otras pérdidas del fármaco. Generalmente, estas dificultades son especialmente severas para medicamentos potentes los cuales son administrados en dosis bajas (por ejemplo, menos de aproximadamente 1 mg por dosis). El tamaño de partícula del medicamento particulado (por ejemplo, micronizado) debe de ser tal como para permitir la inhalación de substancialmente todo el medicamento a los pulmones al momento de la administración de la formulación en aerosol y por lo tanto, serán menores de 100 mieras, de manera deseable menores de 20 mieras y preferentemente en un rango de 1 a 10 mieras, por ejemplo, de 1 a 5 mieras. La concentración del medicamento en una formulación generalmente será de 0.01% al 10% tal como del 0.01% al 2%, particularmente del 0.01% al 1%, especialmente del 0.03% al 0.25% p/p. Cuando el xinafoato de salmeterol es el único medicamento, su concentración en la formulación generalmente será del 0.03% al 0.15% p/p. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden contener opcionalmente uno o más ingredientes adicionales utilizados convencionalmente en la técnica de la formulación farmacéutica en aerosol. Dichos ingredientes opcionales incluyen pero no están limitados a, agentes de ocultamiento de sabor, edulcorantes, reguladores, antioxidantes, agua y estabilizadores químicos. Es deseable que las formulaciones de la presente invención no contengan componentes los cuales puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular, se desea que las formulaciones estén substancialmente libres de clorofluorocarbonos, tales como CCI3F, CCI2F2 y CF3CCI3. Si se desea el propulsor puede contener adicionalmente un adyuvante volátil tal como un hidrocarburo saturado, por ejemplo, propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano, o un éter dialquilo. Por ejemplo, dimetil éter. En general, hasta el 50% p/p del propulsor pueden comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo, del 1% al 30% p/p. Sin embargo, las formulaciones que están substancialmente libres de adyuvantes volátiles son las preferidas. En ciertos casos, puede ser deseable incluir cantidades apropiadas de agua, la cual puede ser ventajosa para modificar las propiedades dieléctricas del propulsor. Los adyuvantes polares los cuales pueden ser incorporados si se desea en las formulaciones de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, alcoholes C2-6 alifáticos y polioles tales como etanol, isopropanol, propilénglicol y mezclas de los mismos. Preferentemente, se empleará etanol. En general solamente cantidades pequeñas (por ejemplo del 0.05% al 3.0% p/p) de adyuvantes polares son requeridas y el uso de cantidades que exceden del 5% p/p pueden tender de una manera perjudicial a disolver el medicamento. Las formulaciones de preferencia contienen menos del 1 % p/p, por ejemplo, aproximadamente el 0.1% p/p del adyuvante polar. La polaridad puede ser determinada, por ejemplo, mediante el método descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0327777. En algunas modalidades, se desea que las formulaciones de la presente invención estén substancialmente libres de adyuvantes polares. "Substancialmente libre" generalmente se entenderá que significa que contiene menos del 0.01% especialmente menos del 0.0001% basado en peso de la formulación. De preferencia se emplea solamente un solo propulsor, por ejemplo, 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) ó 1 ,1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano (HFA 227), especialmente , 1 , ,2-tetrafluoroetano. Se desea que las formulaciones de la presente invención no contengan componentes los cuales puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular es deseable que las formulaciones estén substancialmente libres de clorofluorocarburos, tales como CCI3F, CCI2F2 y CF3CCI3. Aunque se puede emplear un tensioactivo adecuado preferentemente las formulaciones de la presente invención están substancialmente libres de tensioactivos. "Substancialmente libre" generalmente se entenderá que significa que contiene menos del 0.01% p/p especialmente menos del 0.0001% basados en el peso de la formulación. Las formulaciones para utilizarse en la presente invención pueden ser preparadas mediante la dispersión del medicamento en el propulsor seleccionado en un contenedor apropiado, por ejemplo, con la ayuda de sonicación, o un mezclador de alto corte. El proceso se lleva a cabo de manera deseable bajo condiciones de humedad controlada. El término "empaque de sello" cuando es utilizado en la presente descripción se entenderá que significa un empaque del cuello/bote, y/o un empaque de sello inferior y/o un empaque de sello superior. Los últimos dos empaques son aquellos asociados con la cámara de medición. De acuerdo con algunas modalidades, en los botes de acuerdo con la presente invención el empaque del bote/cuello es el único empaque preparado de acuerdo con la presente invención. El término "inhalador de dosis medida" o "MDI" significa una unidad que comprende un bote, una tapa asegurada que cubre el bote y una válvula de medición de la formulación situada en la tapa. Un MDI completamente ensamblado incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de válvula y un pasaje cilindrico o similar a un cono a través del cual puede ser administrado el medicamento del bote lleno por medio de la válvula de medición a la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, a un accionador de pieza bucal. Los botes MDI generalmente comprenden un contenedor con capacidad para resistir la presión de vapor del propulsor utilizado tal como una botella de vidrio o plástico recubierta con plástico, o preferentemente un bote de metal, por ejemplo, de aluminio o una aleación del mismo el cual puede ser anodisado, opcionalmente, recubierto con laca y/o recubierto con plástico (por ejemplo, el documento W096/32150, incorporado a la presente descripción como referencia, en donde parte de o todas las superficies internas del bote pueden ser recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarburo opcionalmente en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarburo). La tapa puede ser asegurada en el bote por medio de soldadura tal como soldadura ultrasónica o soldadura por láser, adaptada o sujetada por tornillos. Los MDIs enseñados en la presente descripción pueden ser preparados mediante los métodos de la técnica (ver por ejemplo, el Documento de Byron, anterior y el Documento WO/96/32150). Preferentemente el bote está adaptado con un ensamble de tapa, en donde la válvula de medición de la formulación está situada en la tapa y dicha válvula está asegurada en su lugar. La cámara de medición (especialmente cuando está compuesta de materiales plásticos) puede ser tratada en la superficie como para presentar una superficie substancialmente fluorinada a la formulación. Alternativamente, la cámara de medición (especialmente cuando está compuesta de materiales plásticos) puede ser tratada en la superficie con un siloxano tal como dimetil siloxano. Como una alternativa adicional, la cámara de medición presenta una superficie substanciaimente fluorinada para la formulación en virtud de estar compuesta de un material substanciaimente fluorinado adecuado. Las cámaras de medición adecuadas y los tratamientos de la superficie de la cámara de medición se describen en el Documento WO 02/51483 de la página 7, línea 15 a la página 11, línea 18. De acuerdo con unas modalidades de la presente invención, un bote tal como el que se describe anteriormente incluye un vastago de la válvula que presenta una superficie substanciaimente fluorinada para la formulación. Los vástagos de la válvula adecuados y los tratamientos de la superficie para los vástagos de las válvulas se describen en el Documento WO 02/51483, de la página 11, línea 21 a la página 12, línea 3. De preferencia, los botes de acuerdo con las modalidades de la presente invención, comprenden un bote compuesto de aluminio. Los tratamientos adecuados para la superficie del bote se describen en el Documento WO 02/51483 en la página 12, líneas de la 10 a la 16. Se pueden emplear, métodos de manufactura al granel convencional, y maquinaria bien conocida para aquellos expertos en la técnica de manufactura de aerosoles farmacéuticos para la preparación de lotes de gran escala para la producción comercial de los botes llenos. Por lo tanto, por ejemplo, en un método de fabricación al granel una válvula de medición es asegurada en un bote de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento particulado es agregado a un recipiente de carga y el propulsor líquido es llenado por presión a través de recipiente de carga en un recipiente de manufactura, junto con un propulsor líquido que contiene el tensioactivo. La suspensión del fármaco es mezclada antes de la recirculación a la máquina de llenado y un alícuota de la suspensión del fármaco es entonces llenada a través de la válvula de medición dentro del bote. En un proceso alternativo, un alícuota de una formulación líquida se agrega a un bote abierto bajo condiciones que son lo suficientemente frías, de modo que la formulación no se vaporiza y luego es apretada la válvula de medición en el bote. Generalmente, en los lotes preparados para el uso farmacéutico, cada uno de los botes llenos se revisa por peso, es codificado con un número de lote y empacado en una charola para el almacenamiento antes de la prueba de liberación. Cada bote lleno es encajado convenientemente en un aparato de canalización adecuado antes del uso, para formar el sistema del inhalador de dosis medida para la administración del medicamento en los pulmones de la cavidad nasal de un paciente. La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones en aerosol de acuerdo con la presente invención pueden ser determinadas mediante técnicas bien conocidas para aquellos expertos en el arte. Por lo tanto, la estabilidad química de los compuestos puede ser determinada mediante un ensayo HPLC, por ejemplo, después del almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física pueden ser obtenidos de otras técnicas analíticas convencionales, tales como por medio de la prueba de filtración, por el ensayo de administración de la válvula (pesos promedio de la activación por actuación), mediante el ensayo de capacidad de reproducción de la dosis (ingrediente activo por actuación) y del análisis de distribución del rocío). La estabilidad de la suspensión de las formulaciones en aerosol de acuerdo con la presente invención puede ser medida mediante técnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la distribución del tamaño de la floculación utilizando un instrumento de dispersión de luz posterior, y midiendo la distribución del tamaño aerodinámico de partícula mediante el impacto de cascada, el impactador de la siguiente generación, impactadores de líquidos de etapas múltiples, o por medio del proceso analítico de "impactador doble". Como se usa en la presente descripción la referencia al ensayo de "impactador doble" significa, "Determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas utilizando el aparato A" definido en la Farmacopea Británica 1988, páginas de la A204 a A207, Apéndice XVII C. Dichas técnicas hacen posible que se calcule la "fracción que se puede respirar" de las formulaciones en aerosol. Un método utilizado para calcular la "fracción que se puede respirar" es haciendo referencia a la "fracción de partícula fina" la cual es la cantidad del ingrediente activo recolectado en la cámara inferior de impacto por actuación expresada como un porcentaje de la cantidad total del ingrediente activo administrado por actuación, utilizando el método del impactador doble que se describió anteriormente. Como se explicó anteriormente, la "masa fina de partícula" (FPM) absoluta es un parámetro importante en relación con la presente invención. La FPM puede ser evaluada utilizando el mismo aparato que la fracción de partícula fina. La administración del medicamento en un contenedor o MDI de acuerdo con la presente invención, puede ser indicada por el tratamiento de síntomas crónicos o agudos, severos, leves, moderados, o para un tratamiento profiláctico. Se podrá apreciar que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente y el medicamento particulado particular utilizado y la frecuencia de administración y finalmente será a discreción del médico que atiende al paciente . Cuando se emplean combinaciones de medicamentos, la dosis de cada componente de la combinación en general será la dosis empleada para cada componente cuando es utilizado solo. Generalmente, la administración puede ser una o más veces, por ejemplo, de 1 a 8 veces por día, dando por ejemplo de 1, 2, 3 ó 4 activaciones cada vez. La dosis diaria adecuada puede ser, por ejemplo, en un rango de 50 a 200 microgramos de salmeterol, o de 50 a 2000 microgramos de propionato de fluticasona, dependiendo de la severidad de la enfermedad. Por lo tanto, por ejemplo, cada actuación de la válvula puede administrar 25 microgramos de salmeterol ó 25, 50, 125 ó 250 microgramos de propionato de fluticasona. La dosis para el SeretideT , el cual es una combinación de salmeterol (como una sal de xinafoato), y propionato de fluticasona, generalmente será aquella que se le proporciona a los fármacos de componentes individuales correspondientes. Generalmente, cada bote lleno para utilizarse en un inhalador contiene 60, 100, 120, 160, ó 240 dosis medidas o activaciones del medicamento. Un régimen de dosificación apropiado para otros medicamentos será conocido y estará disponible fácilmente para los expertos en la técnica. Excepto que se indique lo contrario, todas las referencias incluyendo las patentes y solicitudes de patente publicadas a las que se hace referencia están incorporadas a la presente descripción en su totalidad como referencia. Descripción Detallada de la invención A continuación se describirá adicionalmente la presente invención con referencia a los Ejemplos siguientes los cuales sirven para ilustrar la invención pero no pretenden limitarla. La figura 1 muestra parte de una vista transversal del extremo de la válvula de un contenedor MDI con la válvula señalando hacia abajo. El empaque de sello principal es representado por el 3 el sello/bote/cuello; la figura también muestra el sello en la cámara de medición inferior 9, y el sello de la cámara de medición superior 12. La figura 2 muestra parte de una vista transversal del extremo de la válvula de un contenedor MDI alternativo con la válvula señalando hacia abajo. Haciendo referencia a la figura 1, el cuerpo de la válvula 1 es formado en su porción inferior con una cámara de medición 4 y su parte superior con una cámara de muestreado 5, la cual también actúa como alojamiento para un resorte de retorno 6. La cámara de medición está construida de un polímero fluorinado por lo menos en parte y/o o un recubrimiento fluorinado. Las palabras "superior" e "inferior" son utilizadas para el contenedor cuando se encuentra en una orientación de uso, con el cuello del contenedor y la válvula en el extremo inferior del contenedor, el cual corresponde a la orientación de la válvula, tal y como se muestra en la figura 1. Dentro del cuerpo de la válvula 1 está colocado un vástago de la válvula 7, una parte 8 del cual se extiende fuera de la válvula a través del sello inferior del vástago 9 y la férula 2. La parte del vástago 8 formada con un canal axial longitudinal interior 10, que se abre en el extremo exterior del vástago y en comunicación con un pasaje radial 11. La parte superior del vástago 7 tiene un diámetro de modo que se puede deslizar a través de una abertura en un sello de vástago superior 12 y se enganchará a la periferia de esa abertura lo suficiente para proporcionar un sello. El sello del vástago superior 12 es sujetado en su posición contra el paso 13 formado en el cuerpo de la válvula 1 entre dichas partes superior e inferior por un manguito 14 el cual define la cámara de medición 4 entre el sello del vástago inferior 9 y el vástago superior 12. El vástago de la válvula 7 tiene un pasaje 15 el cual, cuando el vástago se encuentra en una posición que no es la posición de operación mostrada, proporciona una comunicación entre la cámara de medición 4 y la cámara de mostreado 5, la cual por si misma se comunica con el interior por medio del contenedor del orificio 26 formado en un lado del cuerpo de la válvula 1. El vástago de la válvula 7 está inclinado hacia abajo a la posición que no es de operación por el resorte de retorno 6 y está provisto con un soporte 17 el cual se apoya contra el sello del vástago inferior 9. En la posición que no es de operación como se muestra en la figura 1, el soporte 17 se apoya contra el sello del vástago 9 y el pasaje radial 11 se abre debajo del sello del vástago inferior 9, de modo que la cámara de medición 4 es aislada del canal 10 y la suspensión dentro del mismo no se puede escapar. Un anillo 18 que tiene una sección transversal en forma de "U", se extiende en dirección radial está colocado alrededor del cuerpo de la válvula debajo del orificio 26 como para formar un canal 19 alrededor del cuerpo de la válvula. Como se aprecia en la figura 1, el anillo es formado como un componente separado que tiene un anillo de contacto anular de un diámetro adecuado para producir el encaje por fricción sobre la parte superior del cuerpo de la válvula 1, el sello del anillo contra el paso 13 debajo del orificio 26. Sin embargo, el anillo 18 puede ser formado alternativamente como una parte moldeada integralmente del cuerpo de la válvula 1. Para usar el dispositivo, el contenedor es agitado primero para homogenizar la suspensión dentro del mismo. El usuario entonces oprime el vástago de la válvula 7 contra la fuerza del resorte 6. Cuando el vástago de la válvula es oprimido ambos extremos del pasaje 15 residen en el lado del empaque del vástago superior 12 lejos de la cámara de medición 4. De este modo es medida una dosis dentro de la cámara de medición fluorinada. La opresión continua del vástago de la válvula moverá el pasaje radial 11 dentro de la cámara de medición 4 mientras que el sello del vástago superior 12 sella contra el cuerpo del vástago de la válvula. Por lo tanto, la dosis medida puede salir a través del pasaje radial 11 y el canal de salida 10. La liberación del vástago de la válvula ocasiona que regrese a la posición ilustrada bajo la fuerza del resorte 6. El pasaje 15 entonces proporciona una vez más la comunicación entre la cámara de medición 4 y la cámara de mostreado 6. Por consiguiente, en esta etapa el líquido pasa bajo presión desde el contenedor a través del orificio 26, a través del pasaje 15 y de ahí dentro de la cámara de medición 4 para llenarla. La figura 2 muestra una vista de una válvula diferente en la cual el sello del empaque y los sellos del vástago inferior y superior están marcados con 3, 9 y 12 respectivamente. Ejemplos Ejemplo 1 1. Tratamiento de los empaques de la válvula La válvula utilizada en los siguientes experimentos fueron válvulas de DF60 de Valois (Francia). El empaque del sello de la tapa (polímero de acrilonitrilo butadieno) fue quitado de la válvula para el tratamiento.

Experimento A Un matraz de fondo redondo de 250 mi fue cargado con 120 mi de etanol (anhidro grado USP). Se colocaron 40 empaques en la solución y se adhirió un condensador al matraz. La solución entonces fue calentada bajo temperatura de reflujo durante 1.5 horas con la exclusión del aire. El etanol caliente fue vertido y los empaques fueron extractados nuevamente utilizando el mismo procedimiento. Luego el empaque fue lavado una vez con 50 mi de etanol (anhidro grado USP), sacado del matraz de fondo redondo y secado al vacío sobre CaSo4. El empaque entonces se volvió a adherir a la válvula. Experimento B El tratamiento descrito anteriormente con respecto al Experimento A se repitió utilizando una solución de ácido clorhídrico-etanol con una concentración de HCl de 0.01 M. Experimento C Se repitió el tratamiento descrito anteriormente con respecto al Experimento A utilizando una solución de etanol y ácido acético con una concentración de AcOH del 5% (v/v). Experimento D Se repitió el tratamiento descrito anteriormente con respecto al Experimento B. En vez de enjuagar los empaques con etanol, los empaques fueron sumergidos en agua desionizada y se agregó hidróxido de sodio hasta que la solución y los empaques fueron neutralizados. Los empaques fueron secados al vacío sobre pentóxido fosforoso. Experimento E Se repitió el tratamiento descrito anteriormente con respecto al Experimento C. En vez de enjuagar los empaques con etanol, los empaques fueron sumergidos en agua desionizada y se agregó hidróxido de sodio hasta que la solución y los empaques fueron neutralizados. Los empaques fueron secados al vacío sobre pentóxido fosforoso. Experimento F Los empaques del cuello fueron colocados en una botella de Duran y sumergidos en etanol suficiente para la cobertura total. Luego las botellas fueron colocadas en un baño Ultrasónico (Decon FS200B) y sonicados en un alto ajuste durante 59 minutos. El etanol fue decantado entonces reemplazado con un etanol fresco y se permitió que permaneciera durante 2 horas con un agitado circular ocasional. El etanol nuevamente fue decantado y los componentes entonces fueron enjuagados dos veces con etanol fresco y luego se secaron. Los empaques tratados entonces fueron insertados en las válvulas. Experimento Comparativo G La válvula se dejó sin tratar. 2. Preparación de la Muestra Los MDIs para los cuales se presentan los datos en las Tablas 1 y 2 fueron preparados en botes de aluminio recubiertos con un mezcla de polímero PTFE/PES, tal y como se describe en el documento WO96/32150 y sellados con una válvula preparada tal y como se describió en el punto 1 anterior. Los botes de aluminio contenían una formulación farmacéutica en aerosol que comprende 4.2 mg de salmeterol en la forma de su sal de xinafoato, 8.4 mg de propionato de fluticasona y 12g de HFA 134a. 3. Condiciones de Almacenamiento de la Muestra Cada aparato fue almacenado a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% a menos que se manifieste lo contrario. La FPM fue determinada rápidamente después de la preparación ("inicial") y después del paso del período de tiempo indicado. 4. Método para Determinar la FPM Cada bote de MDI probado se colocó en un accionador limpio y fue colocado haciendo 4 disparos. Luego se hicieron 10 disparos en un Impactador de Cascada Andersen el cual fue lavado cuantitativamente y la cantidad del fármaco depositada en el mismo fue cuantificada mediante análisis HPLC de los lavados. De esta dosis administrada, (la suma de la cantidad de fármaco depositado en el impactador de cascada) y la FPM (la suma del fármaco depositada en los pasos 3, 4 y 5) fueron los datos que se calcularon. 5. Resultado de los Estudios FPM con los Empaques de la Sección 1 Anterior Los datos de la Tabla 1 muestran que la FPM inicial y la FPM después del almacenamiento, ambas son más altas en un MDI con un empaque tratado de acuerdo con la presente invención, que el MDI de control, el cual utilizó empaques sin tratar. Los datos también muestran que la FPM es más estable en un MDI que incluye un empaque tratado de acuerdo con la presente invención que en el MDI de control.

Tabla 2 (la FPM indica la FP en los pasos 3, 4, 5, en microgramos) Los datos de la Tabla 2 muestran que la FPM es más estable en un MDI con un empaque tratado de acuerdo con la presente invención, que con el MDI de control.

Ejemplo 2 1. Tratamiento de los Empaques de Válvula Las válvulas utilizadas en los siguientes experimentos fueron válvulas DF60 de Valois (France). El empaque de sello de la tapa (polímero de acrilonitrilo butadieno) fue quitado de la válvula para el tratamiento. Válvulas Tratadas Los empaques fueron extraídos a una temperatura de 60°C con etanol en un columna de flujo. El etanol fue destilado durante el proceso para eliminar los materiales que se pueden extraer y luego reciclado. Los empaque del cuello fueron extractados durante un período de 15 a 24 horas, y los empaques del vástago fueron extractados por un período de 4 a 8 horas. Todos los datos están combinados en los resultados. Posteriormente los empaques se volvieron a adherir a la válvula. Control La válvula se dejó sin tratar. 2. Preparación de la Muestra Los MDIs para los cuales se presentan los datos en la figura 1 fueron preparados en botes de aluminio recubiertos con un mezcla de polímero PTFE/PES como se describe en el documento WO96/32150 y sellados con una válvula preparada tal y como se describió en el punto 1 anterior. Los botes de aluminio contenían una formulación farmacéutica en aerosol que comprende 4.2 mg de salmeterol en la forma de su sal de xinafoato, 8.4 mg de propionato de fluticasona y 12 g de HFA 134a. 3. Condiciones de Almacenamiento de la Muestra Cada aparato fue almacenado a una temperatura de 40°C y una humedad relativa del 75% a menos que se indique lo contrario. La FPM fue determinada rápidamente después de la preparación ("inicial") y después de pasar el período de tiempo indicado. 4. Método para Determinar la FPM Cada bote de MDI probado se colocó en un accionador limpio y fue preparado haciendo 4 disparos. Luego siguieron 10 disparos en el Impactador de Cascada Andersen, los cuales fueron lavados cuantitativamente y la cantidad del fármaco depositado en el mismo fue cuantificada mediante análisis de HPLC de los lavados. De estos datos se calcularon la dosis administrada (la suma de la cantidad del fármaco depositada en el impactodar de cascada) y la FPM (la suma del fármaco depositado en los pasos 3, 4, y 5). 5. Resultados de los Estudios FPM (FPM mostrado para propionato de fluticasona (FP)) Figura 1 Los datos de la figura 1 muestran que la FPM es más estable en un MDI que incluye un empaque tratado de acuerdo con la presente invención que en el MDI de control. Ejemplo 3 1. Tratamiento de los Empaques de las Válvulas Las válvulas utilizadas en los siguientes experimentos fueron válvulas DF60 de Valois (Francia). El empaque de sello de la tapa (polímero de acrilonitrilo butadieno) fue quitado de la válvula para el tratamiento. Válvulas Tratadas Los empaques de sello de la tapa fueron extractados mediante etanol fluyente (temperatura de 60°C a 80°C) en una columna de vidrio sobre los empaques durante 24 horas, luego se secaron en un secador comercial bajo vacío parcial. Los empaques del vástago fueron extractados durante 8 horas a una temperatura de 60°C mediante el método descrito en el Ejemplo 1. El empaque se volvió a adherir entonces a la válvula. Control La válvula se dejó sin tratar. 2. Preparación de la Muestra Los MDIs para los cuales se presentan los datos en la figura 1 fueron preparados en botes de aluminio recubiertos con una mezcla de polímero PTFE/PES como se describe en el documento W096/32150 y fueron sellados con una válvula preparada como se describió en el Ejemplo 1 anterior. Los botes de aluminio contenían una formulación farmacéutica en aerosol que comprende 4.2 mg de salmeterol en la forma de su sal de xinafoato, 8.4 mg de propionato de fluticasona y 12 g de HFA 134a. 3. Condiciones de Almacenamiento de la Muestra Cada aparato fue almacenado a temperatura ambiente y una humedad relativa de <30% en una orientación invertida (válvula hacia abajo). La FPM fue determinada rápidamente después de la preparación ("inicial") y después de pasar el período de tiempo indicado. 4. Método para Determinar la FPM Cada bote MDI probado se puso en un accionador limpio y fue preparado haciendo 4 disparos. Luego se hicieron 10 disparos en un Impactador de Cascada Andersen, el cual fue lavado cuantitativamente y la cantidad del fármaco depositada en el mismo fue cuantificada mediante análisis HPLC de los lavados. De esto se calcularon los datos de la dosis administrada (la suma de la cantidad de fármaco depositada en el impactador de cascada) y la FPM (la suma del fármaco depositada en los paso 3, 4, y 5). 5. Resultados de los Estudios FPM (FPM mostrado para propionato de fluticasona (FP)) Figura 2 Los datos de la figura 2 muestran que la FPM es más estable un MDI que incluye un empaque tratado de acuerdo con la presente invención que el MDI de control. Ejemplo 4 1. Tratamiento de Empaques para Válvulas Las válvulas utilizadas en los siguientes experimentos fueron válvulas DF60 de Valois (Francia). El empaque de sello de la tapa y los empaques de sello de vástago (todos de polímero de acrilonitrilo butadieno) se quitaron de la válvula para el tratamiento. Experimento H Se colocaron en una columna aproximadamente 10 kg de empaques para el cuello en un bolsa de malla. Se dejó fluir etanol a una temperatura de 60°C a través de la columna durante 4 horas, siendo destilado el etanol que salió de la columna antes de volver a fluir dentro de la columna. La bolsa de malla que contiene los empaques fue quitada de la columna y colocada en un secador a prueba de explosión, en donde los empaques fueron agitados durante 5 minutos a una temperatura de 20°C. Luego los empaques se volvieron a colocar en la columna y los procesos de extracción de etanol y agitación se repitieron cuatro veces. Los empaques entonces se volvieron a colocar en la columna para una repetición final del proceso de extracción. Los empaques entonces fueron quitados de la columna, enjuagados dos veces con etanol y secados al vacío. Los empaques del vástago fueron preparados de una manera similar con un tiempo total de extracción de 8 horas. Luego los empaques se volvieron a adherir a la válvula. Experimento I Un matraz de fondo redondo de 250 mi fue cargado con 120 mi de etanol (anhidro grado USP). 40 empaques del cuello fueron colocados en la solución y se adhirió un condensador al matraz. La solución entonces fue calentada a temperatura de reflujo durante 1.5 horas con la exclusión del aire. El etanol caliente fue vertido y los empaques se volvieron a extractar utilizando el mismo procedimiento. Los empaques entonces fueron lavados una vez con 50 mi de etanol (anhidro grado USP) sacados del matraz de fondo redondo y secados al vacío sobre CaS04. Los empaques del vástago fueron extractados de la misma manera pero durante 8 horas. Luego los empaques se volvieron a adherir a la válvula. Experimento J Aproximadamente 140,000 empaques de sello fueron colocados en una columna. Se dejó fluir etanol a una temperatura de 60°C a través de la columna durante 24 horas, siendo destilado el etanol que sale de la columna antes de volver a fluir a la columna. Los empaques del vástago fueron extractados de la misma manera pero durante 8 horas. El empaque entonces se volvió a adherir a la válvula.

Control La válvula se dejó sin tratar. 2. Preparación de la Muestra Los MDIs para los cuales se presentan los datos en las figuras de la 3 a la 6 fueron preparados en botes de aluminio recubiertos con una mezcla de polímero PTFE/PES tal y como se describe en el documento WO96/32150 y sellados con una válvula preparada tal y como se describió en el Ejemplo 1 anterior. Los botes de aluminio contenían una formulación farmacéutica en aerosol que comprende 4.2 mg de salmeterol en la forma de su sal de xinafoato, 8.4 mg de propionato de fluticasona y 12 g de HFA 134a. 3. Condiciones de Almacenamiento de la Muestra Cada aparato fue almacenado a una temperatura de 40°C y una humedad relativa del 75% en una orientación invertida (válvula hacia abajo). La FPM fue determinada rápidamente después de la preparación ("inicial") y después de pasar el período de tiempo indicado. 4. Método para la Determinación de la FPM Cada bote MDI probado se colocó en un accionador limpio y fue preparado haciendo 4 disparos. Luego se hicieron 10 disparos en el Impactador de Cascada Andersen el cual fue lavado cuantitativamente y la cantidad del fármaco depositada en el mismo fue cuantificada mediante análisis HPLC de los lavados. Se calcularon los datos de la dosis administrada (la suma dé la cantidad del fármaco depositado en el impactador de cascada) y la FPM (la suma del fármaco depositada en los pasos 3, 4 y 5). 5. Método para Determinar los Ácidos Grasos Totales (FA) Los ácidos grasos fueron determinados utilizando una derivación previa a la columna con 4-bromofenilacetilbromuro, y analizados por HPLC utilizando una columna C18, gradiente ACN y detección UV en 260 nm. 6. Resultado de los estudios de la FPM FPM mostrado para el propionato de fluticasona (FP) La FA es el total de contenido de ácido graso en el inhalador. Figura 3 (Control 1NT 2-Sem. 4-Sem. 8-Sem.

Figura 4 (Experimento H) 1NT 2-Sem. 4-Sem. 8-Sem.

Figura 5 (Experimento I) INT 2-Sem. 4-Sem. 8-Sem.

Figura 6 (Experimento J) La comparación entre los datos de control de la figura 3, y los datos de acuerdo con la presente invención mostrados en las figuras de la 4 a la 6 ilustran que los MDIs que utilizan los empaques preparados de acuerdo con la presente invención exhiben una FPM más estable que los MDIs convencionales que utilizan empaques sin tratar. Los datos de las figuras de la 3 a la 6 también ilustran que existe una correlación entre el contenido total de ácido graso en la formulación farmacéutica en aerosol y la FPM resultante de la formulación. Ejemplo 5 1. Tratamiento de los empaques de la válvula Las válvulas utilizadas en los siguientes experimentos fueron válvulas MK96 de Valois (Francia). El empaque de sello de la tapa (EPDM) fue quitado de la válvula para el tratamiento. Experimento K Aproximadamente 140,000 empaques de cuello fueron colocados en una columna. El etanoi a una temperatura de 60°C se hizo fluir a través de la columna durante 24 horas, siendo destilado el etanoi que salía de la columna antes de volver a fluir a la columna. Entonces el empaque se volvió adherir a la válvula. Control La válvula se dejó sin tratar. El control se proporciona con propósitos de comparación y no es parte de la presente invención. 2. Preparación de la Muestra Los MDIs para los cuales se presentan los datos en las tablas 3 y 4 fueron preparados en botes de aluminio recubiertos con una mezcla de polímeros PTFE/PES como se describe en el documento WO96/32150 y sellados con una válvula preparada tal y como se describió anteriormente en el punto 1. Los botes de aluminio contenían la formulación farmacéutica en aerosol que comprenden 4.2 mg de salmeterol en la forma de su sal de xinafoato, 8.4 mg de propionato de fluticasona y 12g de HFA 134a. Para cada una de las condiciones de almacenamiento, se llenaron el control y los botes del Experimento K de la misma suspensión. 3. Condiciones de almacenamiento de la muestra Cada dispositivo fue almacenado en las condiciones indicadas. Los índices de permeabilidad y filtración fueron determinados en la línea de tiempo inicial a partir del cambio y el peso durante 7 días en almacenamiento a temperatura ambiente, y determinados por el cambio en peso durante el almacenamiento en todos los otros puntos de tiempo. 4. Método para la Permeabilidad Las muestras fueron almacenadas a temperatura controlada y en condiciones de humedad relativa (como se especifica en las tablas) por el período de tiempo indicado y luego se hizo un ensayo para determinar la humedad utilizando una titulación Karl Fischer. 5. Método para Determinar el índice de Filtración Las muestras fueron pesadas y almacenadas en las condiciones indicadas. Al final del período de prueba, las muestras se volvieron a pesar y se calculó el índice de filtración de la diferencia en el peso inicial, y el peso en la última fecha dividido entre el tiempo y normalizado a mg del propulsor filtrado/años de almacenamiento. 6. Resultados Tabla 3 Datos comparativos de permeabilidad para el propionato de salmeterol/fluticasona MDI, contenido de agua (ppm) Condiciones de Almacenamiento 25°C ± 2°C/ 60% ± 5% HR Tiempo Fuerza del Control Experimentó K (meses) producto Inicial 25/50 µ? 90 90 25/125 µ? 101 80 25/250 µ9 85 96 3 25/50 µ? 187 158 25/125 µ3 161 146 25/250 µ9 158 157 Condiciones de Almacenamiento 40°C ± 2°C/ 75% ± 5% HR Tiempo Fuerza del Control Experimento K (meses) producto 1 25/50 µg 211 205 25/125 µ? 212 205 25/250 µ9 212 208 3 25/50 g 296 293 25/125 µ9 310 296 25/250 µ9 289 301 Tabla 4 Datos comparativos de permeabilidad del MDI con propionato de salmaterol/fluticasona, índice de filtración (mg/año) Estos datos muestran que las propiedades físicas del empaque, las cuales permiten que el empaque actúe como un empaque de sello en un MDI, no son afectadas de manera adversa por la extracción de metanol del empaque de sello. Deberá quedar entendido que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos anteriormente. La solicitud de la cual forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede ser utilizada como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden estar enfocadas a cualquier característica o combinación de las características aquí descritas. Pueden tomar la forma de un producto, composición o proceso, o utilizar las reivindicaciones y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (48)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un material del empaque elastomérico para utilizarse en un inhalador de dosis medida, comprendiendo dicho método: poner en contacto un material del empaque elastomérico para ser utilizado en un inhalador de dosis medida, cuyo material del empaque comprende uno o más compuestos que se pueden extraer con una solución que comprende un solvente orgánico, en donde la solución se encuentra a una temperatura de por lo menos 40°C, para extraer por lo menos una porción de ai menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico.
2. 2. El método tai y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico comprende hule de acrilonitrilo butadieno.
3. 3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer es seleccionado del grupo consistente de isómeros nonilfenol, 2,2'-metilenobis(6-terbutii-4-metilfenol), 2,2',4,6,6-pentametilhept-3-eno, 3'-oxibispropanitrilo, ácido oleico, ácido palmítico y ácido esteárico.
4. 4. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer tiene una fracción de vapor mayor de 45 torr (6000 Pa) a una temperatura de 20°C.
5. 5. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la solución comprende un alcohol inferior.
6. 6. El método tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque la solución comprende además un ácido.
7. 7. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la solución tiene un pH menor de 5.5.
8. 8. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la solución tiene un pH entre 2.5 y 6.0.
9. 9. El método tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el alcohol inferior es etanol o isopropranol.
10. 10. El método tal y como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque la solución consiste esencialmente de etanol.
11. 11. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico se pone en contacto con una solución durante por lo menos una hora.
12. 12. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico se pone en contacto con una solución a una temperatura de por lo menos 60°C.
13. 13. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico se pone en contacto con la solución bajo las condiciones de reflujo de la solución.
14. 14. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico se pone en contacto con la solución en la presencia de energía ultrasónica.
15. 15. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico se pone en contacto con la solución bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos el 20% de por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer.
16. 16. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material del empaque elastomérico se pone en contacto con la solución bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos el 40% de por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer.
17. 17. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, el cual comprende además agitar el material del empaque elastomérico.
18. 18. El método tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la agitación del material del empaque elastomérico se realiza después de poner en contacto el material del empaque elastomérico con la solución.
19. 19. El método tal y como se describe en la reivindicación 18, el cual comprende además poner en contacto el material del empaque elastomérico con la solución después de la agitación del material del empaque elastomérico.
20. 20. - Un método para fabricar un empaque de sello elastomérico para utilizarse en un inhalador de dosis medida, comprendiendo dicho método: poner en contacto un material del empaque elastomérico configurado para ser utilizado en un inhalador de dosis medida, cuyo material del empaque comprende uno o más productos que se pueden extraer con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer una porción de al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer del material del empaque elastomérico; y formar un empaque de sello del material del empaque elastomérico.
21. 21. El método tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el contacto del material del empaque elastomérico ocurre después de formar el empaque de sello.
22. 22. El método tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la formación del empaque de sello comprende el corte del material del empaque de sello para producir el empaque de sello.
23. 23. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el material del empaque de sello se encuentra en la forma de una lámina de material de empaque de sello.
24. 24. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque el material dei empaque de sello tiene un espesor de entre 0.5 y 2 mm.
25. 25. Un método para la fabricación de empaque de sello elastomérico MDI el cual comprende: poner en contacto un material de partida de polímero básico que comprende uno o más compuestos que se pueden extraer con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos una porción de al menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer del material de partida del polímero básico para producir un material de polímero crudo tratado; producir el elastómero a partir del material del polímero crudo tratado; y formar un empaque MDl del elastómero.
26. 26. Un método para la fabricación de un empaque de sello elastomérico de MDI el cual comprende formar un empaque de MDl de una pieza de elastómero que ha sido producida a partir de un material de partida de polímero básico que comprende uno o más compuestos que se pueden extraer y se ha puesto en contacto con una solución que comprende un solvente orgánico bajo condiciones suficientes para extraer por lo menos una porción de por lo menos uno del uno o más compuestos que se pueden extraer del material de partida de polímero básico.
27. 27. Un empaque de sello para utilizarse en un MDl cuyo empaque de sello ha sido tratado mediante un método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19, o ha sido fabricado de acuerdo con un método tai y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 20 a la 26.
28. 28. Un empaque de sello para utilizarse en un MDl el cual comprende: un material de empaque elastomérico; y entre el 0.04% y el 0.17% de ácido oleico.
29. 29. El empaque de sello tal y como se describe en la reivindicación 28, el cual comprende además entre el 0.05% y el 0.35% de ácido palmítico.
30. 30. El empaque de sello tal y como se describe en la reivindicación 28 ó 29, el cual comprende además entre el 0.03% y el 0.12% de ácido eláidico.
31. 31. El empaque de sello tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 28 a la 30, el cual comprende además entre el 0.067o y el 0.12% de ácido esteárico.
32. 32. Un método para la fabricación de un MDI que comprende proporcionar un empaque de sello del MDI tal y como se describe en la reivindicación 27, proporcionando los otros componentes del MDI y una formulación farmacéutica en aerosol y ensamblando el MDI.
33. 33. Un método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona o una combinación de los mismos o con uno o más medicamentos adicionales.
34. 34. Una válvula de medición adecuada para medir una suspensión de fármaco que comprende un medicamento y un propulsor, cuya válvula de medición comprende un cuerpo de la válvula, una cámara de medición, un vástago de la válvula y uno o más empaques de sello tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones de la 27 a la 31.
35. 35. Un contenedor que comprende un bote sellado con una válvula de medición y un empaque de sello, cuyo bote contiene una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un propulsor y un medicamento, caracterizado porque el empaque de sello es tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 27 a la 31.
36. 36. Un contenedor tal y como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende entre un límite inferior de 0.7 y un límite superior del 7.0 pg de ácido palmítico después del almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2 semanas.
37. 37. Un contenedor tal y como se describe en la reivindicación 35 ó 36, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende entre un límite inferior de 0.7 y un límite superior de 7.0 pg de ácido oleico después del almacenamiento a 40°C durante 2 semanas.
38. 38. Un contenedor tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 35 a la 37, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende entre un límite inferior de 0.0 y un límite superior de 0.4 pg de ácido eláidico después del almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2 semanas.
39. 39. Un contenedor tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 35 a la 38, caracterizado porque la formulación farmacéutica en aerosol comprende entre un límite inferior de 0.0 y un límite superior de 4.0 ig después de un almacenamiento a una temperatura de 40°C durante 2 semanas.
40. 40. Un inhalador de dosis medida que comprende un bote en combinación con una válvula de medición adecuada para medir una suspensión de fármaco que comprende un medicamento y un propulsor líquido, caracterizado porque la válvula de medición y bote son sellados con un empaque de sello tal y como se describe en cualquiera de las reivindicación de la 27 a la 31.
41. 41. Un producto de fármaco que comprende un bote que contiene una suspensión del fármaco que comprende un propulsor y un medicamento en comunicación con una válvula de medición adecuada para medir una suspensión del fármaco que comprende un medicamento y un propulsor líquido, caracterizado porque la válvula de medición y el bote son sellados con uno o más empaques de sello tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones de la 27 a la 31.
42. 42. Un empaque el cual comprende un inhalador de dosis medida tal y como se describe en la reivindicación 32, contenido dentro de una envoltura flexible, estando compuesta la envoltura de un material que es substancialmente permeable a la evacuación del gas propulsor y substancialmente impermeable a la intrusión de la humedad atmosférica.
43. 43. Un método de tratamiento del asma o COPD en un paciente el cual comprende el uso del paciente de un inhalador de dosis medida tal y como se describe en la reivindicación 32.
44. 44. Un método para prolongar la vida en el almacén de un producto de fármaco de inhalador de dosis medida que comprende el ensamble del inhalador de dosis medida de las partes que incluyen uno o más empaques de sello tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones de la 27 a la 31.
45. 45. El uso de un empaque de sello tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 27 a la 31 en un método para la fabricación de un MDI para producir un aerosol de dosis abastecida con una FPM más alta que un MDI con un empaque de sello sin tratar.
46. 46. El uso de un empaque de sello tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 27 a la 31 en un método para la fabricación de un MDI para proporcionar un aerosol de fármaco medido con una estabilidad en almacén de FPM mayor que un MDI con un empaque de sello sin tratar.
47. 47. El uso de etanol puro en la extracción del empaque o sello para proporcionar un sello de empaque el cual, cuando es incorporado en un MDI produce un MDI el cual tiene un aerosol de fármaco abastecido con una FPM más alta que en un MDI con un empaque de sello sin tratar.
48. 48. El uso de etanol puro en la extracción de un empaque o sello para producir un empaque o sello el cual, cuando es incorporado en un MID produce un MDI el cual tiene un aerosol de fármaco abastecido con una estabilidad en el almacén de FPM más alta que un MDI con un empaque de sello sin tratar.