MXPA06001566A

MXPA06001566A - Compuestos arilsulfonamidobencilicos.

Info

Publication number: MXPA06001566A
Application number: MXPA06001566A
Authority: MX
Inventors: David J Kopecky
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2003-08-12
Filing date: 2004-08-11
Publication date: 2006-05-15
Also published as: US20060264424A1; JP2007502291A; AU2004264354A1; WO2005016277A2; EP1660459A2; CA2533638A1; WO2005016277A3

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos que son utiles en el tratamiento o prevencion de trastornos de lipidos, trastornos metabolicos y enfermedades de proliferacion celular. En particular, la invencion proporciona compuestos que modulan la expresion y/o funcion de las proteinas involucradas en el metabolismo del colesterol. Los compuestos objeto son particularmente utiles en el tratamiento de la obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, ateroesclerosis e hiperlipoproteinemia.

Description

COMPUESTOS ARILSULFONAMIDOBENCILICOS Antecedentes de la Invención El colesterol es utilizado para la síntesis de los ácidos biliares en el hígado, la manufactura y reparación de las membranas celulares, y la síntesis de hormonas esteroides. Existen fuentes tanto exógenas como endógenas de colesterol. El ciudadano americano promedio consume aproximadamente 450 mg de colesterol cada día y produce unos 500 a 1,000 mg adicionales en el hígado y otros tejidos. Otra fuente son los 500 a 1, 000 mg de colesterol biliar que son secretados en el intestino diariamente; aproximadamente 50 por ciento son reabsorbidos (circulación enterohepática) . La acumulación en exceso del colesterol en las paredes arteriales puede conducir a ateroesclerosis, la cual está caracterizada por la formación de placa. Las placas inhiben el flujo de la sangre, promueven la formación de coágulos y por último pueden provocar ataques al corazón, ataques y claudicación. El desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de la ateroesclerosis y otras enfermedades asociadas con el metabolismo del colesterol ha sido enfocado en lograr un entendimiento más completo de las rutas bioquímicas involucradas. Más recientemente, los receptores X del hígado (LXRs por sus siglas en inglés) fueron identificados como componentes clave en la homeostasis del colesterol. Reí.169691 Los LXRs fueron identificados primero como miembros huérfanos de la superfamilia del receptor nuclear cuyos ligandos y funciones fueron desconocidas. Dos proteínas de LXR (a y ß) se sabe que existen en los mamíferos. La expresión de LXRa está restringida, con los niveles más elevados que son encontrados en el hígado y los niveles inferiores encontrados en el riñon, intestino, bazo, y glándulas adrenales (véase Willy et al. (1995) Genes Dev. 9 (9) :1033-.1045) . LXI^ es en lugar de esto ubicuo, siendo encontrado en casi todos los tejidos examinados. Los estudios recientes sobre los LXRs indican que los mismos son activados por ciertos derivados oxidados, que están presentes de manera natural, del colesterol, incluyendo 22 (R) -hidroxicolesterol , 24 (S) -hidroxicolesterol y 24 , 25 (S) -epoxicolesterol (véase Lehmann et al. (1997) J. Biol . Chem. 272 (6) : 3137-3140) . La configuración de expresión de LXRs y sus ligandos del oxiesterol proporcionaron la primera pista de que estos receptores pueden desempeñar un papel en el metabolismo del colesterol (véase Janowski et al. (1996) Nature 383:728-731) . Como se señaló anteriormente, el metabolismo del colesterol en los mamíferos ocurre por medio de la conversión en hormonas esteroides o ácidos biliares. El papel de las LXRs en la homeostasis del colesterol se postuló primero que involucra la ruta de la síntesis del ácido biliar, en el cual la colesterol 7 -hidroxilasa (CYP7A) operan de una manera limitante de la velocidad. El soporte para este propósito fue provisto cuando los experimentos adicionales encontraron que el promotor de CYP7A contuvo un elemento de respuesta de LXR funcional que podría ser activado por los heterodímeros de RXR/LXR de una manera dependiente del oxiesterol y del retinoide. La confirmación de la función de LRX como un punto de control transcripcional en el metabolismo del colesterol se hace utilizando ratones no transgénicos, particularmente aquellos que carecen del receptor LXRoc del oxiesterol (véase Peet et al. (1998) Cell 93:693-704). Los ratones que carecen del receptor XRLcc (por e emplo, ratones agénicos o (-/-) pierden su capacidad para responder normalmente a los incrementos en el colesterol de la dieta y fueron incapaces de tolerar cualquier colesterol en exceso de aquel sintetizado de novo. Los ratones de LXRa (-/-) no indujeron la transcripción de CYP7A que codifica el gen cuando se proporcionaron como alimentación dietas que contienen colesterol adicional. Esto condujo a una acumulación de cantidades grandes de colesterol y dañó la función hepática en los hígados de los ratones de LXRa (-/-) . Estos resultados establecieron además el papel de LXRa como el componente regulador esencial de la homeostasis del colesterol . LXRa también se cree que va a estar involucrado en la síntesis de ácidos grasos. En consecuencia, la regulación de LXRa (por ejemplo, el uso de agonistas o antagonistas de LXRa) podría proporcionar el tratamiento para una variedad de trastornos de lipidos incluyendo la obesidad y la diabetes . En vista de la importancia de los LXRs, y particularmente LXRa, para el equilibrio delicado del metabolismo del colesterol y la biosíntesis de los ácidos grasos, se describen moduladores de LXRs que son útiles como agentes terapéuticos o agentes de diagnóstico para el tratamiento de trastornos asociados con el metabolismo del ácido biliar y colesterol, incluyendo cálculos biliares de colesterol, ateroesclerosis , enfermedades de almacenamiento de lipidos, obesidad y diabetes. Los agentes descritos aquí también son útiles para estados de enfermedad asociados con la hipercolesterolemia del suero, tales como la enfermedad de las coronarias del corazón. Breve descripción de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: en donde R es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, NHR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (C5-C8) , COR12, C02R12, CONHR12, CON(R12)2, C=N-NR12, aril(C1-C4)alquilo1 heteroarilo, heteroaril (C1-C4) alquilo, (C4~C8) cicloalquil (C!-C4) alquilo y hetero (C4-C8) cicloalquil alquilo, en donde cada R12 es ((¾_- C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8)alquinilo, (C2-C8)heteroalquilo, halo (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo de (C4-Q) arilo o dos grupos R12 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13, NHS02 R14 y NHC (O) R13 , y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14, OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, CON(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2/ NHS02R14, HC(0)R13, fenilo, fenil (Gx-C8) alquilo y f enil (C2-Ca) eteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Ci-Ca) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C3) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Ci-C8) alquilo.

X representa H, NH2, NHR , NHS02Rb, OH u OR' , en donde R15 es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo(Ci-C8) alquilo y R' es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Cx-C8) alquilo, aril (C1-C4) alquilo, heterociclo (C5-C8) alquilo, {<¼.-C ) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo de (CÍ-GJ) o alquilsililo de (C1-C4) ; e Y es fluoro (C1-C4) alquilo . R2 es seleccionado de H, alquilo de (Ci-C8) , heteroalquilo de (C2-C3) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C-Ca) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; y R3 es seleccionado de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados' independientemente de halógeno, ciano, nitro, R16, OR16, SR1S, COR15, C02Rie, NHR16, N(R16)2, CONHR16, C0N(R1S)2, NHS02R1S, NHC(0)R16, fenilo, fenil (¾-¾) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo(Ci-C8) alquilo, o dos grupos R16 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos. Opcionalmente , R2 y R4 son combinados para formar un anillo fusionado de cinco a siete elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 está fijado y desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S. El subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3 , que indica la presencia o ausencia de substituyentes sobre el núcleo del anillo de fenilo de las fórmulas I y II. Cada uno de los substituyentes R4 es seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, C02R17, N(R17)2, y C0N(R17)2, en donde cada uno de R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-Ca) , alguenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Cx-C8) alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos . Además de los compuestos provistos en las fórmulas 1 y II, también se proporcionan sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para modular LXR en una célula por la administración a o el contacto de la célula con una composición que contiene un compuesto de la fórmula I o II . En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades que se manifiestan en respuesta a LXR por la administración a un su eto que tenga la necesidad de tal tratamiento, una composición que contiene un compuesto de la fórmula I o II. Estos métodos son particularmente útiles para el tratamiento de la patología tal como la obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, ateroesclerosis e híperlipoproteinemia . En ciertas modalidades, el compuesto puede ser administrado al sujeto en combinación con un agente anti-hipercolesterolémico adicional, por ejemplo, agentes de captura del ácido biliar, ácido nicotínico, derivados de ácido fíbrico o inhibidores de la HMG CoA reductasa. Los presentes compuestos pueden ejercer sus efectos ya sea de manera sistémica (los compuestos son permeables en los tejidos relevantes, tales como el hígado, durante la entrada en el torrente sanguíneo) o localmente (por ejemplo, modulando la función de LXR de las células epiteliales intestinales después de la administración oral, sin necesitar la entrada de los compuestos en el torrente sanguíneo) . En algunos estados de enfermedad, algunos compuestos preferidos serán aquellos con buena distribución sistémica, aunque, en otros casos, los compuestos preferidos serán aquellos que pueden trabajar localmente sobre el tracto intestinal o sobre la piel sin penetrar en el torrente sanguíneo. Ciertos compuestos de la presente invención son antiproliferativos y pueden ser utilizados en composiciones para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la proliferación de células anormales (por ejemplo, el cáncer) . Otras enfermedades asociadas con un nivel anormalmente elevado de la proliferación celular incluyendo la restenosis, en donde las células de los músculos lisos vasculares están involucradas, los estados de enfermedad inflamatoria, en donde las células endoteliales , las células inflamatorias y las células glomerulares están involucradas, el infarto de miocardio, en donde las células musculares del corazón están involucradas, la nefritis glomerular, en donde las células del riñon están involucradas, el rechazo de trasplantes, en donde las células endoteliales están involucradas, enfermedades infecciosas tales como infección por VIH y malaria, en donde ciertas células inmune y/u otras células infecciosas están involucradas, y semejantes. Los agentes infecciosos y parasíticos per se (por ejemplo bacterias, tripanosomas , hongos, etc.) también son sometidos al control proliferativo selectivo utilizando las composiciones y compuestos objeto. Descripción Detallada de la Invención Definiciones Cuando se utilice aqui, el término "heteroátomo" se entiende que incluye oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término "alquilo" , por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa, a menos que se indique de otra manera, una cadena recta o ramificada, o un radical de hidrocarburos cíclicos, o una combinación de las mismas, la cual está totalmente saturada, que tiene el número de átomos de carbono designados (es decir Ca-C8 significa uno a ocho carbonos) . Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo , ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y semejantes. El término "alquenilo" , por sí mismo o como parte de otra modalidad, significa una cadena recta o ramificada, o un radical de hidrocarburos cíclicos, o combinaciones de los mismos, los cuales pueden ser mono o poliinsaturados , que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir C3-C8 significa tres a ocho carbonos) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos de alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2,4-pentadienilo, 3- (1,4-pentadienilo) y los homólogos más elevados e isómeros de los mismos. El término "alquinilo" , por sí mismo o como parte de otro substituyente, significa un radical de cadena recta o ramificada, o combinaciones de los mismos, los cuales pueden ser mono o poliinsaturados, que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir C3-C8 significa tres a ocho carbonos) y uno o más triples enlaces. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, 1 y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos más elevados e isómeros de los mismos. El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro substituyente significa un radical divalente derivado de alquilo, como se ejemplificó por - CH2GH2CH2CH2 - . Típicamente, un grupo de alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 hasta 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o un número más pequeño de átomos de carbono que son preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo de alquilo o alquileno de cadena más corta, generalmente teniendo ocho o un número más pequeño de átomos de carbono . Los términos "alcoxi" , "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) son utilizados en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos de alquilo fijados al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. El término "heteroalquilo" , por sí mismo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se establezca de otra manera, una cadena recta o ramificada, estable, o radical de hidrocarburos cíclicos, o combinaciones de los mismos, que consiste de un número establecido de átomos de carbono y desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, Si y ?, en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede ser cuaternxzado opcionalmente. El (los) heteroátomo (s) de 0, N y S pueden ser colocados en cualquier posición interior del grupo de heteroalquilo . El heteroátomo de Si puede ser colocado en cualquier posición del grupo de heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo de alquilo está fijado al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -C¾-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S (0) -CH3, -CH2-CH2-S (O2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -SÍ(CH3)3, -CH2-CH=N-0C¾, y -CH=CH-N(CH3) -C¾. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3, y -CH2-O-SÍ (0CH3)3. De manera semejante, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro substituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplificó por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para los grupos de heteroalquileno, los heteroátomos también puede ocupar cualquiera o ambas de las terminaciones de ka cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y semejantes) . Todavía adicionalmente, para los grupos de enlace de alquileno y heteroalquileno, ninguna orientación del grupo de enlace está implicada . Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" , por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se establezca de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" , respectivamente. En consecuencia, un grupo cicloalquilo tiene el número de átomos de carbono designados (es decir, C3-C3 significa tres a ocho carbonos) y también puede tener uno o dos dobles enlaces. Un grupo heterocicloalquilo del número de átomos de carbono designados y desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede ser cuate nizado opcionalmente. De manera adicional, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo está fijado al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y semejantes. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1,2,5,6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2 -piperazinilo, y semejantes. El término "halo" y "halógeno" pos si mismos o como parte de otro substituyente, significa, a menos que se establezca de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo" , se entiende que incluyen alquilo substituido con átomos de halógeno, los cuales pueden los mismos o diferentes, en un número que varia desde uno hasta (2m' + 1) , en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término nhalo (Ca-C4) alquilo" se entiende que incluye trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y semejantes. Por consiguiente, el término "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo substituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo substituido con átomos de halógeno en un número que varía desde dos hasta (2t?' + 1) átomos de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo) . El término "perhaloalquilo" significa, a menos que se establezca de otra manera, alquilo substituido con (2m' + 1) átomos de halógeno, en donde m' es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo el término "perhalo(Ci-C4) alquilo" se entiende que incluye trifluorometilo, pentacloroetilo, l,l,l-trifluoro-2~bromo-2-cloroetilo y semejantes. El término "acilo" se refiere a aquellos grupos derivados de un ácido orgánico por la remoción de la porción hidroxi del ácido. En consecuencia, acilo se entiende que incluye, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, decanoilo, pivaloilo, benzoílo y semejantes. El término "arilo" significa, a menos que se establezca de otra manera, un substituyente de hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, el cual puede ser un anillo único o anillos múltiples (de hasta tres anillos) los cuales están fusionados conjuntamente o enlazados covalentemente . Los ejemplos no limitativos de los grupos de arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo y 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno . El término "heteroarilo" se refiere a grupos de arilo (o anillos) que contienen desde cero hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados opcionalmente y el eteroátomo de nitrógeno está cuaternizado opcionalmente. Un grupo de heteroarilo puede ser fijado al resto de la molécula por medio de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de los grupos heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3 -pirazolilo, 2 -imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2 -fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, lH-indazolilo, carbazolilo, -carbolinilo, ß-carbonilo, ?-carbolinilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo.

Por razones de brevedad, el término "arilo" cuando se utiliza en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo como se definieron anteriormente. Por consiguiente, el término "arilalquilo" se entiende que incluye aquellos radicales en los cuales un grupo arilo está fijado a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y semejantes) incluyendo aquellos grupos de alquilo en los cuales un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno, (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3 - (1-naftiloxi) propilo, y semejantes) . Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo" , "arilo" y "heteroarilo") se entiende que incluyen las formas tanto substituidas como no substituidas del radical indicado, a menos que se indique de otra manera. Los substituyentes preferidos para cada tipo de radical son provistos posteriormente. Los substituyentes para los radicales de alquilo y heteroalquilo (así como aquellos grupos referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -0R' , =0, =NR' , =N-OR' , -NR'R'', -SR' , halógeno, -SiR'R' 'R'", -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0) R'R" , -NR''C(0)R', -NR' -C (O) NR' 'R' " , -NR' -S02 R"R" ' , -NR"C02R', - H-C (NH2) =NH, - -NR' C (NH2) =NH, -NH-C(NH2)=NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R" , -NR" S02R, -CN y -NO2, en un número que varía desde cero hasta tres, con aquellos grupos que tienen cero, uno o dos substituyentes que son preferidos particularmente. R' , R' ' y R' ' ' cada uno independientemente se refieren a hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) no substituido y heteroalquilo, arilo no substituido, arilo substituido con uno a tres halógenos, grupos de alquilo no substituido, alcoxi o tioalcoxi no substituidos, o grupos de aril- (C1-C4) alquilo . Cuando R' y R' ' están fijados al mismo átomo de nitrógeno, los mismos pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de -5, 6 6 6 elementos. Por ejemplo, -NR'R'' se entiende que incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . Típicamente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendrá desde cero hasta tres substituyentes, con aquellos grupos que tienen dos o un número menor de substituyentes que son preferidos en la presente invención. Más preferentemente, un radical alquilo o heteroalquilo será monosubstituido o no estará substituido. Más preferentemente, un radical alquilo o heteroalquilo no estará substituido. De la descripción anterior de los substituyentes, una persona con experiencia en el arte entenderá que el término "alquilo" significa que incluye los grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) .

Los substituyentes preferidos para los radicales de alquilo y heteroalquilo son seleccionados de: -0R' , =0, -NR'R", -SR', halógeno, -SÍR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R'', -0C (O) NR'R' ' , -NR"C(0)R', -NR''C02R', -NR' -S02NR'R" , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR' ' S02R, -CN y -N02, en donde R' y R' ' son como se definieron anteriormente. Los substituyentes preferidos adicionales son seleccionados de: -0R' , =0, -NR'R'', halógeno, -0C (0) R' , -C02R' , -CONR'R'', -0C (O)NR'R' ' , -NR"C(0)R', -NR"C02R', -NR' -S02NR'R" , -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R, -CN y -N02. De manera semejante, los substituyentes para los grupos de arilo y heteroarilo se hacen variar y son seleccionados de: halógeno, -0R' , -0C(0)R', -NR'R'', -SR' , -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR''C02R', -NR' -C (0)NR' ' R" ' , -NR' -S02NR' 'R' " , -NH-C (NH2) =NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R'', -NR"S02R, -N3í -CH(Ph)2, perfluoro (d-C4) alcoxi y perfluoro (Ci-C4) alquilo, en un número que varía desde cero hasta el número total de las valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático, y en donde R' , R' ' y R' ' ' son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , y heteroalquilo, arilo no substituido y heteroarilo, (arilo no substituido) - (C1TC4) alquilo (arilo no substituido) oxi- (C1.-C4) alquilo . Cuando el grupo arilo es 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno, el mismo puede estar substituido con un grupo (C3-C7) espirocicloalquilo substituido o no substituido. El grupo (C3-C7) espirocicloalquilo puede estar substituido de la misma manera que se describió aquí para "cicloalquilo" . Típicamente, un grupo arilo o heteroarilo tendrá desde cero hasta tres subst ituyent es , con aquellos grupos que tienen dos o un número más pequeño de subs t i tuyentes que son preferidos en la presente invención . En una modalidad de la invención, un grupo arilo o heteroarilo será substituido o no substituido . En otra modalidad, un grupo arilo o heteroarilo será no substituido. Los substituyentes preferidos para los grupos arilo y heteroarilo son seleccionados de: halógeno, -OR' , -OC (0)R' , -NR'R' ' , -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R" , -C(0)R' , -OC (0)NR'R" , -NR"C (0)R' , -S (0)R' , -SOaR' , -S02NR'R" , -NR"S02R, -N3, -CH(Ph)2, perf luoro (C1-C4) alcoxi y perfluoro (Ci-C ) alquilo, en donde R' y R' ' son como se definieron anteriormente. Los substituyentes preferidos adicionalmente son seleccionados de: halógeno, -OR' , -OC(0)R' , -NR'R" , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R" , -NR"C (0)R' , -S02R' , -S02NR'R' ' , -NR' ' S02R, perf luoro (C -C4) alcoxi y perf luoro (C1-C4) alquilo. Se entiende que el substituyente -C02H, como se utiliza aquí, incluye los reemplazos bioisostéricos para los mismos, tales como: y semejantes. Véase, por ejemplo, The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203. Dos de los substituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente con un substituyente de la fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U-, en donde T y ü son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero desde 0 hasta 2. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente con un substituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado pueden ser reemplazados opcionalmente con un doble enlace. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden ser reemplazados opcionalmente con un substituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t- , en donde s y t son independientemente números enteros desde 0 hasta 3, y X es -0-, -NR' - , -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2 R'-. El substituyente R' en -NR' y -S(0)2NR'- es seleccionado de hidrógeno o alquilo de (C^-Cs) no substituido. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye sales de los compuestos activos que son preparados con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los substituyentes particulares encontrados sobre los compuestos descritos aquí . Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición básica pueden ser obtenidas por el contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición básica farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o de magnesio, o una sal semejante. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición acida pueden ser obtenidas por el contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos semejantes a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosf rico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico o fosforoso y semejantes, así como las sales derivadas de los ácidos orgánicos relativamente no tóxicos semejantes a los ácidos acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, mandélico, ftálico, bencenosulf nico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartático, metanosulfónico y semejantes. También están incluidas las sales de aminoácidos tales como el arginato y semejantes, y las sales de ácidos orgánicos semejantes a los ácidos glucurónico _ o galacturónico y semejantes (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto acidas como básicas que permiten que los ' compuestos sean convertidos en sales de adición ya sea ácidas o básicas. Las formas neutrales de los compuestos pueden ser regeneradas por el contacto de la sal con un ácido o base y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de la sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en los solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de la sal, la presente invención proporciona compuestos los cuales están- en una forma del profármaco . Los profármacos de los compuestos descritos aquí son aquellos compuestos que padecen fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente , los profármacos pueden ser convertidos a los compuestos de la presente invención por los métodos químicos o bioquímicos en un medio ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos lentamente a los compuestos de la presente invención cuando son colocados en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos son útiles frecuentemente a causa de que, en algunas situaciones, los mismos pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Los mismos, por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacológicas sobre el fármaco original . Una amplia variedad de los derivados del profármaco son conocidos en el arte, tales como aquellos que están basados en la segmentación hidrolitica o la activación oxidante del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco podría ser un compuesto de la presente invención que es administrado como un éster (el "profármaco"), pero luego es hidrolizado metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en las formas no solvatadas así como las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y no están propuestas para ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están propuestos para estar dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales están propuestos todos para ser abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radioetiguetados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-Í4 (14C) . Todas las variaciones isotropicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radiactivas o no, están propuestas para ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Los términos "modular", "modulación" y semejantes se refieren a la capacidad de un compuesto para incrementar o reducir la función y/o expresión de LXR, en donde la función de LXR puede incluir la actividad reguladora de la transcripción y/o la aglutinación de la proteína. La modulación puede ocurrir in vitro o in vivo. La modulación, como se describió aqui, incluye el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de una función o característica asociada con LXR, ya sea directa o indirectamente, y/o la regulación ascendente o la regulación descendente de la expresión de LXR, ya sea directa o indirectamente. Los agonistas son compuestos que, por ejemplo, se aglutinan a, estimulan, incrementan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, activan, sensibilizan o regulan ascendentemente la transducción de la señal. Los antagonistas son compuestos que, por ejemplo, se aglutinan a, bloquean total o parcialmente la estimulación, reducen, previenen, inhiben, retardan la activación, inactivan, desensibilizan, o regulan descendentemente la transducción de la señal . Un modulador preferentemente inhibe la función de LXR y/o regula descendentemente la expresión de LXR. Más preferentemente, un modulador inhibe o activa la función de LXR y/o regula descendentemente o regula ascendentemente la expresión de LXR. Aún más preferen emente, un modulador activa la función de LXR y/o regula ascendentemente la expresión de LXR. La capacidad de un compuesto para modular la función de LXR puede ser demostrada en un ensayo de aglutinación o un ensayo de base celular, por ejemplo, un ensayo de transfección transitoria. Cuando se utilice aquí, "diabetes" se refiere a la diabetes mellitus del tipo I (diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus dependiente de la insulina o IDDM) o la diabetes mellitus del tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina o WIDDM) , preferentemente, NIDDM. Cuando se utilice aqui, el término "trastorno o condición mediada por LXR" se refiere a una condición o trastorno caracterizado por una actividad inapropiada, por ejemplo, una actividad de LXR menor que o mayor que la normal. La actividad funcional de LXR inapropiada podría surgir como el resultado de la expresión de LXR en las células que normalmente no expresan la LXR, la expresión de LXR reducida (conduciendo por ejemplo, a trastornos y enfermedades de lípidos y metabólicos) o a la expresión de LXR incrementada. Una condición o enfermedad mediada por LXR puede ser mediada de manera parcial o total por la actividad funcional de LXR inapropiada. Sin embargo, una condición o enfermedad mediada por LXR es una en la cual la modulación de XLR conduce a algún efecto sobre la condición o trastorno implícito (por ejemplo, un agonista de LXR conduce a alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Cuando se utilice aquí, el término "condición de respuesta a LXR" o "trastorno de respuesta a LXR" se refiere a una condición o trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad de LXR. Las respuestas favorables a la modulación de LXR incluyen el alivio o la anulación de la enfermedad y/o sus síntomas concurrentes, la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos . Una condición o enfermedad de respuesta a LXR puede funcionar de manera- completa o parcial a la modulación de LXR. Una condición o trastorno de respuesta a LXR puede ser asociada con una actividad inapropiada, por ejemplo, menor que o mayor que la actividad de LXR normal . La actividad funcional de LXR inapropiada podría surgir como el resultado de la expresión en las células que normalmente no expresan la LXR, la expresión de LXR reducida (conduciendo por ejemplo, a trastornos y enfermedades de lípidos y metabólicos) o a la expresión de LXR incrementada. Una condición o enfermedad de respuesta a LXR puede incluir una condición o enfermedad mediada por LXR. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto objeto que producirá la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico, doctor u otro especialista clínico. El término "cantidad efectiva terapéuticamente" incluye aquella cantidad de un compuesto que, cuando es administrada, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o para aliviar a algún grado, uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que es tratado. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, el peso, etc., del mamífero que va a ser tratado . La presente invención proporciona' composiciones, compuestos y métodos para modular la función de LXR en una célula. Las composiciones que son útiles para esta modulación típicamente serán aquellas que contengan una cantidad efectiva de un compuesto que modula la LXR. En general, una cantidad efectiva de un compuesto que modula la LXR es una concentración del compuesto que producirá un incremento/reducción del 50 por ciento en la actividad de LXR en un ensayo del gen reportero a base de una célula, o un ensayo del sensor del péptido bioquímico tales como los ensayos descritos en la Solicitud de Patente U.S. No. 6,555,326 y la Solicitud de Patente U.S. No. de Serie 09/163,713 (presentada el 30- de septiembre de 1998). Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula en donde R es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, NHR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (C5-Ca) , COR12, C02R12, CONHR12, CON(R12)2, C=N-NR12, aril (Cx-C4) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-C4) alquilo, (C -C8) cicloalquil (Ci-C4) alquilo y hetero (C4-C8) cicloalquil (Ci-C4) alquilo, en donde cada R12 es (Ci-Cs) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C2-C8) heteroalquilo, halo {Cx-C8) alquilo, cicloalquilo de (C4-C8) , arilo o dos grupos R12 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13, NHS02 R14 y HC(0)R13, y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14 , OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, CON(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2, NHS02R14, NHC(0)R13, fenilo, fenil (¾-¾) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (??-08) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo(Ci-C8) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo(Ci-C8) alquilo . X representa H, NH2, HR15, NHS02R15, OH u OR' , en donde R15 es alquilo de (CÍ-CB) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-CB) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (<¾-C8) alquilo y R' es alquilo de (¾-08) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (¾-C8) alquilo, aril (C1-C4) alquilo, heterociclo (C5-C8) alquilo, (d-C4) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo de (Ci-C4) o alquilsililo de ( x-Ci) ; e Y es fluoro (C1-C4) alquilo . En las modalidades preferidas particularmente, Y es CF3. R2 es seleccionado de H, alquilo de (Ci-C8) , heteroalquilo de (C2-C3) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) / y cicloalquil-alquilo de (C4-C8) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; y R3 es seleccionado de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, R1S, 0R1S, SR16, COR16, C02R16, NHR1S, N(R16)2, CONHR15, CON(R16)2, HS02R16, HC(0)R16, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (Cx-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2~C8) , y halo (Cx-Cs) alquilo, o dos grupos R1S fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos . El subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3 , que indica la presencia o ausencia de substituyentes sobre el núcleo del anillo de fenilo de las fórmulas I y II . Cada uno de los substituyentes R4 es seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, C02R17, N(R17)2, y CON(R17)2, en donde cada uno de R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Cx-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Cx-C8) alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos. También están incluidos en este aspecto de la invención cualesquiera sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores . En un grupo de modalidades preferidas X es H ó X es OH. En otro grupo de modalidades preferidas, R11 es seleccionado de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidiniloi imidazolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo , cada uno de estos grupos R11 está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-Ca) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-C8) alquilo, fenil (Ci-Ce) alquilo , fenil (C2-C5) heteroalquilo y (C1-C4) alquilsulfonilo . En las modalidades preferidas particularmente, Y es CF3. En modalidades todavía preferidas adicionalmente, R11 es fenilo opcionalmente substituido con desde uno hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de ( L-CB) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (QL-CS) alquilo, fenil (Ci-C6) alquilo, fenil (C2-Cs) heteroalquilo y (C1-C4) alquilsulfonilo .

R2, R3 y R4 también tienen ciertos números preferidos. En particular, R2 es seleccionado preferentemente de H, (QL-CS) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo y (C4-C8) cicloalquil-alquilo, en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están opcionalmente substituidos con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino. R3 es seleccionado preferentemente de fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente substituido con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R16, OR16, SR16, COR16, C02R1S, NHR1S, N(R16)2, CONHR16, CON(R16)2, HS02R16, HC(0)R16, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-CB) , y halo (Ci-CG) alquilo, o dos grupos R1S fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos . El subíndice n es preferentemente 0, 1, ó 2 y cada R4 es seleccionado preferentemente de halógeno, (Ci~C8) alquilo y halo(Cx-Cs) alquilo . En otro grupo de modalidades todavía preferidas adicionalmente , R11 es pirazolilo opcionalmente substituido con desde uno hasta dos substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (¾-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C3) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-Gs) alquilo, fenil (Ca-C6) alquilo, fenil (C2-C5) heteroalquilo y (G1-C4) alquilsulfonilo . Los elementos preferidos de los grupos restantes R2, R3 y R4 son los mismos que han sido descritos anteriormente para las modalidades en las cuales R11 es fenilo. En todavía otro grupo de modalidades preferidas todavía adicionales, R11 es tienilo opcionalmente substituido con desde uno hasta dos substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-C8) alquilo, fenil (Ci-Ce) alquilo, fenil (C2-C6) heteroalquilo y (C1-C4) alquilsulfonilo . Los elementos preferidos de los grupos restantes R2, R3 y R4 son los mismos que han sido descritos anteriormente para las modalidades en las cuales R11 es fenilo. Los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos provistos en los ejemplos posteriores. Algunos de los compuestos de las fórmulas I o II pueden existir como estereoisómeros , y la invención incluye todas las formas estereoisoméricas activas de estos compuestos. En el caso de los isómeros ópticamente activos, tales compuestos pueden ser obtenidos de los precursores ópticamente activos correspondientes utilizando los procedimientos descritos aquí o por la resolución de las mezclas racémicas. La resolución puede ser llevada a cabo utilizando varias técnicas tales como cromatografía, recristalización repetida de las sales asimétricas derivadas, o derivación, tales técnicas son bien conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en el arte. Los compuestos de la invención pueden ser etiquetados en una variedad, de formas. Por ejemplo, los compuestos pueden contener isótopos radioactivos tales como, por ejemplo, 3H (tritio) y 14C (carbono 14) . De manera semejante, los compuestos pueden ser unidos ventajosamente, de manera covalente o no covalente, directamente o por medio de una molécula enlazadora, a una amplia variedad de otros compuestos, los cuales pueden proporcionar profármacos o funcionar como portadores, etiquetas, adyuvantes, coactivadores, estabilizadores, etc. Tales compuestos etiquetados y unidos están contemplados dentro de la presente invención. En otro aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas son provistas, en las cuales un compuesto de las fórmulas I o II es combinada con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones y métodos particulares para su uso son provistos con mayor detalle posteriormente . En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un método para modular la acción de un receptor de LXR, preferentemente LXRa, en una célula. De acuerdo con este método, la célula se pone en contacto con una concentración suficiente de una composición que contiene un compuesto de las fórmulas I o II para que un efecto ya sea agonista o antagonista sea detectado. En las modalidades preferidas, la composición contiene una cantidad de un compuesto que ha sido determinado para proporcionar un efecto terapéutico o profiláctico deseado el cual ha sido determinado para proporcionar un efecto terapéutico o profiláctico deseado para una condición mediada por LXR deseada. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para la patología tales como la obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, e hiperlipoproteinemia utilizando las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la descripción previa de las fórmulas generales I y II. Brevemente, este aspecto de la invención involucra la administración a un paciente de una formulación efectiva de una o más de las composiciones objeto. En otras modalidades, el compuesto de las fórmulas I o II puede ser administrado en combinación con otros agentes anti-hipercolesterolémicos (por ejemplo, un agente de captura del ácido biliar, ácido nicotínico, derivados de ácido fíbrico o inhibidores de la HMG CoA reductasa) , o en combinación con otros agentes que afectan el metabolismo del colesterol o de los lípidos.

Preparación de los Compuestos Varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención son ilustrados en los siguientes esquemas y ejemplos. Las materias primas son hechas por los métodos conocidos o como se ilustró. Una persona con experiencia en el arte entenderá que se pueden utilizar métodos semejantes para la síntesis de los compuestos. Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados con la 2, 2 , 2 , 2 ' -tetrafluoroacetofenona (I) disponible comercialmente . El tratamiento de 1 con una arilsulfonamida N-substituida (2) en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como DMF o DMSO proporciona el aducto 3. El tratamiento de 3 con una especie organometálica apropiada (4) proporciona el compuesto 5. Esquema de Reacción 1 Otra síntesis de la fluorocetona intermedia 3 es mostrada en el Esquema de Reacción 2. Una 2-haloanilina (6) es sulfonilada con, por ejemplo, un haluro de sulfonilo apropiado, y alquilada subsiguientemente con un haluro de alquilo apropiado en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como D F o DMSO para proporcionar el compuesto 7. La arilsulfonamida halo-substituida 7 puede ser convertida en la fluorocetona 3 durante el tratamiento con n-butil-litio o t-butil-litio seguido por la adición de, por ejemplo, trifluoroacetato de etilo (8). Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 3 ilustra la preparación de las especies organometálicas ejemplares 4. Brevemente, un alquino (9) puede ser tratado con litio, por ejemplo, n-butil-litio en THF, o metalado con bromuro de isopropilmagnesio en THF. Esquema de Reacción 3 R— ==— MgBr R — H o 9 n-BuLi R- = Li 4 La preparación de los alquinos 9 es ilustrada en el Esquema de Reacción . Un haluro de alquilo o arilo o heteroalquilo (10) puede ser acoplado al 2-metil-3-butil~2-ol (11) de acuerdo con el procedimiento descrito en Bleicher et al (1995) Synlett 1115-1116. El alcohol resultante 12, puede ser convertido al alquino 9 utilizando una base tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como tolueno de acuerdo con el procedimiento descrito en Havens et al (1995) J. Org. Chem. 50:1763. Alternativamente, un haluro de alquilo o arilo o heteroarilo puede ser unido al etiniltrimetilsilano (13) por medio de una reacción de unión mediada por paladio para dar 14 (véase, por ejemplo, R. C. larock; Comprehensive Organic Transformations, 2/a. ed., John Wiley & Sons: New York, 1999; pp. 596-599). El tratamiento subsiguiente de 14 con, por ejemplo, carbonato de potasio en metanol anhidro, proporciona el alquino 9. Esquema de Reacción 4 Otros compuestos de esta invención pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Una 3-haloanilina (15) es sulfonilada con, por ejemplo, un haluro de sulfonilo apropiado, y subsiguientemente alquilada con un haluro de alquilo apropiado en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como DMF o DMSO para proporcionar 16. La arilsulfonamida halo-substituida 16 puede ser convertida en la fluorocetona 17 por el tratamiento con n-butil-litio o t-butil-litio seguido por la adición, por e emplo, de trifluoroacetato de etilo (8) . El tratamiento de 17 con las especies organometálicas 4 proporciona 18. Esquema de Reacción 5 17 18 Una preparación alternativa de los compuestos objeto es mostrada en el Esquema de Reacción 6: Esquema de Reacción 6 El tratamiento de 19 con trimetilsilil-etinilo litio seguido por el fluoruro de tetrabutil amonio en THF produce el derivado de etinilo 20. La reacción 20 con un haluro de alquilo, arilo o eteroarilo utilizando el procedimiento descrito en Bleicher et al (1995) Synlett 1115-1116, o una reacción de unión mediada por el paladio, semejante (véase, por ejemplo, R. C. Larock; Comprehensive Organic Transformations, 2/a. ed., John Wiley & Sons: New York; 1999; p . 596-599) produce 21. Como se muestra en el Esquema de Reacción 7, el alcohol 21 puede ser alquilado en la presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como THF o DMF para dar el éter 22, o desoxigenado utilizando, por ejemplo, trietilsilano y BF3»OEt2, para dar 23. Esquema de Reacción 7 Análisis de los Compuestos Las composiciones y compuestos representativos se demostró que tienen una actividad farmacológica en ensayos in vitro e in vivo, por ejemplo, los mismos son capaces de modular específicamente una fisiología celular para reducir una patología asociada o para proporcionar o mejorar una profilaxis . Ciertas composiciones y compuestos preferidos son capaces de regular específicamente la XLR. Los compuestos pueden ser evaluados in vitro para verificar su capacidad para activar la función del receptor de LXR utilizando ensayos bioquímicos (véase la Patente U.S. No. 6, 555,326 y la Solicitud de Patente U.S. No. 09/163,713 (presentada el 30 de septiembre de 1998) , o en los ensayos a base de una célula tales como los descritos en Lehmann et al (1997) J. Biol . Chem. 272(6) :3137-3140) . Alternativamente, los compuestos y composiciones pueden ser evaluadas para verificar su capacidad para incrementar o reducir la expresión del gen modulada por LXR, utilizando el análisis de transferencia de Western. Los modelos animales establecidos para evaluar los efectos hipocolesterolémicos de los compuestos también son conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí pueden reducir los niveles del colesterol en los hámsteres alimentados con una dieta elevada en colesterol, utilizando un protocolo semejante a aquel descrito en Spady et al (1988) J. Clin. Invest. 81:300), Evans et al (1994) J. Lipid Res. 35:1634, y Lin et al. (1995) J. Med. Chem. 38:277) . Todavía adicionalmente, los modelos de animales de LXRcc (por ejemplo, ratones LXRcc (+/-) y(-/-)) pueden ser utilizados para la evaluación de las presentes composiciones y compuestos (véase, por ejemplo, Peet et al, (1998) Cell 93:693-704). En consecuencia, cuando se utilice aqui, el término "cantidad que modula la XLR" se refiere a aquella cantidad de un compuesto que es necesaria para producir un efecto deseado en cualquiera de los ensayos a base de una célula, ensayos bioquímicos o modelos de animales descritos anteriormente. Típicamente, una cantidad moduladora de LXR de un compuesto será al menos aquella cantidad que exhibe una EC50 en un ensayo a base de una célula del gen reportero (relativo a un control no tratado) . Formulación y administración de compuestos y composiciones farmacéuticas La invención proporciona métodos de uso de los compuestos y composiciones objeto para tratar la enfermedad o para proporcionar profilaxis medicinal, para activar la función receptora de LXR en una célula, para reducir la concentración de colesterol en la sangre en un elemento hospedero, para retardar y/o reducir la proliferación celular anormal incluyendo el crecimiento de tumores, etc. Estos métodos generalmente involucran el contacto de la célula o células con, o la administración a un elemento hospedero de una cantidad efectiva de los compuestos objeto o las composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y compuestos de la invención y las sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados de cualquier manera efectiva tales como por medio de las rutas oral, parenteral o tópica. En general, los compuestos son administrados en dosificaciones que varían desde aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 2,000 mg por día, aunque las variaciones necesariamente ocurrirán dependiendo de la enfermedad objetivo, el paciente, y la ruta de administración. Las dosificaciones preferidas son administradas oralmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg, aún más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 0.2 mg por kg de peso corporal por día. En una modalidad, la invención proporciona los compuestos objeto combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como una solución salada estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite, etc., para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y/o compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con cualquier portador convencional , diluyente, etc., y tal administración puede ser provista en una dosificación única o en dosificaciones múltiples. Los portadores útiles incluyen un medio sólido, semi-sólido o liquido incluyendo agua y solventes orgánicos no tóxicos . En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos objeto en la forma de un profármaco, los cuales pueden ser convertidos metabólicamente al compuesto objeto por el elemento hospedero receptor. Una amplia variedad de las formulaciones del profármaco son conocidas en el arte. Las composiciones pueden ser provistas en cualquier forma conveniente incluyendo tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, dulces duros, polvos, soluciones de rociado, cremas, supositorios, etc. Como tales, las composiciones, en las unidades de dosificación farmacéuticamente aceptables o en volumen, pueden ser incorporadas en una amplia variedad de recipientes. Por ejemplo, las unidades de dosificación pueden ser incluidas en una variedad de recipientes incluyendo cápsulas, pildoras, etc. Las composiciones pueden ser combinadas ventajosamente y/o utilizadas en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos hipocolesterolémicos , diferentes de los compuestos objeto. En muchos casos, la administración en conjunción con las composiciones objeto mejora la eficacia de tales agentes. Los agentes hipolipémicos y/o hipocolesterolémicos ejemplares incluyen: agentes de captura del ácido biliar tales como aminas cuaternarias, (por ejemplo colestiramina y colestipol) ; ácido nicotlnico y sus derivados, inhibidores de H G-CoA reductasa tales como mevastatina, pravastatina, y simvastatina; gemfibrozilo y otros ácidos fibricos, tales como clofibrato, fenofibrato, benzafibrato y cipofibrato; probucol, raloxifeno y sus derivados; y mezclas de los mismos. Los compuestos y composiciones también encuentran uso en una variedad de ensayos in vi ro e in vivo, incluyendo ensayos de diagnóstico. Por ejemplo, varios procesos de expresión del gen del receptor de LDL alotípico pueden ser distinguidos en los ensayos de sensibilidad con los compuestos y composiciones objeto, o paneles de los mismos. En ciertos ensayos y en estudios de distribución in vivo, es deseable utilizar versiones etiquetadas de los compuestos y composiciones objeto, por ejemplo ensayos de desplazamiento del radioligando . En consecuencia, la invención proporciona los compuestos objeto y las composiciones que comprenden una etiqueta detectable, la cual puede ser espectroscópica (por ejemplo, fluorescente) , radioactiva, etc. Los siguiente ejemplos son ofrecidos a manera de ilustración y no a manera de limitación.

Ejemplos Los espectros de RMN-H1 fueron registrados en un espectrómetro de RMN Varían Gemini de 400 MHz. Los picos significativos son tabulados y típicamente incluyen: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuarteto; m, multiplete , s amp . , singlete amplio) y constante (s) de acoplamiento en Hertz. Los espectros de masa de ionización Electrónica (El) fueron registrados sobre un espectrómet o de masa Hewlett Packard 5989A. Los resultados de espectrometría de masa son reportados como la relación de la sobrecarga de masa, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis) . Las materias primas en los ejemplos de síntesis posteriores están ya sea disponibles de las fuentes comerciales tales como Aldric Chemical Co . , Milwaukee, Wisconsin, EUA, o por medio de los procedimientos de literatura. Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos posteriores tienen sus significados aceptados en la literatura química. Por ejemplo, THF ( tetrahidrofurano ) , Et20 (éter dietílico) , MeOH (metanol), CH2C12 (cloruro de metileno) , LDA (diisopropilamida de litio) , MeCN (acetonitrilo) , DMAP ( -dimetilaminopiridina) y DMF (dimetilformamida) .

Ej emplo 1 N-{2-[l-hidroxi-3- ( 4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (1) . Etapa A. l-Etinil-4-metanosulfonil-benceno . El 2-metil-3-butin-2-ol fue unido al l-bromo-4-metanosulfonil-benceno de acuerdo con el procedimiento descrito en Bleicher et al. (1995) Sinlett 1115-1116. El producto fue convertido a 1-etinil-4-metanosulfonil-benceno de acuerdo con el procedimiento descrito en Havens et al (1995) J. Org. Chem. 50:1763-1765. RMN-H1 (CDC13) d (s, 3 H) , 3.29 (s, 1 H) ; 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) . Etapa B. N- (3, 3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida. A una solución de 1.00 g (6.7 mmol) de 3,3,3-trifluoropropilamina«HCl en 20 mi de diclorometano a 0 °C se agregaron 1.9 mi (13.3 mmol) de trietilamina y 431 µ? (3.3 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo secuencialmente . La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente toda la noche (20 h) y se diluye con diclorometano.

La mezcla resultante se lava con cloruro de amonio acuoso (2X) y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título. RM -H1 (CDCI3) d 2.30-2.43 (m, 2 H) , 3.22 (c, J=6.7 Hz, 2 H) , 5.01 (s amp., 1 H) , 7.48-7.65 (m, 3 H) , 7.82-7.94 (m, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 254.1 (M+l) . Etapa C. N- (2-trifluoroacetil-fenil) -N- (3,3,3-trifluoropropil) bencenosulfonamida. A una suspensión de 76 mg (1.90 mmol) de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) en 7 mi de DMF a 0 °C se agrega una solución de 400 mg (1.58 mmol) de N- (3 , 3 , 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida en 4 mi de DMF. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Una solución de 328 mg (1.71 mmol) de 2 , 2 , 2 , 2 ' -tetrafluoroacetofenona en 3 mi de DMF fue agregada y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después de 23 horas, la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2X) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 17:3) para dar el compuesto del título . Etapa D. N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3 , 3 , 3 -trifluoropropil) -bencenosulfonamida . A una solución de 22 mg (0.12 mmol) de 1-etinil-4-metanosulfonil-benceno (Ejemplo 1, Etapa A) en 4 mi de THF a -78 °C se agregan por goteo 47 µ? (0.12 mmol) de n-BuLi (solución 2.5 M en hexanos) . Después de 40 minutos a -78 °C, una solución de 43.5 mg (0.10 mmol) de N-(2-trifluoroacetil-fenil) -N- (3 , 3 , 3 -trifluoropropil) -bencenosulfonamida (Ejemplo 1, Etapa C) en 3 mi de THF fue agregada y la mezcla resultante fue agitada a -78 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo fue purificado por CLAR preparativa de fase inversa ( acetonitrilo : agua , 0.1% TFA) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13, mezcla de rotámeros) d 2.28-2.45 (m, 1 H, menor) , 2.49-2.71 (m, 1 H, mayor), 2.49-2.71 (m, 1 H, menor), 2.75-2.91 (m, 1 H, mayor), 3.06 (s, 3 H, menor), 3.07 (s, 3 H, mayor), 3.42-3.57 (m, 1 H) , 3.89-4.06 (m, 1 H) , 5.35 (s, 1 H , menor), 5.81 (s, 1 H, mayor), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H, mayor), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H , menor) , 7.25 (dt, J=8.0 Hz , 1.5 Hz, 1 H, mayor), 7.33 (dt, J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 1 H, menor), 7.41-7.78 (m, 8 H) , 7.93 (dd, J=8.5 Hz, 5.4 Hz, 2 H) , 7.99 (t, J=7.2 Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e 606.1 (M+l), 623.0 (M+18), 628.0 (M+23) .

Ejemplo 2 3-Nitro-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3, 3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (2) . Etapa A. 3-Nitro-N- (3, 3, 3-trifluoropropil ) -bencenosulfonamida . El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 1, Etapa B. RMN-H1 (CDCI3) d 2.35-2.48 (m, 2 H) , 3.32 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) , 5.23 (s amp., 1 H) , ?.?9 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 8.21 (dt, J=7.8 Hz, 1.1 Hz, 1 H) , 8.46 (de, J=8.2 Hz, 1.0 Hz, 1 H) , 8.72 (t, J=l .3 Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e 317.3 (M+19) . Etapa B. 3-Nitro-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil ) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3, 3 , 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida . El compuesto del titulo fue preparado como se describió en el Ejemplo 1, Etapas C y D. RMN-H1 (CDCl3r mezcla de rotámeros) d 2.32-2.87 (m, 2 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.55-3.65 (m, 1 H, menor), 3.67-3.77 (m, 1 H, mayor), 3.91-4.05 (m, 1 H) , 4.48 (s, 1 H, menor), 4.96 (s, 1 H, mayor), 6.52 (dd, J=8.0 Hz, 1.2Hz, 1 H, mayor), 6.62 (dd, J=8.0 Hz, 1.2Hz, 1 H, menor), 7.25-7.41 (m, 1 H) , 7.47-7.59 (m, 1 H) , 7.70-7.82 (m, 3 H) , 7.91-8.08 (m, 4 H), 8.39 (t, J=7.0Hz, 1 H, mayor), 8.47-8.58 (m, 1 H) , 8.54 (s, 1 H, menor) . Espectro de Masa (ESI) m/e - 650.0 (M+l) , 673.1 (M+23) . Ejemplo 3 3~7Amino-N-{2~[l~hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (3) . A una solución de 255 mg (0.39 ramol) de la 3-nitro-N-{2-[l-hidroxi~3- ( -metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (Ejemplo 9) en 10 mi de EtOAc y 10 mi de EtOH fueron agregados a 364 mg (1.58 mmol) de cloruro de estaño (II) en la forma del dihidrato. La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se apaga con HC1 1 N y se extrae con EtOAc (3X) . Las capas orgánicas fueron secadas sobre a2SÜ , se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc, 11:9 graduada hasta hexanos : EtOAc 1:1) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDCl3r mezcla de rotámeros) d 2.25-2.91 (m, 2 H) , 3.05 (s, 3 H, menor), 3.06 (s, 3 H, mayor), 3.45-3.56 (m, 1 H) , 3.93 (dt, J=12.8 Hz, 4.9Hz, 1 H) , 4.02 (ddd, J=16.8 Hz, 14.1Hz, 5.2Hz, 1 H) , 5.46 (s am . , 1 H, menor), 5.89 (s, 1 H, mayor), 6.54 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H, menor), 6.70 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H, mayor), 6.84-6.88 (m, 1 H, menor), 6.89-6.98 (m, 2 H) , 7.06 (d, J=7.9Hz, 1 H, mayor), 7.24-7.39 (m, 2 H) , 7.41-7.53 (m, 1 H) , 7.74 (dd, J=8.1Hz, 6.5Hz, 2 H) , 7.91-8.02 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 621.0 (M+l) , 643.0 (M+23) . E emplo 7 7 3-hidroxi-N-{2-[l-hidroxi-3- ( -metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida [7) . A una suspensión de 53 mg (0.09 mmol) de 3-amino-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N~ (3,3, 3-trifluoropropil ) -bencenosulfonamida (Ejemplo 3) en 2.6 mi de agua y 0.4 mi de HC1 concentrado a 0 °C se agregó por goteo una solución de 6.7 mg (0.09 mmol) de nitrito de sodio en 0.4 mi de agua. Después de 1 h a 0 °C, la mezcla se calienta a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se seca sobre Na2SC>4 , se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 13:7) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13, mezcla de rotámeros) d 2.31-2.86 (m, 2 H) , 3.06 (s, 3 H, mayor), 3.07 (s, 3 H, menor), 3.46-3.59 (m, 1 H) , 3.84-3.93 (m, 1 H, mayor), 3.97-4.06 (irt, 1 H, menor), 5.34 (s amp., 1 H, menor), 5.76 (s, 1 H, mayor), 6.55 (dd, J=8.0Hz, 1.1Hz, 1 H, mayor), 6.63 (dd, J=7.9Hz, 1.2Hz, 1 H, menor), 7.08 (dt, J=5.5Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.11-7.19 (m, 1 H) , 7.26-7.47 (m, 4 H) , 7.70-7.79 (m, 2 H) , 7.89-7.98 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 622.0 (M+l), 639.1 (M+18), 644.0 (M+23) . Ejemplo 8 3-Amino-N-{2-[3- (4-metanosulfonilfenil) -1- (trietilsilaniloxi) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3,3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (8) . ? una solución de 33 mg (0.05 mmol) de 3-amino-N- {2 -[1-hidroxi - 3 - (4-metanosulfonilfenil ) -1-trifluorometil -prop - 2 - inil] - fenil } -N- (3,3,3-trifluoropropil ) -bencenosulfonamida (ejemplo 3) y 36 mg (0.53 mmol) de imidazol en 3.5 mi de DMF se agregan 45 µ? (0.27 mmol) de clorotrietilsilano . La mezcla se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se apaga con una mezcla de agua y salmuera y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtran, y el filtrado fue concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc , 13:7) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.69-0.91 (m, 6 H) , 0.95 (t, J=7.8Hz, 9 H) , 2.51-2.68 (m, 1 H) , 2.70-2.88 (m, 1 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.39-3.49 (m, 1 H) , 3.76-3.87 (m, 1 H) , 3.92 (s, 2 H) , . 6.50 (dd, J=7.9Hz, 1.2Hz, 1 H) , 6.89-6.95 (m, 2 H) , 7.01 (d, J=8.0Hz, 1 H) , 7.25-7.34 (m, 2 H) , 7.45 (dt, J=8.4Hz, 1.3Hz, 1 H) , 7.88 (d, J=8.6Hz, 2 H) , 7.96 (d, J=8.6Hz, 2 H) , 8.02 (d, J=8.lHz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 735.0 (M+l) .

Ej emplo 9 3-Metanosulfonilamino-N-{2-[3- ( 4-metanosulfonilfenil) -1-(trietilsilaniloxi) -1-trifluorometil-prop-2~inil]-fenil}-N-(3, 3, 3-trifluoropropil ) -bencenosulfonamida (9) . A una solución de 9.5 mg (0.01 mmol) de 3-amino-N-{2-[3- (4-metanosulfonilfenil) -1- (trietilsilaniloxi) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (Ejemplo 8) en 2 mi de diclorometano se agregan 30 µ? (0.26 mmol) de 2,6-lutidina y 10 µ? (0.13 mmol) de cloruro de metanosulfonilo . La mezcla se agita durante 5.5 h. La mezcla de reacción se apaga con HC1 1 N y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 9:11) para dar el compuesto del titulo. RMN-H1 (CDC13) d 0.71-0.90 (m, 6 H) , 0.95 (t, J=7.9Hz, 9 H) , 2.51-2.84 (m, 2 H) , 3.08 (s, 3 H) , 3.10 (s, 3 H) , 3.44-3.56 (m, 1 H), 3.71-3.82 (m, 1 H) , 6.42 (dd, J=7.9Hz, 1.2Hz, 1 H) , 6.73 (s, 1 H) , 7.25-7.34 (m, 1 H) , 7.40-7.60 (m, 5 H) , 7.87 (d, J=8.6Hz, 2 H) r 7.97 (d, J=8.6Hz, 2 H) , 8.04 (d, J=8.lHz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 835.0 (M+23) . Ejemplo 10 10 N-{2-[l-hidroxi-3- ( 4-metanosulfonilfenil) -l-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-3-metanosulfonilamino-N- (3, 3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (10) . A una solución de 4.2 mg (0.005 mmol) de 3-metanosulfonilamino-N-{2-[3- (4-metanosulfonilfenil) -1- ( trietilsilaniloxi) -l-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}~N- (3, 3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (Ejemplo 9) en 2.5 mi de THF se agregan 18 µ? (0.02 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1.0 M en THF) por goteo. La mezcla se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se apaga con HC1 1 N y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 1:1) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDCI3, mezcla de rotámeros) d 2.50-2.87 (m, 2 H) , 3.00 (s amp., 3 H, menor), 3.02 (s, 3 H, mayor), 3.06 (s, 3 H, menor), 3.08 (3, 3 H, mayor), 3.51-3.72 (m, 1 H) , 3.86-4.02 (m, 1 H) , 6.68 (d, J=7.5Hz, 1 H, mayor), 6.74 (d, J=8.lHz, 1 H, menor), 7.26-7.38 (m, 1 H) , 7.39-7.55 (m, 5 H) , 7.72 (dd, J=8.2Hz, 3.5Hz, 2 H) , 7.88-7.99 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 699.0 (M+l) , 716.0 (M+18) , 721.0 (M+23) . Ejemplo 11 11 N-{2-[l~hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}- -isopropil-bencenosulfonamida (11) . Etapa A. N- (2-Bromofenil) -bencenosulfonamida . ? una solución de 9.4 mi (73.3 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo en 70 mi de diclorometano a 0 °C se agregan 11.0 mi (136.0 mmol) de piridina y 10.0 mi (98%, 86.6 mmol) de 2-bromoanilina secuencialmente . La mezcla se deja calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente toda la noche (19 h) y se diluye con diclorometano. La mezcla resultante se lava con cloruro de amonio acuoso saturado, solución de ácido cítrico 1 M (2X) , bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 4.08 (s amp., 1 H) , 6.93-7.01 (m, 1 H) , 7.25-7.31 (m, 1 H) , 7.38-7.45 (m, 3 H) , 7.51-7.58 (m, 1 H) , 7.68 (dd, J=8.2 Hz, 1.5 Hz, 1 H) , 7.76 (dd, J=8.3 Hz, 1.25 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 312.0 (M+l) , 329.0 (M+18) . Etapa B. N- (2-bromofenil) -N~isopropil-bencenosulfonamida . A una suspensión de 1.15 g (28.8 mmol) de NaH (dispersión al 60% en aceite) en 20 mi de DMF se agrega una solución de 7.50 g (24.0 mmol) de N- (2-bromofenil) -bencenosulfonamida en 10 mi de DMF. La mezcla se agita durante 1.25 horas y se agregan 2.90 mi (28.8 mmol) de 2-yodopropano. La mezcla resultante se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2SC>4, se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : éter etílico, 17:3) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 1.05 (d, J=6.7 Hz, 3 H) , 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3 H) , 4.47 (quinteto, J=6.7 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.19-7.31 (m, 2 H) , 7.48 (t, J=7.7 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J=Hz, 1 H) , 7.63-7.71 (m, 1 H) , 7.82 (d, J=7.8 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 354.0 (M+l), 376.0 (M+23) . Etapa C. N-isopropil-N- (2-trifluoroacetil-fenil) -bencenosulfonamida. A una solución de 1.0 g (2.8 mmol) de N- (2-bromofenil) -N-isopropil-bencenosulfonaraida en 30 ral de THF a -78 °C se agregan 1.18 mi (3.0 mmol) de n-butil-litio (solución 2.5 M en hexanos) por goteo. La mezcla se agita durante 15 minutos a -78 °C y se agregan 370 µ? (3.1 mmol) de trifluoroacetato de etilo en una sola porción. La mezcla resultante se agita a -78 °C durante 35 minutos, se calienta a 0 °C y se agita durante unos 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos :EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título. R -H1 (CDC13) 5 1.05 (d, J=6.7 Hz, 6 H) , 4.50 (quinteto, J=6.7 Hz, 1 H) , 7.03-7.07 (m, 2 H) , 7.33-7.42 (m, 4 H) , 7.58-7.69 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 372.1 (M+l) , 389.0 (M+18) . Etapa D. N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2 -inil]-fenil}-N-isopropil-bencenosulfonamida . El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapa D. RMN-H1 (CDC13) d 1.13 (d, J=6.7Hz, 3 H) , 1.17 (d, J=6.7Hz, 3 H) , 3.05 (s, 3 H) , 4.62 (quinteto, J=6.6Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J=7.9Hz, 1.4Hz, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.29-7.38 (m, 4 H) , 7.44 (t, J=7.2Hz, 1 H) , 7.59 (dt, J=7.7Hz, 1.4Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=8.4Hz, 2 H) , 7.90-7.95 (m, 3 H) , 7.99 (d, J=8.0Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e 552.1 (M+l), 574.0 ( +23) . Los siguientes compuestos fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1. Los acetilenos requeridos, cuando no están disponibles comercialmente, fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1, Etapa A. Ejemplo 12 12 N-Ciclopropilmetil-N-[2- (l-hidroxi-4, 4-dimetil-l-txifluorometil-pent-2-inil) -fenil]}-bencenosulfonamida (12) . R N-H1 (CDC13) d 0.10-0.12 (m, 2 H) , 0.42-0.44 (m, 2 H) , 0.89-0.92 (m, 1 H) , 1.30 (s, 9 H), 3.54 (dd, J= 14.0 Hz, J= 7.0 Hz, 1 H) , 3.61 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H) , 7.21-7.23 (m, 3 H) , 7.29-7.31 (m, 2 H), 7.35-7.39 (m, 1 H) , 7.52-7.56 (m, 1 H) , 7.78-7.80 (m, 1 H), 8.02-8.04 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 466 (M+l). Ejemplo 13 N-Ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (l-isobutil-lH-pirazol-3-il ) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (13). RMN-H1 (CDCI3) d 0.10-0.14 (m, 2 H) , 0.44-0.46 (ra, 2 H) , 0.88-0.92 (m, 1 H) , 0.929 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 2.21 (m, 1 H) , 3.55 (dd, J = 14.0 Hz, J = 6.8 Hz, 1 H) , 3.66 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1 H) , 3.91 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.23-7.34 (m, 5 H) , 7.39-7.43 (na, 1 H) , 7.57-7.59 (m, 1 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.68 (s, 1 H) , 7.80-7.83 (m, 1 H) , 8.08-8.10 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e 532 (M+l) . Ejemplo 15 N-Ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3-piriiaidin-5-il-l-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (15) .

RMN-H1 (CDCI3) d 0.11-0.16 ( , 2 H) , 0.45-0.47 (m, 2 H) , 0.93-0.97 (m, 1 H) , 3.58 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.66 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 7.22-7.25 (m, 3 H) , 7.32-7.35 (m, 2 H) , 7.47-7.51 (m, 1 H) , 7.59-7.63 (m, 1 H), 7.90-7.92 (m, 1 H) , 7.96-7.98 (m, 1 H) , 8.87 (s, 2 H) , 9.20 (s, 1 H) . Espectro de Masa 488 (M+I) .

Los compuestos listados en la siguiente tabla fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Tabla 1 Ejemplo 16 N-{2-[l-Hidroxi-3- ( -metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (2,2, 2-trifluoroetil ) -bencenosulfonamida (16) . RMN-H1 (CDC13) d 3.06 (s, 3 H) , 4.01 (m, 1 H) , 4.93 (m, 1 H) , 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.17-7.95 (ni, 13 H) . Espectro de Masa (ESI) na/e = 610 (M+ H30+) . Ejemplo 17 3-cloro-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (2,2, 2-trifluoroetil) -bencenosulfonamida (17) . RMN-H1 (CDC13) d 3.07 (s, 3 H) , 3.96-4.23 (m, 1 H) , 4.72-4.94 (m, 1 H) , 6.66-6.75 (m, 1 H) , 7.25-7.99 (m, 12 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 625 (M+l). Ejemplo 18 2-Cloro-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3 , 3 , 3-trifluoroetil) -bencenosulfonamida (18) . RMN-H1 (CDC13, mezcla de rotámeros) d 2.39-2.70 (m, 2 H) , 3.05 (s, 3 H, menor), 3.06 (s, 3 H, mayor), 3.91-4.00 (m, 1 H, menor), 4.03-4.15 (m, 1 H, mayor), 4.30-4.41 (1 H, mayor), 4.30-4.41 (1 H, menor), 5.35 (s, 1 H, menor), 5.71 (s, 1 H, mayor), 6.53 (dd, J=8.0 Hz, 1.3 Hz, 1 H, mayor), 6.57 (dd, J=8.0 Hz, 1.3 Hz, 1 H, menor), 7.13-7.76 (m, 8 H) , 7.90-7.99 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 640.0 (M+l). Ejemplo 20 2 , 5-Dicloro-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3 , 3 , 3-trifluoroetil) -bencenosulfonamida (20). RMN-H1 (CDCI3, mezcla de rotámeros) d 2.39-2.67 (m, 2 H) , 3.06 (s, 3 H, menor), 3.07 (s, 3 H, mayor), 3.43-3.63 (m, 1 H) , 4.00 (dt, J=12.4Hz, 4.7Hz, 1 H, menor), 4.14 (dt, J=12.lHz, 4.8Hz, 1 H, mayor), 4.25-4.36 (m, 1 H) , 5.03 (s, 1 H, menor), 5.34 (s, 1 H, mayor), 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1 H, mayor), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H, menor), 7.23 (t, J=7.6H, 1 H, mayor), 7.30 (t, J=7.7Hz, 1 H, menor), 7.45-7.56 (m, 3 H) , 7.42-7.56 (m, 3 H) , 7.67 (dd, J=15.0Hz, 1.7Hz, 1 H) , 7.70-7.79 (m, 2 H) , 7.90-8.03 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 574.0 (M+l), 691.0 (M+18) , 1370.8 (2M+23).

Ejemplo 22 4-Cloro-N-{2~[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -bencenosulfonamida (22). RMN-H1 (CDC13/ mezcla de rotámeros/diastereómeros) d 1.78-1.94 (m, 2 H) , 3.05 (s, 3 H, mayor), 3.06 (s, 3 H, menor), 3.52-3.77 (m, 3 H) , 3.78-3.88 (m, 1 H) , 3.92-4.02 (m, 1 H, menor), 4.15-4.24 (m, 1 H, mayor), 6.37 (s, 1 H, menor), 6.53 (s, 1 H, mayor), 6.76 (dd, J=8.0Hz, 1.1Hz, 1 H, mayor), 6.83 (d, J=5.9Hz, 1 H, menor), 7.24-7.34 (m, 1 H) , 7.39-7.48 (m, 3 H) , 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2 H) , 7.68-7.77 (m, 3 H) , 7.84-7.95 (m, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 628.0 (M+l) , 650.0 (M+23). Ejemplo 23 N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (tetrahidropiran-2-ilmetil) -bencenosulfonamida (23). RMN-H1 (CDC13) d 1.71-1.83 (m, 2 H) , 2.02 (d, J=13.4 Hz, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.22-3.35 (m, 3 H) , 3.73 (dd, J=13.6 Hz, 8.1 Hz, 1 H) , 3.90 (dd, J=11.5 Hz, 2.5 Hz, 1 H) , 3.97 (dd, J=11.5 Hz, 2.5 Hz, 1 H) , 6.30 (s, 1 H) , 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.19-7.25 (m, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.39-7.75 (m, 5 H) , 7.72 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 7.93 (d, J=8.2 Hz, 3 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 608.0 (M+l), 630.1 (M+23). Los compuestos de la siguiente tabla fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej emplo 1.

Tabla 2 Ejemplo 25 N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3-fenil-l-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bence,nosulfonamida (25) . RMN-H1 (CDC13) 0.09 (m, 2 H) , 0.42 (m, 2 H) , 0.93 (m, 1 H) , 3.55 (dd, J 7.0 Hz, 13.9 Hz, 1 H) , 3.64 (dd, J = 7.0 Hz, 13.9 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) , 7.22-7.82 (m, 13 H) , 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (m/e) = 486 (M+l) . Ejemplo 26 N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-t ifluorometi1-prop-2 -inil]-4-metil-feni1}-bencenosulfonamida (26). MN-H1 (CDC13) d 0.10 (m, 2 H) , 0.43 (m, 2 H) , 0.92 (m, 1 H) , 2.32 (s, 3 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.52 (dd, J = 7.2 Hz, 13.9 Hz, 1 H) , 3.60 (dd, J = 7.2 Hz, 13.9 Hz, 1 H) , 7.06-7.98 (m, 13 H) . Espectro de Masa (m/e) = 578 (M+l) . Ejemplo 29 N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-3-trifluorometil-fenil}-bencenosulfonamida (29). RMN-H1 (DMSO) d -0.26 hasta 0.02 (m, 2 H) , 0.26 (m, 2 H) , 0.71 (m, 1 H) , 3.32 (s, 3 H) , 3.41-3.97 (m, 2 H) , 6.81-8.28 (m, 13 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 745 (M+TFA) . Ejemplo 30 N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (3 -metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-4-cloro-fenil}-bencenosulfonamida (30) . RMN-H1 (CDC13, mezcla de rotámeros) d -0.17-0.09 (m, 2 H) , 0.37-0.49 (m, 2 H) , 0.86-0.96 (m, 1 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.38-3.59 (m, 2 H) , 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 0.5 H) , 6.86 (d, J=8.6HZ, 0.5 H) , 7.24-7.33 (m, 1 H) , 7.51-7.98 (m, 9 H) , 8.11-8.12 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 598 (M+l) .

Ejemplo 31 N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) - 1-trifluorometil-prop-2-inil]- 3 -cloro- fenil}-bencenosulfonamida (31) . RMN-H1 (CDC13) d -0.03-0.28 (m, 2 H) , 0.50-0.67 (m, 2 H) , 1.07 (m, 1 H) , 3.22 (s, 3 H) , 3.48-3.74 (m, 2 H) , 6.18-8.10 (m; 13 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 598 (M+l) . Ejemplo 33 2 -Cloro-N-ciclopropilmetil -N- {2 -[1-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (33) . RMN-H1 (CDC13) d 0.01-0.15 (ra, 2 H) , 0.45-0.59 (m, 2 H) , 1.15 (m, 1 H) , 3.22 (s, 3H) , 3.72-4.35 (m, 2 H) , 6.92-7.02 (m, 1 H) , 7.30-8.11 (m, 12 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 598 (M+l) . Ejemplo 34 3 -Cloro-N-ciclopropilmetil -N- {2 -[1 -hidroxi -3 - (4 -metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (34) . RMN-H1 (CDC13) d 0.12 (m, 2 H) , 0.49 (m, 2 H) , 0.96 (m, 1 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.48 (dd, J = 7.6 Hz, 14.1 Hz, 1 H) , 3.65 (dd, J = 7.6 Hz, 14.1 Hz, 1 H) , 6.26 (s am . , 1 H) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.22-7.67 (m, 7 H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 598 (M+l) .

Ejemplo 35 N-[4- (3-{2-[(2-clorobencensulfonil) -ciclopropilmetilamino]-fenil-4 , 4 , 4-trifluoro-3- idroxi-but-l-inil) -fenil]-acetamida (35). RMM-H1 (CDC13) d -0.15-1.04 (m, 4 H) , 1.25 (m, 1 H) , 2.18 (s, 3 H) , 3.53-4.22 (m, 2 H) , 5.94 (a, 1 H) , 6.79-6.90 (m, 1 H) , 7.11-7.92 (m, 12 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 577 (M+l) . Ejemplo 37 N-Ciclopropilmetil-N-{2-[3- (4-etilfenil) -1-hidroxi-l-trifluorometil-prop-2 -inil]-fenil}-bencenosulfonamida (37) . RMN-H1 (CDC13) d 0.07-0.1 (m, 2 H) , 0.43-0.46 (m, 2 H) , 0.93-0.96 (m, 1 H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 2.68 (c, J = 7.6 Hz, 2 H) , 3.56 (dd, J = 14.0 Hz, J = 6.9 Hz, 1 H) , 3.66 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.1 Hz, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.19-7.65 (m, 9 H) , 7.82 (m, 1 H) , 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 514 (M+l) . Ejemplo 38 N-Ciclopropilmetil-IT-{2 -[1-hidroxi-l-trifluorometil-3- (4-trifluorometilfenil) -prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (38). RMN-H1 (CDCI3) d 0.08-0.14 (m, 2 H) , 0.42-0.46 (m, 2 H) , 0.91-0.97 (m, 1 H) , 3.56 (dd, J = 13.9 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.65 (dd, J = 13.9 Hz, J = 7.2Hz, 1 H) , 7.16 (s, 1 H) , 7.22 (m, 3 H) , 7.31-7.34 (m, 2 H) , 7.43-7.47 (m, 1 H) , 7.58-7.67 (m, 5 H) , 7.85-7.88 (m, 1 H) , 8.02-8.04 {m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 554 (M+l) .

Ejemplo 39 N-{2 -[3 -bifen-3-il-l-hidroxi-l-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N-ciclopropilmetil bencenosulfonamida (39) . RMN-H1 (CDC13) d 0.09-0.14 (m, 2 H) , 0.42-0.46 (m, 2 H) , 0.91-0.97 (m, 1 H), 3.57 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.67 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.24-7.62 (m, 15 H) , 7.79 (s, 1 H) , 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 8.1 (d, J=8.lHz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 562 (M+l) . Ejemplo 0 N-Ciclopropilmetil-N- (2-{l-hidroxi-3-[4- (2-metilpropano-l-sulfonil) -fenil]-l-trifluorometilfenil) -prop-2-inil}-4-metil-fenil) -bencenosulfonamida (40) . RMN-H1 (CDC13) d 0.10-0.12 (m, 2 H) , 0.44-0.46 (m, 2 H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) , 0.94-0.96 (m, 1 H) , 1.56-1.58 (m, 2 H) , 1.57-1.63 (m, 1 H) , 3.07-3.12 (m, 2 H) , 3.57 (dd, J = 13.9 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.65 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.23-7.25 (m, 3 H) , 7.32-7.34 (m, 2 H) , 7.46-7.49 (m, 1 H) , 7.59-7.63 (m, 1 H) , 7.72-7.74 (m, 2 H) , 7.87-7.90 (m, 3 H) , 7.99-8.01 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 620 (M+l) . Ejemplo 41 N-Ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi~3- (4-metoxifenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (41) . RMN-H1 (CDCI3) d 0.08-0.12 (m, 2 H) , 0.42-0.46 (m, 2 H) , 0.92-0.96 (m, 1 H) , 3.54 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.67 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.3 Hz) , 3.83 (s, 3 H) , 6.85-6.89 (m, 2 H) , 7.12 (s, 1 H) , 7.22-7.25 (m, 3 H) , 7.30-7.33 (m, 2 H) , 7.38-7.41 (m, 1 H) , 7.47-7.49 (m, 2 H) , 7.55-7.59 (m, 1 H) , 7.79-7.82 (m, 1 H) , 8.10-8.12 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 516 (M+l) . Ejemplo 42 N-Ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (3-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2 -inil]-fenil}-bencenosulfonamida (42) . RMN-H1 (CDC13) d 0.10-0.13 (m, 2 H) , 0.44-0.46 (m, 2 H) , 0.91-0.95 (m, 1 H) , 3.08 (s, 3 H) , 3.57 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.65 (dd, 14.0 Hz, J = 7.0 Hz , 1 H) , 7.19 (s, 1 H) , 7.22-7.24 (m, 3 H) , 7.32-7.34 (m, 2 H) , 7.45-7.48 (m, 1 H) , 7.57-7.62 (m, 2 H) , 7.81-7.88 (m, .2 H) , 7.95-7.97 (m, 1 H) , 8.02-8.04 (m, 1 H) , 8.11-8.12 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 564 (M+l) . Ejemplo 43 N-Ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (43) . RMN-H1 (CDCI3) d. Espectro de Masa (ESI) m/e = 564 (M+l) . E emplo 44 4-{3-[2-Bencenosulfonil-ciclopropilmetilamino) -fenil]-4 ,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-l-inil}-N-metil-N-propil-bencenosulfonamida (44). RMN-H1 (CDC13) d 0.10-0.13 (m, 2 H) , 0.44-0.46 (m, 2 H) , 0.90-0.93 (m, 1 H) , 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) , 1.53-1.58 (m, 2 H) , 2.73 (s, 3 H) , 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.56 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0Hz, 1 H) , 3.65 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.22-7.24 (ra, 3 H) , 7.32-7.33 (m, 2 H) , 7.46-7.48 (m, 1 H) , 7.57-7.60 (m, 1 H) , 7.66-7.68 (m, 2 H) , 7.75-7.77 (m, 2 H) , 7.86-7.88 (m, 1 H) , 8.00-8.02 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 621 (M+l) . Ejemplo 45 4-{3 -[2-Bencenosulfonil-ciclopropilmetilamino) -fenil]-4 ,4,4-trifluoro-3 -hidroxi-but-l-inilJ-N-metil-benzamida (45) . RMN-H1 (CDC13) d 0.09-0.12 (m, 2 H) , 0.43-0.45 (m, 2 H) , 0.92-0.94 (m, 1 H) , 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3 H) , 3.55 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.64 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H) , 6.13 (s, 1 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.21-7.24 (m, 3 H) , 7.31-7.33 (m, 2 H) , 7.41-7.44 (m, 1 H) , 7.57-7.60 (m, 1 H) , 7.58-7.60 (m, 2 H) , 7.73-7.75 (m, 2 H) , 7.83-7.85 (m, 1 H) , 8.04-8.06 (m, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e 543. E emplo 47 4-{3 -[2-Bencenosulfonil-ciclopropilmetilamino) -fenil]-4 ,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-l-inil}-N- (2 -dimetilamino-etil) -N-metil-benzamida (47). RMN-H1 (CDC13) d 0.07-0.12 (m, 2 H) , 0.43-0.45 (m, 2 H) , 0.90- 1.0 (m, 1 H) , 2.93 (s amp., 6 H) , 3.13 (s amp., 3 H) , 3.30-3.40 (m, 2 H) , 3.55 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.0 Hz, 1 H) , 3.64 (dd, J = 14.0 Hz, J = 7.4 Hz, 1 H) , 4.0-4.1 (m, 2 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.21-7.23 (m, 2 H) , 7.31-7.33 (m, 3 H) , 7,43 (t, J = 7.4 Hz, 1 H) , 7.5-7.6 (m, 4 H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 614 (M+l) .

Ejemplo 48 48 N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- ( 4-metanosulfonilfenil) -l-pentafluoroetil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (48) . Etapa A. N-Ciclopropilmetil-N- (2-trifluoroacetil-fenil) -bencenosulfonamida . ? una solución de 1.0 g (2.73 mmol) de N- (2-bromofeníl) -N-ciclopropilmetil-benceno sulfonamida en 10 mi de THF a -78 °C se agregan 3.3 mi (5.6 mmol) de t-butil-litio (solución 1.7 M en pentano) por goteo. La mezcla se agita durante 20 minutos a -78 °C y se agregan 0.63 g (3.28 mmol) de pentafluoropropionat o de etilo en una sola porción. La mezcla resultante se agita a -78 °C durante 15 minutos, se calienta a 0 °C y se agita durante unos 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSC> 4 , se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc 7:3) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.02 (m, 2 H) , 0.42 (m, 2 H) , 1.01 (m, 1 H) , 3.52 (m, 2 H) , 7.00-7.82 (m, 9 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 434 (M++H30) . Etapa B. N-ciclopropilmetil-N-{2-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-pentafluoroetil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida. El compuesto del título fue preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapa D. RMN-H1 (CDC13) d 0.15 (m, 2 H) , 0.49 (m, 2 H) , 0.95 (m, 1 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.46 (dd, J = 7.7 Hz, 14.0 Hz, 1 H) , 3.61 (dd, J = 7.7 Hz, 14.0 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) , 7.24-7.93 (m, 12H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 614 (M+l) . Ejemplo 49 N-{3-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida (49) . Etapa A. N- [3-Bromofenil) -bencenosulfonamida. A una solución de 9.7 mi (76.0 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo en 75 mi de diclorometano a 0 °C se agregan 11.4 mi (141.0 mmol) de piridina y 10.0 mi (98 %, 90.0 mmol) de 3-bromoanilina secuencialmente . La mezcla se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente toda la noche (17 horas) y se diluye con diclorometano . La mezcla resultante se lava con cloruro de amonio acuoso saturado, solución de ácido cítrico 1 M (2X) , bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título. RM -H1 (CDC13) d 3.78 (s amp., 1 H) , 6.98-7.05 (m, 1 H) , 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.19-7.28 (m, 2 H) , 7.46 (t, J=5.1 Hz, 2 H) , 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1 H) , 7.81 (d, J=7.4 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI ) m/e = 312.0 (M+l) , 329.0 (M+18) . Etapa B. N- (3-Bromofenil) -N- (3 , 3 ,3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida . A una suspensión de 757 mg (18.9 mmol) de NaH (dispersión al 60% en aceite) en 13.5 mi de DMF se agrega una solución de 4.91 g (15.7 mmol) de N- (3-bromofenil) -bencenosulfonamida en 8.5 mi de DMF. La mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega 1, 1, 1-trifluoropropil-3-yodopropano (1.95 mi, 16.6 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 50 °C y se agita durante 20 horas a esta temperatura, se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc 19:1) para dar el compuesto del título . Etapa C. N~ (3-Trifluoroacetil-fenil) -N- (3,3,3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida. A una solución de 405 mg (0.99 mmol) de N- (3-bromofenil) -N- (3 , 3 , 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida en 10 mi de THF a -78 °C se agregan por goteo 416 µ? (1.04 mmol) de n-BuLi (solución 2.5 M en hexanos) . La mezcla se agita a -78 °C durante 10 minutos. Se agrega trifluoroacetato de etilo (130 µ?, 1.09 mmol) y la mezcla resultante se agita a -78 °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc 4:1) para dar el compuesto del título. Etapa D. N-{3-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-iníl]-fenil}-N- (3,3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida. A una solución de 39 mg (0.22 mmol) de 1-etinil-4-metanosulfonilbenceno (Ejemplo 1, Etapa A) en 4 mi de THF a -78 °C se agregan por goteo 82 µ? (0.021 mmol) de n-BuLi (solución 2.5 en hexanos) . La mezcla se agita a -78 °C durante 1 hora. Se agrega cloruro de cerio (III) (540 µ?, 0.11 mmol, suspensión al 0.2 M en THF) . Después de unos 30 minutos adicionales a -78 °C, se agrega una solución de 46 rag (0.11 mmol) de N- (3-trifluoroacetil-fenil ) -N-3, 3, 3-trifluoropropil) -bencenosulfonamida en 3 mi de THF y la mezcla resultante se agita a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 13:7) para dar el compuesto del título. R N-H1 (CDCI3) d 2.32-2.45- (m, 2 H) , 3.06 (s 3 H) , 3.75-3.84 (m, 2 H) , 3.87 (s, 1 H) , 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.41-7.48 (m, 4 H), 7.53-7.59 (m, 3 H) , 7.62 (d, J=8.1Hz, 2 H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.2Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 606.1 (M+1), 623.0 (M+18), 628.0 (M+23). Los compuestos listados en la siguiente tabla fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49. Tabla 3 Ccmpuesto 50 'Pr O Ejemplo 50 N-{3-[l-hidroxi-3- (4-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N-isoprcpil-bencenosulfonamida (50) . RMN-H1 (CDC13) d 1.04 (t, J=7.1 Hz, 6 H) , 3.07 ( s , 3 H) , 3.44 (s, 1 H), 4.63 (quinteto, J=7.0Hz, 1 H) , 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.40-7.47 (ra, 4 H) , 7.51 (dt, J=6.6 Hz, 1.3Hz, 1 H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.71-7.76 (ra, 2 H) , 7.79 (d, J=8.0Hz, 1 H) , 7.95 (d, J=8.2Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 569.0 (M+18) . Ejemplo 51 N-[3- (l-hidroxi-3-fenil-l-trifluorometil-prop-2-inil) -fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida (51). RMN-H1 (CDC13) d 0.91 (m, 6 H), 1.58 (m, 1 H) , 2.95 (sa, 1 H) , 5.34 (m, 2 H) , 7.26-7.55 (m, 13 H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) ra/e 488 (M+l ) . E emplo 52 N-{3-[l-hidroxi-3- (3-metanosulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida (52) . RMN-H1 (CDCI3) S 0.91 (m, 6 H) , 1.59 (m, 1 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.23 (sa, 1 H) r 3.34 (m, 2 H) , 7.20-7.79 (m, 11 H) , 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 8.09 (s, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 566 (M+l) . Ejemplo 61 N-[3- (4, 4-dietoxi-l-hidroxi-l-trifluorometil-but-2-inil) -fenil]-N-isobutíl-bencenosulfonamida (61) . RM -H1 (CDC13) d 0.83 (6 H, d, Me2) , 1-50 (1 H, m, CHMe2) , 3.25 (2 H, d, C¾N) , 3.71 - 3.46 (4 H, m, 2 x OCH2CH3) , 7.60 - 7.12 (9 H, m, Ar) . Espectro de Masa m/e = 514 (M+l) . Ejemplo 62 N-Ciclopropilmetil-N-[3- (l-hidroxi-3-pirimidin-5-il-l-trifluorometi1-prop- 2-inil) -fenil]-bencenosulfonamida (62) . RMN-H1 (CDC13) d 0.09-0.10 (m, 2 H) , 0.39-0.41 (m, 2 H) , 0.84-0.86 (m, 1 H) , 3.44-3.47 (m, 2 H) , 4.83 (s, 1 H) , 7.25-7.26 (m, 1 H) , 7.41-7.45 (m, 3 H) , 7.49-7.52 (m, 2 H) , 7.59-7.61 (ra, 2 H) , 7.73 (d, J = 7.8Hz, 1 H) , 8.86 (s, 2 H) , 9.2 (s, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 488 (M+l) . E emplo 63 N-Ciclopropilmetil -N-{3 -[1-hidroxi-3 - ( 1 - isobutil-lH-pirazol -3 -il) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (63) . RMN-H1 (CDCI3) d 0.08-0.09 (m, 2 H) , 0.39-0.41 (ra, 2 H) , 0.84-0.92 (m, 7 H) , 2.20 (m, 1 H) , 3.44 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) , 3.65 (s, 1 H) , 3.90 (d, J = 7.3 Hz) , 7.29 (s, 1 H) , 7.38-7.44 (m, 4 H) , 7.50-7.61 (m, 5 H) , 7.73 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 532.

Ejemplo 64 N-Ciclopropilmetil-N-{3-[l-hidroxi-3- (metildifenilsilanil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (64) . RMN-H1 (CDC13) d 0.10 (m, 2 H), 0.41 (m, 2 H) , 0.79 (s, 3 H) , 0.87 (m, 1 H) , 3.17 (s, 1 H) , 3.38 (dd, J = 7.0 Hz, 13.5 Hz, 1 H) , 3.50 (dd, J = 7.0 Hz, 13.5 Hz, 1H) , 7.33-7.77 (m, 19 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e 624 (M+18) . Los siguientes compuestos listados en la siguiente tabla fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49. Tabla 4 Ejemplo 65 N-Ciclopropilmetil-N-{3-[l-hidroxi-3- (4-metilsulfanilfenil) -1-trifluorometil-prop-2 -inil]-fenil}-bencenosulfonamida (65) . RM -H1 (CDC13) d 0.03-0.15 (m, 2 H) , 0.35-0.44 (t?, 2 H) , 0.78-0.91 (m, 1 H) , 2.50 (s, 3 H) , 3.20 (s, 1 H) , 3.38-3.49 (m, 2 H) , 7.20 (d, J=8.5Hz, 2 H) , 7.30 (d, J=7.'9Hz, 1 H) , 7.35-7.52 (m, 7 H) , 7.57-7.62 (m, 2 H) , 7.74 (d, J=7.9Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 532.2 (M+l) , 554.0 (M+23) . Ejemplo 67 N-Ciclopropilmetil-N-{3~[l~hidroxi-3- (4-metilsulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-4-metilfenil}-bencenosulfonamida (67). RMN-H1 (CDCI3) d 0.09 (m, 2 H) , 0.39 (m, 2 H) , 0.85 (m, 1 H) , 2.66 (s, 3 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.17 (s, 1 H) , 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 7.09-7.63 (m, 8 H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 578 (M+l) . Ejemplo 68 N-Ciclopropilmetil-N-{3-[l-hidroxi-3- (3 -metilsulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2 -inil]- enil}-bencenosulfonamida (68) . RMN-H1 (CDCI3) d 0.09 (m, 2 H) , 0.40 (m, 2 H) , 0.85 (m, 1 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.44 (m, 2 H) , 3.48 (s, 1 H) , 7.22-8.08 (m, 13 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 564 (M+l) .

Ejemplo 69 N-Ciclopropilmetil-N- (3-{l-hidroxi-3-[4- (3-metilbutano-l-s lfonil) fenil]-l-trifluorometil-prop-2-inil}-fenil) -bencenosulfonamida (69). RMN-H1 (CDC13) d 0.09 (m, 2 H) , 0.39 (m, 2 H) , 0.85 (m, 1 H) , 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) , 1.59 (m, 3 H) , 3.09 (m, 2 H) , 3.27 (sa, 1 H), 3.44 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 7.23-7.74 (m, 11 H) , 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 620 (M+l) . Ejemplo 70 3-{3-[5- (Bencenosulfonil-ciclopropilmetilamino) -2-metil-fenil]-4,4,4-trifluoro-3-hidro:>d.-but-l-inil}-N^ (70). RMN-H1 (CDC13) d 0.25 (m, 2 H) , 0.55 (m, 2 H) , 1.03 (m, 1H) , 1.09 (t, J= 7.4 Hz, 3 H), 1.47 (s, 1 H) , 1.73 (m, 2 H) , 2.82 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.15 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.57 (d, J = 7.2 HZ, 2 H) , 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) , 7.35-7.95 (m, 10 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 635 (M+l) . Ejemplo 72 4-{3-[5- (Bencenosulfonil-ciclopropilmetilamino) -2-metil-fenil]-4 , 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-but-l-inil}-fenil) -amida (72). RMN-H1 (CDCI3) d 0.25 (m, 2 H) , 0.55 (m, 2 H) , 1.00 (m, 1 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.83 (s, 3 H) , 3.57 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 4.62 (s am . , 2 H) , 7.29-7.68 (tn, 10 H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ES] ) m/e = 557 (M+l) .

Ejemplo 73 N-[3- (l-hidroxi-4-oxo-l-trifluorometil-but-2-inil) -fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida (73) . Una solución de 785 mg (1.5 mmol) de N-[3- (4, 4-dietoxi-l-hidroxi-l-trifluorometil-but-2-inil]-fenil}-N-isobutil-bencenosulfonamida (Ejemplo 61) y 1.44 g de ácido p-toluenosulfónico en la forma del monohidrato (7.5 mmol) en 30 mi de acetona se calienta a reflujo durante 2 h y se enfria a temperatura ambiente. La reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 7:3) para dar el comuesto del título. RMN-H1 ( CDCI3 ) S 0.85 (6 H, m, CHMe2) , 1.50 (1 H, m, CHMe2) , 3.28 (2 Hr m, CH2N) , 7.61 - 7.13 (9 H , m, Ar) , 9.25 (1 H, s , CHO) . Ejemplo 74 N-[3- (l-hidroxi-4-isopropilamino-l-trifluorometil-but-2-inil) -fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida (74) . 650 mg (1.48 mmol) del N-[3- (l-hidroxi-4-oxo-l-trifluorometil-but-2-inil) -fenil]-N-isobutil-bencenosulfonamida (Ejemplo 73) y 0.2 mi de isopropilamina (2.35 mmol) fueron combinados en 5 mi de diclorometano y se agitan a temperatura ambiente. Después de 14 horas la solución se contra bajo presión reducida y el residuo se agita en metanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se agrega borohidruro de sodio (35 mgp 0.92 mmol) y la reacción se agita hasta que la evolución de hidrógeno se ha detenido. Se agrega agua (1 mi) y la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo :MeOH, 9:1) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.84 (6 H, d, CH2CHMe2), 1.02 (ß H, d, NHCH e2) , 1.50 (1 H, m, CHMe2) , 2.94 (1 H, m, NHCHMe2) , 3.25 (2 H, d, CH2N) , 3.46 (2 H, s, CCH2NH) , 7.63 - 7.04 (9 H, m, Ar) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 483 (M+l) . Ejemplo 75 75 N-Ciclopropilmetil-N-{3-[l-metoxi-3- (3-metilsulfanilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (75) . A una suspensión de 21 mg (0.53 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) en 2 mi de THF a 0 °C se agrega una solución de 25 mg (0.05 mmol) de N-ciclopropilmetil-N-{3-[l-hidroxi-3- ( 4-metilsulfanilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (Ejemplo 65) en 2 mi de THF. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 45 minutos. Se agrega yoduro de metilo (65 µ?, 1.05 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 12 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre a2S04, se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 9:1) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.06-0.14 (m, 2 H) , 0.35-0.45 (m, 2 H) , 0.79-0.92 (m, 1 H) r 2.51 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H) , 3.43-3.51 (m, 2 H) , 7.22 (d, J=8.2Hz, 2 H), 7.31-7.54 (m, 8 H) , 7.60 (d, J=7.4Hz, 2 H) , 7.70 (d, J=7.0Hz, 1 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 546.0 (M+l) , 563.1 (M+18) . Ejemplo 80 N-Ciclopropilmetil-N-{3-[l-metoxi-3- (3-metilsulfonilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (80) . Una suspensión de 16 mg (0.03 mmol) de N-ciclopropilmetil-N-{3-[l-metoxi-3- (3-metilsulfanilfenil) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (Ejemplo 75) y 277 mg (0.45 mmol) de Oxone® en 3 mi de MeOH y 1.5 mi de agua se agita a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 se filtran, y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.05-0.12 (m, 2 H) , 0.36-0.44 (m, 2 H) , 0.78-0.94 (m, 1 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.35-3.44 (m, 2 H) , 7.29 (d, J=7.9HZ, 1 H) , 7.35-7.47 (m, 4 H) , 7.47-7.55 (m, 1 H) , 7.61 (d, J=7.5Hz, 2 H) , 7.68 (d, J=7.6Hz, 1 H) , 7.74 (d, J=8.1Hz, 2 H) , 7.97 (d, J=8.1Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 578.0 (M+l) , 595.2 ( +18), 600.1 (M+23) . Ejemplo 85 85 N-Ciclopropilmetil-N-[3- ( 1-hidroxi-l-trifluorometil-prop-2-inil) -fenxl]-bencenosulfonamida (85) . A una solución de 0.31 g (0.5 mmol) de N-ciclopropilmetil-N-{3-[l-hidroxi-3-(raetildifenilsilanil ) -1-trifluorometil-prop-2-inil]-fenil}-bencenosulfonamida (Ejemplo 64) en 3 mi de THF se agregan 0.15 g de ácido acético (2.5 mmol) y 0.5 mi de fluoruro de tetrabutil amonio (0.5 mmol; solución 1 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc, 7:3) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.08 (m, 2 H) , 0.40 (m, 2 H) , 0.84 (m, 1 H) , 2.76 (s, 1 H) , 3.26 (s amp., 1 H) , 3.44 (m, 2 H) , 7.28-7.63 (m. 8 H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) . Espectro de Masa m/e = 410.0 (M+l) . Ej emplo 86 86 N-Ciclopropilmetil-N- (3 -{l-hidroxi-3 -[4 - (propano-2-sulfonil) fenil]-l-trif l orometil-prop-2-inil]-f enil}-bencenosulf onamida (86) . Una mezcla de 210 mg del l-yodo-4-isopropilsulf onil-benceno (0.68 mmol) , 7.3 mg de paladio sobre carbón (10% Pd, 0.01 mmol) , 2.6 mg de yoduro de cobre (I) (0.01 mmol), 5.4 mg de trif enilf osf ina (0.02 mmol) y 120 mg de K2C03 (0.86 mmol) en 2 mi de D E y 2 mi de agua fueron desprovistas del aire por purgado con nitrógeno durante 30 minutos. Una solución de 140 mg (0.34 mmol) de N-ciclopropilmetil-N-[3- (1-hidroxi-l-trif luorometil-prop-2-inil) -feníl]-bencenosulf onamida (Ejemplo 85) en 1 mi de DME fue agregada y la mezcla resultante se agita a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 60 mi de acetato de etilo. El catalizador fue removido por filtración a través de una almohadilla de celite y el filtrado se lava con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos : EtOAc , 7:3) para dar el compuesto del título. RMN-H1 (CDC13) d 0.25 (m, 2 H) , 0.57 (ra, 2 H) , 1.02 (m, 1 H) , 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) , 3.37 (m, 1 H) , 3.39 (s amp . , 1 H) , 3.61 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.4-7.84 (m, 10 H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) . Espectro de Masa (ESI) m/e = 592 (M+l) .

Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación son incorporadas aquí para referencia como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada de manera específica e individual que va a ser incorporada para referencia. Aunque la invención precedente ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será evidente para aquellos con experiencia ordinaria en el arte en vista de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones se pueden hacer a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. ün compuesto que tiene la fórmula: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R11 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, NHR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (C5-C8) , COR12, C02R12, CONHR12, CON(R12)2, C=N-NR12, aril (Ci-C4) alquilo, heteroarilo, heteroaril (C1-C4) alquilo, (C^-Cs) cicloalquil (C1-C4) alquilo y hetero (C4-Cs) cicloalquil (C1-C4) alquilo, en donde cada R12 es (Ci-C8) alquilo, (C3-C3) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C2-Cs) heteroalquilo, halo (Ci-Ce) alquilo, cicloalquilo de (C^-Cs) , arilo o dos grupos R12 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13, NHS02 R14 y NHC(0)R13, y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14, OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, CON(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2, NHS02R14, NHC(0)R13, fenilo, fenil (GL-CB) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Ci-C8) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (QL-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Cx-C8) alquilo; X es un elemento seleccionado de H, NH2, HR15, HS02R15, OH y OR' , en donde R15 es alquilo de ( X-CQ) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) o halo (Cx-C8) alquilo y R' es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-C8) alquilo, aril (C1-C4) alquilo, heterociclo (C5-C8) alquilo, (C1-C4) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo de (C1-C4) o alquilsililo de (C!-C4) ;

Y es fluoro (C1-C4) alquilo; R2 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C4-G8) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de 2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; y opcionalmente R2 y R4 son combinados para formar un anillo fusionado de cinco a siete elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 está fijado y desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, R16, OR16, SR16, COR15, C02R16, NHR1S, N(R16)2, CO HR15, CON(Rls)2, NHS02R16, NHC(0)R16, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-Ca) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8) alquilo, o dos grupos Rie fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos; el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3; y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, OO2R17, N(R17)2, y CON(R17)2, en donde cada R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (¾-¾) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8)alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es OH.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R11 es fenilo, opcionalmente substituido con desde uno hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de (¾-08) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Cx-C3) alquilo, fenil (0?.-06) alquilo y fenil (C2-C6) heteroalquilo .

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C4-C8) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino .

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente substituido con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R16, OR16, SR16, COR16, C02R16, NHR16, N(R1S)2, CONHR16, CON(R16)2, HS02R16, HC(0)R1S, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2-C8) eteroalquilo; en donde cada uno de Rie es seleccionado independientemente de alquilo de (Cx-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-Ca) , heteroalquilo de (C2-G8) , y halo(Cx-C8) alquilo, o dos grupos R16 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos .

6. Un compuesto de ' conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 2 , y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, {C±-C8) alquilo y halo (Ci-C8) alquilo .

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Cx-Ca) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (G -C8) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi , oxo y amino .

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo y tiazolilo, opcionalmente substituido con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R1S, OR16, SR16, COR16, C02R1S, NHR1S, N(R16)2, CONHR16, CON(R16)2 NHS02R16, NHC(0)R16, fenilo, fenil (d-C8) alquilo y fenil (C2-CB) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (QL-CS) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8) alquilo, o dos grupos R1S fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos .

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 2 , y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, (Cx-C8) alquilo y halo (Cx~C8) alquilo .

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : R11 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, NHR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (C5-C8) , COR12, C02R12, CONHR12, C.ON(R12)2r C=N-NR12, aril (Ci-C4) alquilo, heteroarilo, heteroaril (CÍ-CÍ) alquilo, (C4-C8) cicloalquil (C1-C4) alquilo y hetero (C4-C8) cicloalquil (C1-C4) alquilo, en donde cada R12 es (Ci-Cs) alquilo, (C3-CB) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C2-C8) heteroalquilo, halo (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo de (C4-C8) , arilo o dos grupos R12 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13, , NHS02 R14 y NHC(0)R13, y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14, OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, CON(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2, HS02R , NHC(0)R13, fenilo, fenil (¾-(¼) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (C^-Cs) , alquenilo de (C3-Ca) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (<¾.-C8) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-G8) / alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-Ca) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Ci-C8) alquilo; X es un elemento seleccionado de H, ¾/ HR15, HS02R15, OH y OR' , en donde R15 es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-Ca) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) o halo (Ci-C8) alquilo y R' es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-C8) alquilo, aril (C1-C4) alquilo, heterociclo (C5-C8) alquilo, (C1-C4) alquilsulfonilo, arilsul onilo, alquilcarbonilo de (C1-C4) o alquilsililo de (C1-C4) ; Y es fluoro (G1-C4) alquilo; R2 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Ca-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C-C8) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; R2 y R4 son combinados para formar un anillo fusionado de cinco a siete elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 está fijado y desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S; R3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, R1S, 0R1S, SR16, CORls, C02R1S, NHR16, N(Rie)2, CONHR16, CON(R16)2, NHS02R16, HC(0)R16, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2- C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R1S es seleccionado independientemente de alquilo de (Cx-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-Ca) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo(Ci-C8) alquilo, o dos grupos R16 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos ,- el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3 ; y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, C02R17, N(R17)2, y CON(R17)2, en donde cada R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8) alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos.

11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-9.

12. Un método de modulación de la función de LXR en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad de modulación de LXR de un compuesto de la fórmula: I II o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : R11 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, NHR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (C5-C8) , COR12, C02R12, CONHR12, CON(R12)2, C=N-NR12, aril (Cn-C4) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-C4) alquilo, (C4-C8) cicloalquil (C1-C4) alquilo y hetero (C4-C8) cicloalquil (C1-C4) alquilo, en donde cada R12 es (Ci-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C2-C8) heteroalquilo, halo (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo de (C4-C8) , arilo o dos grupos R fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13 , NHS02 R14 y NHC(0)R13, y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14, OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, C0N(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2, HSO2R14, NHC(0)R13, fenilo, fenil (¾.-¾) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-C8) / alquenilo de (C3~ C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (<¾.-C8) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-Ca) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Cx-G8) alquilo; X es un elemento seleccionado de H, NH2, HR15, NHS02R15, OH y OR' , en donde R15 es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) o halo (Ci-C8) alquilo y R' es alquilo de (Ci~C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-C8) alquilo, aril (C1-C4) alquilo, heterociclo (C5-C8) alquilo, (??-?,?) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo de (C1-C4) o alquilsililo de (C1-C4) ; Y es fluoro (C1-C4) alquilo; R2 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-CB) , heteroalquilo de (C2-C8) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C4-C8) / en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; R2 y R4 son combinados para formar un anillo fusionado de cinco a siete elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 está fijado y desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, R1S, OR16, SR16, CORie, C02R1S, NHR16, N(R16)2, CO HR15 , C0N(R1S)2, HS02R1S, NHC(0)Rls, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R1S es seleccionado independientemente de alquilo de ((½-<-¼) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo(Ci-C8) alquilo, o dos grupos R16 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos; el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3; y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, C02R17, N(R17)2, y C0N(R17)2, en donde cada R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-Ce) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8) alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos.

13. El uso de un compuesto de la fórmula: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: R11 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, NHR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (C3-C8) , COR12, C02R12, CONHR12, CON(R12)2, C=N-NR12, aril (C!-C4) alquilo, heteroarilo, heteroaril (C1-C4) alquilo, (C4-C8) cicloalquil (C1-C4) alquilo . y hetero (C4-C8) cicloalquil (C1-C4) alquilo, en donde cada R12 es ( L-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C2-C8) heteroalquilo, halo (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo de (C-Ca) , arilo o dos grupos R12 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13, HS02 R14 y HC(0)R13, y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14, OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, CON(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2, NHS02R14, NHC(0)R13, fenilo, fenil (d-C8) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Cx-C3) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (<¾-C8) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Ci-C8) alquilo; X es un elemento seleccionado de H, H2/ HR15, NHS02R15, OH y OR' , en donde R15 es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) o halo (Ci-C8) alquilo y R' es alquilo de (Ci-CB) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , halo (Ci-C8) alquilo, aril (C1-C4) alquilo, heterociclo (C5-C8) alquilo, (C1-C4) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo de (C1-C4) o alquilsililo de Y es fluoro (Cx-C4) alquilo; R2 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-C8) , heteroalquilo de (C2-Ca) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C4-C8) , sn donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; R2 y R4 son combinados para formar un anillo fusionado de cinco a siete elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 está fijado y desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, R1S, OR16, SR1S, COR16, C02R1S, NHR16, N(R1S)2, CONHR15, CON(R15)2, HS02R16, NHC(0)R16, fenilo, fenil (Ci-C8) alquilo y fenil (C2-Cs) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-Ce) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo(Ci-Cs) alquilo, o dos grupos R16 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos; el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3; y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, C02R17, N(R17)2, y C0N(R17)2, en donde cada R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Cx-Cg) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (C1-C3) alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, ateroesclerosis o hipoliproteinemia.

14. El uso de un compuesto de la fórmula: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : E11 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, R12, OR12, SR12, HR12, N(R12)2, cicloalquenilo de (CS-CB) , COR12, C02R12, CONHR12, CON(R12)2, C=N-NR12, aril (Ca-C4) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-C4) alquilo, (C4-C8) cicloalquil (QL-C4) alquilo y hetero (C -C8) cicloalquil (Ci-C4) alquilo, en donde cada R12 es (Ci-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C2-C8) heteroalquilo, halo (Ci-C8) alquilo, cicloalquilo de (C-C8) , arilo o dos grupos R12 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos y cualesquiera porciones de alquilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, OR13, NHS02 R14 y HC(0)R13, y cualesquiera porciones de arilo o heteroarilo de R11 están substituidas opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R14, OR13, SR13, N(R13)2, C02R13, CON(R13)2, C(0)R13, S02R13, S02N(R13)2, NHS02R14, HC(0)R13, fenilo, fenil (Ca-C8) alquilo y fenil (C2-C8) heteroalquilo; en donde cada R13 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Ci-Cs) alquilo y cada uno de R14 es seleccionado independientemente de alquilo de (<¾.-08) , alquenilo de (C3-G8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) y halo (Cx-C8) alquilo; X es un elemento seleccionado de H, N¾, NHR15, NHS02R15, OH y OR' , en donde R15 es alquilo de (Ca-Cg) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) o halo (Ci-Ca) alquilo y R' es alquilo de (Ci-C8) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-CB) , halo (Ci-C8) alquilo, aril (C3.-C4) alquilo, heterociclo (C5-Ca) alquilo, (C1-C4) alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilcarbonilo de (Ci-C ) o alquilsililo de (Cx-C4) ; Y es fluoro (C3.-C4) alquilo; R2 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de (Cx-Ca) , heteroalquilo de (C2-C8) , alquenilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , y cicloalquil-alquilo de (C -C8) , en donde cualesquiera porciones de alquilo de R2 están substituidos opcionalmente con desde uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo y amino; R2 y R4 son combinados para formar un anillo fusionado de cinco a siete elementos que contiene el átomo de nitrógeno al cual R2 está fijado y desde 0 hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R3 es un elemento seleccionado independientemente del grupo que consiste de arilo y heteroarilo, el grupo de arilo o heteroarilo está substituido opcionalmente con desde uno hasta cinco substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciaho, nitro, R16, ORie, SR16, COR15, C02Rie, NHR1S, N(R1S)2, CONHR15, CON (R1S) 2 , NHS02R16, NHC(0)R16, fenilo, fenil (Cx-C8) alquilo y fenil (C2- C8) heteroalquilo; en donde cada uno de R16 es seleccionado independientemente de alquilo de (Ci-Cg) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8) alquilo, o dos grupos Rie fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos; el subíndice n es un número entero desde 0 hasta 3 ; y cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, R17, OR17, SR17, COR17, C02R17, N(R17)2, y C0W(R17)2 en donde cada R17 es seleccionado independientemente de H, alquilo de (QL-CS) , alquenilo de (C3-C8) , alquinilo de (C3-C8) , heteroalquilo de (C2-C8) , y halo (Ci-C8) alquilo, o dos grupos R17 fijados al mismo átomo de nitrógeno son combinados para formar un anillo de cinco a ocho elementos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por LXR en un sujeto.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la condición es seleccionada del grupo que consiste de la obesidad, diabetes, hipercolesterolemia, ateroesclerosis e hiperlipoproteinemia .

16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto es administrado en combinación con un agente anti-hipercolesterolémico .

17. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el compuesto es un agonista de LXR.

18. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de hipercolesterolemia, ateroesclerosis e hiperlipoproteinemia .

19. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de diabetes y obesidad.