MXPA06001204A - Derivados de piridazinay su uso como agentes terapeuticos - Google Patents

Abstract

Se divulgan métodos para tratar una enfermedad o afección mediada por las SCD en un mamífero, preferentemente un humano, donde los métodos se caracterizan en que comprenden administrar a un mamífero que lo necesita un compuesto de la fórmula (I):(ver fórmula (I)) donde x, y, W, V, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R8. R8a, R9 y R9a se definen en este documento. También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I).

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZINA Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de inhibidores de desaturasa de estearoilo-CoA, tales como derivados de piridazina, y los usos para dichos compuestos en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades humanas, incluyendo aquellas mediadas por enzimas de desaturasa de estearoilo-CoA (SCD), preferiblemente SCD1, especialmente enfermedades relacionadas con los niveles de lípidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enzimas de desaturasa de acilo catalizan la formación de enlaces dobles en ácidos grasos derivados de ya sea fuentes dietéticas o síntesis novedosas en el hígado. Los mamíferos sintetizan por lo menos tres desaturasas de ácidos graso de especificidad de longitud de cadena diferente que catalizan la adición de enlaces dobles en las posiciones delta-9, de!ta-6, y delta-5. Las desaturasas de estearoilo-CoA (SCDs) introducen un enlace doble en la posición C9-C10 de ácidos grasos saturados. Los substratos preferidos son palmítoilo-CoA (16:0) y estearilo-CoA (18:0), los cuales están convertidos en palmitoloilo-CoA (16:1) y oleoílo-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos monosaturados resultantes son substratos para la incorporación dentro de fosfolípidos, triglicéridos, y esteres de colesterilo. Un número de genes SCD de mamífero han sido clonados. Por ejemplo, dos genes han sido clonados de ratas (SCD1, SCD2) y cuatro genes SCD han sido aislados de ratones (SCD 1, 2, 3, y 4). Ya que el papel bioquímico básico de SCD se conoce desde los 1970's (Jeffcoat, R. y otros, Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), solamente se ha implicado directamente recientemente en procesos de enfermedades humanas. Un solo gen SCD, SCD1 ha sido caracterizado en seres humanos. SCD1 se describe en Brownie y otros, solicitud de patente publicada PCT, WO 01/62954, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Recientemente se ha identificado una segunda isoforma SCD humana, y debido a que lleva una homología de secuencia pequeña para alternar las isoformas de ratón y rata ha sido nombrada SCD5 o hSCD5 humana (solicitud de patente publicada PCT, WO 02/26944, incorporada aquí por referencia en su totalidad). A la fecha, los compuestos de tipo fármaco, de molécula pequeña se sabe que específicamente inhiben o modulan la actividad SCD. Ciertos hidrocarburos de cadena larga han sido utilizados históricamente para estudiar la actividad de SCD. Ejemplos conocidos incluyen ácidos grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros de ácido linoleico conjugados. Específicamente, el ácido linoleico conjugado cis-12, trans-10 se cree que inhiben la actividad de la enzima SCD y reduce la abundancia de ARNm SCD1 mientras que el ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 no lo hace. Los ácidos grasos cíclopropenoides tales como aquellos encontrados en semillas de estercola y algodón, también se sabe que inhiben la actividad de SCD. Por ejemplo, ácido estercúlico de ácido (8-(2-octilciclopropenil)octanoico) y ácido maválico de ácido (7-(2-octilciclopropenil)heptanoico) son derivados C18 y C16 de ácidos grasos de esterculoilo y malvaloilo, respectivamente, que tienen anillos de ciclopropeno en sus posiciones C9-C10. Estos agentes se cree que inhiben la actividad enzimática SCD a través de la interacción directa con la enzima, de esta forma inhiben la desaturación delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad SCD incluyen ácidos tia-grasos, tales como el ácido tiaesteárico (también llamado ácido 8-noniltiooctanoico) y otros ácidos grasos con una porción de sulfoxi. Estos moduladores conocidos de la actividad de desaturasa delta-9 no son útiles para tratar las enfermedades y trastornos enlazados a la actividad biológica de SCD1. Ninguno de los compuestos inhibidores SCD conocidos son selectivos para SCD o desaturasas delta-9, ya que también inhiben otras desaturasas y enzimas. Los ácidos tia-grasos, ácidos linoleicos conjugados y ácidos grasos de ciclopropeno (ácido malválico y ácido estercúlico) tampoco son útiles a dosis fisiológicas razonables, y tampoco con inhibidores específicos de la actividad biológica de SCD1, más bien demuestran la inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular las desaturasas delta-5 y delta-6 a través de ácidos grasos de ciclopropeno. La ausencia de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la enzima SCD es un desilusión científica y médica principal debido a que la evidencia ahora es obligar a que la actividad de SCD esté directamente implicada en los procesos de la enfermedad en seres humanos comunes: Ver, por ejemplo, Attie, A. D. y otros, "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglicéridos in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohén, P. y otros ,"Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in Ieptín- mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. y otros, "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6. La presente invención resuelve este problema presentando nuevas clases de compuestos que son útiles en la modulación de la actividad SCD y la regulación de niveles de lípido, especialmente niveles de lípido en el plasma, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD tales como enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos de metabolismo del lípido, especialmente enfermedades relacionadas con niveles de lípidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

Literatura Relacionada Las Solicitudes de Patente Publicadas PCT, WO 03/075929, WO 03/076400 y WO 03/076401, describen compuestos que tienen desacetilasa de histona que inhiben la actividad enzimática.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee derivados de piridazina que modulan la actividad de desaturasa de estearilo-CoA. Los métodos para el uso de dichos derivados para modular la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA y también se abarcan composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados. Por consiguiente, en un aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula (I): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -C(O)O-, -N(R1)-, -S(O)t- (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R1)S(0)2-, -OC(O)- o -C(O)-; V es •C(O)- -C(S)-, -C(0)N(R1)-, -C(0)0-, -S(O)2-, -S(0)2N(R1)-, o -C(R11)H-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; • R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de mu Iti-ani No que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a o juntos R6 y R6a juntos, son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el restante de R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, R6, y R6a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

En otro aspecto, esta invención proporciona métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se estableció anteriormente. En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula (la): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -C(0)0-, -N(R1)-, -S(O)t- (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R1)S(O)2-, -OC(O)- o -C(O)-; V es -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N(R1)-, -C(0)0-, -S(0)2-, -S(0)2N(R1)-, o -C(R11)H? cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, siempre que, cuando W sea -C(O)-, R2 no puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por -S(0)tR14, en donde R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, pirazinilo, piridinonilo, p irro I i d ion i lo o ¡midazolilo; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se selecc iionan independientemente del grupo que co jinsiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde alg ¡uí nos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de mu Iti-an i I lo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a o juntos, R6 y R6a juntos, son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el restante de R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, R6, y R6a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar una enfermedad o condición mediada por SCD en un mamífero, preferiblemente un ser humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se estableció anteriormente. En otro aspecto, la invención provee compuestos o composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de una enfermedad o condición relacionada con la actividad biológica SCD, tales como las enfermedades abarcadas por trastornos cardiovasculares y/o el síndrome metabólico (incluyendo dislipidemia, resistencia a insulina y obesidad). En otro aspecto, la invención provee métodos para prevenir o tratar una enfermedad o condición relacionada con niveles de lípido elevados, tales como los niveles de lípido en el plasma, especialmente niveles de triglicéridos o colesterol elevados, en un paciente afligido con dichos niveles elevados, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una composición como se describe aquí. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que tienen la habilidad terapéutica de reducir los niveles de lípido en un animal, especialmente niveles de triglicéridos y colesterol. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como se establecen anteriormente, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprenden un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicérido, o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente ser humano. En una modalidad de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípido elevado, tales como triglicéridos o colesterol en el plasma elevados, antes de la administración de dicho compuesto y dicho compuesto está presente en una cantidad efectiva para reducir dicho nivel de lípido. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar un paciente de, o proteger a un paciente del desarrollo, una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD), cuyo método comprende administrar a un paciente afligido con dicha enfermedad o condición, o en riesgo de desarrollar dicha enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la actividad de SCD en un paciente cuando se administra al mismo. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar un variedad de enfermedades que involucran el metabolismo del lípido utilizando compuestos identificados por los métodos descritos aquí. De acuerdo con esto, se describe aquí una variedad de compuestos que tienen dicha actividad, con base en un ensayo de clasificación para identificar, a partir de una colección de compuestos de prueba, un agente terapéutico que modula la actividad biológica de dicho SCD y es útil en el tratamiento de un trastorno o condición humana relacionado con los niveles d suero de lípidos, tales como triglicéridos, VLDL, HDL, LDL, y/o colesterol total.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Ciertos grupos químicos mencionados aquí están precedidos por una anotación abreviada que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo; alquilo de C7-C12 describe un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se definió anteriormente, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos en la anotación abreviada no incluye carbonos que pueden existir en substituyentes del grupo descrito. Por consiguiente, como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Metoxi" se refiere a un radical -OCH3. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Nitro" se refiere al radical -N02. "Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3. "Oxo" se refiere al substituyente =0. "Tioxo" se refiere al substituyente =S. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, no conteniendo instauración, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono o de uno a seis átomos de carbono, y que está enlazado al resto de la molécula a través de un solo enlace, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletiIo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletil(t-butilo), y similares. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N (R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R 4)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)(S(0)tR16) (en donde t es de 1 a 2), ° -S(0)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(0)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -S(0)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente substituido con uno o más grupos halógeno), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido a menos que se indique lo contrario. "Alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono. El radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. El alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo.

"Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 1 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de dos a seis átomos de carbono. El radical alquilo de 2 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 3 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a seis átomos de carbono. El radical alquilo de 3 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 6 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de seis a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 6 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. El radical alquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió por un grupo alquilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo de radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble, que tiene de dos a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono y que está enlazado al resto de la molécula a través de un solo enlace, por ejemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente substituido por uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14 -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16 -N(R14)(S(0)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -S(0)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -S(0)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -S(0)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido.

"Alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquenilo como se definió anteriormente que contiene de tres a docel átomos de carbono. El radical alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió para un grupo alquenilo. "Alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alquenilo como se definió anteriormente que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. El radical Alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquenílo. "Alquileno" y "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada, que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente de .carbono e hidrógeno, no conteniendo instauración y que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente que tiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquileno puede estar enlazada al resto de la molécula y al grupo radical a través de un carbono dentro de la cadena o a través de cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. "Alquenileno" y "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un enlace doble y que tiene de dos a doce átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares. La cadena de alquenileno está enlazada al resto de la molécula a través de un solo enlace y al grupo radical a través de un enlace doble o un enlace individual. Los puntos de enlace de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualquiera de dos carbonos dentro de la cadena. "Puente de alquileno" se refiere a un puente de hidrocarburo divalente recto o ramificado, que enlaza dos carbonos diferentes de la misma estructura da anillo, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, no conteniendo insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente que tiene de uno a ocho carbonos, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. El puente de alquileno puede enlazar cualquiera de dos carbonos dentro de la estructura de anillo. "Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente. El alquilo parte del radical alcoxi puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un radical alquilo. "Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi como se definió anteriormente que contiene de uno a seis átomos de carbono. El alquilo parte del radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi como se definió anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. El alquilo parte del radical alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxi como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. El alquilo parte del radical alcoxi de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. ' "Alcoxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-0-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se definió anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier carbono en cualquier radical alquilo. Cada alquilo parte del radical alcoxialquilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo como se definió anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. Cada alquilo parte del radical alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alcoxialquilo de 3 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo como se definió anteriormente que contiene tres átomos de carbono. Cada alquilo parte del radical alcoxialquilo de 3 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo.

"Alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical alcoxialquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. Cada alquilo parte del alcoxi de 3 a 12 átomos del radical carbonilalquilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2Ra en donde Ra es un grupo alquilo como se definió anteriormente. El alquilo parte del radical alquilsulfonilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical alquilsulfonilo como se definió anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo alquílsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilsulfonüo. "Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático que consiste solamente de hidrógeno y carbono y que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, en donde el sistema de anillo puede estar parcial o completamente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo) pretende incluir radicales arilo opcionalmente substituido a través de uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiío, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R 5-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R 4)C(0)OR16, -R1-5-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)(S(0)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(Q)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S (0)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquenileno alquileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido. "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rb es uno o más radicales arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetílo y similares. La parte arilo del radical alquilo puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. "Aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un grupo aralquílo como se definió anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte de arilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de alquilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono" se refiere a un grupo aralquilo como se definió anteriormente que contiene de trece a diecinueve átomos de carbono. La parte de arilo del radical aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de alquilo del radical de aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono" se refiere a un grupo aralquilo como se definió anteriormente que contiene de trece a diecinueve átomos de carbono. La parte de arilo del radical aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se describió anteriormente por un grupo arilo. La parte de alquilo del radical de aralquilo de 13 a 19 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente. La parte de cicloalquilo del radical cicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un radical cicloalquilo.

La parte de alquilo del radical cicfoalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un radical alquilo. "Cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical cicloalquilo como se definió anteriormente que tiene de cuatro a doce átomos de carbono. El radical cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo cicloalquilalquilo. "Halógeno" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está substituido por uno o más radicales halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-f luoro etilo, 3-bromo-2 -fluoro propilo, 1-bromometiI-2-bromoetilo, y similares. La parte de alquilo del radical halógeno puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se definió anteriormente, que está substituido por uno o más radicales halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-1-enilo, y similares. La parte de alquenilo del radical haloalquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o de puente; y los átomos de nitrógeno, carbono y azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; eí átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizada; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pi razolid inilo, tiazol id inilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se definió anteriormente que están opcionalmente substituidos por uno o más substítuyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-0R14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R 5-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15- N(R14)(S(0)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(0),0R16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(0)tR16 (en donde t es de 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R 4)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente a un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido.

"Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce carbonos. El radical heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaR6 en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Re es a radical heterociclilo como se definió anteriormente, y si el heterociclilo es a heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar enlazado al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte de alquilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. La parte del heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo.

"Heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heterociclilalquilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce carbonos. El radical heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heterociclilalquilo. "Heteroarilo" se refiere a un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo [1,2-ajpiridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazin ilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se definió anteriormente que están opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R 5-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2l -R15~N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)(S(0)tR16) (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(0)tOR16 (en donde t es de 1 a 2), -R15-S(0),R16 (en donde t es de 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R14)2 (en donde t es de 1 a 2) en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente a un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los substituyentes anteriores está no substituido.

"Heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono" se refiere un radical heteroarilo como se definió anteriormente que tiene de uno a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. "Heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilo radical como se definió anteriormente que tiene de cinco a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. "Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRf en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. La parte de alquilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical heteroarilalquilo como se definió anteriormente que tiene de tres a doce átomos de carbono. El grupo heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilalquilo. "Heteroarilcicloalquilo" se refiere a un radical de la fórmula-RdRf en donde Rd es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente y R es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. La parte de cicloalquilo del radical heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo cicloalquilo. La parte del heteroarilo del radical heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. "Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRf en donde Rb es un radical alquenilo como se definió anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se definió anteriormente. La parte del heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. La parte de alquenilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-OH en donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente. El grupo hidroxi puede estar enlazado al radical alquilo en cualquier carbono dentro del radical alquilo. La parte de alquilo del grupo hidroxialquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquílo como se definió anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical hidroxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquilo como se definió anteriormente que contiene de siete a doce átomos de carbono. La parte de alquilo del radical hidroxialquilo de 7 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Hidroxialquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-OH en donde Rc es un radical alquenilo como se definió anteriormente. El grupo hidroxi puede estar enlazado al radical alquenilo en cualquier carbono dentro del radical alquenilo. La parte del alquenilo del grupo hidroxialquenilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquenilo como se definió anteriormente que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte de alquenilo del radical hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono" se refiere a un radical hidroxialquenilo como se definió anteriormente que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte de alquenilo del radical hidroxialquenilo de 3 a 12 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquenilo. "Hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical de la fórmula -Rh-OH en donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis carbonos y el radical hidroxi está enlazado al carbono terminal. "Trihaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está substituido por tres radicales de halógeno, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo. La parte de alquilo del radical trihaloalquilo puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo alquilo. "Trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical trihaloalquilo como se definió anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo trihaloalquilo. "Trihaloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORg en donde Rg es un grupo trihaloalquilo como se definió anteriormente. La parte del trihaloalquilo del grupo trihaloalcoxi puede estar opcionalmente substituida como se definió anteriormente por un grupo trihaloalquilo. "Trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un radical trihaloalcoxi como se definió anteriormente que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono grupo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo trihaloalcoxi. "Una estructura multi-anillo" se refiere a un sistema de anillo multicíclico que comprende de dos a cuatro anillos en los anillos están independientemente seleccionados de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo como se definió anteriormente. Cada cicloalquilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo cicloalquilo. Cada arilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo arilo. Cada heterociclilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heterociclilo. Cada heteroarilo puede estar opcionalmente substituido como se definió anteriormente por un grupo heteroarilo. Los anillos pueden estar enlazados a otros a través de enlaces directos o algunos o todos los anillos pueden estar fusionados unos con otros. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a un radical cicloalquilo substituido por un grupo arilo; un grupo cicloalquilo substituido por un grupo arilo, el cual, a su vez, está substituido por otro grupo arilo; y así sucesivamente. "Profármacos" pretenden indicar un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas a través de solvólisis a un compuesto biológicamente activo de la invención. De esta forma, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto en la necesidad del mismo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente de transforman fácilmente in vivo para producir el compuesto padre de la invención, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco por lo general ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en un organismo de mamífero (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Se provee una discusión de profármacos en Higuchi, T., y otros, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, "A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.

Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia.

El término "profármaco" también pretende incluir cualesquiera portadores covalentemente enlazados que liberan el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar a través de la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención en tal forma que las modificaciones están divididas, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, en el compuesto padre de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero se divide para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formeato y benzoato de alcohol o grupos funcionales de amina en los compuestos de la invención y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. "Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como gatos, perros, puercos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento subsecuentemente descrito de circunstancias puede o no puede ocurrir, y las instancias en las cuales no ocurre. Por ejemplo, "opcionalmente substituido" significa que el radical arilo puede o no puede estar substituido y que la descripción incluye ambos, los radicales arilo substituidos y los radicales arilo que no tienen substitución. "Portador, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier auxiliar, portador, excipiente, agente deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador de sabor, agente tensioactivo, agente de humectación, agente de dispersión, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsificador que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (United States Food y Drug Administration) como siendo aceptables para uso en seres humanos y animales domésticos. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición de ácido cómo de base. "Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables", se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad de la actividad biológica y ías propiedades de las bases libres, que n son biológicamente o por el contrario indeseables, y que están formadas con ácidos inorgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y los ácidos orgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido acético, ácido 2,2-dicoloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido camfórico, ácido camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disuIfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptonico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido laúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcíco, ácido naftalen-1 ,5- disulfónico, ácido napftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicoílico, ácido 4-aminosalicoílico, ácido sebacíco, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares. "Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables", se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o por el contrario indeseable. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y de magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas substituidas de existencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio de ion básicas, tales como resinas de amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamlna, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. Por lo general las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se utiliza aquí, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas del solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el solvente puede ser un solvente orgánico. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas de solvato correspondientes. El compuesto de la invención puede ser un solvente verdadero, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener agua espontánea o ser una mezcla de agua más algún solvente espontáneo. Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la distribución del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. "Cantidad terapéuticamente efectiva", se refiere a esa cantidad de compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o condición mediada por SCD en el mamífero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición, y su severidad, y la edad del mamífero que se va a tratar, pero se puede determinar de manera rutinaria por uno con experiencia en la técnica que tiene con respecto a su propio conocimiento y a esta descripción. "Tratando" o "tratamiento" como se utiliza aquí cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, preferiblemente ser humano, que tiene la enfermedad o trastorno, e incluye: (i) prevenir que ocurra la enfermedad o condición en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la condición pero aún no ha sido diagnosticado como que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar la regresión de la enfermedad o condición. Como se utiliza aquí, los términos "enfermedad" y "condición" se pueden utilizar intercambiablemente o pueden ser diferentes en que la afección o condición puede no tener un agente causal conocido (por lo que la etiología aún no la ha trabajado) y por consiguiente aún no está reconocida como una enfermedad, sino solamente como una condición o síndrome indeseable, en donde un grupo más o menos específico de síntomas ha sido identificado por los médicos. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener centros asimétrico y pueden de estar forma dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)~ o (L)-para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos dichos isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos ( + ) y (-), (R)- y (S)-, o (D)-y (L)- se pueden preparar utilizando sintones quirales, o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC utilizando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Igualmente, se pretenden incluir todas las formas tautoméricas. Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados a través de los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no superimpuestas una con la otra. Un "tautómero" se refiere a un intercambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos. El protocolo para la denominación química y diagramas de estructura utilizados aquí emplean y se basan en las características de denominación química según utilizadas por la Chemdraw versión 7.0.1 (disponible de Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). Para los nombres químicos de complejo empleados aquí, se denomina un grupo substituyente antes del grupo al cual se enlaza. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una determinación de etilo con el substituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructura química, todos los enlaces se identifican, excepto para algunos átomos de carbono que se asumen que se van a enlazar con suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), como se establece en el Compendio de la invención, en donde x e y son cada uno 1; W es -N(R1)-; V es -C(O)-; R4 es metilo, R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno; R2 es 2-feniIetilo (fenetilo); R3 es 2-trifluorometilfenilo; es decir, un compuesto de la siguiente fórmula: es nombrado aquí como {4-[6-(MetiI-fenetilo-amino)-piridazin-3-il]-piperazin-1-il}-(2- trifluorometil-fenil)-metanona. Ciertos grupos radicales de los compuestos de la invención se describen aquí como enlaces entre dos partes de los compuestos de la invención. Por ejemplo, en la siguiente fórmula (I): W se describe, por ejemplo, como siendo -N(R1)S(0)2-; y V se describe como -C(0)N(R1)-. Esta descripción pretende describir un grupo W enlazado a el grupo R2 como sigue: R2-N(R1)S(0)2-; y pretende describir un grupo V enlazado al grupo R3 como sigue: -C(0)N(R1)-R3. En otras palabras, la descripción de los grupos de enlace W y V pretende leerse de izquierda a derecha en vista de la fórmula (I), como se describe anteriormente.

Modalidades de la Invención En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (la), como se establece en el Compendio de la invención, están dirigidos a compuestos en donde x e y son cada uno 1; W es -O-, V es -C(O)- o -C(S)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenílo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

Otra modalidad de esta modalidad son compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Otra modalidad de está modalidad son compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo ; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, C1-C6ALKIL, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Una modalidad de esta ¡nvención son compuestos en donde R2 es cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (la), como se establece en el Compendio de la invención, están dirigidos a compuestos en donde x e y son cada uno 1; W es -S(O) - (en donde t es 0, 1 o 2); V es -C(0)-o-C(S)-, R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12° átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroapialquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y heteroarilcicloalquilo; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Una modalidad adicional de esta- modalidad son compuestos en donde R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

Otra modalidad de la modalidad anterior son compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (la), como se establece en el Compendio de la invención, están dirigidos a compuestos en donde x e y son cada uno 1; W es -N (R1)-; V es -C(O)- o -C(S)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde V es -C(O)- ; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R 2)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Otra modalidad de la modalidad anterior son compuestos en donde V es -C(O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo ; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (la), como se establece en el Compendio de la invención, están dirigidos a compuestos en donde x e y son cada uno 1; W es -N(R1)S(0)2, V es -C(O)- o -C(S)-; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde V es -C(O)- ; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, --N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. Una modalidad de esta invención son compuestos en donde R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Otra modalidad de la modalidad anterior son compuestos en donde V es -C(O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arílo o aralquilo. Las modalidades específicas de lo compuestos de la invención se describen en los siguientes Esquemas de Reacción y Ejemplos. En otra modalidad, los métodos de la invención se dirigen hacia el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula (la) como se describió anteriormente. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención están dirigidas hacia una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (la) como se describió anteriormente. En otra modalidad, los métodos de la invención están dirigidos hacia el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferiblemente enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, y especialmente una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípido en el plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.

La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprenden compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente ser humano. En una modalidad de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípido elevado, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración de dicho compuesto de la invención y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir dicho nivel de lípido.

Utilidad y Comprobación de los Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD), especialmente humana SCD (hSCD), preferiblemente enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, y especialmente una enfermedad relacionada con niveles de lípido en el plasma elevados, especialmente enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares, mediante la administración a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un agente para la modulación, especialmente inhibición de SCD. En general, la presente invención provee un método para tratar a un paciente para, o proteger a un paciente del desarrollo de, una enfermedad relacionada con dislipidemia y/o un trastorno del metabolismo del lípido, en donde los niveles de lípido en un animal, especialmente un ser humano, están fuera del rango normal (es decir, nivel de lípido anormal, tales como los niveles de de lípido en el plasma elevados), especialmente niveles más altos de los normales, preferiblemente en donde dicho lípido es un ácido graso, tal como un ácido graso libre o de complejo, triglicéridos, fosfoiípidos, o colesterol, tal como en donde los niveles de LDL-colesterol están elevados o los niveles de HDL-colesterol están reducidos, o cualquier combinación de éstos, en donde dicha condición o enfermedad relacionada con lípido es una enfermedad o condición mediada por SCD, que comprende administrar a un animal, tal como un mamífero, especialmente un paciente ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o a composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en donde el compuesto modula la actividad de SCD, preferiblemente SCD1 humano. Los compuestos de la invención modulan, preferiblemente inhiben, la actividad de enzimas SCD humanas, especialmente SCD1 humano.

El valor general de los compuestos de la invención en la modulación, especialmente inhibición, la actividad de SCD se puede determinar utilizando el ensayo descrito más adelante en el Ejemplo 7. Alternativamente, el valor general de los compuestos en el tratamiento de trastornos y enfermedades se puede establecer en modelos de animal estándares de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de obesidad, diabetes o niveles elevados de triglicéridos o colesterol o para mejorar la tolerancia glucosa. Dichos modelos incluyen ratas faffa obesas de Zucker (disponibles de Harían Sprague Dawley, Inc. (Indianápolis, Indiana)), o ratas adiposas diabéticas de Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (disponibles de Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de desaturasas delta-9 y son útiles para tratar enfermedades y trastornos en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas aquellas enfermedades humanas y trastornos que son el resultado de la actividad biológica de desaturasa delta-9 aberrante o que pueden ser disminuidas a través de la modulación de la actividad biológica de desaturasa delta-9. Como se define aquí, una enfermedad o condición mediada por SCD incluye pero no se limita a una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, enfermedad cardiovascular, dislipidemias (incluyendo pero no limitándose a trastornos de niveles de suero de triglicéridos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de Desaturación de ácido graso (por ejemplo la proporción de 18:1/18:0 de ácidos grasos, u otros ácidos grasos, como se definió en cualquier otro lugar en la presente), colesterol, y colesterol total, hipercolesterolemia, así como trastornos de colesterol (incluyendo trastornos caracterizados por el transporte de colesterol inverso defectuoso), hiperlipidemia combinada familiar, enfermedad de la arteria coronaria, ateroesclerosis, enfermedad del corazón, enfermedad cerebrovascular (incluyendo pero no limitándose a choque, choque isquémico, y ataque isquémico temporal (TÍA)), enfermedad vascular periféricas y retinopatía isquémica. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención, en un paciente, incrementarán los niveles HDL y/o disminuirán los niveles de triglicérido y/o disminuirán los niveles de colesterol LDL o no de HDL. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye síndrome metabólico (incluyendo pero no limitándose a dislipidemia, obesidad y resistencia a insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricaemia, y hipercoagulabilidad), Síndrome X, diabetes, resistencia a insulina, tolerancia a glucosa disminuida, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes de Tipo II, diabetes de Tipo 1, complicaciones diabéticas, trastornos del peso del cuerpo (incluyendo, pero no limitándose a obesidad, sobrepeso, caquexia, y anorexia), pérdida de peso, y enfermedades relacionadas con el índice de masa del cuerpo, y leptina. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizarán para tratar diabetes mellitus y obesidad.

Como se utiliza aquí, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes de Tipo II, tolerancia a glucosa perjudicial, resistencia a insulina, hipertensión, obesidad, circunferencia abdominal incrementadas, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricaemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso de embarazo, hepatitis inducida por fármacos, protoporfiria eirtrohepática, trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma y condiciones relacionadas con éstas. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye, pero no se limita a una enfermedad o condición que es, o está relacionada con hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria con otro trastorno o enfermedad, tal como hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de lipasa de lipoproteína, deficiencia de apolipoproteína (tal como deficiencia de ApoCII o deficiencia de ApoE), y similares, o hipertrigliceridemia de etiología desconocida o no especificada. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye un trastorno de ácido graso poliinsaturado (PUFA), o un trastorno de la piel, incluyendo pero no limitándose a eczema, acné, psoariasis, formación o prevención de cicatriz queloide, enfermedades relacionadas con la producción o secreciones de membranas mucosas, tales como ácido grasos monoinsaturados, esteres de cera y similares. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, y síndrome premenstrual. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye pero no se limita a una enfermedad o condición que es, o está relacionada con cáncer, neoplasia, malignidad, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una condición en donde se desea el incremento de la masa del cuerpo delgada, o masa del músculo delgada, tal como es deseable en la mejora del funcionamiento a través de la construcción de músculos. Las miopatías y miopatías de lípido tales como deficiencia de palmitoiltransferasa de carnitina (CPT I o CPT II) también se incluyen aquí. Dichos tratamientos son útiles en la conservación de seres humanos y animales, incluyendo la administración a un bovino, porcino o animales domésticos aviares, o cualquier otro animal para reducir la producción de triglicéridos y/o proveer productos de carne más delgados y/o animales más sanos. Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades de ojo, y trastornos inmunes.

Una enfermedad o condición mediada por SCD también incluye una enfermedad o condición que es, o está relacionada con, enfermedades o infecciones virales, incluyendo pero no limitándose a todos lo virus de ARN de estructura de cadena positiva, coronaviruses, virus SARS, coronavirus asociado con SARS, Togaviruses, Picornaviruses, Coxsaquievirus, virus de Fiebre Amarilla, Flaviviridae, ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluyendo virus de rubéola, virus de encefalitis de equino del Este, virus de encefalitis de equino del Oeste, virus de encefalitis de equino de Venezuela, virus Sindbis, virus de bosque Semliki, virus Chikungunya, virus O'nyong'nyong, virus de rio Ross, virus Mayaro, Alphaviruses; ASTROVIRIDAE incluyendo Astrovirus, Astroviruses Humanos; CALICIVIRIDAE incluyendo exantema Vesicular de virus de puerco, virus Norwalk, Calícivirus, calcivirus de Bovino, calcivirus de Puerco, Hepatitis E; CORONAVIRIDAE incluyendo Coronavirus, virus de SARS, virus de bronquitis infecciosa Aviar, corpnavirus de Bovino, coronavirus de Canino, virus de peritonitis infecciosa de Felino, coronavirus Humano 299E, coronavirus Humano OC43, virus de hepatitis de muríno, virus de diarrea epidémica de Porcino, virus de hemaglutinación de encefalomielitis de Porcino, virus de gastroenteritis transmisible de Porcino, coronavirus de Rata, coronavirus de Pavo, coronavirus de Conejo, virus Berne, virus Breda; FLAVIVIRIDAE incluyendo virus de Hepatitis C, virus del Oeste del Nilo, virus de Fiebre Amarilla, virus de encefalitis de St. Louis, Grupo Dengue, virus de Hepatitis G, virus de encefalitis Japonés B, virus de encefalitis de Valle de Murray, virus de encefalitis terminal de garrapata de Europa Central, virus de encefalitis terminal de garrapata del Lejano Oriente, virus de bosque de Kyasanur, virus de enfermedad de Louping, virus de Powassan, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus Kumilinge, virus hypr anzalova de Absetarov, virus liheus, virus de encefalitis de Roció, virus Langat, virus de. diarrea viral de Pestivirus, diarrea viral de Bovino, virus cólera Hog, Grupo Rio Bravo, Grupo Tyuleniy, Grupo Ntaya, Grupo Uganda S, Grupo Modoc; PICORNAVIRIDAE incluyendo virus de Coxsackie A, Rhinovirus, virus de Hepatitis A, virus de Encefalomiocarditis, Mengovírus, virus ME, poliovirus 1 Humano, Coxsackie B; POTYVIRIDAE incluyendo Potyvirus, Rymovirus, Bimovirus. Adicionalmente puede haber una enfermedad o infección causada por o enlazada a virus de Hepatitis, virus de Hepatitis B, virus de Hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y similares. Las infecciones virales tratables incluyen aquellas en donde el virus emplea un intermediario de ARN como parte del ciclo de replicación (hepatitis o VIH); adicionalmente puede haber una enfermedad o infección causada por o enlazada a virus de estructura de cadena negativa de ARN tales como virus de influenza y parainfluenza. Los compuestos identificados en la especificación presente inhiben la desaturación de varios ácidos grasos (tales como la desaturación de C9-C10 de estearoilo-CoA) lo cual se logra a través de desaturasas delta-9, tal como la desaturasa de estearoilo-CoA1 (SCD1). Como tales estos compuestos inhiben la formación de varios ácidos grasos y metabolitos en corriente debajo de los mismos. Esto puede conducir a una acumulación de estearoilo-CoA o palmitoilo-CoA y otros precursores en corriente hacia arriba de varios ácidos grasos; lo cual posiblemente darán como resultado un bucle de retroalimentación negativo causando un cambio global en el metabolismo del ácido graso. Cualquiera de estas consecuencias puede finalmente ser responsable de los beneficios terapéuticos globales provistos por estos compuestos. Típicamente, un agente terapéutico inhibidor de SCD exitoso reunirá algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral deberá estar por arriba de 20%. La eficacia del modelo de animal es menor de 2 mg/kg, 1 mg/Kg, o 0.5 mg/Kg y la dosis humana objetivo está entre 50 y 250 mg/70 Kg, aunque las dosis fuera de este rango pueden ser aceptables. ("mg/Kg" significa miligramos del compuesto por kilogramo de. la masa del cuerpo del sujeto a quién se está administrando). El índice terapéutico (o proporción de dosis tóxica a dosis terapéutica) deberá ser mayor de 100. La potencia (según expresada por el valor IC50) deberá ser menor de 10 µM, preferiblemente por debajo de 1 µM y más preferiblemente por debajo de 50 nM. El IC50 ("Concentración del Inhibidor - 50%") es una medida de la cantidad del compuesto requerido para lograr 50% de inhibición de la actividad SCD, durante un período de tiempo específico, en un ensayo de actividad biológica SCD. Cualquier proceso para medir la actividad de enzimas SCD, preferiblemente enzimas SCD de ratón o de ser humano, se pueden utilizar para ensayar la actividad de los compuestos útiles en los métodos de la invención en la inhibición de dicha actividad SCD. Los compuestos de la invención demuestran un IC50 en un ensayo microsomal de 15 minutos de preferiblemente menor de 10 µM, menor de 5 µM, menor de 2.5 µM, menor de 1 µM, menor de 750 nM, menor de 500 nM, menor de 250 nM, menor de 100 nM, menor de 50 nM, y más preferiblemente menor de 20 nM. El compuesto de la invención puede mostrar una inhibición reversible (es decir, inhibición competitiva) y preferiblemente no inhibe otras proteínas de enlace de hierro. La dosis requerida deberá preferiblemente no ser de más de una o dos veces al día o en las comidas. La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores SCD fue fácilmente lograda utilizando la enzima SCD y el procedimiento del ensayo microsomal descrito en Brownie y otros, supra. Cuando se probaron en esté ensayo, compuestos de la invención tuvieron menos del 50% de actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, preferiblemente menor de 40% de la actividad restante de SCD del compuesto de prueba, más preferiblemente el 30% de la actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, y aún más preferiblemente el 20% de la actividad de SCD restante a una concentración de 10 µM del compuesto de prueba, por lo tanto demostrando que los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la actividad SCD.

Estos resultados proveen las bases para un análisis de la relación entre la estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y SCD. Ciertos grupos R tienden a proveer compuestos inhibidores más potentes. El análisis SAR es una de las herramientas que aquellos con experiencia en la técnica pueden emplear ahora para identificar modalidades preferidas de los compuestos de la invención para uso como agentes terapéuticos. Otros métodos para probar los compuestos descritos aquí también están fácilmente disponibles para aquellos con experiencia en la técnica. De esta forma, además, dicho contacto se puede lograr in vivo. En una de dichas modalidades, dicho contacto en el paso (a) se logra a través de la administración de dicho agente químico a un animal afligido con un trastorno relacionado con triglicérido (TG) o lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y subsecuentemente detectando un cambio en el nivel de triglicérido en el plasma en dicho animal, por lo tanto se identifica un agente terapéutico útil para tratar un trastorno relacionado con triglicérido (TG) o lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En dicha modalidad, el animal puede ser un ser humano, tal como un paciente ser humano afligido con dicho trastorno y en la necesidad de dicho tratamiento de dicho trastorno. En modalidades específicas de dichos procesos in vivo, dicho cambio en la actividad de SCD1 en dicho animal es una disminución en la actividad, preferiblemente en donde dicho agente modulador de SCD1 no inhibe substancialmente la actividad biológica de desaturasa delta-5, desaturasa delta-6 o sintetasa de ácido graso. Los sistemas del modelo útiles para la evaluación del compuesto pueden incluir, pero no se limitan a, el uso de microsomas de hígado, tales como de ratones que se han mantenido con una dieta alta en carbohidratos, o de donadores humanos, incluyendo personas que sufren de obesidad. Las líneas de células inmortalizadas, tales como HepG2 (de hígado de humano), MCF-7 (de cáncer de pecho humano) y 3T3-L1 (de adipocitos de ratón) también se pueden utilizar. Las líneas de células primarias, tale como los hepatocitos primarios de ratón, también son útiles en la comprobación de los compuestos de la invención. Cuando se utilizan animales completos, los ratones utilizados como una fuente de células de hepatocitos primarios también se pueden utilizar en donde los ratones han sido mantenidos con una dieta alta en carbohidratos para incrementar la actividad de SCD en microsomas y/o para elevar los niveles de triglicéridos en el plasma (es decir, una proporción de 18:1/18:0); alternativamente los ratones con una dieta normal, o los ratones con niveles de triglicéridos anormales se pueden utilizar. Los modelos de ratones que emplean ratones transgénicos diseñados para hipertrigliceridemia también están disponibles como en la base de datos del fenoma de ratón. Los conejos y hámsteres también son útiles como modelos de animal, especialmente aquellos que expresan CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo). Otro método adecuado para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es indirectamente medir su impacto en la inhibición de la enzima SCD a través de la medición del índice de Desaturación del sujeto después de la administración del compuesto. El "índice de Desaturación" empleado en esta especificación significa la proporción del producto sobre el substrato para la enzima SCD según medida a partir de una muestra de tejido dada. Esto se puede calcular utilizando tres diferentes ecuaciones 18: 1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16: 1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/o 16: 1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de 16:0 de desaturación sobre 16:0 de substrato). El índice de Desaturación principalmente se midió en triglicéridos en el hígado o plasma, pero también se puede medir en otras fracciones de lípido seleccionadas de una variedad de de tejidos. El índice de desaturación, generalmente hablando, es una herramienta para la perfilación del lípido en el plasma. Un número de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de la actividad biológica aberrante de SCD1 y se puede mejorara través de la modulación de la actividad biológica de SCD1 utilizando agentes terapéuticos de la invención. La inhibición de la expresión de SCD también puede afectar la composición del ácido graso de fosfolípidos de membrana, así como la producción o niveles de triglicéridos y esteres de colesterol. La composición del ácido graso de fosfolípidos finalmente determina la fluidez de la membrana, mientras los efectos en la composición de triglicéridos y esteres de colesterol pueden afectar el metabolismo y adiposidad de la lipoproteína. Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención por supuesto se entenderán que la referencia particular a reguladores de pH, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares no pretende ser limitante, pero se van a leer para así incluir todos los materiales relacionados que uno con experiencia en la técnica reconocería como siendo de interés o valor en el contexto particular en el cual está discusión está presentada. Por ejemplo es posible sustituir un sistema regulador de pH o medio de cultivo por otro y aún lograr resultados similares, sino idénticos. Aquellos con experiencia en la técnica tendrán suficientes conocimientos de dichos sistemas y metodologías para ser capaces, sin una experimentación inadecuada, hacer dichas substituciones que óptimamente servirán a sus propósitos en el uso de los métodos y procedimientos descritos aquí.

Composiciones farmacéuticas de la Invención y Administración La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención descrita aquí. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprenden compuestos de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo del lípido, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un paciente ser humano. En una modalidad de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípido elevado, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración de dicho compuesto de la ¡nvención y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir dicho nivel de lípido. Las composiciones farmacéuticas útiles aquí también contienen un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, que incluye cualquier agente farmacéutico que no induce por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que recibe la composición, y que se puede administrar sin una toxicidad indebida. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, salina, glicerol y etanol, y similares. Una discusión detallada de los portadores, diluyentes, y otros excipientes farmacéuticamente aceptables se presenta en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N. J. edición actual).

Aquellos con experiencia en la técnica saben como determinar dosis adecuadas de los compuestos para uso en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados aquí. Las dosis terapéuticas generalmente se identifican a través de un estudio de escala de dosis en seres humanos con base en la evidencia preliminar derivada de estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos laterales indeseados para el paciente. La escala de dosis preferida para un animal es de 0.001 mg/Kg a 10,000 mg/Kg, incluyendo 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg y 2.0 mg/Kg, aunque las dosis fuera de este rango pueden ser aceptables. La programación de la dosificación pueden ser una vez o dos veces al día, aunque más a menudo o menos a menudo puede ser satisfactorio. Aquellos con experiencia en la técnica también están familiarizados con los métodos de administración (oral, intravenoso, inhalación, subcutáneo, etc.), formas de dosificación, excipientes farmacéuticamente adecuados y otros temas relevantes en la distribución de los compuestos a un sujeto en la necesidad de los mismos. En una uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo como agentes ilustrativos para propósitos comparativos para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento de, o protección de, las varias enfermedades descritas aquí.

Preparación de los Compuestos de la Invención Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de los substituyentes y/o variables de la fórmula descrita son permisibles solamente si dichas contribuciones dan como resultado compuestos estables. También se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que en el proceso descrito a continuación los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden necesitar estar protegidos a través de grupos protectores adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Dichos grupos protectores para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o tri metí Is i I i I o ) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R11 (en donde R11 es alquilo, arilo o arilalquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo, arilo o arilalquilo. Los grupos protectores se pueden agregar o remover de acuerdo con técnicas estándares, que son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica y se describen aquí. El uso de grupos protectores se describe en detalle en Green, T. W. y P. G. M. Wutz, Protective Grupos in Organic Synthesis (1999), 3a. Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. También se apreciará a través de aquellos con experiencia en la técnica, que aunque dichos derivados protegidos de compuestos de esta invención pueden no poseer actividad farmacológica como tal, se pueden administrar a un mamífero y después metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención los cuales son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden por consiguiente describirse como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de esta invención están incluidos dentro del alcance de la invención. Aunque cualquier experto en la técnica es capaz de preparar los compuestos de la invención de acuerdo con la técnicas generales descritas anteriormente, se proporcionan detalles más específicos sobre las técnicas sintéticas para los compuestos de la invención en cualquier parte de esta especificación para conveniencia. Otra vez, todos los reactivos y condiciones de reacción empleadas en la síntesis son conocidos para aquellos en la técnica y están disponibles de fuentes comerciales ordinarias. Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran métodos para hacer los compuestos de esta invención. Se entiende que uno con experiencia en la técnica será capaz de hacer estos compuestos a través de métodos similares conocidos por uno con experiencia en la técnica. En general, los componentes de partida se pueden obtener de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con las fuentes conocidas para aquellos con experiencia en la técnica (ver, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, 5a edición (Wiley, Diciembre 2000)) o prepararse como se describe en esta invención. En los siguientes Esquemas de Reacción x, y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son como se definen en la Especificación a menos que se defina específicamente de otra manera; X se selecciona de Cl o Br; y PG es un grupo protector, tal como BOC, bencílo o similares. En general, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención en donde W es S y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R11)H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Formula (I) Los -materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 103. A una solución agitada de la amina de la fórmula (101) (1 equivalente) en un solvente tal como diclorometano o tolueno se agregó la solución de un compuesto de la fórmula (102) (1 equivalente) en un solvente tal como diclorometano o tolueno en la presencia de una base tal como trietilamina o base Hunigs. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un período adecuado y después se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre y después se concentró al vacío para dar el producto de la fórmula (103). Compuesto 104. Una solución del compuesto de la fórmula de (103) obtenido anteriormente, se disolvió en un solvente adecuado y el grupo protector PG se removió bajo condiciones de desprotección estándares tales como hidrólisis o hidrogenación para obtener la amina de la fórmula (104). Compuesto 106. La mezcla de de un compuesto de piridazina de la fórmula (105) (1 equivalente) y el compuesto de la fórmula (104) obtenido anteriormente (1.5 equivalentes) en un solvente adecuado se calentó a reflujo durante 4-24 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución básica tal como solución de NaOH. La capa acuosa se extrajo mediante un solvente orgánico tal como diclorometano o acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó, después se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó a través de cromatografía de columna o cristalización para dar el compuesto de la fórmula (106). Compuesto de la fórmula (I). Una mezcla del compuesto (106) (1 equivalente), un compuesto tiol de la fórmula (107) (1 equivalente) y una base, tal como, pero no limitándose a, hidróxido de sodio (1 equivalente) en un solvente anhidro, tal como, pero no limitándose a, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, se llevó a reflujo durante 8-12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, se acidificó, después se extrajo con un solvente orgánico, tal como, pero no limitándose a, diclorometano. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS0 anhidro para producir el compuesto de la fórmula (I) en donde W es -S- y V es -C(O)-, -S(O)2- o- C(R11)H-. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención en donde W es -O- y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R11)H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 2.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (106) Formula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto de la fórmula (I). A una mezcla del compuesto (106) (1 equivalente) y un alcohol de la fórmula (108) (1 equivalente) en un solvente anhidro, tal como, pero no limitándose a benceno o tolueno se agregó NaH al 60% (1 equivalente). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1-4 horas con agitación, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con solvente orgánico, tal como, pero no limitándose a acetato de etilo diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró. La purificación a través de cromatografía de columna dio el compuesto de la fórmula (I) en donde W es -O- y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R11) H-. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención en donde W es -NR1- y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R1 )H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 3.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Formula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto de la fórmula (1). A una solución agitada del compuesto (106) (1 equivalente) y una amina de la fórmula (109) (1.5-2 equivalente) en un solvente orgánico, tal como, pero no limitándose a acetona o n-butanol se agregaron 2-3 equivalentes de ácido en agua. La reacción se llevó a reflujo durante 8-16 horas con agitación, después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió al vacío. La purificación a través de purificación a través de cromatografía de columna dio el compuesto de la fórmula (I) en donde W es -NR1- y V es -C(O)-, -S(O)2- o -C(R)H-. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención en donde W es -S(0)t- (en donde t = 1 o 2) y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R11)H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (110) (111) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto (110). A una solución de periodato de sodio (1 equivalente) en un solvente apropiado, tal como, pero no limitándose a una mezcla de MeOH y agua se agregó el compuesto de tioéter compuesto (1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 4-8 horas y después se diluyó con un solvente orgánico, tal como, pero no limitándose a diclorometano. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía de columna dio el compuesto (110). Compuesto (111). Una mescal de compuesto de tioéter (1 equivalente) y un agente de oxidación, tal como, pero no limitándose a m-CPBA (2-4 equivalentes) en un solvente apropiado, tal como, pero no limitándose a diclorometano se agitó en un baño de hielo de 2-4 horas, y la agitación continuó durante 12-24 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con un solvente orgánico tal como diclorometano, se lavó con una solución básica, tal como solución de NaOH, y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro, después se concentró al vacío. La purificación a través de cromatografía de columna produjo el compuesto (111). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1) de la invención en donde W es -NH- y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R )H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 5 ESQUEMA DE REACCIÓN 5 (112) (113) (114) Formula (1) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica o través de métodos descritos aquí. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: Compuesto 114. A una solución agitada de la amina de la fórmula (112) (1 equivalente) en un solvente tal como diclorometano tolueno se agregó la solución de un cloruro de la fórmula (113) (1 equivalente) en un solvente tal como diclorometano tolueno en la presencia de una base tal como trietilamina o base Hunigs. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un período adecuado y después se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con H20, salmuera, se secó sobre y después se concentró al vacío para dar el producto de la fórmula (114). Compuesto 115. Una solución del compuesto de la fórmula de (114) obtenido anteriormente se disolvió en un solvente adecuado y el grupo de protección PG se removió bajo condiciones de desprotección estándares tal como hidrólisis o hidrogenación para obtener la amina de la fórmula (115). Compuesto 117. La mezcla de un compuesto de piridina de la fórmula (115) (1 equivalente) y el compuesto de la fórmula (116) (1.5 equivalentes) en un solvente adecuado se calentó a reflujo durante 4-24 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución básica tal como solución de NaOH. La capa acuosa se extrajo mediante un solvente orgánico tal como diclorometano acetato de etilo. La fase orgánica combinada es secó, después se evaporó a sequedad. El compuesto crudo se purificó a través de cromatografía de columna o cristalización para dar el compuesto de la fórmula (117). Compuesto 118. El compuesto nitro de la fórmula (1.17) se puede reducir al compuesto de amina correspondiente de la fórmula (118) utilizando un proceso de hidrogenación estándar conocido por un experto en la técnica. Compuesto de la fórmula (I). La reacción de la amina (118) con aldehido apropiado de la fórmula (119) en la presencia de un agente de reducción tal como, pero no limitándose a borohidruro de sodio en un solvente tal como, pero no limitándose a, etanol dio el compuesto de la fórmula (1) en donde W es -NH- y V es -C(O)-, -S(0)2- o -C(R11)H-. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1) de la invención en donde W es -O- y V es -C(O)-, -S(O)2- o -C(R11)H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 6.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 (120) Formula (!) La reacción de la amina (118) con nitrito de sodio en la presencia de un ácido Lewis tal como, pero no limitándose a eterato dietílico de trifluoruro de boro en un solvente tal como, pero no limitándose a N,N-dimetilformamida, genera un intermediario de diazonio que se puede convertir en el compuesto acetoxi (120) a través de la mezcla de reacción anterior extinguiendo la mezcla de reacción anterior con anhídrido acético. La hidrólisis del compuesto éster (120) en la presencia de una base tal como, pero no limitándose a hidróxido de sodio, produce un intermediario hidroxi que puede convertirse en el producto deseado de la fórmula (I) (W = -O-) con un R2X apropiado en la presencia de una base tal como, pero no limitándose a hidruro de sodio en un solvente tal como, pero no limitándose a tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de la ¡nvención en donde W es -S(0)t- (en donde t es 0, 1 o 2) y V es C(O)-, -S(0)2- o -C(R11)H- se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema de Reacción 7.

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 (118) (110) (111) La reacción de la amina (118) con nitrito de sodio y un ácido Lewis tal como, pero no limitándose a eterato dietílico de trifluoruro de boro en un solvente tal como, pero no limitándose a N,N-dimetilformamida, genera un intermediario de diazonio que se puede convertir en el compuesto (121) a través de la extinción de mezcla de reacción sulfuro de acetilo. La hidrólisis del compuesto tioéster (121) en la presencia de una base tal como, pero no limitándose a hidróxido de sodio, produce un intermediario tiol que puede convertirse en el producto de sulfuro deseado de la fórmula (122) (fórmula I), (W = -S-) con un R2X apropiado en la presencia de una base tal como, pero no limitándose a hidruro de sodio en un solvente tal como, pero no limitándose a tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida. El tratamiento del compuesto (122) con un agente de oxidación tal como, pero no limitándose a periodato de sodio en una mezcla de metanol y agua dio el compuesto de sulfóxido (110) (fórmula (I), W =-S(0)-). Alternativamente, compuesto de sulfuro (122) se puede tratar con anhídrido de trífluoro acético y peróxido de hidrógeno peroxide en un solvente tal como, pero no limitándose a diclorometano para dar el producto de sulfona (111) (formula (I), W = -S(0)2-).

PREPARACIÓN 1 SÍNTESIS DE r4-(6-CLQR0PIRlDAZIN-3-lL)PIPERAZIN-1 -1LH2- TRIFLUOROMETILMETIL) METANONA A. A una solución agitada de 1 -Boc-piperazina (1.96 g, 10.5 mmoles) en 50 ml diclorometano se agregó cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (2.09 g, 10.0 mmoles) como una solución de diclorometano en la presencia de 3 ml trietilamina a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se extinguió con 25 mi de agua. La fase orgánica se lavó con agua, NaCI saturado, se secó sobre MgS04 y después se concentró al vacío para dar el producto deseado sólido amarillo pálido utilizado en la reacción del siguiente paso sin purificación adicional. B. Una solución de 10 mmoles del compuesto obtenido anteriormente en 50 ml de una mezcla de 1:4 de ácido trifluoroacético y díclorometano se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Después de la concentración al vacío el residuo se disolvió en 100 ml de diclorometano y se lavó secuencialmente con 10 ml de 1N de NaOH, agua, NaCI saturado, y después se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para producir piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona como un aceite amarillo claro. Este aceite se convirtió en la sal de HCl a través de la adición de 10 ml de de 2N de HCl en éter y 100 ml de éter anhidro a la solución del compuesto en 10 ml de diclorometano. El sólido formado se filtró y se secó para producir la sal de HCl. C. Una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (0.25 g, 1.678 mmoles), piperazin-1-i!-(2-trifluorometilfenil)metanona (1.483 g, .034 mmoles) obtenido anteriormente, 0.85 ml de agua y ácido clorhídrico (37%, 0.035 ml) se calentó a 80-100°C por 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con agua. El pH de la mezcla se llevó a un pH de 11 con solución de 2N de NaOH y la mezcla después se extrajo con tres porciones de 15 ml de éter dietílico (). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para dar un sólido blanco (0.236 g, 38% de rendimiento).

EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE (4-r6-(METILFENETILAMINO)PIRIDAZIN-3- IL1PIPERAZIN-1-IL)-(2-TRIFLUOROMETILMETIL)METANONA Una mezcla de [4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il]-(2-trifluorometilfenil)-metanona (0.072 g, 0.194 mmoles), N-metil-2-feniletilamina (0.052 g, 0.388 mmoles), cloruro de amonio (0.01 g, 0.194 mmoles) en 4 ml de n-butanol se llevó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se agregó 10% de solución de carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, y después se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para producir el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, 11% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.73, 7.61-7.64, 7.53-7.56, 7.36, 7.26-7.29, 7.19-7.21, 6.91, 6.75, 3.95, 3.75, 3.30-3.50, 0.92. MS (ES + ) m/z 470.3 (M + 1).

EJEMPLO 1.1 SÍNTESIS DE r4-(6-FENETILAMIN0PIRIDAZIN-3-IL)PIPERAZIN-1- I Ll -(2-TRIFLUQ ROM ETILM ETIL) METAN ONA Siguiendo el procedimiento establecido anteriormente en el Ejemplo 1, solamente haciendo variaciones utilizando 2-feniletilamina para reemplazar N-metil-2-feniletilamina para reaccionar con [4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il]-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (11.8 mg, 15% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.74, 7.62-7.68, 7.52-7.57, 7.33-7.37, 7.28-7.32, 7.40-7.46, 6.83, 6.18, 3.95, 3.68-3.70, 3.30-3.50, 2.96. MS (ES + ) m/z 456.4 (M + 1).

EJEMPLO 2 SÍNTESIS DE {6-r4-(2-TRIFLUORQMETILBENZQlL) PIPERAZIN-1 -IL1 PIRIDAZIN-3-IL} AMIDA DE ÁCIDO PRQPAN-1 -SULFÓNICO A una mezcla de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il]-(2-trifluorometilfen¡l)metanona (0.10 g, 0.285 mmoles) y trietilamina (0.037 g, 0.371 mmoles) en 10 ml de diclorometano a 0°C se agregó cloruro de n-prop ilsulf onilo (0.044 g, 0.313 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se agregaron 20 ml de solución de ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para producir el compuesto del título como un sólido blanco (46.3 mg, 35.5% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.75, 7.63-7.66, 7.56-7.59, 7.37, 7.25, 6.99, 4.04-4.07, 3.85-3.89, 3.71-3.78, 3.35, 1.96-2.00, 1.1.

EJEMPLO 3 SÍNTESIS DE (4-r6-(2-METILETANSULFQNlL)PIRIDAZIN-3- IL1PIPERAZIN-1-IL}-(2-TRIFLUOROMETIL-METIL) METANONA Una mezcla de m-CPBA (0.044 g, 0.26 mmoles) y [4-(6-fenetilsuIfanilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-(2-trifluoro metil fe nil)-metanona en 2.5 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución de 1N de NaOH, se extrajo con diclorometano. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se purificó a través de cromatografía de columna para producir el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg, 16.2% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.83, 7.76, 7.64-7.66, 7.57-7.59, 7.38, 7.23-7.25, 7.215-7.20, 6.94, 4.07-4.10, 3.74-3.93, 3.30-3.40, 3.12-3.15.

EJEMPLO 4 SÍNTESIS DE {4-f6-(2-METILETANSULFINIL)PIRIDAZlN-3-lL1 Pl P E RAZIN-1 -I L)-(2-TRIFLUOROMETILM ETIL) METANONA A una solución helada de periodato de sodio (0.025 g, 0.12 mmoles) en una mezcla de 1:1 de agua y metanol se agregó [4-(6-fenetiIsulfanilpiridazin-3-il)p i pe razin-1-i I] -(2-tri fluorometil fenil) metanona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 anhidro y después se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para producir el compuesto del título como un sólido blanco (41 mg, 69.2%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.86, 7.75, 7.63-7.66, 7.56-7.59, 7.37, 7.25-7.28, 7.21-7.17, 7.07-7.09, 4.04-4.10, 3.83-3.91, 3.70-3.80, 3.45-3.35, 3.26-3.30, 3.2-3.15.

EJEMPLO 5 SÍNTESIS DE r4-(6-FENETIL0XIPIRIDAZIN-3-IL)PIPERAZIN-1 -IL1-Í2- TRIFLUOROMETIL-FENIDMETANO A Una mezcla de [4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il]-(2-trifluorometilfenil)-metanona (0.075 g, 0.202 mmoles), 2-feniIetanol (0.025 g, 0.202 mmoles) e hidruro de sodio (0.010 g) en 5 ml de tolueno se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y después se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 20 ml de agua, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para producir el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 62.9%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.73, 7.61-7.64, 7.53-7.56, 7.36, 7.22-7.30, 7.20-7.24, 7.02, 6.8&, 4.64, 3.91-3.98, 3.57, 3.48-3.52, 3.32, 3.11.

EJEMPLO 5.1 SÍNTESIS DE (4-r6-(2-CICLOPROPILETOXn PIRIDAZIN-3-IL1 PIPERAZIN-1-IL)-(2-TRIFLUOROMETILFENIL) METANONA Siguiendo el procedimiento establecido anteriormente en el Ejemplo 5, solamente haciendo variaciones utilizando 2- • ciclopropiletanol para reemplazar 2-feniletanol para reaccionar con [4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-iI]-(2-trifluorometilfenil) metanona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (56 mg, 74.8% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.72, 7.60-7.63, 7.52-7.56, 7.35, 7.03, 6.87, 4.46, 3.91-3.98, 3.55, 3.46- 3.50, 3.31, 1.68, 0.79-0.84, 0.43-0.46, 0.11-0.79.

EJEMPLO 6 SÍNTESIS DE , 4-(6-FENETILSULFANILPIRIDAZIN-3-IL)PIPERAZIN- 1-IL1 (2-TRIFLUOROMETILFENIL) METANONA Una mezcla de [4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il]-(2-trifluorometilfenil)-metanona (0.089 g, 0.240 mmoles), 2-feniletantiol (0.049 g, 0.36 mmoles) hidróxido de sodio (9.6 mg) en 5 ml de 1,4-dioxano se calentó a 100-110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de agua, y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna para producir el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 43.7% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.65, 7.52-7.55, 7.47-7.48, 7.27, 7.12-7.22, 7.03, 6.76, 3.89-3.94, 3.79-3.84, 3.54-3.61, 3.49-3.51, 3.45, 3.17-3.25, 2.97.

EJEMPLO 6.1 SÍNTESIS DE (4-r6-(3-METILBUTILSULFANIL)PlRIDAZIN-3-lL1 PIPERAZIN-1-IL)-(2-TRIFLUOROMETIL-FENIL) METANONA Siguiendo el procedimiento establecido anteriormente en el Ejemplo 6, solamente haciendo variaciones utilizando 3-metiIbutan-1-tiol para reemplazar 2-feniletantiol para reaccionar con [4-(6-cloropiridazin-3-il) piperazin-1-iI]-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (24.3 mg, 26.4% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.45-3.47, 3.40, 1.85-1.87, 1.52, 0.72-0.80, 0.46-0.48, 0.09-0.10.

EJEMPLO 7 MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN 1 DE DESATURASA DE ESTEAROILO -COA DE UN COMPUESTO DE 1 PRUEBA UTILIZANDO MICROSOMAS DE HÍGADO DE RATÓN La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores SCD se logró fácilmente utilizando las enzimas SCD y el procedimiento de ensayo microsomal descrito en Brownie y otros, solicitud de patente PCT publicada, WO 01/62954.

Preparación de Microsomas de Hígado de Ratón: Se sacrificaron ratones ICR macho, con una dieta baja en grasas, alta en carbohidratos, bajo anestesia con luz de halotén (15% en aceite mineral) a través de desangramiento durante períodos de alta actividad de enzima. Los hígados inmediatamente se enjuagaron con solución de NaCI al 9% fría, se pesaron y se desmenuzaron con tijeras. Todos los procedimientos se llevaron a cabo a 4°C, a menos que se especifique otra cosa. Los hígados se homogenizaron en una solución (1:3 p/v) que contiene 0.25M de sacarosa, 62 mM de regulador de pH de potasio (pH 7.0), 0.15M de KCl, 1.5 mM de N-acetilcisteina, 5 mM de MgCI2, y 0.1 mM de EDTA utilizando 4 trazos de un homogenizador de tejido Potter-Elvehjem. El homogenato se centrifugó a 10,400 porciones x g por 20 minutos para eliminar el desecho de mitocondria y celular. El sobrenadante se filtró a través de una gasa de tres capas y se centrifugó a 105,000 porciones x g por 60 minutos. La pella microsomal se volvió a suspender ligeramente en la misma solución de homogenización con un homogenizar de vidrio/teflón pequeño y se almacenó a -70°C. La ausencia de contaminación mitocondrial se evaluó enzimáticamente. La concentración de la proteína se midió utilizando albúmina de suero de bocino como el estándar.

Incubación de Microsomas de Hígado de Ratón con Compuestos de Prueba: Las reacciones se iniciaron a través de la adición de 2 mi de proteína microsomal en tubos pre-incubador conteniendo 0.20 µCi del ácido graso del substrato (1-14C ácido palmítico) a una concentración final de 33.3 µM en 1.5 mi de solución de homogenización, conteniendo 42 mM de NaF, 0.33 mM de niacinamida, 1.6 mM de ATP, 1.0 mM de NADH, 0.1 mM de coenzima A y una concentración de 10 µN del compuesto de prueba. Los tubos se sometieron a vórtice vigorosamente y después de 15 minutos en incubación en un baño de agua con agitación (37°C), las reacciones se detuvieron y los ácidos grasos se analizaron. Los ácidos grasos se analizaron como sigue: La mezcla de reacción se saponificó con 10% de KOH para obtener ácidos grasos libres que además se mutilaron utilizando BF3 en metanol. Los esteres de metilo del ácido graso se analizaron a través de cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) utilizando un cromatógrafo de Serie II Hewlett Packard 1090, equipado con un detector de ensayo de diodo fijado a 205 nm, un reactor de radioisótopo (Modelo 171, Beckman, CA) con un cartucho de cintilación sólido (97% de eficiencia por 14C-detección) y una columna ODS de fase inversa (C-18) Beckman (250 mm x 4.6 mm i.d.; tamaño de partícula 5 µm) anexado a una pre-columna con un inserto µBondapak C-18 (Beckman). Los esteres metílicos de ácido graso se separaron ¡socráticamente con acetonitrilo/agua (95:5 v:v) a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto y se identificaron a través de la comparación con estándares auténticos. Alternativamente, los esteres metílicos de ácido graso se pueden analizar a través de cromatografía de gas de columna capilar (GC) o Cromatografía de Capa Delgada (TLC). Aquellos con experiencia en la técnica están conscientes de una variedad de modificaciones a este ensayo que pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA en microsomas a través de los compuestos de prueba. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de SCD cuando se probaron en este ensayo. La actividad se definió en términos de porcentaje de actividad de enzima SCD restante en la concentración deseada del compuesto de prueba. Todas las patentes de E.U.A. publicaciones de las solicitudes de patentes de E.U.A., patentes extranjeras, solicitudes de patentes extranjeras, y publicaciones no de patente referidas en esta especificación y/o listadas en la Hoja de Datos de la Solicitud se incorporan aquí por referencia, en su totalidad. A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la invención han sido descritas aquí para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto a través de las reivindicaciones anexas.

Claims (37)

REIVINDICACIONES

1. Un método para inhibir la actividad de desaturasa de estearoilo-CoA(hSCD) humana que comprende poner en contacto un una fuente de hSCD con un compuesto de la fórmula (I): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -C(O)O-, -N(R1)-, -S(O),- (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R1)S(0)2-, -OC(O)- o -C(O)-; V es -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N(R1)-, -C(0)0-, -S(0)2-, -S(0)2N(R1)-, o -C(R11)H-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, araiquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquílo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R7 y R7a juntos, o Ra y R8a juntos, o R9 y R9a o juntos R6 y R6a juntos, son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el restante de R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, R6, y R6a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

2. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-CoA(SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -C(0)0-, -N(R1)-, -S(0)t- (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R )S(0)2-, -OC(O)- o -C(O)-; V es -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N(R1)-, -C(0)0-, -S(0)2-, -S(0)2N(R1)-, o -C(R11)H-; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y' heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a o juntos R6 y R6a juntos, son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el restante de R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, Rd, y R6a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en donde el mamífero es un ser humano.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de diabetes de Tipo II, tolerancia a glucosa perjudicial, resistencia a insulina, obesidad, hígado graso, esteatohepatits no alcohólica, dislipidemia, y síndrome metabólico y cualquier combinación de éstas.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es diabetes de Tipo II.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es obesidad.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es síndrome metabólico.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es hígado graso.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o condición es esteatohepatits no alcohólica.

10. Un compuesto de la fórmula (la): en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3; W es -O-, -C(0)0-, -N(R1)-, -S(0)t- (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R1)S(0)2-, -OC(O)- o -C(O)-; V es -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N(R1)-, -C(0)0-, -S(0)2-, -S(0)2N(R1)-, o -C(R11)H-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, siempre que, cuando W sea -C(O)-, R2 no puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por -S(0)tR14, en donde R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, pirazinilo, pirid inonilo, pi rro I id ion i lo o imidazolilo; o R2 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde ios anillos se seleccionan independientemente dei grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R3 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R3 es una estructura de multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados uno con el otro; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R13)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a o juntos, R6 y R6a juntos, son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras el restante de R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a, R6, y R6a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o uno de R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a formen un puente de alquileno, mientras el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde: x e y son cada uno 1 ; W es-O-, V es -C(O)- o -C(S)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenílo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de-carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono;

R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde:

V es -C(O)-; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbonos opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hídroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono,

-N(R1Z)2, -OC(0)RY -C(0)ORA -S(O)2N(R1¿)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde:

R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, principalmente, [4-(6-fenetiloxi-piridazin-3-iI)-piperazin-1-il]-(2-trifluorometiI-fenil)-metanona. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde:

V es -C(O)-; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde:

V es -C(O)-; R2 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en donde:

R2 es cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, principalmente, {4-[6-(2-ciclopropil-etoxi}-piridazin-3-il]-piperazin-1-iI}-(2-trifluorometil~fenil)-metanona.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde: x e y son cada uno 1; W es -S(0)t- (en donde t es 0, 1 o 2); V es -C(O)- o- C(S)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en donde: V es -C(O)-; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo. •

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en donde: R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: [4-(6-FenetiIsuIfanil-piridazin-3-il)-piperazin~1-il]-(2-trifluorometil-fenil)-metanona; {4-[6-(2-fenil-etansulfinil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-¡l}-(2-trifluorometiI-fenil)-metanona; y {4-[6-(2-fenil-etansulfonil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-il}-(2- trifluorometil-fenil)-metanona.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en donde: V es -C(O)-; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, principalmente, {4-[6-(3-metiI-butilsulfanil)-piridazin-3-il]-piperazin-1-il}- (2-trifluorometil-fenilo)-metanona.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde: x e y son cada uno 1 ; W es -N(R1)-; V es -C(O)- o- C(S)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a.12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en donde: V es -C(O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R 2)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: [4-(6-Fenetilamino-piridazin-3-il)-piperazin-1-il]-(2-trifluorometil-feniI)-metanona; y {4-[6-(MetiI-fenetil-amino)-piridazin-3-il]-piperazin-1-il}-(2-trif luorometil-f eni l)-metanona.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en donde: V es -C(O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquílo.

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde: x e y son cada uno 1 ; W es -N(R1)S(0)2-; , V es -C(O)- o -C(S)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono, y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, hídroxialquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, arilo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 12 átomos de carbono y heteroarilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a son cada uno hidrógeno.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en donde: V es -C(O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 4 a 12 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cícloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 en donde: R2 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono; y R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, principalmente, {6-[4-(2-trifluorometil-benzoilo)-piperazin-1-il]-piridazin-3-il}-amida de ácido propan-1-sulfónico.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en donde: V es -C(O)-; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es fenilo opcionalmente substituido por uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R12)2, -OC(0)R12, -C(0)OR12, -S(0)2N(R12)2r cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o aralquilo.

36. Un método para tratar una enfermedad o condición mediada por desaturasa de estearoilo-Coa (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.

37. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 10.