MXPA06001260A

MXPA06001260A - Granulado de carbonato de calcio.

Info

Publication number: MXPA06001260A
Application number: MXPA06001260A
Authority: MX
Inventors: Gregory B Murphy
Original assignee: Delavau Llc
Priority date: 2003-07-31
Filing date: 2004-07-14
Publication date: 2006-08-31
Also published as: US8663706B2; CN1860351A; US20150164810A1; US20050025811A1; US8900642B2; AU2009201163A1; US20120207829A1; US20120201880A1; US20160250150A1; CA2716449C; US7695528B2; CN100543427C; WO2005011570A2; US8821946B2; EP1648827A4; US20130142843A1; AU2004260652C1; AU2004260652A1; JP2011136334A; US8617619B2

Abstract

Se describen granulados altamente compactables y metodos para preparar granulados altamente compactables. Mas particularmente, se describen granulados de carbonato de calcio altamente compactables. Los granulados consisten de materiales en polvo tales como carbonato de calcio que tienen en promedio pequenos tamanos de particula. Los granulados descritos son utiles en las tabletas farmaceuticas y nutricionales y proporcionan un tamano de particula despues de la compresion mas pequeno que el tamano de particula hasta ahora disponible.

Description

GRANU LADO DE CARBONATO DE CALCIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a granulados altamente compactables y a métodos para prepararlos. Más particularmente, la presente invención se refiere a granulados de carbonato de calcio altamente compactables para usarse en tabletas farmacéuticas y nutricionales. ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN El calcio es un nutriente esencial y el mineral más abundante en el cuerpo humano. El calcio tiene un papel vital en la formación de dientes y huesos sanos, la coagulación de la sangre, la contracción muscular y la función nerviosa. Además de esos beneficios, recientemente se ha sugerido que el calcio reduce el peligro de recurrencia de los pólipos del colón. Ver Barón J .A. et al. New England Journal of Medicine 1 999; 340: 1 01 -1 07. Lo más notable es que el calcio reduce el riesgo de la pérdida ósea causada por la osteoporosis tanto en hombres como en mujeres. A pesar de esas ventajas, se ha estimado que la mitad de los americanos no consume suficientes cantidades de calcio, Lo más problemático es que el 80% de las mujeres, que es el grupo en mayor riesgo de desarrollar osteoporosis, no consume suficiente calcio. Esta deficiencia se debe en parte a la gran ingesta de calcio que es sugerida por los médicos. La ingestión diaria de calcio recomendada en los Estados Unidos ("USRDA") para adultos es de 800 a 1400 mg . La Academia Nacional de Ciencias I nstituto de Medicina es de 1200 mg al día para las personas mayores a 50 años y de 1 300 mg al día para personas menores a 1 9 años de edad. No es sorprendente que los médicos recomienden suplementos de calcio más que cualquier otro suplemento dietario. Los suplementos de calcio dietarios comerciales típicamente están hechos de fuentes naturales de carbonato de calcio, incluyendo piedra caliza y conchas de ostras. Ya que el carbonato de calcio solo contiene el 40% en peso de calcio elemental , aproximadamente 2.5 a 3.5 g de carbonato de calcio deben ser consum idos diariamente para cumplir con las recomendaciones. No es práctico el hacer tabletas que contengan cantidades tan grandes de carbonato de calcio. Consecuentemente, los regímenes de suplementos de calcio típicamente consisten en administrar dos tabletas al día de 500 a 600 mg de calcio. Sin embargo aun a esas dosis de calcio, la mayoría de las tabletas de calcio son muy grandes y difíciles o incomodas para tragar. Este problema es exacerbado cuando también están presentes excipientes en la formulación. Como con cualquier producto farmacéutico o nutricional de dosis sólida, una tableta de un tamaño demasiado grande frecuentemente conduce a un pobre cumplimiento por parte del paciente. Además de los suplementos de calcio, esta desventaja comúnmente se presenta con tabletas que tienen grandes cantidades de ingredientes activos, tales como multivitam ínicos y fármacos en altas dosis. Los intentos anteriores para reducir el tamaño de la tableta incluye aumentar la presión de compactación durante la formación de la tableta y reducir la dosis de algunos o todos los ingredientes activos en la tableta. Existen desventajas asociadas con esos dos métodos. Por ejemplo las altas presiones de compactación durante la formación de las tabletas pueden dar como resultado tabletas quebradizas que tienden a romperse. Además las características de desintegración y de disolución de las tabletas pueden ser afectadas por la presión de com pactación alterando la biodisponibilidad del ingrediente activo. La reducción de la cantidad de uno o más ingredientes activos por tableta requiere que más tabletas sean consumidas para obtener una dosis requerida, o como en el caso de algunos multivitam ínicos, da como resultado deficiencias de los ingredientes activos seleccionados. Por ejemplo, la mayoría de los multivitam ínicos comerciales solo proporcionan 1 0 a 20% de la dosis de calcio recomendada por USRDA. Es necesario reducir los niveles de calcio de esas tabletas con el fin de dar lugar a niveles mayores de otras vitaminas. Las tabletas de carbonato de calcio, al igual que otras tabletas farmacéuticas y nutricionales, se preparan por medio de la aplicación de presión a formulaciones sólidas. Algunas formulaciones en polvo inherentemente poseen las necesarias propiedades de cohesión y fluidez requeridas para la compresión. Sin embargo, como la mayoría de los polvos, el carbonato de calcio carece de la capacidad de ser comprimido directamente y debe ser convertido en una forma más adecuada para la formación de tabletas a través de procesos conocidos como granulación. Generalmente, el proceso de granulado incluye tratar polvos secos con agentes que aumentan las propiedades adhesivas de las partículas resultantes en aglomeraciones estables de las partículas de polvo. Los métodos de granulación conocidos en la técnica incluyen granulación húmeda, granulación seca y granulación de lecho fluido. De estas la granulación húmeda es el método más ampliamente usado. En la granulación húmeda , los componentes de polvo seco se mezclan en un mezclado adecuado seguido por la adición de un agente ligante y continuar mezclando para lograr la consistencia deseada. Después del secado, las composiciones granuladas típicamente tienen una textura fluida similar a arena. La granulación proporciona la cohesión y capacidad de compactación requeridas para la compresión en tabletas con una dureza y friabilidad. Existe una necesidad continua de granulados que sean altamente compactabies. De acuerdo con esto es un objeto de la invención el proporcionar granulados que puedan ser comprimidos en tabletas más pequeñas que las que se conocían hasta ahora. Además es un objeto de la ¡nvención el proporcionar formulaciones y procesos para preparar esos granulados. SUMARIO DE LA I NVENCIÓN De acuerdo con los objetivos anteriores, los granulados altamente compactables y los métodos para producir altamente compactables. Cuando se comprimen en forma de tabletas esos granulados proporcionan tabletas que tienen tamaños o volúmenes más pequeños que no habían sido obtenidos en la técnica hasta ahora. Aunque las siguientes modalidades y los siguientes ejemplos se refieren a los granulados preferidos de carbonato de calcio, debe entenderse que los métodos de la presente invención serían útiles para la granulación de cualquier material en polvo. De acuerdo con esto cualquier granulado hecho de acuerdo con los métodos y las formulaciones descritas aquí se contempla que está dentro del alcance de la presente invención. Sorprendentemente se ha encontrado que se obtienen granulados de carbonato de calcio altamente compactables por medio del mezclado de una composición que contenga carbonato de calcio en un mezclador que sea capaz de crear un alto desgarramiento y secado de la composición en un horno de secado por convección. Las mejoras adicionales en la compactación se obtienen al emplear formulaciones que contengan composiciones en polvo con un pequeño tamaño mediano de partícula. Aunque los beneficios de la presente ¡nvención se obtienen más completamente cuando las formulaciones se usan conjuntamente con el proceso de granulado de la presente invención, la invención no está limitada así. Se contempla que las presentes formulaciones proporcionarán granulados mejorados cuando se usan conjuntamente con los procesos de granulación de la técnica anterior. En un aspecto de la presente invención, se proveen granulados que contienen materiales en polvo q ue tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mieras (µm). Los granulados preferidos de acuerdo con esta modalidad tienen diámetros de partícula medianos de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 5 µm. En otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones granuladas que contienen una primera composición de carbonato de calcio que tienen un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 a 25 µm y una segunda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 0.1 a 10 µm . En una modalidad preferida, la primera composición de carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 2 a 1 7 µm y la seg unda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 1 a 5 µm . En otro aspecto de la invención, se proveen composiciones granuladas que contienen una primera composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 a 25 µm; una segunda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 1 a 1 0 µm y una tercera composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 0. 1 a 1 µm . En todavía otro aspecto de la presente ¡nvención se provee un proceso de granulación que consiste de las etapas de mezclar una composición en polvo en un mezclador capaz de crear un alto desgarramiento y secar la composición en un horno de convección. Una modalidad preferida del proceso de acuerdo con este aspecto de la invención presenta las etapas de: (1 ) mezclar carbonato de calcio en polvo, maltodextrina y opcionalmente excipientes adicionales en un mezclador capaz de crear un alto desgarramiento; (2) agregar agua a la composición y mezclar; (3) agregar aceite a la composición y mezclar; y (4) secar la composición resultante en un horno de secado por convección. Un aspecto adicional de la invención proporciona granulados de carbonato de calcio de alta densidad. A este respecto, las composiciones de granulado de carbonato de calcio que tienen una densidad promedio de entre aproximadamente 0.9 y 2.0 g/cm3. Las composiciones gran uladas de carbonato de calcio más preferidas de acuerdo con la invención tienen una densidad al flujo mayor a 1 .3 g/cm3. Otro aspecto de la invención proporciona tabletas que contienen ios granulados descritos. Las tabletas preparadas con los granulados de la invención tienen densidades de aproximadamente 20% a aproximadamente 35% mayores que las tabletas de suplemento de calcio disponibles comerciaimente. De acuerdo con esto, el volumen de las tabletas preparadas con los granulados de la invención es de aproximadamente 20% a aproximadamente 35% menos que el volumen de las tabletas de suplemento de calcio disponibles en el comercio. Esos y otros aspectos de la invención pueden entenderse más claramente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones anexas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la siguiente descripción de la invención, debe entenderse que los términos usados aquí tienen su significado común y corriente en la técnica, a menos que se especifique otra cosa. Como se usa aquí, el término "granulación" se refiere a composiciones de flujo libre que tienen suficientes propiedades de cohesión para la compresión en tabletas. El término "proceso de granulación" incluye pero no se limita a esos procesos conocidos en la técnica tal como granulado húmedo, granulado seco, granulado de lecho fluido, aglomeración y formación de esferas. 1 . Composiciones de Granulación Un aspecto de la presente ¡nvención proporciona composiciones de granulación altamente densas y compactables. En la práctica preferida de la invención, las composiciones de granulación contienen carbonato de calcio. Es muy bien conocido en la técnica que en el comercio existe carbonato de calcio en polvo con una amplia variedad de diámetros de partícula medianos. Por ejemplo, el carbonato de calcio en polvo grado alimenticio y grado USP que tienen diámetros de partícula medianos en el rango de 0.7 a 20 µm es comercializado por proveedores tales como OMYA, Inc. (Alpharetta, Georgia), J . M . Huber Corp. (Atlanta Ga.) , y Minerals Technologies Inc. (Nueva York, NY). Como se muestra en la tabla 1 , los polvos de carbonato de calcio que tienen diámetros medianos de partícula más grandes proporcionan composiciones más densas cuando se comprimen directamente que los polvos de carbonato de calcio que tienen menores diámetros de partícula medianos. Tabla 1 Disponible de OMYA; I nc. ; Disponible de J : M: Huber Corp.

En base a la relación entre el tamaño de partícula y la densidad, el técnico experimentado estaría motivado a seleccionar polvos de carbonato de calcio con un tamaño de partícula mediano grande con el fin de proporcionar granulados altamente densos y altamente compactables. Sorprendentemente se ha encontrado sin embargo que las composiciones granuladas que contienen polvos de carbonato de calcio con un pequeño tamaño de partícula medio, que por si solos tienen densidades de compactación relativamente bajas, poseen una mejor capacidad de compactación en comparación a las composiciones granuladas consistentes de polvos de carbonato de calcio con un tamaño de partícula mediano mayores. De acuerdo con esto las composiciones granuladas que consiste de polvo de carbonato de calcio con un pequeño tamaño de partícula mediano proporcionan tabletas inesperadamente pequeñas después de la compresión. En una modalidad de la presente invención, se proveen granulados de carbonato de calcio que contienen carbonato de calcio en polvo que tienen un tamaño de partícula mediano de aproximadamente 0.1 a 20 µm. Dentro de este rango los granulados ejemplares contienen carbonato de calcio que tienen diámetros de partícula medianos de aproximadamente 3.5, 6 y 12 µm . En una modalidad preferida, las composiciones granuladas contienen carbonato de calcio con un diámetro de partícula mediano de entre aproximadamente 1 0 y 12 µm. Las composiciones granuladas de la invención pueden además contener otros ingredientes que incluyen pero no se lim itan a maltodextrina, goma de acacia, aceite y agua.

En la práctica de la invención, se ha encontrado como deseable el emplear composiciones en polvo que tengan distribuciones de partícula angostas alrededor del promedio. Se reconocerá que el término "distribuciones de partícula angostas alrededor del promedio" no puede ser generalmente cuantificado ya que la varianza en el tamaño de partícula está relacionado al diámetro de partícula mediano de un polvo. Adicionalmente las limitaciones de manufactura asociadas con cada polvo con tamaño de partícula mediano afectan la distribución alrededor del promedio. Se encuentra en la experiencia en la técnica la selección de polvos con estrechos tamaños de partícula medianos. Como se usa aquí, los polvos de carbonato de calcio que tienen un tamaño de partícula mediano de 1 5 µ tienen distribuciones del diámetro de partícula angostas si aproximadamente 65% o más del volumen a granel del polvo tiene un tamaño de partícula entre 5 y 25µm (+66% de la mediana) y aproximadamente 40% o más del volumen a granel tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 1 0 a 20 µm (+33% de la mediana). De manera similar, los polvos de carbonato de calcio que tiene un tamaño de partícula mediano de 1 2 µm tienen distribuciones de diámetro de partícula más angostos si aproximadamente 50% o más del volumen a granel del polvo tiene un tamaño de partícula entre 4 y 20µm (+66% de la mediana) y aproximadamente 30% o más del volumen a granel tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 8 a 1 6 µm (+33% de la mediana) . Los polvos de carbonato de calcio que tienen un tamaño de partícula mediano de 6 µm tienen distribuciones de tamaño de partícula más angostos si aproximadamente 55% o más del volumen a granel del polvo tiene un tamaño de partícula entre 2 y 1 0µm (+66% de la mediana) y aproximadamente 25% o más del volumen a granel tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 4 a 8 µm (+33% de la mediana). Los polvos de carbonato de calcio que tienen un tamaño de partícula mediano de 3-4 µm tienen distribuciones de tamaño de partícula más angostos si aproximadamente 50% o más del volumen a granel del polvo tiene un tamaño de partícula entre 1 .2 y 5.8 µm (+66% de la mediana) y aproximadamente 25% o más del volumen a granel tiene un tamaño de partícula entre aproximadamente 2.4 a 4.7 µm (+33% de la mediana). Los polvos de carbonato de calcio con distribuciones de diámetro de partícula angostas, incluyen pero no se limitan a los disponibles de OMYA, Inc, bajo las marcas comerciales OMYA-Cal FG 1 5, OMYA-Cal USP 1 5, OMYA-Cal LL OC FG 15 BTH, OMYA-Cal LL USP 15, OMYA-Cal LL USP 15 BTH, OMYA-Cal FG-1 0AZ, OMYA-Cal FG-6AZ y OMYA-Cal USP-4AZ. Aunque los polvos preferidos tienen distribuciones angostas del tamaño de partícula, se entenderá que cualquier polvo se considera útil para la presente invención. Por ejemplo, los polvos de carbonato de calcio con un tamaño de partícula mediano de 12 µm que tienen distribuciones alrededor de las medianas que son más anchas que las descritas antes proporcionan granulados de capacidad de compactación superior a los de la técnica anterior. Al poner en práctica la invención, tam bién se ha encontrado como útil el emplear polvos con un tamaño de partícula mediano en combinación con polvos con mayores tamaños de partícula medianos. En una modalidad de la invención, las composiciones granuladas consisten de una primera composición en polvo que tiene un tamaño de partícula mediano de aproximadamente 1 0 a 25 µm y una segunda composición en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 0. 1 a 10 µm. Las composiciones en polvo primera y segunda pueden ser cualquier material en polvo. Preferentemente, las composiciones en polvo primer ay segunda son materiales usados en la formulación de tabletas farmacéuticas y nutricionales, incluyendo ingredientes activos y excipientes. Los ejemplos de los materiales en polvo y los excipientes que se consideran útiles de acuerdo con la presente invención incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, sulfato ferroso, y otros compuestos de hierro, lactosa, celulosa, celulosa microcristalina (Avicel), caolín , mannitol, maltodextrina, aceite, cloruro de sodio, almidón, azúcar en polvo, talco (hidróxido de silicato de magnesio), y sílice. En la práctica preferida de la invención las composiciones en polvo primera y segunda son carbonato de calcio . En una modalidad preferida de la invención, la primera composición en polvo consiste de carbonato de calcio que tiene una diámetro de partícula mediano de aproximadamente 12 a 17 µm y la segunda composición en polvo consiste de carbonato de calcio que tenga un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 a 5 µm. En una modalidad más preferida de la invención, la primera composición en polvo consiste de carbonato de calcio que tiene una diámetro de partícula mediano de aproximadamente 15 µm y la seg unda composición en polvo consiste de carbonato de calcio que tenga un diámetro de partícula mediano' de aproximadamente 4 µm. Las composiciones en polvo primera y segunda pueden contener cada una cualquier % en peso de la composición granulada. En una modalidad preferida, la primera composición en polvo contiene de aproximadamente 50 a 1 00% de la composición granulada y la segunda composición en polvo contiene de aproximadamente 0 a 50% en peso de la composición granulada. En una modalidad más preferida, la primera composición en polvo contiene de aproximadamente 60 a 80% de la composición granulada y la segunda composición en polvo contiene de aproximadamente 20 a 40% en peso de la composición granulada. En la composición más preferida, la primera composición en polvo contiene aproximadamente 70% de la composición granulada y la segunda composición en polvo contiene de aproximadamente 30% en peso de la composición granulada. Se entenderá que las composiciones en polvo primera y segunda de acuerdo con la invención no son necesariamente el mismo compuesto quím ico. Por ejemplo, se contempla que la primera composición en polvo pueda ser un excipiente y la segunda composición en polvo pueda ser un ¡ngrediente activo o viceversa. En una modalidad de la invención, la primera composición en polvo es carbonato de calcio y la segunda composición en polvo es talco. Otra composición granulada de acuerdo con la presente invención comprende una primera composición en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 a 20 µm, una segunda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 1 a 1 0 µm y una tercera composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 0.1 a 1 µm . Las composiciones en polvo primera, segunda y tercera pueden contener cada una cualquier % en peso de composición granulada. En una modalidad preferida, la composición granulada contiene de aproximadamente 60 a 80% en peso de la primera composición en polvo, de aproximadamente 20 a 40% en peso de la segunda composición en polvo, y de aproximadamente 0.5 a 5% en peso de la tercera composición en peso. Las composiciones en polvo primera, segunda y tercera pueden seleccionarse independientemente de cualquier material en polvo. En una modalidad preferida, cuando menos una de las composiciones en polvo primera, segunda y tercera es carbonato de calcio. En una modalidad más preferida, cada una de las composiciones en polvo primera, segunda y tercera es carbonato de calcio. Las composiciones granuladas de la presente invención pueden contener otros materiales además de las composiciones en polvo descritas antes. Por ejemplo puede ser deseable agregar excipientes al granulado para impartir ciertas características físicas al granulado o las tabletas resultantes. Los excipientes que pueden ser usados con la presente invención incluyen pero sin lim itarse a diluyentes, ligantes, deslizantes, lubricantes, desintegrantes, colores, sabores, endulzantes y agentes retardantes de la solubilidad. Los excipientes preferidos de acuerdo con la invención son matodextrina y aceite. Cuando están preferentes, las composiciones granuladas preferentemente contienen aproximadamente entre 2 y 1 0% en peso de maltodextrina y aproximadamente 0.1 a 1 % en peso de aceite. Se considera que cualquier aceite o material similar a aceite compatible con un producto farmacéutico o nutricional es útil de acuerdo con la invención. Los aceites preferidos son los aceites de cañóla, aceites minerales, aceite de coco, aceite de semillas de algodón, aceite de colza, aceite de semillas de girasol , aceite de palma, aceite vegetal y aceite de soya. El aceite mineral es el aceite más preferido de acuerdo con la invención. Las formulaciones pueden contener además uno o más hidrocoloides. Cualquier hidrocoloide que es compatible con un producto farmacéutico o nutricional puede ser usado en los granulados de la invención. Los hidrocoloides preferidos se seleccionan de las gomas vegetales, incluyendo pero sin lim itarse a alginatos, carragenano, dextrano, furcelarano, pectina, gelatina, goma de agar, goma de haba, goma ghatti, goma guar, goma de tragacanto, acacia, goma arábiga, goma xantano, goma de karaya, goma de tara, derivados de celulosa, derivados de almidón, y sus combinaciones. U na goma vegetal que se ha encontrado que es particularmente útil es la goma de acacia. Las composiciones de carbonato de calcio granuladas de la presente invención tienen una calidad de flujo libre y una textura densa similar a la arena. Los granulados preferidos tienen una densidad al flujo de aproximadamente entre 0.9 y 2.0 g/cm3 medida con un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. Más preferentemente las composiciones granuladas tienen una densidad promedio entre aproximadamente 1 . 1 y 2.0 g/cm3. Las composiciones granuladas más preferidas de acuerdo con la invención tienen una densidad promedia de entre aproximadamente 1 .3 a 2.0 g/cm3. 2. Proceso de granulación Otro aspecto de la presente invención provee un proceso para preparar composiciones de granulación altamente densas y altamente comprimibles. El proceso de granulación de la presente invención comprende las etapas de (1 ) mezclar un material en polvo y opcionalmente ingredientes adicionales tales como excipientes en un mezclador capaz de crear alto desgarramiento; y (2) secar la composición resultante en un horno de secado por convección. Una modalidad preferida del proceso consiste de las etapas de (1 ) mezclar el carbonato de calcio en polvo, la maltodextrina y opcionalmente los excipientes adicionales en un mezclador capaz de crear alto desgarramiento; (2) agregar agua a la composición y mezclarla; (3) agregar aceite a la composición y mezclarla; (4) secar la composición resultante en un horno de secado por convección. La cantidad de carbonato de calcio, maltodextrina y aceite se determinan de acuerdo con las proporciones descritas antes. La cantidad de agua agregada será de aproximadamente entre 5 y 20% en peso en base a la cantidad de carbona.to de calcio. Sin embargo la cantidad de agua puede depender más o menos de la densidad y texturas deseadas del granulado. En la práctica de la ¡nvención se ha encontrado deseable el usar agua caliente o vapor. Preferentemente el agua se calienta a aproximadamente 93° C o más antes de ser mezclada con el carbonato de calcio. Después de que la composición se mezcla con agua, la composición preferentemente alcanzará una tem peratura de aproximadamente 45 a 50° C. Una modalidad más preferida del proceso consiste de las etapas de (1 ) mezclar cuando menos dos composiciones de carbonato de calcio en polvo que tengan diferentes distribuciones de tamaño de partícula mediano, tal como se describe antes, con maltodextrina y opcionalmente excipientes en un mezclador capaz de crear alto desgarramiento; (2) mezclar durante aproximadamente 60 segundos a velocidades del mezclador de aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 300 rpm; (3) agregar una cantidad de agua caliente o vapor en una cantidad de aproximadamente 5 a 20% en peso en base a la cantidad total de la composición de carbonato de calcio; (4) mezclar durante aproximadamente 6 minutos; (5) agregar aceite o material tipo aceite a la composición y mezclar; y (6) secar la composición resultante en un horno de secado por convección. Aunque las composiciones granuladas pueden secarse por medio de cualquier método conocido en la técnica, las composiciones preferentemente se secan en un horno de convección. Ejemplos de hornos de secado por convección incluyen pero no se limitan a secadores de charolas, hornos de lechos fluidos verticales, hornos de lechos fluidos horizontales, secadores por aspersión y hornos de impacto. Se ha encontrado que es útil ajustar las condiciones del horno para dar una composición final que tiene un contenido de agua menor a aproximadamente 1 % en peso. En la práctica preferida de la invención, la composición se calienta a entre aproximadamente 50° C a 1 50° C en el horno. Se entenderá que los tiempos de mezclados descritos antes variaran dependiendo de los factores tales como cantidad total de los materiales que van a ser mezclados, la velocidad del mezclador y el diseño de las cuchillas del impulsor. Se encuentra dentro de los conocimientos normales en la técnica el optimizar los tiempos de mezclado para lograr la textura y densidad deseadas del granulado deseado. Se contempla que cualquier mezclador que proporcione alto desgarramiento puede ser empleado en el proceso, incluyendo pero sin limitarse a los mezcladores Hobart o aquellos mezcladores conocidos en la técnica como mezcladores de "alto desgarramiento". Se entenderá que los procesos descritos aquí tienen una aplicabilidad general para preparar composiciones granuladas altamente densas y altamente comprimibles y no se limitan a la granulación de las formulaciones antes descritas. De manera similar se contempla que las formulaciones descritas aquí proporcionan composiciones granuladas cuando se emplean en cualquier proceso de granulación conocida en la técnica, incluyendo pero no limitarse a los procesos de granulación de lecho fluido. Los granulados descritos aqu í son útiles para preparar tabletas farmacéuticas y nutricionales. Las tabletas de acuerdo con la presente invención incluyen pero no se limitan a tabletas moldeadas, tabletas masticables, pelotillas, pildoras, triturados, tabletas hipodérmicas, tabletas efervescentes, tabletas de liberación controlada y tabletas de liberación inmediata. Las tabletas preparadas a partir de los granulados de la invención es de aproximadamente 20% a cuando menos aproximadamente 35% menor que el volumen de las tabletas de suplementos de calcio disponibles en el comercio. EJEMPLO 1 Una composición de carbonato de calcio granulada se preparó a partir de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 6 µm usando el proceso de la presente invención. Los ingredientes de esta formulación están enlistado en la tabla 2. Tabla 2 Ingrediente Peso en Kg OMYA-CAL FG-6AZ1 22.70 Maltrin M/1 00/maltodextrina2 1 .20 Drakeol 34/aceite mineral3 0.24 Agua purificada 3.00 AMYA, Inc. ; Arain Processing Corp. ; "Penreco La tina de un mezclador de alto desgarramiento Collette Gral Modelo 600 fue cargado con carbonato de calcio (OMYA-CAL FG-6AZ) y maltodextrina (Maltrin M 1 00) en las cantidades mostradas en la tabla I . Esos ingredientes se mezclaron durante 60 segundos a una velocidad de aproximadamente 200 a 300 rpm. El agua purificada caliente a aproximadamente 93° C se agregó entonces a la mezcla a través de una tubería de agua. La composición se mezcló hasta que dejo de producirse vapor de la composición (aproximadamente seis minutos). El aceite mineral fue entonces rociando en la composición usando una boquilla rociadora alimentada por una tubería a través el cabezal del mezclador. La composición se mezcla durante aproximadamente un minuto. La tina de mezclado se hizo descender y la composición fue recolectada en una bolsa de plástico. La composición entonces fue vertida a través de un embudo de transición a un alimentador vibratorio que depositó la carga en un transportador de banda. El transportador de banda transportó la composición en una banda de pesado que introdujo la composición uniformemente en un horno de convección por lecho fluido horizontal Carrier modelo QAD/C 1260 S. La temperatura del horno se controló para producir una temperatura de producto de aproximadamente 1 00° C a aproximadamente 1 50° C. La composición que sale del extremo terminal del horno ten ía un contenido de humedad menor a aproximadamente 1 % en peso. La composición seca se tamizó usando un tamiz U.S. 18x18 y las partículas que pasaban a través de él fueron recolectadas como un primer lote. Las partículas de mayor tamaño restantes en el tamiz se recolectaron y se hicieron pasar a través de un granulador de rodillos Crack-U-Lator con el fin de reducir el tamaño de las partículas de gran tamaño. La descarga del Crack-U-Lator entonces se hizo pasar a través de un tamiz U. S. 1 8x1 8 y se combinó con el primer lote. La composición granulada presentaba un flujo libre y tenía una textura similar a arena. La composición daba una mejor sensación en la boca y menor sensación "terrosa" en comparación con el carbonato de calcio en polvo. La densidad al granel del granulado resultante se midió usando un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. La densidad al granel del granulado de carbonato de calcio fue mayor o igual a aproximadamente 1 . 1 g/cm3. Las tabletas que contienen 600 mg de carbonato de calcio preparado a partir de este granulado tuvieron un volumen aproximadamente 20% menor que las tabletas de Caltrate ® de 600 mg comerciales. EJEMPLO I I Para investigar adicionalmente el efecto del diámetro de partículas mediano sobre la densidad de granulación, se preparó una composición granulada de carbonato de calcio en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 µm (OMYA-CAL FG-1 0AZ) usando el proceso de la presente invención. Los ingredientes de esta formulación se enlistan en la Tabla 3. Tabla 3 Ingrediente Peso en Kg OMYA-CAL FG-6AZ1 22.70 Maltrin M/1 00/maltodextrina2 1 .20 Drakeol 34/aceite mineral3 0.24 Agua purificada 3.00 ' OMYA, Inc.; Arain Processing Corp.; Aenreco El proceso de granulación fue idéntico al proceso descrito en el ejemplo 1 . La densidad al granel del granulado resultante se midió usando un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. La densidad al granel del granulado de carbonato de calcio fue mayor o igual a aproximadamente 1 .0 g/cm3. Las tabletas que contienen 600 mg de carbonato de calcio preparado a partir de este granulado tuvieron un volumen aproximadamente 20% menor que las tabletas de Caltrate ® de 600 mg comerciales. 5 EJEMPLO l l l Una composición granulada se preparo a partir de carbonato de calcio con un tamaño de partícula mediano de aproximadamente 15 µm (Carbonato de calcio LL USP 15, OMYA; Inc.) usando el proceso de la presente invención . Los ingredientes de esta formulación se enlistan en la 10 tabla 4. Tabla 4 Ingrediente Peso en Kg Carbonato de calcio LL USP 1 51 93.21 Maltrin M/100/maltodextrina2 6.58 15 Drakeol 34/aceite mineral3 0.205 Hidroxipropil metilcelulosa4 0.001 Acido esteárico 0.001 Polyplasdone XL/Crospovidona5 0.001 Estearato de magnesio 0.001 20 A YA, Inc.; Arain Processing Corp.; JPenreco; ''Dow Chemical Co. ; International Speciality Products, Inc. El proceso de granulación fue idéntico al proceso descrito en el ejemplo 1 . La densidad al granel del granulado resultante se midió j¡- usando un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. La densidad al granel del granulado de carbonato de calcio fue mayor o igual a aproximadamente 1 .0 g/cm3. Las tabletas que contienen 600 mg de carbonato de calcio preparado a partir de este granulado tuvieron un volumen aproximadamente 20% menor que las tabletas de Caltrate © de 600 mg comerciales. - EJEMPLO IV Este ejemplo ilustra la mejora en densidad que se logra al emplear una formulación que contiene dos composiciones de carbonato de calcio que tienen diferentes diámetros de partícula medianos diferentes en el proceso de la presente invención. Como se muestra en la tabla 5, la composición presenta una composición con una proporción en peso 50:50 de carbonato de calcio q ue tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 5 µm (Cal Carb OC US P PDR) y carbonato de calcio que tenga un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 6 µm (OMYA-CAL FG-6AZ). Tabla 5 I ngrediente Peso en Kg OMYA-CAL FG-6AZ1 1 1 .35 Cal Carb OC USP PDR1 1 1 .35 Maltrin M/1 00/maltodextrina2 1 .20 Drakeol 34/aceite mineral3 0.24 Agua purificada 3.00 A YA, I nc. ; Arain Processing Corp. ; JPenreco El proceso de granulación fue idéntico al proceso descrito en el ejemplo 1 .

La densidad al granel del granulado resultante se midió usando un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. La densidad al granel del granulado de carbonato de calcio fue mayor o igual a aproximadamente 1 .1 g/cm3. Las tabletas que contienen 600 mg de carbonato de calcio preparado a partir de este granulado tuvieron un volumen aproximadamente 20% menor que las tabletas de Caltrate © de 600 mg comerciales. EJEMPLO V Este ejemplo proporciona una composición granulada que contiene una proporción en peso de 70:30 de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 5 µm (Cal Carb OC USP PDR) y carbonato de calcio que tenga un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 4 µm (OMYA-CAL FG-6AZ) . Tabla 6 Ingrediente Peso en Kg OMYA-CAL FG-6AZ1 6^80 Cal Carb OC USP PDR1 15.9 Maltrin M/1 00/maltodextrina2 1 .20 Drakeol 34/aceite mineral3 0.24 Agua purificada 3.00 AMYA, Inc. ; Arain Processing Corp. ; "Penreco El proceso de granulación fue idéntico al proceso descrito en el ejemplo 1 . la densidad volumétrica del granulado fue de aproximadamente 0.9 g/cm3. La densidad al granel del granulado resultante se midió usando un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. La densidad al granel del granulado de carbonato de calcio fue mayor o igual a aproximadamente 1 .1 g/cm3. Las tabletas que contienen 600 mg de carbonato de calcio preparado a partir de este granulado tuvieron un volumen aproximadamente 20% menor que las tabletas de Caltrate ® de 600 mg comerciales. EJEMPLO VI Este ejemplo proporciona una composición granulada que contiene carbonato de calcio con un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 µm con una amplia distribución de tamaño de partícula alrededor de la mediana. Tabla 7 Ingrediente Peso en Kg Carbonato de calcio OC-1 01 94.04 Maltrin M/100/maltodextrina2 4.97 Drakeol 34/aceite mineral3 0.99 'OMYA, Inc.; Araín Processing Corp.; JPenreco El proceso de granulación fue idéntico al proceso descrito en el ejemplo 1 , la cantidad de agua caliente es igual a aproximadamente 10% en peso en base al peso del carbonato de calcio agregado durante el mezclado. La densidad al granel del granulado resultante se midió usando un calibrador de densidad al flujo y al granel Van Kel. La densidad al granel del granulado de carbonato de calcio fue de entre aproximadamente 1 .25 a 1 .31 g/cm3. Las tabletas que contienen 600 mg de carbonato de calcio preparado a partir de este granulado tuvieron un volumen aproximadamente 20% menor que las tabletas de Caltrate ® de 600 mg comerciales. La invención ha sido descrita por medio de la descripción anterior de las modalidades preferidas, se entenderá q ue el técnico experto puede hacer modificaciones y variaciones a esas modalidades sin salirse del espíritu y alcance de la invención tal como se describe en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVI N DICACIONES 1 . Una composición granulada que contiene carbonato de calcio, la composición granulada presenta una densidad promedio de entre aproximadamente 0.9 y 2.0 g/cm3. 2. La composición granulada de la reivindicación 1 en la cual la densidad promedio de la composición es de entre aproximadamente 1 .1 y 2.0 g/cm3. 3. La composición granulada de la reivindicación 1 en la cual la densidad promedio de la composición es de entre aproximadamente 1 .3 y 2.0 g/cm3. 4. Una composición granulada que contiene: i. una primera composición en polvo que presenta un diámetro de partículas mediano de aproximadamente 10 a 25 µm ; y ii. una segunda composición en polvo que presenta un diámetro de partículas mediano de aproximadamente 0.1 a 1 0 µm. 5. La composición granulada de la reivindicación 4 en la cual cuando menos una de las composiciones en polvo primera y segunda consisten de carbonato de calcio. 6. La composición granulada de la reivindicación 4 en la cual cada una de las composiciones en polvo primera y segunda consisten de carbonato de calcio. 7. La composición granulada de cualquiera de las reivindicaciones 4-6 en la cual la primera composición en polvo contiene de aproximadamente 50 a 100% de la composición granulada y la segunda composición en polvo contiene de aproximadamente 0 a 50% en peso de la composición granulada. 8. La composición granulada de cualquiera de las reivindicaciones 4-6 en la cual la primera composición en polvo tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 2 a 1 7 µm y la segunda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 1 a 5 µm . 9. La composición granulada de cualquiera de las reivindicaciones 4-6 en la cual la primera composición en polvo tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 5 µm y la segunda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 4 µm. 1 0. Una composición granulada que consiste de: i. una primera composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 a 25 µm; ¡i. una segunda composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 1 a 1 0 µm; y iii. una tercera composición de carbonato de calcio que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 0. 1 a 1 µm. 1 1 . La composición granulada de la reivindicación 10 en la cual cuando menos una de las composiciones en polvo primera, segunda y tercera consiste de carbonato de calcio. 12. La composición granulada de la reivindicación 10 en la cual cada una de ' las composiciones en polvo primera, seg unda y tercera consiste de carbonato de calcio. 13. La composición granulada de cualq uiera de las reivindicaciones 1 0-12 en el cual la primera composición en polvo contiene de aproximadamente 50 a 1 00% en peso de la composición granulada, la segunda composición en polvo contiene de aproximadamente 1 0 a 50% en peso de la composición granulada y la tercera composición en polvo contiene de aproximadamente 0 a 20% en peso de la composición granulada. 14. La composición granulada de cualquiera de las reivindicaciones 1 0-12 en la cual la primera composición en polvo tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 12 a 1 7 µm, la segunda composición en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 1 a 5 µm y la tercera composición de en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente de 0.5 a 1 µm. 1 5. La composición granulada de cualquiera de las reivindicaciones 1 0-12 en la cual la primera composición en polvo tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 5 µm , la segunda composición en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 0 µm y la tercera composición de en polvo que tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 0.7 µm. 1 6. Una composición granulada que contiene carbonato de calcio, el carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de entre aproximadamente 0.1 y 20 µm . 17. La composición granulada de la reivindicación 16 en el cual el carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 µm o menor. 1 8. La composición granulada de la reivindicación 16 en el cual el carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de entre aproximadamente 3 y 4 µm. 1 9. La composición granulada de la reivindicación 16 en el cual el carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 6 µm. 20. La composición granulada de la reivindicación 1 6 en el cual el carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de entre aproximadamente 1 0 y 12 µm. 21 . La composición granulada de la reivindicación 1 6 en el cual el carbonato de calcio tiene un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 1 5 µm. 22. Una tableta que contiene la composición granulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 4, 1 0 y 1 6. 23. Un proceso de granulación que consiste de las etapas de: (1 ) mezclar una composición en un mezclador de alto desgarramiento; y (2) secar la composición en un horno de lecho plano. 24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23 en el cual la composición contiene carbonato de calcio. 25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23 en el cual el horno de lecho fluido plano es un horno de lecho fluido horizontal. 26. Una proceso de granulación que comprende las etapas de: (1 ) mezclar carbonato de calcio en polvo, maltodextrina y opcionalmente excipientes adicionales en un mezclador capaz de crear un alto desgarramiento; (2) agregar agua a la composición y mezclar; (3) agregar aceite a la composición y mezclar; y (4) secar la composición resultante en un horno de secado por convección.