MXPA06000823A - Tratamiento y prevencion de eventos cardiovasculares - Google Patents

Abstract

Una forma de dosis farmacéutica para tratar o prevenir los eventos cardiovasculares comprende cantidades terapéuticas de:un antagonista de receptorß-adrenérgico, un diurético o ambos;un agente reductor de colesterol;un inhibidor del sistema de renina-angiotensina;y aspirina.

Description

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE EVENTOS CARDIOVASCULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un tratamiento para pacientes que tienen un riesgo elevado de eventos cardiovasculares y, más particularmente, a una composición farmacéutica para tal tratamiento . que combina un agente bloqueador del receptor ß-adrenérgico con un agente reductor de colesterol, un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, y aspirina en una forma de dosis sencilla, y a un método para preparar la composición farmacéutica. ANTECEDENES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares han sido una causa principal de morbilidad y mortalidad mundial, responsables para 16.6 millones de muertes en el 2001. La mayoría (80 por ciento) de todas las muertas atribuibles a las enfermedades cardiovasculares (CVD por sus siglas en inglés) están en países de economía baja y media. Por el 2010, se espera que las CVD lleguen a ser la causa principal de mortalidad en países desarrollados. Hay ahora una necesidad impresionante para países en desarrollo y otros para definir e implementar las intervenciones preventivas para las CVD. Una fracción considerable de la población mundial ha sufrido serios eventos cardiovasculares que ponen en REF:169111 peligro la vida, tales como infarto al miocardio (ataque cardiaco), detención cardiaca, falla congestiva del corazón, infarto, enfermedad vascular periférica y claudicación. Los factores de riesgo asociados con tales eventos que ponen en peligro la vida incluyen fumar tabaco, diabetes, colesterol sérico elevado, hipertensión, lupus eritematoso sisté ico, ataques o infartos al corazón anteriores, he odiálisis , niveles de homocisteína elevados, obesidad, estilos de vida sedentarios, recepción de un trasplante de órganos, y otros. El riesgo de tener un evento cardiovascular no se restringe a aquellos con la hipertensión o hipercolesterolemia, sino continua hacia por lo menos una presión sanguínea de 115/75 mm de Hg y un nivel total de colesterol de 4.0 mmoles/1 (aproximadamente 155 mg/dl) . Sin embargo, solamente en los últimos cuantos años las pruebas clínicas han confirmado los beneficios de disminuir la presión sanguínea y el colesterol en pacientes con alto riesgo quienes no tienen un diagnóstico clínico de hipertensión o hipercolesterolemia. Aquí, la gran mayoría de adultos y virtualmente todo la gente con enfermedad vascular establecida, puede beneficiarse de terapia de disminución de presión sanguínea y colesterol, lo cual puede requerir la administración simultánea de agentes reductores de presión sanguínea y de reducción de colesterol . En el reciente informe de la Organización Mundial de la Salud -Wellcome Trust meeting, los autores subrayaron las vasta necesidades no cumplidas en la terapia cardiovascular y recomiendan el desarrollo de productos de combinación para la misma. El número de individuos con alto riesgo los cuales pueden beneficiarse de la terapia cardiovascular de combinación producible en la India y muchos otros países es substancial. En un producto de combinación, cada componente provoca una reducción de riesgo proporcional la cual no se afecta por la presencia o ausencia de las otras medicinas. Los beneficios a largo plazo pueden ser incluso mayores, quizás más de un 75% total de reducción de riesgo total, ya que el riesgo es solamente invertido parcialmente en los primeros uno a dos años de tratamiento de reducción de presión sanguínea y colesterol . Considerando las necesidades no cumplidas anteriores, puede ser benéfico tener una terapia y formulaciones efectivas y convenientes, las cuales comprenden medicinas preventivas de enfermedad cardiovascular múltiple que pueden reducir efectivamente el riesgo de eventos cardiovasculares. En la terapia convencional, los pacientes con mayor riesgo de eventos cardiovasculares frecuentemente están en una terapia de fármacos múltiple, tomando dos o más medicamentos diferentes al mismo tiempo. Presentar los medicamentos múltiples en una sola composición promueve la conformidad del cliente por evitar la inconveniencia de tomar múltiples dosis de medicina en un solo día, y reducir la oportunidad de dosis olvidadas. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,235,311 para Ullah et al, describe una composición farmacéutica la cual es útil para disminuir el colesterol y reducir el riesgo de un infarto al miocardio, la composición que incluye una estatina, tal como pravastatina , lovastatina, simvastat ina , atorvastat ina , cerivastat ina o fluvastatina , en combinación con la aspirina, en una forma para minimizar las interacciones químicas entre la aspirina y la estatina, y para minimizar los efectos laterales de la aspirina. Weissman et al . , en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,121,249 y 6,323,188 describe un método para reducir la incidencia y severidad de la arteriesclerosis, enfermedad del sistema nervioso central aterosclerótica , claudicación, enfermedad de arteria coronaria, desórdenes relacionados a la homocistina, hipertensión, enfermedad vascular periférica, demencia presenil, y restenosis en humanos por administración diaria de una cantidad efectiva de una combinación de ácido acetilsalicí lico (ASA por sus siglas en inglés), por lo menos un antioxidante, un compuesto de cianocobalamina (Vitamina B12) , un compuesto de ácido fólico, un compuesto de piridoxina (Vitamina B6) y un compuesto de niacina. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,622,985 para Olukotun et al describe que los inhibidores de 3 -hidroxi- 3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa, también llamados "estatinas" , particularmente pravastatina, cuando se usan solas o con un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE por sus siglas en inglés) , disminuye el riesgo de un segundo ataque cardiaco en un paciente que tiene un nivel de colesterol substancialmente normal . La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,576,256 para Liang et al describe métodos y composiciones para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en individuos quienes tienen un riesgo cardiovascular elevado, incluyendo individuos quienes tienen lupus eritematoso sistémico. Los métodos comprenden administrar una combinación de un agente reductor de colesterol, tal como inhibidor de HMG CoA reductada, un inhibidor del sistema de regina-angiotensina , tal como inhibidor de ACE ; aspirina, y opcionalmente uno o más de la Vitamina B6, vitamina B_2 , y ácido fólico. Las formulaciones farmacéuticas que combinan todos los agentes activos en la forma de dosis de unidad para dosificación única diaria son también proporcionadas. La Publicación de Patente Internacional WO 01/15674 de Aventis Pharma Deutschland GMBH se relaciona a una combinación de un inhibidor del sistema de angiotensina renina, opcionalmente un agente hipertensivo adicional, un agente de disminución de colesterol, un diurético, y una aspirina, la cual puede ser administrada para prevenir los eventos cardiovasculares. La Publicación de Patente Internacional WO 01/76632 por Wald and Law describe una formulación farmacéutica que contiene por lo menos dos agentes que disminuyen la presión sanguínea, que tienen diferentes modos de acción, más un agente activo a partir de por lo menos dos de: agentes de regulación de lípidos; agentes de alteración de función de plaquetas; y agentes de disminución de homocisteína sérica. Se desea en este documento proporcionar por lo menos algunos de los fármacos en cantidades más pequeñas que sus dosis terapéuticas de costumbre . Un artículo por N. J. Wald et al., "A Strategy to Reduce Cardiovascular Disease by More than 80%" British Medical Journal, vol. 326, pág. 1419-1423, 2003, se avoca al tratamiento profiláctico diario de las personas de más de 55 años, y de cualquiera con enfermedad cardiovascular existente, con una "Polipíldora" que contiene los siguientes seis fármacos: un fármaco para disminuir el colesterol, tal como ya sea atorvastatina (10 mg) o simvastatina (40 mg) , la combinación de tres fármacos que disminuyen la presión sanguínea a partir de diferentes clases, tales como tiazida, ß-bloqueador, y un inhibidor de ACE (cada uno en la mitad de la dosis estándar), ácido fólico (0.8 mg) , y aspirina (75 mg) . Finalmente, de acuerdo con las recomendaciones hechas por la Organización Mundial de la Salud para desarrollar productos de combinación para terapia cardiovascular y probar su eficacia en individuos de alto riesgo, es altamente deseable el desarrollar un producto de combinación usando una variedad de fármacos cardiovasculares incluyendo un agente de bloqueo ß-adrenérgico, un diurético, un agente reductor de colesterol, un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, y opcionalmente un fármaco antidiabetes. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Para pacientes con riesgo cardiovascular elevado, no estaba disponible una terapia de fármacos conveniente anterior a esta invención. De acuerdo con la invención se proporciona una combinación de agentes activos de diferentes categorías los cuales pueden ser administrados convenientemente una vez al día para reducir un riesgo de evento cardiovascular. La presente invención proporciona una forma de dosis oral estable una vez al día que contiene una combinación de una dosis efectiva terapéuticamente de: un bloqueador del receptor ß-adrenérgico, un diurético, o ambos; un agente reductor de colesterol terapéuticamente efectivo de dosis; una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, una dosis efectiva terapéuticamente de aspirina; y opcionalmente por lo menos una de vitamina B6, vitamina B12, y ácido fólico; y un método para tratar un paciente con riesgo cardiovascular elevado por administrar la forma de dosis en una base diaria. En un aspecto, la invención proporciona una forma de dosis farmacéutica la cual comprende cantidades terapéuticas de: un antagonista del receptor ß-adrenérgico, un diurético, o ambos, un agente reductor de colesterol; un inhibidor del sistema de renina-angiotensina; y aspirina. En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosis farmacéutica la cual comprende cantidades terapéuticas de: un antagonista del receptor ß-adrenérgico, un diurético, o ambos; un agente reductor de colesterol; un inhibidor del sistema de renina-angiotensina; y aspirina, en donde los componentes ácidos son separados de componentes básicos. En un aspecto adicional, la invención proporciona una tableta la cual comprende dos capas, en donde una primera capa comprende simvastatina y aspirina, y una segunda capa comprende atenolol y lisinoprilo. En un aspecto todavía adicional, la invención proporciona un tableta la cual comprende dos capas, en donde la primera capa comprende simvastatina y aspirina, y una segunda capa comprende hidroclorotiazida y lisinoprilo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual incluye un bloqueador del receptor ß-adrenérgico, un agente reductor de colesterol, un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, y una aspirina, con ? sin un diurético, la cual reduce el riesgo de evento cardiovascular con incompatibilidad física y química mínimas, y da efectos laterales reducidos normalmente asociados con el uso de tales fármacos .

Cuando los términos "agente activo", "agente activo farmacológicamente" y "fármaco" son usados; se entiende que esto incluye la molécula activa así como también sales, esteres, amidas, profármacos, metabolitos, análogos, etc aceptables farmacéuticamente, activos farmacológicamente. Muchas substancias de fármacos son formuladas usando tales otras formas, pero solamente la porción activa será identificada en la presente. El término "cantidad terapéutica" en conexión con un fármaco indica la cantidad del fármaco contenida en una dosis diaria, como está prescrito como de costumbre por una indicación primaria que está dentro del alcance de esta invención. Estas cantidades son resumidas convenientemente para muchos fármacos en la "BNF Recommended Dose" columna de tablas en las páginas 11-17 de la solicitud WO 01/76632 (los datos en las tablas que son atribuidas al Marzo 2000 British National Formulary) y puede también ser encontradas en otras formulaciones estándar y otros directores de prescripción de fármacos. Para algunos fármacos, la dosis prescrita de costumbre para una indicación variará algo de país a país. Los antagonistas del receptor ß-adrenérgico bloquean la acción del sistema nervioso simpatético y una porción del sistema nervioso involuntario. Por bloquear la acción de estos nervios, se reduce el ritmo cardiaco y son útiles para tratar los ritmos anormalmente rápidos del corazón. Estos fármacos también reducen la fuerza de las contracciones musculares del corazón y menor presión sanguínea. Por reducir el ritmo cardiaco y la fuerza de contracción muscular, los ß-bloqueadores reducen la demanda de oxígeno muscular cardiaca. Los agentes bloqueadores ß-adrenérgicos útiles son seleccionados de un grupo el cual incluye atenolol, betaxolol, acebutolol, bisoprolol, carteolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotanol y timolol . El atenolol es un agente bloqueador ß-adrenérgico actualmente preferido. Esta invención emplea cualquier agente reductor de colesterol efectivo o combinación de tales agentes. Los agentes reductores de colesterol útiles incluyen inhibidores de HMG Coa reductasa, los secuestrantes de ácidos biliares, probucol y agentes de ácidos fíbricos. También es útil el inhibidor selectivo de absorción de colesterol intestinal que tiene el nombre adoptado "ezetimiba", y el nombre químico 1- (4-fluorofenil) -3 (R) -[3- (4-fluorofenil) -3 (S) -hidroxipropil]-4 (S) - (4-hidroxifenil) -2-azetidinona. La ezetimiba es particularmente efectiva cuando se administra junto con una estatina. Son preferidos los inhibidores de HMG CoA reductasa. Estos agentes son inhibidores competitivos de HMg CoA reductasa, la etapa limitante en velocidad de la biosíntesis de colesterol . Ocupan una porción del sitio de enlace de HMg Coa, bloqueando el acceso de este substrato al sitio activo en la enzima. Los inhibidores de HMG CoA reductasa comprenden atorvastatina, cerivistatina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, simvastatina y velostatina; los agentes más preferidos son lovastatina y pravastatina, particularmente lovastatina. El sistema de renina-angiotensina juega un papel principal para regular la presión sanguínea. La renina, una enzima, funciona por actuar en el angiotensinógeno para formar el decapéptido angiotensina I . La angiotensina I es convertida rápidamente al octapéptido angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) . La angiotensina II actúa por mecanismos numerosos para incrementar la presión sanguínea, incluyendo incrementar la resistencia periférica total. Los inhibidores del sistema de renina-angiotensina son clasificados como inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE por sus siglas en inglés) y antagonistas del receptor de angiotensina II (ARB por sus siglas en inglés) . Ejemplos de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) son captroprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, fentiaprilo, fosinoprilo, indolaprilo, lisinoprilo, perindoprilo, pivoprilo, quinaprilo, rarniprilo, espiraprilo, trandolaprilo, y zofenoprilo; para para uso en esta invención son el captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramiprilo y trandolaprilo, y más preferido es enalaprilo. Los antagonistas del receptor de angiotensina II útiles incluyen losartan, iresartan, eprosartan, candesartan, valsartan, telmisartan, zolasartin y tasosartan. Es preferido el losartan. En esta invención, los inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina (ACE) son más preferidos sobre los antagonistas del receptor de angiotensina II. Los inhibidores de ciclooxigenasa son útiles en la presente invención, debido a su capacidad para afectar las plaquetas: el inhibidor de ciclooxigenasa usado y estudiado más ampliamente es la aspirina, la cual se muestra para evitar el infarto al miocardio e infartos debido a la trombosis, cuando se administra en dosis diarias bajas sobre un plazo largo a pacientes con riesgo de eventos cardiovasculares. Cuando suficiente aspirina está presente en el sistema circulatorio, las plaquetas que son formadas tienen una capacidad dañada para agregarse sobre los 7-10 días enteros de vida media. Los diuréticos incrementan la proporción de flujo de orina y excreción de sodio y son usados para ajustar el volumen y/o composición de fluidos corporales en una variedad de situaciones clínicas, incluyendo hipertensión, falla congestiva cardiaca, .falla renal, síndrome nefrítico y cirrosis. Los diuréticos pueden ser seleccionados de una variedad de clases tales como inhibidores de carbónico anhidrasa, diuréticos de circuito, tiazidas y diuréticos similares a tiazida, diuréticos moderados de 1", y antagonistas de receptores de mineralocorticoides . En una modalidad de esta invención las tiazidas y derivados similares a tiazidas son diuréticos preferidos, incluyendo bendroflumetazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidrofl?metazida, meticlotazida, politiazida, triclormetazida, clortalidona, indapamida, metolazona y quinetazona. Actualmente, el diurético más preferido es hidroclorotiazida, el cual actúa por bloquear la sal y reabsorción de fluido en los ríñones, provocando salida de orina incrementada (diuresis) . Se ha usado ampliamente también para tratar la hipertensión suave. Además, un producto de combinación puede incluir por lo menos un agente antidiabético, tal como los agentes hipoglicérmicos orales metformina, los fármacos sulfonilurea glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, gliburida, glipizida y glimipirida y los fármacos tiazolidindiona, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona. Estos generalmente actúan para mejorar la utilización de insulina por las células, y (en algunos casos) estimular la producción de insulina por el páncreas o disminuir la producción de glucosa hepática. Puede ser incluido un agente antidiabético en un producto que es propuesto para usar por personas que tienen diabetes mellitus no dependientes a insulina. Los niveles séricos elevados de homocisteína son altamente correlacionados con la aterosclerosis, enfermedad cardiaca, infarto y enfermedad vascular periférica. La vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico actúan para disminuir los niveles de ho ocisteína y reducen la incidencia de estos estados de enfermedad. La vitamina Be es incluida en cantidades entre aproximadamente 2 mg y 2 gramos. La vitamina B^ será incluida en cantidades entre aproximadamente 3 µg y 2 mg. El ácido fólico generalmente será incluido en cantidades de hasta aproximadamente 5 mg, tales como aproximadamente 400 a 800 µg, aproximadamente 500 µg a 2 pg, o aproximadamente 1 g a 5 mg. Debe ser reconocido que las listas mencionadas anteriormente de fármacos en sus clases particulares no son exhaustivas, y que otros fármacos serán también útiles en la invención. En general, se desea usar fármacos que pueden ser dosificados una vez al día, ya sea debido a sus características farmacocinéticas o debido a su capacidad para ser formulados en formas de liberación controladas para facilitar la conformidad del paciente con el régimen de dosificación. De acuerdo con una modalidad de la invención, varias formas de dosificación que pueden administrar efectivamente la combinación del fármaco incluyen tabletas , cápsulas y caplets (comprimidos) , y pueden también comprender una pluralidad de granulos , perlas , polvos , o pellas que pueden o no estar encapsulados . Varias composiciones farmacéuticas y procesos de preparación son indicados en una descripción que sigue , donde los términos "la combinación" o " una combinación" indica combinaciones que comprenden dosis de unidad efectivas terapéuticamente del agente bloqueador del receptor ß-adrenergico, agente reductor de colesterol, inhibidor del sistema de reni a angiotensina, aspirina y opcionalmente una o más vitaminas como la vitamina Bs, vitamina & , ácido fólico o una combinación de los mismos, un diurético, y/o un fármaco hipoglicémico. Combinar dos o más ingredientes activos en una forma de dosis sencilla tiene consideraciones críticas, debido a la posibilidad de interacciones químicas entre las substancias de fármacos. Los ingredientes activos ácidos como la aspirina pueden reaccionar con fármacos básicos, e ingredientes ácidos tales co o aspirina pueden facilitar la degradación de fármacos sensibles a ácidos incluyendo lovastatina y pravastatina. En la invención, tales interacciones de fármacos son consideradas y los ingredientes activos de interacción son separados físicamente usando varios procedimientos dados posteriormente. 1. Tabletas recubiertas a presión o tabletas de capa múltiple En una combinación donde los fármacos tales como la aspirina y maleato de enalaprilo son los fármacos ácidos, y fármacos tales como atenolol y lovastatina son los fármacos básicos, las substancias acidas y básicas pueden ser separadas físicamente como dos capas distintas o aisladas en una tableta comprimida, o en el núcleo y cubierta de una tableta recubierta a presión. La hidroclortiazida, que es compatible con ácido así como también como fármacos básicos, tiene la flexibilidad de ser colocada en cualquier capa. En una modalidad adicional de una composición de capa múltiple por lo menos un ingrediente activo puede ser recubierto entéricamente. En todavía una modalidad adicional de una composición de capa múltiple, por lo menos un ingrediente activo puede ser presentado en una forma de liberación controlada. Otra disposición útil es para proporcionar una combinación en tres ó más segmentos aislados físicamente de una tableta comprimida. La tableta de capa múltiple puede ser recubierta por película. 2 . Tabletas o Cápsulas que comprenden una pluralidad de perlas , granulos o pellas Todos los ingredientes activos que incluyen las vitaminas de la combinación son formulados en granulos o perlas o pellas que son además recubiertos con un recubrimiento protector, un recubrimiento entérico, o un recubrimiento de película para evitar las posibles interacciones químicas . La granulación y recubrimiento de los granulos o perlas es hecha usando técnicas bien conocidas para una persona experta en la técnica . Por lo menos un ingrediente activo puede presentarse en una forma de liberación controlada . Finalmente estos granulos recubiertos o perlas son rellenados dentro de cápsulas de gelatina duras o comprimidas a forma de tabletas . 3 . Cápsulas ' que comprenden microtabletas o minitabletas de todos los ingredientes activos . Las microtabletas son preparadas de componentes individuales de una combinación usando procedimientos farmacéuticos bien conocidos de compresión directa como para hacer las tabletas, granulación seca o granulación húmeda. Todas estas microtabletas individuales son llenadas en cápsulas de gelatina dura. Una forma de dosis final puede comprender una o más microtabletas de cada componente individual . Además estas microtabletas pueden ser recubiertas por película o recubiertas entéricamente. 4. Cápsula que comprende una o más microtabletas y polvo, o una o más microtabletas y granulos o perlas Con el fin de evitar las interacciones entre los fármacos, algunos ingredientes activos de la combinación pueden ser formulados como microtabletas y los otros rellenados en cápsulas como un polvo, granulos o perlas. Una microtableta puede ser recubierta por película o recubierta entérica. Por lo menos un constituyente activo puede ser presentado en una forma de liberación sostenida. 5. Ingrediente activo distribuido en la fase interna y externa en tabletas . En un intento para dividir los componentes incompatibles químicamente de combinación propuesta, pocos componentes de interacción son convertidos en granulos o perlas usando procedimientos farmacéuticos bien conocidos en la técnica anterior. Los granulos o perlas preparados (fase interna) son entonces mezclados con la fase externa que comprende los ingredientes activos restantes y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla de esta forma comprende la fase interna y externa que está comprimida en tabletas o moldeadas en las tabletas. En modalidades adicionales incluidas dentro de este procedimiento, los granulos o perlas pueden ser perlas o granulos de liberación controlada o liberación inmediata, y pueden además ser recubiertos usando un polímero entérico en un sistema acuoso o no acuoso usando métodos y materiales que son conocidos en la técnica, si se requiere. 6. Unidad de dosis sencilla la cual comprende un agente de amortiguamiento Todos los ingredientes de la combinación son mezclados y una cantidad adecuada de uno o más agentes de amortiguamiento es agregada a la mezcla para minimizar las posibles interacciones . En los procedimientos descritos anteriormente, las formas de dosis recubiertas finales, particularmente tabletas, son películas recubiertas con 1-8%, más preferentemente 2-6% en peso de un polímero tal como un éter de celulosa, un acrílico tal como un copolímero de metacrilato y metacrilato de metilo o un vinilo tal como alcohol polivinílico. Los recubrimientos entéricos mencionados anteriormente usualmente proporcionan una acumulación de 5-15% en peso, sobre las tabletas o granulos no recubiertos de polímeros de recubrimiento entérico tal como shellac, un polimetacrilato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatoftalato de polivinilo, y acetato ftalato de celulosa. Muchas otras substancias de recubrimiento, y las técnicas que son adecuadas para aplicar recubrimientos a las partículas, son conocidas y pueden ser usadas en la práctica de esta invención. Los siguientes ejemplos son modalidades representativas de la invención, y no se construyen como para limitar el alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas, sino sirven solamente para mostrar cómo varios procedimientos para desarrollar un producto de combinación son realizados prácticamente.

EJEMPLO 1 Las tabletas bicapa que pesan 360 mg son preparadas usando lo siguiente: Para preparar las tabletas, los componentes de la primar capa son combinados y se mezclan para lograr la uniformidad. Separadamente, los componentes de la segunda capa atenolol, lovastatina, hidroclorotiazida, lactosa, microcristalina celulosa (como AVICEL™PH 101 de FMC Corporation, Filadelfia, Pensilvania U.S.A) y óxido de fierro son tamizados a través de un tamiz y se mezclan para uniformidad, después una solución de isopropanol acuosa que contiene povidona e hidroxianisol butilado es usada para granular la mezcla seca, la cual es entonces secada y triturada y se agregan y mezclan croscarmelosa sódica, bióxido de silicio, y estearato de zinc. La mezcla de la primer capa y la mezcla de la segunda capa son comprimidas secuencialmente en un molde para formar tabletas bicapa, las cuales son finalmente recubiertas por película.

EJEMPLO 2 Se prepara una cápsula de gelatina dura la cual contiene una microtableta, una minítableta, y un polvo usando lo siguiente: Se prepara una microtableta recubierta por película de maleato de enaleprilo por mezclar los primeros cinco ingredientes listados, comprimir para formar una tableta, recubrir con una solución de hidroxipropilmetilcelulosa, y secar. Se prepara una minitableta recubierta entérica de aspirina por mezclar los primeros tres ingredientes listados, comprimir para formar un tableta, recubrir con una solución de polímero entérica, y secar. Se prepara un polvo por mezclar atenolol, lovastatin, hidroclortiazida y los excipientes listados. Después, se llena una cápsula de gelatina dura con la microtableta y la minitableta y el polvo a un tamaño 0. EJEMPLO 3 Las cápsulas que contienen una combinación de fármacos cardiovasculares son preparadas usando lo siguiente: Se mezclan uniformemente la lovastatina, atenolol, maleato de enalaprilo, hidroclortiazida, aspirina, ácido fólíco y lactosa y a esta mezcla se agregan el carbonato de calcio y el óxido de magnesio seguido por mezclado adicional.

Se agregan el estearato de magnesio y bióxido de silicio a la mezcla seca y se mezclan uniformemente, y se llena una cápsula de gelatina dura con el polvo final. EJEMPLO 4 Se preparan las tabletas que contienen una combinación de fármacos usando lo siguiente: Para preparar las tabletas, los primeros siete ingredientes son agregados, después son humedecidos y granulados, secados, y se agregan los siguientes dos ingredientes y se mezclan para formar una mezcla de la primera capa. Se prepara una mezcla de la segunda capa por granular en seco los primeros cinco ingredientes de la segunda capa, la povidona, y la mitad del tinte y estearato de zinc; después se forman los granulados, el resto del tinte y el estearato de zinc, más todos el glicolato de almidón y sodio, se agregan y mezclan. Finalmente, se comprime la primera mezcla de capa en un tinte, después se agrega la mezcla de la segunda capa y se comprime para formar una tableta de dos capas, después se recubre por película la tableta y se seca . Alternativamente, se ha preparado la mezcla de la segunda capa por granulado húmedo de los primeros cinco ingredientes de la segunda capa, más povidona; después de secar y moler, todo el estearato de zinc, tinte y glicolato de sodio y almidón son agregados y mezclados .

EJEMPLO 5 Las tabletas que contienen una combinación de fármacos se preparan usando lo siguiente: Para preparar las tabletas, los primeros ingredientes se preparan como en el ejemplo 4 precedente. Los primeros seis ingredientes de la segunda capa, más la mitad del estearato de zinc y tinte, son sometidos a granulación seca,, después la otra mitad del esterato de zinc y tinte, más todo el glicolato de almidón y sodio, se agregan, y se mezclan. Se hace el tableteado como en el Ejemplo 1, seguido por recubrimiento de película y secado. Como en el ejemplo 5, los primeros seis ingredientes de la segunda capa pueden ser granulados en húmedo alternativamente, se seca y se muelen, y después los tres ingredientes finales se agregan y se mezclan. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una forma de dosis farmacéutica caracterizada porque comprende cantidades terapéuticas de: un antagonista de receptor ß-adrenérgico, un diurético, o ambos; un agente reductor de colesterol; un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, y aspirina. 2. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un antagonista del receptor ß-adrenérgico.
3. 3. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un diurético.
4. 4. La forma de dosis f rmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista del receptor ß-adrenérgico comprende atenolol.
5. 5. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente reductor de colesterol comprende un inhibidor de HMG CoA reductasa.
6. 6. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente reductor de colesterol comprende lovastatina.
7. 7. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente reductor de colesterol comprende simvastatina.
8. 8. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor del sistema de renina-angiotensina comprende un inhibidor de ACE.
9. 9. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor del sistema de renina-angiotensina comprende enalapril .
10. 10. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor del sistema de renina-angiotensina comprende lisinopril .
11. 11. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente para disminuir los niveles de homocisteína .
12. 12. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende ácido fólico.
13. 13. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente hipoglicémico.
14. 14. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende atenolol, lovastatina, enalaprilo, aspirina, e hidrocloritiazida .
15. 15. Una forma de dosis farmacéutica caracterizada porque comprende cantidades terapéuticas de: un antagonista del receptor ß-adrenérgico, un diurético o ambos; un agente reductor de colesterol; un inhibidor del sistema de renina-angiotensina, y aspirina; en donde los componentes ácidos son separados de los componentes básicos.
16. 16. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque además comprende un diurético .
17. 17. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque los componentes ácidos son presentados en una capa de una tableta multicapa, y componentes básicos son presentados en otra capa.
18. 18. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque los componentes ácidos son presentados en uno de un núcleo y una cubierta de una tableta comprimida múltiple, y los componentes básicos son presentados en el otro de un núcleo y cubierta.
19. 19. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende una mezcla de componente acida formada en una partícula.
20. 20. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende una mezcla de componente básica formada en una partícula.
21. 21. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende una mezcla de componente ácido formada en una partícula y una mezcla de componente básico formada en otra partícula.
22. 22. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque por lo menos una mezcla de componente ácido y una mezcla de componente básica es formada en una partícula y recubierta con un polímero.
23. 23. Una tableta caracterizada porque comprende dos capas, caracterizada porque una primera capa comprende simvastatina y aspirina, y una segunda capa comprende atenolol y lisinopril .
24. 24. Una tableta caracterizada porque comprende dos capas, caracterizada porque la primera capa comprende simvastatina y aspirina, y una segunda capa comprende hidroclorotiazida y lisinopril.