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MXPA06000192A - Antagonistas duales del receptor nk1/nk3 para el tratamiento esquizofrenia. - Google Patents

Antagonistas duales del receptor nk1/nk3 para el tratamiento esquizofrenia.

Info

Publication number
MXPA06000192A
MXPA06000192A MXPA06000192A MXPA06000192A MXPA06000192A MX PA06000192 A MXPA06000192 A MX PA06000192A MX PA06000192 A MXPA06000192 A MX PA06000192A MX PA06000192 A MXPA06000192 A MX PA06000192A MX PA06000192 A MXPA06000192 A MX PA06000192A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
methyl
isobutyramide
pyridin
bis
Prior art date
Application number
MXPA06000192A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Koblet
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33560750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06000192(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA06000192A publication Critical patent/MXPA06000192A/es

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Abstract

El uso de compuestos de la formula general (ver figura(I)) en donde los sustituyentes son tal como se describen en la reivindicacion 1.O sales de adicion acida farmaceuticamente activas de los mismos para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia.

Description

ANTAGONISTAS DUALES DEL RECEPTOR N 1/NK3 PARA EL TRATAMIENTO DE ESQUIZOFRENIA Descripción de la Invención La invención se refiere al uso de compuestos de fórmula en donde R1 es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) 1(2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo, -NR' S (O) 2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OC¾F, OCF3 ó CF3; R4, R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R")o,i-OH ó - (CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R")o,i-alquilo, en donde R 1 y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro, -Ci, 2-alquilo, -C(0)H, REF. : 169110 - (CH2) oCicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, - (CB2)li2i2mi'R" , - (CH2)i,2,3NR' C (O) -alquilo, - (CH2) !,2,3NR'S (O) 2-alquilo, - (CH2)0S (O) -alquilo, - (CH2) oS-alquilo, - (CH2) 0S (0) 2-alquilo; - (CH2)0S (0)2-NR'R" R' es hidrógeno, alquilo, - (CH2) o0H, -C (0) H, -C (0) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di-alquilo, R" es hidrógeno o alquilo; o R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3 , - ( CR ' R" ) o0H, =0, -CH0, - R'R", en donde R' y R" están descritos anteriormente o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2)3-5, o mediante - (CH2)0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) Q-C (O) -alquilo, - (CH2)0-C (O) -cicloalquilo, - (C¾) O0C (O) NR ' R" , (CH2) 0-S (O) 2-alquilo, - (CH2) Q-S (0) -alquilo, (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2)0-S(0)2~NR'R", - (CH2)0-pirrolidinilo, o -C(0)NR'R", o con - (CH2) I,2,3-NR' - (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -CHO, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3_5, o mediante - (CH2) oN * -C (O) -alquilo, - (CH2) „-C (O) -alquilo, - (CH2)o-C(0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR1 R" , - (CH2)0-S (0)2-alquilo, - (CH2) 0-S (O) -alquilo, (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2)0-S (0)2-NR'R" , - (CH2)0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- / 6 está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")0OH, =0, -CHO, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2}3_5, o mediante - (CH2) Q R' -C (0) -alquilo, - (C¾) o-C(0) -alquilo, - (CH2) D-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR' R" , - (CH2)0-S (0) a-alquilo, - (CH2) Q-S (O) -alquilo, - (CH2) D-S-alquilo, - (CH2)0-S (0)2-NR'R" , - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con - (CH2) 1,2, 3-S (0) o,i,2- (CH2) 1,2,3- / que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -CHO, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo de N- al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s, o mediante - (CH2) 0N ' -C (O) -alquilo, - (CH2}o-C(0) -alquilo, - (CH2)c-C(0) -cicloalquilo, - (C¾)o0C(0)NR'R" , - (C¾)0-S(0)2-alquilo, - (CH2) 0-S (0) - alquilo, - (CH2) G-S- lquilo, - (CH2) D-S (O) 2-NR'R" , - (CH2)0-pirrolidinilo o C(0)NR'R" , o con -CH2CH=CH-CH2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR'R")oOH, =o, -CHO, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5( o mediante -(a¾)???3.'-C(0) -alquilo, - (CH2)o-C(0) -alquilo, - (CH2) Q-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O)NR'R" , (CH2) D-S (O) 2-alquilo, - (CH2)0-S (O) -alquilo, - (CH2) Q-S-alquilo, - (CH2) Q-S (0) 2-NR'R" , - (CH2) o-pirrolidinilo o -C(0)NR'R"; o con - (CH2)2-S(0)2N(CH3) -C¾, o con -S (O) -O- (C¾) 2,3- o - R4R5 es o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia. Los compuestos de fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de ~ fórmula- I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales están caracterizados por propiedades terapéuticas valiosas . Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula I muestran una alta afinidad simultáneamente con ambos receptores NK1 y NK3 (antagonistas duales del receptor NK1/NK3)115 útiles en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizof enia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos mayoritarios , caracterizado por un deterioro severo y crónico mental . Esta enfermedad devastadora afecta a alrededor del 1 % de la población mundial. Los síntomas empiezan a aparecer en jóvenes adultos y están seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizof enia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, decepciones (síntomas positivos) , embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, parquedad de palabras, déficit de memoria y atención así como retractación social (síntomas negativos) . Durante décadas los científicos y clínicos se han esforzado para descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de sín-tomas, ha impedido estos esfuerzos. No existen caracterís-ticas específicas focales para el diagnóstico de la esquizofrenia y no se presenta ningún síntoma de forma consistente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de si la esquizofrenia es un trastorno simple o una variedad de diferentes trastornos ha sido discutido pero no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimiento sobre la causa y naturaleza de esta enfermedad. Algunas hipótesis neuroquímicas han sido propuestas sobre las bases de estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: la hipótesis de la dopamina, la serotonina y el glutamato. Pero teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, un perfil de afinidad a multireceptor apropiado puede ser ne-cesario para la eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia tendrá preferiblemente una posología baja permitiendo una dosis única diaria, debido a la baja adherencia de los pacientes esquizofrénicos. En los últimos años, los estudios clínicos con antagonistas selectivos de los receptores NK1 y NK2 aparecieron en la literatura mostrando resultados para el tratamiento de émesis, depresión, ansiedad, dolores y migraña (NK1) y asma (NK2 y NK1) . Los datos más excitantes se produjeron en el tratamiento de émesis inducida por quimioterapia, nausea y depresión con antagonistas del receptor de NKl y en asma con NK2. Por contra, no aparecieron datos clínicos sobre antagonistas del receptor NK3 en la literatura hasta el año 2000. Osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado y descrito para el receptor NK3 de la taquiquinina para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que se ha descrito en la literatura (Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto SR 142,801 se ha mostrado en un ensayo de fase II como activo sobre los síntomas positivos de esquizofrenia, como un comportamiento alterado, desilusión, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora estimulada y habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son depresión, an edonia, aislamiento social o déficits de memoria y atención. Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-3 han sido descritas como útiles para el dolor o inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinión. T er. Patents (2000), 10(6), 939-960 y Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts) .
Además, la PE 1 192 952 describe una composición farmacéutica que contiene una combinación de un antagonista del receptor NK3 y un antagonista del receptor NKl penetrante en el SNC para el tratamiento de la depresión y ansiedad. Se ha encontrado recientemente que la combinación del antidepresivo, las propiedades potenciadoras del humor del antagonismo del receptor de NKl y los síntomas antipsicóticos del antagonismo del receptor de NK3 son adecuados para tratar ambos síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia. Esta ventaja debe materializarse en la administración de un fármaco ideal contra la esquizofrenia. Los compuestos de fórmula I son compuestos parcialmente conocidos, descritos en la PE 1035115, WO 02/08232 o en O 02/16324. Se ha descrito como activo el receptor NKl para el tratamiento de enfermedades relacionadas con este receptor, como enfermedades inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma, y enfermedad del intestino inflamado así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso central (SNC) tal como la enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por daño térmico, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/ hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias · del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, daño ocular y enfermedades inflamatorias oculares . Los antagonistas receptores de neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento de mareos por motricidad, para el tratamiento del vómito inducido o para el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos , ver Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, US 5,972,938. Objetos de la presente invención son el uso dé compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia, nuevos compuestos de fórmula I, sales de adición acida . farmacéuticamente activas de los mismos, todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, la preparación de los nuevos compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboración así como el uso de los compuestos anteriormente mencionados en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido antes o en la elaboración de los medicamentos correspondientes . Una modalidad de la invención es el uso de compuestos de la fórmula general en donde R1 es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -(CH2)o0H, C(0)H, CF3, CN, S-alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, -C(0)NR'R", -NR' R" , -NR' C (O) -alquilo inferior, -NR'S(0)2-alquilo inferior, ó es heteroarilo, seleccionados del grupos, consistente en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, halógeno o alcoxilo inferior; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3 ; R4, R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R")i- CR'R")i- (CR'R") 0,1-OH ó -(CR'R")i- (CR'R" ) 1- (CR'R" ) 0(1-alquilo inferior, en donde R' y R" en cada átomo de carbono pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro, -Ci, 2-alquilo, -C(0)H, - (CH2) ocicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, - (CH2) i,2,3NR' C (O) -alquilo inferior, - (CH2) i,2,3NR' S (O) 2-alquilo inferior o -(CH2)oS(0) 2-al uilo inferior; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -cicloalquil o S (O) 2-alquilo inferior; R" es hidrógeno o alquilo inferior; o R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3j5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, CF3, - (CR'R" ) o0H, =0, -NR'R", en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2)3,5, o mediante - (CH2) 0NR ' -C (O) -alquilo inferior, - (C¾) D-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 0OC (O) NR'R" , - (C¾) 0~S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo, o C(0) R'R" , o con - (CH2) I,2,3- R'- (CH2)2-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R")0OH, =0, -NR'R", en donde 1 y R" · ueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3,S, o mediante - (CH2)oNR' -C(0) -alquilo inferior, -CH2) 0-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) D-C (0) -cicloalquilo, - (CH2)o0C(0)NR'R" , - (CH2) 0-S (O) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo o C(0)NR'R", o con - (CH2) 1(2,3-0- (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R' oOH, =0, -NR'R", en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s, o mediante - (C¾) 0NR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) D-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) R ' R" , - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con - (CH2) i,2,3-S (0) 0,i,2- (C¾) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, ~(CR'R")o0H, =0, -NR'R", en donde ' y R" pueden formar junto con el átomo de N al que está unido un anillo con (CH2)3-5, o mediante - (CH2) 0NR' -C (O) -alquilo inferior, - (CH2) Q-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 00C (0) NR' R" , - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con -CH2CH=CH- CH2-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R") oOH, =0, -NR'R", en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) QNR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) Q-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (O) -cicloalquilo, (C¾) o0C(0)NR'R" , - (CH2) o-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2)0-pirrolidinilo o -C (0) R'R" o es 0, 1, 2, 6 3 o sales de adición acida farmacéuticamente activas de los mismos como se ha descrito anteriormente. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R1, R4 y R5 poseen las definiciones descritas en la fórmula 1-1 y R2 y R3 son ambos CF3. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R")o0H, =0, -NR'R" , - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR' R" , - (CH2) Q-S (O) 2-alquilo inferior, - (CH2) Q-pirrolidinilo , ó -C(0) R'R" . Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo es mono sustituido mediante -CH20H o disustituido por hidroxilo y -CH2OH, en donde los compuestos son (?) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- ( -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] N-metil-isobutiramida, (2R, 3R) -2- (3 , 5- ,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5- ,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5- , is-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5- , is-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolid.in-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridiri-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1- il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fl oro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-hidroximetil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) - 6 - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifl orometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1 il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4 -hidroxi -2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroxiraetil-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin~3-il] -N-metil-isobutiramida y (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) - 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo es disustituido por NHC(0)C¾ y -CH2OH, cuyo compuesto es (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4-(2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo es disustituido por =0 y -CH20H, cuyos compuestos son (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1 en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo está di- o tri-sustituido por halógeno y -CH20H, cuyos compuestos son (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] ~N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida . Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R")i- (CR 1 R" ) a- (CR ' R" ) 0,i~OE ó - (CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R") o,i~alqm-lo inferior, en donde R' y R" en cada átomo de carbono pueden ser el mismo o diferente uno del otro, o son -Ci,2-alquilo, -C(0)H, - (CH ) Qcicloalquilo, sin sustituir o sustituido por idroxilo, - (CH2) i,2,3NR' C (O) -alquilo inferior, - (CH2) i,2,3NR'S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2)0S (0)2-alquilo inferior, C (0) (CH2) o0H, R' es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)o0H, -C (0) -alquilo inferior, -C(0)-cicloalquilo o S (0) 2-alquilo inferior y R" es hidrógeno o alquilo inferior. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -CH(C¾0H) C¾0H o - (C¾)i-30H, cuyos compuestos son 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N-{6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N'metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] -piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2 -bromo-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida o (2S, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida . Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- / que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R")o0H, =0, - R'R", (C¾) 0NR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) Q-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (O) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR1 R" , - (CH2) Q-S (O) 2-alquilo inferior, - (C¾) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R" . Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)2-0- (CH2)2-/ en donde el anillo está sustituido por -CH20H, cuyos compuestos son (R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (R) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxime-til-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-S (O) 0,ií2- (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R")o0H, =0, -NR'R", (C¾) oNR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) 0- (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR'R" , - (CH2) Q-S (O) 2-alquilo inferior, - (C¾) 0-pirrolidinil o -C(0)NR'R" . Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 2-s (O) 2- (CH2) 2- , en donde el anillo está mono-sustituido por -CH20H, en donde los compuestos son (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l , l-dioxo-??6-tiomorfolin-4 -il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida o (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-1, l-dioxo-l 6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida . Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de formula i-l, en donde R1, R4 y R5 poseen las definiciones descritas en las reivindicaciones 1 y R2 y R3 son diferentes de di-CF3. Otra modalidad de la invención es el uso de compuestos de fórmula 1-1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4- en donde el anillo es mono sustituido por -CH20H o disustituido por OH y -C¾OH, en donde los compuestos son (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidín-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-dicloro-fenil) -Nmetil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6 (4- idroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3-fluoro-5trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-t ifluoxoTtietil - fenil) -N-metil-isobu i amid , (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o- tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida o (2S,4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -5- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y Rs son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CR'R")!- (CR'R")i- (CR'R") 0(1-OH, ó ~(CR'R")i- (CR'R")a-(CR'R" ) o,i-alquilo inferior, en donde R' y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro o son C1/2-alquilo, seleccionados del grupo consistente en: N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] - 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- idroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- ( , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-h.idroxi-etil) -propil-amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [butil- (2-hidroxietil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-[ (2, 3-dihidroxi-propil) -metil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiraraida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6-(l- idroximetil-3-metil-butilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6-(2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-diclorofenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenilf-6-(2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) 6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida , 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2- idroxi-but'ilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6 (2,3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6 (2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6 (2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) - piridin 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, N-{6- [bis- (2-hidroxi-etil) -a ino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -Nmetil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2 , -dicloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3 , -dicloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [ (2-hidroxi-etil) -propil-amino] -4-o-tolil-piridin-3- il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 , 3-dihidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isob tiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 , 3-dihidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridiii-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2- idroxi-propil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6-(2, 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -Nmetil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) - 6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-h.idroxi-l-hidroximetil-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (1R,2R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-il] -N-metil isobutiramida, (IR, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3il] -N-meti1-isobutiramida, (1S, 2R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [hexil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -pentil-amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-.il] -N-metil-isobutiramida o 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -metil-amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido ó sin sustituir, R4 es hidrógeno y R5 es - (CH2) 0-cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, seleccionados del grupo consistente en: trans-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6-(4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6-(4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobuti amida, (1RS,2RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilaraino) -piridin- 3 -il] -N-metil-isob tir mida, (1S, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (1S, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorornetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir, R4 es hidrógeno y R5 es - (CH2) 1,2, 3NR ' C (O) -alquilo inferior o - (CH2) 0S (O) 2-alquilo inferior, seleccionados del grupo consistente en: 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o N- [6- (2-acetilamino-etilamino) -4- (2-cloro-fenil) -piridin^3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y Rs forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, tal anillo está sustituido por uno o dos grupos -(CR'R")o0H, seleccionados del grupo consistente en: (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N-metilisobutiramida, (23, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5 -dicloro- fenil) -Nntetil-isobutiramida, (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -2- (3-fl oro-5-trifluorometil-fenil) -Nmetil-isobutiramid , (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-5 metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-h.idroxi-2-hidroximetil-p rrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metilisobutiramida, (2S, R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- ( -hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3, 5-dimetil-fenil) -Nmetil-isobutiramida , (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o- olil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-dimetil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6 (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-2- (3-trifluorometil" fenil) -isobutiramida, (2S, 4R).-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -isobutiramida, (S) -2- (3,5-difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -5-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4 ) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil- isobutiramida, (S) - (3,5-dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6 (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil - isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -5 (2-hidroximetil-pirrolídin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4-2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-0- olil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamirio-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4 (2-cloro-fen.il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 - il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) „-N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(3 -hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramid , (3R,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -Nmetil-isobutiramida, (3R, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, ' (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3-il] -N- metil- isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2 ,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-ii] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5 -bis -trifluorometil -fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -S- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3 - il] -N-metil-isobutiramida , (2R, 3R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4 -fluoro-2-metil fenil) -6- [2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6 (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifl orometil-fenil) -N- [6- (3 , 4-dihidroxi pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3 ,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 , 4-dihidroxi pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 5S) -N- [6- (2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 5S) -N- [6- (2 , 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2R, 5R) -N- [6- (2, 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2R,4R) -2- (3, 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin~3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-clorofenil) 5- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-dimetil-amino-fenil) - 6 - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -limetil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 5-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , -difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-4-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 - il] -N-metil- isobutiramida, (2S; 4R) -N- [4- (2-amino-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil~ pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-hidroxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metilsulfanil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metanosulfonil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- [5- { [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -2- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-4 -il] -benzamida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -6- (4- idroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- idroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- {3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-i-il) -4- (2-hidroximetil-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 ,5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4- idroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3 - il] -N-metil-isobutiramida , (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifl orometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5 -bis -trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil- fenil) -6- ( -hidroxi- 2 -hidroximetil-pirrolidin- 1-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil- fenil) -6- (4 -hidroxi- 2 -hidroximetil-pirrolidin-1 il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-ciano-fenil) -6- (4-h.idroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida , (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi--2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , -dicloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 3-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2 , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- . metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -pirídin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2R, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-ill -N-metil-isobutiramida, (2R, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-pixidin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-íl) -4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3,5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil- isobuti amida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-clorofenil) 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 5-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidin~lil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3-dicloro-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -S- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 33) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -5- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (3-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 - idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-difluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida , (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 2 -bromo- fenil) - 6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -Nmetil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -Nmetil- ? isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3 -diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-me il- isobutiramida , (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , -diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -Nmetil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-cloro-fenil) - 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, dicho anillo está sustituido por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en - R*R", - (C¾) o-C (O) -alquilo inferior,- CH2OH, -(CH2)0-pirrolidinilo, - (CH2) o-S (O) 2-alquilo inferior, =0, halógeno o -(C¾)o0C (O) NR'R", cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en: (2S,4S) -N- [5- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro- fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil--isobutiramida, (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil--isobutiramida, (RS) -?- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (2-cloro fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isob tiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-( -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-meti1-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6 (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trífluorometilfenil) -N-metil isobutiramida, (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil isobutiramida, (R) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro 2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (-3-, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobütiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2 -metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -piridin-3 - il } -N-metil- isobütiramida, (S) - (2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil-metanosulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobütiramida, (S) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro 2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) N-metil-isobütiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil--isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fer.il) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo~pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4 ) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [2- (acetilamino-metil) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis- trifluorometil fenil) -N-metil-isobutiramida o (S) -dimetil-carbamato de 1- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il-metilo. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3 ¿ 5-# dicho anillo está mono o di-sustituido por -(CH2)o0H o - R'R", cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en: (RS) -2- (3 ,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ ' - (2-clorofenil) -3-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ ' - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5' - il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorcmetil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -4-hidroximetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (2-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-etil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [4-amino- ' - (2-cloro-fenil) -3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -4-metanosulfonilamino-3 ,4,5, 6-tetra idro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, N- [4-acetilamino- ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-51 -il] -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -2 hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -2 hidroximetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -2 hidroximetil-3 ,4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroximetil- ' -otolil 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] ipiridinil-51 -il) -Nmetil-isobutiramida, (3R, 5R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 5-dihidroxi-41 -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il) -N-metil-isobutiramida, (3R, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 , 4 >-5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil 5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5R) -5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , -dihidroxi-4 ' -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 4-dihidroxi-4 ' -o-tolil-3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 '] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS, 4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil 51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3,4-dihidroxi-3,4, 5, 6-tetra idro-2H- [1,2 '] bipiridinil 51 -il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-2-hidroximetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-4 ' -o-tolil-3 , ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hídroxi-3-hidroximetil-4 ' -o-tolil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-5 ' -il)--N-metil-isobutiramida, (3RS,4 S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-3~ hidroximetil-4 ' -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiri-dinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS , 4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetra idro-2H-[1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3RS, 4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ ' - (2-cloro-fenil) -4~hidroxi-3-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2 '] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida o (2RS,3RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-cloro-fenil) -3-hidroxi-2-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y Rs forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 2,3-NR 1 -(CH2)2-, que está sin sustituir o mono o di-sustituido por - (CH2) 0-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) D-C (O) -cicloalquilo, -NR'R" ó =0, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en: N- [6- (4-acetil-piperazin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-ciclopropancarbonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- (4-acetil- [1,4] diazepan-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis~trifluorometil-fen.il) -N-metil-isobutiramida o 2- (3 , 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (5-oxo- [1,4] diazepan-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)2, -0- (CH2)2-, que está sin sustituir o mono o di-sustituido por -(CR'R")o0H, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en: (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) ~N- [6- (3 -hidroximetit-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-morfolin-4-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida.
Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-S (0) 0,1,2- (CH2)2-, que está sin sustituir o mono o di-sustituido por -(CR'R")o0H, cuyos compuestos son seleccionados del grupo -consistente en (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo-l s-tiomorfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida o (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-1, l-dioxo-l e-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramid . Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir como se ha descrito antes y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -CH2CH=CH-CH2- , que está sin sustituir o mono-sustituido por, - (CR 1 R" ) o0H, cuyo compuesto está seleccionado del grupo consistente en: (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida . Otra modalidad de la invención es un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1 es heteroarilo sustituido o sin sustituir tal como se describe en la reivindicación 1, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en: (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-1-il) -2, 6-dimetoxi- [3 , 4 '] bipiri-dinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-61 - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [3,41 ] bipiridinil-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [61- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-6 ' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -[2,4'] bipiridinil-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-6'- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -[3,4'] ipiridinil-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4·] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-6 * - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [2 , 4 '] ipiridinil-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (3-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6' - (2-hidroxime-til pirrolidin-l-il) -2-metil- [3 , 4 ' ] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, N- {61 - [bis- (2- idroxi-etil) -amino] -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metilisobutiramida, N- {6 ' - [bis- (2- idroxi-etil) -amino] -4-metil- [3,4'] bipiridi-nil-3 ' -il} -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida o 2- (3, 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- { 61 - [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il} -N-metilisobutiramida . Es preferido el uso de compuestos de fórmula I, en donde R1, R4 y R5 poseen las definiciones descritas anteriormente y R2 y R3 son ambos CF3 . Además es preferido el uso de compuestos de fórmula I, en donde R4 y Rs forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -NR'R", en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5/ o mediante - (CH2)0NR' -C(0) -alquilo, - (CH2) G-C (O) -alquilo, (CH2)o-C(0)-cicloalquilo, - (CH2) 0OC (O) NR ' R" , - (CH2) O-S (O) 2-alquilo, - (CH2)0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R". Es preferido también el uso de compuestos de fórmula I, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3.5-, en donde el anillo es mono o di-sustituido por hidroxi, -C¾OH ó -C(0)H, por ejemplo los siguientes compuestos (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetíl-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6- (3-hídroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (2R,3S) -2- (3, 5-, bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2-(3,5-, is-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5- , bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3R) -2- (3,5-, bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5- , bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4- idroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4.- (4-fluoro-2-hidroximetil-fen l) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4- (2-hidroximetil-fenil) -pixidin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-raetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-i-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-bie-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] - -metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 - il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, (2 , 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo- fenil) - 6 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3R, 5S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetra-hidro-2H- [1,2'] ipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil 5 * -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [S- (2-formil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -4-0-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil- isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-difl orometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o- tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin. -1-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidiri-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida y (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-feni1) -isobutiramida . Son preferidos además los compuestos de fórmula I, en donde 4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(0.2)3-5-/ en donde el anillo está mono o disustituido por NH2, NHS(0)2OÍ3, NCH3S (O) 2CH3 , N (CH2CH3) S (O) 2CH3 , HC(0)CH3 y -CH2OH, por ejemplo los siguientes compuestos (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil-metanosulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) - -metanosulfonilamino-3 , 4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- (metanosulfonil-metil-amino) -3 , 4 , 5, 6-tetrahidro2H-[1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (etil-metanosulfonil-amino) -41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2·] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida . Otro grupo preferido de compuestos son además aquellos, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(C¾)4- y en donde el anillo está disustituido por =0 y -CH20H, por ejemplo los siguientes compuestos : . (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Compuestos de fórmula 1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo está di- o tri-sustituido por halógeno y - CH2OH, también son preferidos. Los siguientes compuestos se refieren a este grupo: (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otro grupo preferido de compuestos son aquellos, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5-, en donde el anillo está sustituido por CH2S(0)2CH3 C¾SCH3 ó CH2S(0)CH3, por ejemplo los siguientes compuestos ¾ (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 ,4,5, 6-tetra idro-2H~ [1, 21 ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfonilmetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- [ (RS) -3- ( (RS) -metanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida y (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s-, en donde el anillo está sustituido por S(0)2CH3, SCH3, S(0)CH3 ó S (O) 2N (CH3) 2, por ejemplo los siguientes compuestos 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4*- (4-fluoro-2-metil-fenil) -3 -metanosulfonil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfonil-3 ,4,5, 6^tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bi-piridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-dimetilsulfamoil-4 ' -(4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 } bipi-ridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiraraida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-metilsulfanil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -4-metanosulfin.il-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipi-ridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-metanosulfonil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida . Compuestos, en donde -NR4R5 es y R' es como se describe en la reivindicación 1, son más preferidos, cuyos compuestos son (1S, 3R, 5R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R,3S,5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] -oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (rac) - (1R,3R,5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorotnetil-fenil) -N- [4- (4 fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R, 3R,5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-4 -tia-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4, -dioxo-l-oxa- 4?6 tia-8-aza-espiro [4.5]dec-8-il)-4- (4-fluoro-2-me il-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (i-oxa-5-tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (5, 5-dioxo-l-oxa-5 6-tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -4- (4-fluoro-2 -metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1,1,4 , 4-tetraoxo-l 6, [4.5] dec-8-il) -piridin-3-il] -"N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1, 1, 5 , S-tetraoxo-??6, 5?6-ditia-9-aza-espiro [5.5]-undec-9-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ (1S, 5R) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-8~oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il-piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (8 , 8-?????-8?6-tia-3 -aza-biciclo [3.2.] oct-3-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( (1S, 4S) -5-metanosulfonil-2 , 5-diaza-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y (1R,5S) -2- (3,5-bis-trifl orometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (8-metanosulfonil-3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I es este, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CR 1 R" ) i- ( R' R" ) i- (CR1 " ) o,i~OH ó -(CR'R")i-(CR'R" ) i- (CR'R" ) en donde R' y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son como se define en la reivindicación 1, -d,2-alquilo, -C(0)H, - (CH2) oCicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, 0 es - (CH2) i,2,3NR 1 " , - (CH2) 1;2(3N ' C (O) -alquilo, - (CH2)1 2,3NR'S(0)2-alquilo, (CH2) DS (O) -alquilo, -(CH2)0S-alquilo, - (CH2) 0S (0) 2-alquilo ó - (CH2) DS (0) 2-NR*R" . Compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -CH (CH20H) CH20H ó -(CH2)i-30H, por ejemplo 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (hidroxi-l-hidroxime il-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- 1sobutiramida , N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piri-din-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- (6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il} -2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- ibis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] piridin-3-il } -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3 -il] -2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [S^ [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxietilamin<-?) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Compuestos de fórmula I, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)2SCH3, (CH2)2S (0)2CH3 o (CH2)2S (O) 2 HCH3 son también preferidos, cuyos compuestos son 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metilsulfanil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-metilsulfamoil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida .
Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)2NH2, (CH2)2NHS (0)2CH3 ó (CH2) 2NHC (O) CH3 , por ejemplo N- [6- (2-amino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metanosulfonilamino-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y N- [6- (2-acetilamino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida . Son preferidos también compuestos de fórmula I, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- / que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR 1 R" ) o0K, =0, -CH0, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) o R ' -C (O) -alquilo, - (C¾) Q-C (O) -alquilo, - (CH2) o-C (O) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) -NR'R" , - (CH2)0-S (0)2-alquilo, - (C¾) D-S (O) -alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, -(CH2)o-S(0)2-NR'R", - (CH2)0-pirrolidinilo o C(0) NR'R" . A este grupo los compuestos relacionados, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 2-0- (CH2) 2- / en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH20H, por ejemplo (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . Otro grupo preferido son los compuestos de fórmula I, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-S (0) 0,1.2- (CH2) 1,2,3- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3í - (CR'RM)oOH, =0, -CHO, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante -(CH2)oNR'-C (O) -alquilo, - (CH2) D-C (O) -alquilo, - (CH2) 0-C (O) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR' R" , - (CH2) 0-S (O) 2-alquilo, (CH2)0-S (O) -alquilo, - (CH2) o-S-alquilo, - (CH2) D-S (0) 2~NR'R" , -(CH2)0-pirrolidinilo ó -C (0) R1 R" . Compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 2-S (O) 2- (CH2) 2- , en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH20H o metilo, por ejemplo los siguientes compuestos. (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo- 6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, ' (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-1, l-dioxo- 6-tiomorfolin-4-il) -4 -o-tolil-piridin-3-il] -N~ metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (1RS,4RS)- o (1RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-l 4-tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349) , (1RS,4SR)- o (1RS, 4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(4-fluoro-2-metil-fen.il) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-^4-tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348) , (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil--fenil) -6- (4-hidroximetil-l, l-dioxo-^5-tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (+) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-1, l-dioxo-lAe-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (-) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil-1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1-???-??4- [1,4] tiazepan-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6-[1, ] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-l s- [1,3] tiazinan-3-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [2-metil-1, l-dioxo-??6- [1, 2/4] tiadiazi-nan-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. Son también preferidos los compuestos, en donde R1, R4 y R5 poseen las definiciones descritas anteriormente y R2 y R3 son diferentes de di-CF3/ por ejemplo los siguientes. (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -Nmetil-isobutiramida, (2S, R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2~hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirroli-din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida , (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil- fenil ) -N-metil - isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroxiiiietil-pirrolidin-l-íl)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-tnetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3 - il] -N-metil-isobutiramida ( (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidi?-N-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-(2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-meti1-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxietilamino) -4 o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isob tiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) ~N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidiii-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridiri-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida( (2S, ) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida, . (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluororaetoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil~piridin-3-il) -isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida. Un grupo preferido de compuestos de fórmula I es además este, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-N 1 - (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR'R")oOH, =0, -CH0, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s, o mediante - (CH2) oNR 1 -C (O) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -alquilo, (CH2)o-C(0)-cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR1 R" , - (CH2) Q-S (O) 2-alquilo, - (C¾)0-S (O) -alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (O) 2-NR ' R" , - (CH2)0-pirrolidinilo-o -C(0)NR'R". Preferidos de este grupo son aquellos compuestos, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-NR' - (CH2) 2- / Y en donde R' en el átomo de N es hidrógeno, alquilo inferior, C(0)H, C(0)CH3, C(0)-ciclopropilo, S (0) 2-alquilo, S(0)2-CH2C1 o S (O) 2-N (CH3) 2, por ejemplo N- [6- (4-acetil-piperazin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- (4-acetil- [1 , 4] diazepan-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (5-oxo- [1,4] diazepan-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 ( 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- (3-acetil-imidazolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -cloro-2-metilfenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-raetanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etansulfonil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiraraida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-clorometanosul-fonil-piperazin-l-il) -4- ( -fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- 2-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramid , (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (-4-metanasulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- ( -4-metanosul-fonil-3-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2RS , 5SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( -metanosulfonil-2 , 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 6R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - 5- (4 -metanosulfonil-2 , 6-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2?-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-ciclopropano-carbonil-2-hidroxiraetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etil-2- idroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metii-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida( (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil-4 metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- {3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 3-dimetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- 3, 3-dimetil-piperazin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-hidroximetil-fenil) -6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4~metanosulfonil-2, 2-dimetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-2 , 2-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- ( 6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida.
A continuación se describen compuestos de formulas IA a IJ, que son nuevos y no se han descrito en la literatura: Compuestos específicos de fórmula IA, que están comprendidos por la fórmula I : R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S- alguilo, -S (0) lf2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR ' R" , -NR'C(O)- alquilo, -NR' S (0) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3 ; R4 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CR'R")i- (CR'R")!- (CR'R") o,i-OH, o - (CR'R")!- (CR'R")i- (CR'R")0,i-alquilo, en donde R' y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son hidrógeno o Ci,2-alquilo; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (0) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (0) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo, R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3 ; o sales de adición acida f rmacéuticamente activas de los mismos . que son los siguientes compuestos N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -propil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [butil- (2-hidroxietil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2, 3-dihidroxi-propil) -metil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(l-hidroximetil-3 -metil-butilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenii) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-/ fenil) -6- (2- idroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 5 (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , -diclorofenil) - 6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutirami- da, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 10 (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 15 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroxi-butilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 20 (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- 25 isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- 9 fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobuti amida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2-hidroxietil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [ (2-hidroxi-etil) -propil-amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 , 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2 , 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2 -hidroxi-etil) -amino] -4- (3-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -bromo- fenil) -6- ( 2-hidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R,2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (IR, 2R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [hexil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -pentil-amino] -piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3 -hidroxi-propil) -amino] -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-pro-pilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida .
Compuestos de fórmula IB en donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) 1/2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo, o -NR 1 S (0) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, 0CH2F, 0CF3 o CF3; y R4 y 5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)2SCH3, - (CH2)2S(0)2CH3, - (C¾) 2S (O) 2NHCH3 , -(CH2)2 H2, - (CH2)2NHS (0)2CH3 o -(CH2)2 HC(0)CH3 . 1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (0) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0 , 1 , 2 , o 3 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, por ejemplo 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metilsulfanil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- (2-amino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metanosulfonilamino-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-metilsulfamoil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Compuestos específicos de fórmula IC abarcados por la fórmula I en donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, ~(CH2)o0H, -C(0)H, CF3 , CN, S-alquilo, -S (O) 1(2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR ' C (O) -alquil o -NR' S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; R4 es hidrógeno; y R5 es - (CH2) o-cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo; R1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C(O) -alquilo, -C(0) -cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3; 0 sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos . Los siguientes compuestos se refieren a este grupo trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-íf fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- 1sobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -5- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1RS, 2RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (IR, 2R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (IR, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o (1S, 2S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. Compuestos específicos de fórmula ID abarcados por la formula I en donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alguilo, -S (O) li2~alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo o -NR' S (O) 2-alquilo ; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3 ; y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en - (CR'Rn)o0H; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alguilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos . en donde los compuestos están seleccionados del grupo consistente en (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4~hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N- metil-isobutiramida, -- (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, ) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4 hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l 11) -4-0-tolil-piridin-3-11] -N-metil-isobutiramida., (2S,4R) -2- (3,5-difluoro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-.il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3- -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6 (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil") -6- ( (4- .idroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N met l-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (S) - (3, 5-dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N tnetil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4 ) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6 - (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) ~ 2 - (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3 2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6 - (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(3-hidroxi-pirrolidin-i-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida , (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida , (3R, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida , (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 2 , 4 -diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2R, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, S) -2- (3, 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-me i1- isobutiramida, (2R, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2~hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- [2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3R, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 5S) -N- [6- (2 , 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,5S) -N- [6- (2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) ~N~metil-isobutiramida, (2R, 5R) -N- [6- (2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -p-tolil-piridin-3-il] -irmetil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-dimetil-amino-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3(5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 5-difluoro-fenil) -6- ( (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-4-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidr6ximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-4¾ fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2~hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 - il] -N-metil-isobutiramida , (2S, 4R) -?- [4- (2-amino-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- ( -hidroxi -2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-hidroxi-fenil) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metilsulfanil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metanosulfonil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- [5- { [2- (3 , 5 -bis- trifluorometil - fenil ) -2-metil-propionil] -metil-amino} -2 - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-4-il] -benzamida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-difluoro fenil) -6- (4-hidroxi-2-liidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin 3- il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3 -il] -N-metil-isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-ll] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-hidroximetil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,3-diclorofenil) -6- (4-hidroxi-2-iiidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2-(3, 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi--2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 2 , 4 -dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-ciano-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -limetil- isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida , (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3 -metil-fenil) -6- (4-h.idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3-dicloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (2R, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -clorofenil) 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-diclor<£-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,3-diclorofenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (3- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil- fenil) -S- ( 3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-difluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4 -dicloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 5-diclorofenil) - 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3-diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-cloro-fenil) - 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobu iramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [l,2']bi-piridinil-5 ' -i] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5S) -2- (3, 5-bis-trífluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3, 4 ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil 5'-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroximetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiri-dinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirroli-din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobu iramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -limetil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, ) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S , 4R) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida y (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida. Compuestos específicos de fórmula ID, comprendidos por la fórmula I, cuyo anillo está sustituido por uno a tres sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en -NR'R", - (CH2) o-C (O) -alquilo inferior, -CH2OH, -(C¾)0-pirrolidinilo, - (CH2) 0_S (O) 2-alquilo, =0, halógeno o (CH2)o0C (O) NR' ", son los siguientes (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (2-cloro fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -limetil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) 9 6- (3 -dimetilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6 (3-metanosulfonil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil isobutiramida, (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -2- (-3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -limeti1-isobutiramida, (R) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro 2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- ( (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonil-me il-amino) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, (S) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil-metano-sulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiratnida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4 -oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-me il-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifl-uorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [2- (acetilamino-metil) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida o (S) -dimetil-carbamato de 1- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil" fenil) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il-metilo, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -3-hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-hidroximetil-3 , 4 , 5 , 6-tetra idro-2H- [1,2'] ipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-clorofenil) -2- (2-hidroxi-etil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3 hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [4-amino- ' - (2-cloro-fenil) -3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] ipiridinil-51 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, - 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -4-metanosulfonilamino-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [4-acetilamino-41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 21 ] bipiridinil-5 ¦ -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -2-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroximetil-41 -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il) -N-metil-isobutiramida, (3R, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 5-dihidroxi- 1 o-tolil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-5 ' -il) -N-me il- sobutiramida, (3R, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5'-il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5R) -5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] ¦ N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , -dihidroxi-4 ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil-5 'il) -N-metil-isobutiramida, (3RS, 4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 4-dihidroxi-41 -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4'- (2-cloro-fenil) -3 , 4-di idroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil 51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3RS, 4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ - (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2'] bipiridinil 51 -il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4'- (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-2-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro~2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-2- hidroximetil-4 ' -o-tolil-3 ,4,5, 6- etrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiri- dinil-51 -il) -N-metil-isobutiramida, - (3RS,4SR) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-3- hidroximetil- ' -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiri- dinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-3- hidroximetil-4 ' -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-51 -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro- fenil) -4-hidroxi-3-hidroximetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrattidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3RS, 4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro- fenil) -4~hidroxi-3-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-S ' -il] -N-metil-isobutiramida o (2RS,3RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro- fenil) -3- idroxi-2- idroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida. 9 Compuestos específicos de fórmula IE, comprendidos por fórmula I en donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(C¾)o0H, -C(0)H( CF3, CN, S-alquilo, -S (O) 1)2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R"", -NR'C(O)-alquil o - R1 S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-NR' - (CH2) 2- que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R" 1 )o0H, =0, -NR'R", en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) o R' -C (O) -alquilo, - (CH2) D-C (O) -alquilo, - (CH2) o-C(0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O)NR'R" , -(CH2)0-S (O) 2-alquilo, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C (O) NR'R"; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C(O) -alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, en donde los compuestos son N- [6- (4-acetil-piperazin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida , N- [6- (4-acetil- [1,4] diazepan-l-il) -4- (2-cloró-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (5-oxo- [1,4] diazepan-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-imidazolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- (3-acetil-imidazolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o- tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -cloro-2-metilfenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-1-íl) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -?- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etansulfonil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-clorometanosulfo-nil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( -metanosulfonil- 3 -metil-piperazin-1-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil} -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (-4 -metanosulfonil 3-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,5SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -metanosulfonil- 2 , 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 6R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 6-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -S- ( -metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-ciclopropano-carbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1 il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil-4 metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -metanosulfonil-3 , 3 -dimetil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-3 , 3-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-hidroximetil-fenil) -6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 2-dimetil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-2 , 2-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- piperazín-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi - fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, ? 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- ( 6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3 -il) -isobutiramida o 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida .
Compuestos específicos de fórmula IF, comprendidos por la fórmula I, en donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) lf2-alquilo, -C(0)NR'R", - R'R", -NR'C(O)-alquilo, -NR1 S (O) 2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistente en piridin-2- o 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y R4 y Rs forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R")o0H, =0, -NR'R" , en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2)oNR' -C (O) -alquilo, - (CH2) Q-C (O) -alquilo, - (CH2) Q-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR' R" , - (CH2) G-S (0) 2-alquilo, - (CH2)0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R"; R1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (0) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, ~S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (0) -alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; o sales de adición acida farmacéuticamente activas de los mismos, cuyos compuestos son (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (3 -hidroxi-metil-morfolin-4-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-metil-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida.
Compuestos específicos de fórmula IG, comprendidos por la fórmula I en donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) 1<2- lquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo o -N 1 S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-S (O) 0,1,2- (CH2) 2- / que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R")o0H, =0, -NR'R", en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3.5, o mediante - (CH2)0NR' -C(0) -alquilo, - (CH2) C-C (O) -alquilo, - (CH2) D-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) R'R" , - (CH2) D-S (O) 2-alquilo, - (CH2)0-pirrolidiriil o -C(0)NR'R"; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (0) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (0) -alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, 3 ó 4; o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, cuyos compuestos son (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo-?6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 ,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-metil-1, l-dioxo^6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (1RS,4RS) -o(lRS,4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -hidroximetil-1-???-??4-tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349), (1RS,4SR)- o (1RS, 4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-l 4-tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348) , (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) - 6 - ( 4-hidroximetil-l, l-dioxo-lX6-tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (+) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-1 , l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (-) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil-1, l-dio o-l?6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1-???-??4- [1, 4] tiazepan-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1, 4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida o 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1 , l-dioxo-??6- [1, 3] tiazinan-3-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida . La invención se refiere también a compuestos de fórmula I, en donde R1 es fenilo sustituido o sin sustituir como se ha descrito antes y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -CH2CH=CH-CH2- , el cual está sin sustituir o mono-sustituido por - (CR'R") 0OH, cuyo compuesto está seleccionados del grupo consistente en (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorotnetil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxiraetil-2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. Compuestos de fórmula IH, comprendidos por la fórmula I en donde 1 es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistente en piridin-2 ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y los otros sustituyentes son como se describe en la fórmula I anterior. Ejemplos para compuestos de fórmula IH son 9 (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6'- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2 , 6-dimetoxi- [3 , 4 ' ] bipiri-dinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-6 ' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) [3 , 4 ' j bipiri-dinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trif1-uorometil-fenil) -N- [6 < - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] ipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-6'- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [2,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-6'- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [3 ( 41 ] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-6 ' -(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [2 , 41 ] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [61 - (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6' - (2- idroxime-til" pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida, N- { 6 ' - [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [d'- (2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il) -4-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metilisobutiramida, N- { 61 - [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida o 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{6' - [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il} -N-metilisobutiramida . Compuestos de fórmula IJ, comprendidos por la fórmula I en donde R1 es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionado del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, - (CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) ^-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo, -NR' S (O) 2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistente en piridin-2-or 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3 ; y -NRR5 son -oo R1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -? (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di -alquilo, R" es hidrógeno o alquilo; o es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, Ejemplos de tales compuestos son (1S,3R,5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2.1] -oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (IR, 3S,5S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2.1] -oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (rae) - (1R,3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfinil-8 -aza-biciclo [3,2.1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R, 3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil- 8 -aza-biciclo [3,2.1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-dioxo-l-oxa-4 6-tia-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-5-tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (5 , 5-dioxo-l-oxa-5 s" tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1, 1, 4, 4-tetraoxo-l 6, 4 6-ditia- 8 -aza-espiro [4.5] dec 8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1, 1, 5, 5-tetraoxo-l s, 5 s-ditia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bís-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-3 -il] -N-meti1-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ (1S,5R) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-8-oxa-3-aza-biciclo [3,2.1] oct-3 -il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (8, 8-dioxo-8 s-tia-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( (1S,4S) -5-metanosulfonil-2 , 5-diana-biciclo [2,2.1] hept-2-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Y (1R,5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( 8 -metanosulfonil-3 , 8-Biaza-biciclo [3,2.1] oct-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican sin tomar en cuenta si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo que contiene de 1-4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. El término "alquil" denota una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo que contiene de 1-7 átomos de carbono, El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se ha definido antes, y que está unido mediante un átomo de oxígeno . El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. El término "cicloal uilo" denota un grupo saturado carbocíclico, que contiene de 3-6 átomos de carbono. El término "arilo" indica un grupo hidrocarburo aroma-tico monovalente cíclico consistente en uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquino-lilo, y similares. El grupo arilo preferido es fenilo. "Heteroarilo" indica el grupo monovalente aromático carbocíclico que tiene uno o más anillos que incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (escogido^ de nitrógeno, oxígeno, o azufre) . Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofu-rilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopirañilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, y similares. Grupos heteroarilo preferidos son isoxazolilo y piridinilo.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable" abarca sales- con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosul-fónico y similares. Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, descritos en los esquemas de reacción 1 a 14 y en los ejemplos específicos 1 a 421 y, por ejemplo, mediante un proceso descrito más abajo, dicho proceso comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula NHR4R5 III a un compuesto de fórmula en donde R1 , R2 , R3 , R4 y R5 poseen los significados dados anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula compuesto de fórmula Ra-B(OH)2 R1- ZnCl compuesto de fórmula en donde R1, R2, R3, R4 y R5 poseen los significados dados anteriormente, y si se desea, modificar uno o más sustituyentes R1-R5 dentro de las definiciones dandas anteriormente, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. En general, los compuestos de fórmula I pueden prepararse como sigue: a) A una solución de un compuesto de fórmula II, por ejemplo N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y una amina de fórmula III, por ejemplo L-prolinol en dimetil sulfóxido, se añade Na2C03 o 2C03 y la solución se agita a 120 - 150C° durante alrededor de 22 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se desarrolló de forma convencional o b) Una mezcla de un compuesto de fórmula IV, ácido 2-clorofenilbórico, paladio (II) acetato, trifenilfosfina, carbonato sódico y dimetoxietano se calentó a alrededor de 80°C durante 90 min. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dejó reposar y se purificó. La formación de sales se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con los métodos conocidos per se y que son fami-liares para cualquier persona experta en la materia. No sólo las sales con ácidos inorgánicos, sino también las sales con ácidos orgánicos se tienen en consideración. Clorhidratos, hidrobromuros , sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-toluenosulfonatos y similares son ejemplos de tales sales. Los siguientes esquemas de reacción 1-14 describen los procesos para la preparación de compuestos de fórmula I en más detalle. Los materials de partida son compuestos conocidos, descritos en la PE 1035115, WO 02/08232 o en O 02/16324, o pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos en el campo. Además, la preparación de los intermediarios 1, 2, 3A-3L, 4A-4L y 5A-5I están descritos en más detalle en la parte experimental .
Se han utilizado las siguientes abreviaciones en los esquemas de reacción: DMF N, N-dimetilformamida TFA ácido trifluoroacético DME etilenglicol dimetil éter KHMDS hexametildisilazida potásica DMSO dimetil sulfóxido TBDMS grupo protector terc-butildimetilsililo THF tetrahidrofurano Oxona peroximonosulfato potásico DEAD dietil azodicarboxilato DIAD diisopropil azodicarboxilato DMAP 4- (N,N-dimetilamina)piridina TA temperatura ambiente DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno MW microondas CPBA ácido 3-cloroperbenzoico Esquema de reacción 1 NHR*RS l calor III o NHrVRS / DMSO bromuro de celiltrimetilamonio, 50% NaOH, tolueno, 90°C. 2) para O-TBDMS-protegido RS: fluoruro de tetrabutilamonio, THF, temperatura ambiente o HC1 conc. ac, McOH o 2) para O-benzil-protegido R5: BC13, CH2Cl,, TA donde R1, R2, R4 y R5 poseen el significado que se descrito anteriormente. Esquema de reacción 2 NHR4R calor, j|| NHR'R6 / DMSO bromuro de cetiltrimetilamnnio, ? = 1.2 50% NaOH. tolueno. 90°C. 2) para O-TBDMS-protegido RS: fluoruro de tetrabutilamonio, THF, temperatura ambiente o HCI conc. ac., MeOH o 2) para O-benzil-protegido R5: BCl3, CH;Cl2, TA en donde R1, R2, R4 y R5 poseen el significado que se descrito anteriormente.
Esquema de reacción 3 1) , HC1 eteral PdfOAeyPPh, (12) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 poseen el significado que se ha descrito anteriormente. Esquema de reacción 4 en donde R1, R2, R3, R4 y R5 poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
Esquema de reacción 5 n = 1,2 en donde R1, R2, R3, R4 y R5 poseen el significado que se ha descrito anteriormente. Esquema de reacción 6 en donde R1, R2, R3 , R4 y R5 poseen el significado que se ha descrito anteriormente. Método 7 Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula en donde R4 o R5 contienen un sustituyente -OH a un compuesto de fórmula I en que la configuración absoluta en el centro de carbono, al que el grupo -OH está unido, es reversible. Esto se efectúa por la reacción de un compuesto de fórmula I en donde R4 o R5 contienen un sustituyente -OH con trifenilfosfina, dietil o diisopropil azodicarboxilato y ácido benzoico en THF seguido por tratamiento con metilato de sodio o hidróxido de sodio en metanol .
Esquema de reacción 8 en donde R1, R2 y R3 , poseen el significado que se ha descrito anteriormente .
Escuema de reacción 9 n= 1,2 n = 1,2 1) NH,0Ac. MeOH. T 2) NaC BH,.0 "C - T en donde R1, R2 y R3 poseen el significado que se ha descrito anteriormente .
Esquema de reacción 10 en donde R , y R° poseen el significado que se ha descrito anteriormente . Esquema de reacción 11 Y = 0 S(0)¡ Esquema de reacción 12 squema de reacción 13 Paraformaldehido sustituyentes sustituyentes n*1.2 X=0,S, S(0)2N-alqu¡lo, NH, NC(0)-alquiIo, NS2(0)-aIquilo Esquema de reacción 14 sustituyentes sustituyentes n = 0,1 ,2 = 0,12 Método 15 Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula en donde R4 ó R5 contienen un sustituyente -OH a un compuesto de fórmula I en que el grupo -OH ha sido tranformado en un grupo -S-alquilo, -S (O) -alquilo ó S (O) 2-alquilo bajo inversión de la configuración absoluta del centro de carbono al cual el grupo -OH se ha unido usando el siguiente procedimiento : El gruppo -OH se transforma primero en un grupo -OS(0)2CH3 mediante reacción con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en diclorometano . Mediante tratamiento con la sal de un tioalcano tal como metanotiolato sódico en metanol o DMF el grupo -OS(0)2CH3 es además transformado en el grupo-S-alquilo. El grupo -S-alquilo puede oxidarse en un grupo -S (O) -alquilo mediante tratamiento con Oxona en metanol o MCPBA en diclorometano. Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo -S(0) -alquil puede además ser aislado u oxidado sin el aislamiento de compuesto conteniendo un grupo grupo -S (O) 2-alquilo por tratamiento con Oxona en metanol o MCPBA en diclorometano (Ejemplos 331 y 388) . Método 16 Los presentes compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula en donde R4 ó R5 contienen un sustituyente -OH a un compuesto de fórmula I en el que el grupo -OH ha sido transformado en un grupo -S(0)2-NR'R" bajo inversión de la configuración absoluta en el centro de carbono al cual el grupo -OH se ha unido utilizando el siguiente procedimiento: El grupo -OH se transforma en un grupo -SC(0)CH3 mediante reacción -- con trifenilfosfina, dietil azodicarboxilato y ácido tioacético en THF. El grupo -SC(0)CH3 se oxida en un grupo -S03H mediante reacción con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno en ácido acético . Los compuestos que contienen -S03H se tratan consecutivamente con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de D F en diclorometano y una amina para formar compuestos de fórmula I en donde R4 o R5 contienen un grupo -S (0) 2-NR'R" . Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas duales de los receptores de Neuroquinina 1 y 3. Los compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas dadas hasta aquí. NKi La afinidad de los compuestos prueba para el receptor Ki se evaluó en receptores NKX humano en células CHO infectadas con el receptor NKi humanos (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y radiomarcadas con [3H] sustancia P (concentración final 0.6 nM) . Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) que contiene BSA (0.04%) leupeptina (16.8^g/ml), nCl2 (3mM) y fosforamidon (2 µ?) . Los ensayos de unión consistieron en 250 µ? de suspensión de membrana (aproximadamente 1.5 tg/pocillo en una placa de 96 pocilios), 0.125 µ? de tampón de agente desplazante y 125 µ? de [3H] sustancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente tras los cuales el contenido del tubo se filtró rápidamente bajo vacío a través de filtros GF/C previamente remojados durante 60 min con PEI (0.3%) con lavados de 3x 1 mi de tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) . La radioactividad retenida en los filtros se midió mediante contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por duplicado en al menos 2 experimentos separados . NK3 La afinidad del receptor humano recombinante NK3 (hNK3) se determinó en un ensayo en placa de 96 pocilios, usando [3H]SR142801 (concentración final 0.3 nM) para radiomarcar el receptor hNK3 en presencia de 10 concentraciones de compuesto competente o tampón. La unión inespecifica se determinó usando 10 µ? de SB222200. El tampón de ensayo consistió en Tris-HCl (50 mM, pH 7.4), BSA (0.1 %) , MnCl2 (4 mM) y fosforamidón (1 µ?) . Las preparaciones de membrana de receptores hNK3 (aproximadamente 2.5 µs>1 pocilio en una placa de 96 pocilios) se usaron para iniciar la incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Este ensayo se terminó mediante filtración rápida al vacío a través de filtros GF/C, presellados durante 90 min con PEI (0.3 %) , con lavados 3x0.5 mi de tampón Tris enfriado (50 mM, pH 7.4) que contiene BSA 0.1 %. La radioactividad retenida en los filtros se midió mediante contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por duplicado en al menos dos experimentos separados . La actividad de los presentes compuestos se describe en la siguiente tabla: -Cl 3-F/5-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.35/8.81 4 -Cl 3-F/S-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.81/8.76 5 -Cl 3,5-di-F están junto al átomo N fenilo 8.14/8.31 6 -Cl 3-OCH3/5- están junto al átomo N fenilo 8.32/8.75 7 Cl "? OH -Cl 3-OCH3/5- están junto al átomo N fenilo 8.77/8.90 8 Cl OH -Cl 3,5-di-CH3 están junto al átomo N fenilo 8.19/8.44 9 -Cl 3,5-di-CH3 están junto al átomo N fenilo 8.67/8.44 10 OH -CH3 3,5-di-Cl están junto al átomo N fenilo 8.75/8.96 11 --CH3 3, 5-di-Cl están junto al átomo N • fenilo 8.95/8.85 12 -CH3 3-CF3/5-F están junto al átomo N fenilo 8.66/8.81 13 -CH3 3-F/5-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.89/8.52 14 -CH3 3,5-di-F están junto al átomo N fenilo 8.20/8.35 15 OH -CH3 3,5-di-F están junto al átomo N fenilo 8.58/8.39 16 OH -CH3 3-OCH3/5-CI están junto al átomo N fenilo 8.41/8.50 17 -CH3 3-OCH3/5-CI están junto al átomo N fenilo 8.93/8.60 18 OH -CH3 3,5-di-CH3 están junto al átomo N fenilo 8.53/8.29 19 -CH3 3, 5-di-CH3 están junto al átomo N fenilo 8.94/8.21 20 -CH3/4-F 3,5-di-Cl - (CH2) 20H H fenilo 8.89/8.06 21 -CH3/4-F 3, 5-di-Cl están junto al átomo N fenilo 8.29/8.93 22 OH -CH3/4-F 3, 5-di-Cl están junto al átomo N fenilo 9.05/8.80 23 OH -CH3/4-F 3-CF3/5-F están junto al átomo N fenilo 8.88/9.05 24 OH -CH3/4-F 3-CF3/5-F están junto al átomo N fenilo 9.03/8.76 25 -CH3/4-F H/5-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.52/8.24 26 -CH3/4-F H/5-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.82/7.97 27 -CH3/4-F 3 ,5-di-F están junto al átomo N fenilo 8.55/8.40 28 -CH3/4-F 3,5-di-F están junto al átomo N fenilo 8.81/8.45 29 OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/9.08 42 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.62/7.45 43 H 1 -Cl 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.20/7.81 44 -C1 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.64/8.70 45 -C1 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.22/8.06 46 OH -C1 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.71/8.20 47 -C1 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.27/8.06 48 OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.32/7.83 49 -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.85/7.84 50 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.19/7.54 51 — ^-?? -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.96/8.10 52 N ' OH -Cl 3;5-di-CF3 est;ín iunto al átomo N fenilo 9.60/7.61 53 -Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH -CH3 fenilo 9.00/8.57 54 -Cl 3 , 5-di-C?3 - (C¾)2OH -CH2CH3 fenilo 8.48/7.95 55 -Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)20H - (CH3)2CH3 fenilo 8.34/8.28 56 -Cl 3 , 5-di-CF3 - (CH2)2OH - (CH2)3CH3 fenilo 8.00/7.56 57 -Cl 3,5-di-CF3 CH2CH(OH) CH2OH CH3 fenilo 8.62/8.24 58 -Cl 3,5-dí-CF3 CH (C¾OH) CH2CH (CH3) 2 H fenilo 8.49/8.21 59 -Cl 3 , 5-di-CF3 H fenilo 8.90/8.10 60 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.38/7.85 61 -Cl 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.99/8.18 62 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.74/8.93 63 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.00/8.54 64 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.94/8.56 65 -c -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.83/8.89 66 -c -Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)20H H fenilo 9.14/7.94 67 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 8.84/8.49 68 -C1/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 8.95/7.84 69 -C1/4-C1 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 8.70/8.39 70 -C1/4-C1 3,5-di-CF3 H fenilo 8.'69/8.04 71 -Cl 3 , 5-di-CF3 H fenilo 9.14/7.58 72 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 9.06/8.13 73 -Cl 3, 5-di-CF3 H fenilo 9.06/8.24 74 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 8.77/7.91 75 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 8.80/7.97 76 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 H fenilo 9.19/8.32 77 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 8.55/8.21 78 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 H fenilo 8.99/7.67 92 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.95/8.13 93 -C1/4-C1 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.37/7.83 94 -C1/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.42/8.03 95 -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.16/7.84 96 -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.13/8.89 97 -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.16/8.46 98 —N^>—OH -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.09/7.26 99 -C¾/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.74/7.70 100 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.77/8.03 101 -CH3/4-F 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.71/7.88 102 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/7.80 103 x -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/8.17 104 -CH3/4-F 3,5-d±-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.99/8.28 105 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.23/8.33 106 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.63/7.93 107 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.61/8.05 108 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.69/7.87 109 - -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.58/7.86 110 OH -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.68/8.39 111 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.25/8.26 112 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.24/8.4S 113 -CH3/4-F 3, 5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 9.22/7.79 114 -F 3, 5-di-CFj - (CH2) 2OH CH3 fenilo 8.73/7.52 115 -F 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH CH2CH3 fenilo 8.41/7.49 116 -CH3 3, 5-di-CF3 - (CH2)2OH CH3 fenilo 8.68/8.51 117 -CH3 3 , 5-di-CF3 - (CH2)2OH CH2CH3 fenilo 8.44/8.34 118 -CH3 3,5-di-CF3 - (C¾)2OH CH2CH2CH fenilo 8.40/8.64 119 -CH3 3, 5-di-CF3 H fenilo 8.86/8.00 120 ÓH -CH3 3,5-di-CF3 fenilo 8.54/7.96 121 -CH3 3, 5~di~CF3 H fenilo 8.72/7.71 122 -CH3 3, 5-di-CF3 H fenilo 8.60/7.90 123 -C1 3, 5-di-CF3 fenilo 8.58/7.86 124 -C1 3 , 5-di-CF3 -OH H fenilo 8.55/7.86 125 -C1 3,5-di-CF3 H fenilo 8.60/8.11 126 -CH3/3-F 3, 5-di-CF3 fenilo 8.66/8.82 127 —~"OH -CH3/5-F 3,5-di-CF3 fenilo 8.58/8.25 128 -Br 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.07/8.58 129 -Br 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/8.64 130 -Br 3 , 5-di-CF3 H fenilo 8.97/8.37 131 -Br 3,5-di-CF3 H fenilo 8.88/8.14 132 "ot -Br 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.10/8.70 133 -Br 3 , 5-di-CF3 fenilo 8.65/8.66 134 ,4-di-Cl 3,5-dí-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.37/7.50 135 ,4-di-Cl 3,5-d -CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/8.84 136 ,4-di-Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.55/8.87 137 0» -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/9.00 138 -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.17/7.90 139 -<r -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.11/8.83 140 OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.19/7.73 141 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 H fenilo 8.89/8.59 142 -i -CH3 3, 5-di-CF3 H fenilo 8.52/8.44 143 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 8.44/8.92 144 -Cl 3, 5-di-CF3 H fenilo 9.08/8.10 145 -Cl 3, 5-di-CF3 H fenilo 9.05/7.93 146 -Cl 3, 5-di-CFj H enilo 9.14/7.98 147 -Cl 3(5-di~CF3 (CH2)2OH (CH2)5CH3 fenilo 8.68/7.92 148 -Cl 3, 5-di-CF3 (CH2)2OH (CH2)4CH3 fenilo 8.89/8.21 149 -Cl 3 , 5-Ü-CF3 (CH2)3OH (CH2)2CH fenilo 8.88/9.01 150 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 8.94/7.56 151 -Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 9.12/8.11 152 -Cl 3 , 5-di-CF3 H fenilo 9.31/8.39 153 -CH3/4-F 3 , 5-d -CF3 H fenilo 8.50/8.24 154 -CH3/4-F 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.76/9.06 155 OH -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.76/8.80 156 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.60/8.80 157 " -C¾/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/9.02 158 OH -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.75/8.02 159 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.69/7.52 160 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 7.94/8.17 161 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.68/7.73 162 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.74/7.55 163 — ^>—OH -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/7.80 164 r\_ -C¾ 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.15/7.89 172 -CH3 3(5-di-CF3 H fenilo 8.72/8.73 173 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/8.59 174 -CH3 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/8.59 175 -CH3 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.68/7.58 176 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.92/8.58 177 -CH3 3 , S-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/8.46 178 -CH3 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.82/8.39 179 Á OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/8.49 180 OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.70/8.47 181 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/7.49 182 -CH3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.96/7.57 183 < -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.91/7.70 184 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.81/7.49 185 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.85/7.91 186 -Cl 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/759 187 OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.88/7.81 188 -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.82/8.40 189 -CH3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.80/8.39 190 -CH3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.69/7.61 191 -CH3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.52/7.46 192 -Cl 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.84/7.92 193 OH -Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/7.76 194 -F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.92/8.13 202 -Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.69/7.98 203 -N(CH3)2 3 , 5-di~CF3 están junto al átomo N fenilo 7.82/7.83 204 -Br 3,5-di-CF3 está ¦nzjunto al átomo N fenilo 8.71/8.07 205 -C1 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.73/7.80 206 -F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.86/8.33 207 , 5-di-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.87/8.21 208 ,4-di-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.87/8.46 209 -F/4-CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.64/7.86 210 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.78/7.81 211 -C1/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 9.09/8.60 212 -NH2 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 9.18/8.49 213 -OCH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.99/8.56 214 -OH 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.99/8.35 215 OH -CH3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.87/9.10 216 OH -<? -SCH3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.98/8.62 217 -S02CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.58/8.14 218 -CONH2 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.84/7.69 219 ,4-di-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.82/8.18 220 -C1/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 9.03/8.28 221 -CH0/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.98/8.99 222 -0CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.00/8.15 244 OH -CN 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.92/8.96 245 -Br 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.72/8.83 246 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.82/7.80 247 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.66/7.56 248 -CH3/3-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.70/8.99 249 -CH3/5-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.71/8.70 250 OH -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.70/8.00 258 - - r0H ( OH -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.78/7.82 259 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.85/7.75 260 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.89/9.04 251 -CF3 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.10/8.01 262 -OCH3 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.99/8.87 253 -F 3,S-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.83/8.67 264 3, 5-di-CFj están junto al átomo N f enilo 8.84/8.31 265 -F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.92/8.42 266 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.44/7.54 267 OH ,4-di-Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.64/8.62 268 -Cl 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.73/8.45 269 OH ,5-di-Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.58/8.66 270 , 3-di-Cl 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.52/8.86 271 -CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.55/8.93 279 -O OH -OCH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.74/8.73 280 OH -Br 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.46/8.74 281 0 -F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.51/8.65 282 - OH ,4-di-Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.55/8.83 283 OH , 5-di-Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.83/8.84 284 OH , 3-di-Cl 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.80/8.73 285 i O3í- S-CH3 3 , 5-di-CF3 CH3 Piri- 8.29/8.37 294 din-3- ilo 2-CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.81/8.78 295 2-CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.60/8.76 296 2-CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.54/8.88 297 2-CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.81/9.15 298 2-CH3 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.59/8.97 299 2-CH3/4-F 3,5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 9.02/9.31 300 r " <; -CH3/4-F 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.06/7.66 307 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.65/8.25 308 -CH3/4-F 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.67/7.88 309 -o-v -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.83/7.70 310 0 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.93/7.94 311 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.65/8.18 312 OH -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.93/8.32 313 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.81/7.98 321 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.75/7.61 322 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.15/8.07 323 - yF -CH3/4-F 3, 5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 8.67/7.93 324 -CH3/4-F 3, 5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 9.05/8.05 325 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.87/8.58 326 -CH3/4-F 3,5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 8.91/7.89 327 H -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.70/8.34 328 -C¾/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.63/7.70 329 -¼ H -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.92/7.83 330 H -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.02/8.60 331 -C1/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.70/8.04 332 \ / -C1/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.82/8.06 333 r- P -\J-\ -C1/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.01/8.56 334 - - ° -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.59/8.25 335 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.00/8.67 336 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/7.99 337 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.05/8.74 338 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.97/7.98 339 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.88/7.81 340 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.92/8.18 341 -OQ -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.80/8.31 350 OH -CH3/4-F 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.39/8.27 351 -CH3/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.07/8.33 352 -CH3/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.08/8.81 353 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.55/7.70 354 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.S3/7.70 355 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.95/7.92 356 ¿> -O -CH3/4-F 3,5-di-CF3 H fenilo 8.74/7.65 357 - (CH2) 2NH2 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 (CH2)2 HS (0)2C¾ H fenilo 8.47/7.77 358 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.90/8.00 359 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 (CH2)2NHC(0)CH3 H fenilo 8.78/7.84 360 - -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.42/7.89 361 -CH3/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/8.32 362 -Cl/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.13/8.57 363 /~\ / —N N-S=0 ó ~CH3/3-Cl 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.15/7.78 364 —\ / —N N-S=0 -CH3/3-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/8.42 365 /—\ / —N N-S=0 0 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.22/8.67 366 ~\ / —N N-S=0 -CH3/4-F 3 , 5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 9.11/8.44 367 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF están junto al átomo N fenilo 8.98/8.39 368 —N N-S=0 ^—^ n -CH3/4-F 3,5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 9.15/8.67 369 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/8.55 370 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/8.91 371 -C1/H 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.05/8.68 372 —ti V-S=0 -CH3/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.16/8.80 373 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.21/9.22 374 -C1/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.09/8.95 375 -CH3/H 3 ,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.14/9.05 376 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.93/8.44 377 G~\ i — N N-S-0 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.24/8.76 378 -\ 1 — N N-S-0 0 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/8.32 379 } \ l — N N-S=0 \ / i" -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 9.06/8.67 380 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 9.01/7.90 381 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 9.07/7.96 · 382 -C¾/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.89/9.31 383 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.74/8.99 384 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.84/9.19. ' 385 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N f enilo 8.77/9.18 386 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.58/8.67 387 -C1/H 3,5-di-CF3 (CH2)2S(0)2NHCH3 H fenilo 8.65/8.04 388 -C1/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.03/8.13 389 -C1/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.09/8.22 390 -C¾/4-F 3 , 5-di~CF3 están junto al átomo N fenilo 8.85/8.26 391 -CH3/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.72/8.77 392 -CH3/4-F 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.79/8.90 393 -CH3/4-F 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.22/8.64 394 -CH3/H 3,5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.12/8.31 395 -CH20H/N 3 , 5-di-CFj están junto al átomo N fenilo 8.85/8.04 396 -CH3/4-F 3, 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 9.26/8.24 397 -CH3/H 3 , 5-di-CF3 están junto al átomo N fenilo 8.85/7.73 398 -CH3/H 3 , 5-di- están junto al átomo N fenilo 8.05/8.15 399 OCH3 -? OH -CH3/H 3 , 5-di- están junto al átomo N fenilo 8.48/8.22 400 OCH3 ?p -CH3/4~F 3,5-di- - (C¾)2OH H fenilo 8.59/7.70 401 OCH3 -CH3/4-F 3,5-di- están junto al átomo N fenilo 8.44/8.33 402 OCH3 -? OH -CH3/4-F 3,5-di- están junto al. átomo N fenilo 8.82/8.24 403 OCH3 OH -C1/H 3 ,5-di- están junto al átomo N fenilo 8.40/8.28 404 OCH3 OH -CH3/H 3,5-di- - (CH2)2OH H fenilo 8.72/8.30 405 OCHF2 -CH3/H 3,5-di- están junto al átomo N fenilo 8.98/9.04 406 OCHF2 -? OH -CH3/H 3,5-di- están junto al átomo N fenilo 8.53/9.06 407 OCHF2 -? OH -CH3/4-F 3 , 5-di- - (CH2)2OH H fenilo 8.71/8.25 408 OCHF2 9 -CH3/4-F 3,5-di- están junto al átomo N fenilo 8.51/8.99 409 OCHF2 -? OH -C1/H 3,5-di- están junto al átomo N fenilo 8.86/9.14 410 OCHF2 -? OH 2-CH3/4-F 3, 5-di- están junto al átomo N fenilo 9.18/8.42 419 0CHF2 --—N N-S' 2-CH3/H 3, 5-di- están junto al átomo N fenilo 9.13/8.49 420 OCHF2 2-CH3/H 3, 5-di- están junto al átomo N fenilo 9.10/7.61 421 0CHF2 —N N-S* \ \ Los compuestos de fórmula I así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las -preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas de forma oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, efectuarse también de forma rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden ser procesadas con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales etc. pueden ser usados como excipientes por ejemplo, para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina dura son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos etc. Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa etc. Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc. Excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes , edulcorantes, colorantes, po-tenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosis puede variar dentro de amplios límites y puede, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral una dosis diaria de alrededor de 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I podrá ser apropiado, aunque el límite superior anterior puede también ser excedido cuando sea necesario. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Cel-sius . Intermediario 1 Ester del ácido terc-butilico (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -rnetil-carbamato A una solución de 1.00 g (2.82 mmol) de éster del ácido terc-butilico (6-cloro-4-yodopiridin-3-il) -carbamato en 10 mi de DMF se le añadieron 0.12 g (3.1 mmol) de hidruro sódico (60% en aceite mineral) a' -10°C. (La preparación de (6-cloro-4-yodopiridin-3-il) -carbamato de tere-butilo ha sido descrito en US 2002/0022624 Al.) La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras 1 h, la mezcla se reenfrió a - 10°C, y se le añadieron 0.44 mi (7.1 mmol) de yodometano durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente . Tras 2.5 h a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 10 mi de una solución saturada acuosa de NaHC03 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos / acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 1.06 g (100%) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS m/e (%) : 368 (M+, 1) Intermediario 2 (6-cloro-4-yodo-piridin~3-il) -metil-amina A una solución de 8.65 g (19.6 mmol) de éster del ácido terc-butilico (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -metil-carbamato en 20 mi de diclorometano se le añadieron 20.0 mi (261 mmol) de ácido trifluoroacético a 0°C. Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con 50 mi de solución saturada de carbonato sódico y se extrajo tres veces con 75 mi de acetato de etilo . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 6.1 g (87%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. S m/e (%) : 268 (M+, 1) .
Intermediario 3A cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina Una mezcla de 6.05 g (19.3 mmol) de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina, 23.6 g (23.6 mmol) de ácido 2-clorofenilbórico, 441 mg (1.96 mmol) de acetato de paladio(II), 1.03 g (3.93 mmol) de trifenilfosfina, 47.1 mi de solución de carbonato sódico 2N y 50 mi de 1,2-dimetoxietano se calentó a 80°C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con 100 mi acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 4.1 g (83%) del compuesto del título como un sólido márrón claro . S m/e (%) : 253 (M+H+, 100) . Intermediario 3B [4- (2 -Bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón con un 86% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro~4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido 2-bromofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . MS m/e (%) : 297 (M+H+, 85) . Intermediario 3C [6-cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 69% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico. MS m/e (%) : 271 (M+H+, 100) . Intermediario 3D [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja con un 80% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido 4-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico. MS m/e (%) : 251 (M+H+, 100) . Intermediario 3E [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina usando ácido 3-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . MS m/e (%) : 251 (M+H+, 100) Intermediario 3F [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de -acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina usando ácido 5-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . MS m/e ( ) : 251 (M+H+, 100) . Intermediario 3G (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 92% de rendimiento ' tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la pre-paración de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido o-tolilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . MS m/e (%) : 233 (M+H+, 100) . Intermediario 3H [6-cloro-4- (2,4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 70% de rendimiento tras la cromatogra ía flash de acuerdo con el procedimiento- descrito anteriormente para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido 2, 4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico. MS m/e (%) : 287 (M+H+, 100) Intermediario 31 [6-cloro-4- (3,4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 68% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina usando ácido 3 , 4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . MS m/e (%) : 287 (M+H+, 100) . Intermediario 3J [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro- 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . MS m/e (%) : 237 (M+H+, 100) . Intermediario 3K [6-cloro-4- (3-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metilamina a) Ácido 3-cloro-2-metil-fenilbórico H A una solución de 10.0 g (48.7- mmol) de 2 -bromo- 6-clorotolueno y 1.3 mi (48.7 mmol) de borato de triisopropilo en 90 mi de THF seco se le añadieron gota a gota 30 mi (49 mmol) de una solución 1.6 M en n-buti-litio en hexanos a -78°C bajo atmosfera de argón. Tras 45 min la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se paró por adición de 5 mi agua y el solvente se evaporó al vacio. La adición de una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso fue seguida por una extracción con cuatro porciones de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cristalización a partir de heptano proporcionó 5.08 g (61%) del compuesto del título como un sólido blanco. b) . [6-cloro-4- (3-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina (Intermediario 3A) usando ácido 3-cloro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico . Intermediario 3L {4- [2- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -6-cloro-piridin-3-il} -metil-amina a) [2- (2-cloro-5-metilamino-piridin-4-il) -fenil] -metanol ? El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo con un rendimiento equiparable de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina usando ácido 2- (hidroximetil) bencenobórico en lugar de ácido 2-clorofenil-bórico. MS m/e (%) : 249 (M+H+, 100) . b) {4- [2- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -6-cloro-piridin-3-il) -metil-amina El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de (S) -4-bencil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino (Ejemplo 174 a)) usando [2- (2-cloro-5-metilamino-piridin-4-il) -fenil] -metanol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol . MS m/e (%) : 363 (M+H+, 100) . Intermediario 4A 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida ? una solución de 20 g (79 mmol) [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina en 200 ral de tetrahidroftirano se le añadieron gata a gota a 0°C 113 mi (94.8 mmol) de una solución 0.91 M de potasio bis (trimetilsilil) amida en tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras enfriar a 0°C 27.7 g (86.9 mmol) de cloruro de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil se le añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con 220 mi de solución 1 N de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se trituraron con 150 mi de dietil éter para proporcionar 34.6 g (82%) del compuesto del título como un sólido blanco. S m/e (%) : 535 (M+H+, 100) . Intermediario 4B . . 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ^-bromo^-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-rnetil-isobutiramida compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un 68% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metilamina. MS m/e (%) : 579 (M+H+, 98) . Intermediario 4C 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un 52% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -metilamina. MS m/e (%) : 553 (M+H+, 100) .
Intermediario 4D 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un 87% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil--isobutiramida usando [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina. MS m/e (%) : 533 (M+H+, 100) . Intermediario 4E 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 78% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación .de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e (%) : 533 (M+H+, 100) . Intermediario 4F 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del ticuxo se ODCUVO como un sólido amarillo claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina en lugar de [6~cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e (%) : 533 (M+H+, 100) .
Intermediario 4G 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un 78% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e (%) : 514 (M +, 5) Intermediario 4H 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 -cloro-4- (2, 4-dicloro fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un 57% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4 - (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3 -il] -metilamina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e (%) : 569 (M+H+, 100) . Intermediario 41 2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3 , 4-dicloro" fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma amarilla clara con un 45% de rendimiento tras - la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento de-scrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e (%) : 569 (M+H+, 100).
Intermediario 4J 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido marrón claro con un 92% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4- (3 , 4-diclorofenil) iridin-3 -il] metilamina en lugar de [6-cloro-4 (2-clorofenil) piridin-3il] metilamina. MS m/e (%) : 519 (M+H+, 100) . Intermediario 4K 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un 49% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridi-n-3-il] -N-metil-isobutiramida {Intermediario 4A) usando [6-cloro-4- (3-cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e ( ) : 549 (M+H+, 100) . Intermediario 4L 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- [2- (terc-butildimetil-silaniloximetil) -fenil] -6-cloro-piridin-3-il}-N"metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo laro con un 76% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para ,1a .preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando {4- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -. 6-cloro-piridin-3-il} -metil-amina en lugar de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina. MS m/e (%) : 645 (M+H+, 100) .
Intermediario 5A cloruro de 2- (3, 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo a) ácido del éster metílico 2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -2-metil-propionato Una solución de 18.2 g (82.8 mmol) de (3 , 5-dicloro-fenil) -acetato de metilo en 15 mi de THF se añadió a una solución de diisopropilamida de litio en THF (obtenida al añadir 49.7 mi (99.4 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en THF/heptano/etilbenceno a 125 mi de THF a 20°C) . Tras agitar durante 45 min. Se añadieron 6.3 mi (99.4 mmol) de yoduro de metilo en 12 mi de THF a la misma temperatura durante un período de 30 min. A esta solución se añadieron otros 49.7 mi (99.4 mmol) de solución de diisopropilamida de litio (2 M) en THF/heptano/etilbenceno a -20C° seguido por 6.3 mi (99.4 mmol) de yoduro de metilo en 12 mi de THF. Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente la solución se vertió en 500 mi de solución 2 N de ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con 300 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02i CH2Cl2/hexanos 1:2) para proporcionar 17.0 g (83%) de 2- (3, 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionato de metilo como un aceite amarillo claro. MS m/e (%) : 246 (M+, 38) , 187 (100) . b) Ácido 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propiónico A una solución de- -9.0 g (36 mmol) de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionato de metilo en 40 mi de etanol se añadió 40 mi de solución 2 N de hidróxido sódico. Tras agitar durante 4 hrs a temperatura ambiente se añadió 150 mi de agua y la solución se lavó dos veces con 200 mi de Et20. La fase acuosa se acidificó con 25% de solución de ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con 150 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y evapo-raron para proporcionar 8.3 g (97%) de ácido 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propiónico como un sólido blanquecino. MS m/e (%) 232 (M+, 28) , 187 (100) . c) Cloruro de 2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -2-metil-propionilo A una solución de 8.3 g ( 35.6 mmol) de ácido 2- (3,5-dicloro- fenil) - 2-metil-propiónico en 80 mi de CH2C12 y 4 gotas de DMF se añadió 6.1 mi (71.2 mmol) de cloruro de oxalilo a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. Tras la evaporación del solvente 8.3 g (93%) de cloruro de 2- (3,5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo se obtuvo como un aceite amarillo claro, que se utilizó sin más purificación. Intermediario 5B Cloruro de 2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -acetato de metilo en la etpa a) . Intermediario 5C Cloruro de 2-metil-2- (3-trifluorometil -fenil) -propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3 -trifluoro-metil-fenil) -acetato de metilo en la etapa a) . Intermediario 5D Cloruro de 2- (3, 5-Difluoro-fenil) -2-metil-propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de forma análoga a la descrita para cloruro de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3 , 5-difluoro-fenil) -acetato de metilo en la etapa a) . Intermediario 5E Cloruro de 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -2-metil-propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro "de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3~cloro-5-metoxifenil) -acetato de metilo en la etapa a) . Intermediario 5F Cloruro de 2- (3, 5-dimetil-fenil) -2-metil-propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2- (3,5- dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3,5-dimetilfenil) -acetato de metilo en la etapa a) . Intermediario 5G Cloruro de 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -2 -metil-propio-nilo El compuesto del título se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en WO 0279134 Al. Intermediario 5H Cloruro de 2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -2-metil-propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite rojizo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3,5-dimetoxifenil) -acetato de etilo en la etapa a) . Intermediario 51 Cloruro de 2-Metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -propionilo El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo usando (3 -trifluorometoxi-fenil) -acetato de etilo en la etapa a). Ejemplo 1 N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -10 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 1.20 g (4.74 mmol) de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y 1.43 g (5.68 mmol) de cloruro de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2 -metil-propionilo en 20 mi de tolueno se añadió 1.27 g (10.42 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y la solución resultante se agitó a 120° durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 100 mi de una solución 0.5 N de NaH-C03 y se extrajo tres veces con 50 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02/ hexanos/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 1.90 g (85%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 469.1 (M+H+, 100). b) N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida Una solución de 0.14 g (0.29 mmol) N- [S-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y 4 mi de etanolamina se agitó a 130° durante 9 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 20 mi de solución- 0.5 N de NaHC03 y se extrajo tres veces con 30 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 1:3) para proporcionar 0.08 g (54%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 492.2 (M+H+, 100).
Ejemplo 2 (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.15 g (0.32 mmol) de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y 0.25 g (2.47 mmol) de L-prolinol en 2 mi de dimetil sulfóxido se añadió 0.2 g (1.55 mmol) de Na2C03 y la solución se agitó a 130C° durante 22 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 20 mi de solu-ción 0.5 N de NaHC03 y se extrajo tres veces con 30 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 1:2) para proporcionar 0.15 g (87%) del compuesto del título como una espuma blanca. ?? m/e (%) : 532.2 (M+H+, 100) . Ejemplo 3 (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-dicloro-fenil) -Nmetil-isobutiramida A una solución de 0.15 g (0.32 mmol) de N- [S-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y 0.25 g (2.13 mmol) de (2S, 4R) -4-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidina en 2 mi de dimetil sulfóxido 0.2 g (1.55 mmol) se añadió Na2C03 y la solución se agitó at 130C° durante 9 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 20 mi de solución 0.5 N de NaHC03 y se extrajo tres veces con 30 mi de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 1:2) para proporcionar 0.05 g (31%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 548.3 ( +H+, 100) . Ejemplo 4 (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil - fenil ) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -metil-amina y cloruro de 2- (3-fluoro-5- trifluorometil -fenil) -2-metil-propionilo como un sólido blanco. MS m/e (%) : 485.3 (M+H+, 100) . b) (5) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil -fenil) -Nmetil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramída y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 550.3 (M+H+, 100). Ejemplo 5 (2S,4R) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 -fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S , 4R) -4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 566.3 (M+H\ 100). Ejemplo 6 (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3, 5-difluoro-fenil) -Nmetil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) iridin-3-il] metilamina y cloruro de 2-(3,5-difluorofenil) -2-metil-propionilo como sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 435.2 (M+H+, 100). b) (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S , 4R) -4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 516.3 (M+H+, 100). Ejemplo 7 (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [e-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -metil-amina y cloruro de 2?- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido amarillo claro . MS m/e (%) : 463.2 (M+H+, 100). hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro- fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 528,2 (M+H+, 100) . Ejemplo 8 (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-±l) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S , R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e ( ) : 544.3 (M+H+, 100):.. Ejemplo 9 (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil)-N-metilisobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3 -il] -metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetil-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido blanco. MS m/e (%) : 427.1 (M+H+, 100) . b) (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. S m/e (%) : 492.3 (M+H+, 100). Ejemplo 10 (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3, 5-dimetil-fenil) -Nmetil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S , 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 508,3 (M+H+, 100). Ejemplo 11 (S) -2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -N- 16- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il-2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3 -il) -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-diclorofenil) -2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%) : 449.2 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3 -il) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 512,4 (M+H+, 100). Ejemplo 12 (2S, 4R) -2- (3, 5-Dicloro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroxime il-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidina como una espuma blanca. MS m/e (%) : 528.3 (M+H+, 100). Ejemplo 13 (S) -2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida a) N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo análogamente a la descrita en Ejemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -metil-amina y cloruro de 2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionilo como espuma blanca. MS m/e (%) : 465.2 (M+H+, 100). b) (S) -2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil--isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3 -il) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 530.2 (M+H+, 100). Ejemplo 14 (2R,4S) -2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3 -il) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida y (2S, 4R) ~4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma naranja. MS m/e (%) : 546.3 (M+H+, 100). Ejemplo 15 (S) -2- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N- [6- (2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a)N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-difluoro- fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil- piridin-3-il) -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-difluorofenil) - 5 · 2-metil-propionilo como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 415.2 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3, 5-Difluoro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirroli- din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a 10 la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- (6-cloro-4-o- tolilpiridin-3-il) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-metil- isobutiramida y L-prolinol como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 480.2 (M+H+, 100) . Ejemplo 16 15 (2S, 4R) -2- (3, 5-Difluoro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi- metil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- (6-cloro-4-o-20 tolilpiridin-3 -il) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-metil- isobutiramida y (2S,4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma naranja. MS m/e (%) : 496.4 (M+H+, 100) . 25 Ejemplo 17 (S) -2- (3-cloro-5-me oxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil- isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -metil-amina y cloruro de 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 443.1 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil- 9 isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 508.2 (M+H+, 100) . Ejemplo 18 (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida y (2S,4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca. S m/e (%) : 524.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 19 (S) -2- (3, 5-Dimetil- fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-dimetilfenil) -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como lo descrito en el ejemplo la) a partir de (6-cloro-4~o-tolil~piridin-3-il) -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-dimetil-fenil) -2-metil-propionilo como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 407.1 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3 , 5-Dimetil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirroli-din-l-il) -4 -o- tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobuti-ramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 472.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 20 (2S,4R) -2- (3 , 5-Dimetil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-itietilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- ( 6-cloro-4 -o-tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 488.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 21 2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-irtetil-fenil) -6- (2- idroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2-(3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo tal como el descrito en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-dicloro-fenil) -2-metil-propionilo como una espuma blanca. MS m/e (%) : 464.1 (M+, 5). b) 2- (3 , 5-Dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo Ib) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca. MS m/e (%) : 490.2 (M+H+, 100).
Ejemplo 22 (S) -2- (3, 5-Dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 530.2 (M+H+, 100). Ejemplo 23 (2S,4R) -2- (3,5-Dicloro-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2 -metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca. MS m/e (%) : 546.2 (M+H+, 100) . Ejemplo 24 (S) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (2 -hidroximetil -pirro-lidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y- cloruro de 2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionilo como una espuma blanca . MS m/e (%) : 483.2 (M+H+, 100). b) (S) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 548.4 (M+H+, 100) . Ejemplo 25 (2S, 4R) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%) : 564.4 (M+H+, 100) . - Ejemplo 26 (S) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometilfenil) -isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-2- (3-tri£luorometil-fenil) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina y cloruro de 2-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -propionilo como un sólido blanco. MS m/e (%) 465.4 (M+H+, 100) . b) (S) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3 - trifluorometil-fenil) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluoro-metil-fenil) -isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) 530.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 27 (2S,4R) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifltiorometil-fenil) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil) -isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca. MS m/e (%) 546.3 (M+H+, 100). Ejemplo 28 (S) -2- (3,5-Difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6-(2 - idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-metil-propionilo como un só¾.ido blanco . MS m/e (%) : 433.3 (M+H+, 100). b) (S) -2- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma amarilla. MS m/e (%) : 498.3 ( +H+-;- 100) . Ejemplo 29 (2S, 4R) -2- (3,5-Difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 513.2 (M+) , 482.2 (100) . Ejemplo 30 (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-5 fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] - N-metil- isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina y cloruro de 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido ceroso . MS m/e (%) : 461.1 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-ilj -N-meti1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil) iridin-3-il] -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 526.2 (M+H+, 100). Ejemplo 31 (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-25 fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 -cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S , R) -4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 542.2 (M+H+, 100). Ejemplo 32 (S) - (3,5-Dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobuti amida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) ^piridin-3-il] -metil-amina y cloruro de 2- (3,5-dimetil-fenil) -2-metil-propionilo como una espuma blanca. MS ra/e (%) : 425.2 (M+H+, 100). b) (S) - (3,5-Dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 490,4 (M+H+, 100). Ejemplo 33 (2S,4R) -2- (3,5-Dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 506.3 (M+H+, 100).
Ejemplo 34 (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-ñidroxi-feni1) -N-metil-isobutiramida A una solución de 1.10 g (2.37 mmol) de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida en 20 mi de CH2C12 se añadió 4.74 mi (4.74 mmol) de BBr3 (1 M en CH2C12) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Tras la adición de 50 mi de agua la mezcla se extrajo tres veces con 60 mi de CH2C12. Los solventes orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y evapora-ron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 4 : 1) para proporcionar 0.70 g (65%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 449.1 (M+H+, 100). b) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida A una solución de 0.700 g (1.56 mmol) de N- [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-hidroxi-fenil) -N-metil-isobutiramida en 10 mi de ?,?-Dimetilformamida se añadió 0.215 g (1.55 mmol) de K2C03 y 0.2 mi (1.56 mmol) de clordifluoroacetato de etilo y la suspensión resultante se calentó a 65 °C durante 15 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 75 mi agua y se extrajo tres veces con 80 mi de CH2C12. Los solventes orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 4 : 1) para proporcionar 0.38 g (49%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 499.1 (M+H+) 100) . c_) (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-tiidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 a partir de N~ [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 564.2 (M+H+, 100). Ejemplo 35 (2S,4R) -2- (3 -cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3-cloro-5-difluorometoxifenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%) : 580.5 (M+H+, 100) . - Ejemplo 36 (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-5 metil-isobutiramida a) 2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3 -il) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 34 a), b) a partir de 2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida como una espuma blanca. MS m/e (%) : 479.1 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El. compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil- isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 544.3 (M+H+, 100) . Ejemplo 37 (2S,4R) -2- (3 -cloro- 5 -difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N--(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida y (2S, R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. S m/e (%) : 560.3 (M+H+, 100). Ejemplo 38 (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3-cloro-5-di£luorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 - il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 34 a) , b) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 -cloro-5-metoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida como una espuma blanca. MS m/e ( ) : 497.1 (M+H+, 100). b) (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi- enil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2S-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. MS m/e (%) : 562.2 (M+H+, 100).
Ejemplo 39 (2S,4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-ntetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -M- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2S, R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma marrón clara. S m/e (%) : 578.3 (M+H+, 100). Ejemplo 40 (2S,4S) -N- [6- (4-Acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 30 mg (0.056 mmol) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 200 mg (1.27 mmol) de (2S,4S)-4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina y 0.2 mi dimetil sulfóxido se calentaron a 130°C durante 24h. Tras enfriar a temperatura ambiente, 22 mg (59%) del compuesto del título se aislaron como un sólido blanco mediante CLAR preparativa automatizada, (YMC CombiPrep C18 columna 50 x 20mm, gradiente de solventes 5-95% C¾CN en 0.1% TFA(ac) durante 6.0 min, ? 230 nm, tasa de flujo 40 mi/min) . (2S,4S) -4-Acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina puede obtenerse mediante el método descrito por Terry Rosen, Daniel T. . Chu, Isabella M. Lico, Prabhavat i B. Fernandes, ennan Marsh, Linus Shen, Valerie G. Cepa, André G. Pernet, J. Med. Chem. 1988, 31, 1598. MS m/e (%) : 657 (M+H+) . Ejemplo 41 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de D-prolinol como un sólido gris claro con un rendimiento del 8% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (25 , 45) -N- [6- (4-acetílamino- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloró-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometi1-fenil)-N-metil-isobutiramida . MS m/e ( ) : 600 (M+H+) . Ejemplo 42 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) - 6-(2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de L-prolinol como un sólido blanco con un rendimiento del 49% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (25, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) : 600 (M+H+) . Ejemplo 43 (S) -N- [6- (3-Acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (S) -3-acetamidopirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6-(4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 627 (M+H+) . Ejemplo 44 (R) -N- [6- (3-Acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (R)-3-acetamidopirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , S) -N- [6- (4-acetilamino-2~hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -Nmetil-isobutiramida . S m/e {%) : 627 (M+H+) . - Ejemplo 45 (RS) -N- [6- [3- (Acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-3- (N-acetil-N-etilamino) pirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 45) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 655 (Ml-H+) . Ejemplo 46 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(3- .idroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (S)-3-pirrolidinol como un sólido gris claro con un rendimiento del 7% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 586 (M+H+) .
- Ejemplo 47 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (R)-3-pirrolidinol como un sólido blanquecino con un rendimiento del 30% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 586 (M+H+) . Ejemplo 48 (3R, 4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (3R/4S) -pirrolidin-3 , 4-diol como un sólido blanco con un rendimiento del 47% de acuerdo con el procedimiento descrito ante-riormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2 -clorofenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . (3R, S) -Pirrolidina-3 , 4-diol puede obtenerse mediante el método descrito por Albert Defoin, Joaquim Pires, Jaques Streith, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 1653.
MS m/e (%) : 602 (M+H+) . — Ejemplo 49. (3R,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (3,4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -Nmetil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (3R, 4R) -pirrolidin-3 , 4-diol como un sólido blanco con un rendimiento del 61% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS tn/e (%) : 602 (M+H+) . Ejemplo 50 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4· - (2 -clorofenil) -3-hidroxi-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS) -3-piperidinol como un sólido blanco con un rendimiento del 55% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 600 (M+H+) .
¦ Ejemplo 51 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2 -cloro-fenil) -4-hidroxi-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-hidroxipiperidina como un sólido blanco con un rendimiento del 47% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramid . MS m/e (%) : 600 (M+H+) Ejemplo 52 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ¦ - (2 -cloro-fenil) -4-hidroximetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 * ] bipiridinil-5 * -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 4-(hidroxmetil) -piperidina como una espuma blanca con un ren-dimiento del 43% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2- idroximetil-pirrolidin-l-il} -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 614 (M+H+) .
— Ejemplo 53 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-clorofenil) -2-(2 -hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS) -2-piperidin-2-il-etanol como sólido amarillo con un rendimiento del 5% de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de (2S, S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 628 (M+H+) . Ejemplo 54 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il}-N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-metiletanolamina como un sólido blanco con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (23, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 574 (M+H+) .
• - Ejemplo 55 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2-cloro-fenil) -6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-etilaminoetanol como un sólido blanco con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metilpirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis- rifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 588 (M+H+) . Ejemplo 56 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -propil-amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-propiletanolamina como un sólido blanco con un rendimiento del 34% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida . MS m/e (%) : 602 (M+H+) .
-- Ejemplo 57 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [butil- (2 -hidroxietil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de N-butiletanolamina como un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 37% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4S) -N- [6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 616 (M+H+) . Ejemplo 58 (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2 -cloro-fenil) -6- [ (2, 3-dihidroxi-propil) -metil-amino] -piridin-3 -il}-N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-2,3-dihidroxi-N-metilpro ilamina como un sólido blanco con un rendimiento del 48% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 604 (M+H+) .
- Ejemplo 59 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(l-hidroximetil-3-metil-butilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de L-leucinol como un sólido blanco con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 616 (M+H+) . Ejemplo 60 trans-2- (3, 5-Bis-tri luorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6-(4- idroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de trans-4-aminociclohexanol como un sólido blanco con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 614 (M+H+) .
— Ejemplo 61 N- [6- (4-Acetil-piperazin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-acetilpiperacina como un sólido blanco con un rendimiento del 52% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4S) -N- [6- ( -acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 627 ( +H+) . Ejemplo 62 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 1-ciclopropilcarbonilpiperacina como un sólido blanco con -un rendimiento del 32% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 653 (M+H+) .
¦ - Ejemplo 63 N- [6- (4-Acetil- [1, 4] diazepan-l-il) -4- (2 -cloro- fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-acetilhomopiperacina como un sólido blanco con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 641 (M+H+) . Ejemplo 64 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (S)-(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 553 (M+H+) .
- Ejemplo 65 (S) -2- (3, 5-Bís-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (S)-(-)-3- (dimetilamino) pirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida. MS m/e (%) : 613 (M+H+) . Ejemplo 66 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de (RS) -3-metilsulfonilpirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 57% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 648 (M+H+) .
-- Ejemplo 67 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -5- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 28.6 g (56 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 50 mi de dimetil sulfóxido y 50 mi (830 mmol) de etanolamina se agitó a 140°C durante 24 . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con 200 mi de una solución 1 N de carbonato sódico y 100 mi de agua. Las fases acuosas se extrajeron con dos porciones de 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de 150 mi de éter diisopropilico y 150 mi de heptano para proporcionar 29.1 g (93%) del compuesto del título como cristales blancos. P.f. 117-118°C MS m/e (%) : 560 (M+H+, 100) . Ejemplo 68 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 28% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3-, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2 -clorofenil) piridin-3-il] -metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 558 (M+H+, 100) . Ejemplo 69 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) piridin3 -il] -N-metilisobutiramida . MS" m/e (%) : 578 (M+H+, 100). Ejemplo 70 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -6-(2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 91% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 594 ( +H+, 100) . Ejemplo 71 (5) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 4-diclorofenil) -6- (2 -hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3 -il] -Nmetil-isobutiramida en lugar de 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (S) -1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%) : 608 (M+H+, 100) . — Ejemplo 72 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando (S) -1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina . MS m/e (%) : 574 (M+H+, 100) . Ejemplo 73 (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando (R) -1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina . MS m/e (%) : 574 (M+H+, 100) .
-- Ejemplo 74 (RS) -2-{3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) -1-amino-2-propanol en lugar de etañolamina. MS m/e (%) : 574 (M+H+, 100) . Ejemplo 75 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-2 -metil-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-oxo-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 457 g (3.60 mmol) cloruro de oxalilo en 17 mi diclorometano se añadió gota a gota durante 5 minutos a -75°C una solución de 562 mg (7.20 mmol) de dimetil sulfóxido en 5 mi diclorometano. Tras agitar durante 5 minutos se añadió gota a gota a -65°C una solución de 1.72 g (3.00 mmol) de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 5 mi de dielorómet no . La agitación continuó a -70°C durante 1 h-, seguido por la adición de 2.6 mi (15 mmol) de etildiisopropilamina. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 h la mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de diclorometano y se lavó con 20 mi agua, 20 mi de solución 1 N de ácido clorhídrico y 20 mi de solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combina-das se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 1.45 g (85%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 572 ( +H+, 100). b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil- enil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 100 mg (0.175 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-oxo-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en 1 mi de tetrahidrofurano se añadió una solución 3 N de bromuro de metilmagnesio en dietil éter a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 65°C durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se le añadieron unas gotas de solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con diclorometano y lavado con solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacio y se purificaron por cromatografía flash para proporcionar 51 mg (50%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 588 (M+H+, 100) . Ejemplo 76 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-butilamino) -piridin-3-ill-N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando l-amino-2-butanol en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 588 (M+H+, 100) . Ejemplo 77 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (S) -l-amino-2-propanol en lugar de etanolamina y " 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida MS m/e {%) : 572 (M+H+, 100) . Ejemplo 78 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 100% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando (RS) -3-amino-l, 2-propandiol en lugar de etanolamina . MS m/e (%) : 590 (M+H+, 100) . Ejemplo 79 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 14% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando L-alaninol en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 574 (M+H+, 100) . Ejemplo 80 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2 -hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 24% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (R) -2-amino-l-propanol en lugar de etanolamina . 3 MS m/e (%) : 574 (M+H+, 100) . ¦ Ejemplo 81 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6-(2 -hidroxi-l-hidroxircietil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) iridin-3-il] -N-metil- sobutiraraida usando 2-amino-l, 3-propandiol en lugar de etañolamina. ¦ MS m/e (%) : 590 (M+H+, 100) . Ejemplo 82 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 604 (M+H+, 100). Ejemplo 83 N-{6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il}-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3 -il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 584 (M+H\ 100) . Ejemplo 84 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 602 (M+H+, 100) . Ejemplo 85 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] -piridin- 3 -il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 15% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 3- (2-hidroxietilamino) -1-propanol en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) : 616 {M+H+, 100) . Ejemplo 86 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2 , 4-dícloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2 , -dicloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y dietanolamina en lugar de etanolamina .
MS m/e (%) : 638 (M+H+, 100) . - Ejemplo 87 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3,4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3,4-dicloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y dietanolamina en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 638 (M+H+, 100) . Ejemplo 88 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin÷3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 588 (M+H+, 100) . Ejemplo 89 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-(2-metilsulfanil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 30% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (metiltio) etilamina en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 590 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (2 -metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil¬ isobutiramida Una mezcla de 50 mg (0.087 mmol) trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-metilsulfa-nil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 130 mg (0.212 mmol) de sal triple de monopersulfato de potasio en 1 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se paró con 1 mi de solución hidrógeno-sulfito sódico al 38%. La mezcla se trató con 3 mi de solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 5 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 29 mg (55%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 622 (M+H+, 100) . Ejemplo 90 N- [6- (2-Acetilamino-etilamino) -4- (2 -cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando N-acetiletilendiamina en lugar de etanolamina . MS m/e (%) : 601 (M+H+, 100) .
-- Ejemplo 91 trans-2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 42% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-cloro-4- (2, 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida y trans-4 -aminociclohexanol en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 648 (M+H+, 100) . Ejemplo 92 trans-2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- idroxi—etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida usando trans-4-aminociclohexanol en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida S m/e (%) : 612 (M+H+, 100) . Ejemplo 93 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación -de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando D-prolinol en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) .
-- Ejemplo 94 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,4-dicloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isob tiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 96% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. y D-prolinol en lugar de etanolamina. MS m/e (¾) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 95 (R) -2- (3, 5-Bis -trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -Nmetil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 97% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida y D-prolinol en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 96 (2R,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-me i1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (2R; 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxi-pirrolidina en lugar de etanolamina. MS m/e (¾) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 97 (2S, 4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 -hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxi-pirrolidina en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 98 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando azetidin-3 -ol en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 572 (M+H+, 100) . Ejemplo 99 (S) -N- [6- (3-Acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 - (2-cloro- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida "usando (S) -3-acetamidopirrolidina en lugar de etanolamina y 2- (3, 5-bis-tri luorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4~ (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramid . MS m/e ( ) : 625 (M+H+, 100) . Ejemplo 100 (R) -N- [6- (3-Acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 75% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (R) -3 -acetamidopirrolidina* en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida. MS m/e (%) : 625 (M+H+, 100) .
- Ejemplo 101 (R) -N- [6- [3- (Acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 146 mg (0.234 mmol) de (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 5 mi de tetra idrofurano se le añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0.31 mi (0.28 mmol) de una solución 0.91 N de bis (trimeti'lsilil) amida potásica en tetrahidrofurano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min. se añadieron 43 mg (30 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido por la dilución con 10 mi de acetato de etilo y lavado con 10 mi de solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 130 mg (87 %) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 639 (M+H+, 100) . Ejemplo 102 (R) -N- [6- [3- (Acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del —41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-1-il] -4- ( 4 -fluoro- 2 -metil- fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida usando yodoetano en lugar de yodómeta o. MS m/e (%) : 653 (M+H\ 100) . Ejemplo 103 (S) -N- [6- (3-Amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 975 mg (1.83 mmol) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 1.26 g (9.15 mmol) de carbonato potásico y 800 mg (3.66 mmol) de clorhidratode (S) -3- (trifluoroacetamido) pirrolidina en 10 mi de dimetil sulfóxido se agitó a 130°C durante 52 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de terc-butil metil éter y se lavó con 20 mi de agua y 10 mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en 25 mi de una solución 2 N de amoníaco en etanol . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía flash para dar 640 mg (60%) del - compuesto del título como una espuma marrón clara. S m/e (%) : 583 (M+H+, 100) . Ejemplo 104 (S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 600 mg (1.03 mmol) de (S) -N- [6- (3-aminopirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutira-mida en 6 mi de diclorometano se le añadieron 6 mg (0.05 mmol) de 4- (N, -dimetilamino) piridina, 266 mg (2.06 mmol) de N, -diisopropiletilamina y 153 mg (1.34 mmol) de cloruro de metanosulfonilo . Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h la mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de diclorometano y se lavó con 20 mi. de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 553 mg (81%) del compuesto del título como una espuma blanquecina. MS m/e (%) : 659 ( [M-H+]~, 100).
- Ejemplo 105 (S) -2- (3 ,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-am no) -pirrolidin-l-il] - piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (R) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirro-lidin-1-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-tri-fluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida usando (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 675 (M+H+, 100) . Ejemplo 106 (S) - (2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil-metanosulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2 -metil-5 fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 150 mg (0.227 mmol) de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 1 mi de dimetilformamida se le añadieron 14 mg (0.35 mmol) de hidruro sódico (60% dispersión en aceite mineral) . Tras" agitar a- "temperatura ambiente durante 30 min. se añadieron 22 mg (0.27 mmol) de yodoetano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido por la dilución con 10 mi de terc-butil metil éter y se lavó con 20 mi de agua y 10 mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato sódico, se concentraron y purificaron por cromatografía flash para proporcionar 86 mg (55%) del compuesto del título como una espuma blanquecina. MS m/e (%) : 683 (M+H+, 100) . Ejemplo 107 (S) -N- [6- [3- (Acetil -metil -amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 62 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-1-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida usando (S) -N- [6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) -N- [6- (3 -acetilaminopirrolidin-1-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 639 (M+H\ -1:00) . Ejemplo 108 (S) -N- [6- [3- (Acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 59 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -N- [6- [3 - (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida usando (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- Q (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil)' -N-metil-isobutiramida y yodoetano en lugar de yodometano. MS m/e (%) : 639 (M+H+, 100) . Ejemplo 109 (S) -2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 - idroxi -pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3-, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (S) -3-hidroxipirrolidina en lugar de etanolamina y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 584 ( +H+, 100) . Ejemplo 110 (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) -3 -pirrolidinol en lugar de etanolamina y 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 584 (M+H+, 100) .
-Ejemplo 111 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (3-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-oxo-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 582 (M+H+, 100) . Ejemplo 112 N- [4 -Amino-41 - (2-cloro-fenil) -3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l^'Jbipiridinil-S'-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-me il-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-oxo-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 72 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (-3-, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-oxo-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' -(2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiri-dinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . b) N- [4-Amino-4 ' - (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-51 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida A una solución de 752 mg (1.26mmol) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -4-oxo-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida en 7 mi de metanol se le añadieron 970 mg (12.6 mmol) de acetato de amonio a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 5 minutos a esta temperatura, se enfrió a 0°C y se trató con 119 mg (1.89 mmol) de cianoborhidruro de sodio. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 5 h, seguido por la dilución con 20 mi de acetato de etilo, se lavó con 10 mi de salmuera y se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y purificaron por cromatografía flash para dar 480 mg (64 %) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . Ejemplo 113 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-metanosulfonilamino-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-5'-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 16 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonilamino-prrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando N- [4-amino-4 ' - (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] -bipiridinil-5 ' -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en lugar de (S) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 677 (M+H+, 100) . Ejemplo 114 N- [4-Acetilamino-41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetra-hidro-2H- [1, 2 ·] bipiridinil-5 ' -il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,21 ] bipiridinil-5 ' -11] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 93 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etil-amino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 4-hidroxi-piperidina en lugar de etanolamina. MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-oxo-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo cómo '- uña : espuma blanca con un rendimiento del 96 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-oxo-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 -(4-fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroxi-3 ,4,5, 6- tetrahidro~2H- [1, 2 '] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . c) N- [4-Amino-4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 45 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de N- [4-amino-41 - (2-cloro-fenil) -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ]bipiridinil-5'-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-oxo-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,21 ] bipiridi-nil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-oxo-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipi-ridinil-5 ' -il] -N-metil-xsobutxramida . MS m/e (%) : 597 (M+H+, 100) . d) N- [4-Acetilamino-41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil-5 ' -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-feni1) -N-metil-isobutiramida A una solución de 80 mg (0.13 mmol) de N- [4-amino-41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-5 ' -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida y 26 mg (0.20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 3 mi diclorometano se le añadieron 12 mg (0.15 mmol) de cloruro de acetilo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con 10 mi de diclorometano y se lavó con 10 mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 82 mg (95%) del compuesto del título como una espuma blanca. S m/e (%) : 639 (M+H+, 100) . Ejemplo 115 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.10 g (0.20 mmol) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 0.45 g (6.0 mmol) de 2-(metilamino) etanol se agitó 6 h a 140°C. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se repartió entre agua y terc-butil metil éter y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro amónico y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 87 mg (78%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 558 (M+H+, -1 0) . Ejemplo 116 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2 - idroxietil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 23 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2- (etilamino) etanol en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 572 (M+H+, 100) . Ejemplo 117 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -4 -o-tolil-piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. ' MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100) . Ejemplo 118 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{6- [etil- (2 -hidroxietil) -amino] -4 -o-tolil-piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 91% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N~ [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y 2- (etilamino) etanol en lugar de 2-(metilamino) etanol . MS m/e (%) : 568 (M+H+, 100) . Ejemplo 119 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{6- [ (2-hidroxi-etil) -propil-amino] -4 -o-tolil-piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 72 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidróxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida —usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y 2- (propilamino) etanol en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 568 (M+H+, 100) . Ejemplo 120 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como- un. sólido amarillo claro con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il) -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6~cloro-4-o-tolil-piridin-3 -il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida y (S) -1-amino-2-propanol en lugar de 2- (metilamino) etanol. MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .
-Ejemplo 121 N-{6- [Bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il}-2- (3 , 5-bis-trifl orometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 51% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4-(4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [S-cloro-4- (4 -fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y bis- (2-hidroxipropil) amina en lugar de 2- (metilamino) etanol. MS m/e (%) : 612 (M+H+, 100) Ejemplo 122 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 , 3 -dihidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4~o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en -lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (S) -3-amino-l, 2-propandiol en lugar de 2 (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 570 (M+H+, 100) . Ejemplo 123 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 74% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) ~N-(6-cloro-4-÷o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-I-(4-fluoro-fenil) -piridiri-3-il] -N-metil-isobutiramida y (R)-3-amino-1 , 2-propandiol en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 570 (M+H+, 100) . Ejemplo 124 N- 16- [Bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- {3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 71% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N~ [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y bis- (2-hidroxipropil) amina en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . Ejemplo 125 (S) -2- (3 ,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (S) -3-amino-l, 2-propandiol en lugar de 2- (metilamino) etanol. S m/e (%) : 590 (M+H+, -100) . Ejemplo 126 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) ~N- {4 - (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutixamida y (R) -3 -amino-1 , 2 -propandiol en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 590 (M+H+, 100) . Ejemplo 127 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3 -fluoro-2 -metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil~fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluorofenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y. 2- (2-hidroxi-etilamino) -etanol en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 602 (M+H+, 100) . Ejemplo 128 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- {3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 9% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (2-hidroxi-etilamino) -etanol en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 602 (M+H+, 100).
- Ejemplo 129 (23,4K) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 800 mg (1.38 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 4 ml de dimetil sulfóxido y 1.15 g (6.9 mmol) de (2S, 4R) -2- ( idroximetil) -4-hidroxipirrolidina se agitó a 130°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con 200 ml de una solución 1 N de carbonato sódico y 100 ml agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó 434 mg (48%) del compuesto del título como una espuma amarilla. MS m/e (%) : 660 ( +H+, 100) . Ejemplo 130 (2R,3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 27% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil.) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (2R, 3S) -2- (hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 660 (M+H+, 100) . Ejemplo 131 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (2 -hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (S) -l-amino-2-propanol en - lugar de (2S , 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 618 (M+H+, 89) . Ejemplo 132 trans-2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de" (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando trans-4-aminociclohexanol en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxi-pirrolidin . MS m/e (%) : 658 (M+H+, 83) . Ejemplo 133 (S) -N- [6- (3-Acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-me il-isobu iramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(2-bromo-fenil) - 6 - (4-hidroxi-2~hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida uJando (S) -acetamidopirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 671 (M+H+, 100) . Ejemplo 134 N- [6- [Bis- (2 -hidroxi-etil) -amino] -4- (2 -bromo- fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente ' para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de (2S,4R)-2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 648 (M+H+, 100) . Ejemplo 135 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 650 (M+H\ 100) .
-Ejemplo 136 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-{2,4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 137 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,4-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida usando 2- (3 , 5-fc>is-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2R,3S)-2-hidroximetil-pirrolidin-3 -ol en lugar de (2S,4R)-2-hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 650 ( +H+, 100) . Ejemplo 138 (2R,3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 26% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , R) -2- (3 , 5-bis-triflubrometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2R,3S)- 2- (hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
-Ejemplo 139 (2R, 4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2R, 4S) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina en lugar . de (2S , 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 10.0) . Ejemplo 140 (2S/4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-h.idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) ~N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2S, 4S) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 141 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2 -cloro-fenil) -2-hidroximetil-3 , 4, 5, 6- etrahidro-2H- [1,2'] bipiri-dinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 2-bromo- fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (RS) -2-piperi-dinametanol en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 142 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fl oro-2 -metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4- (N, -dimetilamino) iridina y 2-amino-l , 3-propandiol en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroxime:il) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 588 (M+H+, 100) . Ejemplo 143 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2-amino-l , 3-propandiol en lugar de (2S,4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 570 ( +H+, 100) . Ejemplo 144 (IR, 2R) -2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2 -hidroxi-1-hidroximetil-propilamino) -piridin-3il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 32% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino) piridina y L-treoninol en lugar de (2S,4R)-2- (hidroxime il) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 604 (M+H+, 100) . Ejemplo 145 (1R,2S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y L-alo-treoninol en lugar de (2S,4R)-2- (hidroximetil) - -hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 604 (M+H+, 100) . Ejemplo 146 (1S, 2R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 -hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 18% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación- de (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4- (N,N-dimetil-amino) piridina y D-alo-treoninol en lugar de (2S,4R)-2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. S m/e (%) : 604 (M+H\ 100) . Ejemplo 147 (1S, 2S) -2- (3, 5-Bis-tri£luorometil-±enIl) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2 -hidroxi-1-hidroximetil -propilamino) -piridin-3il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 4% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4- ( , N-diraetilamino) iridina y -treoninol en lugar (2S,4R) -2- (hidroximetil)--4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) 604 (M+H+, 100) . Ejemplo 148 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2-cloro-fenil) -6- [hexil- (2-hidroxi-etil) -aminoj -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 2 -bromo- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil} -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2-(hexilamino) etanol en lugar de (2S , 4R) -2 - (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 644 (M+H+, 100) . Ejemplo 149 (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2-cloro-fenil) [ (2-hidroxi-etil) -pentil-amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobuti amida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 38% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobuti-ramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) - 6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 2- (N-amilamino) -etanol en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . Ejemplo 150 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (2-Cloro-fenil) -6- [(2-hidroxi-etil) - (3 -hidroxi-propil) -amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 26% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 3 - (hidroxi-etilamino) -1-propanol en lugar- de (2S, R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 618 (M+H+, 100) . Ejemplo 151 (1RS, 2RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-meti1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 46% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) - 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) - 6-cloro-piridili-3 -il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol- 4- (N,N-dimetilamino) piridina y (1RS, 2RS) -2-aminociclohexanol en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 614 (M+H+; 100) . Ejemplo 152 (1R,2R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2 -hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -Nmetil-isobutiramida a) (IR, 2R) -N- [6- (2-Benciloxi-ciclopentilamino) -4- (2-cloro-fenil) -piridin- -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-meti1-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido marrón con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetil-amino) piridina y (IR, 2R) -2-benciloxi-ciclopentilamina en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. b) (IR, 2R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -Nmetil-isobutiramida A una solución de 0.15 g (0.22 mmol) de (IR, 2R) -N- [6-(2-benciloxi-ciclopentilamino) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 2 mi de diclorometano se le añadieron 0.87 mi (0.87 mmol) de una solución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano a temperatura ambiente. Tras 2 h la reacción se paró por adición de 2 mi de una solución acuosa 1 de ácido clorhídrico. La neutralización con una solución acuosa 1 M de NaOH fue seguida por la -extracción con 3 porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 60 mg (46%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 600 ( +H+, 100) . Ejemplo 153 (1S,2S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -Nntetil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 8% en dos . etapas de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (lS,2S)-2-benciloxiciclopentilamina en lugar de (lR,2R)-2-benciloxiciclopentilamina en la etapa a) . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . Ejemplo 154 (1S,2S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3 -il] - N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 15% en dos etapas de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (IR, 2R) -2- (3, 5-bis-trifluorornetil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (1S , 2S) -2-benciloxi-ciclopentilamina en lugar de (IR, 2R) -2-benciloxi-ciclopentilamina en la etapa a). MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . Ejemplo 155 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 11.0 g (20.6 mmol) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 14.3 g (103 mmol) de carbonato potásico y 12.2 g (75.7 mmol) de (2R,3S)-2-(hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina en 110 mi dimetil sulfóxido se agitó a 130°C durante 68 h. La mezcla de reacción se diluyó con 800 mi de acetato de etilo y se lavó con 800 mi de solución saturada de carbonato sódico, 500 mi agua y 750 mi de salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de 800-ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó 8.48 g (67%) del compuesto del título como una espuma amarillenta. S m/e (%) : 614 (M+H , 100) . Ejemplo 156 (2R, 3R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 400 mg (0.65 mmol) de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 6.5 mi de tetrahidrofurano se le añadió a 0°C 0.67 mi (3.26 mmol) de diisopropil azodicarboxilato y 398 mg (3.26 mmol) de ácido benzoico. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y después se añadió 855 mg (3.26 mmol) de trifenilofosfina. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente toda la noche. La adición de 75 mi de una solución saturada de carbonato sódico fue seguida por la extracción con dos porciones de 75 mi de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas se lavaron con 75 mi de salmuera, se secaron en sulfato sódico, se concentraron al vacio y se purificaron por cromatografía flash. El residuo se disolvió en 20 mi de metanol y se trató con 0.1 mi de una solución 5.5 M de metilato sódico en metanol. Tras agitar 3 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 75 mi de diclorometano y se lavó con 60 mi de agua, se secaron en sulfato sódico y purificaron por cromatografía flash para dar 117 mg (29%) de (2R, 3R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida como una espuma blanca y 155 mg (40%) de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida como una espuma blanca. (2R,3R)-2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida : MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida: MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
- Ejemplo 158 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluoroitietil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 66% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroxi-metilpirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina en lugar de (2R,3S) -2- (hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina. S m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 159 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil- fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil- ß fenil) -6- [2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-lil] -piriJdin-3 -il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un material amorfo marrón claro con un rendimiento del 36% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-iso-butiramida usando (S) -2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol en lugar de (2R, 3S) ~2- (hidroximetil) -3~hidroxi-pirrolidina. MS m/e (%) : 626 ( +H+, 100) . Ejemplo 160 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [ ' - (2 -cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4/5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una goma marrón clara con un rendimiento del 14% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3f 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (R) -piperidina-2-ilmetanol en lugar de (2R,3S)-2-(hidroxi-metil) -3 -hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 161 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2 -cloro-fenil) -2-hidroximetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 15 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación' de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil"isobutiramida usando (S) -piperidina-2-il-metanol en lugar de (2R,3S)-2- (hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina ¦ y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida en lugar de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 162 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- idroxi-azetidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con- un rendimiento del 65 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metíl-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida usando azetidin-3-ol en lugar de (2R,3S)-2- (hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 570 (M+H+, 100) .
Ejemplo 163 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-azetidin- 1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 62 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-raetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-ehidroxi-2-hidro-ximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando azetidin-3 -ol en lugar de (2R,3S)- 2- (hidroxi-metil) -3-hidroxipirrolidina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 552 ( +H+, 100) . Ejemplo 164 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (5-oxo- [1,4] diazepan-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 36% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2, 3, 6, 7-tetrahidro- (1H) -1, 4-diazepin-5- (4H) -ona en lugar de (2R, 3S) -2- (hidroximetil) -3-hidroxi-pirrolidina . S m/e (%) : 611 (M+H+, 100} . Ejemplo 165 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 - fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.20 g (0.38 mmol) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 0.23 g (2.3 mmol) de L-prolinol y 0.15 g (1.1 mmol) de carbonato potá-sico en 0.5 mi de dimetil sulfóxido se calentó a 180°C bajo irradiación por microondas durante 30 min. en un tubo sellado. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.18 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) .
-Ejemplo 166 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 47% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . Ejemplo 167 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 40% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metii-isobutiramida usando 2- (3,5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3,5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS Itl/e (%) : 598 (M+H+, 100) . Ejemplo 168 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2 - (3,5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 - (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y D-prolinol en lugar de L-prolinol. MS m/e (%) : 580 (M+H+, 100) . Ejemplo 169 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 57% tras la cromatografía flash de acuerdo con el -procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (S) - (+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirro-lidina en lugar de L-prolinol. MS m/e (%) : 651 (M+H+, 100) . Ejemplo 170 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título, se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- 0 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 3- (metilsulfonil) pirrolidina en lugar de L-prolinol . MS m/e (%) : 646 (M+H+, 100) . Ejemplo 171 (RS) -2- (3/ 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (3 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el -procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (RS) -pirrolidin-3 -il-metanol en lugar de L-prolinol . MS m/e (%) : 600 {M+H+, 100) . Ejemplo 172 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroximetil- · -otolil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] ipiridinil-5 ¦ -il) -Nmetil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 54% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 4- (hidroxi-metil) piperidina en lugar de L-prolinol. MS m/e (%) : 594 (M+H+, 100) . Ejemplo 173 (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fen.il) -N- [6- (2-hidroxi-propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 30% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y (R) -l-amino-2-propanol en lugar de L-prolinol . MS m/e (%) : 554 (M+H+, 100) . Ejemplo 174 (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) (S) -4-Bencil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino Una solución de 1.00 g (4.82 mmol) de (R) - (4-bencil morfolin-3-il) -metanol, 0.80 g (5.3 mmol) de terc-butilcloro dimetil-silano y 0.72 g (0.11 mmoD de imidazol en 10 ml de ?,?-dimetilformamida se- agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La adición seguida de agua y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 1.54 g (99.3%) del compuesto del título bruto como un aceite incoloro. MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) . b) (S) -3- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino Una solución de 1.54 g (4.79 mmol) de (S) -4-bencil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino en 24 ml de etanol se desoxigenó mediante tres ciclos de vaciado y limpieza con argón. Tras la adición de 0.5 g de paladio sobre carbón (10%) el recipiente de reacción se vació y rellenó con hidrógeno gas . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La filtración sobre decalite y la evaporación del solvente al vacío proporcionó 1.08 g (97.4%) del compuesto del título bruto como un aceite incoloro. MS m/e (%) : 232 (M+H+, 100) . c) (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (3 -hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.30 g (0.56 mmol) de 2-{3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 0.17 g (0.73 mmol) de (S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino, 0.01 g (0.03 mmol) de bromuro de cetiltrimetilamonio, 0.029 g (0.056 mmol) de bis (tri-t-butilfosfina) paladio(O), 0.07 mi de NaOH 50 % y 3 mi de tolueno se degasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90°C durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de 10 mi de metanol y 0.5 mi de solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado. Tras agitar a temperatura ambiente durante 90 min. la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.10 g (30%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Ejemplo 175 (R) - (2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3- idroxi-metil-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-tri-fluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 595 (M+H+, 100) . Ejemplo 176 (RS) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) - (4-bencil-morfolin-2-il) -metanol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 177 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (RS) -3- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -tiomorfolino El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite naranja con un rendimiento del 92% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -4-bencil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino usando (RS) -tiomorfolin-3-il-metanol en lugar de ¦ (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol . MS m/e (%). : 248 (M+H+, 100). b) (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con la etapa c) del procedimiento descrito anteriormente " para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) -3- (terc-butil-dimetil-silanil-oximetil) - iomorfolino en lugar de (S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino . MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . cj (R5) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l~dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2 -metano- sulfonil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida usando (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- ( 2-metilsulfanil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida. MS m/e (%) : 662 (M+H+, 100) .
Ejemplo 178 (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3- idroximetil-1, l-dioxo-l 6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo-??6-tiomorfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e (%) : 644 (M+H+, 100). Ejemplo 179 (3R, 5R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (3, 5-dihidroxi-4 ' -o-tolil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- ti, 2 ' ] ipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de ( ) -2- (3-, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (3R, 5R) -1-bencil-piperidina-3 , 5-diol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 180 (3R,5R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,21 ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (3R,5R)-1- bencil-piperidina-3 , 5-diol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . S m/e (%) : 616 ( +H+, 100) .
Ejemplo 181 (3S, 5 ) -5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ¦ - (2-cloro-fenil) -3,5-dihidroxi -3,4,5,6 -1etrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -5 ' -il] -N-metil-isob tirairiida a) (3R, 5R) -l-Bencil-5- (terc-butil-dlmetil-silaniloxi) -piperidin-3-ol El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 38% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (S) -4-bencil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -morfolino usando (3R, 5R) -l-bencil-piperidina-3 , 5-diol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol . MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) . b) (3S, 5R) -l-Bencil-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3 -ol A una solución de 1.8 g (5.6 mmol) de (3R, 5R) -1-bencil- 5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3 -ol en 50 mi de tetrahidrofurano se le añadieron a 0°C 0.97 mi (6.2 mmol) de dietil azodicarboxilato y 0.75 g (6.2 mmol) de ácido benzoico. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, seguido por la adición de 1.6 g (6.2 mmol) de trifenilofosfina . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 6 h. La adición de una solución saturada de carbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacio y se purificaron mediante cromatografía flash. El residuo se disolvió en una mezcla de 50 mi de dioxano y 18 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. Tras agitar a 70°C durante 5 h la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato sódico y concentraron al vacío. La cromatografía flash dió 0.1 g (6%) del compuesto del título como un aceite marrón claro. MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) . cj (3S, 5R) -3, 5 -Bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino usando (3S, 5R) -l-bencil-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3-ol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3 -il) -metanol en la etapa a) . MS m/e (%) : 346 (M+H+, 100) . d) (3S,5R) -5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro- enil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (3S, 5R) -3 , 5-bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina en lugar de (S)-3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5- S bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metxl-T fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 182 (3S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3,4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4 -il) -pi-ridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (3S , 4S) -1-bencil-pirrolidina-3 , -diol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 602 (M+H+, 100) . Ejemplo 183 (3S,4S) -2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3,4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (3S , 4S) -1-bencil-pirrolidina-3 , -diol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 582 (M+H+, 100) .
Ejemplo 184 (3R,4S) -2- (3,5-Bis-trifl-uorometil-fenil) -N- [6- (3, 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (3R,4S)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 582 (M+H+, 100) . Ejemplo 185 (3RS,4SR) -2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- (3,4-dihidroxi-4' -o-tolil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-5 ' -il) -N-meti1-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino con un --rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (3RS, 4SR) -3 , -dihidroxi-piperidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 186 (3RS,4RS) -2- (3 ,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (3,4-dihidroxi-4' -o-tolil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 · ] bipiridinil-5 · -il) -N--meti1 -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (3RS , 4SR) -3 , -dihidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R) - (4 -bencil-morfolin-3 -il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 187 (3RS, 4SR) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -3,4 -dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de ( ) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -pi-ridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (3RS , 4SR) -3,4-dihidroxi-piperidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de (R) - ( -bencil-morfolin-3 -il) -metanol en la etapa a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobuti-ramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 188 (3RS,4RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidroxi-3, 4/ 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipi-ridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (3RS, 4SR) -3,4-dihidroxi-piperidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . S m/e (%) : 616 ( +H+, 100) . Ejemplo 189 (2RS,4SR) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-2-hidroximetil-3 , 4, 5, 6- tetra idro-2H-[1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-tri-fluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] ~N-metil-isobutiramida en la etapa c) y (2RS, 4SR) -l-bencil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol en lugar de (R) - (4 -bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a). (2RS , SR) -l-Bencil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol se obtiene mediante la reacción de (1RS , 5SR) -2-bencil-6-oxa-2-aza-biciclo [3,2,1] octan-7-ona con hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 1 h. S m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . Ejemplo 190 (2RS,4SR) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-2-hidroximetil-41 -o-tolil-3,4,5, 6- tetrahidro-2H-[1,2 ' ]bipiridinil-51 -il) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-itietil-isobutiramida en la etapa c) y (2 S, 4S ) -l-bencil-2-hidroximetil-piperidin-4 ol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a). MS m/e (%) : 610 (M+H+, 100) . Ejemplo 191 (3RS,4S ) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-3- idroximetil-4 ' -o-tolil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,21 ] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4 -o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) y l-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como una mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R)-{4-bencil-morfolin-3 -il) -metanol en la etapa a). (3RS,4SR)-1-Bencil-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetilsilaniloximetil) -piperidina se separó a partir de (3RS, 4RS) -l-bencil-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperidina mediante cromatografía flash en columna y usado en la etapa b) . MS m/e (%) : 610 (M+H+, 100) . Ejemplo 192 (3RS,4RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (4 -hidroxi-3 -hidroximetil-4 ' -o-tolil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1/ 21 ] bipiridinil-51 -il) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) y l-bencil-3 -hidroximetil-piperidin-4-ol como una mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett . 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R) - (4 -bencil-morfolin-3 -il) -metanol en la etapa a). (3RS, 4RS) -l-Bencil-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperidina se separó a partir de (3RS , 4SR) -l-bencil-4- (tere-b til-dimetil-silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi-raetil) -piperidina mediante cromatografía flash en columna y se usó en la etapa b) . S m/e (%) : 610 (M+H+, 100) . Ejemplo 193 (3RS,4SR) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-£enil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4-hidroxí-3-hidroximetil-3,4, 5, 6 -tefcrahidro-2H-[1,2·] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash siguiendo los procesos anteriores de la (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2 -metil-fenil) -6- (3-hidroxi-metil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-tri-fluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) y l-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred Breu, Volker; Bur( Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R) -(4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a). (3RS,4SR)-1-Bencil-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetil-silanilo-ximetil) -piperidina se separó a partir de (3RS,4RS) -l-bencil-4- (terc-butil-dimetil- -silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperidina mediante cromatografía flash en columna y se usó en la etapa b) . MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100) .
Ejemplo 194 (3RS,4RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 · - (2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 21 ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) y l-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como una mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett . 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a). (3RS,4RS)-1-Bencil-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperidina se separó a partir de (3RS,4SR) -l-bencil-4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperidina mediante cromatografía flash en columna y se usó en la etapa b) . S m/e (%) : 630 ( +H+, 100) . Ejemplo 195 (2RS,3RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4· - (2-cloro-fenil) -3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-5 ¦ -il] -N-metil-isobutiramida a) (2RS , 3RS) -3 -Hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-l-carboxilato de bencilo Una mezcla de 20.0 g (105 mmol) de clorhidrato de 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -piridina, 4.0 g (18 mmol) de óxido de platino (IV) , 4 g de carbón (Norit SX1) y 300 mi de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 20 h bajo una presión de hidrógeno de 10 bar en un autoclave. El catalizador se filtró y se lavó con ácido acético. El filtrado se concentró al vacío, se redisolvió en isopropanol y se trató con 29.0 g (210 mmol) de carbonato potásico. Tras agitar durante 30 min. la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar 15.7 g de (2RS,3RS)-2-hidroximetil-piperidin-3 -ol bruto. Una porción de 2.0 g del intermediario bruto se disolvió en 50 mi de diclorometano y se trató con 5.2 mi (30 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2.4. mi (16 mmol) de cloroformiato de bencilo a 0°C. Tras 45 min. se añadió una solución de agua y cloruro amónico saturado. La mezcla se extrajo con cuatro porciones de diclorometano . " Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash proporcionó 0.82 g (23% basado en hidrocloruro de 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -piridina) del compuesto del título como un aceite blanquecino. S m/e (%) : 266 (M+H+, 92) . b) (2RS,3RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (2-cloro-fenil) -3 -hidroxi-2-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridín-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) y (2RS, 3RS) -3-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) . MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . Ejemplo 196 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2 -metil" fenil) -6- [ (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -metil-amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida a) [2- (terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -1- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -metil-amina A 26 mi (0.21 mmol) de una solución 8 M de metilamina en etanol se le añadieron gota a gota a 0°C 31 mi (0.11 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) . La mezcla se de ó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 15 min. Se añadió una solución de 17 g (0,52 mmol) de 1, 3-bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propan-2-ona en 10 mi de etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, seguida por la adición de 6.6 g (0.11 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Tras agitar durante 24 h la reacción se paró por la adición de gel de silice. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se transfirió a una cromatografía en columna de gel de silice. La cromatografía flash y la destilación Kugelrohr (120°C/ 2 mbar) proporcionaron 5.2 g (30%) del compuesto del título como un aceite viscoso amarillento. MS m/e (%) : 334 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- [ (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -metil-amino] -piridin-3-il } -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [A- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetilmorfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -etil] -metil-amina en lugar de (S) -3- ( tercbutil-.dimetil-silaniloximetil) -morfolino en la etapa c) . MS m/e (%) : 602 ( +H+, 100) . Ejemplo 197 (2R, 5S) -N- [6- (2 , 5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-icietil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil- fenil) -N-metil-isobutiramida y Ejemplo 198 (2S, 5S) -N- [6- (2, 5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil- fenil) -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.30 g (0.56 mmol) de 2- (3, 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 0.11 g (0.68 mmol) de (2S, 5S) - (-) -2, 5-bis (metoximetil) pirrolidina, 5 mg (0.01 mmol) de bromuro de cetiltrimetilamonio, 0.014 g (0.027 mmol) de bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , 0.07 mi de NaOH 50 % y 2 mi de tolueno se desgasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90°C toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se ex-trajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.09 g del producto de acoplamiento bruto. Este material se disolvió en 2 mi de diclorometano y se trató con 1.1 mi (1.1 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a 0°C. Tras 15 min. la reacción se paró mediante la adición de agua, seguido por la extracción con tres porciones de diclorometano Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 7 mg (2%) de (2R, 5S) -N- [6- (2, 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida como un sólido marrón claro y 6 mg (2%) de (2S, 5S) -N- [6- (2, 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida como un sólido marrón claro. (2R, 5S) -N- [6- (2 , 5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N-metil-isobutiramida ?? m/e (%) : 628 (?+?+, 100) . (2S, 5S) -N- [6- (2, 5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida MS m/e (%) : 628 ( +H+, 100) . Ejemplo 199 (2R, 5R) -N- [6- (2 , 5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-lril) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 5S) -N- [6- (2, 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida usando (2R, 5R) -(+) -2 , 5-bis (metoximetil) -pirrolidina en lugar de (2S, 5S) - (-) -2, 5-bis (metoximetil) -pirrolidina. MS m/e (%):628 (M+H+, 100). Ejemplo 200 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (2S, 4R) - [6- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato de tere-butilo Una mezcla de 26.5 g (71.8 mmol) de (6-cloro-4-yodo piridiri-3 -il) -metil-carbamato de tere-butilo y 25.4 g (144 mmol) de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina en 260 mi de dimetil sulfóxido se agitó a 130°C durante 32 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se trató con 200 mi de una solución 2 N de carbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 200-mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con 200 mi de una solución 2 N de carbonato sódico y 200 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 15.5 g (48%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 450 (M+H+, 100) . b) (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 8.94 g (19.9 mmol) de (2S,4R)-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato de tere-butilo en 85 mi de diclorometano se le añadieron 50 mi de una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietiléter at 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se concentraron al vacío. El residuo se redisolvió en 85 mi de diclorometano y se trató con 17 mi (99.4 mmol) de N-etildiisopropilamina. A 0°C se le añadieron gota a gota 19.0 g (59.7 mmol) de cloruro de 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -2-metil-propionilo . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentraron al vacio. Tras la adición de 250 mi de metanol y 70 mi de una solución 3 N de hidróxido potásico la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con cuatro porciones de 750 mi de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 500 mi de una solución 1 N de hidróxido sódico y 500 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La cromatografía flash proporcionó 11 g (87%) del compuesto del título como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . cj (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 150 mg (0.238 mmol) de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 38.7 mg (0.284 mmol) de 4-tolilbórico, 0.75 mi de una solución 2 N de carbonato sódico, 5.3 mg (0.024 mmol) de acetato de paladio y 12 mg (0.048 mmol) de trifenilofosfina en 1.5 mi de 1, 2-dimetoxietano se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con 10 mi de una solución 2 N de carbonato sódico y se extrajo con dos porciones de y 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La cromatografía flash proporcionó 112 rag (79%) del compuesto del título como una espuma amarilla. MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Ejemplo 201 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenilo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 72% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolilpiridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 202 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2?, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Ejemplo 203 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-clorofenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -p-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-clorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 204 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-dimetil-amino-fen.il) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-dimetil-amino-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 625 (M+H+; 73) .
Ejemplo 205 (2S, 4R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-bromofenil) -6- (4-hidroxi-2-h.idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3-bromo-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 660 (M+H+, 45) . Ejemplo 206 (2S, 4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-clorofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3 -clorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Ejemplo 207 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 97% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3 -fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . Ejemplo 208 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 5-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 74% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3,5-difluorofenilbórico en -lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 618 (M+H+, 100) . Ejemplo 209 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-etil-isobutiramida usando ácido 3 , 4-difluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 618 (M+H+, 100) . Ejemplo 210 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-4-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluoro-4~ metilfenilbórico en lugar de ácido 4 -tolilbórico en el etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H\ 100) . Ejemplo 211 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l~il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-3-metilfenilbórico en lugar de ácido 4 -tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . ? Ejemplo 212 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 97% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-11] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa O . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 213 (2S, 4R) -N- [4- (2-Amino-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 82% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-pridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 597 (M+H+, 100) . Ejemplo 214 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 88% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 612 (M+H+ 100) . Ejemplo 215 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2- idroxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - -p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenol en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . Ejemplo 216 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4- tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 217 (2S,4R) -2- (3, 5 -Bis -trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metilsulfanil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 86% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido (2-metiltio) fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (¾) : 628 (M+H+, 100) .
Ejemplo 218 (2S, 4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2 -metanosulfonil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 150 mg (0.239 mmol) de (2S,4R) -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metilsulf nil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 1.5 mi de metanol se le añadieron 250 mg (0.406 mmol) de sal triple de monopersulfato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se trató con 0.5 mi de una solución de hidrógeno sulfito sódico al (38%) y se agitó durante 30 minutos. La adición de 5 mi de una solución 2 N de carbonato sódico fue seguida por la extracción con dos porciones de 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 131 mg (83%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 660 (M+H+, 100) .
Ejemplo 219 (2S, 4R) -2- [5-{ [2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-2 - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-4 -il] -benzamida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 33% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- ( -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] --N-metil-isobutiramida usando ácido (2-amino-carbonil) fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 625 (M+H+, 100) .
Ejemplo 220 (2S,4 ) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- ( -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-p-tolilpiridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando el ácido 2,4-difluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el etapa c) . MS m/e (%) : 618 (M+H\ 100) . Ejemplo 221 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, R) -2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (4~hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-ptolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2 -cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 222 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (2-Bromo-5-fluoro-fenil) - [1 , 3] dioxolano A solución de 2.0 g (9.9 mmol) 2-bromo-5-fluorobenzaldehido en 20 mi de tolueno se le añadieron 0.722 mi (13.0 mmol) de etan-1, 2-diol y 5 mg (0.03 mmol) de ácido tolueno-4 -sulfónico monohidrato. La mezcla de reacción se calentó en un rotavapor a 60 °C y 200 mbar durante 4 h. Tras la evaporación del solvente y la cromatografía flash se obtuvieron 2.32 g (95%) del compuesto del título come? un líquido incoloro. MS m/e (%) : 246 (M+, 13) . b) Ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico A una solución de 2.30 g (9.31 mmol) de 2- (2-bromo-5-fluoro-fenil) - [1, 3] dioxolano en 15 mi de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a -70°C 6.11 mi (9.77 mmol) de una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano. La mezcla de reacción se agitó a -74°C durante 1 h. Tras la adición gota a gota de 2.65 mi (11.2 mmol) de borato de triisopropilo a -70°C la mezcla de reacción se dejó calentar a 15°C durante un periodo de 2 h. Se añadió agua (7 mi) , y la mezcla se acidificó a pH 1 por adición de una solución al 37% de ácido clorhídrico. Tras calentar a 60 °C durante 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con tres porciones de 50-ml de dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash proporcionó 1.2 g (77%) del compuesto del título como un líquido amarillento . MS m/e . (%) : 167 (M+, 1) . c) (2S,4R) 2 (3, 5 Bis trifluorometil fenil) N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil~pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 628 (M+H+, 100). Ejemplo 223 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4- idroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 24 mg (0,637 mmol) de borohidruro de so-dio en 1 mi de metanol se le añadieron 100 mg (0.159 mmol) de (2S,4 ) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2~hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida a temperatura ambiente.
Tras agitar durante 1 h la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 78 mg (78%) del compuesto del título como una espuma blanca. S m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . Ejemplo 224 (2S, 4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -p-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-formilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa cj . MS m/e (%) : 610 (M+H+, 100) . Ejemplo 225 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2 -hidroximetil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida usando (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 612 (M+H+, 100) . Ejemplo 226 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento- del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2,5-diclorofenilbórico en lugar de ácido 4 -tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 49) . Ejemplo 227 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 5-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 228 (2S,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 100% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de ( 2S , 4R) -2- (3,5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxxmetil-pirrolidin-1-il) -4-p-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 ( +H+, 100) . Ejemplo 229 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,3-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 20% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S , R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3-diclorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 230 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -11] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de la (2S , R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando el ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-bórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 601 (M+H+, 100) . Ejemplo 231 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2, 6-dimetoxi- [3,41 ] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flaJh de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -p-tolil-piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2 , 6-dimetoxi-3- (4 , , 5 , 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) piridina en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 643 (M+H+, 100) . Ejemplo 232 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [2 -cloro- 6* - (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin- l-il) - [3, 41 ] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isob tiramida El compuesto del título se obtuvo como sólido marrón claro con un rendimiento del 49% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido (2-cloro-3-piridil) bórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 617 (M+H+ 100) . Ejemplo 233 (2S, R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,41 ] bipiridilil-3' -il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.12 g (0.48 mmol) de trifluoro-metanosulfonato de 2-metil-piridin-3--ilo, 0.13 g (0.52 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 0.14 g (1.4 mmol) de acetato potásico y 0.02 g (0.02 mmol) de un aducto dicloro [1,1' -bis (difenilofosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano en 2.5 mi de N, N-dimetilformamida se calentó a 80°C toda la noche bajo argón. Tras enfriar a temperatura ambiente se añadió 0.10 g (0.16 mmol) de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isot>utiramida y 1.3 mi de una solución acuosa desoxigenada 2 de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 37 mg (39%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 597 (M+H+, 100) . Ejemplo 234 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-6' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [2,41 ] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.500 g (2.09 mmol) de 3 -cloro-2-yodo-piridina en 6 mi de tetrahidrofurano 1.04 mi (2.09 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano se le añadió gota a gota a una temperatura de -40°C bajo una atmósfera de argón. Tras 30 min. 2.3 mi (4.2 mmol) de una solución anhidra 1.8 M de cloruro de zinc en tetrahidrofurano se añadió lentamente . El baño de enfriamiento se quitó tras completar la adición, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Una porción de 1.6 mi de esta solución se añadió a una solución de 0.15 g (0.24 mmol) de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 14 mg (0.012 mmol) de tetraquis (trifenilofosfina)paladio (0) en 1 ml de tetrahidrofurano . La mezcla se calentó a 100°C bajo radiación por microondas durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente añadió una solución 0.5 M de hidróxido sódico, y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 58 mg (40%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. S m/e (%) : 617 (M+H+, 100) . Ejemplo 235 (2S, 4S) -2- (3, 5 -Bis -trifluorome il -fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) éster del ácido terc-butilico (25 , 4S) - [6- (4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de éster del ácido terc-butilico (2S,4R) - [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato usando la (2S,4S)-2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina en lugar de la (2S,4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. S m/e (%) : 450 (M+H+, 100) . b) (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (2S, 4S) - [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato de tere-butilo en lugar de éster del ácido terc-butilico (2S, 4R) - [6- ( -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato . MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . c) (2S, S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color marrón con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4-p-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2S, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- {4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 236 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 56% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fe-nil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2 , 4 -dicloro-fenilbórico en lugar de 2 -cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 237 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3 , 5-bis-txifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2,4-difluorofenilbórico en lugar de 2-cloro-4-fluorofenilbórico S m/e (%) : 618 (M+H+, 100) . Ejemplo 238 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color marrón con un rendimiento del 84% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S , 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 239 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 71% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 628 (M+H+, 100) . Ejemplo 240 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- idroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 47% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidrox metil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida en lugar de (2S,4R)-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida. MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . Ejemplo 241 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 90% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 242 (2S, 4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 47% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando el ácido 2-fluorofenilbórico en lugar del ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) 600 (M+H+, 100) . Ejemplo 243 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2 -trifluorometil-fenil) -5 piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando ácido 2-trifluorometilfenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 244 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) 612 ( +H+, 100) . Ejemplo 245 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trífluorometil-fenil) -N- [4- (2-cianofenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 10% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 607 (M+H+, 100) . Ejemplo 246 (2S, 4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (2 -bromofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -5- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida usando ácido 2 -bromofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro~4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 660 (M+H+, 100) . Ejemplo 247 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenilo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4 -fluoro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 582 (M+H+, 100) . Ejemplo 248 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 92% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-3 -metilfenil -bórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilborico en la etapa c) . S m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 249 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi~2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando ácido 3-fluoro-2-metilfenilborico en lugar de 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 250 (2S,4S) -2- (3, 5 -Bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluóro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4S) -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 5-fluoro-2-metilfenil-bórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofeniIbérico en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 251 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 87% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroxímetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . Ejemplo 252 (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 64% tras la cromatografía flash de acuerdo con los proceiiLmientos descritos antes para la preparación de (2S,4S)-2-(3, 5-bis-trifluoro-metilfenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4- droxi-2- drOximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3,4-oliclorofenilbórico en lugar de ácido 2-cÍoro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . S m/e (%) : 650 (M+IÍ", 100) . Ejemplo 253 (2S,4S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 3-dicloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 77% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2- (3, 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-íl) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro- 4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 254 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-6 ' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [3 ,41 ] bipiridinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de '(2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido (2-cloro-3-piridil) bórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 617 ( +H+, 100) . Ejemplo 255 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6« - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3 , 4 '] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil [3,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida usando (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bistrifluoro-metil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-ilJ -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 597 ( +H+, 100) .
Ejemplo 256 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-6' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidiii-l-il) - [2,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 24% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-61 - (4-hidroxi~2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) - [2,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil- fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 617 (M+H+, 100) . Ejemplo 257 (2R,4R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida a) éster del ácido terc-butilico (2R, 4R) - [6- (4-Hidroxi-2-" -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-ll] -metil- carbamato El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 28% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de éster del ácido terc-butilico (2S,4R)-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-yodo-piridin-3- il] -metil-carbamato usando (2R, 4R) -2- (hidroximetil) -4- hidroxipirrolidina en lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4- hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 450 (M+H+, 100) . b) (2R, 4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) ~N- [6- (4-hidroxi- 2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 82% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -yodo-piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida usando éster del ácido terc- butilico (2R,4R) - [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato en lugar de éster del ácido terc-butilico (2S, 4R) - [6- (4-hidroxi-2~hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato.
MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . c) (2R, 4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-pirid.ii.-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fen. il) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2R,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutirami¾a. MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 258 (2R,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla clara con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con procesos descritos antes para la preparación de (2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- raetil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100). Ejemplo 259 (2R, S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) áster del ácido terc-butilico (2R, 4S) - [6- (4-Hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil- carbamato El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 14% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de éster del ácido terc-butilico (2S,4R)-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-i1) -4-yodo-piridin-3- il] -metil-carbamato usando (2R, S) -2- (hidroximetil) -4- hidroxipirrolidina en lugar de (2S , R) -2- (hidroximetil) - 4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 450 (M+H+, 100) . b) (2R, 4S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma ama- rilla clara con un rendimiento del 71% tras la cromatografía -flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6- (4 -hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-yodo- piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando éster del ' ácido terc-butilico (2R,4S) - [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato en lugar de éster del ácido terc-butilico (2S, R) - [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil- carbamato. MS m/e (%) : 632 ( +H+, 100) . c) (2R,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 4- tolilbórico y (2R, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3- il] -N-metilisobutiramida en lugar de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis- trifluoro-metil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-lil) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida. = -MS m/e (%) r 614 (M+H+, 100) .
Ejemplo 260 (2 ,4S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- meti1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma ama- rilla clara con un rendimiento del 94% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4-fluoro-2- metilfenilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 261 (2R,3S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-i . sobutiramida a) éster del ácido terc-butilico (2R, 3S) - [6- (3-Hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil- carbamato El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 29% tras la " - cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de éster del ácido terc- butilico (2S,4 ) - [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l- il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil carbamato usando (2R,3S)-2- (hidroximetil) -3 -hidroxi-pirrolidina en lugar de (2S,4R)-2- (hidroxiraetil) -4-hidroxi-pirrolidina. MS m/e (%) : 450 (M+H+, 100) . b) (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -yodo-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 53% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil- pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida usando éster del ácido terc-butilico (2R, 3S) - [6- (3-hidroxi-2- hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil- carbamato en lugar de éster del ácido (2S, 4R) - [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3 -il] - metil-carbamato . MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . c) (2R, 3S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto' del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R) -2 - (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 262 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2 -trifluorometil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con procesos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-o- tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2- (trifluorometil) -fenilbórico en lugar de 2-tolilbórico en la etapa c) . ?? m/e (%) : 650 (?+?+, 100) .
Ejemplo 263 (2R,3S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-i-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 89% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 2- olilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 612 (M+H+, 100) . Ejemplo 264 (2R,3S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 70% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 -o- tolilpiridin- 3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-fluorofenilbórico - en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) .
MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Ejemplo 265 (2R, 3S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2 - hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenilo-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolilpiridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 582 (M+H+, 100) . Ejemplo 266 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- fenil) -6- (3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-otolil- piridin-3-il] -N-raetil-isobutiraraida usando ácido 4- - fluorofenilbórico" en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa O . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . Ejemplo 267 (2R, 3S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 53% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometilfenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli- din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4 -tolilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 268 (2R,3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3,4- diclorofenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 45% tras cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil~pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-:il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3·"t- --—--diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 269 (2R, 3S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-5 fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 3 -clorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 270 (2R,3S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-dicloro-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-- trifluorometilfenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hddroximetil-pirror- r_^ din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2 , 5-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2- tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 271 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluoromet±l-fenil) -N- [4- (2 , 3-dicloro- fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 54% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3- diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 272 (2R,3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 77% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la " -preparación- de ~ (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-tr-i-fluorometil-fenilj^t^- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-o-tolil- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-cloro-4- fluorobencenobórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . S m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 273 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- formil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3, 5-bis- trifluorometilfenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli- ¦ din-l-il) -4-otolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico en lugar de ácido 2- tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 628 (M+H+, 100) . Ejemplo 274 (2R, 3S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- hidroximetil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l- ii) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de " -acuerdo con el procedimiento descrito -anteriormente ~' arcF-la«=r - preparación de (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-hidroxinietil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- formil-fenil) -6- (3-hidroxi-2hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metilisobutiramida en lugar de (2S,4R)-2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-formil-fenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100). Ejemplo 275 (2R,3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-i) - piridin- 3 -il] -N-metil-isobutiamida mpuesto del título se obtuvo como espuma blanquecina con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando el ácido 3-fluoro-2-me- tilfenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 276 (2R,3S) -2- (3 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-~ -metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -^— r^^- piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla . con un rendimiento del 83% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4~o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 5-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbóríco en la etapa c) . MS m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . Ejemplo 277 (2R, 3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 5- difluoro-fenil) - 6 * (3 -hidroxi -2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-itietil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla con un rendimiento del 52% tras cromatografía fias! de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 2, 5 -di-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 618 (M+H+, 100) . Ejemplo 278 (2R,3S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6' - (3-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3 , 41 ] bipiridinil-3' -- il] -N-metil-isobutiramida -- "^--^ El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -IT- te ' - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida en lugar de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -4-yodo- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 597 (M+H+; 100 ) . Ejemplo 279 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida a) éster del ácido terc-butilico (S) - [6- (2 -Hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -metil-carbamato El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla claro con un rendimiento del 15% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de éster del ácido tere- butilico (2S,4R) - [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1~ - il)-4-yodo-piridin-3-il] -metil carbamato usando L-prolinol^-en^.- - lugar de (2S, 4R) -2- (hidroximetil) -4-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 434 (M+H+, 100) . b) (5) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 74% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-yodo-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida usando éster del ácido terc- butilico (S) - [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodo- piridin-3 -il] -metil-carbamato en lugar de éster del ácido terc-butilico (2S, R) - [6- ( -hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4 -yodo-piridin-3 -il] -metil-carbamato . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . c) (S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin~3-il] -N-metil-isobu- tiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 43% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolil-bórico en lugar de ácido 4 -tolilbórico y (S) -2- (3-,-5-bis-trifluoromeCü=-fenil) -N- [6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -4-yodo-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 580 (M+H+, 100) . Ejemplo 280 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 28% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 281 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -bromo-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la -preparación- de ("5) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -TT- [6= 2^.^· hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 2-bromofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . S m/e (%) : 644 (M+H+, 100) . Ejemplo 282 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 2-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 283 (S) -2- (3, 5 -Bis -trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4 -diclorofenil) - 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 29% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5~bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- -~~r-^~ metil-isobutiramida usando ácido 2, -diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 634 ( +H+, 100) . Ejemplo 284 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,5-dicloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 32% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido 2 , 5-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100). Ejemplo 285 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 3-diclorofenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 18% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N--metil-isobutiramida usando ácido 2,3~diclorofenilbórico~-en>^ ' lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 286 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4 -diclorofenil) - 6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma naranja con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 3 , 4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 287 * (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 4-clorofenilbórico en lugar -de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . - "^-^ S m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Ejemplo 288 (S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido 4 -fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 644 (M+H+, 100) . Ejemplo 289 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-fenilo-piridin-.3-il] -N-metilisobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en la etapa c) . MS m/e (%) : 566 1 +H+, 100) . - ¦ ~— Ejemplo 290 (S) -2- (3, 5-Bis-trifl orometil-fenil) -N- [6 ' - (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2 -metil- [3,4 * ] bipiridinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida a) (6 ' -cloro-2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [61 - (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il) -metil-amina en lugar de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-yodopiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. ) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (6 ' -cloro-2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -N-metil- isobuitiiramida A una solución de 2.77 g (11.9 mmol) de (6'-cloro-2-metil- [3 , 4 '] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina en 120 mi de tetrahidrofurano se añadió gota a gota 7.8 mi (12 mmol) de una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexanos a -78°C. Tras 30 min. se añadieron 4.2 g (13 mmol) de cloruro de 2- (3,5-~ -bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionilo. - La mezcla~^-de-=.-: reacción se agitó a -78 °C durante 5 min. y se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La dilución con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 4.8 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 516 (M+H+, 100) . c) (5) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' - il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-lil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- (61 -cloro-2-metil- [3,4'] bipiridinil- 31 -il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%) : 581 (M+H+, 100) .
Ejemplo 291 N-{61 - [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -2-metil- [3,4'] bipiridinil-3' -il}-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un. rendimiento del 43% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando die-tanolamina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6 ' -cloro-2-metil [3,4'] bipiri-dinil-3 ' -il) -N-metil-isobutiramida en -lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 585 (M+H+, 100) . Ejemplo 292 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6'- (2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-metil- [3,4 ' ] ipiridinil-3 ¦ -il] -N-metil-isobutiramida a) (6' -Cloro-4-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento equiparable tras la -cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito-,-.; anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-61 - (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -[2,4'] ipiridinil-3 ' -il] -N- metil-isobutiramida usando éster del ácido terc-butilico (6- cloro-4-yodo-piridin-3-il) -metil-carbamato en lugar de (2S, 4R) -2- (3,5- [3 , 4 '] bipiridinil-31 -il) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- {3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- (6 ' -cloro-2-metil- [3,4'] bipiridi-nil-31 -il) -N-metil- isobutiramida usando (6 ' -cloro-4-metil- [3 , 4 '] bipiridinil-3 ' - il) -metil-amina en lugar de (61 -cloro-2-metil- [3,4'] bipiridinil-3 ' -il) -metil-amina . MS m/e (%) : 585 (M+H+, 100) . c) (S) -2- (3, 5-Bis-trífluorometil-fenil) -N- [61 - (2-hidroxi- metil-pirrolidin-l-il) -4-metil- [3 ,4 ' ] ipiridinil-3 ' -il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil--isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [GJ--,-^ cloro-4-metil- [3,4'] ipiridinil-31 -il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 581 (M+H+, 100) . Ejemplo 293 N-{6' - [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-metil- [3 , 4 '] bipiridinil-3 '-il}-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de eta- nolamina y 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (61 -cloro-4- metil- [3,4'] bipiridi-nil-31 -il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2- cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e {%) : 585 (M+H+, 100) . Ejemplo 294 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{6 ' - [ (2-hidroxi-etil) - metil-amino] -4-metál- [3,4'] bipiridinil-3' -il} -2 - (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido 'amarillo claro con un rendimiento del 66% tras la cromatogra^,- fía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis- trifluorometilfenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi- etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (metilamino) etanol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- (6 ' -cloro-4-metil- [3,4'] bipiridi-nil- 3 ' -il) -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5 -bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) : 555 (M+H+, 100) . Ejemplo 295 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4- oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida a) ácido de (2S, 4R) -acetato de éster metilico de l-(5-{[2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -2-metil-propionil] -metilamino} -4-o-tolil-piridinil) -4-hidroxi-pirrolidin-2-il A una solución de 1.5 g (2.4 mmol) de (2S, 4R) -2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hídroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 0.4 mi (5 mmol) de piridina en 24 mi de diclorometano se le añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0.22 mi (2.4 mmol) de anhídrido acético. Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 h la mezcla de reacción se diluyó con una -solución 0.1 M acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo CÓ'H-~-3»- porciones de dielorómeta o. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 1.1 g (71%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 638 (M+H+, 100) . b) ácido de (S) -acetato de éster metilico de 1- (5- { [2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil3 -metil-amino} -4- o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo-pirrolidin-2-il A una solución de 0.08 mi (0.9 mmol) de cloruro de oxalilo en 2 mi de diclorometano se le añadieron gota a gota a -78°C 0.13 mi (1.9 mmol) de dimetil sulfóxido y tras un período de 3 min. una solución de 0.50 g (0.78 mmol) de (2S, 4R) -acetato de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2- metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4- hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en 2 mi de diclorometano. Tras agitar a -78°C durante 30 min. se añadió 0.7 mi (4 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente duriante 1 h, se diluyó con terc-butil metil éter y se lavó con una solución acuosa de cloruro amónico. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía "flash en columna proporcionó 0.47 "g (9-%-)^-del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 636 ( +H+, 100) . c) (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una solución de 60 mg (0.094 mmol) de (S) -acetato de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo-pirrolidin-2-il-metilo y una cantidad catalítica de metilato de sodio en 2 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 13 mg (23%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. MS m/e (%) : 594 (M+H+; 100) . Ejemplo 296 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) ácido de (2S , 4R.) -acetato de éster metílico de l-[5-{[2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -2-metil-propionil] -metil-amino-4- (4-fluoro-2 -metilfenil) -piridin-2-il] -4-hidroxi-pirrolidin-2-il " El compuesto" del título se obtuvo -como un sólido bla¾co-=,-con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S , 4R) -acetato de 1- (5- { [2- (3 , 5-bistrifluoro-metil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo usando (2S,4R)-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S, 4R) -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 656 (M+H+, 100) . b) ácido de (S) -Acetato de éster metílico de l-[5-{[2- (3, 5-bis-tri luorometil-fenil) -2-metil-propionil3 -metil-amino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-il] -4-oxo-pirrolidin-2-il El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 77% tras, la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -acetato de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-otolil-piridin-2-il) -4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo usando (2S; 4R) -acetato de l-[5-{[2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-il] -4-hidroxi-pirrolidin-2 -ilmetilo en lugar de (2S , 4R) -acetato de 1- (5-{ [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metilar.-» amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo. MS m/e (%) : 654 (M+H+, 100). c_) (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento del 37% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido de (S) -acetato de éster metílico de 1- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metilamino} -4 - (4 -fluoro-2 -metil- fenil) -piridin-2-il] -4-oxopirrolidin-2-il en lugar de ácido de (S) -acetato de éster metílico 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -2-metilpropilo-nil] -metilamino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo-pirrolidin-2 - il . MS m/e (%) : 612 (M+H+, 100) . Ejemplo 297 (2S,4S) -2- (3,5-Bis-tr±fluorometi.l-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) ácido de (2S,4S) -acetato de éster metílico 1- (5- { [2- (3 , 5 - -bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-~4-»v--- o-tolil-piridin-2-il) -4-fluoro-pirrolidin-2-il A una solución de 0.14 g (0.21 mmol) de ácido de (2S, 4R) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o- tolil-piridin-2-il) -4-hidroxipirrolidin-2-il en 2 mi diclorometano se le añadieron gota a gota a 0°C 0.03 mi (0.2 mmol) de trifluoruro de (dietilamino) azufre. Tras 1 h la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico y se extrajo con cuatro porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 47 mg (35%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 640 (M+H+, 100) . b) (2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluofo-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 91% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - N- [5- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-otolil-piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido de (2S, S) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -" 2-metilpropionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin~2-il) fluoropirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (S) -acetato de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil- amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo-pirrolidin-2-il-metilo . MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . Ejemplo 298 {2S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S , 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin- 3 -il] -N-metil-isobutiramida usando ácido de (2S, 4 ) -acetato de éster metílico 1- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2- metilpropionil] -metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-2-il] -4-hidroxi-pirrolidin-2-il en lugar de (2S,4R)- acetato de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metilpropionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4- hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en la etapa a) . MS m/e (%) : 616 (M+H÷, 100) . Ejemplo 299 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- ( , 4-difluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- ~ -metil-isobutiramida — '"·— a) ácido de (S) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- o-tolil-piridin-2-il) -4 , 4-difluoro-pirrolidin-2-il A una solución de 0.20 g (0.31 mmol) de ácido de (S)- acetato de éster metílico 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2- il) -4-oxo-pirrolidin~2-il en 3 mi de diclorometano se le añadieron a temperatura ambiente 0.19 mi (1.5 mmol) de trifluoruro de (dietilamino) azufre . Tras 36 h la mezcla de reacción se repartió entre agua y terc-butil metil éter. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó ^con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 93 mg (45%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 658 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 83% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la -preparación- de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenii) -N- [6= ^. hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida usando ácido (S) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- propio-nil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4,4- difluoropirrolidin-2-il en lugar de ácido de (S) -acetato de éster metilico 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2- metil-propionil] -metilamino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo- pirrolidin-2-il . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 300 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4 -difluoro-2 - idroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida usando ácido de (S) -acetato de éster metilico 1- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metilpropionil] - metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-il] -4-oxo- pirrolidin-2-il en lugar de ácido de (S) -acetato de éster metílico 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- -propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo- pirrolidin-2-il en la etapa a) . MS m/e (%) 634 (M+H+, 100) . Ejemplo 301 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro- 2-h.idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- meti1 -isobutiramida a) ácido de (2S, 45) -acetato de éster metílico de l-(5-{[2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil- amino} - -o-tolil-piridin-2-il) - -hidroxi-pirrolidin-2-il El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de ácido de (23, 4R) -acetato de éster metílico 1- (5- { [2- (3 , 5-bistrifluoro-metil-fenil) -2-metil-propionil] - metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-hidroxi-pirrolidin-2- il usando (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida . MS m/e (%) : 638 (M+H+, 100) . b) ácido de (2S, 4R) -acetato de éster metílico 1- (5- { [2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4-"o-tolil-pirxdin-2-il) -4-fluoro-pirrolidin-2-il-= " El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de ácido (2S, 4S) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4- luoro- pirrolidin-2-il usando ácido (2S , S) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -2-metil- propionil] -metil-amino} -4 -o-tolil-piridin-2-il) -4-hidroxi- pirrolidin-2-il en lugar de ácido de (2S, R) -acetato de éster metílico de 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2- metilpropionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il) -4- hidroxi-pirrolidin-2-il . MS m/e (%) : 640 (M+H+, 100) . c) (2S, 4R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2- hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida usando ácido de (2S, 4R) -acetato de éster metilico 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-- metil-propionil] -metil-amino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4- fluoropirrolidin-2-il en lugar de ácido de (S) -acetato de éster metilico 1- (5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2- metil-propionil] -metilamino} -4-o-tolil-piridin-2-il) -4-oxo- pirrolidin-2-il . MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100) . Ejemplo 302 (S) -N- [6- [2- (Acetilamino-metil) -pirrolidin- 1-il] -4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) - N-metil-isobutiramida a) (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [2- (1,3- dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.20 g (0.33 mmol) de (S) -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridm-3-il] -N-metil- T isobutiramida y 54 mg (0.37 mmol) de ftalimida en 3 mi de tetrahidrofurano se le añadieron 71 mg (0.37 mmol) de azo- dicarboxilato de dietilo (90%) y 97 mg (0.37 mmol) de tri- fenilfosfina a 0°C. Tras agitar durante 90 min. la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con una solución acuosa 0.1 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc- butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 70 mg (29%) " el---compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 727 (M+H+, 100) . b) (S) -N- [6- [2- (Acetilamino-metil) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida Una solución de 65 mg (0.089 mmol) de (S) -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-ilmetil) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 7.0 mg (0.14 mmol) de hidrato de hidrazina en 1 mi de etanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche . La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar 55 mg de (S)-N-[6-(2-aminometil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida bruto. Este material se disolvió en 2 mi de diclorómetaño, seguido por la adición de 0.013 mi (0.092 mmol) de trietilamina y 0.009 mi (0.09 mmol) de anhídrido acético a 0°C. El baño frío se quitó 5 min, tras completar la adición, y la agitación continuó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos^-combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash proporcionó 44 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 639 (M+H+, 100) . Ejemplo 303 (S) -Dimetil-carbamato de 1- [5-{ [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino}-4- (4 - fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-2-il] -pirrolidin-2 -il-metilo A una solución de 44 mg (0.33 mmol) de 1,1,3,3-tetrametil-2-tiourea en 1.5 ml de N, -dimetilformamida se le añadieron 0.027 ml de yodometano a temperatura ambiente. Tras agitar durante 50 min. se añadieron 0.20 g (0.33 mmol) de (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y una suspensión de 45 mg (0.90 mmol) de hidruro sódico (ca. 50% dispersión en aceite mineral) en 0.5 ml de n-hexano . Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 90 mg (40%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%) : 669 (M+H+, 100) .
Ejemplo 304 (3R, 5S) -2- (3, 5-Bis-trifl orometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3, 5-dihidroxi-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 21 ] bi-piridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida a) (5R, 35) -l-Bencil-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3-ol A una solución de 1.8 g (5.6 mmol) de (3R, 5R) -1-bencil-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3-ol en 50 mi THF se le añadieron de forma consecutiva 0.75 g (6.2 mmol) de ácido benzoico, 1.1 g {6.2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y 1.6 g (6.2 mmol) de trifenilfosfina a 0°C. Tras 6 h la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter se lavó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con 3. porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 2N de carbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0.80 g de (3S, 5R) -benzoato de éster l-bencil-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3 -ilo como un aceite marrón claro. El éster se disolvió en una mezcla de 50 mi de dioxano y 18 mi de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. -Tras enfriar a temperatura ambiente la -mezcla se extraj o ~écn«r terc-butil metil éter. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0.10 g (17%) del compuesto del título como un aceite marrón claro. MS m/e (%) : 322 (M+H+, 100) . b) (3R, 5S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2- metil-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- hidroximetilmorfolin-4-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutira- mida usando (5R, 3S) -l-bencil-5- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -piperidin-3-ol en lugar de (R) - (4-bencil- morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) . MS m/e (¾) : 614,7 (M+H+, 100) . Ejemplo 305 (3S, 5S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro- fenil) -3, 5-di idroxi-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2*] bipi-~ -ridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida - - ""^-^ a) (3R, 5R) -3 , 5-Bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi- metil) -morfolino (Ejemplo 174 b) ) usando (3R, 5R) -1-bencil- piperidina-3 , 5-diol en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) - metanol en la etapa a) . MS m/e (%) : 346 (M+H+, 100) . b) (3R, 5R) -3 , 5-Bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina-1-carboxilato de bencilo A una solución de 0.50 g "(1.4 mmol) de (3R,5R)-3,5- bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina y 0.15 g (1.5 mmol) de trietilamina en 30 mi de THF se añadió gota a gota una solución de 0.26 g (1.5 mmol) de cloroformiato de bencilo en 2 mi de THF a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La extinción de la reacción con una solución saturada acuosa de idrogencarbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0.62 g (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS m/e (%) : 480 ( +H+, 100) . -c)éster del ácido bebcilico (3R, 5R) -3- (terc-Butil-dimeti-l-^- silaniloxi) -5-hidroxipiperidina-1-carboxilato A una solución de 8.7 g (18 mmol) de ácido del éster bencílico (3R, 5R) -3 , 5-bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - piperidina-1-carboxilato en 200 mi THF se le añadieron 18 mi (18 mmol) de una solución 1M de amoniofluoruro de tetrabutilo en THF a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La adición de agua fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 1.1 g (16%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS m/e (%) : 366 (M+H+, 98) . d) ácido del éster bencílico (3S, 5R) -3-Benzoiloxi-5- (terc- butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina-1-carboxilato " A una solución de 2.8 g (7.8 mmol) de ácido del éster bencílico (3R, 5R) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -5- hidroxi-piperidina-1-carboxilato en 70 mi de THF seco se añadieron de forma consecutiva 1.0 g (8.5 mmol) de ácido benzoico, 1.7 g (8.5 mmol) de dietil azodicarboxilato y 2.2 g (8.5 mmol) de trifenilfosfina a 0°C. Tras 6 h la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter se lavó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con 3 porciones de terc-butil metil éter. Los - extractos orgánicos combinados se lavaron con una solucióxu..- acuosa 2N de carbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 2.8 g (78%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS m/e (%) : 470 (M+H+, 100) . e) ácido del éster bencilico (3S,5R) -3-Benzoiloxi-5-hidroxi- piperidina-l-carboxilato A una solución de 2.3 g (5.0 mmol) de ácido del éster bencílico (3S, 5R) -3-benzoiloxi-5- (terc-butil-dimetil- silaniloxi) -piperidina-l-carboxilato en 20 mi de THF seco se le añadieron 5.5 mi (5.5 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutil amonio en THF a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La adición de agua fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La destilación de Kugelrohr proporcionó 1.7 g (95%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS m/e (%) : 356 (M+H+, 100) . f) ácido del éster bencilico (3S , 5S) -3 , 5-Dihidroxi- piperidina-l-carboxilato El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 4% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (5R, 3S) -l-bencil-5- (terc-butil-dimetil--silaniloxi) ^piperidin-3-ol (Ejemplo 304--a)) usando ácido~¾el=- éster bencílico (3S, 5R) -3-benzoiloxi-5-hidroxi-piperidina-l- carboxilato en lugar de (3R, 5R) -l-bencil-5- (terc-butil- dimetilsilani-loxi) -piperidin-3 -ol . MS m/e (%) : 252 (M+H+, 63).. ) (3S,5S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2- cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando ácido del éster bencílico (3S, 5S) -3 , 5-dihidroxi-piperidina-l-carboxilato en lugar de (R) - (4-bencil-morfolin-3-il) -metanol en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . Ejemplo 306 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-formil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil--isobutiramida ·¦— ·- - El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso incoloro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (2- cloro-fenil) -6- (2-oxo-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida (Ejemplo 75 a)) usando (S) -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -M- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) :578 (M+-Í1", 100). Ejemplo 307 (S) -2- (3/ 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (2 -metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida a) ácido del éster bencilico (S) -2 -Metanosulfonilmetil- pirrolidina-1-carboxilato A una suspensión de 1.81 g (25.8 mmol) de raetanotiolato de sodio en 25 mi de metanol se añadió una solución de 1.35 g (4.31 mmol) de 2-metanosulfoniloximetil-pirrolidina-1- carboxilato de bencilo en 25 mi de metanol. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con dos porciones de agua. La fase orgánica se-- secó sobre" sulfato^.-sódico. La cromatografía flash proporcionó 0.89 g (3.4 mmol, 78%) de (S) -2-metilsulfanilmetil-pirrolidina-l-carboxilato de bencilo como un aceite amarillo claro. Este material se disolvió en 25 mi de metanol y se trató con 3.1 g (5.1 mmol) de Oxona a temperatura ambiente. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 0.86 g (86%) del compuesto del título bruto como un aceite incoloro. MS m/e (%) : 297 (M+, 3) . b) (S) -2-Metanosulfonilmetil-pirrolidina Una solución de 0.86 g (2.9 mmol) de ácido del éster bencílico (S) -2-metanosulfonilmetil-pirrolidina-l-carboxi-lato en 15 mi etanol se desoxigenó mediante tres ciclos de evacuación y enjuague con argón. Tras la adición de 0.15 g de paladio sobre carbón (10%) el recipiente de reacción se vació y rellenó con hidrógeno gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La filtración sobre decalite y la evaporación del solvente al vacío proporcionó 0.44 g (93%) del compuesto del título bruto como un aceite amarillo claro. -MS m/e (%) : 164 (M+H+, 100) . - - cj (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino tras la cromatografía preparativa en capa fina de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida usando (S) -2-metanosulfonilmetil- pirrolidina en lugar de L-prolinol. MS m/e {%) : 660 (M+H+, 100) . Ejemplo 308 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-hidroximetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 · ]bipiri- dinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.50 g (0.94 mmol) de 2- (3 , 5-bis-tri- fluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 0.32g (2.8 mmol) de 4- (hidroximetil) iperidina, 0.12 g (2.8 mmol) de cloruro de litio y 0.39 g (2.8 mmol) de carbonato potásico en 5 mi de DMSO se, calentó a 140 °C durante 24 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato -sódico y se concentraron. La cromatografí flash en columna--', proporcionó 0.42 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 612 (M+H+, 100) . Ejemplo 309 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-metilsulfanilmetil-3/4,5, 6-tetrahidro-2H- [1/2 « ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida a) ácido metanosulfonato de éster metílico 5 ' - { [2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino) -4 ' - (4- fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6~tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-il A una solución de 0.42 g (0.69 mmol) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] ipiridinil-5 ' il] -N- B metil-isobutiramida en 7 mi de diclorometano se le añadieron 83 mg (0.72 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 73 mg (0.72 mmol) de trietilamina a 0°C. Tras 30 min la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.29 g (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 690 (M+H+, 100) . b) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2- - metil-fenil-) -4-metilsulfanilmetil-3 , 4 , 5-, 6-tetrahidro-"2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida Una solución de 0.29 g (0.42 mmol) de ácido metanosulfonato de éster metílico de 5 ' - { [2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4 ' - (4- fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahi-dro-2Hr [1, 2 ' ]bi- piridinil-4-il y 44 mg (0.63 mmol) de metanotiolato sódico en 8 mi de DMF se calentó a 80°C durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos- orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.25 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 642 (M+H+, 100) . Ejemplo 310 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4» - (4-fluoro-2 - metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.25 g (0.39 mmol) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- metilsulfanilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil- 51 -il-N-metil-isobutiramida en 10 mi de diclorometano se le añadieron 95 mg (70%, 0.39 mmol) de ácido 3 -cloroperbenzoico a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se ~ -dejó calentar a" temperatura ambiente -y- se- agitó toda~—la-^.- noche. Una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min. La basificación con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.23 g (89%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 658 (M+H+, 100) . Ejemplo 311 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-metanosulfinilmetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-5 ¦ -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.22 g (0.33 ramol) de (RS)-2-(3,5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- metanosulfinilmetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil- 5 ' -il] -N-metil-isobutiramida en 5. mi de diclorometano se le añadieron 142 mg (70%, 0.58 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico y la mezcla se agitó durante 10 min. La basificación con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano . Los -extractos orgánicos combinados se secaron sobre ' sulfafco-^- sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.13 g (55%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 674 (M+H+, 100) . Ejemplo 312 (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco con un rendimiento del 70% tras la cromatografía flash de acuerdo con- el proceso descrito antes para la preparación de 2- (3,5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [ ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] - N-metil-isobutiramida usando (RS) -3- (hidroximetil) irrolidina en. lugar de 4- (hidroximetil) piperidina. MS m/e .(%) :598 (M+H+, 100). Ejemplo 313 (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 66% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - ~ - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3 , 4 , 5 , 6- ~— tetrahidro-2H- [1 , 21 ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutira-mida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [ ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] - N-metil-isobutiramida en la etapa a) .
MS m/e (%) : 628 (M+H+, 100) . Ejemplo 314 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- ( (RS) -3- ( (RS) -metanosulfinilmetil) -pirrolidin-lil] - piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 86% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) - -metanosulfinilmetil-3 , 4 , 5, 6-tetra- hidro-2H- [1,2'] bipiridi-nil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- metilsulfanilme-til-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, MS m/e (%) : 644 ~(M+H+, 100) . — ~ " "^ ^ Ejemplo 315 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 31% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4 -metanosulfonilmetil-3 , , 5, 6-tetra-hidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [ (RS) -3- ( (RS) -metanosulfinilmetil) -pirroli-din-l-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 660 (M+H+, 100) Ejemplo 316 (R) -N- 16- (3-Amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 939 mg (1.76 mmol) de 2-(3,5--bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- ("4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 1.22 g (8.81 mmol) de carbonato potásico y 770 mg (3.52 mmol) de clorhidrato de (R) -3- (trifluoroacetamido) pirrolidina en 20 mi de dimetil sulfóxido se agitó a 130°C durante 52 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de terc-butil metil éter y se lavó con 20 mi e agua y 10 mi e una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y disolvieron en 25 mi de una solución 2 N de amoníaco en etanol. la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía flash para proporcionar 670 mg (65%) del compuesto del título como una espuma marrón clara. 8 MS m/e (%) : 583 (M+H+, 100) . " Ejemplo 317 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluoometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 620 mg (1.06 mmol) de (R) -N- [6- (3- amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3- il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 6 mi de diclorometano se le añadieron 7 mg (0.05 mmol) de 4- (N, N-dimetilamino) piridina, 275 mg (2.13 mmol) de N,N--diisopropiletilamina y 158 mg (1.38 -mmol) - de cloruro"^-^©^--: metanosulfonilo a temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 h la mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de diclorometano y se lavó con 20 mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 618 mg 88%) del compuesto del titulo como una espuma blanquecina. MS m/e ( ) : 659 (M+H+, 66) . Ejemplo 318 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2 -metll- fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] - piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida A una solución de 150 mg (0.227 mmol) de (R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida en 1 mi de dimetilformamida se le añadieron 15 mg (0.34 mmol) de hidruro sódico (55% dispersión en aceite mineral) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente se añadieron durante 30 min 39 mg (27 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido por la dilución con 10 mi acetato de etilo y el lavado con 10 mi de solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se ~ -purificaron- mediante cromatografía flash para proporcionar .- 120 mg (78 %) del. compuesto del título como una espuma blanca . MS m/e (%) : 675 ( +H+, 100) . Ejemplo 319 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil-meta o- sulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- (4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonilmetil-amino) - pirrolidin-l-il] -piridin-3 -il} -N-metil-isobutiramida usando yodoetano en lugar de yodometano. MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) .
Ejemplo 320 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4 -metanosulfonilamino-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del txtulo se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 93 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-" -1luoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-"3r-- --- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando N- [4-amino- 41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -2 (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 114 c) ) en lugar de (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 673 ( [M-H+] " , 90). Ejemplo 321 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2 -metil- fenil) -4- (metanosulfonil-metil-amino) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 98% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- {4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-amino) - pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-metanosulfonilamino-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - 6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida.
MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) Ejemplo 322 2- (3 , 5-Bis-trifluororcietil-fenil) -N- [4- (etil -metanosulfonil-amino) -4 ' - (4 - fluoro-2 -metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 95% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N-{4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- [3- (metanosulfonilmetil-amino) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-N-metilisobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfonilamino-3 ,4,5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-2-(3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida y yodoetano en ;lugar de yodometano MS m/e (%) : 703 (M+H+, 100) . Ejemplo 323 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2 -metil-fenil) -4-trifluorometil-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 150 mg (0.28 mmol) de 2-(3;5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -" -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 0.16 g (0.84 clorhidrato de 4- (trifluorometil) piperidina en 2 ml de 1,8- diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno se calentó a 140°C durante 20h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 62 mg (34%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro . MS m/e (%) : 650 (M+H+, 100) . Ejemplo 324 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N- meti1- isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metilsulfanil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 38% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4- fluoro-2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahi- dro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida (Ej emplo 309) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-"(3 -hidroxi-azetidin-l-i-1) -piridin-3-il] -N _^_- · metil-isobutiramida (Ejemplo 162) en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (4-fluoro- 2-metil-fenil) -4-hidroximetil-3 ,4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiri-dinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.25 g (0.42 mmol) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-me-tilsulfanil-azetidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida en 10 mi de diclorometano se le añadieron 206 mg (70%, 0.84 mmol) del ácido 3 -cloroperbenzoico a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Una solución acuoia de hidrogenosulfito sódico se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min. La basificación con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.16 g (60%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 632 (M÷H+, 100) .
Ejemplo 325 (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2- metil-fenil) -3-metanosulfonil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5' -il] - N-metil-isobutiramida a) (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (4-fluoro- 2-metil-fenil) -3-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bi- piridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4- fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (RS) -3- hidroxipiperidina en lugar- de 4- (hidroximetil) -piperidina. „MS m/e (%) : 598 (M+H+, 100)-. b) (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro- 2-metil-fenil) -3 -metanosulfonil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 5% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 324) usando (RS) -2- (3 , 5-bis^trifluorometil-fenil) -N- [41 -"(4-fluoro-2-metil^-~— fenil) -3-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 660 (M+H+, 100) . Ejemplo 326 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 · - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfonil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 35% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metilfenil) -4-hidroxi-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 114 a)) en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 660 (M+H+, 100) .
~ -¦ " - - Ejemplo 327 - (1S,3R, 5R) -2- (3, 5-Bis-trifl orometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2, 1] oct-8-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un . sólido marrón claro con un rendimiento del 57% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4- fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroximetil-3 , ,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] ipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida usando nortropina en lugar de 4 (hidroximetil) piperidina . MS m/e (%) :624 (M+H+, 100). Ejemplo 328 (1R,3S, 5S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2,1] oct-8-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 37% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del (5R, 3S) -l-bencil-5- (terc-butil-dimetil- silani-loxi) -piperidin-3-ol (Ejemplo 304 a)) usando (1S,3R, 5R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2,1] oct-8-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (3R,5R)-1--bencil-5- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-3 -ol . S Tn/e (%) :624 (?+?+' 100). --- - ' " " Ejemplo 329 (rae) - (1R,3R,5S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3,2,1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (1R,3R, 5S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanil-8-aza-biciclo [3,2,1] oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida · El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3 ,4,5, 6-tetra-hidro-2H- [1,2'] bi-piridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (IR, 3S, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2,1] oct-8-il) -piridin-3 -il] -limetil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metilfenil) -4-hidroximetil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2 '] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 654 (M+H+, 100) . b) (rae) - (IR, 3R, 5S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfinil- 8 biciclo [3,2,1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco -con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flasfr^de^,- acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 ,4,5,6- tetra-hidro-2H- [1 , 21 ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (IR, 3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanil-8-aza- biciclo [3,2,1] oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 '- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3 ,4,5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 670 (M+H+, 100) . Ejemplo 330 (IR, 3R, 5S) -2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-8 -aza-biciclo [3,2,1] oct-8- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 60% tras: la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ '- (4- fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfonilmetil-3 ,4,5, 6-tetra- hidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando (rae) - (IR, 3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfinil-8-aza- biciclo [3,2,1] oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobuti-ramida ~ -en- lugar de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 '"^{¿L?--. fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 ,4,5, 6-tetra- hidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metilisobutiramida . MS m/e (%) : 686 (M+H+, 100) . Ejemplo 331 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-dimetilsulfamoil-4'- (4- fluoro-2-metil-fenil) -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida a) Tioacetato de 5 ' - { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - 2-metil-propionil] -metil-amino) - ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) - 3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,21 ] bipiridinil-4-ilo Una solución de 0.22 g (0.84 mmol) de trifenilfosfina y 0.15 g (0.84 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 3.33 mi de THF se agitó durante 15 min a 0°C. Esta solución se añadió a una solución de 0.25 g (0.42- mmol) de 2-(3,5-bis- fj trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- 7 hidroxi-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] - N-metil-isobutiramida y 64 mg (0.84 mmol) de ácido tioacético en 10 mi de THF a 0°C. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida se añadió una solución acuosa 2N de carbonato sódico. La mezcla se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.16 g (59%) del -compuesto del título como un sólido blanco. " - MS m/e (%) : 656 (M+H+, 100) b) Ácido 5 ' - { [2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -2- metil-propionil] -metil-aminoj-4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) - 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-sulfónico A una suspensión de 0.16 g (0.24 mmol) de tioacetato de éster 51 -{ [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- propionil] -metil-amino} -4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 21 ] ipiridinil-4-ilo en 1 mi de ácido acético se le añadieron 0.12 mi (1.2 mmol) de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras calentar a 60°C, se obtuvo una solución clara. La agitación continuó a esta temperatura durante 20 h. Tras enfriar a temperatura ambiente una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min. La acidificación con una solución acuosa 1 N de clorhidrato a pH 1 fue seguida por la extracción con tres porciones de dieloróme año. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna dió 0.13 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 660 ( [M-H+] " , 100). c) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-dimetilsulfamoil-4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] ~ -bipiridinil-5 ' -ilj -N-metil-isobutiramida- - '~— A una solución de 0.13 g (0.19 mmol) de ácido 5'-{[2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil- amino} -4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] ipiridinil-4-sulfónico en 2 mi de diclorometano se le añadieron 0.33 mi (0.39 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF a 0°C. Tras 30 min la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción amarilla se le añadieron 1.8 mi (20 mmol) de una solución acuosa de dimetilamina (60%) . Tras 1 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 92 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) . Ejemplo 332 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2 -cloro-fenil) -4- metilsulfanil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 · ] ipiridinil-5 ' - il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3 , 4,5, 6-tetra-~ -hidro-2H- [1-, 2 ' ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-clorofenil) - 4-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetra idro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 51) en lugar de 2(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metilfenil) -4- hidroximetil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-5 ' -il] - N-metil-isobutiramida en la etapa a) . S m/e ( ) : 630 (M+H+, 100) . Ejemplo 333 (RS) -2- (3 ,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2 -clorofenil) -4- metanosulfinil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H [1,21 ] ipiridinil-51 -il] - N-meti1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 , 4,5, 6-tetra- hidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro- fenil) -4-metilsulfañil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiri- dinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- metilsulfanilmetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil- 5 ' -il] -N-metil-isobutiramida .
S m/e (%) : 646 (M+H+, 100) . ~ - - - Ejemplo 334 " - ^—-^ 2- (3,5-Bis-trifluorometil-feni'l) -N- [4 · - (2-cloro-fenil) -4- metanosulfonil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 * ] ipiridinil- 51 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 86% tras la . cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4- fluoro-2-metil-fenil) -4-metanosulfonilmetil-3 ,4,5, 6-tetra- hidro-2H~ [1,2'] ipiridinil-51 -il] -N-metilisobutiramida usando (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) - 4-metanosulfinil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' - il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- metanosulfinilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil- 51 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 662 (M+H+, 100). Ejemplo 335 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-spiro [4, 5] dec-8-il) -piridin-3-- il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.20 g (0.34 mmol) de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-óxo- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-51 -il] -N-metil- isobutiramida en 5 mi diclorometano se le añadieron 0.03 g " -(0.4 mmol) de 2-mercaptoetanol y 0.11 -g (0.34 mmol) dé t¾b^- fluoruro de boro eterato a 0°C. Tras 1 h la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La dilución con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con 3 porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.22 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 656 (M+H+, 100). Ejemplo 336 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4, 4-dioxo-l-oxa-4 e- tia-8-aza-spiro [4,5] dec-8-il) -4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-azetidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1-oxa- 4-tia-8-aza-spiro [4 , 5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanil-azetidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS /e (%) -: 688 "(M+H+, 100). — - - ^. Ejemplo 337 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-5-tia-9-aza-spiro [5,5] undec-9-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-spiro [4, 5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 3-mercapto-l-propanol en lugar de 2-mercaptoetanol. MS m/e (%) : 670 (M+H+, 100) . Ejemplo 338 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (5, 5-dioxo-l-oxa-5Xe-tia-9-aza-spiro [5, 5] undec-9-il) -4- (4-fluoro-2-metil-feni^) -piridin-3-il] -N-metal-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 70% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metal-fenal) -6- (1-oxa- 5-tia-9-aza-spiro [5,5] undec-9-il) -piridin-3 -il] -N-metil-- isobutiramida en "lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-feniiy^-— [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanil-azetidin-1- il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 702 (M+H+, 100) . Ejemplo 339 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1, 1, 4, 4-tetraoxo-lX6, 4X6-ditia-8-aza-spiro [4,5] dec- 8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 4-ditia-8-aza- spiro [4 , 5] dec-8-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-spiro [4,5] dec-8- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 1, 2-etanditiol en lugar de 2-mercaptoetanol . MS m/e (%) : 672 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1, 1, 4 , 4-tetraoxo-lAs, 4 A6-ditia-8-aza- spiro [4,5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 33% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la " -preparación- de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - - ^--^-- :' (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 4-ditia-8-aza- spiro [4,5] dec-8-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] - N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanil- azetidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y 4 en lugar de 2 equivalentes de ácido 3 -cloroperbenzoico . MS m/e (%) : 736 (M+H+, 100) . Ejemplo 340 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (1, 1, 5, 5-tetraoxo-lX6, 5X6-ditia-9-aza-spiro [5, 5] undec-9- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 5-ditia-9-aza~ spiro [5 , 5] undec-9-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-spiro [4, 5] dec-8- il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 1,3-propano- ditiol en lugar de 2-mercaptoetanol .
MS m/e (%) : 686 (M+H+, 100) . * -b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro^-metil^----^ fenil) -6- (1, 1, 5 , 5-tetraoxo-lAs, 5As-ditia-9-aza-spiro [5,5] undec-9-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 4% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-azetidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 5-ditia-9-azas-piro [5 , 5] un-dec- 9-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metilsulfanil-azetidin-l- il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida y 4 en lugar de 2 equivalentes de ácido 3 -cloroperbenzoico . MS m/e (%) : 750 (M+H+, 100) . Ejemplo 341 2- (3/ 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (l-oxa-8-aza-spiro [4, 5] dec-8-il) -piridin-3 -il] -N- meti1 -isob tiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 12% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-trifluorometil-3 ,4,5,6-- tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-51 -il] usando la sal del ácido l-oxa-8-aza-spiro [4 , 5] decano trifluoroacético en lugar de clorhidrato de 4- (trifluorometil) piperidina. S m/e (%) : 638 (M+H+, 100) . Ejemplo 342 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3 -il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida Una mezcla de 0.10 g (0.17 mmol) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Ejemplo 142), 12 mg (0.39 mmol) paraformaldehído y 61 mg (0.51 mmol) de sulfato magnésico en 2 mi de 1, 2-diclorometano se calentó a 85°C hasta · completar el consumo del material de partida. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 3 porciones de .terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 60 mg (59%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Ejemplo 343 -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- — fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3- il} -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115) usando 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluorofenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida y morfolino en lugar de 2- (metilamino) etanol . MS m/e (%) : 584 (M+H+, 100) . Ejemplo 344 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [ (1S,5R) -4- (4-fluoro-2- metil- fenil) -6-8-oxa-3-aza-biciclo [3,2,1] oct-3 -il-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.15 g (0.28 mmol) de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 0.13 g (0.84 mmol) de clorhidrato de 8-oxa-3-aza-biciclo [3 , 2 , 1] octano y 0.20 g (1.4 mmol) de carbonato potásico en 1 mi de dimetil sulfóxido se calentó a 150 °C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 min. Otra porción de 0.06 g (0.4 mmol) de clorhidrato- de 8-oxa-3-aza-biciclo [3 , 2-, 1] octano se áñadio---y=^- ' la mezcla de reacción se calentó a 150°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 minutos más. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cuatro porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 32 mg (18%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 610 (M+H+, 100) . Ejemplo 345 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2-metilsulfanil-etilamino) -piridin.-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma naranja clara con un rendimiento del 19% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 155) usando 2- (metiltio) etilamina en lugar de (2R, 3S) -2- (hidroximetil) -3 -hidroxipirrolidina . MS m/e (%) : 588 (M+H+, 100) .
Ejemplo 346 -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- " -^. fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 54% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -2-metanosulfonilmetil-pirrolidina-1- carboxilato de bencilo (Ejemplo 307 a)) usando 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- metilsulfanil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (S) -2-metilsulfanilmetil-pirrolidina-1- carboxilato de bencilo. MS m/e (%) : 620 (M+H+, 100) . Ejemplo 347 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida Una mezcla de 0.25 g (0.47 mmol) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y 0.59 g (6.6 mmol) de tiazolidina se calentó tres veces a 180°C durante 30 minutos y una vez a 250°C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0.2 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato " -sódico y se- concentraron al vacío. La cromatografía flaslr-eii-*-.- columna y el secado en alto vacío (70-90°C/l-2 mbar) durante tres horas proporcionó 33 mg (12%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS m/e ( % ) : 586 ( +H+ , 100 ) . Ejemplo 348 (1RS,4RS)- o (1RS,4SR) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lX4- tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Race- mato diastereomerico del Ejemplo 349) y Ejemplo 349 (1RS,4RS)- o (1RS, 4SR) -2 - (3 , 5-Bis -trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lA4- tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Race- mato diastereomerico del Ejemplo 348) a) (RS) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [2- (terc-butil- dimetil-silaniloxi) -1-hidroximetil-etilamino] -4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 42% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para (S) -4-bencil-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil) -morfolino (Ejemplo 174 a)) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil-amino) -piridin-~ -3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 142) en lugar de (R) -"44-—-- bencil-morfolin-3-il) -metanol. S m/e (%) : 702 (M+H+, 100) . b) (RS) -tioacetato de 2- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenll) -2-metll-propionil] -metil-amlno) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-2-ilamino] -3- (terc-butil-dimetilsilaniloxi) - propilo A una solución de 0.19 mg (0.71 mmol) de trifenilfosfina en 10 mi de THF seco se le añadieron 0.12 g (0.71 mmol) de die il azodicarboxilato a 0°C bajo argón. Tras 30 min una solución de 0.50 g (0.71 mmol) de (RS) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- [2- (terc-butil-dimetilsilaniloxi) - 1-hidroximetil-etilamino] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida en 5 mi de THF seco y 0.06 g (0.9 mmol) de ácido tioacético fueron añadidos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La dilución con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.28 g (52%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 760 (M+H+, 100) . c) (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- ~ 3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.28 mg (0.37 mmol) de (RS) -tioacetato de 2-[5-{ [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] - metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2ilamino] -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propilo en 10 mi de etanol y 4 mi de una solución 2 N de amoniaco en etanol se calentó a reflujo durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 0.22 g del compuesto del título bruto como un residuo amorfo marrón claro, que se utilizó en el siguiente etapa sin más purificación. d) (RS) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [2- (terc- butil-dimetil-silaniloxi) -l-mercaptometil-etilamino] -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . El compuesto del título bruto se obtuvo como un residuo amorfo marrón claro con un rendimiento cuantitativo tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S) -4-bencil-3- (terc- butil-dimetil-silaniloximetil) -morfolino (Ejemplo 174 a)) usando (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-mercaptometil-etilamino) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) - (4- bencil-morfolin-3 -il) -metanol. e) (RS) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [4- (terc-butil- - dimetil-silaniloximetil) -tiazolidin-3-il] -4- (4fluoro-2-meti~l'---=- fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 342) usando (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N~ [6- [2- (terc-butil- dimetil-silaniloxi) -1-mercaptometil-etilamino] -4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetiletilamino) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 730 (M+H+, 100) . f) (1RS, 4RS) -2- (3 , 5-Eis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin- 3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (1RS, 4SR) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 50 mg (0.069 mmol) de (RS) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- [4- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil) -tiazolidin-3-il] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -" -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en -2 ml de diclorometano-. se le añadieron 17 mg (70%, 0.069 mmol) de ácido 3- cloroperbenzoico a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. Una solución saturada acuosa de carbonato sódico se añadió y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo, 80 mg de un aceite marrón, se disolvió en 2 ml de THF y se trató con 0.07 ml (0.07 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a temperatura ambiente . Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil-metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía preparativa en capa fina proporcionó 24 mg (55%) de un racemato diastereomérico de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin- 3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida como un sólido blanco y 11 mg (25%) del segundo racemato diastereomérico de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lX4-tiazolidin-3-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida como un sólido blanco. La asignación de la configuración relativa de los dos racematos -diastereoméricos no fue posible. (1RS-/4RS)- o (1RS, 4SR)'-2--^- ' (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - 6- (4-hidroximetil-l-oxo-lX -tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida : MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . (1RS,4SR)- o (1RS , 4RS ) -2- (3,5 -Bis-trifluorome il- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lX4- tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida: MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . Ejemplo 350 (RS) -2- (3 ,5 -Bis -trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l, l-dioxo-lX6-tiazolidin-3- il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 83% a partir de (RS)-'2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [4- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil) -tiazolidin-3-il] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (1RS, 4RS) -2- (3 , 5-bistrifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo- lA4-tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (1RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (etapa f) ) usando dos en lugar de un- equivalente molar de ácido 3-cloroperbenzoico.~—'L---~-MS m/e (%) : 648 (M+H+, 100) . Ejemplo 351 (1S, 5R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (8 , 8-?????-8?6÷ tia-3-aza-biciclo[3,2/l]oct-3-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) (15, 5R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6-8-tia-3-aza-biciclo [3,2,1] oct-3 -ilpiridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento viscoso con un rendimiento del 22% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 155) usando clorhidrato de (1S, 5R) -8-tia-3-azabiciclo [3 , 2, 1] octano en lugar de (2R,3S)-2- (hidroximetil) -3-hidroxipirrolidina. MS m/e (%) : 626 (M+H+, 100) . b) (1S, 5R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (8, 8-dioxo-8A6-tia-3-aza-biciclo [3,2,1] oct-3-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 42% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente -para la preparación de (S) -2-metanosulfonilmetil-pirrolidiná----- 1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 307 a)) usando (lS,5R)-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - 6-8-tia-3-aza-biciclo [3,2,1] oct-3 -il-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida en lugar de (S) -2- metilsulfanilmetil-pirrolidina-l-carboxilato de bencilo. MS m/e (%) : 658 (M+H+, 100) . Ejemplo 352 (+) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil- 1/ l-dioxo-lXe-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco mediante separación por HPLC preparativa de (RS) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo-??6- tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridiri-3-il] -N-metil- isobutiramida (Ejemplo 178) en una columna Chiralpak AD (heptano/etanol 85:15). MS m/e (%) : 644 (M+H+, 100) . Ejemplo 353 (-) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil- 1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo en un exceso enantiomérico del 81% como un sólido blanco mediante separación por CLAR preparativa de (RS) -2- (3 , 5-bis-trrfluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo-lAs- ~_^r tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 178) · en una columna Chiralpak AD (heptano/etanol 85:15). MS m/e (%) : 644 ( +H+, 100) . Ejemplo 354 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (1-??s-1?4- [1, 4] tiazepan-4-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y Ejemplo 355 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6-[1,4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [1,4] tiazepan-4 -il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 -5 (4-fluoro-2-metil-fenil) -4-trifluorometil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1, 21 ] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 323) usando clorhidrato de [1 , 4] tiazepano en lugar de clorhidrato de 4- (trifluorometil) piperidina. -MS ta/e (%) : 614 (M+H+, 100) . - ·--—-_.- b) (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (1-???-1?4- [1,4] tiazepan-4-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 1-dioxo- 1?6- [1,4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.11 g (0.18 tremol) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [1, 4] tiazepan-4-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 2 mi de diclorometano se le añadieron 63 mg (70%, 0.27 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche. La dilución con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 71 mg (66%) de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (1-???-1?4- [1, 4] tiazepan-4-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida como un sólido blanco y 32 mg (29%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, 1- dioxo-lAe- [1,4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2 -metilfenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida como un sólido blanco.
(RS) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil--fenil) -6- (1-???-1?4- [1,4] tiazepan-4-il) -piridin-3-il] -N- ' — -¦¦ metil-isobutiramid : MS m/e {%) : 630 ( +H+, 100) . 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1,4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida: MS m/e (%) : 646 (M+H+, 100). Ejemplo 356 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1, 3] tiazinan-3-il) -4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3 -hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida Una mezcla de 2.0 g (3.8 mmol) de 2- (3,5- % bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil- ¦ fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5.6 g (75 mmol) de 3-amino-l-propanol se calentó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 40 min. La dilución con agua fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash proporcionó 1.9 g (87%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%) : 572 (M+H+, 100) . - b)Ácido tioacetato de éster propilico 3- [5- { [2- (3 , 5-big-^~- " trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-ilamino3 El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de ácido (RS) -tioacetato de éster propilico 2- [5- { [2- (3 , 5-bis- trifluoro-metil-fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-ilamino] -3- (terc-butil- dimetil-silaniloxi) (Ejemplo 349 b) ) usando 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- hidroxipropilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -1-hidroximetil-etilamino] -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . c) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-mercapto-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida A una solución de 1.3 g (2.0 mmol) tioacetato de 3- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil] -metil- amino} -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-2-ilamino] -propilo en 20 mi de metanol se le añadieron 5 mi de una solución acuosa al 25% de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h. Tras enfriar a temperatura - ambiente la mezcla se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo con tres porciones de terc- butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título bruto con un rendimiento cuantitativo como un sólido amarillo claro. S m/e (%) : 588 (M+H+, 100) . d) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [1,3] tiazinan-3-il-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 342) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) - 6- (3 -mercapto-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida en lugar de 2-(3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etílamino) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 600 (M+H+, 100) . e) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1, 3] tiazinan-3-il) -4- (4-fluoro-2 -metil -fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida " El compuesto del título se obtuvo - como un sólido blánco---con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Ejemplo 324 b) ) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- [1, 3] tiazinan-3-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -metilsulfanil-azetidin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . Ejemplo 357 N- [6- (2 -Amino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil -isobutiramida Una mezcla de 1.0 g (1.9 mmol) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y 5.0 mi (75 mmol) de etilendiamina se calentó a 130°C durante 6 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de terc-butil metil éter y se lavó con 20 mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico, 20 mi de agua y 20 mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante " -cromatografía flash para proporcionar- 0.92 g (88 %) "descompuesto del titulo como una espuma blanca. MS m/e (%) : 557 (M+H+, 100) . Ejemplo 358 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-metanosulfonilamino-etilamino) -piridin-3-il] -N- meti1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 89% tras la cromatografí flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 317) usando N- [6- (2-aminoetilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3- il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2- metilfenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 633 ( [?-?+G, 74). Ejemplo 359 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metanosulfonil-imidazolidin-l-il) -piridin-3"il] - N-metil-isobutiramida A una solución de 0.20 g (0.36 mmol) de N- [6- (2-amino- etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2-• (3 ,'5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 2~-H de 1, 2-dicloroetano se le añadieron 42 mg (0.48 ramol) de para-formaldehído y 0.13 g (1.1 mmol) de sulfato magnésico. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h se añadieron 0.14 g (1.1 mmol) de N, N-diisopropiletilamina, 2 mg (0.02 mmol) de 4- (N, -dimetilamino) iridina y 62 mg (0.54 mmol) de cloruro de metanosulfonilo . La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 20 mi de terc-butil metil éter y se lavó con dos porciones de 20-mi de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 93 mg (40%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 647 (M+H+, 100) . Ejemplo 360 N- [6- (2-Acetilamino-etilamino) -4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) - piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 48 % tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-propilamino) -piridin-3-- il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 356 a)) usando -N—- acetiletilendiamina en lugar de 3 -amino-1-propanol . MS m/e ( ) : 599 (M+H+, 100) . Ejemplo 361 N-{6- (3-Acetil-imidazolidin-l-il) -4- (4-flucro-2 -metilfenil) - piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida A una solución de 50 mg (0.090 mmol) de N- [6- (2- amino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en 2 mi de 1, 2-dicloroetano se le añadieron 3 mg (0.1 mmol) de para- formaldehído y 32 mg (0.27 mmol) de sulfato magnésico. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche se le añadieron otros 3 mg (0.1 mmol) de paraformaldehído y la mezcla de reacción se calentó a 85°C. Tras 1 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 14 mg o.13 mmol) de trietilamina y 11 mg (0.13 mmol) de cloruro de acetilo. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 40 mg (73%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. -MS ia/e (%) : 611 (M+H+, 100) . - ·"—-_... Ejemplo 362 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isob tiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-piperazin-l- il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida El compuesto del título bruto se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 98 % tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3- il} -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115) usando 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N- metil- isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6-cloro-4- (4 -fluoro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida y piperacina en lugar de 2- (metilamino) -etanol . MS m/e (%) : 565 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -metanosulfonil- piperazin-l-il) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.16 g (0.31 mmol) de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-N- ( 6-piperazin-l-il-4-o- tolil- piridin-3 -il) -isobutiramida y 38 mg (0.38 mmol) de trietilamina en 4 mi de diclorometano se le añadieron 38 mg (0.33 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0°C. Tras -completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentax*-- a temperatura ambiente . La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.15 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e (%) : 643 (M+H+, 100) . Ejemplo 363 2- (3, 5-Bis-trifluorometil - fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en la etapa a) MS m/e (%) : 663 (M+H+; 100) . ~ - " Ejemplo 364 - 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-2 -metilfenil) - 6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - N- [6-cloro-4- (3 -cloro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Intermediario 4K) en lugar de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il) -N- metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 677 (M+H+, 100). Ejemplo 365 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4 -metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - 4-o-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3,5--bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4E) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o- tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 661 (M+H+, 100) .
Ejemplo 366 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N- meti1-isobutir mida El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco con un rendimiento del 83% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para' la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il] -N- metil-isobutiramida usando 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- ( 6-cloro-4 -o-tolil-piridin-3 -il) -N- metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 661 (M+H+, 100) .
Ejemplo 367 -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etansulfonil- "~— piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N- metil-isobutir mida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il]N- metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2- (3,5- bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) - N-metil-isobutiramida en la etapa a) y cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en la etapa b) . MS m/e (%) : 675 (M+H+, 100) . Ejemplo 368 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-clorometanosulfonil- piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N- meti1-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3-, 5 -bis-trifluorornetil-----fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en la etapa a) y cloruro de clorometilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en la etapa b) . MS m/e (%) : 695 (M+H+, 100) . Ejemplo 369 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida El compuesto del txtulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la 3 preparación de 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -W- [6- (4 -metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida en la etapa a) y cloruro de dimetilsulfamoilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en la etapa b) .
MS m/e (%) : 695 (M+H+, 100) . Ejemplo 370 — ""—·_-(R) -2- {3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-ill -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.20 g (0.38 mmol) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 0.11 g (1.1 mmol) de (R) -2-metilpiperacina y 0.10 g (0.72 mmol) de carbonato potásico en 0.3 mi de dimetil sulfóxido se calentó a 180°C bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0.3 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.12 g (51%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e (%) : 597 (M+H+, 100) . b) (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il3 -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo -como un sólido blanco— con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida. MS m/e (%) : 675 (M+H+, 100). Ejemplo 371 (R) -2- (3, 5-Bis -trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (R) -l-Bencil-3-metil-piperacina Una mezcla de 1.0 g (10 mmol) de (R) -2-metilpiperacina, 1.3 g (10 mmol) cloruro de bencilo y 4.1 g (30 mmol) de carbonato potásico en 10 mi de etanol se calentaron a reflujo toda la noche . Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0.5 de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.93 g (49%) del compuesto del -título como- un sólido blanquecino. --¦ MS m/e (%) : 191 (M+H+, 100) . b) (R) -N- [6- (4-Bencil-2-metil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- metil-isobutiramida Una mezcla de 0.20 g (0.38 mmol) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 93 mg 0.49 mmol) de (R) - l-bencil-3-metil-piperacina, 0.01 g (0.03 mmol) de bromuro de cetiltrimetilamonio, 0.038 g (0.074 mmol) de bis (tri-t- butilfosfina) paladio (0), 0.05 mi de NaOH 50 % y 2 mi de tolueno se desgasificó mediante dos ciclos de congelación- descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90°C durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 95 mg (37%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e {%) : 687 (M+H+, 100) . cj (R) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- meti1-isobutiramida Una solución de 0.11 g (0.17 mmol) de (R) -N- [6- (4- bencil-2-metil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -~ -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- ~— isobutiramida en 3 mi de ácido acético se desoxigenó mediante tres ciclos de evacuación y se enjuagó con argón. Tras la adición de 0.02 g de paladio sobre carbón (10%) el recipiente de reacción se vació y rellenó con hidrógeno gas . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre decalite seguido por el lavado con terc-butil metil éter. El filtrado se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacio para proporcionar 98 mg (98%) del compuesto del título bruto como un sólido blanquecino, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. MS m/e (%) : 597 (M+H+, 100) . d) (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -S- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando (R) -2- (3 , 5-bis-" - trifluorornetil-fenil) -N- [4- ( -fluoro-2 -metil-fenil) -6- (2- metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida. MS m/e (%) : 675 (M+H+, 100) . Ejemplo 372 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) - 6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) - 6 - (4 -metanosulfonil-2-metilpiperazin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-clorofenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4A) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e (%) : 677 (M+H+, 100) .
Ejemplo 373 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil— -.·---2-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -5- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolilpiridin-3-il) -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e ( ) : 657 (M+H+, 100) . Ejemplo 374 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -met^il-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S) -2 -metilpiperacina en lugar de (R) -2-metilpiperacina en la -etapa a) . - ""—*_·« MS m/e (%) : 675 (M+H+, 100) . Ejemplo 375 (S) -2- (3, 5-Bis-trifl orometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (-4-iaetanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- meti1 - isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin- 1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S) -2-metilpiperacina en lugar de (R) -2- metilpiperacina en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Intermediario 4A) en lugar de 2- (3,5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e (%) : 677 (M+H+, 100) . Ejemplo 376 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (-4-metanosulfonil- 3-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los- - procedimientos descritos antes para ~-la-=--preparación de (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metilpiperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S) -2-metilpiperacina en lugar de (R) -2-metilpiperacina en la etapa a) y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e (%) : 657 (M+H+, 100) . Ejemplo 377 (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos , descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metilpiperazin-1-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando (S) -2-metilpiperacina en lugar de (R) -2-metilpiperacina en la etapa a) . MS m/e (%) : 675 (M+H+, 100) .
Ejemplo 378 (2RS,5SR) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-÷_,~-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2, 5-dimetil-piperazin-lil) -piridin-3 -11] -N-metil-isobutiramida a) (2RS,5SR) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2,5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.20 g (0.38 mmol) de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 87 mg (0.75 mmol) de (2RS,5SR)-dimetil-piperacina, 0.01 g (0.03 mmol) bromuro de cetiltrimetilamonio, 0.01 g (0.02 mmol) de bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) , 0.075 mi de NaOH 50 % y 3 mi de tolueno se desgasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90°C durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y salmuera y se ex-trajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 96 mg (42%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e (%) : 611 (M+H\ 100) . b) (2RS,5SR) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 5-dimetilpiperazin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida - El compuesto del título se obtuvo -como un sólido blánc©--- con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando (2RS, 5SR) -2- (3 , 5- bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2, 5 -dimetil-piperazin-l-il) - 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6- piperazin- 1-il- -o-tolil-piridin-3 -il) -isobutiramida. MS v/e (%) : 689 (M+H'+, 100) . Ejemplo 379 (2S, 6R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4 -metanosulfonil-2 , 6-dimetil-piperazin-lil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 1% en conjunto tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil- piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando cis-2f 6-dimetil-piperacina en lugar de (R) -2- metilpiperacina en la etapa a) . MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) .
Ejemplo 380 - (3S, 5R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2— metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazin-lil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 56% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2RS, 5SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 5-dimetil- piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida usando cis-2 , 6-dimetil-piperacina en lugar de (2RS, 5SR) -dimetil- piperacina en la etapa a) . MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) . Ejemplo 381 (1S,4S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- ( (1S,4S) -5-metanosulfonil-2, 5-diaza-biciclo [2,2,1] hept-2-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (1S, 4S) -N- [6- ( 5 -Bencil-2 , 5-diaza-biciclo [2,2,1] hept-2-il) - 4- (4-fluoro-2-metil- enil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis- tri luorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -4- rifluorometil-3 ,4,5,6-- tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida.—~ usando dihidrobromuro de (1S , S) - (+) -2-bencil-2 , 5-diazabi- ciclo [2 , 2 , 1] heptano en lugar de clorhidrato de 4- (trifluororaetil) piperidina . MS m/e (%) : 685 (M+H+, 100) . b) (1S, S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- ( 5 -metanosulfonil-2 , 5-diaza-biciclo [2,2,1] hept-2-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -metanosulfonil-2-metil-piperazin- 1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 etapas c) y d) ) usando (1S , 4S) -N- [6- (5-bencil-2 , 5-diaza-bi$iclo [2,2,1] hept-2-il) -4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida en lugar de (R) -N- [6- (4-bencil-2-metilpiperazin-l-il)-4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3 -il] -2 (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida en la etapa c) . MS m/e (%) : 673 (M÷H+, 100) .
Ejemplo 382 - (IR, 5S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil> -N- [4- <4-fluoro-2- — metil-fenil) -6- (8-metanosulfonil-3 , 8 -diaza-biciclo [3,2,1] oct-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (1S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (5-metanosulfonil-2 , 5-diaza- biciclo [2,2,1] hept-2-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando dihidrocloruro de (IR, 5S) -8-bencil-3 , 8-diaza- biciclo [3 , 2 , 1] octano en lugar de (1S, 4S) - (+) -2-bencil-2 , 5- diaza-biciclo [2 , 2 , 1] heptano dihidrobromuro en la etapa a). MS m/e (%) : 687 (M+H+, 100) . Ejemplo 383 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (S) -N- [6- (2-Benciloximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) - N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) - 6- (2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-" -isobutiramida (Ejemplo 371 c) ) usando - (S) -1-bencil- 3- (benciloximetil) piperacina (preparado como se describe en WO2001009111) en lugar de (R) -l-bencil-3-metil-piperacina en la etapa b) . MS m/e (%) : 703 (M+H+, 100) . b) (S) -N- [6- (2-Benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l- il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 89% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando (S) -N- [6- (2- benciloximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) - isobutiramida. MS m/e (%) : 781 (M+H+, 100) . cj (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -5- (2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l- il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 72% tras la cromatografía - flash de acuerdo con los procedimientos" descritos antes pa-ra-- ~ la preparación de (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b) ) usando (S) -N- [6- (2-benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida en lugar de (IR, 2R) -N- [6- (2- benciloxi-ciclopentilamino) -4- (2-clorofenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 691 (M+H+, 100) . Ejemplo 384 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6-{4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida Una mezcla de 0.35 mi (3.7 mmol) de anhídrido acético y 0.17 mi (4.6 mmol) de ácido fórmico se calentaron a 50 °C durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente una porción de 0.08 mi de esta mezcla se añadió a 0.5 mi de THF. Una solución de 0.10 g (0.14 mmol) de (S) -N- [6- (2-benciloximetil- piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 383 a)) en 1 mi de THF se añadió gota a gota a 0°C. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres -porciones de diclorometano . Los -extractos orgánieos-- combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacio para proporcionar 0.11 g de (S)-N-[6-(2- benciloximetil-4-formil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3 - il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida bruto como un sólido amarillo claro. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3 -il] - N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b) ) usando (S)-N-[6-(2- benciloximetil-4 -formil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida bruto en lugar de (IR, 2R) -N- [6- (2-benciloxi- ciclopentilamino) -4- (2-clorofenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis- trifluororneti1-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 641 (M+H+, 100) .
Ejemplo 385 (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -ciclopropano- carbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2 -metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la -cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos--, descritos antes para" la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida usando cloruro de ácido ciclopropanocarboxilico en lugar de cloruro de metanosulfonilo en la etapa b) . MS m/e (%) : 681 (M+H+, 100) .
Ejemplo 386 (S) -N- [6- (4-Acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo - con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] - N-metil-isobutiramida usando anhídrido acético en lugar de cloruro de metano-sulfonilo en la etapa b) . MS m/e (%) : 655 (M+H+, 100) .
Ejemplo 387 - (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- {6- (4-etil-2- hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (S) -N- [6- (2-Benciloximetil-4-etil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il3 -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 5% en la etapa c) de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Ejemplo 371 c) ) usando (S) -l-bencil-3 - (benciloximetil) piperacina (preparado como se describe en WO 2001009111) en lugar de (R) -l-bencil-3-metilpiperacina en la etapa b) y etanol en lugar de ácido acético como solvente en la etapa c) . MS m/e (%) : 731 ( +H+, 100) . b) (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etil- 2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3 -il] -" - N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b) ) usando (S) -N- [5;^2.-¾-; benciloximetil-4-etil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida en lugar de (IR, 2R) -N- [6- (2-benciloxi- ciclopentilamino) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida . MS m/e (%) : 641 (M+H+, 100) . Ejemplo 388 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- metilsulfamoil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida a) Ácido 2- [5- { [2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- propionil] -metil-amino) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-2-ilamino] - etansulfónico El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 49% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetilpirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 165) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4A) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6-cloro-4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-isobutiramida y taurina en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%) : 622 ( [M-H+] " , 100). -b) 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-- [4- (2-cloro-fenil) ---6.^ (2-metilsulfamoll-etllamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis- trifluorometilfenil) -N- [4-dimetilsulfamoil- ' - (4-fluoro-2- metil-fenil)3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-5 ' -il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 331 etapa c) ) usando una solución acuosa 12 M de N-metilamina en lugar de dimetilamina. MS m/e (%) : 637 (M+H+, 100) . Ejemplo 389 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6- (2-metil-l, l-dioxo-??6- [1,2,4] tiadiazinan-4-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 31% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 342) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-raetilsulfamoil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida-. ¦ en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l- idroximetiletilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 649 (M+H+, 100) . Ejemplo 390 (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro-fenil) -6-(2-???-2?4- [l,2,3]oxatiazolidih-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.20 g (0.36 mmol) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en 5 mi de diclorometano se le añadieron consecutivamente 0.11 g (1.1 mmol) de trietilamina y 0.05 g (0.4 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente. Tras 1 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0.17 g (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. ?? m/e (%) : 606 (M+H+, 100) .
Ejemplo 391 - (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-»--_--- fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) (S) -4-Bencil-2-benciloximetil-l-metanosulfonil-piperacina El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento cuantitativo tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis- trifluorometilfenil) -N- [6- (4 -meta-nosulfonil-piperazin-l-il) - 4 -o-tolilpiridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando (S) -l-bencil-3- (benciloximetil) iperacina en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il- 4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida . MS m/e (%) : 375 (M+H+, 100) . b) (S) -2-Benciloximetil-l-metanosulfonil-piperacina .. El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 60% tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 c) ) usando (S)-4- bencil-2-benciloximetil-l-metanosulfonil-piperacina en lugar de (R) -N- [6- (4-bencil-2-metil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro-metil-fenil) - N-metil-isobutiramida. - S m/e (%) : 285 (M+H+, 100); c_) (S) -N- [6- (3-Benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1- il) -4- ( (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R) -N- [6- (4-bencil-2-metil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 b))usando (S) -2-benciloximetil-l-metanosulfonil-piperacina en lugar de (R) -l-bencil-3-metil-piperacina. MS m/e (%) : 781 (M+H+, 100) . d) (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 96% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (IR, 2R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-, fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida (Ejemplo 152 b) ) usando (S)-N-[6-(3-benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) . -N-metil-isobutiramida en lugar de (IR, 2R) -N- [6- (2-benciloxi-ciclopentilamino) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. S m/e (%) : 691 (M+H+, 100) . Ejemplo 392 (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-4-metanosullfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida usando (R) - en lugar de (S) -l-bencÍl-3- (benciloximetil) piperacina en la etapa a) y 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-me-tilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa c) .
MS m/e (%) : 673 (M+H+, 100) .
Ejemplo 393 - (R) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metano- sulfonil-piperazin-l-il) -piridinr3-il] -N-metil-isobutiramida usando (R) - en lugar de (S) -l-bencil-3- (benciloximetil)piperacina en la etapa a) . MS m/e (%) : 691 (M+H+, 100) . Ejemplo 394 2- (3, 5 -Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 , 3-dimetil- piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una resina marrón clara amorfa con un rendimiento del 27% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) - 4-trifluorometil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-51 -- il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 323 }- usando sal de ácido-- 2, 2-dimetil-piperacina diacético en lugar de clorhidrato de 4- (trifluorometil) piperidina. MS m/e (%) : 611 ( +H+, 100) . b) 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 3-dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis- trifluorometilfenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - 4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (dimetil- piperazin-lil) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N- metilisobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3 - il) -isobutiramida. MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) . Ejemplo 395 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-3, 3- dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash en ~ - columna de - acuerdo con los procedimientos descritos antes-- ' para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 3-dimetil- piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida usando 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- ( 6-cloro-4-o-tolil-piridin- 3-il)-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa a) . MS m/e (%) : 671 ( +H\ 100) . Ejemplo 396 „ . , - (S) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -hidroximetil- fenil) -6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- [2- (terc- butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -6- ( (S) -4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 -metil-piperazin- 1-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S) -2-metilpiperacina en lugar de (R) -2-metilpiperacina en la etapa a) y 2- (3-,-5-bis-trifluóromefíL—= fenil) -N-{4- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -fenil] -6-cloro-piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4L) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e (%) : 787 (M+H+, 100). b) (S) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2- idroximetil-fenil) -6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) iridin-3-il] -N-metil-isobutiramida Una solución de 73 mg (0.093 mmol) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- [2- (terc-butil-dimetil-silanilo-ximetil) -fenil] -6- ( (S) -4 -metanosulfonil-3 -metil-piperazin-1-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en 5 mi de una solución 1 M de ácido clorhídrico en metanol, se agitó a temperatura ambiente. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de, reacción se diluyó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 62 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo claro .
MS v/e (%) : 673 (M+H+, 100) . " - Ejemplo 397 ~:— 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- metanosulfonil-2-metilpiperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida usando sal de ácido 2 , 2-dimetil-piperacina diacético en lugar, de (R) -2-metil-piperacina en la etapa a) . MS m/e (%) : 689 (M+H+, 100) . Ejemplo 398 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -metanosulfonil -2, 2- dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4- metanosulfonil-2-metilpiperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida usando sal de ácido 2 , 2-dimetil-piperacina diacético en lugar de (R) -2-metil-piperacina en la etapa a) y - 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil- —·.., piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4- (4- fluoro-2-metilfenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en la etapa b) . MS m/e (%) : 671 (M+H+, 100) . Ejemplo 399 (S) -2- (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin-1- il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) - N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de (6-cloro-4-otolil- piridin-3-il) -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido blanco . MS m/e (%) : 439 (M+H+, 100) . b) (S) -2- (3, 5-Dimetoxi- enil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirroli- din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- ( 6-cloro-4-o- tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil- isobutiramida y L-prolinol como una espuma amarillenta. MS m/e (%) 504 (M+H+, 100) .
Ejemplo 400 - (2S, 4R) -2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -N- [6- (4- idroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) ~4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- (6-cloro-4-o~ tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobu- tiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) 520 (M+H+, 100) . Ejemplo 401 2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -metil-amina y cloruro de 2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido blanco . MS m/e (%) : 457 (M+H+, 100) . b) 2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga descrita en el ejemplo Ib) a partir de N- [6-cloro-4- (4 fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N--metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma-- blanquecina. MS m/e (%) : 482 (M+H+, 100) . Ejemplo 402 (S) -2- (3,5-Dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi- fenil) -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca . MS m/e (%) : 522 (M+H+, 100) . Ejemplo 403 (2S, 4R) -2- (3, 5-Dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidiri-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidina como una espuma blanca. MS m/e (%) : 538 (M+H+, 100) .
Ejemplo 404 (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-meti1-isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-feni1) -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y cloruro de 2- (3,5-dimetoxi-fenil) -2-metil-propionilo como un sólido amarillo. MS m/e (%) : 459 (M+H+, 100) . b) (2S, R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 540 (M+H+, 100) . Ejemplo 405 2- (3, 5-Bis-dif1uorornetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxietilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiraitiida a) N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dihidroxi- fenil) -N-metil-isob tiramida " - A una solución de 2.8 g (6.4 mmol) de N- (6-cloro-4~~6-!-~- tolil-piridin-3-il) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida en 70 mi de CH2C12 se le añadieron 19 mi (19 mmol) de BBr3 (1 M en CH2C12) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se calentó durante 15 h. Tras añadir 50 mi de agua, la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/metanol) para proporcionar 2.5 g (95%) del compuesto del título como una espuma blanca. MS m/e (%) : 409 (M+H+, 87) . b) 2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- (e-cloro-4-?- tolil-piridin-3 -il) -N-metil-isobutiramida A una solución de 2.5 g (6.1 mmol) de N- (6-cloro-4-o- tolil-piridin-3 -il) -2- (3 , 5-dihidroxi-fenil) -N-metil-isobutiramida en 60 mi de DMF se le añadieron 1.7 g (12 mmol) de K2C03 y 1.5 mi (12 mmol) de clordifluoroacetato de etilo y la suspensión resultante se calentó a 65°C durante 15 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se vertió en 250 mi de agua y se extrajo con tres porciones de CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y . evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo) para dar 0.71 g (23%) del compuesto del título como un aceite viscoso incoloro. -MS m/e (%) : 511 (M+H+, 100). c) 2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxi- etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de análogamente a la descrita en el ejemplo Ib) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N- metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca. MS m/e (%) : 536 (M+H+, 100). Ejemplo 406 (2S, 4R) -2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4- idroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N- metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 592 (M+H+, 100) . Ejemplo 407 (S) -2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2 - idroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-- metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca. "—*_ --. MS m/e (%) : 576 (M+H+, 100) . Ejemplo 408 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -piridin-3-il3 -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 406 a) , b) a partir de N- [6-cloro- 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi- fenil) -N-metil-isobutiramida como un aceite incoloro. MS m/e (%) : 529 (M+H+, 100) . b) 2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo Ib), a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilmetil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca . MS m/e ( ) : 554 (M+H+, 100) .
Ejemplo 409 " - (S) -2- (3, 5-Bis-difruorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 -metil- . fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- meti1-isobuti amida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro~4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma marrón clara. MS m/e (%) : 594 ( +H+, 100) . Ejemplo 410 (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida a) 2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (2- cloro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 406 a) , b) a partir de N- [6-cloro- 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- * metil-isobutiramida como un aceite incoloro. MS m/e (%) : 531 (M+H+, 100) . b) (2S, 4R) -2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2- (3, 5-bis-_ - difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3r il] -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi~2-hidroxi- metil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 612 (M+H+, 100) . Ejemplo 411 (S) -2- (3 , 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca . MS m/e (%) : 596 (M+H+, 100) . Ejemplo 412 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo Ib) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca . MS m/e (%) : 556 (M+H+, 100) .
Ejemplo 413 - - (2S,4R) -2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- ~ -- metil-fenil) -6- (4- idroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (.4-fluoro-2 -metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (2S, 4R) -4 -hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 610 (M+H+,100). Ejemplo 414 (2S,4R) -N- [6- (4-Hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o- tolil-piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) - isobutiramida a) N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de (6-cloro-4-o- tolil-piridin-3-il) -metil-amina y. cloruro de 2-metil-2- (3- trifluoro-metoxi-fenil) -propionilo (Intermediario 51) como un aceite amarillo claro. MS m/e (%) : 462 (M+, 8) . b) (2S, 4R) -N- [6- (4-Hidroxi-2-Iiidroximetil-pirrolidiii-l-il) - 4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-2- (3 -trifluorometoxifenil) - isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a -la descrita en el ejemplo 3) a partir- de N- (6-cloro-4-o-~=.- tolil-piridin-3-il) -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) - isobutiramida y (2S, 4R) -4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca. MS m/e (%) : 544 ( +H+, 100) . Ejemplo 415 (2S,4R) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2 - hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3- trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida a) N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -N- metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo la) a partir de [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina y cloruro de 2-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -propionilo (Intermediario 51) como un sólido blanco. MS m/e (%) : 481 (M+H+, 100). b) (2S, 4R) -N- [4- (4-Fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3- trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N- [6-cloro-4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3- trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida y (2S, 4R) -4 -hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca. -MS m/e (%) : 562 ( +H+, 100). - · ¦ Ejemplo 416 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida y piperacina en lugar de L-prolinol como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 581 (M+H+, 100) . Ejemplo 417 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) - 6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a - partir de 2- (3,5- bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y piperacina en lugar de L-prolinol como una espuma blanquecina. MS m/e (%) : 579 (M+H+, 100) . Ejemplo 418 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de -acuerdo con el procedimiento descrito -anteriormente para—la-- preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 - metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -S-piperazin-l-il- piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil- piridin-3 -il) -isobutiramida. MS m/e (%) : 659 (M+H+, 100). Ejemplo 419 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- meti1-isobutiramida El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma de color blanco con un rendimiento del 88% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando 2-(3,5-bis- difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida en lugar de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l- il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida. MS m/e (%) : 657 (M+H+, 100) .
Ejemplo 420 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-i-l.- -4-o-tolil-piridin-3 -il) -isobutiramida El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida y piperacina en lugar de L-prolinol como una espuma amarillenta. MS m/e (%) : 561 (M+H+, 100) . Ejemplo 421 2- (3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color blanco con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b) ) usando 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-lil-4-o-tolil-piridin-3 -il) -isobutiramida en lugar de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3 -il) -isobutiramida. MS m/e (%) : 639 (M+H+, 100) . Ejemplo A Se elaboran los comprimidos de la siguiente composición de la forma habitual : — ¦ mg/comprimido —·.=-- Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1 Peso del comprimido 100 Ejemplo B Se elaboran las cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso de la cápsula rellena 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan primero en un mezclador y luego en una máquina moledora. La mezcla se devolvió al mezclador, se le añadió el talco y se mezcló a conciencia. La mezcla se dispuso mediante máquinas en cápsulas de gelatina dura . Ejemplo C Se elaboran los supositorios de la siguiente composición: tng/supositorio Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 La masa de supositorio se funde en un vaso o recipiente de acero, se mezcla a conciencia y se enfría a 45°C. Inmediatamente después, se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de un tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se quitan de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o papel de plata.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención · como antecede, '^~s.e=_- -reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) li2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo, -NR ' S (O) 2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 ó CF3 ; R4, R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CR'R")i- (CR'R")!- (CR'R") Qil-OU ó - (CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R")o,i-alquilo, en donde R1 y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro, - L, 2-alquilo, -C(0)H, - - (CH2) ocicloalquilo, sin sustituir o sustituido por - (CH2) i,2,3 R' C(0) -alquilo, - (CH2)x,2,3NR,S(0)2-alquilo/ - (CH2) 0S (O) -alquilo, - (CH2)0S-alquilo, - (CH2)0S (0) 2-alquilo; - (CH2)oS(0)2-NR'R" R' es hidrógeno, alquilo, - (C¾) o0H, -C (0) H, -C (0) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo , R" es hidrógeno o alquilo; o R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR'R" ) o0H, =0, -CH0, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s, o mediante - (C¾) oNR ' -C (O) -alquilo, - (CH2) 0-C (O) - alquilo, - (CH2) Q-C (O) -cicloalquilo, - (CH2) C0C (O) NR1 R" , -(CH2)0- S (O) 2-alquilo, - (CH2) D-S (0) -alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2)o-S(0)2-NR'R", - (CH2)0-pirrolidinilo, o -C(0)NR'R", o con - (CH2) I,2,3-NR' - (CH2) 2- , que está si sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente -en alquilo, halógeno, CF3, - ( CR 1 R" ) o0H ,- =0, -CHO/ -NR'R".,--. en donde R' y R" son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s, o mediante - (C¾) oNR' -C (0) -alquilo, - (CH2) o-C (O) -alquilo, - (CH2) 0-C (O) -cicloalquilo, - (CH2)o0C(0) R'R", - (CH2)o-S(0)2-alquilo, - (CH2) D-S (0) - alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0~S (0) 2-NR'R" , - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con - (CH2) 1,2,3-0- (_CH2) 2- / que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -CHO, -NR'R", en donde R1 y R" son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-s, o mediante - (CH2) o R' -C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) - alquilo, - (CH2) D-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR1 R" , - (CH2)0-S(0)2-alquilo, - (CH2) 0-S (O) -alquilo, - (CH2) G-S-alquilo, - (CH2)0-S (0) 2-NR'R" , - (CH2)0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con - (CH2) i,2,3-S (O) 0,1,2- (CH2) 1,2,3-/ que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -CHO, -NR'R", en donde R1 y R" son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de N- al que están unidos un anillo con -(CH2)3-S, o mediante C (O) -alquilo, - (CH2) 0-C (O) -alquilo, - (CH2) Q-C (O) -cicloalquilo, - (CH2)o0C(0)NR'R" , - (CH2) o-S (O) 2-alquilo, - (CH2) Q-S (O) -alquilo, - - (CH2)0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (O) 2- R'R" , - (CH2) 0-pirrolidinilo- x . C(0) R'R" , o con -CH2CH=CH-CH2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR'R")o0H, =0, -CHO, -NR'R" , en donde R1 y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo -N al que están unidos un anillo con -(CH2}3-5, o mediante - (CH2) QNR' -C (O) -alquilo, - (CH2) Q-C (O) - alquilo, - (CH2) D-C (0) -cicloalquilo, - (CH2)o0C(0)NR'R" , - (CH2) Q- S (0) 2-alquilo, - ( C¾) 0-S (O) -alquilo , - (CH2) 0-S-alquilo, - (C¾)o-S (O) 2-NR'R" , - (CH2)0-pirrolidinilo o -C (O) NR'R" ; o con - (CH2)2-S(0) 2N(CH3) -CH2, o con -S (0) -0- (CH2) 2,3- o -NR4R5 es. o es 0, 1, 2, ó 3 o sales de adición acida farmacéuticamente activas de los mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia. 2. El uso de los compuestos de la fórmula general en donde R1 es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR' C (O) -alquilo inferior, -NR'S(0)2-alquilo inferior, ó es heteroarilo, seleccionado de los grupos que consisten de piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, halógeno o alcoxilo inferior; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3 ; R4, R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R")i- CR'R")1-(CR'R")0,1-OH ó -(CR'R")i- (CR'R")i-(CR'R")0,i-alquilo inferior, en donde R' y R" en cada átomo de carbono pueden ser el mismo o diferente el uno del otro, -Ci,2-alquilo, -C(0)H, - - (CH2) oCicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxi-Lar-. - (CH2)i,2,3N 'C(0) -alquilo inferior, - (CH2) i,2,3 R' S (0) 2-alquilo inferior o -(CH2)oS(0) 2-alquilo inferior; R' es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo inferior, -C (0) -cicloalquilo o S (O) 2-alquilo inferior; R" es hidrógeno o alquilo inferior; o R4 y R5 forman junto con el átomo -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3,s-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -NR'R", en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con - (CH2)3,5, o mediante - (CH2) Q R1 -C (0) - alquilo inferior, - (CH2) 0-C (O) -alquilo inferior, - (CH2) Q-C (O) - cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR' R" , - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo, o C(0)NR'R", o con - (CH2) I,2,3- R' - (CH2) 2- ; ue está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R")o0H, =0, -NR'R", en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo -N al que están unidos un anillo con -(C¾)3,5, o mediante - (CH2) oNR' -C (O) -alquilo inferior, -CH2) 0-C (O) -alquilo -inferior, - (CH2) Q-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR'- ' - (CH2) o_S (O) 2-alquilo inferior, - (C¾) o-pirrolidinilo o C (0)K 'R" , o con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- / que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR1 R" ) o0H, =0, -NR'R", en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3~5, o mediante - (CH2)oNR' -C(0) -alquilo inferior, - (CH2) 0~C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - ( CH2 ) o0C ( 0 ) NR ' R" , - (CH2) o-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) O~pirrolidinilo o -C(0)NR'R", o con - (CH2) 1,2,3-S (0) 0,1,2- (CH2) 2- que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R'^oOH, =0, -NR'R", en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con (CH2)3-5, o mediante - (CH2) oISIR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) Q-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR' R" , - (CH2) o-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R" , o con -CH2CH=CH-CH2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR1 R" ) o0H, _ =0, -NR'R" , en donde R 1 y R" pueden formar junto con el átomo -N al que están •unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) oNR1 -C{ )-^ alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) Q-C (O) - cicloalquilo, (CH2) o0C (0) R ' R" , - (CH2) D-S (O) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R"; o es 0 , 1 , 2 , ó 3 o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia. 3. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde los compuestos son antagonistas de los receptores duales NK1/NK3. . El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde son para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. 5. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde incluyen todas las formas estereoisoméricas , cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos. 6. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1, R4 y R5 poseen las definiciones como se han descrito en la reivindicación 1 y R2 y R3 son ambos CF3. 7. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-- 5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más-- sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR ' R" ) o0H, =0, -NR'R" , en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-S, o mediante - (C¾) oNR 1 -C (0) - alquilo, - (CH2) 0-C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (O) -cicloalquilo, - (CH2)oOC(0)NR'R", - (CH2)o-S(0)2-alquilo, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C (O) R'R". 8. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un ' anillo con -(CH2)3-5-, en donde el anillo está mono o di-sustituido por hidroxilo, -CH20H o -C(0)H. 9. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, en donde los compuestos son (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil)*-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S , 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin~3-il] -N- metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) - 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -KL metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-,bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-. fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3R) -2- (3,5-,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2~hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5- ,bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-raetil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -limetil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-- metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l^il) -4- (2-hidroximetil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil ) -N- [4- (5-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-.il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - - [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-met.il-isobutiramida, - (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil-) -N- [4- (4-fluoro-2-—-. hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) ~4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) ¦ 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- idroximetil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2-- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) - 6 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (3R, 5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2- metil-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetra-hidro~2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-cloro- fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil- 51 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-formil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -4-0-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, - (2S , 4R) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- ( -hidroxi-2 - — hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, , (S) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-- (2-hidroximetil-pirrolidin. -1-il) -piridin-3-il] -N-metil- — isobutiramida, (2S, ) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-me il-isobutiramida, (2S,4R) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) - isobutiramida y (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3- trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida. 10. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(C¾)3-5-, en donde el anillo está mono o disustituido por NH2, NHS(0)2CH3, NCH3S (O) 2CH3, N(CH2CH3) S (0)2CH3, NHC(0)CH3 y -CH2OH . ? 11. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, en donde los compuestos son (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro- metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-- metil-fenil) -6- (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) - "'—'„-= piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] - piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil- metanosulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-metanosulfonilamino-3 ,4,5, 6- etrahid-ro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4- (metanosulfonil-metil-amino) -3,4,5, 6-tetra idro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (etil-metanosulfonil- amino) -4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' - il] -N-metil-isobutiramida. 12. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo está disustituido por =0 y -CH20H. 13. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, en donde los compuestos son (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-4- oxo-pirrolidin-l-il} -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-- isobutiramida y — (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida. 1 . El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)4-, en donde el anillo está di- o tri-sustituido por halógeno y CH2OH . 15. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, en donde los compuestos son (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4, 4-difluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) - -o-tolil-piridin-3 -il] -N- meti1-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2 - hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-- metil-isobutiramida. 16. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 y Rs forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3_5-, en donde el anillo está sustituido por CH2S(0)2CH3, CH2SCH3 ó CH2S(0)CH3 . 17. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, en donde los compuestos son (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-metilsulf nilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4-fluoro-2- metil-fenil) -4-metanosulfinilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (4 -fluoro-2-metil- fenil) -4-metanosulfonilmetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-{4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -S- [ (RS) -3- ( (RS) -metanosulfinilmetil) -pirrolidin-1-- il] -piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida- y (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metanosulfonilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida. 18. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5-, en donde el anillo está sustituido por S(0)2CH3/ SCH3, S(0)CH3 ó S(0)2N(CH3)2. 19. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 18, en donde los compuestos son 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metanosulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (4-fluoro-2- metil-fenil) -3-metanosulfonil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-metanosulfonil-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4-dimetilsulfamoil-4 ' - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 2'] bipiridinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4- metilsulfanil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] - - N-metil-isobutiramida, -- (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -4- metanosulfinil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipi-ridinil-5 ' - 5 il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4- metanosulfonil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5' - il] -N-metil-isobutiramida. 20. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad 10 con la reivindicación 1, en donde -NRR5 es - o y R1 es como se ha definido en la reivindicación 1. 21. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad 0 con la reivindicación 20, en donde los compuestos son (1S, 3R, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (IR, 3S, 5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- 5 metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] -oct-8-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, - (rae) - (IR, 3R, 5S) -2 - (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 - (4- fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R,3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-8-aza-biciclo- [3.2.1] oct-8- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-dioxo-l-oxa-4 s- tia-8-aza-espiro [ .5] dec-8-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (i-oxa-5-tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (5 , 5-dioxo-l-oxa-5 - tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -4- (4-fluoro-2 -metilfenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1, 1, 4 , 4-tetraoxo-l 6, 4?s-diti -8- z -es i o [ .5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometilr-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1,1, 5 , 5-tetraoxo-l s, 5 6-ditia-9-aza-espiro [5.5]- undec-9-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, - 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (l-oxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ (1S,5R) -4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -5-8~oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il-piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (8 , 8-?????-8?6- tia-3-aza-biciclo [3.2.] oct-3-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil- fenil) -6- ( (1S,4S) -5-metanosulfonil-2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y (IR, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (8-metanosulfonil-3 , 8 -diaza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. 22. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R")o,i-OH o - (CR 1 R" ) i- (CR 1 R" ) i~ (CR ' R" ) 0,i-alquilo, en donde R' y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son como se ha definido en la reivindicación 1, -Ci,2-alquilo, -C(0)H, - (CH2) 0cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, o es (CH2)lf2<3 R'C(0) -alquilo, - (C¾) i,2,3NR'S (0) 2-- alquilo, (CH2) QS (O) -alquilo, - (CH2) 0S-alquilo, - (CH2) 0S (O) 2—- alquil o - (CH2) 0S (0) 2-NR ' R" ; 23. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 22, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -CH (CH2OH) CH2OH 24. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 23, en donde los compuestos son 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piri- din-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, N- { 6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4 -o- olil-piridin-3 -il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3 -hidroxi-propil) -amino] piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, - N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-f-luoro-2-metilfei-.il)-.- piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-bromo-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2- idroximetil-pirrolidin-lil) -4 (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxietilamino) -4 o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. 25. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 22, en donde R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)2SCH3, (CH2)2S (0)2CH3 o (CH2)2S (0)2NHCH3. 26. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 25, en donde los compuestos son 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-metilsulfanil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2 -metanosulfonil-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-metilsulfamoil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida . 27. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 22, caracterizados porque R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH2)2NH2( (CH2)2 HS (0)2CH3 y (CH2) 2NHC (O) CH3 . 28. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 27, en donde los compuestos son N- [6- (2-amino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- 3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2 -metanosulfonilamino-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida y N- [6- (2-acetilamino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -- piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil—fenil) -N-metil- ¦~?—.-_-= isobutiramida . 29. Los compuestos de fórmula I de de conformidad con la reivindicación 5, en caracterizados porque R4 y R5 forman junto con el átomo de ~N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, - (CR1 R" ) o0H, =0, -CHO, - R'R", en donde R' y R" son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) o R 1 -C (0) -alquilo, - (CH2) D-C (0) - alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR' R" , (CH2)0- S (O) 2-alquilo, - (CH2) C-S (0) -alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) o-S (0) 2-NR'R" , - (CH2) o-pirrolidinilo o -C(0)NR'R". 30. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 29, caracterizados porque R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con - (CH2)2- 0-(CH2)2-/ en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH20H. 31. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 30, en donde los compuestos son (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3 -hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, ( ) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-- morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida,-- --. (RS) -2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiraraida y 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) - N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il] -N- meti1-isobutiramida. 32. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3- S (O) 0,1,2- (C¾) 1,2,3-/ que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo consistente en- alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -CHO, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con ~(CH2)3-5, o por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) Q-C (0) - alquilo, - (CH2)o-C(0) -ciclo-alquilo, - (CH2)o0C (O)sfc'R" , - (CH2)0-S (0)2-alquilo, - (CH2) 0-S (O) -alquilo, - (CH2) G-S-alquilo, - (CH2)o-S(0)2-NR,R", - (CH2)0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R". 33. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 32, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con - (CH2) 2-S (O) 2- (CH2)2-, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH2OH o metilo. 34. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad - con la reivindicación 33, en donde los compuestos son (RS) -2- (3 ,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3 -hidroximetil-1 , l-dioxo^6-tiomorfolin-4- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil- 1, l-dioxo^s-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- f nil) -6-tiazolidin-3 -il-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (1RS,4RS)- o (1RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-l 4- tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349) , (1RS,4SR)- o (1RS,4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-l 4- tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348) , (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4 -hidroximetil-1, l-dioxo-^s-tiazolidin-3-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (+) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil- 1, l-dioxo-^6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, ( - ) -2- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-~ 1, l-dioxo-^e-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridln-3-il] -N-'—'-—- metil-isobutiramida, ( S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1-???-1?4- [1,4] tiazepan-4-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1,4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1,3] tiazinan-3-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- metil-1, l-dioxo-??6- [1,2,4] tiadiazi-nan-4-il) -piridin-3 -il] - N-metil-isobutiramida . 35. El uso de los de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde porque R1, R4 y R5 poseen las definiciones descritas en las reivindicaciones 1 y R2 y R3 son diferentes de di-CF3. 36. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 35, en donde los compuestos son (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -Nmetil- isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluoro-metil.- fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2 (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirroli- din-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) piridin-3 -il] -irmetil-isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- ( 4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3 - il] -N-metil- isobutiramida, (2S, 4 ) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 - hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N- — metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidi-N- il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi- metil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- idroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroxime il- pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroxietilamino) -4 o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-¦ metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-métil- isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , S-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) - 6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4 ) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S , 4R) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o- tolil-piridin-3 -il] -N-metil-2- (3 -trifluorometoxi-fenil) - isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- ( -hidroxi-2 -- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3- -- trifluorometoxi-feni1 ) - isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il- 4 -o-tolil-piridin-3 -il) -isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4 -metanosulfonil- f piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida . 37. El uso de los compuestos.de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, en donde porque R4 y R5 forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1,2,3-NR' - (CH2)2-/ que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF3, -(CR'R")o0H, =0, -CH0, -NR'R", en donde R' y R" son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) QNR' -C (0) -alquilo, - (C¾) 0-C(O). .- alquilo, (CH2) C-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR 'R" , -(CH2)0- S (O) 2-alquilo, - (CH2) 0-S (0) -alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2)O-S(0)2-NR'R", - (CH2)0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R". 38. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad . con la reivindicación 37, en donde R4 y R5 forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo con - (CH2) i,2,3-NR' - (CH2)2-, y en donde R' en el átomo de N es hidrógeno, alquilo inferior, C(0)H, C(0)CH3, C (0) -ciclopropilo, S (O) 2-alquilo, S(0)2-C¾C1 o S(0)2-N(CH3)2. 39. El uso de los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 38, en donde los compuestos son N- [6- (4-acetil-piperazin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3- il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, N- [6- (4-acetil- [1,4] diazepan-l-il) -4- (2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (5-oxo- [1,4] diazepan-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4 -fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metanosulfonil-imidazolidin-l-il) -piridin-3-- il] -N-metil-isobutiramida, — N- [6- (3-acetil-imidazolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- ( -metanosulfonil- piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -5- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis -trifluorometil-fen.il) -N- [4- (3-cloro-2-metilfenil) - 6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -fluoro-2-metil- fenil) -6- ( 4 -metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -limetil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etansulfonil- piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -limetil-isobutiramida , 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- ( 4 -clorómetañosul- fonil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-dimetilsulfamoil-" - piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fen-il) -piridin-3-il] -N-- metil- isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-5 fenil) -6- (4 -metanosulfonil-3 -metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, 0 (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- 2-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-5 isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) - piridin-3 - il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-0 (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (-4-metanosul- fonil-3-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -timetil-isobutiramida, 5 (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,5SR) -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 6 ) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 6-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (3S,5R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-formil-2- idroximetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-ciclopropano- carbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-raetil-isobutiramida, (S) -N- [6- (4-acetil-2~hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-etil-2- hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metii-fenil) - piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, - (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N—[-4- (4-fluoro-2-metil-- fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3- idroximetil-4- metanos lfonil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 3 -dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiraraida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-raetanosulfonil- 3 , 3-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-h.idroximetil- fenil) -6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 2-dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanos lfonil- 2 , 2-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-- piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l- il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida y 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-raetanosulfonil- piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramid . 40. Los compuestos específicos abarcados por la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo, -S (O) 1(2-alquilo, C(0)NR»R", -NR'R", -NR'C(O)- alquilo, -NR' S (O) 2-alquilo; - R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno^ halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; R4 y R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R")o,i-OH, o - (CR'R")i- (CR'R")i- (CR'R" ) 0,1-al u lo, en donde R1 y R" en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son hidrógeno o Ci,2-alquilo; R1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo, R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3; en donde los compuestos son N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3-il] -2- (3,5 -dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [(2- hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2- hidroxi-etil) -propil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil-- isobutiramida, — 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [butil- (2- idroxietil) - araino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- ' [ (2 , 3-dihidroxi-propil) -metil-amino] -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (l-hidroximetil-3-metil-butilamino) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenii) -N- [4- (2-cloro-4-fluoro- fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , -dicloro-fenil) -6- (2-hidroxi-etilamino) -piridin-3 -il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-diclorofenil) - 6- ( 2 -hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, - ( S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) --6 (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroxi-but lamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6 (2 , 3-dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-metil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -- 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metii-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3-il] -2- ( , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N~ [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [ (2-hidroxi-etil) - (3 - idroxi-propil) -amino] - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2 , -dicloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobu iramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida , N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida , 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- [ (2 hidroxi-etil) -metil-amino] -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2-hidroxi- etil) -amino] -4- (4-fluoro-fenil) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [etil- (2-hidroxietil) - amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [ (2-hidroxi-etil) -- propil-amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] -if-metilisobutiramida-r- (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi- propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4-o-tolil-piridin-3-il] 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 , 3-dihidroxi- propilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 , 3-dihidroxi- propilamino) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -4- (2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiraraida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6 (2 , 3 -dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6 (2 ; 3 -dihidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (3-fluoro-2-metilfenil) piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (5-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifl orometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6- (2-hidroxi-propilamino) -piridin-3-il] -tt-metil-isobutiramida7 N- [6- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2-bromo-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2- idroxi-l- idroximetil-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (IR, 2S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-h.idroxi-l- idroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R,2R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofeáil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (1S,2S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida , 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [hexil- (2-hidroxi-etil) -amino] -piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2-- hidroxi-etil) -pentil-amino] -piridin-3-i-l] -N-metil- isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- [ (2- hidroxi-etil) - (3-hidroxi-propil) -amino] -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-pro- pilamino) -4 -o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida o 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [ (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -metil-amino] - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida. 41. Compuestos abarcados por la formula I de . conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 es fenilo, sin sustituir o . sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo, -S (O) 1/2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)- alquilo, o - R' S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y R4 y Rs son independientemente el uno del otro hidrógeno, - (CH2)2SCH3, - (CH2)2S(0)2CH3, - (CH2) 2S{0) 2 HCH3 , - (CH2) 2NHa , - (CH2)2NHS(0)2CH3 o -(C¾)2 HC(0)CH3 . R1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (0) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (0) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N~di-alquilo ; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2,. o 3. 42. Compuestos de fórmula I deconformidad con la reivindicación 41, caracterizados porque son 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 -cloro- fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil-. isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-metilsulfanil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-metanosulfonil-etilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, N- [6- (2-amino-etilamino) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- 3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-metanosulfonilamino-etilamino) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida y 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) (2-metilsulfamoil-etilamino) -piridin-3 -11] -N-metil-isobutiramida. 43. Los compuestos específicos abarcados por la I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque 1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, ~(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) i,2- lquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR' C (O) -alquil o -NR' S (O) 2- lquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; R4 es hidrógeno; y R5 es - (CH2) o-cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3; en donde los compuestos son - trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) ~N- [4- (2-clorofenil)"-£ (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramid , trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 4-dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiratnida, trans-2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) -6 (4-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (1RS , 2RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- (2-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (IR, 2R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, ¦ (IR, 2S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida o (1S, 2S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroxi-ciclopentilamino) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida. 44. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I conformidad con la reivindicación 1 - ~- caracterizados porque R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) 1(2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)-alquilo o -NR' S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en - (CR'R" )o0H; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)0QH, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C(O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3; en donde los compuestos son (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -2- (3 , 5 -dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, - (2S, 4R) -N- [-4- (2-cloro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N-metil isobutiramida, (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -2- (3-fl oro-5-trifluorometil-fenil) -N- metil-isobutiramida, (2S, 4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 -fluoro-5-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) (4 hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (S) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N-metil isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dicloro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-1- il) -4-0- tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, - (2S,4R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [6- (4-fridroxi-2-hidroximetil÷. pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (2R, 4S) -2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-difluoro-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-difluoro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil-pirrolidin- l-il) -4-o-tolil-piridin-3--il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, " - (S) -2- (3,5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6--~- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dicloro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -6 (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil- isobutiramida , (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirro- lidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) N-metil -isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3-fluoro-5- trifluorometil-fenil ) -N-metil - isobutiramida, (S) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometil- fenil) -isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-2- (3- trifluorometi1-feni1 ) - isobutiramida, (S) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida , (2S,4R) -2- (3,5-difluoro-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) - 6- ( (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -- 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- " isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3-cloro-5-metoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (S) - (3 , 5-dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2- idroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-dimetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S , 4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] - N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-- il] -N-metil-isobutiramida, — ¦ (2S,4R) -2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro- 2-raetil-fenil) -6- (4 - idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-i-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (3R, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (3R, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , -dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramid , • (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N—[4- (4-fluoro-2-metíl- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, 4-diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , -diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) - 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -U- metil-isobutiramida, 2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , -dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- ( 2 , 4 -dicloro- fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) piridin-3-il f-N- metil-isobutiramida, (2R,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -- piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, -- (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- {4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [2- (1-hidroxi-l-metil-etil) -pirrolidin-l-il] - piridin-3-il} -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2- metil-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6 (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (3S, S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (3 , 4-dihidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, - (3S, 4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil-)--N- 16- (3 , -dihidroxi pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (3R,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 , 4 -dihidroxi pirrolidin-l-il) -4 -o- tolil-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (2R, 5S) -N- [6- (2, 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro- metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 5S) -N- [6- (2 , 5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridiri-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2R, 5R) -N- [6- (2, 5~bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4- fluoro- 2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p- tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, .· (2R, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-1-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- fenil) -6- (4 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- ( -clorofenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin—1-il) piridin-3 -il] -N-. metil-isobutiraraida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-dimetil- amino-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -bromofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil -fenil) -N- [4- (3-fluoro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil -fenil) -N- [4- (3 , 5-difluoro- fenil) -6- ( (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin 3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometilrfenil ) -N- [4- (3 , 4-difluoro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -W- [4- (3-fluoro-4- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, — · . (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (2-amino-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidrox metil- pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 idroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- idroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2- idroxi-fenil) -piridin- il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2 idroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metilsulfanil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metanosulfonil-fenil) piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- [5- { [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil- propionil] -metil-amino} -2 - (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-4-il] -benzamida, ¦ (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil-)--N- [4- (2, 4-difluoro--,— fenil) -6- ( -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - - [4- (2-cloro-4- fl oro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- hidroximetil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-formil- fenil) -6- (4~hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-11] -N-me il-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-hidroximetil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fl oro-2-- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximeti-l-pirrolidin-l-il) --- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,3- diclorofenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin- 1-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi--2-hidroximetil-pirrolidin-l il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2, -dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S , 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil ) -N- [4- (2 , 4-difluoro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2-(3, 5 -bis- trifluorometil -fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)'?- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- formil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- hidroximetil-fenil) -6- (4 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin- 1 il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-- metil-isobutiramida, - — . (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro- fenil) -5- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3 il] -N-metil-isobutiraraida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4- idroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-ciano- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromofenil) S- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S,4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-3- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, - (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil-)--N- [4- (5-fluoro-2- —¦ metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S , 4S ) -2 - (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , -dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) iridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3-dicloro- fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (2R,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4- idroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 - il] -N-me il -isobutiramida , (2R,4S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-pirldin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-2-" - hidroximetil-pirrolidin~l-il) -4-o-tolil~piridin-3-il] -N- '"—-. metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2-•5 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-trifluorometil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [S- (3-hidroxi-2- hidroximetil-pirrol din-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 0 (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-fluoro- fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) iridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-5 metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bís-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro- fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroxi-2-0 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4-dicloro- fenil) -6- (3-hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piridin- 3-il] -N-metil-isobutiramida, 5 (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 -clorofenil) 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3 -il] -N-- metil-isobutiramida, - (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (2, 5-dicloro- fenil) -6- (3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin- 1-il) -piridin- 3-il] - N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2,3- diclorofenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin~l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-4- fluoro-fenil) -6- (3 -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- formil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- hidroximetil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l- il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3 -hidroxi-2 -hidroximetil-pirrolidin- 1-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (5-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2R,3S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-difluoro- fenil) -6- (3-hidroxi-2-hidroxiraetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-£6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-bromo-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2- fluoro-fenil) -6 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida , (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 5-diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2 , 3 -diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 4 -diclorofenil) 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-cloro-fenil) - 6 - (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (3R,5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2- metil-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bi- piridinil-5 ' -i] -N-metil-isobutiramida, (3S,5S) -2- (3, 5-bis-trífluorometil-fenil) -N- [4 « - (2-cloro- fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2·] bipiridinil- 51 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (4-fluoro-2-metil- fenil) -4-hidroximetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipir.!?- dinil-51 -il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3 -hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R.) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroxi- metil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, - (S) -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - "—- 6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) - 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -N- metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2- hidroximétil-pirrolidin-1-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3, 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-clorofenil) 6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (2S, R) -2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4 - tolil-piridin-3-il] -N-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) - isobutiramida y (2S,4R) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-2- (3- trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida. 45. Compuestos específicos abarcados por la fórmula conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo, -S (O) 1)2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)- alquilo o -NR' S (0) 2-alquilo R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 o CF3; y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3_5-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en -NR'R", - (CH2) C-C (O) -alquilo, -CH20H, - (CH2) o-0C (0) NR' R" ; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo ,-- Ru es hidrógeno o alquilo; - '— o es 0, 1, 2, 6 3; en donde los compuestos se seleccionan de un grupo que consiste de (2S,4S) -N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4- (2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro- metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, (RS) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (2-cloro- fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- me i1-isobuti amida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- ( -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, - (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il-)--4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil isobutiramida, (R) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil fenil) -piridin-3 -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -limetil-isobutiramida, (R) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4- fluoro-2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro- metil-fenil) -N-metil -isobutiramida, (R) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro 2 -metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N- [6- (3-amino-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3 -il] -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- ( (3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- [3- (metanosulfonil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] - piridin- 3 - il } -N-metil- isobutiramida, (S) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- [3- (etil-metano- sulfonil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro-2 -metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [3- (acetil-metil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4-- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] -2- (-3 , 5-bis-trifluoro-"— metil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [3- (acetil-etil-amino) -pirrolidin-l-il] -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro- metil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, (S) -N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il) -4- (2-bromo-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2 -hidroximetil- 4-oxo-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- . isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil fenil) -6- (2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-3-. il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometilrfenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil - isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-~ metil-isobutiramida, - "—-. (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-difluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiraraida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-fluoro-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (S) -N- [6- [2- (acetilamino-metil) -pirrolidin-l-il] -4- (4-fluoro 2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -N-metil-isobutiraraida o (S) -dimetil-carbamato de 1- [5- { [2- (3 , 5-bis-trifluorometil fenil) -2-metil-propionil] -metil-amino} -4- (4-fluoro-2-metil" fenil) -piridin-2-il] -pirrolidin-2-il-metilo, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-clorofenil) -3 hidroxi-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 } bipiridinil- 5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, f 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -4- hidroxi-3 ,4,5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2*] bipiridinil-5 ' -il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil -fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -4- idroximetil-3 ,4, 5, 5-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-5 ' -il] - N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -2 (2-hidroxi-etil) -3 , 4 , 5, 6-tetra idro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' - il] -N-metil-isobutiramida, - 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- {2-cloro-fenil) -6- "-(3. hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, N- [4-amino-41 - (2-cloro-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) - N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-cloro-fenil) -4- metanosulfonilamino-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil- 51 -il] -N-metil-isob tiramida, N- [4-acetilamino-41 - (4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] ipiridinil-51 -il] -2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-clorofenil) -2- hidroximetil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il] - N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 1 - (2-cloro-fenil) -2- hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51 -il] - N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro-fenil) -2- hidroximetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] ipiridinil-5 ' -il] - N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3~il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4 -h-idroximetil-4 ' -o- -tolil-3,4, 5,6-tetra idro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3R,5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 5-dihidroxi- ' o-tolil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2"] bipiridinil-5' -il) -N-meti1-isobutiramida, (3R,5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ] bipiridinil 5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (3S, 5R) -5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [41 - (2-cloro-fenil) -3 , 5-dihidroxi-3, 4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 21 ] bipiridinil-5' -il] N-metil-isobutiramida, (3RS , 4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 4-dihidroxi-4 ' -o-tolil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-5 ' il) -N-metil-isobutiramida, (3RS, 4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (3 , 4-dihidroxi-41 -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4'- (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidroxi-3 , ,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2'] bipiridinil 51 -il] -N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4'- (2 -cloro-fenil) -3 , 4-dihidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil 5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4'- (2-cloro-¦- fenil) -4-hidroxi-2-hidroximetil-3 , 4 , 5 , 6~tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- (4-hidroxi-2- hidroximetil- ' -o-tolil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiri dinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-hidroxi-3- hidroximetil- ' -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiri dinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4- idroxi-3- hidroximetil-4 ' -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridinil-5 ' -il) -N-metil-isobutiramida, (3RS, SR) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro- fenil) -4-hidroxi-3-hidroximetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiraraida, (3RS,4RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4 ' - (2-cloro- fenil) -4-hidroxi-3-hidroximetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipiridinil-S ' -il] -N-metil-isobutiramida o (2RS,3RS) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4* - (2-cloro- fenil) -3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -il] -N-metil-isobutiramida. 46. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I conformidad con la reivindicación 1,— caracterizados porque R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (O) lf2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR' R" " , -NR'C(O)-alquil o -NR1 S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) i,2,3-NR' - (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, - (CR'R" ' ) o0H, =0, -NR'R", en donde R' y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2) 0NR ' -C (O) -alquilo, - (CH2) D-C (O) -alquilo, - (CH2) 0~C (O) -cicloalquilo, - (CH2) DOC (O) NR' R" , -(CH2)0-S (O) 2-alquilo, - (C¾) D-pirrolidinilo o -C (O) NR'R"; R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (0) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; - o es 0, 1, 2, Ó 3; - · en donde los compuestos son N- [6- (4-acetil-piperazin-l-il) -4- (2-cloro-fenil) -piridin-3- il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, N- [6- (4-acetil- [1 , 4] diazepan-l-il) -4- ( 2-cloro-fenil) - piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (5-oxo- [1,4] diazepan-l-il) -piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-metanosulfonil-imidazolidin-l-il) -piridin-3 -il] N-metil-isobutiramida, N- [6- (3-acetil-imidazolidin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil-- isobutiramida, - 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-cloro-2-metilfenil) 6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3-fluoro-2 -metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -limetil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) - 6 - (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -irmetil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 -etansulfonil- piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-clorometanosulfo- nil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin- -il] N-metil-isobutiramida, - f 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-dimetilsulfamoil- piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, - (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N—[4- (2-cloro-fenil) -6-. (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- 2-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) - 6- (-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N me il-isobu iramida, (S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (-4-metanosulfonil 3 -metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-l-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2RS,5SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2, 5-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 6R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 6-dimetil-piperazin-l-il) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (3S,5R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-- metil-fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-il.) piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-ciclopropano- carbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -N- [6- (4-acetil-2 -hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4- fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] -2- (3 , 5-bis-trifluoro- metil-fenil) -N-metil-isobutiraraida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifl orometil-fenil) -N- [6- (4-etil-2- hidroximetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil-4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -4-o- olil-piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -- piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-3 , 3 -dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil-3 , 3 dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-h.idroximetil- fenil) -6- ( -4-metanosulfonil-3-raetil-piperazin-l-il) -piridin 3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4-metanosulfonil-2 , 2-dimetil-piperazin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (4 -metanosulfonil-2 , 2 dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6-piperazin-l-il-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6- (4- metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-- fenil) -6- (4-metanosulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N-metil-N- (6-piperazin-l-il- 4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida o 2- (3 , 5-bis-difluorometoxi-fenil) -N- [6- (4-metanosulfonil- piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida . 47. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque 1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo, -S (O) ai2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)- alquilo, -NR1 S (O) 2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistente en piridin-2- o 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un -anillo con - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2- , que está sin sustituir..-_a..- sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R")0OH, =0, -NR'R", en donde R1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3-5, o mediante - (CH2)oNR' -C(0) -alquilo, - (CH2) C-C (0) -alquilo, - (CH2) Q-C (0) - cicloalquilo, - (CH2) o0C(0)NR'R" , - (CH2) D-S (0) 2-alquilo, - (CH2) 0-pirrolidinilo o -C(0)NR'R"; R 1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)0 H, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno~alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (0) 2-N-di~alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; o es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; en donde los compuestos son (R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroximetil-morfolin-4-il) -piridin-3 -il] -limetil-isobutiramida, (R) - (2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-metil- morfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil- isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (2-hidroxi-metil- morfolin-4-il) -4-0-tolil-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-oxazolidin-3-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida o • 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida . 48. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)o0H, -C(0)H, CF3 , CN, S- alquilo, -S (O) i,2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)- alquilo o -NR1 S (O) 2-alquilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y f R4 y R5 forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con - (CH2) 1;2,3-S (O) 0,i,2- (CH2) 2- , que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R")oOH, =0, -NR'R", en donde 1 y R" pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH2)3_5, o mediante - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (O) -alquilo, - (CH2) C-C (0) - cicloalquilo, - (CH2) o0C (O) NR 1 R" , - (CH2) G-S (O) 2-alquilo, - (CH2)0-pirrolidinil o -C(0)NR'R"; • R' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)o0H, -G(0)H, -C (0) -alquilo.,---. -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (0) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo; R" es hidrógeno o alquilo; O es 0 , 1 , 2 , 3 Ó 4 ; en donde los compuestos son (RS) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (3-hidroximetil-l, l-dioxo- 6-tiomorfolin-4- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroxi-metil- 1, l-dioxo- 5-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il] -N-metilisobutiramida, (1RS, 4RS) -o (1RS, 4SR) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4 -hidroximetil-1-???-??4- tiazolidin-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349) , (1RS,4SR)- o (1RS, RS) -2- (3,5 -bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (4-hidroximetil-l-oxo-^4- tiazolidin-3-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348), (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (4- idroximetil-l, l-dioxo-^6-tiazolidin-3-il) -" piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (+) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3-hidroximetil- 1, l-dioxo-^e-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3 -il] -N- metil-isobutiramida, (-) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (3 -hidroximetil- 1, l-dioxo-l?6-tioplorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida, (RS) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1-???-1?4- [1,4] tiazepan-4-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1,4] tiazepan-4-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3 -il] - N-^metil-isobutiramida o 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (1, l-dioxo-??6- [1, 3] tiazinan-3-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -piridin-3-il] - N-metil-isobutiramida . 49. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es fenilo sustituido o sin sustituir como se ha descrito anteriormente y R4 y R5 forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo con -CH2CH=CH-CH2- , el cual está sin sustituir o mono-sustituido por - (CR'R" ) o0H, cuyo compuestos está seleccionados del grupo consistente en (S) -2- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (2-- hidroximetil-2 , 5-dihidro-pirrol-l-il) -p-iridin-3 -il] -N-metil-. isobutiramida . 50. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistente en piridin-2 ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; y los otros sustituyentes son como se describe en la fórmula I anterior. 51. Compuestos de conformidad con la reivindicación 50, caracterizados porque son (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (3 , 5-dimetil- isoxazol-4-il) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S, R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [61 - (4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2 , 6-dimetoxi- [3,4'] bipiri- dinil-3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-61 - (4-- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-|3 > 41 ] bipiri-dinil'^3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6' - (4- idroxi-2 idroximetil-pirrolidin-l-il) -2-raetil- [3,4·] bipiridinil-3 ' - il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- t3-cloro-6'- (4- hidroxi- 2 -hidroximetil -pirrolidin- 1-il) -[2,4·] bipiridinil-3 il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2-cloro-6'- (4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - [3 , 41 ] bipiridinil- 3 ' -il] -N-metil-isobutiramida, (2S, S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (4-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4·] ipiridinil-31 - il] -N-metil-isobutiramida, (2S, 4S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [3-cloro-61 - (4~hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -[2,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metil-isobutiramida, (2R, 3S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (3-hidroxi-2 hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-31 - il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6 ' - (2-hidroxime-til pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4'] bipiridinil-31 -il] -N-metil- isobutiramida, N- { 6 ' - [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -2-metil- [3,4'] bipiri- dinil-3 ' -il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-- isobutiramida, -- (S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ß' - (2-hidroxime-til- pirrolidin-l-il) -4-metil- [3,4'] ipiridinil-3 ' -il] -N-metil- isobutiramida, ?-{6' - [bis- (2- idroxi-etil) -amino] -4-metil- [3,41 ] bipiridinil- 31 -il} -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metilisobutiramida o 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- { 61- [ (2-hidroxi-etil) - metil-amino] -4-metil- [3,4·] bipiridinil-31 -il} -N-metilisobutiramida . 52. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es arilo, sin sustituir o .sustituido por uno o más sustituyentes , seleccionado del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, - (C¾)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo, -S (-0) li2-alquilo, -C(0)NR'R", -NR'R", -NR'C(O)- alquilo, -NR 1 S (O) 2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistente en piridin-2-or 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R ,2 y R son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; -NRR5 son R1 es hidrógeno, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (O) -cicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-halógeno-alquilo, -S (O) -alquilo, -S-alquilo o -S (O) 2-N-di-alquilo, R" es hidrógeno o alquilo; o es 0, 1, 2, ó 3. 53. Compuestos de conformidad con la reivindicación 52, caracterizados porque son ? (1S,3R, 5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2.1] -oct-8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (1R,3S, 5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-hidroxi-8-aza-biciclo [3,2.1] -oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (rae) - (IR, 3R, 5S) -2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -6- (3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3,2.1] oct-8-il) -piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, - (1R,3R, 5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2 metil-fenil) -6- (3 -metanosulfonil-8 -aza-biciclo [3,2.1] oct-8- il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (l-oxa-4-tia-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4 , 4-dioxo-l-oxa-4?6- tia-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) - piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (l-oxa-5-tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -piridin-3 il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluororaetil-fenil) -N- [6- (5 , 5-dioxo-l-oxa-5?6'" tia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1,1,4, 4 -tetraoxo-??6, 4 6-ditia-8-aza-espiro [4.5] dec 8-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (1,1,5, 5-tetraoxo-??6, 5 6-ditia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil- fenil) -6- (l-oxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -piridin-3-il] -N- metil-isobutiramida, - 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ (1S-, 5R) -4- (4-fluoro-2--.--,« - metil-fenil) -6-8-oxa-3-aza-biciclo [3,2.1] oct-3-il-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, (1S,5R) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (8 , tia-3-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -4- (4-fluoro-2-metilfenil) - piridin-3 -il] -N-metil-isobutiramida, (1S,4S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- ( (1S, 4S) -5-metanosulfonil-2 , 5-diana- biciclo [2,2.1] hept-2 -il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida y (1R,5S) -2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -6- (8-metanosulfonil-3 , 8-Biaza-biciclo [3,2.1] oct-3-il) -piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. 54. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 40 a 53, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula NHR4R5 III a un compuesto de fórmula en donde R1, R2, R3, R4 y R5 poseen los significados anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula compuesto de fórmula R1-B(OH)2 R1- ZnCl compuesto de fórmula en donde R1, R2, R3, R4 y R5 poseen los significados dados anteriormente, y si se desea, modificar uno o más sustituyentes R1-!^5 dentro de las definiciones dadas -anteriormente, y — — ~~z.- ^ si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. 55. Un medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera- ¦ de las reivindicaciones 40 a 53 y excipientes farmacéuticamente aceptables . 56. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque es para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos en esquizofrenia.
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