MXPA05008784A

MXPA05008784A - Compuestos ferricos organicos, sus usos y metodos para su elaboracion.

Info

Publication number: MXPA05008784A
Application number: MXPA05008784A
Authority: MX
Inventors: Nikolay Mintchev Stoynov
Original assignee: Globoasia Llc
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2006-05-25
Also published as: US9328133B2; EP1601680A2; US8901349B2; KR20050107428A; KR101149706B1; US8609896B2; EP2813511A2; EP1601680A4; WO2004074444A3; NZ541991A; ES2503717T3; HK1205129A1; US20170095441A1; CA2516471C; JP4964585B2; SI1601680T1; EP1601680B1; US8754258B2; US9913821B2; WO2004074444A2

Abstract

La presente invencion esta dirigida a formas de compuestos organicos ferricos, usos de los mismos y metodos para hacer los mismos; la presente invencion describe una forma fisica novedosa de citrato ferrico con propiedades de disolucion deseables para su uso en la medicina, incluyendo el tratamiento de hiperfosfatemia y acidosis metabolica.

Description

COMPUESTOS FERRICOS ORGANICOS. SUS USOS Y METODOS PARA SU ELABORACION INTERREFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de las solicitudes de patentes Provisionales de E.U.A. Números 60/447,690, presentada el 19 de febrero del 2003 y 60/462,684, presentada el 15 de abril del 2003, cuyos contenidos se incorporan en esta solicitud como referencia.

CAMPO TECNICO Esta invención se relaciona con compuestos férricos orgánicos, métodos para la elaboración de los compuestos férricos orgánicos y usos de los compuestos férricos orgánicos en el tratamiento de diversos trastornos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION En esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan en la presente como referencia en esta solicitud para describir de manera más completa el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención. 1) Uso de Compuestos de Hierro Los compuestos que contienen hierro férrico son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos que incluyen, pero que no se limitan a hiperfosfatemia y acidosis metabólica. Los estudios en invenciones anteriores han informado del uso de compuestos férricos en la unión con fosfatos de la dieta y tales compuestos férricos son potencialmente útiles para el tratamiento de hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (Patente de E.U.A. No. 5,753,706, 1998; CN 1315174, 2001 ; Yang W.C., et al., Nephrol. Dial. Transplant 17:265:270 (2002). Las cantidades elevadas de fosfato en la sangre se pueden eliminar al administrar compuestos tales como citrato férrico. Una vez en solución, el hierro férrico une fosfato y los compuestos de fosfato férrico precipitan en el tracto gastrointestinal lo que resulta en una extracción eficaz del fosfato suministrado por la dieta, del cuerpo. También se considera que el citrato absorbido a partir de citrato férrico se convierte a bicarbonato el cual corrige la acidosis metabólica, una condición común en pacientes con insuficiencia renal. La Patente de E.U.A. No. 5,753,706 describe el uso de compuestos que contienen ión férrico que incluyen citrato férrico y acetato férrico en forma cristalina, en una forma de dosificación eficaz oralmente de 1 gramo, para unirse a fosfato soluble en la dieta, lo que provoca precipitación del fosfato como fosfatos férricos o ferrosos en el tracto gastrointestinal y de esta manera se evita la absorción oral de fosfatos solubles de la fuente de la dieta. Dado que la unión de iones férricos a fosfato soluble en el tracto gastrointestinal puede requerir disolución del citrato férrico administrado oralmente, y dado que la velocidad de disolución del citrato férrico cristalino es lenta (superior a 10-12 horas a 37°C), se requiere la administración oral de una dosis sustancialmente grande de 1 g de citrato férrico. Una solicitud de patente China relacionda (CN 1315174) también describe un uso similar de citrato férrico y compuestos relacionados en una forma de dosificación en forma oral para el tratamiento de hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal. 2) Química en Solución de los Compuestos de FE(III) El Fe(lll) es un ácido de Lewis y químicamente es menos soluble en el estómago a un pH normalmente inferior a 5 en comparación al pH intestinal, normalmente superior a 7. Se considera que el estómago es un sitio de acción importante para la disolución de los compuestos de Fe(III). También se considera que el estómago es también un sitio importante de acción para que Fe(lll) medie su acción en la unión a fosfato de la dieta, evitando que el fosfato llegue al intestino y de esta manera se reduce la absorción de fosfato del intestino.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con este y otros objetivos de la invención se presenta un resumen breve de la presente invención. Se pueden realizar en el resumen siguiente algunas simplificaciones y omisiones las cuales se pretende que aclaren e introduzcan ciertos aspectos de la presente invención, pero que no limiten su alcance. Las descripciones detalladas de una modalidad ejemplar preferida adecuada para permitir a aquellos habítualmente expertos en la técnica elaborar y utilizar los conceptos de la invención siguen en las secciones posteriores. Esta invención se relaciona con formas novedosas de compuestos férricos orgánicos, métodos de elaboración de estos compuestos y usos de estos compuestos en el tratamiento de diversos desórdenes que incluyen pero que no se limitan a hiperfosfatemia y acidosis metabólica. Las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos se sintetizan al agregar un hidróxido de metal alcalino a una sal de hierro férrico hidrosoluble. El hidróxido de metal alcalino puede comprender hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y cualquier otro hidróxido de metal alcalino adecuado. La sal de hierro férrico soluble puede comprender cloruro férrico hexahidratado o cualquier otra sal de hierro férrico adecuada. El hidróxido de metal alcalino se agrega a una velocidad y temperatura específicas para formar una suspensión oxocoloidal de polihierro uniforme. La suspensión coloidal después se lava y el ácido orgánico cristalino sólido se agrega a una temperatura específica para formar el compuesto férrico orgánico en solución. El ácido orgánico puede comprender los ácidos cítrico, acético, isocítrico, succínico, fumárico, tartárico o cualquier otro ácido orgánico adecuado. Las formas novedosas de los compuestos férricos orgánicos se separan por precipitación de la solución utilizando un solvente orgánico. El solvente orgánico puede comprender etanol, metanol, butanol, acetona, alcohol ¡sopropílico, tetrahidrofurano, o cualquier otro solvente orgánico adecuado. Las formas novedosas resultantes de los compuestos férricos orgánicos tienen una velocidad de disolución mejorada. En una modalidad, la forma novedosa del compuesto férrico orgánico comprende una forma novedosa de citrato férrico. La forma novedosa de citrato férrico se sintetiza al agregar hidróxido de sodio a una velocidad y temperatura específicas al cloruro férrico hexahidratado para formar una suspensión coloidal uniforme de hidróxido férrico. Se agrega ácido cítrico cristalino sólido a la suspensión coloidal y se calienta en un intervalo de temperatura específico para formar citrato férrico en solución. La forma novedosa de citrato férrico se separa por precipitación de la solución utilizando un solvente orgánico. La forma novedosa de citrato férrico tiene la fórmula C6H507Fe y tiene propiedades físicas novedosas, determinadas por las velocidades de disolución. El compuesto puede tener un intervalo de velocidad de disolución intrínseco, determinado por el ensayo de disolución intrínseca USP en agua, entre 1.9 y 4.0 mg/cm2/min. La forma novedosa de citrato férrico es más hidrosoluble en un intervalo más amplio de pH en comparación con las formas disponibles comercialmente de citrato férrico. La forma novedosa de citrato férrico puede tener un área superficial activa grande en comparación con las formas disponibles comercialmente de compuestos o complejos férricos orgánicos. Debido a que es más soluble, la forma novedosa de los compuestos férricos orgánicos, que incluyen formas novedosas del citrato férrico se pueden utilizar para suministrar más eficazmente compuestos férricos orgánicos por la vía de administración oral (bucal) a pacientes que padecen de enfermedades las cuales responden al tratamiento con compuestos férricos orgánicos, que incluyen, pero que no se limitan a hiperfosfatemia y acidosis metabólica. Esta invención se relaciona con el uso de la forma novedosa de compuestos férricos orgánicos que incluye formas novedosas de citrato férrico para tratar a pacientes de padecen de desórdenes que responden al tratamiento con compuestos férricos orgánicos. Esta invención también se relaciona con métodos para tratar a pacientes que padecen de desórdenes que responden al tratamiento con compuestos férricos orgánicos al administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto férrico orgánico a los pacientes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS FIGURAS En los dibujos los cuales ¡lustran modalidades específicas de la invención, pero las cuales no deben considerarse como limitantes del espíritu o alcance de la invención de manera alguna: La figura 1 es un diagrama esquemático que resalta el método de elaboración de las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos, de acuerdo con la invención. La figura 2 es una gráfica del perfil de disolución de la forma novedosa de citrato férrico de la invención en comparación con un compuesto disponible comercialmente. La figura 3 es una gráfica de la isoterma de volumen adsorbido vs. presión relativa que demuestra el área superficial activa BET de la forma novedosa de citrato férrico. Producida por Coulter SA 3100 (No. de serie z1 1017; Software Versión 2.13; tiempo transcurrido: 29 min; tiempo de salida de gas: 60 min; temperatura de salida de gas: 40°C). La figura 4 es un espectro de difracción de rayos X de !a forma novedosa de citrato férrico. Intervalo: 4.00 a 40.00 (Grados); velocidad de exploración paulatina: 0.02 min. La figura 5 es un análisis termogravimétrico de la forma novedosa de citrato férrico. Método: calentamiento 10°C/MIN, N2@40CC/MIN; tamaño: 10.5480 mg.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la descripción siguiente, se establecen detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión más profunda de la invención. No obstante, la invención se puede llevar a la práctica sin dichas particularidades. En otros casos se han mostrado o descrito con detalle elementos bien conocidos para evitar oscurecimiento innecesario de la invención. En consecuencia, la especificación y los dibujos deben considerarse en un sentido ilustrativo en vez de limitante. Esta invención proporciona un método de sintetizar una forma de compuesto férrico orgánico la cual comprende obtener una sal de hierro férrico; agregar un hidróxido de metal alcalino a la sal de hierro férrico a una velocidad y temperatura eficaces para producir una suspensión de oxopolihierro uniforme; aislar un precipitado de la suspensión; agregar un ácido orgánico al precipitado; formar una solución de ión férrico-ácido orgánico al calentar el ácido orgánico y el precipitado; y precipitar la forma de compuesto férrico orgánico de la solución de ión férrico-ácido orgánico al agregar un solvente orgánico a la solución. En una modalidad, el hidróxido de metal alcalino se agrega a una velocidad de menos de 20 ml/min. En otra modalidad, el hidróxido de metal alcalino se agrega a una velocidad de entre aproximadamente 10 ml/min y aproximadamente 20 ml/min. En una modalidad preferida se prefiere una velocidad nominal de 10 a 20 ml/min. En una modalidad se agrega el hidróxido de metal alcalino a la sal de hierro férrica a una temperatura menor de 40°C. En otra modalidad, el hidróxido de metal alcalino se agrega a la sal de hierro férrica a una temperatura entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 40°C. En una modalidad preferida se prefiere una temperatura nominal de 30°C. En una modalidad el calentamiento del ácido orgánico y el precipitado comprende calentar el ácido orgánico y el precipitado a una temperatura entre aproximadamente 75°C y aproximadamente 95°C. En una modalidad preferida, el intervalo está entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 90°C. En otra modalidad preferida se prefiere una temperatura nominal de 85°C. En una modalidad, la precipitación de la forma del compuesto férrico orgánico de la solución de ión férrico-ácido orgánico al agregar un solvente orgánico a la solución comprende enfriar la solución de ión férrico-ácido orgánico a menos de 30°C antes de agregar el solvente orgánico. En una modalidad preferida, la solución de ión férrico-ácido orgánico se enfría a una temperatura nominal de 20°C. En una modalidad, el enfriamiento de la solución de ión férrico-ácido orgánico comprende enfriar la solución de ión férrico-ácido orgánico a una temperatura entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 30°C. En una modalidad preferida, la solución de ión férrico-ácido orgánica se enfría a una temperatura nominal de 20°C. En una modalidad, la sal de hierro férrica comprende cloruro férrico hexahidratado. En una modalidad, el ácido orgánico incluye, pero no se limita a ácido succínico, ácido fumárico o ácido tartárico. En otra modalidad el ácido orgánico comprende ácido cítrico. En una modalidad, el hidróxido de metal alcalino incluyen pero no se limita a hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En otra modalidad, el hidróxido de metal alcalino comprende hidróxido de sodio.

En una modalidad, el solvente orgánico incluye pero no se limita a etanol, metanol, butanol, alcohol isopropílico, acetona o tetrahidrofurano. Esta invención proporciona un método de sintetización de una forma de citrato férrico la cual comprende obtener cloruro férrico hexahidratado; agregar hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado a una velocidad y temperatura eficaz para producir una suspensión oxo de polihierro uniforme; aislar un precipitado de la suspensión; agregar ácido cítrico cristalino al precipitado; formar una solución de ión férrico-ácido cítrico al calentar el ácido cítrico y el precipitado; y precipitar la forma de citrato férrico de la solución de ión férrico-ácido cítrico al agregar un solvente orgánico a la solución. En una modalidad se agrega hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado a una velocidad menor de 20 ml/min. En otra modalidad se agrega hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado a una velocidad entre aproximadamente 10 ml/min y aproximadamente 20 ml/min. En una modalidad preferida se prefiere una velocidad nominal de 10 a 20 ml/min. En una modalidad se agrega hidróxido de sodio a cloruro férrico hexahidratado a una temperatura de menos de 40CC. En otra modalidad se agrega hidróxido de sodio a cloruro férrico hexahidratado a una temperatura entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 40°C. En una modalidad preferida se prefiere una temperatura nominal de 30°C. En una modalidad se forma una solución de ión férrico-ácido cítrico al calentar el ácido cítrico y el precipitado a una temperatura entre aproximadamente 75°C y aproximadamente 95°C. En una modalidad, el intervalo está entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 90°C. En otra modalidad preferida se prefiere una temperatura nominal de 85°C. En una modalidad, la precipitación de la forma de citrato férrico a partir de la solución de ión férrico-ácido cítrico al agregar un solvente orgánico a la solución comprende enfriar la solución de ión férrico-ácido cítrico a menos de 30°C antes de agregar el solvente orgánico. En una modalidad preferida, la solución de ión férrico-ácido orgánico se enfría a una temperatura nominal de 20°C. En una modalidad, el enfriamiento de la solución de ión férrico-ácido cítrico comprende enfriar la solución de ión férrico-ácido cítrico a una temperatura entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 30°C. En una modalidad preferida la solución de ión férrico-ácido orgánico se enfría a una temperatura nominal de 20°C. En una modalidad, el solvente orgánico incluye pero no se limita a etanol, metanol, butanol, alcohol isopropílico, acetona o tetrahidrofurano. Esta invención proporciona un uso de una forma de un compuesto férrico orgánico o citrato férrico como se describe en lo anterior para tratar a una persona que padece de un trastorno que responde a un tratamiento con un compuesto férrico orgánico. En una modalidad, el desorden incluye pero no se limita a hiperfosfatemia o acidosis metabólica. Esta invención proporciona un método para tratar una persona que sufre de un trastorno que responde a un tratamiento con un compuesto férrico orgánico que comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto férrico orgánico como se describe en lo anterior. En una modalidad, el compuesto férrico orgánico es citrato férrico. En otra modalidad, el trastorno incluye pero no se limita a hiperfosfatemia o acidosis metabólica. Esta invención proporciona una forma de un compuesto férrico orgánico que tiene una velocidad de disolución mejorada. En una modalidad, el compuesto orgánico incluye pero no se limita a ácido cítrico, ácido acético, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico u otros compuestos orgánicos relacionados. En otra modalidad, el compuesto férrico orgánico tiene un área superficial activa grande en comparación con los compuestos férricos orgánicos convencionales. Esta invención proporciona una forma de citrato férrico que tiene la fórmula C6H507Fe y/o que tiene propiedades físicas determinadas por velocidades de disolución. En una modalidad, la velocidad de disolución, determinada por el ensayo de disolución intrínseca en agua USP está entre 1.9 a 4.9 mg/cm2/min. Esta invención proporciona una forma de citrato férrico que tiene un área de superficie activa BET que excede de 16 m2/g y un área superficial activa BET isotérmica, como se muestra en la figura 3. Esta invención proporciona una forma de citrato férrico que tiene un patrón de difracción de rayos X como el mostrado en la figura 4. Esta invención proporciona una forma de citrato férrico que tiene tres temperaturas de transición, determinadas por análisis termogravimétrico (TGA) y que tiene un perfil TGA como el que se muestra en la figura 5. Esta invención proporciona una forma de citrato férrico, en donde la forma de citrato férrico tiene un área de superficie activa grande en comparación con complejos de compuestos férricos orgánicos. Esta invención proporciona el uso de una forma de un compuesto férrico orgánico o citrato férrico para tratar a una persona que padece de un trastorno que responde al tratamiento con un compuesto férrico orgánico. En una modalidad, el trastorno incluye pero no se limita a hiperfosfatemia o acidosis metabólica. Esta invención proporciona un método para tratar a una persona que padece de un desorden que responde al tratamiento con un compuesto férrico orgánico que comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma de compuesto férrico orgánico o citraío férrico como se describe en lo anterior. En una modalidad, el trastorno incluye pero no se limita a hiperfosfatemia o acidosis metabólica. Esta invención proporciona una forma de compuesto férrico orgánico o citrato férrico como se describe en lo anterior, en donde la forma de compuesto férrico orgánico o citrato férrico está en una forma susceptible de ser administrada oralmente (por vía bucal) la cual incluye pero no se limita a un polvo, una suspensión, una emulsión, una cápsula, un gránulo, un trocisco, una pildora, un líquido, un alcohol para uso médico o un jarabe. En una modalidad, el compuesto férrico orgánico o citrato férrico está en una forma o en un portador aceptable adecuado para administración tópica, sublingual, parenteral o gastrointestinal o para formación en un aerosol. Esta invención proporciona una composición que comprende una forma de compuesto férrico orgánico o citrato férrico como se describe en lo anterior y un portador adecuado. Como se utiliza en la presente, el término portador adecuado incluye pero no se limita a cualquier portador adecuado para administrar composiciones farmacéuticas conocidos por aquellos habitualmente expertos en la técnica. El tipo de portador variará en base en el modo de administración. Con respecto a composiciones para administración parenteral (por ejemplo inyección subcutáneas), el término portador adecuado incluye pero no se limita a agua, solución salina, alcohol, una grasa, una cera o un amortiguador. Con respecto a las composiciones para administración oral, el término portador adecuado incluye pero no se limita a cualquiera de los portadores anteriores o un portador sólido tal, y se pueden utilizar sustancias tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las microesferas biodegradables (por ejemplo polilactato o poliglicolato) también se pueden utilizar como portadores para las composiciones farmacéuticas de esta invención. Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma de compuesto férrico orgánico o citrato férrico como se describe en lo anterior y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable comprende una formulación de liberación controlada. Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma de compuesto férrico orgánico o citrato férrico, como se describe en lo anterior para tratar trastornos sensibles al tratamiento de compuesto férrico orgánico. En una modalidad, el trastorno incluye pero no se limita a hiperfosfatemia y acidosis metabólica. Como se utiliza en la presente, los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a un líquido, un aerosol, una cápsula, una tableta, una pildora, un polvo, un gel, un ungüento, una crema, un granulo, agua, solución salina amortiguada con fosfato, solución Ringer, solución de dextrosa, soluciones que contiene suero, solución de Hank, otras soluciones acuosas equilibradas fisiológicamente, aceites, ésteres, glicoles, polímeros biocompatibles, matrices poliméricas, cápsulas, microcápsulas, micropartículas, preparaciones en bolo, bombas osmóticas, dispositivos de difusión, liposomas, lipoesferas, células o membranas celulares. 1. Método General de Síntesis de Formas Novedosas de Compuestos Férricos orgánicos Con referencia a la figura 1 el esquema de síntesis 10 es un método general para la síntesis de formas novedosas de compuestos férricos orgánicos. Los materiales iniciales, como se indican en la casilla 20, comprenden sales solubles de hierro férrico. Las sales solubles de hierro férrico pueden comprender cloruro férrico hexahidratado FeCl36H20), como se indica en la casilla 21 , o cualquier otra sal soluble de hierro férrico adecuada. A continuación se agrega un hidróxido de metal alcalino (casilla 30) a una velocidad y temperatura específicas a la sal de hierro férrico soluble. La adición del hidróxido de metal alcalino a una velocidad específica (preferiblemente entre aproximadamente 10 ml/min y aproximadamente 20 ml/min) e intervalo de temperatura (preferiblemente inferior a 40°C) resulta en la formación de una suspensión coloidal oxo de polihierro uniforme. El hidróxido de metal alcalino puede comprender hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o cualquier otro hidróxido de metal alcalino adecuado, como se indica en la casilla 31. El precipitado de suspensión coloidal se recolecta y enjuaga (casilla 40) con agua destilada para eliminar cualquier impureza soluble. Después de enjuagar, el precipitado se resuspende, y como se indica en la casilla 50 se agrega ácido orgánico cristalino al precipitado y se calienta a un intervalo de temperatura particular (preferiblemente entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 90°C). El ácido orgánico puede comprender cualquier ácido orgánico adecuado. La casilla 51 presenta una lista de algunos de los posibles ácidos orgánicos que se pueden utilizar y que incluyen, pero que no se limitan a los ácidos cítrico, acético, isocítrico, succínico, fumárico y tartárico. La adición del ácido orgánico permite que el ácido forme complejos con el precipitado en solución. En la casilla 60, el compuesto férrico orgánico se separa por precipitación de la solución con un solvente orgánico para conformar una forma novedosa del compuesto férrico orgánico (casilla 70). Se puede utilizar diversos solventes orgánicos que incluyen, pero que no se limitan a los solventes descritos en la casilla 61, tales como etanol, metanol, butanol, acetona, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano o cualquier otro solvente orgánico adecuado. 2. Perfil de Solubilidad de Formas Novedosas de Compuestos Férricos orgánicos Los inventores han encontrado que las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos producidas de acuerdo con los métodos descritos en lo anterior son más solubles que los compuestos férricos orgánicos disponibles comercialmente, sobre un intervalo más amplio de concentraciones de pH. Este incremento en la solubilidad de los compuestos férricos orgánicos novedosos se considera que es el resultado de un área de superficie activa significativamente grande, única, de las formas novedosas de los compuestos férricos orgánicos. 3. Uso de Formas Novedosas de Compuestos Férricos orgánicos en el Tratamiento de Trastornos Las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos son útiles en el tratamiento de hiperfosfatemia, acidosis metabólica y cualquier otro desorden que sea sensible al tratamiento con el compuesto férrico orgánico. Debido a que las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos son más solubles que los compuestos férricos orgánicos disponibles comercialmente, se pueden utilizar cantidades menores de compuestos férricos orgánicos para tratar eficazmente a pacientes que padecen de dichos trastornos. Una hidrosolubilidad mejorada es particularmente pertinente para el uso de las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos en el tratamiento de trastornos sensibles al tratamiento con compuestos férricos orgánicos. Debido a que las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos son más solubles, serán más eficaces cuando se administren por vía oral y por lo tanto se pueden tomar en dosis menores. Las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos son más solubles sobre un intervalo de pH más amplio en comparación con los compuestos férricos orgánicos disponibles comercialmente, y por lo tanto las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos pueden ser más eficaces al ser solubles en el intestino delgado. Como un resultado, los pacientes pueden requerir dosis menores de medicación con menor incidencia de efectos secundarios. En una modalidad de la invención, la forma novedosa de citrato férrico tiene una velocidad significativamente mayor de hidrosolubilidad bajo condiciones fisiológicas en comparación con las formas disponibles comercialmente de citrato férrico y por lo tanto se considera que la forma novedosa proporciona una mejora significativa en el uso eficaz oralmente del citrato férrico a una dosificación reducida. Al reducir la dosis eficaz oralmente de citrato férrico considera que la forma novedosa de citrato férrico proporcionará una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales ulcerativos relacionados con los compuestos de citrato férrico disponibles comercialmente. Además, se considera que la velocidad aumentada de disolución de la forma novedosa de citrato férrico proporcionará un inicio de acción más rápido al unirse al fosfato de la dieta. Las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos se pueden administrar de numerosas maneras que incluyen formas administrables por vía oral, las cuales pueden comprender las formas novedosas de compuestos férricos orgánicos solos o combinados con un portador farmacéuticamente aceptable. La forma administrable oralmente se puede seleccionar del grupo que consiste de una tableta, un polvo, una suspensión, una emulsión, una cápsula, un gránulo, un trocisco, una pildora, un líquido, un alcohol para uso médico y un jarabe. La composición se puede administrar a seres humanos u otros animales que padezcan de enfermedades sensibles al tratamiento con el compuesto férrico orgánico.

EJEMPLOS En los ejemplos los cuales se pretende que ¡lustren las modalidades de la invención pero los cuales no están diseñados para limita el alcance de la invención: 1 ) Método para Producir una Forma Novedosa de Citrato Férrico En una modalidad de la invención, los materiales iniciales para la elaboración de una forma novedosa de citrato férrico comprenden una solución 1.85 M de cloruro férrico hexahidratado (FeCI36H20). Se agrega a la solución de cloruro férrico hexahidratado un volumen de hidróxido de sodio 5M necesario para producir una relación 1 :3 de hierro férrico respecto a ión hidróxido, a una velocidad de menos de 20 mi por minuto, preferiblemente entre aproximadamente 10 mi por minuto y aproximadamente 20 mi por minuto. La temperatura de la mezcla se mantiene por debajo de 40°C, preferiblemente entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 40°C mientras se agrega el hidróxido de sodio para formar una suspensión coloidal de óxido de polihierro de hidróxido férrico. Se mide el pH de la suspensión mientras se agrega el hidróxido de sodio. Una vez que el pH está por encima de 7.0 se enfría la suspensión hasta que se encuentra a menos de 30°C, de manera preferible entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 30°C. Después la suspensión se filtra a través de un filtro de poro de 1 mm para romper los agregados y eliminar las partículas grandes de precipitado de hidróxido férrico. Posteriormente se centrifuga la suspensión filtrada de hidróxido férrico. Se desecha el sobrenadante y después el hidróxido férrico precipitado se centrifuga nuevamente para eliminar cualquier sobrenadante remanente. El precipitado de hidróxido férrico después se resuspende con agua destilada. Se repiten dos veces más las etapas de centrifugación-resuspensión para lavar el precipitado de hidróxido férrico y eliminar las impurezas hidrosolubles. Posteriormente se homogeniza el precipitado de hidróxido férrico resultante. Se agrega al precipitado una cantidad de ácido cítrico necesaria para producir una relación 1 :1 de ion férrico respecto a citrato. La mezcla se calienta a una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 90°C en un baño de aceite hasta que el color de la mezcla cambia de naranja-café a un color negro-café claro, o hasta que la totalidad del precipitado de hidróxido férrico sea disuelto. La reacción se enfría hasta que se encuentra a menos de 30°C, preferiblemente entre aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C y se mide el pH para determinar que está dentro de 0.8 y 1.5. La reacción se centrifuga y se recolecta el sobrenadante. La forma novedosa de citrato férrico se precipita del sobrenadante al agregar 5 volúmenes de solvente orgánico. Se pueden utilizar diversos solventes orgánicos, incluyendo etanol, metanol, butanol, acetona, alcohol isopropílico o tetrahidrofurano. El cuadro 1 siguiente incluye las cantidades relativas de citrato férrico que se forman en solución utilizando varios solventes. Una vez que se agrega el solvente, la mezcla se agita hasta que se forma un precipitado beige claro. La suspensión se centrifuga y el sobrenadante se desecha. El precipitado se lava y centrifuga con el solvente dos veces más. El precipitado después se seca en un horno al vacío durante 8 a 16 horas a temperatura ambiente o por cualquier otro proceso industrial adecuado por ejemplo mediante secado en lecho fluidizado. El precipitado seco se muele con un almirez y un pistilo y se seca durante otras 8 a 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado fino se muele finamente por molido nuevamente y se criba a través de un tamiz de tamaño de malla 45 (35 micrómetros). La forma novedosa de citrato férrico en polvo se seca en un horno al vacío nuevamente o se seca en lecho fluidizado nuevamente y se seca a temperatura ambiente hasta 1 hora de secado lo que deja menos de 0.25% de pérdidas en peso.

CUADRO 1 Comparación del porcentaje relativo de la forma novedosa de citrato férrico formado por diferentes solventes orgánicos Las siguientes ecuaciones químicas representan las reacciones químicas descritas en la modalidad específica del método para producir la forma novedosa de citrato férrico: FeCI3 + 3NaOH - Fe(OH)3 + 3NaCI Fe(OH)3 + C6H807 Fe(C6H507) + 3H20 2) Propiedades físicas de la forma novedosa de citrato férrico Se determina la pureza química de la forma novedosa de citrato férrico por cromatografía líquida de ión negativo/espectrometría de masas (CI/EM) con un método de inyección de flujo el cual proporciona medición de la totalidad de la masa de iones presentes en solución. Específicamente, la masa de iones en m/z 243.6 para la forma novedosa de citrato férrico y a m/z 190.6 para ácido cítrico entre otros iones relacionados y no relacionados en solución es lo que se observa. El uso del análisis de CL/EM también permite la observación de numerosas sustancias de citrato férrico relacionadas y no relacionadas y permite la determinación de la pureza relativa de la forma novedosa de citrato férrico entre las impurezas menores. Tal información es crítica para la aplicación de la forma novedosa de citrato férrico como material de grado farmacéutico. En el cuadro 2 se presenta la pureza química representativa de la forma novedosa de citrato férrico a partir de tres lotes de proceso.

CUADRO 2 Pureza química representativa de la forma novedosa de citrato férrico Se comparan las velocidades de disolución intrínseca de citrato férrico disponible comercialmente con la forma novedosa de citrato férrico. Se define la velocidad de disolución intrínseca como la velocidad de disolución de sustancias puras bajo la condición de área superficial constante. La tasa de disolución y la biodisponibilidad de una sustancia de medicamento es alterada por sus propiedades en estado sólido: cristalinidad, amorfismo, polimorfismo, hidratación, solvatación, tamaño de partícula y área superficial de partícula. La velocidad de disolución intrínseca medida depende de estas propiedades en estado sólido y típicamente se determina al exponer un área de superficie constante de un material a un medio de disolución apropiado mientras se mantiene constante la temperatura, velocidad de agitación y pH. En el cuadro 3 se presentan velocidades de disolución intrínsecas.

CUADRO 3 Velocidades de disolución ¡ntrísecas de citrato férrico a 37°C en soluciones de pH 8 La Figura 2 es una gráfica la cual compara el perfil de disolución de la forma novedosa de citrato férrico con el perfil de disolución de compuestos de citrato férrico disponible comercialmente. Las velocidades de disolución intrínseca de la forma novedosa de citrato férrico producido por el método de la invención, en promedio, son aproximadamente 3.8 veces mayores que la determinada para el material de citrato férrico disponible comercialmente. Este incremento en la velocidad de disolución de la forma novedosa de citrato férrico se considera que es el resultado de un área de superficie activa significativamente grande de la forma novedosa de citrato férrico en comparación con materiales disponibles comercialmente. En la figura 3 se muestra una isoterma de área de superficie activa BET de la forma novedosa de citrato férrico. El análisis del área de superficie activa se basa en la teoría BET la cual describe el fenómeno de interacción de masa y energía y los cambios de fase durante la adsorción de gas sobre las superficies sólidas y en los espacios de poro. En la medición de área de superficie activa BET, se determina el volumen de una monocapa de gas lo cual permite que el área de superficie de la muestra se determine utilizando el área ocupada por una capa única de molécula de gas adsorbido. El cuadro 4 es una comparación del área de superficie activa de la forma novedosa de citrato férrico en comparación con el área de superficie activa de compuestos de citrato férrico disponibles comercialmente.

CUADRO 4 Áreas de superficie activa BET de diversas formas de citrato férrico Los espectros de difracción de rayos X de la forma novedosa de citrato férrico se presentan en la figura 4, que muestra características de rasgos de difracción de materiales cristalino. En la figura 5 se presenta el análisis termogravimétrico de la forma novedosa de citrato férrico, que muestra isotermas de adsorción de calor características del material novedoso. Como será evidente para aquellos expertos en la técnica en base de la descripción precedente son posibles muchas alteraciones y modificaciones en la práctica de esta invención sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. En consecuencia, el alcance de la invención debe considerarse de acuerdo con la sustancia definida por las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para sintetizar una forma de compuesto férrico orgánico, que comprende: a) obtener sal de hierro férrico; b) agregar un hidróxido de metal alcalino a la sal de hierro férrica a una velocidad y temperatura eficaces para producir una suspensión oxo de polihierro uniforme; c) aislar un precipitado a partir de la suspensión; d) agregar un ácido orgánico al precipitado; e) formar una solución de ión férrico-ácido orgánico al calentar el ácido orgánico y el precipitado; y f) precipitar la forma de compuesto férrico-orgánico a partir de la solución de ión férrico-ácido orgánico al agregar un solvente orgánico a la solución. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque agregar el hidróxido de metal alcalino comprende agregar el hidróxido de metal alcalino a una velocidad de menos de 20 ml/min o entre aproximadamente 10 ml/min y aproximadamente 20 ml/min. 3.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque agregar el hidróxido de metal alcalino a la sal de hierro férrico se produce a una temperatura menor de 40°C o entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 40°C. 4. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el calentamiento del ácido orgánico y el precipitado comprende calentar el ácido orgánico y precipitar a una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 90°C. 5. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la precipitación de la forma del compuesto férrico orgánico a partir de la solución de ión férrico-ácido orgánico al agregar un solvente orgánico a la solución comprende enfriar la solución de ión férrico-ácido orgánico a menos de 30°C o entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 30°C antes de agregar el solvente orgánico. 6. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la sal de hierro férrico comprende cloruro férrico hexahidratado. 7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste de los ácidos: cítrico, acético, isocítrico, succínico, fumárico y tartárico. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el ácido orgánico comprende ácido cítrico. 9.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el hidróxido de metal alcalino comprende uno del grupo que consiste de hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. 10. - Un método para sintetizar una forma de citrato férrico, que comprende: a) obtener cloruro férrico hexahidratado; b) agregar hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado a una velocidad y temperatura eficaces para producir una suspensión oxo de polihierro uniforme; c) aislar un precipitado de la suspensión; d) agregar ácido cítrico cristalino al precipitado; e) formar una solución de ión férrico-ácido cítrico por calentamiento del ácido cítrico y el precipitado; y f) precipitar la forma de citrato férrico de la solución de ión férrico-ácido cítrico al agregar un solvente orgánico a la solución. 1 1. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque agregar hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado se produce a una velocidad de menos de 20 ml/min o entre aproximadamente 10 ml/min y aproximadamente 20 ml/min. 12 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 , caracterizado además porque agregar hidróxido de sodio a cloruro férrico hexahidratado se produce a una temperatura menor de 40°C o entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 40°C. 13.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además porque la solución de ión férrico-ácido cítrico se forma por calentamiento del ácido cítrico y el precipitado a una temperatura entre aproximadamente de 80°C y aproximadamente 90°C. 14. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque la precipitación de la forma del citrato férrico a partir de la solución de ión férrico-ácido cítrico al agregar un solvente orgánico a la solución comprende enfriar la solución de ión férrico-ácido cítrico a menos de 30°C o entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C antes de agregar el solvente orgánico. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 1 a 9 o 10 a 14, caracterizado además porque el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de etanol, metano!, butanol, alcohol isopropílico, acetona y tetrahidrofurano. 16. - Una forma de compuesto férrico orgánico obtenible de conformidad con el método que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 17. - Una forma de citrato férrico obtenible de conformidad con el método que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15. 18. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 16 o 17, para la preparación de un medicamento para un trastorno sensible a un compuesto férrico orgánico o a terapia con citrato férrico. 19.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de hiperfosfatemia y acidosis metabólica. 20. - La forma de un compuesto férrico orgánico de conformidad con la reivindicación 16 o 17, caracterizada además porque tiene una velocidad de disolución mejorada. 21. - La forma de un compuesto férrico orgánico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el compuesto orgánico se selecciona del grupo que consiste de los ácidos: cítrico, acético, isocítrico, succínico, fumárico, tartárico y otros compuestos orgánicos relacionados. 22. - La forma de compuesto férrico orgánico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 o 21 , caracterizada además porque la forma de compuesto férrico orgánico tiene un área de superficie activa grande en comparación con los compuestos férrico orgánicos convencionales. 23. - La forma de citrato férrico de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque tiene un intervalo de velocidad de disolución intrínseca, determinado por el ensayo de disolución intrínseca en agua USP, entre 1.9 y 4.0 mg/cm2/min. 24. - La forma de citrato férrico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque tiene un área de superficie activa BET que excede de 16 m2/g y un área de superficie activa BET isotérmica como se muestra en la figura 3. 25. - La forma de citrato férrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 o 24, caracterizada además porque presenta el patrón de difracción de rayos X que se muestra en la figura 4. 26.- La forma de citrato férrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizada además porque tiene tres temperaturas de transición, determinadas por análisis termogravimétrico (TGA) y que presenta un perfil TGA como se muestra en la figura 5. 27.- La forma de citrato férrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizada además porque la forma tiene un área superficial activa grande en comparación con los complejos de compuestos convencionales férrico orgánicos. 28. - El uso de la forma de compuesto férrico orgánico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, para la preparación de un medicamento para un trastorno sensible a terapia con un compuesto férrico orgánico. 29. - El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de hiperfosfatemia y acidosis metabólica. 30. - Una composición farmacéutica que comprende la forma de compuesto férrico orgánico como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 16 o 20 a 22, y un portador adecuado o un portador farmacéuticamente aceptable. 31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la forma del compuesto férrico orgánico es una forma administrable oralmente, seleccionada del grupo que consiste de una tableta, un polvo, una suspensión, una emulsión, una cápsula, un gránulo, un trocisco, una pildora, un líquido, un alcohol para uso médico y un jarabe. 32. - Una composición farmacéutica que comprende la forma de citrato férrico que se reclama en las reivindicaciones 18 o 24 a 28, y un portador adecuado o un portador farmacéuticamente aceptable. 33. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la forma de citrato férrico es una forma administrable oralmente, seleccionada del grupo que consiste de una tableta, un polvo, una suspensión, una emulsión, una cápsula, un gránulo, un trocisco, una pildora, un líquido, un alcohol para uso médico y un jarabe. 34. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30 a 33, para tratar desórdenes sensibles a terapia con un compuesto férrico orgánico o un citrato férrico.