MXPA05006394A - Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida. - Google Patents
Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida.Info
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Abstract
Un derivado de pirimidona representado por la formula (I) o una sal de el, o un solvato de el o un hidrato de el como un inhibidor de la tau proteina cinasa 1: (ver formula (I)) en donde X representa CH o un atomo de nitrogeno; R1 representa un grupo alquilo de C1-C12 que puede ser sustituido; R2 representa un grupo alquilo de C1-C8 que puede ser sustituido, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo de indano que puede ser sustituido, un anillo de tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterociclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroatomos que se seleccionan del grupo formado por atomo de oxigeno, atomo de azufre, y atomo de nitrogeno, y que tiene de 5 a 10 atomos que constituyen el anillo en total.
Description
DERIVADOS DE 4-PIRIMIDONA 3 -SUSTITUIDA
Campo Técnico
La presente invención se relaciona con compuestos que son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas principalmente por la actividad anormal de la tau proteína cinasa 1, tales como las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo la enfermedad de Alzheimer) .
Antecedentes del Arte
La enfermedad de Alzheimer es una demencia senil progresiva, en la cual se observa una marcada atrofia cortical cerebral debido a la degeneración de células nerviosas y a la disminución del número de células nerviosas. Patológicamente, se observan numerosas placas seniles y enredos neurofibrilares en el cerebro. El número de pacientes se ha incrementado con el incremento de la población anciana, y la enfermedad da origen a un grave problema social. Aunque se han propuesto diferentes teorías, aún no se ha dilucidado una causa de la enfermedad. Se ha deseado la resolución temprana de la causa.
Se ha sabido que el nivel de aparición de dos cambios patológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer se correlacionan bien con el nivel de disfunción intelectual. En consecuencia, se han realizado investigaciones desde principios de la década de 1980 para revelar la causa de la enfermedad a través de investigaciones a nivel molecular de los componentes de los dos cambios patológicos . Las placas seniles se acumulan extracelularmente, y se ha dilucidado la proteína ß amiloide como su principal componente (abreviado como "A ß" en adelante en la memoria descriptiva: Biochem. Biophys. Res. Común., 120, 855
(1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 82,
4245 (1985) ) . En el otro cambio patológico, es decir, los enredos neurofibrilares, una sustancia filamentosa helicoidal doble llamada filamento helicoidal en par (abreviado como "PHF" en adelante en la memoria descriptiva) se acumulan intracelularmente, y la tau proteína, que es una clase de proteína asociada a los microtúbulos específica para el cerebro, se ha revelado como su principal componente (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neurona, 1, 827 (1988)).
Más aún, sobre la base de investigaciones genéticas, se halló a las presenilinas 1 y 2 como los genes causantes de la enfermedad de Alzheimer de familia (Naturaleza , 375, 754 (1995) ; Ciencia, 269, 973 (1995); Naturaleza, 376, 775 (1995)), y se ha revelado que la presencia de mutantes de presenilinas 1 y 2 promueve la secreción de A ß (Neurona, 17, 1005 (1996); Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). A partir de estos resultados, se considera que, en la enfermedad de Alzheimer, A ß se acumula y se aglomera anormalmente debido a cierto motivo, que se relaciona con la formación de HPF para producir la muerte de células nerviosas. También se espera que el flujo extracelular de ácido glutámico y la activación del receptor de glutamato que responde al flujo pueden posiblemente ser factores importantes en un proceso temprano de la muerte de células nerviosas causada por accidentes cerebrovasculares isquémicos (Sai-shin Igaku [Medicina Más Actual] , 49, 1506 (1994)).
Se ha informado que el tratamiento con ácido cainico que estimula el receptor de AMPA, uno de los receptores de glutamato, aumenta el mARN de la proteína precursora amiloide (abreviada como "APP" en adelante en la memoria descriptiva) como un precursor de A ß (Resúmenes de la Sociedad de Neurociencias, 17, 1445, (1991)), y también promueve el metabolismo de la APP (The Jorunal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). En consecuencia, se ha sugerido fuertemente que la acumulación de A ß está involucrada en la muerte celular debido a trastornos cerebrovasculares isquémicos.
1 ft- Otras enfermedades en las cuales se observaron la acumulación y aglomeración anormal de A ß incluyen, por ejemplo, síndrome de Down, sangrado cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral solitaria, enfermedad del cuerpo de Lewy (Shin-kei Shinpo 5 [Adelanto de Nervios], 34, 343 (190); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Proteína, Ácido Nucleico, Enzima], 41, 1476 (1996)) y similares. Más aún, como enfermedades que presentan enredos neurofibrilares debido a la acumulación de PHF, algunos ejemplos de incluyen parálisis supranuclear progresiva, parkinsonismo panencefalítico
10 esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de demencia-parkinsonismo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy y similares (Tanpakushitu Kakusan Koso [Proteína, Ácido Nucleico, Enzima] , 36, 2 (1991) ; Igaku no Ayumi [Progreso de la Medicina] , 158, 511 (1991) ;
15 Tanpakushitu Kakusan Koso [Proteína, Ácido Nucleico, Enzima] , 41, 1476 (1996) ) .
La tau proteína en general está compuesta de un grupo de proteínas relacionadas que forman varias bandas a pesos 20 moleculares de 48-65 kDa en la electroforesis de gel de SDS- poliacrilamida y promueve la formación de microtúbulos. Se ha verificado que la tau proteína incorporada en el PHF en el cerebro que sufre la enfermedad de Alzheimer se fosforila anormalmente comparada con la tau proteína habitual (J. Biochem. , 99, 1807 (1986); Proc. Nati. Acad. Sci.. USA, 83, 4913 (1986)). Se ha aislado una enzima que cataliza la fosforilación anormal. La proteína se denominó tau proteína cinasa 1 (abreviada como "TPKl" en adelante en la memoria descriptiva) , y sus propiedades fisicoquímicas se han dilucidado (Seikagaku [Bioquímica], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). Más aún, se clonó el cADN de TPKl de rata de una biblioteca de cADN de la corteza cerebral de rata basado en una secuencia de aminoácidos parcial de TPKl, y se determinó su secuencia de nucleótidos y se dedujo una secuencia de aminoácidos (Publicación de Patente Japonesa No Examinada [Kokai] N° 6-239893/1994) . Como resultado, se ha revelado que la principal estructura de la TPKl de rata corresponde a aquella de la enzima denominada GSK-3 ß de rata (glicogen sintasa 3 ß, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).
Se ha informado que A ß, el principal componente de las placas seniles, es neurotóxico (Ciencia, 250, 279 (1990)). Sin embargo, se han propuesto diferentes teorías en cuanto al motivo por el cual A ß produce la muerte celular, y aún no se ha establecido ninguna teoría auténtica. Takashima et al observó que la muerte celular fue producida por el tratamiento con A ß del sistema de cultivo principal de hipocampos de ratas fetales, y luego halló que la actividad de la TPKl se incrementó por el tratamiento con A ß y la muerte celular por A ß fue inhibida por el contrasentido de TPKl (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); Publicación de Patente Japonesa No Examinada [Kokai] N° 6-329551/1994) .
En vista de lo antedicho, los compuestos que inhiben la actividad de TPKl pueden posiblemente eliminar la neurotoxicidad de A ß y la formación de PHF e inhibir la muerte de células nerviosas en la enfermedad de Alzheimer, detener o diferir de este modo el progreso de la enfermedad. Los compuestos también pueden posiblemente utilizarse como un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia, degeneración macular relacionada con la edad) , síndrome de Down, sangrado cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de demencia-parkinsonismo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, tauopatías (por ejemplo, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal , parálisis supranuclear progresiva) , y otras demencias que incluyen demencia vascular; lesiones agudas y otras lesiones traumáticas, trauma de cerebro y médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como otras enfermedades tales como diabetes no insulino dependiente (tal como diabetes tipo II) , obesidad, enfermedad maníaco depresiva, esquizofrenia, alopecia, cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B y varios tumores inducidos por virus .
Como compuestos estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos más adelante, los compuestos representados por la siguiente Fórmula (A) son conocidos :
en donde K representa el grupo 2 , 6-diclorobencilo, el grupo 2- (2-clorofenil) etilamino, el grupo 3-fenilpropilamino, o el grupo 1-metil-3-fenilpropilamino (W098/24782) . Los compuestos representados por la fórmula (A) se caracterizan porque tienen el grupo 4-fluorofenilo en la posición 5 del anillo de pirimidina y un grupo hidroxi en la posición 4 , y no están dentro del alcance de la presente invención. Más aún, la principal actividad farmacológica de los compuestos representados por la fórmula (A) es el efecto antiinflamatorio, mientras que los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) son útiles como un inhibidor de la TPKl o un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, y en consecuencia, sus actividades farmacológicas son totalmente diferentes unas de otras .
Documento de Patente 1: WO 00/18758 Documento de Patente 2: WO 01/70728 Documento de Patente 3: WO 01/70729
Descripción de la Invención
Un objetivo de la presente invención es proveer compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, el objetivo es proporcionar compuestos novedosos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención radical y/o el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición de la actividad de la TPKl para eliminar la neurotoxicidad de A ß y la formación del PHF y la inhibición de la muerte de células nerviosas .
Para alcanzar el objetivo precedente, los inventores de la presente invención realizaron evaluaciones de diferentes compuestos que tienen actividad inhibitoria contra la fosforilación de la TPKl. Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tuvieron la actividad deseada y fueron útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas. La presente invención se logró sobre la base de estos hallazgos .
La presente invención entonces provee derivados de 4-pirimidona 3 -sustituida representados por la Fórmula (I) o sales de ellos, o solvatos de ellos o hidratos de ellos:
en donde X representa CH o un átomo de nitrógeno; R1 representa un grupo alquilo de C3.-C12 que puede ser sustituido;
k r R2 representa un grupo alquilo de C?-C8 que puede ser sustituido, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo de indano que puede ser sustituido, un anillo de tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total .
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia que se selecciona del grupo formado por los derivados de 4-pirimidona 3-sustituida representados por la fórmula (I) y la sal fisiológicamente aceptable de ellos, y el solvato de ellos y el hidrato de ellos. Como realizaciones preferidas del medicamento, se proveen el medicamento mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades producidas por la hiperactividad de la tau proteína cinasa 1 y el medicamento mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas . Como otras realizaciones preferidas de la presente invención, se provee el medicamento mencionado en donde la enfermedad se selecciona del grupo formado por la enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia, degeneración macular relacionada con la edad) , síndrome de Down, sangrado cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo panéncefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalitis pugilística, complejo de demencia-parkinsonismo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, tauopatías (por ejemplo, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal , parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; lesiones agudas y otras lesiones traumáticas, trauma de cerebro y médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como otras enfermedades como diabetes no insulino dependiente
(tal como diabetes tipo II) , obesidad, enfermedad maníaco depresiva, esquizofrenia, alopecia, cánceres tales como cáncer de mamas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y varios cánceres inducidos por virus y el medicamento mencionado en la forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia precedente como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos. La presente invención además provee un inhibidor de la tau proteína cinasa 1 que comprende como ingrediente activo una sustancia que se selecciona del grupo formado por derivados de 4-pirimidona 3-sustituida de la fórmula (I) y la sal de ellos, y el solvato de ellos y el hidrato de ellos.
De acuerdo con otros aspectos de la presente invención, se provee un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades producidas por la hiperactividad de la tau proteína cinasa 1, que comprende el paso de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia que se selecciona del grupo formado por los derivados de 4-pirimidona 3-sustituida de la fórmula (I) y la sal fisiológicamente aceptable de ellos, y el solvato de ellos y el hidrato de ellos; y un uso de una sustancia que se selecciona del grupo formado por los derivados de 4-pirimidona 3-sustituida de la fórmula (I) y la sal fisiológicamente aceptable de ellos y el solvato de ellos y el hidrato de ellos para la fabricación del medicamento mencionado.
Mejor Modo de Realizar la Invención
El grupo alquilo utilizado aquí puede ser lineal o ramificado. El grupo alquilo de -CI2 representado por R1 puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1, 1-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, o un grupo heptilo lineal o ramificado, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo o un grupo dodecilo. En la memoria descriptiva, cuando un grupo funcional se define como "que puede ser sustituido" o "optativamente sustituido" , el número de sustituyentes así como sus tipos y posiciones de sustitución no se limitan particularmente, y cuando dos o más sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o diferentes.
Cuando el grupo alquilo de C1-C12 representado por R1 tiene uno o más sustituyentes, el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo hidroxilo; un grupo nitro; un grupo alcoxilo de Ca-C5 tal como un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi; un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-C3 o un grupo dialquilamino de C2-C3; un grupo arilo de C6-C?0 tal como un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, y un grupo 2-naftilo.
El grupo alquilo de C?-C8 representado por R2 puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1, 1-dimetilpropilo, un r grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, o un grupo heptilo lineal o ramificado o un grupo octilo.
Cuando el grupo arilo de C?-C8 representado por R tiene uno o más 5 sustituyentes, el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes que se seleccionan de los grupos formados por un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo de C?-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un 10 grupo fenoxi que puede ser sustituido o fenilamino que puede ser sustituido.
Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftaleno, el grupo fenoxi, el grupo fenilamino son sustituyentes del grupo alquilo
15 de Ci-Cß representado por R2, que se mencionó anteriormente, pueden tener uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por un grupo alquilo de C?-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo,
20 grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetilpropilo; un grupo cicloalguilo de C3-C6 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciciohexilo; grupo hidroxi; un grupo alcoxilo de C1-C5 tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi; un grupo alquiltio de C1-C5 tal como un grupo metilito, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo butiltio, y un grupo pentiltío; un átomo de halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado de C1-C5 tal como grupo trifluorometilo; grupo hidroxilo; grupo ciano; grupo amino.
Cuando el anillo de benceno, el anillo de naftaleno, el anillo indano, el anillo tetrahidronaftaleno o el anillo heterocíclico representados por R2 tienen uno o más sustituyentes, los anillos pueden tener uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por un grupo alquilo de C1-C5 tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1, 1-dimetilpropilo; un grupo cicloalquilo de C3-C6 tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciciohexilo; un grupo cicloalquiloxi de C3-C6 tal como grupo ciclopropiloxi, grupo ciclobutiloxi, grupo ciclopentiloxi, grupo ciclohexiloxi; grupo hidroxi; un grupo alcoxilo de C?-C5 tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo terc-butoxi, grupo pentiloxi, y grupo isopentiloxi; un grupo cicloalquilacoxilo de C4-C7 tal como ciclopropilmetoxi, grupo ciclopentilmetoxi; un grupo alquiltio de C1-C5 tal como un grupo metilito, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, y grupo pentiltio; un grupo alquilsulfonilo de C1-C5 tal como grupo metanosulfonilo, grupo etanosulfonilo, grupo propanosulfonilo, grupo butanosulfonilo, y grupo pentanosulfonilo; un átomo de halógeno tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo; un grupo alquilo halogenado de C?-C5 tal como grupo trifluorometilo; un grupo alcoxilo halogenado de C?-C5 tal como grupo 2,2,2-trifluorometoxi; grupo ciano; grupo nitro; grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C2-C6 tal como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, y grupo valerilo; un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un grupo fenoxi o grupo fenilamino; grupo amino; un grupo monoalquilamino de C1-C5 tal como grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino, y grupo isopentilamino; un grupo dialquilamino de C2-C?0 tal como grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino, y grupo diisopropilamino; un grupo monoalquilaminometilo de C2-C?0, grupo etilaminometilo, grupo propilaminometilo, grupo isopropilaminometilo, grupo butilaminometilo, grupo isobutilaminometilo, grupo terc-butilaminometilo, grupo pentilaminometilo, grupo isopentilaminometilo; un grupo dialquilaminometilo de C3-C tal como un grupo dimetilaminometilo, grupo dimetilaminoetilo, grupo etilmetilaminometilo, grupo etilpropilaminometilo, grupo pirrolidinilmetilo; grupo piperidinilmetilo; grupo morfolinometilo; grupo piperazinilmetilo; grupo pirrolilmetilo; grupo imidazolilmetilo; grupo pirazolilmetilo; grupo triazolilmetilo; y grupo pirrolidinilcarbonilo. Los sustituyentes explicados anteriormente pueden además sustituirse con uno o más sustituyentes que pueden preferentemente elegirse de los grupos que se ejemplificaron anteriormente.
El anillo heterocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total representado por R2 puede ser, por ejemplo, un anillo de furano, un anillo de dihidrofurano, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de pirano, un anillo de dihidropirano, un anillo de tetrahidropirano, un anillo de benzofurano, un anillo de dihidrobenzofurano, un anillo de isobenzofurano, un anillo de cromeno, un anillo de cromano, un anillo isocromano, un anillo de tiofeno, un anillo de benzotiofeno, un anillo de pirrol, un anillo de pirrolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazol, un anillo de imidazolina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazol, un I anillo de pirazolina, un anillo de pirazolidina, un anillo de triazol, un añilo de tetrazol, un anillo de piridina, un anillo de óxido de piridina, un anillo de piperidina, un anillo de pirazina, un anillo de piperazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de indol, un anillo de indolina, un anillo de isoindol, un anillo de isoindolina, un anillo de indazol, un anillo de bencimidazol, un anillo de benzotriazol, un anillo de bencisoxazol, un anillo de lH-indazol, un anillo de tetrahidroisoquinolina, un anillo de benzotiazolinona, un anillo de benzoxazolinona, un anillo de purina, un anillo de quinolizina, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de naftiridina, un anillo de quinoxalina, un anillo de quinazolina, un anillo de cinolina, un anillo de pteridina, un anillo de oxazol, un anillo de oxazolidina, un anillo de isoxazol, un anillo de isoxazolidina, un anillo de oxadiazol, un anillo de tiazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de tiazilidina, un anillo de isotiazol, un anillo de isotiazolidina, un anillo de benzodioxol, un anillo de dioxano, un anillo de benzodioxano, un anillo de ditiano, un anillo de morfolina, un anillo de tiomorfolina, o un anillo de ftalimida.
R1 puede preferentemente ser un grupo alquilo de C1-C3, más preferentemente un grupo metilo.
R?2 puede preferentemente ser un anillo de benceno que puede ser sustituido, un grupo tiofeno que puede ser sustituido, un grupo bencisoxazol que puede ser sustituido, un grupo bencilo que puede ser sustituido, o un grupo fenoximetilo que puede ser sustituido.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada pueden formar una sal. Ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amoníaco y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciciohexilamina, tris (hidroximetil) aminometano, N,N-bis (hidroxietil) piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina, y arginina. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico, y ácido glutámico.
Además de los derivados de 4-pirimidona 3-sustituida representados por la fórmula (I) mencionada y sales de ellos, sus solvatos e hidratos también están dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de 4-pirimidona 3-sustituida representados por la fórmula (I) mencionada pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la composición estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden estar independientemente en la configuración (R) y (S) , y el derivado de pirimidona puede existir como estereoisómeros tales como isómeros ópticos, o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares está dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención se muestran en la tabla I que se da a continuación. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por los siguientes compuestos .
Tabla I
Compuesto Compuesto N° ESTRUCTURA N° ESTRUCTURA Compuesto Compuesto ESTRUCTURA N° ESTRUCTURA N° Compuesto ESTRUCTURA Compuesto ESTRUCTURA N° N° Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la Fórmula (I) incluyen:
A001 : 2- (5-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A020: 2- [5- (2 -metoxifenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A022 : 2- [5- (4-metoxifenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A008 : 2- [5- (2-bromofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A002 : 2- [5- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A004: 2- [5- (4-fluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin—4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A012 : 2- [5- (2 , 4-difluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A005 : 2- [5- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A007 : 2- [5- (4-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A017: 2- [5- (2 , 4-diclorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A026: 2- [5- (2 , 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A027 : 2- [5- (2-trifluorometilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A049 : 2- [5- (bencisoxazol-3 -il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A050 : 2- (5-bencil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A033 : 2- (5-bifenil-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A043 : 2- (5-tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A044: 2- (5-tiofen-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
A056: 2- [5- (4-fluorofenoximetil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y
A057 : 2- [5- (4-pirrolidinilcarbonilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B001: 2- (5-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B020 : 2- [5- (2-metoxifenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridimidin-4-il-3H-pirimidin-4-on ;
B022: 2- [5- (4-metoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B008: 2- [5- (2-bromofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B002 : 2- [5- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-i1-3H-pirimidin-4-ona;
B004: 2- [5- (4-fluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B012 : 2- [5- (2 , 4-difluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B005: 2- [5- (2 -clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piri idin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,-
B007 : 2- [5- (4-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B017: 2- [5- (2 , 4-dihidrofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B026: 2- [5- (2, 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B027 : 2- [5- (2-trifluorometilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B049 : 2- [5- (bencisoxazol-3-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin—4-ona;
B050: 2- (5-bencil-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B033: 2- (5-bifenil-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B043 : 2- (5-tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B044: 2- (5-tiofen-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
B056 : 2- [5- (4-fluorofenoximetil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y
B057: 2- [5- (4-pirrolidinilcarbonilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona. Las sales del compuesto preferido mencionado, y solvatos o hidratos de los compuestos mencionados y sales de ellos son también preferidos .
Los compuestos 4-pirimidona 3-sustituida representados por la fórmula (I) mencionada pueden prepararse, por ejemplo de acuerdo con el método que se explica a continuación:
(xi) (xp) ( I ) (En el esquema precedente, las definiciones de R1 y R2 son las mismas que aquellas ya descritas . )
La 2-tiopirimidona representada por la fórmula (XI) precedente se prepara fácilmente mediante una modificación del método descrito en EP 354.179. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y 1,8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno durante 1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para dar el compuesto (XI) deseado. Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, terc-butanol, etilenglicol, propilenglicol; solventes etéricos tales como éter dietílico, éter de terc-butil metilo, tetrahidrofurano, éter isopropílico; solventes de hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, agua y similares. En general, se puede utilizar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base utilizada.
Entonces, el derivado de 2-tiopirimidona (XI) se transforma en la 2-cloropirimidona (XII) con un agente de cloración. El tiempo y la temperatura de la reacción dependen del agente de cloración utilizado. Ejemplos de un agente de cloración para las reacciones incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de tionilo y dimetilformamida, oxicloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo y dimetilformamida, cloruro de oxalilo, oxicloruro fosforoso y dimetilformamida, y pentacloruro de fósforo.
Luego se deja que el derivado de cloruro (XII) reaccione con la amina (III) o sales de ella en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, > etóxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, y 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno durante 0,1 a 100 horas a una temperatura adecuada en la gama de 0°C a 200°C bajo una atmósfera de nitrógeno o argón o bajo aire ordinario para obtener el compuesto (I) deseado.
Ejemplos de un solvente para las reacciones incluyen, por ejemplo, un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, terc-butanol, etilenglicol, propilenglicol; solventes etéricos tales como éter dietílico, éter de terc-butil metilo, tetrahidrofurano, éter isopropílico; solventes de hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno; solventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; solventes polares apróticos tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, triamina hexametilfosfórica, agua y similares. En general, se puede utilizar un solo solvente o una mezcla de dos o más solventes de manera que sea adecuado para una base utilizada.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria contra la TPKl, e inhiben la actividad de la TPKl en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, y eliminan de este modo la neurotoxicidad de A ß y la formación de PHF e inhiben la muerte de células nerviosas . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permite radicalmente el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son también útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia, degeneración macular relacionada con la edad) , síndrome de Down, sangrado cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral , enfermedad de Parkinson, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, encefalosis pugilística, complejo de demencia-parkinsonismo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy (por ejemplo, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal , parálisis supranuclear progresiva), y otras demencias que incluyen demencia vascular, lesiones agudas y otras lesiones traumáticas, trauma de cerebro y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, así como otras enfermedades tales como diabetes no insulino dependiente (tal como diabetes tipo II) , obesidad, enfermedad maníaco depresiva, esquizofrenia, alopecia, cánceres tales como cáncer de mamas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, 1 cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B, y un tumor inducido por virus .
Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona del grupo formado por el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada y sales farmacológicamente aceptables de él y solvatos de él e hidratos de él. La sustancia, por sí, puede administrarse como el medicamento de la presente invención, aunque es deseable administrar el medicamento en una forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada como el ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden utilizar dos o más de la sustancia mencionada en combinación. La composición farmacéutica precedente se puede suplementar con un ingrediente activo del otro medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y similares.
Un tipo de composición farmacéutica no se limita particularmente, y la composición puede proveerse como cualquier formulación para la administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral, tales como granulos, granulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para la administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, infusiones para goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones para goteo pueden prepararse como preparaciones en polvo tales como en la forma de preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse disolviendo inmediatamente antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como aquellas recubiertas con un polímero pueden administrarse directamente por vía intracerebral .
Los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos farmacéuticos en relación con el ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica pueden ser elegidas apropiadamente por el experto en el arte. Se pueden utilizar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una relación en la gama del 1% en peso al 90% en peso basado en el peso de un ingrediente activo.
Ejemplos de excipientes utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, se puede utilizar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromáticos, colorantes y conservantes. Con la composición líquida pueden rellenarse cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Ejemplos de solventes o medios de suspensión que se utilizan para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Ejemplos de materiales de base que se utilizan para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol .
La dosis y la frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no se limitan particularmente, y pueden ser elegidos apropiadamente según condiciones tales como un propósito del tratamiento preventivo y/o terapéutico, un tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, la gravedad de una enfermedad o similares. En general, una dosis diaria para la administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg
(el peso de un ingrediente activo) , y la dosis se puede administrar una vez por día o varias veces por día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como una inyección, las administraciones pueden preferentemente realizarse en forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos. Los números de los compuestos de los ejemplos corresponden a aquellos de la tabla precedente .
Ejemplo de Referencia 1: Síntesis de 2-mercapto-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Una solución de 3-oxo-3- (4-piridil) pripionato de etilo (29,0 g, 150 mmol), N-metil tiourea (40,6 g, 450 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5,4, 0] -7-undeceno (22,4 ml, 150 mmol) se refluyó durante 4 horas y la solución de ácido metanosulfónico (14,4 g, 150 mmol) en agua (50 ml) se agregó después de enfriar con agua helada. El precipitado se lavó con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (23,7 g, 72%) . XH- MR (DMSO-de) d: 3,58 (s, 3H) , 6,40 (s, ÍH) , 7,72 (dd, J=l , 8 , 4,5 Hz, 2H) , 8,73 (dd, J=l,5, 4,8 Hz, 2H) , 12,92 (brd, 1H) .
Ejemplo de Referencia 2: Síntesis de 2-cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Oxicloruro fosforoso (26,11 g, 170 mmol) se agregó a dimetilformamida (180 ml) y se agitó durante 20 minutos. 2-Mercapto-3-metil-6- (4-piridil) -pirimidin-4-ona (24,15 g, 110 mmol) se agregó a la solución y se agitó durante 5 minutos y luego se agitó a 70 °C durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo
(630 ml) a la solución enfriada con hielo y el precipitado se recogió mediante filtración después de agitar durante 20 minutos.
Después de agitar, el precipitado se disolvió en agua (400 ml) y el pH se ajustó a 10 utilizando hidróxido de sodio acuoso. El precipitado se lavó con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (18,82 g, 77%).
« XH-NMR (CDCI3) d: 3,72 (s, 3H) , 6,90 (s, 1H) , 7,78 (dd, J=l,7, 4,5
Hz, 2H) , 8,75 (dd, J=l,6, 4,5 Hz, 2H) .
Ejemplo de Referencia 3: Síntesis de 2-mercapto-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Una solución de 3-oxo-3- (4-pirimidil)pripionato de etilo (34,1 g, 176 mmol), N-metiltiourea (47,5 g, 27 mmol) y 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] -7-undeceno (26,3 ml, 176 mmol) en etanol (340 ml) se refluyó durante 2 horas y la solución de ácido metanosulfónico (16,9 g, 176 mmol) en agua (70 ml) se agregó después de enfriar con agua helada. El precipitado se lavó con agua, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (30,2 g, 78%) . XH-NMR (DMSO-d6) d: 3,56 (s, 3H) , 6,88 (s, 1H) , 8,24 (dd, J=l,2, 5,4 Hz, 2H) , 9,05 (dd, J=5,4 Hz, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 11,94 (s, 1H) . MS [M-H] : 219
Ejemplo de Referencia 4: Síntesis de 2-cloro-3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Oxicloruro fosforoso (4,80 g, 30 mmol) se agregó a dimetilformamida (32 ml) y se agitó durante 20 minutos a 0°C. 2-Mercapto-3-metil-6-pirimidin-4-il-pirimidin-4-ona (4,40 g, 20 mmol) se agregó a la solución y se agitó durante 5 minutos y luego se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con K2C03 sólido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2S04 y se evaporó en vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía de gel de sílice
(acetato de etilo) dio el compuesto del título (1,20 g, 27%). XH-NMR (CDC13) d: 3,74 (s, 3H) , 7,56 (s, ÍH) , 8,18 (d, J= 5,1 Hz, ÍH) , 8,92 (d, J=5,l Hz, ÍH) , 9,30 (s, ÍH) . MS[M+H]+: 223
Ejemplo 1: Síntesis de 2- [5- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: {3-metil-2- [5- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] -6-piridin-4-ilpirimidin-4 (3H) -ona} (Compuesto N° A005 en la Tabla 1) Una mezcla de ácido 2 -clorofenilborónico (5,0 g) , 3-bromopiridina
(4,8 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1,0) en tolueno
(47 ml) , solución de carbonato de sodio 2M acuoso (35 ml) y etanol (2,4 ml) se calentó bajo reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió y la capa de tolueno se separó.
La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0) , se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 3- (2-cloforenil) piridina cruda (7,9 g) . A una solución de 3- (2-clorofenil) -piridina (7,9 g) en diclorometano (50 ml) se agregó a yodometano (3,8 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo que se obtuvo se cristalizó desde acetato de etilo para dar un cristal amarillo pálido. A una solución de los cristales obtenidos en metanol (60 ml) se agregó borohidruro de sodio (1,7 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió con una solución de sodio acuosa saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar una 5- (2-clorofenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-l-metilpiridina (5,9 g) .
» A una solución de la 5- (2-clorofenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-l-metilpiridina (5,9 g) en diclorometano (60 ml) se agregó cloroformato de 1-cloroetilo (5,1 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se lavó con agua y luego una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite marrón. Una solución del aceite obtenido en metanol se refluyó durante 2 horas . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó desde acetato de etilo para dar clorhidrato de 5-(2-clorofenil) -1, 2 ,3 , 6-tetrahidropiridina (2,4 g) . Una solución de clorhidrato de 5- (2-clorofenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina (156 mg) , 2-cloro-l, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-4- (piridin-4-il) pirimidina (150 mg) y trietilamina (236 µl) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de la reacción se agregó agua (3 ml) , y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para dar el compuesto del título (240 mg) como cristales blancos. XH-NMR (CDC13) d: 2,56 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 5,88 (m, ÍH) , 6,65 (s, ÍH) , 7,20-7,27 (m, 3H) , 7,39 (m, ÍH) , 7,83 (d, J= 5,2 Hz, 2H) , 8,67 (d, J= 5,2 Hz, 2H) . MS: 378 (M+) Ejemplo 2: Síntesis de 2- [5- (2 , 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidro-3H-piridin—1-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: {3-metil-2- [5- (2 , 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] -6-piridin-4-ilpirimidin-4 (3H) -ona} (Compuesto N° A026 en la Tabla 1)
Clorhidrato de 5- (2, 6-dimetoxifenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina se preparó a partir de ácido 2, 6-dimetoxifenilborónico en la misma forma que en el Ejemplo 1. Una solución de clorhidrato de 5- (2, 6-diimetoxifenil) -1, 2,3 , 6-tetrahidropiridina (173 mg) , 2-cloro-1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-4- (piridin-4-il) pirimidina (150 mg) y trietilamina (236 µl) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . A la mezcla de la reacción se agregó agua (5 ml) y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para dar el compuesto del título (250 mg) como cristales blancos. ^-NMR (CDC13) d: 2,57 (m, 2H) , 3,53 (s, 3H) , 3,58 ( , 2H) , 3,75 (s, 6H) , 3,93 (m, 2H) , 5,74 (m, ÍH) , 6,55-6,61 (m, 3H) , 7,21 (m, ÍH) , 8,81 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 8,.6 (d, J=6,0 Hz, 2H) . MS: 404 (M+) * Ejemplo 3: Síntesis de 2- [5- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H- piridin-1-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: {3- metil-2- [5- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] -6- pirimidin-4-ilpirimidin-4 (3H) -ona} (Compuesto N° B005 en la Tabla 5 1)
Una mezcla de ácido 2-clorofenilborónico (5,0 g) , 3-bromopiridina (4,8 g) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (1,0 g) en tolueno (47 ml) , una solución de carbonato d esodio 2 M acuoso (35 ml) y
10 etanol (2,4 ml) se calentó bajo reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió y la capa de tolueno se separó. La capa acosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 3- (2- 15 clorofenil) piridina cruda (7,9 g) . A una solución de la 3- (2- clorofenil) piridina (7,9 g) en diclorometano (50 ml) se agregó yodometano (3,8 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó desde acetato de etilo para dar un cristal amarillo 0 pálido. A una solución de los cristales obtenidos en metanol (60 ml) se agregó borohidruro de sodio (1,7 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió con una solución de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar una 5- (2-clorofenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-1-metilpiridina (5,9 g) .
A una solución de 5- (2-clorofenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-l-metilpiridina (5,9 g) en diclorometano (60 ml) se agregó cloroformato de 1-clorometilo (5,1 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite marrón. Una solución del aceite obtenido en metanol se refluyó durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó desde acetato de etilo para dar clorhidrato de 5- (2-clorofenil) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (2,4 g) . Una solución de clorhidrato de 5- (2-clorofenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina (155 mg) , 2-cloro-1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-4- (piridin-4-il) pirimidina (150 mg) y rtrietilamina (235 µl) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de la reacción se agregó agua (3 ml) y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para dar el compuesto del título (240 mg) como cristales blancos.
XH-NMR (CDCI3) d: 2,56 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 4,09 (m, 2H) , 5,88 (m, 1H) , 7,21-7,29 (m, 4H) , 7,39 (m, ÍH) , 8,13 (d, J= 5,1 Hz, ÍH) , 8,82 (d, J=5,l Hz, 1H) , 9,25 (s, ÍH) . MS: 379 (M+)
Ejemplo 4: Síntesis de 2- [5- (2 , 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirímidin-4-ona: {3-metil-2- [5- (2 , 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] -6-pirimidin-4-ilpirimidin-4 (3H) -ona} (Compuesto N° B026 en la Tabla 1)
Clorhidrato de 5- (2 , 6-dimetoxifenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina se preparó a partir de ácido 2 , 6-dimetoxifenilborónico en la misma forma que en el Ejemplo 1. Una solución de clorhidrato de 5- (2 , 6-dimetoxifenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (172 mg) , 2-cloro-1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-4-il) pirimidina (150 mg) y trietilamina (235 µl) en dimetilformamida (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . A la mezcla de la reacción se agregó agua (10 ml) y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para dar el compuesto del título (260 mg) como cristales blancos. 2H-NMR (CDCI3) d: 2,60 (m, 2H) , 3,57-3,61 (m, 5H) , 3,78 (s, 6H) , 3,94 (m, 2H) , 5,76 (m, 1H) , 6,59 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,22-7,28 (m, 2H) , 8,20 (d, J= 5,4 Hz, 1H) , 8,84 (d, J=5,4 Hz, 1H) , 9,27 (s,
ÍH) . MS: 405 (M+)
Los compuestos de la siguiente tabla 2 se prepararon en la misma forma que los métodos que se describieron anteriormente . Los números de los compuestos de la siguiente tabla corresponden a aquellos que se muestran en la tala 1 de compuestos preferidos que se describió anteriormente .
Tabla 2
Ejemplo de Ensayo: Actividad Inhibitoria del medicamento de la presente invención contra la fosforilación de P-GS1 por la TPKl cerebral bovina
Una mezcla que contiene 100 mM MES-hidróxido de sodio (pH 6,5), 1 mM acetato de magnesio, 0,5 mM EGTA, 5 mM ß-mercaptoetanol, 0,02% de Tween 20, 10% de glicerol, 12 µg/ml de P-GS1, 41,7 µ M [?"3P] ATP (68 kBq/ml) , TPKl cerebral bovina y un compuesto que se mostró en la Tabla (una mezcla final contenía 1,7% DMSO derivado de una solución de un compuesto de ensayo preparado en la presencia de 10% DMSO) se utilizó como sistema de reacción. La fosforilación se inició agregando ATP y la reacción se realizó a 25°C durante 2 horas, y luego se detuvo agregando 21% de ácido perclórico al enfriar con hielo. La mezcla de la reacción se centrifugó a 12.000 rpm durante 5 minutos y se adsorbió sobre papel P81 (Whatmann) , y luego el papel se lavó cuatro veces con 75 mM ácido fosfórico, tres veces con agua y una vez con acetona. El papel se secó, y la radioactividad residual se midió utilizando un contador de centelleo de líquidos. Los resultados se muestran en la tabla siguiente. El compuesto de ensayo inhibió notablemente la fosforilación de P-GS1 por TPKl. Los resultados sugieren fuertemente que los medicamentos de la presente invención inhiben la actividad de TPKl, eliminan de ese modo la neurotoxicidad de Aß y la formación de PHF, y que los medicamentos de la presente invención son eficaces para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades mencionadas anteriormente. Tabla 3
Ejemplo de Formulaciones
(1) Tabletas
Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron utilizando un aparato convencional:
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg
(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se llenaron cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg
Aplicabilidad Industrial
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria de la TPKl y son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades producidas por el avance anormal de la TPKl tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) y las enfermedades mencionadas anteriormente.
Claims (10)
1. Un derivado de pirimidona representada por la fórmula (I) o una sal de él, o un solvato de él o un hidrato de él: en donde X representa CH o un átomo de nitrógeno; Rx representa un grupo alquilo de C1-C12 que puede ser sustituido; R2 representa un grupo alquilo de Cz-C8 que puede ser sustituido, un anillo de benceno que puede ser sustituido, un anillo de naftaleno que puede ser sustituido, un anillo de indano que puede ser sustituido, un anillo de tetrahidronaftaleno que puede ser sustituido, o un anillo heterocíclico optativamente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo formado por átomo de oxígeno, átomo de azufre, y átomo de nitrógeno, y que tiene de 5 a 10 átomos que constituyen el anillo en total .
2. El derivado de piri idona o la sal de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo metilo .
3. El derivado de pirimidona o la sal de él, o el solvato de él o el hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo heterocíclico en R2 es un grupo que se selecciona del anillo de furano, anillo de benzofurano, anillo de tiofeno, anillo de benzotiofeno, anillo de bencisoxazol y anillo de 1H-indazol .
4. Un derivado de pirimidona que se selecciona del grupo formado por: 2- (5-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4~ona; 2- [5- (2-metoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-metoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-bromofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; I 2- [5- (4-fluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin—4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2 , 4-difluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-clorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2, 4-diclorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2 , 6-dimetoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-trifluorometilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3 -metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (bencisoxazol-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-bencil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il- 3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-bifenil-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-tiofen-3-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin- 4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-tiofen-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-piridin- 4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-fluorofenoximetil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil- 6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y 2- [5- (4-pirrolidinilcarbonilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] - 3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-fenil-3 , 6-dihidro—2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4-il- 3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2 -metoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-piridimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-metoxifenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-bromofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-fluorofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-fluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2 , 4-difluorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-clorofenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2,4-dihidrofenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; J 2- [5- (2, 6-dimetoxifenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6- pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (2-trifluorometilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3- metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 5 2- [5- (bencisoxazol-3-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil-6- pirimidin-4-il-3H-pirimidin—4-ona; 2- (5-bencil-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-pirimidin-4- il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-bifenil-2-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6-10 pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6- pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- (5-tiofen-2-il-3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -3-metil-6- pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 15 2- [5- (4-fluorofenoximetil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -3-metil- 6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; 2- [5- (4-pirrolidinilcarbonilfenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] - 3-metil-6-pirimidin-4-il-3H-pirimidin-4-ona; y/o una sal de él , o un solvato de él o un hidrato de él . 20
5. Un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia que se selecciona del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) y una sal de él, y un solvato de él y un hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Un inhibidor de la tau proteína cinasa 1 que se selecciona del grupo formado por el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) y una sal de él, y un solvato de él y un hidrato de él de acuerdo con la reivindicación 1.
7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 4 que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida por la hiperactividad de la tau proteína cinasa 1.
8. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
9. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo formado por enfermedad de Alzheimer, accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia, degeneración macular relacionada con la edad) , síndrome de Down, sangrado cerebral debido a angiopatía amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo panencefalítico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefalítico, A encefalitis pugilística, complejo de demencia-parkinsonismo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, tauopatías (por ejemplo enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal , parálisis supranuclear progresiva) , y otras 5 demencias que incluyen demencia vascular; lesiones agudas y otras lesiones traumáticas, trauma de cerebro y de médula espinal, neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma.
10. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, en donde 10 la enfermedad se selecciona del grupo formado por diabetes no insulino dependiente (tal como diabetes tipo II) , obesidad, enfermedad maníaco depresiva, esquizofrenia, alopecia, cánceres tales como cáncer de mamas, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de las células T o B, y un 15 tumor inducido por virus .
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