MXPA05006369A

MXPA05006369A - Inhibidores triciclicos de aminocianopiridina de laproteina cinasa-2 activada por la proteina cinasa activada por mitogeno.

Info

Publication number: MXPA05006369A
Application number: MXPA05006369A
Authority: MX
Inventors: Emily J Reinhard
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-12-09
Publication date: 2005-08-29
Also published as: AU2003296406A1; JP2006511551A; AU2003296406A8; WO2004054504A3; WO2004054504A2; EP1569942A2; CA2509665A1; BR0317228A

Abstract

Se describen compuestos de aminocianopiridina que son capaces de inhibir la proteina cinasa-2 activada por la proteina cinasa activada por el mitogeno; tambien se describen composiciones farmaceuticas y equipos, los cuales incluyen un compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2.

Description

INHIBIDORES TRICICLICOS DE AMINOCIANOPIRIDINA DE LA PROTEINA CINASA-2 ACTIVADA POR LA PROTE1NA CINASA ACTIVADA POR MITOGENO REFERENCIA CRUZADA A LAS PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/432,844, presentada en Diciembre 12, 2002, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Esta solicitud está relacionada con las solicitudes copendientes y asignadas comúnmente que tienen los títulos "Método para utilizar compuestos de aminocianopiridina como inhibidores de la proteína cinasa-2 activada por la proteína cinasa activada por el mitógeno" (y que tiene el No. de Serie de la Solicitud Provisional 60/432,807), y "Método para hacer compuestos tricíclicos de aminocianopiridina" (y que tiene el No. de Serie de la Solicitud Provisional No. 60/432,783), cada una de las cuales se presentó en la misma fecha que la presente solicitud.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION (1 ) Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos de aminocianopiridina, y en particular, con compuestos tricíclicos de aminocianopiridina, que inhiben la proteína cinasa-2 activada por la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPKAP cinasa-2 o MK-2), y con composiciones que contienen estos compuestos de aminocianopiridina. (2) Descripción de la técnica relacionada Las proteínas cinasas activadas por el mitógeno (MAPK), son miembros de las trayectorias conservadas de transducción de la señal que activan los factores de transcripción, los factores de traducción y otras moléculas objetivo, en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las MAPK se activan mediante la fosforilación en un motivo de fosforilación doble con la secuencia Thr-X-Tyr por las cinasas de la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPKK). En los eucariontes superiores, el papel fisiológico de la señalización de las MAPK se ha correlacionado con eventos celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. En consecuencia, la capacidad para regular la señal de transducción vía estas trayectorias, conduciría al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para enfermedades humanas asociadas con la señalización de las MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer.

En las células de mamíferos, se han descrito tres trayectorias MAPK paralelas. La trayectoria mejor caracterizada conduce a la activación de la cinasa regulada por la señal extracelular (ERK). Menos entendidas son las trayectorias de transducción de la señal que conducen a la activación de la cinasa N terminal cJun (JNK) y la MAPK p38. Véase, por ejemplo, Davis, Trends Biochem. Sci. 19:470-473 (1994); Cano, et al., Trends Biochem Sci. 20:117-122 (1995). La trayectoria de la MAPK p38 está activada potencialmente por una amplia variedad de tensiones y agresiones celulares. Estas tensiones y agresiones celulares incluyen choque por calor, radiación UV, citocinas inflamatorias (tales como TNF e IL-1 ), tunicamicina, fármacos quimioterapéuticos (es decir, cisplatino), anisomicina, sorbitol/hiperosmolaridad, radiación gamma, arsenito de sodio e isquemia. Véase, Ono, K., et al, Cellular Signalling 12, 1-13 (2000). La activación de la trayectoria p38 está involucrada en (1 ) la producción de citocinas proinflamatorias, tales como TNF- ; (2) inducción de enzimas, tales como Cox-2; (3) expresión de una enzima intracelular, tal como ¡NOS, la cual juega un papel importante en la regulación de la oxidación; (4) inducción de proteínas adherentes, tales como VCAM-1 y muchas otras moléculas relacionadas con la inflamación. Además, la trayectoria p38 funciona como un regulador de la proliferación y la diferenciación de las células del sistema inmune. Véase, Ono, K., et al., Id. en 7.

La cinasa p38 es una cinasa corriente arriba de la proteína cinasa-2 activada por la proteína cinasa activada por el mitógeno (MAPKAP cinasa-2 o MK-2). (Véase, Freshney, N. W., et al., J. Cell, 78: 1039-1049 (1994)). La MK-2 es una proteína que parece estar regulada predominantemente por la p38 en las células. En realidad, la MK-2 fue el primer sustrato de la p38a a ser identificado. Por ejemplo, la fosforilación in vitro de la MK-2 por la p38a activa la MK-2. Los sustratos en los cuales actúa la MK-2, a su vez, incluyen la proteína 27 del choque por calor, proteína 1 específica del linfocito (LAP1 ), proteína que se une al elemento de respuesta del AMPc (CREB), ATF1 , factor de respuesta del suero (SRF), y tirosina hidroxilasa. El sustrato de la MK-2 que se ha caracterizado mejor es una pequeña proteína 27 del choque por calor (hsp27). El papel de la trayectoria de la p38 en las enfermedades relacionadas con la inflamación se ha estudiado en varios modelos animales. El compuesto de piridinil imidazol SB203580 ha demostrado ser un inhibidor específico de la p38 in vivo, y también ha demostrado inhibir la activación de la MK-2, (Véase, Rouse, J., et al, Cell, 78: 1027-1037 (1994); Cuenda, A., et al, Biochem. J., 333: 1 1-15 (1998)), así como un homólogo de la cinasa MAP denominado cinasa reactivante (RK). (Véase, Cuenda, A., et aL, FEBS Lett., 364 (2): 229- 233 (1995)). La inhibición de la p38 por el SB203580 puede reducir la mortalidad en un modelo murino del choque inducido por la endotoxina e inhibe el desarrollo de artritis inducida por el colágeno en el ratón y la artritis adyuvante en la rata. Véase, por ejemplo, Badger, A. M., et al., J.

Pharmacol Exp. Ther., 279:1453-1461 (1996). Otro inhibidor de la p38 que se ha utilizado en un modelo animal que se cree es más potente que el SB203580 en su efecto inhibidor sobre la p38 es el SB 220025. Un estudio animal reciente ha demostrado que el SB 220025 causa una disminución dependiente de la dosis significativa en la densidad vascular de los granulomas en las ratas de laboratorio. (Véase, Jackson, J. R., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284:687-692 (1998)). Los resultados de estos estudios animales indicaron que la p38, o los componentes de la trayectoria de la p38, pueden ser objetivos terapéuticos útiles para la prevención o el tratamiento de la enfermedad inflamatoria. Debido a su papel integral en la trayectoria de señalización de la p38, la MK-2 se ha utilizado como un monitor para medir el nivel de activación en la trayectoria. Debido a su ubicación corriente abajo en la trayectoria, con relación a la p38, la MK-2 se ha medico como método más conveniente, aunque indirecto, para valorar la activación de la p38. Sin embargo, hasta ahora, los esfuerzos de la investigación que exploran las estrategias terapéuticas asociadas con la modulación de esta trayectoria, se han enfocado principalmente a la inhibición de la cinasa p38. Se han descrito varios compuestos que inhiben la actividad de la cinasa p38 en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,046,208, 6,251 ,914 y 6,335,340. Se ha sugerido que estos compuestos son útiles para el tratamiento de la enfermedad mediada por la cinasa CSBP/RK p38. Los esfuerzos comerciales para aplicar los inhibidores de la p38 se han centrado alrededor de dos inhibidores de la p38, el inhibidor de piridinilimidazol SKF 86002, y el inhibidor de! 2,4,5-triaril imidazol SB203580. Véase, Lee, J. C, et al., Immunopharmacology 47, 185-192 (2000). Los compuestos que poseen una estructura similar también se han investigado como potenciales inhibidores de la p38. En realidad, el papel de la cinasa MSP p38 en varios estados de enfermedad, se ha determinado a través del uso de los inhibidores. Kotlyarov, A. et al, en Nat. Cell. Biol., 1 (2): 94-97 (1999) introdujo una mutación dirigida en un gen MK-2 de ratón, resultando en un ratón deficiente en MK-2. Se mostró que los ratones que carecen de MK-2 poseían una resistencia incrementada a las tensiones y sobrevivieron mejor al choque endotóxico inducido por LPS que los ratones MK-2+. Los autores concluyeron que la MK-2 era un componente esencial en la respuesta inflamatoria que regula la biosíntesis del TNFa a un nivel postranscripcional. Más recientemente, Lehner, M. D., et al, en J. Immunol., 168(9):4667-4673 (2002), reportó que los ratones deficientes en MK-2 mostraron una susceptibilidad incrementada a la infección por Listería monocytogenes, y concluyeron que la MK-2 tenía un papel esencial en la defensa del hospedero contra las bacterias intracelulares, probablemente vía la regulación del TNF y la producción del IFN-gamma, requeridas para la activación de los mecanismos efectores antibacterianos. La ubicación de la MK-2 en la trayectoria de señalización de la p38 en un punto que está corriente debajo de la p38, ofrece el potencial de que la MK-2 actúe como un punto focal para modular la trayectoria, sin afectar tantos sustratos como lo haría la regulación de una enzima más corriente arriba en la cascada de señalización, tal como la cinasa MAP p38. En consecuencia, sería útil proporcionar compuestos que puedan servir para modular la actividad de la MK-2, en particular, para actuar como inhibidores de la actividad de la MK-2. Tales compuestos serían útiles para la provisión de beneficios similares a los inhibidores de la cinasa MAP p38, beneficios los cuales incluyen la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos que son mediados por el TNFa. Sería incluso más útil proporcionar inhibidores de la MK-2 que tengan una potencia mejorada y efectos laterales indeseados reducidos, con relación a los inhibidores de la p38.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Brevemente, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un compuesto de aminocianopiridina novedoso que tiene la estructura: en donde: R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 se selecciona cada una, de manera independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de Ci-C6> alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, hidroxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C C6 alcoxi de CrC6, alcoxi de Ci-C6 alquilo de CrC6, alquenoxi de C Ce, ramificado o no ramificado, aminoalquilo de Ci-C6, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C C6 alquilo de CrC6, alquilamino de CrC6, di-(alquil de Ci-C6)amino, alcoxiarilamino de CrC4, alcoxialquilamino de C1-C4, aminoalcoxi de CrC6, di-(alquil de CrC4)am¡no, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de CrC6)aminoaIqu¡lo de CrC6, alquilamino de C1-C6 alcoxi de Ci-Ce, haloalcoxi de C1-C6, dihaloalcoxi de Ci-C6, trihaloalcoxi de Ci-C6, cianoalquilo de C Ce, dicianoalquilo de CrC6, cianoalcoxi de CrC6, dicianoalcoxi de CrCe, carbamilalcoxi de C1-C4, heterociclilalcoxi de C1-C4, heteroarilalcoxi de CrC4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de CrC4, hidroxialquilaminosulfonilo de C1-C4, di-(alquil de CrC4)aminosulfonilo, alquiltio de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de C1-C6, heterociclilalquilo de C1-C6, heteroarilalquiio de CrC6, heterociclilalcoxi de C1-C6, heteroarilalcoxi de C C6, arilalcoxi de C1-C6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, halo, amino y alcoxi de C1-C6, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C-6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de C-1-C6 alcoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C1-C-6, carboxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxicarbonilo de Ci-C4 , alcoxicarbonilo de C1-C4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R4 es -H, R9 está ausente, y R 0 es alquilo de C-1-C4. La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica novedosa, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2, que tiene la estructura: en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona cada una, de manera independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C-I-C6, hidroxialquilo de C-i-C-6, hidroxialcoxi de CrC6, alcoxi de C-i-Ce alcoxi de Ci-C6, alcoxi de C-i-C6 alquilo de Ci-C6, alquenoxi de C Ce, ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C1-C6, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de CrC6 alquilo de CrC6, alquilamino de CrC6, di-(alquil de CrC6)amino, alcoxiarilamino de C1-C4, alcoxialquilamino de C1-C4, aminoalcoxi de CrC6, di-(alquil de CrC4)amino, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de CrC6)aminoalquilo de CrC6, alquilamino de C1-C6 alcoxi de CrC6, haloalcoxi de C1-C13, dihaloalcoxi de CrC6, trihaloalcoxi de CrC6, cianoalquilo de CrC6, dicianoalquilo de CrC6, cianoalcoxi de CrC6, dicianoalcoxi de CrC6) carbamilalcoxi de C1-C4, heterociclilalcoxi de CrC4, heteroarilalcoxi de CrC4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de CrC4, hidroxialquilaminosulfonilo de C1-C4, di-(alquil de CrC4)aminosulfonilo, alquiltio de CrC4, alquilsulfonilo de CrC4, alquilsulfinilo de CrC4, ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de Ci-C6, heterociclilalquilo de Ci-C6, heteroarilalquilo de Ci-C6, heterociclilalcoxi de C-i-C6, heteroarilalcoxi de Ci-C6, arilalcoxi de Ci-C6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, halo, amino y alcoxi de Ci-C6, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de C C6 alcoxi de Ci-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de CrC6, carboxialquilo de Ci-C6, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4 , alcoxicarbonilo de C1-C4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C1-C4. La presente invención está dirigida a un equipo novedoso, que comprende una forma de dosificación que contiene un compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2, que tiene la estructura: en donde: R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona cada una, de manera independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6 alcoxi de CrC6, alcoxi de C-1-C-6 alquilo de Ci-C6, alquenoxi de Ci-C6, ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C-i-Ce, diaminoalquilo de C2-C6, alquiiamino de C C6 alquilo de C1-C6, alquiiamino de C1-C6, di-(alquil de CrC6)amino, alcoxiarilamino de C1-C4, alcoxialquilamino de C C-4, aminoalcoxi de C C6, di-(alquil de CrC^amino, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de CrC6)aminoalquilo de CrC-6, alquiiamino de C1-C6 alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C Ce, dihaloalcoxi de Ci-C6, trihaloalcoxi de C C6, cianoalquilo de C C6, dicianoalquilo de C Ce, cianoalcoxi de C1-C-6, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de C1-C4, heterociclilalcoxi de C1-C4, heteroarilalcoxi de C-1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C1-C4, hidroxialquilaminosulfonilo de C1-C4, di-(alquil de Ci-C4)am¡nosulfonilo, alquiltio de Ci-C4, alquilsulfonilo de C C4, alquilsulfinilo de C C4, ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de C1-C-6, heterociclilalquilo de C1-C6, heteroarilalquilo de C1-C6, heterociclilalcoxi de C C6, heteroarilalcoxi de C1-C6, arilalcoxi de C1-C6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C-1-C6, halo, amino y alcoxi de C-i-C-6, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C-i-C6, alcoxi de C1-C6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de Ci-C6 alcoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C1-C6, carboxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4 , alcoxicarbonilo de C1-C4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C1-C4. Entre las varias ventajas encontradas, a ser logradas mediante la presente invención, por lo tanto, puede notarse la provisión de un compuesto que puede servir para modular la actividad de la MK-2, en particular, para inhibir la actividad de la MK-2, y la provisión de un compuesto que es útil para la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por el TNFoc.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que ciertos compuestos de aminocianopiridina pueden inhibir la actividad de la cinasa-2 MAPKAP. Muchos de estos compuestos exhiben su efecto inhibidor a bajas concentraciones, que tienen valores de C½ de inhibición de la MK-2 in vitro por debajo de 1.0 µ?, y con algunos que tienen valores de CI50 por debajo de aproximadamente 0.5 µ?, e incluso tan bajos como aproximadamente 0.2 µ?. En consecuencia, estos compuestos pueden ser fármacos potentes y efectivos para utilizarse en métodos para prevenir o tratar enfermedades y trastornos que están mediados por el TNF . Por ejemplo, éstos pueden utilizarse para la prevención o tratamiento de la artritis. Los compuestos de aminocianopiridina que son útiles en el presente método, incluyen aquellos compuestos de aminocianopiridina que tienen la estructura mostrada en la fórmula I: en donde: R , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona cada una, de manera independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxi de C C6, alcoxi de C C6 alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6 alquilo de C1-C6, alquenoxi de C1-C6, ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C1-C6, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C C6 alquilo de CrC6, alquilamino de CrC6, di-(alquil de CrC6)amino, alcoxiarilamino de C C4, alcoxialquilamino de C1-C4, aminoalcoxi de C1-C6, di-(alquil de Ci-C4)amino, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de CrC6)aminoalquiIo de C1-C6, alquilamino de C1-C6 alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, dihaloalcoxi de C-i-C-6, trihaloalcoxi de C C6, cianoalquilo de C1-C-6, dicianoalquilo de Ci-C6) cianoalcoxi de Ci-C6, dicianoalcoxi de C C6, carbamilalcoxi de C1-C4, heterociclilalcoxi de C1-C4, heteroarilalcoxi de C-1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C C^, hidroxialquilaminosulfonilo de Ci-C4, di-(alquil de CrC4)aminosulfonilo, alquiltio de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de C C6, heterociclilalquilo de C C6, heteroarilalquilo de C-i-C6, heterociclilalcoxi de C1-C6, heteroarilalcoxi de CrC6, arilalcoxi de C Ce, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, halo, amino y alcoxi de Ci-C5, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C-6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, alcoxi de C C6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de C-i-C6 alcoxi de C-t-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de Ci-C6, carboxialquilo de Ci-Ce, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4 , alcoxicarbonilo de C-1-C-4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de Como se mostró anteriormente, los grupos sustituyentes del anillo que se unen para formar estructuras anulares adicionales, adyacentes al anillo sustituido, pueden describirse con referencia a las fórmulas químicas que muestran líneas onduladas para indicar que se muestra una molécula parcial. En estas fórmulas, las líneas onduladas cortan el anillo al cual están unidos los sustituyentes (en este caso, el anillo de fenilo en la fórmula I), más que atraviesan el enlace que une el grupo sustituyente al anillo. En consecuencia, el anillo parcial que se muestra es el anillo en el cual los grupos sustituyentes se muestran como que están unidos en la fórmula general. G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R4 es -H, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C-1-C4. En las modalidades preferidas, R6 es diferente de ciano. Como se utiliza aquí, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo acíclico, lineal o ramificado, el cual, a menos que se indique de otra manera, de manera preferida contiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y de manera más preferida, contiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. "Alquilo" también abarca radicales alquilo cíclicos que contienen de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, de manera preferida, de 3 a 5 átomos de carbono. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con grupos como se define a continuación. Los ejemplos de tales radicales alquilo incluyen metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y lo similar. El término "alquenilo", se refiere a un radical hidrocarburo acíclico, no saturado, lineal o ramificado, siempre que contenga al menos un doble enlace. A menos que se indique de otra manera, tales radicales, de manera preferida, contienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, de manera preferida, de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono, de manera más preferida, de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los radicales alquenilo pueden estar sustituidos opcionalmente con grupos como se define a continuación. Los ejemplos de los radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropilenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-¡lo, hexen-1-ilo, 3-hidrox¡hexen-1-ilo, hepten-1-ilo, octen-1-ilo y lo similar. El término "alquinilo", se refiere a un radical hidrocarburo acíclico, no saturado, lineal o ramificado, siempre que contenga uno o más triples enlaces, tales radicales, de manera preferida, contienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, de manera más preferida, de 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los radicales alquinilo puede estar sustituidos opcionalmente con grupos como se describe a continuación. Los ejemplos de los radicales alquinilo adecuados incluyen los radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexil-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-??? y lo similar. El término "alcoxi", incluye radicales que contienen oxi lineales o ramificados, cada uno de los cuales tiene, a menos que se indique de otra manera, porciones alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, de manera preferida, de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, tales como radicales metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, isobutoxi y lo similar. El término "alcoxialquilo", también abarca los radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y d ¡alcoxialquilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxialquilos, etoxialquilos, propoxialquilos, isopropoxialquilos, butoxialquilos, ter-butoxialquilos y lo similar. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, d ¡fluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropoxi y lo similar. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de manera preferida, a menos que se indique de otra manera, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio inferior", es metiltio (CH3-S-).

El término "alquiltioalquilo" abarca radicales alquiltio, unidos a un grupo alquilo. Un ejemplo de tales radicales es metiltiometilo. El término "halo" significa radicales que comprenden halógenos, tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "heterociclilo" significa un carbociclo mono o muitianular saturado o no saturado, en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por N, S, P u O. Estos incluyen, por ejemplo, estructuras tales como: en donde Z, Z1, Z2 o Z3 es C, S, P, O o N, con la condición de que uno de Z, Z1, Z2 o Z3 es diferente de carbono, pero no es O o S cuando está unido a otro átomo Z mediante un doble enlace o cuando está unido a otro átomo de O o S. Además, se entiende que los sustituyentes opcionales están unidos a Z, Z1 , Z2 o Z3 sólo cuando cada uno es C. El término "heterociclo" también incluye estructuras anulares totalmente saturadas, tales como piperacinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, oxiranilo, aciridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolidinilo, y otros. El término "heteroarilo" significa un heterociclo totalmente no saturado, el cual puede incluir, de manera no exclusiva, furilo, tienilo, pirrilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo e indolilo.

En ya sea, "heterociclilo" o "heteroarilo", el punto de unión a la molécula de interés puede estar en el heteroátomo o en algún otro lugar dentro del anillo. El término "cicloalquilo" significa un carbociclo mono o multianular, en donde cada anillo contiene de tres a aproximadamente siete átomos de carbono, de manera preferida, de tres a aproximadamente seis átomos de carbono, y de manera más preferida, de tres a aproximadamente cinco átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, clcloalquenilo y cicloheptilo. El término "cicloalquilo", abarca además sistemas espiro, en donde el anillo de cicloalquilo tiene un átomo en el anillo de carbono en común con el anillo heterocíclico de siete miembros de la benzotiepina. El término "oxo" significa un doble enlace de oxígeno. El término "arilo", significa un carbociclo mono o multianular completamente no saturado, incluyendo, de manera no exclusiva, fenilo, naftilo o antracenilo sustituido o no sustituido. Los presentes compuestos de aminocianopiridina inhiben la actividad de la enzima MK-2. Cuando se dice que un compuesto objeto inhibe la MK-2, esto significa que la actividad enzimática de la MK-2 es inferior en la presencia del compuesto que está bajo las mismas condiciones en ausencia del tal compuesto. Un método para expresar la potencia del compuesto como un inhibidor de la MK-2, es medir el valor "CW del compuesto. El valor de Cl50 de un inhibidor de la MK-2 es la concentración del compuesto que se requiere para disminuir la actividad enzimática de la MK-2 a la mitad. En consecuencia, un compuesto que tiene un valor de Cl50 inferior, se considera que es un inhibidor más potente que un compuesto que tiene un valor de CI50 más alto. Como se utiliza aquí, los compuestos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2, pueden referirse como inhibidores de la MK-2 de aminocianopiridina, o compuestos que inhiben la MK-2 o agentes que inhiben la MK-2 de aminocianopiridina. Los compuestos tricíclicos de aminocianopiridina que son útiles en la presente invención, incluyen benzonaftiridinas, piridocromanos y piridotiocromanos. Los ejemplos de los compuestos tricíclicos de aminocianopiridina que son útiles como inhibidores de la MK-2 en el presente método se muestran en el Cuadro I.

CUADRO I Inhibidores de la MK-2 de aminocianopiridina 2,4-diamino-9-fluoro-5H- 0.471 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡tr¡Io CF3C02H trifluoroacetato de 2,4-diam¡no-7- 0.473 hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-8- 0.483 (2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3- b]pirid¡n-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 8,10-diamino- 0.488 2,3-dihidro-11H- [1 ,4]dioxino[2',3':6,7']cromeno[2,3- b]piridin-9-carbonitriIo 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3- 0.514 b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-5H- 0.563 NH2 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamlno-8- 0.62 NHs (2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H- I cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 0.682 hidroxi-8-metoxi-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-6,8- 0.694 OH NH2 dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-8- 0.773 etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo NH2 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-5H- 0.817 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo NH2 clorhidrato de 2,4-diam¡no-8-(2- 0.82 aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo CI H trifluoroacetato del ácido 2,4- 0.857 diamino-3-c¡ano-5H-cromeno[2,3- b]piridin-7-carboxíl¡co trifluoroacetato de 2,4-diamino-8,9- 0.857 dih¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo H2 trifluoroacetato de 2,4-diamino-8- 0.91 (2-morfolin-4-iletoxi)-5H- XXX " cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato del ácido [(2,4- 0.916 diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3- b]piridin-8-il)oxi]acético trifluoroacetato de 2,4,7-tr¡amino-9- 1.79 NH2 metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 1.25 CF3— COOH 2(2,4-diamino-3-ciano-8-metoxi- 1.94 5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- ¡l)malononitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-7,8- 2.55 di[2-(amino)etoxi]-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbon¡trilo 2,4-diamino-9-nitro-5H- 2.58 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo 0.125 CF3C02H bis(trifluoroacetato) de 2-amino- 2.98 7,8-dimetox¡-4-[(4- metoxifenil)amino]-5H- cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo 34 2,4-diamino-8-metoxi-5H- 3.24 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 35 2(2,4-diamino-3-ciano-7-hidroxi- 3.8 5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- il)malononitrilo 36 2(2,4-diamino-3-ciano-7-bromo-5H- 4.22 cromeno[2,3-b]piridin-5- il)malononitrilo 37 2-amino-8-etoxi-4-(etilamino)-5H- 4.76 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 7,8-bis(aliloxi)- 9.6 2,4-diamino-5H-cromenot2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-8-(2-etoxietox¡)-4-[(2- 9.66 etoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3- b]p¡ridin-3-carbonitr¡lo trifluoroacetato del {[2,4-diam¡no-7- 10.3 (2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)-3-ciano- 5H-cromeno[2,3-b]piridin-8- il]oxi)acetato de ter-butilo trifluoroacetato de 2-amino-4-[(2- 11.5 aminoetil)amino]-7,8-dimetoxi-5H- cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo 2(2 ,4-d iam ¡no-3-ciano-8-h¡drox¡- 12.8 5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- il)malonitrilo 10,10-dióxido de 2,4,7-triamino-5H- 14.4 tiocromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 49 2,4-diamino-7-bromo-5H- 15.1 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriIo 50 2-amino-7,8-d¡metox¡-4- 15.6 (propilamino)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 51 2,4-diamino-7-hidroxi-5H- 17.4 tiocromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 52 2,4-diamino-7-(dimetilamino)-5H- 17.6 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 53 2,4-diamino-7-metoxi-5H- 19.7 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 54 2(2,4-diamino-3-ciano-9-metoxi- 21.2 5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- il)ma! 55 trifluoroacetato de 2-amino-4- 27.4 (bencilamino)-7,8-dimetoxi-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo 56 trifluoroacetato de 8-(aliloxi)-2,4- 33.8 diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo 57 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 42.2 fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo 58 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7- 43 metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 59 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 45.2 (2-pirrolidin-1 -iletoxi)-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2,4-d¡am¡no-7-nitro-5H- 62.2 NH2 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-10- 70.1 H2 metil-5,10-dihidrobenzo[b]- ,8- naftiridin-3-carbonitrilo 2.0 TFA trifluoroacetato de! ácido [(2,4- 72.2 diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3- b]piridin-9-il)oxi]acético trifluoroacetato de 2-amino-4-{[2- 79.1 (dimet¡lamino)-etii]amino}-7,8- dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitr¡lo O ? 2.01 FsC^OH 0,10-dióxido de 2,4-diamino-7- 80.8 nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 65 trifluoroacetato de 2,4-diam¡no-7- 83.8 fenil-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3- carbonitrilo 66 2,4-diamino-7-cloro-9-metil-5H- 136 cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo 67 10,10-dióxido de 2,4-d¡am¡no-7- 142 fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo 68 8-etox¡-2,4-bis(eti!am¡no)-5H- 148 piridin-3-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 69 2,4-diamino-5-(2-fluoro-fenil)-8- 151 metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonítrilo trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 154 NH2 (2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo HCT trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 161 (2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 2(2,4-diamino-3-ciano-7-cloro-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-5- il)malononitrilo trifluoroacetato de 2,4-bis{[2- 200 (dimetilamino)etil]amino}-7,8- dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din- 3-carbonitrilo 0 I 2.37 F3C^OH trifluoroacetato de 2-amino-4-{[2- 200 (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il}etil]amino}-7,8-dimetoxi-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 0 i 1.28 F3C OH 75 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7- 200 NH2 fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 0.75 CF3— COOH 76 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7- 200 NH2 bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 77 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 200 (piridin-4-ilmetoxi)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 78 2,4-diamino-7-cloro-5H- 200 NH2 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 1.75 CF3C02H 79 2,4-diamino-9-ter-but¡l-5H- 200 cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo 1.25 CF3C02H 80 2,4-diamino-3-ciano-5H- 200 cromeno[2,3-b]pirid¡n-9-carboxilato de etilo 81 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 200 [2-(d¡metilamino)etox¡]-5H- cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-Garbonitrilo 82 2,4-b¡s(butilamino)-7,8-dimetoxi- 200 5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3- carbonitrilo 83 2- amino-4-(butilamino)-7,8- 200 dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 3- carbonitrilo 0.16 F3C^ OH 84 7,8-dimetoxi-2,4-bis(propi!amino)- 200 5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo ? 0 0.31 F3C OH 85 2,4-bis(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H- 200 cromeno[2,3-b]pindin-3-carbonitrilo H O 0.21 F3C X OH 86 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dimetoxi- 200 5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo O X 0.24 F3C^OH 87 trifluoroacetato de 2,4-diam¡no-6,8- 200 dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo 88 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7- 200 (trifluorometox¡)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 89 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7- 200 bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbon¡trilo 90 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 200 metoxi-7-nitro-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitriIo 91 7,9-diamino-10H- 200 [1 ,3]dioxolo[6,7]cromeno[2,3- b]pirid¡n-8-carbonitrilo 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2- 200 pirrolidin-1-iletil)amino]-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 0 1 2.1 F3C OH 7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-pirrolidin-1- 200 iletil)amino]-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 5.8 F3C X OH trifluoroacetato de 2,4-bis(glicinil)- 200 7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo O I 0.41 F3C OH N-(2-amino-3-ciano-7,8-dimetoxi- 200 5H-cromeno[2,3-b]piridin-4- il)glicina 0 ? 0.32 F3Cr OH bis(trifluoroacetato) del ácido 2,4- 200 diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-9-carboxílico bis(tr¡fluoroacetato) de 2,4-diamino- 200 6-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo trifluoroacetaío de 2,4-diamino-9- 200 bromo-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriio 103 trifluoroacetato de 2,4- 200 bis(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H- cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo H O ? 1.07 F3C X>H 104 trifluoroacetato de 2,4-diamino-6- 200 bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 105 trifluoroacetato de 2,4-diamino-8- 200 hidroxi-7,9-bis(piperidin-1-¡lmetíl)- 5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 106 2,4-d¡amino-5-fenil-8-h¡droxi-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 107 2,4-diamino-5-(3-fluoro-fenil)-8- 200 metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 108 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9- 200 hidroxi-6,8-bis(piperidin-1-ilmetil)- 5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 109 2,4-diamino-7-bromo-8-metoxi-5H- 200 NH2 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 110 2,4-diamino-5-fenil-8-metoxi-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 111 10,10-dióxido de 2,4-diamino-9- 200 fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo 112 2,4-diamino-7-nitro-5H- 200 NH2 tiocromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo 113 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7- 200 metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo bis(trifluoroacetato) de 2,4-diamino- 200 NH2 7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo 0 F_ A0H F 10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H- 200 NH2 tiocrom eno[2 ,3-b]pirid in-3- carbonltrilo O O trifluoroacetato de 2,4-diamino-5H- 200 tiocromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitrilo bis(trifluoroacetato) de 2,4-diamino- 200 NH2 7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3- b]piridin-3-carbonitrilo F OH 2-amino-7,9-dimetil-5-oxo-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-7-isopropil-5-oxo-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-7-etil-5-oxo-5H- 200 o cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-7-metil-5-oxo-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-7-cloro-5-oxo-5H- 200 o cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-7-bromo-5-oxo-5H- 200 cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo 2-amino-5-oxo-5H-cromeno[2,3- 200 0 b]pindin-3-carbonitrilo G T T 125 3-am¡no-5H-pirido[3,4- 200 b][1 ,4]benzotiacin-4-carbon¡trilo Notas: a: El compuesto de aminocianopiridina puede mostrarse con un solvente, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, con el cual puede formar una sal. Tanto la sal como las formas ácidas del compuesto de aminocianopiridina están incluidas en la presente Invención. b: Los nombres de los compuestos son generados por el programa ACD/Name. En otra modalidad, el presente compuesto de aminocianopiridina tiene la estructura mostrada en la fórmula I, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiniio, alcoxi, alquilarilo, arilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxialquilo, alquilcarboxi, arilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, halo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, monociclilo, biciclilo, policiclilo y heterociclilo, ramificados o no ramificados; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiniio, alcoxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi y carboxialquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo y heterociclilo y ciclilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo y heterociclilo y ciclilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo o alquilarilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, halo, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilalquilo, alquilarilo o arilamino; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilamlnoalcoxi y alquilcarboxialcoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, alquilcarboxi, alquilaminoalquilo, carboxi y heterociclilalquilo; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C1-C4. En otra modalidad, el presente compuesto de amlnocianopiridina puede tener la estructura mostrada en la fórmula I, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, dimetilaminoetilo, butilo, propilo, metoxietilo, tetrametilaminoetilo y carboximetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxietilo, propilo, etilo, metilo, 4-metoxifenilo, etoxietilo, aminoetilo, fenilmetilo, dimetilaminoetilo, ftaloaminoetilo, butilo, metoxietilo, tetrametilaminoetilo y carboximetilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianometilo, 2-fiuorofenilo, fenilo y 3-fluorofenilo. R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianometilo, 2-fluorofenilo, fenilo y 3-fluorofenilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, bromo y 2-piridometilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, amino, carboxi, diaminoetoxi, bromo, propoxi, isobutilcarboximetoxi, dimetilamino, nitro, fenilo, cloro, piridilmetilo y flúor; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, hidroxietoxi, etoxietoxi, etoxi, aminoetoxi, morfolinoetoxi, carboximetoxi, N-pirrolidiletoxi, dimetilaminoetoxi, piridilmetilo, 2-propenox¡, e isobutilcarboximetoxi, en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, metoxi, nitro, amino, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, metilo, hidroxietoxi, aminoetoxi, 4-piridilmetoxi, isobutilo, etilcarboxi, dimetilaminoetoxi, carboxi, bromo, y pirridilmetilo; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es -CH3. En otra modalidad, el presente compuesto de aminocianopiridina puede proporcionar una Cl50 de menos de aproximadamente 200 µ?, en un ensayo in vitro de la actividad inhibidora de la MK-2. Los ejemplos de tales compuestos comprenden el compuesto mostrado en la fórmula I, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de CrC2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C1-C-2, alcoxifenilo de Ci-C2, alcoxi de C C2 alquilo de C1-C2, aminoalquilo de C-i-C-2, fenilalquilo de C-1-C2, y dialquilamino de C1-C2 alquilo de C C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo de C C2 y halofenilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C3, amino, nitro, carboxi, diaminoalcoxi de Ci-C2, halo, propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C- C^, dialquilamino de C-i-C^ y fenilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C3, hidroxialcoxi de C1-C2, alcoxi de C1-C2 alcoxi de C1-C2, aminoalcoxi de C1-C-2, morfolinoalcoxi de C1-C2, carboxilalcoxi de C1-C2, pirrolidilalcoxi de C1-C2, dialquilamino de C1-C-2 alcoxi de Ci-C2, pirrolidilalquilo de C1-C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y 2-propenoxi, en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C-1-C-2, alcoxi de C1-C2, nitro, amino, pirrolidilalcoxi de C-1-C-2, carboxialcoxi de C1-C2, hidroxialcoxi de C-i-C2 y aminoalcoxi de C-i-C2; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes.

En otra modalidad, el presente compuesto de aminocianopiridina puede proporcionar una CI50 de menos de aproximadamente 100 µ?, en un ensayo in vitro de la actividad inhibidora de la MK-2. Los ejemplos de tales compuestos comprenden el compuesto mostrado en la fórmula I, en donde: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-1-C3, hidroxialquilo de C1-C2, alcoxifenilo de C C2, alcoxi de C1-C-2 alquilo de C1-C2, aminoalquilo de Ci-C2> fenilalquilo de C1-C2, y dialquilamino de C1-C2 alquilo de Ci-C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoalquilo de Ci-C2, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C C2, amino, carboxi, nitro, diaminoalcoxi de C-1-C2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C-i-C2, dialquilamino de C-i-C2 y fenilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C2, hidroxialcoxi de Ci-C2, alcoxi de C1-C2 alcoxi de C1-C2, aminoalcoxi de C1-C2, morfolinoalcoxi de CrC2, carboxilalcoxi de C1-C2, pirrolidilalcoxi de C1-C2, dialquilamino de C C2 alcoxi de C-1-C2, pirrolidilalquilo de C1-C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C C2 y 2-propenoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi de Ci-C2, nitro, amino, pirrolidilalcoxi de C1-C2 y carboxialcoxi de C1-C2, y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes. En otra modalidad, el presente compuesto de aminocianopiridina puede proporcionar una Cl50 de menos de aproximadamente 50 µ?, en un ensayo in vitro de la actividad inhibidora de la MK-2. Los ejemplos de tales compuestos comprenden el compuesto mostrado en ia fórmula I, en donde: R es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C1-C2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 alquilo de C1-C2, aminoalquilo de C1-C2 y fenilalquilo de C-i-C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoalquilo de Ci-C2, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de CrC2, amino, carboxi, diaminoalcoxi de C1-C2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C-]-C2 y dialquilamino de CrC2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C C2, hidroxialcoxi de C1-C2, alcoxi de C C2 alcoxi de Ci-C2, aminoalcoxi de Ci-C2, morfolinoalcoxi de C1-C2, carboxilalcoxi de CrC2, pirrolidilalcoxi de CrC2, dialquilamino de C1-C2 alcoxi de Ci-C2, pirrolidilalquilo de C C2, ¡soalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y 2-propenoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi de Ci-C2, nitro, amino y pirrolidilalcoxi de C-i-C2; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, aquí R9 y R 0 están ausentes. En otra modalidad, el presente compuesto de aminocianopiridina puede proporcionar una Cl50 de menos de aproximadamente 20 µ?, en un ensayo ¡n vitro de la actividad inhibidora de la MK-2. Los ejemplos de tales compuestos comprenden el compuesto mostrado en la fórmula I, en donde: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de CrC2, alcoxifenilo de C C2, alcoxi de C C2 alquilo de C1-C2 y aminoalquilo de CrC2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoetilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; 6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C2, amino, carboxi, diaminoalcoxi de C-i-C2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y dialquilamino de C C2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C C2, hidroxialcoxi de C-|-C2, alcoxi de C C2 alcoxi de C C2, aminoalcoxi de C1-C2, morfolinoalcoxi de CrC2, carboxilalcoxi de Ci-C2) pirrolidilalcoxi de Ci-C2, dialquilamino de Ci-C2 alcoxi de CrC2, pirrolidilalquilo de CrC2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y 2-propenoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, metoxi, nitro y amino; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes. Los ejemplos de los compuestos inhibidores de la aminocianopiridina MK-2 de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, los siguientes: 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dihidroxi-4-[(2-hidroxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-d¡hidroxi-4-(propiIamino)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8,10 iiamino-2,3-dihidro-11H-[1 ,4]dioxino[2\3':6,7]cromeno[2,3-b]piridin-9-carbonitrilo, 2,4,7-triam¡no-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-7-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-6,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡am¡no-8-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitri!o, ácido 2,4-d¡amino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-7-carboxílico, 2,4-diamino-8,9-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-8-(2-morfoIin-4-iletox¡)-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il)oxi]acético, 2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-8-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-am¡no-7,8-d¡metox¡-4-(metilamino)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo, 2 ,4-d ¡amino-8-metox¡-5H-cromeno[2 ,3-b] pirid in-3-carbon itrilo, 2,4-diamino-8-[2-(dimet¡lamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2(2,4-diam¡no-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2,4-diamino-7,8-di[2-(am¡no)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-9-n¡tro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-d¡metoxi-4-[(4-metox¡fenil)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡trilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2(2,4-diam¡no-3-c¡ano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-5-il)malononitr¡Io, 2-amino-8-etoxi-4-(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2J4,9-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetox¡-4-[(4-metoxifenil)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diam¡no-3-ciano-7-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-8-(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 7,8-bis(alilox¡)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-8-(2-etoxietoxi)-4-[(2-etoxietil)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, {[2,4-diamino-7-(2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il]ox¡}acetato de ter-butilo, 2-amino-4-[(2-am¡noetiI)amino]-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-8-h¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-5-il)malononitrilo, 10,10-dióxido de 2,4,7-tr¡amino-5H-tiocromeno[2I3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitr¡lo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(prop¡lam¡no)-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-hidroxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-(dimetilam¡no)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo, 2(2,4-diam¡no-3-ciano-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-5-il)malononitrilo, 2-amino-4-(bencilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8-(aliloxi)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡tr¡lo, 2)4-diam¡no-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-(2-pirrol¡din-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-7-n¡tro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-d¡amino-10-metil-5,10-d¡h¡drobenzo[b]-1 ,8-naftiridin-3-carbonitrilo, ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-9-il)oxi]acético, 2-am¡no-4-{[2-(dimetilam¡no)et¡l]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-fenil-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-7-cloro-9-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8-etox¡-2,4-bis(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2,4-bis{[2-(d¡metilamino)et¡l]amino}-7I8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡trilo, 2-amino-4-{[2-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-i1)etil]amino}- 7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-7-bromo-5H-cromeno[2>3-b]pir¡din-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-9-(pir¡din-4-ilmetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pind¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-9-ter-butil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-9-carboxilato de etilo, 2,4-diamino-9-[2-(dimetilamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-bis(butilamino)-7,8-d¡metox¡-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2-amino-4-(butilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 7,8-dimetoxi-2,4-bis(propilarnino)-5H-crorneno[2,3-b3piridin-3-carbonitrilo, 2,4-b¡s(et¡lamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-am¡no-4-(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2)4-diamino-6)8-dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡triloJ 2,4-diam¡no-7-(trifluorometoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-9-metoxi-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 7,9-diamino-10H-[1 ,3]d¡oxolo[6,7]cromeno[2,3-b]pirid¡n-8-carbonitrilo, 7,9-diamino-10H-[1 ,3]dioxolo[6,7]cromeno[2,3-b]p¡ridin-8-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-metil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 7,8-d¡metoxi-2,4-bis[(2-metox¡etil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-metoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡triIo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-pirrolidin-1-ilet¡l)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-bis(glÍGÍnil)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, N-(2-am¡no-3-c¡ano-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-4-il)glicina, ácido 2,4-d¡amino-3-c¡ano-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-9-carboxílico, 2,4-diamino-6-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡tr¡lo, 2,4-diamino-9-bromo-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-bis(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-6-bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-h¡drox¡-7,9-bis(p¡peridin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5-fenil-8- idrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5-(3-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡triIo, 2,4-diamino-9-hidrox¡-6,8-bis(p¡per¡din-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-7-bromo-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5-fenil-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-9-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diarnino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,9-dimetil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7-isopropil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7-etil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitnlo, 2-amino-7-metil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriIo1 2-amino-7-cloro-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7-bromo-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriloI 2- amino-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, y 3- amino-5H-pirido [3,4-b] [1 ,4] benzotiacin-4-carbonitrilo.

Deberá entenderse que las sales y profármacos de los compuestos de aminocianopiridina que se describen aquí, así como también las formas isoméricas, tautómeros, mezclas racémicas de los compuestos y lo similar, los cuales tienen la misma o una actividad similar que los compuestos que se describen, deben considerarse como que se incluyen dentro de la descripción del compuesto. Los compuestos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 del tipo mostrado en la fórmula I anterior, incluyen compuestos tricíclicos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2, tales como benzonaftiridinas, piridocromanos y piridotiocromanos. Un método general para la síntesis de estas aminocianopiridinas tricíclicas se muestra en el Esquema de Reacción 1 , a continuación: ESQUEMA DE REACCION 1 Z = OH, SH, NRaY G = O, S, NRa En este método, un benzaldehído sustituido se hace reaccionar con un tricarbonitrilo, de manera preferida el 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3- tricarbonitrilo. La reacción se lleva a cabo calentando los reactivos a reflujo en una solución de ácido acético y etanol. El producto de reacción puede concentrarse in vacuo y se disuelve en ácido trifluoroacético. Se agregó trietilsilano, y la mezcla se agitó. En un método preferido, la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a 0°C. A continuación se agregó diclorometano, y los sólidos se recolectaron. Los sólidos pueden recolectarse mediante filtración, y pueden lavarse con diclorometano y éter. Los sólidos comprenden el compuesto tricíclico de aminocianopiridina que inhibe la MK-2 del tipo que incluye benzonaftiridinas, piridocromanos y piridotiocromanos. Se hace referencia a los reactivos y productos mostrados anteriormente en el Esquema de Reacción 1 : Z puede ser OH, SH o NRaY, en donde Y es un grupo protector para el nitrógeno. El grupo Y puede ser bencilo, alilo, un carbamato de alquilo, o un carbamato de bencilo. Otros grupos protectores de nitrógeno son conocidos por las personas que tienen experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Un grupo protector preferido es el carbamato de ter-butilo. Ra puede ser un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo. El anillo de benceno del benzaldehído puede estar sustituido adicionalmente por uno, dos, tres o cuatro grupos R adicionales en los carbonos 3, 4, 5 ó 6. Cada R puede ser, de manera independiente hidrógeno; alquilo; arilo; un heteroátomo, tal como O, N o S, sustituido con hidrógeno, alquilo de C-i-C6, alquilo de d-Ce ramificado, arilo, heteroarilo (en donde el heteroarilo puede incluir, de manera no exclusiva, pirazoiilo, inidizolilo, pirrilo, piridilo, tiofilo, furilo y pirimidilo), éster y amido. Las ventajas de este método incluyen que es un método general que puede utilizarse para producir varios tipos de compuestos tricíclicos de fórmula I, dependiendo de los tipos de reactivos utilizados. Es también un método de síntesis fácil y directo que puede llevarse a cabo en un solo recipiente. En una modalidad de este método de síntesis, un compuesto tricíclico de aminocianopiridina que inhibe ia MK-2, puede prepararse haciendo reaccionar un benzaldehído sustituido que tiene la estructura: con un tricarbonitrilo que tiene la estructura: para formar un compuesto de aminocianopiridina que tiene la estructura: en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH y -NRaY; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo; Y es un grupo protector para el nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos protectores de nitrógeno incluyen bencilo, alilo, carbamatos de alquilo y carbamatos de bencilo. G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, éste no tiene grupos sustituyentes; cuando G es azufre, éste está no sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos oxo; cuando G es nitrógeno, éste está sustituido con alquilo de CrC4; Rb se selecciona del grupo que consiste de furilo y -NH-R2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiladlo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi y carboxialquilo; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; y R5, R6, R7 y R8 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo, alquilarilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilamino, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi, alquilcarboxialcoxi, pirrolidiletoxi, hidroxialcoxi y alquilcarboxi, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros. En una modalidad del método general descrito anteriormente, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquilante, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi y carboxialquilo; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo, y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo o alquiladlo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, armiño, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, halo, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilalquilo, alquilarilo o arilamino; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi y alquilcarboxialcoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; y R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, alquilcarboxi, alquilaminoalquilo, carboxi y heterociclilalquilo. En una modalidad preferida de este método, el benzaldehído sustituido comprende el salicaldehído y el tricarbonitrilo comprende el 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tr¡carbonitrilo. También es preferido que el nitrógeno protector del grupo "Y", comprenda al carbamato de ter-butilo. En una modalidad del presente método, Z se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH, y -NRaY; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo; Y es un grupo protector para el nitrógeno que se selecciona del grupo que consiste de bencilo, alilo, carbamatos de alquilo y carbamato de bencilo; G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, éste no tiene grupos sustituyentes; cuando G es azufre, éste está no sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos oxo; cuando G es nitrógeno, éste está sustituido con alquilo de C C4; Rb se selecciona del grupo que consiste de furilo y -NH-R2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquiladlo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi y carboxialquilo; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoaiquilo y heterociclilo y ciclilo sustituidos o no sustituidos, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; y R5, R6, R7 y R8 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, hidroxialquilo de C-|-C6, hidroxialcoxi de CrC6, alcoxi de C1-C6 alcoxi de Ci-Ce, alcoxi de C-i-Ce alquilo de C1-C-6, alquenoxi de C2-C6, ramificados o no ramificados, aminoalquilo de Ci-C6, diaminoalquilo de C2-C-6, alquilamino de C1-C6 alquilo de Ci-C6) alquilamino de Ci-C6, di-(alquil de Ci-C6)amino, alcoxiarilamino de C1-C4, alcoxialquilamino de Ci-C4) amino alcoxi de C Ce, di-(C C4 alquilamino, C2-C6 alcoxi, di-(C-i-C6 alquil)aminoalquilo de CrC6, alquilamino de C1-C6 alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, dihaloalcoxi de C-,-Ce, trihaloalcoxi de Ci-C6, cianoalquilo de Ci-C6, dicianoalquilo de Ci-C6, cianoalcoxi de CrC6, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de C1-C4, heterociclilalcoxi de C1-C4, eteroarilalcoxi de C1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C1-C4, hidroxialquilaminosulfonilo de C1-C4, di-(Cn-C4 alqu¡l)aminosulfonilo, alquiltio de C1-C4, alquilsulfonilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, ramificados o no ramificados; arilo, arilalquilo de C1-C6, heterociclilalquilo de C1-C6, heteroarilalquilo de C C6, heterociclilalcoxi de C†-C6, heteroarilalcoxi de Ci-C6, arilalcoxi de C C6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C C6, halo, amino y alcoxi de Ci-C6, cicliio C3-C6, heterociclilo de C3-C6, sustituido o no sustituido y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halo, amino, y en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de C C6 alcoxi de CrC6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C C-6, carboxialquilo de C C6, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4. Y en donde los términos "alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, halo, alquiltio, alquiltioalquilo, heterociclilo, cicliio, arilo, heteroarilo, cicloarilo y oxo", tienen los mismos significados como se describió anteriormente. Los detalles adicionales de la síntesis de las aminocianopiridinas se proporcionan en los ejemplos. La actividad inhibidora de la MK-2 de un compuesto de aminocianopiridina puede determinarse mediante cualquiera de varios métodos que son bien conocidos por aquellos que tienen experiencia en la técnica de las pruebas de la actividad enzimática. Uno de tales métodos se describe con detalle en la sección de los métodos generales de los ejemplos. Además, la eficacia de un compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2 en las aplicaciones terapéuticas, puede determinarse probando la inhibición de la producción del TNFa en cultivos celulares y en ensayos de modelos animales. En general, se prefiere que los compuestos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 de la presente invención, sean capaces de inhibir la producción y/o la liberación del TNFa en los cultivos celulares y en los modelos animales. En otra modalidad de la presente invención, puede proporcionarse una composición farmacéutica. La composición farmacéutica contiene uno o más inhibidores tricíclicos de la MK-2 de la aminocianopiridina, que se describen en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, puede producirse un equipo que comprende una forma de dosificación que comprende un inhibidor tricíclico de la MK-2 de aminocianopiridina, en una cantidad que comprende una cantidad 6 terapéuticamente efectiva. Si se desea, el equipo también puede contener uno o más materiales que son bien conocidos para utilizarse en medicamentos. Como se utiliza aquí, una "cantidad efectiva" significa la dosis o cantidad efectiva a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto, que se determina fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. La dosis o cantidad efectiva a ser administrada al paciente y la frecuencia de la administración al sujeto, puede determinarse fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis efectiva, se consideran varios factores por la persona que diagnostica, incluyendo, de manera no exclusiva, la potencia y la duración de la acción de los compuestos utilizados, la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, así como el sexo, edad, peso, salud general y sensibilidad individual del paciente a ser tratado, y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente efectivo" indica la capacidad de un agente para prevenir, o mejorar la severidad del trastorno, mientras que evita los efectos laterales adversos asociados típicamente con las terapias alternas. La frase "terapéuticamente efectivo" debe entenderse como equivalente a la frase "efectivo para el tratamiento, prevención o inhibición" y ambas pretenden calificar la cantidad de cada uno de los compuestos objeto para utilizarse en terapia, que alcanzará el objetivo de mejorar la severidad del dolor y la inflamación y la frecuencia de incidencia, mientras que evita los efectos laterales. adversos, asociados típicamente con las terapias alternas. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que las dosis pueden determinarse también con la guía de The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics de Goodman & Goldman, Novena Edición (1996), Apéndice II, pp. 1707-1711. La frecuencia de la dosis dependerá de la vida media de los componentes activos de la composición. Si las moléculas activas tienen una vida media corta (por ejemplo, de aproximadamente 2 a 10 horas), puede ser necesario dar una o más dosis al día. De manera alterna, si las moléculas activas tienen una vida media larga (por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 días), puede ser necesario dar sólo una dosis una vez al día, a la semana o una vez cada 1 o 2 meses. Una frecuencia de dosificación preferida es administrar las cantidades de las dosis descritas anteriormente a un sujeto, una vez al día. Para los propósitos de calcular y expresar una frecuencia de dosificación, todas las dosis que se expresan en la presente se calculan en una base de una cantidad promedio por día, sin importar la frecuencia de la dosificación. Por ejemplo, una dosis de 100 mg de un inhibidor de la MK-2 de aminocianopiridina, tomada una vez cada dos días, se expresaría como una frecuencia de dosificación de 50 mg/día. Similarmente, la frecuencia de la dosificación de un ingrediente, en donde se toman 50 mg dos veces al día, se expresaría como una frecuencia de dosificación de 100 mg/día. Para propósitos del cálculo de las cantidades de las dosis, se supondrá que el peso de un humano adulto normal es de 70 kg. Cuando el inhibidor de la MK-2 de aminocianopiridina se suministra junto con un portador farmacéuticamente aceptable, pueden formarse las composiciones farmacéuticas que se describen anteriormente. Los portadores farmacéuticos aceptables incluyen, de manera no exclusiva, suero fisiológico, solución de Ringer, solución o amortiguador de fosfato, suero fisiológico amortiguado y otros portadores conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir estabilizantes, antioxidante, colorantes y diluyentes. Los portadores y aditivos farmacéuticos aceptables se eligen de manera que los efectos laterales del compuesto farmacéutico se reduzcan al mínimo, y que el desempeño del compuesto no se cancele o inhiba a tal grado que el tratamiento sea inefectivo. El término "cantidad farmacológicamente efectiva" significará aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, que se busca por el investigador o el clínico. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "farmacéuticamente aceptable", se utiliza aquí para significar que el sustantivo modificado es apropiado para utilizarse como un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticos aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Los iones metálicos preferidos incluyen, de manera no exclusiva, sales apropiadas de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los iones ejemplares incluyen aluminio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumin(N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y lo similar. También están incluidas en la invención las formas isoméricas y los tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de la MK-2 de aminocianopiridina. Las sales farmacéuticamente aceptable ilustrativas, se preparan a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-h¡droxietansulfón¡co, sulfanílico, ciciohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, incluyen sales de iones metálicos y sales de iones orgánicos. Las sales de iones metálicos más preferidas incluyen, de manera no exclusiva, sales apropiadas de metales alcalinos (Grupo la), sales de metales alcalinotérreos (Grupo lia) y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Tales sales pueden hacerse a partir de iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden hacerse a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trifluoroacetato, trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden prepararse por aquellos con experiencia en la técnica, mediante medios convencionales, a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. Los compuestos tricíclicos de aminocianopiridina de la presente invención son útiles, de manera no exclusiva, para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por el TNFa. Por ejemplo, los inhibidores de la MK-2 de aminocianopiridina de la invención, serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, de manera no exclusiva, la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales compuestos inhibidores de la MK-2 de aminocianopiridina de la invención, serían útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo y condiciones relacionadas con la piel tales como soriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Los compuestos inhibidores tricíclicos de la MK-2 de aminocianopiridina que son útiles en el método de la invención, también serían útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, úlcera gástrica, várices gástricas, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa y para la prevención o tratamiento del cáncer, tal como cáncer colorrectal. Tales compuestos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2, serían útiles para tratar la inflamación en enfermedades y condiciones tales como infecciones por herpes simple, VIH, edema pulmonar, litiasis renal, lesiones menores, curación de las heridas, vaginitis, candidiasís, espondiloartrosis lumbar, espondiloartrosis lumbar, enfermedades vasculares, cefaleas migrañosas, cefaleas causadas por los senos, cefaleas por tensión, dolor dental, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes del tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, tumefacción que ocurre después de una lesión, isquemia miocárdica y lo similar.

Los inhibidores tricíclicos de la K-2 de aminocianopiridina también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveítis, fotofobia ocular y de lesiones agudas del tejido ocular. Esto compuestos también serían útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como aquélla asociada con las infecciones virales y la fibrosis quística. Los compuestos también serían para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Como se utiliza aquí, el término "enfermedad o trastorno mediado por el TNFa" pretende incluir, de manera no exclusiva, cada uno de los síntomas o enfermedades que se mencionan anteriormente. Los términos "tratar" o "para tratar", significan aliviar los síntomas, eliminar la causa ya sea en una base temporal o permanente o prevenir o retardar la aparición de los síntomas. El término "tratamiento" incluye el alivio, eliminación de la causa o la prevención del dolor y/o inflamación asociados con, de manera no exclusiva, cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente. Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos presentes pueden ser útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento, incluye cualquier sujeto humano o animal que esté en necesidad de la prevención de, o el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos mediados por el TNFcc. El sujeto es típicamente un mamífero. "Mamífero", como se utiliza ese término en la presente, se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, para deportes o para mascotas, tales como perros, caballos, gatos, ganado, etc. De manera preferida, el mamífero es un humano. Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto humano o animal, y de manera preferida, es un sujeto que está en necesidad de prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por un TNF . El sujeto puede ser un sujeto humano que esté en riesgo de padecer una enfermedad o trastorno mediado por el TNFa, tales como aquéllos descritos anteriormente. El sujeto puede estar en riesgo debido a predisposición genética, estilo de vida sedentario, dieta, exposición a agentes que causan el trastorno, exposición a agentes patógenos y lo similar. Las composiciones farmacéuticas objeto, pueden administrarse enteral y parenteralmente. La administración parenteral incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica, intramamaria, intravenosa y otros métodos de administración en la técnica. La administración enteral incluye soluciones, tabletas, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas con recubrimiento entérico y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a, o cerca de la temperatura corporal. En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse oralmente, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubiertas, pildoras, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas de gelatina dura o blanda o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticas elegantes y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticos aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar por lo tanto, una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde los ingredientes activos están presentes como tales o mezclados con agua o un medio acuoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Pueden producirse suspensiones acuosas que contienen los inhibidores de la MK-2 de aminocianopiridina en mezcla con los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetiicelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, iecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes o uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes, tales como aquéllos expuestos anteriormente, y pueden agregarse agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como el ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Los jarabes y elíxires que contienen los nuevos inhibidores de la MK-2, pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. 7 Las composiciones objeto también pueden administrarse parenteralmente, ya sea subcutánea o intravenosamente o intramuscular o intraesternalmente, o mediante técnicas de infusión, en la forma de suspensiones inyectables estériles, acuosas u oleógenas. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados, que se han mencionado anteriormente u otros agentes aceptables. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles, fijos, como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono-, o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos n-3 poliinsaturados pueden encontrar uso en la preparación de inyectables. Las composiciones objeto también pueden administrarse mediante inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, o rectalmente, en la forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. Las composiciones novedosas también pueden administrarse tópicamente, en la forma de cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. Las dosis diarias pueden variar dentro de límites amplios y se ajustarán a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, para la administración a adultos, una dosis diaria apropiada se ha descrito anteriormente, aunque los límites que se identificaron como preferidos, pueden excederse si es conveniente. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas. Varios sistemas de suministro incluyen por ejemplo, cápsulas, tabletas y cápsulas de gelatina. Los siguientes ejemplos describen las modalidades preferidas de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones de la presente, serán evidentes para alguien con experiencia en la técnica, a partir de la consideración de la especificación o la práctica de la invención, como se describe en la presente. Se pretende que la especificación, junto con los ejemplos, se consideren como ejemplares únicamente, con el alcance y el espíritu de la invención siendo indicados por las reivindicaciones que siguen a los ejemplos. En los ejemplos, todos los porcentajes se dan en una base de peso, a menos que se indique de otra manera.

Información general para los métodos de preparación A menos que se indique de otra manera, los reactivos y solventes se utilizaron como se recibieron de los proveedores comerciales.

Análisis de RMN: Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón, se obtuvieron en un espectrómetro Varían Unity Innova 400, un Varían Unity Innova 300, un Vanan Unity 300, un Bruker AMX 500 o un Bruker AV-300. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (d) y las constantes de acoplamiento, J, se reportan en Hertz. Se utilizó el tetrametilsilano como un estándar interno para los espectros de protones y el pico del solvente se utilizó como el pico de referencia para los espectros del carbono. Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro de masas de ionización a presión atmosférica (APCI) Sciex 100 de Perkin Elmer, un espectrómetro de masas de ionización por electrorrocío con trampa de iones LC S LCQ Dúo de Finnigan, un espectrómetro de masas TOF HPLC-MS (ESI) de PerSeptive Biosystems Mariner o uno Waters ZQ (ESI).

Determinación de la Clsn de la MK-2: La MAPKAPK2 recombinante se fosforiló a una concentración de 42-78 µ? mediante la incubación con p38a activa 0.23 µ? en HEPES 50 mM, EDTA 0.1 mM, acetato de magnesio 10 mM y ATP 0.25 mM, pH 7.5 durante una hora a 30°C. La fosforilación del HSP-péptido (KKKALSRQLSVAA) por la MAPKAPK2 se midió utilizando un método de ensayo de captura con resina de intercambio de aniones. La reacción se llevó a cabo en ß-glicerolfosfato 50 mM, BSA al 0.04 %, acetato de magnesio 10 mM, DMSO al 2% y ditiotreitol 0.8 mM, pH 7.5 en la presencia del HSP-péptido, con 0.2 µ? de [?23?]??? y ATP 0.03mM. La reacción se inició por la adición de MAPKAPK2 15 nM y se dejó incubar a 30°C durante 30 minutos. La reacción se terminó y el [?33?]??? se retiró de la solución por la adición de 150 µ? de resina de intercambio de iones AG 1X8 en formiato de sodio 900 mM, pH 3.0. Se retiró una alícuota de 50 µ? del volumen superior de la mezcla de reacción extinta y se agregó a una placa de 96 pozos, se agregaron 150 µ? de Microscint-40 (Packard) y se determinó la cantidad del péptido fosforilado. Dejar que el Microscint se asiente en las placas durante 60 minutos antes del conteo. Los compuestos se evaluaron como inhibidores potenciales de la cinasa MK2 midiendo sus efectos en la fosforilación de la MK2 del sustrato peptídico. Los compuestos pueden seleccionarse inicialmente a dos concentraciones antes de la determinación de los valores de la CI5o. los resultados de la selección se expresan como el porcentaje de inhibición a las concentraciones del compuestos probado. Para las determinaciones del valor de CI5o, los compuestos se probaron a seis concentraciones en diluciones en serie de diez veces, con cada concentración probada por triplicado. Los resultados se expresan como los valores de CI50 en concentración micromolar. Este ensayo se realizó a una concentración final de DMSO al 2%. Los compuestos preferidos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 de la presente invención proporcionan valores de Cl50 para la inhibición de la MK-2 por debajo de 200 µ?. Un método que puede utilizarse para determinar el valor de Cl50 de inhibición de la MK-2 es el que se describió justo anteriormente. Los compuestos preferidos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 tienen la capacidad de proporcionar valores de la Clao de la inhibición de la MK-2 por debajo de 100 µ?, aún de manera más preferida, por debajo de 50 µ M, aún de manera más preferida, por debajo de 20 µ?, todavía de manera más preferida, por debajo de 10 µ? y aún de manera más preferida, por debajo de 1 µ?.

Ensayo de liberación del TNFcc en células U937 La línea celular humana, similar al monocito, U937 (ATCC #CRL-1593.2), se cultivó en medio RPMI 1640 con suero de becerro fetal inactivado con calor al 10% (GIBCO), glutamina y pen/strep a 37°C y C02 al 5%. La diferenciación de las células U937 a células similares a monocitos/macrófago se induce por la adición de forbol12-miristato 13-acetato (Sigma) a una concentración final de 20 ng/ml a un cultivo de células U937 a -0.5 millones de células/ml y se incubaron durante 24 horas. Las células se centrifugaron, se lavaron con PBS y se resuspendieron en medio fresco sin PMA y se incubaron durante 24 horas. Las células que se adhieren al matraz de cultivo de recolectan mediante raspado, centrifugación y se resuspenden en el medio fresco a 2 millones de células/ml, y se toma una alícuota de 0.2 mi a cada uno de los 96 pozos en una placa de fondo plano. Las células se incuban entonces durante 24 horas adicionales para permitir la recuperación. El medio se elimina de las células y se agregan 0.1 mi de medio fresco por pozo. Se agregan a las células 0.05 mi de un compuesto o el vehículo de control (Medio con DMSO) diluido serialmente. La concentración final del DMSO no excede del 1%. Después de 1 hora de incubación, se agregan 0.05 mi de 400ng/ml de LPS (serotipo 0111 de E Coli: B4, Sigma) en el medio, para una concentración final de 100 ng/ml. Las células se incuban a 37°C durante 4 horas. Después de 4 horas de incubación, los sobrenadantes se recolectan y se ensayan mediante ELISA para la presencia del TNFa.

ELISA del TNFa en las células U937 Las placas de ELISA (Superficie de Placa Maxisorb™ NUNC-Immuno™) se recubrieron con anticuerpo purificado monoclonal de TNFa anti-humano de lgG1 de ratón (R&D Systems #MAB610; 1.25 ug/ml en bicarbonato de sodio pH 8.0, 0.1 ml/pozo) y se incubaron a 4°C. La solución de recubrimiento se aspiró el siguiente día y los pozos se bloquearon con 1 mg/ml de gelatina en PBS (más 1x de timerasol) durante 2 días a 4°C. Antes de utilizarlos, los pozos se lavaron 3x con amortiguador de lavado (PBS con Tween al 0.05%). Las muestras del medio cultivado se diluyeron en amortiguador EIA (5 mg/ml de ?-globulina bovina, 1 mg/ml de gelatina, 1 ml/l de Tween-20, 1 mg/ml de timerasol en PBS), agregado a los pozos (0.1 ml/pozo) por triplicado, y se dejaron incubar durante 1.5 horas a 37°C en una cámara humidificada. Las placas se lavaron nuevamente y se agregaron 0.1 ml/pozo de una mezcla de anticuerpos policlonales de TNFa anti-humano de conejo en amortiguador EIA (dilución 1:400 de Sigma #T8300, y dilución 1:400 de Calbiochem #654250) durante 1 hora a 37°C. Las placas se lavaron como anteriormente y se agregó anticuerpo de IgG (H+L) anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch #111-035-144, 1 ug/ml en amortiguador EIA, 0.1 ml/pozo) durante 45 minutos. Después del lavado final, las placas se revelaron con solución de peroxidasa-ABTS (Kirkegaard/Perry #50-66-01 , 0.1 ml/pozo). La conversión enzimática del ABTS al producto coloreado se midió después de 5-30 minutos, utilizando un espectrofotómetro SpectroMax 340 (Molecular Devices) a 405 nm. Los niveles de TNF se cuantificaron a partir de una curva estándar de TNFa recombinante humano (R&D Systems #210-TA- 010) utilizando un ajuste cuadrático del parámetro generado por el programa SoftMaxPRO. La sensibilidad del ELISA fue de aproximadamente 30 pg TNF/ml. Los valores de la Cl50 para los compuestos se generaron utilizando un BioAssay Solver. Los compuestos preferidos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 de la presente invención, proporcionan valores de la CI5o de la liberación del TNFa por debajo de 200 µ? en un ensayo celular in vitro. Un método que puede utilizarse para determinar la Cl50 de liberación del TNFa en un ensayo celular in vitro es aquél que se acaba de describir anteriormente. Los compuestos más preferidos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 tienen la capacidad de proporcionar valores de la CI50 de liberación del TNFa por debajo de 50 µ?, aún de manera más preferida, por debajo de 10, y aún de manera más preferida, por debajo de .0 µ M.

Producción del TNFa inducida por el lipopolisacárido (LPS) Se utilizaron ratas Lewis macho adultas de 225-250 gramos (Harían Sprague-Dawley). Las ratas ayunaron 18 horas antes de la dosificación oral, y se les dejo acceso libre al agua durante el experimento. Cada grupo de tratamiento consistió de 5 animales. Los compuestos se prepararon como una suspensión en un vehículo que consiste de metilcelulosa al 0.5%, Tween-20 al 0.025%20 en PBS. Los compuestos o el vehículo se administraron oralmente en un volumen de 1 mi utilizando una aguja de alimentación por sonda calibre 18. El LPS (serotipo 011 :B4 de E. coli, Lote #39H4103, # de Cat. L-2630, Sigma) se administró 1-4 horas posteriores a la inyección, en la vena peniana a una dosis de 1 mg/kg en 0.5 mi de suero fisiológico. La sangre se recolectó en tubos separadores de suero vía punción cardiaca 1.5 horas después de la inyección del LPS, un punto temporal que corresponde a la producción máxima de TNFa. Después de coagular, el suero se extrae y se almacena a -20°C hasta el ensayo mediante ELISA (descrito a continuación).

ELISA del TNFa con LPS de Rata Las placas de ELISA (Superficie de Placa Maxisorb™ NUNC- Immuno™) se recubrieron con 0.1 mi por pozo de una fracción purificada de la Proteína G de 2.5 ug/ml de anticuerpo monoclonal de TNFa anti-ratón/rata de hámster TN19.12 (2.5 ug/ml en PBS, 0.1 ml/pozo). La línea celular del hibridoma fue proporcionada gentilmente por el Dr. Robert Schreiber, Universidad de Washington. Los pozos se bloquearon el día siguiente con 1 mg/ml de gelatina en PBS. Las muestras de suero se diluyeron en un amortiguador que consiste de 5 mg/ml de ?-globulina bovina, 1 mg/ml de gelatina, 1 ml/l de Tween-20, 1 mg/ml de timerasol en PBS, y 0.1 mi de suero diluido, se agregaron en los pozos por duplicado y se dejaron incubar durante 2 horas a 37°C. Las placas se lavaron con PBS-Tween, y se agregó 0.1 mi por pozo de una dilución 1:300 de un anticuerpo de TNFa anti-ratón/rata de conejo (BioSource International, # de Cat. AMC3012) durante 1.5 horas a 37°C. Las placas se lavaron y se agregó una dilución de 1:1000 veces de anticuerpo de IgG anti-conejo de burro conjugado con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch, # de Cat. 711-035-152) durante 45 minutos. Después del lavado, las placas se revelaron con 0.1 mi de solución de ABTS-peróxido (Kirkegaard/Perry, # Cat. 50-66-01). La conversión enzimática del ABTS al producto coloreado se midió después de -30 minutos utilizando un espectrofotómetro SpectroMax 340 (Molecular Devices Corp.) a 405 nm. Los niveles de TNF en suero se cuantificaron a partir de una curva estándar de TNFa recombinante de rata (BioSource International, Cat. #PRC3014.), utilizando un ajuste cuadrático del parámetro generado por el programa Soft axPRO. La sensibilidad del ELISA fue de aproximadamente 30 pg TNF/ml. Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la producción del TNFa en comparación con la sangre recolectada de los animales de control dosificados sólo con el vehículo. Los compuestos preferidos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 de la presente invención, son capaces de proporcionar algún grado de inhibición del TNFa en animales. Esto es, el grado de inhibición del TNFa en animales es de más del 0%. Un método para determinar el grado de inhibición del TNFa es el ensayo con LPS en rata, que se acaba de describir anteriormente. Los compuestos más preferidos de aminocianopiridina que inhiben la MK-2 tienen la capacidad de proporcionar valores de inhibición del TNFa con LPS en la rata de al menos aproximadamente 25%, aún de manera más preferida por encima del 50%, aún de manera más preferida, por encima del 70%, e incluso de manera más preferida, por encima del 80%.

EJEMPLO 1 Este ¡lustra la producción del 2-amino-4-(2-fur¡l)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrllo.

El 3-(2-furil)-3-oxopropann¡trllo (10 mmoles, 1.0 equivalentes, 1.35 g) y malononitrilo (10 mmoles, 1.0 equivalentes, 600 µ?) se combinaron en piridina (10 mL). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 150 mL de diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico (HCI) 1 M (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar un aceite oscuro. El aceite se disolvió en alcohol etílico (EtOH) (30 mL), y se trató con salicaldehído (10 mmoles, 1.0 equivalentes, 1.0 mL) y ácido acético (AcOH) (10 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Los solventes se evaporaron ¡n vacuo, y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (15 mL). Se agregó trietilsilano (10 mL), y la solución se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa. El producto se aisló como un sólido (370 mg, 13%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.99 (s, 1 H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.94 (s amplio, 2H), 6.76 (s, H), 3.96 (s, 2H): m/z 290 (M+H).

EJEMPLO 2 Este ilustra la producción del trifluoroacetato del 2,4-diamino-10- metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1 ,8-naftiridin-3-carbonitrilo.

Paso A: (síntesis del 2-bromofenil(metil)carbamato de t-butilo) La 2-bromoanilina (25 mmoles, 1.0 equivalentes, 4.3 g), se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (150 mL). Se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.1 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó una solución de bicarbonato de t-butilo en THF (1.0 M, 30 mmoles, 1.2 equivalentes, 30 mL) seguido por hidruro de sodio (1.1g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó yodometano (28 mmoles, 1.12 equivalentes, 1.75 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso (NH4CI saturado acuoso), bicarbonato de sodio saturado acuoso (NaHC03 saturado acuoso), y cloruro de sodio saturado acuoso (NaCI saturado acuoso). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04), se filtró y evaporó para proporcionar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el producto como un aceite amarillo (5.9 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (d, 1 H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1 H), 3. 3 (s, 3H), 1.33 (s, 9H): m/z 271 (M+H). Paso B: (síntesis del trifluoroacetato de 2,4-diamino-10-metil-5,10-dihidrobenzo[b]-1 ,8-naftiridin-3-carbonitrilo) El 2-bromofenil(metil)carbamato de t-butilo (2.65 mmoles, 1.0 equivalentes, 759 mg) se disolvió en THF (20 mL). La solución se enfrió en un baño de acetona en hielo seco y se le agregó gota a gota una solución de n-BuLi en hexano (1.6M, 1.1 equivalentes, 1.8 mL). Después de 15 minutos, se agregó dimetilformamida (DMF) (1 mL), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI saturado acuoso, y se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 820 mg de un aceite amarillo. Este aceite continuó inmediatamente sin purificación o caracterización. El aceite resultante se trató con 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (2 mmoles, 265 mg), ácido acético (2.0 mL), y etanol (10 mL), y la solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La suspensión de reacción se concentró in vacuo, y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (TFA) (7 mL) a 0°C. Se agregó trietilsilano (5.0 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó durante 2 horas antes de evaporar los solventes, para proporcionar un sólido marrón. El sólido se lavó con diclorometano y se secó para proporcionar el producto como un sólido marrón claro. (90 mg, 9%). H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.16 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97-6.91 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (s, 3H): m/z 252 (M+H).

EJEMPLO 3 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo.

El 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (400 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (NaOH) (166 mg, 4.2 mmol), se suspendieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (5 mL), y se calentaron hasta que se disolvieron. Se agregó bromuro de etilo a la mezcla de reacción, la cual se calentó a 85°C hasta la desaparición de las materias primas (verificación por HPCL). Después de neutralizar con NH4CI, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna en fase inversa (gradiente de acetonitrilo, H20, TFA al 0.05%). La evaporación del solvente en un liofilizador proporcionó un sólido anaranjado como un sal de TFA de 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, la cual se confirmó mediante análisis 2D RMN. H RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.47 (t, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.12 (cuarteto, 2H), 6.59-6.81 (m, 2H). HRMS calculado para C15Hi4N403 (M+H): 299.11. Encontrado: 299.1132.

EJEMPLO 4 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. El 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo se preparó a partir del 2,4-d¡amino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡tr¡lo en el mismo método como se describió anteriormente en el Ejemplo 3, utilizando éter 2-bromoetil-etílico en lugar de éter 2-bromoetil-etílico. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.28 (t, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (cuarteto, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.58-6.82 (m, 2H). HRMS calculado para C 7H18N404 (M+H): 343.13. Encontrado: 343.1418.

EJEMPLOS 5-6 Estos ilustran la producción de los compuestos de aminocianopiridina de la presente invención. Los compuestos de aminocianopiridina mostrados en el cuadro siguiente se prepararon de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 3. Se llevó a cabo el análisis de RMN de acuerdo al método descrito anteriormente, y los datos resultantes para cada uno de los compuestos se proporcionan en el cuadro.

EJEMPLO 7 Este ¡lustra la producción del 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. A una solución enfriada (0°C) de 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (1.34 mmoles, 400 mg) y diclorometano (4.0 mL), se le agregó lentamente tribromuro de boro (1 M, diclorometano, 8.04 mmoles, 8.04 mL). La suspensión se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación se eliminó el baño de hielo y la reacción se calentó a 23°C durante la noche. Después de 16 horas a 23°C, la reacción se enfrió a 0°C y se neutralizó cuidadosamente con hidróxido de sodio 2.5N a pH = 7, El producto se recolectó mediante filtración, se disolvió en sulfóxido de dimetilo (1.0 ml_), y se purificó mediante cromatografía en fase inversa. El producto se aisló como un sólido anaranjado pálido (62 mg, 17% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.071 (s, 1 H), 8.795 (s, 1H), 6.520 (s, 1 H), 6.4 0 (s amplio, 2H), 6.405 (s, 1H), 6.244 (s amplio, 2H), 3.48 (s, 2H): m/z 271 (M+); HRMS (M+H) calculado para C13HHN4O3 271.0753, encontrado 271.0721.

EJEMPLO 8 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo. Se combinaron 2,4-dihidroxi-benzaldehído (43.4 mmoles, 6.0 g), 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (43.4 mmoles, 5.74 g), ácido acético (13.0 ml_) y etanol (125.0 ml_), y se calentaron a reflujo durante 2 horas. La suspensión de reacción se concentró in vacuo, y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (160.0 mL) a 0°C. Se agregó trietilsilano (0.28 moles, 32.76 g, 45.0 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregaron 300 mL de diclorometano a la reacción, y el sólido se recolectó vía filtración y se lavó (2 x 75 mL) con diclorometano y éter. El producto se aisló como un sólido anaranjado pálido (13. 0 g, 63% de rendimiento).

H RMN (400 MHz, DMSO) d 6.958 (d, 1 H), 6.537 (dd, 1 H), 6.390 (d, 1 H), 3.510 (s, 2H): m/z 255 (M+); HRMS (M+H) calculado para Ci3HnN402 255.0804, encontrado 255.0894.

EJEMPLO 9 Este ilustra la producción del 8,10-diamino-2,3-dihidro-1 H-[1 ,4]dioxino[2',3':6,7]cromeno[2,3-b]piridin-9-carbonitrilo. Se disolvió el 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (0.56 mmoles, 150 mg) en DMSO (3.0 mL), y se le agregó hidróxido de sodio (2.24 mmoles, 90 mg), seguido por dibromoetano (0.56 mmoles, 105.20 mg, 48.26 µ?). La solución oscura homogénea se calentó a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió a 23°C, se neutralizó con ácido trifluoroacético y se purificó directamente vía cromatografía en fase inversa. El producto se aisló como un sólido amarillo pálido (30 mg, 18% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.715 (s, 1H), 6.553 (s, 1H), 4.2 5 (s amplio, 4H), 3.575 (s, 2H): m/z 298 (M+H).

EJEMPLO 10 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo. Se disolvió el 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (0.62 mmoles, 300 mg) en DIVISO (4.0 mL), y se le agregó hidróxido de sodio sólido (2.79 mmoles, 111.6 mg), seguido por éter 2-bromoetil-etílico (0.62 mmoles, 69.91 pL). La reacción se calentó a 80°C con agitación durante 9 horas. La reacción cruda se filtró y diluyó con DMSO (4.0 mL), y se purificó vía cromatografía en fase inversa. El producto se aisló como un sólido tostado (80 mg, 40% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.180 (d, 1H), 6.795 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.090 (t, 2H), 3.766 (t, 2H), 3.607 (s, 2H), 3.572 (t, 2H), 1.200 (t, 2H); m/z 327 (M+H).

EJEMPLO 11 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diamino-8-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo a partir del 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 10, utilizando la 1-(2-cloroetil)piridina en lugar del éter 2-bromoetil- etílico. El producto se aisló como un sólido tostado (100 mg, 46% de rendimiento). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.199 (d, 1H), 6.680 (d, 1H), 6.668 (d, 1H), 4.290 (t, 2H), 3.618 (s, 2H), 3.562 (t, 2H), 3.375 (s amplio, 4H), 2.077 (s amplio, 4H); m/z 352 (M+H). CI5o del ensayo de liberación de TNFa: 2.9 µ?; Ensayo LPS en Rata 60% de inhibición a 20 mpk (IP).

EJEMPLO 12 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-d¡amino-8-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo a partir del 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 10, utilizando la 2-bromoetilamina en lugar del éter 2-bromoetil-etílico. El producto se aisló como un sólido tostado ( 67 mg, 51 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.180 (s amplio, 2H), 7.100 (d, 1H), 6.762 (d, 1H), 6.646 (s amplio, 1 H), 4.154 (t, 2H), 3.573 (s, 2H), 3.155 (t, 2H); m/z 398 (M+H). CI5o del ensayo de liberación de TNFa: 6.9 µ?; Ensayo LPS en Rata 88% de inhibición a 20 mpk (IP).

EJEMPLO 13 Este ilustra la producción del ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il)oxi)acético. Se preparó el ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il)oxi)acético a partir del 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 10, utilizando ácido bromoacético en lugar del éter 2-bromoetil-etílico. El producto se aisló como un sólido tostado (110.6 mg, 31 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.030 (d, 1H), 6.640 (d, 1H), 6.516 (d, 1H), 6.474 (s amplio, 2H), 6.278 (s amplio, 2H), 4.633 (s, 2H), 3.543 (s, 2H); m/z 427 (M+H).

EJEMPLO 14 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo. Se preparó el 2,4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitnlo a partir del 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 10, utilizando 2-bromoetanol en lugar del éter 2-bromoetil-etílico. El producto se aisló como un sólido tostado (120 mg, 35% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.025 (d, 1H), 6.670 (d, 1 H), 6.550 (d, 1H), 3.931 (t, 2H), 3.662 (t, 2H), 3.546 (s, 2H); m/z 413 (M+H).

EJEMPLO 15 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletox¡)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo a partir del 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 10, utilizando la 1 -(2-cloroetil)morfolina en lugar del éter 2-bromoetil-etílico. El producto se aisló como un sólido tostado (80 mg, 7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.071 (d, 1H), 6.714 (d, 1H), 6.654 (d, 1 H), 6.527 (s amplio, 2H), 6.323 (s amplio, 2H), 4.311 (t, 2H), 3.938 (m, 2H), 3.664 (t, 2H), 3.558 (s, 2H), 3.534 (m, 2H), 3.451 (m, 2H), 3.158 (m, 2H); m/z 482 (M+H).

EJEMPLOS 16-22 Estos ilustran la producción de los compuestos de aminocianopiridina de la presente invención. Los compuestos de aminocianopiridina mostrados en el cuadro siguiente se prepararon de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 10. El análisis de RMN se llevó a cabo de acuerdo al método descrito anteriormente, y los datos resultantes para cada uno de los compuestos se proporcionan en el cuadro.

EJEMPLO 23 Este ilustra la producción del bis(trifluoroacetato) de 2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se combinaron 3-metoxisalicialdehído (10 mmoles, 1.52 g), 2-amino-1-propen-1,1 ,3-tr¡carbonitrilo (10 mmoles, 1.32 g), ácido acético (2.5 mL) y etanol (40 mL), y se calentaron a reflujo durante la noche. La suspensión de la reacción se concentró in vacuo, y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (15 mL) a 0°C. Se agregó trietilsilano (62 mmoles, 7.2 g, 10 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (100 mL) a la reacción, y el sólido formado se recolectó vía filtración y se lavó con diclorometano (2x). El producto se aisló como un sólido blanco (2.5 g, 50% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H); m/z 269 (M+H); Análisis calculado para Ci4H 2N402-2CF3C02H: C, 43.56; H, 2.84; N, 1 .29, encontrado: C, 43.40; H, 2.98; N, 11.32.

EJEMPLO 24 Este ilustra la producción del trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 23, excepto que se utilizó 5-hidroxisalicialdehído en lugar del metoxisalicialdehído. El producto se aisló como un sólido rosa (951 mg, 30% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.6 (s, 2H): m/z 255 (M+H); Análisis calculado para C13H10 4O2-1.5CF3CO2H-0.5H2O: C, 44.25; H, 2.90; N, 12.90, encontrado: C, 44.04; H, 3.05; N, 12.84.

EJEMPLO 25 Este ilustra la producción del bis(trifluoroacetato) de 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo. Se preparó el 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 23, excepto que se utilizó salicialdehído en lugar del metoxisalicialdehído. El producto se aisló como un sólido tostado claro (1.26 g, 33% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), d 7.30-6.90 (m, 6H), 3.7 (s, 2H); m/z 239 (M+H); Análisis calculado para C13HioN40-2CF3C02H-0.25H20: C, 43.37; H, 2.68; N, 11.90, encontrado: C, 43.07; H, 2.81 ; N, 11.79.

EJEMPLO 26 Este ilustra la producción del trifluoroacetato de 2,4-diamino-8,9-dih¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diam¡no-8,9-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 23, excepto que se utilizó el 2,3,4-trihidroxibenzaldehído en lugar del metoxisalicialdehído. El producto se aisló como un sólido blanco (3.6 g, 82% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 7.1 (s amplio, 3H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2H); m/z 271 (M+H).

EJEMPLO 27 Este ¡lustra la producción del trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-hidroxi-8- metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se combinaron 2,3-dihidroxi-4-metoxibenzaidehído (3 mmoles, 506 mg), 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (3 mmoles, 398 mg), ácido acético (1 mL), y etanol (15 mL), y se calentaron a reflujo durante la noche. La suspensión de reacción se concentró in vacuo, y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (10 mL) a 0°C. Se agregó trietilsilano (25 mmoles, 2.88 g, 4 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión amarilla. Se agregó diciorometano (50 mL) a la reacción, y el sólido formado se recolectó vía filtración, y se lavó con diciorometano (2x). El producto se aisló como un sólido amarillo (482 mg, 35% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 2H); m/z 285 (M+H); Análisis calculado para C Hi2N O3-l .25CF3CO2H-l .5H2O: C, 43.58; H, 3.62; N, 12.32, encontrado: C, 43.80; H, 3.22; N, 12.65.

EJEMPLO 28 Este ilustra la producción del trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se combinaron 2,3-dihidroxibenzaldehído (5 mmoles, 691 mg), 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (5 mmoles, 661 mg), ácido acético (1.2 mL), y etanol (20 ml_), y se calentaron a reflujo durante la noche. La suspensión de reacción se concentró in vacuo, y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (20 mL) a 0°C. Se agregó trietilsilano (62 mmoles, 7.2 g, 10 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó durante dos y medio días a temperatura ambiente para proporcionar una solución, la cual se concentró in vacuo. El residuo se agitó en metanol, y la suspensión se filtró. El producto se obtuvo como un sólido marrón mediante la concentración del filtrado (167 mg, 9% de rendimiento). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.86- 6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz 1 H), 3.61 (s, 2H); m/z 255 (M+H).

EJEMPLO 29 Este ¡lustra la producción del 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Paso A: Preparación del 2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo: Se combinaron 5-nitrosalicilaldehído (132 mmoles, 22.00 g), 2- amino-1-propen-1 ,1 ,3-tr¡carbonitr¡lo (132 mmoles, 17.39 g), ácido acético (31 mi_), y etanol (500 mL), y se calentaron a reflujo durante la noche. La suspensión resultante se concentró in vacuo, y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (350 mL) a 0°C. Se agregó trietilsilano (1.40 moles, 162 g, 225 mL). La mezcla se calentó durante la noche a 66°C. La mezcla se enfrió y se concentró ¡n vacuo. La trituración con metanol proporcionó el 2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo (2248 g, 60% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): d 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.70 (s amplio, 2H), 6.50 (s amplio, 2H), 3.82 (s, 2H); m/z 284 (M+H); Análisis calculado para C13H9N5O3-0.5H2O: C, 53.43; H, 3.45; N, 23.96, encontrado: C, 53.41 ; H. 3.17; N, 23. 71. Paso B: Una mezcla de 2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, producida como se describió anteriormente (0.55 mmoles, 155 mg) y paladio sobre carbono (Pd/C) (35 mg, 10% sobre carbón activado) en dimetilformamida (DMF) (15 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 3.5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración utilizando un tapón de celite. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se trituró con metanol para proporcionar el 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]pirídin-3-carbonitrilo como un sólido gris (109 mg, 79% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.39-6.5 (m, 4H), 6.25 (s, 2H), 3. 52 (s, 2H); m/z 254 (M+H).

EJEMPLO 30 Este ilustra la producción del trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitr¡lo. Se combinaron 3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (3.45 mmoles, 484 mg), 2-am¡no-1-propen-1 ,1 ,3-tr¡carbonitrilo (3.50 mmoles, 463 mg), ácido acético (0.9 mL) y etanol (27 mL), y se calentaron a reflujo durante 14 horas. La suspensión de reacción se concentró ¡n vacuo y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (10.5 mL). Se agregó trietilsilano (43 mmoles, 4.97 g, 6.9 mL) vía una jeringa. La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó diclorometano (50 mL) a la reacción, y el sólido formado se recolectó vía filtración y se lavó con metanol. El producto se aisló como un sólido blanco (377 mg, 30% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.70 (s amplio, 2H), 6.51 (s amplio, 2H), 3.75 (s, 2H); m/z 257 (M+H).

EJEMPLO 31 Este ilustra la producción del bis(trifluoroacetato) del ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-carboxílico. Se combinaron el 5-carboxisalicialdehído (3 mmoles, 500 mg), 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (3 mmoles, 396 mg), ácido acético (1.2 mL), y etanol (15 mL), y se calentaron a reflujo durante 2.5 días. La suspensión de reacción se concentró in vacuo y a continuación se disolvió en ácido trifluoroacético (10 mL). Se agregó trietilsilano (62 mmoles, 7.2 g, 10 mL) vía una jeringa. La reacción se agitó durante 4 horas a 50°C, y a continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó diclorometano (20 mL) a la reacción, y el sólido formado se recolectó vía filtración y se lavó con diclorometano (2x). El producto se aisló como un sólido amarillo (560 mg, 36% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 7.86 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.80 (s amplio, 2H), 3.85 (s, 2H); m/z 283 (M+H); Análisis calculado para C1 H10N4O3-2CF3CO2H-0.25H2O: C, 42.00; H, 2.45; N, 10.88, encontrado: C, 42.30; H, 2.31 ; N, 10. 51.

EJEMPLO 32 Este ilustra la producción del trifluoroacetato de 2,4-diamino-6,8-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diamino-6,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 31 , excepto que se utilizó el 2,4,6-trihidroxibenzaldehído en lugar del 5-carboxisalicialdehído. El producto se aisló como un sólido anaranjado (106 mg, 9% de rendimiento). 1H RMN (base libre, 300 MHz, DMSO-d6): d 9.65 (s, 1 H), 9.40 (s, H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 3. 31 (s, 2H); m/z 271 (M+H).

EJEMPLOS 33-51 Estos ilustran la producción de los compuestos de aminocianopiridina de la presente invención. Los compuestos de aminocianopiridina mostrados en el cuadro siguiente, se prepararon de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 29. El análisis de RMN se llevó a cabo de acuerdo al método descrito anteriormente, y los datos resultantes para cada uno de los compuestos se proporcionan en el cuadro.

Ejemplo Nombre del compuesto M+H No. 33 2,4-diamino-7-(dimetilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitnlo 282 34 2,4-d¡am¡no-7-n¡tro-5H-cromeno[2,3-blp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo 284 35 2,4-diamino-7-cloro-9-metil-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitrilo 287 36 trifluoroacetato de 2,4-diamino-6,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin- 299 3-carbonitrilo 37 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-(tr¡fluorometoxi)-5H-cromeno[2,3- 323 b]pirid¡n-3-carbonitrilo 38 trifluoroacetato de 2,4-d¡amino-7-bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3- 347 b]pirid¡n-3-carbonitrilo 39 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-metoxi-7-n¡tro-5H-cromeno[2,3- 314 b]piridin-3-carbon¡trilo 40 trifluoroacetato de 2,4-diam¡no-8-met¡l-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- 253 carbonitrilo 41 bis(trifluoroacetato) del ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromenot2,3- 283 b]piridin-9-carboxílico 42 bis(trifluoroacetato) de 2,4-dlam¡no-6-metoxi-5H-cromeno[2,3- 269 blpiridin-3-carbonitrilo 43 trifluoroacetato de 2,4-diamino-9-bromo-7-cloro-5H-cromeno[2,3- 351 b]pirid¡n-3-carbonitrllo 44 trifluoroacetato de 2,4-diam¡no-6-bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3- 347 blpiridin-3-carbonitrilo 45 trifluoroacetato de 2,4,7-tr¡am¡no-9-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin- 284 3-carbonitrilo 46 2,4-diamino-9-n¡tro-5H-cromenor2,3-blp¡ridin-3-carbonitrilo 284 47 trifluoroacetato de 2,4,9-tr¡amino-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3- 254 carbonitrilo 48 trifluoroacetato de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- 257 carbonitrilo 49 2,4-d¡am¡no-7-cloro-5H-cromeno[2,3-blpir¡din-3-carbonitrilo 273 50 2,4-diamino-9-ter-butil-5H-cromenof2,3-blpiridin-3-carbonitriIo 295 51 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromenof2,3-blpiridin-9-carboxiIato de etilo 311 EJEMPLO 52 Este ilustra la producción del 2,4-d¡amino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo. Paso 1 : Producción del 5-NitrotiosaliciIaIdehído: Una mezcla del 2-cloro-5-nitrobenzaldehído (2 g, 11 mmoles) y sulfuro de litio (0.54 g, 1.7 mmoles) en 30 mL de DMSO anhidro, se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La solución se agregó a continuación a una mezcla de hielo-agua, acidificada con HCI 2N, y se extrajo con éter tres veces. Las capas etéreas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el 5-nitro-2-tiosalicilaldehído crudo como un sólido anaranjado (1.3 g, 65% de rendimiento). Paso 2: Una solución del 5-nitro-2-tiosalicilaldehído crudo (1.3 g, 7.1 mmoles), 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (7.6 mmoles, 1 g), ácido acético (2.5 mL) en 70 mL de etanol, se calentó a 76°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con etanol para proporcionar el intermediario tricíclico deseado como un sólido marrón claro (1.5 g, 71.4% de rendimiento). Paso 3: Una mezcla de reacción de! intermediario tricíclico mencionado anteriormente (1.2 g, 4 mmoles) y trietilsilano (15 mL) en 100 mL de ácido trifluoroacético, se calentó a entre 60-65°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de esto, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Se agregó éter al residuo. El sólido se filtró, se lavó con éter adicional para proporcionar el 2,4-diam¡no-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriIo como un polvo anaranjado (0.9 g, 75% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20) d 8.089 (d, 1 H), 8.046 (dd, 1 H), 7.609 (d, 1 H), 3.898 (s, 2H); m/z 300 (M+H).

EJEMPLO 53 Este ilustra la producción del trifluoroacetato del 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo. Al 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (producido como se describió en el Ejemplo 52; 0.8 g, 2.7 mmoles) en 9 mL de 50% (en peso) de etanol-agua, se le agregó polvo de hierro (0.55 g, 10 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C y a continuación se le agregaron 0.5 mL de HCI/etanol (preparado a partir de 5.2 mL de HCI concentrado y 25 mL de 50% de etanol-agua). La mezcla resultante se calentó a 76°C durante 2.5 horas y se filtró caliente. El sólido se lavó con 50% de etanol-agua. Los filtrados se combinaron y concentraron ¡n vacuo para proporcionar un sólido amarillo marrón. El sólido se disolvió a continuación en acetonitrilo, se filtró para eliminar una pequeña cantidad del sólido insoluble, y se concentró in vacuo. El sólido resultante se lavó a continuación con metanol y ácido trifluoroacético. El filtrado del ácido trifluoroacético se concentró in vacuo para proporcionar un aceite ámbar. Se agregó éter, y el sólido se filtró, se lavó con éter, se secó al aire durante la noche y a continuación se secó en un horno a vacío a 44°C durante 2 horas para proporcionar el producto como un sólido grisáceo (0. 53 g, 71 % de rendimiento). 1H R N (400 MHz, CD3CN + D20) d 7.153 (d, 1 H), 6.792 (s, 1 H), 6.698 (d, 1 H), 3.628 (s, 2H); m/z 270 (M+H).

EJEMPLO 54 Este ilustra la producción del 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo. A una solución del 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]pindin-3-carbonitrilo, producida como se describió en el Ejemplo 52, (3 g, 10 mmoles) en 125 mL de ácido trifluoroacético enfriado con un baño de agua, se le agregó gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (8 g). Después de terminada la adición, se eliminó el baño de agua. Después de 4 horas, se agregó peróxido de hidrógeno al 30% adicional (2 g), y la agitación a temperatura ambiente se continuó durante 2 horas adicionales. Después de esto, se agregó agua (20 mL) y la solución resultante se concentró a aproximadamente 70 mL. A continuación se agregó más agua y la suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (2 g, 60.4% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO + D20) d 8.350 (dd, 1H), 8.265 (d, 1 H), 8.220 (d, 1 H), 4.160 (s, 2H); m/z 332 (M+H).

EJEMPLO 55 Este ilustra la producción del 10,10-dióxido de 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla del 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, producido como se describió en el Ejemplo 54, (0.8 g, 2.4 mmoles) y polvo de hierro (0.58 g, 10 mmoles) en 50% de etanol-agua (10 mL), se calentó a 70°C, a continuación se le agregó 1 mL de HCI/etanol (preparado a partir de 5.2 mL de HCI concentrado y 25 mL de etanol-agua al 50%). La mezcla resultante se calentó a 76°C durante 3 horas y se filtró caliente. El sólido se lavó con metanol y ácido trifluoroacético. El filtrado del ácido trifluoroacético se concentró in vacuo y se agregó éter al aceite viscoso. El sólido se filtró y se lavó con éter para proporcionar el producto deseado como un sólido beige (0.42 g, 57.5% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO + D20) d 7.521 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1H), 6.529 (s, 1 H), 3.753 (s, 2H); m/z 302 (M+H).

EJEMPLO 56 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo como un bis-trifluoroacetato de la misma manera como se describió en el Ejemplo 52, excepto que se utilizó 2,5-difluorobenzaldehído como la materia prima en lugar del 2-cloro-5-nitrobenzaldehído. El producto se aisló como un sólido beige (0.35 g, 35% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20), d 7.425 (dd, 1 H), 7.153 (dd, 1 H), 7.088 (dt, 1 H) 3.743 (s, 2H); m/z 273 ( +H).

EJEMPLO 57 Este ilustra la producción del bis(trifluoroacetato) de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 52, excepto que se utilizó el 2-fIuorobenzaldehído como la materia prima en lugar del 2-cloro-5-nitrobenzaldehído. El producto se aisló como un sólido beige (1.8 g, 47.4% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD3CN + D20) d 7.271-7.435 (m, 4H), 3.785 (s, 2 H); m/z 255 (M+H).

EJEMPLO 58 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2)4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo de la misma manera como se describió en el Ejemplo 52, excepto que se utilizó 2-fluoro-5-metox¡benzaldehído como la materia prima. El producto se aisló como un sólido beige (0.5 g, 49% de rendimiento). H R N (400 MHz, CD3CN + D20) d 7.329 (d, H), 6.938 (d, 1 H), 6.885 (dd, 1 H), 3.795 (s, 3H), 3.710 (s, 2H); m/z 285 (M+H).

EJEMPLO 59 Este ¡lustra la producción del 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla del 2,4-diamino-7-metox¡-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (0.3 g, 0.59 mmoles), producida como se describió en el Ejemplo 58, y 0.6 mL de tribromuro de boro (6.4 mmoles) en 30 mL de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de esto, el sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno, agua y metanol. El filtrado del metanol se concentró para proporcionar un sólido, el cual se lavó con agua, acetonitrilo y éter para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (54 mg, 33.6% de rendimiento). 1H R N (400 MHz, DMSO + D20) d 9.520 (s, 1 H), 8. 11 (d, 1 H), 7.561 (d, 1H), 7.522 (s, 2H); m/z 271 (M+H).

EJEMPLO 60 Este ilustra la producción del 0,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (un procedimiento alternativo). Una mezcla del 2I4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (0.1 g, 0.26 mmoles), producida como se describió en el Ejemplo 55, y peróxido de hidrógeno al 30% (1.5 mL) en 3 mL de ácido trifluoroacético, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se le agregó agua (30 mL), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (18 mg, 8.6% de rendimiento): H R N (400 MHz, DMSO + D20) d 8.353 (dd, 1 H), 8.263 (d, 1 H), 8.228 (d, 1 H), 4.163 (s, 2H); m/z 332 (M+H).

EJEMPLO 61 Este ilustra la producción del 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera que el 10,10- dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, como se describió en el Ejemplo 60. El producto se aisló como un sólido amarillo (51 mg, 32.7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.028 (c, H), 7.433 (dt, 1H), 7.253 (d, 1H), 7.162 (s amplio, 1H), 6.917 (s amplio, 1 H), 4.024 (s, 2H); m/z 305 (M+H).

EJEMPLO 62 Este ilustra la producción del 10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo. Se preparó el 10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitr¡lo de la misma manera que el 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitriIo, como se describió en el Ejemplo 60. El producto se aisló como un sólido amarillo (73 mg, 42.9% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.945 (dd, 1H), 7.762 (dt, 1H), 7.568 (t, 1H), 7.467 (d, 2H), 7.179 (s amplio, 2H), 6.886 (s amplio, 1H), 4.009 (s, 2H); m/z 287 (M+H).

EJEMPLO 63 Este ilustra la producción del 0, 0-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡tr¡lo. Se preparó el 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo de la misma manera que el 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2J3-b]piridin-3-carbonitrilo, como se describió en el Ejemplo 60. El producto se aisló como un sólido marrón claro (110 mg, 34.2% de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO + D20) d 7.858 (d, 1H), 7.107 (dd, 1 H), 6.972 (d, 1 H), 3.942 (2, 2H), 3.833 (s, 3H); m/z 316 (M+H).

EJEMPLOS 64-65 Esto ilustran la producción de los compuestos de aminocianopiridina de la presente invención. Los compuestos de aminocianopiridina mostrados en el cuadro siguiente, se prepararon de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 60. El análisis de RMN se llevó a cabo de acuerdo al método descrito anteriormente, y los datos resultantes para cada uno de los compuestos se proporcionan en el cuadro. Ejemplo No. Nombre del compuesto m/z (M+H) 64 trifluoroacetato de 2,4-diam¡no-9-fluoro-5H-tiocromeno[2,3- 273 b]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo 65 10,10-dióxido de 2,4-diamino-9-fluoro-5H-tiocromeno[2,3- 305 blpiridin-3-carbonitrilo EJEMPLOS 66-81 Este ¡lustra la producción de ciertos compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.

Procedimiento general para la N-alquilación: A una solución de 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo (1.34 mmoles) y el haluro correspondiente (2.01 mmoles), en dimetilformamida (5 mL), se le agregó hidruro de sodio (80 mg, 2.01 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o se calentó a 40°C hasta su terminación. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso y se purificó directamente mediante purificación con por cromatografía en fase inversa. Se aislaron tanto el producto monoalquilado como el dialquilado. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento descrito anteriormente: EJEMPLO 66 2-am¡no-4-{r2-(dimetilamino)etil1aminol-7,8-dimetoxi-5H-cromenor2,3- b1piridin-3-carbonitrilo EJEMPLO 67 2,4-b¡sfr2-(dimetilamino)etil1amino -7,8-d¡metoxi-5H-cromenof2,3- blpiridin-3-carbonitr¡lo EJEMPLO 68 -amino-4 (2-aminoetH^am¾no1-7 -d»metoxi-5H-cromenof2,3-b1piridm-3- carbonitrilo EJEMPLO 69 dimetoxi-5H-cromenor2,3-b1piridin-3-carbonitrilo EJEMPLO 70 2-amino-7,8-dimetoxi-4-f(2-pirrol¡din-1-iletil)-am¡no1-5H-cromenor2,3- blpiridin-3-carbonitrilo EJEMPLO 71 ,8-dimetoxi-2.4-bisf(2-pirrolidin-1 -iletil)amino1-5H-cromenor2,3-b1pirid¡n- 3-carbonitrilo EJEMPLO 72 Trifluoroacetato de 2,4-bis(qlicinil)-7,8-dimetoxi-5H-cromenor2,3- blpiridin-3-carbonitrilo EJEMPLO 73 N-(2-amino-3-ciano-718-dimetoxi-5H-cromenor2,3-bTpiridin-4-il)glicina EJEMPLO 74 7,8-dimetoxi-2 -b¡sr(2-metoxietil)aminol-5H-cromenof2,3-b1piridin-3- carbonitrilo EJEMPLO 75 -amino-7,8-dimetoxi-4-r(2-metoxietil)amino1-5H-cromenor2,3-blpiridin-3 carbonitrilo EJEMPLO 76 ,4-bis(butilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromenor2;3-blpiridin-3-carbonitr¡lo EJEMPLO 77 2-amino^-(butilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromenor2.3-blpiridin"3- carbonitrilo EJEMPLO 78 7,8-dimetoxi-2,4-bisfpropilam¡no)-5H-cromenor2,3-b1piridin-3-carbonitr¡lo EJEMPLO 79 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(propilamino)-5H-cromenoí2,3-b1piridin-3- carbonitrilo EJEMPLO 80 2,4-bis(etilamino)-7;8-dimetoxi-5H-cromenor2,3-bTpindin-3-carbonitrilo, y EJEMPLO 81 2-amino^-(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromenor2,3-b1p¡r¡d¡n-3- carbonitrilo Procedimiento general para la desmetilación: A una solución del análogo de dimetoxi arilo correspondiente (0.68 mmoles) en diclorometano (2 mL), se le agregó lentamente tribromuro de boro (1 M, diclorometano, 3.38 mmoles, 3.38 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se extinguió con hidróxido de sodio acuoso al 5%, a continuación se neutralizó con HCI acuoso al 5%. El sólido resultante se recolectó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró bajo vacío y se combinó con el sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa.

EJEMPLO 82 Este ilustra la producción del 2-amino-4-(et¡lamino)-7,8-dih¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo. Se preparó el 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo utilizando el procedimiento de desmetilación descrito anteriormente comenzando con el 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 6.5 (s, 1H), 6.4 (s, 1 H), 3.65 (c, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.25 (t, 3H); m/z 299.15 (M+H); HRMS (M+H) calculado para Ci5H15N403 299.1 139, encontrado 299.1 1 13.

EJEMPLO 83 Este ilustra la producción del 2-amino-7,8-dih¡drox¡-4- (propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo. Se preparó el 2-amino-7,8-dihidroxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo utilizando el procedimiento de desmetilación descrito anteriormente para los Ejemplos 66-81 , comenzando con el 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 6.5 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 3.55 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (t, 3H); m/z 313.16 (M+H); HRMS (M+H) calculado para C16Hi7N403 313.1295, encontrado 3 3.1325.

EJEMPLO 84 Este ilustra la producción del 2-amino-7,8-dih¡drox¡-4-[(2-hidroxietil)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo. Se preparó el 2-amíno-7,8-dihidroxi-4-[(2-hidrox¡etil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo utilizando el procedimiento de desmetilación descrito anteriormente para los Ejemplos 66-81 , comenzando con el 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-metoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo. H RMN (400 MHz, DMSO) d 6.5 (s, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.5 (s, 2H); m/z 315.13 (M+H).

EJEMPLO 85 Este ilustra la producción del 2,4-bis(et¡lam¡no)-7,8-d¡hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo. Se preparó el 2,4-bis(etilam¡no)-7,8-d¡hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo utilizando el procedimiento descrito en los Ejemplos 66-81.

EJEMPLOS 86-91 Estos ¡lustran la producción de ciertos compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.

Procedimiento general para la O-alquilación del 2T4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b1piridin-3-carbonitril fenol: Una solución del 2,4-diamino-9-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n- 3-carbonitrilo (0.73 mmoles), e hidróxido de sodio en polvo (117 mg, 2.93 mmoles) en suifóxido de dimetilo (4 mL), se calentó a 50°C durante cinco minutos. Se agregó el haluro correspondiente, y la mezcla de reacción se agitó a 50°C o 75°C hasta su terminación. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso y se purificó directamente mediante purificación por cromatografía en fase inversa. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anterior: EJEMPLO 86 2,4-d¡amino-9-(2-aminoetoxi)-5H-cromenof2,3-b1piridin-3-carbonitrilo EJEMPLO 87 Acido r(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromenor2,3-b1piridin-9-il)oxnacét¡co EJEMPLO 88 2,4-diamino-9-(2-hidroxletoxi)-5H-cromenor2,3b1pirid¡n-3-carbon¡trilo EJEMPLO 89 2,4-diamino-9 2-(dimetilamino)etoxn-5H-cromenor2,3-b1piridin-3- carbonitrilo EJEMPLO 90 2,4-diamino-9-(pirid¡n-4-¡lmetoxi)-5H-cromenor2,3-blpirid¡n-3-carbonitrilo, EJEMPLO 91 2,4-diamino-9- 2-p¡rrol¡din-1 -iletoxi)-5H-cromenor2,3-b1piridin-3- carbonitrilo EJEMPLOS 92-120 Estos ilustran la producción de ciertos compuestos de aminocianopiridina de la presente invención.

Procedimiento general para la condensación de Mannich: A una solución del fenol correspondiente (0.92 mmoles) en etanol (5 mL), se le agregó ácido fórmico (solución al 37%, 76 µ?_, 1.01 mmoles) y piperidina (100 µ?_, 1.01 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 75°C hasta su terminación. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio saturado acuoso, y se purificó directamente mediante purificación por cromatografía en fase inversa, y se aisló cada regioisómero. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento anterior: EJEMPLO 92 2,4-diamino-9-h¡droxi-6,8-b¡s(piperidin-1 -ilmetil)-5H-cromenor2,3- blpiridin-3-carbonitrHo, y EJEMPLO 93 El 2,4-diamino-9-hidroxi-8-(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, se produjo comenzando con el 2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitr¡lo, producido como se describió en los Ejemplos 66-8 , y EJEMPLO 94 El 2,4-diamino-8-hidroxi-7,9-bis(piperidin-1 -ilmetil)-5H- cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, se produjo comenzando con el 2,4- diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, producido como se describió en el Ejemplo 8. Otros compuestos de aminocianopiridina de la presente invención pueden producirse mediante el mismo método general, y se muestran en el cuadro siguiente junto con los parámetros de RMN, los cuales se determinaron como se describió anteriormente.

EJEMPLO 121 Este ilustra la producción del 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H- cromeno[2,3-b]plrid¡n-3-carbon¡trilo. A una solución agitada de 3,4-dimetoxifenol (35.7 mmoles, 5.5 g) y piperidina (40 mmoles, 3.4 g) en etanol (50 mL), se le agregó lentamente formaldehído (37%, agua, 39.5 mmoles, 3.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y a continuación se evaporó in vacuo, y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSC>4), y se evaporó para proporcionar un residuo oleoso incoloro. A una solución del producto oleoso anterior en acetona, se le agregó yoduro de metilo (100 mmoles, 14.2 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter y se secó al aire para proporcionar 8.14 g de un sólido blanco. A una suspensión del sólido anterior (1 mmol, 390 mg) y 2-amino-1-propen-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo (1 mmol, 132 mg) en etanol (10 mL), se le agregó trietilamina (0.5 mL), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido blanco (178 mg, 60% de rendimiento). 1H RMN (400 MHZ, DMSO) d 6.582 (s, 1H), 6.574 (s, 1H), 6.406 (s, 2H), 6.241 (s, 2H), 3.686 (s, 3H), 3.671 (s, 3H), 3.524 (s, 2H); m/z 299 (M+H).

EJEMPLO 122 Este ilustra la producción del 2(2,4-diamino-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malonon¡tr¡lo. A una solución de 2-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído (10 mmoles, 1.52 g) y malononitrilo (40 mmoles, 2.64 g) en etanol (250 mL), se le agregaron seis gotas de piperidina. La mezcla se calentó a 50°C durante 10 minutos, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar el producto como un sólido amarillo pálido (1.19 g, 36% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.274 (d, 1H), 6.999 (s, 2H), 6.817 (dd, 1H), 6.733 (d, 1 H), 6.619 (s, 2H), 4.804 (d, 1 H), 4.734 (d, 1 H), 3.757 (s, 3H); m/z 333 (M+H).

EJEMPLO 123 Este ilustra la producción del 2(2,4-diamino-3-ciano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo. A una solución de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (10 mmoles, 2 g) y malononitrilo (35 mmoles, 2.31 g) en etanol (200 mL), se le agregaron seis gotas de piperidina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se recristal izó a partir de metanol para proporcionar el producto como un sólido blanco (1.68 g, 44% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.489 (dd, 1H), 7.344 (d, 1 H), 7.230 (d, 1 H), 7.063 (s, 2H), 6.686 (s, 2H), 4.876 (d, 1H), 4.850 (d, 1 H); m/z 381 ,383 (M+H).

EJEMPLO 124 Este ilustra la producción del 2(2,4-diamino-3-ciano-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo. A una solución del 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (10 mmoles, 1.52 g) y malononitrilo (40 mmoles, 2.64 g) en etanol (350 ml_), se le agregaron seis gotas de piperidina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y éter, y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido gris (1.42 g, 43% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.107 (d, 1H), 6.990 (m, 3H), 6.865 (d, H), 6.603 (s, 2H), 4.850 (d, 1H), 4.794 (d, 1H), 3.724 (s, 3H); m/z 333 (M+H).

EJEMPLO 125 Este ¡lustra la producción del 2(2,4-diamino-3-ciano-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-il)malonon¡trilo. A una solución del 2,4-dihidroxibenzaldehído (10 mmoles, 1.38 g) y malononitrilo (40 mmoles, 2.64 g) en etanol (350 ml_), se le agregaron seis gotas de piperidina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó sucesivamente con etanol y éter, y se secó al aire para proporcionar el producto como un sólido amarillo (1.62 g, 51 % de rendimiento). H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.887 (s, 1 H), 7.162 (d, 1 H), 6.971 (s, 2H), 6.613 (dd, 1 H), 6.597 (s, 2H), 6.497 (d, 1 H), 4.743 (d, 1 H), 4.687 (d, 1 H); m/z 319 (M+H).

EJEMPL0 126-135 Estos ¡lustran la producción de ciertos compuestos de aminocianopiridina de la presente invención. Los compuestos de aminocianopiridina listados en el cuadro siguiente se produjeron de acuerdo con el método general descrito en el Ejemplo 123. El análisis de RMN se llevó a cabo para cada materia prima de acuerdo con el método descrito anteriormente. Los nombres y los datos de RMN para cada compuesto se proporcionan en el cuadro.

Ejemplo Nombre del compuesto m/z (M+H) No. 126 2,4-d¡amino-7-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo 269 127 2(2,4-d¡amino-3-ciano-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- 319 il)malononitrilo 128 2,4-d¡am¡no-7-bromo-5H-cromeno[2,3-blp¡ridin-3-carbonitrilo 317, 319 129 2(2,4-d¡amino-3-ciano-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-5- 333 il)malonon¡trilo 130 2,4-diamino-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-crorTierio[2,3-b]p¡rid¡ri-3- 363 carbonitrilo 131 2(2,4-diamino-3-c¡ano-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- 337 il)malonon¡tr¡lo 132 2,4-diam¡no-5-fenil-8-h¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3- 331 carbonitrilo 133 2,4-diamino-5-(3-fluoro-fen¡l)-8-metox¡-5H-crorneno[2,3-b]p¡ridin-3- 363 carbonitrilo 134 2,4-d¡am¡no-7-bromo-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3- 347, 349 carbonitrilo 135 2,4-diamino-5-fen¡l-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3- 345 carbonitrilo Todas las referencias citadas en esta especificación, incluyendo, de manera no exclusiva todos los documentos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, reportes, manuscritos, folletos, libros, destinos de internet, artículos de revistas, periódicos y lo similar, se incorporan aquí como referencia en esta especificación en su totalidad. La discusión de las referencias en la presente, se pretende meramente para resumir las aseveraciones hechas por sus autores y no se hace una admisión de que alguna referencia constituye una técnica previa. Las Solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la exactitud y la pertinencia de las referencias citadas. En vista de lo anterior, se observará que las varias ventajas de la invención se alcanzan y que se obtienen otros resultados ventajosos.

Puesto que pueden hacerse varios cambios en los métodos y composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que la materia contenida en la descripción anterior pueda interpretarse como ilustrativa y no en un sentido limitante.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de aminocianopiridina que tiene la estructura: en donde: cada una de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona de manera independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de C C-6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C-i-C6j hidroxialquilo de CrC6, hidroxialcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 alcoxi de C Ce, alcoxi de Ci-C6 alquilo de Ci-C6, alquenoxi de C-i-C-6, ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C C6, diaminoalquilo de C2-C6, aiquilamino de C-i-Ce alquilo de C-i-C-6, aiquilamino de C1-C6, di-(alquil de C-i-C6)am¡no, alcoxiarilamino de Ci-C4, alcoxialquilamino de Ci-C4, aminoalcoxi de C C6, di-(alquil de Ci-C4)amino, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de Ci-C6)aminoalquilo de C1-C6, aiquilamino de C-i-C6 alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C C6, dihaloalcoxi de C1-C6, trihaloalcoxi de C1-C-6, cianoalquilo de C1-C6, cianoalcoxi de Ci-C6, dicianoalcoxi de Ci-C6, carbamilalcoxi de Ci-C4, heterociclilalcoxi de CrC4, heteroarilalcoxi de C1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C1-C4, hidroxialquilaminosulfonilo de C C4, di-(alquil de CrC4)aminosuIfonilo, alquiltio da C-1-C4, alquilsulfonilo de C-i-C4, alquilsulfinilo de Ci-C4, ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de C1-C6, heterociclilalquilo de C-i-Cs, heteroarilalquilo de C-|-C6, heterociclilalcoxi de Ci-C6, heteroarilalcoxi de Ci-C6, arilaicoxi de C C6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C C6, halo, amino y alcoxi de C C6, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C1-C6, alcoxi de CrC6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de C1-C6 alcoxi de C-i-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C^-Ce, carboxialquilo de CrC6, hidroxialcoxicarbonilo de C C4 , alcoxicarbonilo de C-i-C4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R4 es -H, R9 está ausente, y R 0 es alquilo de CrC4. 2.- La aminocianopiridina que tiene la estructura de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, arilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxialquilo, alquilcarboxi, arilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, halo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, monociclilo, biciclilo, policiclilo y heterociclilo, ramificados o no ramificados; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxiarilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquilcarboxi y carboxialquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo y heterociclilo y ciclilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo y heterociclilo y ciclilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, si los hay, comprenden porciones halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, halo, alquilo, alquenilo, alquililo, arilalquilo o alquilarilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, carboxi, aminoalcoxi, halo, alquilcarboxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, nitro, arilo, arilalquilo, alquilarilo o arilamino; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquenoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, alquilaminoalcoxi y alquilcarboxialcoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, amino, alquilo, alcoxi, heterociclilalcoxi, carboxialcoxi, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, alquilcarboxi, alquilaminoalquiio, carboxi y heterociclilalquilo; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C1-C4. 3.- La aminocianopiridina que tiene la estructura de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, etilo, dimetilaminoetilo, butilo, propilo, metoxietilo, tetrametilaminoetilo y carboximetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxietilo, propilo, etilo, metilo, 4-metoxifenilo, etoxietilo, aminoetilo, fenilmetilo, dimetilaminoetilo, ftaloaminoetilo, butilo, metoxietilo, tetrametilaminoetilo y carboximetilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianometilo, 2-fluorofenilo, fenilo y 3-fluorofenilo, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dicianometilo, 2-fluorofenilo, fenilo y 3-fluorofenllo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, bromo y 2-piridometilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, amino, carboxi, diaminoetoxi, bromo, propoxi, isobutilcarboximetoxi, dimetilamino, nitro, fenilo, cloro, piridilmetiio y fluoro; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, hidroxietoxi, etoxietoxi, etoxi, aminoetoxi, morfolinoetoxi, carboximetoxi, N-pirrolidiletoxi, dimetilaminoetoxi, piridilmetiio, 2-propenoxi, y isobutilcarboximetoxi, en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, fluoro, metoxi, nitro, amino, pirrolidiletoxi, carboximetoxi, metilo, hidroxietoxi, aminoetoxi, 4-piridilmetoxi, isobutilo, etilcarboxi, dimetilaminoetoxi, carboxi, bromo, y pirridilmetilo; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es -CH3. 4.- La aminocianopiridina que tiene la estructura de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de C1-C2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C C3, hidroxialquilo de CrC2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 alquilo de Ci-C2, aminoalquilo de C C2, fenilalquilo de C1-C2, y dialquilamino de C1-C2 alquilo de Ci-C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, dicianoalquilo de C-i-C2 y halofenilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C C3, amino, nitro, carboxi, diaminoalcoxi de Ci-C2, halo, propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C-i-C2, dialquilamino de C-i-C2 y fenilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C3, hidroxialcoxi de C1-C2, alcoxi de C-i-C2 alcoxi de C-i-C-2, aminoalcoxi de C-|-C2, morfolinoalcoxi de C-|-C2, carboxilalcoxi de Ci-C2, pirrolidilalcoxi de C1-C2, dialquilamino de C1-C2 alcoxi de Ci-C2, pirrolidilalquilo de C-1-C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y 2-propenoxi, en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-C2, alcoxi de Ci-C2, nitro, amino, pirrolidilalcoxi de C1-C2, carboxialcoxi de C1-C2, hidroxialcoxi de C1-C2 y aminoalcoxi de C-i-C2; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes. 5,- La aminocianopiridina que tiene la estructura de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque: R es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de Ci-C2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 alquilo de C1-C2, aminoalquilo de CrC2, fenilalquilo de C1-C2, y dialquilamino de C C2 alquilo de C1-C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoalquilo de C-i-C2) R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C2, amino, carboxi, nitro, diaminoalcoxi de C1-C2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C C2, dialquilamino de C1-C2 y fenilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C-2, hidroxialcoxi de C1-C2, alcoxi de CrC2 alcoxi de C1-C2, aminoalcoxi de Ci-C2, morfolinoalcoxi de Ci-C2, carboxilalcoxi de C1-C-2, pirrolidilalcoxi de C1-C2, dialquilamino de C-|-C2 alcoxi de C1-C2, pirrolidilalquilo de C C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C C2 y 2- propenoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi de C1-C2, nitro, amino, pirrolidilalcoxi de C1-C2 y carboxialcoxi de C1-C2; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes. 6.- La aminocianopiridina que tiene la estructura de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: R es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C1-C2, alcoxifenilo de C1-C2, alcoxi de C1-C2 alquilo de C1-C2, aminoalquilo de C1-C2 y fenilalquilo de C1-C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoalquilo de C-]-C2, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de CrC2, amino, carboxi, diaminoalcoxi de C-|-C2, halo, 2-propenoxi, ¡soalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C C2 y dialquilamino de CrC2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C2, hidroxialcoxi de CrC2, alcoxi de CrC2 alcoxi de Ci-C2, aminoalcoxi de C C2, morfolinoalcoxi de C^-Cz, carboxilalcoxi de C1-C-2, pirrolidilalcoxi de Ci-C2, dialquilamino de C C2 alcoxi de Ci-C2, pirrolidilalquilo de CrC2, ¡soalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C-i-C2 y 2-propenox¡; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alcoxi de Ci-C2, nitro, amino y pirrolidilalcoxi de C1-C2; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, aquí R9 y R10 están ausentes. 7.- La aminocianopiridina que tiene la estructura de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C3, hidroxialquilo de C-i-C2, alcoxifenilo de C-1-C2, alcoxi de C1-C2 alquilo de C-1-C-2 y aminoalquilo de Ci-C2; R3 y R4 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoetilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C2, amino, carboxi, diaminoalcoxi de C1-C-2, halo, 2-propenoxi, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y dialquilamino de C-i-C2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C2, hidroxialcoxi de C1-C2, alcoxi de C1-C-2 alcoxi de CrC2, aminoalcoxi de CrC2, morfolinoalcoxi de CrC2, carboxilalcoxi de C1-C2, pirrolidilalcoxi de C1-C2, dialquilamino de C1-C2 alcoxi de C1-C-2, pirrolidilalquilo de Ci-C2, isoalquilcarboxi de C3-C4 alcoxi de C1-C2 y 2-propenoxi; en donde los grupos R6 y R7 se unen opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de seis miembros; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, metoxi, nitro y amino; y G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno y azufre; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es oxígeno, R9 y R10 están ausentes. 8.- Un compuesto de aminocianopiridina que se selecciona del grupo que consiste de: 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-am¡no-7,8-d¡hidrox¡-4-[(2-h¡droxietil)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-7,8-d¡metox¡-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dihidrox¡-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-am¡no-4-(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡trilo, 2,4-d¡amino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8,10-diamino-2,3-dihidro-11 H- [l ^dioxinoP'.S'iejjcromenop.S-^piridin-S-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etox¡etoxi)-7-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-9-hidroxi-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-6,8-dihidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-carboxílico, 2,4-diamino-8,9-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5H- cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitr¡Io, ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-8-il)oxi]acético, 2,4-d¡amino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-8-(2-p¡rrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbon¡trilo, 2-am¡no-7,8-d¡rnetoxi-4-(metilamino)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-[2-(dimetilamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4I7-triam¡no-9-metoxi-5H-cromeno[213-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitr¡lo, 2^-diamino-7,8-d¡[2-(amino)etox¡]-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-n¡tro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡trilo, 2-am¡no-7,8-d¡metox¡-4-[(4-metoxifenil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-h¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-il)malononitrilo, 2(2,4-d¡amino-3-ciano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-5-il)malononitrilo, 2-amino-8-etox¡-4-(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitr¡lo, 2,4,9-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2I4,7-triam¡no-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitrilo, 2-am¡no-7,8-d¡m6tox¡-4-[(4-metox¡fen¡l)amino]-5H-cromeno[2,3b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-5-il)malononitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-8-(piperidin-1-ilmet¡l)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 7,8-b¡s(aliloxi)-2,4-diam¡no-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2-amino-8-(2-etoxietox¡)-4-[(2-etoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitr¡lo, {[2,4-diamino-7-(2-ter-butoxi-2-oxoetox¡)-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-8-il]oxi}acetato de ter- butilo, 2-amino-4-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-¡l)malonon¡trilo, 10,10-dióxido de 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(propiiamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-(dimetilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-5-il)malononitrilo, 2-amino-4-(bencilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8-(aliloxi)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fiuoro-5H-íiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriio, 2,4-diamino-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-10-metil-5,10-dihidroben2o[b]-1 ,8-naftir¡din-3-carbonitrilo, ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-9-il)oxi]acético, 2-amino-4-{[2-(d¡metilamino)et¡l]amino}-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriio, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡tr¡lo, 2,4-diamino-7-fenil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-cloro-9-metii-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡tnlo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8-etoxi-2,4-bis(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5-(2-fluoro-fenil)-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-9-(2- hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-(2-am¡noetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-c¡ano-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-¡l)malononitrilo, 2,4-bis{[2-(d¡met¡lam¡no)etiI]am¡no}-7,8-dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡trilo, 2-amino-4-{[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo, 2,4-d¡am¡no-7-fIuoro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 214-diam¡no-9-(p¡r¡d¡n-4-ilmetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-ter-but¡l-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡triIo, 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-9-carboxi!ato de etilo, 2,4-diamino-9-[2-(dimetilaminoJetoxil-SH-cromenoP.S-blpiridin-S-carbonitrilo, 2,4-bis(butilamino)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2-am¡no-4-(butiIamino)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 7,8-d¡metoxi-2,4-bis(propilam¡no)-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo, 2,4-bis(eí¡lam¡no)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-4-(et¡Iam¡no)-7,8-d¡metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-6,8-d¡metox¡-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-(trifIuorometoxi)-5H-cronneno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitriIo, 2,4-diamino-7-bromo-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo, 2,4-d¡amino-9-metoxi-7-n¡tro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo, 7,9-diamino-10H- [1 ,3]dioxoIo[6,7]cromeno[2,3-b]pir¡din-8-carbon¡trilo, 7,9-diam¡no-10H- [1,3]d¡oxolo[6,7]cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-8-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-8-metil-5H- cromeno[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo, 7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-metoxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitr¡lo, 2-amino-7,8-d¡metoxi-4-[(2-metox¡etil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(2-pirrolid¡n-1-ilet¡l)am¡no]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 7,8-dimetoxi-2,4-bis[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin carbonitrilo, 2,4-bis(glicinil)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, N-(2-am¡no-3-ciano-7,8-dimetox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-4-¡l)glicina, ácido 2,4-diamino-3-c¡ano-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-9-carboxílico, 2!4-diamino-6-metoxi-5H-cromeno[2,3-b3piridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-9-bromo-7-cloro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitriIo, 2,4-bis(etilamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡tr¡lo, 2,4-diamino-6-bromo-9-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-8-hidrox¡-7,9-bis(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5-fenil-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo, 2,4-d¡amino-5-(3-fIuoro-fenil)-8-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo, 2,4-diamino-9-hidrox¡-e.S-bisÍpiperidin-l-ilmeti -SH-cromenoP.S-bjpiridin-S-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-bromo-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-5-fenil-S-metoxi-SH-cromenop.S-blpiridin-S-Garbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diam¡no-9-fluoro-5H-t¡ocromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-metoxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 10,10-dióxido de 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5H-tiocromeno[2,3- b]pir¡din-3-carbon¡tr¡lo, 2,4-diam¡no-7-fluoro-5H-t!ocromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2-amino-7,9-dimetil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitriIo, 2-amino-7-isopropil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2-amino-7-etil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2-amino-7-metil-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2-am¡no-7-cloro-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2-am¡no-7-bromo-5-oxo-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2-amino-5-oxo-5H-crorneno[2,3-b]p¡ridiri-3-carbonitrilo y 3-amino-5H-pirido[3,4-b] [1 ,4]benzotiacin-4-carboniírilo. 9.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2,4-diamino-7,8-d¡hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dihidroxi-4-[(2-hidroxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]pirid'in-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dihidroxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-4-(et¡lam¡no)-7,8-dih¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-9-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8,10-diamino-2,3-dihidro-11 H- [l ^dioxinoP'.S'^JJcromenop.S-bjpiridin-g-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3- carbonitriio, 2,4-diamino-9-hidroxi-8-m6toxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-6)8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡trilo, 2,4-diamino-8-(2-aminoetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitrilo, ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-carboxílico, 2,4-diamino-8,9-d¡hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, ácido [(2,4-diam¡no-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-8-il)ox¡]acét¡co, 2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2-amino-7,8-dimetox¡-4-(metilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-8-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-[2-(dimetilamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitriIo, 2(2,4-d¡amino-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2,4-diamino-7,8-di[2-(amino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriIo, 2,4-d¡amino-9-nitro-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(4-metoxifenil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-5-il)malononitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malonon!trilo, 2-amino-8-etoxi-4-(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,9-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin- 3-carbonitrilo, 2-am¡no-7,8-dimetox¡-4-[(4-metox¡fen¡l)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-8-(piperidin-1-ilmetil)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo, 7,8-b¡s(aliloxi)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-8-(2-etoxietoxi)-4-[(2-etoxi6til)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, {[2,4-diamino-7-(2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il]oxi}acetato de ter-butilo, 2-amino-4-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-8-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)malonon¡trilo, 10,10-dióxido de 2>4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]pir¡d¡n-3-carbonitrilo, 2-am¡no-7,8-dimetoxi-4-(propilam¡no)-5H-cronneno[2,3-b]pir¡din-3-carbon¡trilo, 2,4-diarnino-7-hidroxi-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡Io, 2,4-diamino-7-(dimetilamino)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡tr¡lo, 2,4-diamino-7-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbon¡trilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-5-il)malononitr¡Io, 2-amino-4-(bencilam¡no)-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 8-(aliloxi)-2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-9-fluoro-5H-tiocromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-(2-p¡rrolidin-1 -iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diarn¡no-7-nitro-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-10-metil-5,10-d¡hidrobenzo[b]-1 ,8-naft¡ridin-3-carbon¡trilo, ácido [(2,4-diamino-3-c¡ano-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-9-¡l)oxi]acético, 2-am¡no-4-{[2- (dimetilamino)etil]amino}-7,8-dimetoxi-5H-cr^ 10, 0-dióxido de 2,4-diamino-7-nitro-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-feniI-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo y profármacos, sales, tautómeros y combinaciones de los mismos. 10.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriloJ 2-amino-7,8-dihidrox¡-4-[(2-hidroxietil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dihidroxi-4-(propilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2-amino-4-(etilamino)-7,8-dih¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-9-hidrox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2)4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8, 0-diamino-2,3-dihidro-1 H- [l^ldioxino^'^'^ lcromenop^-blpiridin-Q-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-hidrox¡-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-6,8-dih¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-etoxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino- 8-(2-aminoetox¡)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbon¡triIoI ácido 2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-carboxilico, 2,4-diamino-8,9-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriio, 2,4-diamino-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-crom6no[2,3-b]piridin-8-il)oxi]acético, 2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(metilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3carbonitrilo, 2,4-diamino-8-nnetoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-[2-(dimetilamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carboniirilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)maIononitrilo, 2,4-diamino-7,8-di[2-(amino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-nitro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(4-metoxifenil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)maiononitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-bromo-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2-amino-8-etoxi-4-(etilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitriIo, 2,4,9-triamino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triamino-5H-tiocromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-[(4-metoxifenil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2(2,4-diamino-3-ciano-7-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)malononitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-8-(pip8ridin-1-ilmetiI)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 7,8-bis(aliloxi)-2,4-diamino-5H- cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡trilo, 2-amino-8-(2-etoxietoxi)-4-[(2-etoxÍ8til)amino]-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitrilo y profármacos, sales, tautómeros y combinaciones de los mismos. 11.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2,4-diamino-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-h¡drox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2-amino-7,8-dihidroxi-4-[(2-hidroxiet¡l)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-7,8-dimetoxi-5H-cromeno[2,3-b]pirid¡n-3-carbonitr¡lo, 2-amino-7,8-dihidroxi-4-(prop¡lam¡no)-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbonitrilo, 2-amino-4-(et¡lamino)-7,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡rid¡n-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-9-fluoro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-7-h¡droxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-(2-hidroxietoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 8,10-diamino-2,3-dihidro-11 H- [ ^ldio inoP'.S'iejlcromenop.S-blpiridin-Q-carbonitrilo, 2J4,7-triamino-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-d¡amino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-8-(2-etoxietoxi)-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridín-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-9-hidroxi-8-metox¡-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-6,8-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-etoxi-7-hidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4-diam¡no-8-(2-etox¡etoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-8-(2-am¡noetoxi)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, ácido 2,4-diamino-3- c¡ano-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-7-carboxíl¡co, 2,4-diamino-8,9-dihidroxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitr¡lo, 2,4-diam¡no-8-(2-morfol¡n-4-iletox¡)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, ácido [(2,4-diamino-3-ciano-5H-cromeno[2,3-b]piridin-8-il)oxi]acético, 2,4-diamino-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitr¡lo, 2,4-d¡amino-8-(2-pirrol¡d¡n-1-iletoxi)-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2-amino-7,8-dimetoxi-4-(metHamino)-5H-cromeno[2,3-b]p¡r¡din-3-carbonitr¡lo, 2,4-diamino-8-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]pir¡din-3-carbonitrilo, 2,4-diamino-8-[2-(dimetilamino)etoxi]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-3-carbonitrilo, 2,4,7-triam¡no-9-metoxi-5H-cromeno[2,3-b]p¡ridin-3-carbon¡trilo, 2(2,4-d¡amino-3-ciano-8-metoxi-5H-cromeno[2 -b]p¡rid¡n-5-il)malononitr¡lo y profármacos, sales, tautómeros y combinaciones de los mismos. 12.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es capaz de inhibir la actividad de la MK-2. 13.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto proporciona un valor de Cl50 inferior de 100 µ? en un ensayo de inhibición de la actividad de la MK-2. 14.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto proporciona un valor de CI5o de la MK-2 inferior de 1 µ? en un ensayo de inhibición de la actividad de la MK-2. 15.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto proporciona un valor de Cl50 de liberación del TNFa inferior de 200 µ? en un ensayo celular in vitro. 16.- El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto proporciona valores de Clao de liberación del TNFa inferiores a 1 µ? en un ensayo celular ¡n vitro. 17. - El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto proporciona un grado de inhibición del TNFa en un ensayo LPS en rata de al menos aproximadamente 25%. 18. - El compuesto de aminocianopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2 proporciona un grado de inhibición del TNFa en un ensayo LPS en rata superior al 80%. 19. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2, que tiene la estructura: en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de C-i-C6, alquenüo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C-t-C6, hidroxialquilo de Ci-C6, hidroxialcoxi de Ci-C6, alcoxi de C C6 alcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-Ce alquilo de C1-C6, alquenoxi de C-|-C6 ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C-]-C6, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C-i-C6 alquilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, di-(alquil de CrCejamino, alcoxiarilamino de C1-C4, alcoxialquilamino de C1-C4, aminoalcoxi de CrC6, di-(alquil de C C4)amino, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de Ci-C6)aminoalquilo de Ci-C6, alquilamino de C Ce alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de C-i-C6, dihaloalcoxi de C1-C6, trihaloalcoxi de Ci-Ce, cianoalquilo de Ci-C6, cianoalcoxi de C-i-Ce, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de Ci-C4, heterociclilalcoxi de Ci-C , heteroarilalcoxi de C1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C1-C4, hidroxialquilaminosulfonilo de CrC4, di-(alquil de Ci-C4)aminosulfonilo, alquiltio de CrC4) alquilsulfonilo de C1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4 ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de C1-C6, heterociclilalquilo de C1-C6, heteroarilalquilo de C-i-C6, heterociclilalcoxi de C Ce, heteroarilalcoxi de Ci-C6, arilalcoxi de CrC6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C6, halo, amino y alcoxi de Ci-C3, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C-i-C6, alcoxi de C C6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de Ci-C5 alcoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de Ci-C6) carboxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4 , alcoxicarbonilo de C1-C4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de Rs y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C C4. 20.- Un equipo que comprende una forma de dosificación que con tiene un compuesto de aminocianopiridina que inhibe la MK-2, que tiene la estructura: en donde: cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6 alcoxi de Ci-C6) alcoxi de C-i-C6 alquilo de Ci-C6, alquenoxi de ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C1-C6, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C C6 alquilo de C C5, alquilamino de C -CE, di-(alquil de C C6)am¡no, alcoxiarilamino de CrC4, alcoxialquilamino de CrC4, aminoalcoxi de Ci-C6, di-(alquil de Ci-C4)amino, alcoxi de C2-C6, di-(alquil de Ci-C6)aminoalqu¡lo de Ci-C6, alquilamino de C C6 alcoxi de Ci-C6l haloalcoxi de C C6, dihaloalcoxi de C1-C6, trihaloalcoxi de C Ce, cianoalquilo de C-i-C-6, cianoaicoxi de Ci-C6, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de Ci-C4, heterociclilalcoxi de C1-C4, heteroarilalcoxi de C1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C1-C4, hidroxialquilaminosulfonilo de C-i-C4, di-(alquil de C -C4)aminosulfonilo, alquiltio de C C4, alquilsulfonilo de C C4, alquilsulfinilo de C1-C4 ramificado o no ramificado, arilo, arilalquilo de Ci-C6, heterociclilalquilo de C<¡-CQ, heteroarilalquilo de C1-C-6, heterociclilalcoxi de C1-C6, heteroarilalcoxi de Ci-C6, arilalcoxi de Ci-C6, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C5) halo, amino y alcoxi de Ci-C6) ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C C5, alcoxi de C C6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de Ci-C6 alcoxi de CrC6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C-i-C-e, carboxialquilo de C C6, hidroxialcoxicarbonilo de C-1-C4 , alcoxicarbonilo de C-i-C-4, en donde R6 y R7 son tales que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R10 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R 0 es alquilo de C1-C4. 2 .- Un compuesto de aminocianopiridina que tiene la estructura: en donde: R3 y R4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno y dicianoalquilo de CrC6; cada uno de R , R2, R5, R6, R7 y R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halo, nitro, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, hidroxialquilo de Ci-C6, hidroxialcoxi de C1-C6, alcoxi de C-i-C6 alcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 alquilo de CrC6, alquenoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, aminoalquilo de C1-C6, diaminoalquilo de C2-C6, alquilamino de C C6 alquilo de C-1-C6, alquilamino de CrC6, di-(alqu¡l de Ci-C6)am¡no, alcoxiarilamino de C-1-C4, alcoxialquilamino de C1-C4, aminoalcoxi de Ci-C6, di-(alquil de CrC4)amino, alcoxi de C2-C6l di-(alquil de CrC6)aminoalquilo de CrC6, alquilamino de C C6 alcoxi de CrC6, haloalcoxi de Ci-C6, dihaloalcoxi de Ci-Ce, trihaloalcoxi de C -C3, cianoalquilo de Ci-Ce, dicianoalquilo de C1-C6, cianoalcoxi de C-|-C6, dicianoalcoxi de C1-C6, carbamilalcoxi de C1-C4, heterociclilalcoxi de C1-C4, heteroarilalcoxi de C1-C4, sulfo, sulfamilo, alquilaminosulfonilo de C C , hidroxialquilaminosulfonilo de C C4, di-(alquil de CrC4)aminosulfonilo, alquiltio de C1-C4, alquilsulfonilo de C-1-C4, alquilsulfinilo de C1-C4, arilo, arilalquilo de Ci-C6, heterociclilalquilo de Ci-Ce, heteroarilalquilo de CrC6, heterociclilalcoxi de C C6, heteroarilalcoxi de C-|-C6, arilalcoxi de C C6, ramificado o no ramificado, en donde el anillo de arilo puede estar sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de Ci-C5, halo, amino y alcoxi de Ci-C6, ciclilo de C3-C6, heterociclilo de C3-C6 sustituido o no sustituido, y, si está sustituido, el grupo sustituyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste de alquilo de C-i-C6, alcoxi de C-]-C6, halo, amino y, en donde el anillo de heterociclilo de C3-C6 contiene O, S o N, alcoxicarbonil de C1-C6 alcoxi de C1-C6 ramificado o no ramificado, y carboxi, carboxialcoxi de C-i-C6, carboxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxicarbonilo de C1-C4 , alcoxicarbonilo de C1-C4, en donde al menos uno de R6, R7 y R8 son diferentes de hidrógeno; en donde R6 y R7 son tales, que se unen opcionalmente para formar un sistema anular del tipo seleccionado de G se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno; cuando G es oxígeno, R9 y R 0 están ausentes; cuando G es azufre, cada uno de R9 y R 0 está ausente opcionalmente, o es oxo; cuando G es nitrógeno, R9 está ausente, y R10 es alquilo de C1-C4.